JP6434429B2

JP6434429B2 - デフェラシロクスの経口製剤

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Publication number: JP6434429B2
Application number: JP2015560837A
Authority: JP
Inventors: ゴーシュ，インドラジット; ツァン，ジア−アイ
Original assignee: ノバルティスアーゲー
Priority date: 2013-03-08
Filing date: 2014-03-06
Publication date: 2018-12-05
Anticipated expiration: 2034-03-06
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Description

胃内容排出の変動性を潜在的に低減し、食物の影響を最小限に抑え、胃への刺激を防ぐための、また、患者のコンプライアンスを向上させるために、剤形のサイズを小さくし、送達経路を短くするための、高い薬物充填量を有するエクジェイド（商標）（デフェラシロクス）のための組成物および医薬品製造技術。

エクジェイド（商標）（デフェラシロクス）は、Ｎｏｖａｒｔｉｓから販売されている製品であり、１２５ｍｇ、２５０ｍｇおよび５００ｍｇの投薬含量の分散性錠剤として製剤されている。エクジェイド（商標）（デフェラシロクス）は、２歳以上の患者における、輸血による慢性鉄過剰症を治療するために、１日１回投与され、慢性鉄過剰症は、医療専門家および臨床医によって、輸血によるヘモジデローシスと呼ばれている。

エクジェイド（商標）（デフェラシロクス）は難溶性であるため、所望の治療効果を達成するには高用量が必要とされ、結果的に、胃腸（ＧＩ）への刺激および腎毒性などの所望されていない副作用をもたらす。エクジェイド（商標）（デフェラシロクス）の難溶性はまた、表１にまとめられている溶解度プロフィールから分かるように、医薬製剤を開発する際の技術的困難となっている。高用量という必要条件を満たし、錠剤数の負担を軽減するために、エクジェイド（商標）（デフェラシロクス）は、約２９．４％の薬物充填量を有する分散性錠剤として開発された。このタイプの製剤の不利な点は、錠剤を投与前に、水またはオレンジジュースもしくはリンゴジュースなどの適切な液体に分散させて、良好な懸濁液が得られるまで撹拌しなければならないことである。さらに、分散性錠剤を食事の少なくとも３０分前に服用しなければならない。

現在の分散性錠剤を使用している患者について、胃腸（ＧＩ）への刺激が報告されている。上部胃腸の潰瘍形成および出血も、小児および青年を含む患者において報告されている。複数の潰瘍が、何例かの患者において観察されている。胃の出血は、エクジェイド（商標）（デフェラシロクス）の酸性度および薬物含量の局所蓄積のために、現在エクジェイド療法下にある患者に対して発生する重症の副作用である。それ故に、薬物化合物と胃粘膜との直接的な接触を制限するために、エクジェイド（商標）（デフェラシロクス）分散性製剤を再製剤化することが望ましい。食物の影響が全くない高充填量のデフェラシロクス製剤を提供することがさらに望ましい。例として、腸溶性コーティングされた形または多粒子の形のように、剤形が胃からより急速に出て行くもの。加えて、ＴＨＡＬＡＳＳＡ（ＮＴＤＴ）試験のプラセボ群（エクジェイド（商標）分散性錠剤中のすべての成分を含有する（ＡＰＩを除く）からのデータは、販売されている分散性製剤中の添加剤が、エクジェイド（商標）のＧＩ有害作用（ＡＥ）プロフィールの一因となり得ることを示唆している。

本発明は、胃腸への刺激を防ぎ、食物の影響が全くなく、患者のコンプライアンスを向上させるための、エクジェイド（商標）（デフェラシロクス）のための製剤された組成物および対応する錠剤製造技術を記載している。

薬物投与における上述の煩わしさがあるため、現在の分散性エクジェイド（商標）（デフェラシロクス）錠剤を、薬物充填量を、１用量当たりで現在の分散性錠剤およびサシェの１００％までおよびそれを超える量まで増加させ、商業的に販売されている分散性エクジェイド（商標）（デフェラシロクス）錠剤と比較して、同等の薬物動態プロフィールを維持し、その結果として治療成績を維持しながら、錠剤数の負担が少なくて済むような、嚥下可能な（摂取可能な、経口投与可能な）錠剤およびサシェに再製剤化することも望ましい。

本発明のある態様は、ヒトもしくは動物の体において鉄などの金属の過剰を引き起こす疾患またはヒトにおいて金属の過剰によって引き起こされる疾患を治療するための錠剤であって、錠剤の総重量を基準として４５重量％から６０重量％までの量で存在する、式Ｉ

のエクジェイド（商標）（デフェラシロクス）またはその薬学的に許容される塩を含み、胃条件下での低減された放出および中性付近のｐＨでのまたは中性ｐＨでの急速な放出を有する錠剤を提供する。

典型的には、より急速な溶出を示す薬物製品は、ヒトを対象に試験される場合、はるかに高い曝露レベルを有することになる。驚いたことに、今回の場合では、より遅い放出を有するように製剤されたエクジェイド（商標）（デフェラシロクス）錠剤は、より急速な溶出速度を有するが著しく低い曝露レベルを示す市販の分散性錠剤と比較すると、バイオアベイラビリティーがはるかに高いことおよび食物の影響が全くないことを示した。新規な嚥下可能な（摂取可能な、経口投与可能な）錠剤およびサシェの、その崩壊時間および溶出などの特性決定は、意図された曝露レベルに到達することが独自に必要とされる。

本発明の別の態様は、（ａ）デフェラシロクスまたはその薬学的に許容される塩および（ｂ）錠剤の調製に適した少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤を含むコーティング錠であって、デフェラシロクスまたはその薬学的に許容される塩が、錠剤の総重量を基準として４５重量％から６０重量％までの量で存在する、コーティング錠を提供する。錠剤は、任意選択で、腸溶性コーティングされる。

本発明の別の態様は、（ａ）デフェラシロクスまたはその薬学的に許容される塩および（ｂ）サシェの調製に適した少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤を含むサシェであって、デフェラシロクスまたはその薬学的に許容される塩が、サシェの総重量を基準として４５重量％から６０重量％までの量で存在する、サシェを提供する。

本発明の別の態様は、
（ｉ）錠剤の総重量を基準として約１０重量％〜４０重量％の量の、少なくとも１種の充填剤、
（ｉｉ）錠剤の総重量を基準として約１重量％〜１０重量％の量の、少なくとも１種の崩壊剤、
（ｉｉｉ）錠剤の総重量を基準として約１重量％〜５重量％の量の、少なくとも１種の結合剤、
（ｉｖ）錠剤の総重量を基準として約０．０重量％〜２重量％の量の、少なくとも１種の界面活性剤、
（ｖ）錠剤の総重量を基準として約０．１重量％〜１重量％の量の、少なくとも１種の流動促進剤、
（ｖｉ）錠剤の総重量を基準として約０．１重量％未満〜２重量％の量の、少なくとも１種の滑沢剤および
（ｖｉｉ）コーティング
を含む、コーティングされたデフェラシロクス錠剤を提供する。

本発明の別の態様は、前記請求項のいずれか一項に記載の、コーティングされたデフェラシロクス錠剤の調製方法であって、
（ｉ）デフェラシロクスまたはその薬学的に許容される塩と少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤とを混合するステップ、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）で得られた混合物を、高剪断造粒機中で湿式造粒した後、乾燥し、ふるい分けして、造粒物を生成するステップ、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）で得られた造粒物を、少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤と混合して、混合物を形成するステップ、
（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）で得られた混合物を圧縮して、錠剤を形成するステップおよび
（ｖ）錠剤をコーティングするステップ
を含む調製方法を提供する。

本発明のさらに別の態様は、コーティングされたデフェラシロクス錠剤の調製方法であって、
（ｉ）デフェラシロクスまたは薬学的に許容される塩と少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤とを混合するステップ、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）で得られた混合物を、高剪断造粒機中で湿式造粒するステップ、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）で得られた湿式造粒物を、押出成形し、球状化するステップ、
（ｉｖ）押出成形され、球状化されたペレットを乾燥するステップおよび
（ｖ）ペレットをコーティングするステップ
を含む調製方法を提供する。

湿式造粒によって調製される、コーティングされたデフェラシロクス錠剤の製造方法を示すフローチャートを描いた図である。湿式造粒によって調製された錠剤からの、デフェラシロクスの溶出プロフィールをまとめたグラフである。湿式造粒によって調製された腸溶性コーティング錠からの、デフェラシロクスの溶出プロフィールをまとめたグラフである。市販されているデフェラシロクス錠剤および湿式造粒技術を使用して調製された錠剤の、実際の薬物動態プロフィールをまとめたグラフである。押出球状化によって調製されたペレットからなるデフェラシロクスカプセル剤の溶出プロフィールをまとめたグラフである。押出球状化によって調製された腸溶性コーティングペレットからなるデフェラシロクスカプセル剤の溶出プロフィールをまとめたグラフである。発明された製剤についての、デフェラシロクスの平均濃度対時間プロフィールをまとめたグラフである。発明された製剤についての、デフェラシロクスの平均濃度対時間プロフィールをまとめたグラフである。発明された製剤についての、デフェラシロクスの平均濃度対時間プロフィールをまとめたグラフである。発明された製剤についての、薬物動態パラメータＡＵＣ_ｌａｓｔ、ＡＵＣ_ｉｎｆおよびＣ_ｍａｘにおける対象間の変動性をまとめたグラフである。健常ボランティアについての、発明された製剤対市販の製剤におけるデフェラシロクスＣ_ｍａｘの比較をまとめたグラフである。発明された製剤対市販の製剤についての、定常状態でのデフェラシロクスのＣ２ｈ値対Ｃｍａｘをまとめたグラフである。１日目の発明された製剤についてのデフェラシロクスＣ２ｈ対４週目の血清クレアチニンのベースラインからの割合変化をまとめた散布プロットである。

エクジェイド（商標）（デフェラシロクス）の現在市販されている製剤は、分散性錠剤である。現在の製剤は、ＧＩ刺激の問題があるため、空腹状態下で投与される。新規に意図された嚥下可能な（摂取可能な、経口投与可能な）デフェラシロクス錠剤は、放出プロフィールがより遅いことならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびラクトースを分散性製剤から取り除くことによる、改良されたＧＩ刺激ＡＥプロフィールを有する。発明された製剤は、現在販売されているエクジェイド（商標）（デフェラシロクス）製品と比較して、患者のコンプライアンス、食物の影響が全くないことおよび低減されたＧＩ刺激を可能にする。

本発明は、生理的ｐＨ環境でデフェラシロクスと相容性がある添加剤および界面活性剤（例えば、ポロキサマー）の独自の組合せを有する、エクジェイド（商標）（デフェラシロクス）製剤を提供する。発明された製剤は、ある特定の改良されたインビトロ特性も所有する。

発明された方法は、高いデフェラシロクス充填量を可能にし、これに寄与する。約４５〜６０重量％、好ましくは５６重量％というデフェラシロクスの最終充填量を達成するために、デフェラシロクス有効成分の湿式造粒は、高い薬物充填量（４０〜８０重量％）を用いて行われ、圧縮して腸溶性コーティング用の錠剤にされ得る。

デフェラシロクスの適した用量は、フィルムコーティング錠について、９０から３６０ｍｇまでの範囲であり、特に、９０ｍｇ、１８０ｍｇ、３６０ｍｇの単位投与量であり、スティック包装の中に詰められた顆粒製剤について、１００から４００ｍｇまでの範囲であり、特に、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇの単位投与量である。患者に投与されるデフェラシロクスの用量は、患者の体重、症状の重症度および投与されている他の任意の薬物の性質などの多数の因子によって決まる。デフェラシロクスの現在の製品は、１２５ｍｇ、２５０ｍｇおよび５００ｍｇの３種の投薬含量で市場に出されている。本発明は、市販されているエクジェイド（商標）（デフェラシロクス）製品に一致する種々の溶出プロフィールを有する嚥下可能な（摂取可能な、経口投与可能な）デフェラシロクス錠剤を製造するための、例示的な実施形態を提供する。ヒトを対象とした臨床試験から、発明されたデフェラシロクス製剤は、先の販売されているエクジェイド（商標）（デフェラシロクス）製剤と比較して、より高いバイオアベイラビリティーを実証した。それ故に、治療用量は、匹敵する薬物動態プロフィールおよび類似の治療効果を達成するために、しかるべく調整された。要約すると、発明された製剤は、より高いデフェラシロクス充填量および優れたバイオアベイラビリティーを有して開発された。用量を減じることが、結局は患者のコンプライアンスを向上させる。

例示的な実施形態では、１種または複数種の薬学的に許容される添加剤が、デフェラシロクス分散性錠剤中に存在し、これには従来通り使用されている以下の添加剤：少なくとも１種の充填剤、例えばラクトース、エチルセルロース、微結晶性セルロース；少なくとも１種の崩壊剤、例えば架橋ポリビニルピロリジノン、例えばＣｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）；少なくとも１種の結合剤、例えばポリビニルピリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース；少なくとも１種の界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマー；少なくとも１種の流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素；および少なくとも１種の滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムが含まれるが、これらに限定されない。

一実施形態では、デフェラシロクス顆粒剤およびフィルム−コーティング錠は、以下の公定添加剤：微結晶性セルロース、ポビドン、クロスポビドン、ポロキサマー１８８、コロイド状二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムを含む。Ｏｐａｄｒｙコーティング材料（ヒプロメロース、二酸化チタン、ポリエチレングリコール、マクロゴール、タルクおよびＦＤ＆Ｃ青色２号／インジゴカルミンアルミニウムレーキ（Ｃ．Ｉ．７３０５、Ｅ１３２））が、フィルム−コーティング錠に使用される。上記の添加剤の中で、ポロキサマー１８８およびコーティング材料のみが、エクジェイドのための新規な添加剤に相当し、ラクトースおよびラウリル硫酸ナトリウムは、もはや存在しない。

本明細書に述べられているこれらのおよび他の薬学的に許容される添加剤ならびに手順については、本主題に関する多数の文献に言及されており、特に、Handbook of Pharmaceutical Excipients, Third Edition, edited by Arthur H. Kibbe, American Pharmaceutical Association, Washington, USA and Pharmaceutical Press, LondonおよびLexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete edited by H.P. Fiedler, 4th Edition, Editor Cantor, Aulendorfおよびそれより前の版を参照のこと。

本発明による適した充填剤は、Ａｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ１０２、ＰＨ１０１を含むがこれらに限定されない微結晶性セルロースを含むが、これに限定されない。

本発明による適した崩壊剤は、トウモロコシデンプン、ＣＭＣ−Ｃａ、ＣＭＣ−Ｎａ、微結晶性セルロース、架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、例えばＩＳＰ社から市販されている、商用名Ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）の下で知られており市販されているようなものまたはＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＸＬ、アルギン酸、アルギン酸ナトリウムおよびグアーガムを含むが、これらに限定されない。一実施形態では、架橋ＰＶＰは、例えばＣｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）が使用される。

適した結合剤は、デンプン、例えばジャガイモ、小麦またはトウモロコシデンプン、微結晶性セルロース、例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ｆｉｌｔｒａｋ（登録商標）、Ｈｅｗｅｔｅｎ（登録商標）またはＰｈａｒｍａｃｅｌ（登録商標）などの製品、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース−型番２９１０ＵＳＰ、ヒプロメロースおよびポリビニルピロリドン、例えばＢＡＳＦからのＰｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ３０を含むが、これらに限定されない。一実施形態では、ポリビニルピロリドンは、最も好ましくはＰＶＰＫ３０（商標）が使用される。

本発明による適した界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、ベタイン、第４級アンモニウム塩、ポリソルベート、ソルビタンエステルおよびポロキサマーを含むが、これらに限定されない。一実施形態では、界面活性剤は、ポロキサマー、好ましくはＰｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ６８グレードである。

適した流動促進剤は、シリカ、コロイダルシリカ、例えば無水コロイダルシリカ、例えばＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプンおよびタルクを含むが、これらに限定されない。好ましくは、コロイド状二酸化ケイ素が使用される。

適した滑沢剤は、Ｍｇ−、Ａｌ−またはＣａ−ステアリン酸塩、ＰＥＧ４０００〜８０００、タルク、安息香酸ナトリウム、グリセリンモノ脂肪酸、例えば２００から８００ダルトンまでの分子量を有するもの、例えばモノステアリン酸グリセリル（例えばＤａｎｉｓｃｏ、ＵＫ）、ジベヘン酸グリセリル（例えばＣｏｍｐｒｉｔｏｌＡＴＯ８８８（商標）、ＧａｔｔｅｆｏｓｓｅＦｒａｎｃｅ）、グリセリルパルミトステアリン酸エステル（例えばＰｒｅｃｉｒｏｌ（商標）、ＧａｔｔｅｆｏｓｓｅＦｒａｎｃｅ）、ポリオキシエチレングリコール（ＰＥＧ、ＢＡＳＦ）、水添綿実油（Ｌｕｂｉｔｒａｂ（商標）、ＥｄｗａｒｄＭｅｎｄｅｌｌＣｏＩｎｃ）、ヒマシ油（Ｃｕｔｉｎａ（商標）ＨＲ、Ｈｅｎｋｅｌ）を含むが、これらに限定されない。一実施形態では、ステアリン酸マグネシウムが使用される。

よって、例示的な実施形態では、本発明は、ヒトもしくは動物の体において鉄などの金属の過剰を引き起こす疾患またはヒトにおいて金属の過剰によって引き起こされる疾患を治療するための錠剤であって、錠剤の総重量を基準として４５重量％から６０重量％までの量で存在する、式Ｉ

典型的には、より急速な溶出を示す薬物製品は、ヒトを対象に試験される場合、はるかに高い曝露レベルを有する。驚いたことに、今回の場合では、より遅い放出を有するために製剤されたエクジェイド（商標）（デフェラシロクス）錠剤は、より急速な溶出速度を有するが、著しく低い曝露レベルを示し、市販されている分散性錠剤と比較すると、はるかに高いバイオアベイラビリティーを示した。新規な嚥下可能な（摂取可能な、経口投与可能な）錠剤の、その崩壊時間および溶出などの特性決定は、意図された曝露レベルに到達することが独自に必要とされる。

別個の実施形態では、本発明は、（ａ）デフェラシロクスまたはその薬学的に許容される塩および（ｂ）錠剤の調製に適した少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤を含むコーティング錠であって、デフェラシロクスまたはその薬学的に許容される塩が、錠剤の総重量を基準として４５重量％から６０重量％までの量で存在し、任意選択で腸溶性コーティングされるコーティング錠を提供する。

別個の実施形態では、本発明は、
（ｉ）錠剤の総重量を基準として約１０重量％〜４０重量％の量の、少なくとも１種の充填剤、
（ｉｉ）錠剤の総重量を基準として約１重量％〜１０重量％の量の、少なくとも１種の崩壊剤、
（ｉｉｉ）錠剤の総重量を基準として約１重量％〜５重量％の量の、少なくとも１種の結合剤、
（ｉｖ）錠剤の総重量を基準として約０．０重量％〜２重量％の量の、少なくとも１種の界面活性剤、
（ｖ）錠剤の総重量を基準として約０．１重量％〜１重量％の量の、少なくとも１種の流動促進剤、
（ｖｉ）錠剤の総重量を基準として約０．１重量％未満〜２重量％の量の、少なくとも１種の滑沢剤および
（ｖｉｉ）機能性ポリマーまたは非機能性ポリマーを含むコーティング
を含む、コーティングされたデフェラシロクス錠剤を提供する。

Ａ．湿式造粒法による錠剤の製造
一実施形態によると、本発明は、前記請求項のいずれか一項に記載の、コーティングされたデフェラシロクス錠剤の調製方法であって、
（ｉ）デフェラシロクスまたはその薬学的に許容される塩と少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤とを混合するステップ、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）で得られた混合物を、高剪断造粒機中で湿式造粒した後、乾燥し、ふるい分けして、造粒物を生成するステップ、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）で得られた造粒物を、少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤と混合して、混合物を形成するステップ、
（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）で得られた混合物を圧縮して、錠剤を形成するステップおよび
（ｖ）錠剤をコーティングするステップであって、前記コーティングが、機能性ポリマーまたは非機能性ポリマーをさらに含む、ステップ
を含む調製方法を提供する。

湿式造粒によって調製される、コーティングされたデフェラシロクス錠剤の製造方法を示すフローチャートは、図１にまとめられている。

発明された方法に従って、湿式造粒ステップを、難溶性の薬物である４０〜８０重量％のデフェラシロクスを使用し、結合剤としてＰＶＰＫ−３０（商標）を、充填剤としてＡｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ１０１を、崩壊剤としてクロスポビドンをおよび可溶化剤としてＳＬＳまたはポロキサマーを用いて行う。水を造粒媒体として使用した。顆粒を、外面の添加剤、例えば、流動促進剤としてＡｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ１０２、クロスポビドン、Ａｅｒｏｓｉｌ（商標）および粘着防止剤としてステアリン酸マグネシウムと混合した。最終顆粒を圧縮して錠剤にし、Ａｃｒｙｌ−ＥＺＥ（商標）９３Ｆ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）ベースのポリマーを使用して、腸溶性コーティングした。錠剤は、最適な硬度、破砕性および崩壊時間を示した。図２に示されているように、コーティングされたデフェラシロクス錠剤の溶出プロフィールは、市販されているエクジェイド（デフェラシロクス）錠剤と生物学的に同等である。

さらに、関連のある実施形態では、本発明は、完全な腸溶性コーティングを有する製剤を提供する。Ｏｐｙｄｒｙ（登録商標）０３Ｋ１９２２９およびＡｃｒｙｌ−ＥＺＥ（商標）を含む腸溶性コーティングを、デフェラシロクス錠剤のコアに、５〜１５重量％の増量レベルで適用した。Ｏｐｙｄｒｙ（商標）０３Ｋ１９２２９などのサブコーティングを加えることによって、腸溶性コーティングの有効性を高めた。完全な腸溶性の保護は、５重量％を超える増量後に達成される。デフェラシロクス薬物放出に対する大きな影響は、２時間の酸処理後、腸溶性コーティングされたデフェラシロクス錠剤について、全く観察されなかった。図３に示されているように、最初に１０分間の遅延があることを除けば、デフェラシロクス薬物放出プロフィールは、市販されているエクジェイド（商標）（デフェラシロクス）製品に匹敵する。

一般に、腸溶性コーティング錠は、小腸に到達した後に、薬物をゆっくりと放出する。しかし、本発明において、独自のポリマー、例えばＰＶＰを、結合剤として使用することによって、いずれの著しい遅延時間もなく、薬物の急速な放出が生じる。このことは、非腸溶性分散性錠剤である参照製品と比較して、製剤の生物学的同等性を達成するのに役立つ。

本発明の医薬品は、所望の送達経路に応じて、例えば、錠剤、ペレット剤、顆粒剤、多粒子、ビーズ、ミニ錠剤、小球、小ビーズ、マイクロカプセル剤、ミリスフェア、ナノカプセル剤、マイクロスフェア、小プレート剤またはカプセル剤を含む、任意の適した剤形であり得る。

ある実施形態は、ペレットおよびマイクロ微粒子などの医薬品を、経口送達用のカプセル、カプレットなどに詰めることを提供する。

別の実施形態では、デフェラシロクス医薬品は、患者または介護者による使用のために、パッケージされる。例えば、医薬品は、ホイルまたは他の適したパッケージにパッケージすることができ、食品（例えばリンゴソースおよび他の食品媒体）中にまたは患者による消費のための飲料中に混合するのに適している。

Ｂ．押出球状化を使用した多粒子の製造
別個の例示的な実施形態では、本発明は、コーティングされたデフェラシロクス錠剤の調製方法であって、
（ｉ）デフェラシロクスまたは薬学的に許容される塩と少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤とを混合するステップ、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）で得られた混合物を、高剪断造粒機中で湿式造粒するステップ、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）で得られた湿式造粒物を、押出成形し、球状化するステップ、
（ｉｖ）押出成形され、球状化されたペレットを乾燥するステップおよび
（ｖ）ペレットをコーティングするステップ
を含む調製方法を提供する。

よって、流動化加工処理技術または他のペレット化技術を使用する、デフェラシロクスの多粒子の製造は、以下の考慮すべき事柄を含むが、これらに限定されない。
ａ）予備湿潤：高剪断造粒機中で、薬物およびＡｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ１０５の乾燥ブレンドに、水を均一に分布させる。
ｂ）ペレット化：予備湿潤されたブレンドを、加工処理の間にブレンドに作用する機械力および重力によって、ペレット化した。湿気（水）を絶えず適用した。ペレットが所望の粒径範囲に到達すると、少量の乾燥ブレンド（または添加剤のみ）をペレット上に組み込み、成長を止め、ペレットの表面を滑らかにした。
ｃ）乾燥：ペレットの乾燥を、流動床加工処理装置中で行った。ペレットを乾燥させて、含水率を３重量％未満にした。

以下の実施例は、本発明の態様を説明するものであり、本発明を限定するものではない。錠剤を調製するための配合を、以下に述べる。一態様では、錠剤は、腸溶性コーティングを利用して製剤される。

界面活性剤であるラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を含む、腸溶性コーティングされた湿式造粒によるデフェラシロクス錠剤

ポロキサマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ６８グレード）を含む、腸溶性コーティングされた湿式造粒によるデフェラシロクス錠剤

押出−球状化造粒によって製造されたデフェラシロクスペレットの組成物

流動化技術によって製造されたデフェラシロクスペレットの組成物

本発明の組成物および製造方法は、エクジェイド（デフェラシロクス）のコーティング錠を提供することによって、局所ＧＩ刺激を最小限に抑える。２９．４％の薬物充填量を有する分散性エクジェイド（デフェラシロクス）錠剤と比較すると、本発明の方法および対応する本発明の改良されたデフェラシロクス製剤は、薬物充填量を増加させて、患者のコンプライアンスを向上させる、嚥下可能な（摂取可能な）デフェラシロクス錠剤を生じる。

湿式造粒によって非機能性コーティングを使用して調製されたデフェラシロクスコーティング錠

臨床試験からの患者のデータは、表２にまとめられている。

臨床用デフェラシロクス変形Ａ、ＢおよびＣ（５００ＭＧ）の溶出プロフィールは、表３に強調表示されている。

高充填量デフェラシロクス製剤について食物の影響の有無を検討する試験。
６つの臨床試験が、健常な成人ボランティアを対象として、対応する薬理試験とともに開始されている。４つの試験は終了しており、２つの試験が継続中である。変形の選択のための最初の臨床薬理試験（試験１）において、開発のために選択された錠剤変形は、先発品のバイオアベイラビリティーを超えるバイオアベイラビリティーを示した。発明されたデフェラシロクス製剤のＡＵＣおよびＣ_ｍａｘは、現在の分散性錠剤（ＤＴ）と１５００ｍｇの単回用量で比較して、およそ４０％高かった。それ故に、その後の臨床薬理試験は、EMA/618604/2008 Rev. 7に沿って、含量を調節した製剤（５００ｍｇＤＴに一致する４００ｍｇ顆粒剤および３６０ｍｇＦＣＴ）を使用した。EMA/618604/2008 Rev. 7には、「先発品のバイオアベイラビリティーを超えるバイオアベイラビリティーが見られる場合には、より低い投薬含量の開発が考慮されるべきである」と記載されている。

試験２（ＦＣＴを用いたピボタル試験）および試験３（顆粒剤を用いたパイロット試験）は両方とも、１００％のＡＵＣ_ｌａｓｔ比を有し、完全に同等の曝露量を実証した。しかし、Ｃ_ｍａｘは、生物学的同等性の標準的基準を満たさなかった（表４にまとめられている）。含量を調節した両方の製剤について、その値はより高かった。

食物の影響に関する試験４（顆粒剤）は、水のみを摂取する空腹状態と比較して、軟食（リンゴソースまたはヨーグルト）との投与または低脂肪食との投与の総合的な同等性を示した。高脂肪食との投与後の曝露量は、ＡＵＣ_ｌａｓｔについて、同等性の許容域である８０％〜１２５％の限界に近付いた。

残りの２つの臨床薬理試験（２Ｈ２０１３において実施されている）は、顆粒剤についてバイオアベイラビリティーの比較結果を確認することおよびＦＣＴについて食物の影響を試験することを目指している。

新規なエクジェイド製剤は、改良された薬学的性質のためおよび組成物の変化のために、キレート療法に対する患者のケアおよび支援コンプライアンスにおいて、著しい改善を示す。これらの改善は、２歳以上の慢性鉄過剰症患者のキレート療法に対するコンプライアンス／アドヒアランスの重要性のために、良好なベネフィットリスクを提供することが期待される。
・曝露中の対象間の変動性がより少ないこと（ＦＣＴおよびＤＴについての試験Ｆ２１０２におけるＣＶ％相乗平均：それぞれ、ＡＵＣ_ｌａｓｔ３９．２％対４９．７％、Ｃｍａｘ２７．５％対３３．４％）および実質的な食物の影響がないこと（試験４）は、新規製剤が、臨床診療において、より予測可能な用量−曝露量の関連性を得ることを示唆している。
・実質的な食物の影響がないこと（試験４）によって、食事の少なくとも３０分前に、胃が空の状態で薬物を服用する必要がなくなるため、患者が、自身の１日量の投与計画において、より多くの便利さと柔軟性とを得ることができる。
・特に高齢患者および小児患者にとって、現在承認されている分散剤に代わるより味の良い代替品である（現在承認されているエクジェイドＥＵＰＩＰの尺度の１つに検討された態様）。
・現在承認されているエクジェイド錠剤は、胃腸管の刺激に関係し得るラウリル硫酸ナトリウムを用いて製剤されている。現在、エクジェイドはラクトースも含有しているため、まれな遺伝的問題であるガラクトース不耐症、Ｌａｐｐラクターゼ欠乏症、グルコース−ガラクトース吸収不良症または重症のラクターゼ欠乏症を有する患者には推奨されない。Ｎｏｖａｒｔｉｓは、新規製剤中のラクトースおよびラウリル硫酸ナトリウムを排除することによって、製品の胃腸における忍容性が向上すると考えている。このことは、最近終了した１年間の試験２２０９によって支持される。この試験において、現在販売されているエクジェイド製剤と同一の添加剤を含有するプラセボ群のＮＴＤＴ患者が、実薬治療群に匹敵するＧＩ有害事象率（プラセボ群について４２．９％対Ｅｘｊａｄｅ１０ｍｇ／ｋｇ群について３６．４％）を報告した。

ＦＣＴ（ピボタル試験２における）および顆粒剤（パイロット試験における）の両方でのＣｍａｘの９０％ＣＩは、同等性の許容域である８０％〜１２５％の範囲内に十分に含有されているとはいえなかったが、Ｃ_ｍａｘにおいて観察された差異は、この革新的な薬物の新規製剤にとって臨床的に意味のあるものではない。これは、以下の論理的根拠に基づいている。
・薬物総曝露量（ＡＵＣ）は、デフェラシロクスの安全性および有効性を予測するカギとなるパラメータであり、鉄キレート剤のキレート化有効性は、ＡＵＣに関連していることが一般に認められている。Chirnomas et al（2009）によって公表された、デフェラシロクス３５ｍｇ／ｋｇを単回経口投与した後の２４時間のＰＫ試験において、デフェラシロクスへの不適切な応答を有する患者は、対照患者と比較して、有意に低い全身薬物曝露量を有した（Ｐ＜０．００００１）。Ｃ_ｍａｘ、分布量／バイオアベイラビリティー（Ｖｄ／Ｆ）および消失半減期（ｔ（１／２））は、群間に差異はなかった。
・ＱＴ間隔（Ｃ_ｍａｘに関連する典型的な毒性）に及ぼす影響は、入念なＱＴ試験において全く観察されなかった（２００５年に原出願に併せて提出された）。その試験では、健常ボランティア（曝露量が鉄過剰患者よりも高い）は、高いＣｍａｘレベルを得るために、最大４０ｍｇ／ｋｇまでの用量が与えられた
・２００例を超える対象を用いた先の健常ボランティアの試験において、観察されたＣｍａｘ値の範囲は、新規製剤で観察されたＣ_ｍａｘ値の範囲と一致する（下記を参照のこと）
・大量の安全性、有効性および曝露量のデータが、現在の製剤には存在する（詳細については下記を参照のこと）
・先に提出された、患者を対象とした試験では、悪心および頭痛などのそれほど重要でない安全性所見のみがＴ_ｍａｘにおいて留意された（詳細については下記を参照のこと）
・患者を対象とした大規模１年間の試験Ａ２４０９において、薬物動態パラメータ（ＡＵＣの代用としてのＣｔｒｏｕｇｈ、Ｃｍａｘの代用としてのＣ２ｈ）を腎臓への影響と相関させるための統計分析は、クレアチニンの変化が、ＣｍａｘとよりもＡＵＣとより強く相関することを示している（詳細については下記を参照のこと）
・エクジェイド（商標）（デフェラシロクス）は、有効性および忍容性に基づいて用量を調節する。推奨される開始用量は、２０ｍｇ／ｋｇ／日であり、３〜６ヵ月毎に、５〜１０ｍｇ／ｋｇずつ段階的に漸増することが推奨される。それ故に、患者は、長期間の漸増後、忍容性が確認された上で、承認されている最高用量（現在の製剤については４０ｍｇ／ｋｇ／日）までのみ曝露される。
・実質的な食物の影響がないことは、結果的に、薬物が食事とともに服用される場合に、曝露量の増加に伴うリスクがより低くなる。現在承認されているＤＴ製剤を用いて、高脂肪食とともに２０ｍｇ／ｋｇが摂取された場合（商業的に販売されている製剤についての先の試験）、健常ボランティアにおいて１３８μＭという平均的なＣｍａｘをもたらしたが、水中分散剤（試験２１２０）は、健常ボランティアにおいて、７１μＭというより低いＣｍａｘをもたらす結果となった。患者を対象とした試験Ａ０１０５Ｆにおいて、エクジェイドを高脂肪の朝食後に与えた場合、曝露量が２倍近くになった（可変の程度に）。新規な顆粒製剤では、そのような影響は、全く観察されなかった（表４）。

図７は、試験１（含量を調節していない錠剤比較）、試験２（含量を調節したＦＣＴピボタル試験）、試験３（含量を調節した顆粒剤パイロット試験）および試験４（食物の影響を検討する顆粒剤試験）についての、カギとなる薬物動態の平均濃度（μｍｏｌ／Ｌ）−時間プロフィールの結果をまとめたものである。

試験２および試験３からの個々のＣ_ｍａｘ値は、現在の商業的に販売されているＤＴ製剤で観察された歴史的なＣ_ｍａｘ値の範囲内である。図８は、（１）健常対象に２０ｍｇ／ｋｇのデフェラシロクスＤＴを与える、先のＣＰ試験、（２）試験２におけるＦＣＴ治療および（３）試験３における顆粒剤治療からのＣ_ｍａｘデータを含む。

臨床データは、サラセミア、ＭＤＳ、ＳＣＤおよびまれな貧血などの輸血依存性の鉄過剰症を有する１７４４例の患者を対象とした、経口デフェラシロクス製剤（２０ｍｇ／ｋｇ／日）の有効性および安全性を評価する、１年間、非盲検、単一群、多施設試験から生成および分析されてきた（試験７）。試験７は、スパースＰＫサンプリングを使用した。有効性および安全性データに加えて、デフェラシロクスのＰＫデータは、患者の大きなサブグループ（約６００例）において、１日目、１２週目および２８週目の投与前（Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}、ＡＵＣの代用）および投与後２時間（Ｃ２ｈ、Ｃｍａｘの代用）に収集された。図９に示されているように、試験２および試験３において、新規な高充填量デフェラシロクス製剤についての定常状態でのＣ_ｍａｘ値（ノンパラメトリックな重ね合わせによるアプローチによって予測される）は、現在のＤＴ製剤で観察される定常状態のデフェラシロクスＣ２ｈ値の範囲内に存在する。注目すべきは、健常対象におけるデフェラシロクスの曝露量が、一般に鉄過剰患者におけるよりも高く、加えて、試験７におけるサンプリング時点（Ｃ２ｈ）は、Ｃ_ｍａｘを低く見積もっている（デフェラシロクスのＴ_ｍａｘが、通常、投与後２時間から４時間の間に起こるため）。臨床安全性データが、Ｃ_ｍａｘのこの範囲内で評価されたため、新規製剤で観察されたＣ_ｍａｘが、追加の安全性の問題につながることはあり得ない。

健常ボランティアにおけるデフェラシロクスのＣｍａｘ値は、一般に患者におけるよりも高い。それ故に、２００５年の最初の登録パッケージにおける、健常ボランティアを対象とした２つの試験を、潜在的なＣｍａｘに関連する有害事象について再調査した。健常ボランティアを対象とした入念なＱＴ試験（エクジェイドがＱＴ間隔に及ぼす影響は見出されなかった）において、４４例のボランティアが、高脂肪の朝食の消費直後にエクジェイド（商標）（デフェラシロクス４０ｍｇ／ｋｇを受けたところ、Ｃ_ｍａｘが最大になった。Ｃ_ｍａｘは、平均して２５６μＭ（１３４〜４７２μＭの範囲）となった。これらの対象における安全性所見は、患者の１８％におけるＧＩ症状（下痢／軟便、鼓腸および悪心）ならびにそれぞれ患者１例ずつ（２％）における頭痛および目まいに限られた。試験（果汁または水中に分散させた２０ｍｇ／ｋｇの単回用量のエクジェイド（商標）の生物学的同等性を評価するための、健常ボランティア２８例を対象としたランダム化クロスオーバー試験）において、３例のＨＶ対象が、エクジェイド摂取後２．５〜５時間に、それぞれ別々の時に２回にわたって、５〜３０分続く軟便を報告した。

加えて、クレアチニンおよびクレアチニンクリアランスの変化の新しい分析を行い、デフェラシロクスに関係する腎の変化が、最大曝露量（Ｃ_ｍａｘ）の関数かまたは総曝露量（ＡＵＣ）の関数かどうかを探った。分析には、大規模多施設試験７からのデータを使用した。この試験において、Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}（ＡＵＣの代用）およびデフェラシロクスＣ２ｈ（Ｃ_ｍａｘの代用）は、複数の時点で収集された。両方のＰＫパラメータが用量に相関するとしても、以下にまとめられている分析は、腎機能の変化が、Ｃ_ｍａｘとよりもＡＵＣとより密接に関係していることを示している。

試験７のデータに基づいて、定常状態でのＰＫパラメータ（Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}およびＣ２ｈ）と血清クレアチニンとの間の関係を、対数変換したクレアチニン値（１２週目および２８週目における１９９０の観察結果）の線形混合モデルを使用し、患者を変量効果としてモデルに含めることによって検討した。対数変換後、ベースラインクレアチニン値、Ｃ２ｈおよびＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}を、モデルにおける予測量として含めた。表５に示されているように、はるかに高い傾き（推定値）が、ｌｏｇ（Ｃ２ｈ）についてよりもｌｏｇ（Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}）について観察され、このことは、Ｃ２ｈ（Ｃ_ｍａｘの代用）とよりも、Ｃｔｒｏｕｇｈ（ＡＵＣの代用）とのより高い相関関係を示していた。Ｃ_ｍａｘの３０％増加（ＦＣＴについて観察されるような）に関して、血清クレアチニン比は１．００８７（＝１．３＾０．０３２８７）であり、９５％ＣＩの上限は１．０１２７であった（他のすべての因子は一定であった）。ｌｏｇ（Ｃ２ｈ）およびｌｏｇ（Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}）について、多重共線性を起こす可能性を、上記の統計モデルにおいて評価したところ、多重共線性の問題を全く示さなかった（分散拡大要因（ＶＩＦ）＝１．５６および条件指数は３０未満）。

１日目のＣ２ｈ値は、４週目のクレアチニン変化の程度を予測しなかった（Ｎ＝６８２）。図１１にまとめられているように、１日目のＣ２ｈと４週目の血清クレアチニンの割合変化との間の線形回帰の傾きは、０．０３（−０．０１、０．０８）であり、ｐ−値は０．２２、Ｒ−２乗は０．０１未満であった。

およそ２０ｍｇ／ｋｇの用量に曝露された集団におけるカイ２乗検定に基づいて、Ｃ２ｈ値が中央値未満であった患者（この分析では５６．５μｍｏｌ／Ｌ）とＣ２ｈ値が中央値以上であった患者との間で、血清クレアチニン増加率（ベースラインを３３％超えるまたはベースラインを３３％超え、ＵＬＮを超える）に統計学的な差はなかった（Ｎ＝５２８；表６）。１日目のＣ２ｈについて、別の分類を考慮し、四分位数（＜Ｑ１；Ｑ１〜＜中央値；中央値〜＜Ｑ３；≧Ｑ３）を使用して類似の分析を行い、結果は同一の結論を導いた。

表７にまとめられているように、それぞれのＰＫパラメータが腎機能に及ぼす影響をさらに解明するために、順序ロジスティック回帰モデルによる共変量分析を行った。Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}は、複数のカテゴリーにおいて、クレアチニンクリアランス（ＣＲＣＬ）の変化に強い影響を及ぼしたが、Ｃｔｒｏｕｇｈに合わせて調節した後、Ｃ２ｈは、ほとんど影響を及ぼさなかった（ｐ−値＝０．９９４）。Ｃ２ｈが１．３倍増加すると、オッズ比（ＯＲ）は０．９９９（０．８７２；１．１４６）となった。これは、新しく発明されたデフェラシロクス製剤（現在販売されている製剤と比較して、ＡＵＣは匹敵するが、Ｃ_ｍａｘはより高い）が、腎機能に対して、匹敵する影響を及ぼすことになることを示唆している。

この項にまとめられているすべての分析は、ＦＣＴおよび顆粒剤についての登録書類一式に十分に詳しく記載される。

参考文献
Cappellini MD, Bejaoui M, Agaoglu L, et al (2007). Prospective evaluation of patient-reported outcomes during treatment with deferasirox or deferoxamine for iron overload in patients with beta-thalassemia. Clin Ther 29:909-917.
Chirnomas D, Smith AL, Braunstein J et al (2009): Deferasirox pharmacokinetics in patients with adequate versus inadequate response. Blood 114(19): 4009-13
Mednick LM, BraunsteinJ, Neufeld E (2010) Oral chelation: Should it be used with young children. Pediatr Blood Cancer 55:603-605
Osborne RH, Lourenco RD, Dalton A, et al (2007). Quality of life related to oral versus subcutaneous iron chelation: A time trade-off study. Value Health 10:451-456.

本発明は、その詳細な説明と併せて記載されているが、上述の説明は、例証するためのものであり、以下の特許請求の範囲によって定義されている本発明の範囲を限定するものではないことが理解される。他の態様、利点および改変は、特許請求の範囲内にある。
本発明は次の実施態様を含む。

（１）経口投与可能な医薬品であって、前記医薬品の総重量を基準として４５重量％から６０重量％までの量で存在する、デフェラシロクスまたはその薬学的に許容される塩を含み、胃条件下での低減された放出および中性付近のｐＨでのまたは中性ｐＨでの急速な放出を有する医薬品。
（２）（ａ）デフェラシロクスまたはその薬学的に許容される塩および（ｂ）医薬品の調製に適した少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤を含む経口医薬品であって、デフェラシロクスまたはその薬学的に許容される塩が、前記医薬品の総重量を基準として４５重量％から６０重量％までの量で存在する、医薬品。
（３）錠剤の形である、上記（１）に記載の経口投与可能な医薬品。
（４）ペレットの形または多粒子の形である、上記（１）に記載の経口投与可能な医薬品。
（５）米国薬局方の標準的な崩壊試験によって測定して５〜１０分の崩壊時間を所有する錠剤の形である、上記（１）に記載の経口投与可能な医薬品。
（６）腸溶性コーティングをさらに含む、上記（５）に記載の経口投与可能な医薬品。
（７）（ｉ）錠剤の総重量を基準として約１０重量％〜４０重量％の総量の、少なくとも１種の充填剤、（ｉｉ）錠剤の総重量を基準として約１重量％〜１０重量％の総量の、少なくとも１種の崩壊剤、（ｉｉｉ）錠剤の総重量を基準として約１重量％〜５重量％の総量の、少なくとも１種の結合剤、（ｉｖ）錠剤の総重量を基準として約０．０重量％〜２重量％の総量の、少なくとも１種の界面活性剤、（ｖ）錠剤の総重量を基準として約０．１重量％〜１重量％の総量の、少なくとも１種の流動促進剤、（ｖｉ）錠剤の総重量を基準として約０．１重量％未満〜２重量％の総量の、少なくとも１種の滑沢剤および（ｖｉｉ）機能性ポリマーまたは非機能性ポリマーをさらに含むコーティングをさらに含む、上記（１）に記載の経口投与可能な医薬品。
（８）前記界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポロキサマーから選択される、上記（７）に記載の医薬品。
（９）前記界面活性剤が、ポロキサマーＰｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ６８グレードである、上記（８）に記載の医薬品。
（１０）さらにシールコーティングされており、前記シールコーティングが、Ｏｐａｄｒｙ（商標）０３Ｋ１９２２９１％（０〜２％）である、上記（７）に記載の医薬品。
（１１）腸溶性コーティングを含み、前記腸溶性コーティングが、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）（ＡｃｒｙｌＥＺＥ（商標）９３Ｆ）７％（５〜２０％）から選択される、上記（７）に記載の医薬品。
（１２）デフェラシロクスを、その遊離酸の形で、約５０ｍｇ〜６００ｍｇの量で含有する、上記（１）から（１１）のいずれか一項に記載の医薬品。
（１３）錠剤、顆粒剤、ペレットまたは多粒子の形の、上記（３）に記載のデフェラシロクス医薬品を製造する方法であって、（ｉ）デフェラシロクスと少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤とを混合するステップ、（ｉｉ）ステップ（ｉ）で得られた混合物を、高剪断造粒機中で湿式造粒した後、乾燥し、ふるい分けして、造粒物を生成するステップ、（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）で得られた造粒物を、少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤と混合して、混合物を形成するステップ、（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）で得られた混合物を圧縮して、錠剤を形成するステップ、および（ｖ）錠剤をコーティングするステップを含む方法。
（１４）コーティングされたデフェラシロクス錠剤の調製方法であって、（ｉ）デフェラシロクスまたは薬学的に許容される塩と少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤とを混合するステップ、（ｉｉ）ステップ（ｉ）で得られた混合物を、高剪断造粒機中で湿式造粒するステップ、（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）で得られた湿式造粒物を、押出成形し、球状化するステップ、（ｉｖ）押出成形され、球状化されたペレットを乾燥するステップおよび（ｖ）ペレットをコーティングするステップを含む方法。
（１５）ヒトもしくは動物の体において金属の過剰を引き起こす疾患またはヒトもしくは動物の体において金属の過剰によって引き起こされる疾患を治療する方法であって、約５０ｍｇ〜約６００ｍｇのデフェラシロクスまたはその薬学的に許容される塩を含む、上記（１）に記載の医薬品を投与するステップを含む方法。
（１６）前記金属が鉄である、上記（１５）に記載の方法。
（１７）[表７]に記載の特定の剤形である、経口投与可能な錠剤。
（１８）[表８]に記載の特定の小児用剤形としての、経口投与可能なペレット。
（１９）複数のデフェラシロクスペレットまたは多粒子を含む経口投与可能な医薬品であって、前記各ペレットまたは多粒子が、デフェラシロクスまたはその薬学的に許容される塩を含み、前記医薬品の総重量を基準として４５重量％から６０重量％までの量で存在し、胃条件下での低減された放出および中性付近のｐＨでのまたは中性ｐＨでの急速な放出を有する医薬品。
（２０）遊離のデフェラシロクスの重量を基準として、約５０ｍｇ〜約６００ｍｇのデフェラシロクスを含む、上記（１９）に記載の経口投与可能な医薬品。
（２１）前記複数のペレットまたは多粒子が、カプセル中に含まれる、上記（２０）に記載の経口投与可能な医薬品。
（２２）デフェラシロクスの充填量が、分散性デフェラシロクス錠剤製剤と比較して、湿式造粒または押出球状化を使用して増加されたものである、上記（１）に記載の経口投与可能な医薬品。
（２３）デフェラシロクスのバイオアベイラビリティーが、分散性デフェラシロクス錠剤製剤と比較して、湿式造粒または押出球状化を使用して増強されたものである、上記（１）または（９）に記載の経口投与可能な医薬品。
（２４）減じられたデフェラシロクスの投与量が、より高い投与量の分散性デフェラシロクス錠剤製剤と類似の治療有効性を達成するものである、上記（２３）に記載の経口投与可能な医薬品。

Claims

（ａ）デフェラシロクスまたはその薬学的に許容される塩、および（ｂ）医薬の調製に適した少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤を含む医薬であって、デフェラシロクスまたはその薬学的に許容される塩を、前記医薬の総重量を基準として４５重量％から６０重量％含み、ラクトース及びラウリル硫酸ナトリウムを含まない、顆粒剤の形態である、医薬であって、
（ｉ）医薬の総重量を基準として１０重量％〜４０重量％の微結晶セルロース、
（ｉｉ）医薬の総重量を基準として１重量％〜１０重量％のクロスポピドン、及び
（ｉｉｉ）医薬の総重量を基準として１重量％〜５重量％のポリビニルピロリドンを含む、医薬。
医薬の総重量を基準として２重量％以下のポロキサマーを含む、請求項１に記載の医薬。
ポロキサマーが、ポロキサマーＰｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ６８グレードである、請求項２に記載の医薬。
デフェラシロクスを、その遊離酸の形で、５０ｍｇ〜６００ｍｇの量で含有する、請求項１から３のいずれかに記載の医薬。
ヒトもしくは動物の体において金属の過剰を引き起こす疾患またはヒトもしくは動物の体において金属の過剰によって引き起こされる疾患を治療する医薬である、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬。