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JP6640978B2 - 6−(5−ヒドロキシ−1h−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド誘導体およびphd阻害剤としてのそれらの使用 - Google Patents

6−(5−ヒドロキシ−1h−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド誘導体およびphd阻害剤としてのそれらの使用 Download PDF

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JP6640978B2 JP2018245492A JP2018245492A JP6640978B2 JP 6640978 B2 JP6640978 B2 JP 6640978B2 JP 2018245492 A JP2018245492 A JP 2018245492A JP 2018245492 A JP2018245492 A JP 2018245492A JP 6640978 B2 JP6640978 B2 JP 6640978B2
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Description

本発明は、医薬品化学、薬理学、および医学に関する。
本発明は、HIFプロリルヒドロキシラーゼ(PHD)酵素活性を低下させ、それによって低酸素誘導因子(HIF)の安定性および/または活性および/またはレベルを増大させる能力のある、新しい化合物、方法、および組成物に関する。
HIFは、細胞酸素濃度の変化に応えて、遺伝子発現の変化を媒介する。HIFは、酸素によって制御されるサブユニット(HIF−α)、および構成的に発現されるサブユニット(HIF−β)を有する、ヘテロ二量体である。十分な酸素がある細胞中では、HIF−αは、プロピルヒドロキシラーゼ(PHD)によって保存的プロリン残基でヒドロキシル化され、迅速に分解される。プロリルヒドロキシラーゼ、PHDには、いくつかのイソ型があり、酸素センサーとして機能して、細胞中の酸素含有量に応えた細胞代謝の調節において機能する。酸素センシングにおけるPHDの中心的役割のために、PHD阻害剤は、虚血事象などの心臓血管疾患、貧血などの血液疾患、肺障害、脳障害、および腎臓障害の治療において有用である。
PHD阻害剤である化合物を用いる、このような病状および本明細書に記載されるその他の病状の治療法に対する必要性がある。本発明は、PHD阻害剤を提供する。
特定のカルパイン阻害剤は国際公開第2008/080969号パンフレットに記載され、リポキシゲナーゼ阻害剤は米国特許第4698344号明細書で開示され、microicidal活性は米国特許第4663327号明細書で開示され、MtSK阻害剤は国際公開第2007/020426号パンフレットで開示され、PHD阻害剤は米国特許出願公開第2010/035906号明細書および米国特許出願公開第2010/0093803号明細書に記載される。
本発明は、式I
(式中、
は、任意選択的に置換されたC1〜6アルキル、任意選択的に置換されたC3〜8シクロアルキル、および任意選択的に置換されたC3〜6ヘテロシクリルからなる群から選択され;
は、水素、C3〜8シクロアルキル、および任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群から選択され;
または
およびRは、それらが付着する窒素と一緒になって、N、O、およびS群から独立して選択される1または2個の追加的な環状ヘテロ原子を任意選択的に有する4〜12員飽和環を形成し、いずれかの環炭素原子上で、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜12置換アミノ、任意選択的に置換されたC3〜6ヘテロシクリル、C1〜9アミド、任意選択的に置換されたC1〜6アルキル、およびC1〜4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で任意選択的に置換され、いずれかの追加的な環窒素上で、水素、任意選択的に置換されたC3〜8シクロアルキル、および任意選択的に置換されたC1〜6アルキルからなる群から独立して選択される置換基で置換され;
は、それぞれ水素、ヒドロキシル、アミノ、C1〜8アルキルアミノ、シアノ、ハロ、任意選択的に置換されたC1〜6アルキル、およびC1〜4アルコキシからなる群から独立して選択され;
は、水素、シアノ、ハロ、メチル、エチル、メトキシ、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され;
は、
(式中、
Gは炭素であり;
AはN、O、S、CR、およびNRからなる群から選択され;
EはN、O、S、およびCRからなる群から選択され;
ただしAおよびEの1つだけがOまたはSであり得て;
またはGはNで、AおよびEはCRであり;
またはGおよびAはNで、EはCRであり;
またはG、A、およびEはNである)からなる群から選択され;
はそれぞれ、水素、シアノ、ハロ、C3〜8シクロアルキル、任意選択的に置換されたC1〜6アルキル、C1〜4アルコキシ、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択され;
はシアノおよびシアノメチルからなる群から選択される)
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
本発明は、式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物もまた、提供する。
本発明の化合物はPHD阻害剤であり、これらは、心臓血管疾患をはじめとする、HIFと関係する病状を治療するために有用である。したがって本発明は、薬剤製造のための使用をはじめとする、本発明の化合物の薬剤としての使用を提供する。本発明は、本発明の化合物の有効量をそれを必要とする患者に投与するステップを含んでなる、HIFと関係する病状を治療する方法もまた提供する。
本発明は、PHD阻害剤およびそれらの中間体を製造する方法もまた提供する。
「C1〜3アルキル」という用語は、1〜3個の炭素原子の直鎖または分枝アルキル鎖
を指す。
「C1〜4アルキル」という用語は、1〜4個の炭素原子の直鎖または分枝アルキル鎖を指す。
「任意選択的に置換されたC1〜4アルキル」という用語は、任意選択的に置換されたC1〜4アルコキシ、C1〜4チオアルコキシ、C1〜9アミド、C1〜7アミド、アミノ、C1〜8アルキルアミノ、C1〜5オキシカルボニル、C1〜5カルボニルオキシ、C1〜8スルホニル、シアノ、任意選択的に置換されたC3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、任意選択的に置換されたC3〜6ヘテロシクリル、任意選択的に置換されたC1〜10ヘテロアリール、および任意選択的に置換されたC5〜10アリールからなる群から独立して選択される1〜6個の置換基で、任意選択的に置換されたC1〜4アルキルを指す。
より具体的には、「任意選択的に置換されたC1〜4アルキル」は、C1〜4アルコキシ、C1〜9アミド、アミノ、C1〜8アルキルアミノ、C1〜5オキシカルボニル、シアノ、C3〜8シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、いずれかの環窒素上でC1〜4アルキルで任意選択的に置換されたC3〜6ヘテロシクリル、C1〜10ヘテロアリール、および任意選択的に置換されたフェニルからなる群から独立して選択される1〜6個の置換基で、任意選択的に置換されたC1〜4アルキルを指す。
なおもより具体的には、「任意選択的に置換されたC1〜4アルキル」は、C1〜4アルコキシ、シアノ、C3〜8シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、いずれかの環窒素上でC1〜4アルキルで任意選択的に置換されたC3〜6ヘテロシクリル、および任意選択的に置換されたフェニルからなる群から独立して選択される1〜6個の置換基で、任意選択的に置換されたC1〜4アルキルを指す。
「C1〜6アルキル」という用語は、1〜6個の炭素原子の直鎖または分枝アルキル鎖を指す。
「任意選択的に置換されたC1〜6アルキル」という用語は、アミノ、C1〜8アルキルアミノ、任意選択的に置換されたC1〜4アルコキシ、C1〜4チオアルコキシ、C1〜9アミド、C1〜7アミド、C1〜5オキシカルボニル、C1〜5カルボニルオキシ、C1〜8スルホニル、シアノ、任意選択的に置換されたC3〜8シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、任意選択的に置換されたC1〜10ヘテロアリール、任意選択的に置換されたC3〜6ヘテロシクリル、および任意選択的に置換されたC5〜10アリールからなる群から独立して選択される1〜7個の置換基で、任意選択的に置換されたC1〜6アルキルを指す。
より具体的には、「任意選択的に置換されたC1〜6アルキル」は、C1〜4アルコキシ、C1〜9アミド、アミノ、C1〜8アルキルアミノ、C1〜5オキシカルボニル、シアノ、C3〜8シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、いずれかの環窒素上でC1〜4アルキルで任意選択的に置換されたC3〜6ヘテロシクリル、C1〜10ヘテロアリール、および任意選択的に置換されたフェニルからなる群から独立して選択される1〜7個の置換基で、任意選択的に置換されたC1〜6アルキルを指す。
なおもより具体的には、「任意選択的に置換されたC1〜6アルキル」は、C1〜4アルコキシ、シアノ、C3〜8シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、いずれかの環窒素上でC1〜4アルキルで任意選択的に置換されたC3〜6ヘテロシクリル、および任意選択的に置換されたフェニルからなる群から独立して選択される1〜7個の置換基で、任意選択
的に置換されたC1〜6アルキルを指す。
「C1〜8スルホニル」という用語は、C1〜6アルキル基、C3〜8シクロアルキル、または任意選択的に置換されたフェニルに結合した、スルホニルを指す。
「C1〜2アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して付着するメチルおよびエチルである、C1〜2アルキルを指す。
「C1〜4アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して付着するC1〜4アルキルを指す。
「任意選択的に置換されたC1〜4アルコキシ」という用語は、C1〜4アルコキシ、C1〜9アミド、C1〜5オキシカルボニル、シアノ、任意選択的に置換されたC3〜8シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、任意選択的に置換されたC1〜10ヘテロアリール、および任意選択的に置換されたC5〜10アリールからなる群から独立して選択される1〜6個の置換基で、任意選択的に置換されたC1〜4アルコキシを指す。任意選択の置換基が、C1〜4アルコキシまたはヒドロキシである場合、置換基はアルコキシ付着点について通常αでないと理解される一方で、「任意選択的に置換されたC1〜4アルコキシ」という用語は、安定部分を含み、具体的には、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびフルオロメトキシを含む。
より具体的には、「任意選択的に置換されたC1〜4アルコキシ」は、C1〜4アルコキシ、シアノ、C3〜8シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、および任意選択的に置換されたフェニルからなる群から独立して選択される1〜6個の置換基で、任意選択的に置換されたC1〜4アルコキシを指す。なおもより具体的には、「任意選択的に置換されたC1〜4アルコキシ」は、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびフルオロメトキシを指す。
「C1〜9アミド」という用語は、−C(O)NR基を指し、その中ではRが、水素およびC1〜4アルキルからなる群から選択され、Rが、水素、C1〜3アルキル、および任意選択的に置換されたフェニルからなる群から選択される。
「C1〜7アミド」という用語は、−NHC(O)R基を指し、その中ではRが、水素、C1〜6アルキル、および任意選択的に置換されたフェニルからなる群から選択される。
「C1〜5カルバモイル」という用語は、末端C1〜4アルキルで置換された、OまたはN結合カルバメートを指す。
「C1〜5ウレイド」という用語は、C1〜4アルキルで任意選択的に置換された尿素を指す。
「C1〜8アルキルアミノ」という用語は、−NR基を指し、その中ではRがC1〜4アルキルであり、Rが水素およびC1〜4アルキルからなる群から選択される。
「C5〜10アリール」という用語は、5〜10個の炭素原子を有してシクロペンティルジエニル、フェニル、およびナフチルを含む、単環および多環不飽和共役結合炭化水素を指す。
より具体的には、「C5〜10アリール」は、フェニルを指す。
「任意選択的に置換されたC5〜10アリール」という用語は、任意選択的に置換されたC1〜4アルキル、任意選択的に置換されたC1〜4アルコキシ、C1〜4チオアルコキシ、アミノ、C1〜8アルキルアミノ、C1〜9アミド、C1〜7アミド、C1〜5オキシカルボニル、C1〜5カルボニルオキシ、C1〜8スルホニル、C1〜5カルバモイル、C1〜6スルホニルアミド、アミノスルホニル、C1〜10アミノスルホニル、C1〜5ウレイド、シアノ、ハロ、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される5〜10個の置換基で、任意選択的に置換されたC5〜10アリールを指す。
より具体的には、「任意選択的に置換されたC5〜10アリール」は、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で、任意選択的に置換されたC5〜10アリールを指す。
なおもより具体的には、「任意選択的に置換されたC5〜10アリール」は、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で、任意選択的に置換されたフェニルを指す。
「C1〜5オキシカルボニル」という用語は、オキシカルボニル基(−COH)およびそれらのC1〜4アルキルエステルを指す。
「C1〜5カルボニルオキシ」という用語は、カルボニルオキシ基(−OCR)を指し、その中ではRが、水素と、例えばアセトキシなどのC1〜4アルキルとからなる群から選択される。
「C3〜8シクロアルキル」という用語は、3〜8炭素原子の単環または二環の飽和または部分(完全でない)不飽和アルキル環を指し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。用語は、ベンゾ縮合シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含むものと理解される。
「任意選択的に置換されたC3〜8シクロアルキル」という用語は、任意選択的に置換されたC1〜4アルキル、任意選択的に置換されたC1〜4アルコキシ、C1〜9アミド、C1〜7アミド、アミノ、C1〜8アルキルアミノ、C1〜5オキシカルボニル、シアノ、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、任意選択的に置換されたC1〜10ヘテロアリール、および任意選択的に置換されたフェニルからなる群から独立して選択される1〜6個の置換基で、任意選択的に置換されたC3〜8シクロアルキルを指す。
より具体的には、「任意選択的に置換されたC3〜8シクロアルキル」は、C1〜4アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、そしてC1〜4アルコキシ、ハロ、およびヒドロキシで任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で、任意選択的に置換されたC3〜8シクロアルキルを指す。
「C3〜8シクロアルコキシ」という用語は、酸素を介して付着するC3〜8シクロアルキルを指す。
「ハロゲン」および「ハロ」という用語は、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨード原子を指す。
「C3〜6ヘテロシクリル」という用語は、3〜6個の炭素と、窒素、酸素、およびイオウからなる群から選択される1つまたは2つのヘテロ原子とを有する、4〜8員の単環または二環の飽和または部分(完全でない)不飽和環を指し、環は、任意選択的にカルボニルを含み、ラクタムまたはラクトンを形成する。イオウが含まれる場合、イオウは、−S−、−SO−、および−SO−のいずれであってもよいものと理解される。用語は、スピロ縮合二環システムもまた含むものと理解される。例えば、これに制限されないが、用語は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキセタニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフリル、ヘキサヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロイミダゾリルなどを含む。C3〜6ヘテロシクリルは、環炭素または環窒素原子を介して、置換基として付着し得るものと理解される。
より具体的には、「C3〜6ヘテロシクリル」は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、およびテトラヒドロフリルからなる群から選択される。
「任意選択的に置換されたC3〜6ヘテロシクリル」という用語は、環炭素上で、任意選択的に置換されたC1〜4アルキル、任意選択的に置換されたC1〜4アルコキシ、C1〜9アミド、C1〜7アミド、アミノ、C1〜8アルキルアミノ、C1〜5オキシカルボニル、シアノ、任意選択的に置換されたC3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、および任意選択的に置換されたフェニルからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で、任意選択的に置換され、いずれかの環窒素上で、任意選択的に置換されたC1〜4アルキル、C3〜8シクロアルキル、任意選択的に置換されたC3〜6ヘテロシクリル、任意選択的に置換されたC1〜10ヘテロアリール、および任意選択的に置換されたフェニルからなる群から独立して選択される置換基で、任意選択的に置換された、C3〜6ヘテロシクリルを指す。
より具体的には、「任意選択的に置換されたC3〜6ヘテロシクリル」は、環炭素上で、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロ、およびヒドロキシからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で、任意選択的に置換され、いずれかの環状窒素上で、C1〜4アルキルで、任意選択的に置換された、C3〜6ヘテロシクリルを指す。
「C1〜10ヘテロアリール」という用語は、1〜10個の炭素原子と、窒素、酸素、およびイオウからなる群から選択される典型的に1〜4個である1つまたは複数のヘテロ原子とがある、5〜13員の単環または多環完全不飽和環または環系を指す。例えば、これに制限されないが、用語は、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、アゼピニル、ジアゼピニル、ベンゾアゼピニル、ベンゾジアゼピニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラジニル、ベンゾピラゾリル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、ピロロピリジル、キナゾリル、チエノピリジル、イミダゾピリジル、キノリル、イソキノリルベンゾチアゾリルなどを含む。C1〜10ヘテロアリールは、例えば、ピロリル、インドリル、イミダゾリル、ピラゾリル、アゼピニル、トリアゾリル、ピラジニルなどについて、このような付着様式が利用可能であれば、環炭素または環窒素原子を介して、置換基として付着し得るものと理解される。
より具体的には、「C1〜10ヘテロアリール」は、フリル、チエニル、ピロリル、イ
ミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、およびピリミジルからなる群から選択される。
「任意選択的に置換されたC1〜10ヘテロアリール」という用語は、炭素上で、アミノ、C1〜8アルキルアミノ、C1〜9アミド、C1〜7アミド、C1〜5カルバモイル、C1〜6スルホニルアミド、アミノスルホニル、C1〜10アミノスルホニル、C1〜5ウレイド、任意選択的に置換されたC1〜4アルキル、任意選択的に置換されたC1〜4アルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、C1〜5カルボニルオキシ、C1〜5オキシカルボニル、およびC1〜8スルホニルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で、任意選択的に置換され、各窒素上で、任意選択的に置換されたC1〜4アルキル、C1〜8スルホニル、任意選択的に置換されたC3〜6ヘテロシクリル、および任意選択的に置換されたフェニルからなる群から独立して選択される置換基で、任意選択的に置換された、C1〜10ヘテロアリールを指す。
より具体的には、「任意選択的に置換されたC1〜10ヘテロアリール」は、炭素上で、アミノ、C1〜8アルキルアミノ、C1〜9アミド、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で、任意選択的に置換され、環窒素上で、C1〜4アルキルで、任意選択的に置換された、C1〜10ヘテロアリールを指す。
なおもより具体的には、「任意選択的に置換されたC1〜10ヘテロアリール」は、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で、それぞれ任意選択的に置換され、環窒素上でメチルで任意選択的に置換された、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、およびトリアゾリルからなる群から選択されるC1〜10ヘテロアリールを指す。
「オキソ」という用語は、それが付着する炭素と二重結合して、ケトンまたはアルデヒドのカルボニルを形成する酸素原子を指す。例えば、プリドン遊離基が、オキソ置換C1〜10ヘテロアリールとして、検討される。
「任意選択的に置換されたフェニル」という用語は、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜9アミド、アミノ、C1〜8アルキルアミノ、C1〜5オキシカルボニル、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、C1〜8スルホニル、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で、任意選択的に置換されたフェニル基を指す。
より具体的には、「任意選択的に置換されたフェニル」は、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜9アミノ、C1〜8アルキルアミノ、C1〜5オキシカルボニル、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で、任意選択的に置換されたフェニル基を指す。
「C1〜6スルホニルアミド」という用語は、−NHS(O)−R基を指し、式中、Rは、C1〜6アルキルおよび任意選択的に置換されたフェニルからなる群から選択される。
「アミノスルホニル」という用語は、−S(O)NHを指す。
「C1〜10アミノスルホニル」という用語は、−S(O)NR基を指し、式中、Rは、水素およびC1〜4アルキルからなる群から選択され、Rは、C1〜4アルキル、および任意選択的に置換されたフェニルからなる群から選択される。
「C1〜12置換アミノ」という用語は、−NR基を指し、その中でRは、水素および任意選択的に置換されたC1〜4アルキルからなる群から選択され;Rは、任意選択的に置換されたC1〜4アルキル、およびC3〜8シクロアルキルからなる群から選択される。
「C1〜4チオアルコキシ」という用語は、イオウ原子を介して付着するC1〜4アルキルを指す。
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、薬学的に許容可能な有機酸および塩基または無機酸および塩基の塩を指す。このような塩は、当該技術分野で周知であり、Journal of Pharmaceutical Science,66,2−19(1977)に記載されるものが挙げられる。一例は、塩酸塩である。
「任意選択的に置換された」で使用される場合をはじめとする「置換」という用語は、基の1つまたは複数の水素遊離基が、非水素遊離基(置換基)で置換されていることを指す。置換基は、各置換位置において同一であっても、または異なってもよいものと理解される。本発明によって想定される基および置換基の組み合わせは、安定しているまたは化学的に実現可能なものである。
「安定している」という用語は、それらの製造を可能にする条件に曝された場合に、実質的に変性しない化合物を指す。非限定的な一例では、安定している化合物または化学的に実現可能な化合物は、およそ1週間にわたり、水分またはその他の化学的反応条件の不在下で、40℃以下の温度に保持された場合に、実質的に変性しないものである。
本明細書で定義される用語が、炭素原子の数に言及する場合、言及される数は、言及される基を指して、その上のいずれかの任意選択の置換基中に存在することもあるいかなる炭素も含まないものと理解される。
当業者は、本発明の化合物のあるものは、異性体として存在することを理解するであろう。幾何学的異性体、鏡像異性体、およびジアステレオマーをはじめとする、本発明の化合物の全ての立体異性体は、いずれの比率においても、本発明の範囲内であることが意図される。
当業者は、本発明の化合物のあるものは、互変異性体として存在することを理解するであろう。本発明の化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲内であることが意図される。特に、式Iの化合物およびそれに関連する実施形態は、式I、1、2、3、4、および5に描写されるヒドロキシ形態、または下に描写されるケト形態のどちらかで存在し得るものと理解される:
発明の化合物は、その中で少なくとも1つの原子が、原子番号は同じであるが優勢な原
子質量と異なる原子質量を有する原子によって置き換えられている、全ての薬学的に許容可能な同位体のバリエーションもまた含む。式Iの化合物への包含に適する同位体としては、例えば、HおよびHなどの水素同位体;11C、13C、および14Cなどの炭素同位体;13Nおよび15Nなどの窒素同位体;15O、17O、および18Oなどの酸素同位体;35Sなどのイオウ同位体;18Fなどのフッ素同位体;および123Iおよび125Iなどのヨウ素同位体が挙げられる。同位体のバリエーション(例えば重水素H)の使用は、より大きな代謝安定性をもたらしてもよい。さらに、本発明の化合物の特定の同位体のバリエーションに、薬物中で、および/または基質組織分布試験で有用であってもよい、放射性同位体(例えば、トリチウム、H、または14C)を組み込んでもよい。11C、18F、15O、および13Nなどの陽電子放出同位体による置換は、基質受容体占有を調べるための陽電子放出微細構成(PET)試験で有用であってもよい。同位体的標識化合物は、非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、本開示の他の箇所で記載されるものと類似した方法によって調製されてもよい。
「本発明の化合物(複数)」および「本発明の化合物(単数)」などの用語は、式I、1、2、3、4、または5の実施形態と、本明細書に記載される式I、1、2、3、4、または5および本明細書に記載される例示される化合物に包含されるその他のより具体的な実施形態と、これらの各実施形態の薬学的に許容可能な塩とを含む。
変数Rは、式、
の各空の原子価にあるものと理解される。すなわち、左から右に、上の第1、第2、第3、第4、および第5の式は、4個のR基を有し;最後の式は、AおよびE次第で、2〜4個のR基を有する。
同様に、変数Rでは、これは、式I、1、2、および3で描写されるピリジニル部分の各空の原子価にある。
同一様式で、変数Rでは、これは、式3および5で描写される環部分の各空の原子価にあり、変数R10では、これは、式4で描写される環部分の各空の原子価にある。
本発明の一実施形態は、式1、
(式中、
は、任意選択的に置換されたC1〜6アルキル、任意選択的に置換されたC3〜8シクロアルキル、および任意選択的に置換されたC3〜6ヘテロシクリルからなる群から選択され;
は、水素およびC1〜4アルキルからなる群から選択され;
または
およびRは、それらが付着する窒素と一緒になって、N、O、およびS基から選択される追加的な環ヘテロ原子を任意選択的に有する4〜8員の飽和環を形成し、いずれかの環炭素原子上で、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜9アミド、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ヒドロキシメチル、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で、任意選択的に置換され、いずれかの任意選択の追加的な環窒素上で、任意選択的に置換されたC1〜4アルキルで、任意選択的に置換され;
は、それぞれ水素、ヒドロキシル、アミノ、C1〜8アルキルアミノ、シアノ、ハロ、任意選択的に置換されたC1〜6アルキル、およびC1〜4アルコキシからなる群から独立して選択され;
は、水素、シアノ、ハロ、メチル、エチル、メトキシ、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され;
は、
(式中、
Gは炭素であり;
AはN、O、S、CR、およびNRからなる群から選択され;
EはN、O、S、およびCRからなる群から選択され;
ただしAおよびEの1つだけがOまたはSであり得て;
またはGはNで、AおよびEはCRであり;
またはGおよびAはNで、EはCRであり;
またはG、A、およびEはNである)からなる群から選択され;
は、それぞれ、水素、シアノ、ハロ、任意選択的に置換されたC1〜6アルキル、C1〜4アルコキシ、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択され;
はシアノおよびシアノメチルからなる群から選択される)
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
本発明の一実施形態は、式2、
(式中、
およびRは、それらが付着する窒素と一緒になって、N、O、およびS群から独立して選択される1または2個の追加的な環状ヘテロ原子を任意選択的に有する4〜12員飽和環を形成し、いずれかの環炭素原子上で、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜12置換アミノ、任意選択的に置換されたC3〜6ヘテロシクリル、C1〜9アミド、任意選択的に置換されたC1〜6アルキル、およびC1〜4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で、任意選択的に置換され、いずれかの追加的な環窒素上で、水素、任意選択的に置換されたC3〜8シクロアルキル、および任意選択的に置
換されたC1〜6アルキルからなる群から独立して選択される置換基で置換され;
は、それぞれ水素、ヒドロキシル、アミノ、C1〜8アルキルアミノ、シアノ、ハロ、任意選択的に置換されたC1〜6アルキル、およびC1〜4アルコキシからなる群から独立して選択され;
は、水素、シアノ、ハロ、メチル、エチル、メトキシ、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され;
は、
(式中、
Gは炭素であり;
AはN、O、S、CR、およびNRからなる群から選択され;
EはN、O、S、およびCRからなる群から選択され;
ただしAおよびEの1つだけがOまたはSであり得て;
またはGはNで、AおよびEはCRであり;
またはGおよびAはNで、EはCRであり;
またはG、A、およびEはNである)からなる群から選択され;
はそれぞれ、水素、シアノ、ハロ、C3〜8シクロアルキル、任意選択的に置換されたC1〜6アルキル、C1〜4アルコキシ、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択され;
はシアノおよびシアノメチルからなる群から選択される)
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
本発明の一実施形態は、式3、
(式中、
qは、0、1、または2であり;
sは、0、1、または2であり;
は、それぞれ水素、ヒドロキシル、アミノ、C1〜8アルキルアミノ、シアノ、ハロ、任意選択的に置換されたC1〜6アルキル、およびC1〜4アルコキシからなる群から独立して選択され;
は、水素、シアノ、ハロ、メチル、エチル、メトキシ、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され;
は、
(式中、
Gは炭素であり;
AはN、O、S、CR、およびNRからなる群から選択され;
EはN、O、S、およびCRからなる群から選択され;
ただしAおよびEの1つだけがOまたはSであり得て;
またはGはNで、AおよびEはCRであり;
またはGおよびAはNで、EはCRであり;
またはG、A、およびEはNである)からなる群から選択され;
はそれぞれ、水素、シアノ、ハロ、C3〜8シクロアルキル、任意選択的に置換されたC1〜6アルキル、C1〜4アルコキシ、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択され;
はシアノおよびシアノメチルからなる群から選択され;
は、それぞれ、水素、シアノ、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択され;
は、水素、C1〜6アルキルで任意選択的に置換された1〜3フルオロ、およびC3〜8シクロアルキルからなる群から選択される)
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
本発明の一実施形態は、式4、
(式中、
qは、0、1、または2であり;
sは、0、1、または2であり;
は、それぞれ水素、ヒドロキシル、アミノ、C1〜8アルキルアミノ、シアノ、ハロ、任意選択的に置換されたC1〜6アルキル、およびC1〜4アルコキシからなる群から独立して選択され;
は、水素、シアノ、ハロ、メチル、エチル、メトキシ、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され;
は、
(式中、
Gは炭素であり;
AはN、O、S、CR、およびNRからなる群から選択され;
EはN、O、S、およびCRからなる群から選択され;
ただしAおよびEの1つだけがOまたはSであり得て;
またはGはNで、AおよびEはCRであり;
またはGおよびAはNで、EはCRであり;
またはG、A、およびEはNである)からなる群から選択され;
はそれぞれ、水素、シアノ、ハロ、C3〜8シクロアルキル、任意選択的に置換されたC1〜6アルキル、C1〜4アルコキシ、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択され;
はシアノおよびシアノメチルからなる群から選択され;
10は、それぞれ、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜12置換アミノ、任意選択的に置換されたC3〜6ヘテロシクリル、C1〜9アミド、任意選択的に置換されたC1〜6アルキル、およびC1〜4アルコキシからなる群から独立して選択され、水素、任意選択的に置換されたC3〜8シクロアルキル、および任意選択的に置換されたC1〜6アルキルからなる群から独立して選択される置換基で、いずれかの追加的な環窒素上で置換される)
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
本発明の一実施形態は、式5、
(式中、
は、それぞれ水素、ヒドロキシル、アミノ、C1〜8アルキルアミノ、シアノ、ハロ、任意選択的に置換されたC1〜6アルキル、およびC1〜4アルコキシからなる群から独立して選択され;
は、水素、シアノ、ハロ、メチル、エチル、メトキシ、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され;
は、
(式中、
Gは炭素であり;
AはN、O、S、CR、およびNRからなる群から選択され;
EはN、O、S、およびCRからなる群から選択され;
ただしAおよびEの1つだけがOまたはSであり得て;
またはGはNで、AおよびEはCRであり;
またはGおよびAはNで、EはCRであり;
またはG、A、およびEはNである)からなる群から選択され;
はそれぞれ、水素、シアノ、ハロ、C3〜8シクロアルキル、任意選択的に置換されたC1〜6アルキル、C1〜4アルコキシ、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択され;
はシアノおよびシアノメチルからなる群から選択され;
は、それぞれ、水素、シアノ、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される)
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
(a)一実施形態は、式I、1、2、3、4、または5の化合物に関し、式中、Rは、
である。
(b)一実施形態は、実施形態(a)の化合物に関し、式中、Rは、シアノである。
(ba)一実施形態は、実施形態(b)の化合物に関し、式中、Rの1つは、3−メチルであり、他の各Rは水素、フルオロ、およびメチルからなる群から独立して選択され、下に描写される。
(bb)一実施形態は、実施形態(b)の化合物に関し、式中、Rの1つは3−メチルであり、Rの1つはフルオロであり、他の各Rは水素であり、下に描写される。
(bc)一実施形態は、実施形態(b)化合物に関し、式中、Rの1つは3−メチルであり、他の各Rは水素であり、下に描写される。
(c)一実施形態は、実施形態(a)の化合物に関し、式中、Rはシアノメチルである。
(ca)一実施形態は、実施形態(c)の化合物に関し、式中、Rは、それぞれ、水素、シアノ、ハロ、およびC1〜6アルキルからなる群から独立して選択される。
(cb)一実施形態は、実施形態(c)の化合物に関し、式中、Rは、それぞれ、水素、シアノ、フルオロ、およびメチルからなる群から独立して選択される。
(d)一実施形態は、式I、1、2、3、4、または5の化合物に関し、式中、Rは、
からなる群から選択される。
(da)一実施形態は、実施形態(d)の化合物に関し、式中、Rは、それぞれ、水素、シアノ、ハロ、およびC1〜6アルキルからなる群から独立して選択される。
(db)一実施形態は、実施形態(d)の化合物に関し、式中、Rは、それぞれ、水素、シアノ、フルオロ、およびメチルからなる群から独立して選択される。
(e)一実施形態は、式I、1、2、3、4、または5の化合物に関し、式中、Rは、
である。
(ea)一実施形態は、実施形態(e)の化合物に関し、式中、Rは、それぞれ、水素、シアノ、ハロ、およびC1〜6アルキルからなる群から独立して選択される。
(eb)一実施形態は、実施形態(e)の化合物に関し、式中、Rは、それぞれ、水素、シアノ、フルオロ、およびメチルからなる群から独立して選択される。
(f)一実施形態は、実施形態(e)の化合物に関し、式中、Rの少なくとも1つはメトキシである。
(fa)一実施形態は、実施形態(f)の化合物に関し、式中、Rは、それぞれ、水素、シアノ、ハロ、およびC1〜6アルキルからなる群から独立して選択される。
(fb)一実施形態は、実施形態(e)の化合物に関し、式中、Rは、それぞれ、水素、シアノ、フルオロ、およびメチルからなる群から独立して選択される。
(g)一実施形態は、式I、1、2、3、4、または5の化合物に関し、式中、Rは、
である。
(ga)一実施形態は、実施形態(g)の化合物に関し、式中、Rは、それぞれ、水素、シアノ、ハロ、およびC1〜6アルキルからなる群から独立して選択される。
(gb)一実施形態は、実施形態(e)の化合物に関し、式中、Rは、それぞれ、水素、シアノ、フルオロ、およびメチルからなる群から独立して選択される。
(h)一実施形態は、式I、1、2、3、4、または5の化合物に関し、式中、Rは、
である。
(i)一実施形態は、実施形態(h)の化合物に関し、式中、GおよびAはNであり、EはCRである。
(j)一実施形態は、実施形態(h)の化合物に関し、式中、G、A、およびEはNである。
(ja)一実施形態は、実施形態(h)、(i)、または(j)の化合物に関し、式中、Rは、それぞれ、水素、シアノ、ハロ、およびC1〜6アルキルからなる群から独立して選択される。
(jb)一実施形態は、実施形態(h)、(i)、または(j)の化合物に関し、式中、Rは、それぞれ、水素、シアノ、フルオロ、およびメチルからなる群から独立して選択される。
(k)一実施形態は、式Iまたは1および実施形態(a)、(b)、(ba)、(bb)、(bc)、(c)、(ca)、(cb)、(d)、(da)、(db)、(e)、(ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(j)、(ja)、(jb)、および(k)の化合物に関し、式中、Rは、C1〜6アルキルで任意選択的に置換される。
(l)一実施形態は、式Iまたは1および実施形態(a)、(b)、(ba)、(bb
)、(bc)、(c)、(ca)、(cb)、(d)、(da)、(db)、(e)、(ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(j)、(ja)、(jb)、および(k)の化合物に関し、式中、Rは、C1〜4アルコキシ、C1〜9アミド、アミノ、C1〜8アルキルアミノ、C1〜5オキシカルボニル、シアノ、任意選択的に置換されたC3〜8シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、いずれかの環窒素上でC1〜4アルキルで任意選択的に置換されたC3〜6ヘテロシクリル、C1〜10ヘテロアリール、および任意選択的に置換されたフェニルからなる群から独立して選択される1〜7個の置換基で、任意選択的に置換された、C1〜6アルキルである。
(n)一実施形態は、式Iまたは1および実施形態(a)、(b)、(ba)、(bb)、(bc)、(c)、(ca)、(cb)、(d)、(da)、(db)、(e)、(ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(j)、(ja)、(jb)、および(k)の化合物に関し、式中、Rは、C1〜4アルコキシ、アミノ、C1〜8アルキルアミノ、シアノ、C3〜8シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、いずれかの環窒素上でC1〜4アルキルで任意選択的に置換されたC3〜6ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1〜7個の置換基で、任意選択的に置換された、C1〜6アルキルである。
(m)一実施形態は、式Iまたは1および実施形態(a)、(b)、(ba)、(bb)、(bc)、(c)、(ca)、(cb)、(d)、(da)、(db)、(e)、(ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(j)、(ja)、(jb)、および(k)の化合物に関し、式中、Rは、C1〜4アルコキシ、アミノ、シアノ、C3〜8シクロアルキル、ヒドロキシ、いずれかの環窒素上でC1〜4アルキルで任意選択的に置換されたC3〜6ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意選択的に置換された、C1〜6アルキルである。
(o)一実施形態は、式Iまたは1および実施形態(a)、(b)、(ba)、(bb)、(bc)、(c)、(ca)、(cb)、(d)、(da)、(db)、(e)、(ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(j)、(ja)、(jb)、および(k)の化合物に関し、式中、Rは、いずれかの環窒素上でC1〜4アルキルで任意選択的に置換された、C3〜6ヘテロシクリルで置換された、C1〜6アルキルである。
(p)一実施形態は、式Iまたは1および実施形態(a)、(b)、(ba)、(bb)、(bc)、(c)、(ca)、(cb)、(d)、(da)、(db)、(e)、(ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(j)、(ja)、(jb)、および(k)の化合物に関し、式中、Rは、任意選択的に置換されたC3〜8シクロアルキルで置換された、C1〜6アルキルである。
(q)一実施形態は、式Iまたは1および実施形態(a)、(b)、(ba)、(bb)、(bc)、(c)、(ca)、(cb)、(d)、(da)、(db)、(e)、(ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(j)、(ja)、(jb)、および(k)の化合物に関し、式中、Rは、1〜3個のヒドロキシで置換されたC1〜6アルキルである。
(r)一実施形態は、式Iまたは1および実施形態(a)、(b)、(ba)、(bb)、(bc)、(c)、(ca)、(cb)、(d)、(da)、(db)、(e)、(ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(j)、(ja)、(jb)、および(k)の化合物に関し、式中、Rは、任意選択的に置換されたC3〜8シクロアルキルである。
(s)一実施形態は、式Iまたは1および実施形態(a)、(b)、(ba)、(bb)、(bc)、(c)、(ca)、(cb)、(d)、(da)、(db)、(e)、(ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(j)、(ja)、(jb)、および(k)の化合物に関し、式中、Rは、任意選択的に置換されたC3〜6ヘテロシクリルである。
(t)別の実施形態は、式Iまたは1および実施形態(a)、(b)、(ba)、(bb)、(bc)、(c)、(ca)、(cb)、(d)、(da)、(db)、(e)、(ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(j)、(ja)、(jb)、(k)、(l)、(m)、(n)、(o)、(p)、(q)、(r)、および(s)の化合物に関し、式中、Rは水素である。
(u)別の実施形態は、式I、1、2、3、4、または5および実施形態(a)、(b)、(ba)、(bb)、(bc)、(c)、(ca)、(cb)、(d)、(da)、(db)、(e)、(ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(j)、(ja)、(jb)、(k)、(l)、(m)、(n)、(o)、(p)、(q)、(r)、(s)、および(t)の化合物に関し、式中、各Rは水素である。
(v)別の実施形態は、式I、1、2、3、4、または5および実施形態(a)、(b)、(ba)、(bb)、(bc)、(c)、(ca)、(cb)、(d)、(da)、(db)、(e)、(ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(j)、(ja)、(jb)、(k)、(l)、(m)、(n)、(o)、(p)、(q)、(r)、(s)、(t)、および(u)の化合物に関し、式中、Rは水素である。
(w)別の実施形態は、式I、1、または2および実施形態(a)、(b)、(ba)、(bb)、(bc)、(c)、(ca)、(cb)、(d)、(da)、(db)、(e)、(ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(j)、(ja)、(jb)、(u)、および(v)の化合物に関し、式中、RおよびRは、それらが付着する窒素と一緒になって、独立してN、O、およびSの群から選択される1または2個の追加的な環ヘテロ原子を任意選択的に有する4〜12員飽和環を形成し、いずれかの環炭素原子上で、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、C1〜12置換アミノ、任意選択的に置換されたC3〜6ヘテロシクリル、および任意選択的に置換されたC1〜6アルキルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で任意選択的に置換され、いずれかの追加的な環窒素上で、水素、任意選択的に置換されたC3〜8シクロアルキル、および任意選択的に置換されたC1〜6アルキルからなる群から独立して選択される置換基で置換される。
(x)別の実施形態は、式I、1、または2および実施形態(a)、(b)、(ba)、(bb)、(bc)、(c)、(ca)、(cb)、(d)、(da)、(db)、(e)、(ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(j)、(ja)、(jb)、(u)、および(v)の化合物に関し、式中、RおよびRは、それらが付着する窒素と一緒になって、独立してN、O、およびSの群から選択される1個の追加的な環ヘテロ原子を有する4〜12員飽和環を形成し、いずれかの環炭素原子上で、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜12置換アミノからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で任意選択的に置換され、C3〜6ヘテロシクリル、C1〜9アミド、任意選択的に置換されたC1〜6アルキル、およびC1〜4アルコキシで任意選択的に置換され、いずれかの追加的な環窒素上で、水素、任意選択的に置換され
たC3〜8シクロアルキル、および任意選択的に置換されたC1〜6アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換される。
(y)別の実施形態は、式I、1、または2および実施形態(a)、(b)、(ba)、(bb)、(bc)、(c)、(ca)、(cb)、(d)、(da)、(db)、(e)、(ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(j)、(ja)、(jb)、(u)、および(v)の化合物に関し、式中、RおよびRは、それらが付着する窒素と一緒になって、独立してN、O、およびSの群から選択される1個の追加的な環ヘテロ原子を有する4〜8員飽和単環を形成し、いずれかの環炭素原子上で、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜12置換アミノ、任意選択的に置換されたC3〜6ヘテロシクリル、C1〜9アミド、任意選択的に置換されたC1〜6アルキル、およびC1〜4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で任意選択的に置換され、いずれかの追加的な環窒素上で、水素、任意選択的に置換されたC3〜8シクロアルキル、および任意選択的に置換されたC1〜6アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換される。
(z)別の実施形態は、式I、1、または2および実施形態(a)、(b)、(ba)、(bb)、(bc)、(c)、(ca)、(cb)、(d)、(da)、(db)、(e)、(ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(j)、(ja)、(jb)、(u)、および(v)の化合物に関し、式中、RおよびRは、それらが付着する窒素と一緒になって、1個の追加的な環Nを有する4〜8員飽和単環を形成し、いずれかの環炭素原子上で、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜12置換アミノ、任意選択的に置換されたC3〜6ヘテロシクリル、C1〜9アミド、任意選択的に置換されたC1〜6アルキル、およびC1〜4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で任意選択的に置換され、追加的な環窒素上で、水素、任意選択的に置換されたC3〜8シクロアルキル、および任意選択的に置換されたC1〜6からなる群から選択される置換基で置換される。
(aa)別の実施形態は、式I、1、または2および実施形態(a)、(b)、(ba)、(bb)、(bc)、(c)、(ca)、(cb)、(d)、(da)、(db)、(e)、(ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(j)、(ja)、(jb)、(u)、および(v)の化合物に関し、式中、RおよびRは、それらが付着する窒素と一緒になって、1個の追加的な環Nを有する4〜8員飽和単環を形成し、追加的な環窒素上で、C1〜6アルキルで置換される。
(ab)別の実施形態は、式3および実施形態(a)、(b)、(ba)、(bb)、(bc)、(c)、(ca)、(cb)、(d)、(da)、(db)、(e)、(ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(j)、(ja)、(jb)、(u)、および(v)の化合物に関し、式中、RはC1〜6アルキルである。
(ac)別の実施形態は、式3、4、および5および実施形態(a)、(b)、(ba)、(bb)、(bc)、(c)、(ca)、(cb)、(d)、(da)、(db)、(e)、(ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(j)、(ja)、(jb)、(u)、(v)、および(ab)の化合物に関し、式中、sは1であり、qは1である。
(ad)別の実施形態は、式3および5および実施形態(a)、(b)、(ba)、(bb)、(bc)、(c)、(ca)、(cb)、(d)、(da)、(db)、(e)、(ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(j)
、(ja)、(jb)、(u)、(v)、(ab)、および(ac)の化合物に関し、式中、Rの1つはC1〜6アルキルであり、他の各Rは水素である。
(ae)別の実施形態は、式3および5および実施形態(a)、(b)、(ba)、(bb)、(bc)、(c)、(ca)、(cb)、(d)、(da)、(db)、(e)、(ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(j)、(ja)、(jb)、(u)、(v)、(ab)、および(ac)の化合物に関し、式中、各Rは水素である。
(af)別の実施形態は、式4および実施形態(a)、(b)、(ba)、(bb)、(bc)、(c)、(ca)、(cb)、(d)、(da)、(db)、(e)、(ea)、(eb)、(f)、(fa)、(fb)、(g)、(h)、(i)、(j)、(ja)、(jb)、(u)、(v)、(ab)、および(ac)の化合物に関し、式中、各R10は水素である。
(ay)別の実施形態は、上の各実施形態の薬学的に許容可能な塩に関する。
(az)別の実施形態は、例示される各化合物の薬学的に許容可能な塩に関する。
およびRが、それらが付着する窒素と一緒になって、独立してN、O、およびSの群から選択される1または2個の追加的な環状ヘテロ原子を任意選択的に有する4〜12員飽和環を形成し、いずれかの環炭素原子上で、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アミン、C1〜12置換アミノ、任意選択的に置換されたC3〜6ヘテロシクリル、C1〜9アミド、任意選択的に置換されたC1〜6アルキル、およびC1〜4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で任意選択的に置換され、いずれかの追加的な環窒素上で、水素、任意選択的に置換されたC3〜8シクロアルキル、および任意選択的に置換されたC1〜6アルキルからなる群から独立して選択される置換基で置換される場合、RおよびRがそれらが付着する窒素と一緒になって形成する環は、スピロ、融合、および架橋系を含む単環または二環であり得るものと理解される。
本発明の化合物は、そのいくつかが下に記載される、多様な手順によって調製し得る。全ての置換基は、特に断りのない限り、先に定義されるようである。各ステップの生成物は、抽出、蒸発、沈殿、クロマトグラフィー、濾過、磨砕、結晶化などをはじめとする、従来法によって回収し得る。手順は、望まれない反応を最小化するために、例えばヒドロキシ、アミノ、またはカルボキシ基などの特定の基の保護を要してもよい。保護基の選択、利用、および除去は良く知られており、例えばT.W. Greene and P.G.M.Wuts in Protective Groups in Organic
Chemistry(John Wiley and Sons,1991)で、標準的技法として理解される。式Iは、式1、2、3、4、および5を包含し、下の手順はまた、式1、2、3、4、および5の化合物を調製するのにも適するものと理解される。
スキームA
スキームAは、式Iの化合物を与える、適切な式(a)の化合物のアミド化を描写する。適切な式(a)の化合物は、その中でR、R、およびRが式Iで定義されるものであり、または式Iで定義されるR、R、およびRを生成し、Qは、所望の式Iの最終生成物に、−NRを与える。典型的なQ基は、ヒドロキシル;またはクロロ、ブロモ、またはイミダゾリルなどの離脱基;活性化部分;ギ酸や酢酸などの別のカルボン酸の混合無水物、または式(a)の2つの化合物から形成される対称的無水物の他の部分に相当する。式(a)の化合物の調製は、当該技術分野で容易に理解される。アミド形成反応中で、式(a)の化合物を式HN(R)(R)のアミンと反応させ、その中で、RおよびRは式Iで定義され、または式Iで定義されるようなRおよびRが生成する。
例えば、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸メタンアミニウム(HATU)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩などのペプチドカップリングで使用されるものをはじめとする、カップリング剤を使用するものなどの標準アミド形成条件を使用し得る。必要ならばまたは所望ならば、4−(ジメチルアミノ)ピリジン、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの添加剤を使用して反応を容易にしてもよい。このような反応は、通常、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド(DMF)、N−メチルピロリドン(NMP)、ジメチルアセトアミド(DMA)、テトラヒドロフラン(THF)などの多種多様な適切な溶媒中で、N−メチルモルホリンまたはトリエチルアミンなどの塩基を使用して実施される。このようなアミド形成反応は、当該技術分野で良く知られており、理解される。
スキームB
スキームB 式Iの化合物を与える、適切な式(b)の化合物と適切な式(c)の化合物とのカップリング。適切な式(b)の化合物は、その中でR、R、およびRが式Iで定義されるものであり、または式Iで定義されるR、R、およびRを生成する。適切な式(c)の化合物は、その中でRがHであるものであり、または好ましくはC1〜4アルキルおよびRおよびRは式Iで定義され、または式Iで定義されるRを生じる。便宜上、N,N−ジメチルアミノ−アクリル酸が描写されるが、アクリル酸上のあらゆる適切な離脱基を利用し得る。式(b)および(c)の化合物の調製は、当該技術分野で容易に理解される。
例えば、式(b)および(c)の化合物は、任意選択的に塩酸などの酸の存在下で、例えばメタノール、エタノール、またはイソプロパノールなどの低級アルコールなどの溶媒中で合わせられる。典型的に、後から塩基が添加されて反応が継続し、式Iの化合物が得られる適切な塩基としては、ヒューニッヒ塩基、トリエチルアミンなどの有機アミンが挙げられる。反応は、必要ならば、酸性または塩基性条件のどちらかの下で任意選択的に加熱し得る。
スキームC
スキームCは、式Iの化合物を与える、適切な式(d)の化合物および適切なR−ボロン酸またはボロン酸エステルのカップリングを描写する。適切な式(d)の化合物は、その中でR、R、R、およびRが式Iで定義されるものであり、または式Iで定義されるR、R、R、およびRを生じて、Xは特にクロロおよびブロモであるハロなどの離脱基であり、Pgはメチルなどの適切な保護基である。適切な保護基の選択および除去は、当該技術分野で周知である。適切なR−ボロン酸またはボロン酸エステルは、その中でRが式Iで定義されるものであり、または式Iで定義されるRを生じる。このような反応は、通常、鈴木反応として知られており、当該技術分野で周知である。鈴木反応はスキームCに描写されるが、その他の炭素−炭素結合形成カップリング反応も利用して、式Iの化合物を生成し得るものと理解される。図示されないステップでは、スキームCに描写される炭素−炭素結合形成反応からの化合物(d)の生成物が脱保護されて、式Iの化合物を与える。
式Iの化合物に、多様な様式でさらに手を加えて、式Iの化合物をさらに与える得ることが、当業者によって認識されるであろう。このような反応としては、加水分解、酸化、還元、アルキル化、エステル化、アミド化、スルホン化などが挙げられる。
また、図示されない任意選択のステップで、当該技術分野で周知であり理解される方法によって、式Iの化合物を薬学的に許容可能な塩に変換させ得る。
以下の実施例は、例証的および非限定的であることが意図され、本発明の具体的実施形態に相当する。
以下の実施例の化合物の多くで、プロトン核磁気共鳴(NMR)スペクトルが得られた。s(一重項)、d(二重項)、t(三重項)、q(四重項)、m(多重項)、およびbr(広域)をはじめとする、主要ピークの名称の従来の略称を使用して、特徴的な化学シフト(δ)が、テトラメチルシランからの低磁場百万分率で示される。共通溶剤のために、以下の略称が使用される:CDCl(クロロホルム−d)、DMSO−d6(重ジメチルスルホキシド)、CDOD(メタノール−d4))、およびTHF−d8(重テトラヒドロフラン)。その他の略称は、特に断りのない限り、それらの通常の意味を有し、例えば、HOBTは1−ヒドロキシベンゾトリアゾールで、EDCは1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドであり、通常その塩酸塩として使用され、DMSOはジメチルスルホキシドである。質量スペクトルは、特に断りのない限り、エレクトロスプレーイオン化(ESI)または大気圧化学イオン化のどちらかを使用して、記録された。
以下の実施例は、適切な容器内で実施され、典型的に撹拌された。示される場合、特定の調製および実施例の生成物は、質量誘導HPLC(例えば、ポンプ:Waters(商標)2525;MS:ZQ(商標);ソフトウェア:MassLynx(商標))、フラッシュクロマトグラフィー、または分取薄層クロマトグラフィー(TLC)によって精製される。逆相クロマトグラフィーは、酸性条件下のカラム(Gemini(商標)5μ C18 110A、Axia(商標)、ID30×75mm、5μ)、それぞれ0.035%および0.05%のトリフルオロ酢酸(TFA)を含有するアセトニトリル(ACN
)および水移動相による、または20/80(v/v)水/メタノール中の0.1%のギ酸(FA)による、または塩基性条件下の溶出、どちらも10mMのNHHCOを含有する、水および20/80(v/v)の水/アセトニトリル移動相による溶出;または酸性条件下の(XSelect(商標)C18、5μ、ID30×75mm)、0.1%のFAを含有するACNおよび水移動相による、または塩基性条件下の溶出、水中の0.1%水酸化アンモニウム(pH=9.5〜10)およびACN中の0.1%水酸化アンモニウム(pH=9.5〜10)による溶出をはじめとする、多様なシステムを使用して実施し得る。クロマトグラフィーによる単離後、溶媒を除去して、生成物含有画分を蒸発させることで、生成物を得る(例えば、GeneVac(商標))、回転蒸発器、排気フラスコ、凍結乾燥など。
調製1 (2−エトキシ−2−オキソエチル)亜鉛(II)臭化物
THF(60.0mL)、亜鉛(19.61g、300mmol)、および塩化銅(I)(2.97g、30.0mmol)を窒素下で合わせた。撹拌される懸濁液を加熱して40分間還流させ、周囲温度に冷却し、エチル2−ブロモ酢酸(6.64mL、60mmol)を緩慢に添加した。反応を周囲温度でさらに1時間撹拌し、撹拌せずに一晩放置した。上部の透明な層を窒素下で別のフラスコにカニューレ装入して(cannulated)、表題化合物(約1M濃度)を得て、それをさらに精製せずに次の段階で使用した。
調製2 2−(2−メトキシピリジン−4−イル)酢酸エチル
4−ブロモ−2−メトキシピリジン(654μl、5.32mmol)、(2−エトキシ−2−オキソエチル)亜鉛(II)臭化物(5850μl、5.85mmol)、およびPd(PPh触媒(615mg、0.532mmol)をTHF(15.2mL)中で合わせて、電子レンジ内で120℃で5分間加熱した。反応物をコースガラスフリットを通して濾過し、濃縮して油にし、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中の5%〜50%EtOAcの勾配を使用する100gのシリカゲル)によって精製した。適切な画分を合わせて濃縮し、エチル2−(2−メトキシピリジン−4−イル)酢酸(400mg、38.5%の収率)を無色の油として得た。MSm/z[M+H]196.1.
調製3 3−(ジメチルアミノ)−2−(2−メトキシピリジン−4−イル)アクリル酸エチル
2−(2−メトキシピリジン−4−イル)酢酸エチル(320mg、1.639mmol)および1,1−ジエトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(2079μl、12.13mmol)を合わせて、100℃で1時間加熱し、次に撹拌しながら一晩周囲温度に冷却した。反応を真空濃縮し、褐色油を得た。油をEtOAcと水(200mL)の間で分配させた。水相をEtOAc(2×20mL)で逆抽出し、有機層を合わせて鹹水(100mL)で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮して油にした。油をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中の5%〜50%EtOAcの勾配を使用する100gの塩基性シリカ)によって精製し、表題化合物を淡黄色油として得た。MSm/z[M+H]251.1.
調製4 6−(5−ヒドロキシ−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸
6−ヒドラジニルニコチン酸(167mg、1.090mmol)、3−(ジメチルアミノ)−2−(2−メトキシピリジン−4−イル)アクリル酸エチル(300mg、1.199mmol)、2−プロパノール(3632μl)、および塩酸(1.85%水性、2.15mL、1.090mmol)を合わせた。反応を室温で撹拌した。1時間後、ヒューニッヒ塩基(949μl、5.45mmol)を懸濁液に添加したところ、黄色溶液になった。反応物をEtOAc(2×15mL)で洗浄し、水相を真空濃縮して、黄色固体を得た。固体を1NのHCl(50mL)と共に摩砕し、濾過によって収集し水洗した
。次に固体をメタノール(2×60mL)およびジエチルエーテル(2×60mL)中でスラリーにし、真空乾燥して表題化合物を得た。MSm/z[M+H]313.0.
調製5 3−(ジメチルアミノ)−2−(4−メトキシフェニル)アクリル酸メチル
2−(4−メトキシフェニル)酢酸(3.58mL、22.20mmol)および1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(11.89mL、89mmol)を合わせて、100℃で14時間加熱した。反応を真空濃縮して淡黄色油を得て、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中の5%〜50%EtOAcの勾配を使用する100gの塩基性シリカによって精製し、表題化合物(361mg、6.91%)を無色の油として得た。MSm/z[M+H]236.1.
調製6 6−ヒドラジニルニコチン酸
1,4−ジオキサン(29.0mL)中の6−クロロニコチン酸(30.0g、189mmol)懸濁液をヒドラジン水和物(134mL、1.51mol)で処理して、90℃で一晩加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、次に氷内で30分間冷却した。フラスコ側面のエッチングによって沈殿生成を誘発し、沈殿物を濾過して、激しく撹拌しながらEtOH(500mL)に再懸濁した。得られた懸濁液を濾過した。沈殿物を水(300mL)に溶解し、pH=1になるまでHCl(6N)を添加した。次にNaOH(水生50%)でpHを5に調節し、得られた懸濁液を1時間撹拌した。固体を濾過して収集し、真空乾燥して、表題化合物(16.65g、57.7%の収率)を灰白色固体として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm6.70(d,1H)7.86(dd,J=8.97,2.15Hz,1H)8.32(br.s.,1H)8.52(d,J=1.77Hz,1H).MSm/z[M+H]154.
調製7 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸
6−ヒドラジニルニコチン酸(6.00g、39.2mmol)および2−(4−シアノフェニル)−3−(ジメチルアミノ)アクリル酸エチル(10.05g、41.1mmol)および2−プロパノール(80mL)を合わせて、1.85%塩酸(77mL、39.2mmol)で処理した。反応を室温で16時間撹拌し、次にヒューニッヒ塩基(34.1mL、196mmol)を懸濁液に添加して、均質にした。混合物を3時間撹拌した。反応混合物を酢酸イソプロピル(2×150mL)で洗浄した。合わせた有機層を水(40mL)で抽出し、合わせた水層を真空濃縮して、固体を得た。固体を1N HCl(300mL)と共に摩砕して、濾過して水洗し(20mL)、次にエタノール(350mL)中でスラリーにして、一晩顆粒化した。固体を濾過によって収集し、真空乾燥して、表題化合物(9.20g、77%の収率)を黄褐色固体として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm7.79(d,J=8.34Hz,2H)8.14(br.s.,2H)8.47(d,J=7.07Hz,1H)8.71(br.s.,2H)8.97(s,1H)13.44(br.s.,1H)13.60(br.s.,1H).MS[M+H]307.
調製8 2−(4−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸エチル
アセトン(9.28mL)中の1H−ピラゾール−4−カルボニトリル(0.432g、4.64mmol)、炭酸カリウム(1.924g、13.92mmol)、およびエチル2−ブロモ酢酸(1.027mL、9.28mmol)を合わせた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に真空濃縮して、EtOAc(10mL)で希釈し、水洗(10mL)して乾燥(MgSO)させ、真空濃縮して残渣を得た。シリカゲル(ヘプタン中のEtOAc、10〜50%勾配)上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して残渣を精製し、白色固体を得た。固体をヘプタンに懸濁し、次に濾過して乾燥させ、表題化合物(0.4314g、51.9%の収率)を白色固体として得た。H NMR(400
MHz,DMSO−d)δppm1.21(t,J=7.20Hz,3H)4.17(q,J=7.07Hz,2H)5.19(s,2H)8.11(s,1H)8.57(s,1H).MSm/z[M+H]180.
調製9 2−(4−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)−3−(ジメチルアミノ)アクリル酸エチル
2−(4−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸エチル(0.427g、2.383mmol)を1,1−ジエトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(1.403g、9.53mmol)と合わせて、閉じたバイアル内で100℃で2.5時間加熱した。混合物を真空濃縮し、NHシリカゲル(30gのSiO2、ヘプタン中のEtOAc、10〜50%の勾配)上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製し、表題化合物(0.4942g、89%の収率)を黄色固体として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.12(t,3H)1.91−2.43(m,3H)2.70−3.29(m,3H)4.03(q,J=7.07Hz,2H)7.59(s,1H)8.14(s,1H)8.56(s,1H).MSm/z[M+H]+235
調製10 3−(ジメチルアミノ)−2−(4−フルオロフェニル)アクリル酸エチル
2−(4−フルオロフェニル)酢酸エチル(500mg、2.74mmol)を1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(1.837mL、13.72mmol)およびDMF(2mL)中に合わせて、100℃で5時間加熱した。次に反応物をEtOAc(50mL)で希釈して、飽和水性塩化アンモニウム(50mL)および鹹水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空濃縮し、黄色油を得た。油を30gのNHシリカカラム(Moritex)上で精製し、ヘキサン誘導体中の0〜60%のEtOAcで溶出して、表題化合物(223mg、34.2%の収率)を無色透明な油として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.10(t,J=7.1Hz,3H)2.64(s,6H)3.98(q,J=7.1Hz,2H)7.06−7.15(m,4H)7.49(s,1H).
調製11 2−(4−シアノ−3−フルオロフェニル)−3−(ジメチルアミノ)アクリル酸メチル
表題化合物は、2−(4−シアノ−3−フルオロフェニル)酢酸メチルを使用して、例証的調製10と同様の方法で調製され、表題化合物が得られた。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm2.73(br.s.,6H)3.54(s,3H)7.11(dd,J=8.1,1.5Hz,1H)7.25(dd,J=11.1,1.5Hz,1H)7.63(s,1H)7.77(t,J=7.7Hz,1H).
調製12 3−(ジメチルアミノ)−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリル酸エチル
表題化合物は、2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸エチルおよび1,1−ジエトキシ−N,N−ジメチルメタンアミンを使用して、例証的調製10と同様の方法で調製され、表題化合物が得られた。H NMR(400MHz,クロロフォルム−d)δppm1.21(t,J=7.1Hz,3H)2.71(s,6H)4.14(q,J=7.2Hz,2H)7.31(d,J=7.8Hz,2H)7.53(d,J=7.8Hz,2H)7.61(s,1H).
調製13 3−(ジメチルアミノ)−2−(4−オキソピリジン−1(4H)−イル)アクリル酸エチル
表題化合物は、2−(4−オキソピリジン−1(4H)−イル)酢酸エチルおよび1,1−ジエトキシ−N,N−ジメチルメタンアミンを使用して、例証的調製10と同様の方法で調製され、表題化合物が得られた。MSm/z237[M+H]+.HNMR(4
00MHz,DMSO−d)δppm1.16(t,J=7.1Hz,3H)2.86(br.s,6H)4.06(q,J=7.1Hz,2H)6.01−6.11(m,2H)7.43−7.47(m,2H)7.48(s,1H).
調製14 2−(3−シアノフェニル)酢酸tert−ブチル
3−ブロモベンゾニトリル(1500mg、8.24mmol)、0.5M(2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエチル)亜鉛(II)塩化物(24.72mL、12.36mmol)、2’−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−N,N−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−2−アミン(324mg、0.824mmol)、およびPd(dba)2(237mg、0.412mmol)をTHF(25mL)中で合わせて、油浴内で100℃で14時間加熱した。反応溶液をセライト(登録商標)上で濃縮し、120gのシリカゲルカラム上でクロマトグラフにかけて、ヘキサン誘導体中の0〜50%のEtOAcで溶出し、表題化合物(1.537g、86%の収率)を黄色油として得た。MSm/z218[M+H]+.HNMR(400MHz,クロロフォルム−d)δppm1.45(s,9H)3.56(s,2H)7.40−7.46(m,1H)7.49−7.54(m,1H)7.54−7.59(m,2H).
調製15 2−(3−シアノフェニル)酢酸エチル
2−(3−シアノフェニル)酢酸tert−ブチル(500mg、2.301mmol)、エタノール(10mL)、およびジオキサン(0.288mL、1.151mmol)中の4N HClを合わせて、溶液を60℃で22時間加熱した。溶液を真空濃縮し、表題化合物を黄色油として得て、それをさらに精製せずに使用した。MSm/z190[M+H]+.HNMR(400MHz,クロロフォルム−d)δppm1.23−1.31(m,3H)3.65(s,2H)4.17(q,J=7.1Hz,2H)7.40−7.47(m,1H)7.51−7.56(m,1H)7.56−7.62(m,2H).
調製16 2−(3−シアノフェニル)−3−(ジメチルアミノ)アクリル酸エチル
表題化合物は、2−(3−シアノフェニル)酢酸エチルおよび1,1−ジエトキシ−N,N−ジメチルメタンアミンを使用して、例証的調製10と同様の方法で調製され、表題化合物が得られた。H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.12(t,J=7.1Hz,3H)2.67(s,6H)4.00(q,J=7.1Hz,2H)7.42−7.45(m,1H)7.45−7.50(m,1H)7.53−7.55(m,1H)7.57(s,1H)7.64(dt,J=7.1,1.7Hz,1H).
調製17 2−(4−(メチルスルホニル)フェニル)酢酸メチル
2−(4−(メチルスルホニル)フェニル)酢酸(1g、4.67mmol)をDCM(15mL)およびMeOH(5mL)中に合わせて、TMS−ジアゾメタン(ヘキサン誘導体中の2M)(3.50mL、7.00mmol)を緩慢に添加して、溶液を20℃で3時間撹拌した。反応物を酢酸(0.134mL、2.334mmol)でクエンチして15分間撹拌し、次に真空濃縮して表題化合物を得て、それをさらに精製せずに使用した。MSm/z229[M+H]+.
調製18 3−(ジメチルアミノ)−2−(4−(メチルスルホニル)フェニル)アクリル酸メチル
表題化合物は、2−(4−(メチルスルホニル)フェニル)酢酸メチルを使用して、例証的調製10と同様の方法で調製され、表題化合物が得られた。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm2.68(br.s.,6H)3.22(s,3H)3.53(s,3H)7.36(d,J=8.6Hz,2H)7.61(s,1H)7.80(d,J=8.6Hz,2H).
調製19 3−(ジメチルアミノ)−2−(2−オキソピリジン−1(2H)−イル)アクリル酸エチル
2−(2−オキソピリジン−1(2H)−イル)酢酸エチル(500mg、2.76mmol)、1,1−ジエトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(2031mg、13.80mmol)、およびDMF(2mL)を合わせて、100℃で15時間加熱した。反応混合物をキシレンで希釈してセライト(登録商標)上で濃縮し、次に30gのNHシリカカラム(Moritex)上で精製し、ヘキサン誘導体中の0〜100%のEtOAcで溶出し、表題化合物(551mg、85%の収率)を淡黄色固体として得た。MSm/z237[M+H]+.HNMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.13(br.s.,3H)2.77(br.s.,6H)3.94−4.08(m,2H)6.17(td,J=6.7,1.3Hz,1H)6.36(dt,J=9.0,1.1Hz,1H)7.35−7.45(m,2H)7.47(s,1H).
調製20 1−(2−メトキシエチル)シクロプロパンアミン
3−メトキシプロパンニトリル(2.00g、23.50mmol)とTHF(75mL)を0℃で合わせ、次にチタン(IV)イソプロポキシド(7.57mL、25.9mmol)を添加し、それに続いてエチルマグネシウム臭化物(49.4mL、49.4mmol)を滴下して添加した。溶液を20℃で30分間撹拌し、次に三フッ化エーテル酸ホウ素(5.96mL、47.0mmol)を20℃で添加した(溶液は加熱して黒色になった)。混合物を40分間撹拌し、次に12mLの15%水酸化ナトリウム水溶液によって0℃でクエンチした。反応物を真空濃縮して残渣を得て、それを水で約100mLに希釈し、6×100mLのクロロホルムで抽出した。抽出物3〜6を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮して、表題化合物(1.2g、44%の収率)を褐色油として得た。H NMR(400MHz,クロロフォルム−d)δppm0.39−0.45(m,2H)0.53−0.60(m,2H)1.68(t,J=6.4Hz,2H)3.36(s,3H)3.59(t,J=6.4Hz,2H).
調製21 6−クロロ−N−(3−メトキシプロピル)ニコチンアミド
6−クロロニコチン酸(6.0g、38.1mmol)、HOBT(2.57g、19.04mmol)、およびEDC(10.95g、57.1mmol)をCHCl(100mL)中で合わせて、ヒューニッヒ塩基(9.98mL、57.1mmol)および3−メトキシプロパン−1−アミン(5.85mL、57.1mmol)を添加して、20℃で22時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して残渣を得て、それをEtOAc(250mL)に取り込み、飽和水性塩化アンモニウム(250mL)および鹹水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮して残渣を得て、それを330gのシリカゲルカラム上で精製し、ヘキサン誘導体中の10〜80%のEtOAcで溶出して、表題化合物(6.6g、76%の収率)を白色固体として得た。MSm/z229,231[M+H]HNMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.76(五重項,J=6.7Hz,2H)3.24(s,3H)3.27−3.35(m,2H)3.38(t,J=6.3Hz,2H)7.65(dd,J=8.3,0.8Hz,1H)8.23(dd,J=8.3,2.5Hz,1H)8.73(t,J=5.3Hz,1H)8.82(dd,J=2.5,0.8Hz,1H).
調製22 6−ヒドラジニル−N−(3−メトキシプロピル)ニコチンアミド
イソプロパノール(100mL)中の6−クロロ−N−(3−メトキシプロピル)ニコチンアミド(6.6g、28.9mmol)およびヒドラジン(4.53mL、144mmol)の溶液を80℃で21時間加熱した。ヒドラジン(3mL)をさらに添加して、加熱を80℃で24時間継続した。次に反応物を真空濃縮して、褐色油を得て、それをトルエンから再濃縮して、その塩酸塩としての表題化合物を白色固体として定量的収率で得
た。MSm/z225[M+H]HNMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.66−1.78(m,2H)3.18−3.30(m,5H)3.35(t,J=6.3Hz,2H)6.68(d,J=8.8Hz,1H)7.87(dd,J=8.8,2.3Hz,1H)7.99(br.s.,1H)8.20(t,J=5.6Hz,1H)8.49(dd,J=2.4,0.6Hz,1H).
調製23 カリウム4−(エトキシカルボニル)−1−(5−((3−メトキシプロピル)カルバモイル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−オラート
水(150mL)およびエタノール(25mL)中の6−ヒドラジニル−N−(3−メトキシプロピル)ニコチンアミド塩酸塩(7.5g、28.8mmol)、2−(エトキシメチレン)マロン酸ジエチル(14mL、69mmol)、および炭酸カリウム(9.94g、71.9mmol)の混合物を25℃で3時間撹拌し、次に60℃で18時間撹拌した。混合物を20℃に冷却して、濾過によって収集し、沈殿物を得て水洗し、表題化合物(8.14g、73.2%の収率)を黄色固体として得た。MSm/z349[M+H]HNMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.19(t,J=7.1Hz,3H)1.77(五重項,J=6.7Hz,2H)3.25(s,3H)3.27−3.34(m,2H)3.38(t,J=6.3Hz,2H)4.02(q,J=7.1Hz,2H)7.52(s,1H)8.10(dd,J=8.8,2.5Hz,1H)8.42(dd,J=8.8,0.5Hz,1H)8.48(t,J=5.6Hz,1H)8.78(dd,J=2.4,0.6Hz,1H).
調製24 5−ヒドロキシ−1−(5−((3−メトキシプロピル)カルバモイル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
カリウム4−(エトキシカルボニル)−1−(5−((3−メトキシプロピル)カルバモイル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−オラート(3.0g、7.76mmol)、飽和水性塩化アンモニウム(100mL)、および4N水性HCl(1.941mL、7.76mmol)の混合物を2時間撹拌して、黄色固体を得た。固体を濾過によって収集し、水洗して凍結乾燥機内で乾燥させて、表題化合物(2.228g、82%の収率)を黄色固体として得た。MSm/z349[M+H]
調製25 5−メトキシ−1−(5−((3−メトキシプロピル)カルバモイル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
エチル5−ヒドロキシ−1−(5−((3−メトキシプロピル)カルバモイル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(2.2g、6.32mmol)、MeOH(5mL)、およびDCM(50mL)を合わせ、ヘキサン誘導体中の2.0MTMS−ジアゾメタン(4.42mL、8.84mmol)を(約10分間かけて)添加して、20℃で20分間撹拌した。次に反応物を酢酸(0.145mL、2.53mmol)でクエンチし、真空濃縮して残渣を得て、それを80gのシリカゲルカラム上で精製し、ヘキサン誘導体中の10〜100%EtOAcで溶出して、表題化合物(2.0g、87%の収率)を白色固体として得た。MSm/z363[M+H]HNMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.30(t,J=7.1Hz,3H)1.78(五重項,J=6.6Hz,2H)3.25(s,3H)3.30−3.37(m,2H)3.39(t,J=6.3Hz,2H)4.14(s,3H)4.27(q,J=7.1Hz,2H)7.79(dd,J=8.5,0.6Hz,1H)8.03(s,1H)8.39(dd,J=8.5,2.4Hz,1H)8.76(t,J=5.6Hz,1H)8.98(dd,J=2.4,0.6Hz,1H).
調製26 5−メトキシ−1−(5−((3−メトキシプロピル)カルバモイル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
5−メトキシ−1−(5−((3−メトキシプロピル)カルバモイル)ピリジン−2−
イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(2.4g、6.62mmol)およびジオキサン(50mL)を合わせて、1.0Mの水性水酸化リチウム(29.8mL、29.8mmol)を添加して、混合物を20℃で2日間撹拌した。反応物を1N水性HCl(30mL)で酸性化して、クロロホルム(100mL、次に2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮して、表題化合物(2.195g、99%の収率)を灰白色固体として得た。MSm/z335[M+H]HNMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.74(五重項,J=6.6Hz,2H)3.21(s,3H)3.30(q,J=6.7Hz,2H)3.36(t,J=6.3Hz,2H)4.10(s,3H)7.74(dd,J=8.5,0.6Hz,1H)7.94(s,1H)8.35(dd,J=8.5,2.4Hz,1H)8.72(t,J=5.6Hz,1H)8.94(dd,J=2.4,0.6Hz,1H)12.64(br.s.,1H).
調製27 6−(4−ブロモ−5−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−メトキシプロピル)ニコチンアミド
5−メトキシ−1−(5−((3−メトキシプロピル)カルバモイル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(2.19g、6.55mmol)、NBS(1.749g、9.83mmol)、および炭酸水素ナトリウム(1.651g、19.65mmol)をDMF(20mL)中で合わせて、20℃で1時間撹拌した。反応物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(100mL、次に2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を鹹水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮して残渣を得て、それを120gのシリカゲルカラム上で精製し、ヘキサン誘導体中の10〜100%EtOAcで溶出して、表題化合物(2.348g、97%の収率)を白色固体として得た。MSm/z369,371[M+H]HNMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.78(五重項,J=6.6Hz,2H)3.25(s,3H)3.30−3.37(m,2H)3.40(t,J=6.3Hz,2H)4.05(s,3H)7.79(dd,J=8.6,0.5Hz,1H)7.85(s,1H)8.38(dd,J=8.6,2.3Hz,1H)8.74(t,J=5.6Hz,1H)8.96(dd,J=2.4,0.6Hz,1H).
調製28 6−クロロ−N−(4−シアノベンジル)ニコチンアミド
6−クロロニコチン酸(1.0g、6.35mmol)、4−(アミノメチル)ベンゾニトリル(1.007g、7.62mmol)、およびEDC(1.825g、9.52mmol)を塩化メチレン(50mL)中で合わせて、次にヒューニッヒ塩基(2.328mL、13.33mmol)を添加して、混合物を20℃で2時間撹拌した。4−(アミノメチル)ベンゾニトリル(250mg)、EDC(750mg)、およびヒューニッヒ塩基(1mL)をさらに添加して、撹拌を2日間継続した。反応物を真空濃縮して残渣を得て、それをEtOAc(100mL)に取り込み、飽和水性塩化アンモニウム(100mL)および鹹水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空濃縮して残渣を得て、それを80gのシリカゲルカラム上で精製し、ヘキサン誘導体中の0〜80%のEtOAcで溶出して、表題化合物(1.1g、63.8%の収率)を白色固体として得た。MSm/z272,274[M+H]HNMR(400MHz,DMSO−d)δppm4.58(d,J=6.1Hz,2H)7.53(d,J=8.6Hz,2H)7.68(dd,J=8.3,0.8Hz,1H)7.77−7.85(m,2H)8.28(dd,J=8.3,2.5Hz,1H)8.89(dd,J=2.5,0.5Hz,1H)9.40(t,J=5.7Hz,1H).
調製29 N−(4−シアノベンジル)−6−ヒドラジニルニコチンアミド
6−クロロ−N−(4−シアノベンジル)ニコチンアミド(500mg、1.840mmol)およびヒドラジン(0.578mL、18.40mmol)をイソプロパノール
(5mL)中で合わせて、90℃で5時間加熱した。上清をデカントし、真空濃縮して白色固体を得て、それを水(約10mL)と共に2時間激しく撹拌し、次に濾過して固体を乾燥させ、表題化合物(バッチ1、101mg)をピンク色の固体として得た。反応からの微細固体(上清の除去後)を水(約10mL)と共に2時間激しく撹拌し、次に濾過して凍結乾燥機内で乾燥させ、表題化合物(バッチ2、179mg)を黄褐色固体として得た。反応からの大型固形物(上清の除去後)を粉砕して、水(10mL)と共に1時間激しく撹拌し、次に濾過して、凍結乾燥機内で乾燥させて、表題(the title)(バッチ3、135mg)をベージュ固体として得た。合わせた収量は、415mg(84%の収率)であった。MSm/z268[M+H]
調製30 6−クロロ−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ニコチンアミド
6−クロロニコチン酸(2.0g、12.69mmol)、(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタンアミン(2.193g、19.04mmol)、およびEDC(4.87g、25.4mmol)をCHCl(100mL)中で合わせて、次にヒューニッヒ塩基(6.65mL、38.1mmol)を添加して、混合物を20℃で24時間撹拌した。(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタンアミン(1g、0.7当量)、ヒューニッヒ塩基(2.2mL、1当量)、およびDMAP(約10mg)をさらに添加して、反応物を45℃で18時間加熱した。ヒューニッヒ塩基(3mL)およびDMAP(80mg)をさらに添加して、加熱を50℃で5時間継続した。次に反応物を真空濃縮して残渣を得て、それをEtOAc(100mL)に取り込み、飽和水性塩化アンモニウム(100mL)および鹹水で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮して残渣を得て、それを80gのシリカゲルカラム上で精製し、ヘキサン誘導体中の0〜100%EtOAcで溶出し、次に濾過して凍結乾燥機内で乾燥させて、表題化合物(0.985g、30.5%の収率)を白色固体として得た。MSm/z255,257[M+H]HNMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.12−1.28(m,2H)1.60(dd,J=12.9,1.8Hz,2H)1.78(td,J=7.4,3.7Hz,1H)3.13−3.20(m,2H)3.26(td,J=11.7,2.1Hz,2H)3.84(dd,J=11.4,2.5Hz,2H)7.64(dd,J=8.3,0.5Hz,1H)8.23(dd,J=8.3,2.5Hz,1H)8.74(t,J=5.6Hz,1H)8.82(dd,J=2.5,0.8Hz,1H).
調製31 6−ヒドラジニル−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ニコチンアミド
6−クロロ−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ニコチンアミド(828mg、3.25mmol)およびヒドラジン(0.510mL、16.25mmol)をイソプロパノール(10mL)中で合わせて、80℃で22時間加熱した。20℃に冷却して、2日後に白色沈殿物が成形し、それを濾過によって収集し、イソプロパノールで洗浄して真空乾燥し、HCl塩としての表題化合物(322mg)を白色固体として得た。第2の収穫物を濾液(500mg)から収集した。合わせた収量は、822mg(88%)であった。MSm/z251[M+H]HNMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.09−1.26(m,2H)1.57(dd,J=12.9,1.8Hz,2H)1.75(dtt,J=14.9,7.5,7.5,3.4,3.4Hz,1H)3.11(t,J=6.3Hz,2H)3.19−3.31(m,2H)3.83(dd,J=11.4,2.5Hz,2H)4.26(br.s.,2H)6.68(d,J=8.8Hz,1H)7.87(dd,J=8.8,2.3Hz,1H)7.97(s,1H)8.18(t,J=5.7Hz,1H)8.49(d,J=1.8Hz,1H).
調製32 メチル6−(4−(4−シアノ−2−フルオロフェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸
メチル6−(4−ブロモ−5−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸(1.0g、3.20mmol)、3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(1.583g、6.41mmol)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジ−t−ブチルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(0.209g、0.320mmol)、および炭酸水素ナトリウム(1.346g、16.02mmol)をジオキサン(10mL)および水(2.5mL)中で合わせて、電子レンジ内で110℃で30分間加熱した。反応物をEtOAcで希釈して、セライト(登録商標)上で濃縮し、100gのNHカラム(Moritex)上で精製して、ヘキサン誘導体中の10〜80%EtOAcで溶出し、表題化合物(1.0g)を得て、それをさらに精製せずに使用した。MSm/z353[M+H]HNMR(400MHz,DMSO−d6)δppm3.90(s,3H)3.92(s,3H)7.81(dd,J=8.1,1.8Hz,1H)7.89−7.98(m,2H)8.00(dd,J=10.7,1.6Hz,1H)8.09(d,J=3.0Hz,1H)8.51(dd,J=8.6,2.3Hz,1H)9.08(dd,J=2.3,0.5Hz,1H).
調製33 6−(4−(4−シアノ−2−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸
上の調製からの生成物、6−(4−(4−シアノ−2−フルオロフェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸メチル(300mg、0.638mmol)、および塩化リチウム(135mg、3.19mmol)を無水N−メチル−2−ピロリジノン(5mL)中で合わせて、60℃で16時間加熱した。次に1.0Mの水性水酸化リチウム(3mL、3.00mmol)を添加して、20℃で4時間撹拌した。次に反応混合物を1N水性HCl(5mL)で酸性化して、黄色沈殿物を形成させた。沈殿物を濾過によって収集し、水洗して、高真空(約10Pa)下で乾燥させて、0.9当量のN−メチル−2−ピロリジノンを含有する表題化合物(230mg、定量的収率)を褐色固体として得た。MSm/z325[M+H]HNMR(400MHz,DMSO−d)δppm7.65(dd,J=8.2,1.6Hz,1H)7.80(dd,J=11.7,1.6Hz,1H)8.24(br.s.,1H)8.38−8.44(m,1H)8.52(br.s.,2H)8.87−8.94(m,1H)13.40(br.s.,1H).
調製34 2−(4−シアノ−2−フルオロフェニル)酢酸tert−ブチル
4−ブロモ−3−フルオロベンゾニトリル(2.0g、10.00mmol)、Pd(dba)(0.287g、0.500mmol)、および2’−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−N,N−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−2−アミン(0.394g、1.000mmol)を窒素パージしながらTHF(60mL)中で合わせた。次にシリンジを通じて、(2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエチル)亜鉛(II)塩化物(0.5M、30mL、15.0mmol)を添加した。反応混合物を50℃の油浴内で18時間加熱し、次にシリカゲル(11g)に吸着させて、80gのシリカゲルカラム(シングルステップ(商標))上で、1:1のヘプタン/EtOAc溶出剤を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、残渣を得た。残渣をトルエン(0.5mL)に溶解し、80gのシリカゲルカラム(シングルステップ(商標))上で、ヘプタン/EtOAc(0〜25%EtOAc)の勾配溶出剤を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物(1.752g、74.5%の収率)を黄色固体として得た。H NMR(400MHz,クロロフォルム−d)δppm1.45(s,9H)3.64(d,J=1.26Hz,2H)7.36(dd,J=8.97,1.39Hz,1H)7.40(d,J=7.07Hz,1H)7.42−7.45(m,1H)
.MSm/z[M+H]236.1.
調製35 2−(4−シアノ−2−フルオロフェニル)酢酸エチル
2−(4−シアノ−2−フルオロフェニル)酢酸tert−ブチル(227.3mg、0.966mmol)をEtOH(5mL)と合わせて、ジオキサン中の4M塩化水素溶液(0.121mL、0.483mmol)を添加して、加熱ブロック内で60℃で16時間撹拌した。次に反応混合物を回転蒸発を通じて濃縮し、EtOH(5mL)で戻した。ジオキサン中の4M塩化水素溶液(17.61mg、0.483mmol)の追加量をバイアルに添加して、混合物を60℃でさらに1時間撹拌した。次に反応混合物を回転蒸発を通じて濃縮し、真空乾燥して、表題化合物(198mg、99%の収率)を黄色油として得た。H NMR(400MHz,クロロフォルム−d)δppm1.27(t,J=7.07Hz,3H)3.72(d,J=1.26Hz,2H)4.19(q,J=7.24Hz,2H)7.36−7.40(m,1H)7.40−7.43(m,1H)7.43−7.46(m,1H).MSm/z[M+H]208.0.
調製36 2−(4−シアノ−2−フルオロフェニル)−3−(ジメチルアミノ)アクリル酸エチル
表題化合物は、2−(4−シアノ−2−フルオロフェニル)酢酸エチルおよび1,1−ジエトキシ−N,N−ジメチルメタンアミンを使用して、例証的調製物10と同様の方法で調製され、表題化合物を得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.10(t,J=7.07Hz,3H)2.71(br.s.,6H)4.00(五重項,J=6.76Hz,2H)7.37(t,J=7.71Hz,1H)7.60(dd,J=7.96,1.64Hz,1H)7.64(s,1H)7.75(dd,J=9.47,1.64Hz,1H).MSm/z[M+H]236.2,263.2.
調製37 5−ヒドロキシ−1−(5−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)カルバモイル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
6−ヒドラジニル−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ニコチンアミド(1.0g、4.00mmol)および炭酸カリウム(2.209g、15.98mmol)を水(25mL)中で合わせて、2−(エトキシメチレン)マロン酸ジエチル(0.807mL、4.00mmol)を23℃で添加した。反応混合物を100℃で14時間撹拌し、次に3NのHCl(10mL、7.5当量)を添加して褐色の懸濁液を得た。固体を濾過して水洗(3×5mL)し、真空乾燥して、表題化合物(1.114g、74.5%の収率)を黄色固体として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.15−1.24(m,2H)1.26(t,J=7.07Hz,3H)1.56−1.68(m,2H)1.81(qdd,J=11.16,11.16,11.16,6.95,3.79Hz,1H)3.19(t,J=6.32Hz,2H)3.27(td,J=11.75,2.02Hz,2H)3.82−3.90(m,2H)4.18(q,J=7.24Hz,2H)8.12(br.s.,1H)8.13−8.24(m,1H)8.46(dd,J=8.84,2.27Hz,1H)8.76(t,J=5.68Hz,1H)8.89(dd,J=2.27,0.76Hz,1H)13.73(br.s.,1H).MSm/z[M+H]329.3,375.4.
調製38 5−メトキシ−1−(5−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)カルバモイル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
5−ヒドロキシ−1−(5−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)カルバモイル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(0.6g、1.603mmol)、EtOAc(30mL)、およびMeOH(10mL)を合わせ、次にヘキサン誘導体中の2.0M溶液の(ジアゾメチル)トリメチルシラン(2
.60mL、5.21mmol)を23℃で20分間かけて添加した。反応混合物を23℃で1時間撹拌し、酢酸(0.206mL、3.61mmol)でクエンチして、混合物23℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮して橙褐色油を得て、それを25gのシリカゲルカラム(シングルステップ(商標))上で、100%EtOAc溶出剤を使用する中圧クロマトグラフィーによって精製し、表題化合物(408mg、65.5%の収率)を灰白色固体として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.16−1.27(m,2H)1.31(t,J=7.07Hz,3H)1.62(dd,J=12.88,2.02Hz,2H)1.81(ttd,J=11.13,11.13,7.31,7.31,3.79Hz,1H)3.20(t,J=6.44Hz,2H)3.27(td,J=11.68,2.15Hz,2H)3.85(dt,J=9.35,2.27Hz,2H)4.14(s,3H)4.27(q,J=7.07Hz,2H)7.79(dd,J=8.34,0.76Hz,1H)8.03(s,1H)8.38−8.43(m,1H)8.78(t,J=5.81Hz,1H)8.98(dd,J=2.53,0.76Hz,1H).MSm/z[M+H]389.4.
調製39 5−メトキシ−1−(5−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)カルバモイル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
5−メトキシ−1−(5−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)カルバモイル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(401mg、1.032mmol)、ジオキサン(7mL)、および1M水性LiOH(5.16mL、5.16mmol)を23℃で合わせた。反応混合物を23℃で3時間撹拌し、次に1N HCl(水性)(5.16mL、5.16mmol)でクエンチして、回転蒸発を通じて濃縮し、灰白色懸濁液を得た。懸濁液を濾過して水洗(5×3mL)し、真空乾燥して、表題化合物(339.8mg、91%の収率)を白色固体として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.16−1.28(m,2H)1.58−1.67(m,2H)1.75−1.88(m,1H)3.20(t,J=6.32Hz,2H)3.27(td,J=11.62,2.02Hz,2H)3.82−3.90(m,2H)4.14(s,3H)7.78(dd,J=8.59,0.76Hz,1H)7.98(s,1H)8.40(dd,J=8.46,2.40Hz,1H)8.78(t,J=5.81Hz,1H)8.98(dd,J=2.40,0.63Hz,1H)12.68(s,1H).MSm/z[M+H]361.4.
調製40 6−(4−ブロモ−5−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ニコチンアミド
5−メトキシ−1−(5−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)カルバモイル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(329.5mg、0.914mmol)および炭酸水素ナトリウム(307mg、3.66mmol)をDMF(3mL)中で合わせて、次に1−ブロモピロリジン−2,5−ジオン(163mg、0.914mmol)を23℃で添加した。反応混合物を23℃で30分間撹拌し、次に水(15mL)で希釈して、懸濁液を得た。懸濁液を濾過して水洗(3×5mL)し、真空乾燥して、表題化合物(302mg、84%の収率)を白色固体として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.15−1.28(m,2H)1.62(dd,J=12.88,1.77Hz,2H)1.80(dddt,J=14.78,11.12,7.39,3.44,3.44Hz,1H)3.16−3.23(m,2H)3.23−3.31(m,2H)3.81−3.89(m,2H)4.05(s,3H)7.79(dd,J=8.59,0.76Hz,1H)7.84(s,1H)8.38(dd,J=8.46,2.40Hz,1H)8.75(t,J=5.81Hz,1H)8.96(dd,J=2.53,0.76Hz,1H).MSm/z[M+H]395.3,397.3.
調製41 3−(ジメチルアミノ)−2−(ピリジン−4−イル)アクリル酸エチル
2−(ピリジン−4−イル)酢酸エチル(0.927mL、6.05mmol)および1,1−ジエトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(5.19mL、30.3mmol)をDMF(3.03mL)中で合わせて、100℃で6時間加熱した。反応混合物を濃縮し、50mLのジクロロメタンで希釈して、50mLの水で2回洗浄した。有機層を収集して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮して、残渣を得て、それを60gのNHシリカゲルカラム上で精製して、ヘキサン誘導体およびEtOAcで溶出し、表題化合物(1.333g、76%)を黄色油として得た。H NMR(400MHz,クロロフォルム−d)δppm1.13(t,J=7.1Hz,3H)2.67(s,6H)4.06(q,J=7.1Hz,2H)6.98−7.12(m,2H)7.56(s,1H)8.29−8.53(m,2H).
調製42 2−(4−シアノ−2メトキシフェニル)酢酸tert−ブチル
(2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエチル)亜鉛(II)塩化物(4.24mL、2.122mmol)および4−ブロモ−3−メトキシベンゾニトリル(0.30g、1.42mmol)をTHF(4.29mL)中で合わせて、次に2’−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−N,N−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−2−アミン(0.056g、0.141mmol)およびPd(dba)(0.041g、0.071mmol)を添加して、反応を100℃で一晩還流させた。反応混合物を回転蒸発によって濃縮し、シリカゲルカラム上で精製して、ヘキサン誘導体およびEtOAcで溶出し、表題化合物を黄色油として得た(102mg、29%)。MSm/z[M+H]248.
調製43 2−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)−3−(ジメチルアミノ)アクリル酸エチル
2−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)酢酸tert−ブチル(549mg、2.218mmol)、およびジオキサン中の4N HCl(0.277mL、1.109mmol)をエタノール(7.4mL)中で合わせて、60℃で16時間撹拌した。反応物を回転蒸発によって濃縮し、次に2−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)酢酸エチル(0.486g、2.217mmol)および1,1−ジエトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(1.9mL、11.08mmol)と共にDMF(4.43mL)中で合わせて、100℃で16時間撹拌した。反応混合物を200mLのEtOAcで希釈して、200mLの水で2回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、残渣を得て、それを60gのNHシリカゲルカラム上で精製し、ヘキサン誘導体およびEtOAcで溶出して、表題化合物(405mg、74%)を得た。
調製44 2−(2−クロロ−4−シアノフェニル)酢酸tert−ブチル
4−ブロモ−3−クロロベンゾニトリル(0.600g、2.77mmol)および(2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエチル)亜鉛(II)塩化物(8.32mL、4.16mmol)をTHF(5.54mL)中で合わせて、次にPd(dba)2(0.080g、0.139mmol)および2’−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−N,N−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−2−アミン(0.109g、0.277mmol)を添加して、反応を65℃で一晩還流させた。反応物を回転蒸発によって濃縮し、シリカゲルカラム上で精製して、ヘキサン誘導体およびEtOAcで溶出し、表題化合物(274mg、39%)を黄色油として得た。MSm/z[M+H]252.
調製45 2−(2−クロロ−4−シアノフェニル)−3−(ジメチルアミノ)アクリル酸エチル
2−(2−クロロ−4−シアノフェニル)酢酸tert−ブチル(274mg、1.089mmol)、およびジオキサン中の4N HCl(0.136mL、0.544mmol)をエタノール(2.51mL)中で合わせた。混合物を60℃で16時間撹拌し、
次に回転蒸発によって濃縮し、2−(2−クロロ−4−シアノフェニル)酢酸エチル(0.243g、1.086mmol)および1,1−ジエトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(0.931mL、5.43mmol)と共にDMF(2.173mL)中で合わせて、100℃で16時間撹拌した。反応物を回転蒸発中で濃縮して、NHシリカゲルカラム上で精製し、ヘキサン誘導体およびEtOAcで溶出して、表題化合物(164mg,54%)を黄色油として得た。H NMR(400MHz,クロロフォルム−d)δppm1.04−1.29(m,1H)3.96−4.31(m,1H)7.38(d,J=7.8Hz,1H)7.49(dd,J=7.8,1.8Hz,1H)7.63−7.71(m,1H).
調製46 1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)シクロプロパンアミン
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル(1.000g、9.00mmol)およびチタン(IV)イソプロポキシド(2.90mL、9.90mmol)をエーテル(45.0mL)中で合わせて、次にエチルマグネシウム臭化物(6.60mL、19.79mmol)を添加して、反応物が室温になるまで1時間放置した。反応物をさらに30分間撹拌して、三フッ化エーテル酸ホウ素(2.280mL、18.0mmol)を添加し、反応物を2時間撹拌した。次に反応物を10mLの水および20mLの1N HClで希釈して、200mLのEtOAcで2回抽出した。有機層を合わせて濃縮し、表題化合物(850mg、53.5%)を黄色油として得た。
調製47 6−(4−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸
2−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)−3−(ジメチルアミノ)アクリル酸エチル(1.427g、5.20mmol)、6−ヒドラジニルニコチン酸(0.664g、4.34mmol)、およびHCl(4.34mL、4.34mmol)を2−プロパノール(21.7mL)中で合わせて、室温で8時間撹拌して固体を得た。固体を濾過によって収集し、ヒューニッヒ塩基(1.50mL、8.61mmol)と共に、2−プロパノール(10mL)および水(1mL)中で合わせて、50℃で32時間撹拌し、次に10mLの1N HClを添加して反応物を濾過し、固体を得た。固体を30mLのMeOHおよび30mLのエーテルで洗浄し、真空乾燥して、表題化合物(708mg、73.3%)をベージュの固体として得た。MSm/z[M+H]337.3.
調製48 N−ベンジル−6−クロロニコチンアミド
6−クロロニコチン酸(20g、12.74mmol)およびHATU(72.6g、19.1mmol)をDMF(200mL)中で合わせて、トリエチルアミン(38.6g、38.2mmol)を滴下して添加し、ベンジルアミン(16.36g、15.28mmol)がそれに続いて、室温で一晩撹拌した。次に反応混合物を氷水中に注ぎ入れ、20分間撹拌して固体を得た。固体を濾過によって収集し、水洗(30mL×2)して減圧下で乾燥させ、表題化合物(20g、64%)を黄色固体として得た。
調製49 N−ベンジル−6−ヒドラジニルニコチンアミド
N−ベンジル−6−クロロニコチンアミド(13g、52.8mmol)およびエタノール(60mL)を合わせて、次にヒドラジン水和物(85%、30mL)を室温で滴下して添加した。添加後、溶液を加熱して、一晩還流させた。次に反応混合物を濃縮してエタノールを除去し、固体を得た。固体を濾過によって収集し、EtOAc(3×20mL)で洗浄して減圧下で乾燥させ、表題化合物(10g、78%)をオフイエローの固体として得た。
調製50 2−(4−シアノフェニル)−3−(ジメチルアミノ)アクリル酸エチル
2−(4−シアノフェニル)酢酸エチル(25g、0.132mol)をDMF−DE
A(60mL)と合わせて、70℃で3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却して濃縮し、次にフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物(20g、62%)を固体として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm7.71(d,J=8.4Hz,2H),7.59(s,1H),7.29(d,J=8.4Hz,2H),4.03(q,J=6.8Hz,2H),2.67(s,6H),1.13(t,J=6.8Hz,3H).
調製51 5−ブロモ−2−ヒドラジニル−4−メチルピリジン
5−ブロモ−2−クロロ−4−メチルピリジン(15.0g、72.46mmol)およびEtOH(60mL)を合わせて、ヒドラジン水和物(85%、45mL)を添加して、120℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して残渣を得て、それをEtOAc(50mL×2)および水(50mL×2)で抽出した。次に合わせた有機層を鹹水で抽出して、NaSO上で乾燥させて濃縮し、残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=10:1〜1:5)によって精製し、表題化合物(7.8g、53%)を得た。
調製52 4−(1−(5−ブロモ−4−メチルピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)ベンゾニトリル
5−ブロモ−2−ヒドラジニル−4−メチルピリジン(6.0g、29.85mmol)およびイソプロパノール(100mL)を合わせて、2−(4−シアノフェニル)−3−(ジメチルアミノ)アクリル酸エチル(8.02g、32.84mmol)およびHCl溶液(水性、1.85%、49.75mL)を添加して、室温で2時間撹拌し、次にDIEA(19.40g、149.25mmol)を添加した。約30分後に、反応物を蒸発させて残渣を得て、それをEtOAc(50mL×2)および水(50mL×2)で抽出し、EtOAc層を合わせて鹹水で洗浄し、NaSO上で乾燥させて残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc 5:1〜1:8)によって精製し、表題化合物(8.67g、82.04%)を得た。
調製53 4−(1−(5−ブロモ−4−メチルピリジン−2−イル)−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)−1H−ピラゾール−4−イル)ベンゾニトリル
4−(1−(5−ブロモ−4−メチルピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)ベンゾニトリル(8.67g、24.49mmol)、THF(100mL)、(トリメチルシリル)エトキシ)メチル塩化物(8.91g、48.98mmol)、およびトリエチルアミン(7.42g、73.47mmol)を合わせて、室温で3時間撹拌した。次に反応混合物を真空蒸発させて、残渣をEtOAc(100mL×2)および水(100mL×2)で抽出し、EtOAc層を鹹水で洗浄して、NaSO上で乾燥させ、蒸発させて残渣を得て、それをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc 10:1〜1:3)によって精製し、表題化合物(10.5g、88.2%)を得た。
調製54 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)−1H−ピラゾール−1−イル)−4−メチルニコチン酸メチル
4−(1−(5−ブロモ−4−メチルピリジン−2−イル)−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)−1H−ピラゾール−4−イル)ベンゾニトリル(10.0g、20.66mmol)、DMF(60mL)およびMeOH(60mL)を合わせて、次にトリエチルアミン(6.26g、61.98mmol)およびPd(dppf)Cl(756.2mg、1.033mmol)を添加した。混合物を1MPaのCO下で、120℃で一晩撹拌した。次に反応混合物を真空蒸発させて残渣を得て、それを水と合わせて濾過し、水性(aqueous)をEtOAc(100mL×2)で抽出した
。合わせたEtOAc層を鹹水で洗浄し、乾燥させて濃縮し(NaSO)、表題化合物(8.67g)を得た。
調製55 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−4−メチルニコチン酸
6−(4−(4−シアノフェニル)−5−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)−1H−ピラゾール−1−イル)−4−メチルニコチン酸メチル(8.67g、25.96mmol)、メタノール(50mL)、水(50mL)、およびLiOH(3.27g、77.87mmol)を合わせた。反応混合物を室温で6時間、そして50℃で一晩、撹拌した。反応混合物を濃縮して、メタノールの大部分を除去し、次に3N HClの添加によってpHを3に調節して、固体を得た。固体を濾過によって収集し、真空乾燥して、表題化合物(4.3g、51.76%)を得た。
調製56 2−(4−シアノフェニル)酢酸エチル
2−(4−ブロモフェニル)酢酸エチル(30g、0.123mol)およびNMP(200mL)を合わせた。次にCuCN(33g、0.370mol)を小分けして添加し、次に脱気して、窒素を3回再充填した。次にCuI(4.7g、0.0247mol)を一度に添加した。反応物を脱気して、窒素を3回再充填し、次に160℃で4時間加熱した。次に反応物を180℃でさらに3時間加熱した。次に溶液を室温に冷却し、EtOAc(500mL)および水(500mL)で希釈した。10分間の撹拌後、反応物を濾過し、水層をEtOAc(500mL×2)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、NaSO上で乾燥させ、乾燥するまで濃縮して、表題化合物(31g、66.5%)を褐色固体として得た。
調製57 N−ベンジル−6−クロロニコチンアミド
6塩化−クロロニコチノイル(1.76g、10.00mmol)およびDCM(20mL)を合わせて氷浴内で冷却し、次にトリエチルアミン(2.09mL、15.0mmol)およびフェニルメタンアミン(1.072g、10.00mmol)を添加した。次に反応物を室温で3時間撹拌してから、DCM(30ml)中で希釈し、1N水性HCl(50ml)、飽和水性炭酸水素ナトリウム(50ml)、鹹水(50ml)で洗浄し、NaSO上で乾燥させて濃縮し、表題化合物(2.19g、89%)を淡いベージュ固体として得て、それをさらに精製せずに使用した。MSm/z[M+H]247.1.
調製58 N−ベンジル−6−ヒドラジニルニコチンアミド
ヒドラジン(1.67mL、53.3mmol)およびN−ベンジル−6−クロロニコチンアミド(2.19g、8.88mmol)溶液をエタノール(70mL)中で合わせて、100℃で一晩加熱した。次に反応混合物を冷却し、蒸発させて固体を得た。固体を濾過によって収集し、70mLの水で洗浄して、熱エタノールから再結晶化させて、表題化合物(1.32g、61%)を灰白色固体として得た。MSm/z[M+H]243.2.
調製59 3−(ジメチルアミノ)−2−(ピリジン−2−イル)アクリル酸メチル
N1,N1,N2,N2−テトラメチルエタン−1,2−ジアミン(0.15mL、1.000mmol)、2−(ピリジン−2−イル)酢酸メチル(1g、6.62mmol)、およびN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(3.9mL、29.1mmol)を合わせて、115℃で一晩加熱した。次に反応混合物を冷却して、12mLの飽和水性塩化アンモニウムおよび12mLのEtOAcの間で分配した。有機層を分離させ、NaSO上で乾燥させて濃縮し、表題化合物を暗色油として得て、それをさらに精製せずに次のステップでそのまま使用した。H NMR(400MHz,DMSO−
)δppm2.73(s,1H),2.64(brs,6H),3.50(s,6H),7.16(dd,J=6.95,5.43Hz,1H),7.26(dt,J=7.83,1.01Hz,1H),7.54(s,1H),7.65(td,J=7.71,1.77Hz,1H),8.49(d,J=4.04Hz,1H).MSm/z[M+H]207.1
調製60 2−(5−シアノピリジン−2−イル)−3−(ジメチルアミノ)アクリル酸エチル
2(4−シアノフェニル)酢酸エチル(513mg)およびN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(323mg)を合わせて、80℃で一晩加熱した。反応混合物を蒸発させて残渣を得て、それをジエチルエーテル(20ml)に溶解し、水(10ml)、鹹水(10ml)で抽出して、NaSOで乾燥させ、蒸発させて、表題化合物(537mg)をベージュの固体として得た。H NMR(400MHz,クロロフォルム−d)δppm1.20(t,J=7.07Hz,3H),2.62−2.77(m,6H),4.13(q,J=7.07Hz,2H),7.29(d,J=8.59Hz,2H),7.56(d,J=8.59Hz,2H).
調製61 3−(2−(4−(ベンジルカルバモイル)フェニル)ヒドラジニル)−2−(4−シアノフェニル)アクリル酸エチル
N−ベンジル−6−ヒドラジニルニコチンアミド(126mg、0.520mmol)および2−(4−シアノフェニル)−3−(ジメチルアミノ)アクリル酸エチル(127mg、0.520mmol)をエタノール(10mL)中で合わせて、室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させて残渣を得て、それをDCM(100ml)に溶解し、飽和水性炭酸水素ナトリウム(50ml)で抽出して、NaSOによって乾燥させ、濃縮して残渣を得て、それをクロマトグラフィー(12gのSiO、0〜10%のDCM−MeOH)によって精製し、表題化合物(90mg、39%)を油として得た。MSm/z[M+H]442.4.
調製62 3−(2−(4−(ベンジルカルバモイル)フェニル)ヒドラジニル)−2−(ピリジン−2−イル)アクリル酸メチル
N−ベンジル−6−ヒドラジニルニコチンアミド(200mg、0.826mmol)、3−(ジメチルアミノ)−2−(ピリジン−2−イル)アクリル酸メチル(170mg、0.826mmol)、およびTFA(0.127mL、1.651mmol)をエタノール(3mL)中で合わせて、室温で一晩撹拌した。反応混合物をEtOAc(50mL)中で希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウム(20ml)、鹹水(20ml)で洗浄して、NaSOで乾燥させて濃縮し、表題化合物(244mg)をオレンジ色の固体として得て、さらに精製せずに使用した。MSm/z[M+H]404.4.
調製63 3−(シクロブチル(メチル)アミノ)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル
3−オキソアゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(500mg、2.92mmol)およびN−メチルシクロブタンアミン(0.373mL、3.50mmol)の溶液を塩化メチレン(15mL)中で合わせて、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(929mg、4.38mmol)を添加して、溶液を20℃で3時間撹拌した。溶液を真空濃縮して、白色固体を得た。固体を酢酸エチル(50mL)に取り込み、飽和炭酸水素ナトリウム(50mL)および鹹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空濃縮して残渣を得て、それを40gのシリカゲルカラム上で精製し、ヘキサン誘導体中の0〜70%酢酸エチルで溶出して、表題化合物(342mg、1.423mmol、48.7%)を無色明瞭な油として得た。H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm1.43(s,9H)1.60−1.75(m,2H)1.85−2.04(m,4H
)2.07(s,3H)2.81−2.94(m,1H)3.27−3.30(m,1H)3.81−3.88(m,2H)3.88−3.97(m,2H);MS:241(M+H).
調製64 N−シクロブチル−N−メチルアゼチジン−3−アミン
塩化メチレン(6mL)中の3−(シクロブチル(メチル)アミノ)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(285mg、1.186mmol)溶液を合わせて、ジオキサン中の4MHCl(1.186mL、4.74mmol)を添加して、溶液を20℃で30時間撹拌した。溶液を真空濃縮し、ヘプタン/塩化メチレンから濃縮して、酸性塩酸塩としての表題化合物(191mg、0.896mmol、76%)を淡黄色固体として得て、それをさらに精製せずに使用した。
調製65 3−(シクロプロピル(メチル)アミノ)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル
塩化メチレン(5mL)中の3−オキソアゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(175mg、1.022mmol)およびN−メチルシクロプロパンアミン塩酸塩(121mg、1.124mmol)の溶液を合わせて、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(325mg、1.533mmol)を添加して、溶液を20℃で30分間撹拌した。溶液を真空濃縮して白色固体を得て、それを酢酸エチル(50mL)に取り込み、飽和炭酸水素ナトリウム(50mL)および鹹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて真空濃縮し、次に40gのシリカゲルカラム上で精製して、ヘキサン誘導体中の0〜50%酢酸エチルで溶出して、表題化合物(128mg、0.566mmol、55.3%)を無色透明な油として得た。MS:227(M+H).H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm0.41−0.47(m,2H)0.48−0.56(m,2H)1.43(s,9H)1.64(tt,J=6.7,3.9Hz,1H)2.28(s,3H)3.50(tt,J=7.5,5.7Hz,1H)3.84−4.01(m,4H).
調製66 N−シクロプロピル−N−メチルアゼチジン−3−アミン
塩化メチレン(3mL)中の3−(シクロプロピル(メチル)アミノ)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(73mg、0.323mmol)溶液、およびジオキサン中の4MHCl(0.323mL、1.290mmol)を合わせて、溶液を20℃で4時間撹拌し、次にジオキサン中の4MHCl(0.323mL、1.290mmol)を添加して、20℃で21時間撹拌した。次に溶液を真空濃縮して、塩酸塩としての表題化合物を得て、それをさらに精製せずに使用した。
調製67 6,6−ジフルオロ−4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチル
6,6−ジフルオロ−1,4−ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチル(49mg、0.207mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(52mg、0.83mmol)をTHF(1.5mL)中で合わせて、37%水性ホルムアルデヒド(0.077mL、1.037mmol)および酢酸(0.018mL、0.311mmol)を添加して、次に20℃で16時間撹拌した。次にメタノール(300uL)を添加して、混合物を真空濃縮して残渣を得て、それを酢酸エチル(40mL)に取り込み、飽和水性炭酸水素ナトリウム(50mL)および鹹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空濃縮して表題化合物(51mg、0.204mmol、98%)を無色透明な油として得た。MS:251(M+H).H NMR(400MHz,クロロフォルム−d)δppm1.46(s,9H)2.50(s,3H)2.73(d,J=4.8Hz,2H)2.92(t,J=13.5Hz,2H)3.55(d,J=4.8Hz,2H)3.75−3.94(m,2H).
調製68 6,6−ジフルオロ−1−メチル−1,4−ジアゼパン
ジクロロメタン(2mL)中の6,6−ジフルオロ−4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチル(50mg、0.200mmol)溶液、およびジオキサン中の4MHCl(0.4mL、1.6mmol)を合わせて、溶液を20℃で21時間撹拌した。次に反応物を真空濃縮して、酸性塩酸塩としての表題化合物を得て、それをさらに精製せずに使用した。MS:151(M+H).
調製 2−(4−シアノ−5−フルオロ−2−メチルフェニル)酢酸メチル
4−ブロモ−2−フルオロ−5−メチルベンゾニトリル(4g、18.69mmol)およびマロン酸ジメチル(29.9mL、262mmol)を合わせた。混合物を窒素でパージしながら、炭酸カリウム(3.87g、28.0mmol)、カリウム炭酸水素(2.81g、28.0mmol)、トリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロホウ酸塩(0.119g、0.411mmol)、およびビス(ジベンジルイジンアセトン)パラジウム(0)(0.118g、0.206mmol)を添加した。反応混合物を油浴内で170℃で3時間加熱して、次に冷却し、酢酸エチルで希釈して、セライト(登録商標)を通して濾過した。濾液を濃縮して、残渣をEtOAcに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液(2×)、10%水性塩化ナトリウムで2回、および鹹水で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、真空濃縮し、次にフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物(1.67g、43%)を無色透明な油として得た。H NMR(400MHz,クロロフォルム−d)δppm2.30(s,3H)3.67(s,2H)3.72(s,3H)7.10(d,J=9.60Hz,1H)7.42(d,J=6.32Hz,1H).
調製69 2−(4−シアノ−3−フルオロ−2−メチルフェニル)酢酸メチル
4−ブロモ−2−フルオロ−3−メチルベンゾニトリル(2g、9.34mmol)、マロン酸ジメチル(12.28mL、107mmol)、炭酸カリウム(1.937g、14.02mmol)、および炭酸水素カリウム(1.403g、14.02mmol)を合わせた。この混合物に窒素ガスを激しく1分間吹き込み、次にトリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロホウ酸塩(0.030g、0.103mmol)、およびビス(ジベンジルイジンアセトン)パラジウム(0)(0.027g、0.047mmol)を添加した。次に反応混合物を油浴(170℃)内で加熱して、1時間撹拌し、次に周囲温度に冷却して、EtOAc(80mL)で希釈した。EtOAc層をデカントして、セライト(登録商標)(約7cm幅で1.5cm厚)プラグを通過させた。フラスコ内に残った大きな暗色沈殿物を追加量のEtOAcで希釈し、微細懸濁液が生じるまで超音波分解した。EtOAc粉砕物もまた、セライト(登録商標)プラグに通過させた。濾過からの有機物を合わせて約40℃、次に90℃で、45分間真空濃縮して残渣を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して残渣を精製し、表題化合物(1.05g、5.07mmol、54.2%)を無色透明な油として得た。H NMR(400MHz,クロロフォルム−d)δppm2.17(d,J=2.27Hz,3H)3.63(s,3H)3.91(s,2H)7.29(d,J=8.08Hz,1H)7.71(t,J=7.33Hz,1H)
調製70 2−(4−シアノ−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−3−(ジメチルアミノ)アクリル酸メチル
2−(4−シアノ−5−フルオロ−2−メチルフェニル)酢酸メチル(5.00g、24.13mmol)、1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(32.2mL、241mmol)、および塩化リチウム(0.102g、2.413mmol)を合わせて、105℃で加熱した。2時間後、反応混合物を真空濃縮して、EtOAc(30mL)で繰り返し希釈し、濃縮して油を得た。油をEtOAc(50mL)に溶解し、水
、10%水性塩化ナトリウム、次に鹹水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮し、濃厚な赤色の油を得て、それを結晶化して、表題化合物を黄色固体として得た(6.1g、23.26mmol、96%)。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm2.10(s,3H)2.34(s,1H)2.54−2.81(m,6H)3.50(s,3H)7.20(d,J=10.11Hz,1H)7.58(s,1H)7.72(d,J=7.07Hz,1H).ESI−MSm/z[M+H]263.2.
調製71 6−(4−(4−シアノ−3−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸
6−ヒドラジニルニコチン酸(1.10g、7.18mmol)、2−(4−シアノ−3−フルオロ−2−メチルフェニル)−3−(ジメチルアミノ)アクリル酸メチル(2.072g、7.90mmol)、2−プロパノール(18mL)、および0.5M水性塩酸(17.24mL、8.62mmol)を合わせた。2時間後、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(6.26mL、35.9mmol)を添加した。さらに1時間後、反応混合物を水で希釈して、IPAcで2回洗浄した。水相をおよそpH=3.5に酸性化し、30分間撹拌して固体を得て、それを濾過によって収集し、水、エタノール、およびヘプタンで洗浄し、一晩真空乾燥して表題化合物を得た(1.60g、66%)。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm2.34(d,J=2.27Hz,3H)7.64(d,J=8.08Hz,1H)7.69−7.80(m,1H)8.26(br.s.,1H)8.48(br.s.,2H)8.98(t,J=1.52Hz,1H)13.45(br.s.,2H).ESI−MSm/z[M+H]339.2.
調製72 6−(4−(4−シアノ−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸
6−ヒドラジニルニコチン酸(0.73g、4.77mmol)、2−(4−シアノ−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−3−(ジメチルアミノ)アクリル酸メチル(1.375g、5.24mmol)、2−プロパノール(18mL)、および0.5M水性塩酸(11.44mL、5.72mmol)を合わせた。2時間後、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(4.15mL、23.83mmol)。1時間後、反応混合物を水で希釈して、IPAcで2回洗浄した。水相をおよそpH=3.5に酸性化し、30分間撹拌して固体を得て、それを濾過によって収集し、水、エタノール、およびヘプタンで洗浄し、一晩真空乾燥して表題化合物を得た(1.20g、74%)。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm2.41(s,3H)7.74(d,J=7.07Hz,1H)7.91(d,J=11.62Hz,1H)8.26(s,1H)8.37−8.47(m,1H)8.47−8.56(m,1H)8.96(dd,J=2.15,0.88Hz,1H).ESI−MSm/z[M+H]339.2.
調製73 2−(4−シアノ−5−フルオロ−2−メチルフェニル)酢酸メチル
4−ブロモ−2−フルオロ−5−メチルベンゾニトリル(4g、18.69mmol)およびマロン酸ジメチル(29.9mL、262mmol)を合わせて窒素でパージした。炭酸カリウム(3.87g、28.0mmol)、炭酸水素カリウム(2.81g、28.0mmol)、トリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロホウ酸塩(0.119g、0.411mmol)、およびビス(ジベンジルイジンアセトン)パラジウム(0)(0.118g、0.206mmol)を添加した。次に反応混合物を油浴内で170℃に加熱した。3時間後、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈して、セライト(登録商標)を通して濾過した。濾液を濃縮して、残渣をEtOAcに溶解した。有機溶液を1N水酸化ナトリウム水溶液(2×)、10%水性塩化ナトリウムで2回、次に鹹水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して真空濃縮し、残渣を得て、そ
れをフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物(1.67g、43%)を無色透明な油として得た。H NMR(400MHz,クロロフォルム−d)δppm2.30(s,3H)3.67(s,2H)3.72(s,3H)7.10(d,J=9.60Hz,1H)7.42(d,J=6.32Hz,1H).
調製74 2−(4−シアノ−3−フルオロ−2−メチルフェニル)酢酸メチル
4−ブロモ−2−フルオロ−3−メチルベンゾニトリル(2g、9.34mmol)、マロン酸ジメチル(12.28mL、107mmol)、炭酸カリウム(1.937g、14.02mmol)、および炭酸水素カリウム(1.403g、14.02mmol)を合わせた。窒素で1分間パージして、次にトリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロホウ酸塩(0.030g、0.103mmol)、およびビス(ジベンジルイジンアセトン)パラジウム(0)(0.027g、0.047mmol)を添加した。反応物を予熱された油浴(170℃)内に入れた。1時間後、混合物を周囲温度に冷却し、EtOAc(80mL)で希釈した。EtOAc層をデカントして、セライト(登録商標)(約7cm幅で1.5cm厚)プラグを通過させた。フラスコ内に残った大きな暗色沈殿物を追加量のEtOAcで希釈し、微細懸濁液が生じるまで超音波分解した。EtOAc粉砕物もまたセライト(登録商標)プラグに通過させ、次に約40℃、次に90℃で45分間真空濃縮して、残渣を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製し、表題化合物(1.05g、5.07mmol、54.2%)を無色透明な油として得た。H NMR(400MHz,クロロフォルム−d)δppm2.17(d,J=2.27Hz,3H)3.63(s,3H)3.91(s,2H)7.29(d,J=8.08Hz,1H)7.71(t,J=7.33Hz,1H).
調製75 2−(4−シアノ−3−フルオロ−2−メチルフェニル)−3−(ジメチルアミノ)アクリル酸メチル
2−(4−シアノ−3−フルオロ−2−メチルフェニル)酢酸メチル(10.0g、48.3mmol)、1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(17.25g、145mmol)、および固体塩化リチウム(0.205g、4.83mmol)を合わせて、105℃で1.5時間加熱した。混合物を10℃に冷却して、水(210mL)を緩慢に添加した。固体を真空濾過によって収集し、DCM中に溶解して、カラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物(7.95g、63%)を淡黄色固体として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm2.07(d,J=2.53Hz,3H)2.54−2.86(m,6H)3.50(s,3H)7.10(d,J=7.83Hz,1H)7.62(s,1H)7.63−7.66(m,1H).ESI−MSm/z[M+H]263.2.
調製76 2−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル
マイクロ波管内で、Pd(dba)(0.070g、0.077mmol)およびトリシクロヘキシルホスフィン(0.103g、0.367mmol)を合わせた。ジオキサン(15.32ml)を添加して、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。ビス(ピナコラト)二ホウ素(1.425g、5.61mmol)、酢酸カリウム(0.751g、7.65mmol)、および4−ブロモ−2−メチルベンゾニトリル(1g、5.10mmol)を連続的に添加した。管を窒素でフラッシュした。次に反応混合物を電子レンジ内で100℃で1時間撹拌した。混合物を水(26mL)で処理して、エーテルで抽出した。有機層を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮し、表題化合物(1.55g)を得て、それをさらに精製せずに次のステップで使用した。
実施例1 6−(5−ヒドロキシ−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ニコ
チンアミド
6−(5−ヒドロキシ−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸(30mg、0.096mmol)、EDCI(27.6mg、0.144mmol)、HOBT(19.47mg、0.144mmol)、およびDMF(961μl)を合わせて、次に(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタンアミン(17.66μl、0.144mmol)およびヒューニッヒ塩基(68.3μl、0.384mmol)を添加し、室温で一晩撹拌した。分取HPLCを通じて反応混合物を精製し、表題化合物(32.1mg、82%)黄色固体としてを得た。H NMR(400MHz,メタノール−d)δppm1.35(qd,J=12.38,4.55Hz,2H)1.71(d,J=12.88Hz,2H)1.84−1.99(m,1H)3.42(td,J=11.68,1.64Hz,2H)3.95(d,J=3.28Hz,1H)3.98(s,3H)4.19(s,3H)7.76(d,J=6.57Hz,1H)7.84(s,1H)8.03(d,J=6.57Hz,1H)8.28−8.47(m,2H)8.55(br.s.,1H)8.85(br.s.,1H).MSm/z[M+H]410.1.
実施例2 N−ベンジル−6−(5−ヒドロキシ−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
表題化合物は、フェニルメタンアミンを使用して、実施例1と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,メタノール−d)δppm4.20(s,3H)4.59(s,2H)7.20−7.48(m,5H)7.72−7.95(m,2H)8.04(d,J=6.32Hz,1H)8.24−8.75(m,3H)8.90(br.s.,1H),MSm/z[M+H]402.1.
実施例3 6−(5−ヒドロキシ−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(1−(メトキシメチル)シクロペンチル)ニコチンアミド
表題化合物は、1−(メトキシメチル)シクロペンタンアミンを使用して、実施例1と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.51−1.80(m,6H)2.00−2.11(m,2H)3.27(s,3H)3.60(s,2H)3.91(s,3H)7.39−7.65(m,2H)8.01−8.19(m,2H)8.43(br.s.,2H)8.68(br.s.,1H)8.86(t,J=1.52Hz,1H).MSm/z[M+H]424.3.
実施例4 6−(5−ヒドロキシ−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(1−メチルシクロプロピル)ニコチンアミド
表題化合物は、1−メチルシクロプロパンアミンを使用して、実施例1と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm0.61−0.68(m,2H)0.74−0.80(m,2H)1.39(s,3H)3.91(s,3H)7.41−7.65(m,2H)8.09(d,J=5.81Hz,1H)8.31−8.52(m,2H)8.69(s,1H)8.82−8.97(m,2H).MSm/z[M+H]366.2.
実施例5 6−(5−ヒドロキシ−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−イソプロピルニコチンアミド
表題化合物は、プロパン−2−アミンを使用して、実施例1と同様の方法で調製された。MSm/z[M+H]354.2.
実施例6 6−(5−ヒドロキシ−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−イソブチルニコチンアミド
表題化合物は、2−メチルプロパン−1−アミンを使用して、実施例1と同様の方法で調製された。MSm/z[M+H]368.3.
実施例7 6−(5−ヒドロキシ−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(2−イソプロポキシエチル)ニコチンアミド
表題化合物は、2−イソプロポキシエタンアミンを使用して、実施例1と同様の方法で調製された。MSm/z[M+H]398.3.
実施例8 6−(5−ヒドロキシ−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−プロピルニコチンアミド
表題化合物は、プロパン−1−アミンを使用して、実施例1と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm0.92(t,J=7.45Hz,3H)1.44−1.68(m,2H)3.14−3.34(m,2H)3.93(s,3H)7.46−7.70(m,2H)8.10(d,J=5.81Hz,1H)8.35−8.59(m,2H)8.61−8.80(m,2H)8.82−8.99(m,1H).MSm/z[M+H]354.2.
実施例9 6−(5−ヒドロキシ−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((1s,4s)−4−メトキシシクロヘキシル)ニコチンアミド
表題化合物は、(1s,4s)−4−メトキシシクロヘキサンアミンを使用して、実施例1と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.36−1.74(m,6H)1.89(dd,J=9.09,4.04Hz,2H)3.23(s,3H)3.32−3.44(m,1H)3.72−4.09(m,4H)7.44−7.66(m,2H)8.09(d,J=5.81Hz,1H)8.36−8.57(m,3H)8.68(br.s.,1H)8.90(s,1H).MSm/z[M+H]424.2.
実施例10 (S)−N−(sec−ブチル)−6−(5−ヒドロキシ−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
表題化合物は、(S)−ブタン−2−アミンを使用して、実施例1と同様の方法で調製された。MSm/z[M+H]368.2.
実施例11 6−(5−ヒドロキシ−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)ニコチンアミド
表題化合物は、2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エタンアミンを使用して、実施例1と同様の方法で調製された。MSm/z[M+H]424.3.
実施例12 N−(3−エトキシプロピル)−6−(5−ヒドロキシ−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
表題化合物は、3−エトキシプロパン−1−アミンを使用して、実施例1と同様の方法
で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.11(t,J=6.95Hz,3H)1.69−1.84(m,2H)3.31−3.37(m,3H)3.40−3.45(m,3H)3.85(s,3H)7.33−7.56(m,2H)8.05(d,J=5.56Hz,1H)8.27−8.80(m,4H)8.84−8.98(m,1H)13.54(br.s.,1H).MSm/z[M+H]398.3.
実施例13 N−シクロブチル−6−(5−ヒドロキシ−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
表題化合物は、シクロブタンアミンを使用して、実施例1と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.63−1.77(m,2H)2.04−2.18(m,2H)2.19−2.30(m,2H)4.02(s,3H)4.35−4.52(m,1H)7.63−7.85(m,2H)8.14(d,J=6.32Hz,1H)8.32−8.68(m,2H)8.70−9.13(m,3H)MSm/z[M+H]366.2.
実施例14 6−(5−ヒドロキシ−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((1−(メトキシメチル)シクロプロピル)メチル)ニコチンアミド
表題化合物は、(1−(メトキシメチル)シクロプロピル)メタンアミンを使用して、実施例1と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm0.31−0.48(m,2H)0.50−0.62(m,2H)3.23−3.27(m,4H)3.35(d,J=6.06Hz,2H)3.86(s,3H)7.34−7.58(m,2H)8.06(d,J=5.56Hz,1H)8.35−8.72(m,4H)8.84−8.97(m,1H)8.90(s,1H)13.51(br.s.,1H).MSm/z[M+H]410.3.
実施例15 6−(5−ヒドロキシ−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ニコチンアミド
表題化合物は、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンを使用して、実施例1と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.49−1.68(m,2H)1.80(dd,J=12.51,2.40Hz,2H)3.37−3.44(m,2H)3.82−3.95(m,5H)3.96−4.10(m,1H)7.35−7.59(m,2H)8.06(d,J=5.56Hz,1H)8.33−8.78(m,4H)8.86−8.97(m,1H)13.55(br.s.,1H).MSm/z[M+H]396.2.
実施例16 (S)−6−(5−ヒドロキシ−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)ニコチンアミド
表題化合物は、(S)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エタンアミンを使用して、実施例1と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.14(s,3H)1.18−1.32(m,2H)1.55−1.74(m,3H)3.19−3.30(m,2H)3.79−3.96(m,6H)7.27−7.66(m,2H)8.06(d,J=5.30Hz,1H)8.22−8.82(m,4H)8.84−8.97(m,1H)13.53(br.s.,1H).MSm/z[M+H]424.3.
実施例17 6−(5−ヒドロキシ−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル)ニコチンアミド
表題化合物は、1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−アミンを使用して、実施例1と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1
.30−1.41(m,6H)3.29(s,3H)3.48−3.61(m,2H)3.78−3.93(m,3H)7.36−7.44(m,1H)7.46−7.53(m,1H)7.95(s,1H)8.05(d,J=5.56Hz,1H)8.30−8.68(m,3H)8.84(d,J=1.52Hz,1H)13.53(br.s.,1H).MSm/z[M+H]398.3.
実施例18 6−(5−ヒドロキシ−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−(ピペリジン−1−イル)プロピル)ニコチンアミド
表題化合物は、3−(ピペリジン−1−イル)プロパン−1−アミンを使用して、実施例1と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.28−1.48(m,1H)1.54−1.75(m,3H)1.75−1.88(m,2H)1.88−2.01(m,2H)2.88(br.s.,2H)3.03−3.19(m,2H)3.32−3.50(m,4H)7.80(d,J=8.59Hz,2H)8.15(d,J=8.08Hz,2H)8.37−8.81(m,3H)8.82−8.98(m,2H)9.15(br.s.,1H)13.53(br.s.,1H).MSm/z[M+H]431.2.
実施例19 6−(5−ヒドロキシ−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)ニコチンアミド
表題化合物は、3−(ピロリジン−1−イル)プロパン−1−アミンを使用して、実施例1と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.71−2.21(m,6H)3.01(br.s.,2H)3.14−3.26(m,2H)3.38(q,J=6.57Hz,2H)3.56(br.s.,2H)7.79(d,J=8.59Hz,2H)8.15(d,J=8.08Hz,2H)8.37−8.58(m,2H)8.67(br.s.,1H)8.86(t,J=5.56Hz,1H)8.90−8.97(m,1H)9.63(br.s.,1H)13.53(br.s.,1H).MSm/z[M+H]417.2.
実施例20 6−(5−ヒドロキシ−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)ニ
コチンアミド
表題化合物は、1−(3−アミノプロピル)ピロリジン−2−オンを使用して、実施例1と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.74(五重項,J=7.07Hz,2H)1.87−1.99(m,2H)2.17−2.28(m,2H)3.20−3.31(m,4H)3.33−3.41(m,2H)7.80(d,J=8.34Hz,2H)8.02−8.86(m,6H)8.87−8.99(m,1H)13.55(br.s.,1H).MSm/z[M+H]431.1.
実施例21 N−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル)−6−(5−ヒドロキシ−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
表題化合物は、3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロパン−1−アミンを使用して、実施例1と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm2.11(五重項,J=6.76Hz,2H)3.32(q,J=6.40Hz,2H)4.28(t,J=6.95Hz,2H)7.69(t,J=1.52Hz,1H)7.75−7.87(m,3H)8.15(d,J=8.59Hz,2H)8.41(dd,J=8.84,2.27Hz,1H)8.50(d,J=8.08Hz,1H)8.68(s,1H)8.82(br.s.,1H)8.88−8.96(m,1H)9.11(s,1H)13.95(br.s.,1H).MSm/z[M+H]414.1.
実施例22 N−(1−エチルピペリジン−4−イル)−6−(5−ヒドロキシ−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
表題化合物は、1−エチルピペリジン−4−アミンを使用して、実施例1と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.20(t,J=7.33Hz,3H)1.69−2.08(m,4H)2.86−3.25(m,4H)3.45(br.s.,2H)3.89−4.19(m,1H)7.73(d,J=8.34Hz,2H)8.05−8.79(m,5H)8.84−8.99(m,1H)9.77−10.36(m,1H)13.47(br.s.,1H).MSm/z[M+H]417.
実施例23 6−(5−ヒドロキシ−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル)ニコチンアミド
表題化合物は、2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エタンアミンを使用して、実施例1と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.59−2.06(m,4H)2.10−2.25(m,1H)2.28−2.42(m,1H)2.65−2.94(m,3H)3.00−3.13(m,1H)3.22−3.46(m,3H)3.52−3.63(m,1H)7.80(d,J=8.34Hz,2H)8.15(d,J=7.58Hz,2H)8.30−8.77(m,3H)8.78−9.00(m,2H)9.63(br.s.,1H)13.53(br.s.,1H).MSm/z[M+H]417.
実施例24 6−(5−ヒドロキシ−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(1−プロピルピペリジン−4−イル)ニコチンアミド
表題化合物は、1−プロピルピペリジン−4−アミンを使用して、実施例1と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm0.91(t,J=7.45Hz,3H)1.23(br.s.,1H)1.54−1.84(m,4H)1.95−2.08(m,2H)2.75−3.03(m,3H)3.34−3.48(m,2H)4.02(br.s.,1H)7.53(d,J=8.59Hz,2H)7.99(d,J=8.59Hz,3H)8.18(dd,J=8.84,2.27Hz,1H)8.43(br.s.,1H)8.58(d,J=8.84Hz,1H)8.81(d,J=2.02Hz,1H).MSm/z[M+H]437.
実施例25 6−(5−ヒドロキシ−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ニコチンアミド
表題化合物は、2−アミノエタノールを使用して、実施例1と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm3.30(q,J=5.89Hz,2H)3.42−3.55(m,2H)3.94(s,3H)7.52−7.73(m,2H)8.06(d,J=6.06Hz,1H)8.35−8.52(m,2H)8.67−8.83(m,2H)8.85−8.93(m,1H).MSm/z[M+H]356.1.
実施例26 6−(5−ヒドロキシ−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−ヒドロキシプロピル)ニコチンアミド
表題化合物は、3−アミノプロパン−1−オールを使用して、実施例1と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.70(五重項,J=6.63Hz,2H)3.35(q,J=6.74Hz,2H)3.48(t,J=6.19Hz,2H)3.92(s,3H)7.39−7.69(m,2H)8.09(d,J=5.81Hz,1H)8.34−8.57(m,2H)8.72(d,J=7.58Hz,2H)8.90(t,J=1.39Hz,1H).MSm/z[M+H]370.2.
実施例27 N−(2−ヒドロキシ−1−(テトラヒドロフラン−3−イル)エチル)−6−(5−ヒドロキシ−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
表題化合物は、2−アミノ−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エタノールを使用
して、実施例1と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.52−1.73(m,1H)1.85−2.06(m,1H)3.37−3.82(m,7H)3.86(s,3H)3.93−4.03(m,1H)4.78(br.s.,1H)7.08−7.70(m,2H)8.06(d,J=5.05Hz,1H)8.18−8.85(m,4H)8.91(dt,J=5.56,1.39Hz,1H)13.53(br.s.,1H).MSm/z[M+H]426.
実施例28 6−(5−ヒドロキシ−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(4−ヒドロキシブチル)ニコチンアミド
表題化合物は、4−アミノブタン−1−オールを使用して、実施例1と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.42−1.62(m,4H)3.24−3.34(m,2H)3.43(t,J=6.44Hz,2H)3.85(s,3H)4.43(br.s.,1H)7.30−7.55(m,2H)8.05(d,J=5.56Hz,1H)8.23−8.82(m,4H)8.84−8.96(m,1H)13.53(br.s.,1H).MSm/z[M+H]384.2.
実施例29 6−(5−ヒドロキシ−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−(2−メチルピペリジン−1−イル)プロピル)ニコチンアミド
表題化合物は、3−(2−メチルピペリジン−1−イル)プロパン−1−アミンを使用して、実施例1と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.16−1.36(m,3H)1.40−2.03(m,8H)2.82−3.52(m,7H)3.83−4.03(m,3H)7.37−7.73(m,2H)8.10(d,J=4.80Hz,1H)8.31−8.81(m,3H)8.92(br.s.,2H)9.07−9.42(m,1H).MSm/z[M+H]451.2.
実施例30 6−(5−ヒドロキシ−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((1−メチルピペリジン−4−イル)メチル)ニコチンアミド
表題化合物は、(1−メチルピペリジン−4−イル)メタンアミンを使用して、実施例1と同様の方法で調製されたH NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.38(d,J=12.88Hz,2H)1.81(d,J=3.54Hz,1H)1.91(d,J=13.64Hz,2H)2.76(d,J=4.55Hz,3H)2.85−2.97(m,2H)3.23(t,J=6.32Hz,2H)3.44(d,J=12.63Hz,2H)3.88(s,3H)7.35−7.61(m,2H)8.07(d,J=5.81Hz,1H)8.23−8.73(m,3H)8.79(t,J=5.68Hz,1H)8.86−8.95(m,1H)9.12(br.s.,1H).MSm/z[M+H]423.2.
実施例31 6−(5−ヒドロキシ−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル)ニコチンアミド
表題化合物は、3−(1−メチルピロリジン−2−イル)プロパン−1−アミンを使用して、実施例1と同様の方法で調製されたH NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.60−1.81(m,2H)1.85−2.06(m,2H)2.11−2.23(m,1H)2.28−2.41(m,1H)2.84(d,J=4.80Hz,3H)3.00−3.13(m,1H)3.22−3.35(m,1H)3.40(q,J=6.32Hz,2H)3.58(dd,J=11.49,7.96Hz,1H)3.91(s,3H)7.40−7.64(m,2H)8.09(d,J=5.81Hz,1H)8.35−8.56(m,2H)8.68(s,1H)8.78−8.99(m,2H)9.61(br.s.,1H).MSm/z[M+H]423.2.
実施例32 6−(5−ヒドロキシ−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−モルホリノプロピル)ニコチンアミド
表題化合物は、3−モルホリノプロパン−1−アミンを使用して、実施例1と同様の方法で調製されたH NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.89−2.00(m,2H)3.09(br.s.,2H)3.16−3.24(m,2H)3.33−3.51(m,4H)3.65(t,J=12.00Hz,2H)3.92(s,3H)3.99(d,J=11.62Hz,2H)7.44−7.68(m,2H)8.10(d,J=5.81Hz,1H)8.36−8.57(m,2H)8.71(s,1H)8.80−9.01(m,2H)9.78(br.s.,1H).MSm/z[M+H]439.2.
実施例33 6−(5−ヒドロキシ−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ニコチンアミド
表題化合物は、1−メチルピペリジン−4−アミンを使用して、実施例1と同様の方法で調製されたH NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.68−2.00(m,2H)2.08(s,2H)2.70−2.88(m,3H)3.01−3.24(m,2H)3.50(d,J=12.13Hz,2H)3.95(s,3H)3.99−4.11(m,1H)7.49−7.70(m,2H)8.11(d,J=5.81Hz,1H)8.40−8.53(m,2H)8.67−8.83(m,2H)8.84−8.98(m,1H)9.64(br.s.,1H).MSm/z[M+H]409.2.
実施例34 N−エチル−6−(5−ヒドロキシ−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
表題化合物は、エタンアミン塩酸塩を使用して、実施例1と同様の方法で調製されたH NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.16(t,J=7.20Hz,3H)3.22−3.39(m,2H)3.90(s,3H)7.28−7.72(m,2H)8.08(d,J=5.56Hz,1H)8.31−8.84(m,4H)8.91(s,1H).MSm/z[M+H]340.2.
実施例35 N−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル)−6−(5−ヒドロキシ−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
表題化合物は、3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロパン−1−アミンを使用して、実施例1と同様の方法で調製されたH NMR(400MHz,DMSO−d)δppm2.02−2.18(m,2H)3.32(q,J=6.48Hz,2H)3.92(s,3H)4.29(t,J=6.95Hz,2H)7.54(s,1H)7.60(d,J=5.81Hz,1H)7.72(t,J=1.64Hz,1H)7.85(t,J=1.64Hz,1H)8.10(d,J=5.81Hz,1H)8.37−8.56(m,2H)8.71(s,1H)8.84(t,J=5.68Hz,1H)8.91(dd,J=2.27,0.76Hz,1H)9.16(t,J=1.26Hz,1H).MSm/z[M+H]420.2.
実施例36 6−(5−ヒドロキシ−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((1−メチルピロリジン−3−イル)メチル)ニコチンアミド
表題化合物は、(1−メチルピロリジン−3−イル)メタンアミンを使用して、実施例1と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.57−2.29(m,3H)2.76−3.22(m,5H)3.32−3.73(m,4H)3.89−4.01(m,3H)7.45−7.71(m,2H)8.11(d,J=6.06Hz,1H)8.32−8.59(m,2H)8.72(s,1H)8.81−9.01(m,2H)9.90(br.s.,1H).MSm/z[M+H]409.2.
実施例37 N−(1−エチルピペリジン−4−イル)−6−(5−ヒドロキシ−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
表題化合物は、1−エチルピペリジン−4−アミンを使用して、実施例1と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.19−1.33(m,3H)1.69−2.15(m,4H)2.98−3.32(m,4H)3.34−3.64(m,2H)3.93(s,3H)3.99−4.25(m,1H)7.45−7.67(m,2H)8.10(d,J=5.81Hz,1H)8.37−8.82(m,4H)8.86−8.97(m,1H)9.29(br.s.,1H).MSm/z[M+H]423.2.
実施例38 6−(5−ヒドロキシ−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−(ピペリジン−1−イル)プロピル)ニコチンアミド
表題化合物は、3−(ピペリジン−1−イル)プロパン−1−アミンを使用して、実施例1と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.38(dd,J=12.25,3.66Hz,1H)1.55−1.74(m,3H)1.82(d,J=14.15Hz,2H)1.88−1.99(m,2H)2.79−2.96(m,2H)3.11(dt,J=10.67,5.15Hz,2H)3.28−3.52(m,4H)3.93(s,3H)7.45−7.70(m,2H)8.10(d,J=5.81Hz,1H)8.35−8.57(m,2H)8.71(s,1H)8.82−8.99(m,2H)9.14(br.s.,1H).MSm/z[M+H]437.2.
実施例39 6−(5−ヒドロキシ−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)ニコチンアミド
表題化合物は、3−(ピロリジン−1−イル)プロパン−1−アミンを使用して、実施例1と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.79−2.07(m,6H)2.93−3.07(m,2H)3.21(dt,J=10.42,5.53Hz,2H)3.32−3.43(m,2H)3.57(dd,J=10.48,5.18Hz,2H)3.93(s,3H)7.42−7.71(m,2H)8.10(d,J=5.81Hz,1H)8.33−8.57(m,2H)8.72(s,1H)8.80−8.99(m,2H)9.65(br.s.,1H).MSm/z[M+H]423.2.
実施例40 6−(5−ヒドロキシ−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−メチルニコチンアミド
表題化合物は、メタンアミン塩酸塩を使用して、実施例1と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm2.83(d,J=4.55Hz,3H)3.95(s,3H)7.58(s,1H)7.65(d,J=5.81Hz,1H)8.12(d,J=5.81Hz,1H)8.38−8.52(m,2H)8.66−8.80(m,2H)8.90(d,J=1.01Hz,1H).MSm/z[M+H]326.1.
実施例41 N−(1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)−6−(5−ヒドロキシ−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
表題化合物は、1−シクロプロピルピペリジン−4−アミンを使用して、実施例1と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm0.74−1.02(m,3H)2.08(s,5H)2.72−2.99(m,1H)3.58(br.s.,4H)3.92(s,3H)4.01−4.27(m,1H)7.45−7.65(m,2H)8.10(d,J=5.56Hz,1H)8.37−8.81(m,4H)8.90(s,2H).MSm/z[M+H]435.2.
実施例42 6−(5−ヒドロキシ−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−(メチルアミノ)プロピル)ニコチンアミド
表題化合物は、N1−メチルプロパン−1,3−ジアミンを使用して、実施例1と同様
の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.75−1.93(m,2H)2.59(t,J=5.43Hz,3H)2.90−3.01(m,2H)3.37(q,J=6.57Hz,2H)3.88(s,3H)7.38−7.60(m,2H)8.07(d,J=5.56Hz,1H)8.21−8.79(m,5H)8.85(t,J=5.68Hz,1H)8.89−8.99(m,1H).MSm/z[M+H]383.2.
実施例43 N−(3−(1H−ピラゾール−1−イル)プロピル)−6−(5−ヒドロキシ−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
表題化合物は、3−(1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1−アミンを使用して、実施例1と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.97−2.12(m,2H)3.28(q,J=6.74Hz,2H)3.93(s,3H)4.20(t,J=6.95Hz,2H)6.17−6.31(m,1H)7.41−7.48(m,1H)7.50−7.67(m,2H)7.74−7.81(m,1H)8.10(d,J=5.81Hz,1H)8.32−8.57(m,2H)8.63−8.85(m,2H)8.87−8.95(m,1H).MSm/z[M+H]420.2.
実施例44 N−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−6−(5−ヒドロキシ−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
表題化合物は、N1,N1−ジメチルプロパン−1,3−ジアミンを使用して、実施例1と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.77−1.98(m,2H)2.80(d,J=4.29Hz,6H)3.13(dt,J=10.23,4.99Hz,2H)3.37(q,J=6.32Hz,2H)3.90(s,3H)7.40−7.66(m,2H)8.08(d,J=5.81Hz,1H)8.33−8.57(m,2H)8.68(s,1H)8.77−9.01(m,2H)9.54(br.s.,1H).MSm/z[M+H]397.3.
実施例45 6−(5−ヒドロキシ−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((1R,2S)−2−(メトキシメチル)シクロペンチル)ニコチンアミド
表題化合物は、(1R,2S)−2−(メトキシメチル)シクロペンタンアミンを使用して、実施例1と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.43−1.59(m,2H)1.61−1.82(m,3H)1.87−1.99(m,1H)2.24−2.35(m,1H)3.19(s,3H)3.20−3.24(m,1H)3.40(dd,J=9.35,6.06Hz,1H)3.92(s,3H)4.43(dt,J=14.78,7.26Hz,2H)7.52(s,1H)7.59(d,J=5.56Hz,1H)8.10(d,J=5.81Hz,1H)8.32(d,J=8.08Hz,1H)8.38−8.55(m,2H)8.69(s,1H)8.80−8.98(m,1H).MSm/z[M+H]424.2.
実施例46 6−(5−ヒドロキシ−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((4−メチルモルホリン−2−イル)メチル)ニコチンアミド
表題化合物は、(4−メチルモルホリン−2−イル)メタンアミンを使用して、実施例1と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm2.76−2.92(m,4H)2.97−3.10(m,1H)3.34−3.54(m,4H)3.68(t,J=11.87Hz,1H)3.82−3.90(m,4H)4.07(dd,J=12.76,2.65Hz,1H)7.30−7.69(m,2H)8.07(d,J=5.56Hz,1H)8.31−8.56(m,2H)8.65(s,1H)8.85−9.06(m,2H)10.08(br.s.,1H).MSm/z[M+H]425.2.
実施例47 6−(5−ヒドロキシ−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((1−(メトキシメチル)シクロペンチル)メチル)ニコチンアミド
表題化合物は、(1−(メトキシメチル)シクロペンチル)メタンアミンを使用して、実施例1と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.30−1.67(m,8H)3.19(s,2H)3.24−3.37(m,5H)3.92(s,3H)7.41−7.66(m,2H)8.09(d,J=5.81Hz,1H)8.35−8.56(m,3H)8.69(s,1H)8.82−8.94(m,1H).MSm/z[M+H]438.2.
実施例48 6−(5−ヒドロキシ−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)ニコチンアミド
表題化合物は、(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メタンアミンを使用して、実施例1と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.11−1.28(m,1H)1.37−1.54(m,3H)1.64(d,J=12.88Hz,1H)1.72−1.86(m,1H)3.20−3.51(m,4H)3.81−4.02(m,4H)7.57(s,1H)7.64(dd,J=5.94,0.88Hz,1H)8.11(d,J=5.81Hz,1H)8.47(s,2H)8.73(s,1H)8.82(t,J=5.81Hz,1H)8.92(t,J=1.52Hz,1H).MSm/z[M+H]410.2.
実施例49 6−(5−ヒドロキシ−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−メトキシ−2−メチルプロピル)ニコチンアミド
表題化合物は、3−メトキシ−2−メチルプロパン−1−アミンを使用して、実施例1と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm0.91(d,J=6.82Hz,3H)1.94−2.08(m,1H)3.08−3.
36(m,7H)3.92(s,3H)7.53(s,1H)7.60(d,J=5.81Hz,1H)8.09(d,J=5.81Hz,1H)8.36−8.52(m,2H)8.61−8.74(m,2H)8.86−8.93(m,1H).MSm/z[M+H]398.2.
実施例50 6−(5−ヒドロキシ−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−メトキシブチル)ニコチンアミド
表題化合物は、3−メトキシブタン−1−アミンを使用して、実施例1と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.11(d,J=6.06Hz,3H)1.55−1.80(m,2H)3.24(s,3H)3.30−3.43(m,3H)3.92(s,3H)7.42−7.65(m,2H)8.09(d,J=5.81Hz,1H)8.35−8.53(m,2H)8.58−8.76(m,2H)8.85−8.94(m,1H).MSm/z[M+H]398.2.
実施例51 N−(1−(ジメチルアミノ)−2−メチルプロパン−2−イル)−6−(5−ヒドロキシ−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
表題化合物は、N1,N1,2−トリメチルプロパン−1,2−ジアミンを使用して、実施例1と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.47(s,6H)2.86(s,6H)3.65(br.s.,2H)3.89(s,3H)7.40−7.63(m,2H)8.07(d,J=5.56Hz,1H)8.32−8.52(m,3H)8.66(s,1H)8.84−8.95(m,1H)9.24(br.s.,1H).MSm/z[M+H]411.2.
実施例52 6−(5−ヒドロキシ−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((1s,4s)−4−メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド
表題化合物は、(1s,4s)−4−メチルシクロヘキサンアミンを使用して、実施例1と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm0.89(d,J=6.57Hz,3H)0.94−1.10(m,2H)1.36(qd,J=12.51,3.16Hz,3H)1.71(d,J=11.87Hz,2H)1.78−1.95(m,2H)3.74(dtd,J=11.68,7.74,7.74,3.92Hz,1H)3.92(s,3H)7.45−7.65(m,2H)8.09(d,J=5.81Hz,1H)8.35−8.54(m,3H)8.68(s,1H)8.88(t,J=1.52Hz,1H).MSm/z[M+H]408.2.
実施例53 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(2−シクロプロピルエチル)ニコチンアミド
HOBT(66.2mg、0.490mmol)およびEDCI(94mg、0.490mmol)、6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸(100mg、0.327mmol、DMF(1mL)中)溶液、およびヒューニッヒ塩基(169mg、1.306mmol)をDMF(1mL)中で合わせた。次に2−シクロプロピルエタンアミン(41.7mg、0.490mmol)を添加して、反応物を周囲温度で14時間撹拌した。反応混合物をMeOH(2mL)および水(3mL)で希釈して、1N HClを使用してpH4に酸性化して、固体を得て、それを濾過によって収集し、MeOHから再結晶化して、表題化合物を固体として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm0.01−0.14(m,2H)0.35−0.49(m,2H)0.68−0.81(m,1H)1.46(q,J=7.07Hz,2H)3.27−3.43(m,2H)7.79(d,J=8.59Hz,2H)8.14(d,J=6.32Hz,2H)8.34−8.79(m,4H)8.85−8.97(m,1H)13.53(br.s.,1H).MSm/z[M+H]374.2.
実施例54 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(2,2−ジメチルシクロプロピル)ニコチンアミド
表題化合物は、2,2−ジメチルシクロプロパンアミンを使用して、実施例実施例(Example example)53と同様の方法で調製された。MSm/z[M+H]374.1.
実施例55 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(2−メトキシ−2−メチルプロピル)ニコチンアミド
表題化合物は、2−メトキシ−2−メチルプロパン−1−アミンを使用して、実施例実施例(Example example)53と同様の方法で調製された。MSm/z[M+H]392.1.
実施例56 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((1−(メトキシメチル)シクロプロピル)メチル)ニコチンアミド
表題化合物は、(1−(メトキシメチル)シクロプロピル)メタンアミンを使用して、実施例実施例(Example example)53と同様の方法で調製された。
NMR(400MHz,DMSO−d)δppm0.20−0.74(m,4H)3.26(s,2H)3.32−3.38(m,2H)7.79(d,J=8.59Hz,2H)8.14(d,J=5.31Hz,2H)8.26−8.85(m,4H)8.86−8.98(m,1H)13.53(br.s.,1H).MSm/z[M+H]404.1.
実施例57 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((1−メチルピペリジン−4−イル)メチル)ニコチンアミド
表題化合物は、(1−メチルピペリジン−4−イル)メタンアミンを使用して、実施例実施例(Example example)53と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.24−1.48(m,2H)1.75−1.95(m,3H)2.70−2.98(m,5H)3.23(t,J=6.19Hz,2H)3.44(d,J=11.62Hz,2H)7.80(d,J=8.34Hz,2H)8.14(br.s.,2H)8.32−8.77(m,3H)8.81(t,J=5.43Hz,1H)8.88−8.97(m,1H)9.20(br.s.,1H)13.53(br.s.,1H).MSm/z[M+H]417.2.
実施例58 (R)−N−(sec−ブチル)−6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
(R)−ブタン−2−アミン(22.8mg、0.312mmol)、およびDMA(1mL)中の6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸(50mg、0.156mmol)、HOBT水和物(35.9mg、0.234mmol)、EDCI(44.9mg、0.234mmol)、およびヒューニッヒ塩基(0.103mL、0.624mmol)からなる溶液を合わせて、50℃で4時間撹拌した。次に分取HPLCを通じて反応混合物を精製し、表題化合物を黄色固体として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.90(t,J=7.45Hz,3H)1.17(d,J=6.57Hz,3H)1.44−1.63(m,2H)2.44(s,3H)3.95(dt,J=14.02,7.14Hz,1H)7.57−7.90(m,3H)7.92−8.73(m,4H)8.82−8.97(m,1H)13.20(br.s.,1H).MSm/z[M+H]376.
実施例59 6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ニコチンアミド
表題化合物は、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンを使用して、実施例58と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.60(qd,J=11.96,4.29Hz,2H)1.80(dd,J=12.51,2.40Hz,2H)2.38−2.48(m,3H)3.41(td,J=11.62,1.77Hz,2H)3.90(dt,J=9.85,2.02Hz,2H)3.98−4.10(m,1H)7.56−7.88(m,3H)8.18(br.s.,1H)8.35−8.71(m,3H)8.82−9.02(m,1H)13.18(br.s.,1H).MSm/z[M+H]404.2.
実施例60 6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−プロピルニコチンアミド
表題化合物は、プロパン−1−アミンを使用して、実施例58と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm0.92(t,J=7.33Hz,3H)1.57(sxt,J=7.33Hz,2H)2.44(s,3H)3.19−3.33(m,2H)7.55−7.89(m,3H)7.93−8.80(m,4H)8.81−9.09(m,1H)13.20(br.s.,1H)MSm/z[M+H]362.2.
実施例61 6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(1−メチルシクロプロピル)ニコチンアミド
表題化合物は、1−メチルシクロプロパンアミンを使用して、実施例58と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm0.53−0.62(m,2H)0.66−0.75(m,2H)1.33(s,3H)2.36(s,3H)7.53−7.79(m,3H)8.03−8.20(m,1H)8.32(d,J=7.33Hz,2H)8.69−9.00(m,2H)13.13(br.s.,1H).MSm/z[M+H]374.2.
実施例62 (S)−6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(1−メトキシ−3−メチルブタン−2−イル)ニコチンアミド
表題化合物は、(S)−1−メトキシ−3−メチルブタン−2−アミンを使用して、実施例58と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm0.85−1.01(m,6H)1.86−1.97(m,1H)2.38−2.48(m,3H)3.21−3.31(m,3H)3.40−3.52(m,2H)3.93−4.07(m,1H)7.60−7.87(m,3H)7.99−8.72(m,4H)8.83−9.03(m,1H)13.19(br.s.,1H).MSm/z[M+H]420.2.
実施例63 (R)−6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)ニコチンアミド
表題化合物は、(R)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エタンアミンを使用して、実施例58と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.08−1.14(m,1H)1.14−1.23(m,2H)1.40−1.46(m,2H)1.56(d,J=12.88Hz,2H)2.31−2.40(m,3H)3.14−3.33(m,4H)3.77(dd,J=11.12,3.28Hz,2H)7.55−7.79(m,3H)7.99−8.72(m,4H)8.80−8.90(m,1H)13.14(br.s.,1H).MSm/z[M+H]432.2.
実施例64 6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)ニコチンアミド
表題化合物は、2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エタンアミンを使用して、実施例58と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.08−1.14(m,1H)1.14−1.23(m,2H)1.40−1.46(m,2H)1.56(d,J=12.88Hz,2H)2.31−2.40
(m,3H)3.14−3.33(m,4H)3.77(dd,J=11.12,3.28Hz,2H)7.55−7.79(m,3H)7.99−8.72(m,4H)8.80−8.90(m,1H)13.14(br.s.,1H).MSm/z[M+H]432.2.
実施例65 6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル)ニコチンアミド
表題化合物は、1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−アミンを使用して、実施例58と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.36(s,6H)2.44(s,3H)3.29(s,3H)3.55(s,2H)7.62−7.81(m,3H)7.89−8.52(m,4H)8.83−8.89(m,1H)13.22(br.s.,1H).MSm/z[M+H]406.2.
実施例66 6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エチル)ニコチンアミド
表題化合物は、2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エタンアミンを使用して、実施例58と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.41(dq,J=11.94,7.81Hz,1H)1.49−1.59(m,2H)1.97(dtd,J=12.06,7.48,7.48,4.80Hz,1H)2.13(dt,J=14.72,7.42Hz,1H)2.36(s,3H)3.15−3.30(m,3H)3.56(q,J=7.58Hz,1H)3.66(td,J=8.21,4.80Hz,1H)3.76(dd,J=7.83,7.33Hz,1H)7.55−7.80(m,3H)7.92−8.58(m,3H)8.67(br.s.,1H)8.80−8.89(m,1H)13.14(br.s.,1H).MSm/z[M+H]418.2.
実施例67 6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(4−メトキシ−2−メチルブタン−2−イル)ニコチンアミド
表題化合物は、定位置の4−メトキシ−2−メチルブタン−2−アミンを使用して、実施例58と同様の方法で調製された。MSm/z[M+H]420.2.
実施例68 6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((1r,4r)−4−メトキシシクロヘキシル)ニコチンアミド
表題化合物は、(1r,4r)−4−メトキシシクロヘキサンアミンを使用して、実施例58と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.08−1.22(m,2H)1.25−1.41(m,2H)1.76−1.89(m,2H)1.97(d,J=10.36Hz,2H)2.36(s,3H)2.99−3.12(m,1H)3.13−3.22(m,3H)3.72(dtd,J=11.27,7.44,7.44,3.92Hz,1H)7.54−7.76(m,3H)7.85−8.61(m,4H)8.83(d,J=1.26Hz,1H)13.12(br.s.,1H).MSm/z[M+H]432.2
実施例69 6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(4−メトキシブタン−2−イル)ニコチンアミド
表題化合物は、4−メトキシブタン−2−アミンを使用して、実施例58と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.11(d,J=6.82Hz,3H)1.58−1.80(m,2H)2.31−2.40(m,3H)3.10−3.20(m,3H)3.31(t,J=6.44Hz,2H)3.97−4.13(m,1H)7.52−7.78(m,3H)7.88−8.68(m,4H)8.78−8.88(m,1H)13.13(br.s.,1H).MSm/z[M+H]406.2.
実施例70 6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−(シクロプロピルメトキシ)プロピル)ニコチンア
ミド
表題化合物は、3−(シクロプロピルメトキシ)プロパン−1−アミンを使用して、実施例58と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm−0.07−0.05(m,2H)0.24−0.35(m,2H)0.75−0.90(m,1H)1.63(五重項,J=6.63Hz,2H)2.28(s,3H)3.07(d,J=6.82Hz,2H)3.16−3.25(m,2H)3.30(t,J=6.32Hz,2H)7.46−7.70(m,3H)7.81−8.64(m,4H)8.72−8.81(m,1H)13.04(br.s.,1H).MSm/z[M+H]432.2.
実施例71 6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−1−(テトラヒドロフラン−3−イル)エチル)ニコチンアミド
表題化合物は、2−アミノ−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エタノールを使用して、実施例58と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.50−1.66(m,1H)1.81−1.97(m,1H)2.34−2.39(m,3H)3.32−3.77(m,7H)3.86−3.96(m,1H)4.71(br.s.,1H)7.52−7.82(m,3H)7.93−8.64(m,4H)8.86(ddd,J=5.81,2.15,0.88Hz,1H)13.16(br.s.,1H).MSm/z[M+H]434.1.
実施例72 6−(5−ヒドロキシ−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(ピペリジン−4−イル)ニコチンアミド
6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)
ニコチン酸(50mg、0.163mmol)、EDC(46.9mg、0.245mmol)およびHOBT(37.5mg、0.245mmol)およびDMA(1mL)を合わせて、ヒューニッヒ塩基(0.114ml、0.653mmol)で処理し、周囲温度で5分間撹拌して、次に4−アミノ−1−Boc−ピペリジン(38.5mg、0.327mmol)を添加して、室温で一晩撹拌した。次に反応混合物をメタノールで約1.5mLの総容積に希釈して、分取HPLCを通じて精製した。生成物含有画分を収集して真空濃縮し、残渣を得て、それをDCM(2mL)中のTFA(2mL)で処理した。周囲温度で一晩の撹拌後、反応物を真空濃縮して真空乾燥し、表題化合物(39.3mg、62%)を黄色固体として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.65−1.82(m,2H)1.93−2.08(m,2H)2.94−3.16(m,2H)3.35(d,J=12.63Hz,2H)3.99−4.19(m,1H)7.80(d,J=8.59Hz,2H)8.15(d,J=7.33Hz,2H)8.29−8.78(m,6H)8.87−8.99(m,1H)13.59(br.s.,1H).MSm/z[M+H]389.2.
実施例73 (S)−6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(ピロリジン−3−イル)ニコチンアミド
表題化合物は、3−アミノピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチルを使用して、実施例72と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.93−2.12(m,1H)2.16−2.30(m,1H)3.11−3.53(m,4H)4.53(dq,J=11.94,6.04Hz,1H)7.80(d,J=8.34Hz,2H)8.15(br.s.,2H)8.27−9.07(m,7H)13.53(br.s.,1H).MSm/z[M+H]375.2.
実施例74 (R)−N−(1−シアノブタン−2−イル)−6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸(29mg、0.095mmol)、EDCI(27.2mg、0.142mmol)、HOBT(19.2mg、0.142mmol)をDMF(1mL)中で合わせて、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(66.0μL、0.379mmol)を添加した。次に(R)−3−アミノペンタンニトリル(13.9mg、0.142mmol)を添加して、反応を室温で16時間撹拌した。水(0.05%TFA添加)中の40〜65%ACN(0.035%TFA添加)の勾配を使用する分取HPLC(SunFire(商標)C18、5μm、内径30mm×75mm)によって、反応混合物を精製し、
表題化合物(16.2mg、44%)を得た。H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.93(t,J=7.33Hz,3H)1.67(五重項,J=7.20Hz,2H)2.70−2.95(m,2H)4.05−4.22(m,1H)7.80(d,J=8.34Hz,2H)8.15(br.s.,2H)8.41−8.86(m,4H)8.94(s,1H).MSm/z[M+H]387.2.
実施例75 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−シクロヘキシルニコチンアミド
表題化合物は、シクロヘキサンアミンを使用して、実施例74と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.06−1.23(m,1H)1.33(t,J=9.60Hz,4H)1.52−1.66(m,1H)1.76(br.s.,2H)1.86(br.s.,2H)3.66−3.92(m,1H)7.79(d,J=8.34Hz,2H)8.14(d,J=5.30Hz,2H)8.45(d,J=8.34Hz,3H)8.53−8.76(m,1H)8.90(s,1H)13.19−13.98(m,1H).MSm/z[M+H]388.2.
実施例76 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(1−メチルアゼチジン−3−イル)ニコチンアミド
表題化合物は、1−メチルアゼチジン−3−アミンを使用して、実施例74と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm2.92(s,3H)3.98−4.27(m,4H)4.36−4.58(m,2H)4.67−4.95(m,1H)7.80(d,J=8.34Hz,2H)8.03−8.29(m,2H)8.32−8.83(m,3H)8.87−9.02(m,1H)9.17−9.41(m,1H).MSm/z[M+H]375.2.
実施例77 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ニコチンアミド
表題化合物は、2,2,2−トリフルオロエタンアミンを使用して、実施例74と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm4.06−4.25(m,2H)7.79(d,J=8.59Hz,2H)8.15(d,J=8.34Hz,2H)8.41−8.59(m,2H)9.35(t,J=6.32Hz,1H).MSm/z[M+H]388.0.
実施例78 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(2−フルオロエチル)ニコチンアミド
表題化合物は、2−フルオロエタンアミンを使用して、実施例74と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm3.58(q,J=5.05Hz,1H)3.62−3.69(m,1H)4.52(t,J=5.05Hz,1H)4.64(t,J=4.93Hz,1H)7.79(d,J=8.59Hz,2H)8.15(d,J=8.08Hz,2H)8.39−8.56(m,2H)8.67(br.s.,1H)8.89−9.02(m,2H).MSm/z[M+H]352.1.
実施例79 N−(6−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
表題化合物は、6−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−アミンを使用して、実施例74と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.92−2.13(m,1H)2.80−2.92(m,1H)2.94−3.08(m,1H)5.57(q,J=7.83Hz,1H)7.18−7.45(m,3H)7.79(d,J=8.34Hz,2H)8.02−8.27(m,2H)8.35−8.58(m,2H)8.66(br.s.,1H)8.87−9.01(m,1H)9.06(d,J=7.83Hz,1H)13.56(br.s.,1H).MSm/z[M+H]456.1.
実施例80 N−(sec−ブチル)−6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
表題化合物は、ブタン−2−アミンを使用して、実施例74と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ0.89(t,J=7.45Hz,3H)1.17(d,J=6.57Hz,3H)1.44−1.63(m,2H)3.95(dt,J=13.96,7.04Hz,1H)7.79(d,J=8.59Hz,2H)8.14(br.s.,2H)8.33−8.55(m,3H)8.66(br.s.,1H)8.85−8.98(m,1H).MSm/z[M+H]362.1.
実施例81 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ニコチンアミド
表題化合物は、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンを使用して、実施例74と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.50−1.68(m,2H)1.80(dd,J=12.63,2.27Hz,2H)3.40−3.47(m,2H)3.84−3.96(m,2H)3.97−4.12(m,1H)7.79(d,J=8.59Hz,2H)8.09−8.19(m,2H)8.33−8.48(m,2H)8.52−8.60(m,1H)8.64(br.s.,1H)8.85−8.97(m,1H)13.31−13.80(m,1H).MSm/z[M+H]390.1.
実施例82 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(1−メチル−2−オキソピペリジン−4−イル)ニコチンアミド
表題化合物は、4−アミノ−1−メチルピペリジン−2−オンを使用して、実施例74と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.76−1.94(m,1H)1.96−2.12(m,1H)2.33(dd,J=17.05,8.97Hz,1H)2.53−2.63(m,1H)2.83(s,3H)3.31−3.35(m,2H)4.25(td,J=6.38,3.41Hz,1H)7.79(d,J=8.59Hz,2H)8.15(br.s.,2H)8.43(d,J=7.07Hz,2H)8.70(d,J=6.57Hz,2H)8.91(s,1H
)13.19−13.81(m,1H).MSm/z[M+H]456.1.
実施例83 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(6−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)ニコチンアミド
表題化合物は、6−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−アミンを使用して、実施例74と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.99(dd,J=12.63,8.34Hz,1H)2.44−2.55(m,2H)2.73−2.85(m,1H)2.92(dd,J=8.72,2.91Hz,1H)3.72(s,3H)5.55(d,J=7.83Hz,1H)6.69−6.92(m,2H)7.19(d,J=8.08Hz,1H)7.79(d,J=8.59Hz,2H)8.15(d,J=7.83Hz,2H)8.34−8.81(m,3H)8.87−9.12(m,2H)13.24−13.87(m,1H).MSm/z[M+H]452.1.
実施例84 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)ニコチンアミド
表題化合物は、4,4−ジフルオロシクロヘキサンアミンを使用して、実施例74と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.60−1.71(m,2H)1.85−1.98(m,3H)2.05−2.21(m,3H)3.97−4.10(m,1H)7.79(d,J=8.59Hz,2H)8.14(br.s.,2H)8.33−8.55(m,3H)8.66(br.s.,1H)8.85−8.98(m,1H).MSm/z[M+H]424.1.
実施例85 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル)ニコチンアミド
表題化合物は、2−(4−アミノピペリジン−1−イル)エタノールを使用して、実施例74と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.79−1.96(m,2H)1.98−2.18(m,2H)3.07−3.25(m,4H)3.37(d,J=19.45Hz,1H)3.59(d,J=11.87Hz,2H)3.76(t,J=4.93Hz,2H)3.98−4.25(m,1H)7.79(d,J=8.34Hz,2H)8.14(d,J=6.57Hz,2H)8.45(d,J=6.57Hz,1H)8.52−8.71(m,1H)8.75(d,J=7.07Hz,1H)8.93(s,1H).MSm/z[M+H]433.1.
実施例86 (R)−N−(sec−ブチル)−6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
表題化合物は、(R)−ブタン−2−アミンを使用して、実施例74と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm0.89(t,J=7.45Hz,3H)1.16(d,J=6.82Hz,3H)1.42−1.65(m,2H)3.95(dt,J=13.89,7.20Hz,1H)7.79(d,J=8.59Hz,2H)8.14(d,J=5.81Hz,2H)8.41(dd,J=13.89,7.58Hz,3H)8.65(br.s.,1H)8.91(s,1H).MSm/z[M+H]362.1.
実施例86 (S)−6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ニコチンアミド
表題化合物は、(S)−テトラヒドロフラン−3−アミンを使用して、実施例74と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.83−2.01(m,1H)2.18(s,1H)3.63(dd,J=8.97,4.17Hz,1H)3.66−3.79(m,1H)3.80−3.95(m,2H)4.41−4.59(m,1H)7.79(d,J=8.59Hz,2H)8.14(br.s.,2H)8.45(br.s.,2H)8.55−8.73(m,1H)8.78(d
,J=6.32Hz,1H)8.92(s,1H).MSm/z[M+H]376.1.
実施例87 (S)−N−(sec−ブチル)−6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
表題化合物は、(S)−ブタン−2−アミンを使用して、実施例74と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ0.90(t,J=7.45Hz,3H)1.17(d,J=6.57Hz,3H)1.40−1.68(m,2H)3.95(dt,J=13.89,7.20Hz,1H)7.79(d,J=8.34Hz,2H)7.99−8.25(m,2H)8.29−8.55(m,3H)8.64(br.s.,1H)8.91(s,1H)13.54(br.s.,1H).MSm/z[M+H]362.1.
実施例88 (R)−6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(1−シクロプロピルエチル)ニコチンアミド
表題化合物は、(R)−1−シクロプロピルエタンアミンを使用して、実施例74と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm0.17−0.27(m,1H)0.28−0.36(m,1H)0.36−0.44(m,1H)0.44−0.53(m,1H)0.93−1.08(m,1H)1.25(d,J=6.82Hz,3H)3.42−3.61(m,1H)7.79(d,J=8.59Hz,2H)8.13(br.s.,2H)8.44(d,J=6.82Hz,2H)8.54−8.78(m,2H)8.91(s,1H)13.54(br.s.,1H).MSm/z[M+H]374.1.
実施例89 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(2−イソプロポキシエチル)ニコチンアミド
表題化合物は、6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および2−イソプロポキシエタンアミンを使用して、実施例74と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ1.10(d,J=6.06Hz,6H)3.42(q,J=5.81Hz,2H)3.48−3.55(m,2H)3.55−3.64(m,1H)7.79(d,J=8.34Hz,2H)8.15(br.s.,2H)8.42(d,J=7.58Hz,1H)8.68(br.s.,1H)8.77(t,J=5.05Hz,1H)8.92(s,1H)13.54(br.s.,1H).MSm/z[M+H]392.1.
実施例90 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−(2−メチルピペリジン−1−イル)プロピル)ニコチンアミド
表題化合物は、1−(3−アミノプロピル)2−メチルピペリジンをTFA塩として使用して、実施例74と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.18−1.33(m,3H)1.39−1.55(m,2H)1.56−1.73(m,2H)1.74−2.03(m,4H)2.90−3.34(m,5H)3.42−3.86(m,2H)7.80(d,J=7.83Hz,2H)8.06−8.29(m,2H)8.34−8.62(m,2H)8.68(br.s.,1H)8.89(br.s.,1H)8.93(s,1H)8.98−9.33(m,1H)13.54(br.s.,1H).MSm/z[M+H]445.3.
実施例91 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−モルホリノプロピル)ニコチンアミド
表題化合物は、N−(3−アミノプロピル)モルホリンをTFA塩として使用して、実施例74と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.85−2.02(m,2H)3.10(br.s.,2H)3.15−3.23(m,2H)3.34−3.43(m,3H)3.67(br.s.,3H)3.96(br.s.,2H)7.80(d,J=8.59Hz,2H)8.15(d,J=5.31Hz,2H)8.43(d,J=7.07Hz,1H)8.47−8.61(m,1H)8.68(br.s.,1H)8.88(t,J=5.56Hz,1H)8.91−8.96(m,1H)9.47−10.02(m,1H)13.21−13.71(m,1H)MSm/z[M+H]433.2.
実施例92 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((1−メチルピロリジン−3−イル)メチル)ニコチンアミド
表題化合物は、(1−メチルピロリジン−3−イル)メタンアミンをTFA塩として使用して、実施74例と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.60−1.96(m,1H)1.98−2.29(m,1H)2.45−2.60(m,1H)2.71−2.92(m,4H)2.96−3.25(m,2H)3.30−3.45(m,1H)3.51−3.74(m,2H)7.80(d,J=8.59Hz,2H)8.15(d,J=7.58Hz,2H)8.42(dd,J=8.59,2.02Hz,1H)8.51(br.s.,1H)8.67(br.s.,1H)8.88(br.s.,1H)8.90−8.98(m,1H)9.79(br.s.,1H)13.51(br.s.,1H).MSm/z[M+H]403.2.
実施例93 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)ニコチンアミド
TFA塩としての表題化合物は、1−シクロプロピルピペリジン−4−アミンを使用して、実施例74と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm0.84(d,J=6.57Hz,2H)0.93−1.01(m,2H)1.76(t,J=6.06Hz,2H)2.07−2.20(m,2H)2.73−2.91(m,1H)3.25−3.41(m,2H)3.51−3.69(m,2H)4.08(br.s.,1H)7.80(d,J=8.34Hz,2H)8.15(br.s.,2H)8.45(br.s.,1H)8.50−8.81(m,3H)8.85−9.17(m,2H)13.53(br.s.,1H)MSm/z[M+H]429.2.
実施例94 6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((1−メチルピペリジン−4−イル)メチル)ニコチンアミド
TFA塩としての表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(1−メチルピペリジン−4−イル)メタンアミンを使用して、実施例74と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.22−1.29(m,1H)1.32−1.46(m,2H)1.80(d,J=3.54Hz,1H)1.91(d,J=13.64Hz,2H)2.44(s,3H)2.71−2.84(m,3H)2.85−3.00(m,2H)3.23(t,J=6.19Hz,2H)3.45(br.s.,1H)7.67(d,J=7.83Hz,1H)7.71−7.90(m,2H)8.22(d,J=13.64Hz,1H)8.43(br.s.,2H)8.82(br.s.,1H)8.93(dd,J=2.02,0.76Hz,1H)9.28(br.s.,1H)13.23(br.s.,1H).MSm/z[M+H]431.2.
実施例95 6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)ニコチンアミド
TFA塩としての表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸およびN1,N1−ジメチルプロパン−1,3−ジアミンを使用して、実施例74と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.81−2.01(m,2H)2.44(s,3H)2.80(d,J=4.04Hz,6H)3.13(dt,J=10.36,4.93Hz,2H)3.37(q,J=6.40Hz,2H)7.67(d,J=7.83Hz,1H)7.74(s,1H)7.79(br.s.,1H)8.22(d,J=16.93Hz,1H)8.43(br.s.,1H)8.86(br.s.,1H)8.93(dd,J=2.15,0.88Hz,1H)9.38(br.s.,1H)13.25(br.s.,1H).MSm/z[M+H]405.2.
実施例96 6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((1−メチルピロリジン−3−イル)メチル)ニコチンアミド
TFA塩表題としての化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(1−メチルピロリジン−3−イル)メタンアミンを使用して、実施例74と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.61−1.97(m,1H)1.98−2.29(m,1H)2.40−2.47(m,3H)2.54−2.65(m,1H)2.73−2.91(m,4H)2.97−3.25(m,1H)3.40(dt,J=18.51,6.28Hz,2H)3.50−3.78(m,2H)7.67(d,J=7.33Hz,1H)7.70−7.89(m,2H)8.12−8.32(m,1H)8.33−8.74(m,2H)8.77−8.98(m,2H)9.66−9.94(m,1H)12.62−13.68(m,1H).MSm/z[M+H]417.2.
実施例97 6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−(2−メチルピペリジン−1−イル)プロピル)ニコチンアミド
TFA塩としての表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および3−(2−メチルピペリジン−1−イル)プロパン−1−アミンを使用して、実施例74と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.20−1.32(m,3H)1.38−1.55(m,2H)1.56−1.74(m,2H)1.74−2.06(m,4H)2.40−2.47(m,3H)2.91−3.16(m,2H)3.16−3.34(m,2H)3.35−3.69(m,3H)7.63−7.70(m,1H)7.72−7.86(m,2H)8.20(br.s.,1H)8.42(d,J=7.33Hz,2H)8.85−9.00(m,2H)9.03−9.38(m,1H)12.63−13.81(m,1H).MSm/z[M+H]459.2.
実施例98 6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(1−エチルピペリジン−4−イル)ニコチンアミド
TFA塩としての表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および1−エチルピペリジン−4−アミンを使用して、実施例74と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.13−1.31(m,3H)1.71−1.88(m,2H)1.91−2.20(m,2H)2.44(s,3H)3.01−3.18(m,3H)3.23−3.43(m,1H)3.55(d,J=12.13Hz,2H)3.99−4.28(m,1H)7.67(d,J=7.83Hz,1H)7.70−7.86(m,2H)8.07−8.31(m,1H)8.32−8.64(m,2H)8.73(d,J=6.32Hz,1H)8.84−8.99(m,1H)9.24(br.s.,1H)12.78−13.45(m,1H).MSm/z[M+H]431.2.
実施例99 6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−(ピペリジン−1−イル)プロピル)ニコチンアミド
TFA塩としての表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および3−(ピペリジン−1−イル)プロパン−1−アミンを使用して、実施例74と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.20−1.47(m,1H)1.52−1.75(m,3H)1.82(d,J=14.40Hz,2H)1.88−2.02(m,2H)2.44(s,3H)2.78−2.98(m,2H)3.11(dt,J=10.55,4.96Hz,2H)3.37(q,J=6.48Hz,2H)3.46(d,J=11.87Hz,2H)7.67(d,J=7.83Hz,1H)7.74(s,1H)7.78(br.s.,1H)8.20(br.s.,1H)8.42(d,J=7.58Hz,1H)8.53(br.s.,1H)8.89(t,J=5.18Hz,1H)8.91−8.98(m,1H)9.13(br.s.,1H)13.25(br.s.,1H).MSm/z[M+H]445.2.
実施例100 6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ニコチンアミド
TFA塩としての表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および1−メチルピペリジン−4−アミンを使用して、実施例74と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.71−1.85(m,2H)1.92−2.14(m,2H)2.38−2.47(m,3H)2.70−2.89(m,3H)3.06−3.18(m,2H)3.24−3.40(m,1H)3.49(d,J=11.87Hz,1H)3.98−4.24(m,1H)7.67(d,J=7.58Hz,1H)7.71−7.87(m,2H)8.21(d,J=12.13Hz,1H)8.35−8.59(m,2H)8.72(d,J=6.32Hz,1H)8.88−8.98(m,1H)9.46(br.s.,1H)12.72−13.42(m,1H).MSm/z[M+H]417.2.
実施例101 6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((4−メチルモルホリン−2−イル)メチル)ニコチンアミド
TFA塩としての表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(4−メチルモルホリン−2−イル)メタンアミンを使用して、実施例74と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm2.44(s,3H)2.78−2.94(m,4H)2.98−3.15(m,1H)3.31−3.58(m,4H)3.68(t,J=11.75Hz,1H)3.78−3.95(m,1H)4.08(dd,J=12.88,3.03Hz,1H)7.67(d,J=8.08Hz,1H)7.74(s,1H)7.78(br.s.,1H)8.21(d,J=6.32Hz,1H)8.44(d,J=7.07Hz,2H)8.85−9.06(m,2H)9.93(br.s.,1H)12.57−13.73(m,1H).MSm/z[M+H]433.2.
実施例102 6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル)ニコチンアミド
TFA塩としての表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エタンアミンを使用して、実施例74と同様の方法で調製された。
NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.60−1.83(m,2H)1.83−2.08(m,2H)2.18(dd,J=12.88,4.29Hz,1H)2.27−2.41(m,1H)2.44(s,3H)2.84(d,J=3.54Hz,3H)3.08(br.s.,1H)3.29(br.s.,1H)3.40(q,J=6.57Hz,2H)3.58(d,J=4.29Hz,1H)7.67(d,J=7.58Hz,1H)7.70−7.89(m,2H)8.20(br.s.,1H)8.42(br.s.,1H)8.50−8.71(m,1H)8.84(br.s.,1H)8.89−8.95(m,1H)9.53(br.s.,1H)12.81−13.56(m,1H).MSm/z[M+H]431.2.
実施例103 6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((1R,2S)−2−(メトキシメチル)シクロペンチル)ニコチンアミド
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(1R,2S)−2−(メトキシメチル)シクロペンタンアミンを使用して、実施例74と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.42−1.60(m,2H)1.60−1.83(m,3H)1.84−2.01(m,1H)2.20−2.37(m,1H)2.44(s,3H)3.19(s,3H)3.20−3.27(m,1H)3.40(dd,J=9.35,6.06Hz,2H)4.43(t,J=7.45Hz,1H)7.67(d,J=7.58Hz,1H)7.74(br.s.,1H)7.81(d,J=18.69Hz,1H)8.24−8.70(m,3H)8.88(d,J=1.77Hz,1H)13.24(br.s.,1H).MSm/z[M+H]432.2.
実施例104 6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−モルホリノプロピル)ニコチンアミド
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および3−モルポリノプロパン−1−アミンTFA塩を使用して、実施例74と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.17−1.31(m,2H)1.32−1.45(m,2H)1.77−1.91(m,4H)2.40−2.46(m,3H)3.37−3.49(m,1H)3.65−3.82(m,1H)4.58(br.s.,1H)7.65(dd,J=7.83,1.52Hz,1H)7.73(s,1H)7.77(d,J=7.83Hz,1H)8.16(br.s.,1H)8.25−8.65(m,3H)8.80−9.01(m,1H)12.36−13.83(m,1H).MSm/z[M+H]447.2
実施例105 6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)ニコチンアミド
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および3−(ピロリジン−1−イル)プロパン−1−アミンをTFA塩として使用して、実施例74と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.80−1.96(m,4H)1.97−2.08(m,2H)2.44(s,3H)2.91−3.09(m,2H)3.21(dt,J=10.36,5.43Hz,2H)3.38(q,J=6.40Hz,2H)3.49−3.64(m,2H)7.67(d,J=7.58Hz,1H)7.74(s,2H)8.03−8.33(m,1H)8.43(br.s.,2H)8.85(br.s.,1H)8.88−8.98(m,1H)9.50(br.s.,1H)12.61−13.62(m,1H).MSm/z[M+H]431.2
実施例106 N−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル)−6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロパン−1−アミンを使用して、実施例74と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm2.09−2.17(m,2H)2.44(s,3H)3.32(q,J=6.40Hz,2H)4.28(t,J=6.95Hz,2H)7.63−7.72(m,2H)7.74(s,1H)7.78(d,J=8.08Hz,1H)7.83(t,J=1.64Hz,1H)8.19(br.s.,1H)8.35−8.55(m,2H)8.82(t,J=5.68Hz,1H)8.89−8.96(m,1H)9.11(s,1H)13.26−14.08(m,1H).MSm/z[M+H]428.2
実施例107 6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−メチルニコチンアミド
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸およびメタンアミンを使用して、実施例74と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm2.36(s,3H)2.76(d,J=4.55Hz,3H)7.59(dd,J=7.96,1.39Hz,1H)7.66(s,1H)7.71(d,J=7.83Hz,1H)8.11(br.s.,1H)8.33(d,J=6.32Hz,2H)8.61(d,J=4.55Hz,1H)8.79−8.89(m,1H)12.66−13.53(m,1H).MSm/z[M+H]334.1.
実施例108 6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−エチルニコチンアミド
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸およびエタンアミンを使用して、実施例74と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.09(t,J=7.33Hz,3H)2.36(s,3H)3.16−3.37(m,2H)7.59(d,J=8.08Hz,1H)7.66(s,1H)7.71(br.s.,1H)7.99−8.22(m,1H)8.34(d,J=7.58Hz,2H)8.65(t,J=5.05Hz,1H)8.78−8.90(m,1H)12.84−13.41(m,1H).MSm/z[M+H]348.1.
実施例109 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(1−(ジメチルアミノ)−2−メチルプロパン−2−イル)ニコチンアミド
TFA塩としての表題化合物は、N1,N1−トリメチルプロアン−2−ジアミンを使用して、実施例74と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.48(s,6H)2.86(s,6H)3.66(s,2H)7.80(d,J=8.59Hz,2H)8.15(br.s.,2H)8.29−8.85(m,4H)8.85−9.02(m,1H)9.19(br.s.,1H)13.07−13.83(m,1H).MSm/z[M+H]405.2.
実施例110 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((1R,2S)−2−(メトキシメチル)シクロペンチル)ニコチンアミド
表題化合物は、(1R,2S)−2−(メトキシメチル)シクロペンタンアミンを使用して、実施例74と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.44−1.60(m,2H)1.61−1.72(m,1H)1.72−1.82(m,2H)1.85−2.00(m,1H)2.19−2.35(m,1H)3.16−3.26(m,4H)3.40(dd,J=9.35,6.06Hz,1H)4.36−4.51(m,1H)7.80(d,J=8.34Hz,2H)8.15(br.s.,2H)8.25−8.47(m,2H)8.68(br.s.,2H)8.88(s,1H)13.53(br.s.,1H).MSm/z[M+H]418.2.
実施例111 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((4−メチルモルホリン−2−イル)メチル)ニコチンアミド
TFA塩としての表題化合物は、(4−メチルモルホリン−2−イル)メタンアミンを使用して、実施例74と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm2.79−2.94(m,4H)2.98−3.12(m,1H)3.32−3.58(m,4H)3.69(t,J=11.75Hz,1H)3.79−3.92(m,1H)4.07(dd,J=12.88,3.03Hz,1H)7.80(d,J=8.34Hz,2H)8.15(br.s.,2H)8.34−8.84(m,3H)8.84−9.14(m,2H)9.99(br.s.,1H)13.56(br.s.,1H).MSm/z[M+H]419.1.
実施例112 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(2−エトキシエチル)ニコチンアミド
6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸(100mg、0.327mmol)、EDCI(94.0mg、0.490mmol)、およびHOBT(66.2mg、0.490mmol)をDMF(2.5mL)中で合わせて、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(227μL、1.306mmol)を添加した。次に2−エトキシエタンアミン(43.7mg、0.490mmol)を添加して、反応物を室温で16時間撹拌した。次に反応混合物を水(3.5mL)で希釈し、およそpH=4に酸性化して、固体を得て、それを濾過によって収集し、水、MeOH、およびジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物を得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ1.04(t,J=6.95Hz,3H)3.33−3.41(m,4H)3.41−3.48(m,2H)7.70(d,J=8.34Hz,2H)8.06(d,J=7.07Hz,2H)8.26−8.49(m,2H)8.58(br.s.,1H)8.71(t,J=5.18Hz,1H)8.77−8.93(m,1H)12.95−13.90(m,1H).MSm/z[M+H]378.1.
実施例113 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(1−(テトラヒドロフラン−2−イル)エチル)ニコチンアミド
表題化合物は、1−(テトラヒドロフラン−2−イル)エタンアミンを使用して、実施例112と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ1.11−1.23(m,3H)1.52−1.73(m,1H)1.74−1.98(m,3H)3.66(dd,J=10.61,7.07Hz,1H)3.73−3.91(m,2H)3.96−4.19(m,1H)7.80(d,J=8.34Hz,2H)8.14(br.s.,2H)8.33−8.79(m,4H)8.91(br.s.,1H)13.55(br.s.,1H).MSm/z[M+H]404.1.
実施例114 6−(5−ヒドロキシ−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(4−メトキシブタン−2−イル)ニコチンアミド
表題化合物は、6−(5−ヒドロキシ−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および4−メトキシブタン−2−アミンを使用して、実施例112と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,メタノール−d)δppm1.28(d,J=6.32Hz,3H)1.86(dd,J=6.95,5.43Hz,2H)3.33(s,3H)3.44−3.57(m,2H)4.18(s,3H)4.22−4.34(m,1H)7.77(d,J=5.31Hz,1H)7.86(s,1H)8.04(d,J=6.57Hz,1H)8.44(br.s.,3H)8.68−9.15(m,1H).MSm/z[M+H]398.2.
実施例115 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)ニコチンアミド
表題化合物は、1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルアミンをHCl塩として使用して、実施例112と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.16−1.27(m,6H)1.86−2.01(m,4H)2.96−3.11(m,2H)3.31−3.41(m,3H)3.96−4.20(m,1H)7.73(d,J=8.34Hz,2H)8.08(d,J=6.57Hz,2H
)8.40(d,J=6.06Hz,2H)8.60(br.s.,1H)8.77(d,J=7.07Hz,1H)8.83−8.95(m,1H)9.96(br.s.,1H)13.07−13.88(m,1H).MSm/z[M+H]431.2.
実施例116 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−(チアゾール−2−イル)プロピル)ニコチンアミド
表題化合物は、3−(チアゾール−2−イル)プロパン−1−アミンを使用して、実施例112と同様の方法で調製され、表題化合物が得られた。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.90−2.00(m,2H)3.01(t,J=7.58Hz,2H)3.30−3.37(m,2H)7.52(d,J=3.28Hz,1H)7.64(d,J=3.28Hz,1H)7.72(d,J=8.59Hz,2H)8.08(d,J=7.58Hz,2H)8.29−8.49(m,2H)8.59(br.s.,1H)8.71(t,J=5.43Hz,1H)8.80−8.87(m,1H)13.40(br.s.,1H).MSm/z[M+H]431.1.
実施例117 N−(3−(1H−ピラゾール−1−イル)プロピル)−6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
表題化合物は、6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および3−(1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1−アミンを使用して、実施例112と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm2.00−2.10(m,2H)3.25−3.30(m,2H)4.19(t,J=6.95Hz,2H)6.23(t,J=2.02Hz,1H)7.45(d,J=1.77Hz,1H)7.77(d,J=1.52Hz,1H)7.79(d,J=8.59Hz,2H)8.14(d,J=7.33Hz,2H)8.37−8.44(m,1H)8.45−8.58(m,1H)8.66(br.s.,1H)8.74(t,J=5.31Hz,1H)8.88−8.94(m,1H)13.54(br.s.,1H).MSm/z[M+H]414.2.
実施例118 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−(シクロプロピルメトキシ)プロピル)ニコチンアミド
表題化合物は、3−(シクロプロピルメトキシ)プロパン−1−アミンを使用して、実施例112と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm0.13−0.19(m,2H)0.41−0.49(m,2H)0.99(tddd,J=9.84,9.84,4.96,3.03,1.89Hz,1H)1.78(五重項,J=6.63Hz,2H)3.22(d,J=6.82Hz,2H)3.32−3.38(m,2H)3.45(t,J=6.32Hz,2H)7.79(d,J=8.59Hz,2H)8.14(d,J=7.58Hz,2H)8.38−8.43(m,1H)8.47(br.s.,1H)8.60−8.76(m,2H)8.89−8.93(m,1H)13.53(br.s.,1H).MSm/z[M+H]418.2.
実施例118A 6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(1−(メトキシメチル)シクロプロピル)ニコチンアミド
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸1−(メトキシメチル)シクロプロパンアミンを使用して、実施例112と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm0.81(s,4H)2.43(s,3H)3.29(s,3H)3.49(s,2H)7.66(d,J=7.83Hz,1H)7.73(s,1H)7.78(br.s.,1H)8.04−8.33(m,1H)8.42(d,J=7.07Hz,2H)8.91(d,J=1.26Hz,1H)8.98(s,1H)12.83−13.55(m,1H).MSm/z[M+H]404.1.
実施例119 6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((1s,4s)−4−メトキシシクロヘキシル)ニコチンアミド
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(1s,4s)−4−メトキシシクロヘキサンアミンを使用して、実施例112と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.35−1.48(m,2H)1.50−1.62(m,4H)1.77−1.89(m,2H)2.36(s,3H)3.17(s,3H)3.23−3.36(m,1H)3.80(dq,J=12.66,4.87Hz,1H)7.54−7.63(m,1H)7.66(s,1H)7.70(br.s.,1H)8.10(br.s.,1H)8.38(t,J=8.72Hz,3H)8.74−8.92(m,1H)13.12(br.s.,1H).MSm/z[M+H]432.2.
実施例120 (S)−6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ニコチンアミド
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(S)−テトラヒドロフラン−3−アミンを使用して、実施例112と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.84−2.02(m,1H)2.09−2.27(m,1H)2.43(s,3H)3.63(dd,J=8.84,4.04Hz,1H)3.73(td,J=8.08,5.81Hz,1H)3.83−3.95(m,2H)4.42−4.58(m,1H)7.66(d,J=7.83Hz,1H)7.73(s,1H)7.77(br.s.,1H)8.18(br.s.,1H)8.44(d,J=6.82Hz,2H)8.78(d,J=6.32Hz,1H)8.92(s,1H)13.18(br.s.,1H).MSm/z[M+H]390.1.
実施例121 6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−メトキシプロピル)ニコチンアミド
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および3−メトキシプロパン−1−アミンを使用して、実施例112と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.79(五重項,J=6.63Hz,2H)2.44(s,3H)3.25(s,3H)3.34(q,J=6.65Hz,2H)3.40(t,J=6.19Hz,2H)7.67(d,J=7.83Hz,1H)7.74(s,1H)7.78(d,J=6.82Hz,1H)8.18(br.s.,1H)8.41(d,J=6.06Hz,2H)8.71(t,J=5.31Hz,1H)8.83−9.01(m,1H)13.19(br.s.,1H).MSm/z[M+H]392.2.
実施例122 (S)−N−(sec−ブチル)−6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(S)−ブタン−2−アミンを使用して、実施例112と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm0.90(t,J=7.33Hz,3H)1.17(d,J=6.57Hz,3H)1.46−1.63(m,2H)2.44(s,3H)3.95(dt,J=13.83,7.11Hz,1H)7.67(dd,J=8.08,1.26Hz,1H)7.74(s,1H)7.78(br.s.,1H)8.17(br.s.,1H)8.32−8.58(m,3H)8.87−8.95(m,1H)13.18(br.s.,1H).MSm/z[M+H]376.2.
実施例123 4−(5−ヒドロキシ−1−(5−(モルホリン−4−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ベンゾニトリル
表題化合物は、モルホリンを使用して、実施例112と同様の方法で調製された。
NMR(400MHz,DMSO−d)δppm3.11−4.08(m,8H)7.80(d,J=8.59Hz,2H)8.10(dd,J=8.59,2.02Hz,1H)8.15(d,J=7.83Hz,2H)8.46(br.s.,1H)8.54−8.59(m,1H)8.65(br.s.,1H)13.51(br.s.,1H).MSm/z[M+H]376.1
実施例124 6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−イソブチルニコチンアミド
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸およびイソブチルアミンを使用して、実施例112と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm0.92(d,J=6.57Hz,6H)1.87(dt,J=13.52,6.63Hz,1H)2.44(s,3H)3.13(t,J=6.32Hz,2H)7.67(d,J=8.08Hz,1H)7.74(s,1H)7.78(br.s.,1H)8.18(br.s.,1H)8.43(d,J=6.82Hz,2H)8.70(t,J=5.31Hz,1H)8.92(s,1H)13.18(br.s.,1H).MSm/z[M+H]376.2.
実施例125 6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−ヒドロキシプロピル)ニコチンアミド
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および3−アミノプロパン−1−オールを使用して、実施例112と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.71(五重項,J=6.69Hz,2H)2.44(s,3H)3.32−3.39(m,2H)3.49(br.s.,2H)4.51(br.s.,1H)7.66(dd,J=7.83,1.52Hz,1H)7.73(s,1H)7.78(d,J=6.82Hz,1H)8.17(br.s.,1H)8.41(d,J=6.32Hz,2H)8.69(t,J=5.43Hz,1H)8.88−8.95(m,1H)12.93−13.41(m,1H).MSm/z[M+H]378.1.
実施例126 6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(2−エトキシエチル)ニコチンアミド
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および2−エトキシエチルアミンを使用して、実施例112と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.12(t,J=6.95Hz,3H)2.43(s,3H)3.42−3.49(m,4H)3.49−3.55(m,2H)7.66(dd,J=8.08,1.52Hz,1H)7.73(s,1H)7.75−7.85(m,1H)8.06−8.27(m,1H)8.42(d,J=6.82Hz,2H)8.80(t,J=5.18Hz,1H)8.88−8.96(m,1H)12.86−13.47(m,1H).MSm/z[M+H]392.2.
実施例127 6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−シクロプロピルニコチンアミド
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸およびシクロプロピルアミンを使用して、実施例112と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm0.51−0.66(m,2H)0.66−0.82(m,2H)2.43(s,3H)2.87(dt,J=7.39,3.51Hz,1H)7.65(dd,J=8.08,1.52Hz,1H)7.73(s,1H)7.77(d,J=7.83Hz,1H)8.16(br.s.,1H)8.38(d,J=5.81Hz,2H)8.68(d,J=4.04Hz,1H)8.83−8.93(m,1H)12.92−13.43(m,1H).MSm/z[M+H]360.1
実施例128 6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−イソプロピルニコチンアミド
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸およびイソプロピルアミンを使用して、実施例112と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δpp
m1.20(d,J=6.57Hz,6H)2.44(s,3H)4.13(dd,J=14.15,6.57Hz,1H)7.66(dd,J=8.08,1.52Hz,1H)7.74(s,1H)7.75−7.85(m,1H)8.07−8.28(m,1H)8.45(dd,J=19.70,6.82Hz,3H)8.84−8.98(m,1H)12.97−13.37(m,1H).MSm/z[M+H]362.2.
実施例129 6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(1−(メトキシメチル)シクロペンチル)ニコチンアミド
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および1−(メトキシメチル)シクロペンタンアミンを使用して、実施例112と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.45−1.74(m,6H)1.94−2.08(m,2H)2.37(s,3H)3.20(s,3H)3.54(s,2H)7.59(dd,J=7.96,1.39Hz,1H)7.66(s,1H)7.70(br.s.,1H)8.04(s,1H)8.06−8.18(m,1H)8.33(d,J=6.57Hz,2H)8.75−8.86(m,1H)12.59−13.45(m,1H).MSm/z[M+H]432.2
実施例130 6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(4−ヒドロキシブチル)ニコチンアミド
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および4−アミノブタン−1−オールを使用して、実施例112と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.43−1.53(m,2H)1.53−1.64(m,2H)2.44(s,3H)3.27−3.33(m,2H)3.44(br.s.,2H)4.43(br.s.,1H)7.67(d,J=8.08Hz,1H)7.74(s,1H)7.78(br.s.,1H)8.07−8.27(m,1H)8.41(d,J=6.57Hz,2H)8.70(t,J=5.43Hz,1H)8.85−8.97(m,1H)12.82−13.57(m,1H).MSm/z[M+H]392.2
実施例131 6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((1s,4s)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(1s,4s)−4−アミノシクロヘキサノールを使用して、実施例112と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.31−1.56(m,4H)1.55−1.80(m,4H)2.37(s,3H)3.72(br.s.,2H)4.34(br.s.,1H)7.59(d,J=8.08Hz,1H)7.66(s,1H)7.68−7.78(m,1H)8.01−8.18(m,1H)8.39(d,J=7.07Hz,3H)8.81−8.87(m,1H)12.83−13.38(m,1H).MSm/z[M+H]418.2
実施例132 6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((1r,4r)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(1r,4r)−4−アミノシクロヘキサノールを使用して、実施例112と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.17−1.31(m,2H)1.32−1.45(m,2H)1.77−1.91(m,4H)2.40−2.46(m,3H)3.37−3.49(m,1H)3.65−3.82(m,1H)4.58(br.s.,1H)7.65(dd,J=7.83,1.52Hz,1H)7.73(s,1H)7.77(d,J=7.83Hz,1H)8.16(br.s.,1H)8.25−8.65(m,3H)8.80−9.01(m,1H)12.36−13.83(m,1H).MSm/z[M+H]418.2
実施例133 6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)ニコチンアミド
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(テトラヒドロフラン−2−イル)メタンアミンを使用して、実施例112と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.49−1.67(m,1H)1.75−1.89(m,2H)1.89−2.01(m,1H)2.44(s,3H)3.35−3.42(m,2H)3.65(q,J=7.49Hz,1H)3.80(q,J=6.82Hz,1H)4.00(t,J=6.32Hz,1H)7.67(d,J=7.83Hz,1H)7.74(s,1H)7.78(br.s.,1H)8.18(br.s.,1H)8.43(d,J=6.57Hz,2H)8.82(t,J=5.31Hz,1H)8.93(s,1H)13.20(br.s.,1H).MSm/z[M+H]404.2
実施例134 6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−シクロブチルニコチンアミド
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸およびシクロブチルアミンを使用して、実施例112と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.55−1.71(m,2H)1.95−2.09(m,2H)2.11−2.24(m,2H)2.36(s,3H)4.28−4.48(m,1H)7.59(dd,J=8.08,1.52Hz,1H)7.66(s,1H)7.70(br.s.,1H)8.10(br.s.,1H)8.35(d,J=6.57Hz,2H)8.78(d,J=7.33Hz,1H)8.81−8.91(m,1H)13.12(br.s.,1H).MSm/z[M+H]374.2
実施例135 6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((1−(メトキシメチル)シクロプロピル)メチル)ニコチンアミド
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(1−(メトキシメチル)シクロプロピル)メタンアミンを使用して、実施例112と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm0.36−0.44(m,2H)0.52−0.60(m,2H)2.43(s,3H)3.22−3.28(m,5H)3.35(s,2H)7.66(d,J=7.83Hz,1H)7.73(s,1H)7.77(br.s.,1H)8.08−8.26(m,1H)8.42(d,J=6.57Hz,2H)8.64(t,J=5.56Hz,1H)8.88−8.94(m,1H)12.96−13.46(m,1H).MSm/z[M+H]418.2
実施例136 6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(1−メトキシプロパン−2−イル)ニコチンアミド
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および1−メトキシプロパン−2−アミンを使用して、実施例112と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.17(d,J=6.82Hz,3H)2.44(s,3H)3.29(s,3H)3.30−3.33(m,1H)3.44(dd,J=9.47,6.44Hz,1H)4.15−4.32(m,1H)7.67(d,J=8.08Hz,1H)7.74(s,1H)7.78(br.s.,1H)8.19(br.s.,1H)8.43(d,J=6.82Hz,1H)8.50(d,J=7.83Hz,2H)8.87−8.96(m,1H)13.19(br.s.,1H).MSm/z[M+H]392.2
実施例137 (R)−6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ニコチンアミド
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(R)−テトラヒドロフラン−3−アミンを使用して、実施例112と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.79−1.94(m,1H)2.03−2.19(m,1H)2.36(s,3H)3.56(dd,J=9.09,4.04Hz,1H)3.66(td,J=8.15,5.94Hz,1H)3.75−3.88(m,2H)4.42(dtt,J=8.07,6.29,6.29,4.20,4.20Hz,1H)7.54−7.63(m,1H)7.66(s,1H)7.71(br.s.,1H)8.11(br.s.,1H)8.20−8.62(m,2H)8.71(d,J=6.32Hz,1H)8.80−8.90(m,1H)13.12(br.s.,1H).MSm/z[M+H]390.2
実施例138A (R)−6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(1−シクロプロピルエチル)ニコチンアミド
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(R)−1−シクロプロピルエタンアミンを使用して、実施例112と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm0.17−0.27(m,1H)0.27−0.36(m,1H)0.36−0.44(m,1H)0.44−0.53(m,1H)0.94−1.07(m,1H)1.25(d,J=6.82Hz,3H)2.43(s,3H)3.42−3.57(m,1H)7.66(dd,J=8.08,1.52Hz,1H)7.69−7.75(m,1H)7.78(d,J=7.58Hz,1H)8.17(br.s.,1H)8.43(d,J=6.32Hz,2H)8.59(d,J=8.08Hz,1H)8.85−8.95(m,1H)13.19(br.s.,1H).MSm/z[M+H]388.2.
実施例138B (S)−6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(1−シクロプロピルエチル)ニコチンアミド
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(S)−1−シクロプロピルエタンアミンを使用して、実施例112と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm0.18−0.26(m,1H)0.28−0.36(m,1H)0.36−0.44(m,1H)0.44−0.53(m,1H)0.92−1.08(m,1H)1.25(d,J=6.82Hz,3H)2.43(s,3H)3.39−3.60(m,1H)7.66(dd,J=8.08,1.52Hz,1H)7.73(s,1H)7.78(d,J=6.57Hz,1H)8.17(br.s.,1H)8.43(d,J=6.57Hz,2H)8.59(d,J=8.08Hz,1H)8.79−9.05(m,1H)13.19(br.s.,1H).MSm/z[M+H]388.2.
実施例139 6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((1r,4r)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(1r、4r)−4−アミノシクロヘキサノールを使用して、実施例112と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.17−1.31(m,2H)1.32−1.45(m,2H)1.77−1.91(m,4H)2.40−2.46(m,3H)3.37−3.49(m,1H)3.65−3.82(m,1H)4.58(br.s.,1H)7.65(dd,J=7.83,1.52Hz,1H)7.73(s,1H)7.77(d,J=7.83Hz,1H)8.16(br.s.,1H)8.25−8.65(m,3H)8.80−9.01(m,1H)12.36−13.83(m,1H).MSm/z[M+H]418.2.
実施例140 6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)ニコチンアミド
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および1−シクロプロピルピペリジン−4−アミンを使用して、実施例112と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm0.69(d,J=6.06Hz,2H)0.82(br.s.,2H)1.79(d,J=10.86Hz,2H)1.97(d,J=10.86Hz,2H)2.43(s,4H)2.88−3.14(m,2H)3.35−3.34(m,2H)4.00(d,J=6.57Hz,1H)7.65(dd,J=8.08,1.52Hz,1H)7.72(s,1H)7.79(d,J=8.08Hz,1H)8.16(s,1H)8.35−8.50(m,2H)8.66(d,J=7.07Hz,1H)8.92(t,J=1.52Hz,1H)11.41−12.67(m,1H).MSm/z[M+H]443.2.
実施例141 6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((1r,4r)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(1r、4r)−4−アミノシクロヘキサノールを使用して、実施例112と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm2.06(五重項,J=6.88Hz,2H)2.44(s,3H)3.28(q,J=6.74Hz,2H)4.20(t,J=6.82Hz,2H)6.24(t,J=2.02Hz,1H)7.38−7.50(m,1H)7.67(dd,J=8.21,1.39Hz,1H)7.71−7.86(m,3H)8.19(br.s.,1H)8.42(d,J=7.33Hz,2H)8.75(t,J=5.18Hz,1H)8.87−8.95(m,1H)13.20(br.s.,1H).MSm/z[M+H]428.2.
実施例142 6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)ニコチンアミド
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メタンアミンを使用して、実施例112と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.17−1.31(m,2H)1.32−1.45(m,2H)1.77−1.91(m,4H)2.40−2.46(m,3H)3.37−3.49(m,1H)3.65−3.82(m,1H)4.58(br.s.,1H)7.65(dd,J=7.83,1.52Hz,1H)7.73(s,1H)7.77(d,J=7.83Hz,1H)8.16(br.s.,1H)8.25−8.65(m,3H)8.80−9.01(m,1H)12.36−13.83(m,1H).MSm/z[M+H]418.2.
実施例143 6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((1−(メトキシメチル)シクロペンチル)メチル)ニコチンアミド
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(1−(メトキシメチル)シクロペンチル)メタンアミンを使用して、実施例112と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.26−1.38(m,2H)1.38−1.59(m,6H)2.37(s,3H)3.13(s,2H)3.21(s,3H)3.26(d,J=6.32Hz,2H)7.59(dd,J=7.83,1.52Hz,1H)7.66(s,1H)7.73(d,J=8.08Hz,1H)8.09(s,1H)8.33(s,2H)8.42(t,J=6.06Hz,1H)8.82(t,J=1.52Hz,1H)12.56−13.49(m,1H).MSm/z[M+H]446.2.
実施例144 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((1r,4r)−4−メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド
表題化合物は、6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(1r,4r)−4−メチルシクロヘキサンアミンを使用して、実施例112と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm0.82(d,J=6.57Hz,3H)0.87−1.05(m,2H)1.29(qd,J=12.34,2.91Hz,3H)1.64(d,J=11.87Hz,2H)1.72−1.85(m,2H)3.67(tdt,J=11.67,11.67,7.74,3.92,3.92Hz,1H)7.72(d,J=8.59Hz,2H)8.07(d,J=7.58Hz,2H)8.23−8.48(m,3H)8.57(br.s.,1H)8.75−8.93(m,1H)13.47(br.s.,1H).MSm/z[M+H]402.2.
実施例145 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−メトキシブチル)ニコチンアミド
表題化合物は、6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および3−メトキシブタン−1−アミンを使用して、実施例112と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.05(d,J=6.32Hz,3H)1.52−1.70(m,2H)3.17(s,3H)3.26−3.36(m,3H)7.72(d,J=8.59Hz,2H)8.07(d,J=6.57Hz,2H)8.27−8.50(m,2H)8.61(t,J=5.43Hz,2H)8.76−8.96(m,1H)13.46(br.s.,1H).MSm/z[M+H]392.1.
実施例146 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−メトキシ−2−メチルプロピル)ニコチンアミド
表題化合物は、3−メトキシ−2−メトキシプロパン−1−アミンを使用して、実施例112と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm0.84(d,J=6.82Hz,3H)1.85−2.02(m,1H)3.03−3.31(m,7H)7.72(d,J=8.59Hz,2H)8.07(d,J=8.08Hz,2H)8.26−8.50(m,2H)8.53−8.69(m,2H)8.77−8.91(m,1H)13.47(br.s.,1H).MSm/z[M+H]392.1.
実施例147 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール
−1−イル)−N−((1−(メトキシメチル)シクロペンチル)メチル)ニコチンアミド
表題化合物は、および(1−(メトキシメチル)シクロペンチル)メタンアミンを使用して(using and)、実施例112と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.30−1.56(m,9H)3.13(s,2H)3.21(s,3H)3.26(d,J=6.32Hz,2H)7.73(d,J=8.34Hz,2H)8.08(br.s.,2H)8.34(d,J=7.83Hz,1H)8.40−8.47(m,1H)8.63(br.s.,1H)8.76−8.93(m,1H)13.47(br.s.,1H).MSm/z[M+H]432.2.
実施例148 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−メトキシプロピル)ニコチンアミド
6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸(4.00g、13.06mmol)、EDCI(3.76g、19.59mmol)、およびHOBT水和物(3.00g、19.59mmol)をDMF(39.6mL)中で合わせて、ヒューニッヒ塩基(6.82mL、39.2mmol)で処理した。次に3−メトキシプロパン−1−アミン(2.005mL、19.59mmol)を添加して、反応混合物を周囲温度で24時間撹拌した。次に反応混合物を水(200mL)で希釈して、HCl(水性、1N)でpH=5になるまで酸性化して、撹拌して微細懸濁液を得た。固体を濾過によって収集し、MeOH(150mL)に懸濁し、加熱して8時間還流させ、周囲温度に緩慢に冷却した。固体を濾過によって収集し、真空乾燥して、表題化合物(4.25g、11.26mmol、86%の収率)を淡黄色固体として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.78(五重項,J=6.63Hz,2H)3.30−3.37(m,2H)3.40(t,J=6.32Hz,2H)7.79(d,J=8.34Hz,2H)8.14(d,J=6.57Hz,2H)8.31−8.69(m,3H)8.71(t,J=5.31Hz,1H)8.91(s,1H)13.54(br.s.,1H).MS[M+H]378.
実施例149 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(1−(メトキシメチル)シクロペンチル)ニコチンアミド
6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸(30mg、0.098mmol)、EDCI(28.2mg、0.147mmol)、およびHOBT水和物(22.50mg、0.147mmol)をDMF(1mL)中で合わせて、ヒューニッヒ塩基(50.6mg、0.392mmol)を添加した。次に1−(メトキシメチル)シクロペンタンアミン(19.0mg、0.147mmol)を添加して、反応混合物を周囲温度で20時間撹拌した。HPLC(水中の45〜70%ACN、TFA緩衝)を使用して反応混合物を精製し、表題化合物を固体として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.52−1.80(m,6H)2.00−2.13(m,2H)3.27(s,3H)3.60(s,2H)7.79(d,J=8.59Hz,2H)7.96−8.78(m,6H)8.79−8.99(m,1H)13.53(br.s.,1H).MSm/z[M+H]418.
実施例150 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−メチルニコチンアミド
表題化合物は、メチルアミンを使用して、実施例149と同様の方法で調製された。MSm/z[M+H]320
実施例151 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−シクロペンチルニコチンアミド
表題化合物は、シクロペンタンアミンを使用して、実施例149と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.46−1.80(m,6H)1.84−2.00(m,2H)4.25(dq,J=13.96,7.05Hz,1H)7.79(d,J=8.34Hz,2H)7.95−8.80(m,6H)8.83−8.97(m,1H)13.53(br.s.,1H).MSm/z[M+H]374.
実施例152 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(2−メトキシエチル)ニコチンアミド
表題化合物は、2−メトキシエタンアミンを使用して、実施例149と同様の方法で調製された。MSm/z[M+H]364.
実施例153 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)ニコチンアミド
表題化合物は、(テトラヒドロフラン−2−イル)メタンアミンを使用して、実施例149と同様の方法で調製された。MSm/z[M+H]390.
実施例154 (R)−6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ニコチンアミド
表題化合物は、(R)−テトラヒドロフラン−3−アミンを使用して、実施例149と同様の方法で調製された。MSm/z[M+H]376.
実施例155 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)ニコチンアミド
表題化合物は、テトラヒドロ−2H−ピラン−3−アミンを使用して、実施例149と同様の方法で調製された。MSm/z[M+H]390.
実施例156 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(1−メトキシ−3−メチルブタン−2−イル)ニコチンアミド
表題化合物は、1−メトキシ−3−メチルブタン−2−アミンを使用して、実施例149と同様の方法で調製された。MSm/z[M+H]406.
実施例157 N−ベンジル−6−(4−シアノ−5’−ヒドロキシ−1’H−[1,4’−ビピラゾール]−1’−イル)ニコチンアミド
N−ベンジル−6−ヒドラジニルニコチンアミド(103mg、0.427mmol)および2−(4−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)−3−(ジメチルアミノ)アクリル酸エチル(100mg、0.427mmol)を2−プロパノール(1.4mL)中で合わせて、1.85N HCl(841mg、0.427mmol)で処理した。得られた透明な混合物を2.5時間撹拌して、次にヒューニッヒ塩基(297μl、1.708mmol)を添加して、得られた赤色液を周囲温度で2.5時間撹拌した。次に反応混合物を真空濃縮して、HPLC(水中の20〜95%ACN、TFA緩衝)を使用して精製した。生成物含有画分を真空濃縮して、固体(体積約50mL)を得た。固体を濾過し、真空乾燥して、表題化合物(65.4mg、39.8%の収率)を灰白色固体として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm4.53(d,J=5.81Hz,2H)7.27(dq,J=8.46,4.17Hz,1H)7.31−7.44(m,4H)8.29(s,1H)8.33−8.58(m,3H)8.93(s,1H)8.98(s,1H)9.30(t,J=5.81Hz,1H)12.33−14.49(brs,1H).MSm/z[M+H]386.
実施例158 6−(4−シアノ−5’−ヒドロキシ−1’H−[1,4’−ビピラゾール]−1’−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ニコチンアミド
6−ヒドラジニル−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ニコチンアミド(107mg、0.427mmol)および2−(4−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)−3−(ジメチルアミノ)アクリル酸エチル(100mg、0.427mmol)を2−プロパノール(1423μl)中で合わせて、1.85N HCl(84
1mg、0.427mmol)で処理した。得られた透明な混合物を一晩(15時間)撹拌して、次にヒューニッヒ塩基(297μl、1.708mmol)を添加して、反応物を周囲温度で2.5時間撹拌した。次に反応混合物を真空濃縮して、HPLC(水中の20〜95%ACN、TFA緩衝)を使用して精製した。生成物含有画分を真空濃縮して、固体(体積約20mL)を得た。固体を濾過し、真空乾燥して、表題化合物(57.4mg、34.2%の収率)を灰白色固体として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.22(qd,J=12.21,4.29Hz,2H)1.62(d,J=12.88Hz,2H)1.81(m,J=10.96,7.29,3.76,3.76Hz,1H)3.20(t,2H)3.27(t,J=10.86Hz,2H)3.86(dd,J=11.24,2.65Hz,2H)8.29(s,1H)8.42(br.s.,3H)8.74(t,J=5.68Hz,1H)8.93(s,2H)13.41(br.s.,1H).MSm/z[M+H]394.
実施例159 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−イソプロピルニコチンアミド
6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸(100mg、0.327mmol)、EDCI(94mg、0.490mmol)、HOBT水和物(75mg、0.490mmol)をDMF(1mL)中で合わせて、次にヒューニッヒ塩基(127mg、0.980mmol)を添加した。次にプロパン−2−アミン(28.9mg、0.490mmol)を添加して、混合物を周囲温度で16時間撹拌した。混合物を水(4mL)で希釈し、1N HClでpH=5〜6に酸性化して、固体を得た。固体を濾過によって収集し、水洗(2mL)して熱MeOH(3〜6mL)から再結晶化させ、表題化合物(62.0mg、54.7%の収率)を灰白色固体として得た。MSm/z[M+H]348.
実施例160 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−イソブチルニコチンアミド
表題化合物は、2−メチルプロパン−1−アミンを使用して、実施例159と同様の方法で調製された。MSm/z[M+H]362
実施例161 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−シクロプロピルニコチンアミド
表題化合物は、シクロプロパンアミンを使用して、実施例159と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm0.55−0.66(m,2H)0.67−0.78(m,2H)2.87(m,J=10.99,7.33,3.98,3.98Hz,1H)7.79(d,J=8.34Hz,2H)8.14(br.s.,2H)8.40(br.s.,1H)8.42−8.60(m,1H)8.68(d,J=3.54Hz,2H)8.85−8.90(m,1H)13.53(br.s.,2H).MSm/z[M+H]346.
実施例162 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−エトキシプロピル)ニコチンアミド
表題化合物は、3−エトキシプロパン−1−アミンを使用して、実施例159と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.12(t,J=7.07Hz,3H)1.78(五重項,2H)3.35(q,J=6.74Hz,2H)3.42(q,J=6.82Hz,4H)7.79(d,J=8.34Hz,2H)8.14(br.s.,2H)8.41(d,J=7.33Hz,2H)8.69(t,J=5.31Hz,2H)8.87−8.95(m,1H)13.54(br.s.,1H).MSm/z[M+H]392.
実施例163 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−イソプロポキシプロピル)ニコチンアミド
表題化合物は、3−イソプロポキシプロパン−1−アミンを使用して、実施例159と同様の方法で調製された。MSm/z[M+H]406.
実施例164 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((1s,4s)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド
表題化合物は、(1s,4s)−4−アミノシクロヘキサノール塩酸塩を使用して、実施例159と同様の方法で調製された。MSm/z[M+H]404.
実施例165 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((1r,4r)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド
表題化合物は、(1r,4r)−4−アミノシクロヘキサノール塩酸塩を使用して、実施例159と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.42−1.86(m,8H)3.71−3.96(m,5H)4.41(br.s.,1H)7.21−7.68(m,2H)8.06(d,J=5.05Hz,1H)8.13−8.79(m,4H)8.90(s,1H)13.53(br.s.,1H).MSm/z[M+H]404.
実施例166 6−(5−ヒドロキシ−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((1s,4s)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド
表題化合物は、6−(5−ヒドロキシ−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(1s,4s)−4−アミノシクロヘキサノール塩酸塩を使用して、実施例159と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.15−1.46(m,4H)1.77−1.96(m,4H)3.38−3.48(m,1H)3.67−3.82(m,1H)4.58(br.s.,1H)7.79(d,J=8.34Hz,2H)8.14(d,J=6.82Hz,2H)8.29−8.76(m,4H)8.89(s,1H)13.53(br.s.,1H).MSm/z[M+H]410.
実施例167 6−(5−ヒドロキシ−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((1r,4r)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド
表題化合物は、6−(5−ヒドロキシ−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(1r,4r)−4−アミノシクロヘキサノール塩酸塩を使用して、実施例159と同様の方法で調製された。MSm/z[M+H]410.
実施例168 6−(4−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(1−(2−メトキシエチル)シクロプロピル)ニコチンアミド
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および1−(2−メトキシエチル)シクロプロパンアミンを使用して、実施例159と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ0.58−0.74(m,4H)1.80(t,J=6.9Hz,2H)3.14(s,4H)3.39(t,J=7.1Hz,2H)3.89(s,3H)7.32−7.44(m,2H)8.27−8.35(m,2H)8.42(d,J=8.8Hz,1H)8.57(d,J=7.6Hz,1H)8.76(s,1H)8.80(d,J=1.8Hz,1H).MSm/z[M+H]434.5.
実施例169 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((1s,2s)−2−メチルシクロプロピル)ニコチンアミド
6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸(100mg、0.327mmol)、EDCI(94mg、0.490mmol)、HOBT水和物(75mg、0.490mmol)をDMF(1mL)中で合わせて、ヒューニッヒ塩基(127mg、0.980mmol)を添加した。次に(1s,2s)−2−メチルシクロプロパンアミン(34.8、0.490mmol)を添加して、混合物を60℃で3時間撹拌した。反応混合物を水(4mL)で希釈し、1N HClでpH=5〜6に酸性化して、固体を得た。固体を濾過によって収集し、水洗(2mL)
して、熱MeOH(3〜6mL)から再結晶化させ、表題化合物(79.2mg、67.5%の収率)を白色固体として得た。MSm/z[M+H]360.
実施例170 (R)−6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ニコチンアミド
表題化合物は、(R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−アミンを使用して、実施例169と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.40(d,J=7.07Hz,3H)4.89(m,J=15.36,7.44,7.44,7.44,7.44,7.44Hz,1H)7.79(d,J=8.34Hz,2H)8.15(d,J=7.58Hz,2H)8.35−8.77(m,3H)8.95(s,1H)9.08(d,J=8.84Hz,1H)13.53(br.s.,1H).MSm/z[M+H]402.
実施例171 (S)−6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ニコチンアミド
表題化合物は、(S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−アミンを使用して、実施例169と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.40(d,3H)4.89(m,J=15.47,7.64,7.64,7.64Hz,1H)7.79(d,J=8.34Hz,2H)8.15(d,J=5.30Hz,2H)8.29−8.81(m,3H)8.95(s,1H)9.09(d,J=8.59Hz,1H)13.54(br.s.,1H).MSm/z[M+H]402.
実施例172 (R)−6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)ニコチンアミド
表題化合物は、(R)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エタンアミンを使用して、実施例169と同様の方法で調製された。MSm/z[M+H]418.
実施例173 (S)−6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)ニコチンアミド
表題化合物は、(S)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エタンアミンを使用して、実施例169と同様の方法で調製された。MSm/z[M+H]418.
実施例174 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)ニコチンアミド
表題化合物は、2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エタンアミン塩酸塩を使用して、実施例169と同様の方法で調製された。MSm/z[M+H]418.
実施例175 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(4−メトキシ−2−メチルブタン−2−イル)ニコチンアミド
表題化合物は、4−メトキシ−2−メチルブタン−2−アミンを使用して、実施例169と同様の方法で調製された。MSm/z[M+H]406.
実施例176 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(4−メトキシブタン−2−イル)ニコチンアミド
表題化合物は、4−メトキシブタン−2−アミンを使用して、実施例169と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.18(d,3H)1.64−1.88(m,2H)3.22(s,3H)3.38(t,J=6.57Hz,2H)4.03−4.21(m,1H)7.79(d,2H)8.14(br.s.,2H)8.27−8.79(m,4H)8.90(s,1H)13.53(br.s.,1H).MSm/z[M+H]392.
実施例177 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エチル)ニコチンアミド
表題化合物は、2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エタンアミンを使用して、実施例169と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.48(dq,J=11.97,7.72Hz,1H)1.62(qd,J=7.16,1.52Hz,2H)2.04(m,J=12.13,7.58,7.58,4.80Hz,1H)2.13−2.26(m,1H)3.23−3.32(m,3H)3.58−3.67(m,1H)3.73(td,J=8.21,4.80Hz,1H)3.80−3.87(m,1H)7.79(d,2H)8.14(br.s.,2H)8.31−8.78(m,4H)8.87−8.94(m,4H)13.54(br.s.,1H).MSm/z[M+H]404.
実施例178 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)エチル)ニコチンアミド
表題化合物は、2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)エタンアミンを使用して、実施例169と同様の方法で調製された。MSm/z[M+H]418.
実施例179 6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(4−メトキシブチル)ニコチンアミド
6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸(50mg、0.156mmol)および4−メトキシブタン−1−アミン(29.0mg、0.281mmol)をDMF(1mL)中で合わせた。次にDMF(0.5mL)中の1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(50mg、0.261mmol)およびトリエチルアミン(0.121mL、0.868mmol)溶液、およびDMF(0.5mL)中のHOBT(35mg、0.259mmol)溶液を添加した。次に混合物を室温で一晩撹拌した。次に反応混合物中に20mLの飽和塩化アンモニウム溶液を注いで、徹底的に1時間撹拌して、固体を得た。固体を濾過によって収集し、飽和塩化アンモニウム溶液で3回、次にエーテルで2回洗浄してから乾燥させて、表題化合物(49mg、77%の収率)を灰白色固体として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.50−1.61(m,4H)2.42(s,3H)3.23(s,3H)3.25−3.45(m,8H)7.42−7.47(m,1H)7.49(s,1H)7.80(s,1H)8.19(dd,J=8.72,2.40Hz,1H)8.27(d,J=8.34Hz,1H)8.49−8.57(m,2H)8.83(d,J=2.02Hz,1H).MSm/z[M+H]406.2.
実施例180 6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(シクロブチルメチル)ニコチンアミド
表題化合物は、シクロブチルメタンアミンを使用して、実施例179と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.64−1.90(m,4H)1.93−2.09(m,2H)2.43(s,3H)7.61−7.84(m,3H)8.10−8.24(m,1H)8.35−8.51(m,2H)8.62−8.76(m,1H)8.86−8.97(m,1H)12.98−13.41(m,1H).MSm/z[M+H]388.2.
実施例181 6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−メトキシブチル)ニコチンアミド
表題化合物は、3−メトキシブタン−1−アミン,HClを使用して、実施例179と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.11(d,J=6.06Hz,3H)1.54−1.80(m,2H)2.41(s,3H)3.24(s,3H)7.23(br.s.,3H)7.36−7.50(m,2H)7.72(s,1H)8.14(dd,J=8.84,2.27Hz,1H)8.34−8.40(m,1H)8.46(d,J=10.61Hz,1H)8.58(s,1H)8.80(d,J=2.02Hz,1H).MSm/z[M+H]406.2.
実施例182 6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−メトキシ−2−メチルプロピル)ニコチンアミド
表題化合物は、3−メトキシ−2−メチルプロパン−1−アミンHClを使用して、実施例179と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm0.90(d,J=6.82Hz,3H)2.01(dd,J=13.14,6.57Hz,1H)2.41(s,3H)3.07−3.17(m,1H)3.17−3.23(m,1H)3.26(s,3H)7.24(br.s.,4H)7.40(dd,J=8.21,1.64Hz,1H)7.43(s,1H)7.71(s,1H)8.15(dd,J=8.84,2.53Hz,1H)8.39(d,J=8.34Hz,1H)8.46(t,J=5.68Hz,1H)8.56(d,J=8.84Hz,1H)8.81(d,J=2.02Hz,1H).MSm/z[M+H]406.2.
実施例183 6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((1r,4r)−4−メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド
表題化合物は、(1r,4r)−4−メチルシクロヘキサンアミンを使用して、実施例179と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm0.84−0.92(m,3H)0.95−1.11(m,2H)1.26−1.4
4(m,3H)1.65−1.94(m,4H)2.41(s,3H)3.66−3.82(m,1H)7.27(br.s.,2H)7.43(d,J=8.34Hz,1H)7.46−7.50(m,1H)7.77(s,1H)8.14−8.34(m,3H)8.54(d,J=8.84Hz,1H)8.81(d,J=2.02Hz,1H).MSm/z[M+H]416.2.
実施例184 4−(5−ヒドロキシ−1−(5−(3−メトキシアゼチジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、3−メトキシアゼチジンHClを使用して、実施例179と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm2.41(s,3H)3.24(s,3H)3.86(br.s.,1H)4.26(br.s.,3H)4.53(br.s.,1H)7.21(br.s.,3H)7.38−7.49(m,2H)7.71−7.78(m,1H)7.99(dd,J=8.72,2.40Hz,1H)8.35(d,J=8.34Hz,1H)8.57(d,J=8.84Hz,1H)8.63(d,J=2.02Hz,1H);MSm/z[M+H]390.2.
実施例185 4−(1−(5−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸(27mg、0.084mmol)および2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン(12.53mg、0.126mmol)をアセトニトリル(1mL)およびDMF(0.5mL)中で合わせた。次にトリエチルアミン(0.035mL、0.253mmol)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(19.39mg、0.101mmol)を添加して、反応物を室温で一晩撹拌した。数滴の1NNaOH溶液を添加して透明溶液を得て、次に混合物をACNで希釈し、HPLC(Waters SunFire C18、5μm、内径30×75mm、35〜65%ACN/水+0.05%TFA)によって精製して、表題化合物(3.6mg、10.64%の収率)を白色固体として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm2.43(s,3H)4.23−4.30(m,2H)4.53−4.60(m,2H)4.65−4.74(m,3H)7.61−7.88(m,4H)8.24(br.s.,2H)8.49−8.78(m,2H)13.27(br.s.,2H).MSm/z[M+H]402.1.
実施例186 6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(1−メチルアゼチジン−3−イル)ニコチンアミド
6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸(27mg、0.084mmol)、1−メチルアゼチジン−3−アミン、2HCl(16.09mg、0.101mmol)、および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(13.67mg、0.101mmol)をアセトニトリル(1mL)およびDMF(0.5mL)中で合わせた。次にトリエチルアミン(0.047mL、0.337mmol)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(19.39mg、0.101mmol)を添加して、反応物を室温で一晩撹拌した。次に反応混合物をアセトニトリルで希釈して、準備のHPLC(Waters SunFire C18、5μm、内径30×75mm、20〜50%ACN/水+0.05%TFA)によって精製し、TFA塩としての表題化合物(12mg、28.3%の収率)を白色固体として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm2.43(s,3H)2.88−2.97(m,3H)3.99−4.60(m,5H)4.76(br.s.,1H)7.57−7.87(m,3H)8.22(br.s.,1H)8.36−8.72(m,2H)8.94(s,1H)9.32(d,J=5.81Hz,1H)9.83(br.s.,1H)13.25(br.s.,1H).MSm/z[M+H]389.1.
実施例187 6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(1−(ジメチルアミノ)−2−メチルプロパン−2−イル)ニコチンアミド
表題化合物は、N1,N1,2−トリメチルプロパン−1,2−ジアミン,2HClを使用して、実施例185と同様の方法で調製されて、白色固体のTFA塩(36mg、40.1%の収率)として表題化合物が得られた。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.35−1.64(m,6H)2.44(s,3H)2.74−2.94(m,6H)3.59−3.73(m,3H)7.59−7.91(m,3H)8.04−8.73(m,4H)8.82−8.99(m,1H)9.14(br.s.,1H)13.21(br.s.,1H).MSm/z[M+H]419.2.
実施例188 N−ベンジル−6−(4−(4−シアノ−3−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
N−ベンジル−6−ヒドラジニルニコチンアミド(30mg、0.124mmol)、2−(4−シアノ−3−フルオロフェニル)−3−(ジメチルアミノ)アクリル酸メチル(40.0mg、0.161mmol)、および酢酸(0.021mL、0.371mmol)を2−プロパノール(1.0mL)中で合わせて、20℃で28時間撹拌した。次にヒューニッヒ塩基(0.130mL、0.743mmol)を添加して、反応混合物を50℃で15時間加熱した。反応混合物をDMSO(0.1mL)で希釈して、分取HPLCによって精製し、表題化合物(22mg、43.0%の収率)を桃色の固体として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm4.53(d,J=5.8Hz,2H)7.21−7.30(m,1H)7.31−7.39(m,4H)7.85(t,J=7.7Hz,1H)7.99(d,J=8.3Hz,1H)8.10(d,J=11.9Hz,1H)8.42−8.58(m,2H)8.74(br.s.,1H)8.97(d,J=1.5Hz,1H)9.27(t,J=5.9Hz,1H)13.81(br.s.,1H).MSm/z414[M+H]
実施例189 6−(4−(4−シアノ−3−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ニコチンアミド
表題化合物は、6−ヒドラジニル−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ニコチンアミドHClを使用して、実施例188と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.13−1.30(m,2H)1.62(d,J=12.9Hz,2H)1.81(ddd,J=11.1,7.3,4.0Hz,1H)3.20(t,J=6.3Hz,2H)3.27(td,J=11.6,1.8Hz,2H)3.86(dd,J=11.2,2.7Hz,2H)7.80−7.90(m,1H)7.99(d,J=8.1Hz,1H)8.10(d,J=12.1Hz,1H)8.37−8.45(m,1H)8.48(br.s.,1H)8.66−8.81(m,2H)8.91(s,1H)13.82(br.s.,1H).MSm/z422[M+H]
実施例190 6−(5−ヒドロキシ−4−(4−オキソピリジン−1(4H)−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ニコチンアミド
6−ヒドラジニル−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ニコチンアミド、1.0HCl(30mg、0.105mmol)、3−(ジメチルアミノ)−2−(4−オキソピリジン−1(4H)−イル)アクリル酸エチル(37.1mg、0.157mmol)、および酢酸(0.018mL、0.314mmol)を2−プロパノール(0.8mL)中で合わせて、20℃で1時間、次に50℃で16時間、次に80℃で24時間撹拌した。次に反応混合物を200μLのDMSOで希釈して、分取HPLC(ACN/水、ギ酸添加)によって精製し、表題化合物(11mg、26.6%の収率)を黄色固体として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.11−1.32(m,2H)1.62(d,J=13.4Hz,2H)1.73−1.90(m,1H)3.20(t,J=6.2Hz,2H)3.25(s,2H)3.86(dd,J=11.4,2.8Hz,2H)6.56(br.s.,2H)8.19(br.s.,2H)8.40(t,J=7.7Hz,3H)8.71(t,J=5.3Hz,1H)8.91(s,1H).MSm/z396[M+H]
実施例191 N−ベンジル−6−(5−ヒドロキシ−4−(4−オキソピリジン−1(4H)−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
表題化合物は、N−ベンジル−6−ヒドラジニルニコチンアミドおよび3−(ジメチルアミノ)−2−(4−オキソピリジン−1(4H)−イル)アクリル酸エチルを使用して、実施例188と同様の方法で調製された。MSm/z388[M+H]HNMR(400MHz,DMSO−d)δppm4.53(d,J=5.6Hz,2H)6.68(br.s.,2H)7.27(dq,J=8.5,4.2Hz,1H)7.30−7.41(m,4H)8.29(br.s.,2H)8.37−8.54(m,3H)8.97(s,1H)9.27(t,J=5.8Hz,1H).
実施例192 6−(5−ヒドロキシ−4−(2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ニコチンアミド
表題化合物は、6−ヒドラジニル−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ニコチンアミドおよび3−(ジメチルアミノ)−2−(2−オキソピリジン−1(2H)−イル)アクリル酸エチルを使用して、実施例188と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.10−1.32(m,2H)1.62(d,J=12.9Hz,2H)1.81(ddd,J=11.1,7.3,4.0Hz,1H)3.20(t,J=6.3Hz,2H)3.24−3.31(m,2H)3.86(dd,J=11.2,2.7Hz,2H)6.31(t,J=6.6Hz,1H)6.44−6.59(m,1H)7.48(t,J=7.8Hz,1H)7.80(br.s.,1H)8.27−8.61(m,2H)8.73(br.s.,1H)8.92(s,1H)13.12(br.s.,1H).MSm/z396[M+H]
実施例193 N−ベンジル−6−(5−ヒドロキシ−4−(2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
表題化合物は、3−(ジメチルアミノ)−2−(2−オキソピリジン−1(2H)−イル)アクリル酸エチルを使用して、実施例188と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm4.52(d,J=5.8Hz,2H)6.31(td,J=6.8,1.1Hz,1H)6.49(d,J=9.1Hz,1H)7.19−7.40(m,6H)7.47(ddd,J=9.2,6.8,2.0Hz,1H)7.80(d,J=6.1Hz,1H)8.28(br.s.,1H)8.36−8.56(m,1H)8.93−9.02(m,1H)9.27(t,J=5.8Hz,1H)13.05(br.s.,1H).MSm/z388[M+H]
実施例194 6−(4−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ニコチンアミド
表題化合物は、2−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)−3−(ジメチルアミノ)アクリル酸エチルおよび6−ヒドラジニル−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ニコチンアミドを使用して、実施例188と同様の方法で調製され、表題化合物がもたらされた。H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.09(t,J=7.1Hz,11H)1.22(d,J=9.6Hz,3H)1.62(d,J=12.1Hz,2H)3.19(dd,J=11.6,5.6Hz,4H)3.86(d,J=9.6Hz,2H)3.97(s,3H)7.38−7.57(m,2H)
8.43(br.s.,2H)8.72(br.s.,1H)8.92(s,1H).MSm/z[M+H]434.4.
実施例195 N−ベンジル−6−(4−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
表題化合物は、2−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)−3−(ジメチルアミノ)アクリル酸エチルおよびN−ベンジル−6−ヒドラジニルニコチンアミドを使用して、実施例188と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm3.97(s,3H)4.53(d,J=5.6Hz,2H)7.27(d,J=3.8Hz,1H)7.36(d,J=4.0Hz,5H)7.42−7.59(m,2H)8.47(d,J=6.6Hz,1H)8.98(s,1H)9.28(br.s.,1H).MSm/z[M+H]426.4.
実施例196 N−ベンジル−6−(4−(2−クロロ−4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
表題化合物は、エチル2−(2−クロロ−4−シアノフェニル)−3−(ジメチルアミノ)アクリレートおよびN−ベンジル−6−ヒドラジニルニコチンアミドを使用して、実施例188と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm4.44(d,J=5.8Hz,2H)7.13−7.22(m,2H)7.27(d,J=4.3Hz,5H)7.75(d,J=8.3Hz,1H)8.00(s,1H)8.30−8.47(m,2H)8.90(s,1H)9.20(t,J=5.3Hz,1H).MSm/z[M+H]430.3.
実施例197 6−(4−(2−クロロ−4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ニコチンアミド
表題化合物は、6−ヒドラジニル−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ニコチンアミドおよびエチル2−(2−クロロ−4−シアノフェニル)−3−(ジメチルアミノ)アクリレートを使用して、実施例188と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.13−1.39(m,4H)1.68(d,J=12.9Hz,2H)3.20−3.37(m,6H)3.63(s,1H)3.92(dd,J=11.2,2.7Hz,2H)7.90(d,J=8.1Hz,1H)8.15(s,1H)8.49(d,J=3.8Hz,2H)8.73−8.87(m,1H)8.98(s,1H).MSm/z[M+H]438.4.
実施例198は、6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(1−メチルシクロプロピル)ニコチンアミドを与える
EDC(56.3mg、0.294mmol)、HOBT(39.7mg、0.294mmol)および6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸(45mg、0.147mmol)をDMF(0.8mL)中で合わせて、次に1−メチルシクロプロパンアミン塩酸塩(47.4mg、0.441mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.180mL、1.028mmol)を添加して、20℃で16時間撹拌した。反応混合物を100μLのDMSOで希釈して、分取HPLC(ACN/水、ギ酸添加)によって精製し、表題化合物(27mg、51.1%の収率)を黄色固体として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm0.60−0.68(m,2H)0.73−0.81(m,2H)1.40(s,3H)7.75(d,J=8.6Hz,2H)8.06−8.16(m,2H)8.35(dd,J=8.6,2.3Hz,1H)8.46(d,J=8.8Hz,1H)8.54(s,1H)8.82−8.90(m,2H)13.53(br.s.,1H).MSm/z360[M+H]
実施例199 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(1−(メトキシメチル)シクロブチル)ニコチンアミド
6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸(48mg、0.157mmol)、HATU(119mg、0.313mmol)および1−(メトキシメチル)シクロブタンアミン塩酸塩(47.5mg、0.313mmol)をDMF(0.9mL)中で合わせて、次にヒューニッヒ塩基(0.137mL、0.784mmol)を添加して、透明な反応混合物を20℃で1時間撹拌した。次に水(100μL)を添加して、混合物を70℃で16時間加熱して、次に100μ
LのDMSOで希釈して、分取HPLC(ACN/水、ギ酸添加)によって精製し、表題化合物(25mg、39.5%の収率)を黄色固体として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.72−1.95(m,2H)2.10−2.21(m,2H)2.21−2.35(m,2H)3.31(s,3H)3.65(s,2H)7.79(d,J=8.6Hz,2H)8.14(d,J=6.1Hz,2H)8.44(d,J=6.6Hz,2H)8.65(s,2H)8.87−8.95(m,1H)13.55(br.s.,1H).MSm/z404[M+H]
実施例200 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル)ニコチンアミド
表題化合物は、1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−アミンを使用して、実施例199と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.35(s,6H)3.29(s,3H)3.49−3.59(m,2H)7.80(d,J=8.6Hz,2H)7.96(s,1H)8.15(d,J=4.5Hz,2H)8.40(d,J=7.1Hz,2H)8.66(br.s.,1H)8.82−8.89(m,1H)13.57(br.s.,1H).MSm/z392[M+H]
実施例201 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(1−(メトキシメチル)シクロプロピル)ニコチンアミド
表題化合物は、1−(メトキシメチル)シクロプロパンアミン塩酸塩を使用して、実施例199と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm0.80(s,4H)3.29(s,3H)3.49(s,2H)7.79(d,J=8.6Hz,2H)8.15(d,J=7.6Hz,2H)8.38−8.55(m,2H)8.66(br.s.,1H)8.89−8.95(m,1H)8.97(s,1H)13.52(s,1H).MSm/z390[M+H]
実施例202 N−(tert−ブチル)−6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
EDC(45.1mg、0.235mmol)、HOBT(21.18mg、0.157mmol)、および6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸(48mg、0.157mmol)をDMF(1mL)中で合わせて、次にtert−ブチルアミン(0.050mL、0.470mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.082mL、0.470mmol)を添加し、次に20℃で21時間撹拌した。次に追加的なEDC(45mg)およびtert−ブチルアミン(100μL)を添加して、撹拌を20℃で4時間継続した。次に追加的なHATU(119mg、0.313mmol)を添加して、撹拌を20℃で2時間継続した。次に反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈して、飽和水性塩化アンモニウム(50mL)および鹹水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空濃縮して残渣を得て、それをDMSO(1mL)に溶解し、分取HPLC(ACN/水、ギ酸添加)によって精製し、表題化合物(9.5mg、16.77%の収率)を黄褐色固体として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.34(s,9H)7.72(d,J=8.3Hz,2H)7.98(s,1H)8.07(br.s.,2H)8.33(d,J=7.3Hz,2H)8.58(br.s.,1H)8.79(s,1H)13.48(br.s.,1H).MSm/z362[M+H]
実施例203 6−(5−ヒドロキシ−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−メトキシプロピル)ニコチンアミド
表題化合物は、6−(5−ヒドロキシ−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸を使用して、実施例198と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.77(五重項,J=6.6Hz,2H)3.24(s,3H)3.28−3.36(m,2H)3.38(t,J=6.3Hz,2H)3.88(s,3H)7.46(br.s.,1H)7.53(d,J=5.3Hz,1H)8.06(d,J=5.6Hz,1H)8.36−8.53(m,2H)8.65(br.s.,1H)8.70(t,J=5.6Hz,1H)8.85−8.92(m,1H).MSm/z384[M+H]
実施例204 N−シクロプロピル−6−(5−ヒドロキシ−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
表題化合物は、6−(5−ヒドロキシ−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸およびシクロプロパンアミンを使用して、実施例198と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm0.49−0.57(m,2H)0.63−0.71(m,2H)2.80(td,J=7.3,3.8Hz,1H)3.82(s,3H)7.41(br.s.,1H)7.48(d,J=5.6Hz,1H)8.01(d,J=5.8Hz,1H)8.27−8.35(m,1H)8.38(br.s.,1H)8.51−8.68(m,2H)8.76−8.85(m,1H).MSm/z352[M+H]
実施例205 6−(5−ヒドロキシ−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(1−(メトキシメチル)シクロプロピル)ニコチンアミド
表題化合物は、6−(5−ヒドロキシ−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および1−(メトキシメチル)シクロプロパンアミン塩酸塩を使用して、実施例198と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm0.80(s,4H)3.28(s,3H)3.48(s,2H)3.90(s,3H)7.49(br.s.,1H)7.57(d,J=5.3Hz,1H)8.08(d,J=5.6Hz,1H)8.35−8.50(m,2H)8.68(br.s.,1H)8.90(t,J=1.4Hz,1H)8.98(s,1H).MSm/z396[M+H]
実施例206 6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)エチル)ニコチンアミド
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)エタンアミン塩酸塩を使用して、実施例198と同様の方法で調製された。
NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.13−1.27(m,1H)1.38−1.50(m,3H)1.60(d,J=12.9Hz,1H)1.62−1.70(m,2H)1.71−1.82(m,1H)2.44(s,3H)3.26−3.33(m,2H)3.35−3.45(m,2H)3.87(dd,J=11.0,1.9Hz,1H)7.66(dd,J=8.0,1.4Hz,1H)7.72(s,1H)7.80(d,J=8.1Hz,1H)8.16(s,1H)8.40(br.s.,2H)8.67(t,J=5.6Hz,1H)8.90(t,J=1.5Hz,1H)13.18(br.s.,1H).MSm/z432[M+H]
実施例207 6−(5−ヒドロキシ−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)エチル)ニコチンアミド
表題化合物は、6−(5−ヒドロキシ−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)エタンアミン塩酸塩を使用して、実施例198と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.06−1.19(m,1H)1.31−1.43(m,3H)1.52(d,J=12.9Hz,1H)1.58(q,J=7.1Hz,2H)1.65−1.75(m,1H)3.18−3.25(m,2H)3.29−3.38(m,2H)3.81(m,J=2.0Hz,4H)7.34(br.s.,1H)7.42(d,J=5.1Hz,1H)7.98(d,J=5.6Hz,1H)8.26−8.34(m,1H)8.37(br.s.,1H)8.52(br.s.,1H)8.59(t,J=5.4Hz,1H)8.82(s,1H)13.45(br.s.,1H).MSm/z424[M+H]
実施例208 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(1−(2−メトキシエチル)シクロプロピル)ニコチンアミド
表題化合物は、6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および1−(2−メトキシエチル)シクロプロパンアミンを使用して、実施例198と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm0.58−0.73(m,4H)1.79(t,J=6.9Hz,2H)3.14(s,3H)3.39(t,J=6.9Hz,2H)7.72(d,J=8.6Hz,2H)8.07(d,J=7.8Hz,2H)8.27−8.34(m,1H)8.37(br.s.,1H)8.57(br.s.,1H)8.77(s,1H)8.79−8.83(m,1H)13.46(br.s.,1H).MSm/z404[M
+H]
実施例209 6−(5−ヒドロキシ−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(1−(2−メトキシエチル)シクロプロピル)ニコチンアミド
表題化合物は、6−(5−ヒドロキシ−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および1−(2−メトキシエチル)シクロプロパンアミンを使用して、実施例198と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm0.57−0.73(m,4H)1.79(t,J=7.1Hz,2H)3.14(s,3H)3.39(t,J=7.1Hz,2H)3.79(s,3H)7.37(br.s.,1H)7.44(br.s.,1H)7.99(d,J=5.6Hz,1H)8.31(d,J=7.8Hz,2H)8.57(br.s.,1H)8.77(s,1H)8.79−8.84(m,1H)13.52(br.s.,1H).MSm/z410[M+H]
実施例210 6−(4−(4−シアノ−2−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(1−(2−メトキシエチル)シクロプロピル)ニコチンアミド
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および1−(2−メトキシエチル)シクロプロパンアミンを使用して、実施例198と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm0.58−0.66(m,2H)0.66−0.73(m,2H)1.80(t,J=6.9Hz,2H)3.14(s,3H)3.39(t,J=7.1Hz,2H)7.61(dd,J=8.2,1.6Hz,1H)7.75(dd,J=11.9,1.5Hz,1H)8.14(d,J=3.0Hz,1H)8.30(dd,J=8.7,2.1Hz,1H)8.40(d,J=8.6Hz,1H)8.56(t,J=8.0Hz,1H)8.76(s,1H)8.80(d,J=1.5Hz,1H)13.69(br.s.,1H).MSm/z422[M+H]
実施例211 6−(5−ヒドロキシ−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ニコチンアミド
6−(4−ブロモ−5−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ニコチンアミド(25mg、0.063mmol)、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン(29.7mg、0.127mmol)、PdCl(dppf)−CHCl付加体(4.13mg、5.06μmol)、および炭酸水素ナトリウム(26.6mg、0.316mmol)をジオキサン(0.2mL)および水(0.05mL)中で合わせて、電子レンジ内で110℃で1時間加熱した。より多くのPdCl2(dppf)−CHCl付加体(約3mg)、炭酸水素ナトリウム(10mg)、および水(100μL)を添加して、混合物を電子レンジ内で110℃で1時間加熱した。反応物をセライト(登録商標)上で濃縮して、12gのNHシリカゲルカラム上で精製して、塩化メチレン中の0〜5%MeOHで溶出して、6−(5−メトキシ−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ニコチンアミドを褐色油として得た(24mg)。MSm/z424[M+H]
6−(5−メトキシ−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ニコチンアミド(24mg、0.057mmol)、および塩化リチウム(12.01mg、0.283mmol)をDMA(0.5mL)中で合わせて、50℃で26時間加熱した。反応混合物を0.5mLのDMSOで希釈して、水酸化アンモニウム添加アセトニトリル/水を使用する分取HPLCによって精製し、表題化合物(4mg、17.24%の収率)を黄色固体として得た。MSm/z410[M+H]
実施例212 6−(4−(2−(ジメチルアミノ)ピリジン−4−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ニコチンアミド
6−(4−ブロモ−5−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ニコチンアミド(80mg、0.202mmol)、N,N−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン塩酸塩(173mg、0.607mmol)、PdCl(dppf)−CHCl付加体(16.53mg、0.020mmol)、および炭酸水素ナトリウム(136mg、1.619mmol)をジオキサン(0.6mL)および水(0.15mL)中で合わせて、15分間撹拌した。次に混合物に蓋をして、電子レンジ内で110℃で1時間加熱した。次に追加的なPdCl(dppf)−CHCl付加体(17mg)を添加して、電子レンジ内で110℃で加熱を1時間
継続した。反応混合物をEtOAcで希釈して、セライト(登録商標)上で濃縮し、10gのNHシリカゲルカラム上で精製して、ヘキサン誘導体中の10〜100%EtOAcで溶出して、6−(4−(2−(ジメチルアミノ)ピリジン−4−イル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ニコチンアミドを褐色油として得た。MSm/z437[M+H]
上の反応からの6−(4−(2−(ジメチルアミノ)ピリジン−4−イル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ニコチンアミドおよび塩化リチウム(42.7mg、1.008mmol)およびDMA(1mL)を合わせて、60℃で20時間加熱した。反応混合物を0.2mLDMSOで希釈して、分取HPLC(水酸化アンモニウム条件)によって精製し、表題化合物(42mg、49.3%の収率)を黄色固体として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.12−1.28(m,2H)1.56−1.67(m,2H)1.81(ddt,J=14.9,7.5,3.8,3.8Hz,1H)3.05(s,6H)3.17(t,J=6.4Hz,2H)3.28(td,J=11.6,1.8Hz,2H)3.86(dd,J=11.4,2.5Hz,2H)7.07(d,J=4.5Hz,1H)7.35(br.s.,1H)7.67(d,J=6.1Hz,1H)7.90(s,1H)8.10−8.19(m,1H)8.47−8.59(m,2H)8.80(d,J=2.0Hz,1H).MSm/z423[M+H]
実施例213 6−(4−(4−シアノ−2−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−メトキシプロピル)ニコチンアミド
6−(4−ブロモ−5−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−メトキシプロピル)ニコチンアミド(60mg、0.163mmol)、3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(120mg、0.488mmol)、PdCl(dppf)−CHCl付加体(19.91mg、0.024mmol)、および炭酸水素ナトリウム(68.3mg、0.813mmol)をジオキサン(0.6mL)および水(0.15mL)中で合わせて、電子レンジ内で110℃で1時間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈して、セライト(登録商標)上で濃縮し、10gのNHシリカゲルカラム上で精製して、ヘキサン誘導体中の0〜80%EtOAcで溶出して、6−(4−(4−シアノ−2−フルオロフェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−メトキシプロピル)ニコチンアミドを白色固体として得た。MSm/z410[M+H]
6−(4−(4−シアノ−2−フルオロフェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−メトキシプロピル)ニコチンアミドおよび塩化リチウム(34.7mg、0.818mmol)およびDMA(1mL)を合わせて50℃で15時間加熱した。反応物を0.2mLのDMSOで希釈して、分取HPLC(TFA条件)によって精製して、TFA塩としての表題化合物(27mg、41.7%の収率)を淡緑色固体として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.72−1.85(m,2H)3.25(s,3H)3.31−3.37(m,2H)3.40(t,J=6.3Hz,2H)7.72(dd,J=8.2,1.6Hz,1H)7.87(dd
,J=11.6,1.5Hz,1H)8.29(br.s.,1H)8.39−8.46(m,1H)8.48(br.s.,1H)8.60(br.s.,1H)8.73(t,J=5.4Hz,1H)8.89−8.96(m,1H)13.77(br.s.,1H).MSm/z396[M+H]
実施例214 6−(5−ヒドロキシ−4−(2−メトキシ−6−メチルピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−メトキシプロピル)ニコチンアミド
表題化合物は、6−(4−ブロモ−5−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−メトキシプロピル)ニコチンアミドおよび(2−メトキシ−6−メチルピリジン−4−イル)ボロン酸を使用して、実施例212と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.71(五重項,J=6.6Hz,2H)2.30(s,3H)3.18(s,3H)3.22−3.30(m,2H)3.32(t,J=6.3Hz,2H)3.79(s,3H)7.16(br.s.,1H)7.31(br.s.,1H)8.31(br.s.,1H)8.33−8.53(m,2H)8.61(br.s.,1H)8.82(s,1H)13.35(br.s.,1H).MSm/z398[M+H]
実施例215 6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(1−(2−メトキシエチル)シクロプロピル)ニコチンアミド
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および1−(2−メトキシエチル)シクロプロパンアミンを使用して、実施例200と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm0.65−0.73(m,2H)0.72−0.80(m,2H)1.86(t,J=7.1Hz,2H)2.43(s,3H)3.21(s,3H)3.46(t,J=6.9Hz,2H)7.64(dd,J=8.1,1.5Hz,1H)7.71(s,1H)7.80(d,J=8.1Hz,1H)8.14(s,1H)8.38(br.s.,2H)8.83(s,1H)8.87(t,J=1.5Hz,1H)13.17(br.s.,1H).MSm/z418[M+H]
実施例216 6−(5−ヒドロキシ−4−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−メトキシプロピル)ニコチンアミド
表題化合物は、6−(4−ブロモ−5−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−メトキシプロピル)ニコチンアミドおよび1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オンを使用して、実施例212と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.70(五重項,J=6.7Hz,2H)3.18(s,3H)3.21−3.29(m,2H)3.32(t,J=6.3Hz,2H)3.38(s,3H)6.34(d,J=9.3Hz,1H)7.81(dd,J=9.5,2.4Hz,1H)8.03(s,1H)8.20(d,J=1.8Hz,1H)8.24(dd,J=8.8,2.3Hz,1H)8.39(d,J=8.6Hz,1H)8.56(t,J=5.4Hz,1H)8.78(d,J=1.8Hz,1H)12.62(br.s.,1H).MSm/z384[M+H]
実施例217 6−(4−(4−(シアノメチル)フェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−メトキシプロピル)ニコチンアミド
表題化合物は、6−(4−ブロモ−5−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−メトキシプロピル)ニコチンアミドおよび(4−(シアノメチル)フェニル)ボロン酸を使用して、実施例212と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.71(五重項,J=6.7Hz,2H)3.18(s,3H)3.21−3.30(m,2H)3.33(t,J=6.2Hz,2H)3.94(s,2H)7.25(d,J=8.3Hz,2H)7.86(d,J=8.1Hz,2H)8.25−8.34(m,2H)8.36(br.s.,1H)8.62(t,J=5.6Hz,1H)8.79−8.86(m,1H)12.97(br.s.,1H).MSm/z392[M+H]
実施例218 6−(4−(2−エトキシピリジン−4−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−メトキシプロピル)ニコチンアミド
表題化合物は、6−(4−ブロモ−5−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N
−(3−メトキシプロピル)ニコチンアミドおよび(2−エトキシピリジン−4−イル)ボロン酸を使用して、実施例213と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.25(t,J=7.1Hz,3H)1.71(五重項,J=6.7Hz,2H)3.18(s,3H)3.21−3.29(m,2H)3.32(t,J=6.3Hz,2H)4.22(q,J=7.1Hz,2H)7.31(s,1H)7.40(d,J=5.3Hz,1H)7.94(d,J=5.6Hz,1H)8.26−8.34(m,1H)8.34−8.42(m,1H)8.47(br.s.,1H)8.61(t,J=5.6Hz,1H)8.82(d,J=1.5Hz,1H)13.42(br.s.,1H).MSm/z398[M+H]
実施例219 6−(4−(4−(シアノメチル)−3−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−メトキシプロピル)ニコチンアミド
6−(4−ブロモ−5−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−メトキシプロピル)ニコチンアミド(50mg、0.135mmol)、2−(2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)アセトニトリル(70.7mg、0.271mmol)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジ−t−ブチルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(8.83mg、0.014mmol)、および炭酸水素ナトリウム(56.9mg、0.677mmol)をジオキサン(0.60mL)および水(0.150mL)中で合わせて、電子レンジ内で110℃で40分間加熱した。追加的なジクロロ[1,1’−ビス(ジ−t−ブチルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)を付加して(10mg)、反応を電子レンジ内において110℃で1時間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈して、セライト(登録商標)上で濃縮し、10gのNHシリカゲルカラム上で精製して、ヘキサン誘導体中の0〜100%のEtOAcを用いて溶出し、6−(4−(4−(シアノメチル)−3−フルオロフェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−メトキシプロピル)ニコチンアミド(27mg、47.1%の収率)を得た。MSm/z424[M+H]
6−(4−(4−(シアノメチル)−3−フルオロフェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−メトキシプロピル)ニコチンアミド(27mg、0.064mmol)および塩化リチウム(27.0mg、0.638mmol)をDMA(1.0mL)中で合わせて、60℃で24時間加熱した。反応混合物を0.2mLのDMSOで希釈し、分取HPLC(ギ酸条件)で精製し、表題化合物(15mg、57.5%の収率)を灰色がかった固体として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.79(五重項,J=6.7Hz,2H)3.25(s,3H)3.30−3.37(m,2H)3.40(t,J=6.3Hz,2H)4.03(s,2H)7.42(br.s.,1H)7.52−8.06(m,2H)8.41(br.s.,1H)8.50−8.82(m,3H)8.91(d,J=1.5Hz,1H)13.28(br.s.,1H).MSm/z410[M+H]
実施例220 N−ベンジル−6−(4−(4−シアノ−2−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
N−ベンジル−6−ヒドラジニルニコチンアミド(53.3mg、0.220mmol)および2−(4−シアノ−2−フルオロフェニル)−3−(ジメチルアミノ)アクリル酸エチル(75mg、0.286mmol)を2−プロパノール(1mL)中で合わせて、酢酸(0.038mL、0.660mmol)を23℃で添加した。反応混合物を23℃で18.5時間撹拌し、ヒューニッヒ塩基(0.230mL、1.320mmol)を添加して、反応混合物を60℃で6時間撹拌した。反応混合物を23℃に冷却して、回転蒸発を通じて濃縮し、褐色油を得て、それをDMSO(1mL)に溶解した、親水性PTFE0.45μmフィルター(Millipore Millex(商標)−LCR)を通して濾過し、DMSO(2×0.5mL)で洗浄し、水(0.05%TFA添加)中の50〜80%ACN(0.035%TFA添加)の勾配を使用する、分取HPLC(SunFire(商標)C18、5μm、内径30mm×75mm)を通じて精製した。生成物含有画分を合わせて、回転蒸発を通じて濃縮し、灰白色固体を得て、それを濾過によって収集し、水洗(5×2mL)して真空乾燥し、表題化合物(9.1mg、10.01%の収率)を黄褐色固体として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm4.53(d,J=5.81Hz,2H)7.21−7.40(m,5H)7.72(dd,J=8.34,1.52Hz,1H)7.87(dd,J=11.75,1.39Hz,1H)8.29(br.s.,1H)8.42−8.54(m,2H)8.60(br.s.,1H)8.95−9.03(m,1H)9.29(t,J=5.94Hz,1H)13.78(br.s.,1H).MSm/z[M+H]414.3.
実施例221 6−(4−(4−シアノ−2−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ニコチンアミド
表題化合物は、6−ヒドラジニル−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ニコチンアミドを使用して、実施例220と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.22(qd,J=12.25,4.42Hz,2H)1.55−1.70(m,2H)1.81(tdd,J=15.03,15.03,6.82,3.79Hz,1H)3.20(t,J=6.19Hz,2H)3.24−3.32(m,2H)3.86(dd,J=11.24,2.91Hz,2H)7.66−7.77(m,1H)7.87(dd,J=11.87,0.76Hz,1H)8.28(br.s.,1H)8.35−8.54(m,2H)8.60(br.s.,1H)8.73(t,J=5.81Hz,1H)8.92(s,1H)13.76(br.s.,1H).MSm/z[M+H]422.4.
実施例222 6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ニコチンアミド
6−(4−ブロモ−5−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ニコチンアミド(25mg、0.063mmol)、(4−シアノ−2−メチルフェニル)ボロン酸(30.5mg、0.190mmol)、炭酸ナトリウム(26.6mg、0.316mmol)、およびジオキサン(0.2mL)中のPdCl(dppf)−CHCl付加体(2.58mg、3.16μmol)、および水(0.05mL)を合わせて、窒素でパージした。反応混合物を高吸収にある電子レンジ内で110℃で1時間加熱して、23℃に冷却して、水(1mL)で希釈して、残渣を得た。残渣をEtOAc(2×1mL)で抽出し、有機層を合わせて、鹹水(0.5mL)で洗浄し、NaSO上で乾燥させて、親水性PTFE0.45umフィルター(Millipore Millex(商標)−LCR)を通して濾過し、EtOAcで洗浄して、真空乾燥して、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ニコチンアミド(27.3mg、100%の収率)を褐色油として得た。MSm/z[M+H]432.5.
6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ニコチンアミド(27.3mg、0.063mmol)および塩化リチウム(13.41mg、0.316mmol)をDMA(0.5mL)中で合わせて、次に加熱ブロックを使用して50℃で24時間加熱した。塩化リチウム(8.05mg、0.190mmol)の追加量を添加して、反応混合物を50℃でさらに14時間撹拌した。反応混合物を23℃に冷却して、親水性PTFE0.45umフィルター(Millipore Millex(商標)−LCR)を通して濾過し、DMSO(2×0.5mL)で洗浄し、水(0.05%TFA添加)中の30〜60%ACN(0.035%TFA添加)の勾配を使用する、分取HPLC(SunFire(商標)C18、5μm、内径30mm×75mm)を通じて精製した。生成物含有画分を合わせて、回転蒸発を通じて濃縮し、灰白色固体を得て、それを濾過によって収集し、水洗(5×2mL)して真空乾燥し、表題化合物(8.2mg、31.0%の収率)を灰白色固体として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.15−1.28(m,2H)1.58−1.67(m,2H)1.75−1.86(m,1H)2.43(s,3H)3.20(t,J=6.32Hz,2H)3.27(td,J=11.75,2.02Hz,2H)3.81−3.90(m,2H)7.60−7.69(m,1H)7.73(s,1H)7.78(br.s.,1H)8.05−8.25(m,1H)8.35−8.45(m,1H)8.69−8.80(m,1H)8.89−8.95(m,1H)13.21(br.s.,1H).MSm/z[M+H]418.5.
実施例223 6−(5−ヒドロキシ−4−(2−メチルピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ニコチンアミド
6−(4−ブロモ−5−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ニコチンアミド(25mg、0.063mmol)、(2−メチルピリジン−4−イル)ボロン酸(26.0mg、0.190mmol)、炭酸水素ナトリウム(26.6mg、0.316mmol)、およびジオキサン(0.2mL)中のPdCl(dppf)−CHCl付加体(2.58mg、3.16μmol)、および水(0.05mL)を合わせて、窒素でパージした。混合物をマイクロ波反応器内で、高吸収で1時間、110℃で加熱した。(2−メチルピリジン−4−イル)ボロン酸(26.0mg、0.190mmol)、炭酸水素ナトリウム(26.6mg、0.316mmol)、PdCl(dppf)−CHCl付加体(2.58mg、3.16μmol)、ジオキサン(0.1mL)、および水(0.025mL)の追加量を添加して、反応混合物を高吸収のマイクロ波反応器内で110℃で1時間再加熱して、次に23℃に冷却し、水(1mL)で希釈して残渣を得て、それをEtOAc(2×1mL)で抽出し、有機層を合わせて鹹水(0.5mL)で洗浄し、NaSO4上で乾燥させて、親水性PTFE0.45umフィルター(Millipore Millex(商標)−LCR)を通して濾過し、EtOAcで洗浄し、真空乾燥して、粗製6−(5−メトキシ−4−(2−メチルピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ニコチンアミド(25.8mg、100%の収率)を褐色油として得た。MSm/z[M+H]408.5.
6−(5−メトキシ−4−(2−メチルピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ニコチンアミド(25.8mg、0.063mmol)および塩化リチウム(13.42mg、0.317mmol)をDMA(0.5mL)中で合わせて、次に加熱ブロックを使用して50℃で2日間加熱した。塩化リチウム(13.42mg、0.317mmol)の追加量を添加して、反応混合物を100℃で17時間撹拌した。反応混合物を23℃に冷却して、親水性PTFE0.45umフィルター(Millipore Millex(商標)−LCR)を通して濾過し、DMSO(2×0.5mL)で洗浄し、水(0.05%TFA添加)中の10〜40%ACN(0.035%TFA添加)の勾配を使用する、分取HPLC(SunFire(商標)C18、5μm、内径30mm×75mm)を通じて精製し、残留物を得た。残渣をDMSOに溶解し、親水性PTFE0.45umフィルター(Millipore Millex(商標)−LCR)を通して濾過し、DMSOで洗浄し、水(0.05%TFA添加)中の17%ACN(0.05%TFA添加)の均一溶媒法を使用する分取HPLC(SunFire(商標)C18、5μm、内径30mm×75mm)を通じて再度精製し、TFA塩としての表題化合物(6.2mg、19.30%の収率)を緑色油として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.16−1.26(m,2H)1.55−1.67(m,2H)1.77−1.84(m,1H)2.51(br.s.,3H)3.17−3.24(m,2H)3.24−3.32(m,2H)3.83−3.88(m,2H)7.77−8.07(m,2H)8.07−8.22(m,1H)8.22−8.30(m,1H)8.36−8.44(m,1H)8.58−8.67(m,1H)8.67−8.81(m,1H)8.81−8.92(m,1H)13.58(br.s.,1H).MSm/z[M+H]394.5.
実施例224 6−(4−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ニコチンアミド
TFA塩としての表題化合物は、6−(4−ブロモ−5−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ニコチンアミドおよび(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)ボロン酸を使用して、実施例222と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.15−1.27(m,2H)1.57−1.67(m,2H)1.77−1.86(m,1H)2.57(br.s.,6H)3.17−3.24(m,2H)3.24−3.32(m,2H)3.79−3.92(m,2H)8.06(br.s.,2H)8.42−8.60(m,2H)8.72−8.86(m,2H)8.86−8.97(m,1H)14.03(br.s.,1H).MSm/z[M+H]408.5.
実施例225 N−ベンジル−6−(5−ヒドロキシ−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
3−(ジメチルアミノ)−2−(ピリジン−4−イル)アクリル酸エチル(40.0mg、0.182mmol)およびN−ベンジル−6−ヒドラジニルニコチンアミド(33.8mg、0.140mmol)を2−プロパノール(0.698mL)中で合わせて、室温で18時間撹拌した。次にヒューニッヒ塩基(0.219mL、1.257mmol)を添加して、反応物を50℃で24時間撹拌した。次に反応混合物を分取HPLC(SunFire(商標)C18、5μm、内径30mm×75mm)によって精製して、水(0.05%TFA添加)中のACN(0.035%TFA添加)で溶出して、表題化合物(18.5mg、35.7%)を黄色固体として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm4.58(d,J=5.8Hz,2H)7.33(dq,J=8.5,4.3Hz,1H)7.37−7.45(m,4H)8.28(d,J=6.3Hz,2H)8.45(d,J=7.1Hz,2H)8.49−8.58(m,2H)8.63(s,1H)8.99(s,1H)9.33(t,J=5.9Hz,1H).MSm/z[M+H]372.4.
実施例226 6−(5−ヒドロキシ−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ニコチンアミド
表題化合物は、6−ヒドラジニル−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ニコチンアミドを使用して、実施例225と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.04−1.36(m,3H)1.62(d,J=12.4Hz,2H)1.73−1.90(m,1H)3.19(t,J=6.2Hz,2H)3.86(dd,J=11.0,2.4Hz,2H)8.23(d,J=6.3Hz,2H)8.40−8.53(m,4H)8.62(s,1H)8.74(t,J=5.7Hz,1H)8.88(s,1H).MSm/z[M+H]380.4.
実施例227 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((1s,4s)−4−メトキシシクロヘキシル)ニコチンアミド
6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸(100mg、0.327mmol)、(1s,4s)−4−メトキシシクロヘキサンアミン、HCl(81mg、0.490mmol)、およびN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン、HCl(94mg、0.490mmol)をDMF(1.555mL)中で合わせた。次に、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール、水(75mg、0.490mmol)、およびヒューニッヒ塩基(0.171mL、0.980mmol)を添加して、室温で4時間撹拌した。反応混合物をpH5に酸性化して、固体を得た。固体を50mLMeOHおよび50mLヘキサン誘導体で洗浄し、次に乾燥させて表題化合物(95.3mg、66.4%)を淡黄色固体として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.24(br.s.,2H)1.39(d,J=14.7Hz,2H)1.89(br.s.,2H)2.05(d,J=10.9Hz,2H)3.25(s,3H)3.35(br.s.,2H)7.80(d,J=8.3Hz,2H)8.82−8.96(m,1H).MSm/z[M+H]418.4.
実施例228 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((1r,4r)−4−メトキシシクロヘキシル)ニコチンアミド
表題化合物は、1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)シクロプロパンアミンを使用して、実施例227と同様の方法で調製され、表題化合物がもたらされた。H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.59−0.83(m,4H)1.18−1.45(m,2H)1.54−1.78(m,3H)3.23(t,J=11.2Hz,2H)3.86(dd,J=11.0,3.7Hz,2H)7.79(d,J=8.6Hz,3H)8.14(d,J=6.1Hz,2H)8.41(d,J=6.8Hz,1H)8.83(s,1H)8.89(s,1H).MSm/z[M+H]430.5.
実施例229 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((1r,4r)−4−メトキシシクロヘキシル)ニコチンアミド
表題化合物は、(1r,4r)−4−メトキシシクロヘキサンアミンHClを使用して、実施例227と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.24(br.s.,2H)1.39(d,J=14.7Hz,2H)1.89(br.s.,2H)2.05(d,J=10.9Hz,2H)3.25(s,3H)3.35(br.s.,2H)7.80(d,J=8.3Hz,2H)8.82−8.96(m,1H).MSm/z[M+H]418.4.
実施例230 6−(4−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((1s,4s)−4−メトキシシクロヘキシル)ニコチンアミド
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(1s,4s)−4−メトキシシクロヘキサンアミンHClを使用して、実施例227と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.42−1.54(m,2H)1.55−1.69(m,4H)1.90(s,1H)1.88(s,1H)3.23(s,3H)3.38(br.s.,1H)3.87(br.s.,1H)3.96(s,3H)7.33−7.59(m,2H)8.44(t,J=7.1Hz,3H)8.68(br.s.,1H)8.91(s,1H)13.40(br.s.,1H).MSm/z[M+H]448.5.
実施例231 6−(4−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)−5−ヒドロキシ−1
H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−メトキシプロピル)ニコチンアミド
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および3−メトキシプロパン−1−アミンを使用して、実施例227と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.66−1.88(m,3H)3.25(s,5H)3.96(s,5H)7.33−7.56(m,3H)8.31−8.56(m,1H)8.70(br.s.,1H)8.91(s,1H).MSm/z[M+H]408.4.
実施例232 6−(4−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−シクロプロピルニコチンアミド
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸およびシクロプロパンアミンを使用して、実施例227と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.61(br.s.,2H)0.67−0.80(m,2H)2.78−2.93(m,1H)3.96(s,3H)7.37−7.55(m,2H)8.38(d,J=7.6Hz,1H)8.46(br.s.,1H)8.59(br.s.,1H)8.68(br.s.,1H)8.75(br.s.,1H)8.89(s,1H)13.40(br.s.,1H).MSm/z[M+H]376.4.
実施例233 6−(5−ヒドロキシ−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)シクロプロピル)ニコチンアミド
表題化合物は、6−(5−ヒドロキシ−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)シクロプロパンアミンを使用して、実施例227と同様の方法で調製された。
NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.82−1.03(m,5H)1.25(s,1H)1.45−1.67(m,3H)1.74(d,J=12.4Hz,2H)3.37(t,J=11.6Hz,2H)4.03(dd,J=11.4,3.5Hz,2H)4.09(s,3H)7.22(s,1H)7.31(d,J=6.1Hz,1H)7.41(s,1H)7.83(d,J8.6Hz,1H)7.90(s,1H)8.13(d,J=6.1Hz,1H)8.37(dd,J=8.7,2.1Hz,1H)8.83(d,J=1.8Hz,1H).MSm/z[M+H]436.4.
実施例234 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−メトキシプロピル)−N−メチルニコチンアミド
表題化合物は、3−メトキシ−N−メチルプロパン−1−アミンを使用して、実施例227と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.66−1.94(m,3H)2.98(s,4H)3.11(br.s.,2H)3.22(br.s.,1H)3.27(br.s.,2H)3.51(br.s.,1H)7.80(d,J=8.3Hz,2H)8.02−8.23(m,4H)8.54(d,J=9.3Hz,2H)8.68(br.s.,1H)13.53(br.s.,1H).MSm/z[M+H]392.4.
実施例235 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(4−メトキシブチル)ニコチンアミド
表題化合物は、4−メトキシブタン−1−アミンを使用して、実施例227と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.51−1.65(m,4H)3.23(s,3H)3.28−3.40(m,8H)7.80(d,J=8.3Hz,2H)8.14(br.s.,2H)8.42(d,J=6.8Hz,1H)8.70(t,J=5.4Hz,2H)8.86−8.97(m,1H).MSm/z[M+H]392.4.
実施例236 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(2−(トリフルオロメトキシ)エチル)ニコチンアミド
表題化合物は、2−(トリフルオロメトキシ)エタンアミンHClを使用して、実施例227と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm3.62(q,J=5.3Hz,2H)4.24(t,J=5.3Hz,2H)7.80(d,J=8.6Hz,2H)8.15(br.s.,2H)8.43(d,J=7.6Hz,1H)8.69(br.s.,1H)8.91−8.96(m,1H)9.00(t,J=5.3Hz,1H)13.54(br.s.,1H).MSm/z[M+H]418.3.
実施例237 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(2−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ニコチンアミド
表題化合物は、2−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−6−アミンHClを使用して、実施例227と同様の方法で調製された。HNMR(400MHz、DMSO−d6)δppm2.13−2.25(m、2H)2.49−2.59(m、2H)4.08−4.27(m、1H)4.46(s、2H)4.57(s、2H)7.69(d、J=8.6Hz、2H)8.06(d、J=8.3Hz、2H)8.30(dd、J=8.7、2.1Hz、1H)8.40(d、J=8.8Hz、1H)8.51(s、1H)8.71(d、J=7.1Hz、1H)8.81(d、J=1.8Hz、1H)13.46(br.s.、1H).MSm/z[M+H]402.4.
実施例238 6−(4−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(4−メトキシブチル)ニコチンアミド
表題化合物は、4−メトキシブタン−1−アミンを使用して、実施例227と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.50−1.63(m,4H)3.23(s,3H)3.27−3.41(m,8H)3.91(b
r.s.,3H)7.28(br.s.,2H)8.14(s,1H)8.20(br.s.,1H)8.26(d,J=2.3Hz,1H)8.56(t,J=5.4Hz,2H)8.80(d,J=6.3Hz,1H)8.86(br.s.,1H)12.97(br.s.,1H).MSm/z[M+H]422.4.
実施例239 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−N−メチルニコチンアミド
表題化合物は、N−メチルシクロプロパンアミンHClを使用して、実施例227と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.47(br.s.,2H)0.54−0.74(m,2H)3.02(s,4H)7.80(d,J=8.6Hz,2H)8.15(br.s.,2H)8.21(d,J=7.1Hz,1H)8.48(br.s.,1H)8.65(br.s.,2H)13.54(br.s.,1H).MSm/z[M+H]360.3.
実施例240 6−(4−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−メトキシプロピル)−N−メチルニコチンアミド
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および3−メトキシ−N−メチルプロパン−1−アミンを使用して、実施例227と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.76−2.04(m,2H)3.09(d,J=7.3Hz,3H)3.21(s,2H)3.36(s,2H)3.43−3.56(m,2H)3.65(t,J=6.9Hz,1H)3.98(s,3H)7.31−7.36(m,2H)8.05(br.s.,1H)8.28−8.64(m,3H).MSm/z[M+H]422.4.
実施例241 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(2−(テトラヒドロフラン−2−イル)エチル)ニコチンアミド
表題化合物は、2−(テトラヒドロフラン−2−イル)エタンアミンを使用して、実施例227と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.33−1.51(m,1H)1.65−1.91(m,4H)1.99(dddd,J=11.8,8.2,6.6,5.2Hz,1H)3.23−3.47(m,3H)3.52−3.68(m,1H)3.71−3.89(m,2H)7.79(d,J=8.6Hz,2H)8.10−8.18(m,2H)8.41(d,J=7.1Hz,1H)8.60−8.75(m,2H)8.86−8.95(m,1H)13.54(br.s.,1H).MSm/z[M+H]404.4.
実施例242 6−(4−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(2−(テトラヒドロフラン−2−イル)エチル)ニコチンアミド
表題化合物は、6−(5−ヒドロキシ−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および2−(テトラヒドロフラン−2−イル)エタンアミンを使用して、実施例227と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.26−1.46(m,1H)1.66(q,J=6.9Hz,2H)1.70−1.82(m,2H)1.85−2.03(m,1H)3.29−3.39(m,2H)3.47−3.60(m,1H)3.65−3.77(m,2H)3.79(s,3H)7.35(br.s.,1H)7.42(d,J=4.8Hz,1H)7.98(d,J=5.6Hz,1H)8.28−8.35(m,1H)8.37(br.s.,1H)8.53(br.s.,1H)8.63(t,J=5.4Hz,1H)8.77−8.87(m,1H)13.47(br.s.,1H).MSm/z[M+H]410.3.
実施例243 N−シクロプロピル−6−(5−ヒドロキシ−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−メチルニコチンアミド
表題化合物は、6−(5−ヒドロキシ−4−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸およびN−メチルシクロプロパンアミンHClを使用して、実施例227と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.40(br.s.,2H)0.47−0.60(m,2H)2.95(s,5H)3.81(s,3H)7.39(br.s.,1H)7.47(d,J=4.5Hz,1H)8.01(d,J=5.6Hz,1H)8.13(d,J=8.3Hz,1H)8.34(br.s.,1H)8.57(br.s.,2H).MSm/z[M+H]366.3.
実施例244 6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(2−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ニコチンアミド
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および2−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−6−アミンHClを使用して、実施例227と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm2.13−2.26(m,2H)2.36(s,3H)2.48−2.60(m,2H)4.18(sxt,J=8.0Hz,1H)4.46(s,2H)4.57(s,2H)7.55−7.62(m,1H)7.65(s,1H)7.72(d,J=8.1Hz,1H)8.09(s,1H)8.33(br.s.,2H)8.73(d,J=7.3Hz,1H)8.82(t,J=1.5Hz,1H)13.10(br.s.,1H).MSm/z[M+H]416.3.
実施例245 6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(2−(テトラヒドロフラン−2−イル)エチル)ニコチンアミド
表題化合物は、2−(テトラヒドロフラン−2−イル)エタンアミンおよび6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸を使用して、実施例227と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ1.21−1.29(m,1H)1.37−1.51(m,1H)1.68−1.89(m,4H)1.99(dddd,J=11.8,8.2,6.6,5.2Hz,1H)2.44(s,3H)3.26−3.47(m,3H)3.61(td,J=7.9,6.4Hz,1H)3.70−3.88(m,2H)7.63−7.68(m,1H)7.71−7.81(m,2H)8.18(br.s.,1H)8.41(d,J=6.3Hz,1H)8.72(t,J=5.4Hz,1H)8.88−8.95(m,1H).MSm/z[M+H]418.4.
実施例246 6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−N−メチルニコチンアミド
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸およびN−メチルシクロプロパンアミンHClを使用して、実施例227と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ0.40(br.s.,2H)0.47−0.63(m,2H)2.36(s,3H)2.95(s,4H)7.58(d,J=8.1Hz,1H)7.65(s,1H)7.73(d,J=7.8Hz,1H)8.06(s,1H)8.12(d,J=8.1Hz,1H)8.30(d,J=8.3Hz,1H)8.58(br.s.,1H).MSm/z[M+H]374.3.
実施例247 6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル)ニコチンアミド
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メタンアミン塩酸塩を使用して、実施例227と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ1.09−1.25(m,2H)1.60−1.82(m,5H)1.95(d,J=8.1Hz,2H)2.37(s,3H)3.15(t,J=6.3Hz,2H)7.59(d,J=7.6Hz,1H)7.67(s,1H)
8.36(br.s.,1H)8.70(br.s.,1H)8.82−8.88(m,1H)13.16(br.s.,1H).MSm/z[M+H]452.5.
実施例248 4−(5−ヒドロキシ−1−(5−(4−(メトキシメチル)ピペリジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および4−(メトキシメチル)ピペリジン塩酸塩を使用して、実施例227と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ1.10(qd,J=12.3,4.0Hz,2H)1.59(br.s.,1H)1.67(br.s.,1H)1.70−1.85(m,1H)2.36(s,3H)2.74(br.s.,1H)3.14(d,J=6.3Hz,2H)3.17(s,3H)3.57(br.s.,1H)4.41(br.s.,1H)7.57(dd,J=8.0,1.4Hz,1H)7.64(s,1H)7.74(d,J=8.1Hz,1H)7.96(dd,J=8.6,2.3Hz,1H)8.03−8.09(m,1H)8.31(d,J=8.3Hz,1H)8.42−8.47(m,1H)13.03(br.s.,1H).MSm/z[M+H]432.5.
実施例249 4−(5−ヒドロキシ−1−(5−(4−メトキシピペリジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および4−メトキシピペリジン塩酸塩を使用して、実施例227と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ1.14−1.32(m,3H)1.63−1.93(m,5H)1.96−2.10(m,2H)2.44(s,3H)3.22(t,J=6.3Hz,2H)7.67(d,J=7.6Hz,1H)7.74(s,1H)7.81(br.s.,1H)8.25(br.s.,1H)8.43(br.s.,1H)8.57(br.s.,1H)8.78(br.s.,1H)8.91−8.94(m,1H)13.25(br.s.,1H).MSm/z[M+H]418.4.
実施例250 6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H
−ピラゾール−1−イル)−N−(2−(トリフルオロメトキシ)エチル)ニコチンアミド
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および2−(トリフルオロメトキシ)エタンアミン塩酸塩を使用して、実施例227と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ2.36(s,3H)3.55(q,J=5.3Hz,2H)4.16(t,J=5.3Hz,2H)7.59(d,J=7.8Hz,1H)7.66(s,1H)7.71(br.s.,1H)8.14(br.s.,1H)8.36(d,J=7.3Hz,1H)8.84−8.88(m,1H)8.93(t,J=4.4Hz,1H)13.18(br.s.,1H).MSm/z[M+H]432.4.
実施例251 6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−メトキシプロピル)−N−メチルニコチンアミド
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および3−メトキシ−N−メチルプロパン−1−アミンを使用して、実施例227と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ1.62−1.84(m,2H)2.36(s,3H)2.91(s,3H)3.04(br.s.,1H)3.14−3.21(m,3H)7.59(dd,J=8.1,1.5Hz,1H)7.65(s,1H)7.72(d,J=8.1Hz,1H)7.95−8.04(m,1H)8.05−8.09(m,1H)8.30(d,J=8.3Hz,1H)8.46(d,J=9.9Hz,1H).MSm/z[M+H]406.4.
実施例252 4−(5−ヒドロキシ−1−(5−(3−(メトキシメチル)ピロリジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および3−(メトキシメチル)ピロリジンを使用して、実施例227と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ1.51−1.66(m,1H)1.83−1.99(m,1H)2.36(s,3H)3.14(s,1H)3.22(s,2H)3.37−3.62(m,4H)7.56−7.61(m,1H)7.65(s,1H)7.74(d,J=8.1Hz,1H)8.03−8.15(m,2H)8.31(d,J=8.3Hz,1H)8.55−8.62(m,1H)13.07(br.s.,1H).MSm/z[M+H]418.4.
実施例253 6−(4−(4−シアノ−3−メトキシフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ニコチンアミド
表題化合物は、6−(4−ブロモ−5−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ニコチンアミド(50mg、0.127mmol)、(4−シアノ−3−メトキシフェニル)ボロン酸を使用して、実施例213と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ1.14(d,J=10.6Hz,2H)1.55(d,J=11.9Hz,3H)3.11(br.s.,2H)3.72−3.90(m,7H)6.47(s,1H)7.41(d,J=15.4Hz,3H)7.77(br.s.,1H)8.03−8.23(m,3H)8.41−8.60(m,2H)8.77(br.s.,1H).MSm/z[M+H]434.4.
実施例254 6−(4−(5−フルオロ−2−メトキシピリジン−4−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ニコチンアミド
表題化合物は、6−(4−ブロモ−5−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ニコチンアミド(60.0mg、0.152mmol)、(5−フルオロ−2−メトキシピリジン−4−イル)ボロン酸を使用して、実施例213と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ1.15(qd,J=12.3,4.4Hz,2H)1.55(d,J=12.9Hz,2H)1.74(ddt,J=11.1,7.4,3.9,3.9Hz,1H)3.13(t,J=6.3Hz,2H)3.74−3.82(m,5H)7.74(d,J=4.8Hz,1H)8.03(d,J=3.0Hz,1H)8.16(d,J=2.5Hz,1H8.30−8.45(m,2H)8.66(t,J=5.7Hz,1H)8.84(d,J=1.3Hz,1H).MSm/z[M+H]428.5.
実施例255 6−(4−(2,3−ジメトキシピリジン−4−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ニコチンアミド
6−(4−ブロモ−5−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ニコチンアミド(60.0mg、0.152mmol)、(2,3−ジメトキシピリジン−4−イル)ボロン酸(41.7mg、0.228mmol)、PdCl(dppf)−CHCl付加体(6.20mg、7.59μmol)、および炭酸水素ナトリウム(63.8mg、0.759mmol)をジオキサン(1139μl)および水(380μl)中で合わせて、マイクロ波反応器内で110℃で60分間加熱した。反応混合物を150mLEtOAcで希釈して、1N HClで洗浄した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、残渣を得て、それを60gのシリカゲルカラム上で精製し、ヘキサン誘導体およびEtOAcで溶出して、6−(4−(2,3−ジメトキシピリジン−4−イル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ニコチンアミド(29.4mg、42.7%)を黄色油として得た。MSm/z[M+H]454.4.
6−(4−(2,3−ジメトキシピリジン−4−イル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ニコチンアミド(0.029g、0.064mmol)および塩化リチウム(0.014g、0.320mmol)をDMA(0.639mL)中で合わせて、50℃で16時間加熱した。反応混合物を分取HPLC(SunFire(商標)C18、5μm、内径30mm×
75mm)によって精製して、水(0.1%水酸化アンモニウム添加)中のACN(0.1%水酸化アンモニウム添加)で溶出して、表題化合物(7.3mg、26.0%)を得た。H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ1.05−1.23(m,2H)1.49−1.58(m,2H)1.74(ttt,J=11.1,11.1,7.3,7.3,3.7,3.7Hz,1H)2.01(s,1H)3.08−3.13(m,3H)3.63(s,3H)3.77(d,J=2.8Hz,1H)3.80(s,4H)7.07(br.s.,1H)7.63(d,J=5.3Hz,1H)8.04−8.09(m,2H)8.19(dd,J=8.8,2.3Hz,1H)8.45(d,J=8.8Hz,1H)8.53(t,J=5.8Hz,1H)8.78(d,J=2.0Hz,1H).MSm/z[M+H]440.5.
6−(4−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ニコチンアミド(32mg、0.073mmol)および塩化リチウム(15.58mg、0.367mmol)をDMA(0.735mL)中で合わせて、50℃で16時間加熱した。反応混合物を分取HPLC(SunFire(商標)C18、5μm、内径30mm×75mm)によって精製して、水(0.1%水酸化アンモニウム添加)中のACN(0.1%水酸化アンモニウム添加)で溶出して表題化合物(14.6mg、47.1%)を白色固体として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ1.14(qd,J=12.3,4.3Hz,2H)1.57(s,1H)1.53(s,1H)1.74(ddd,J=11.1,7.3,3.9Hz,1H)3.09−3.14(m,3H)3.79(dd,J=11.2,2.7Hz,2H)7.05(br.s.,1H)7.37(t,J=9.1Hz,1H)8.15−8.28(m,3H)8.33(dd,J=6.3,2.3Hz,1H)8.45(d,J=8.8Hz,1H)8.57(t,J=5.7Hz,1H)8.80(d,J=1.8Hz,1H).MSm/z[M+H]422.4.
実施例256 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(シクロブチルメチル)ニコチンアミド
6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸(200mg、0.654mmol)およびHATU(372mg、0.98mmol)をDMF(3mL)中で合わせて、トリエチルアミン(198mg、1.961mmol)を添加した。次にシクロブチルメタンアミン(0.784mmol)を添加して、反応を室温で4時間撹拌した。反応混合物を分取HPLCによって精製し、表題化合物を固体として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm8.90(s,1H),8.70−8.65(m,2H),8.45−8.40(m,2H),8.13(d,J=7.6Hz,2H),7.78(d,J=7.6Hz,2H),3.31(m,2H),2.56−2.53(m,1H),2.05−2.00(m,2H),1.85−1.82(m,2H),1.75−1.72(m,2H).MSm/Z[M+H]374.1.
実施例257 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((3−メチルシクロブチル)メチル)ニコチンアミド
表題化合物は、(3−メチルシクロブチル)メタンアミンを使用して、実施例256と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm8.90(s,1H),8.67−8.61(m,2H),8.44−8.39(m,2H),8.12(d,J=8.0Hz,2H),7.77(d,J=8.0Hz,2H),3.39−3.36(m,2H),2.37−2.33(m,1H),2.16−2.14(m,2H),1.90−1.89(m,1H),1.66−1.65(m,1H),1.33−1.29(m,1H),1.09−0.99(m,3H).MSm/Z[M+H]388.1.
実施例258 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((1s,3r)−3−ヒドロキシシクロペンチル)ニコチンアミド
表題化合物は、(1r,3s)−3−アミノシクロペンタノールを使用して、実施例256と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm8.89(s,1H),8.63−8.57(m,2H),8.41(d,J=6.8Hz,2H),8.11(d,J=7.6Hz,2H),7.77(d,J=7.6Hz,2H),4.24−4.18(m,1H),4.14−4.10(m,1H),2.22−2.18(m,1H),1.93−1.88(m,1H),1.76−1.71(m,2H),1.63−1.61(m,1H),1.53−1.50(m,1H).MSm/Z[M+H]390.1.
実施例259 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((1s,3s)−3−ヒドロキシシクロペンチル)ニコチンアミド
表題化合物は、(1s,3s)−3−アミノシクロペンタノールを使用して、実施例256と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm8.89(s,1H),8.65(s,1H),8.54−8.40(m,3H),8.13(d,J=8.4Hz,2H),7.78(d,J=8.4Hz,2H),4.51−4.44(m,1H),4.24−4.22(m,1H),2.10−2.07(m,1H),2.00−1.93(m,2H),1.74−1.70(m,1H),1.52−1.48(m,2H).MSm/Z[M+H]390.2.
実施例260 (S)−6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(1−シクロプロピルエチル)ニコチンアミド
表題化合物は、(R)−1−シクロプロピルエタンアミンを使用して、実施例256と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm8.90(s,1H),8.65(s,1H),8.61−8.43(m,3H),8.13(d,J=8.0Hz,2H),7.79(d,J=8.0Hz,2H),3.52−3.46(m,1H),1.24(d,J=6.8Hz,3H),1.01−0.99(m,1H),0.54−0.45(m,1H),0.44−0.36(m,1H),0.32−0.30(m,1H),0.24−0.21(m,1H).MSm/Z[M+H]374.1.
実施例261 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((3−メチルオキセタン−3−イル)メチル)ニコチンアミド
表題化合物は、(3−メチルオキセタン−3−イル)メタンアミンを使用して、実施例256と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm8.92(s,1H),8.84(s,1H),8.65(s,1H),8.50−8.42(m,2H),8.13(d,J=8.0Hz,2H),7.78(d,J=8.0Hz,2H),4.49(d,J=6.0Hz,2H),4.22(d,J=6.0Hz,2H),3.51(d,J=6.0Hz,2H),1.28(s,3H).MSm/Z[M+H]390.1.
実施例262 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(2−メチルシクロプロピル)ニコチンアミド
表題化合物は、2−メチルシクロプロパンアミンを使用して、実施例256と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm8.90(s,1H),8.64−8.61(m,2H),8.45−8.35(m,2H),8.12(d,J=8.0Hz,2H),7.77(d,J=8.0Hz,2H),2.58−2.54(m,1H),1.07(d,J=6.0Hz,3H),0.98−0.95(m,1H),0.78−0.76(m,1H),0.53−0.51(m,1H).MSm/Z[M+H]360.1.
実施例263 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((1−フルオロシクロヘキシル)メチル)ニコチンアミド
表題化合物は、(1−フルオロシクロヘキシル)メタンアミンを使用して、実施例256と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm8.95(s,1H),8.83(t,1H),8.67(s,1H),8.53−8.40(m,2H),8.13(d,J=8.4Hz,2H),7.78(d,J=8.4Hz,2H),3.55−3.49(m,2H),1.77−1.74(m,2H),1.59−1.46(m,7H),1.29−1.21(m,1H).MSm/Z[M+H]420.1.
実施例264 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル)ニコチンアミド
表題化合物は、(3,3−ジフルオロシクロブチル)メタンアミンを使用して、実施例256と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm8.91(s,1H),8.84−8.81(m,1H),8.64(s,1H),
8.46−8.39(m,2H),8.13(d,J=8.0Hz,2H),7.78(d,J=8.0Hz,2H),3.44−3.41(m,2H),2.70−2.67(m,2H),2.44−2.38(m,3H).MSm/Z[M+H]410.1.
実施例265 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3,3−ジフルオロシクロブチル)ニコチンアミド
表題化合物は、3,3−ジフルオロシクロブタンアミンを使用して、実施例256と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm9.06(d,J=6.4Hz,1H),8.91(s,1H),8.67(s,1H),8.50−8.40(m,2H),8.14(d,J=8.0Hz,2H),7.79(d,J=8.0Hz,2H),4.33−4.26(m,1H),3.01−2.97(m,2H),2.81−2.76(m,2H).MSm/Z[M+H]396.1.
実施例266 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−エチルニコチンアミド
表題化合物は、エタンアミンを使用して、実施例256と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm8.90(s,1H),8.70−8.78(m,2H),8.50−8.40(m,2H),8.13(d,J=8.4Hz,2H),7.78(d,J=8.4Hz,2H),3.34−3.31(m,2H),1.15(t,J=7.2Hz,3H).MSm/Z[M+H]334.1.
実施例267 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−プロピルニコチンアミド
表題化合物は、プロパン−1−アミンを使用して、実施例256と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm8.91(s,1H),8.69−8.62(m,2H),8.42−8.40(m,2H),8.12(d,J=8.4Hz,2H),7.77(d,J=8.4Hz,2H),3.25−3.23(m,2H),1.61−1.51(m,2H),0.91(t,3H).MSm/Z[M+H]348.1.
実施例268 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ニコチンアミド
表題化合物は、N1,N1−ジメチルエタン−1,2−ジアミンを使用して、実施例256と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm8.87(s,1H),8.87−8.79(m,1H),8.57−8.55(d,J=8.4Hz,1H),8.32−8.28(m,2H),8.05(d,J=8.4Hz,2H),7.65(d,J=8.4Hz,2H),3.64−3.60(m,2H),3.27−3.24(m,2H),2.84(s,6H).MSm/Z[M+H]377.1.
実施例269 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)ニコチンアミド
表題化合物は、N1,N1−ジメチルプロパン−1,3−ジアミンを使用して、実施例256と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm8.91(s,1H),8.83(t,1H),8.62(s,1H),8.49−8.388.62(m,2H),8.13(d,J=8.4Hz,2H),7.77(d,J=8.4Hz,2H),3.36−3.34(m,2H),3.14−3.10(m,2H),2.79(s,6H),1.93−1.86(m,2H).MSm/Z[M+H]391.2.
実施例270 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ニコチンアミド
表題化合物は、実施例256と同様の方法で調製された。生成物を分取HPLCによって精製し、表題化合物を灰白色固体として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm13.53(brs,1H),10.15(br,1H),8.97(s,1H),8.95−8.94(m,1H),8.67−8.66(m,1H),8.50−8.46(m,1H),8.13(d,J=7.6Hz,1H),7.78(d,J=7.6Hz,2H),4.18−4.04(m,1H),3.46−3.43(m,2H),3.12−3.07(m,2H),2.77(s,3H),2.04−2.02(m,2H),1.92−1.86(m,2H).MSm/Z[M+H]403.1.
実施例271 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((1−メチルピペリジン−4−イル)メチル)ニコチンアミド
表題化合物は、(1−メチルピペリジン−4−イル)メタンアミンを使用して、実施例256と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm8.89(s,1H),8.74(s,1H),8.52−8.49(m,2H),8.37−8.34(m,1H),8.11(d,J=8.0Hz,2H),7.73(d,J=8.0Hz,2H),3.45−3.40(m,2H),3.23−3.21(m,2H),2.91−2.89(m,2H),2.76(s,3H),1.91−1.81(m,3H),1.39−1.37(m,2H).MSm/Z[M+H]417.1.
実施例272 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−(メチルアミノ)プロピル)ニコチンアミド塩酸塩
6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸(200mg、0.65mmol)、HATU(372mg、0.98mmo
l)、およびEt3N(198mg、1.96mmol)をDMF(3.0mL)中で合わせた。混合物を室温で0.5時間撹拌し、次にtert−ブチル(3−アミノプロピル)(メチル)カルバメート(147.39mg、0.79mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を分取HPLCによって精製して、tert−ブチル(3−(6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド)プロピル)(メチル)カルバメート(150mg、48%)を得た。
tert−ブチル(3−(6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド)プロピル)(メチル)カルバメートおよびEtOAc(5mL)を合わせて、HCl−EtOAc(5mL)を添加し、室温で5時間撹拌した。反応混合物を真空蒸発させて、表題化合物を黄色緑色固体として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm9.09−9.04(m,1H),9.00(s,1H),8.89(br.s.,2H),8.67(s,1H),8.48(br.s.,2H),8.15(d,J=8.2Hz,2H),7.79(d,J=8.4Hz,2H),3.38(d,J=6.0Hz,2H),2.95(br.s.,2H),2.54(t,J=5.3Hz,3H),1.96−1.85(m,2H).MSm/Z[M+H]377.1.
実施例273 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N,4−ジメチルニコチンアミド
6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−4−メチルニコチン酸(200mg、0.625mmol)、HATU(356.25mg、0.938mmol)、およびトリエチルアミン(315.63mg、3.125mmol)を合わせて、室温で0.5時間撹拌した。次にメタンアミン(108.75mg、1.25mmol)を添加して、反応を室温で一晩撹拌した。反応混合物を分取HPLCによって精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た(88.38mg、42.46%)。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm8.59(brs,1H),8.49−8.48(m,1H),8.43(s,1H),8.27(s,1H),8.11(m,2H),7.77(d,J=8.0Hz,2H),2.79(d,J=4.4Hz,3H),2.48(s,3H).MSm/Z[M+H]334.1.
実施例274 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−エチル−4−メチルニコチンアミド
表題化合物は、エタンアミンを使用して、実施例273と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm8.57−8.52(m,2H),8.41(s,1H),8.31−8.26(m,1H),8.10(m.,2H),7.79(d,J=8.4Hz,2H),3.27(q,J=7.2Hz,2H),2.47(s,3H),1.14(t,J=7.2Hz,3H).MSm/Z[M+H]348.1.
実施例275 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−4−メチルニコチンアミド
表題化合物は、シクロプロパンアミンを使用して、実施例273と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm8.58(m,2H),8.38(s,1H),8.24(s,1H),8.10(d,J=8.0Hz,2H),7.78(d,J=8.0Hz,2H),2.86−2.83(m,1H),2.46(s,3H),0.74−0.70(m,2H),0.58−0.54(m,2H).MSm/Z[M+H]360.1.
実施例276 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(2−メトキシエチル)−4−メチルニコチンアミド
表題化合物は、2−メトキシエタンアミンを使用して、実施例273と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm8.56−8.54(m,2H),8.53(s,1H),8.41−8.40(brs,1H),8.11−8.10(m,2H),7.79(d,J=8.0Hz,2H),3.42−3.39(m,2H),3.30−3.26(m,2H),3.25(s,3H),2.47(s,3H)),1.79−1.73(m,2H).MSm/Z[M+H]392.1.
実施例277 (S)−6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−4−メチル−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ニコチンアミド
表題化合物は、(S)−テトラヒドロフラン−3−アミンを使用して、実施例273と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm8.76(d,J=6.4Hz,1H),8.54(s,1H),8.41(s,1H),8.26(brs.,1H),8.09(d,J=8.0Hz,2H),7.78(d,J=8.0Hz,2H),4.45(s,1H),3.88−3.82(m,2H),3.73−3.70(m,1H),3.63−3.62(m,1H),2.46(s,3H),2.21−2.11(m,1H),1.88−1.87(m,1H).MSm/Z[M+H]390.1.
実施例278 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((1s,4s)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチルニコチンアミド
表題化合物は、(1s,4s)−4−アミノシクロヘキサノールを使用して、実施例273と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm8.57(brs,1H),8.41(d,J=7.6Hz,1H),8.37(s,1H),8.24(s,1H),8.10(m,2H),7.79(d,J=8.4Hz,2H),4.40(brs,1H),3.80−3.73(m,2H),2.46(s,3H),1.73−1.51(m,8H).MSm/Z[M+H]418.2.
実施例279 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−4−メチル−N−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)エチル)ニコチンアミド
表題化合物は、2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)エタンアミンを使用して、実施例273と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm8.57−8.54(m,2H),8.40(s,1H),8.25(s,1H),8.11(d,J=8.0Hz,2H),7.79(d,J=8.0Hz,2H),3.80−3.74(m,2H),3.30−3.25(m,3H),3.01(t,J=10.4Hz,1H),2.47(s,3H),1.85−1.84(m,1H),1.58−1.35(m,5H),1.16−1.11(m,1H).MSm/Z[M+H]432.2
実施例280 N−ベンジル−4−(5−ヒドロキシ−4−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ベンズアミド
3−(2−(5−(ベンジルカルバモイル)ピリジン−2−イル)ヒドラジニル)−2−(ピリジン−2−イル)アクリル酸メチル(110mg、0.273mmol)および炭酸カリウム(56.5mg、0.409mmol)をエタノール(10mL)中で合わせて、60℃で1時間加熱した。沈殿物を濾過してエタノールで洗浄し、灰白色固体を得た。次に固体を酢酸エチルに溶解した。有機層を水洗し、乾燥および濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た(60mg、59%)。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm4.50(d,J=6.06Hz,2H),6.69(ddd,J=7.07,4.80,1.26Hz,1H),7.19−7.30(m,1H),7.34(d,J=4.55Hz,4H),7.44(ddd,J=8.21,7.20,2.02Hz,1H),7.85(s,1H),8.10−8.19(m,2H),8.19−8.25(m,1H),8.64(dd,J=8.84,0.76Hz,1H),8.84(dd,J=2.53,0.76Hz,1H),9.04(t,J=5.81Hz,1H).MSm/z[M+H]372.4
実施例281 N−ベンジル−6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
エチル3−(2−(5−(ベンジルカルバモイル)ピリジン−2−イル)ヒドラゾノ)−2−(4−シアノフェニル)プロパン酸(90mg、0.204mmol)および炭酸カリウム(42.3mg、0.306mmol)をエタノール(2mL)中で合わせて、60℃で1時間加熱した。反応混合物を蒸発させて、残渣を得て、それをHPLC(ZQ9、分取TFA−50−55、Rt 4.54min)によって精製し、表題化合物(5mg、6%)を灰白色固体として得た。H NMR(400MHz,クロロフォルム−d)δppm4.69(d,J=5.56Hz,2H),6.37(br.s.,1H),7.30−7.42(m,5H),7.62−7.69(m,2H),7.77−7.83(m,2H),7.91(s,1H),8.02(d,J=8.08Hz,1H),8.32(dd,J=8.84,2.27Hz,1H),8.80(d,J=1.77Hz,1H).MSm/z[M+H]396.3.
実施例282 4−(1−(5−(4−エチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸(0.524g、1.636mmol)をTHF(3mL)中で合わせて、DMSO(1mL)およびDMAP(3.00mg、0.025mmol)を添加し、それに続いてDMSO(1mL)中のCDI(0.292g、1.80mmol)溶液を滴下して添加した。得られた透明溶液を周囲温度で45分間撹拌し、CDI(73.0mg、0.450mmol)の追加量を添加した。混合物を合計2時間撹拌して、1−エチルピペラジン(0.270mL、2.127mmol)を添加した。得られた混合物を4.5時間撹拌し、次に水(6mL、滴下される)で希釈して、6N水性塩酸で酸性化してpH=7にして、次に水(4mL)でさらに希釈して、固体を得た。固体を濾過して真空乾燥し、表題化合物(0.613g、90%)を得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.06(t,J=7.07Hz,3H)2.43(s,3H)2.53−2.63(m,4H)3.57(br.s.,6H)7.61(d,J=8.08Hz,1H)7.67(s,1H)7.90(d,J=8.08Hz,1H)8.02(dd,J=8.59,2.27Hz,1H)8.06(s,1H)8.42(d,J=8.59Hz,1H)8.52(d,J=1.77Hz,1H);MS(M+H)+417.
実施例283 4−(5−ヒドロキシ−1−(5−(4−プロピルピペラジン−1−カル
ボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸(0.5g、1.561mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(0.449g、2.342mmol)、HOBT(0.359g、2.342mmol)、および1−プロピルピペラジン二臭化水素酸塩(0.543g、1.873mmol)をDMF(1.56mL)中で合わせて、DIPEA(1.09mL、6.24mmol)を添加し、オレンジ色の溶液を得た。20分間の撹拌後、反応混合物を60℃で3時間加熱して、次に水(5mL)で希釈して、6N水性塩酸でpH6に酸性化し、周囲温度で30分間撹拌して、固体を得た。固体を濾過によって収集し、水洗(3mL)してACN(10mL)に懸濁した。懸濁液を1N水性塩酸(2mL)で処理して、40℃に加熱した。次に混合物がわずかに濁るまで、エチルエーテル(約8mL)を添加し、次に周囲温度に放冷して固体を得て、次に氷浴内で30分間冷却した。固体を濾過によって収集し、80℃で1.5時間真空乾燥して、表題化合物(81.3mg、0.174mmol、11.15%)を塩酸塩として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.92(t,J=7.45Hz,3H)1.64−1.79(m,2H)2.43(s,3H)2.81−3.20(m,4H)3.21−4.90(m,6H)7.67(d,J=7.58Hz,1H)7.71−7.91(m,2H)7.93−8.74(m,4H)10.75(br.s.,1H)13.23(br.s.,1H);[M+H]+431.
実施例284 6−(4−(4−シアノ−2−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((1s,4s)−4−メトキシシクロヘキシル)ニコチンアミド
EDC(115mg、0.601mmol)、HOBT(27.1mg、0.200mmol)、(シス)−4−メトキシシクロヘキサンアミン塩酸塩(66.4mg、0.401mmol)、および6−(4−(4−シアノ−2−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸(65mg、0.200mmol)をDMF(0.8mL)中で合わせて、次にDIPEA(0.175mL、1.002mmol)を添加した。24時間後、反応混合物を分取HPLC(ACN/水、ギ酸添加)によって精製し、表題化合物(23mg、0.053mmol、26.3%)を黄褐色固体として得た。MS:436(M+H).H NMR(400MHz,DMSO−d)δ
ppm1.34−1.48(m,2H)1.49−1.65(m,4H)1.76−1.88(m,2H)3.17(s,3H)3.31(br.s.,1H)3.73−3.87(m,1H)7.62(dd,J=8.2,1.6Hz,1H)7.77(dd,J=11.7,1.6Hz,1H)8.16(d,J=3.0Hz,1H)8.31−8.44(m,3H)8.55(t,J=8.0Hz,1H)8.84(dd,J=2.0,1.0Hz,1H)13.71(br.s.,1H).
実施例285 6−(4−(4−シアノ−2−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(4−メトキシブチル)ニコチンアミド
表題化合物は、4−メトキシブタン−1−アミンを使用して、実施例284と同様の方法で調製された。MS:410(M+H).H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.42−1.57(m,4H)3.16(s,3H)3.19−3.32(m,4H)7.61(d,J=8.1Hz,1H)7.75(d,J=11.6Hz,1H)8.16(d,J=2.5Hz,1H)8.28−8.36(m,1H)8.37−8.46(m,1H)8.56(t,J=8.0Hz,1H)8.61(t,J=5.6Hz,1H)8.83(s,1H)13.72(br.s.,1H).
実施例286 6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−N−メチルニコチンアミド
表題化合物は、N1,N1,N2−トリメチルエタン−1,2−ジアミンおよび6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸を使用して、実施例284と同様の方法で調製され、ギ酸塩(61mg、0.135mmol、72.3%)が灰白色固体として得られた。MS:405(M+H).H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm2.42(s,3H)2.53−2.70(m,4H)3.02(s,3H)3.11−3.80(m,6H)7.53(d,J=8.3Hz,1H)7.58(s,1H)7.89−7.99(m,2H)8.10(br.s.,1H)8.50(m,2H).
実施例287 4−(5−ヒドロキシ−1−(5−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、1−メチル−1,4−ジアゼパンおよび6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸を使用して、実施例284と同様の方法で調製され、ギ酸塩(67mg、0.145mmol、77%)が灰白色固体として得られた。MS:417(M+H).H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.88(br.s.,2H)2.35(s,3H)2.54(br.s.,2H)2.86(d,J=17.7Hz,3H)3.01(br.s.,1H)3.39−3.76(m,5H)7.45(d,J=8.1Hz,1H)7.50(s,1H)7.78−7.91(m,2H)8.04(d,J=7.6Hz,1H)8.42(br.s.,2H)11.65(br.s.,1H)
実施例288 (+/−)−4−(5−ヒドロキシ−1−(5−(オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジンおよび6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸を使用して、実施例284と同様の方法で調製され、ギ酸塩(47mg、0.099mmol、79%)が白色固体として得られた。MS:429(M+H).H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.15−1.52(m,1H)1.72(br.s.,3H)2.09(br.s.,1H)2.21(d,J=8.8Hz,2H)2.43(s,3H)2.54−2.61(m,1H)2.87−3.15(m,3H)3.50−3.88(m,1H)4.30−4.68(m,1H)7.63(d,J=8.1Hz,1H)7.69(s,1H)7.88(d,J=8.1Hz,1H)8.03(dd,J=8.6,2.0Hz,1H)8.09(s,1H)8.42(d,J=8.3Hz,1H)8.52(d,J=2.0Hz,1H)12.77(br.s.,1H).
実施例289 6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ニコチンアミド
表題化合物は、N,1−ジメチルピペリジン−4−アミンおよび6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸を使用して、実施例284と同様の方法で調製され、ギ酸塩(42mg、0.088mmol、70.6%)が白色固体として得られた。MS:431(M+H).H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.71(d,J=11.6Hz,2H)1.78−1.95(m,2H)2.35(s,3H)2.78(s,3H)2.92−3.83(m,7H)4.34(br.s.,1H)7.43(d,J=8.3Hz,1H)7.48(s,1H)7.76−7.88(m,2H)8.06−8.11(m,1H)8.38(br.s.,1H)8.43(d,J=8.8Hz,1H).
実施例290 4−(5−ヒドロキシ−1−(5−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、1−メチルピペラジンおよび6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸を使用して、実施例284と同様の方法で調製され、ギ酸塩(22mg、0.055mmol、43.8%)が白色固体として得られた。MS:403(M+H).H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm2.32(s,3H)2.43(s,3H)3.28−3.70(m,8H)7.62(d,J=8.1Hz,1H)7.68(s,1H)7.90(d,J=8.1Hz,1H)8.02(dd,J=8.6,2.3Hz,1H)8.08(s,1H)8.43(d,J=8.6Hz,1H)8.52(d,J=2.0Hz,1H)12.74(br.s.,1H).
実施例291 4−(1−(5−(4−(tert−ブチル)ピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、1−t−ブチルピペラジンおよび6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸を使用して、実施例284と同様の方法で調製され、ギ酸塩(53mg、0.119mmol、76%)が白色固体として得られた。MS:445(M+H).H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.10(s,9H)2.43(s,3H)2.71(br.s.,4H)3.57(br.s.,4H)7.56−7.62(m,1H)7.65(s,1H)7.94(d,J=8.1Hz,1H)7.98−8.07(m,2H)8.42(d,J=8.6Hz,1H)8.52(d,J=1.5Hz,1H)12.42(br.s.,1H).
実施例292 4−(5−ヒドロキシ−1−(5−((3aR,6aS)−5−メチルオクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸(50mg、0.156mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(90mg、0.468mmol)、およびHOBT(21.09mg、0.156mmol)をDMF(0.8mL)中で合わせて、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.056mL、0.468mmol)および(3aR,6aS)−2−メチルオクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール(79mg、0.624mmol)を添加した。17時間後、反応混合物をDMSO(100uL)で希釈し、分取HPLC(ACN/水、ギ酸添加)によって精製して、0.63ギ酸塩(0.63 formic acid salt)としての表題化合物(60mg、0.131mmol、84%)を黄褐色固体として得た。MS:429(M+H).H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm2.35(s,3H)2.48(s,3H)2.77(br.s.,2H)2.91(br.s.,4H)3.43(br.s.,2H)3.67(dd,J=11.5,6.4Hz,2H)7.43−7.49(m,1H)7.51(s,1H)7.87(s,1H)7.94(dd,J=8.7,2.4Hz,1H)8.02(d,J=8.1Hz,1H)8.41(d,J=8.6Hz,1H)8.49(d,J=1.8Hz,1H)11.91(br.s.,1H).
実施例293 4−(5−ヒドロキシ−1−(5−(2−メチル−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−
イル)−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、2−メチル−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタンを使用して、実施例292と同様の方法で調製され、0.56ギ酸塩(0.56 formic acid salt)(48mg、0.106mmol、67.7%)が黄褐色固体として得られた。MS:429(M+H).H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm2.08(d,J=4.3Hz,2H)2.35(s,3H)2.54−2.72(m,3H)3.45(t,J=6.8Hz,1H)3.50(d,J=6.6Hz,1H)3.60−3.71(m,2H)3.71−3.81(m,2H)3.81−3.93(m,2H)7.38(d,J=8.1Hz,1H)7.42(s,1H)7.74(s,1H)7.88(d,J=8.1Hz,1H)8.22(dd,J=13.9,8.3Hz,1H)8.48(d,J=8.6Hz,2H)10.87−12.25(m,1H).
実施例294 6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−メチル−N−(1−プロピルピペリジン−4−イル)ニコチンアミド
表題化合物は、N−メチル−1−プロピルピペリジン−4−アミンを使用して、実施例292と同様の方法で調製され、分取HPLC(ACN/水、TFA添加)によって精製されて、TFA塩(129mg、0.225mmol、72.2%)が白色固体として得られた。MS:459(M+H).H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.90(br.s.,3H)1.65(br.s.,2H)1.93(d,J=11.9Hz,2H)2.07(q,J=11.8Hz,2H)2.43(s,3H)2.87(s,3H)2.98−3.27(m,2H)3.42−3.85(m,5H)7.67(d,J=7.3Hz,1H)7.74(br.s.,1H)7.80(br.s.,1H)8.09(br.s.,1H)8.24(br.s.,1H)8.56(br.s.,1H)9.15(br.s.,1H)13.23(br.s.,1H).
実施例295 (+/−)−4−(1−(5−(3−((エチル(メチル)アミノ)メチル)ピロリジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、N−メチル−N−(ピロリジン−3−イルメチル)エタンアミンを使用して、実施例292と同様の方法で調製され、分取HPLC(ACN/水、TFA添加)によって精製されて、TFA塩(73mg、0.131mmol、84%)が白色固体として得られた。MS:445(M+H).H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.11−1.30(m,3H)1.69(t,J=9.2Hz,1H)2.13(br.s.,1H)2.43(s,3H)2.56−2.70(m,1H)2.70−2.85(m,3H)3.24−3.36(m,2H)3.46−3.69(m,5H)3.69−3.88(m,1H)7.67(d,J=7.6Hz,1H)7.74(s,1H)7.81(br.s.,1H)8.11−8.62(m,2H)8.66(s,1H)8.90−9.27(m,1H)13.22(br.s.,1H).
実施例296 6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)−N−メチルニコチンアミド
表題化合物は、1−シクロプロピル−N−メチルピペリジン−4−アミン(62.6mg、0.406mmol)を使用して、実施例292と同様の方法で調製され、分取HPLC(ACN/水、TFA添加)によって精製されて、TFA塩(53mg、0.093mmol、59.5%)が白色固体として得られた。MS:457(M+H).H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.71−1.00(m,4H)1.85−2.09(m,4H)2.43(s,3H)2.86(s,3H)3.14(br.s.,1H)3.50−3.78(m,4H)4.57(br.s.,1H)7.67(d,J=7.3Hz,1H)7.74(s,1H)7.80(br.s.,1H)8.10(br.s.,1H)8.24(br.s.,1H)8.57(br.s.,1H)8.93(br.s.,1H)13.24(br.s.,1H).
実施例297 4−(1−(5−(3−(シクロブチル(メチル)アミノ)アゼチジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、N−シクロブチル−N−メチルアゼチジン−3−アミン二塩酸塩を使用して、実施例292と同様の方法で調製され、分取HPLC(ACN/水、トリフルオロ酢酸添加)によって精製されて、TFA塩(48mg、0.086mmol、69.1%)が白色固体として得られた。MS:443(M+H).H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.55−1.82(m,2H)2.00−2.27(m,4H)2.43(s,3H)2.68(br.s.,3H)3.71(d,J=8.1Hz,1H)4.19(d,J=5.3Hz,1H)4.31(br.s.,2H)4.62(br.s.,2H)7.67(d,J=7.8Hz,1H)7.74(s,2H)8.26(d,J=8.3Hz,2H)8.53(br.s.,1H)8.74(d,J=1.5Hz,1H)13.23(br.s.,1H).
実施例298 4−(1−(5−(3−(シクロプロピル(メチル)アミノ)アゼチジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、N−シクロプロピル−N−メチルアゼチジン−3−アミン二塩酸塩を使用して、実施例292と同様の方法で調製され、分取HPLC(ACN/水、トリフルオロ酢酸添加)によって精製されて、TFA塩(35mg、0.065mmol、51.7%)が白色固体として得られた。MS:429(M+H).H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.42−1.05(m,4H)2.43(s,3H)2.66(br.s,3H)4.28(br.s.,4H)4.58(br.s.,2H)7.67(d,J=7.6Hz,1H)7.74(s,1H)7.76−7.89(m,1H)8.28(br.s.,2H)8.60(br.s.,1H)8.75(s,1H)13.23(br.s.,1H).
実施例299 4−(1−(5−(6,6−ジフルオロ−4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、6,6−ジフルオロ−1−メチル−1,4−ジアゼパン塩酸塩を使用して、実施例292と同様の方法で調製され、分取HPLC(ACN/水、トリフルオロ酢酸添加)によって精製されて、TFA塩(40mg、0.071mmol、45.2%)が白色固体として得られた。MS:453(M+H).H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm2.43(s,3H)2.54−2.78(m,2H)2.85−3.26(m,2H)3.27−3.70(m,3H)3.71−4.30(m,4H)7.67(d,J=8.1Hz,1H)7.74(s,1H)7.77(br.s.,1H)8.12(br.s.,2H)8.29−8.53(m,1H)8.58(br.s.,1H)13.22(br.s.,1H).
実施例300 6−(4−(4−シアノ−2−シクロプロピルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−メトキシプロピル)ニコチンアミド
6−(4−ブロモ−5−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−メトキシプロピル)ニコチンアミド(150mg、0.406mmol)、3−シクロプロピル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(219mg、0.813mmol)、およびTHF(3047μl)、水(1016μl)をマイクロ波バイアル内で合わせた。混合物への窒素の吹き込みによって、反応混合物を脱気した。数分間の脱気後、Pd(PPh(23.47mg、0.020mmol)および炭酸ナトリウム(172mg、1.625mmol)を添加した。反応物をさらに2分間脱気し、次に栓をして、110℃で1時間マイクロ波照射した。次に反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈して、水(2×10mL)で洗浄し、鹹水(20mL)がそれに続いた。有機層を収集して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して残渣を得て、それをカラム(30g、60メッシュシリカ、ヘプタン中の10%〜100%EtOAcの勾配)によって精製して、6−(4−(4−シアノ−3−シクロプロピルフェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−メトキシプロピル)ニコチンアミド(134mg、76%)を白色固体として得た。
6−(4−(4−シアノ−3−シクロプロピルフェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−メトキシプロピル)ニコチンアミド(134mg、0.311mmol)および塩化リチウム(132mg、3.11mmol)をDMA(3.1mL)中で合わせて、70℃で2日間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、DMSO(0.3mL)で希釈して、分取HPLCを通じて精製し、表題化合物(44.6mg、0.107mmol、26%)を白色固体として得た。H NMR(400MHz
,DMSO−d)δppm0.60−0.75(m,2H)0.83−0.95(m,2H)1.72(五重項,J=6.69Hz,2H)2.10(d,J=5.05Hz,1H)3.18(s,3H)3.22−3.36(m,4H)7.41(d,J=1.26Hz,1H)7.57(dd,J=8.08,1.77Hz,1H)7.63−8.55(m,4H)8.64(br.s.,1H)8.77−8.90(m,1H);ESI−MSm/z[M+H]418.4.
実施例301 6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N,N−ジメチルニコチンアミド
6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸(107mg、0.334mmol)、HOBT水和物(77mg、0.501mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(96mg、0.501mmol)をDMF(2mL)中で合わせて、トリエチルアミン(0.188mL、1.336mmol)を添加し、周囲温度で5分間撹拌して、ジメチルアミン塩酸塩(54.5mg、0.668mmol)を添加した。反応物を50℃で3時間撹拌し、次に周囲温度に冷却して、MeOH(5mL)、水(5mL)で希釈して、1N水性塩酸を使用してpH5に酸性化し、固体を得て、それを濾過して水洗し、真空乾燥して表題化合物(76.2mg、0.219mmol、66%)を白色固体として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm2.43(s,3H)3.01(br.s.,6H)7.65(dd,J=8.08,1.52Hz,1H)7.70−7.82(m,2H)8.02−8.20(m,2H)8.37(br.s.,1H)8.56(dd,J=2.27,0.76Hz,1H)13.11(br.s.,1H).ESI−MSm/z[M+H]348.3.
実施例302 6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)ニコチンアミド
表題化合物は、1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−アミンを使用して、実施例実施例301(Example example)と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.60(qd,J=11.92,3.66Hz,2H)1.81(d,J=9.60Hz,2H)2.35−2
.48(m,5H)2.87−3.00(m,2H)3.18(q,J=10.11Hz,2H)3.71−3.89(m,1H)7.59−7.81(m,3H)8.15(br.s.,1H)8.23−8.53(m,3H)8.82−8.96(m,1H)13.14(br.s.,1H).ESI−MSm/z[M+H]485.2.
実施例303 6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−メチル−N−(3−(ピペリジン−1−イル)プロピル)ニコチンアミド
6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸(70mg、0.219mmol)、HOBT水和物(50.2mg、0.328mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(62.8mg、0.328mmol)をDMF(1mL)中で合わせて、トリエチルアミン(0.092mL、0.656mmol)を添加し、次に周囲温度で5分間撹拌して、N−メチル−3−(ピペリジン−1−イル)プロパン−1−アミン(0.085mL、0.437mmol)を添加した。反応物を50℃で3時間撹拌した。次に粗製反応物を周囲温度に冷却して、DMSO(1mL)で希釈し、分取HPLC(水中の25〜45%アセトニトリル、トリフルオロ酢酸添加)を通じて精製し、表題化合物(61.5mg、0.134mmol、61.4%)を黄褐色固体として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.30−1.49(m,1H)1.68(br.s.,3H)1.82(br.s.,2H)1.93−2.07(m,2H)2.43(s,3H)2.88−3.15(m,7H)3.31−3.43(m,1H)3.45−3.58(m,3H)7.65−7.87(m,3H)8.04−8.67(m,4H)9.35(br.s.,1H).ESI−MSm/z[M+H]459.3.
実施例304 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−メチル−N−(3−(ピペリジン−1−イル)プロピル)ニコチンアミド
表題化合物は、6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸およびN−メチル−3−(ピペリジン−1−イル)プロピルア
ミンを使用して、実施例303と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.39(d,J=9.60Hz,1H)1.66(d,J=13.89Hz,3H)1.82(br.s.,2H)2.01(br.s.,2H)2.83−3.13(m,7H)3.32−3.58(m,4H)7.79(d,J=8.34Hz,2H)8.13(br.s.,3H)8.58(br.s.,3H)9.05−9.50(m,1H)12.43−14.49(m,1H).ESI−MSm/z[M+H]445.2.
実施例305 4−(1−(5−(4−エチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオロ−3−メチルベンゾニトリル
6−(4−ブロモ−5−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸(500mg、1.677mmol)、2−フルオロ−3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(876mg、3.35mmol)、THF(10.500mL)、および水(3.50mL)をマイクロ波バイアル内で合わせた。次に窒素で脱気して、[1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(1093mg、1.677mmol)および炭酸ナトリウム(711mg、6.71mmol)を添加した。反応物をさらに2分間脱気し、次に栓をして、110℃で1時間マイクロ波照射した。次に反応混合物をEA(20mL)で希釈し、水洗した(20mL)。水層中に沈殿物が観察され、それを濾過して固体を収集し、6−(4−(4−シアノ−3−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸(275mg、0.781mmol、46.5%)を得て、それを真空乾燥し、さらに精製せずに次のステップで使用した。ESI−MSm/z[M+H]353.2.
6−(4−(4−シアノ−3−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸(106mg、0.300mmol)、HOBT水和物(68.9mg、0.450mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(86mg、0.450mmol)、およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.157mL)をDMF(1mL)中で合わせて、5分間撹拌した。次に、混合物を1−エチルピペラジン(68.5、0.600mmol)に添加した。18時間後、分取HPLC(水中の20〜40%アセトニトリル、TFA添加)を通じて反応混合物を精製して、4−(1−(5−(4−エチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオロ−3−メチルベンゾニトリル(70mg、0.156mmol、52%)を得た。ESI−MSm/z[M+H]449.3.
4−(1−(5−(4−エチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオロ−3−メチルベンゾニトリル(70mg、0.156mmol)およびDMA(1561μl)を合わせて、次に塩
化リチウム(66.2mg、1.561mmol)を添加して、70℃で一晩加熱した。次に粗製反応物をDMSO(500uL)で希釈して、分取HPLC(アセトニトリル−水、TFA添加)を通じて精製し、表題化合物(24.6mg、0.057mmol、36.3%)を白色固体として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.23(t,J=7.33Hz,3H)2.33(d,J=2.27Hz,3H)3.16(t,J=7.20Hz,2H)3.24−4.06(m,8H)7.49−7.84(m,2H)8.04−8.30(m,2H)8.43(br.s.,1H)8.60(dd,J=2.15,0.63Hz,1H).ESI−MSm/z[M+H]435.3.
実施例306 4−(1−(5−(4−エチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオロ−5−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、2−フルオロ−5−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリルを使用して、実施例305と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.24(t,J=7.33Hz,3H)2.42(s,3H)3.17(q,J=7.24Hz,2H)3.26−4.82(m,8H)7.79(d,J=7.07Hz,1H)7.88(d,J=11.37Hz,1H)8.13(dd,J=8.72,2.15Hz,1H)8.29(br.s.,1H)8.47(br.s.,1H)8.60(d,J=2.27Hz,1H).ESI−MSm/z[M+H]435.3.
実施例307 4−(1−(5−(4−シクロプロピルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオロ−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、1−シクロプロピルピペラジンを使用して、実施例305と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm0.68(br.s.,4H)2.33(d,J=2.27Hz,3H)3.06(br.s.,4H)3.55(br.s.,4H)7.63(d,J=8.08Hz,1H)7.70−7.85(m,1H)8.11(dd,J=8.59,2.02Hz,1H)8.23(br.s.,1H)8.42(br.s.,1H)8.58(d,J=1.52Hz,1H).ESI−MSm/z[M+H]447.3.
実施例308 4−(1−(5−(4−シクロプロピルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオロ−5−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、1−シクロプロピルピペラジンおよび2−フルオロ−5−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリルを使用して、実施例305と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.64−1.07(m,4H)2.42(s,3H)2.60−2.85(m,1H)3.30(br.s.,4H)3.47−4.15(m,4H)7.79(d,J=7.07Hz,1H)7.88(d,J=10.86Hz,1H)8.13(dd,J=8.72,2.15Hz,1H)8.29(br.s.,1H)8.47(br.s.,1H)8.60(dd,J=2.27,0.51Hz,1H).ESI−MSm/z[M+H]447.3.
実施例309 4−(1−(5−(4−エチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−2,3−ジメチルベンゾニトリル
表題化合物は、2,3−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリルを使用して、実施例305と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.23(t,J=7.20Hz,3H)2.30(s,3H)2.49−2.49(m,2H)3.16(d,J=7.33Hz,3H)3.41(br.s.,8H)7.44(d,J=7.83Hz,1H)7.60(s,1H)7.78−7.80(m,1H)8.12(d,J=7.33Hz,2H)8.47−8.63(m,1H).ESI−MSm/z[M+H]431.3.
実施例310 4−(1−(5−(4−シクロプロピルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−2,3−ジメチルベンゾニトリル
表題化合物は、1−シクロプロピルピペラジンおよび2,3−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリルを使用して、実施例305と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm0.80(br.s.,4H)2.30(s,3H)2.49(br.s.,3H)3.32−5.12(m,8H)7.44(d,J=7.58Hz,1H)7.61(d,J=8.08Hz,1H)7.76−8.73(m,4H).ESI−MSm/z[M+H]443.3.
実施例311 4−(1−(5−(4−(2,2−ジフルオロエチル)ピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、1−(2,2−ジフルオロエチル)ピペラジン塩酸塩を使用して、実施例301と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm2.42(s,3H)2.58(br.s.,4H)2.79(td,J=15.66,4.29Hz,2H)3.39−3.68(m,4H)5.95−6.35(m,1H)7.67(d,J=8.26Hz,1H)7.71−7.80(m,2H)8.03−8.21(m,2H)8.53(m,J=2.10,0.90Hz,2H)13.13(br.s.,1H).ESI−MSm/z[M+H]453.3分.
実施例312 4−(5−ヒドロキシ−1−(5−(4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン二塩酸塩を使用して、実施例301と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−
)δppm2.42(s,3H)2.59−2.74(m,4H)3.25(q,J=10.11Hz,2H)3.39−3.71(m,4H)7.65(dd,J=8.08,1.52Hz,1H)7.72(s,1H)7.78(d,J=8.08Hz,1H)8.06(dd,J=8.72,2.15Hz,1H)8.15(s,1H)8.39(d,J=8.34Hz,1H)8.53(dd,J=2.27,0.76Hz,1H)12.45−13.65(m,1H).ESI−MSm/z[M+H]471.2.
実施例313 6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−N−メチルニコチンアミド
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸およびN1,N1,N3−トリメチルプロパン−1,3−ジアミンを使用して、実施例303と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.98(br.s.,2H)2.43(s,3H)2.68−2.95(m,7H)3.00(s,3H)3.13(br.s.,1H)3.23−3.61(m,2H)7.60−7.89(m,3H)7.99−8.82(m,4H)9.53(br.s.,1H)12.69−13.62(m,1H).ESI−MSm/z[M+H]419.3.
実施例314 4−(1−(5−([1,3’−ビピペリジン]−1’−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および1,3’−ビピペリジン二塩酸塩を使用して、実施例303と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.54(d,J=12.88Hz,2H)1.62−1.89(m,7H)2.17(d,J=10.86Hz,1H)2.43(s,3H)2.97−3.51(m,6H)3.56−4.15(m,1H)4.32−4.88(m,1H)7.62−7.85(m,3H)7.82−7.83(m,1H)7.95−8.64(m,4H)9.40(br.s.,1H)12.56−13.62(m,1H).ESI−MSm/z[M+H]471.3.
実施例315 (R)−4−(1−(5−(3−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、(R)−N,N−ジメチルピペリジン−3−アミン二塩酸塩を使用して、実施例301と同様の方法で調製された。H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm1.32−1.97(m,3H)2.15(br.s.,1H)2.39−2.46(m,3H)2.54−3.71(m,10H)3.87−4.56(m,1H)7.65(dd,J=8.05,1.71Hz,1H)7.68−7.74(m,1H)7.80(d,J=7.81Hz,1H)8.04−8.18(m,2H)8.40(d,J=8.79Hz,1H)8.59(br.s.,1H)12.04(br.s.,1H).ESI−MSm/z[M+H]431.3.
実施例316 2−フルオロ−4−(5−ヒドロキシ−1−(5−(4−メトキシピペリジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−3−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および4−メトキシピペリジンを使用して、実施例303と同様の方法で調製された。H NMR(500MHz,DMSO−d)δppm1.49(br.s.,2H)1.75−1.97(m,2H)2.33(d,J=1.95Hz,3H)3.11−3.68(m,7H)3.92(br.s.,1H)7.64(br.s.,1H)7.70−7.79(m,1H)8.07(d,J=7.81Hz,1H)8.12−8.65(m,3H).ESI−MSm/z[M+H]436.3.
実施例317 (R)−4−(1−(5−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオロ−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−3−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(R)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミンを使用して、実施例301と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm2.07−2.22(m,1H)2.33(s,4H)2.70−2.95(m,6H)3.71(d,J=5.05Hz,3H)3.83−4.01(m,2H)7.64(br.s.,1H)7.68−7.80(m,1H)8.05−8.61(m,3H)8.67(s,1H).ESI−MSm/z[M+H]435.3.
実施例318 (S)−4−(1−(5−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオロ−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−3−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(S)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミンを使用して、実施例301と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm2.09−2.30(m,1H)2.33(d,J=2.27Hz,4H)2.76−2.93(m,6H)3.52−3.78(m,3H)3.83−4.00(m,2H)7.63(d,J=7.83Hz,1H)7.74(t,J=7.58Hz,1H)8.21(d,J=7.58Hz,3H)8.67(s,1H).).ESI−MSm/z[M+H]435.3.
実施例319 (R)−4−(1−(5−(3−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオロ−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−3−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(R)−N,N−ジメチルピペリジン−3−アミンを使用して、実施例301と同様の方法で調製された。H NMR(500MHz,DMSO−d)δppm1.53(d,J=13.18Hz,1H)1.77(m,J=16.10Hz,2H)2.10(br.s.,1H)2.33(s,3H)2.57−2.89(m,6H)2.90−4.77(m,5H)7.63(br.s.,1H)7.74(t,J=7.54Hz,1H)8.09(d,J=7.81Hz,1H)8.24(br.s.,1H)8.35−8.66(m,2H)9.86(br.s.,1H).ESI−MSm/z[M+H]449.3.
実施例320 (S)−4−(1−(5−(3−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオロ−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−3−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(S)−N,N−ジメチルピペリジン−3−アミンを使用して、実施例301と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.54(d,J=11.12Hz,1H)1.78(m,J=16.20Hz,2H)2.12(d,J=10.86Hz,1H)2.33(d,J=2.27Hz,3H)2.67−2.94(m,6H)3.13−4.79(m,5H)7.48−7.70(m,1H)7.70−7.80(m,1H)7.98−8.34(m,2H)8.57(m,J=1.50Hz,2H)9.44−10.31(m,1H).ESI−MSm/z[M+H]449.3.
実施例321 4−(1−(5−(3−(ジメチルアミノ)アゼチジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオロ−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−3−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸およびN,N−ジメチルアゼチジン−3−アミンを使用して、実施例301と同様の方法で調製された。H NMR(500MHz,DMSO−d)δppm2.33(d,J=1.95Hz,3H)2.81(s,6H)4.07−4.21(m,1H)4.29(br.s.,2H)4.47−4.59(m,1H)4.66(m,J=7.80Hz,1H)7.63(br.s.
,1H)7.71−7.78(m,1H)7.91−8.81(m,4H).ESI−MSm/z[M+H]421.3.
実施例322 2−フルオロ−4−(5−ヒドロキシ−1−(5−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−3−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および1−メチルピペラジンを使用して、実施例301と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm2.33(d,J=2.53Hz,3H)2.84(s,3H)3.17(s,8H)7.63(d,J=7.58Hz,1H)7.70−7.79(m,1H)8.04−8.57(m,3H)8.59(d,J=1.52Hz,1H).ESI−MSm/z[M+H]421.3.
実施例323 4−(1−(5−(4−シクロプロピル−1,4−ジアゼパン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオロ−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−3−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および1−シクロプロピル−1,4−ジアゼパンを使用して、実施例301と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm0.66−1.06(m,4H)1.94−2.23(m,2H)2.33(d,J=2.02Hz,3H)2.81−3.07(m,1H)3.41−4.30(m,8H)7.54−7.70(m,1H)7.75(t,J=7.45Hz,1H)7.98−8.65(m,4H).ESI−MSm/z[M+H]461.3.
実施例324 2−フルオロ−4−(5−ヒドロキシ−1−(5−(4−メチル−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−3−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および4−メチル−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタンを使用して、実施例301と同様の方法で調製された。
NMR(400MHz,DMSO−d)δppm0.58−1.34(m,4H)2.33(d,J=2.27Hz,3H)2.91(s,3H)3.31−3.85(m,6H)7.62(d,J=7.83Hz,1H)7.70−7.78(m,1H)7.82−8.75(m,4H).ESI−MSm/z[M+H]447.3.
実施例325 2−フルオロ−4−(5−ヒドロキシ−1−(5−(ピロリジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−3−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸およびピロリジンを使用して、実施例301と同様の方法で調製された。H NMR(500MHz,DMSO−d)δppm1.79−1.95(m,4H)2.33(d,J=2.44Hz,3H)3.49(t,J=5.61Hz,4H)7.42−7.82(m,2H)7.84−8.76(m,4H).ESI−MSm/z[M+H]392.3.
実施例326 6−(4−(4−シアノ−3−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−メトキシプロピル)−N−メチルニコチンアミド
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−3−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および3−メトキシ−N−メチルプロパン−1−アミンを使用して、実施例301と同様の方法で調製された。H NM
R(400MHz,DMSO−d)δppm1.66−1.93(m,2H)2.34(d,J=2.27Hz,3H)2.98(s,3H)3.07−3.67(m,7H)7.64(br.s.,1H)7.70−7.81(m,1H)7.84−8.64(m,4H).ESI−MSm/z[M+H]424.3.
実施例327 2−フルオロ−4−(5−ヒドロキシ−1−(5−(モルホリン−4−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−3−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸およびモルホリンを使用して、実施例301と同様の方法で調製された。H NMR(500MHz,DMSO−d)δppm2.33(d,J=1.95Hz,3H)3.34(br.s.,2H)3.64(br.s.,6H)7.64(br.s.,1H)7.74(t,J=7.32Hz,1H)7.90−8.63(m,4H).ESI−MSm/z[M+H]408.3.
実施例328 (S)−4−(1−(5−(4−エチル−3−メチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオロ−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−3−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(S)−1−エチル−2−メチルピペラジンを使用して、実施例303と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.22(t,J=7.20Hz,6H)2.33(d,J=2.27Hz,3H)3.08−3.36(m,4H)3.42(br.s.,2H)4.11−4.93(m,3H)7.64(br.s.,1H)7.71−7.80(m,1H)7.87−8.79(m,4H)9.53−10.44(m,1H)12.23−14.36(m,1H).ESI−MSm/z[M+H]449.3.
実施例329 (S)−4−(1−(5−(3,4−ジメチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオロ−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−3−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(S)−1,2−ジメチルピペラジンを使用して、実施例303と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.28(br.s.,3H)2.33(d,J=2.27Hz,3H)2.84(s,3H)3.13−3.74(m,7H)7.63(d,J=6.82Hz,1H)7.71−7.78(m,1H)7.90−8.67(m,4H).ESI−MSm/z[M+H]435.3.
実施例330 (R)−4−(1−(5−(4−エチル−2−メチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオロ−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−3−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(R)−1−エチル−3−メチルピペラジンおよび6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸を使用して、実施例303と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.24(t,J=7.33Hz,3H)1.38(d,J=7.07Hz,3H)2.33(d,J=2.53Hz,3H)2.95−3.26(m,4H)3.34−3.55(m,2H)3.73−4.28(m,3H)7.64(br.s.,1H)7.71−7.78(m,1H)7.93−8.68(m,4H).ESI−MSm/z[M+H]449.3.
実施例331 (R)−4−(1−(5−(3−(シクロプロピル(メチル)アミノ)ピペリジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオロ−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−3−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(R)−1−エチル−3−メチルピペラジンを使用して、実施例303と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm0.61−1.18(m,4H)1.50−1.66(m,1H)1.71−2.01(m,2H)2.16−2.28(m,1H)2.33(d,J=2.53Hz,3H)2.77−3.04(m,4H)3.09−3.23(m,1H)3.70−4.02(m,4H)7.64(br.s.,1H)7.70−7.79(m,1H)7.86−8.78(m,4H)8.91−9.92(m,1H).ESI−MSm/z[M+H]475.3.
実施例332 (S)−2−フルオロ−4−(5−ヒドロキシ−1−(5−(3−(メチル(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)ピペリジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−3−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(S)−N−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−3−アミンを使用して、実施例303と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.34−1.92(m,4H)2.26−2.41(m,4H)2.59−2.80(m,2H)2.93−3.36(m,3H)3.55(br.s.,1H)3.75−4.19(m,2H)4.36−4.54(m,1H)7.55−7.68(m,1H)7.71−7.78(m,1H)8.53(s,4H).ESI−MSm/z[M+H]517.3.
実施例333 (S)−4−(1−(5−(3−((2,2−ジフルオロエチル)(メチル)アミノ)ピペリジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオロ−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−3−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(S)−N−(2,2−ジフルオロエチル)−N−メチルピペリジン−3−アミンを使用して、実施例303と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.41−1.93(m,3H)1.98−2.06(m,1H)2.33(d,J=2.27Hz,3H)2.52−3.90(m,9H)4.26−4.73(m,1H)5.99−
6.62(m,1H)7.63(d,J=7.33Hz,1H)7.74(t,J=7.58Hz,1H)8.08(d,J=8.34Hz,1H)8.13−8.51(m,2H)8.54(d,J=1.77Hz,1H).ESI−MSm/z[M+H]499.3.
実施例334 (R)−2−フルオロ−4−(5−ヒドロキシ−1−(5−(オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−3−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(R)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジンを使用して、実施例303と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm2.08(s,4H)2.33(d,J=2.53Hz,3H)2.81−4.24(m,9H)7.64(br.s.,1H)7.75(t,J=7.45Hz,1H)7.95−8.83(m,4H).ESI−MSm/z[M+H]447.3.
実施例335 2−フルオロ−4−(5−ヒドロキシ−1−(5−(3−(ピペリジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−3−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および1−(アゼチジン−3−イル)ピペリジンを使用して、実施例303と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.22−2.00(m,6H)2.33(d,J=2.27Hz,3H)2.84(br.s.,2H)3.23−3.70(m,2H)4.06−4.19(m,1H)4.33(br.s.,2H)4.61(br.s.,1H)4.66−4.77(m,1H)7.63(d,J=7.07Hz,1H)7.75(t,J=7.45Hz,1H)7.98−8.89(m,4H).ESI−MSm/z[M+H]461.3.
実施例336 (R)−4−(1−(5−(3−((2,2−ジフルオロエチル)(メチル)アミノ)ピペリジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオロ−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−3−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(R)−N−(2,2−ジフルオロエチル)−N−メチルピペリジン−3−アミンを使用して、実施例303と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.41−1.58(m,1H)1.61−1.94(m,2H)1.97−2.07(m,1H)2.33(d,J=2.27Hz,3H)2.54−2.87(m,3H)3.11(br.s.,3H)3.40−3.97(m,2H)4.20−4.76(m,1H)6.03−6.58(m,1H)7.64(br.s.,1H)7.68−7.80(m,1H)7.94−8.62(m,4H).ESI−MSm/z[M+H]499.3.
実施例337 (R)−2−フルオロ−4−(5−ヒドロキシ−1−(5−(4−イソプロピル−3−メチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−3−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(R)−1−イソプロピル−2−メチルピペラジンを使用して、実施例303と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.18(d,J=5.81Hz,4H)1.30(d,J=6.32Hz,5H)2.33(d,J=2.27Hz,3H)2.85−3.65(m,5H)3.89(br.s.,2H)4.20−4.83(m,1H)7.64(br.s.,1H)7.70−7.79(m,1H)7.93−8.77(m,4H)9.36−10.10(m,1H).ESI−MSm/z[M+H]463.3.
実施例338 (R)−4−(1−(5−(4−エチル−3−メチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオロ−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−3−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(R)−1−エチル−2−メチルピペラジンを使用して、実施例303と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.22(m,J=7.20,7.20Hz,6H)2.33(d,J=2.27Hz,3H)2.91−4.72(m,9H)7.63(br.s.,1H)7.71−7.79(m,1H)7.94−8.81(m,4H)9.52−10.21(m,1H).ESI−MSm/z[M+H]449.3.
実施例339 (S)−2−フルオロ−4−(5−ヒドロキシ−1−(5−(4−イソプロピル−3−メチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−3−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(S)−1−イソプロピル−2−メチルピペラジンを使用して、実施例303と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.02−1.50(m,9H)2.33(d,J=2.53Hz,3H)2.88−3.64(m,5H)3.89(br.s.,2H)4.22−4.92(m,1H)7.53−7.69(m,1H)7.70−7.79(m,1H)7.84−8.79(m,4H)9.49−10.25(m,1H).ESI−MSm/z[M+H]463.3.
実施例340 (R)−4−(1−(5−(3,4−ジメチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオロ−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−3−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−
ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(R)−1,2−ジメチルピペラジンを使用して、実施例303と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.01−1.53(m,3H)2.33(d,J=2.27Hz,3H)2.84(br.s.,3H)2.93−4.70(m,7H)7.63(d,J=7.07Hz,1H)7.71−7.80(m,1H)7.88−8.77(m,4H).ESI−MSm/z[M+H]435.3.
実施例341 (S)−4−(1−(5−(4−エチル−2−メチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオロ−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−3−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(S)−1−エチル−3−メチルピペラジンを使用して、実施例303と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.24(t,J=7.20Hz,3H)1.38(d,J=7.07Hz,3H)2.33(d,J=2.27Hz,3H)2.68−5.32(m,9H)7.63(d,J=7.33Hz,1H)7.70−7.80(m,1H)7.94−8.73(m,4H)8.97−10.49(m,1H).ESI−MSm/z[M+H]449.3.
実施例342 2−フルオロ−4−(5−ヒドロキシ−1−(5−(6−メチル−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−3−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および2−メチル−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン二塩酸塩を使用して、実施例301と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm2.33(d,J=2.27Hz,3H)2.80(d,J=4.55Hz,3H)3.94−4.67(m,8H)7.61(d,J=8.08Hz,1H)7.69−7.78(m,1H)8.16−8.29(m,2H)8.42(d,J=8.59Hz,1H)8.69(br.s.,1H).ESI−MSm/z[M+H]433.3.
実施例343 2−フルオロ−4−(5−ヒドロキシ−1−(5−(6−メチル−2,6
−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−3−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および2−メチル−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン二塩酸塩を使用して、実施例303と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm2.42(s,3H)2.80(br.s.,3H)4.05−4.44(m,6H)4.50−4.64(m,2H)7.79(d,J=7.07Hz,1H)7.87(d,J=8.59Hz,1H)8.13−8.79(m,4H)9.63−10.00(m,1H).ESI−MSm/z[M+H]433.3.
実施例344 4−(5−ヒドロキシ−1−(5−(3−(ピペリジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および1−(アゼチジン−3−イル)ピペリジン二塩酸塩を使用して、実施例112と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.36(d,J=4.80Hz,2H)1.41−1.54(m,4H)2.23−2.34(m,3H)2.36(s,3H)3.13−3.21(m,1H)3.86(dd,J=9.47,4.67Hz,1H)4.05(t,J=8.46Hz,1H)4.20(d,J=4.80Hz,1H)4.28−4.43(m,1H)7.55(dd,J=8.08,1.52Hz,1H)7.62(s,1H)7.78(d,J=8.08Hz,1H)8.03(s,1H)8.15(dd,J=8.72,2.40Hz,1H)8.35(d,J=8.84Hz,1H)8.65(dd,J=2.27,0.76Hz,1H)12.19−13.21(m,1H);ESI−MSm/z[M+H]443.3
実施例345 4−(1−(5−(3−(ジメチルアミノ)アゼチジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸(105mg、0.328mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(94.0mg、0.490mmol)、HOBT(66.4mg、0.492mmol)をDMF(1.0mL)中で合わせて、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.285mL、1.639mmol)を添加した。次にN,N−ジメチルアゼチジン−3−アミン塩酸塩(67.2mg、0.492mmol)を添加して、反応物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(3.5mL)で希釈して、10%クエン酸でpH4に酸性化して、固体を得て、それを濾過によって収集し、水、メタノール、およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物をクエン酸塩として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm2.17(s,6H)2.36(s,3H)2.52−2.58(m,1H)2.61−2.68(m,1H)3.24(ddd,J=12.25,7.07,5.18Hz,1H)3.87(d,J=5.05Hz,1H)4.07(t,J=8.34Hz,1H)4.20(br.s.,1H)4.37(t,J=7.83Hz,1H)7.57(dd,J=7.96,1.39Hz,1H)7.63(s,1H)7.75(d,J=8.08Hz,1H)8.06(s,1H)8.17(dd,J=8.59,2.27Hz,1H)8.34(d,J=8.84Hz,1H)8.66(dd,J=2.27,0.76Hz,1H);ESI−MSm/z[M+H]403.1.
実施例346 4−(5−ヒドロキシ−1−(5−(7−メチル−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および2−メチル−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナンをTFA塩として使用して、実施例74と同様の方法で調製され、表題化合物が得られた。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.81−1.98(m,1H)2.07(d,J=7.83Hz,3H)2.43(s,3H)2.77−2.86(m,2H)2.89(br.s.,1H)2.97−3.14(m,1H)3.14−3.29(m,1H)3.49(d,J=11.62Hz,1H)3.60(d,J=7.83Hz,4H)3.67(d,J=8.34Hz,1H)7.67(d,J=7.83Hz,1H)7.74(s,1H)7.78(br.s.,1H)8.04−8.28(m,2H)8.43(br.s.,1H)8.67(d,J=8.34Hz,1H)9.73−10.22(m,1H);ESI−MSm/z[M+H]443.
2.
実施例347 4−(5−ヒドロキシ−1−(5−(3−モルホリノピロリジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および4−(ピロリジン−3−イル)モルホリンを使用して、実施例112と同様の方法で調製されて、表題化合物が得られた。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.68−1.84(m,1H)2.04−2.20(m,1H)2.29−2.39(m,1H)2.39−2.48(m,5H)2.77−2.97(m,1H)3.24−3.35(m,1H)3.37−3.84(m,8H)7.65(dd,J=8.08,1.52Hz,1H)7.72(s,1H)7.78(d,J=7.83Hz,1H)8.13(s,1H)8.19(td,J=5.49,2.40Hz,1H)8.36(br.s.,1H)8.65(s,1H)13.03(br.s.,1H);ESI−MSm/z[M+H]459.2.
実施例348 (S)−4−(5−ヒドロキシ−1−(5−(2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(S)−1−(ピロリジン−2−イルメチル)ピロリジンを使用して、実施例74と同様の方法で調製され、表題化合物がTFA塩として得られた。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.71−1.88(m,2H)1.88−1.99(m,3H)1.99−2.10(m,3H)2.11−2.22(m,1H)2.44(s,3H)3.12(br.s.,1H)3.21(br.s.,1H)3.26−3.36(m,1H)3.45−3.56(m,2H)3.59−3.75(m,2H)3.83(br.s.,1H)4.44−4.63(m,1H)7.66(dd,J=8.08,1.52Hz,1H)7.73(s,1H)7.77(d,J=7.83Hz,1H)8.18(d,J=5.81Hz,1H)8.19−8.27(m,1H)8.42(br.s.,1H)8.63−8.75(m,1H)9.46(br.s.,1H);ESI−MSm/z[M+H]457.2.
実施例349 4−(1−(5−(3−((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸およびN,N−ジメチル−1−(ピロリジン−3−イル)メタンアミンを使用して、実施例74と同様の方法で調製され、表題化合物がTFA塩として得られた。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.63−1.76(m,1H)2.05−2.20(m,1H)2.43(s,3H)2.57−2.73(m,1H)2.77(s,3H)2.85(s,3H)3.08−3.21(m,1H)3.21−3.37(m,2H)3.47−3.69(m,2H)3.69−3.86(m,1H)7.67(d,J=7.83Hz,1H)7.74(s,1H)7.77(br.s.,1H)8.19(d,J=5.31Hz,2H)8.43(br.s.,1H)8.66(s,1H)9.35−9.67(m,1H);ESI−MSm/z[M+H]431.2.
実施例350 4−(5−ヒドロキシ−1−(5−(7−メチル−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ベンゾニトリル
表題化合物は、6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および2−メチル−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナンを使用して、実施例74と同様の方法で調製され、TFA塩が得られた。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.81−2.01(m,2H)2.07(d,J=8.08Hz,2H)2.81(br.s.,2H)2.89(br.s.,1H)2.98−3.14(m,1H)3.18(dd,J=13.01,7.45Hz,1H)3.44−3.76(m,6H)7.80(d,J=8.34Hz,2H)8.06−8.28(m,3H)8.54(d,J=17.68Hz,1H)8.67(d,J=7.07Hz,2H);ESI−MSm/z[M+H]429.2.
実施例351 4−(5−ヒドロキシ−1−(5−(3−モルホリノピロリジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ベンゾニトリル
表題化合物は、6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および4−(ピロリジン−3−イル)モルホリンを使用して、実施例と74同様の方法で調製され、TFA塩が得られた。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm2.09−2.22(m,1H)2.28−2.44(m,1H)3.32(br.s.,4H)3.49−3.70(m,2H)3.75(d,J=4.29Hz,3H)3.87(br.s.,2H)3.97(br.s.,2H)7.80(d,J=8.59Hz,2H)8.15(d,J=6.82Hz,2H)8.21(br.s.,1H)8.37−8.58(m,1H)8.67(br.s.,2H);ESI−MSm/z[M+H]445.2.
実施例352 (S)−4−(5−ヒドロキシ−1−(5−(2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ベンゾニトリル
表題化合物は、(S)−1−(ピロリジン−2−イルメチル)ピロリジンを使用して、実施例74と同様の方法で調製され、TFA塩が得られた。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.71−1.87(m,2H)1.87−1.99(m,3H)1.99−2.11(m,2H)2.11−2.23(m,1H)3.03−3.17(m,1H)3.21(br.s.,1H)3.26−3.36(m,1H)3.44−3.57(m,2H)3.65(dt,J=10.04,6.98Hz,2H)3.82(br.s.,1H)4.48−4.61(m,1H)7.80(d,J=8.34Hz,2H)8.06−8.20(m,2H)8.20−8.31(m,1H)8.40−8.59(m,1H)8.59−8.79(m,2H)9.33(br.s.,1H);ESI−MSm/z[M+H]443.2.
実施例353 4−(1−(5−(3−((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)ベンゾニトリル
表題化合物は、N,N−ジメチル−1−(ピロリジン−3−イル)メタンアミンを使用して、実施例74と同様の方法で調製され、TFA塩が得られた。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.62−1.77(m,1H)2.05−2.19(m,1H)2.58−2.73(m,1H)2.77(s,3H)2.85(s,3H)3.11−3.21(m,1H)3.25(d,J=6.82Hz,1H)3.27−3.37(m,1H)3.46−3.69(m,2H)3.69−3.86(m,1H)7.80(d,J=8.59Hz,2H)8.06−8.26(m,3H)8.36−8.61(m,1H)8.61−8.79(m,2H)9.37−9.67(m,1H)13.49(br.s.,1H);ESI−MSm/z[M+H]417.2.
実施例354 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(1−(2−メトキシエチル)シクロペンチル)ニコチンアミド
表題化合物は、1−(2−メトキシエチル)シクロペンタンアミンを使用して、実施例112と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.55−1.75(m,6H)2.07−2.16(m,2H)2.16−2.27(m,2H)3.16−3.22(m,3H)3.38(t,J=6.95Hz,2H)7.79(d,J=8.59Hz,2H)7.99(s,1H)8.13(d,J=7.07Hz,2H)8.37(d,J=6.57Hz,2H)8.62(br.s.,1H)8.79−8.88(m,1H)13.50(br.s.,1H);ESI−MSm/z[M+H]432.2.
実施例355 6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((1−エチルピロリジン−2−イル)メチル)−N−メチルニコチンアミド
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および1−(1−エチルピロリジン−2−イル)−N−メチルメタンアミンを使用して、実施例112と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm0.92−1.36(m,3H)1.60−1.96(m,2H)2.11(br.s.,1H)2.43(s,3H)2.60−2.95(m,2H)3.06(br.s.,3H)3.12−3.58(m,5H)3.58−3.84(m,1H)7.54(d,J=8.08Hz,1H)7.59(s,1H)7.93(s,1H)7.98(dd,J=8.72,2.15Hz,1H)8.07(br.s.,1H)8.48(d,J=8.08Hz,1H)8.50−8.54(m,1H);ESI−MSm/z[M+H]445.2.
実施例356 6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)ニコチンアミド
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および1−(2−メトキシエチル)シクロペンタンアミンを使用して、実施例112と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.54−1.75(m,6H)2.12(t,J=6.95Hz,2H)2.15−2.25(m,2H)2.43(s,3H)3.19(s,3H)3.38(t,J=6.95Hz,2H)7.66(dd,J=7.96,1.39Hz,1H)7.73(s,1H)7.76(br.s.,1H)8.00(s,1H)8.14(br.s.,1H)8.37(d,J=6.57Hz,2H)8.81−8.88(m,1H)13.14(br.s.,1H);ESI−MSm/z[M+H]446.3
実施例357 (R)−6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(4−メトキシブタン−2−イル)ニコチンアミド
表題化合物は、(R)−4−メトキシブタン−2−アミンを使用して、実施例112と同様の方法で調製されて、表題化合物が得られた。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.11(d,J=6.82Hz,3H)1.59−1.70(m,1H)1.70−1.81(m,1H)3.16(s,3H)3.31(t,J=6.57Hz,2H)3.99−4.11(m,1H)7.72(d,J=8.59Hz,2H
)8.07(d,J=6.82Hz,2H)8.35(d,J=8.08Hz,3H)8.56(br.s.,1H)8.74−8.93(m,1H)13.42(br.s.,1H);ESI−MSm/z[M+H]392.2.
実施例358 (S)−6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(4−メトキシブタン−2−イル)ニコチンアミド
表題化合物は、(S)−4−メトキシブタン−2−アミンを使用して、実施例112と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.19(d,J=6.82Hz,3H)1.68−1.77(m,1H)1.77−1.87(m,1H)3.23(s,3H)3.39(t,J=6.57Hz,2H)4.08−4.18(m,1H)7.79(d,J=8.59Hz,2H)8.14(d,J=6.57Hz,2H)8.42(d,J=7.83Hz,3H)8.64(br.s.,1H)8.87−8.93(m,1H);ESI−MSm/z[M+H]392.2.
実施例359 (R)−6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(4−メトキシブタン−2−イル)ニコチンアミド
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(R)−4−メトキシブタン−2−アミンを使用して、実施例112と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.19(d,J=6.82Hz,3H)1.67−1.77(m,1H)1.77−1.89(m,1H)2.44(s,3H)3.39(t,J=6.57Hz,2H)4.05−4.20(m,1H)7.67(d,J=8.08Hz,1H)7.74(s,1H)7.78(br.s.,1H)8.17(br.s.,1H)8.43(d,J=7.07Hz,3H)8.87−8.95(m,1H)12.98−13.34(m,1H);ESI−MSm/z[M+H]406.2.
実施例360 (S)−6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(4−メトキシブタン−2−イル)ニコチンアミド
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(S)−4−メトキシブタン−2−アミンを使用して、実施例112と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.19(d,J=6.82Hz,3H)1.67−1.77(m,1H)1.77−1.88(m,1H)2.44(s,3H)3.23(s,3H)3.39(t,J=6.57Hz,2H)4.06−4.20(m,1H)7.67(d,J=8.08Hz,1H)7.73(s,1H)7.78(br.s.,1H)8.17(br.s.,1H)8.43(d,J=7.33Hz,3H)8.89−8.95(m,1H)13.16(br.s.,1H);ESI−MSm/z[M+H]406.2.
実施例361 6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−メチル−N−((1−メチルピペリジン−3−イル)メチル)ニコチンアミド
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸およびN−メチル−1−(1−メチルピペリジン−3−イル)メタンアミンを使用して、実施例112と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.09−1.27(m,1H)1.45−1.92(m,3H)2.15(br.s.,2H)2.37−2.47(m,4H)2.57−2.75(m,3H)2.96(s,4H)3.28(dd,J=12.88,5.81Hz,3H)3.49(d,J=15.41Hz,1H)7.47(d,J=8.53Hz,1H)7.52(s,1H)7.84(s,1H)7.89(br.s.,1H)8.20(d,J=8.34Hz,1H)8.49(br.s.,1H)8.52(d,J=8.84Hz,1H);ESI−MSm/z[M+H]445.2.
実施例362 6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((1−イソプロピルピロリジン−3−イル)メチル)−N−メチルニコチンアミド
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および1−(1−イソプロピルピロリジン−3−イル)−N−メチルメタンアミンを使用して、実施例112と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.21(br.s.,5H)2.09(br.s.,1H)2.42(s,3H)2.60−2.78(m,1H)2.90−3.09(m,4H)3.09−3.44(m,5H)7.44(d,J=8.49Hz,1H)7.47(s,1H)7.76−7.80(m,1H)7.85(d,J=7.33Hz,1H)8.30(d,J=8.34Hz,1H)8.45(br.s.,1H)8.55(d,J=8.59Hz,1H);ESI−MSm/z[M+H]459.2.
実施例363 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((1−エチルピロリジン−2−イル)メチル)−N−メチルニコチンアミド
表題化合物は、1−(1−エチルピロリジン−2−イル)−N−メチルメタンアミンを使用して、実施例74と同様の方法で調製され、TFA塩が得られた。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.14−1.40(m,3H)1.76−1.91(m,1H)1.99(d,J=5.56Hz,2H)2.21−2.36(m,1H)3.04(s,3H)3.19(br.s,2H)3.43(br.s.,1H)3.64(br.s.,1H)3.76(br.s.,1H)3.85(br.s.,2H)7.79(d,J=8.59Hz,2H)8.14(br.s.,3H)8.33−8.63(m,2H)8.63−8.79(m,1H)9.39(br.s.,1H);ESI−MSm/z[M+H]431.2.
実施例364 (R)−4−(5−ヒドロキシ−1−(5−(2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ベンゾニトリル
表題化合物は、(R)−1−(ピロリジン−2−イルメチル)ピロリジンを使用して、実施例74と同様の方法で調製され、TFA塩が得られた。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.68−1.87(m,2H)1.87−1.99(m,3H)2.06(d,J=10.86Hz,2H)2.11−2.23(m,1H)3.01−3.26(m,2H)3.26−3.37(m,1H)3.44−3.57(m,2H)3.59−3.73(m,2H)3.82(br.s.,1H)4.48−4.62(m,1H)7.79(d,J=8.59Hz,2H)8.15(d,J=7.33Hz,2H)8.22(dd,J=8.59,2.02Hz,1H)8.49(br.s.,1H)8.68(d,J=1.52Hz,2H)9.43(br.s.,1H);ESI−MSm/z[M+H]443.3.
実施例365 (R)−4−(5−ヒドロキシ−1−(5−(2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(R)−1−(ピロリジン−2−イルメチル)ピロリジンを使用して、実施例74と同様の方法で調製され、TFA塩が得られた。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.69−1.87(m,2H)1.87−1.99(m,3H)2.06(d,J=10.61Hz,2H)2.11−2.24(m,1H)2.44(s,3H)3.12(br.s.,1H)3.21(br.s.,1H)3.26−3.37(m,1H)3.44−3.57(m,2H)3.60−3.73(m,2H)3.83(br.s.,1H)4.47−4.61(m,1H)7.62−7.70(m,1H)7.74(s,1H)7.76(br.s.,1H)8.18(br.s.,1H)8.22(dd,J=8.59,1.52Hz,1H)8.45(br.s.,1H)8.64−8.73(m,1H)9.37(br.s.,1H);ESI−MSm/z[M+H]457.3.
実施例366 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−((1−エチルピロリジン−3−イル)メチル)−N−メチルニコチンアミド
表題化合物は、1−(1−エチルピロリジン−3−イル)−N−メチルメタンアミンを使用して、実施例74と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.23(br.s.,3H)1.61−1.94(m,1H)2.02−2.32(m,1H)2.64−2.96(m,2H)3.02(s,4H)3.19(br.s.,3H)3.33−3.86(m,5H)7.80(d,J=8.34Hz,2H)8.14(br.s.,3H)8.35−8.76(m,3H)9.72(br.s.,1H);ESI−MSm/z[M+H]445.3.
実施例367 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−メチル−N−((1−メチルピペリジン−2−イル)メチル)ニコチンアミド
表題化合物は、N−メチル−1−(1−メチルピペリジン−2−イル)メタンアミンを使用して、実施例112と同様の方法で調製されて、塩酸塩が得られた。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.42(d,J=12.38Hz,1H)1.55−2.02(m,4H)2.67−2.87(m,2H)3.00(s,3H)3.06−3.20(m,1H)3.36(br.s.,1H)3.46−4.14(m,5H)7.72(d,J=8.34Hz,2H)8.08(br.s.,3H)8.58(br.s.,3H)10.42−11.10(m,1H);ESI−MSm/z[M+H]431.3.
実施例368 6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−メチル−N−(1−メチルピロリジン−3−イル)ニコチンアミド
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸およびN,1−ジメチルピロリジン−3−アミンを使用して、実施例74と同様の方法で調製され、TFA塩が得られた。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm2.09−2.32(m,2H)2.43(s,3H)2.76−2.94(m,3H)2.98(s,3H)3.13−3.45(m,2H)3.72(br.s.,2H)4.94(br.s.,1H)7.61−7.84(m,3H)8.01−8.26(m,2H)8.42(br.s.,1H)8.58(br.s.,1H);ESI−MSm/z[M+H]417.2.
実施例369 4−(5−ヒドロキシ−1−(5−(4−(ペンタン−3−イル)ピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および1−(ペンタン−3−イル)ピペラジンを使用して、実施例112と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm0.88(t,J=7.33Hz,6H)1.29(dt,J=14.08,6.98Hz,2H)1.47(dt,J=14.08,6.98Hz,2H)2.26(t,J=6.57Hz,1H)2.43(s,3H)2.56(br.s.,4H)3.37−3.48(m,2H)3.62(br.s.,2H)7.64(dd,J=8.08,1.52Hz,1H)7.71(s,1H)7.82(d,J=8.08Hz,1H)8.05(dd,J=8.59,2.27Hz,1H)8.12(s,1H)8.39(d,J=8.59Hz,1H)8.53(d,J=2.27Hz,1H)12.82(br.s.,1H);ESI−MSm/z[M+H]459.3.
実施例370 (S)−4−(1−(5−(4−エチル−3−メチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(S)−1−エチル−2−メチルピペラジンを使用して、実施例112と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm0.87−1.19(m,6H)2.42(s,3H)2.47(br.s.,1H)2.52−2.59(m,1H)2.62−2.76(m,1H)2.77−2.98(m,2H)3.06(d,J=10.61Hz,1H)3.35
(br.s.,1H)3.46−3.75(m,1H)4.05(br.s.,1H)7.60(dd,J=7.96,1.64Hz,1H)7.66(d,J=1.26Hz,1H)7.90(d,J=8.34Hz,1H)8.01(dd,J=8.72,2.15Hz,1H)8.06(s,1H)8.43(d,J=8.59Hz,1H)8.51(d,J=1.77Hz,1H)11.83−12.92(m,1H);ESI−MSm/z[M+H]431.3.
実施例371 (R)−6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−メトキシブチル)ニコチンアミド
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(R)−3−メトキシブタン−1−アミン塩酸塩を使用して、実施例112と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.11(d,J=6.32Hz,3H)1.58−1.79(m,2H)2.43(s,3H)3.24(s,3H)3.30−3.42(m,3H)7.66(dd,J=7.83,1.26Hz,1H)7.73(s,1H)7.77(br.s.,1H)8.18(br.s.,1H)8.29−8.59(m,2H)8.68(t,J=5.31Hz,1H)8.87−8.94(m,1H)13.17(br.s.,1H);ESI−MSm/z[M+H]406.2.
実施例372 (S)−4−(1−(5−(3,4−ジメチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(S)−1,2−ジメチルピペラジン二塩酸塩を使用して、実施例112と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.16(br.s.,3H)2.36(s,3H)2.60(s,3H)2.90(br.s.,1H)3.04(br.s.,1H)3.26(br.s.,2H)3.41−3.57(m,1H)3.73(d,J=17.68Hz,1H)4.29(br.s.,1H)7.59(dd,J=8.08,1.52Hz,1H)7.66(s,1H)7.72(d,J=8.08Hz,1H)8.03(dd,J=8.59,2.02Hz,1H)8.10(s,1H)8.35(d,J=7.83Hz,1H)8.51(d,J=1.52Hz,1H)12.09(br.s.,1H)
;ESI−MSm/z[M+H]417.3.
実施例373 4−(1−(5−(4−シクロブチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および1−シクロブチルピペラジンを使用して、実施例112と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.58−1.71(m,2H)1.76−1.90(m,2H)1.90−2.07(m,2H)2.37(br.s.,4H)2.42(s,3H)2.83(五重項,J=7.71Hz,1H)3.44(d,J=7.07Hz,2H)3.64(br.s.,2H)7.63(dd,J=7.96,1.64Hz,1H)7.69(s,1H)7.84(d,J=8.08Hz,1H)8.03(dd,J=8.59,2.27Hz,1H)8.11(s,1H)8.40(d,J=8.59Hz,1H)8.52(dd,J=2.27,0.76Hz,1H);ESI−MSm/z[M+H]443.3.
実施例374 (S)−4−(5−ヒドロキシ−1−(5−(3−メチル−4−プロピルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(S)−2−メチル−1−プロピルピペラジン二塩酸塩を使用して、実施例112と同様の方法で調製された。H NMR(500MHz,DMSO−d)δppm0.86(t,J=7.32Hz,3H)0.90−1.15(m,3H)1.35−1.56(m,2H)2.31−2.41(m,2H)2.43(s,3H)2.58−2.73(m,2H)2.81−3.01(m,1H)3.02−3.17(m,2H)3.44−3.65(m,1H)4.02(br.s.,1H)7.62(dd,J=8.05,1.71Hz,1H)7.69(d,J=0.98Hz,1H)7.86(d,J=7.81Hz,1H)8.03(dd,J=8.54,2.20Hz,1H)8.08(s,1H)8.41(d,J=8.30Hz,1H)8.52(d,J=1.95Hz,1H);ESI−MSm/z[M+H]445.3.
実施例375 (R)−4−(1−(5−(4−シクロプロピル−3−メチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(R)−1−シクロプロピル−2−メチルピペラジン二塩酸塩を使用して、実施例112と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm0.26(br.s.,1H)0.36−0.51(m,2H)0.61(d,J=5.56Hz,1H)0.93−1.29(m,3H)1.65(br.s.,1H)2.16−2.40(m,1H)2.43(s,3H)2.58(br.s.,1H)2.75−3.03(m,2H)3.15(br.s.,1H)3.43−3.59(m,1H)4.09(br.s.,1H)7.66(d,J=8.32Hz,1H)7.73(s,1H)7.78(d,J=8.08Hz,1H)8.06(dd,J=8.59,2.02Hz,1H)8.15(s,1H)8.38(br.s.,1H)8.53(d,J=1.77Hz,1H);ESI−MSm/z[M+H]443.3.
実施例376 (S)−4−(1−(5−(3−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(S)−N,N−ジメチルピペリジン−3−アミン二塩酸塩を使用して、実施例112と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.53(d,J=13.39Hz,1H)1.83(br.s.,2H)2.06−2.23(m,1H)2.43(s,3H)2.81(br.s.,7H)3.04−3.25(m,1H)3.35−3.42(m,1H)3.54(br.s.,1H)4.02(br.s.,1H)4.44(br.s.,1H)7.67(d,J=8.22Hz,1H)7.74(s,1H)7.78(d,J=7.83Hz,1H)8.11(dd,J=8.59,1.77Hz,1H)8.17(br.s.,1H)8.42(br.s.,1H)8.58(d,J=1.52Hz,1H);ESI−MSm/z[M+H]431.3.
実施例377 4−(5−ヒドロキシ−1−(5−(3,3,4−トリメチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および1,2,2−トリメチルピペラジンを使用して、実施例112と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm0.95(br.s.,6H)2.20(s,3H)2.35(s,3H)2.60(t,J=5.05Hz,2H)2.97−3.72(m,4H)7.53(dd,J=8.08,1.52Hz,1H)7.59(d,J=1.01Hz,1H)7.85(d,J=8.08Hz,1H)7.93(d,J=7.33Hz,1H)7.98(s,1H)8.36(d,J=8.59Hz,1H)8.43(br.s.,1H);ESI−MSm/z[M+H]431.3.
実施例378 4−(1−(5−(4−エチル−3,3−ジメチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および1−エチル,2,2−ジメチルピペラジンを使用して、実施例112と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,アセトニトリル−d)δppm0.79−1.20(m,9H)2.36−2.48(m,5H)2.59(d,J=6.06Hz,2H)3.15(br.s.,1H)3.44(br.s.,2H)3.69(br.s.,1H)7.53−7.59(m,1H)7.60−7.63(m,1H)7.63−7.66(m,1H)7.75(s,1H)8.01(br.s.,2H)8.42(br.s.,1H);ESI−MSm/z[M+H]445.3.
実施例379 (R)−4−(5−ヒドロキシ−1−(5−(4−イソプロピル−3−メチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(R)−1−イソプロピル−2−メチルピペラジンを使用して、実施例112と同様の方法で調製された。H NMR(500MHz,クロロフォルム−d)δppm0.93(br.s.,3H)1.01(br.s.,2H)1.16(br.s.,5H)2.43(s,1H)2.47(s,3H)2.61(d,J=12.20Hz,1H)2.75−2.98(m,1H)3.07(br.s.,1H)3.29(br.s.,2H)4.39(br.s.,1H)7.47−7.62(m,3H)7.68(s,1H)7.95−8.11(m,2H)8.44(s,1H);ESI−MSm/z[M+H]445.3.
実施例380 4−(1−(5−(3−(ジエチルアミノ)ピペリジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸およびN,N−ジエチルピペリジン−3−アミン二塩酸塩を使用して、実施例112と同様の方法で調製された。H NMR(500MHz,クロロフォルム−d)δppm1.26(br.s.,6H)1.57(br.s.,2H)1.76−2.17(m,2H)2.36−2.90(m,9H)3.02(br.s.,1H)3.70(br.s.,1H)4.52−4.92(m,1H)7.48−7.60(m,3H)7.63−7.73(m,1H)7.95−8.10(m,2H)8.43(s,1H);ESI−MSm/z[M+H]459.3.
実施例381 (S)−4−(5−ヒドロキシ−1−(5−(3−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(S)−3−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン二塩酸塩を使用して、実施例112と同様の方法で調製された。H NMR(500MHz,DMSO−d)δppm1.42−1.55(m,1H)1.61(d,J=9.76Hz,1H)1.77(br.s.,5H)2.06(d,J=8.79Hz,1H)2.42(s,3H)2.77(br.s.,2H)2.87−3.09(m,2H)3.12−3.24(m,2H)3.33(br.s.,1H)3.47−3.92(m,1H)3.93−4.48(m,1H)7.53(dd,J=8.30,1.95Hz,1H)7.58(s,1H)7.90−7.95(m,2H)8.08(d,J=7.81Hz,1H)8.46−8.51(m,2H);ESI−MSm/z[M+H]457.3.
実施例382 (R)−4−(1−(5−(3−(エチル(メチル)アミノ)ピペリジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(R)−N−エチル−N−メチルピペリジン−3−アミン二塩酸塩を使用して、実施例74と同様の方法で調製され、TFA塩が得られた。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.15−1.33(m,3H)1.57(d,J=12.63Hz,1H)1.77(d,J=11.62Hz,2H)2.11(d,J=10.36Hz,1H)2.43(s,3H)2.80(br.s.,3H)3.08−3.36(m,3H)3.38−3.52(m,2H)3.52−3.69(m,1H)4.60(br.s.,1H)7.67(d,J=7.83Hz,1H)7.71−7.81(m,2H)8.10(d,J=7.07Hz,2H)8.40−8.64(m,2H)9.66(br.s.,1H);ESI−MSm/z[M+H]445.3.
実施例383 (R)−4−(1−(5−(3−(シクロプロピル(メチル)アミノ)ピペリジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1
H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(R)−N−シクロプロピル−N−メチルピペリジン−3−アミン二塩酸塩を使用して、実施例112と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm0.13−0.61(m,4H)1.38−1.64(m,2H)1.64−2.09(m,3H)2.15−2.41(m,3H)2.43(s,3H)2.55−2.86(m,2H)3.04(br.s.,1H)3.49−3.87(m,1H)4.33−4.77(m,1H)7.65(dd,J=8.08,1.52Hz,1H)7.72(s,1H)7.81(d,J=8.08Hz,1H)8.05(dd,J=8.59,2.02Hz,1H)8.13(s,1H)8.40(d,J=7.33Hz,1H)8.53(d,J=1.77Hz,1H);ESI−MSm/z[M+H]457.3.
実施例384 (S)−4−(1−(5−(3−(エチル(メチル)アミノ)ピペリジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(S)−N−エチル−N−メチルピペリジン−3−アミン二塩酸塩を使用して、実施例74と同様の方法で調製され、TFA塩が得られた。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.09−1.34(m,3H)1.57(d,J=12.13Hz,1H)1.77(d,J=10.86Hz,2H)2.11(d,J=11.12Hz,1H)2.43(s,3H)2.64−2.90(m,3H)3.23(br.s.,3H)3.39−3.69(m,2H)3.80−4.77(m,2H)7.63−7.71(m,1H)7.74(s,1H)7.77(br.s.,1H)7.99−8.28(m,2H)8.34−8.68(m,2H)9.67(br.s.,1H);ESI−MSm/z[M+H]445.3.
実施例385 (R)−4−(1−(5−(2,4−ジメチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(R)−1,3−ジメチルピペラジン二塩酸塩を使用して、実施例74と同様の方法で調製され、TFA塩が得られた。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.37(d,J=7.07Hz,3H)
2.43(s,3H)3.09(br.s.,1H)3.23(d,J=9.09Hz,1H)3.41(br.s.,3H)3.67−4.42(m,1H)4.42−5.15(m,1H)7.67(d,J=8.30Hz,1H)7.72−7.81(m,2H)8.10(d,J=8.08Hz,1H)8.19(br.s.,1H)8.33−8.62(m,2H)9.98(br.s.,1H)13.20(br.s.,1H);ESI−MSm/z[M+H]417.3.
実施例386 (S)−4−(1−(5−(3−(シクロプロピル(メチル)アミノ)ピペリジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(S)−N−シクロプロピル−N−メチルピペリジン−3−アミン二塩酸塩を使用して、実施例112と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm0.68−1.16(m,4H)1.49−1.68(m,1H)1.71−2.00(m,2H)2.17−2.30(m,1H)2.43(s,3H)2.91(d,J=12.38Hz,4H)3.18(br.s.,1H)3.56(br.s.,2H)3.91−4.58(m,1H)4.79(br.s.,1H)7.67(d,J=7.83Hz,1H)7.71−7.86(m,2H)8.00−8.28(m,2H)8.57(s,2H)9.53(br.s.,1H);ESI−MSm/z[M+H]457.3.
実施例387 (R)−4−(5−ヒドロキシ−1−(5−(3−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(R)−3−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン二塩酸塩を使用して、実施例74と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.54(d,J=9.09Hz,1H)1.72−1.96(m,4H)1.96−2.11(m,2H)2.16(br.s.,1H)2.43(s,3H)2.82−3.35(m,3H)3.35−3.87(m,5H)4.26(br.s.,1H)7.67(d,J=8.08Hz,1H)7.74(s,2H)8.11(d,J=8.08Hz,2H)8.57(d,J=2.02Hz,2
H)9.83(br.s.,1H);ESI−MSm/z[M+H]457.3.
実施例388 (R)−4−(1−(5−(4−エチル−3−メチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(R)−1−エチル−2−メチルピペラジンを使用して、実施例112と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm0.96(m,J=7.20,7.20Hz,6H)2.36(s,3H)2.39(br.s.,1H)2.45−2.52(m,1H)2.53−2.68(m,1H)2.71−2.90(m,2H)2.99(br.s.,1H)3.41−3.66(m,1H)3.97(br.s.,1H)7.53(d,J=7.83Hz,1H)7.60(s,1H)7.84(d,J=8.08Hz,1H)7.94(d,J=7.79Hz,1H)7.99(s,1H)8.36(d,J=8.59Hz,1H)8.44(d,J=1.77Hz,1H);ESI−MSm/z[M+H]431.3.
実施例389 (S)−4−(1−(5−(4−シクロプロピル−3−メチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(S)−1−シクロプロピル−2−メチルピペラジン二塩酸塩を使用して、実施例112と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm0.09−0.71(m,4H)0.87−1.23(m,3H)3.43(br.s.,1H)2.36(s,3H)2.48−2.65(m,1H)2.72−3.14(m,3H)3.43(br.s.,2H)4.05(br.s.,1H)7.59(d,J=7.64Hz,1H)7.66(s,1H)7.70(br.s.,1H)8.00(d,J=8.08Hz,1H)8.09(br.s.,1H)8.34(br.s.,1H)8.44−8.50(m,1H);ESI−MSm/z[M+H]443.3.
実施例390 4−(5−ヒドロキシ−1−(5−(4−メチル−4,7−ジアザスピロ
[2.5]オクタン−7−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および4−メチル−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン二塩酸塩を使用して、実施例112と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm0.32(br.s.,1H)0.50−0.78(m,3H)2.39(s,3H)2.42(s,3H)2.86(br.s.,2H)3.31(br.s.,1H)3.41−3.62(m,2H)3.73(br.s.,1H)7.63−7.68(m,1H)7.72(s,1H)7.77(d,J=7.83Hz,1H)8.04(br.s.,1H)8.14(s,1H)8.38(d,J=8.08Hz,1H)8.50(br.s.,1H)12.85(br.s.,1H);ESI−MSm/z[M+H]429.3.
実施例391 (S)−4−(1−(5−(2,4−ジメチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(S)−1,3−ジメチルピペラジンを使用して、実施例74と同様の方法で調製され、TFA塩が得られた。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.36(d,J=7.33Hz,3H)2.43(s,3H)2.84(s,3H)3.09(br.s.,1H)3.22(d,J=9.85Hz,1H)3.28−3.93(m,3H)3.93−5.17(m,2H)7.67(d,J=8.08Hz,1H)7.71−7.86(m,2H)8.02−8.30(m,2H)8.57(d,J=2.02Hz,2H)9.78(br.s.,1H);ESI−MSm/z[M+H]417.3.
実施例392 (R)−4−(1−(5−(3,4−ジメチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(R)−1,2−ジメチルピペラジン二塩酸塩を使用して、実施例74と同様の方法で調製され、TFA塩が得られた。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.28(br.s.,3H)2.43(s,3H)2.85(br.s.,3H)2.91−3.11(m,1H)3.12−3.63(m,4H)3.63−4.81(m,2H)7.67(dd,J=8.08,1.26Hz,1H)7.71−7.87(m,2H)8.02−8.30(m,2H)8.32−8.64(m,2H)9.92−10.48(m,1H);ESI−MSm/z[M+H]417.3.
実施例393 (S)−4−(5−ヒドロキシ−1−(5−(4−イソプロピル−3−メチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(S)−1−イソプロピル−2−メチルピペラジンを使用して、実施例112と同様の方法で調製され、TFA塩が得られた。
NMR(400MHz,DMSO−d)δppm0.98−1.51(m,9H)2.43(s,3H)2.88−3.28(m,2H)3.28−3.66(m,2H)3.90(br.s.,2H)4.61(br.s.,1H)7.64−7.71(m,1H)7.71−7.82(m,2H)8.08−8.39(m,2H)8.63(s,2H)9.80(br.s.,1H);ESI−MSm/z[M+H]445.3.
実施例394 4−(1−(5−(3−(ジメチルアミノ)アゼチジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオロ−5−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸およびN,N−ジメチルアゼチジン−3−アミン二塩酸塩を使用して、実施例112と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm2.37(s,3H)2.77(br.s.,6H)4.07−4.18(m,1H)4.26(br.s.,2H)4.52(br.s.,1H)4.63(br.s.,1H)7.70(d,J=6.82Hz,1H)7.79(d,J=11.37Hz,1H)8.19−8.26(m,2H)8.43(d,J=8.84Hz,1H)8.69(d,J=2.27Hz,1H);ESI−MSm/z[M+H]421.3.
実施例395 (R)−4−(1−(5−(4−エチル−3−メチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオロ−5−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(R)−1−エチル−2−メチルピペラジンを使用して、実施例112と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.03(t,J=7.20Hz,6H)2.33(s,3H)2.65−2.79(m,2H)2.88−3.02(m,2H)3.06(d,J=10.86Hz,1H)3.10−3.21(m,1H)3.39(br.s.,1H)3.57−4.21(m,2H)7.52(d,J=7.07Hz,1H)7.84−7.92(m,1H)7.95(s,1H)8.23(d,J=13.14Hz,1H)8.37−8.50(m,2H);ESI−MSm/z[M+H]449.3.
実施例396 2−フルオロ−4−(5−ヒドロキシ−1−(5−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および1−メチルピペラジンを使用して、実施例74と同様の方法で調製され、TFA塩が得られた。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.26(d,J=17.18Hz,3H)2.4
2(s,3H)2.85(br.s.,3H)3.21(br.s.,1H)3.34(br.s.,1H)3.40−3.74(m,2H)7.80(d,J=7.07Hz,1H)7.87(br.s.,1H)8.13(d,J=8.59Hz,1H)8.30(br.s.,1H)8.49(br.s.,1H)8.56−8.65(m,1H)9.85−10.51(m,1H);ESI−MSm/z[M+H]421.3.
実施例397 (S)−4−(1−(5−(4−エチル−3−メチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオロ−5−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(S)−1−エチル−2−メチルピペラジンを使用して、実施例112と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm0.95−1.30(m,6H)2.41(s,3H)2.79(dt,J=12.95,6.54Hz,2H)2.94−3.10(m,2H)3.13(d,J=11.37Hz,1H)3.23(dd,J=13.14,8.34Hz,1H)3.46(br.s.,1H)3.61−4.25(m,2H)7.59(d,J=7.33Hz,1H)7.91−8.00(m,1H)8.03(s,1H)8.30(d,J=13.14Hz,1H)8.45−8.57(m,2H);ESI−MSm/z[M+H]449.3.
実施例398 2−フルオロ−4−(5−ヒドロキシ−1−(5−(モルホリン−4−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸およびモルホリンを使用して、実施例112と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm2.42(s,3H)3.40−3.87(m,8H)7.79(d,J=7.07Hz,1H)7.88(d,J=10.86Hz,1H)8.10(dd,J=8.59,2.02Hz,1H)8.27(br.s.,1H)8.44(br.s.,1H)8.57(dd,J=2.27,0.76Hz,1H)13.47(br.s.,1H);ESI−MSm/z[M+H]408.3.
実施例399 2−フルオロ−4−(5−ヒドロキシ−1−(5−(4−メチル−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および4−メチル−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン二塩酸塩を使用して、実施例112と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm0.26−0.83(m,4H)2.41(d,J=3.79Hz,6H)2.89(br.s.,2H)3.40−3.91(m,4H)7.73(d,J=7.07Hz,1H)7.98(d,J=11.87Hz,2H)8.20(s,1H)8.35−8.63(m,2H);ESI−MSm/z[M+H]447.3.
実施例400 (S)−4−(1−(5−(3,4−ジメチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオロ−5−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(S)−1、2−メチルピペラジンを使用して、実施例74と同様の方法で調製され、TFA塩が得られた。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.07−1.47(m,3H)2.42(s,3H)2.85(br.s.,3H)3.07−3.71(m,5H)3.74−4.10(m,1H)4.57(br.s.,1H)7.80(d,J=7.07Hz,1H)7.87(br.s.,1H)8.13(d,J=8.34Hz,1H)8.30(br.s.,1H)8.49(br.s.,1H)8.60(d,J=1.52Hz,1H)9.87−10.44(m,1H);ESI−MSm/z[M+H]435.3.
実施例401 (R)−4−(1−(5−(3,4−ジメチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオロ−5−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、6−(4−(4−シアノ−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸および(R)−1、2−メチルピペラジンを使用して、実施例74と同様の方法で調製され、TFA塩が得られた。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.05−1.53(m,3H)2.42(s,3H)2.85(br.s.,3H)3.09−3.41(m,3H)3.42−3.73(m,2H)3.75−4.09(m,1H)4.55(br.s.,1H)7.80(d,J=7.07Hz,1H)7.87(br.s.,1H)8.13(d,J=8.08Hz,1H)8.30(br.s.,1H)8.49(br.s.,1H)8.60(d,J=1.52Hz,1H)9.83−10.45(m,1H);ESI−MSm/z[M+H]435.3.
実施例402 6−(4−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−メトキシプロピル)ニコチンアミド
6−(4−ブロモ−5−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−メトキシプロピル)ニコチンアミド(50mg、0.135mmol)、2−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(65.8mg、0.271mmol)、[1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(13.86mg、0.021mmol)、および炭酸水素ナトリウム(56.9mg、0.677mmol)をジオキサン(599μl)および水(150μl)中で合わせて、電子レンジ内で110℃で40分間加熱した。反応混合物をセライト(登録商標)を通して濾過し、真空濃縮して、6−(4−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−メトキシプロピル)ニコチンアミドを得て、さらに精製せずに次のステップで使用した。
6−(4−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−5−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−メトキシプロピル)ニコチンアミド(54.7mg、0.135mmol)および塩化リチウム(57.2mg、1.350mmol)をDMA(2109μl)中で合わせて、60℃で24時間加熱した。次に反応混合物を0.6mLDMSOで希釈して、分取HPLC(水中の35〜60%アセトニトリル、TFA条件下)によって精製し、次に再度(水中の15〜40%アセトニトリル、塩基性条件下)で精製し、表題化合物(14mg、0.036mmol、26.5%)を灰白色固体として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.77(五重項,J=6.63
Hz,2H)2.43(s,3H)3.25(s,3H)3.38−3.41(m,4H)7.08(br.s.,2H)7.58(d,J=8.08Hz,1H)7.88(d,J=9.35Hz,1H)7.97(s,1H)8.29(dd,J=8.46,2.40Hz,1H)8.50(d,J=8.34Hz,1H)8.61(t,J=6.06Hz,1H)8.85(d,J=1.77Hz,1H);MS(M+H)392.
実施例403 6−(4−(4−シアノ−2,5−ジメチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−メトキシプロピル)ニコチンアミド
表題化合物は、2,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリルを使用して、実施例402と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.77(五重項,J=6.63Hz,2H)2.36(s,3H)2.39(s,3H)3.25(s,3H)3.38−3.41(m,4H)7.15(br.s.,1H)7.45(s,1H)7.84(s,1H)8.06(s,1H)8.22(dd,J=8.72,2.40Hz,1H)8.50−8.61(m,2H)8.83(d,J=1.77Hz,1H);C2223について計算されたESI−MSm/z(M+H)、406.18;実測値406.4.
実施例404 6−(4−(4−シアノ−2−フルオロ−6−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−メトキシプロピル)ニコチンアミド
表題化合物は、3−フルオロ−5−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリルを使用して、実施例402と同様の方法で調製された。C2120FNについて計算されたESI−MSm/z(M+H)、410.16;実測値410.4.
実施例405 6−(4−(4−シアノ−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−メトキシプロピル)ニコチンアミド
表題化合物は、2−フルオロ−5−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリルを使用して、実施例402と同様の方法で調製された。
H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.74−1.82(m,2H)2.42(s,3H)3.25(s,3H)3.38−3.44(m,4H)6.54(br.s.,1H)7.79(d,J=7.07Hz,1H)7.89(br.s.,1H)8.28(br.s.,1H)8.41(d,J=6.32Hz,1H)8.71(t,J=5.68Hz,1H)8.91(s,1H)13.61(br.s.,1H);C2120FNについて計算されたESI−MSm/z(M+H)、410.16;実測値410.5.
実施例406 6−(4−(4−シアノ−3−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−メトキシプロピル)ニコチンアミド
表題化合物は、2−フルオロ−3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリルを使用して、実施例402と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.70−1.82(m,2H)2.33(d,J=2.27Hz,3H)3.25(s,3H)3.38−3.43(m,4H)6.54(br.s.,1H)7.64(br.s.,1H)7.72−7.80(m,1H)8.25(br.s.,1H)8.41(d,J=6.57Hz,1H)8.71(t,J=5.56Hz,1H)8.91(d,J=1.01Hz,1H)13.48(br.s.,1H);C2120FNについて計算されたESI−MSm/z(M+H)、410.16;実測値410.4.
実施例407 4−(5−ヒドロキシ−1−(5−(オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸(500mg、1.561mmol)、EDC(449mg、2.342mmol)、およびHOBT(316mg、2.342mmol)をDMF(3122μl)中で合わせて、DIPEA(818μl、4.68mmol)で処理した。次にオクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン(296mg、2.342mmol)を添加した。反応物を8時間撹拌して濾過し、濾液を分取HPLC(15〜40%ACN/水、塩基性条件下)によって精製して固体を得て、それをMeOHから再結晶化して、濾過し、真空乾燥して、表題化合物(286mg、0.603mmol、38.6%)を白色固体として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.34(br.s.,1H)1.72(br.s.,3H)2.12(br.s.,1H)2.23(d,J=7.07Hz,2H)2.42(s,3H)2.51−2.53(m,1H)3.06(t,J=8.08Hz,3H)3.72(br.s.,1H)4.44−4.56(m,1H)7.63(dd,J=8.08,1.77Hz,1H)7.69(d,J=1.26Hz,1H)7.84(d,J=8.08Hz,1H)8.04(dd,J=8.59,2.27Hz,1H)8.09(s,1H)8.40(d,J=7.58Hz,1H)8.52(d,J=2.27Hz,1H);C2424について計算されたESI−MSm/z(M+H)、429.20;実測値429.3.
実施例408 4−(5−ヒドロキシ−1−(5−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
EDC(599mg、3.12mmol)、HOBT(211mg、1.561mmol)および6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸(500mg、1.561mmol)をDMF(10ml)中で合わせて、1−メチルピペラジン(519μl、4.68mmol)およびDIPEA(818μl、4.68mmol)を添加して、溶液を20℃で一晩撹拌した。次に反応混合物を分取HPLC(水中の15〜40%CAN、塩基性条件下)によって精製して遊離塩基を得て、それをアセトニトリル(28mL)に懸濁して、1N水性塩酸(2.341mL、2.341mmol)で処理した。得られた濁った混合物が透明になるまで加熱し、周囲温度に放冷した。混合物を濾過して、濾液を0℃に冷却して、再度濾過した。濾液をエチルエーテル(10mL)で希釈して固体を得て、全ての固体が溶解するで混合物を加熱して、次に周囲温度に冷却して固体を得た。混合物を0℃に冷却して濾過し、固体を80℃で1時間真空乾燥して、塩酸塩(94mg、13.7%)としての表題化
合物を淡いピンク色の固体として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm2.43(s,3H)2.79(s,3H)3.16(br.s.,4H)3.64−4.57(m,4H)7.67(d,J=7.83Hz,1H)7.74(s,1H)7.78(br.s.,1H)8.12(d,J=7.33Hz,1H)8.21(br.s.,1H)8.51(br.s.,1H)8.57−8.61(m,1H);C2222について計算されたESI−MSm/z(M+H)、403.18;実測値403.2.
実施例409 6−(4−(4−シアノ−2,3−ジメチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−メトキシプロピル)ニコチンアミド
表題化合物は、2,3−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリルを使用して、実施例402と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.78(五重項,J=6.69Hz,2H)2.32(s,3H)2.44(s,3H)3.25(s,3H)3.33−3.43(m,4H)7.13(br.s.,1H)7.43(d,J=8.34Hz,1H)7.69−7.76(m,2H)8.21(dd,J=8.84,2.27Hz,1H)8.48−8.56(m,2H)8.83(d,J=1.77Hz,1H);C2223について計算されたESI−MSm/z(M+H)、406.18;実測値406.4.
実施例410 6−(4−(4−シアノ−2−(メトキシメチル)フェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−メトキシプロピル)ニコチンアミド
表題化合物は、3−(メトキシメチル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリルを使用して、実施例402と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.73−1.83(m,2H)3.25(s,3H)3.34−3.43(m,4H)4.52(s,2H)7.75(dd,J=8.21,1.39Hz,1H)7.83(d,J=1.77Hz,1H)7.96−8.10(m,2H)8.37(dd,J=8.59,2.78Hz,1H)8.45(br.s.,1H)8.66(t,J=5.43Hz,1H)8.89(d,J=3.03Hz,1H);C2223について計算されたESI−MSm/z(M+H)、422.18;実測値422.5.
実施例411 6−(4−(4−シアノ−3−メトキシ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−メトキシプロピル)ニコチンアミド
表題化合物は、2−メトキシ−3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリルを使用して、実施例402と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.73−1.83(m,2H)2.31(s,3H)3.25(s,3H)3.33−3.44(m,4H)3.89(s,3H)7.52−7.61(m,2H)8.06(br.s.,1H)8.33−8.47(m,2H)8.65(t,J=5.31Hz,1H)8.86−8.92(m,1H);C2223について計算されたESI−MSm/z(M+H)、422.18;実測値422.5.
実施例412 (S)−4−(1−(5−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸(50.0mg、0.156mmol)、(S)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン(26.7mg、0.234mmol)、およびN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(44.9mg、0.234mmol)をDMF(1561μl)中で合わせた。HOBT(35.9mg、0.234mmol)およびDIPEA(136μl、0.781mmol)を添加した。反応物を一晩撹拌した。次に1N水性塩酸(21ML)を添加して、次に分取HPLCを使用して反応混合物を精製し、水中の0.1%ギ酸および5〜30%アセトニトリルで溶出して、表題化合物(30mg、0.072mmol、46.1%)を灰白色固体として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.78−1.88(m,1H)2.24(br.s.,3H)2.36(br.s.,3H)2.42(s,3H)2.88−3.05(m,2H)3.59−3.81(m,4H)7.58(d,J=7.83Hz,1H)7.64(s,1H)7.95(d,J=7.83Hz,1H)8.01(s,1H)8.11(d,J=9.09Hz,1H)8.43(d,J=8.84Hz,1H)8.62(s,1H);C2324について計算されたESI−MSm/z(M+H)、417.20;実測値417.5.
実施例413 (R)−4−(1−(5−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、(R)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミンを使用して、実施例412と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.80−1.91(m,1H)2.27(br.s.,3H)2.40(br.s.,3H)2.42(s,3H)2.90−3.16(m,2H)3.38−3.51(m,2H)3.69−3.81(m,2H)7.58(d,J=8.08Hz,1H)7.64(s,1H)7.94(d,J=8.08Hz,1H)8.02(s,1H)8.11(dd,J=8.84,2.02Hz,1H)8.42(d,J=8.84Hz,1H)8.62(s,1H);C2324について計算されたESI−MSm/z(M+H)、417.20;実測値417.5.
実施例414 4−(1−(5−(4−シクロプロピルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、1−シクロプロピルピペラジンを使用して、実施例412と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm0.30−0.38(m,2H)0.39−0.48(m,2H)1.64−1.72(m,1H)2.43(s,3H)2.52−2.69(m,4H)3.58(br.s.,4H)7.61−7.68(m,1H)7.70(s,1H)7.82(d,J=8.08Hz,1H)8.04(dd,J=8.59,2.27Hz,1H)8.11(s,1H)8.39(d,J=8.34Hz,1H)8.52(d,J=2.27Hz,1H);C2424について計算されたESI−MSm/z(M+H)、429.20;実測値429.5.
実施例415 4−(5−ヒドロキシ−1−(5−(4−プロピルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、1−プロピルピペラジン二臭化水素酸塩を使用して、実施例412と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm0.87(t,J=7.33Hz,3H)1.53(dq,J=15.09,7.43Hz,2H)2.42(s,3H)2.53−2.60(m,2H)2.74(br.s.,4H)3.63(br.s.,4H)7.60−7.65(m,1H)7.68(s,1H)7.83(d,J=8.08Hz,1H)8.05(dd,J=8.59,2.27Hz,1H)8.09(s,1H)8.14(s,1H)8.39(d,J=8.59Hz,1H)8.54(d,J=1.52Hz,1H);C2426について計算されたESI−MSm/z(M+H)、431.21;実測値431.5.
実施例416 4−(1−(5−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、N,N−ジメチルピペリジン−4−アミンを使用して、実施例412と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.55−1.72(m,2H)2.01(br.s.,2H)2.42(s,3H)2.68(s,6H)3.33(t,J=11.49Hz,1H)4.21(br.s.,4H)7.52(d,J=8.08Hz,1H)7.56(s,1H)7.88−7.96(m,2H)8.09(d,J=8.08Hz,1H)8.45−8.56(m,2H);C2426について計算されたESI−MSm/z(M+H)、431.21;実測値431.5.
実施例417 4−(5−ヒドロキシ−1−(5−((3aR,7aS)−2−メチルオクタヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−5−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、2−メチルオクタヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジンを使用して、実施例412と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.61−1.86(m,2H)2.43(s,3H)2.55(br.s.,2H)2.72(br.s.,3H)3.08(br.s.,1H)3.15(d,J=9.60Hz,1H)3.24−3.30(m,2H)3.59(d,J=11.37Hz,2H)3.80(br.s.,2H)7.44−7.50(m,1H)7.51(s,1H)7.80−7.88(m,2H)8.16(s,1H)8.20(d,J=8.08Hz,1H)8.41(br.s.,1H)8.57(br.s.,1H);C2526について計算されたESI−MSm/z(M+H)、443.21;実測値443.5.
実施例418 4−(1−(5−(4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、1−(シクロプロピルメチル)ピペラジンを使用して、実施例412と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm0.09−0.15(m,2H)0.46−0.53(m,2H)0.84−0.91(m,1H)2.32−2.37(m,2H)2.42(s,3H)2.60(br.s.,4H)3.58(br.s.,4H)7.60(d,J=8.34Hz,1H)7.67(s,1H)7.90(d,J=8.08Hz,1H)8.01(dd,J=8.72,2.15Hz,1H)8.05(s,1H)8.41(d,J=8.59Hz,1H)8.51(d,J=1.77Hz,1H);C2526について計算されたESI−MSm/z(M+H)、443.21;実測値443.5.
実施例419 4−(1−(5−(4−((ジメチルアミノ)メチル)ピペリジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、N,N−ジメチル−1−(ピペリジン−4−イル)メタンアミンを使用して、実施例412と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.07−1.22(m,2H)1.75(d,J=9.60Hz,2H)1.93−2.02(m,1H)2.42(s,3H)2.55(s,6H)2.6
8(d,J=6.82Hz,2H)2.85−3.14(m,2H)4.40(br.s.,2H)7.46−7.51(m,1H)7.54(s,1H)7.82−7.90(m,2H)8.14−8.16(m,1H)8.43(d,J=1.77Hz,1H)8.50(d,J=8.59Hz,1H);C2528について計算されたESI−MSm/z(M+H)、445.23;実測値445.5.
実施例420 6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−シクロプロピル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ニコチンアミド
表題化合物は、N−シクロプロピル−1−メチルピペリジン−4−アミンを使用して、実施例412と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm0.40−0.46(m,2H)0.59−0.65(m,2H)1.98(d,J=12.38Hz,2H)2.22(td,J=12.69,9.22Hz,2H)2.42(s,3H)2.56(s,3H)2.67−2.75(m,2H)2.88(dt,J=6.88,3.25Hz,1H)3.26−3.28(m,2H)4.05(ddd,J=12.00,8.08,3.92Hz,1H)7.47−7.52(m,1H)7.54(s,1H)7.87(s,1H)8.00(dd,J=8.72,2.40Hz,1H)8.12−8.16(m,1H)8.48(d,J=8.59Hz,1H)8.55(d,J=1.52Hz,1H);C2628について計算されたESI−MSm/z(M+H)、457.23;実測値457.5.
実施例421 4−(5−ヒドロキシ−1−(5−(4−モルホリノピペリジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、4−(ピペリジン−4−イル)モルホリンを使用して、実施例412と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.44(qd,J=11.87,4.04Hz,2H)1.86(br.s.,2H)2.43(s,3H)2.58(br.s.,4H)2.86(br.s.,2H)3.52−3.76(m,6H)4.46(br.s.,1H)7.63(dd,J=8.08,1.52Hz,1H)7.70(s,1H)7.82(d,J=8.08Hz,1H)8.04(dd,J=8.59,2.27Hz,1H)8.10(s,1H)8.38(d,J=8.59Hz,1H)8.52(d,J=1.52Hz,1H);C2628
について計算されたESI−MSm/z(M+H)、473.22;実測値473.5.
実施例422 6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(2−メトキシエチル)−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ニコチンアミド
表題化合物は、N−(2−メトキシエチル)−1−メチルピペリジン−4−アミンを使用して、実施例412と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.85(d,J=12.13Hz,2H)2.11(br.s.,2H)2.42(s,3H)2.57(br.s.,2H)2.74(br.s.,2H)3.25(br.s.,3H)3.45(br.s.,3H)3.70(br.s.,5H)7.55(dd,J=8.08,1.77Hz,1H)7.60(s,1H)7.92(dd,J=8.59,2.53Hz,1H)7.96(s,1H)8.02(d,J=8.08Hz,1H)8.41−8.52(m,2H);C2630について計算されたESI−MSm/z(M+H)、475.24;実測値475.6.
実施例423 4−(1−(5−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、N,N−ジメチル−2−(ピペラジン−1−イル)エタンアミンを使用して、実施例412と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm2.41(s,3H)2.60(s,2H)2.61−2.70(m,6H)3.02(t,J=6.44Hz,2H)3.54(br.s.,8H)7.42−7.47(m,1H)7.48(s,1H)7.79(s,1H)7.83(dd,J=8.46,2.40Hz,1H)8.27(d,J=8.34Hz,1H)8.43(d,J=1.77Hz,1H)8.55(d,J=8.59Hz,1H);C2529について計算されたESI−MSm/z(M+H)、460.24;実測値460.5.
実施例424 4−(5−ヒドロキシ−1−(5−(4−プロピル−1,4−ジアゼパン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、1−プロピル−1,4−ジアゼパンを使用して、実施例412と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm0.77−0.94(m,3H)1.42−1.59(m,2H)1.89(br.s.,2H)2.42(s,3H)2.56(br.s.,1H)2.72(br.s.,1H)2.78−2.97(m,3H)3.04(br.s.,1H)3.50(br.s.,2H)3.65(br.s.,1H)3.73(br.s.,1H)7.52−7.59(m,1H)7.61(s,1H)7.89−8.06(m,3H)8.45(d,J=8.08Hz,1H)8.49(d,J=1.01Hz,1H);C2528について計算されたESI−MSm/z(M+H)、445.23;実測値445.5.
実施例425 6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(1−エチルピペリジン−4−イル)−N−メチルニコチンアミド
表題化合物は、1−エチル−N−メチルピペリジン−4−アミンを使用して、実施例412と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.11(br.s.,3H)1.82(d,J=12.13Hz,2H)1.91−2.01(m,2H)2.07(s,2H)2.42(s,3H)2.87(s,3H)7.51(dd,J=8.08,1.77Hz,1H)7.56(d,J=1.26Hz,1H)7.87−7.97(m,2H)8.11(d,J=8.08Hz,1H)8.42−8.54(m,2H);C2528について計算されたESI−MSm/z(M+H)、445.23;実測値445.5.
実施例426 6−(4−(4−シアノ−5−メトキシ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(3−メトキシプロピル)ニコチンアミド
表題化合物は、2−メトキシ−5−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリルを使用して、実施例402と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.78(dt,J=13.20,6.41Hz,2H)2.34(br.s.,3H)3.25(s,3H)3.36−3.44(m,4H)3.89(s,3H)7.56(br.s.,2H)8.15(br.s.,1H)8.39(d,J=7.33Hz,1H)8.68(br.s.,1H)8.90(br.s.,1H);C2223について計算されたESI−MSm/z(M+H)、422.18;実測値422.5.
実施例427 6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)−N−メチルニコチンアミド
表題化合物は、1−(2−メトキシエチル)−N−メチルピペリジン−4−アミンを使用して、実施例412と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.69(d,J=11.37Hz,2H)1.84−1.96(m,2H)2.42(s,3H)2.69(br.s.,2H)2.86(s,3H)3.10(br.s.,2H)3.24(br.s.,3H)3.46(br.s.,4H)4.34(br.s.,1H)6.51(br.s.,1H)7.52(d,J=8.08Hz,1H)7.57(s,1H)7.91(s,2H)8.09(d,J=8.08Hz,1H)8.40−8.51(m,2H);C2630について計算されたESI−MSm/z(M+H)、475.24;実測値475.6.
実施例428 (S)−4−(1−(5−(1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン二塩酸塩を使用して、実施例412と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.97(br.s.,2H)2.16(br.s.,2H)2.43(s,3H)3.24(d,J=5.31Hz,6H)3.71(br.s.,2H)4.75(br.s.,1H)6.50(br.s.,1H)7.51(d,J=8.08Hz,1H)7.56(s,1H)7.88−7.99(m,2H)8.12−8.14(m,1H)8.56(br.s.,2H);C2424について計算されたESI−MSm/z(M+H)、429.20;実測値429.5.
実施例429 6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−エチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ニコチンアミド
表題化合物は、N−エチル−1−メチルピペリジン−4−アミンを使用して、実施例412と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.11(br.s.,3H)1.81(d,J=11.12Hz,2H)2.01(br.s.,2H)2.42(s,3H)2.45(br.s.,2H)3.14(br.s.,3H)3.64−4.56(m,5H)7.47−7.52(m,1H)7.54(s,1H)7.83−7.89(m,2H)8.14(d,J=8.08Hz,1H)8.41(d,J=2.02Hz,1H)8.49(d,J=8.59Hz,1H);C2528について計算されたESI−MSm/z(M+H)、445.23;実測値445.5.
実施例430 4−(5−ヒドロキシ−1−(4−メチル−5−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ベンゾニトリル
表題化合物は、6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−4−メチルニコチン酸および1−メチルピペラジンを使用して、実施例412と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm2.39(s,3H)2.82(s,3H)4.02(br.s.,4H)4.56(br.s.,4H)7.79(d,J=8.59Hz,2H)8.12(br.s.,2H)8.37(s,1H)8.59(br.s.,2H);C2222につ
いて計算されたESI−MSm/z(M+H)、403.18;実測値403.3.
実施例431 6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N,4−ジメチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ニコチンアミド
表題化合物は、6−(4−(4−シアノフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−4−メチルニコチン酸およびN,1−ジメチルピペリジン−4−アミンを使用して、実施例412と同様の方法で調製された。C2426について計算されたESI−MSm/z(M+H)、431.21;実測値431.5.
実施例432 6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−メチル−N−(1−メチルアゼチジン−3−イル)ニコチンアミド
表題化合物は、N,1−ジメチルアゼチジン−3−アミン塩酸塩を使用して、実施例412と同様の方法で調製された。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm2.43(s,3H)2.90(br.s.,3H)3.06(br.s.,3H)3.99−5.12(m,5H)7.67(d,J=7.83Hz,1H)7.69−7.89(m,2H)8.10(br.s.,1H)8.22(br.s.,1H)8.58(br.s.,2H)9.80(br.s.,1H);C2222について計算されたESI−MSm/z(M+H)、403.18;実測値403.3.
実施例433 (S)−4−(1−(5−(4−エチル−2−メチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオロ−5−メチルベンゾニトリル
6−(4−(4−シアノ−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸(100mg、0.296mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(47.9mg、0.355mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(68.0mg、0.355mmol)、DMF(容量:591μl)、およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(258μl、1.478mmol)を合わせた。オレンジ色の溶液を周囲温度で5分間撹拌し、次に(S)−1−エチル−3−メチルピペラジン二塩酸塩(65.4mg、0.325mmol)を添加して、反応物を周囲温度で12時間撹拌した。反応混合物を水:エタノール(1:1、5mL)のあらかじめ作られた溶液で希釈した。1N HClを使用して、反応物をpH5に酸性化した。溶液を周囲温度で一晩緩慢に撹拌した。沈殿物を濾過して、固体を水:エタノール(1:1、2mL)で洗浄し、次に濾紙上で乾燥させた。白色固体が収集され、さらに真空乾燥した。乾燥固体を10容積の水:エタノール(1:1)に取り込み、溶液がほぼ完全に半透明になるまで、撹拌して還流させた。熱い溶液を濾過して、次に周囲温度に緩慢に冷却し、周囲温度で一晩緩慢に撹拌して、固体固体を濾過して、水:エタノール(1:1、2mL)で洗浄し、濾紙上で部分的に乾燥させ、次に真空乾燥して、表題化合物(57.9mg、0.129mmol、43.7%の収率)を白色固体として得た。
NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.06(t,J=7.20Hz,3H)1.30(d,J=6.82Hz,3H)2.14−2.28(m,1H)2.31−2.45(m,4H)2.53−2.60(m,2H)2.81−3.06(m,2H)3.13−3.43(m,2H)4.08−4.62(m,1H)7.64(d,J=7.33Hz,1H)7.96(dd,J=8.84,2.27Hz,1H)8.08(s,1H)8.19(d,J=12.63Hz,1H)8.43−8.52(m,2H).ESI−MSm/z[M+H]449.3、滞留時間:0.79分間。
実施例434 (R)−4−(1−(5−(4−エチル−2−メチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル
6−(4−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸(100mg、0.312mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−ol(50.6mg、0.375mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(71.8mg、0.375mmol)、DMF(容量:624μl)、およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(273μl、1.561mmol)を合わせた。溶液を周囲温度で5分間撹拌し、次に(R)−1−エチル−3−メチルピペラジン二塩酸塩(69.1mg、0.343mmol)を添加した。反応物を周囲温度で12時間撹拌した。反応物を水:エタノール(1:1、10mL)のあらかじめ作られた溶液で希釈した。1N HClを使用して、反応物をpH5に酸性化し、周囲温度で一晩緩慢に撹拌した。沈殿物を濾過して、固体を水:エタノール(1:1、2mL)で洗浄し、次に濾紙上で乾燥させた。白色固体が収集され、さらに真空乾燥した。乾燥固体を10容積の水
:エタノール(1:1)に取り込み、溶液がほぼ完全に半透明になるまで、撹拌して還流させた。熱い溶液を濾過して、次に周囲温度に緩慢に冷却し、周囲温度で一晩緩慢に撹拌して、固体固体を濾過して、水:エタノール(1:1、2mL)で洗浄し、濾紙上で部分的に乾燥させ、次に収集して真空乾燥して、表題化合物(67.7mg、0.157mmol、50.4%の収率)を白色固体として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.01(s,3H)1.21−1.37(m,3H)1.92−2.06(m,1H)2.09−2.21(m,1H)2.42(s,5H)2.67−2.99(m,2H)3.05−4.61(m,3H)7.61(dd,J=8.08,1.52Hz,1H)7.68(s,1H)7.86(d,J=8.08Hz,1H)8.00(dd,J=8.59,2.27Hz,1H)8.08(s,1H)8.40(d,J=8.59Hz,1H)8.49(d,J=2.27Hz,1H).ESI−MSm/z[M+H]431.3、滞留時間:0.80分間。
実施例R1 N−tert−ブチル−6−(5−オキソ−4−ピリジン−3−イル−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−カルボキサミド
米国特許出願公開第2010/0093803号明細書の実施例18の化合物の遊離塩基を調製した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm1.42(s,9H)1.40−1.44(m,1H)7.40(dd,J=7.83,4.80Hz,1H)8.06(s,1H)8.30(d,J=6.82Hz,1H)8.35−8.44(m,2H)8.55(br.s.,1H)8.78−8.93(m,1H)9.13(br.s.,1H)13.29(br.s.,1H),ESI−MSm/z[M+H]337.4.
本発明の化合物は、単独で、または医薬組成物の形態で、投与し得る。実際には、本発明の化合物は、通常は、医薬組成物の形態で、すなわち少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤との混和材の形態で、投与される。あらゆる薬学的に許容可能な賦形剤の比率および性質は、選択された本発明の化合物の特性、選択された投与経路、および標準製薬法によって定まる。
別の実施形態では、本発明は、発明の化合物と、少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。
このような治療法を必要とする患者に治療を施す上で、本発明の化合物は、生物が化合物を利用できるようにする、あらゆる形態および手段で投与し得る。本発明の化合物は、経口経路をはじめとする多様な経路によって、特に錠剤およびカプセルによって、投与し得る。本発明の化合物は、非経口経路によって、より具体的には、吸入、皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、経皮、鼻腔内、直腸内、膣内、眼球内、局所的、舌下、および口腔内、腹腔内、脂肪内、クモ膜下腔内、および例えばカテーテルまたはステントを通じた局所性送達によって、投与し得る。
当業者は、選択した化合物の特定の性質、治療される障害または病状、障害または病状の段階、およびその他の関係のある状況に応じて、適切な投与形態および経路を容易に選
択し得る。本発明の医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、カシェ剤、紙、ロゼンジ、ウェファー、エリキシル剤、軟膏、経皮パッチ、煙霧剤、吸入剤、坐薬、溶液、および懸濁液の形態で、患者に投与してもよい。
本発明の医薬組成物は、製薬技術分野で周知の様式で調製され、活性成分として本発明の化合物の少なくとも1つを含む。本発明の化合物の量は、その特定の形態に応じて変動してもよく、好都合には単位用量形態の重量の1%〜約50%であってもよい。「薬学的に許容可能な賦形剤」という用語は、典型的に医薬組成物を調製するのに使用されるものを指し、薬理的に純粋であって、使用される量で無毒であるべきである。これらは、通常、固体、半固体、または液体材料であり、それは凝集体中で、活性成分のためのビヒクルまたは媒体の役割を果たし得る。薬学的に許容可能な賦形剤のいくつかの例は、Remington’s Pharmaceutical Sciences and the Handbook of Pharmaceutical Excipientsに見られ、希釈剤、ビヒクル、担体、軟膏基剤、バインダー、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、甘味剤、着香剤、ゲル基剤、徐放マトリックス、安定剤、保存料、溶媒、懸濁剤、緩衝液、乳化剤、染料、噴霧剤、コート剤などが挙げられる。
本医薬組成物は、好ましくは単位用量形態に配合されて、各用量は、典型的に約0.5mg〜約100mgの発明の化合物を含有する。「単位用量形態」という用語は、適切な医薬品賦形剤と連合した、所定量の活性成分を含有する物理的不連続単位を指し、投与計画全体を通じて1つまたは複数が使用されて、所望の治療効果を生じる。1つまたは複数の「単位用量形態」が、典型的に毎日のスケジュールで服用されて、治療用量に影響を及ぼしてもよい。
特定の一変法では、組成物は、例えば、経口投与に適応された溶液または懸濁液などの、錠剤またはカプセルまたは液体製剤などの経口投与のために適応された医薬組成物である。なおも別の特定の変法では、医薬組成物は、非経口投与に適応された液体製剤である。
本発明の化合物は、1つまたは複数のPHDイソ型の阻害剤であり、したがってHIFと関係する病状の治療および予防において有用である。
別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物の有効量をそれを必要とする患者に投与するステップを含んでなる、HIFと関係する病状を治療する方法を提供する。別の実施形態では、本発明の化合物は、薬剤として使用するために提供される。本発明は、本明細書に記載されるHIFと関係する病状を治療する薬剤を製造するための使用をはじめとする、本発明の化合物の使用もまた提供する。本発明の化合物は、多様な対象(例えば、ヒト、非ヒト哺乳類、および非哺乳類)のためのPHD阻害剤として有用である。
本明細書の用法では、「病状」、「障害」、および「疾患」という用語は、あらゆる不健康または異常な状態に関する。「HIFと関係する病状」という用語は、心臓血管疾患をはじめとする低酸素状態、血液疾患、肺障害、腎臓障害、脳障害、およびがんなどの、その中でPHD阻害が治療効果を提供する、病状、障害、および疾患を含む。
「低酸素症」および「低酸素」という用語は、正常未満であって、細胞機能不全をもたらし、そして細胞死さえももたらし得る、酸素レベルを指す。低酸素症は、血流量低下、血液中の不十分な酸素、血液の酸素輸送能力低下、および様々なその他の原因に起因し得る。「低酸素状態」という用語は、虚血性状態(虚血性低酸素症)を含むが、これに限定されるものではない。「虚血」という用語は、細胞、組織、または臓器への血液供給の欠乏を指して、組織に送達される酸素の低下と関係する。
心臓、脳、および腎臓は、低酸素ストレスに対して特に感受性であるので、PHD阻害剤は、虚血事象などの心臓血管疾患、貧血などの血液疾患、および腎臓障害の治療において有用である。
虚血は、脳卒中、心筋梗塞、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化、および動脈または静脈内の血栓形成、塞栓による動脈または静脈閉塞、その他の原因による血管閉鎖などの循環低下が原因で起こってもよい。このような病状は、血流量を低下させ、臓器または組織への低灌流状態を生じ、または血流を完全に阻止することもある。
虚血をもたらし得るその他の病状としては、例えば、脊髄損傷などの外傷または傷害に起因する組織損傷;ウイルス感染症が挙げられる。「HIFと関係する病状」という用語は、「虚血状態」という用語を含み、これは虚血に伴うまたは虚血をもたらす病状または事象を指す。したがって、「HIFと関係する病状」という用語は、肺塞栓症、周産期低酸素症、例えば、出血性、敗血性、心臓性などをはじめとする循環性ショック;高山病、急性呼吸不全、腸管梗塞、急性腎不全、腎臓虚血性再灌流傷害、アテローム性動脈硬化、慢性静脈不全、うっ血性心不全、心臓性肝硬変、糖尿病、黄斑変性、睡眠時無呼吸、レイノー病、全身性硬化症、閉塞性動脈疾患、一過性虚血性発作、慢性アルコール性肝疾患、慢性腎不全、末梢血管障害、潰瘍、火傷、慢性創傷などからなる群から選択される事象をはじめとするが、これに限定されるものではない、虚血に伴うまたは虚血をもたらす病状を含む。虚血はまた、個体が全身麻酔下に置かれた場合の結果であり得て、移植のために準備された臓器に組織損傷を引き起こし得る。
別の実施形態は、虚血状態を治療する方法である。具体的には、本発明は、急性心筋梗塞をはじめとする心筋梗塞を治療する方法を提供する。本発明は、急性心不全を治療する方法を提供する。本発明は、うっ血心不全を治療する方法を提供する。本発明は、急性心筋梗塞を伴う、または伴わない、うっ血性心不全の症状再燃を治療する方法を提供する。本発明は、脳卒中を治療する方法もまた提供する。本発明は、虚血性および非虚血性病因の急性腎臓損傷を治療する方法もまた提供する。
低酸素症は、COPD、重篤肺炎、肺水腫、肺高血圧症などの肺障害(低酸素性低酸素症)に起因する、血液中の酸素含有量の低下によって生じる。低酸素症はまた、胃または十二指腸の潰瘍などの貧血状態(貧血性低酸素症)、肝または腎疾患、血小板減少症または血液凝固障害、がんまたはその他の慢性病、貧血を生じるがん化学療法およびその他の治療的介入など、ヘモグロビンまたは赤血球濃度の低下、および高所病などによっても生じる。
「HIFと関係する病状」という用語は、具体的にはCOPDを含むが、これに限定されるものではない。「HIFと関係する病状」という用語は、具体的には、特発性間質性肺炎などのびまん実質性肺疾患、特発性肺線維症、通常型間質性肺炎、剥離性肺線維症、原因不明器質性肺炎、急性間質性肺炎、非特異的間質性肺炎、間質性肺疾患に伴う呼吸細気管支炎、原因不明器質性肺炎、リンパ球性間質性肺炎、過敏性肺炎;狼瘡、サルコイドーシス、ヴェグナー肉芽腫症、胸部照射に起因する;例えば、アミオダロン、ブレオマイシン、ブスルファン、メトトレキサート、およびニトロフラントインなどの特定の薬剤に起因する、肺機能低下などの肺障害を含むが、これに限定されるものではない。
「貧血」という用語は、正常な血液レベルと比較した、赤血球数および/または血中ヘモグロビンレベルのあらゆる低下を指す。
「HIFと関係する病状」という用語は、貧血を含み、具体的には、化学療法誘発性貧
血(HIVおよび肝炎などのための抗ウイルス投薬計画による処置)、慢性疾患の貧血、がん病状に伴う貧血、がん療法に起因する貧血、関節リウマチなどの慢性免疫障害の貧血、炎症性腸疾患、狼瘡、月経、鉄プロセッシング欠陥、急性または慢性腎臓病、感染症、炎症、照射、毒素、糖尿病;例えば、ウイルス、細菌、および/または寄生生物に起因する感染症;例えば、外傷、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、痔疾、胃または大腸がん、傷害、外科手術に起因する失血などに伴い得る貧血;骨髄機能不全または骨髄機能低下に伴う疾患;小球性貧血、低色素性貧血、鉄芽球性貧血などを含むが、これに限定されるものではない。
「HIFと関係する病状」という用語は、特に、白血病(慢性骨髄性白血病および慢性リンパ球性白血病);乳がん、泌尿生殖器がん、皮膚がん、骨がん、前立腺がん、および肝臓がん;脳腫瘍;喉頭、胆嚢、直腸、副甲状腺、甲状腺、副腎、神経組織、膀胱、頭部、頚部、胃、気管支、および腎臓がん;基底細胞がん、扁平上皮がん、転移性皮膚がん、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網細胞肉腫、およびカポジ肉腫;骨髄腫、巨細胞腫、島細胞腫瘍、急性および慢性リンパ球性および顆粒球性腫瘍、毛様細胞腫瘍、腺腫、髄様がん、褐色細胞腫、粘膜神経腫、腸管神経節腫、過形成角膜神経腫瘍、マルファン様体質腫瘍、ウィルムス腫瘍、セミノーマ、卵巣腫瘍、平滑筋腫、子宮頸部異形成、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、骨髄異形成症候群、横紋筋肉腫、星細胞腫、非ホジキンリンパ腫、悪性高カルシウム血症、真性赤血球増加症、腺がん、多形性神経膠芽細胞腫、神経膠腫、リンパ腫、および悪性メラノーマをはじめとするがんを含む。
「治療する(treat)」、「治療法(treatment)」、および「治療する(treating)」という用語は、本明細書に記載される病状の改善を含む。「治療する(treat)」、「治療法(treatment)」、および「治療する(treating)」という用語は、本明細書に記載される病状の状態または進行の減速、中断、抑止、制御、または停止を提供する全ての方法を含むが、必ずしも全ての症状の完全排除または病状の治癒を示唆しない。「治療する(treat)」、「治療法(treatment)」、および「治療する(treating)」という用語は、このような障害の治療処置を含むことが意図される。「治療する(treat)」、「治療法(treatment)」、および「治療する(treating)」という用語は、このような障害の予防処置を含むことが意図される。
本明細書の用法では、「患者」および「対象」という用語は、ヒトと、例えば、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、およびブタなどの哺乳類などの非ヒト動物とを含む。用語は、鳥類、魚類、爬虫類、両生類などもまた含む。より具体的な患者は、ヒトであるものと理解される。また、より具体的な患者および対象は、マウス、ラット、およびイヌなどの非ヒト哺乳類である。
本明細書の用法では、「有効量」という用語は、単回または多回用量投与時に、言及された病状に罹患している患者を治療する、本発明の化合物の量を指す。有効量は、公知の技法の使用によって、および類似状況下で得られた結果の観察によって、当業者としての担当診断医によって容易に判定され得る。有効量である用量を判定する上で、患者の種;そのサイズ、年齢、および総体的な健康;関与する特定の病状、障害、または疾患;病状、障害、または疾患の程度または関与または重篤性、個別患者の応答;投与される特定化合物;投与様式;投与される製剤の生物学的利用能特性;選択される投与計画;併用薬剤の使用;およびその他の関係のある状況をはじめとするが、これに限定されるものではない、いくつかの要素が、担当の診断医によって考慮される。本発明の有効量である治療用量は、1mg〜200mgの範囲であることが予測される。特定量は、当業者によって判定され得る。これらの用量は、約60kg〜約70kgの体重を有する平均的ヒト対象に基づくが、医師は、体重がこの体重範囲外である患者(例えば乳児)にとって、適切な用
量を判定できるであろう。
本発明の化合物は、それに対してHIFが指示される1つまたは複数の障害、疾患または病状を治療するための、1つまたは複数のその他の薬理学的活性化合物または治療法と組合わせてもよく、関節リウマチおよび骨関節炎をはじめとする関節炎を治療するための、または急性骨髄性白血病、B細胞慢性リンパ球性白血病、B細胞リンパ腫、およびT細胞リンパ腫などの血液悪性腫瘍と、肺がん、膵臓がん、および大腸がんなどのがん腫とをはじめとするがんを治療するための、1つまたは複数の化合物または治療法と組み合わせて、同時、順次または別々に投与してもよい。このような組み合わせは、より少ない副作用、十分な医療サービスを受けていない患者集団を治療する改善された能力、または相乗活性をはじめとする、有意な治療上の利点を提供してもよい。
PHD阻害剤としての化合物の活性は、生体外および生体内法をはじめとする、多様な方法によって判定されてもよい。
実施例A PHD酵素の阻害
PHD2酵素(残基181〜417)のIC50値は、増大する量の阻害物質および固定量の酵素(5nM、最終濃度)およびビオチン標識ペプチド(ビオチン−Asp−Leu−Glu−Met−Leu−Ala−Pro−Tyr−Ile−Pro−Met−Asp−Asp−Asp−Phe−Gln−Leu、1uMの最終濃度)および2−オキシグルタル酸(2uM最終濃度)を50mM HEPES、50mM KCl、0.5mM TCEP、2uM FeCl2、0.1mg/mlのBSA、pH7.3中で混合することで判定される。阻害物質存在下で、室温で60分間酵素を前保温して、反応を実施した。ペプチド、2−オキソグルタル酸(最終濃度については上記参照)、およびアスコルビン酸(1mMの最終濃度)を添加することで、遊離酵素の活性を測定した。60分後に、過剰な強力結合阻害物質をアッセイ混合物に添加することで、酵素活性をクエンチした。放出された生成物の量をLC/を使用して測定した。放出された生成物の量をLC/MSシステム(Applied Biosystems API3000質量分光計付きAgilent HPLC)を使用して測定した。データは、IC50値の判定のための古典的等温式を使用して分析され、pIC50、すなわち−log(IC50)であり、式中、IC50はモル濃度であり、pIC50として報告され、すなわち−log(IC50)であり、式中、IC50はモル濃度である。
表Aは、実施例Aで例示される化合物の結果を提供する。
実施例B 細胞内PHDの阻害
(二次アッセイ)を使用してPHD阻害を判定した
細胞ベースのHIF−α安定化アッセイ:
H9c2ラット心筋細胞(ATCC)を96ウェル組織培養マイクロプレート内に播種して、化合物(11点範囲の連続希釈)またはジメチルスルホキシドビヒクルの添加前に24時間培養した。24時間の化合物培養後、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤を含有する細胞抽出緩衝液(Meso−Scale Discovery)中で細胞を溶解することで、ホールセル抽出物を調製した。HIF1aタンパク質含有量をELISA(Meso−ScaleDiscovery)によって評価し、陽性対照デスフェリオキサミン(Sigma−Aldrich)から得られた最大応答の%として表した。化合物EC50をXL fit4 MicroSoft Excel曲線適合ソフトウェアを使用して、曲線適合によって得た。XLfit4を使用して、デスフェリオキサミン最大応答の50%をもたらす化合物濃度を計算して、化合物EC50posを得た。
表Bは、実施例Bで例示される化合物の結果を提供する。
実施例C 生体内心臓保護アッセイ
PHD阻害剤またはビヒクルを8週齢オスC57マウスまたはSprague Dawleyラットに経口投与した。投薬4時間後、心臓を迅速に摘出し、定圧(80mmHg)のランゲンドルフ装置内で、修正Krebs−Henseleit緩衝液を用いて逆向性の様式で灌流した。梗塞サイズを測定するために、平衡に達するまで心臓を最初に20分間灌流し、次に30分間の広範囲の虚血(フローなし)に曝露して、マウスでは60分間の再灌流、またはラットでは90分間の再灌流期間がそれに続いた。心室を横に5つのセクションに切断した。切片を1%の2,3,5−トリフェニルテトラゾリウム塩化物(TTC)で染色し、スキャンして、梗塞面積および全面積を測定した。60分間の再灌流期間中に冠動脈流出物中に放出された乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)を測定することで、心臓の傷害を評価した(マウスのみ)。LDH活性試験キット(MBL International Corp.)を使用して、放出LDH量を測定し、ビヒクル処理心臓の%として表した。
実施例282の化合物は、ビヒクル対照値と比較してマウスにおける梗塞面積を30mg/kgで59%、10mg/kgで50%低下させた。対応する冠動脈流出物中への放出LDHの低下は、30および10mg/kgで、それぞれ56%および51%であった。実施例282の化合物は、ラットにおいて、5mg/kgの用量で梗塞面積を30%低下させた。
実施例D 血管内皮成長因子(VEGF)に対する心臓遺伝子変化の判定
PHD阻害剤またはビヒクルを4匹の群のオスC57BL/6に経口投与した。化合物は、30mg/kgおよび60mg/kgの用量で、50mMリン酸ナトリウムpH7.4中の30%ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンに配合された。投薬の2時間後、マウスをCOによって安楽死させ、心臓を迅速に摘出して2つに切断した。下方の(尖端)部分を急速凍結して−80℃で保存し、qRT−PCRを適用して、Life Technologies#4392938と、Qiagen#74881 RNeasy
96 Universal Tissue Kitを使用するRNA抽出物プロトコルとを使用して、VEGF遺伝子変化について分析した。対照は、100μg/mL濃度のビヒクル処理動物を合わせたRNAから作成され、7点曲線は、1:4希釈液および空試験から作成される。Applied BiosystemsからのStepOnePlusリアルタイムPCRシステムを使用して、RNA−to−Cт 1−ステップ法を使用
してサンプルをランし、相対的定量化は、VEGFの量を参照遺伝子の量で除して表される。処理群およびビヒクル対照を合わせて、平均化した。
表Dは、実施例Dにおける選択された例証的化合物の結果を提供する。
VEGFおよびその他の血管新生因子の増大は、虚血性傷害に対する保護を提供することがよく知られている。Nature Med.9,653−660(2003)。PHDは、遺伝子発現に関与する重要な調節物質である。Biochem J.2004,381(Pt3):761−767。60mg/kgの用量では、実施例282の化合物は、実施例R1の化合物と比較して、2倍高いVEGFmRNA生成を提供する。VEGFによる血管新生刺激が、心筋虚血をはじめとするいくつかの重要な臨床的コンテクストにおいて、有益であることもまた、良く知られている。Mol.Cell Bio.1996 Sep;16(9):4604−4613。

Claims (8)

  1. 式5
    (式中、
    は、それぞれ、水素、ヒドロキシル、アミノ、C 1〜8 アルキルアミノ、シアノ、ハロ、任意選択的に置換されたC 1〜6 アルキル、およびC 1〜4 アルコキシからなる群から独立して選択され;
    は、水素、シアノ、ハロ、メチル、エチル、メトキシ、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され;
    は、
    からなる群から選択され;
    は、それぞれ、水素、シアノ、ハロ、C 3〜8 シクロアルキル、任意選択的に置換されたC 1〜6 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択され;
    は、シアノおよびシアノメチルからなる群から選択され;
    は、それぞれ、水素、シアノ、ハロ、C 1〜6 アルキル、C 1〜4 アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される。)
    の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

  2. である、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
  3. 各R がC 1〜6 アルキルである、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
  4. 各Rが水素である、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
  5. 各Rが水素であり、かつRが水素である、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
  6. 4−(5−ヒドロキシ−1−(5−(モルホリン−4−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ベンゾニトリル;
    2−フルオロ−4−(5−ヒドロキシ−1−(5−(モルホリン−4−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルベンゾニトリル;
    2−フルオロ−4−(5−ヒドロキシ−1−(5−(モルホリン−4−カルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−メチルベンゾニトリル;および
    上述の化合物の何れか1つの薬学的に許容可能な塩からなる化合物群から選択される、請求項1に記載の化合物。
  7. 請求項1〜のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
  8. 医薬として使用するための、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
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