JP6661766B2

JP6661766B2 - ７−アザインドリン−２−オン誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物

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Publication number: JP6661766B2
Application number: JP2018524367A
Authority: JP
Inventors: ビョン−ソン・チョン; チュン−エ・キム; テ−ギュ・ナム
Original assignee: エルジー・ケム・リミテッド
Priority date: 2015-11-12
Filing date: 2016-10-31
Publication date: 2020-03-11
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Also published as: EP3363799A1; IL259083A; KR20170056430A; CA3004595A1; CL2018001236A1; BR112018009482A2; MA42361A1; WO2017082569A1; PH12018500946A1; NZ742228A; CN108368108B; CN108368108A; AU2016353573A1; JP2018533600A; KR102109869B1; ZA201803722B; EP3363799A4; US10544140B2; MX2018005894A; AU2016353573B2

Description

本発明は、７−アザインドリン−２−オン誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する癌疾患の予防又は治療用医薬組成物に関するものである。

癌患者の死の主な原因の一つは転移（metastasis）であり、現の臨床的に使用される化学療法又は免疫療法が癌患者の生残率の増加に貢献できない理由でもある。

ほとんどの固形癌の転移は、癌細胞が最初に現れる部位で増殖が行われ、癌塊がより大きくなるにつれて、新生血管を介した成長と増殖に必要な栄養及び酸素を腫瘍に供給する。その後、癌細胞は癌塊から分離され、血管を通って身体の他の部位に移動し、次に２次部位に定着し、そこで細胞増殖が再度起こる。即ち、腫瘍に浸透する新生血管は、移転性癌細胞に転移する機会を与え、これは癌細胞が移転するための重要な助けとなる（非特許文献１）。

血管新生と同様に、癌の成長及び転移において核心的な役割を果たすシグナル分子は、ＶＥＧＦ（vascular endothelial growth factor）及びその受容体を含む増殖因子である。成長因子受容体の核心の部分である受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞の生存、分化、遊走、増殖などの様残な細胞活性に関与している。このようなＲＴＫが様々な癌細胞における異常調節及び過活性化によって、癌の成長と悪性進行において核心的な役割を果たす。ＶＥＧＦ受容体２（ＫＤＲ）チロシンキナーゼを含む様々な種類のＲＴＫが癌細胞の生存、増殖を調節し、血管内皮細胞の増殖、遊走、及び管形成を促進することによって血管新生を誘導する。癌の場合は、ＶＥＧＦ以外にも様々な種類の成長因子を分泌され、癌細胞及び血管内皮のＲＴＫを刺激し、腫瘍の成長及び血管を通した転移をもたらす。このように、ＫＤＲチロシンキナーゼのみ抑制する場合、癌細胞は、これに対する抵抗性を示し、抑制された癌の成長が再開される。従って、様々な種類の成長因子に対する受容体ＲＴＫの抑制は、抗癌剤を開発するための効率的な戦略である。代表的な例は、マルチ標的ＲＴＫ抑制剤であるスニチニブ（sunitinib）（商品名：Sutent（マレイン酸スニチニブ））である。

癌細胞が血管を介して身体の他の部位に移動するためには、癌細胞は浸潤過程を経なければならない。このために、癌細胞は過発現プロテイナーゼを分泌して、細胞外マトリックスを分解する。このような分解酵素には、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰｓ）、カテプシン（cathepsins）及び種々プロテイナーゼ（proteinases）等がある。多くの種類のＭＭＰがあり、ＭＭＰは、癌の周辺組織中の線維芽細胞及びマクロファージなどの細胞及び癌細胞から分泌され、癌の浸潤及び転移を媒介する最も重要な酵素群の一つである。ＶＥＧＦＲ２に対するＶＥＧＦの結合による細胞内シグナルは、ＭＭＰ発現を抑制する（非特許文献２）、また、ＭＭＰはＶＥＧＦ又はＶＥＧＦＲ２の発現調節にも関与している（非特許文献３、４）。

癌の成長、血管新生及び転移の統合された調節は、最終的に、癌を治療し、癌の転移による死亡率を減少させる効率的な方法である。また、癌の成長、血管新生、及び癌細胞浸潤／転移の全過程に関与するＲＴＫのような標的分子を選択することが効率的であろう。さらに、従来の癌成長を抑制する抗癌剤は、長期投与にとよる毒性問題などを引き起こすことから、転移抑制効果があり、毒性の低い有効な抗癌剤である薬剤の開発が必要とされる。

Folkman and Tyler, Cancer Invasion and metastasis, Biologic mechanisms and Therapy (S.B. Day ed.) Raven press, New York, pp94-103, 1977; Polverini PJ, Crit. Rev. Oral. Biol. Med., 1995, 6, 230-247. Ugarte-Berzal E. et al., Blood 2010, 115(4):846-849. azor R. et al., The Journal of Biological Chemistry 2013, 288, 598-607. Eisenach P.A. et al., Journal of Cell Science 2013, 123: 4182-4193.

本発明者らは、特定構造を有する７−アザインドリン−２−オン誘導体又はその薬学的に許容される塩が癌の成長抑制剤効果に優れていることを確認し、本発明を完成した。

従って、本発明の目的は、７−アザインドリン−２−オン誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する癌疾患の予防又は治療のための医薬組成物を提供するこことである。

前記目的を達成するために、本発明は、下記式（１）で示される化合物又はその薬学的許容される塩を提供する：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^４及びＲ^５は、それぞれ独立して、水素；ハロゲン；及び炭素数１〜４のアルキルからなる群から選ばれたいずれか一つであり、
Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ独立して、炭素数１〜４のアルキルであり、
Ｒ^６は、水素；炭素数１〜１２のアルキル；炭素数２〜１２のアルケニル；炭素数６〜１２のアリール；及びヘテロ原子が１〜３個含まれた炭素数３〜１２のヘテロアリールからなる群から選ばれたいずれか一つであり、
ここで、前記炭素数１〜１２のアルキル又は炭素数２〜１２のアルケニルは、炭素数６〜１２のアリールで置換され又は置換されておらず、
前記炭素数６〜１２のアリールは、ハロゲン；−ＮＯ_２；炭素数１〜４のアルキル；−ＯＲ^１１；及び−ＮＲ^２０Ｒ^２１からなる群から選ばれた一つ以上の置換基で置換され又は置換されておらず、
前記炭素数３〜１２のヘテロアリールは、炭素数１〜４のアルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１５；及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２２Ｒ^２３からなる群から選ばれた一つ以上の置換基で置換され又は置換されておらず、
前記Ｒ^１１、Ｒ^１４及びＲ^１５は、それぞれ独立して、水素；及び炭素数１〜４のアルキルからなる群から選ばれたいずれか一つであり、
前記Ｒ^２０〜Ｒ^２３は、それぞれ独立して、水素；及び炭素数１〜６のアルキルからなる群から選ばれたいずれか一つであるか、又は前記Ｒ^２２及びＲ^２３は、共にヘテロ原子が１〜３個含まれた炭素数３〜８のヘテロアリールを形成してもよく、
ここで、Ｒ^１１、Ｒ^１４、Ｒ^１５、及びＲ^２０〜Ｒ^２３の炭素数１〜４のアルキル；及び炭素数３〜８のヘテロアリールは、それぞれ独立して、炭素数１〜４のアルキル；及び−ＮＲ^２４Ｒ^２５からなる群から選ばれたどれか一つ以上の置換基で置換され又は置換されておらず、
Ｒ^２４及びＲ^２５は、それぞれ独立して、水素；及び炭素数１〜４のアルキルからなる群から選ばれたいずれか一つであるか、又はＲ^２４及びＲ^２５は、共にヘテロ原子が１〜３個含まれた炭素数３〜８のヘテロアリールを形成してもよい。］

また、本発明は、下記式（２）の化合物と下記式（３）の化合物とを反応させて、下記式（１）の化合物を製造する方法を提供する：

また、本発明は、前記化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む癌疾患予防又は治療用医薬組成物を提供する。

さらに、本発明は、前記化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む癌浸潤又は癌転移予防又は抑制用医薬組成物を提供する。

本発明に係る７−アザインドリン−２−オン誘導体又はその薬学的許容される塩は、癌成長抑制剤及び癌転移抑制用薬剤として好適に用いることができる。

以下、本発明の構成を具体的に説明する。

本発明は、下記式（１）で示される化合物（以下、‘式（１）の化合物’）又はその薬学的に許容される塩を提供する：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^４及びＲ^５は、それぞれ独立して、水素；ハロゲン；及び炭素数１〜４のアルキルからなる群から選ばれたいずれか一つであり、
Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ独立して、炭素数１〜４のアルキルであり、
Ｒ^６は、水素；炭素数１〜１２のアルキル；炭素数２〜１２のアルケニル；炭素数６〜１２のアリール；及びヘテロ原子が１〜３個含まれた炭素数３〜１２のヘテロアリールからなる群から選ばれたいずれか一つであり、
ここで、前記炭素数１〜１２のアルキル又は炭素数２〜１２のアルケニルは、炭素数６〜１２のアリールで置換され又は置換されておらず、
前記炭素数６〜１２のアリールは、ハロゲン；−ＮＯ_２；炭素数１〜４のアルキル；−ＯＲ^１１；及び−ＮＲ^２０Ｒ^２１からなる群から選ばれた一つ以上の置換基で置換され又は置換されておらず、
前記炭素数３〜１２のヘテロアリールは、炭素数１〜４のアルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１５；及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２２Ｒ^２３からなる群から選ばれた一つ以上の置換基で置換され又は置換されておらず、
前記Ｒ^１１、Ｒ^１４及びＲ^１５は、それぞれ独立して、水素；及び炭素数１〜４のアルキルからなる群から選ばれたいずれか一つであり、
前記Ｒ^２０〜Ｒ^２３は、それぞれ独立して、水素；及び炭素数１〜６のアルキルからなる群から選ばれたいずれか一つであるか、又は前記Ｒ^２２及びＲ^２３は、共にヘテロ原子が１〜３個含まれた炭素数３〜８のヘテロアリールを形成してもよく、
ここで、Ｒ^１１、Ｒ^１４、Ｒ^１５、及びＲ^２０〜Ｒ^２３の炭素数１〜４のアルキル；及び炭素数３〜８のヘテロアリールは、それぞれ独立して、炭素数１〜４のアルキル；及び−ＮＲ^２４Ｒ^２５からなる群から選ばれた一つ以上の置換基で置換され又は置換されておらず、
Ｒ^２４及びＲ^２５は、それぞれ独立して、水素；及び炭素数１〜４のアルキルからなる群から選ばれたいずれか一つであるか、又はＲ^２４及びＲ^２５は、共にヘテロ原子が１〜３個含まれた炭素数３〜８のヘテロアリールを形成してもよい。］

本発明において、前記式（１）の化合物は、７−アザインドリン−２−オン誘導体と称することがある。

また、本発明の化合物の置換基の定義に使用された用語は以下の通りである。

特に明記しない限り、用語「アルキル」は、示された数の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖又は環状の飽和炭化水素を指す。

特に明記しない限り、用語「アルケニル」は、示された数の炭素原子、少なくとも二つの炭素原子及び少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を有する炭化水素を指す。

用語「ハロゲン」は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）又はヨード（Ｉ）を指す。

特に明記しない限り、用語「複素環」は、酸素（O）、窒素（Ｎ）及び硫黄（Ｓ）のヘテロ原子を含む非芳香族飽和炭化水素環、又は芳香環として単環及び縮合環を意味する。

特に明記しない限り、用語「アリール」は、５員及び６員の単環式芳香族基を含む１価及び２価の芳香族基を指す。

用語「ヘテロアリール」は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）及び硫黄（S）から独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５員及び６員の単環式芳香族基を含む１価及び２価の芳香族基を指す。ヘテロアリールの例は、フラニル、ピロリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イソキノリニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、トリアジニル、フタラジニル、キノリニル、インドリル、ベンゾフラニル、プリニル及びインドリジニルが挙げられるが、これらに制限されない。

用語「医薬組成物」は、本発明による化合物又はその生理学的／薬学的に許容される塩又はそのプロドラックと、生理学的／薬学的に許容される担体及び賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。

また、式（１）の化合物は、プロドラッグとして作用し得る。用語「プロドラッグ」は、体内で親薬物に変換される物質を指す。プロドラッグは、親薬物よりも投与が容易なことがあるため、しばしば有用である。例えば、親薬物が経口投与時、生体利用可能（bioavailable）でなくても、そのプロドラッグは、経口投与時、生体利用可能であり得る。さらに、プロドラッグは、医薬組成物中の親薬物と比較して改善された溶解度を示すことができる。

用語「生理的／薬学的に許容される担体」は、生物に有意な刺激を引き起こさず、投与された化合物の生物学的活性及び特性を除去しない担体又は希釈剤を指す。

用語「生理的／薬学的に許容される賦形剤」は、活性成分の投与をさらに容易にするために医薬組成物に添加される不活性物質を指す。賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、多様な糖及びデンプンの種類、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油及びポリエチレングリコールをなどが挙げられるが、これらに制限されない。

用語「治療する、「治療すること」及び「治療」は、本発明による疾患又はそれに関連する症状を軽減又は除去する方法を指す。特に癌に関して、これらの用語は、癌に罹患している個体の生残率を増加させこと、又は疾患の一つ以上の症状を軽減することを単に意味する。

用語「生物体」は、少なくとも一つ以上の細胞で構成された全ての生物を意味する。生きている生物体は、真核生物の単細胞と同じくらい単純なものでも、ヒトを含む哺乳動物ほど複雑なものであってもよい。

用語「治療有効量」は、治療される疾患の一つ以上の症状をある程度軽減させることができる化合物の量を指す。癌の治療に関して、治療有効量は、以下の効果を有する量を指す：
（１）腫瘍サイズの減少；
（２）腫瘍の転移抑制（即ち、ある程度減速させ、好ましくは中断させる）；
（３）腫瘍の成長をある程度抑制（すなわち、ある程度減速させ、好ましくは中断させる）；及び／又は
（４）癌に関連した一つ以上の症状をある程度軽減（又は、好ましくは除去）。

本発明の一実施形態において、式（１）の化合物のＲ^１、Ｒ^４及びＲ^５は、水素であり、Ｒ^２及びＲ^３はメチルであってもよい。

また、一実施形態において、式（１）の化合物のＲ^６は、
水素；
ＯＨ及びメトキシからなる群から選ばれた一つ以上の置換基で置換された又は置換されていない炭素数６〜１２のアリールで置換された又は置換されていない炭素数１〜１２のアルキル又は炭素数２〜１２のアルケニル；
ハロゲン、−ＮＯ_２、ＯＨ、メトキシ、メチル、エチル、プロピル、メチルアミン、エチルアミン、ジメチルアミン及びジエチルアミンからなる群から選ばれた一つ以上の置換基で置換された又は置換されていない炭素数６〜１２のアリール；又は
メチル；エチル；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１５；及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２２Ｒ^２３からなる群から選ばれた一つ以上の置換基で置換された又は置換されていないヘテロ原子が１〜３個含まれた炭素数３〜１２のヘテロアリールを表し、
前記Ｒ^１５は、水素、メチル又はエチルを表し、
前記Ｒ^２２及びＲ^２３は、それぞれ独立して、水素；又はメチルアミン、エチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン及びピペリジンからなる群から選ばれた一つ以上の置換基で置換された又は置換されていないメチル又はエチルを表すか、又は前記Ｒ^２２及びＲ^２３は、共にメチルで置換された又は置換されていないシクロヘキサン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、又はモルホリンを形成してもよい。

また、一実施形態において、式（１）の化合物のＲ^６は、
一つ以上のフェニルで置換された又は置換されていない炭素数１〜８のアルキル；
ＯＨ及びメトキシからなる群から選ばれた一つ以上の置換基で置換された又は置換されていないフェニルで置換された又は置換されていない炭素数２〜８のアルケニル；
ハロゲン、−ＮＯ_２、ＯＨ、メトキシ、メチル、エチル、ジメチルアミン、ジエチルアミンからなる群から選ばれた一つ以上の置換基で置換された又は置換されていない炭素数６〜１０のアリール；又は
メチル；エチル；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１５；及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２２Ｒ^２３からなる群から選ばれた一つ以上の置換基で置換された又は置換されていない、ヘテロ原子が１〜３個含まれた炭素数３〜１０のヘテロアリールを表し、
前記Ｒ^１５は、水素、メチル又はエチルを表し、
前記Ｒ^２２及びＲ^２３は、それぞれ独立して、水素；又はメチルアミン、エチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン及びピペリジンからなる群から選ばれた一つ以上の置換基で置換された又は置換されていないメチル又はエチルを表すか、又は
前記Ｒ^２２及びＲ^２３は、共にメチルで置換された又は置換されていないシクロヘキサン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、又はモルホリンを形成してもよい。

より具体的に、本発明の式（１）の化合物は、３−アルキリデン−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン誘導体であってもよい。

前記誘導体は、下記表１のように式（Ｉ−０１）〜（Ｉ−４６）で示される化合物からなる群から選ばれたいずれか一つであってもよい。

本発明において、薬学的に許容される塩は、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸及び安息香酸からなる群から選ばれた有機酸、又は塩酸、硫酸、リン酸及び臭化水素酸からなる群から選ばれた無機酸によって形成される酸付加塩の形態であってもよい。

また、本発明は式（１）の化合物を製造する方法を提供する。前記製造は、例えば、下記式（２）の化合物と下記式（３）の化合物を反応させて、下記式（１）の化合物を製造することができる：

一実施形態において、前記式（１）の化合物は、下記の反応スキーム（１）のような製造方法によって製造されることができる：
＜反応スキーム１＞

前記反応スキーム１は、実施例１〜７による製造方法によって製造することができる。

また、本発明は、前記式（１）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する癌疾患予防又は治療用医薬組成物を提供する。
また、前述した式（１）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する癌浸潤又は癌転移予防又は抑制用医薬組成物を提供する。

前記癌は、肺癌、乳癌、膀胱癌、骨癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、直膓癌、前立腺癌、腎臓癌、咽喉癌、喉頭癌、食道癌、膵臓癌、大腸癌、胃癌、舌癌、皮膚癌、脳腫瘍、子宮癌、頭部又は頸部癌、胆のう癌、口腔癌、結腸癌、肛門癌、中枢神経系腫瘍及び肝癌からなる群から選ばれたいずれか一つであってもよい。

本発明による式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、患者にそのまま投与することができ、又は化合物を適当な担体又は賦形剤と混合した医薬組成物で投与することができる。薬物の製剤と投与の技術は、「Remington’s Pharmacological Sciences,」Mack Publishing Co., Easton, PA.,最新版から見出せる。

前記文献によれば、「投与」又は「投与する」は、前記疾患の治療又は予防のために、式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩又は式（１）の化合物を含む医薬組成物を生物体に伝達することを指す。

好適な投与経路は、経口、直腸、粘膜又は腸管投与又は筋肉内、皮下、髄内、髄腔内、直接的な心室内、血管内、硝子体内、腹膜内、鼻腔内、又は眼内注射などであってもよい。前記投与の好ましい経路は、経口及び非経口投与であってもよい。

代替的に、化合物は、全身投与によってではなく、例えば、固形癌への化合物の直接投与を介して、しばしば、デポー（depo）製剤又は徐放性製剤中で、局所投与することができる。

また、腫瘍特異的抗体で被覆されたリポソームなどの標的薬物送達システムで薬物を投与することができる。リポソームは、腫瘍を標的として、腫瘍によって選択的に取り込まれ得る。

本発明の医薬組成物は、この分野における通常の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠化、粉末化（levigating）、乳剤化、カプセル化、封入と凍結乾燥工程などの良く知られた工程で製造することができる。

本発明による医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用できる製剤に製剤化することができる。適した製剤は、投与経路の選択に応じて変化し得る。

注射のために、本発明の化合物は、水溶液、好ましくはハンクス溶液（Hank's solution）、リンゲル液又は生理食塩水のような生理学的に適した緩衝液に製剤化することができる。

鼻点膜投与するために、薬剤を障壁に浸透させる浸透剤を製剤に使用することができる。当該技術分野で一般的に知られている浸透剤を使用することができる。

経口投与のために、化合物は、薬学的に許容される担体と組み合わせることによって製剤化することができる。このような担体は、患者による経口摂取のために、本発明の化合物を錠剤、丸剤、トローチ剤（lozenge）、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー（slurries）、懸濁液などとして製剤化することができる。経口投与のための薬学製剤は、錠剤又は糖衣錠のコアを製造するために、必要に応じて他の適当な補助剤を添加した後、固形賦形剤を使用して製造することができる。必要に応じて、得られた混合物を粉砕し、顆粒を製造するために加工してもよい。有用な賦形剤は、ラクトース、スクロース、マンニトール又はソルビトールを含む糖類；トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプンとジャガイモデンプンのような繊維質製剤；ゼラチン、ガム類、ゴム樹液、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、及び/又はポリビニル−ピロリドン（ＰＶＰ）などの充填剤が挙げられる。必要であれば、架橋ポリビニル−ピロリドン、寒天又はアルギン酸のような崩壊剤を添加することもできる。また、アルギン酸ナトリウムのような塩を添加することもできる。

糖衣錠のコアは、適切にコーティングして製造することができる。このために、選択的に、アラビアガム、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液を含有する濃縮した糖溶液を使用することができる。

経口的に使用できる医薬組成物は、ゼラチンとクルリセロラナソルビトールのような可塑剤で製造した軟質密封カプセルだけでなく、ゼラチンで製造した押し込み式カプセルを含むことができる。軟質カプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィンや液体ポリエチレングリコールなどの適切な溶液に溶解又は懸濁されてもよい。また、安定剤を組成物中に添加することができる。

使用することができる医薬組成物には、硬質ゼラチンカプセルを含むことができる。

カプセルは、活性成分を光から活性化合物を保護するために、茶色ガラス又はプラスチックボトルに充填さてもよい。活性化合物カプセル製剤を入れた容器は、制御された室温（１５〜３０℃）で保管することができる。

吸入による投与のために、本発明による化合物は、圧縮容器、ネブライザー（nebulizer）及びジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラ−フルオロエタン及び二酸化炭素のような適切な噴射剤を使用してエアゾールスプレーの形態で容易に投与さすることができる。

また、化合物は、例えば、ボーラス注入又は持続静脈注射により非経口的に投与するように製剤化することができる。注入するための製剤は、例えば、アンプル又は多用量容器のような保存剤が添加された単位剤形で提供することができる。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液又はエマルションの形態をとり、懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤のような製剤化物質を含むことができる。

非経口投与のための医薬組成物は、水溶性形態の水溶液、例えば、水溶性形態の活性化合物の水溶液、例えば、塩を含む。また、活性化合物の懸濁液は、親油性ビヒクル中で調製することができる。適切な親油性ビヒクルとしては、脂肪油、オレイン酸エチル及びトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、リポソーム等の物質が挙げられる。水性注射懸濁液は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール又はデキストランのような、懸濁液の粘度を増加させる物質を含有することができる。また、選択的に、懸濁液は適切な安定剤及び／又は化合物の溶解度を高めて高濃度の溶液の調製を可能にする物質を含有することができる。

また、化合物は、ココアバター又は他のグリセリドなどの従来の坐薬基剤を用いて、停留浣腸剤のような直腸投与化合物で坐剤に製剤化することができる。

また、前記製剤に加えて、化合物は、デポー（depot）製剤として製剤化することができる。このような長時間作用性製剤は、移植（例えば、皮下又は筋肉内）又は筋肉内注射により投与することができる。本発明の化合物は、適切な重合性又は疏水性物質（例えば、薬学的に許容される油を含むエマルション中）、イオン交換樹脂又は難溶性の塩（これに限定されない。）などの難溶性誘導体でこのような経路の投与のために製剤化することができる。

本発明による医薬組成物は、前記疾患、例えば、肺癌、乳癌、膀胱癌、骨癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、直膓癌、前立腺癌、腎臓癌、咽喉癌、喉頭癌、食道癌、膵臓癌、大腸癌、胃癌、舌癌、皮膚癌、脳腫瘍、子宮癌、頭部又は頸部癌、胆のう癌、口腔癌、結腸癌、肛門癌、中枢神経系腫瘍及び肝癌からなる群から選ばれたどれか一つの疾患の予防又は治療のような意図された目的を達成するのに十分な量の活性化合物が含まれた組成物を意味する。

このとき、治療有効量とは、疾患の症候を予防、緩和又は改善するか、又は治療される患者の生存を延長させるのに有効な量を意味する。

本発明による医薬組成物は、組成物全重量に対して、前記式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩を０．１〜５０重量％で含むことができる。

本発明による式（１）の化合物又はその薬学的許容される塩の使用量は、患者の年齢、性別、体重に応じて変わるが、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの量を一日１回〜数回投与することができる。また、式（１）の化合物又はその薬学的許容される塩の投与量は、投与経路、疾患の程度、性別、体重、年齢などに応じて増減することができる。従って、前記投与量は、本発明の範囲を限定するものではない。

前記医薬組成物は、ラット、ハツカネズミ、家畜及びヒトなどの哺乳動物に多様な経路で投与することができる。

本発明による式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、５０％致死量（ＬＤ_５０）は、少なくとも２ｇ／ｋｇ以上である。即ち、前記式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、十分に安定であり、本発明の医薬組成物に使用することができる。
また、本発明の式（１）の化合物又はこれの塩又はプロドラッグは、前記疾患及び疾患の治療のために他の化学療法剤と組み合わせてもよい。他の化学療法剤は、例えば、肺癌、乳癌、膀胱癌、骨癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、直膓癌、前立腺癌、腎臓癌、咽喉癌、喉頭癌、食道癌、膵臓癌、大腸癌、胃癌、舌癌、皮膚癌、脳腫瘍、子宮癌、頭部又は頸部癌、胆のう癌、口腔癌、結腸癌、肛門癌、中枢神経系腫瘍、肝癌及び／又は結腸直腸癌の治療剤であってもよい。

＜実施例１＞５−（ヒドロキシメチル）−２，４−ジメチルピリジン−３−オール塩酸塩（２）の製造
ピリドキシン塩酸塩（１、１０．０ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）の酢酸（４０ｍＬ）溶液に亜鉛（Ｚｎ）粉末（１２．７ｇ、０．１９５ｍｏｌ）を少量ずつ加えた後、混合物を２４時間還流撹拌した。反応液を室温に冷却した後、減圧ろ過し、アセトニトリル（ＣＨ_３ＣＮ、５０ｍＬ）で洗浄した後、過量の塩酸−メタノール溶液（１５０ｍＬ）を濾液に加えた。氷冷下で、２時間撹拌した後、得られた懸濁液を減圧ろ過して、白色固体として目的化合物２（８．７ｇ、９４％）を得た。
¹H-NMR ((CD₃)₂SO) δ 10.62 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 5.70 (br s, 1H), 4.60 (s, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).

＜実施例２＞（５−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタノール（３）の製造
化合物２（８．６ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４５０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１０７ｇ、０．７７６ｍｏｌ）と塩化ベンジル（２６．２ｍＬ、０．２２８ｍｏｌ）を加えた後、室温で２４時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、１Ｌ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル溶液を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）で乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、褐色固体として目的化合物３（８．２ｇ、７４％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8.07 (s, 1H), 7.38-7.47 (m, 5H), 4.80 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).

＜実施例３＞３−ベンジルオキシ−５−クロロメチル−２，４−ジメチルピリジン塩酸塩（４）の製造
化合物３（２．８５ｇ、１１.７１ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３５ｍＬ）溶液にＤＭＦ（０．０９ｍＬ、２３．４３ｍｍｏｌ）と塩化チオニル（１.７ｍＬ、２３．４３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、エチルエーテル（１５０ｍＬ）を反応液に加え、氷冷下で１時間撹拌した。析出された固体を減圧ろ過し、ろ過された固体をエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、目的化合物４（３ｇ、８６％）を褐色の固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8.19 (s, 1H), 7.34-7.44 (m, 5H), 4.81 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).

＜実施例４＞２−（５−ベンジルオキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）アセトニトリル（５）の製造
化合物４（９．９５ｇ、３８．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）溶液にシアン化カリウム（ＫＣＮ、７．４２ｇ、１１４．０４ｍｍｏｌ）を加え、３０〜４０℃で２日間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチル（２Ｌ）で希釈し、水（４×２００ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過して、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ＝５０：１→２０：１）で精製して、目的化合物５（８．０６ｇ、９５％）を褐色の固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8.18 (s, 1H), 7.35-7.43 (m, 5H), 4.80 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).

＜実施例５＞エチル２−（５−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）アセテート（６）の製造
化合物５（５００ｍｇ、１.９８ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に濃硫酸（３．７ｍＬ、６９．３６ｍｍｏｌ）を加え、２４時間還流撹拌した。反応液を室温に冷却し、エタノール（１５０ｍＬ）を添加して、希釈した。少量の炭酸ナトリウム（Ｎａ_２ＣＯ_３、７．３５ｇ、６９．３６ｍｍｏｌ）を反応液に加え、室温で３時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した後、減圧ろ過して固体を濾別し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ＝７０：１→２０：１）で精製して、目的化合物６（３６６ｍｇ、８８％）を黄色の固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.80 (s, 1H), 6.96 (br s, 1H), 4.11 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.21 (t, J=7.1 Hz, 3H).

＜実施例６＞エチル２−（５−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−２−（フェニルジアゼニル）ピリジン−３−イル）アセテート（７）の製造
ビーカーに、化合物６（１ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を水−ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）混合溶媒（１：１、３０ｍＬ）に溶解し、撹拌機とｐＨメーターを取り付けた後、氷冷下で冷却した。別途の三角フラスコにアニリン（０．４８ｍＬ、５．２６ｍｍｏｌ）を６Ｍ−塩酸（５ｍＬ）に溶解した後、氷冷下で冷却し、ＮａＮＯ_２（亜窒酸ナトリウム、３６３ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）の冷えた水（２ｍＬ）溶液を上記アニリン−塩酸溶液に少量ずつ加えて、ジアゾ化アニリン溶液を製造した。このジアゾ化アニリン溶液を化合物６の冷溶液に少量ずつ添加した。同時に、１０Ｍ−水酸化ナトリウム溶液で反応液をｐＨ８に維持した。ジアゾ化アニリン溶液を全部添加した後、反応液を室温で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、酢酸エチル溶液を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過して、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ＝８０：１→２０：１）で精製して、目的化合物７（１.３ｇ、８７％）を赤色の固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.32-7.37 (m, 4H), 7.08-7.13 (m, 1H), 4.14 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.89 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.22 (t, J=7.1 Hz, 3H).

＜実施例７＞５−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（８）の製造
化合物７（５５０ｍｇ、１.７５ｍｍｏｌ）の酢酸（３５ｍＬ）溶液に、亜鉛（Ｚｎ）粉末（３４４ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、１２時間還流撹拌した。反応液を室温で冷却した後、減圧ろ過して固体を濾別し、アセトニトリル（ＣＨ_３ＣＮ）で洗浄した。濾液を濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ＝８０：１→１０：１）で精製して目的化合物８（２７３ｍｇ、８７％）を褐色の固体として得た。
¹H-NMR ((CD₃)₂SO) δ 10.4 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 3.38 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).

＜実施例８−１＞（Ｚ）−３−ヘキシリデン−５−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（Ｉ−０１）の製造
化合物８（２０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、１−ヘキサナール（２０．７μＬ、０．１６８ｍｍｏｌ）とピペリジン（２２．３μＬ、０．２２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液中の固体を減圧ろ過した後、ろ過した固体を酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、目的化合物Ｉ−０１（２６ｍｇ、８８％）を黄色の固体として得た。
¹H-NMR ((CD₃)₂SO) δ 10.59 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 6.90 (t, J=7.7 Hz, 1H), 2.93 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.30 (s, 6H), 1.52-1.48 (m, 2H), 1.35-1.31 (m, 4H), 0.88 (t, J=6.9 Hz, 3H).

＜実施例８−２〜８−４６＞
前記実施例８−１で用いた１−ヘキサナール及びピペリジンの代わりに目的化合物に相応する化合物をそれぞれ使用したこと以外は、実施例８−１と同様にして、下記実施例８−２〜８−４６の目的化合物を製造した。

＜実施例８−２＞（Ｚ）−３−（２−エチルブチリデン）−５−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（Ｉ−０２）の製造
¹H-NMR ((CD₃)₂SO) δ 11.07 (s, 1H), 6.71 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 1H), 2.35 (d, J = 1.6 Hz, 6H), 1.62-1.49 (m, 2H), 1.42-1.29 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 6H).

＜実施例８−３＞（Ｚ）−５−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−３−（３−メチルブタ−２−エンイリデン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（Ｉ−０３）の製造
¹H-NMR (CD₃OD) δ 7.86 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.07 (s, 6H).

＜実施例８−４＞（Ｚ）−５−ヒドロキシ−３−（（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アリリデン）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（Ｉ−０４）の製造
¹H-NMR ((CD₃)₂SO) δ 11.05 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 15.5, 11.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).

＜実施例８−５＞（Ｚ）−３−（シクロヘキシルメチレン）−５−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（Ｉ−０５）の製造
¹H-NMR (CD₃OD) δ 6.80 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.38 (d, J = 1.8 Hz, 6H), 1.80 (d, J = 11.4 Hz, 4H), 1.34 (dt, J = 20.7, 11.4 Hz, 6H).

＜実施例８−６＞（Ｚ）−５−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−３−（４−メチルベンジリデン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（Ｉ−０６）の製造
¹H-NMR (CD₃OD) δ 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).

＜実施例８−７＞（Ｚ）−５−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−３−（２−ニトロベンジリデン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（Ｉ−０７）の製造
¹H-NMR (CD₃OD) δ 8.40 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78-7.62 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.57 (s, 3H).

＜実施例８−８＞（Ｚ）−５−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−３−（４−ニトロベンジリデン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（Ｉ−０８）の製造
¹H-NMR (CD₃OD) δ 8.28 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.60 (s, 3H).

＜実施例８−９＞（Ｚ）−３−（４−フルオロベンジリデン）−５−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（Ｉ−０９）の製造
¹H-NMR (CD₃OD) δ 8.31-8.20 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.24-7.14 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.57 (s, 3H).

＜実施例８−１０＞（Ｚ）−３−（４−クロロベンジリデン）−５−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（Ｉ−１０）の製造
¹H-NMR ((CD₃)₂SO) δ 11.27 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).

＜実施例８−１１＞（Ｚ）−５−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシベンジリデン）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（Ｉ−１１）の製造
¹H-NMR ((CD₃)₂SO) δ 11.06 (s, 1H), 10.55-10.04 (m, 1H), 8.31 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).

＜実施例８−１２＞（Ｚ）−５−ヒドロキシ−３−（２−メトキシベンジリデン）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（Ｉ−１２）の製造
¹H-NMR ((CD₃)₂SO) δ 10.80 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.40 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).

＜実施例８−１３＞（Ｚ）−５−ヒドロキシ−３−（３−メトキシベンジリデン）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（Ｉ−１３）の製造
¹H-NMR ((CD₃)₂SO) δ 11.21 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).

＜実施例８−１４＞（Ｚ）−５−ヒドロキシ−３−（４−メトキシベンジリデン）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（Ｉ−１４）の製造
¹H-NMR (CD₃OD) δ 8.32 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.02 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.56 (s, 3H).

＜実施例８−１５＞（Ｚ）−３−（２，５−ジメトキシベンジリデン）−５−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（Ｉ−１５）の製造
¹H-NMR (CD₃OD) δ 8.35 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.13-6.94 (m, 2H), 3.91-3.87 (m, 3H), 3.82-3.77 (m, 3H), 2.69-2.60 (m, 3H), 2.56-2.51 (m, 3H).

＜実施例８−１６＞（Ｚ）−５−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−３−（３，４，５−トリメトキシベンジリデン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（Ｉ−１６）の製造
¹H-NMR ((CD₃)₂SO) δ 11.20 (s, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.72 (s, 1H), 3.82 (s, 6H), 3.74 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).

＜実施例８−１７＞（Ｚ）−３−（５−ブロモ−２−メトキシベンジリデン）−５−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（Ｉ−１７）の製造
¹H-NMR (CD₃OD) δ 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.57 (s, 3H).

＜実施例８−１８＞（Ｚ）−３−（４−（ジメチルアミノ）ベンジリデン）−５−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（Ｉ−１８）の製造
¹H-NMR ((CD₃)₂SO) δ 10.45 (s, 1H), 8.28 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.94 (br s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.74 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.03 (s, 6H), 2.47 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).

＜実施例８−１９＞（Ｚ）−３−（２，２−ジフェニルエチリデン）−５−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（Ｉ−１９）の製造
¹H-NMR (CD₃OD) δ 7.72 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.35-7.24 (m, 11H), 6.78 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.55 (s, 3H).

＜実施例８−２０＞（Ｚ）−５−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−３−（ナフタレン−２−イルメチレン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（Ｉ−２０）の製造
¹H-NMR ((CD₃)₂SO) δ 11.33 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.99-7.83 (m, 4H), 7.56 (s, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).

＜実施例８−２１＞（Ｚ）−５−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−３−（ピリジン−２−イルメチレン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（Ｉ−２１）の製造
¹H-NMR (CD₃OD) δ 9.07 (dd, J = 5.8, 1.3 Hz, 1H), 8.75 (td, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.22-8.14 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.58 (s, 3H).

＜実施例８−２２＞（Ｚ）−５−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−３−（ピリジン−３−イルメチレン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（Ｉ−２２）の製造
¹H-NMR (CD₃OD) δ 9.45 (s, 1H), 9.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.0, 5.9 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.57 (s, 3H).

＜実施例８−２３＞（Ｚ）−５−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−３−（ピリジン−４−イルメチレン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（Ｉ−２３）の製造
¹H-NMR (CD₃OD) δ 8.83 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 8.41 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.46 (s, 3H).

＜実施例８−２４＞（Ｚ）−５−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−３−（キノリン−２−イルメチレン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（Ｉ−２４）の製造
¹H-NMR (CD₃OD) δ 9.27 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.43-8.20 (m, 5H), 8.06 (dd, J = 11.1, 4.1 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.61 (s, 3H).

＜実施例８−２５＞（Ｚ）−３−（（１Ｈ−インドール−４−イル）メチレン）−５−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（Ｉ−２５）の製造
¹H-NMR ((CD₃)₂SO) δ 11.38 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 8.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).

＜実施例８−２６＞（Ｚ）−３−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチレン）−５−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（Ｉ−２６）の製造
¹H-NMR ((CD₃)₂SO) δ 12.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 11.64 (s, 1H), 9.37 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 6.4, 2.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 6.2, 2.8 Hz, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.44 (s, 3H).

＜実施例８−２７＞（Ｚ）−３−（フラン−２−イルメチレン）−５−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（Ｉ−２７）の製造
¹H-NMR ((CD₃)₂SO) δ 10.74 (s, 1H), 8.23 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.93 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.73 (dd, J = 3.5, 1.7 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).

＜実施例８−２８＞（Ｚ）−３−（フラン−３−イルメチレン）−５−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（Ｉ−２８）の製造
¹H-NMR (CD₃OD) δ 10.77 (s, 1H), 8.78-8.64 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.76 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.40 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).

＜実施例８−２９＞（Ｚ）−５−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−３−（チオフェン−２−イルメチレン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（Ｉ−２９）の製造
¹H-NMR ((CD₃)₂SO) δ 10.82 (s, 1H), 8.25 (br s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.92 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 5.1, 3.7 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).

＜実施例８−３０＞（Ｚ）−５−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−３−（（３−メチルチオフェン−２−イル）メチレン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（Ｉ−３０）の製造
¹H-NMR (CD₃OD) δ 8.18 (s, 1H), 7.82 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J=5.1 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.54 (s, 6H).

＜実施例８−３１＞（Ｚ）−５−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−３−（チオフェン−２−イルメチレン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（Ｉ−３１）の製造
¹H-NMR (CD₃OD) δ 8.15 (s, 1H), 7.78 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 3.8, 0.9 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.54 (s, 3H).

＜実施例８−３２＞（Ｚ）−３−（（１Ｈ−ピロール−３−イル）メチレン）−５−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（Ｉ−３２）の製造
¹H-NMR ((CD₃)₂SO) δ 13.18 (s, 1H), 11.53 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.40- 6.34 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).

＜実施例８−３３＞（Ｚ）−３−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチレン）−５−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（Ｉ−３３）の製造
¹H-NMR ((CD₃)₂SO) δ 14.91 (br s, 1H), 11.66 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.85 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).

＜実施例８−３４＞（Ｚ）−３−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチレン）−５−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（Ｉ−３４）の製造
¹H-NMR ((CD₃)₂SO) δ 13.67 (s, 1H), 11.06 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).

＜実施例８−３５＞（Ｚ）−５−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−３−（チアゾール−２−イルメチレン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（Ｉ−３５）の製造
¹H-NMR ((CD₃)₂SO) δ 10.99 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.09 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).

＜実施例８−３６＞（Ｚ）−３−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（Ｉ−３６）の製造
¹H-NMR ((CD₃)₂SO) δ 13.26 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.00 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).

＜実施例８−３７＞（Ｚ）−５−（（５−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−イリデン）メチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（Ｉ−３７）の製造
¹H-NMR ((CD₃)₂SO) δ 13.72 (s, 1H), 12.08 (br s, 1H), 11.11 (s, 1H), 8.17 (br s, 1H), 7.49 (s, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).

＜実施例８−３８＞（（Ｚ）−エチル−５−（（５−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−イリデン）メチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（Ｉ−３８）の製造
¹H-NMR ((CD₃)₂SO) δ 13.8 (s, 1H), 11.19 (br s, 1H), 8.25 (br s, 1H), 7.48 (s, 1H), 4.25-4.13 (m, 2H), 2.50-2.46 (m, 6H), 2.42 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.33-1.25 (m, 3H).

＜実施例８−３９＞（Ｚ）−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−５−（（５−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−イリデン）メチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（Ｉ−３９）の製造
¹H-NMR ((CD₃)₂SO) δ 13.50 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 8.13 (br s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.36 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.30-3.21 (m, 2H), 2.50-2.37 (m, 12H), 2.30 (s, 6H), 0.95 (t, J = 7.0 Hz, 6H).

＜実施例８−４０＞（Ｚ）−Ｎ−（２−（エチルアミノ）エチル）−５−（（５−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−イリデン）メチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（Ｉ−４０）の製造
¹H-NMR (CD₃OD) δ 13.30 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.56-2.38 (m, 9H), 1.35 (s, 3H).

＜実施例８−４１＞（Ｚ）−Ｎ−シクロヘキシル−５−（（５−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−イリデン）メチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（Ｉ−４１）の製造
¹H-NMR ((CD₃)₂SO) δ 13.49 (s, 1H), 11.08 (br s, 1H), 8.21 (br s, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 3.78-3.62 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.85-1.66 (m, 4H), 1.63-1.53 (m, 1H), 1.36-1.07 (m, 5H).

＜実施例８−４２＞（Ｚ）−５−（（５−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−イリデン）メチル）−２，４−ジメチル−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（Ｉ−４２）の製造
¹H-NMR ((CD₃)₂SO) δ 13.54 (s, 1H), 7.48-7.42 (m, 2H), 3.35-3.25 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.40-2.24 (m, 12H), 1.55-1.27 (m, 6H).

＜実施例８−４３＞（Ｚ）−３−（（３，５−ジメチル−４−（ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（Ｉ−４３）の製造
¹H-NMR ((CD₃)₂SO) δ 13.46 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 8.21 (br s, 1H), 7.43 (s, 1H), 3.60-3.40 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.65-1.36 (m, 6H).

＜実施例８−４４＞（Ｚ）−３−（（３，５−ジメチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（Ｉ−４４）の製造
¹H-NMR ((CD₃)₂SO) δ 13.43 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 3.51-3.40 (m, 2H), 3.27-3.18 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.92-1.74 (m, 4H).

＜実施例８−４５＞（Ｚ）−３−（（３，５−ジメチル−４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（Ｉ−４５）の製造
¹H-NMR ((CD₃)₂SO) δ 13.49 (s, 1H), 11.11 (s, 1H), 8.21 (br s, 1H), 7.45 (s, 1H), 3.49-3.35 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.31-2.27 (m, 7H), 2.21-2.17 (m, 6H).

＜実施例８−４６＞（Ｚ）−３−（（３，５−ジメチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（Ｉ−４６）の製造
¹H-NMR ((CD₃)₂SO) δ 13.49 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 8.19 (br s, 1H), 7.43 (s, 1H), 3.62-3.54 (m, 4H), 3.53-3.39 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).

＜実験例１＞細胞毒性実験
細胞毒性試験は、ＭＴＴアッセイによって測定した。各細胞株の９６ウェルプレートに１×１０^４細胞／ウェルの密度で培養した。２４時間後、１％ＦＢＳ（ウシ胎仔血清）が含む培地に処理し、化合物又は化合物の溶液と４８時間反応させた。

ＭＴＴ（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド）溶液（５ｍｇ／ｍＬ）を各ウェルに加え、インキュベーターで４時間反応させた。最後に、ＭＴＴ溶液が含まれた培地を捨て、細胞内に形成されたホルマザン（５−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１，３−ジフェニルホルマザン）を溶解させるためにＤＭＳＯを添加した。インキュベーター内で３０分反応させた後、ホルマザン形成を、吸光度５４０ｎｍでマイクロプレートリーダーを利用して定量した。

まず、化合物の癌細胞死滅に対して有効である化合物を探索するために、ＭＣＦ−７（ヒト乳癌細胞株）及びＰＡＮＣ−１（ヒト膵臓癌細胞株）を利用して各化合物を３０μＭ濃度で処理して、細胞毒性を調べた。このとき、対照群としてスニチニブ（sunitinib）を使用した。細胞毒性試験の結果を下記表２及び３に示した。

ＭＣＦ−７細胞に７０％以上の細胞毒性を示す化合物、スニチニブ（sunitinib）よりも優れた抑制活性を有する化合物、特に化学構造的に特に有意な化合物を選別して、８種類のヒト癌細胞株における化合物の細胞毒性ＩＣ_５０を測定した。ここで用いられたヒト癌細胞株は、ＭＣＦ−７（乳癌）、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１（乳癌）、ＨＴ−２９（結腸癌）、ＤＵ１４５（前立腺癌）、Ｕ９３７（骨髄性白血病）、Ａ５４９（肺癌）、ＰＡＮＣ−１（膵臓癌）及びＭＩＡＰａＣａ−２（膵臓癌）であった。測定結果は下記の表４〜１１に示した。

それぞれの癌細胞株に対して、対照薬物であるスニチニブ（sunitinib）に比べて同等以上の細胞毒性を示した化合物は、ＭＣＦ−７においてＩ−１９、Ｉ−２４、Ｉ−３９、Ｉ−４０及びＩ−４１であり、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１においてＩ−２４、Ｉ−３９、Ｉ−４０及びＩ−４１であり、ＨＴ−２９においてＩ−２４、Ｉ−４０及びＩ−４１であり、ＤＵ−１４５においてＩ−１５、Ｉ−１７、Ｉ−１８、Ｉ−２２、Ｉ−２４、Ｉ−３９、Ｉ−４０及びＩ−４１であり、Ｕ９３７においてＩ−２４及びＩ−４１であり、Ａ−５４９においてＩ−２４、Ｉ−４０及びＩ−４１であった。膵臓癌細胞株であるＰＡＮＣ−１とＭＩＡＰａＣａ−２細胞株は、下記表９及び表１０示しように、ゲムシタビンに抵抗性を有していることが確認された。これら細胞株でスニチニブ（sunitinib）に比べて同等以上の細胞毒性を示した多化合物は、ＰＡＮＣ−１においてＩ−１８、Ｉ−１９、Ｉ−２４、Ｉ−３９、Ｉ−４０、Ｉ−４１及びＩ−４６であり、ＭＩＡＰａＣａ−２においてＩ−３９、Ｉ−４０及びＩ−４１であった。上記化合物を含む２０種の化合物の、正常細胞株であるＨＥＫ２９３（ヒト胚性腎臓細胞株）及びＣＨＯ−Ｋ１（カイコ卵巣細胞）に対する細胞毒性ＩＣ_５０を測定した。測定結果を下記表１２及び表１３に示した。

ＨＥＫ２９３及びＣＨＯ−Ｋ１細胞で２０種の化合物全てが、スニチニブ（sunitinib）よりも高いＩＣ_５０値を示し、これらがスニチニブ（sunitinib）よりも安全な化合物であることを確認した。

（産業上利用の可能性）
本発明による７−アザインドリン−２−オン誘導体又はその薬学的許容される塩は、癌の成長抑制剤及び癌転移抑制用薬剤として好適に用いることができる。

Claims

下記式（１）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^４及びＲ^５は、それぞれ独立して、水素；ハロゲン；及び炭素数１〜４のアルキルからなる群から選ばれたいずれか一つであり、
Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ独立して、炭素数１〜４のアルキルであり、
Ｒ^６は、水素；炭素数１〜１２のアルキル；炭素数２〜１２のアルケニル；炭素数６〜１２のアリール；及びヘテロ原子が１〜３個含まれた炭素数３〜１２のヘテロアリールからなる群から選ばれたいずれか一つであり、
ここで、前記炭素数１〜１２のアルキル又は炭素数２〜１２のアルケニルは、炭素数６〜１２のアリールで置換され又は置換されておらず、
前記炭素数６〜１２のアリールは、ハロゲン；−ＮＯ_２；炭素数１〜４のアルキル；−ＯＲ^１１；及び−ＮＲ^２０Ｒ^２１からなる群から選ばれた一つ以上の置換基で置換され又は置換されておらず、
前記炭素数３〜１２のヘテロアリールは、炭素数１〜４のアルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１５；及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２２Ｒ^２３からなる群から選ばれた一つ以上の置換基で置換され又は置換されておらず、
Ｒ^１１、Ｒ^１４及びＲ^１５は、それぞれ独立して、水素；及び炭素数１〜４のアルキルからなる群から選ばれたいずれか一つであり、
Ｒ^２０〜Ｒ^２３は、それぞれ独立して、水素；及び炭素数１〜６のアルキルからなる群から選ばれたいずれか一つであるか、又はＲ^２２及びＲ^２３は、共に、ヘテロ原子が１〜３個含まれた炭素数３〜８のヘテロアリール、又は共にメチルで置換された又は置換されていないピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、又はモルホリンを形成してもよく、
ここで、Ｒ^１１、Ｒ^１４、Ｒ^１５、及びＲ^２０〜Ｒ^２３の炭素数１〜４のアルキル及び炭素数３〜８のヘテロアリールは、それぞれ独立して、炭素数１〜４のアルキル；及び−ＮＲ^２４Ｒ^２５からなる群から選ばれた一つ以上の置換基で置換され又は置換されておらず、
Ｒ^２４及びＲ^２５は、それぞれ独立して、水素；及び炭素数１〜４のアルキルからなる群から選ばれたいずれか一つであるか、又はＲ^２４及びＲ^２５は、共に、ヘテロ原子が１〜３個含まれた炭素数３〜８のヘテロアリールを形成してもよい。］
Ｒ^１、Ｒ^４及びＲ^５は水素であり、Ｒ^２及びＲ^３はメチルである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ^６は、
水素；
ＯＨ及びメトキシからなる群から選ばれた一つ以上の置換基で置換された又は置換されていない炭素数６〜１２のアリールで置換された又は置換されていない炭素数１〜１２のアルキル又は炭素数２〜１２のアルケニル；
ハロゲン、−ＮＯ_２、ＯＨ、メトキシ、メチル、エチル、プロピル、メチルアミン、エチルアミン、ジメチルアミン及びジエチルアミンからなる群から選ばれた一つ以上の置換基で置換された又は置換されていない炭素数６〜１２のアリール；又は
メチル；エチル；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１５；及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２２Ｒ^２３からなる群から選ばれた一つ以上の置換基で置換された又は置換されていない、ヘテロ原子が１〜３個含まれた炭素数３〜１２のヘテロアリールを表し、
Ｒ^１５は、水素、メチル又はエチルを表し、
Ｒ^２２及びＲ^２３は、それぞれ独立して、水素；又はメチルアミン、エチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン及びピペリジンからなる群から選ばれた一つ以上の置換基で置換された又は置換されていないメチル又はエチルを表すか、又はＲ^２２及びＲ^２３は、共に、メチルで置換された又は置換されていないピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、又はモルホリンを形成してもよい、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ^６は、
一つ以上のフェニルで置換された又は置換されていない炭素数１〜８のアルキル；
ＯＨ及びメトキシからなる群から選ばれた一つ以上の置換基で置換された又は置換されていないフェニルで置換された又は置換されていない炭素数２〜８のアルケニル；
ハロゲン、−ＮＯ_２、ＯＨ、メトキシ、メチル、エチル、ジメチルアミン、ジエチルアミンからなる群から選ばれた一つ以上の置換基で置換された又は置換されていない炭素数６〜１０のアリール；又は
メチル；エチル；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１５；及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２２Ｒ^２３からなる群から選ばれた一つ以上の置換基で置換された又は置換されていない、ヘテロ原子が１〜３個含まれた炭素数３〜１０のヘテロアリールを表し、
Ｒ^１５は、水素、メチル又はエチルを表し、
Ｒ^２２及びＲ^２３は、それぞれ独立して、水素；又はメチルアミン、エチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン及びピペリジンからなる群から選ばれた一つ以上の置換基で置換された又は置換されていないメチル又はエチルを表すか、又はＲ^２２及びＲ^２３は、共に、メチルで置換された又は置換されていないピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、又はモルホリンを形成してもよい、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
下記式（Ｉ−０１）〜（Ｉ−４６）で表示される化合物からなる群から選ばれたいずれか一つである化合物又はその薬学的に許容される塩：
薬学的に許容される塩は、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸及び安息香酸からなる群から選ばれた有機酸、又は塩酸、硫酸、リン酸及び臭化水素酸からなる群から選ばれた無機酸によって形成される酸付加塩の形態である請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
下記式（２）の化合物と下記式（３）の化合物とを反応させて、下記式（１）の化合物を製造する方法：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^４及びＲ^５は、それぞれ独立して、水素；ハロゲン；及び炭素数１〜４のアルキルからなる群から選ばれたいずれか一つであり、
Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ独立して、炭素数１〜４のアルキルであり、
Ｒ^６は、水素；炭素数１〜１２のアルキル；炭素数２〜１２のアルケニル；炭素数６〜１２のアリール；及びヘテロ原子が１〜３個含まれた炭素数３〜１２のヘテロアリールからなる群から選ばれたいずれか一つであり、
ここで、前記炭素数１〜１２のアルキル又は炭素数２〜１２のアルケニルは、炭素数６〜１２のアリールで置換され又は置換されておらず、
前記炭素数６〜１２のアリールは、ハロゲン；−ＮＯ_２；炭素数１〜４のアルキル；−ＯＲ^１１；及び−ＮＲ^２０Ｒ^２１からなる群から選ばれた一つ以上の置換基で置換され又は置換されておらず、
前記炭素数３〜１２のヘテロアリールは、炭素数１〜４のアルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１５；及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２２Ｒ^２３からなる群から選ばれた一つ以上の置換基で置換され又は置換されておらず、
Ｒ^１１、Ｒ^１４及びＲ^１５は、それぞれ独立して、水素；及び炭素数１〜４のアルキルからなる群から選ばれたいずれか一つであり、
Ｒ^２０〜Ｒ^２３は、それぞれ独立して、水素；及び炭素数１〜６のアルキルからなる群から選ばれたいずれか一つであるか、又はＲ^２２及びＲ^２３は、共に、ヘテロ原子が１〜３個含まれた炭素数３〜８のヘテロアリールを形成してもよく、
ここで、Ｒ^１１、Ｒ^１４、Ｒ^１５、及びＲ^２０〜Ｒ^２３の炭素数１〜４のアルキル及び炭素数３〜８のヘテロアリールは、それぞれ独立して、炭素数１〜４のアルキル；及び−ＮＲ^２４Ｒ^２５からなる群から選ばれた一つ以上の置換基で置換され又は置換されておらず、
Ｒ^２４及びＲ^２５は、それぞれ独立して、水素；及び炭素数１〜４のアルキルからなる群から選ばれたいずれか一つであるか、又はＲ^２４及びＲ^２５は、共に、ヘテロ原子が１〜３個含まれた炭素数３〜８のヘテロアリールを形成してもよい。］
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む癌疾患予防又は治療用医薬組成物。
癌は、肺癌、乳癌、膀胱癌、骨癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、直膓癌、前立腺癌、腎臓癌、咽喉癌、喉頭癌、食道癌、膵臓癌、大腸癌、胃癌、舌癌、皮膚癌、脳腫瘍、子宮癌、頭部又は頸部癌、胆のう癌、口腔癌、結腸癌、肛門癌、中枢神経系腫瘍及び肝癌からなる群から選ばれたいずれか一つである請求項８に記載の癌疾患の予防又は治療用医薬組成物。
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的許容される塩を有効成分として含む癌浸潤又は癌転移予防又は抑制用医薬組成物。
癌は、肺癌、乳癌、膀胱癌、骨癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、直膓癌、前立腺癌、腎臓癌、咽喉癌、喉頭癌、食道癌、膵臓癌、大腸癌、胃癌、舌癌、皮膚癌、脳腫瘍、子宮癌、頭部又は頸部癌、胆のう癌、口腔癌、結腸癌、肛門癌、中枢神経系腫瘍及び肝癌からなる群から選ばれたいずれか一つである請求項１０に記載の癌浸潤又は癌転移予防又は抑制用医薬組成物。