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JP6469238B2 - ビアリール誘導体及びそれを含有する医薬 - Google Patents

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JP6469238B2 JP2017539924A JP2017539924A JP6469238B2 JP 6469238 B2 JP6469238 B2 JP 6469238B2 JP 2017539924 A JP2017539924 A JP 2017539924A JP 2017539924 A JP2017539924 A JP 2017539924A JP 6469238 B2 JP6469238 B2 JP 6469238B2
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Description

本発明は、新規なビアリール誘導体並びにそれらを有効成分として含有する医薬及び抗真菌剤に関する。
真菌症には、各種白癬、皮膚カンジダ症、癜風等に代表される表在性真菌症と、真菌性髄膜炎、真菌性呼吸器感染症、真菌血症、尿路真菌症等に代表される深在性真菌症がある。
表在性真菌症は、真菌が表皮、毛髪、爪等に感染する真菌症であり、トリコフィトン属真菌を主要起因菌とする白癬が全体の約9割を占め、カンジダ症及び癜風が残り1割を占めている。白癬の国内患者数は、足白癬で2100万人、爪白癬で1200万人と推定されている。
爪白癬は難治性の疾患であり、治療には一般的にテルビナフィン、イトラコナゾール等の経口抗真菌剤が使用されている。しかし、治療に少なくとも3ヶ月以上の薬剤の内服が強いられるため、患者の服薬アドヒアランスは低い。また、感染局所での除菌効果は不十分のため、治療後の再発や再燃も問題となっている。さらに、薬物間相互作用や肝障害・胃腸障害等の副作用等も問題となっており、高齢者や合併症・基礎疾患を抱える患者では治療が制限される場合もある。
そのため、全身性の副作用と薬物間相互作用の無い局所投与で、爪白癬に対し、高い有効性を示す抗真菌剤が求められている。局所投与で効果を発揮するためには、薬剤が爪甲の厚い角質に十分に浸透し、爪内や爪床の白癬菌に対して抗真菌活性を発揮する必要がある。
爪白癬治療の外用剤としては、既にアモロルフィンのネイルラッカー製剤が海外で臨床応用されている。しかしアモロルフィンは、優れた抗白癬菌活性を有するものの、爪への浸透性は低く、臨床における効果は十分とはいえない。
ところで、ビアリール誘導体としては、以下の化合物が知られている。特許文献1には、Tie-2等のキナーゼ阻害活性を有する化合物として、式：
(式中、各記号は特許文献1で定義される通りである。)で表される化合物が記載されている。
特許文献2には、Tie-2等のタンパクキナーゼ阻害活性を有する化合物として、式：
(式中、各記号は特許文献2で定義される通りである。)で表される化合物が記載されている。
特許文献3には、Auroraキナーゼ阻害活性を有する化合物として、式：
(式中、各記号は特許文献3で定義される通りである。)で表される化合物が記載されている。
特許文献4には、Tie-2等のタンパクキナーゼ阻害活性を有する化合物として、式：
(式中、各記号は特許文献4で定義される通りである。)で表される化合物が記載されている。
なお、これら上記化合物は、各種キナーゼを阻害することにより、血管新生や癌の治療に有用であることが開示されている。
一方、特許文献5には、ホスホジエステラーゼ10阻害活性を有する化合物として、式：
(式中、各記号は特許文献5で定義される通りである。)で表される化合物が記載されている。
特許文献6には、ホスホジエステラーゼ10阻害活性を有する化合物として、式：
(式中、各記号は特許文献6で定義される通りである。)で表される化合物が記載されている。
これら上記化合物は、ホスホジエステラーゼ10を阻害することにより肥満、非インスリン依存型糖尿病、統合失調症、双極性障害、強迫性障害等の治療に有用であることが開示されている。
しかし、これらの先行技術文献には、本発明の一般式(I)の化合物は具体的に開示されておらず、また、抗白癬菌活性を有し、白癬菌に起因する疾患の治療に有用であることは、全く記載も示唆もされていない。
国際公開第０５／１１３４９４号 国際公開第０７／１００６４６号 国際公開第０７／０８７２７６号 国際公開第０８／０５７２８０号 国際公開第１０／０５７１２６号 国際公開第１０／０７７９９２号
本発明の目的は、表在性真菌症の主な原因菌である白癬菌に対し優れた抗真菌活性を有することにより、白癬菌に起因する疾患に高い有効性を示す新規化合物又はその塩を提供することである。さらに、優れた爪透過性を有することにより、爪白癬の外用治療剤として有用な新規化合物又はその塩を提供することである。
本発明者らは、前記課題を解決するため鋭意研究を行った結果、以下の一般式(I)で表されるビアリール誘導体が、白癬菌に対して優れた抗真菌活性を有することを見出し、本発明を完成させた。
すなわち本発明は、以下を提供する。
(1) 一般式(I)
[式中、環Aは、置換されていてもよいフェニル、又は置換されていてもよい5若しくは6員環ヘテロアリールを表し(該環Aは、さらに縮合して、置換されていてもよい縮合環を形成していてもよい。)、
Qは、CH2、CF2、S=O、SO2、C=O、NH、O又はSを表し、
X1、X2及びX3は、それぞれ独立して、CH、CR1又はNを表し、
Yは、CH又はNを表し、
Zは、CR2b又はNを表し、
R1は、水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基又はC1-C6ハロアルコキシ基を表し、
R2a及びR2bは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ホルミル基、置換されていてもよいC1-C6アルキル基、置換されていてもよいC1-C6ハロアルキル基、置換されていてもよいC1-C6アルコキシ基、置換されていてもよいC1-C6ハロアルコキシ基、置換されていてもよいC1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル基、置換されていてもよいC1-C4アルコキシ-C1-C4ハロアルキル基、置換されていてもよいC1-C6アルキルカルボニル基、置換されていてもよいC1-C6アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいC1-C6アルキルカルボニルオキシ基、置換されていてもよいC3-C7シクロアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいC2-C6アルケニル基、置換されていてもよいC2-C6アルケニルオキシ基、置換されていてもよいC2-C6アルケニル-C1-C6アルキル基、置換されていてもよいC2-C6アルケニル-C1-C6アルコキシ基、置換されていてもよいC2-C6アルケニルオキシ-C1-C4アルキル基、置換されていてもよいC2-C6アルケニルオキシ-C1-C4アルコキシ基、置換されていてもよいC2-C6アルケニルオキシ-C1-C4ハロアルキル基、置換されていてもよいC2-C6アルケニルオキシ-C1-C4ハロアルコキシ基、置換されていてもよいC2-C6アルキニル基、置換されていてもよいC2-C6アルキニルオキシ基、置換されていてもよいC2-C6アルキニル-C1-C6アルキル基、置換されていてもよいC2-C6アルキニル-C1-C6アルコキシ基、置換されていてもよいC2-C6アルキニルオキシ-C1-C4アルキル基、置換されていてもよいC2-C6アルキニルオキシ-C1-C4アルコキシ基、置換されていてもよいC2-C6アルキニルオキシ-C1-C4ハロアルキル基、置換されていてもよいC2-C6アルキニルオキシ-C1-C4ハロアルコキシ基、-NRaRb{Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素原子又は置換されていてもよいC1-C6アルキル基を表す(ただし、Ra及びRbが同時に水素原子の場合は除く)}、置換されていてもよいC1-C6アルキルチオ基、置換されていてもよいC1-C6ハロアルキルチオ基、ペンタフルオロスルファニル基、又は一般式(I-A)
{式中、
Lは、単結合、(CH2)p及び(CH2)qの水素原子のうち１つ又は複数がハロゲン原子、C1-C4アルキル基若しくはC3-C7シクロアルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、-(CH2)p-、-O(CH2)p-、-(CH2)pO-、-(CH2)pO(CH2)q-、-NRc(CH2)p-、-(CH2)pNRc-又は-(CH2)pNRc(CH2)q-を表し、
pは、1、2又は3を表し、
qは、1、2又は3を表し、
Rcは、水素原子又はC1-C6アルキル基を表し、
環Bは、置換されていてもよい炭素環、又は置換されていてもよい複素環を表す。}で表される基であるか、
ZがCR2bの場合、R2aとR2bはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい炭素環、又は置換されていてもよい複素環を形成してもよく、
R3は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、置換されていてもよいC1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、置換されていてもよいC3-C7シクロアルキル基、置換されていてもよいC2-C6アルケニル基、置換されていてもよいC2-C6アルキニル基、又は置換されていてもよいアラルキル基を表す。]で表されるビアリール誘導体又はその塩。
(1-A) 前記一般式(I)中、Qが、CH2、C=O、NH、O又はSであり、
X1、X2及びX3は、それぞれ独立して、CR1又はNであり、
R2a及びR2bが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ホルミル基、置換されていてもよいC1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、置換されていてもよいC1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ-C1-C4ハロアルキル基、置換されていてもよいC1-C6アルキルカルボニル基、置換されていてもよいC1-C6アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいC1-C6アルキルカルボニルオキシ基、置換されていてもよいC3-C7シクロアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいC2-C6アルケニル基、置換されていてもよいC2-C6アルケニル-C1-C6アルキル基、置換されていてもよいC2-C6アルケニル-C1-C6アルコキシ基、置換されていてもよいC2-C6アルキニル基、置換されていてもよいC2-C6アルキニル-C1-C6アルキル基、置換されていてもよいC2-C6アルキニル-C1-C6アルコキシ基、-NRaRb{Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素原子又は置換されていてもよいC1-C6アルキル基を表す(ただし、Ra及びRbが同時に水素原子の場合は除く)}、置換されていてもよいC1-C6アルキルチオ基、ペンタフルオロスルファニル基、又は一般式(I-A){式中、Lは、(CH2)p及び(CH2)qがハロゲン原子、C1-C4アルキル基若しくはC3-C7シクロアルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、-(CH2)p-、-O(CH2)p-、-(CH2)pO-、-(CH2)pO(CH2)q-、-NRc(CH2)p-、-(CH2)pNRc-又は-(CH2)pNRc(CH2)q-を表し、p、q、Rc及び環Bは(1)と同義である。}で表される基であるか、
ZがCR2bの場合、R2aとR2bはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい炭素環、又は置換されていてもよい複素環を形成してもよい、(1)に記載のビアリール誘導体又はその塩。
(2) 前記一般式(I)中、QがNH、O又はSである、(1)に記載のビアリール誘導体又はその塩。
(3) 前記一般式(I)中、QがOである、(2)に記載のビアリール誘導体又はその塩。
(4) 前記一般式(I)中、X1及びX3がCHであり、X2がCR1又はNであり、R1が水素原子又はハロゲン原子である、(1)〜(3)のいずれか1つに記載のビアリール誘導体又はその塩。
(4-A) 前記一般式(I)中、X1及びX3がCR1であり、X2がCR1又はNであり、R1が水素原子又はハロゲン原子である、(1)〜(3)のいずれか1つに記載のビアリール誘導体又はその塩。
(5) 前記一般式(I)中、X1及びX3がCHであり、X2がCH又はNである、(4)に記載のビアリール誘導体又はその塩。
(6) 前記一般式(I)中、環Aが、置換されていてもよいフェニル、又は置換されていてもよい6員環ヘテロアリールである(該環Aが、さらに縮合して、置換されていてもよい縮合環を形成していてもよい。)、(1)〜(5)のいずれか1つに記載のビアリール誘導体又はその塩。
(7) 前記一般式(I)中、環Aが、下記式
(式中、nは、1又は2であり、
R4は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、置換されていてもよいC1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、置換されていてもよいC3-C7シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキルオキシ基、5員環ヘテロアリール基、置換されていてもよいC1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルケニル-C1-C6アルコキシ基、C2-C6アルキニル基、C2-C6アルキニル-C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルキルチオ基、-NRdRe(Rd及びReは、それぞれ独立して、水素原子又はC1-C6アルキル基を表す)、ニトロ基、ホルミル基、C1-C6アルキルカルボニル基、C1-C6アルコキシカルボニル基又はC1-C6アルキルカルボニルオキシ基であり、
R5a、R5b及びR5cは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6ハロアルコキシ基、C3-C7シクロアルキル基、C1-C6アルキルカルボニル基又はC1-C6アルコキシカルボニル基である)からなる群より選択される環である、(1)〜(6)のいずれか1つに記載のビアリール誘導体又はその塩。
(7-A) 前記一般式(I)中、環Aが、下記式
(式中、mは、0、1又は2であり、
nは、1又は2であり、
R4は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、置換されていてもよいC1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、置換されていてもよいC3-C7シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、5員環ヘテロアリール基、置換されていてもよいC1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C1-C6アルキルチオ基、-NRdRe(Rd及びReは、それぞれ独立して、水素原子又はC1-C6アルキル基を表す)、ニトロ基、ホルミル基、C1-C6アルキルカルボニル基、C1-C6アルコキシカルボニル基又はC1-C6アルキルカルボニルオキシ基であり、
R5は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6ハロアルコキシ基、C3-C7シクロアルキル基、C1-C6アルキルカルボニル基又はC1-C6アルコキシカルボニル基である)からなる群より選択される環である、(1)〜(6)のいずれか1つに記載のビアリール誘導体又はその塩。
(8) 前記一般式(I)中、環Aが、下記式
(式中、n、R4、R5a、R5b及びR5cは(7)と同義である)からなる群より選択される環である、(7)に記載のビアリール誘導体又はその塩。
(8-A) 前記一般式(I)中、環Aが、下記式
(式中、m、n、R4及びR5は(7-A)と同義である)からなる群より選択される環である、(7-A)に記載のビアリール誘導体又はその塩。
(9) R4が、ハロゲン原子、シアノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C3-C7シクロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、ビニル基、エチニル基又はC1-C6アルキルチオ基である、(7)又は(8)に記載のビアリール誘導体又はその塩。
(10) R4が、ハロゲン原子、C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、シクロプロピル基、C1-C4アルコキシ基又はC1-C4ハロアルコキシ基である、(9)に記載のビアリール誘導体又はその塩。
(11) 前記一般式(I)中、
QがOであり、
環Aが、下記式
(式中、nは、1又は2であり、
R4は、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、置換されていてもよいC1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、置換されていてもよいC3-C7シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、5員環ヘテロアリール基、置換されていてもよいC1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C1-C6アルキルチオ基、-NRdRe(Rd及びReは、それぞれ独立して、水素原子又はC1-C6アルキル基を表す)、ニトロ基、ホルミル基、C1-C6アルキルカルボニル基、C1-C6アルコキシカルボニル基又はC1-C6アルキルカルボニルオキシ基であり、
R5a、R5b及びR5cは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6ハロアルコキシ基、C3-C7シクロアルキル基、C1-C6アルキルカルボニル基又はC1-C6アルコキシカルボニル基である)からなる群より選択される環である、(1)に記載のビアリール誘導体又はその塩。
(11-A) 前記一般式(I)中、
QがOであり、
環Aが、下記式
(式中、mは、0、1又は2であり、
nは、1又は2であり、
R4は、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、置換されていてもよいC1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、置換されていてもよいC3-C7シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、5員環ヘテロアリール基、置換されていてもよいC1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C1-C6アルキルチオ基、-NRdRe(Rd及びReは、それぞれ独立して、水素原子又はC1-C6アルキル基を表す)、ニトロ基、ホルミル基、C1-C6アルキルカルボニル基、C1-C6アルコキシカルボニル基又はC1-C6アルキルカルボニルオキシ基であり、
R5は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6ハロアルコキシ基、C3-C7シクロアルキル基、C1-C6アルキルカルボニル基又はC1-C6アルコキシカルボニル基である)からなる群より選択される環である、(1)に記載のビアリール誘導体又はその塩。
(12) 前記一般式(I)中、環Aが、5員環ヘテロアリールである(該環Aが、さらに縮合して、置換されていてもよい縮合環を形成していてもよい。)、(1)〜(5)のいずれか1つに記載のビアリール誘導体又はその塩。
(13) 前記一般式(I)中、環Aが、下記式
(式中、X4が、NRf(Rfは、水素原子又はC1-C6アルキル基を表す)、O又はSであり、
R5a、R5b及びR5cが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6ハロアルコキシ基、C3-C7シクロアルキル基、C1-C6アルキルカルボニル基又はC1-C6アルコキシカルボニル基であり、
R6a及びR6bが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、置換されていてもよいC3-C7シクロアルキル基、置換されていてもよいC1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、又は置換されていてもよいC1-C6アルキルチオ基である)からなる群より選択される環である、(12)に記載のビアリール誘導体又はその塩。
(13-A) 前記一般式(I)中、環Aが、下記式
(式中、X4が、NRf(Rfは、水素原子又はC1-C6アルキル基を表す)、O又はSであり、
mが、0、1又は2であり、
R5が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6ハロアルコキシ基、C3-C7シクロアルキル基、C1-C6アルキルカルボニル基又はC1-C6アルコキシカルボニル基であり、
R6が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、置換されていてもよいC3-C7シクロアルキル基、置換されていてもよいC1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、又は置換されていてもよいC1-C6アルキルチオ基である)からなる群より選択される環である、(12)に記載のビアリール誘導体又はその塩。
(14) 前記一般式(I)中、ZがCR2bの場合、R2a及びR2bが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいC1-C6アルキル基、置換されていてもよいC1-C6ハロアルキル基、置換されていてもよいC1-C6アルコキシ基、置換されていてもよいC1-C6ハロアルコキシ基、置換されていてもよいC1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル基、置換されていてもよいC1-C4アルコキシ-C1-C4ハロアルキル基、置換されていてもよいC1-C6アルキルカルボニル基、置換されていてもよいC1-C6アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいC3-C7シクロアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいC2-C6アルケニル-C1-C6アルコキシ基、置換されていてもよいC2-C6アルキニル-C1-C6アルコキシ基、-NRaRb{Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素原子又は置換されていてもよいC1-C6アルキル基を表す(ただし、Ra及びRbが同時に水素原子の場合は除く)}、置換されていてもよいC1-C6アルキルチオ基、ペンタフルオロスルファニル基、又は一般式(I-A)
{式中、
Lは、単結合、(CH2)pの水素原子のうち１つ又は複数がハロゲン原子で置換されていてもよい、-(CH2)p-、-O(CH2)p-、-(CH2)pO-、-NRc(CH2)p-又は-(CH2)pNRc-を表し、
pは、1又は2を表し、
Rcは、水素原子又はメチル基を表し、
環Bは、置換されていてもよいフェニル、又は置換されていてもよい5若しくは6員環ヘテロアリールを表す。}で表される基であるか、
R2aとR2bはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい炭素環を形成してもよい、(1)〜(13)のいずれか1つに記載のビアリール誘導体又はその塩。
(14-A) 前記一般式(I)中、ZがCR2bの場合、R2a及びR2bが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいC1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、置換されていてもよいC1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ-C1-C4ハロアルキル基、置換されていてもよいC1-C6アルキルカルボニル基、置換されていてもよいC1-C6アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいC3-C7シクロアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいC2-C6アルケニル-C1-C6アルコキシ基、置換されていてもよいC2-C6アルキニル-C1-C6アルコキシ基、-NRaRb{Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素原子又は置換されていてもよいC1-C6アルキル基を表す(ただし、Ra及びRbが同時に水素原子の場合は除く)}、置換されていてもよいC1-C6アルキルチオ基、ペンタフルオロスルファニル基、又は一般式(I-A){式中、Lは、(CH2)pがハロゲン原子で置換されていてもよい、-(CH2)p-、-O(CH2)p-、-(CH2)pO-、-NRc(CH2)p-又は-(CH2)pNRc-を表し、p、Rc及び環Bは(14)と同義である。}で表される基であるか、
R2aとR2bはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい炭素環を形成してもよい、(14)に記載のビアリール誘導体又はその塩。
(15) 前記一般式(I)中、ZがCR2bの場合、R2a及びR2bが、それぞれ独立して、水素原子、C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ハロアルコキシ基、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ-C1-C4ハロアルキル基又はC3-C7シクロアルキル基である(ただし、R2a及びR2bが同時に水素原子の場合を除く)、(14)に記載のビアリール誘導体又はその塩。
(16) 前記一般式(I)中、ZがCR2bの場合、R2bが水素原子又はC1-C4アルキル基である、(1)〜(15)のいずれか1つに記載のビアリール誘導体又はその塩。
(17) 前記一般式(I)で表される化合物が、
のいずれかである、(1)に記載のビアリール誘導体又はその塩。
(18) (1)〜(17)のいずれか1つに記載のビアリール誘導体又はその塩を含有する医薬。
(19) (1)〜(17)のいずれか1つに記載のビアリール誘導体又はその塩を有効成分として含有する抗真菌剤。
(20) (1)〜(17)のいずれか1つに記載のビアリール誘導体又はその塩を有効成分として含有する表在性真菌症治療剤。
(21) (1)〜(17)のいずれか1つに記載のビアリール誘導体又はその塩を有効成分として含有する爪白癬治療剤。
(22) 抗真菌剤、表在性真菌症治療剤又は爪白癬治療剤を製造するための(1)〜(17)のいずれか1つに記載のビアリール誘導体又はその塩の使用。
(23) 真菌感染症、表在性真菌症又は爪白癬の予防又は治療に使用するための(1)〜(17)のいずれか1つに記載のビアリール誘導体又はその塩。
(24) 有効量の(1)〜(17)のいずれか1つに記載のビアリール誘導体又はその塩を哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物における真菌感染症、表在性真菌症又は爪白癬を予防又は治療する方法。
本発明のビアリール誘導体又はその塩は、表在性真菌症の主な原因菌である白癬菌に対して優れた抗真菌活性を有し、ヒトを含む哺乳類動物の白癬菌による感染症の予防又は治療薬として有用である。さらに、本発明のビアリール誘導体又はその塩は、優れた爪透過性も有することから、特に爪白癬の外用治療剤として有用である。
つぎに、前記一般式(I)における各置換基について説明する。
「ハロゲン原子」の具体例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。
「C1-C6アルキル基」とは、直鎖又は分岐状の炭素原子数1〜6のアルキル基を意味し、具体例としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、sec-ブチル基、n-ペンチル基、tert-ペンチル基、3-メチルブチル基(イソペンチル基)、ネオペンチル基、n-ヘキシル基等が挙げられる。
「C1-C4アルキル基」とは、直鎖又は分岐状の炭素原子数1〜4のアルキル基を意味し、具体例としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、sec-ブチル基等が挙げられる。
「C1-C6ハロアルキル基」とは、前記「C1-C6アルキル基」の水素原子のうち1つ又は複数がハロゲン原子で置換されたアルキル基を意味し、具体例としては、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、モノフルオロメチル基、1,1-ジフルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、1,1,2-トリフルオロエチル基、1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチル基、2-ブロモ-1,1-ジフルオロエチル基等が挙げられる。
「C1-C4ハロアルキル基」とは、前記「C1-C4アルキル基」の水素原子のうち1つ又は複数がハロゲン原子で置換されたアルキル基を意味し、具体例としては、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、モノフルオロメチル基、1,1-ジフルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、1,1,2-トリフルオロエチル基、1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチル基、2-ブロモ-1,1-ジフルオロエチル基等が挙げられる。
「C1-C6アルコキシ基」とは、アルキル部分が、前記「C1-C6アルキル基」と同義であるアルコキシ基を意味し、具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、tert-ブトキシ基、sec-ブトキシ基、n-ペンチルオキシ基、tert-アミルオキシ基、3-メチルブトキシ基、ネオペンチルオキシ基、n-ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
「C1-C4アルコキシ基」とは、アルキル部分が、前記「C1-C4アルキル基」と同義であるアルコキシ基を意味し、具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、tert-ブトキシ基、sec-ブトキシ基等が挙げられる。
「C1-C6ハロアルコキシ基」とは、ハロアルキル部分が、前記「C1-C6ハロアルキル基」と同義であるハロアルコキシ基を意味し、具体例としては、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、2,2,2-トリフルオロエトキシ基等が挙げられる。
「C1-C4ハロアルコキシ基」とは、ハロアルキル部分が、前記「C1-C4ハロアルキル基」と同義であるハロアルコキシ基を意味し、具体例としては、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、2,2,2-トリフルオロエトキシ基等が挙げられる。
「C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル基」とは、前記「C1-C4アルキル基」に前記「C1-C4アルコキシ基」が置換したもので、これらは置換可能なすべての位置で結合しうる。例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基等が挙げられる。
「C1-C4アルコキシ-C1-C4ハロアルキル基」とは、前記「C1-C4ハロアルキル基」に前記「C1-C4アルコキシ基」が置換したもので、これらは置換可能なすべての位置で結合しうる。例えば、ジフルオロ(メトキシ)メチル基、ジフルオロ(エトキシ)メチル基、1,1-ジフルオロ-2-メトキシエチル基、1,1-ジフルオロ-2-エトキシエチル等が挙げられる。
「C1-C6アルキルカルボニル基」とは、アルキル部分が、前記「C1-C6アルキル基」であるアルキルカルボニル基を意味し、具体例としては、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、n-プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、n-ブチルカルボニル基、イソブチルカルボニル基、tert-ブチルカルボニル基、sec-ブチルカルボニル基、n-ペンチルカルボニル基、tert-アミルカルボニル基、3-メチルブチルカルボニル基、ネオペンチルカルボニル基、n-ヘキシルカルボニル基等が挙げられる。
「C1-C6アルコキシカルボニル基」とは、アルコキシ部分が、前記「C1-C6アルコキシ基」であるアルコキシカルボニル基を意味し、具体例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、n-プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、n-ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、sec-ブトキシカルボニル基、n-ペンチルオキシカルボニル基、tert-ペンチルオキシカルボニル基、3-メチルブトキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、n-ヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられる。
「C1-C6アルキルカルボニルオキシ基」とは、アルキルカルボニル部分が、前記「C1-C6アルキルカルボニル基」であるアルキルカルボニルオキシ基を意味し、具体例としては、メチルカルボニルオキシ基、エチルカルボニルオキシ基、n-プロピルカルボニルオキシ基、イソプロピルカルボニルオキシ基等が挙げられる。
「C3-C7シクロアルキル基」とは、炭素原子数3〜7の単環式飽和炭素環基を表す。具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。
「ヘテロシクロアルキル基」とは、単環式飽和複素環基を表す。具体例としては、ピロリジニル基(例えば、1-ピロリジニル基、2-ピロリジニル基、3-ピロリジニル基)、ピペリジニル基(例えば、1-ピペリジニル基、4-ピペリジニル基)、ホモピペリジニル基(例えば、1-ホモピペリジニル基、4-ホモピペリジニル基)、テトラヒドロフラニル基(例えば、2-テトラヒドロフラニル基、3-テトラヒドロフラニル基)、テトラヒドロピラニル基(例えば、4-テトラヒドロピラニル基)、ピペラジニル基(例えば、1-ピペラジニル基)、ホモピペラジニル基(例えば、1-ホモピペラジニル基)、モルホリノ基等が挙げられる。「ヘテロシクロアルキル基」の好適な例としては、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1個以上(例えば、1〜4個)含む5〜7員の単環式飽和複素環基が挙げられる。
「ヘテロシクロアルキルオキシ基」、とは、ヘテロシクロアルキル部分が、前記「ヘテロシクロアルキル基」であるヘテロシクロアルキルオキシ基を意味し、具体例としては、ピロリジニルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基が挙げられる。
「C2-C6アルケニル基」とは、1個又はそれ以上の二重結合をもつ直鎖又は分岐状の炭素原子数2〜6のアルケニル基を意味し、具体例としては、ビニル基、1-プロペニル基、イソプロペニル基、アリル基、2-メチルアリル基、1-ブテニル基、2-ブテニル基、3-ブテニル基、イソブテニル基、2-メチル-1-プロペニル基、1-メチル-1-プロペニル基、1-ペンテニル基、2-ペンテニル基、1-ヘキセニル基、2-メチルブタ-3-エン-1-イル基等が挙げられる。
「C2-C6アルケニルオキシ基」とは、アルケニル部分が、前記「C2-C6アルケニル基」であるアルケニルオキシ基を意味し、具体例としては、ビニロキシ基、アリロキシ基、1-ブテニロキシ基、2-ブテニロキシ基、3-ブテニロキシ基等が挙げられる。
「C2-C6アルケニル-C1-C6アルキル基」とは、前記「C1-C6アルキル基」に前記「C2-C6アルケニル基」が置換したもので、これらは置換可能なすべての位置で結合しうる。例えば、アリル基、2-メチルアリル基、ブタ-3-エン-1-イル基、2-メチルブタ-3-エン-1-イル基等が挙げられる。
「C2-C6アルケニル-C1-C6アルコキシ基」とは、前記「C1-C6アルコキシ基」に前記「C2-C6アルケニル基」が置換したもので、これらは置換可能なすべての位置で結合しうる。例えば、アリルオキシ基、2-メチルアリルオキシ基、ブタ-3-エン-1-イルオキシ基、2-メチルブタ-3-エン-1-イルオキシ基等が挙げられる。
「C2-C6アルケニルオキシ-C1-C4アルキル基」とは、前記「C1-C4アルキル基」に前記「C2-C6アルケニルオキシ」が置換したもので、これらは置換可能なすべての位置で結合しうる。例えば、アリロキシメチル基等が挙げられる。
「C2-C6アルケニルオキシ-C1-C4アルコキシ基」とは、前記「C1-C4アルコキシ基」に前記「C2-C6アルケニルオキシ」が置換したもので、これらは置換可能なすべての位置で結合しうる。例えば、アリロキシメトキシ基等が挙げられる。
「C2-C6アルケニルオキシ-C1-C4ハロアルキル基」とは、前記「C1-C4ハロアルキル基」に前記「C2-C6アルケニルオキシ」が置換したもので、これらは置換可能なすべての位置で結合しうる。
「C2-C6アルケニルオキシ-C1-C4ハロアルコキシ基」とは、前記「C1-C4ハロアルコキシ基」に前記「C2-C6アルケニルオキシ」が置換したもので、これらは置換可能なすべての位置で結合しうる。
「C2-C6アルキニル基」とは、1個又はそれ以上の三重結合をもつ直鎖又は分岐状の炭素原子数2〜6のアルキニル基を意味し、具体例としては、エチニル基、1-プロピニル基、2-プロピニル基、1-ブチニル基、2-ブチニル基、3-ブチニル基、3-メチル-1-ブチニル基、1-ペンチニル基、2-ペンチニル基、3-メチル-1-ペンチニル基、4-メチル-2-ペンチニル基、1-ヘキシニル基等が挙げられる。
「C2-C6アルキニルオキシ基」とは、アルキニル部分が、前記「C2-C6アルキニル基」であるアルキニルオキシ基を意味し、具体例としては、2-プロピニルオキシ基、2-ブチニルオキシ基、2-ペンチニルオキシ基、4-メチル-2-ペンチニルオキシ基等が挙げられる。
「C2-C6アルキニル-C1-C6アルキル基」とは、前記「C1-C6アルキル基」に前記「C2-C6アルキニル基」が置換したもので、これらは置換可能なすべての位置で結合しうる。例えば、2-プロピニル基、2-ブテニル基、2-ペンチニル基、4-メチル-2-ペンチニル基等が挙げられる。
「C2-C6アルキニル-C1-C6アルコキシ基」とは、前記「C1-C6アルコキシ基」に前記「C2-C6アルキニル基」が置換したもので、これらは置換可能なすべての位置で結合しうる。例えば、2-プロピニルオキシ基、2-ブテニルオキシ基、2-ペンチニルオキシ基、4-メチル-2-ペンチニルオキシ基等が挙げられる。
「C2-C6アルキニルオキシ-C1-C4アルキル基」とは、前記「C1-C4アルキル基」に前記「C2-C6アルキニルオキシ」が置換したもので、これらは置換可能なすべての位置で結合しうる。
「C2-C6アルキニルオキシ-C1-C4アルコキシ基」とは、前記「C1-C4アルコキシ基」に前記「C2-C6アルキニルオキシ」が置換したもので、これらは置換可能なすべての位置で結合しうる。
「C2-C6アルキニルオキシ-C1-C4ハロアルキル基」とは、前記「C1-C4ハロアルキル基」に前記「C2-C6アルキニルオキシ」が置換したもので、これらは置換可能なすべての位置で結合しうる。具体例としては、1,1-ジフルオロ-2-(プロパ-2-イン-1-イロキシ)エチル基等が挙げられる。
「C2-C6アルキニルオキシ-C1-C4ハロアルコキシ基」とは、前記「C1-C4ハロアルコキシ基」に前記「C2-C6アルキニルオキシ」が置換したもので、これらは置換可能なすべての位置で結合しうる。
「C1-C6アルキルチオ基」とは、アルキル部分が、前記「C1-C6アルキル基」と同義であるアルキルチオ基を意味し、具体例としては、メチルチオ基、エチルチオ基、n-プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、n-ブチルチオ基、イソブチルチオ基、tert-ブチルチオ基、sec-ブチルチオ基、n-ペンチルチオ基、tert-ペンチルチオ基、3-メチルブチルチオ基、ネオペンチルチオ基、n-ヘキシルチオ基等が挙げられる。
「C1-C6ハロアルキルチオ基」とは、前記「C1-C6アルキルチオ基」の水素原子のうち1つ又は複数がハロゲン原子で置換されたアルキルチオ基を意味し、具体例としては、トリフルオロメチルチオ基等が挙げられる。
「炭素環」とは、フェニル、又は5〜7員の単環式飽和若しくは不飽和炭素環を表す。また、「複素環」とは、「5若しくは6員環ヘテロアリール」、又は5〜7員の単環式飽和若しくは不飽和複素環を表す。「5若しくは6員環ヘテロアリール」とは、「5員環ヘテロアリール」又は「6員環ヘテロアリール」を表す。
「5員環ヘテロアリール」とは、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1個以上(例えば、1〜4個)含む5員の単環式芳香族複素環を表す。例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、テトラゾール等が挙げられる。
「5員環ヘテロアリール」基としては、例えば、ピロリル基(例えば、2-ピロリル基)、フリル基(例えば、3-フリル基)、チエニル基(例えば、2-チエニル基)、イミダゾリル基(例えば、4-イミダゾリル基)、ピラゾリル基(例えば、3-ピラゾリル基)、オキサゾリル基(例えば、2-オキサゾリル基)、イソオキサゾリル基(例えば、3-イソオキサゾリル基、4-イソオキサゾリル基、5-イソオキサゾリル基)、チアゾリル基(例えば、2-チアゾリル基、5-チアゾリル基)、イソチアゾリル基(例えば、3-イソチアゾリル基、4-イソチアゾリル基)、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基（例えば、1,2,3-トリアゾル-2-イル基）、テトラゾリル基等が挙げられる。
「6員環ヘテロアリール」とは、炭素原子以外に窒素原子を1個以上(例えば、1〜3個)含む6員の単環式芳香族複素環を表す。例えば、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン等が挙げられる。
「6員環ヘテロアリール」基としては、例えば、ピリジル基(例えば、2-ピリジル基、3-ピリジル基、4-ピリジル基)、ピリダジニル基(例えば、3-ピリダジニル基)、ピリミジニル基(例えば、5-ピリミジニル基)、ピラジニル基(例えば、2-ピラジニル基)等が挙げられる。
なお、環Aは、「さらに縮合して、置換されていてもよい縮合環を形成」していてもよく、ここで、「さらに縮合して」とは、環Aの縮合可能な位置に、炭素環又は複素環がさらに縮合することを意味する。例えば、環Aが「フェニル」の場合は、「フェニルと炭素環が縮合した縮合環」又は「フェニルと複素環が縮合した縮合環」となり、環Aが「5員環ヘテロアリール」の場合は、「5員環ヘテロアリールと炭素環が縮合した縮合環」又は「5員環ヘテロアリールと複素環が縮合した縮合環」となり、環Aが「6員環ヘテロアリール」の場合は、「6員環ヘテロアリールと炭素環が縮合した縮合環」又は「6員環ヘテロアリールと複素環が縮合した縮合環」を表す。
前記「フェニルと炭素環が縮合した縮合環」としては、例えば、インダン、インデン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン等が挙げられる。
「フェニルと炭素環が縮合した縮合環」基としては、例えば、インダン-4-イル、インダン-5-イル、1H-インデン-4-イル、1H-インデン-5-イル、ナフタレン-1-イル、ナフタレン-2-イル、5,6-ジヒドロナフタレン-1-イル、7,8-ジヒドロナフタレン-1-イル、5,6-ジヒドロナフタレン-2-イル、5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル、5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル等が挙げられる。
前記「フェニルと複素環が縮合した縮合環」としては、例えば、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、インドール、インドリン、イソインドール、イソインドリン、インダゾール、インダゾリン、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、イソベンゾフラン、1,3-ベンゾジオキソール、1,4-ベンゾジオキサン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイソチアゾール、クロマン、クロメン等が挙げられる。
「フェニルと複素環が縮合した縮合環」基としては、例えば、キノリン-5-イル、キノリン-6-イル、キノリン-8-イル、イソキノリン-5-イル、イソキノリン-6-イル、キノキサリン-5-イル、キノキサリン-6-イル、キナゾリン-5-イル、キナゾリン-6-イル、インドール-4-イル、インドール-5-イル、ベンゾフラン-4-イル、ベンゾフラン-5-イル、ジヒドロベンゾフラン-7-イル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル、1,4-ベンゾジオキサン-5-イル、ベンゾチオフェン-4-イル、ベンゾチオフェン-5-イル、ベンゾイミダゾール-4-イル、ベンゾイミダゾール-5-イル、ベンゾチアゾール-4-イル、ベンゾチアゾール-5-イル、ベンゾオキサゾール-4-イル、ベンゾオキサゾール-5-イル、ベンゾオキサゾール-7-イル、クロマン-8-イル等が挙げられる。
前記「5員環ヘテロアリールと炭素環が縮合した縮合環」としては、例えば、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、インダゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイソチアゾール等が挙げられる。
「5員環ヘテロアリールと炭素環が縮合した縮合環」基としては、例えば、インドール-1-イル、インドール-2-イル、インドール-3-イル、ベンゾフラン-2-イル、ベンゾフラン-3-イル、ベンゾチオフェン-2-イル、ベンゾチオフェン-3-イル、ベンゾイミダゾール-2-イル、ベンゾオキサゾール-2-イル、ベンゾチアゾール-2-イル、インダゾール-3-イル、ベンゾイソオキサゾール-3-イル、ベンゾイソチアゾール-3-イルが挙げられる。
前記「5員環ヘテロアリールと複素環が縮合した縮合環」としては、例えば、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、ピラゾロピリミジン、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、ジヒドロピラゾロオキサゾール等が挙げられる。
「5員環ヘテロアリールと複素環が縮合した縮合環」基としては、例えば、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル、1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル、2,3-ジヒドロピラゾロ[5,1-b]オキサゾール-7-イル、[5,6,7,8]テトラヒドロピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサゼピン-3-イル等が挙げられる。
前記「6員環ヘテロアリールと炭素環が縮合した縮合環」としては、例えば、キノリン、イソキノリン、キナゾリン等が挙げられる。
「6員環ヘテロアリールと炭素環が縮合した縮合環」基としては、例えば、キノリン-4-イル、イソキノリン-1-イル、イソキノリン-4-イル、キナゾリン-4-イル等が挙げられる。
前記「6員環ヘテロアリールと複素環が縮合した縮合環」としては、例えば、ピラゾロピリジン、ピラゾロピリミジン、イミダゾピリジン、イミダゾピリミジン、イミダゾピラジン、トリアゾロピリジン、ナフチリジン、ピリドピラジン、アザインダゾール等が挙げられる。
「6員環ヘテロアリールと複素環が縮合した縮合環」基としては、例えば、ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル、イミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-イル、イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-8-イル、イミダゾ[1,2-a]ピラジン-5-イル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル、1,5-ナフチリジン-4-イル、ピリド[3,4-b]ピラジン-8-イル、アザインダゾリル等が挙げられる。
「アラルキル基」とは、前記「C1-C6アルキル基」に、フェニル基、5員環ヘテロアリール基、又は6員環ヘテロアリール基等が置換したものである。これらは、置換可能なすべての位置で結合しうる。例えば、ベンジル基、フェネチル基、1-フェニルエチル基、1-フェニルプロピル基、3-フェニルプロピル基等が挙げられる。
本明細書における「置換」とは、特に但し書きが無い限り、任意の位置における、1又は複数の水素原子が、水素原子以外の原子又は官能基に置換されることを意味する。
一般式(I)中、環Aにおける「置換されていてもよいフェニル」、「置換されていてもよい5若しくは6員環ヘテロアリール」の置換基とは、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、置換されていてもよいC1-C6アルキル基(R4における「置換されていてもよいC1-C6アルキル基」と同義)、C1-C6ハロアルキル基、置換されていてもよいC3-C7シクロアルキル基(R4における「置換されていてもよいC3-C7シクロアルキル基」と同義)、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキルオキシ基、5員環ヘテロアリール基、置換されていてもよいC1-C6アルコキシ基(R4における「置換されていてもよいC1-C6アルコキシ基」と同義)、C1-C6ハロアルコキシ基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルケニルオキシ基、C2-C6アルキニル基、C2-C6アルキニルオキシ基、C1-C6アルキルチオ基、-NRdRe(Rd及びReは、それぞれ独立して、水素原子又はC1-C6アルキル基を表す)、ニトロ基、ホルミル基、C1-C6アルキルカルボニル基、C1-C6アルコキシカルボニル基及びC1-C6アルキルカルボニルオキシ基からなる群から選択される置換基を表す。これらは、全ての置換可能な位置で一個以上置換しうる。
一般式(I)中、環Aにおける「置換されていてもよい縮合環」の置換基とは、オキソ基、ハロゲン原子、シアノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6ハロアルコキシ基、C3-C7シクロアルキル基、C1-C6アルキルカルボニル基、C1-C6アルコキシカルボニル基及びC1-C6アルキルカルボニルオキシ基からなる群から選択される置換基を表す。これらは、全ての置換可能な位置で一個以上置換しうる。
一般式(I-A)中、環Bにおける「置換されていてもよい炭素環」、「置換されていてもよい複素環」の置換基とは、ハロゲン原子、シアノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基及びC1-C6ハロアルコキシ基からなる群から選択される置換基を表す。これらは、全ての置換可能な位置で一個以上置換しうる。
一般式(I)中、R2a及びR2bにおける「置換されていてもよいC1-C6アルキル基」、「置換されていてもよいC1-C6ハロアルキル基」、「置換されていてもよいC1-C6アルコキシ基」、「置換されていてもよいC1-C6ハロアルコキシ基」の置換基とは、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、-ORg{Rgは、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル基、C2-C6アルケニル-C1-C6アルキル基、C2-C6アルキニル-C1-C6アルキル基、シアノメチル基、-CONRjRk(Rj及びRkは、それぞれ独立して、水素原子又はC1-C6アルキル基を表す)、C3-C7シクロアルキル基、又はC1-C6アルキルカルボニル基を表す}、C1-C6アルキルカルボニル基、C1-C6アルコキシカルボニル基、C1-C6アルキルカルボニルオキシ基、ヘテロシクロアルキル基、及び-NRhRi{Rhは、C1-C6アルキル基を表し、Riは、水素原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、シアノメチル基、C1-C6アルキルカルボニル基又はC1-C6アルコキシカルボニル基を表す。}からなる群から選択される置換基を表す。これらは、全ての置換可能な位置で一個以上置換しうる。
一般式(I)中、R2a及びR2bにおける「置換されていてもよいC1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル基」、「置換されていてもよいC1-C4アルコキシ-C1-C4ハロアルキル基」、「置換されていてもよいC1-C6アルキルカルボニル基」、「置換されていてもよいC1-C6アルコキシカルボニル基」、「置換されていてもよいC1-C6アルキルカルボニルオキシ基」、「置換されていてもよいC3-C7シクロアルキル基」、「置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基」、「置換されていてもよいヘテロシクロアルキルオキシ基」、「置換されていてもよいC2-C6アルケニル基」、「置換されていてもよいC2-C6アルケニルオキシ基」、「置換されていてもよいC2-C6アルケニル-C1-C6アルキル基」、「置換されていてもよいC2-C6アルケニル-C1-C6アルコキシ基」、「置換されていてもよいC2-C6アルケニルオキシ-C1-C4アルキル基」、「置換されていてもよいC2-C6アルケニルオキシ-C1-C4アルコキシ基」、「置換されていてもよいC2-C6アルケニルオキシ-C1-C4ハロアルキル基」、「置換されていてもよいC2-C6アルケニルオキシ-C1-C4ハロアルコキシ基」、「置換されていてもよいC2-C6アルキニル基」、「置換されていてもよいC2-C6アルキニルオキシ基」、「置換されていてもよいC2-C6アルキニル-C1-C6アルキル基」、「置換されていてもよいC2-C6アルキニル-C1-C6アルコキシ基」、「置換されていてもよいC2-C6アルキニルオキシ-C1-C4アルキル基」、「置換されていてもよいC2-C6アルキニルオキシ-C1-C4アルコキシ基」、「置換されていてもよいC2-C6アルキニルオキシ-C1-C4ハロアルキル基」、「置換されていてもよいC2-C6アルキニルオキシ-C1-C4ハロアルコキシ基」、「置換されていてもよいC1-C6アルキルチオ基」、「置換されていてもよいC1-C6ハロアルキルチオ基」の置換基とは、ハロゲン原子、シアノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基及びC1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル基からなる群から選択される置換基を表す。これらは、全ての置換可能な位置で一個以上置換しうる。
一般式(I)中、Ra及びRbにおける「置換されていてもよいC1-C6アルキル基」の置換基とは、ハロゲン原子、シアノ基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、C1-C6アルキルカルボニル基、C1-C6アルコキシカルボニル基、C1-C6アルキルカルボニルオキシ基、C3-C7シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキルオキシ基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルケニルオキシ基、C2-C6アルキニル基及びC2-C6アルキニルオキシ基からなる群から選択される置換基を表す。これらは、全ての置換可能な位置で一個以上置換しうる。
一般式(I)中、ZがCR2bの場合、R2aとR2bがそれらが結合する炭素原子と一緒になって形成する「置換されていてもよい炭素環」、「置換されていてもよい複素環」の置換基とは、オキソ基、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、C1-C6アルキルカルボニル基、C1-C6アルコキシカルボニル基、C1-C6アルキルカルボニルオキシ基及び-NRjRk(Rj及びRkは、それぞれ独立して、水素原子又はC1-C6アルキル基を表す。)からなる群から選択される置換基を表す。これらは、全ての置換可能な位置で一個以上置換しうる。
一般式(I)中、R3における「置換されていてもよいC1-C6アルキル基」、「置換されていてもよいC1-C6アルコキシ基」、「置換されていてもよいC3-C7シクロアルキル基」、「置換されていてもよいC2-C6アルケニル基」、「置換されていてもよいC2-C6アルキニル基」、「置換されていてもよいアラルキル基」の置換基とは、ハロゲン原子、シアノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基及びC1-C6ハロアルコキシ基からなる群から選択される置換基を表す。これらは、全ての置換可能な位置で一個以上置換しうる。
一般式(I)中、R4における「置換されていてもよいC1-C6アルキル基」、「置換されていてもよいC1-C6アルコキシ基」の置換基とは、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C3-C7シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基からなる群から選択される置換基を表す。これらは、全ての置換可能な位置で一個以上置換しうる。
R4における「置換されていてもよいC3-C7シクロアルキル基」の置換基とは、ハロゲン原子、シアノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基及びC1-C6ハロアルコキシ基からなる群から選択される置換基を表す。これらは、全ての置換可能な位置で一個以上置換しうる。
一般式(I)中、R6、R6a及びR6bにおける「置換されていてもよいC1-C6アルキル基」、「置換されていてもよいC1-C6アルコキシ基」、「置換されていてもよいC3-C7シクロアルキル基」、「置換されていてもよいC1-C6アルキルチオ基」の置換基とは、ハロゲン原子、シアノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基及びC1-C6ハロアルコキシ基からなる群から選択される置換基を表す。これらは、全ての置換可能な位置で一個以上置換しうる。
前記定義において、置換基の数は好ましくは1〜5個、より好ましくは1〜3個である。
本発明の一般式(I)の化合物又はその薬理学的に許容される塩において、好ましい原子又は置換基を以下に説明する。
Qは、好ましくは、CH2、CO、NH、O又はSを表し、より好ましくは、NH、O又はS、さらに好ましくはNH又はO、特に好ましくはOが挙げられる。
X1、X2及びX3は、それぞれ独立して、CR1又はNを表し、好ましくは、X1がCR1を表し、X2及びX3がCR1又はNを表し、より好ましくは、X1及びX3がCR1を表し、X2がCR1又はNを表す。
また、本発明の別の態様において、X1、X2及びX3は、それぞれ独立して、CH、CR1又はNを表し、好ましくは、X1がCHを表し、X2及びX3が、それぞれ独立して、CR1又はNを表し、より好ましくは、X1及びX3がCHを表し、X2がCR1又はNを表し、さらに好ましくは、X1及びX3がCHを表し、X2がCH又はNを表す。
Zは、好ましくは、CR2bが挙げられる。
R1は、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、メチル基又はメトキシ基を表し、より好ましくは、水素原子又はハロゲン原子を表し、さらに好ましくは、水素原子が挙げられる。
R2a及びR2bは、それぞれ独立して、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいC1-C6アルキル基、置換されていてもよいC1-C6ハロアルキル基、置換されていてもよいC1-C6アルコキシ基、置換されていてもよいC1-C6ハロアルコキシ基、置換されていてもよいC1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル基、置換されていてもよいC1-C4アルコキシ-C1-C4ハロアルキル基、置換されていてもよいC1-C6アルキルカルボニル基、置換されていてもよいC1-C6アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいC1-C6アルキルカルボニルオキシ基、置換されていてもよいC3-C7シクロアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいC2-C6アルケニル-C1-C6アルコキシ基、置換されていてもよいC2-C6アルキニル-C1-C6アルコキシ基、-NRaRb{Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素原子又は置換されていてもよいC1-C6アルキル基を表す(ただし、Ra及びRbが同時に水素原子の場合は除く)}、置換されていてもよいC1-C6アルキルチオ基、ペンタフルオロスルファニル基、又は一般式(I-A)
{式中、
Lは、単結合、(CH2)pの水素原子のうち１つ又は複数がハロゲン原子で置換されていてもよい、-(CH2)p-、-O(CH2)p-、-(CH2)pO-、-NRc(CH2)p-又は-(CH2)pNRc-を表し、
pは、1又は2を表し、
Rcは、水素原子又はメチル基を表し、
環Bは、置換されていてもよいフェニル、又は置換されていてもよい5若しくは6員環ヘテロアリールを表す。}で表される基であるか、
ZがCR2bの場合、R2aとR2bはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい炭素環を形成してもよく、
より好ましくは、R2a及びR2bは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ-C1-C4ハロアルキル基、C1-C6アルキルカルボニル基、C1-C6アルコキシカルボニル基、C3-C7シクロアルキル基、C2-C6アルケニル-C1-C6アルコキシ基、C2-C6アルキニル-C1-C6アルコキシ基、又は一般式(I-A)
{式中、
Lは、単結合、-(CH2)p-、-O(CH2)p-又は-(CH2)pO-を表し、
pは1又は2を表し、
環Bは、ハロゲン原子、C1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基若しくはシアノ基で置換されていてもよいフェニル、又はハロゲン原子、C1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基若しくはシアノ基で置換されていてもよい、5若しくは6員環ヘテロアリールを表す。}で表される基であり(ただし、R2a及びR2bが同時に水素原子の場合を除く)、
さらに好ましくは、R2a及びR2bは、それぞれ独立して、水素原子、C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ハロアルコキシ基、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ-C1-C4ハロアルキル基又はC3-C7シクロアルキル基を表し(ただし、R2a及びR2bが同時に水素原子の場合を除く)、
特に好ましくは、R2aが、C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ハロアルコキシ基、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ-C1-C4ハロアルキル基又はシクロプロピル基であり、かつ、R2bが水素原子又はC1-C4アルキル基の場合が挙げられる。
また、本発明の別の態様において、R2a及びR2bは、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1-C6アルキル基、-ORg{Rgは、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル基、C2-C6アルケニル-C1-C6アルキル基、C2-C6アルキニル-C1-C6アルキル基、シアノメチル基、-CONRjRk(Rj及びRkは、それぞれ独立して、水素原子又はC1-C6アルキル基を表す)、C3-C7シクロアルキル基、又はC1-C6アルキルカルボニル基を表す。}で置換されたC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシカルボニル基で置換されたC1-C6アルキル基、シアノ基で置換されたC1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基で置換されたC1-C6ハロアルキル基、-NRhRi{Rhは、C1-C6アルキル基を表し、Riは、水素原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、シアノメチル基、C1-C6アルキルカルボニル基又はC1-C6アルコキシカルボニル基を表す。}で置換されたC1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルコキシカルボニル基で置換されたC1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ-C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシで置換されたC1-C4アルコキシ-C1-C4ハロアルキル基、C1-C6アルキルカルボニル基、C1-C6アルコキシカルボニル基、C1-C6アルキルカルボニルオキシ基、C3-C7シクロアルキル基、C1-C6アルキル基で置換されたC3-C7シクロアルキル基、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル基で置換されたC3-C7シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキルオキシ基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルケニルオキシ基、C2-C6アルケニル-C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル-C1-C6アルコキシ基、C2-C6アルケニルオキシ-C1-C4アルキル基、C2-C6アルケニルオキシ-C1-C4アルコキシ基、C2-C6アルケニルオキシ-C1-C4ハロアルキル基、C2-C6アルケニルオキシ-C1-C4ハロアルコキシ基、C2-C6アルキニル基、C2-C6アルキニルオキシ基、C2-C6アルキニル-C1-C6アルキル基、C2-C6アルキニル-C1-C6アルコキシ基、C2-C6アルキニルオキシ-C1-C4アルキル基、C2-C6アルキニルオキシ-C1-C4アルコキシ基、C2-C6アルキニルオキシ-C1-C4ハロアルキル基、C2-C6アルキニルオキシ-C1-C4ハロアルコキシ基、-NRaRb{Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素原子、C1-C6アルキル基、シアノ基で置換されたC1-C6アルキル基、C1-C4アルコキシ基で置換されたC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシカルボニル基で置換されたC1-C6アルキル基、C3-C7シクロアルキル基で置換されたC1-C6アルキル基、又はC2-C6アルケニル基で置換されたC1-C6アルキル基を表す(ただし、Ra及びRbが同時に水素原子の場合は除く)}、C1-C6アルキルチオ基、C1-C6ハロアルキルチオ基、ペンタフルオロスルファニル基、又は一般式(I-A)
{式中、
Lは、単結合、(CH2)pの水素原子のうち1つ又は複数がハロゲン原子で置換されていてもよい、-(CH2)p-、-O(CH2)p-、-(CH2)pO-、-NRc(CH2)p-又は-(CH2)pNRc-を表し、
pは、1又は2を表し、
Rcは、水素原子又はメチル基を表し、
環Bは、フェニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、又はピラジニルを表す。}で表される基であるか、
ZがCR2bの場合、R2aとR2bは一緒になって、ハロゲン原子、水酸基、又はオキソ基で置換されていてもよい-(CH2)r-を形成してもよい（rは、3、4、5又は6を表す）。
より好ましくは、R2aは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1-C6アルキル基、-ORg{Rgは、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル基、C2-C6アルケニル-C1-C6アルキル基、C2-C6アルキニル-C1-C6アルキル基、シアノメチル基、-CONRjRk(Rj及びRkは、それぞれ独立して、水素原子又はC1-C6アルキル基を表す)、C3-C7シクロアルキル基、又はC1-C6アルキルカルボニル基を表す。}で置換されたC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシカルボニル基で置換されたC1-C6アルキル基、シアノ基で置換されたC1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基で置換されたC1-C6ハロアルキル基、-NRhRi{Rhは、C1-C6アルキル基を表し、Riは、水素原子、C1-C6アルキル基又はC1-C6アルキルカルボニル基を表す。}で置換されたC1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルコキシカルボニル基で置換されたC1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ-C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシで置換されたC1-C4アルコキシ-C1-C4ハロアルキル基、C1-C6アルキルカルボニル基、C1-C6アルコキシカルボニル基、C1-C6アルキルカルボニルオキシ基、C3-C7シクロアルキル基、C1-C6アルキル基で置換されたC3-C7シクロアルキル基、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル基で置換されたC3-C7シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキルオキシ基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルケニルオキシ基、C2-C6アルキニル基、C2-C6アルキニルオキシ基、C2-C6アルキニルオキシ-C1-C4アルキル基、-NRaRb{Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素原子、C1-C6アルキル基、シアノ基で置換されたC1-C6アルキル基、C1-C4アルコキシ基で置換されたC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシカルボニル基で置換されたC1-C6アルキル基、C3-C7シクロアルキル基で置換されたC1-C6アルキル基、又はC2-C6アルケニル基で置換されたC1-C6アルキル基を表す(ただし、Ra及びRbが同時に水素原子の場合は除く)}、C1-C6アルキルチオ基、C1-C6ハロアルキルチオ基、ペンタフルオロスルファニル基、又は一般式(I-A)
{式中、
Lは、単結合、(CH2)pの水素原子のうち１つ又は複数がハロゲン原子で置換されていてもよい、-(CH2)p-、-O(CH2)p-、-(CH2)pO-、-NRc(CH2)p-又は-(CH2)pNRc-を表し、
pは、1又は2を表し、
Rcは、水素原子又はメチル基を表し、
環Bは、フェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、又はオキサジアゾリルを表す。}で表される基であり、
R2bは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、又はC3-C7シクロアルキル基であるか、
ZがCR2bの場合、R2aとR2bは一緒になって、ハロゲン原子、水酸基又はオキソ基で置換されていてもよい-(CH2)r-を形成してもよい（rは、3、4、5又は6を表す）。
更に好ましくは、R2aは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ-C1-C4ハロアルキル基、C1-C6アルキルカルボニル基、C1-C6アルコキシカルボニル基、C3-C7シクロアルキル基、-NRaRb{Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素原子、C1-C6アルキル基、C1-C4アルコキシ基で置換されたC1-C6アルキル基、又はC1-C6アルコキシカルボニル基で置換されたC1-C6アルキル基を表す(ただし、Ra及びRbが同時に水素原子の場合は除く)}、又は一般式(I-A)
{式中、
Lは、単結合、(CH2)pの水素原子のうち１つ又は複数がハロゲン原子で置換されていてもよい、-(CH2)p-、-O(CH2)p-、又は-(CH2)pO-を表し、
pは、1又は2を表し、
環Bは、フェニル又はピラゾリルを表す。}で表される基であり、
R2bは、水素原子、ハロゲン原子、又はメチル基であるか、
ZがCR2bの場合、R2aとR2bは一緒になって、-(CH2)r-を形成してもよい（rは、3又は4を表す）。
R3は、好ましくは、水素原子、フッ素原子又はメチル基を表し、より好ましくは、水素原子が挙げられる。
環Aは、置換されていてもよいフェニル、又は置換されていてもよい5若しくは6員環ヘテロアリール(該環Aは、さらに縮合して、縮合環を形成していてもよい。)を示し、
好ましくは、環Aは、それぞれ置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ピリドピラジニル、インドリル、ピラゾロピリジル、ピラゾロピラジニル、トリアゾロピリジル、ジヒドロベンゾフラニル、クロマニル、1,3-ベンゾジオキソリル、1,4-ベンゾジオキサニル、アザインダゾリル、ピラゾロピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾピリジル及びイミダゾピリミジニルよりなる群から選択される環を表す。
より好ましくは、環Aが、下記式
(式中、R4、R5a、R5b、R5c及びnの定義は、前記態様(7)中の定義と同じ)からなる群より選択される環を表し、
さらに好ましくは、環Aが、下記式
(式中、R4、R5a、R5b、R5c及びnの定義は、前記態様(7)中の定義と同じ)からなる群より選択される環を表す。
また、本発明の別の態様において、環Aは、フェニル(該環Aは、さらに縮合して、縮合環を形成していてもよい。)を示し、
好ましくは、環Aが、下記式
(式中、R4、R5a、R5b、R5c及びnの定義は、前記態様(7)中の定義と同じ)からなる群より選択される環を表し、より好ましくは、環Aが、下記式
(式中、R4、R5a、R5b、R5c及びnの定義は、前記態様(7)中の定義と同じ)からなる群より選択される環を示す。
また、本発明の別の態様において、環Aは、6員環ヘテロアリール(該環Aは、さらに縮合して、縮合環を形成していてもよい。)を示し、
好ましくは、環Aが、下記式
(式中、R4、R5a、R5b及びR5cの定義は、前記態様(7)中の定義と同じ)からなる群より選択される環を表し、
より好ましくは、環Aが、下記式
(式中、R4、R5a、R5b及びR5cの定義は、前記態様(7)中の定義と同じ)からなる群より選択される環を表す。
また、本発明の別の態様において、環Aは、5員環ヘテロアリール(該環Aは、さらに縮合して、縮合環を形成していてもよい。)を示し、
好ましくは、環Aが、下記式
(式中、R5a、R5b、R5c、R6a、R6b及びX4の定義は、前記態様(13)中の定義と同じ)からなる群より選択される環を示し、
より好ましくは、環Aが、下記式
(式中、R5a、R5b及びR5cの定義は、前記態様(13)中の定義と同じ)で表される環を示す。
また、本発明の別の態様において、より好ましくは、環Aが、下記式
(式中、R4、R5、m及びnの定義は、前記態様(7-A)中の定義と同じ)からなる群より選択される環を表し、
さらに好ましくは、環Aが、下記式
(式中、R4、R5、m及びnの定義は、前記態様(7-A)中の定義と同じ)からなる群より選択される環を表す。
また、本発明の別の態様において、環Aは、フェニル(該環Aは、さらに縮合して、縮合環を形成していてもよい。)を示し、
好ましくは、環Aが、下記式
(式中、R4、R5、m及びnの定義は、前記態様(7-A)中の定義と同じ)からなる群より選択される環を表し、
より好ましくは、環Aが、下記式
(式中、R4、R5、m及びnの定義は、前記態様(7-A)中の定義と同じ)からなる群より選択される環を示す。
また、本発明の別の態様において、環Aは、6員環ヘテロアリール(該環Aは、さらに縮合して、縮合環を形成していてもよい。)を示し、
好ましくは、環Aが、下記式
(式中、R4、R5及びmの定義は、前記態様(7-A)中の定義と同じ)からなる群より選択される環を表し、
より好ましくは、環Aが、下記式
(式中、R4、R5及びmの定義は、前記態様(7-A)中の定義と同じ)からなる群より選択される環を表す。
また、本発明の別の態様において、環Aは、5員環ヘテロアリール(該環Aは、さらに縮合して、縮合環を形成していてもよい。)を示し、
好ましくは、環Aが、下記式
(式中、R5、R6、X4及びmの定義は、前記態様(13-A)中の定義と同じ)からなる群より選択される環を示し、
より好ましくは、環Aが、下記式
(式中、R5及びmの定義は、前記態様(13-A)中の定義と同じ)で表される環を示す。
R4は、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C3-C7シクロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、ビニル基、エチニル基、C1-C6アルキルチオ基、-NRdRe(Rd及びReは、それぞれ独立して、水素原子又はC1-C6アルキル基を表す)、C1-C6アルキルカルボニル基又はC1-C6アルコキシカルボニル基を表し、
より好ましくは、ハロゲン原子、シアノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C3-C7シクロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、ビニル基、エチニル基又はC1-C6アルキルチオ基を表し、
さらに好ましくは、ハロゲン原子、C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、シクロプロピル基、C1-C4アルコキシ基又はC1-C4ハロアルコキシ基を表し、
特に好ましくは、ハロゲン原子、メチル基、エチル基又はメトキシ基が挙げられる。
R5、R5a、R5b及びR5cは、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基又はC3-C7シクロアルキル基を表し、
より好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、C1-C4アルキル基又はC1-C4ハロアルキル基が挙げられる。
R6、R6a及びR6bは、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基又はC1-C6ハロアルコキシ基を表し、
より好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、C1-C4アルキル基又はC1-C4ハロアルキル基が挙げられる。
X4は、好ましくは、NRf(Rfは、水素原子又はC1-C4アルキル基を表す。)又はOを表し、より好ましくは、NRf(Rfは、水素原子又はメチル基を表す。)又はOが挙げられる。
また、本発明の別の態様において、環Aは、好ましくは、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基で置換されたC1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C3-C7シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキルオキシ基、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、C1-C6アルコキシ基、C3-C7シクロアルキル基で置換されたC1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルケニルオキシ基、C2-C6アルキニル基、C2-C6アルキニルオキシ基、C1-C6アルキルチオ基、-NRdRe(Rd及びReは、それぞれ独立して、水素原子又はC1-C6アルキル基を表す)、ニトロ基、ホルミル基、C1-C6アルキルカルボニル基、C1-C6アルコキシカルボニル基及びC1-C6アルキルカルボニルオキシ基からなる群から選択される1又は複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インダニル、インデニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、インドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、1,3-ベンゾジオキソリル、1,4-ベンゾジオキサニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ピロロピリジル、ピラゾロピリジル、ジヒドロピラゾロオキサゾリル、テトラヒドロピラゾロオキサゼピニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジル、イミダゾピリミジニル、イミダゾピラジニル、トリアゾロピリジル、ナフチリジニル、ピリドピラジニル、及びアザインダゾリルからなる群から選択される環を示す。
より好ましくは、環Aは、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基で置換されたC1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C3-C7シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキルオキシ基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、C1-C6アルコキシ基、C3-C7シクロアルキル基で置換されたC1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、C2-C6アルキニルオキシ基、C1-C6アルキルチオ基、-NRdRe(Rd及びReは、それぞれ独立して、水素原子又はC1-C6アルキル基を表す)、ニトロ基、ホルミル基、C1-C6アルキルカルボニル基、C1-C6アルコキシカルボニル基及びC1-C6アルキルカルボニルオキシ基からなる群から選択される1又は複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、インドリル、ジヒドロベンゾフラニル、クロマニル、ベンゾイソオキサゾリル、ピロロピリジル、ピラゾロピリジル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピラジニル、トリアゾロピリジル、ナフチリジニル、及びピリドピラジニルからなる群から選択される環を示す。
更に好ましくは、環Aは、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基及びC1-C6アルコキシ基からなる群から選択される1又は複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、キノキサリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピラゾロピリジル、トリアゾロピリジル、ナフチリジニル、及びピリドピラジニルからなる群から選択される環を示す。
本発明の化合物(I)又はその薬学的に許容される塩の好ましい実施態様としては、上記Q、環A、X1、X2、X3、X4、Z、R1、R2a、R2b、R3、R4、R5及びR6における好ましい原子又は基の組み合わせからなる化合物である。例えば、以下の化合物は好ましい：
(i)一般式(I)中、QがOであり；
X1及びX3がCR1、X2がCR1又はNであり；
R1が水素原子又はハロゲン原子であり；
ZがCR2bであり；
R2a及びR2bが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ-C1-C4ハロアルキル基、C1-C6アルキルカルボニル基、C1-C6アルコキシカルボニル基、C3-C7シクロアルキル基、C2-C6アルケニル-C1-C6アルコキシ基、C2-C6アルキニル-C1-C6アルコキシ基、及び一般式(I-A)
{式中、
Lは、単結合、-(CH2)p-、-O(CH2)p-又は-(CH2)pO-を表し、
pは1又は2を表し、
環Bは、ハロゲン原子、C1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基若しくはシアノ基で置換されていてもよいフェニル、又はハロゲン原子、C1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基若しくはシアノ基で置換されていてもよい、5若しくは6員環ヘテロアリールを表す。}で表される基からなる群から選択され(ただし、R2a及びR2bが同時に水素原子の場合を除く。)；
R3が水素原子であり；
環Aが、下記式
(式中、mが0、1又は2であり、nが1又は2であり、R4が、ハロゲン原子、シアノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C3-C7シクロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、ビニル基、エチニル基及びC1-C6アルキルチオ基からなる群から選択され、R5が水素原子、ハロゲン原子、C1-C4アルキル基及びC1-C4ハロアルキル基からなる群から選択される)からなる群より選択される環である、化合物。
(ii)前記化合物(i)において、環Aが下記式
(式中、m、n、R4及びR5は(i)と同義である)からなる群より選択される環である、化合物。
(iii)前記化合物(i)において、R4がハロゲン原子、C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、シクロプロピル基、C1-C4アルコキシ基及びC1-C4ハロアルコキシ基からなる群より選択される、化合物。
(iv)前記化合物(i)において、R2a及びR2bが、それぞれ独立して、水素原子、C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ハロアルコキシ基、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ-C1-C4ハロアルキル基及びC3-C7シクロアルキル基からなる群より選択される(ただし、R2a及びR2bが同時に水素原子の場合を除く)、化合物。
(v)具体的には、以下のものから選択される化合物が、さらに好ましい。
また、本発明の別の態様において、本発明の化合物(I)又はその薬学的に許容される塩の好ましい実施態様としては、上記Q、環A、X1、X2、X3、X4、Z、R1、R2a、R2b、R3、R4、R5、R5a、R5b、R5c、R6、R6a及びR6bにおける好ましい原子又は基の組み合わせからなる化合物である。例えば、以下の化合物は好ましい：
(i)一般式(I)中、QがOであり；
X1がCHであり；
X2及びX3が、それぞれ独立して、CR1又はNであり；
R1が水素原子又はハロゲン原子であり；
ZがCR2bであり；
R2a及びR2bが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ-C1-C4ハロアルキル基、C1-C6アルキルカルボニル基、C1-C6アルコキシカルボニル基、C3-C7シクロアルキル基、C2-C6アルケニル-C1-C6アルコキシ基、C2-C6アルキニル-C1-C6アルコキシ基、及び一般式(I-A)
{式中、
Lは、単結合、-(CH2)p-、-O(CH2)p-又は-(CH2)pO-を表し、
pは1又は2を表し、
環Bは、ハロゲン原子、C1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基若しくはシアノ基で置換されていてもよいフェニル、又はハロゲン原子、C1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基若しくはシアノ基で置換されていてもよい、5若しくは6員環ヘテロアリールを表す。}で表される基からなる群から選択され(ただし、R2a及びR2bが同時に水素原子の場合を除く。)；
R3が水素原子であり；
環Aが、下記式
(式中、nが1又は2であり、R4が、ハロゲン原子、シアノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C3-C7シクロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、ビニル基、エチニル基及びC1-C6アルキルチオ基からなる群から選択され、R5a、R5b及びR5cが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-C4アルキル基及びC1-C4ハロアルキル基からなる群から選択される)からなる群より選択される環である、化合物。
(ii)前記化合物(i)において、環Aが下記式
(式中、n、R4、R5a、R5b及びR5cは(i)と同義である)からなる群より選択される環である、化合物。
また、本発明の別の態様において、本発明の化合物(I)又はその薬学的に許容される塩の好ましい実施態様としては、上記Q、環A、X1、X2、X3、X4、Z、R1、R2a、R2b、R3、R4、R5、R5a、R5b、R5c、R6、R6a及びR6bにおける好ましい原子又は基の組み合わせからなる化合物である。例えば、以下の化合物は好ましい：
(i)一般式(I)中、QがOであり；
X1がCHであり、
X2及びX3が、それぞれ独立して、CR1又はNであり；
R1が水素原子又はハロゲン原子であり；
ZがCR2bであり;
R2aが、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ-C1-C4ハロアルキル基、C1-C6アルキルカルボニル基、C1-C6アルコキシカルボニル基、C3-C7シクロアルキル基、-NRaRb{Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素原子、C1-C6アルキル基、C1-C4アルコキシ基で置換されたC1-C6アルキル基、又はC1-C6アルコキシカルボニル基で置換されたC1-C6アルキル基を表す(ただし、Ra及びRbが同時に水素原子の場合は除く)}、及び一般式(I-A)
{式中、
Lは、単結合、(CH2)pの水素原子のうち１つ又は複数がハロゲン原子で置換されていてもよい、-(CH2)p-、-O(CH2)p-、又は-(CH2)pO-を表し、
pは、1又は2を表し、
環Bは、フェニル又はピラゾリルを表す。}で表される基からなる群から選択され；
R2bが、水素原子、ハロゲン原子、及びC1-C6アルキル基からなる群から選択され；
R3が、水素原子又はハロゲン原子であり；
環Aが、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基及びC1-C6アルコキシ基からなる群から選択される1又は複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、キノキサリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピラゾロピリジル、トリアゾロピリジル、ナフチリジニル、及びピリドピラジニルからなる群から選択される環である、化合物。
(ii)一般式(I)中、QがOであり；
X1及びX3がCHであり；
X2がCR1又はNであり；
R1が水素原子又はハロゲン原子であり；
ZがCR2bであり;
R2aが、水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ-C1-C4ハロアルキル基、C1-C6アルキルカルボニル基、C1-C6アルコキシカルボニル基、C3-C7シクロアルキル基、及び-NRaRb{Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素原子、C1-C6アルキル基、C1-C4アルコキシ基で置換されたC1-C6アルキル基、又はC1-C6アルコキシカルボニル基で置換されたC1-C6アルキル基を表す(ただし、Ra及びRbが同時に水素原子の場合は除く)}からなる群から選択され；
R2bは、水素原子、ハロゲン原子、及びメチル基からなる群から選択され；
環Aが、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基及びC1-C6アルコキシ基からなる群から選択される1又は複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、キノキサリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピラゾロピリジル、トリアゾロピリジル、ナフチリジニル、及びピリドピラジニルからなる群から選択される環である、化合物。
(iii)一般式(I)中、QがOであり；
X1及びX3がCHであり；
X2が、CH又はNであり；
ZがCR2bであり;
R2aとR2bが、一緒になって、ハロゲン原子、水酸基、又はオキソ基で置換されていてもよい-(CH2)r-を形成し（rは、3、4、5又は6を表す）、
環Aが、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基及びC1-C6アルコキシ基からなる群から選択される1又は複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、キノキサリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピラゾロピリジル、トリアゾロピリジル、ナフチリジニル、及びピリドピラジニルからなる群から選択される環である、化合物。
化合物(I)の塩は、好ましくは薬理学的に許容しうる塩である。化合物(I)の「薬理学的に許容しうる塩」とは、薬理学的に許容される塩であれば特に制限されないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩等の有機カルボン酸塩、サリチル酸塩、安息香酸塩等の芳香族カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等の有機スルホン酸塩、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、マグネシウム塩等が挙げられる。
一般式(I)で表される本発明の化合物において、不斉炭素が存在する場合には、そのラセミ体、ジアステレオ異性体及び個々の光学活性体のいずれも本発明に包含されるものであり、また幾何異性体が存在する場合には、(E)体、(Z)体及びその混合物のいずれも本発明に包含されるものである。
一般式(I)で表される本発明の化合物において、水和物等の溶媒和物が存在する場合には、それらも本発明に包含されるものである。
次に、本発明のビアリール誘導体である一般式(I)で表される化合物は、種々の方法で製造できるが、例えば、スキーム1又はスキーム2に示す方法により、製造することができる。
一般式(I)で表される化合物は、下記のスキーム1(工程1-1〜工程1-4)に示される方法により製造することができる。
スキーム1：
(式中、A、R2a、R3、Q、X1、X2、X3、Y及びZは前述の一般式(I)の定義と同じ；Xaは、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、Xbは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子；Xcは-B(OH)2又は-BPin(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)である。)
一般式(I)で表される化合物は、一般式(II)で表される化合物と一般式(III)で表される化合物とのSNアリール反応によりハロゲン化アリール化合物(IV)を得た後、環Aを有する種々のボロン酸若しくはボロン酸エステル(V)と鈴木・宮浦クロスカップリングを行うことで得ることができる。また、化合物(I)は、ハロゲン化アリール化合物(IV)をボロン酸化合物(VIa)若しくはボロン酸エステル化合物(VIb)へ導いた後、環Aを有する種々のハロゲン化アリール(VII)と鈴木・宮浦クロスカップリング反応を行うことでも得ることができる。以下、各工程を詳細に説明する。
＜工程1-1＞
工程1-1においては、一般式(II)で表される化合物と一般式(III)で表される化合物を塩基の存在下で反応させ、一般式(IV)で表される化合物を製造する。使用する塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、リン酸三カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、フッ化カリウム、カリウムヘキサメチルジシラザン、又は水素化ナトリウム等が挙げられる。反応を円滑に行うために添加物を共存させてもよく、添加物として、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、テトラブチルアンモニウムヨージド、臭化カリウム、臭化ナトリウム又はテトラブチルアンモニウムブロミド等を加えることができる。反応溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、N-メチルピロリドン、アセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、2-メトキシエタノール又はそれらの混合溶媒等が好ましい。また、反応溶媒として水を添加することもできる。水の添加量は特に限定されず、例えば、溶媒全体に対して10%(v/v)以下が挙げられる。反応温度はとくに限定されず、通常室温〜150℃で反応が行われ、反応時間は、1〜24時間が好ましい。なお、この反応は、マイクロ波を使用することでもできる。
また、工程1-1において、一般式(II)で表される化合物がアミン化合物の場合(Q=NH)は、一般式(II)で表される化合物を一般式(III)で表される化合物と酸の存在下で反応させ、一般式(IV)で表される化合物を製造することができる。
＜工程1-2＞
工程1-2においては、一般式(IV)で表される化合物と一般式(V)で表されるボロン酸若しくはボロン酸エステルの混合物に、塩基の存在下、パラジウム触媒を作用させることによって、一般式(I)で表される化合物を製造することができる。本反応はアルゴン等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。使用する塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、リン酸三カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、カリウムtert-ブトキシド、カリウムヘキサメチルジシラザン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又は1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)等が挙げられる。反応を円滑に行うために添加物を共存させてもよい。添加物としては、トリメチルホスフィン及びトリ-tert-ブチルホスフィン等のトリアルキルホスフィン類；トリシクロヘキシルホスフィン等のトリシクロアルキルホスフィン類；トリフェニルホスフィン及びトリトリルホスフィン等のトリアリールホスフィン類；トリメチルホスファイト、トリエチルホスファイト及びトリブチルホスファイト等のトリアルキルホスファイト類；トリシクロヘキシルホスファイト等のトリシクロアルキルホスファイト類；トリフェニルホスファイト等のトリアリールホスファイト類；1,3-ビス(2,4,6-トリメチルフェニル)イミダゾリウムクロリド等のイミダゾリウム塩；アセチルアセトン及びオクタフルオロアセチルアセトン等のジケトン類；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリイソプロピルアミン及びトリブチルアミン等のアミン類；1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン；2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル；2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル；2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル；2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル；2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル；4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン；並びに2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニルが挙げられ、これらは組み合わせて使用してもよい。反応溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、N-メチルピロリドン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、2-プロパノール、n-ブチルアルコール、t-アミルアルコール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン、トルエン、シクロペンチルメチルエーテル(CPME)、水又はそれらの混合溶媒等が挙げられる。パラジウム触媒としては、パラジウム-炭素及びパラジウム黒等の金属パラジウム；テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、酢酸パラジウム、塩化パラジウム-1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、又はビス[ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン]ジクロロパラジウム等の有機パラジウム塩；並びにポリマー担持ビス(アセテート)トリフェニルホスフィンパラジウム(II)及びポリマー担持ジ(アセテート)ジシクロヘキシルフェニルホスフィンパラジウム(II)等のポリマー固定化有機パラジウム錯体等が挙げられ、これらは組み合わせて使用してもよい。パラジウム触媒の添加量は、一般式(IV)で表される化合物に対して通常1〜50mol%、好ましくは5〜20mol%程度であればよい。反応温度はとくに限定されず、通常室温〜120℃で反応が行われ、反応時間は、1〜24時間が好ましい。なお、この反応は、マイクロ波照射下、約120℃、反応時間10分〜2時間で行うこともできる。
＜工程1-3A＞
工程1-3Aにおいては、一般式(IV)で表される化合物に、グリニャール試薬、有機リチウム試薬又は亜鉛試薬を作用させてハロメタル交換し、ボロン酸エステルを作用させ、加水分解することによって、一般式(VIa)で表されるボロン酸化合物を製造することができる。本反応はアルゴン等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。グリニャール試薬としては、マグネシウム、イソプロピルマグネシウムブロミド、イソプロピルマグネシウムクロリド又はイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロライド等；有機リチウム試薬としては、ノルマルブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム等；亜鉛試薬としては、活性化した亜鉛、臭化亜鉛又は塩化亜鉛等が挙げられる。反応溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン又はジメトキシエタン等が好ましい。反応温度はとくに限定されず、通常-78℃〜100℃で反応が行われ、反応時間は、1〜24時間が好ましい。
＜工程1-3B＞
工程1-3Bにおいては、一般式(IV)で表される化合物とボロン酸エステル化合物の混合物に、塩基の存在下、パラジウム触媒を作用させることによって、一般式(VIb)で表される化合物を製造することができる。本反応はアルゴン等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。使用する塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、リン酸三カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、カリウムtert-ブトキシド、カリウムヘキサメチルジシラザン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又はDBU等が挙げられる。反応を円滑に行うために添加物を共存させてもよく、添加物として、トリフェニルホスフィン等を加えることができる。反応溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、N-メチルピロリドン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、2-プロパノール、n-ブチルアルコール、t-アミルアルコール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン、トルエン、CPME、水又はそれらの混合溶媒等が挙げられる。パラジウム触媒としては、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、酢酸パラジウム、塩化パラジウム-1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、又はビス[ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン]ジクロロパラジウム等が挙げられる。パラジウム触媒の添加量は、一般式(IV)で表される化合物に対して通常1〜50mol%、好ましくは5〜20mol%程度であればよい。反応温度はとくに限定されず、通常室温〜120℃で反応が行われ、反応時間は、1〜24時間が好ましい。工程1-2と同様に、この反応は、マイクロ波照射下、約120℃、反応時間10分〜2時間で行うこともできる。
＜工程1-4＞
工程1-4は工程1-2と同様に実施することができる。すなわち、工程1-4においては、一般式(VIa)で表されるボロン酸化合物又は一般式(VIb)で表されるボロン酸エステル化合物と一般式(VII)で表されるハロゲン化アリール化合物の混合物に、塩基存在下、パラジウム触媒を作用させることによって、一般式(I)で表される化合物を製造することができる。
前記化合物(I)は、下記のスキーム2(工程2-1〜工程2-2)に示される方法によっても製造することができる。
スキーム2：
(式中、A、R2a、R3、Q、X1、X2、X3、Y及びZは前記と同じ；Xaは、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、Xbは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子；Xcは-B(OH)2又は-BPinである。)
一般式(I)で表される化合物は、一般式(III)で表される化合物及び環Aを有する種々のボロン酸若しくはボロン酸エステル(V)との鈴木・宮浦クロスカップリング反応により一般式(VIII)で表される化合物を得た後、一般式(VIII)で表される化合物と一般式(II)で表される化合物とのSNアリール反応を行うことで得ることができる。なお、工程2-1は、同様の条件でXbとXcを入れ替えて行うこともできる。
＜工程2-1＞
工程2-1においては、一般式(III)で表される化合物と一般式(V)で表されるボロン酸若しくはボロン酸エステルの混合物に、塩基存在下、パラジウム触媒を作用させることによって、一般式(VIII)で表される化合物を製造することができる。本反応はアルゴン等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。使用する塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、リン酸三カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、カリウムtert-ブトキシド、カリウムヘキサメチルジシラザン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又はDBU等が挙げられる。反応を円滑に行うために添加物を共存させてもよく、添加物として、トリフェニルホスフィン等を加えることができる。反応溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、N-メチルピロリドン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、2-プロパノール、n-ブチルアルコール、t-アミルアルコール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン、トルエン、CPME、水又はそれらの混合溶媒等が挙げられる。パラジウム触媒としては、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、酢酸パラジウム、塩化パラジウム-1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、又はビス[ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン]ジクロロパラジウム等が挙げられる。パラジウム触媒の添加量は、一般式(III)で表される化合物に対して通常1〜50mol%、好ましくは5〜20mol%程度であればよい。反応温度はとくに限定されず、通常室温〜120℃で反応が行われ、反応時間は、1〜24時間が好ましい。なお、この反応は、マイクロ波照射下、約120℃、反応時間10分〜2時間でも行うことができる。
＜工程2-2＞
工程2-2においては、一般式(VIII)で表される化合物と一般式(II)で表される化合物を塩基の存在下で反応させ、一般式(I)で表される化合物を製造する。使用する塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、リン酸三カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、フッ化カリウム、カリウムヘキサメチルジシラザン、又は水素化ナトリウム等が挙げられる。反応を円滑に行うために添加物を共存させてもよく、添加物として、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、テトラブチルアンモニウムヨージド、臭化カリウム、臭化ナトリウム又はテトラブチルアンモニウムブロミド等を加えることができる。反応溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、N-メチルピロリドン、アセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、2-メトキシエタノール又はそれらの混合溶媒等が好ましい。また、反応溶媒として水を添加することもできる。水の添加量は特に限定されず、例えば、溶媒全体に対して10%(v/v)以下が好ましい。反応温度はとくに限定されず、通常室温〜180℃で反応が行われ、反応時間は、1〜24時間が好ましい。なお、この反応は、マイクロ波を使用することでもできる。
また、工程2-2において、一般式(II)で表される化合物がアミン化合物の場合(Q=NH)は、一般式(II)で表される化合物を一般式(VIII)で表される化合物と酸の存在下で反応させ、一般式(I)で表される化合物を製造することができる。
このようにして得られた一般式(I)の化合物又はその塩は、例えば、縮合反応、付加反応、酸化反応、還元反応、置換反応、ハロゲン化反応、脱水反応若しくは加水分解等の公知の反応に付すことによって、又はそれらを適宜組み合わせることによって、他の一般式(I)の化合物又はその塩に誘導することができる。
前述した方法で製造される本発明化合物は遊離化合物、その塩、その水和物若しくはエタノール和物等の各種溶媒和物又は結晶多形の物質として単離精製される。本発明化合物の薬理学的に許容される塩は常法の造塩反応により製造することができる。単離精製は抽出分別、結晶化、各種分画クロマトグラフィー等の化学操作を適用して行われる。また、光学異性体は適当な原料化合物を選択することにより、又はラセミ化合物の光学分割により立体化学的に純粋な異性体として得ることができる。
本発明のビアリール誘導体(I)又はその塩は、表在性真菌症の主な原因菌である白癬菌(例えば、トリコフィトン(Trichophyton)属、ミクロスポーラム(Microsporum)属等)に対して優れた抗真菌活性を示す。そのため、それらを有効成分とする医薬は、ヒトを含む哺乳類動物の白癬菌による感染症の予防又は治療薬として有用である。白癬菌による感染症としては、例えば、足白癬、爪白癬、体部白癬、股部白癬、頭部白癬が挙げられる。本発明化合物は、優れた爪透過性を有するという点で、爪白癬に対する効果が優れている。
本発明のビアリール誘導体(I)又はその塩を有効成分とする医薬は、化合物単独又はこれと薬理学上許容される液体又は固体の製剤上の担体、例えば賦形剤、結合剤、希釈剤、増量剤、崩壊剤、安定剤、保存剤、緩衝剤、乳化剤、芳香剤、着色剤、甘味剤、粘稠剤、矯味剤、溶解補助剤、その他の添加剤と混合してなるもので、当該技術分野の常法により、調製することができる。
本発明の医薬は、例えば、錠剤(糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む)、散剤、顆粒剤、カプセル剤、経口液剤、注射剤、坐剤、徐放剤、ローション剤、リニメント剤、軟膏剤、貼付剤、懸濁剤、乳剤、経皮吸収剤、外用液剤、クリーム剤、エアゾール剤等の剤形で、経口的又は非経口的に、哺乳動物(例えば、ヒト、サル、ウシ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモット、ラット、マウス等)に投与することができる。また、必要に応じて他の薬剤を調合させてもよい。
本発明化合物を局所投与する場合、局所投与用の医薬組成物として使用されている剤形であれば、特に限定されず、例えば、皮膚及び爪に投与する場合、液剤、ローション剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤(例えば、テープ剤、パップ剤)、ネイルラッカー剤等の剤形が調製可能である。これらを調製するにあたっては、水溶性基剤、油性基剤又は乳剤性基剤等、薬学的に許容されるものであれば特に制限されず、当該技術分野の常法により調製することができる。また、上記製剤において有効成分を懸濁状態としてもよい。
外用剤として皮膚及び爪に投与する場合、有効成分の含量は、例えば0.01〜20重量%であり、好ましくは0.5〜15重量%である。また、有効成分である本発明の化合物は、通常1日量として、約1〜約100000 μg/cm2、好ましくは約10〜約10000 μg/cm2の範囲で投与すればよく、1日1回以上投与することができる。
本発明化合物を経口投与する場合、錠剤、口腔内崩壊錠、カプセル剤、顆粒剤、散剤、経口液剤、シロップ剤、経口ゼリー剤、口腔用スプレー剤等の剤形が調製可能である。これらを調製するにあたっては、それぞれ当該技術分野の常法により、調製することができる。例えば、成人の患者に対して経口投与する場合、有効成分である本化合物を通常1回量として、約0.1〜100 mg/kg、1日1回以上投与することができる。
以下に実施例と試験例を挙げて本発明の特徴をさらに具体的に説明する。以下の実施例に示す材料、使用量、割合、処理内容、処理手順等は、本発明の趣旨を逸脱しない限り適宜変更することができる。従って、本発明の範囲は以下に示す具体例により限定的に解釈されるべきものではない。また、マイクロ波照射による反応は、マイクロウェーブ合成装置Initiator＋(Biotage社製)を使用した。
なお、以下に示す1H-NMRスペクトルは、重クロロホルム(CDCl3)又は重ジメチルスルホキシド(DMSO-d6)を溶媒とし、テトラメチルシラン(TMS)を内部標準として、JNM-ECA400型スペクトルメーター(400MHz、日本電子(株)製)又はAVANCEIII HD400型(400MHz、ブルカー・バイオスピン(株)製)で測定した。化学シフトの測定結果は、δ値をppmで示し、結合定数のJ値をHzで示した。略号のsはsinglet、dはdoublet、tはtriplet、qはquartet、quinはquintet、sextはsextet、sepはseptet、mはmultiplet、brはbroadを意味する。質量スペクトル(ESI-MS)は、エレクトロスプレーイオン化法によりExactive(サーモフィッシャーサイエンティフィック(株)製)で測定した。各実施例における化合物(I-1)〜化合物(I-582)の物性値は表1〜71に示した。
各実施例において各略語は以下の意味を有する。
BINAP：2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル
Bn：ベンジル
Boc：tert-ブトキシカルボニル
t-Bu：tert-ブチル
mCPBA：メタクロロ過安息香酸
c-Pr：シクロプロピル
DAST：三フッ化N,N-ジエチルアミノ硫黄
DCM：ジクロロメタン
dba：ジベンジリデンアセトン
dppf：1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
DIAD：ジイソプロピルアゾジカルボン酸
DIBAL：水素化ジイソブチルアルミニウム
DIPEA：N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMA：N,N-ジメチルアセトアミド
DMAP：N,N-ジメチル-4-アミノピリジン
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
DMP：デス・マーチン・ペルヨージナン
DMSO：ジメチルスルホキシド
EDCI：1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
HATU：1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム 3-オキシド ヘキサフルオロホスフェート
HOBt：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
i：イソ
IPA：イソプロピルアルコール
LDA：リチウムジイソプロピルアミド
n：ノルマル
NBS：N-ブロモスクシンイミド
NCS：N-クロロスクシンイミド
NIS：N-ヨードスクシンイミド
NMP：N-メチル-2-ピロリドン
p：パラ
Ph：フェニル
Pin：ピナコール
Pr：プロピル
TBAB：テトラ-n-ブチルアンモニウムブロミド
TBAF：テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリド
TBAI：テトラ-n-ブチルアンモニウムヨージド
TBS：tert-ブチルジメチルシリル
TEA：トリエチルアミン
Tf：トリフルオロメタンスルホニル
TMS：テトラメチルシラン
THF：テトラヒドロフラン
Ts：p-トルエンスルホニル
(A-taPhos)2PdCl2：ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)
実施例1
3-(2-メトキシフェニル)-2-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン(I-1)の製造
工程1
化合物(III-1)(2.12 g, 11.0 mmol)及び6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-オール(II-1)(1.80 g, 11.0 mmol)をDMSO(13 mL)に溶解し、炭酸セシウム(4.31 g, 13.2 mmol)を加え、120℃で18時間攪拌した。反応液を冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 95：5 → 90：10)で精製し、化合物(IV-1)(収量 2.67 g, 収率 76%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.01 (1H, dd, J=4.6, 7.8 Hz), 7.71 (1H, dd, J=2.3, 8.7 Hz), 7.76 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.00 (1H, dd, J=1.8, 7.8 Hz), 8.07 (1H, dd, J=1.8, 5.0 Hz), 8.63 (1H, d, J=2.3 Hz).
ESI-MS m/z: 319, 321 [M+H]+.
工程2
化合物(IV-1)(40.0 mg, 0.125 mmol)、2-メトキシフェニルボロン酸(V-1)(24.6 mg, 0.162 mmol)、(A-taPhos)2PdCl2(4.4 mg, 0.0062 mmol)及び炭酸セシウム(81.0 mg, 0.249 mmol)を1,4-ジオキサン(1.0 mL)及び水(0.2 mL)に溶解し、マイクロ波照射下、120℃で30分間攪拌した。反応液を放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 95：5 → 80：20)で精製し、化合物(I-1)(収量 32.9 mg, 収率76%)を白色固体として得た。
実施例2
3-(3-メトキシフェニル)-2-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン(I-2)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-1)(40.0 mg, 0.125 mmol)及び3-メトキシフェニルボロン酸(V-2)(24.8 mg, 0.163 mmol)から化合物(I-2)(収量 40.5 mg, 収率 93%)を淡黄色油状物として得た。
実施例3
3-(2-フルオロフェニル)-2-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン(I-3)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-1)(40.0 mg, 0.125 mmol)及び2-フルオロフェニルボロン酸(V-3)(22.8 mg, 0.163 mmol)から化合物(I-3)(収量 39.2 mg, 収率 94%)を無色油状物として得た。
実施例4
3-(2-クロロフェニル)-2-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン(I-4)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-1)(40.0 mg, 0.125 mmol)及び2-クロロフェニルボロン酸(V-4)(22.8 mg, 0.163 mmol)から化合物(I-4)(収量 41.4 mg, 収率 94%)を無色油状物として得た。
実施例5
3-(2-ブロモフェニル)-2-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン(I-5)の製造
工程1
2-クロロ-3-ヨードピリジン(III-2)(1.00 g, 4.18 mmol)及び化合物(II-1)(819 mg, 5.20 mmol)をDMSO(8.4 mL)に溶解し、炭酸セシウム(1.91 g, 5.85 mmol)を加え、120℃で23時間攪拌した。反応液を冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(IV-2)(収量 964 mg, 収率 63%)を無色油状物として得た。
工程2
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-2)(305 mg, 0.834 mmol)及び2-ブロモフェニルボロン酸(V-5)(168 mg, 0.834 mmol)から化合物(I-5)(収量 138 mg, 収率 42%)を無色油状物として得た。
実施例6
3-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン(I-6)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-1)(30.0 mg, 0.0940 mmol)及び2,6-ジフルオロフェニルボロン酸(V-6)(22.3 mg, 0.141 mmol)から化合物(I-6)(収量 4.5 mg, 収率 14%)を無色油状物として得た。
実施例7
3-(2,5-ジフルオロフェニル)-2-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン(I-7)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-1)(30.0 mg, 0.0940 mmol)及び2,5-ジフルオロフェニルボロン酸(V-7)(22.3 mg, 0.141 mmol)から化合物(I-7)(収量 26.9 mg, 収率 81%)を無色油状物として得た。
実施例8
3-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン(I-8)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-1)(30.0 mg, 0.0940 mmol)及び2,4-ジフルオロフェニルボロン酸(V-8)(22.3 mg, 0.141 mmol)から化合物(I-8)(収量 30.6 mg, 収率 92%)を無色油状物として得た。
実施例9
3-(2,3-ジフルオロフェニル)-2-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン(I-9)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-1)(30.0 mg, 0.0940 mmol)及び2,3-ジフルオロフェニルボロン酸(V-9)(22.3 mg, 0.141 mmol)から化合物(I-9)(収量 31.8 mg, 収率 96%)を無色油状物として得た。
実施例10
3-(2-フルオロ-6-メトキシフェニル)-2-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン(I-10)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-1)(30.0 mg, 0.0940 mmol)及び2-フルオロ-6-メトキシフェニルボロン酸(V-10)(23.4 mg, 0.141 mmol)から化合物(I-10)(収量 28.0 mg, 収率 82%)を無色油状物として得た。
実施例11
3-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン(I-11)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-1)(30.0 mg, 0.0940 mmol)及び5-フルオロ-2-メトキシフェニルボロン酸(V-11)(20.1 mg, 0.122 mmol)から化合物(I-11)(収量 28.8 mg, 収率 84%)を無色油状物として得た。
実施例12
3-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン(I-12)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-1)(30.0 mg, 0.0940 mmol)及び4-フルオロ-2-メトキシフェニルボロン酸(V-12)(23.4 mg, 0.141 mmol)から化合物(I-12)(収量 33.4 mg, 収率 98%)を無色油状物として得た。
実施例13
3-(3-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン(I-13)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-1)(30.0 mg, 0.0940 mmol)及び3-フルオロ-2-メトキシフェニルボロン酸(V-13)(23.4 mg, 0.141 mmol)から化合物(I-13)(収量 34.0 mg, 収率 99%)を無色油状物として得た。
実施例14
3-[(2-(メチルチオ)フェニル)]-2-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン(I-14)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-1)(30.0 mg, 0.0940 mmol)及び2-メチルチオフェニルボロン酸(V-14)(23.4 mg, 0.141 mmol)から化合物(I-14)(収量 26.5 mg, 収率 73%)を白色固体として得た。
実施例15
3-(2-ニトロフェニル)-2-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン(I-15)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-1)(500 mg, 1.57 mmol)及び2-ニトロフェニルボロン酸(V-15)(394 mg, 2.34 mmol)から化合物(I-15)(収量 470 mg, 収率 83%)を白色固体として得た。
実施例16
3-(2-エチルフェニル)-2-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン(I-16)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-1)(30.0 mg, 0.0940 mmol)及び2-エチルフェニルボロン酸(V-16)(21.1 mg, 0.141 mmol)から化合物(I-16)(収量 29.8 mg, 収率 92%)を無色油状物として得た。
実施例17
3-(2-エトキシフェニル)-2-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン(I-17)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-1)(30.0 mg, 0.0940 mmol)及び2-エトキシフェニルボロン酸(V-17)(23.4 mg, 0.141 mmol)から化合物(I-17)(収量 37.4 mg, 収率 定量的)を無色油状物として得た。
実施例18
2-(2-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)フェノール(I-18)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-1)(200 mg, 0.627 mmol)及び2-ヒドロキシフェニルボロン酸(V-18)(130 mg, 0.941 mmol)から化合物(I-18)(収量 190 mg, 収率 91%)を橙色固体として得た。
実施例19
1-[2-(2-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)フェニル]エタノン(I-19)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-1)(500 mg, 1.57 mmol)及び2-アセチルフェニルボロン酸(V-19)(284 mg, 1.73 mmol)から化合物(I-19)(収量 472 mg, 収率84%)を黄色油状物として得た。
実施例20
メチル 2-(2-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)ベンゾエート(I-20)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-1)(500 mg, 1.57 mmol)及び2-メトキシカルボニルフェニルボロン酸(V-20)(367 mg, 2.04 mmol)から化合物(I-20)(収量 414 mg, 収率71%)を無色油状物として得た。
実施例21
3-(2-トリフルオロメトキシフェニル)-2-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン(I-21)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-1)(30.0 mg, 0.0940 mmol)及び2-トリフルオロメトキシフェニルボロン酸(V-21)(29.0 mg, 0.141 mmol)から化合物(I-21)(収量 34.1 mg, 収率 91%)を無色油状物として得た。
実施例22
[2-(2-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)フェニル]メタノール(I-22)の製造
化合物(IV-1)(162 mg, 0.509 mmol)、2-ヒドロキシメチルフェニルボロン酸(V-22)(113 mg, 0.764 mmol)、(A-taPhos)2PdCl2(18.1 mg, 0.0255 mmol)及び炭酸セシウム(332 mg, 1.02 mmol)を1,4-ジオキサン(2.5 mL)及び水(0.50 mL)に溶解し、室温で20時間攪拌した。反応液を放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(I-22)(収量 146 mg, 収率83%)を白色固体として得た。
実施例23
3-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-2-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン(I-23)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-1)(200 mg, 0.627 mmol)及び5-クロロ-2-メトキシフェニルボロン酸(V-23)(175 mg, 0.940 mmol)から化合物(I-23)(収量 191 mg, 収率 80%)を淡黄色固体として得た。
実施例24
2-メチル-2’-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-3,3’-ビピリジン(I-24)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-1)(30.0 mg, 0.0944 mmol)及び2-メチルピリジン-3-ボロン酸(V-24)(18.3 mg, 0.141 mmol)から化合物(I-24)(収量 23.5 mg, 収率 75%)を白色固体として得た。
実施例25
4’-メチル-2-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-3,3’-ビピリジン(I-25)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-1)(30.0 mg, 0.0943 mmol)及び4-メチルピリジン-3-ボロン酸(V-25)(17.3 mg, 0.113 mmol)から化合物(I-25)(収量 16.1 mg, 収率 52%)を無色油状物として得た。
実施例26
2-メトキシ-2’-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-3,3’-ビピリジン(I-26)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-1)(40.0 mg, 0.125 mmol)及び2-メトキシピリジン-3-ボロン酸(V-26)(24.9 mg, 0.163 mmol)から化合物(I-26)(収量 43.0 mg, 収率 99%)を白色固体として得た。
実施例27
3’-メトキシ-2-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-3,4’-ビピリジン(I-27)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-1)(40.0 mg, 0.125 mmol)及び3-メトキシピリジン-4-ボロン酸(V-27)(24.9 mg, 0.163 mmol)から化合物(I-27)(収量 7.1 mg, 収率 16%)を無色油状物として得た。
実施例28
4’-メトキシ-2-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-3,3’-ビピリジン(I-28)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-1)(40.0 mg, 0.125 mmol)及び4-メトキシピリジン-3-ボロン酸(V-28a)(24.9 mg, 0.163 mmol)から化合物(I-28)(収量 15.4 mg, 収率 35%)を白色固体として得た。
実施例29
2-メトキシ-6-メチル-2’-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-3,3’-ビピリジン(I-29)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-1)(30.0 mg, 0.0940 mmol)及び2-メトキシ-6-メチルピリジン-3-ボロン酸(V-29)(20.4 mg, 0.122 mmol)から化合物(I-29)(収量 25.4 mg, 収率 75%)を無色油状物として得た。
実施例30
2-メトキシ-5-メチル-2’-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-3,3’-ビピリジン(I-30)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-1)(30.0 mg, 0.0940 mmol)及び2-メトキシ-5-メチルピリジン-3-ボロン酸(V-30)(20.4 mg, 0.122 mmol)から化合物(I-30)(収量 22.4 mg, 収率 66%)を淡黄色油状物として得た。
実施例31
5-クロロ-2-メトキシ-2’-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-3,3’-ビピリジン(I-31)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-1)(30.0 mg, 0.0940 mmol)及び5-クロロ-2-メトキシピリジン-3-ボロン酸(V-31)(19.4 mg, 0.103 mmol)から化合物(I-31)(収量 24.2 mg, 収率 67%)を無色油状物として得た。
実施例32
5-フルオロ-2-メトキシ-2’-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-3,3’-ビピリジン(I-32)の製造
化合物(IV-1)(32.0 mg, 0.100 mmol)、5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-ボロン酸(V-32)(22.3 mg, 0.130 mmol)、(A-taPhos)2PdCl2(3.6 mg, 0.0050 mmol)及び炭酸セシウム(65.4 mg, 0.201 mmol)を1,4-ジオキサン(0.8 mL)/水(0.16 mL)混液に溶解し、100℃で4時間攪拌した。反応液を放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、n-ヘキサン：酢酸エチル = 95：5 → 85：15)で精製し、化合物(I-32)(収量22.7 mg, 収率 62%)を無色油状物として得た。
実施例33
5-(2-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)イソキノリン(I-33)の製造
化合物(IV-1)(307 mg, 0.961 mmol)、5-イソキノリンボロン酸(V-33)(258 mg, 1.44 mmol)、(A-taPhos)2PdCl2(34.1 mg, 0.0481 mmol)及び炭酸セシウム(626 mg, 1.92 mmol)を1,4-ジオキサン(4.0 mL)及び水(0.80 mL)に溶解し、110℃で14時間攪拌した。反応液を放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(I-33)(収量 222 mg, 収率63%)を白色固体として得た。
実施例34
8-(2-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)キノリン(I-34)の製造
化合物(I-33)と同様の製造方法により、化合物(IV-1)(200 mg, 0.627 mmol)及び8-キノリンボロン酸(V-34)(163 mg, 0.941 mmol)から化合物(I-34)(収量 182 mg, 収率 79%)を白色固体として得た。
実施例35
3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン(I-35)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-1)(40.0 mg, 0.125 mmol)及び2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-ボロン酸ピナコールエステル(V-35a)(40.0 mg, 0.163 mmol)から化合物(I-35)(収量 37.2 mg, 収率 83%)を白色固体として得た。
実施例36
5-(2-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)キノリン(I-36)の製造
工程1
マグネシウム(1.52 g, 62.5 mmol)及び塩化リチウム(1.33 g, 31.3 mmol)のTHF(25 mL)溶液に、0.99 mol/L DIBALトルエン溶液(253 μL, 0.250 mmol)をゆっくり滴下し、5分間攪拌した。反応液に化合物(IV-1)(7.98 g, 25.0 mmol)のTHF(10 mL)溶液を加えて室温で30分間攪拌した。氷冷下でホウ酸トリイソプロピル(11.5 mL, 50.0 mmol)を加え、氷冷下で1時間攪拌した。反応液に0.1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 90：10 → 0：100、その後、酢酸エチル：メタノール = 90：10)で精製し、化合物(VIa-1)(収量 3.94 g, 収率 56%)を淡褐色固体として得た。
工程2
5-ブロモキノリン(VII-1)(200 mg, 0.961 mmol)、化合物(VIa-1)(380 mg, 1.44 mmol)、(A-taPhos)2PdCl2(34.1 mg, 0.0481 mmol)及び炭酸セシウム(626 mg, 1.92 mmol)を1,4-ジオキサン(4.0 mL)及び水(0.8 mL)に溶解し、110℃で14時間攪拌した。反応液を放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 100：0 → 70：30)で精製し、化合物(I-36)(収量 312 mg, 収率90%)を白色固体として得た。
実施例37
5-(2-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)キノキサリン(I-37)の製造
化合物(I-36)と同様の製造方法により、5-ブロモキノキサリン(VII-2)(29.7 mg, 0.137 mmol)及び化合物(VIa-1)(30.0 mg, 0.108 mmol)から化合物(I-37)(収量 18.4 mg, 収率 47%)を無色油状物として得た。
実施例38
3-(クロマン-8-イル)-2-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン(I-38)の製造
化合物(I-36)と同様の製造方法により、8-ブロモクロマン(VII-3)(27.0 mg, 0.127 mmol)及び化合物(VIa-1)(30.0 mg, 0.106 mmol)から化合物(I-38)(収量 6.2 mg, 収率 16%)を無色油状物として得た。
なお、8-ブロモクロマンは、公知の方法に従って、合成することができる。例えば、Tetrahedron Lett. 1998; 39: 2219-2222.に記載されている。
実施例39
3-(2,2-ジフルオロベンゾ[1,3]ジオキソール-4-イル)-2-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン(I-39)の製造
化合物(I-36)と同様の製造方法により、4-ブロモ-2,2-ジフルオロベンゾ[1,3]ジオキソール(VII-4)(30.0 mg, 0.127 mmol)及び化合物(VIa-1)(30.0 mg, 0.106 mmol)から化合物(I-39)(収量 12.2 mg, 収率 29%)を無色油状物として得た。
実施例40
7-(2-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(I-40)の製造
化合物(I-36)と同様の製造方法により、7-ブロモ-1-インダノン(VII-5)(324 mg, 1.14 mmol)及び化合物(VIa-1)(200 mg, 0.948 mmol)から化合物(I-40)(収量 185 mg, 収率 53%)を黄色固体として得た。
実施例41
3-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン(I-41)の製造
化合物(I-36)と同様の製造方法により、化合物(VIa-1)(39.3 mg, 0.138 mmol)及び7-ブロモ-5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン(VII-6)(30.0 mg, 0.138 mmol)から化合物(I-41)(収量 24.6 mg, 収率 47%)を白色固体として得た。
なお、7-ブロモ-5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフランは、公知の方法に従って、合成することができる。例えば、米国特許公報第5817690号に記載されている。
実施例42
7-(2-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)-1H-インドール(I-42)の製造
化合物(I-36)と同様の製造方法により、7-ブロモインドール(VII-7)(30.0 mg, 0.153 mmol)及び化合物(VIa-1)(65.0 mg, 0.230 mmol)から化合物(I-42)(収量 20.8 mg, 収率 38%)を無色油状物として得た。
実施例43
8-(2-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)イソキノリン(I-43)の製造
化合物(I-33)と同様の製造方法により、化合物(IV-1)(100 mg, 0.313 mmol)及び8-イソキノリンボロン酸(V-36)(81.3 mg, 0.470 mmol)から化合物(I-43)(収量 118 mg, 収率 定量的)を白色固体として得た。
実施例44
7-(2-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(I-44)の製造
化合物(I-36)と同様の製造方法により、7-ブロモピラゾロ[1,5-a]ピリジン(VII-8)(30.5 mg, 0.155 mmol)及び化合物(VIa-1)(40.0 mg, 0.141 mmol)から化合物(I-44)(収量39.6 mg, 収率 79%)を白色固体として得た。
実施例45
5-(2-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(I-45)の製造
化合物(I-36)と同様の製造方法により、5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(VII-9)(27.2 mg, 0.137 mmol)及び化合物(VIa-1)(30.0 mg, 0.108 mmol)から化合物(I-45)(収量 7.1 mg, 収率 19%)を白色固体として得た。
実施例46
3-(2-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(I-46)の製造
工程1
化合物(M-1)(100 mg, 0.839 mmol)をアセトニトリル(2.8 mL)に溶解し、NIS(208 mg, 0.923 mmol)を加え、75℃で17時間攪拌した。反応液を放冷し、酢酸エチルを加えた後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去することで、化合物(M-2)を得た。
工程2
化合物(M-2)をTHF(8.4 mL)に溶解し、TEA(234 μL, 1.68 mmol)、(Boc)2O(289 μL, 1.26 mmol)及びDMAP(10.3 mg, 0.0839 mmol)を順次加えた後、室温で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(VII-10)(収量 151 mg, 収率 52%)を白色固体として得た。
工程3
化合物(I-36)と同様の製造方法により、化合物(VII-10)(100 mg, 0.290 mmol)及び化合物(VIa-1)(99.6 mg, 0.377 mmol)から化合物(I-46)(収量 63.7 mg, 収率 62%)を無色油状物として得た。
実施例47
1-メチル-3-(2-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(I-47)の製造
化合物(I-46)(29.6 mg, 0.0828 mmol)をDMF(1.0 mL)に溶解し、0℃で水素化ナトリウム(4.8 mg, 0.099 mmol)を加え、0℃で15分間攪拌した。その後、0℃でヨウ化メチル(6.2 μL, 0.099 mmol)を加え、室温に昇温し13時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(I-47)(収量 17.2 mg, 収率 56%)を無色油状物として得た。
実施例48
5-メチル-7-(2-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(I-48)の製造
工程1
3-アミノピラゾール(M-3)(1.00 g, 12.0 mmol)を酢酸(6.0 mL)に溶解し、アセト酢酸メチル(1.30 mL, 12.0 mmol)を加え、加熱還流下1時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、水、エタノールで順次洗浄することにより化合物(M-4)(収量 910 mg, 収率51%)を白色固体として得た。
工程2
化合物(M-4)(800 mg, 5.36 mmol)をアセトニトリル(50 mL)に溶解し、炭酸カリウム(2.23 g, 16.1 mmol)及びオキシ臭化リン(4.62 g, 16.1 mmol)を加え、加熱還流下4時間攪拌した。室温まで放冷し、減圧下で溶媒を留去した。クロロホルムを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧条件下、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(VII-11)(収量 833 mg, 収率 73%)を淡黄色固体として得た。
工程3
化合物(I-36)と同様の製造方法により、化合物(VII-11)(100 mg, 0.472 mmol)及び化合物(VIa-1)(201 mg, 0.707 mmol)から化合物(I-48)(収量 63.3 mg, 収率 36%)を白色固体として得た。
実施例49
3-(2-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(I-49)の製造
工程1
ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(M-5)(300 mg, 2.54 mmol)をアセトニトリル(5.0 mL)に溶解し、NIS(628 mg, 2.79 mmol)を加えて室温で1時間攪拌した。ろ過後、減圧条件下、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(VII-12)(収量 556 mg, 収率 90%)を淡黄色固体として得た。
工程2
化合物(I-36)と同様の製造方法により、化合物(VII-12)(33.7 mg, 0.138 mmol)及び化合物(VIa-1)(30.0 mg, 0.106 mmol)から化合物(I-49)(収量 2.9 mg, 収率8%)を無色油状物として得た。
実施例50
1-(2-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(I-50)の製造
化合物(IV-1)(100 mg, 0.313 mmol)、7-アザインドール(48.1 mg, 0.407 mmol)、炭酸セシウム(204 mg, 0.627 mmol)及び1,10-フェナントロリン(11.3 mg, 0.0627 mmol)を1,4-ジオキサン(1.0 mL)に溶解し、ヨウ化銅(I)(6.0 mg, 0.031 mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、120℃で48時間攪拌した。放冷し、酢酸エチルで希釈し、セライト(登録商標)を通してろ過した。減圧条件下、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 70：30→40：60)で精製することで、化合物(I-50)(収量 16.6 mg, 収率 15%)を無色油状物として得た。
実施例51
3-クロロ-7-(2-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(I-51)の製造
化合物(I-44)(40.0 mg, 0.112 mmol)をDMF(0.55 mL)に溶解し、NCS(16.5 mg, 0.123 mmol)を加え、室温で22時間攪拌した後、NCS(6.0 mg, 0.045 mmol)を追加し、更に16時間攪拌した。その後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、減圧条件下、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 95：5→70：30)で精製し、化合物(I-51)(収量 27.6 mg, 収率 63%)を白色固体として得た。
実施例52
3-ブロモ-7-(2-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(I-52)の製造
化合物(I-44)(100 mg, 0.281 mmol)をDMF(1.4 mL)に溶解し、NBS(54.9 mg, 0.309 mmol)を加え、室温で17時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、減圧条件下、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 95：5 → 70：30)で精製し、化合物(I-52)(収量 116 mg, 収率 95%)を淡緑色固体として得た。
実施例53
3-メチル-7-(2-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(I-53)の製造
化合物(I-52)(50.0 mg, 0.115 mmol)、メチルボロン酸(21.0 mg, 0.351 mmol)、炭酸カリウム(47.6 mg, 0.345 mmol)及びPd(PPh3)4(6.6 mg, 5.7 μmol)を1,4-ジオキサン(0.50 mL)及び水(0.10 mL)に溶解し、マイクロウェーブ照射下、120℃で30分間攪拌した。メチルボロン酸(34.0 mg, 0.568 mmol)を追加し、更にマイクロウェーブ照射下、120℃で30分間攪拌した。放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、減圧条件下、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 95：5→80：20)で精製し、化合物(I-53)(収量 9.2 mg, 収率 21%)を無色油状物として得た。
実施例54
7-(2-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(I-54)の製造
化合物(I-52)(100 mg, 0.230 mmol)をNMP(1.0 mL)に溶解し、シアン化銅(45.3 mg, 0.506 mmol)を加え、マイクロ波照射下、180℃で2時間攪拌した。放冷し、酢酸エチルで希釈後、セライトを通してろ過した。ろ液を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、減圧条件下、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 70:30→50:50)で精製し、化合物(I-54)(収量 52.8 mg, 収率 60%)を淡黄色固体として得た。
実施例55
3-[2-(シクロブチルメトキシ)フェニル]-2-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン(I-55)の製造
化合物(I-18)(30.0 mg, 0.0903 mmol)をDMF(0.5 mL)に溶解し、50〜72%水素化ナトリウム(6.5 mg, 0.14 mmol)及びブロモメチルシクロブタン(15.2 μL, 0.135 mmol)を順次加え、室温で4.5時間攪拌した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(I-55)(収量 16.7 mg, 収率 46%)を無色油状物として得た。
実施例56
3-[2-(2-プロピン-1-イルオキシ)フェニル]-2-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン(I-56)の製造
化合物(I-55)と同様の製造方法により、化合物(I-18)(30.0 mg, 0.0903 mmol)及びプロパルギルブロミド(10.2 μL, 0.135 mmol)から化合物(I-56)(収量 27.4 mg, 収率 82%)を無色油状物として得た。
実施例57
3-[2-(シクロプロピルメトキシ)フェニル]-2-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン(I-57)の製造
化合物(I-55)と同様の製造方法により、化合物(I-18)(30.0 mg, 0.0903 mmol)及びブロモメチルシクロプロパン(13.1 μL, 0.135 mmol)から化合物(I-57)(収量 22.0 mg, 収率 63%)を無色油状物として得た。
実施例58
3-{2-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ]フェニル}-2-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン(I-58)の製造
化合物(I-18)(30.0 mg, 0.0903 mmol)、トリフェニルホスフィン(28.3 mg, 0.108 mmol)、DIAD(27.0 μL, 0.135 mmol)及び4-ヒドロキシテトラヒドロピラン(113 mg, 0.764 mmol)をTHF(0.5 mL)に溶解し、室温で23時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(I-58)(収量 11.7 mg, 収率 31%)を白色固体として得た。
実施例59
3-(2-シクロプロピルフェニル)-2-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン(I-59)の製造
化合物(I-53)と同様の製造方法により、化合物(I-5)(40.0 mg, 0.101 mmol)及びシクロプロピルボロン酸(15.8 mg, 0.152 mmol)から化合物(I-59)(収量 7.6 mg, 収率 21%)を無色油状物として得た。
実施例60
3-[2-(メトキシメチル)フェニル)]-2-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン(I-60)の製造
化合物(I-22)(40.0 mg, 0.116 mmol)をDCM(0.40 mL)に溶解した後、氷冷下、TEA(50.0 μL, 0.358 mmol)及びメタンスルホニルクロリド(10.0 μL, 0.129 mmol)を順次加え、室温で30分間攪拌した。メタノール(1.0 mL)及びナトリウムメトキシド(25.0 mg, 0.463 mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製することで化合物(I-60)(収量13.4 mg, 収率 32%)を無色油状物として得た。
実施例61
2-(2-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)アニリン(I-61)の製造
化合物(I-15)(250 mg, 0.692 mmol)をメタノール(4.0 mL)及び酢酸エチル(2.0 mL)に溶解し、パラジウム炭素(25.0 mg, 10 w/w%)を加え、水素雰囲気下、室温で5時間攪拌した。反応液をろ過した後、減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(I-61)(収量 173 mg, 収率76%)を白色固体として得た。
実施例62
N,N-ジメチル-2-(2-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)アニリン(I-62)の製造
化合物(I-61)(30.0 mg, 0.0906 mmol)をDMF(0.30 mL)に溶解し、50%水素化ナトリウム(17.4 mg, 0.362 mmol)及びヨウ化メチル(26 μL, 0.0362 mmol)を加え、室温で14.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(I-62)(収量 20.1 mg, 収率 62%)を無色油状物として得た。
実施例63
2-(2-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)ベンズアルデヒド(I-63)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-1)(300 mg, 0.940 mmol)及び2-ホルミルフェニルボロン酸(V-37)(367 mg, 2.04 mmol)から化合物(I-63)(収量260 mg, 収率 80%)を白色固体として得た。
実施例64
3-(2-エチニルフェニル)-2-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン(I-64)の製造
化合物(I-63)(30.0 mg, 0.0870 mmol)及び炭酸カリウム(24.1 mg, 0.174 mmol)をメタノール(0.87 mL)に溶解し、ジメチル (1-ジアゾ-2-オキソプロピル)ホスホネート(大平-ベストマン試薬)(15.7 μL, 0.105 mmol)を添加し、その後、室温で16時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(I-64)(収量 18.4 mg, 収率 63%)を無色油状物として得た。
実施例65
3-(2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン(I-65)の製造
工程1
化合物(III-3)(200 mg, 0.969 mmol)及び化合物(II-1)(158 mg, 0.969 mmol)をDMSO(3.0 mL)に溶解し、炭酸セシウム(411 mg, 1.26 mmol)を加え、120℃で16時間攪拌した。反応液を冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(IV-3)(収量 79.4 mg, 収率 25%)を白色固体として得た。
工程2
化合物(IV-3)(35.6 mg, 0.107 mmol)、2-メトキシフェニルボロン酸(V-1)(24.5 mg, 0.161 mmol)、(A-taPhos)2PdCl2(11.4 mg, 0.0161 mmol)及び炭酸セシウム(105 mg, 0.322 mmol)を1,4-ジオキサン(1.0 mL)及び水(0.2 mL)に溶解し、マイクロ波照射下、120℃で30分間攪拌した。反応液を放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(I-65)(収量 33.2 mg, 収率 86%)を白色固体として得た。
実施例66
3-(2-メトキシフェニル)-5-メチル-2-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン(I-66)の製造
工程1
化合物(IV-3)と同様の製造方法により、化合物(II-1)(158 mg, 0.969 mmol)及び化合物(III-4)(200 mg, 0.969 mmol)から化合物(IV-4)(収量 33.3 mg, 収率 10%)を無色油状物として得た。
工程2
化合物(I-65)と同様の製造方法により、化合物(IV-4)(33.3 mg, 0.100 mmol)及び化合物(V-1)(22.8 mg, 0.150 mmol)から化合物(I-66)(収量 32.9 mg, 収率 91%)を無色油状物として得た。
実施例67
3-(2-メトキシフェニル)-6-メチル-2-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン(I-67)の製造
工程1
化合物(IV-3)と同様の製造方法により、化合物(II-1)(158 mg, 0.969 mmol)及び化合物(III-5)(200 mg, 0.969 mmol)から化合物(IV-5)(収量 137 mg, 収率 43%)を白色固体として得た。
工程2
化合物(I-65)と同様の製造方法により、化合物(IV-5)(37.2 mg, 0.112 mmol)及び化合物(V-1)(25.5 mg, 0.168 mmol)から化合物(I-67)(収量 30.2 mg, 収率 75%)を無色油状物として得た。
実施例68
3-(2-メトキシフェニル)-2-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]ピリジン(I-68)の製造
工程1
化合物(III-1)(5.46 g, 28.4 mmol)及び化合物(II-2)(3.25 g, 29.8 mmol)をDMSO(20 mL)に溶解し、炭酸セシウム(13.9 g, 42.5 mmol)を加え、130℃で17時間攪拌した。反応液を冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 90:10 → 40:60)で精製し、化合物(IV-6)(収量 7.30 g, 収率 97%)を黄色油状物として得た。
工程2
化合物(IV-6)(7.29 g, 27.5 mmol)、2-メトキシフェニルボロン酸(V-1)(4.39 g, 28.9 mmol)、(A-taPhos)2PdCl2(195 mg, 0.275 mmol)及び炭酸セシウム(26.9 g, 82.5 mmol)を1,4-ジオキサン(50 mL)及び水(5 mL)に溶解し、120℃で20時間攪拌した。反応液を放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 95：5 → 60：40)で精製し、化合物(I-68)(収量 7.86 g, 収率98%)を橙色油状物として得た。
実施例69
(5-{[3-(2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]オキシ}ピリジン-2-イル)メチル アセテート(I-69)の製造
化合物(I-68)(7.86 g, 26.9 mmol)のDCM(30 mL)溶液に0℃でmCPBA(8.07 g, 32.3 mmol)を加え、室温で2.5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した。
残留物を無水酢酸(25 mL)に溶解し、60℃で14時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、n-ヘキサン：酢酸エチル = 98：2 → 0：100)で精製し、化合物(I-69)(収量 6.59 g, 収率 70%)を白色固体として得た。
実施例70
5-{[3-(2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]オキシ}ピリジン-2-イル)メタノール(I-70)の製造
化合物(I-69)(6.59 g, 18.8 mmol)のメタノール(50 mL)溶液に0℃で炭酸カリウム(0.520 g, 3.76 mmol)を加え、室温で67時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、n-ヘキサン：酢酸エチル = 98：2 → 0：100)で精製し、化合物(I-70)(収量 5.80 g, 収率 定量的)を無色油状物として得た。
実施例71
(5-{[3-(2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]オキシ}ピコリンアルデヒド(I-71)の製造
化合物(I-70)(500 mg, 1.62 mmol)のDCM(8.0 mL)溶液にDMP(825 mg, 1.95 mmol)を加え、室温で7時間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 40：60 → 0：100)で精製し、化合物(I-71)(収量 492 mg, 収率99%)を白色固体として得た。
実施例72
2-{[6-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-3-(2-メトキシフェニル)ピリジン(I-72)の製造
化合物(I-71)(50.0 mg, 0.163 mmol)のDCM(1.0 mL)溶液にDAST(72.0 μL, 0.490 mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 90：10 → 70：30)で精製し、化合物(I-72)(収量 48.3 mg, 収率 90%)を無色油状物として得た。
実施例73
2-{[6-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-3-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン(I-73)の製造
工程1
化合物(III-1)(400 mg, 2.30 mmol)及び化合物(II-3)(487 mg, 2.53 mmol)のDMSO(4.6 mL)溶液に、炭酸セシウム(1.50 g, 4.60 mmol)を加え、120℃で19時間攪拌した。反応液を冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(IV-7)(収量 372 mg, 収率49%)を白色固体として得た。
工程2
化合物(IV-7)(372 mg, 1.13 mmol)及び2-ブロモ-2,2-ジフルオロ酢酸エチル(145 μL, 1.13 mmol)のDMSO(3.8 mL)溶液に、銅(165 mg, 2.59 mmol)を加え、80℃で16時間攪拌した。反応液を冷却し、酢酸イソプロピルで希釈した後、飽和リン酸二水素カリウム溶液を加え、10分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(IV-8)(収量 172 mg, 収率40%)を無色油状物として得た。
工程3
化合物(IV-8)(2.00 g, 5.36 mmol)のNMP(10.0 mL)溶液に、塩化マグネシウム六水和物(1.09 g, 5.36 mmol)を加え、マイクロ波照射下、180℃で15分間攪拌した。反応液を放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 100：0 → 80：20)で精製し、化合物(IV-9)(収量 946 mg, 収率59%)を白色固体として得た。
工程4
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-9)(30.0 mg, 0.100 mmol)及び4-フルオロ-2-メトキシフェニルボロン酸(V-12)(22.0 mg, 0.130 mmol)から化合物(I-73)(収量 27.9 mg, 収率 81%)を白色固体として得た。
実施例74
2-{[6-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン(I-74)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-9)(30.0 mg, 0.100 mmol)及び2-フルオロ-5-メトキシフェニルボロン酸(V-38)(22.0 mg, 0.130 mmol)から化合物(I-74)(収量 33.7 mg, 収率 98%)を白色固体として得た。
実施例75
2-{[6-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-3-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)ピリジン(I-75)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-9)(30.0 mg, 0.100 mmol)及び4-フルオロ-3-メトキシフェニルボロン酸(V-39)(22.0 mg, 0.130 mmol)から化合物(I-75)(収量 30.5 mg, 収率 88%)を白色固体として得た。
実施例76
3-(4,5-ジフルオロ-2-メトキシフェニル)-2-{[6-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン(I-76)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-9)(40.0 mg, 0.133 mmol)及び4,5-ジフルオロ-2-メトキシフェニルボロン酸(V-40)(32.5 mg, 0.173 mmol)から化合物(I-76)(収量 43.5 mg, 収率 90%)を無色油状物として得た。
実施例77
3-(2,4-ジフルオロ-5-メトキシフェニル)-2-{[6-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン(I-77)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-9)(30.0 mg, 0.100 mmol)及び2,4-ジフルオロ-5-メトキシフェニルボロン酸(V-41)(24.3 mg, 0.130 mmol)から化合物(I-77)(収量 24.0 mg, 収率 66%)を白色固体として得た。
実施例78
2’-{[6-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-2,6-ジメトキシ-3,3’-ビピリジン(I-78)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-9)(30.0 mg, 0.100 mmol)及び2,6-ジメトキシピリジン-3-ボロン酸(V-42)(23.7 mg, 0.130 mmol)から化合物(I-78)(収量 29.7 mg, 収率 83%)を無色油状物として得た。
実施例79
2,2-ジフルオロ-2-(5-{[3-(2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]オキシ}ピリジン-2-イル)エタノール(I-79)の製造
工程1
化合物(IV-8)(372 mg, 1.00 mmol)をメタノール(2.5 mL)及びTHF(2.5 mL)混液に溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(56.6 mg, 1.50 mmol)を加え、室温で15時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(IV-10)(収量273 mg, 収率 83%)を無色油状物として得た。
工程2
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-10)(142 mg, 0.448 mmol)及び2-メトキシフェニルボロン酸(V-1)(102 mg, 0.672 mmol)から化合物(I-79)(収量24.4 mg, 収率 74%)を無色油状物として得た。
参考例80
2,2-ジフルオロ-2-(5-{[3-(2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]オキシ}ピリジン-2-イル)エチル トリフルオロメタンスルホネート(I-80)の製造
化合物(I-79)(244 mg, 0.681 mmol)のDCM(3.4 mL)溶液に、氷冷下、ピリジン(83.0 μL, 1.02 mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物(127 μL, 0.749 mmol)を順次加え、室温で5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(I-80)(収量 220 mg, 収率66%)を淡黄色油状物として得た。
実施例81
2-{[6-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-3-(2-メトキシフェニル)ピリジン(I-81)の製造
化合物(I-80)(50.0 mg, 0.102 mmol)のTHF(0.50 mL)溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(38.6 mg, 1.02 mmol)を添加し、70℃で16時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(I-81)(収量 6.2 mg, 収率18%)を無色油状物として得た。
実施例82
2-{[6-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-3-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン(I-82)の製造
工程1
化合物(I-80)と同様の製造方法により、化合物(IV-10)(2.50 g, 7.55 mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.91 mL, 11.3 mmol)から化合物(IV-11)(収量 3.18 mg, 収率 91%)を淡黄色油状物として得た。
工程2A
化合物(IV-11)(500 mg, 1.08 mmol)のTHF(3.6 mL)溶液に、氷冷下、水素化アルミニウムリチウムの1 mol/L THF溶液(5.40 mL, 5.40 mmol)を添加し、60℃で4.5時間攪拌した。反応液に飽和ロッシェル塩水溶液を加えて終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(IV-13)(収量 61.0 mg, 収率 18%)を無色油状物として得た。
工程2B
化合物(IV-11)(28.0 g, 60.4 mmol)をアセトン(121 mL)に溶解し、ヨウ化ナトリウム(45.3 g, 302 mmol)を加え、室温で14時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去し、化合物(IV-12)(収量 26.6 g, 収率 定量的)を白色固体として得た。
工程3
化合物(IV-12)をTHF(121 mL)に溶解し、水素化トリブチルスズ(48.4 mL, 181 mmol)を加え、60℃で2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、化合物(IV-13)[収量 14.1 g, 収率 74% (2工程)]を得た。
工程4
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-13)(30.0 mg, 0.0952 mmol)及び4-フルオロ-2-メトキシフェニルボロン酸(V-12)(24.3 mg, 0.143 mmol)から、化合物(I-82)(収量 28.8 mg, 収率 88%)を無色油状物として得た。
実施例83
2-{[6-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-3-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン(I-83)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-13)(30.0 mg, 0.0952 mmol)及び5-フルオロ-2-メトキシフェニルボロン酸(V-11)(19.4 mg, 0.114 mmol)から、化合物(I-83)(収量 32.5 mg, 収率 95%)を白色固体として得た。
実施例84
2-{[6-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-3-(2,5-ジメトキシフェニル)ピリジン(I-84)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-13)(40.0 mg, 0.127 mmol)及び2,5-ジメトキシフェニルボロン酸(V-43)(30.0 mg, 0.165 mmol)から化合物(I-84)(収量 39.5 mg, 収率 84%)を無色油状物として得た。
実施例85
3-(2,4-ジフルオロ-5-メトキシフェニル)-2-{[6-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン(I-85)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-13)(30.0 mg, 0.0952 mmol)及び2,4-ジフルオロ-5-メトキシフェニルボロン酸(V-41)(21.5 mg, 0.114 mmol)から化合物(I-85)(収量 22.3 mg, 収率 62%)を無色油状物として得た。
実施例86
2-{[6-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-3-[2-(ジフルオロメチル)フェニル]ピリジン(I-86)の製造
工程1
化合物(IV-13)(1.50 g, 4.76 mmol)のTHF(9.5 mL)溶液にiPrMgBr・LiClの1.3 mol/L THF溶液(7.3 mL, 9.5 mmol)を加えて30分間攪拌した。その後、氷冷下でホウ酸トリイソプロピル(3.3 mL, 14 mmol)を添加して1時間攪拌し、次いで1 mol/L塩酸(20 mL)を加え30分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去し化合物(VIa-2)(収量 1.20 g, 収率90%)を淡黄色固体として得た。
工程2
化合物(I-36)と同様の製造方法により、化合物(VIa-2)(33.8 mg, 0.121 mmol)及び2-ジフルオロメチルブロモベンゼン(VII-13)(30.0 mg, 0.145 mmol)から化合物(I-86)(収量24.1 mg, 収率 55%)を無色油状物として得た。
実施例87
2-(2-{[6-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)-6-フルオロベンゾニトリル(I-87)の製造
化合物(VIa-2)(40.0 mg, 0.143 mmol)、2-ブロモ-6-フルオロベンゾニトリル(VII-14)(19.1 mg, 0.0955 mmol)、(A-taPhos)2PdCl2(3.4 mg, 0.0048 mmol)及び炭酸セシウム(62.1 mg, 0.191 mmol)をn-ブタノール(0.50 mL)に溶解し、マイクロウェーブ照射下、120℃で30分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 100：0 → 50：50)で精製し、化合物(I-87)(収量 19.4 mg, 収率 57%)を無色油状物として得た。
実施例88
2-{[6-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-2’-メトキシ-3,3’-ビピリジン(I-88)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-13)(30.0 mg, 0.0952 mmol)及び2-メトキシピリジン-3-ボロン酸(V-26)(21.8 mg, 0.143 mmol)から化合物(I-88)(収量 16.4 mg, 収率 50%)を無色油状物として得た。
実施例89
2-{[6-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-3’-メトキシ-3,4’-ビピリジン(I-89)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-13)(50.5 mg, 0.159 mmol)及び3-メトキシピリジン-4-ボロン酸ピナコールエステル(V-27a)(29.1 mg, 0.124 mmol)から化合物(I-89)(収量 9.3 mg, 収率 17%)を白色固体として得た。
実施例90
2-{[6-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-4’-メトキシ-3,3’-ビピリジン(I-90)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-13)(30.0 mg, 0.0952 mmol)及び4-メトキシピリジン-3-ボロン酸一水和物(V-28)(17.5 mg, 0.102 mmol)から化合物(I-90)(収量 22.3 mg, 収率 68%)を白色固体として得た。
実施例91
2-{[6-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-4’-メチル-3,3’-ビピリジン(I-91)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-13)(30.0 mg, 0.0952 mmol)及び4-メチルピリジン-3-ボロン酸(V-25)(17.5 mg, 0.129 mmol)から化合物(I-91)(収量 15.4 mg, 収率 44%)を白色固体として得た。
実施例92
2-{[6-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-3’-フルオロ-3,4’-ビピリジン(I-92)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-13)(30.0 mg, 0.0952 mmol)及び3-フルオロピリジン-4-ボロン酸(V-44)(20.1 mg, 0.143 mmol)から化合物(I-92)(収量 15.2 mg, 収率 48%)を無色油状物として得た。
実施例93
2-{[6-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-5’-メチル-3,3’-ビピリジン(I-93)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-13)(60.0 mg, 0.190 mmol)及び5-メチルピリジン-3-ボロン酸(V-45)(20.1 mg, 0.143 mmol)から化合物(I-93)(収量 46.7 mg, 収率 75%)を無色油状物として得た。
実施例94
2’-{[6-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-2,6-ジメトキシ-3,3’-ビピリジン(I-94)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-13)(30.0 mg, 0.0952 mmol)及び2,6-ジメトキシピリジン-3-ボロン酸(V-42)(20.8 mg, 0.114 mmol)から化合物(I-94)(収量 29.6 mg, 収率 83%)を無色油状物として得た。
実施例95
2’-{[6-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-6-メトキシ-2,3’-ビピリジン(I-95)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-13)(40.0 mg, 0.127 mmol)及び6-メトキシピリジン-2-ボロン酸ピナコールエステル(V-46a)(38.8 mg, 0.165 mmol)から化合物(I-95)(収量 21.3 mg, 収率 49%)を無色油状物として得た。
実施例96
2’-{[6-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-3,6-ジメトキシ-2,3’-ビピリジン(I-96)の製造
化合物(I-36)と同様の製造方法により、化合物(VIa-2)(40.0 mg, 0.143 mmol)及び2-ブロモ-3,6-ジメトキシピリジン(VII-15)(40.5 mg, 0.186 mmol)から化合物(I-96)(収量 36.8 mg, 収率 69%)を無色油状物として得た。
実施例97
4’-クロロ-2-{[6-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-5’-フルオロ-3,3’-ビピリジン(I-97)の製造
工程1
-78℃に冷却したLDA(2.0 mol/L THF溶液, 8.9 mL, 18 mmol)のTHF(45 mL)溶液に、化合物(VII-16)(2.60 g, 14.8 mmol)のTHF(12 mL)溶液を滴下し、-78℃で45分間攪拌した。反応液にヘキサクロロエタン(3.85 g, 16.3 mmol)のTHF(12 mL)溶液を滴下し、-78℃で30分間攪拌した後、室温に昇温し1時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 97：3 → 85：15)で精製し、化合物(VII-17)(収量2.18 g, 収率 70%)を淡黄色固体として得た。
工程2
化合物(VII-17)(100 mg, 0.475 mmol)、化合物(VIa-2)(146 mg, 0.523 mmol)、(A-taPhos)2PdCl2(16.8 mg, 0.0240 mmol)及び炭酸セシウム(310 mg, 0.950 mmol)を1,4-ジオキサン(1.5 mL)及び水(0.30 mL)混液に溶解し、マイクロウェーブ照射下、70℃で10分間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル, n-ヘキサン：酢酸エチル = 97：3 → 75：25)で精製し、化合物(I-97)(収量 138 mg, 収率79%)を無色油状物として得た。
実施例98
2-{[6-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-5’-フルオロ-4’-メトキシ-3,3’-ビピリジン(I-98)の製造
化合物(I-97)(40.0 mg, 0.109 mmol)をメタノール(0.50 mL)に溶解し、ナトリウムメトキシド(8.9 mg, 0.16 mmol)を加え、70℃で16時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。減圧条件下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 95:5 → 50:50)で精製し、化合物(I-98)(収量 1.8 mg, 収率5%)を無色油状物として得た。
実施例99
2-{[6-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-5’-フルオロ-4’-メチル-3,3’-ビピリジン(I-99)の製造
化合物(I-53)と同様の製造方法により、化合物(I-97)(76.5 mg, 0.209 mmol)及びメチルボロン酸(62.6 mg, 1.05 mmol)から化合物(I-99)(収量 9.3 mg, 収率 13%)を無色油状物として得た。
実施例100
5’-クロロ-2-{[6-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-4’-メトキシ-3,3’-ビピリジン(I-100)の製造
工程1
THF(9.0 mL)にLDA(2.0 mol/L THF溶液, 7.2 mL, 14 mmol)及び化合物(VII-18)(6.0 mol/L THF溶液, 2.0 mL, 12 mmol)を-78℃で順次滴下し、45分間攪拌した。ヘキサクロロエタン(6.6 mol/L THF溶液, 2.0 mL, 13.2 mmol)を-78℃で滴下し、30分間攪拌した後、室温に昇温し1時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(VII-19)(収量2.30 g, 収率 85%)を黄色固体として得た。
工程2
化合物(VII-19)(1.00 g, 4.41 mmol)をTHF(10 mL)に溶解し、ナトリウムメトキシド(28%メタノール溶液, 1.30 mL, 31.6 mmol)を加えて、70℃で1時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、化合物(VII-20)(収量950 mg, 収率 97%)を薄茶色固体として得た。
工程3
化合物(I-36)と同様の製造方法により、化合物(VII-20)(2.70 g, 12.1 mmol)及び化合物(VIa-2)(4.08 g, 14.6 mmol)から化合物(I-100)(収量 2.45 g, 収率 53%)を白色固体として得た。
実施例101
4-(2-{[6-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)-3,5-ジメチルイソチアゾール(I-101)の製造
工程1
化合物(M-6)を濃硫酸(5.0 mL)及び水(50 mL)に溶解し、水(20 mL)に溶解した亜硝酸ナトリウム(4.08 g, 59.1 mmol)を加え、0℃で30分間攪拌した。更に水(30 mL)に溶解したヨウ化カリウム(26.2 g, 158 mmol)を加え室温で3時間攪拌した。反応液に炭酸ナトリウムを添加し、酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(M-7)(収量 3.50 g, 収率40%)を得た。
工程2
化合物(M-7)(400 mg, 1.78 mmol)、メチルボロン酸(1.06 g, 17.8 mmol)、(A-taPhos)2PdCl2(62.9 mg, 0.0888 mmol)及び炭酸セシウム(2.90 g, 8.89 mmol)を1,4-ジオキサン(1.0 mL)及び水(0.1 mL)に溶解し、マイクロ波照射下、120℃で30分間攪拌した。反応液を放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(M-8)を得た。
工程3
化合物(M-8)(201 mg, 1.78 mmol)を濃硝酸(2.0 mL)に溶解し、ヨウ素(673 mg, 2.65 mmol)を加えて80℃で3時間攪拌した。反応液に4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン)で精製し、化合物(VII-21)[収量 85.0 mg, 収率 20% (2工程)]を得た。
工程4
化合物(I-36)と同様の製造方法により、化合物(VII-21)(51.2 mg, 0.214 mmol)及び化合物(VIa-2)(50.0 mg, 0.179 mmol)から化合物(I-101)(収量 32.0 mg, 収率 52%)を白色固体として得た。
実施例102
4-(2-{[6-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール(I-102)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-13)(30.0 mg, 0.0952 mmol)及び3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-ボロン酸(V-47)(16.1 mg, 0.114 mmol)から化合物(I-102)(収量 12.7 mg, 収率 40%)を白色固体として得た。
実施例103
5-(2-{[6-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)-3-メチルイソオキサゾール(I-103)の製造
工程1
化合物(IV-13)(230 mg, 0.730 mmol)のTEA(4.0 mL)溶液にTBSアセチレン(307 mg, 2.19 mmol)、ヨウ化銅(13.9 mg, 0.0730 mmol)及びPdCl2(dppf)(26.7 mg, 0.0360 mmol)を順次加え、アルゴン雰囲気下、60℃で2時間攪拌した。反応液をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 97：3 → 75：25)で精製し、化合物(M-9)(収量 225 mg, 収率 82%)を茶色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.80 (9H, s), 1.85 (3H, t, J=18.5 Hz), 6.84 (1H, dd, J=5.0, 8.2 Hz), 7.45 (1H, dd, J=2.7, 8.7 Hz), 7.51 (1H, d, J=0.6, 8.7 Hz), 7.65 (1H, dd, J=2.0, 7.5 Hz), 7.86 (1H, dd, J=2.0, 5.0 Hz), 8.33-8.36 (1H, m).
ESI-MS m/z: 333 [M+H]+.
工程2
化合物(M-9)(209 mg, 0.558 mmol)をTHF(3.0 mL)に溶解し、TBAF(0.67 mL, 0.670 mmol)を加え、室温で15時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルでろ過し、酢酸エチルで洗浄した。減圧下で溶媒を留去し、化合物(M-10)(収量 139 mg, 収率 96%)を茶色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.05 (3H, t, J=18.4 Hz), 3.42 (1H, s), 7.06 (1H, dd, J=5.0, 7.8 Hz), 7.64 (1H, dd, J=2.7, 8.8 Hz), 7.72 (1H, d, J=0.6, 8.8 Hz), 7.89 (1H, dd, J=1.9, 7.4 Hz), 8.10 (1H, dd, J=1.9, 5.0 Hz), 8.52-8.56 (1H, m).
ESI-MS m/z: 261 [M+H]+.
工程3
アルドキシム(59 μL, 0.96 mmol)をDMF(1.0 mL)に溶解し、NCS(154 mg, 1.15 mmol)を加え、室温で21時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧条件下、溶媒を留去し、アルドキシムクロリドを調製した後、エタノール(1.0 mL)を加えエタノール溶液とした。
化合物(M-10)(50.0 mg, 0.192 mmol)をエタノール(0.5 mL)に溶解し、TEA(0.13 mL, 0.961 mmol)及びアルドキシムクロリドのエタノール溶液(1.0 mL, 0.96 mmol)を順次加え、室温で2日間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 97：3 → 75：25)で精製し、化合物(I-103)(収量 46.9 mg, 収率 77%)を白色固体として得た。
実施例104
4-クロロ-5-(2-{[6-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)-3-メチルイソオキサゾール(I-104)の製造
化合物(I-103)(20.0 mg, 0.0630 mmol)をDMF(0.50 mL)に溶解し、NCS(10.1 mg, 0.0756 mmol)を加え、70℃で24時間攪拌した。水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 97：3 → 80：20)で精製し、化合物(I-104)(収量 10.8 mg, 収率 49%)を無色油状物として得た。
実施例105
2-{[6-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-2’-(ピロリジン-1-イル)-3,3’-ビピリジン(I-105)の製造
工程1
化合物(III-1)(500 mg, 2.60 mmol)のDMF(15 mL)溶液に、ピロリジン(2.0 mL, 24.4 mmol)及び水素化ナトリウム(120 mg, 5.20 mmol)を加え、120℃で4時間攪拌した。反応液を放冷後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 90：10 → 75：25)で精製し、化合物(VII-22)(収量 430 mg, 収率 73%)を無色油状物として得た。
工程2
化合物(I-36)と同様の製造方法により、化合物(VII-22)(100 mg, 0.440 mmol)及び化合物(VIa-2)(185 mg, 0.661 mmol)から化合物(I-105)(収量 22.4 mg, 収率 13%)を無色油状物として得た。
実施例106
2-{[6-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-2’-(1H-イミダゾール-1-イル)-3,3’-ビピリジン(I-106)の製造
工程1
化合物(VII-22)と同様の製造方法により、化合物(III-1)(500 mg, 2.60 mmol)及びイミダゾール(2.00 g, 29.4 mmol)から3-ブロモ-2-(1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン(VII-23)(収量 466 mg, 収率 80%)を無色油状物として得た。
工程2
化合物(VIa-2)(60.0 mg, 0.214 mmol)、化合物(VII-23)(32.0 mg, 0.143 mmol)、Pd(PPh3)4(16.5 mg, 0.0143 mmol)及びリン酸三カリウム(60.6 mg, 0.286 mmol)をn-ブタノール(0.50 mL)に溶解し、マイクロウェーブ照射下、120℃で30分間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 25：75 → 0：100)で精製し、化合物(I-106)(収量 4.8 mg, 収率 9%)を無色油状物として得た。
実施例107
2-{[6-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-2’-(1H-ピラゾール-1-イル)-3,3’-ビピリジン(I-107)の製造
工程1
化合物(VII-22)と同様の製造方法により、化合物(III-1)(500 mg, 2.60 mmol)及びピラゾール(2.00 g, 29.4 mmol)から3-ブロモ-2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン(VII-24)(収量 507 mg, 収率 87%)を無色油状物として得た。
工程2
化合物(I-106)と同様の製造方法により、化合物(VIa-2)(60.0 mg, 0.214 mmol)及び化合物(VII-24)(19.1 mg, 0.0955 mmol)から化合物(I-107)(収量 4.3 mg, 収率 8%)を無色油状物として得た。
実施例108
4-(2-{[6-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)キノリン(I-108)の製造
化合物(I-36)と同様の製造方法により、4-ブロモキノリン(VII-25)(22.3 mg, 0.107 mmol)及び化合物(VIa-2)(20.0 mg, 0.0714 mmol)から化合物(I-108)(収量 12.8 mg, 収率 49%)を無色油状物として得た。
実施例109
4-(2-{[6-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)イソキノリン(I-109)の製造
化合物(I-36)と同様の製造方法により、4-ブロモイソキノリン(VII-26)(24.7 mg, 0.143 mmol)及び化合物(VIa-2)(30.0 mg, 0.0952 mmol)から化合物(I-109)(収量 19.5 mg, 収率 56%)を黄色油状物として得た。
実施例110
5-(2-{[6-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)キノキサリン(I-110)の製造
化合物(I-36)と同様の製造方法により、5-ブロモキノキサリン(VII-2)(90.0 mg, 0.429 mmol)及び化合物(VIa-2)(40.0 mg, 0.143 mmol)から化合物(I-110)(収量21.4 mg, 収率 41%)を白色固体として得た。
実施例111
8-(2-{[6-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)ピリド[3,4-b]ピラジン(I-111)の製造
工程1
3-ブロモピリジン-4,5-ジアミン(M-11)(1.0 g, 5.32 mmol)をエタノール(21 mL)に溶解し、酢酸(300 μL, 5.3 mmol)及びグリオキサール(4.9 mL, 43 mmol)を加え、100℃で14時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(VII-27)(収量721 mg, 収率 65%)を白色固体として得た。
工程2
化合物(I-36)と同様の製造方法により、8-ブロモピリド[3,4-b]ピラジン(VII-27)(27.1 mg, 0.129 mmol)及び化合物(VIa-2)(30.0 mg, 0.107 mmol)から化合物(I-111)(収量17.8 mg, 収率 46%)を淡黄色固体として得た。
実施例112
1-(2-{[6-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)イソキノリン(I-112)の製造
化合物(I-36)と同様の製造方法により、1-ブロモイソキノリン(VII-28)(22.3 mg, 0.107 mmol)及び化合物(VIa-2)(20.0 mg, 0.0714 mmol)から化合物(I-112)(収量 16.7 mg, 収率 64%)を白色固体として得た。
実施例113
4-(2-{[6-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール(I-113)の製造
化合物(I-36)と同様の製造方法により、4-ブロモベンゾ[d]オキサゾール(VII-29)(26.5 mg, 0.134 mmol)及び化合物(VIa-2)(25.0 mg, 0.0890 mmol)から化合物(I-113)(収量 5.6 mg, 収率 18%)を白色固体として得た。
実施例114
7-(2-{[6-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール(I-114)の製造
化合物(I-36)と同様の製造方法により、7-ブロモベンゾ[d]オキサゾール(VII-30)(26.5 mg, 0.134 mmol)及び化合物(VIa-2)(25.0 mg, 0.0890 mmol)から化合物(I-114)(収量 3.2 mg, 収率 10%)を黄色油状物として得た。
実施例115
7-(2-{[6-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(I-115)の製造
化合物(I-36)と同様の製造方法により、7-ブロモピラゾロ[1,5-a]ピリジン(VII-8)(1.26 g, 6.41 mmol)及び化合物(VIa-2)(2.00 g, 7.12 mmol)から化合物(I-115)(収量 800 mg, 収率 32%)を白色固体として得た。
実施例116
3-クロロ-7-(2-{[6-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(I-116)の製造
化合物(I-115)(30.0 mg, 0.0851 mmol)をDMF(280 μL)に溶解し、NCS(12.5 mg, 0.0937 mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(I-116)(収量 23.7 mg, 収率 72%)を白色固体として得た。
実施例117
5-{[3-(2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-3-メチル-2-(トリフルオロメチル)ピリジン(I-117)の製造
工程1
2,5-ジブロモ-3-メチルピリジン(M-12)(5.02 g, 20.0 mmol)のアセトニトリル(50 mL)溶液にヨウ化ナトリウム(12.0 g, 80.0 mmol)及び塩化アセチル(2.85 mL, 40.0 mmol)を加え、加熱還流下で24時間攪拌した。反応液を冷却し、水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した(pH 8)。酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 98：2 → 70：30)で精製し、化合物(M-13)(収量5.76 g, 収率 97%)を赤色油状物として得た。
工程2
ヨウ化銅(5.71 g, 30.0 mmol)及びフッ化カリウム(3.49 g, 60.0 mmol)の混合物を減圧下、180℃で緑色になるまで攪拌した。室温まで放冷し、化合物(M-13)(5.96 g, 20.0 mmol)及びトリメチルシリルトリフルオロメタン(3.85 mL, 26.0 mmol)のNMP(30 mL)溶液を加え、40℃で18時間攪拌した。反応液をアンモニア水溶液に加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去後、残留物を蒸留して精製し、化合物(M-14)(収量 3.95 g, 収率 82%)を油状物として得た。
工程3
化合物(M-14)(3.95 g, 16.5 mmol)のベンジルアルコール(10.2 mL, 99.0 mmol)溶液に炭酸セシウム(8.04 g, 24.7 mmol)、1,10-フェナントロリン(297 mg, 1.65 mmol)及びヨウ化銅(157 mg, 0.823 mmol)を加え、120℃で19時間攪拌した。反応液を冷却し、酢酸エチルで希釈後、セライトを通してろ過した。減圧下で溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 99:1 → 70:30)で精製し、化合物(M-15)(収量 3.84 g, 収率 87%)を淡黄色油状物として得た。
工程4
化合物(M-15)(3.84 g, 14.4 mmol)の酢酸エチル(20 mL)溶液に水酸化パラジウム/炭素(115 mg)を加え、水素雰囲気下、50℃で5時間攪拌した。反応液を冷却し、セライトを通してろ過した。減圧下で溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 95：5 → 25：75)で精製し、化合物(II-4)(収量 2.32 g, 収率 91%)を白色固体として得た。
工程5
化合物(II-4)(2.30 g, 13.0 mmol)及び化合物(III-1)(2.38 g, 12.4 mmol)のDMSO(8.0 mL)溶液に炭酸セシウム(6.04 g, 18.6 mmol)を加え、130℃で17時間攪拌した。反応液を冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 99：1 → 80：20)で精製し、化合物(IV-14)(収量 3.58 g, 収率 87%)を無色油状物として得た。
工程6
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-14)(30.0 mg, 0.0901 mmol)及び2-メトキシフェニルボロン酸(V-1)(17.8 mg, 0.117 mmol)から化合物(I-117)(収量 28.2 mg, 収率 87%)を無色油状物として得た。
実施例118
5-{[3-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-3-メチル-2-(トリフルオロメチル)ピリジン(I-118)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-14)(30.0 mg, 0.0901 mmol)及び4-フルオロ-2-メトキシフェニルボロン酸(V-12)(19.9 mg, 0.117 mmol)から化合物(I-118)(収量 28.6 mg, 収率 84%)を無色油状物として得た。
実施例119
5-フルオロ-2-メトキシ-2’-{[5-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-3,3’-ビピリジン(I-119)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-14)(30.0 mg, 0.0901 mmol)及び5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-ボロン酸(V-32)(20.0 mg, 0.117 mmol)から化合物(I-119)(収量 11.4 mg, 収率 33%)を無色油状物として得た。
実施例120
2-(ジフルオロメチル)-5-{[3-(2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-3-メチルピリジン(I-120)の製造
工程1
化合物(III-1)(4.80 g, 24.9 mmol)及び化合物(II-5)(4.92 g, 26.2 mmol)のDMSO(24.9 mL)溶液に、炭酸セシウム(12.2 g, 37.4 mmol)を加え、120℃で16時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、水(100 mL)に加え、氷冷下で1時間攪拌した。析出した固体をろ取し、水(25 mL × 2)で洗浄後、減圧乾燥することで化合物(IV-15)(収量 8.40 g, 収率 98%)を淡褐色固体として得た。
工程2
化合物(IV-15)(3.85 g, 11.2 mmol)及び2-ブロモ-2,2-ジフルオロ酢酸エチル(1.58 mL, 12.3 mmol)のDMSO(12 mL)溶液に、銅(粉末、<75 μm、99.9%、1.64 g, 25.7 mmol)を加え、80℃で2時間攪拌した。反応液を氷冷し、酢酸エチル(60 mL)で希釈した後、飽和リン酸二水素カリウム水溶液を加え、30分間攪拌した。反応液をセライトに通してろ過し、有機層を分離した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 95：5 → 70：30)で精製し、化合物(IV-16)(収量 2.53 g, 収率 58%)を無色油状物として得た。
工程3
化合物(IV-16)(2.00 g, 5.17 mmol)のNMP(10.0 mL)溶液に、塩化マグネシウム六水和物(1.05 g, 5.17 mmol)を加え、マイクロ波照射下、180℃で15分間攪拌した。反応液を放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 100：0 → 80：20)で精製し、化合物(IV-17)(収量 1.03 g, 収率 63%)を白色固体として得た。
工程4
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-17)(30.0 mg, 0.0952 mmol)及び2-メトキシフェニルボロン酸(V-1)(18.8 mg, 0.124 mmol)から化合物(I-120)(収量 29.8 mg, 収率 91%)を白色固体として得た。
実施例121
2-(ジフルオロメチル)-5-{[3-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-3-メチルピリジン(I-121)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-17)(683 mg, 2.17 mmol)及び4-フルオロ-2-メトキシフェニルボロン酸(V-12)(479 mg, 2.82 mmol)から化合物(I-121)(収量 673 mg, 収率 86%)を白色固体として得た。
実施例122
2-(ジフルオロメチル)-5-{[3-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-3-メチルピリジン(I-122)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-17)(30.0 mg, 0.0952 mmol)及び5-フルオロ-2-メトキシフェニルボロン酸(V-11)(21.0 mg, 0.124 mmol)から化合物(I-122)(収量 30.0 mg, 収率 87%)を無色油状物として得た。
実施例123
2’-{[6-(ジフルオロメチル)-5-メチルピリジン-3-イル]オキシ}-2,6-ジメトキシ-3,3’-ビピリジン(I-123)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-17)(30.0 mg, 0.0952 mmol)及び2,6-ジメトキシピリジン-3-ボロン酸(V-42)(22.7 mg, 0.124 mmol)から化合物(I-123)(収量32.3 mg, 収率 91%)を無色油状物として得た。
実施例124
2-[(6-エチルピリジン-3-イル)オキシ]-3-(2-メトキシフェニル)ピリジン(I-124)の製造
工程1
化合物(II-3)(5.00 g, 28.7 mmol)をDMF(30 mL)に溶解し、炭酸カリウム(7.94 g, 57.5 mmol)、ベンジルブロミド(4.1 mL, 35 mmol)及びTBAI(531 mg, 1.44 mmol)を氷冷下で加え、室温に昇温し、1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。減圧条件下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 97：3 → 80：20)で精製し、化合物(M-16)(収量 6.97 g, 収率 92%)を白色固体として得た。
工程2
化合物(M-16)(1.00 g, 3.79 mmol)をTHF(8.0 mL)に溶解し、PdCl2(dppf)・DCM(77.0 mg, 0.0950 mmol)及びジエチル亜鉛(1.0 mol/L THF溶液, 5.7 mL, 5.7 mmol)を順次加え、70℃で4時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル, n-ヘキサン：酢酸エチル = 97：3 → 70：30)で精製し、化合物(M-17)(収量 338 mg, 収率 42%)を無色油状物として得た。
工程3
化合物(M-17)(338 mg, 1.59 mmol)をTHF(3.0 mL)/メタノール(3.0 mL)混液に溶解し、20%水酸化パラジウム/炭素(33.8 mg)を加え、水素雰囲気下、室温で1時間攪拌した。セライトを通してろ過した後、減圧下で溶媒を留去し、化合物(II-6)(収量 176 mg, 収率 90%)を白色固体として得た。
工程4
化合物(IV-1)と同様の製造方法により、化合物(II-6)(176 mg, 3.24 mmol)及び化合物(III-1)(330 mg, 1.72 mmol)から化合物(IV-18)(収量 344 mg, 収率 86%)を無色油状物として得た。
工程5
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-18)(40.0 mg, 0.164 mmol)及び2-メトキシフェニルボロン酸(V-1)(32.7 mg, 0.215 mmol)から、化合物(I-124)(収量 40.4 mg, 収率 92%)を無色油状物として得た。
実施例125
3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-[(6-エチルピリジン-3-イル)オキシ]ピリジン(I-125)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-18)(40.0 mg, 0.164 mmol)及び2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-ボロン酸(V-35)(35.2 mg, 0.215 mmol)から化合物(I-125)(収量 34.0 mg, 収率 75%)を無色油状物として得た。
実施例126
2-[(6-エチルピリジン-3-イル)オキシ]-2’-メトキシ-3,3’-ビピリジン(I-126)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-18)(40.0 mg, 0.164 mmol)及び2-メトキシピリジン-3-ボロン酸(V-26)(32.9 mg, 0.215 mmol)から、化合物(I-126)(収量39.9 mg, 収率 91%)を無色油状物として得た。
実施例127
2-[(6-エチルピリジン-3-イル)オキシ]-4’-メトキシ-3,3’-ビピリジン(I-127)の製造
化合物(IV-18)(40.0 mg, 0.164 mmol)、4-メトキシピリジン-3-ボロン酸一水和物(V-28)(36.7 mg, 0.215 mmol)、(A-taPhos)2PdCl2(5.9 mg, 7.2 μmol)及びTEA(73 μL, 0.717 mmol)をn-ブタノール(0.60 mL)に溶解した後、マイクロウェーブ照射下、120℃で30分間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル, n-ヘキサン：酢酸エチル = 97：3 → 70：30)で精製し、化合物(I-127)(収量 24.5 mg, 収率 56%)を無色油状物として得た。
実施例128
2-[(6-シクロプロピルピリジン-3-イル)オキシ]-3-(2-メトキシフェニル)ピリジン(I-128)の製造
工程1
化合物(M-16)(2.50 g, 9.47 mmol)をTHF(12 mL)に溶解し、c-PrZnBr(0.5 mol/L THF溶液, 28 mL, 14 mmol)、Pd(PPh)4(219 mg, 0.189 mmol)を順次加え、70℃で2時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 97：3 → 85：15)で精製し、化合物(M-18)(収量 1.70 g, 収率 80%)を無色油状物として得た。
工程2
化合物(II-6)と同様の製造方法により、化合物(M-18)(1.70 g, 7.55 mmol)から化合物(II-7)(収量 686 mg, 収率 67%)を白色固体として得た。
工程3
化合物(IV-1)と同様の製造方法により、化合物(II-7)(300 mg, 2.22 mmol)及び化合物(III-1)(513 mg, 2.66 mmol)から化合物(IV-19)(収量 580 mg, 収率 90%)を白色固体として得た。
工程4
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-19)(40.0 mg, 0.137 mmol)及び2-メトキシフェニルボロン酸(V-1)(25.1 mg, 0.165 mmol)から化合物(I-128)(収量 41.5 mg, 収率 95%)を白色固体として得た。
実施例129
2-[(6-シクロプロピルピリジン-3-イル)オキシ]-3-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン(I-129)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-19)(40.0 mg, 0.137 mmol)及び4-フルオロ-2-メトキシフェニルボロン酸(V-12)(28.0 mg, 0.165 mmol)から化合物(I-129)(収量 16.3 mg, 収率 35%)を無色油状物として得た。
実施例130
2-[(6-シクロプロピルピリジン-3-イル)オキシ]-2’-メトキシ-3,3’-ビピリジン(I-130)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-19)(40.0 mg, 0.137 mmol)及び2-メトキシピリジン-3-ボロン酸(V-26)(25.2 mg, 0.165 mmol)から化合物(I-130)(収量 27.2 mg, 収率 62%)を無色油状物として得た。
実施例131
2-[(5-クロロ-6-シクロプロピルピリジン-3-イル)オキシ]-2’-メトキシ-3,3’-ビピリジン(I-131)の製造
工程1
化合物(IV-1)と同様の製造方法により、化合物(II-8)(200 mg, 1.18 mmol)及び化合物(III-1)(272 mg, 1.42 mmol)から化合物(IV-20)(収量 314 mg, 収率 82%)を無色油状物として得た。
工程2
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-20)(40.0 mg, 0.123 mmol)及び2-メトキシピリジン-3-ボロン酸(V-26)(22.6 mg, 0.148 mmol)から、化合物(I-131)(収量 25.3 mg, 収率 58%)を無色油状物として得た。
実施例132
2-[(5-クロロ-6-シクロプロピルピリジン-3-イル)オキシ]-4’-メトキシ-3,3’-ビピリジン(I-132)の製造
化合物(I-127)と同様の製造方法により、化合物(IV-20)(50.0 mg, 0.154 mmol)及び4-メトキシピリジン-3-ボロン酸一水和物(V-28)(28.2 mg, 0.184 mmol)から、化合物(I-132)(収量 11.1 mg, 収率20%)を淡黄色油状物として得た。
実施例133
2-[(6-シクロプロピルピリジン-3-イル)オキシ]-4’-メトキシ-3,3’-ビピリジン(I-133)の製造
前記化合物(I-132)の副生成物として化合物(I-133)(収量 13.2 mg, 収率 27%)を淡黄色油状物として得た。
実施例134
3-{[3-(2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン(I-134)の製造
工程1
化合物(M-19) (160 mg, 0.754 mmol)、1,10-フェナントロリン(27.2 mg, 0.151 mmol)及び炭酸セシウム(492 mg, 1.51 mmol)をベンジルアルコール (1.0 mL, 9.6 mmol)に溶解し、ヨウ化銅(I)(14.37 mg, 0.075 mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、120℃で24時間攪拌した。反応液を放冷し、酢酸エチルで希釈し、セライトを通してろ過した。減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 0：100→85：15)で精製し、化合物(M-20)(収量 155 mg, 収率 86%)を得た。
なお、化合物(M-19)は、公知の方法に従って、合成することができる。そのような方法は、例えば、J. Am. Chem. Soc. 2011; 133: 12285-12292.に記載されている。
工程2
化合物(M-20)(140 mg, 0.585 mmol)をエタノール(1.4 mL)に溶解し、10%Pd/C(28.0 mg, 20 w/w%)を加え、水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。反応液をエタノールで希釈し、セライトを通してろ過した。減圧下で溶媒を留去し、残留物を減圧乾燥して化合物(II-9)(収量 82.0 mg, 収率 94%)を得た。
工程3
化合物(III-1)(700 mg, 3.64 mmol)、2-メトキシフェニルボロン酸(V-1)(553 mg, 3.64 mmol)、(A-taPhos)2PdCl2(129 mg, 0.182 mmol)及び炭酸セシウム(2.37 g, 7.28 mmol)を1,4-ジオキサン及び水(5：1, 12 mL)に溶解し、70℃で4時間攪拌した。反応液を冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、化合物(VIII-1)(収量 629 mg, 収率 79%)を無色油状物として得た。
工程4A
化合物(VIII-1)(45.0 mg, 0.205 mmol)及び化合物(II-9)(30.1 mg, 0.202 mmol)をNMP(1 mL)に溶解し、炭酸セシウム(79.0 mg, 0.242 mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下、180℃で20分間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、減圧条件下、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 60：40 → 85：15)で精製し、化合物(I-134)(収量 34.5 mg、収率 51%)を茶色油状物として得た。
工程4B
化合物(IV-1)と同様の製造方法により、化合物(II-9)(2.24 g, 15.0 mmol)及び化合物(III-1)(2.89 g, 15.0 mmol)から化合物(IV-21)(収量 4.18 g、収率 91%)を得た。
実施例135
3-{[2’-メトキシ-(3,3’-ビピリジン)-2-イル]オキシ}-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン(I-135)の製造
工程1
化合物(VIII-1)と同様の製造方法により、化合物(III-1)(1.00 g, 5.20 mmol)及び2-メトキシピリジン-3-ボロン酸(V-26)(795 mg, 5.20 mmol)から化合物(VIII-2)(865 mg, 収率 75%)を白色固体として得た。
工程2
化合物(I-134)と同様の製造方法により、化合物(VIII-2)(45.0 mg, 0.204 mmol)及び化合物(II-9)(30.1 mg, 0.202 mmol)から化合物(I-135)(収量 30.4 mg、収率 45%)を白色固体として得た。
実施例136
3-{[3-(2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン(I-136)の製造
工程1
化合物(M-21)(2.00 g, 12.5 mmol)をクロロホルム(25.0 mL)に溶解し、4 Å モレキュラーシーブ(400 mg、powder)を加え、0℃で化合物(M-22)(3.10 g, 18.8 mmol)を加え、0℃で5分間攪拌した。45℃で40分間攪拌した後、室温まで放冷した。減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(M-23)(収量 1.90 g、収率 67%)を得た。
工程2
化合物(M-23)(1.70 g, 7.52 mmol)、炭酸セシウム(4.90 g, 15.0 mmol)及び1,10-フェナントロリン(0.271 g, 1.50 mmol)をベンジルアルコール(7.82 mL, 75 mmol)に溶解し、ヨウ化銅(I)(0.143 g, 0.752 mmol)を加え、120℃で24時間攪拌した。反応液を放冷後、酢酸エチルで希釈し、セライトを通してろ過した後、酢酸エチルで洗浄した。減圧下でろ液及び洗液の溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(M-24)(収量 1.11 g、収率 58%)を得た。
工程3
化合物(M-24)(1.06 g, 4.18 mmol)をエタノール(10 mL)に溶解し、10% Pd/C(0.212 g, 20 w/w%)を加え、水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。反応液をエタノールで希釈し、セライトを通してろ過した後、酢酸エチルで洗浄した。減圧下でろ液及び洗液の溶媒を留去し、残留物を減圧乾燥して化合物(II-10)(収量 0.665 g、収率 97%)を白色固体として得た。
工程4
化合物(IV-1)と同様の製造方法により、化合物(II-10)(650 mg, 3.98 mmol)から化合物(IV-22)(収量 1.15 g、収率 90%)を得た。
工程5
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-22)(40.0 mg, 0.125 mmol)及び2-メトキシフェニルボロン酸(V-1)(25.4 mg, 0.163 mmol)から化合物(I-136)(収量 38.7 mg、収率 89%)を無色油状物として得た。
実施例137
3-{[3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)ピリジン-2-イル]オキシ}-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン(I-137)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-21)(30.0 mg, 0.098 mmol)及び化合物(V-35)(21.0 mg, 0.128 mmol)から化合物(I-137)(収量 33.6 mg、収率 99%)を無色油状物として得た。
実施例138
3-{[3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)ピリジン-2-イル]オキシ}-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン(I-138)の製造
工程1
化合物(M-24)と同様の製造方法により、化合物(M-25)(2.00 g, 10.1 mmol)から化合物(M-26)(収量 1.97 g, 収率 87%)を白色固体として得た。
工程2
化合物(II-10)と同様の製造方法により、化合物(M-26)(1.77 g, 7.86 mmol)から化合物(II-11)(収量 1.04 g, 収率 98%)を白色固体として得た。
工程3
化合物(IV-1)と同様の製造方法により、化合物(II-11)(800 mg, 5.92 mmol)及び化合物(III-1)(1.14 g, 5.92 mmol)から化合物(IV-23)(収量 1.64 g、収率 95%)を得た。
工程4
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-23)(200 mg, 0.687 mmol)及び化合物(V-35)(146 mg, 0.893 mmol)から化合物(I-138)(収量 223 mg、収率 98%)を白色固体として得た。
8,8-ジフルオロ-3-{[3-(2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン(I-142)の製造
実施例139
3-{[3-(2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-8-イル アセテート(I-139)の製造
化合物(I-134)(300 mg, 0.903 mmol)をDCM(3.0 mL)に溶解し、氷冷下でmCPBA(271 mg, 1.08 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を放冷し、亜硫酸ナトリウム水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、減圧下で溶媒を留去し、粗N-オキシド体を得た。粗N-オキシド体を無水酢酸(1.0 mL, 10.6 mmol)に溶解し、60℃で11時間攪拌した。反応液を放冷後、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 70:30 → 30:70)で精製し、化合物(I-139)(収量 317 mg、収率 90%)を白色固体として得た。
実施例140
3-{[3-(2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-8-オール(I-140)の製造
化合物(I-139)(295 mg, 0.756 mmol)をメタノール(3 mL)に溶解し、炭酸カリウム(313 mg, 2.23 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチル、水を加えた。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 70：30 →20：80)で精製し、化合物(I-140)(収量 184 mg, 収率 70%)を白色固体として得た。
実施例141
3-{[3-(2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-6,7-ジヒドロキノリン-8(5H)-オン(I-141)の製造
化合物(I-140)(111 mg, 0.319 mmol)をDCM(2.0 mL)に溶解した後、DMP(176 mg, 0.414 mmol)を加え、室温で7時間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、亜硫酸ナトリウム水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 50：50 → 10：90)で精製し、化合物(I-141)(収量 103 mg、収率 93%)を淡黄色固体として得た。
実施例142
8,8-ジフルオロ-3-{[3-(2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン(I-142)の製造
化合物(I-141)(30.0 mg, 0.0866 mmol)をDCM(1.0 mL)に溶解し、Deoxo-Fluor(登録商標)(76.0 μL, 0.371 mmol)を加え、室温で4日間攪拌した。反応液にゆっくり水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 90：10 → 20：80)で精製し、化合物(I-142)(収量 3.9 mg, 収率 12%)を白色固体として得た。
実施例143及び144
3-{[3-(2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-N,N-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-8-アミン(I-143)の製造
3-{[3-(2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-5,6-ジヒドロキノリン(I-144)の製造
化合物(I-140)(30.0 mg, 0.086 mmol)及びTEA(24.0 μL, 0.172 mmol)をTHF(1.0 mL)に溶解した後、氷冷下、塩化メタンスルホニル(8.7 μL, 0.112 mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。50%ジメチルアミン水溶液(36.0 μL)を加え、更に室温で7時間攪拌した。更に50%ジメチルアミン水溶液(36.0 μL)を加え、室温で17時間攪拌した。酢酸エチルを加え抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール = 100：0 → 20：80、NHシリカ、n-ヘキサン：酢酸エチル = 70：30 → 30：70)で精製することで、化合物(I-143)(収量 6.0 mg、収率 19%)及び化合物(I-144)(収量 0.9 mg、収率 3%)をそれぞれ無色油状物として得た。
実施例145
2-{[6-(1,1-ジフルオロ-2-メトキシエチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-3-(2-メトキシフェニル)ピリジン(I-145)の製造
化合物(I-79)(30.0 mg, 0.0837 mmol)のDMF(0.55 mL)溶液に、氷冷下、60%水素化ナトリウム(4.4 mg, 0.092 mmol)及びヨウ化メチル(5.8 μL, 0.092 mmol)を順次加え、室温で14時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(I-145)(収量 20.8 mg, 収率 67%)を白色固体として得た。
実施例146
2,2-ジフルオロ-2-(5-{[3-(2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]オキシ}ピリジン-2-イル)-N-メチルエタンアミン(I-146)の製造
化合物(I-80)(500 mg, 1.02 mmol)をDMF(3.3 mL)に溶解し、DIPEA(3.6 mL , 20 mmol)、炭酸セシウム(1.65 g, 5.10 mmol)及びメチルアミン塩酸塩(344 mg, 5.10 mmol)を室温で順次加え、60℃に昇温して15時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(I-146)(収量 260 mg, 収率 69%)を無色油状物として得た。
実施例147
2,2-ジフルオロ-2-(5-{[3-(2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]オキシ}ピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルエタンアミン(I-147)の製造
化合物(I-146)と同様の製造方法により、化合物(I-80)(50.0 mg, 0.102 mmol)及びジメチルアミン塩酸塩(63.0 mg, 1.02 mmol)から化合物(I-147)(収量 31.1 mg, 収率 79%)を無色油状物として得た。
実施例148
4-[2,2-ジフルオロ-2-(5-{[3-(2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]オキシ}ピリジン-2-イル)エチル]モルホリン(I-148)の製造
化合物(I-146)と同様の製造方法により、化合物(I-80)(50.0 mg, 0.102 mmol)及びモルホリン(44 μL, 0.51 mmol)から化合物(I-148)(収量 31.1 mg, 収率 79%)を無色油状物として得た。
実施例149
N-エチル-2,2-ジフルオロ-2-(5-{[3-(2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]オキシ}ピリジン-2-イル)-N-メチルエタンアミン(I-149)の製造
化合物(I-80)(68.6 mg, 0.102 mmol)をDMF(420 μL)に溶解し、ピリジン(17 μL, 0.21 mmol)及びメチルエチルアミン(13 μL, 0.15 mmol)を室温で順次加え、室温で15時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(I-149)(収量 1.2 mg, 収率 2%)を無色油状物として得た。
実施例150
N-[2,2-ジフルオロ-2-(5-{[3-(2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]オキシ}ピリジン-2-イル)エチル]-N,O-ジメチルヒドロキシルアミン(I-150)の製造
化合物(I-146)と同様の製造方法により、化合物(I-80)(50.0 mg, 0.102 mmol)及びN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(49.7 mg, 0.510 mmol)から化合物(I-150)(収量41.0 mg, 収率 定量的)を無色油状物として得た。
実施例151
N-[2,2-ジフルオロ-2-(5-{[3-(2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]オキシ}ピリジン-2-イル)エチル]-N-メチルアセトアミド(I-151)の製造
化合物(I-146)(30.0 mg, 0.0808 mmol)をDCM(400 μL)に溶解し、DIPEA(42 μL, 0.24 mmol)及び塩化アセチル(7.5 μL, 0.11 mmol)を加え、室温で15時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(I-151)(収量 32.7 mg, 収率 98%)を無色油状物として得た。
実施例152
メチル [2,2-ジフルオロ-2-(5-{[3-(2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]オキシ}ピリジン-2-イル)エチル](メチル)カルバメート(I-152)の製造
化合物(I-151)と同様の製造方法により、化合物(I-146)(30.0 mg, 0.0808 mmol)及びクロロギ酸メチル(8.1 μL, 0.11 mmol)から化合物(I-152)(収量 26.7 mg, 収率 74%)を無色油状物として得た。
実施例153
2-({6-[1,1-ジフルオロ-2-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル]ピリジン-3-イル}オキシ)-3-(2-メトキシフェニル)ピリジン(I-153)の製造
化合物(I-146)と同様の製造方法により、化合物(I-80)(30.0 mg, 0.0612 mmol)及び4-メチル-1H-ピラゾール(50.2 mg, 0.612 mmol)から化合物(I-153)(収量 18.2 mg, 収率 70%)を無色油状物として得た。
実施例154
2,2-ジフルオロ-2-(5-{[3-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]オキシ}ピリジン-2-イル)エタノール(I-154)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-10)(260 mg, 0.785 mmol)及び4-フルオロ-2-メトキシフェニルボロン酸(V-12)(160 mg, 0.942 mmol)から化合物(I-154)(収量 272 mg, 収率 92%)を無色油状物として得た。
実施例155
2-{[6-(2-エトキシ-1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-3-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン(I-155)の製造
化合物(I-145)と同様の製造方法により、化合物(I-154)(30.0 mg, 0.080 mmol)及び臭化エチル(7.1 μL, 0.096 mmol)から化合物(I-155)(収量 26.2 mg, 収率 81%)を無色油状物として得た。
参考例156
2,2-ジフルオロ-2-(5-{[3-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]オキシ}ピリジン-2-イル)エチル トリフルオロメタンスルホネート(I-156)の製造
化合物(I-80)と同様の製造方法により、化合物(I-154)(682 mg, 1.81 mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物(610 μL, 3.6 mmol)から化合物(I-156)(収量 410 mg, 収率 65%)を淡黄色油状物として得た。
実施例157
2-({6-[1,1-ジフルオロ-2-(1H-ピラゾール-1-イル)エチル]ピリジン-3-イル}オキシ)-3-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン(I-157)の製造
化合物(I-146)と同様の製造方法により、化合物(I-156)(31.1 mg, 0.0612 mmol)及び1H-ピラゾール(41.6 mg, 0.612 mmol)から化合物(I-157)(収量 9.3 mg, 収率 36%)を無色油状物として得た。
実施例158
2-({6-[1,1-ジフルオロ-2-(1H-イミダゾール-1-イル)エチル]ピリジン-3-イル}オキシ)-3-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン(I-158)の製造
化合物(I-146)と同様の製造方法により、化合物(I-156)(31.1 mg, 0.0612 mmol)及び1H-イミダゾール(41.6 mg, 0.612 mmol)から化合物(I-158)(収量 16.7 mg, 収率 64%)を無色油状物として得た。
実施例159
2-({6-[1,1-ジフルオロ-2-(2-メトキシエトキシ)エチル]ピリジン-3-イル}オキシ)-3-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン(I-159)の製造
化合物(I-145)と同様の製造方法により、化合物(I-154)(30.0 mg, 0.080 mmol)及び1-ブロモ-2-メトキシエタン(9.0 μL, 0.096 mmol)から化合物(I-159)(収量 15.0 mg, 収率 45%)を無色油状物として得た。
実施例160
2-({6-[1,1-ジフルオロ-2-(2-プロピン-1-イルオキシ)エチル]ピリジン-3-イル}オキシ)-3-(2-メトキシフェニル)ピリジン(I-160)の製造
化合物(I-145)と同様の製造方法により、化合物(I-79)(30.0 mg, 0.0761 mmol)及びプロパルギルブロミド(6.3 μL, 0.092 mmol)から化合物(I-160)(収量 15.9 mg, 収率 48%)を無色油状物として得た。
実施例161
2-{[6-(1,1-ジフルオロ-2-メトキシエチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-3-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン(I-161)の製造
工程1
化合物(I-145)と同様の製造方法により、化合物(IV-10)(100 mg, 0.302 mmol)及びヨウ化メチル(21 μL, 0.332 mmol)から化合物(IV-24)を(収量 84.5 mg, 収率 81%)を白色固体として得た。
工程2
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-24)(27.0 mg, 0.0782 mmol)及び4-フルオロ-2-メトキシフェニルボロン酸(V-12)(16.0 mg, 0.0939 mmol)から化合物(I-161)(収量 25.1 mg, 収率 82%)を白色固体として得た。
実施例162
2-{[6-(1,1-ジフルオロ-2-メトキシエチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-3-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン(I-162)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-24)(27.0 mg, 0.0782 mmol)及び5-フルオロ-2-メトキシフェニルボロン酸(V-11)(16.0 mg, 0.0939 mmol)から化合物(I-162)(収量 19.5 mg, 収率 64%)を無色油状物として得た。
実施例163
3-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-2-{[6-(1,1-ジフルオロ-2-メトキシエチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン(I-163)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-24)(30.0 mg, 0.0869 mmol)及び5-クロロ-2-メトキシフェニルボロン酸(V-23)(21.1 mg, 0.113 mmol)から化合物(I-163)(収量 31.4 mg, 収率 89%)を無色油状物として得た。
実施例164
2-(5-{[3-(2,4-ジフルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]オキシ}ピリジン-2-イル)-2,2-ジフルオロエタノール(I-164)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-10)(400 mg, 1.21 mmol)及び2,4-ジフルオロ-5-メトキシフェニルボロン酸(V-41)(204 mg, 1.07 mmol)から化合物(I-164)(収量 246 mg, 収率 86%)を無色油状物として得た。
実施例165
2-{[6-(1,1-ジフルオロ-2-メトキシエチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-3-(2,4-ジフルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン(I-165)の製造
化合物(I-145)と同様の製造方法により、化合物(I-164)(38.0 mg, 0.0964 mmol)及びヨウ化メチル(7.8 μL, 0.13 mmol)から化合物(I-165)(収量 36.4 mg, 収率 92%)を無色油状物として得た。
実施例166
2-{[6-(1,1-ジフルオロ-2-メトキシエチル)ピリジン-3-イル]オキシ}3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)ピリジン(I-166)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-24)(27.0 mg, 0.0782 mmol)び2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-ボロン酸(V-35)(15.4 mg, 0.0939 mmol)から化合物(I-166)(収量 19.4 mg, 収率 65%)を無色油状物として得た。
実施例167
7-(2-{[6-(1,1-ジフルオロ-2-メトキシエチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(I-167)の製造
工程1
化合物(IV-24)(150 mg, 0.435 mmol)をTHF(2.2 mL)に溶解し、iPrMgBr・LiCl(1.3 mol/L THF溶液, 400 μL, 0.522 mmol)を加えて30分間攪拌した。その後、氷冷下でホウ酸トリイソプロピル(300 μL, 1.30 mmol)を添加して1時間攪拌し、次いで1 mol/L塩酸(5 mL)を加え10分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去し、化合物(VIa-3)(収量48.3 mg, 収率 36%)を白色固体として得た。
工程2
化合物(I-36)と同様の製造方法により、7-ブロモピラゾロ[1,5-a]ピリジン(VII-8)(30.3 mg, 0.145 mmol)及び化合物(VIa-3)(30.0 mg, 0.0968 mmol)から化合物(I-167)(収量 31.1 mg, 収率 84%)を無色油状物として得た。
実施例168
5-(2-{[6-(1,1-ジフルオロ-2-メトキシエチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)キノキサリン(I-168)の製造
化合物(I-36)と同様の製造方法により、5-ブロモキノキサリン(VII-2)(24.3 mg, 0.115 mmol)及び化合物(VIa-3)(24.0 mg, 0.0774 mmol)から化合物(I-168)(収量20.3 mg, 収率 67%)を無色油状物として得た。
実施例169
8-(2-{[6-(1,1-ジフルオロ-2-メトキシエチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)キノリン(I-169)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-24)(30.0 mg, 0.0869 mmol)及び8-キノリンボロン酸(V-34)(19.6 mg, 0.113 mmol)から化合物(I-169)(収量 20.3 mg, 収率 59%)を無色油状物として得た。
実施例170
5-(2-{[6-(1,1-ジフルオロ-2-メトキシエチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)-7-フルオロキノキサリン(I-170)の製造
工程1
化合物(VII-27)と同様の製造方法により、3-ブロモ-5-フルオロベンゼン-1,2-ジアミン(M-27)(300 mg, 1.46 mmol)及びグリオキサール(1.3 mL, 11 mmol)から化合物(VII-31)(収量 128 mg, 収率 39%)を無色油状物として得た。
工程2
化合物(I-36)と同様の製造方法により、化合物(VII-31)(32.9 mg, 0.145 mmol)及び化合物(VIa-3)(30.0 mg, 0.0968 mmol)から化合物(I-170)(収量11.4 mg, 収率 29%)を無色油状物として得た。
実施例171
2-{[6-(ベンジルオキシ)ピリジン-3-イル]オキシ}-3-(2-メトキシフェニル)ピリジン(I-171)の製造
工程1
化合物(IV-1)と同様の製造方法により、化合物(III-1)(956 mg, 4.97 mmol)及び6-(ベンジルオキシ)ピリジン-3-オール(II-12)(1.00 g, 4.97 mmol)から化合物(IV-25)(収量 1.23 g, 収率 69%)を得た。
工程2
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-25)(751 mg, 2.10 mmol)及び2-メトキシフェニルボロン酸(V-1)(639 mg, 4.20 mmol)から化合物(I-171)(収量750 mg, 収率93%)を白色固体として得た。
実施例172
5-{[3-(2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]オキシ}ピリジン-2-オール(I-172)の製造
化合物(I-171)(300 mg, 0.780 mmol)をエタノール(5.0 mL)/酢酸エチル(5.0 mL)/THF(5.0 mL)混液に溶解し、20%水酸化パラジウム/炭素(50.0 mg)を加え、水素雰囲気下、室温で3時間攪拌した。セライトを通して反応液をろ過した後、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(I-172)(収量175 mg, 収率 76%)を得た。
実施例173
3-(2-メトキシフェニル)-2-[(6-フェネトキシピリジン-3-イル)オキシ]ピリジン(I-173)の製造
化合物(I-172)(40.0 mg, 0.136 mmol)をDMF(2 mL)に溶解し、炭酸カリウム(75.0 mg, 0.780 mmol)を加え、20分間攪拌した。更に、(2-ブロモエチル)ベンゼンを加え、室温で20時間攪拌した。水を加え、反応を停止した後、酢酸エチルを加え、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(I-173)(収量 23.9 mg, 収率 44%)を無色油状物として得た。
実施例174
3-(2-メトキシフェニル)-2-{[6-(ピリジン-3-イルメトキシ)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン(I-174)の製造
化合物(I-173)と同様の製造方法により、化合物(I-172)(74.0 mg, 0.251 mmol)及び3-(ブロモメチル)ピリジン臭化水素塩(127 mg, 0.503 mmol)から化合物(I-174)(収量5.0 mg, 収率 5%)を無色油状物として得た。
実施例175
3-(2-メトキシフェニル)-2-{[6-(フェノキシメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン(I-175)の製造
化合物(I-70)(30.0 mg, 0.097 mmol)をTHF(0.5 mL)に溶解した後、TEA(50 μL, 0.36 mmol)及びメタンスルホニルクロリド(10μL, 0.10 mmol)を氷冷下で加え、30分間攪拌した(反応液1)。フェノール(30.0 mg, 0.319 mmol)をTHF(0.5 mL)に溶解した後、水素化ナトリウム(16.0 mg, 0.333 mmol)を加え、室温で30分間攪拌した(反応液2)。反応液2に反応液1を加え、室温で18時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(I-175)(収量 6.0 mg, 収率 16%)を黄色油状物として得た。
実施例176
2-{[6-(ベンジルオキシ)ピリジン-3-イル]オキシ}-2’-メトキシ-3,3’-ビピリジン(I-176)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-25)(795 mg, 2.23 mmol)及び化合物(V-26)(443 mg, 2.89 mmol)から化合物(I-176)(収量685 mg, 収率80%)を白色固体として得た。
実施例177
2-{[6-(ベンジルオキシ)ピリジン-3-イル]オキシ}-4’-メトキシ-3,3’-ビピリジン(I-177)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-25)(455 mg, 1.27 mmol)及び化合物(V-28)(253 mg, 1.66 mmol)から化合物(I-177)(収量230 mg, 収率47%)を無色油状物として得た。
実施例178
5-{[3-(2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン(I-178)の製造
工程1
5-ブロモ-2-トリフルオロメチルピリミジン(M-28)(1.00 g, 4.41 mmol)のベンジルアルコール(4.58 mL, 44.1 mmol)溶液に炭酸セシウム(2.87 g, 8.81 mmol)、1,10-フェナントロリン(159 mg, 0.881 mmol)及びヨウ化銅(I)(84.0 mg, 0.441 mmol)を加え、120℃で20時間攪拌した。反応液を冷却し、酢酸エチルで希釈後、セライトを通してろ過した。減圧下で溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、n-ヘキサン：酢酸エチル = 95：5 → 80：20)で精製し、化合物(M-29)(収量863 mg, 収率 77%)を淡黄色固体として得た。
工程2
化合物(M-29)(859 mg, 3.38 mmol)のエタノール(10.0 mL)溶液に10%パラジウム/炭素(172 mg)を加え、水素雰囲気下、室温で3時間攪拌した。エタノールで希釈し、セライトを通してろ過した。減圧下で溶媒を留去し、化合物(II-13)(収量 510 mg, 収率 92%)を淡灰色固体として得た。
工程3
化合物(II-13)(400 mg, 2.44 mmol)及び化合物(III-1)(469 mg, 2.44 mmol)のDMSO(5.0 mL)溶液に炭酸セシウム(1.19 g, 3.66 mmol)を加え、120℃で20時間攪拌した。反応液を冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 95：5 → 85：15)で精製し、化合物(IV-26)(収量 163 mg, 収率 21%)を黄色油状物として得た。
工程4
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-26)(30.0 mg, 0.0937 mmol)及び2-メトキシフェニルボロン酸(V-1)(18.5 mg, 0.122 mmol)から化合物(I-178)(収量 23.0 mg, 収率 71%)を無色油状物として得た。
実施例179
5-{[3-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン(I-179)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-26)(30.0 mg, 0.0937 mmol)及び4-フルオロ-2-メトキシフェニルボロン酸(V-12)(20.7 mg, 0.122 mmol)から化合物(I-179)(収量 28.5 mg, 収率 83%)を無色油状物として得た。
実施例180
5-クロロ-2-メトキシ-2’-{[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]オキシ}-3,3’-ビピリジン(I-180)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-26)(30.0 mg, 0.0937 mmol)及び5-クロロ-2-メトキシピリジン-3-ボロン酸(V-31)(19.3 mg, 0.103 mmol)から化合物(I-180)(収量 21.6 mg, 収率 60%)を無色油状物として得た。
実施例181
5-{[3-(2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-2-(ペンタフルオロエチル)ピリミジン(I-181)の製造
工程1
2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロパン酸エチル(S-1)(7.69 g, 40.0 mmol)のp-キシレン(30 mL)溶液に1,3-ジアミノプロパン-2-オール(S-2)(3.61 g, 40.0 mmol)を加え、160℃で4時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、化合物(S-3)(収量 10.1 g)を黄色油状物として得た。
工程2
化合物(S-3)(8.72 g, 29.8 mmol)のニトロベンゼン(40 mL)溶液を90℃に加温し、28%ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(31.8 mL, 160 mmol)を徐々に加え、メタノールを留去させながら3時間攪拌した。その後、120℃で更に1時間攪拌した。反応液を放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで洗浄し、6 mol/L塩酸でpH 4に調整した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 90：10 → 30：70)で精製し、化合物(II-14)[収量 1.19 g, 収率 14% (2工程)]を黄色油状物として得た。
工程3
化合物(II-14)(1.00 g, 4.67 mmol)及び化合物(III-1)(899 mg, 4.67 mmol)のDMSO(10 mL)溶液に炭酸セシウム(2.28 g, 7.01 mmol)を加え、120℃で21時間攪拌し、その後、140℃で9時間攪拌した。反応液を冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 95：5 → 85：15)で精製し、化合物(IV-27)(収量 163 mg, 収率 21%)を黄色油状物として得た。
工程4
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-27)(30.0 mg, 0.0811 mmol)及び2-メトキシフェニルボロン酸(V-1)(16.0 mg, 0.105 mmol)から化合物(I-181)(収量 29.4 mg, 収率 91%)を無色油状物として得た。
実施例182
5-{[3-(2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-N-メチル-N-プロピルピリミジン-2-アミン(I-182)の製造
工程1
化合物(IV-1)と同様の製造方法により、化合物(III-1)(2.32 g, 12.1 mmol)及び2-アミノピリミジン-5-オール(II-15)(1.12 g, 10.1 mmol)から化合物(IV-28)(収量 1.23 g, 収率 46%)を得た。
工程2
化合物(IV-28)(1.50 g, 5.62 mmol)をDCM(5.0 mL)に溶解し、濃塩酸(5.0 mL, 58 mmol)及び塩化亜鉛(II)(1.30 g, 9.55 mmol)を加え、氷冷下で30分間攪拌した。更に、亜硝酸ナトリウム(659 mg, 9.55 mmol)を加え、3時間攪拌した。氷水を加え反応を停止した後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(IV-29)(収量 622 mg, 収率 39%)を得た。
工程3
化合物(IV-29)(100 mg, 0.349 mmol)をNMP(1 mL)に溶解し、N-メチルプロパン-1-アミン(128 mg, 1.75 mmol)及び炭酸カリウム(241 mg, 1.75 mmol)を加え、80℃で18時間攪拌した。水を加え反応を停止した後、酢酸エチルを加え、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(IV-30)(収量105 mg, 収率 93%)を得た。
工程4
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-30)(26.0 mg, 0.0800 mmol)及び化合物(V-1)(18.3 mg, 0.121 mmol)から化合物(I-182)(収量28.5 mg, 収率 定量的)を無色油状物として得た。
実施例183
5-{[2’-メトキシ-(3,3’-ビピリジン)-2-イル]オキシ}-N-メチル-N-プロピルピリミジン-2-アミン(I-183)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-30)(26.0 mg, 0.0800 mmol)及び化合物(V-26)(18.5 mg, 0.121 mmol)から化合物(I-183)(収量25.8 mg, 収率91%)を無色油状物として得た。
実施例184
N-エチル-5-{[3-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-N-メチルピリミジン-2-アミン(I-184)の製造
工程1
化合物(IV-30)と同様の製造方法により、化合物(IV-29)(80.0 mg, 0.279 mmol)及びN-エチルメチルアミン(83.0 mg, 1.40 mmol)から化合物(IV-31)(収量69.0 mg, 収率 80%)を得た。
工程2
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-31)(19.0 mg, 0.0615 mmol)及び化合物(V-12)(15.7 mg, 0.0922 mmol)から化合物(I-184)(収量 20.7 mg, 収率 95%)を無色油状物として得た。
実施例185
5-{[3-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-N,N-ジメチルピリミジン-2-アミン(I-185)の製造
化合物(IV-30)と同様の製造方法により、化合物(I-191)(25.0 mg, 0.0591 mmol)及びジメチルアミン(53.3 mg, 0.591 mmol)から化合物(I-185)(収量 17.6 mg, 収率 88%)を白色固体として得た。
実施例186
2-(プロピルチオ)-5-{[3-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]オキシ}ピリミジン(I-186)の製造
工程1
プロパン-1-チオール(137 mg, 1.80 mmol)をTHF(1 mL)に溶解し、水素化ナトリウム(72.0 mg, 1.80 mmol)を加え、室温で20分間攪拌した。更に、化合物(IV-29)(172 mg, 0.600 mmol)を加え、80℃で3時間攪拌した。水を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧条件下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(IV-33)(収量 58.0 mg, 収率 30%)を得た。
工程2
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-33)(25.0 mg, 0.0766 mmol)及び化合物(V-12)(19.5 mg, 0.115 mmol)から化合物(I-186)(収量 17.8 mg, 収率 63%)を得た。
実施例187
2-エトキシ-5-{[3-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]オキシ}ピリミジン(I-187)の製造
工程1
化合物(IV-29)(100 mg, 0.349 mmol)をTHF(1.0 mL)に溶解し、50%水素化ナトリウム(16.8 mg, 0.419 mmol)を加えて、10分間攪拌した。さらに、エタノール(24.4 μL, 0.419 mmol)を加え、80℃で4時間攪拌した。水を加え反応を停止した後、酢酸エチルを加え、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧条件下、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(IV-34)(収量 48.0 mg, 収率 46%)を得た。
工程2
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-34)(17.0 mg, 0.0570 mmol)及び化合物(V-12)(14.6 mg, 0.0861 mmol)から化合物(I-187)(収量 18.7 mg, 収率 95%)を無色油状物として得た。
実施例188
5-{[3-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-N-(2-メトキシエチル)-N-メチルピリミジン-2-アミン(I-188)の製造
工程1
化合物(IV-30)と同様の製造方法によって、化合物(IV-29)(100 mg, 0.349 mmol)及び2-メトキシ-N-メチルエタンアミン(200 μL, 1.85 mmol)から、化合物(IV-35)(収量122 mg, 収率 定量的)を得た。
工程2
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-35)(20.0 mg, 0.0590 mmol)及び化合物(V-12)(15.0 mg, 0.0884 mmol)から化合物(I-188)(収量25.2 mg, 収率 定量的)を無色油状物として得た。
実施例189
2-[(5-{[3-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]オキシ}ピリミジン-2-イル)(メチル)アミノ]アセトニトリル(I-189)の製造
工程1
化合物(IV-29)(100 mg, 0.349 mmol)をDMA(1.0 mL)に溶解した後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.2 mL, 1.15 mmol)を加え、2-(メチルアミノ)アセトニトリル(200 mg, 2.96 mmol)を加え、100℃で終夜攪拌した。水を加え反応を停止した後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(IV-36)(収量73.0 mg, 収率 65%)を得た。
工程2
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-36)(20.0 mg, 0.0625 mmol)及び化合物(V-12)(16.5 mg, 0.0938 mmol)から化合物(I-189)(収量18.1 mg, 収率 79%)を無色油状物として得た。
参考例190
5-{[3-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]オキシ}ピリミジン-2-アミン(I-190)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-28)(2.50 g, 9.36 mmol)及び化合物(V-12)(2.39 g, 14.0 mmol)から化合物(I-190)(収量2.40 g, 収率82%)を得た。
実施例191
5-{[3-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-2-ヨードピリミジン(I-191)の製造
化合物(I-190)(3.50 g, 11.2 mmol)をTHF(9.6 mL)に溶解し、亜硝酸イソアミル(0.39 mL, 2.90 mmol)、ジヨードメタン(0.78 mL, 9.65 mmol)及びヨウ化銅(92.0 mg, 0.483 mmol)を順次加えて、60℃で1時間攪拌した。反応液を放冷し、セライトを通してろ過した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 95:5 → 60:40)で精製し、化合物(I-191)(収量 3.00 g, 収率 63%)を淡黄色油状物として得た。
実施例192
メチル 2-[(5-{[3-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]オキシ}ピリミジン-2-イル)(メチル)アミノ]アセテート(I-192)の製造
化合物(IV-30)と同様の製造方法により、化合物(I-191)(50 mg, 0.118 mmol)及びサルコシンメチルエステル(82.0 mg, 0.590 mmol)から化合物(I-192)(収量 22.0 mg, 収率 47%)を無色油状物として得た。
実施例193
5-{[3-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-N-メチル-N-(オキサゾール-4-イルメチル)ピリミジン-2-アミン(I-193)の製造
化合物(IV-30)と同様の製造方法によって、化合物(I-191)(30.0 mg, 0.071 mmol)及びN-メチル-1-(オキサゾール-4-イル)メタンアミン(30.0 mg, 0.268 mmol)から化合物(I-193)(収量 24.6 mg, 収率 85%)を無色油状物として得た。
実施例194
5-{[3-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-N-メチル-N-(チアゾール-2-イルメチル)ピリミジン-2-アミン(I-194)の製造
化合物(I-191)(30.0 mg, 0.071 mmol)を1,4-ジオキサン(0.6 mL)/DMA(0.6 mL)混液に溶解した後、N-メチル-1-(チアゾール-2-イル)メタンアミン(20.0 mg, 0.156 mmol)及びDIPEA(50 μL, 0.29 mmol)を加えて120℃で2時間攪拌した。反応液を放冷後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(I-194)(収量 3.3 mg, 収率 11%)を無色油状物として得た。
実施例195
エチル 3-(5-{[3-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]オキシ}ピリミジン-2-イル)プロピオネート(I-195)の製造
化合物(I-191)(300 mg, 0.709 mmol)を3-エトキシ-3-オキソプロピル亜鉛ブロミドのTHF溶液(0.5 mol/L, 12 mL, 6.0 mmol)に溶解した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(82.0 mg, 0.071 mmol)を加えて室温で18時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、残留物を塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(n-ヘキサン：酢酸エチル)し、化合物(I-195)(収量 200 mg, 収率 71%)を黄色油状物として得た。
実施例196
エチル 2-[(5-{[3-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]オキシ}ピリミジン-2-イル)オキシ]アセテート(I-196)の製造
工程1
水素化ナトリウム(400 mg, 8.33 mmol)をトルエン(10 mL)に懸濁させた後、2-ヒドロキシ酢酸エチル(0.70 mL, 7.40 mmol)を加えて室温で30分間攪拌した。反応液に(M-30)(1.00 g, 4.53 mmol)を加えて60℃で18時間攪拌した。反応液を放冷後、飽和塩化アンモニウム溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(M-31)(収量 650 mg, 収率 50%)を無色油状物として得た。
工程2
化合物(M-31)(650 mg, 2.26 mmol)をエタノール(10 mL)に溶解させた後、10%Pd/C(300 mg)を加えて水素雰囲気下(3 atm)で16時間攪拌した。セライトを通して反応液をろ過後、減圧下で溶媒を留去して化合物(II-16)(440 mg, 収率98%)を無色油状物として得た。
工程3
化合物(IV-1)と同様の製造方法により、化合物(III-1)(450 mg, 2.34 mmol)及び化合物(II-16)(440 mg, 2.22 mmol)から化合物(IV-37)(収量 180 mg, 収率 23%)を無色油状物として得た。
工程4
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-37)(30.0 mg, 0.0847 mmol)及び化合物(V-12)(20.0 mg, 0.118 mmol)から化合物(I-196)(収量23.6 mg, 収率70%)を無色油状物として得た。
参考例197
5-{[3-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチニル]ピリミジン(I-197)の製造
化合物(I-191)(100 mg, 0.236 mmol)をTHF(5.0 mL)に溶解した後、1-メチル-4-エチニルピラゾール(75.2 mg, 0.709 mmol)、PdCl2(PPh3)2(16.6 mg, 0.0236 mmol)、ヨウ化銅(9.0 mg, 0.047 mmol)及びTEA(66 μL, 0.47 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(I-197)(収量 26.1 mg, 収率 28%)を黄色固体として得た。
実施例198
5-{[3-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-2-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチル]ピリミジン(I-198)の製造
化合物(I-197)(15.0 mg, 0.0374 mmol)をエタノール(2.0 mL)に溶解した後、10%Pd/C(5.0 mg)を加えて水素雰囲気下(3 atm)で16時間攪拌した。セライトを通して反応液をろ過し、減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(I-198)(収量 6.5 mg, 収率 43%)を無色油状物として得た。
実施例199
2-(4-クロロフェノキシ)-3-(2-メトキシフェニル)ピリジン(I-199)の製造
工程1
化合物(III-1)(647 mg, 3.36 mmol)及び4-クロロフェノール(II-17)(431 mg, 3.36 mmol)をDMF(10 mL)に溶解し、炭酸カリウム(557 mg, 4.03 mmol)を加え、90℃で29時間攪拌した。反応液を冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、n-ヘキサン：酢酸エチル = 100：0 → 85：15)で精製し、化合物(IV-38)(収量 107 mg, 収率 11%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.91 (1H, dd, J=5.0, 7.8 Hz), 7.08-7.14 (2H, m), 7.34-7.41 (2H, m), 7.94 (1H, dd, J=1.8, 7.8 Hz), 8.06 (1H, dd, J=1.8, 5.0 Hz).
ESI-MS m/z: 284, 286, 288 [M+H]+.
工程2
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-38)(50.0 mg, 0.176 mmol)及び2-メトキシフェニルボロン酸(V-1)(34.7 mg, 0.228 mmol)から化合物(I-199)(収量 47.3 mg, 収率 86%)を白色固体として得た。
実施例200
2-(4-クロロフェノキシ)-3-(3-メトキシフェニル)ピリジン(I-200)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-38)(50.0 mg, 0.176 mmol)及び3-メトキシフェニルボロン酸(V-2)(34.7 mg, 0.228 mmol)から化合物(I-200)(収量 49.5 mg, 収率 90%)を無色油状物として得た。
実施例201
3-(2-メトキシフェニル)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピリジン(I-201)の製造
工程1
化合物(IV-1)と同様の製造方法により、4-トリフルオロメチルフェノール(II-18)(10.0 g, 61.7 mmol)及び化合物(III-1)(14.3 g, 74.0 mmol)から化合物(IV-39)(収量 6.8 g, 収率 35%)を白色固体として得た。
工程2
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-39)(30.0 mg, 0.0943 mmol)及び2-メトキシフェニルボロン酸(V-1)(17.2 mg, 0.113 mmol)から化合物(I-201)(収量 19.9 mg, 収率 61%)を無色油状物として得た。
実施例202
2-メトキシ-2’-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-3,3’-ビピリジン(I-202)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-39)(30.0 mg, 0.0943 mmol)及び2-メトキシピリジン-3-ボロン酸(V-26)(17.3 mg, 0.113 mmol)から化合物(I-202)(収量 21.1 mg, 収率 65%)を無色油状物として得た。
実施例203
2,4-ジメトキシ-2’-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-3,3’-ビピリジン(I-203)の製造
工程1
化合物(IV-39)(1.50 g, 4.72 mmol)のTHF(9.4 mL)溶液に1.3 mol/L iPrMgBr・LiCl THF溶液 (7.3 mL, 9.4 mmol)を加えて30分間攪拌した。その後、氷冷下でホウ酸トリイソプロピル(3.3 mL, 14 mmol)を添加して1時間攪拌し、次いで1 mol/L塩酸(20 mL)を加え30分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去し、化合物(VIa-4)(収量 1.20 g, 収率90%)を淡黄色固体として得た。
工程2
化合物(I-36)と同様の製造方法により、化合物(VIa-4)(30.0 mg, 0.105 mmol)及び3-ブロモ-2,4-ジメトキシピリジン(VII-32)(27.7 mg, 0.127 mmol)から化合物(I-203)(収量 34.3 mg, 収率 86%)を無色油状物として得た。
実施例204
3’-メトキシ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-3,4’-ビピリジン(I-204)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-39)(50.5 mg, 0.159 mmol)及び3-メトキシピリジン-4-ボロン酸(V-27)(29.1 mg, 0.190 mmol)から化合物(I-204)(収量 31.3 mg, 収率 48%)を無色油状物として得た。
実施例205
3’-メチル-2-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-3,4’-ビピリジン(I-205)の製造
4-ブロモ-3-メチルピリジン・臭化水素酸塩(24.6 mg, 0.118 mmol)に1.0 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去して4-ブロモ-3-メチルピリジン(VII-33)を無色油状物として得た。
残留物をn-ブタノール(0.6 mL)に溶解した後、(A-taPhos)2PdCl2(4.2 mg, 0.0059 mmol)、炭酸セシウム(76.8 mg, 0.236 mmol)及び化合物(VIa-4)(50.0 mg, 0.079 mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下120℃で30分間攪拌した。反応液に水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(I-205)(収量30.2 mg, 収率 78%)を無色油状物として得た。
実施例206
4’-メチル-2-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-3,3’-ビピリジン(I-206)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-39)(30.0 mg, 0.0943 mmol)及び4-メチルピリジン-3-ボロン酸(V-25)(19.5 mg, 0.139 mmol)から化合物(I-206)(収量 24.0 mg, 収率 77%)を白色固体として得た。
実施例207
4’-クロロ-5’-フルオロ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-3,3’-ビピリジン(I-207)の製造
化合物(I-36)と同様の製造方法により、化合物(VIa-4)(296 mg, 1.05 mmol)及び化合物(VII-17)(200 mg, 0.950 mmol)から化合物(I-207)(収量 259 mg, 収率 74%)を無色油状物として得た。
実施例208
5’-フルオロ-4’-メチル-2-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-3,3’-ビピリジン(I-208)の製造
化合物(I-53)と同様の製造方法により、化合物(I-207)(50.0 mg, 0.136 mmol)及びメチルボロン酸(48.7 mg, 0.814 mmol)から化合物(I-208)(収量 31.5 mg, 収率 67%)を無色油状物として得た。
実施例209
5-フルオロ-2-メトキシ-2’-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-3,3’-ビピリジン(I-209)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-39)(30.0 mg, 0.0943 mmol)及び5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-ボロン酸(V-32)(19.4 mg, 0.113 mmol)から化合物(I-209)(収量 13.4 mg, 収率 39%)を無色油状物として得た。
実施例210
4’-メトキシ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-3,3’-ビピリジン(I-210)の製造
化合物(IV-39)(2.50 g, 7.86 mmol)、化合物(V-28)(1.44 g, 9.43 mmol)、(A-taPhos)2PdCl2(278 mg, 0.393 mmol)及びTEA(1.3 mL, 9.43 mmol)をn-ブタノール(15 mL)に溶解し、マイクロウェーブ照射下、120℃で30分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(I-210)(収量 1.42 g, 収率 52%)を白色固体として得た。
実施例211
5’-クロロ-4’-メトキシ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-3,3’-ビピリジン(I-211)の製造
化合物(I-36)と同様の製造方法により、化合物(VIa-4)(52.9 mg, 0.187 mmol)及び化合物(VII-20)(37.8 mg, 0.170 mmol)から化合物(I-211)(収量 31.3 mg, 収率 48%)を無色油状物として得た。
実施例212
5’-フルオロ-4’-メトキシ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-3,3’-ビピリジン(I-212)の製造
工程1
化合物(VII-20)と同様の製造方法により、化合物(VII-17)(300 mg, 1.43 mmol)及びナトリウムメトキシド(28%メタノール溶液, 0.520 mL, 2.14 mmol)から化合物(VII-34)(収量93.0 mg, 収率 32%)を無色油状物として得た。
工程2
化合物(I-36)と同様の製造方法により、化合物(VIa-4)(74.2 mg, 0.262 mmol)及び化合物(VII-34)(45.0 mg, 0.218 mmol)から化合物(I-212)(収量18.7 mg, 収率 24%)を淡黄色油状物として得た。
実施例213
6-メトキシ-2’-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-2,3’-ビピリジン(I-213)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-39)(30.0 mg, 0.0943 mmol)及び6-メトキシピリジン-2-ボロン酸(V-46)(21.3 mg, 0.139 mmol)から化合物(I-213)(収量 17.5 mg, 収率54%)を無色油状物として得た。
参考例214
4’-メトキシ-5-ニトロ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-3,3’-ビピリジン(I-214)の製造
工程1
化合物(IV-1)と同様の製造方法により、化合物(III-6)(1.00 g, 4.21 mmol)及び化合物(II-18)(819 mg, 5.05 mmol)から化合物(IV-40)(収量 770 mg, 収率 50%)を淡黄色固体として得た。
工程2
化合物(I-127)と同様の製造方法により、化合物(IV-40)(400 mg, 1.10 mmol)及び4-メトキシピリジン-3-ボロン酸一水和物(V-28)(219 mg, 1.43 mmol)から化合物(I-214)(収量 208 mg, 収率 48%)を淡黄色固体として得た。
参考例215
4’-メトキシ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-3,3’-ビピリジン-5-アミン(I-215)の製造
化合物(I-214)(189 mg, 0.483 mmol)をメタノール(1.6 mL)及び酢酸エチル(0.8 mL)に溶解し、塩化スズ二水和物(436 mg, 1.93 mmol)を加え、室温で18時間攪拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。減圧下、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、 n-ヘキサン：酢酸エチル = 60:40 → 10:90)で精製し、化合物(I-215)(収量 163 mg, 収率 93%)を淡黄色固体として得た。
実施例216
5-フルオロ-4’-メトキシ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-3,3’-ビピリジン(I-216)の製造
化合物(I-215)(140 mg, 0.387 mmol)に、HBF4水溶液(1.6 mL, 0.387 mmol)を加え、0℃で水(1.0 mL)に溶解した亜硝酸ナトリウム(29.4 mg, 0.426 mmol)を加え、1時間攪拌した。沈殿物をろ過し、水及びn-ヘキサンで洗浄後、室温で減圧乾燥し、褐色固体を得た。この固体にトルエン(3.3 mL)を加え、120℃で2時間攪拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。減圧下、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル：展開溶媒 n-ヘキサン：酢酸エチル = 70:30 → 40:60)で精製し、化合物(I-216)(収量 35.0 mg, 収率 25%)を黄色油状物として得た。
実施例217
5-クロロ-4’-メトキシ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-3,3’-ビピリジン(I-217)の製造
工程1
化合物(IV-1)と同様の製造方法により、化合物(III-7)(500 mg, 2.20 mmol)及び化合物(II-18)(429 mg, 2.64 mmol)から化合物(IV-41)(収量 543 mg, 収率 47%)を無色油状物として得た。
工程2
化合物(I-127)と同様の製造方法により、化合物(IV-41)(100 mg, 0.284 mmol)及び4-メトキシピリジン-3-ボロン酸一水和物(V-28)(65.1 mg, 0.425 mmol)から化合物(I-217)(収量 26.0 mg, 収率 23%)を白色固体として得た。
実施例218
2-メトキシ-3-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピリジン-3-イル}ピラジン(I-218)の製造
化合物(I-36)と同様の製造方法により、化合物(VIa-4)(30.0 mg, 0.105 mmol)及び2-ブロモ-3-メトキシピラジン(VII-35)(24.0 mg, 0.127 mmol)から化合物(I-218)(収量 11.2 mg, 収率 30%)を白色固体として得た。
実施例219
4-メトキシ-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピリジン-3-イル}ピリミジン(I-219)の製造
工程1
化合物(VII-36)(9.90 g, 41.2 mmol)をメタノール(140 mL)に溶解し、28%ナトリウムメトキシド メタノール溶液(24 mL, 120 mmol)を加えて60℃で15時間攪拌した。反応液を放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去し、化合物(VII-37)(収量 7.72 g, 収率 79%)を淡黄色固体として得た。
工程2
化合物(I-36)と同様の製造方法により、化合物(VIa-4)(30.0 mg, 0.105 mmol)及び化合物(VII-37)(29.9 mg, 0.127 mmol)から化合物(I-219)(収量 16.0 mg, 収率 44%)を白色固体として得た。
実施例220
3-(5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピリジン(I-220)の製造
化合物(IV-39)(100 mg, 0.314 mmol)、5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール(41.0 mg, 0.314 mmol)、Pd(OAc)2(1.4 mg, 0.0063 mmol)及び酢酸カリウム(61.7 mg, 0.629 mmol)をDMA(1.0 mL)に溶解し、マイクロウェーブ照射下、160℃で45分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(I-220)(収量 3.0 mg, 収率 3%)を無色油状物として得た。
実施例221
3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピリジン(I-221)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-39)(1.00 g, 3.14 mmol)及び1-メチル-1H-ピラゾール-5-ボロン酸(V-48)(475 mg, 3.77 mmol)から化合物(I-221)(収量 440 mg, 収率 44%)を無色油状物として得た。
実施例222
3-(4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピリジン(I-222)の製造
化合物(I-221)(40.0 mg, 0.125 mmol)をDMF(1.0 mL)に溶解し、NCS(20.1 mg, 0.150 mmol)を加え、80℃で3時間攪拌した。その後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、減圧条件下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(I-222)(収量 32.0 mg, 収率 72%)を無色油状物として得た。
実施例223
3-(5-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピリジン(I-223)の製造
工程1
5-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール(343 mg, 3.06 mmol)をアセトニトリル(5.0 mL)に溶解し、NIS(757 mg, 3.36 mmol)を加えて、70℃で1時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、4-ヨード-5-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール(VII-38)(収量225 mg, 収率 31%)を得た。
工程2
化合物(VIa-4)(212 mg, 0.890 mmol)、化合物(VII-38)(210 mg, 0.742 mmol)、(A-taPhos)2PdCl2(26.3 mg, 0.037 mmol)及び炭酸セシウム(484 mg, 1.48 mmol)をn-ブタノール(1.0 mL)及び水(0.10 mL)に溶解し、マイクロウェーブ照射下、120℃で30分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(I-223)(収量 35.0 mg, 収率 14%)を白色固体として得た。
実施例224
5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピリジン-3-イル}キノキサリン(I-224)の製造
化合物(I-36)と同様の製造方法により、化合物(VIa-4)(100 mg, 0.353 mmol)及び5-ブロモキノキサリン(VII-2)(73.9 mg, 0.353 mmol)から化合物(I-224)(収量 35.0 mg, 収率 27%)を白色固体として得た。
実施例225
8-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピリジン-3-イル}-1,6-ナフチリジン(I-225)の製造
化合物(I-36)と同様の製造方法により、化合物(VIa-4)(30.0 mg, 0.106 mmol)及び8-ブロモ-1,6-ナフチリジン(VII-39)(26.9 mg, 0.129 mmol)から化合物(I-225)(収量 15.4 mg, 収率 44%)を白色固体として得た。
実施例226
4-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピリジン-3-イル}-1,5-ナフチリジン(I-226)の製造
化合物(I-36)と同様の製造方法により、化合物(VIa-4)(30.3 mg, 0.107 mmol)及び4-ブロモ-1,5-ナフチリジン(VII-40)(26.9 mg, 0.129 mmol)から化合物(I-226)(収量 7.7 mg, 収率 20%)を無色油状物として得た。
実施例227
8-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピリジン-3-イル}ピリド[3,4-b]ピラジン(I-227)の製造
化合物(I-36)と同様の製造方法により、化合物(VIa-4)(30.0 mg, 0.106 mmol)及び8-ブロモピリド[3,4-b]ピラジン(VII-27)(27.1 mg, 0.129 mmol)から化合物(I-227)(収量 5.6 mg, 収率 22%)を黄色固体として得た。
実施例228
7-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピリジン-3-イル}ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(I-228)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-39)(28.6 mg, 0.0899 mmol)及びピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-ボロン酸(V-49)(29.2 mg, 0.180 mmol)から化合物(I-228)(収量 6.5 mg, 収率 20%)を無色油状物として得た。
実施例229
8-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピリジン-3-イル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン(I-229)の製造
工程1
2-アミノ-3-ブロモピリジン(VII-41)(5.00 g, 28.9 mmol)をエタノール(100 mL)に溶解し、炭酸水素ナトリウム(3.64 g, 43.3 mmol)及び2-クロロアセトアルデヒド(7.1 mL, 43 mmol)を加え、還流加熱下、4時間攪拌した。放冷後、減圧条件下、溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。減圧条件下、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 70:30→40:60)で精製することで8-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン(VII-42)(収量 5.71 g, 収量 定量的)を得た。
工程2
化合物(I-36)と同様の製造方法により、化合物(VIa-4)(58.2 mg, 0.206 mmol)及び化合物(VII-42)(48.6 mg, 0.247 mmol)から化合物(I-229)(収量 12.2 mg, 収率 17%)を無色油状物として得た。
実施例230
5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピリジン-3-イル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(I-230)の製造
化合物(I-36)と同様の製造方法により、化合物(VIa-4)(60.0 mg, 0.212 mmol)及び5-ブロモ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(VII-9)(54.6 mg, 0.276 mmol)から化合物(I-230)(収量 2.0 mg, 収率 3%)を白色固体として得た。
実施例231
5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピリジン-3-イル}イミダゾ[1,2-a]ピラジン(I-231)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(VIa-4)(40.0 mg, 0.141 mmol)及び5-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピラジン(VII-43)(28.0 mg, 0.141 mmol)から化合物(I-231)(収量 11.8 mg, 収率 30%)を白色固体として得た。
実施例232
6-メチル-7-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピリジン-3-イル}-2,3-ジヒドロピラゾロ[5,1-b]オキサゾール(I-232)の製造
工程1
化合物(M-32)(1.00 g, 10.2 mmol)及び炭酸カリウム(2.82 g, 20.4 mmol)をアセトニトリル(20 mL)に溶解し、TBAB(657 mg, 2.04 mmol)及び1,2-ジブロモエタン(2.87 g, 15.3 mmol)を加え、50℃で14時間攪拌した。その後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去し、粗体の化合物(M-33)を得た。
工程2
化合物(M-33)をアセトニトリル(20 mL)に溶解し、NIS(2.29 g, 10.2 mmol)を加え、70℃で1時間攪拌した。その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、減圧条件下、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(VII-44)[収量 332 mg, 収率 13% (2工程)]を得た。
工程3
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(VIa-4)(50.0 mg, 0.177 mmol)及び化合物(VII-44)(53.0 mg, 0.212 mmol)から化合物(I-232)(収量 12.8 mg, 収率 20%)を白色固体として得た。
実施例233
2-メチル-3-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピリジン-3-イル}-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ[5,1-b][1,3]オキサゼピン(I-233)の製造
工程1
化合物(M-32)(1.00 g, 10.2 mmol)及び炭酸カリウム(4.23 g, 30.6 mmol)をアセトニトリル(30 mL)に溶解し、1,4-ジブロモブタン(2.64 g, 12.2 mmol)を加え、50℃で12時間攪拌した。その後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、減圧条件下、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(M-34)を得た。
工程2
化合物(M-34)をアセトニトリル(30 mL)に溶解し、NIS(3.22 g, 14.3 mmol)を加え、70℃で30分間攪拌した。その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、減圧条件下、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(VII-45)[収量 825 mg, 収率 29% (2工程)]を得た。
工程3
化合物(I-36)と同様の製造方法により、化合物(VIa-4)(61.1 mg, 0.216 mmol)及び化合物(VII-45)(50.0 mg, 0.180 mmol)から化合物(I-233)(収量 10.1 mg, 収率 14%)を無色油状物として得た。
実施例234
2-(4-ブロモフェノキシ)-4’-メトキシ-3,3’-ビピリジン(I-234)の製造
工程1
化合物(VIII-1)と同様の製造方法により、化合物(III-8)(2.55 g, 14.5 mmol)及び化合物(V-28)(3.32 g, 21.7 mmol)からビピリジル体(VIII-3)(収量 1.48 g, 収率 50%)を得た。
工程2
化合物(VIII-3)(25.0 mg, 0.122 mmol)及び4-ブロモフェノール(II-19)(63.5 mg, 0.367 mmol)をNMP(0.50 mL)に溶解し、炭酸セシウム(120 mg, 0.367 mmol)を加え、マイクロ波照射下、180℃で30分間攪拌した。反応液を放冷し、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(I-234)(収量 13.2 mg, 収率 30%)を無色油状物として得た。
実施例235
2-(4-クロロフェノキシ)-4’-メトキシ-3,3’-ビピリジン(I-235)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-38)(50.0 mg, 0.176 mmol)及び化合物(V-28)(32.3 mg, 0.211 mmol)から化合物(I-235)(収量23.3 mg, 収率 43%)を無色油状物として得た。
実施例236
2-(4-フルオロフェノキシ)-4’-メトキシ-3,3’-ビピリジン(I-236)の製造
化合物(I-234)と同様の製造方法により、化合物(VIII-3)(30.0 mg, 0.147 mmol)及び4-フルオロフェノール(II-20)(63.5 mg, 0.367 mmol)から化合物(I-236)(収量 24.0 mg, 収率 55%)を白色固体として得た。
実施例237
4’-メトキシ-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-3,3’-ビピリジン(I-237)の製造
工程1
化合物(IV-1)と同様の製造方法により、化合物(III-1)(455 mg, 2.36 mmol)及び4-(トリフルオロメトキシ)フェノール(II-21)(350 mg, 1.97 mmol)から化合物(IV-42)(収量 328 mg, 収率 50%)を白色固体として得た。
工程2
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-42)(50.0 mg, 0.150 mmol)及び化合物(V-28)(34.4 mg, 0.224 mmol)から化合物(I-237)(収量21.0 mg, 収率39%)を無色油状物として得た。
実施例238
2-[4-(ジフルオロメトキシ)フェノキシ]-4’-メトキシ-3,3’-ビピリジン(I-238)の製造
工程1
化合物(IV-1)と同様の製造方法により、化合物(III-1)(3.12 g, 12.5 mmol)及び4-(ジフルオロメトキシ)フェノール(II-22)(2.00 g, 12.5 mmol)から化合物(IV-43)(収量 3.12 g, 収率79%)を得た。
工程2
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-43)(112 mg, 0.354 mmol)及び化合物(V-28)(81.0 mg, 0.531 mmol)から化合物(I-238)(収量 7.3 mg, 収率 6%)を無色油状物として得た。
実施例239
4’-メトキシ-2-{4-[(トリフルオロメチル)チオ]フェノキシ}-3,3’-ビピリジン(I-239)の製造
工程1
化合物(IV-1)と同様の製造方法により、化合物(III-1)(1.00 g, 5.20 mmol)及び4-(トリフルオロメチルチオ)フェノール(II-23)(1.51 g, 7.79 mmol)から化合物(IV-44)(収量 1.10 g, 収率61%)を無色油状物として得た。
工程2
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-44)(50.0 mg, 0.143 mmol)及び化合物(V-28)(36.6 mg, 0.214 mmol)から化合物(I-239)(収量 28.0 mg, 収率 52%)を無色油状物として得た。
実施例240
4’-メトキシ-2-[4-(ペンタフルオロスルファニル)フェノキシ]-3,3’-ビピリジン(I-240)の製造
工程1
化合物(IV-1)と同様の製造方法により、化合物(III-1)(315 mg, 1.64 mmol)及び4-(ペンタフルオロスルファニル)フェノール(II-24)(300 mg, 1.36 mmol)から化合物(IV-45)(収量 309 mg, 収率60%)を白色固体として得た。
工程2
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-45)(50.0 mg, 0.133 mmol)及び化合物(V-28)(34.1 mg, 0.199 mmol)から化合物(I-240)(収量 15.1 mg, 収率 28%)を無色油状物として得た。
実施例241
4’-メトキシ-2-[4-(メチルチオ)フェノキシ]-3,3’-ビピリジン(I-241)の製造
化合物(I-234)と同様の製造方法により、化合物(VIII-3)(30.0 mg, 0.147 mmol)及び4-(メチルチオ)フェノール(II-25)(63.5 mg, 0.367 mmol)から化合物(I-241)(収量 24.0 mg, 収率 55%)を白色固体として得た。
実施例242
4’-メトキシ-2-(4-メトキシフェノキシ)-3,3’-ビピリジン(I-242)の製造
工程1
化合物(IV-1)と同様の製造方法により、化合物(III-1)(1.00 g, 5.20 mmol)及びヒドロキノン(II-26)(1.14 g, 10.4 mmol)から化合物(IV-46)(収量 827 mg, 収率 60%)を白色固体として得た。
工程2
化合物(IV-46)(100 mg, 0.376 mmol)をDMF(1.9 mL)に溶解し、水素化ナトリウム(36.1 mg, 0.752 mmol)及びヨウ化メチル(35.2 μL, 0.564 mmol)を順次加え、室温で1時間攪拌した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(IV-47)(収量 102 mg, 収率 97%)を白色固体として得た。
工程3
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-47)(50.0 mg, 0.179 mmol)及び化合物(V-28)(54.8 mg, 0.358 mmol)から化合物(I-242)(収量 20.2 mg, 収率 37%)を白色固体として得た。
実施例243
4-{[4’-メトキシ-(3,3’-ビピリジン)-2-イル]オキシ}ベンゾニトリル(I-243)の製造
工程1
化合物(IV-1)と同様の製造方法により、化合物(III-1)(200 mg, 1.14 mmol)及び4-ヒドロキシベンゾニトリル(II-27)(149 mg, 1.25 mmol)から化合物(IV-48)(収量 213 mg, 収率 68%)を得た。
工程2
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-48)(30.0 mg, 0.109 mmol)及び化合物(V-28)(25.0 mg, 0.164 mmol)から化合物(I-243)(収量 9.9 mg, 収率 30%)を白色固体として得た。
実施例244
1-(4-{[4’-メトキシ-(3,3’-ビピリジン)-2-イル]オキシ}フェニル)エタノン(I-244)の製造
工程1
化合物(IV-1)と同様の製造方法により、化合物(III-1)(3.00 g, 17.0 mmol)及び4-ヒドロキシアセトフェノン(II-28)(2.79 g, 20.5 mmol)から化合物(IV-49)(収量 4.23 g, 収率 85%)を白色固体として得た。
工程2
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-49)(50.0 mg, 0.171 mmol)及び化合物(V-28)(39.3 mg, 0.257 mmol)から化合物(I-244)(収量 10.1 mg, 収率 18%)を白色固体として得た。
実施例245
4-{[4’-メトキシ-(3,3’-ビピリジン)-2-イル]オキシ}安息香酸エチル(I-245)の製造
工程1
化合物(IV-1)と同様の製造方法により、化合物(III-1)(10.0 g, 52.0 mmol)及び4-ヒドロキシ安息香酸エチル(II-29)(10.4 g, 62.6 mmol)から化合物(IV-50)(収量 11.8 g, 収率71%)を白色固体として得た。
工程2
化合物(IV-50)(300 mg, 0.931 mmol)、化合物(V-28)(214 mg, 0.140 mmol)及び(A-taPhos)2PdCl2(33.0 mg, 0.0470 mmol)を1,4-ジオキサン(2.5 mL)に溶解し、3.7 mol/L フッ化セシウム水溶液(0.50 mL, 1.86 mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下、120℃で30分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、n-ヘキサン：酢酸エチル = 95：5 → 50：50)で精製し、化合物(I-245)(収量 101 mg, 収率 31%)を白色固体として得た。
実施例246
4-{[4’-メトキシ-(3,3’-ビピリジン)-2-イル]オキシ}ベンズアルデヒド(I-246)の製造
工程1
化合物(IV-1)と同様の製造方法により、化合物(III-1)(5.00 g, 26.0 mmol)及び4-ヒドロキシベンズアルデヒド(II-30)(2.11 g, 17.3 mmol)から化合物(IV-51)(収量 1.13 g, 収率 23%)を白色固体として得た。
工程2
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-51)(1.00 g, 3.60 mmol)及び化合物(V-28)(715 mg, 4.18 mmol)から化合物(I-246)(収量 493 mg, 収率 45%)を黄色油状物として得た。
4’-メトキシ-2-[4-(2,2,2-トリフルオロエチル)フェノキシ]-3,3’-ビピリジン(I-249)の製造
実施例247
2,2,2-トリフルオロ-1-(4-{[4’-メトキシ-(3,3’-ビピリジン)-2-イル]オキシ}フェニル)エタノール(I-247)の製造
化合物(I-246)(200 mg, 0.653 mmol)のTHF(2.0 mL)溶液に、氷冷下トリメチルシリルトリフルオロメタン(115 μL, 0.778 mmol)及びTBAF(65 μL, 0.065 mmol)を順次加え、室温に昇温し6時間攪拌した。反応液を氷冷し、トリメチルシリルトリフルオロメタン(30 μL, 0.203 mmol)及びTBAFの1.0 mol/L THF溶液(0.65 mL, 0.59 mmol)を順次加え、室温に昇温し17時間攪拌した。1 mol/L塩酸(2.0 mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル, n-ヘキサン：酢酸エチル = 50：50 → 0：100)で精製し、化合物(I-247)(収量 167 mg, 収率 68%)を白色固体として得た。
参考例248
2,2,2-トリフルオロ-1-(4-{[4’-メトキシ-(3,3’-ビピリジン)-2-イル]オキシ}フェニル)エチル 4-メチルベンゼンスルホネート(I-248)の製造
化合物(I-247)(100 mg, 0.266 mmol)、DMAP(1.6 mg, 0.013 mmol)及びTEA(74 μL, 0.53 mmol)のDCM(3.0 mL)溶液に、氷冷下、TsCl(55.7 mg, 0.292 mmol)を加え、室温で5日間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル, n-ヘキサン：酢酸エチル = 40：60 → 0：100)で精製し、化合物(I-248)(収量 78.1 mg, 収率 55%)を白色固体として得た。
実施例249
4’-メトキシ-2-[4-(2,2,2-トリフルオロエチル)フェノキシ]-3,3’-ビピリジン(I-249)の製造
化合物(I-248)(70.0 mg, 0.132 mmol)をエタノール(3.0 mL)に溶解し、水酸化パラジウム/炭素(Pd 20%)(14.0 mg)を加え、0.3 MPaの水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。セライトを通して反応液をろ過し、減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル, n-ヘキサン：酢酸エチル = 95：5 → 20：80)で精製し、化合物(I-249)(収量 30.9 mg, 収率 65%)を無色油状物として得た。
実施例250
(4-{[4’-メトキシ-(3,3’-ビピリジン)-2-イル]オキシ}フェニル)メタノール(I-250)の製造
工程1
化合物(IV-1)と同様の製造方法により、化合物(III-1)(412 mg, 2.14 mmol)及び4-ヒドロキシメチルフェノール(II-31)(500 mg, 1.79 mmol)から化合物(IV-52)(収量 682 mg, 収率 60%)を黄色油状物として得た。
工程2
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-52)(200 mg, 0.714 mmol)及び化合物(V-28)(164 mg, 1.07 mmol)から化合物(I-250)(収量98.0 mg, 収率 45%)を無色油状物として得た。
実施例251
4’-メトキシ-2-[4-(メトキシメチル)フェノキシ]-3,3’-ビピリジン(I-251)の製造
化合物(I-250)(30.0 mg, 0.097 mmol)をDMF(1.0 mL)に溶解した後、50%水素化ナトリウム(9.3 mg, 0.19 mmol)を加え、室温で5分間攪拌した。反応液にヨウ化メチル(12 μL, 0.19 mmol)を加え室温で1時間攪拌した。反応液に水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧条件下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 0：100 → 33：67)で精製し、化合物(I-251)(収量3.2 mg, 収率 10%)を無色油状物として得た。
実施例252
4’-メトキシ-2-(p-トリロキシ)-3,3’-ビピリジン(I-252)の製造
工程1
化合物(IV-1)と同様の製造方法により、化合物(III-1)(1.00 g, 5.25 mmol)及びp-クレゾール(II-32)(0.62 mL, 5.8 mmol)から化合物(IV-53)(収量 1.09 g, 収率 78%)を黄色油状物として得た。
工程2
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-53)(50.0 mg, 0.189 mmol)及び化合物(V-28)(43.4 mg, 0.284 mmol)から化合物(I-252)(収量 34.8 mg, 収率 63%)を無色油状物として得た。
実施例253
2-(4-エチルフェノキシ)-4’-メトキシ-3,3’-ビピリジン(I-253)の製造
工程1
化合物(IV-1)と同様の製造方法により、化合物(III-1)(1.00 g, 5.25 mmol)及び4-エチルフェノール(II-33)(698 mg, 5.78 mmol)から化合物(IV-54)(収量 1.14 g, 収率 82%)を白色固体として得た。
工程2
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-54)(50.0 mg, 0.180 mmol)及び化合物(V-28)(41.2 mg, 0.270 mmol)から化合物(I-253)(収量 10.5 mg, 収率 19%)を白色固体として得た。
実施例254
4’-メトキシ-2-(4-プロピルフェノキシ)-3,3’-ビピリジン(I-254)の製造
工程1
化合物(IV-1)と同様の製造方法により、化合物(III-1)(500 mg, 2.60 mmol)及び4-プロピルフェノール(II-34)(425 mg, 3.12 mmol)から化合物(IV-55)(収量 601 mg, 収率 79%)を無色油状物として得た。
工程2
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-55)(50.0 mg, 0.171 mmol)及び化合物(V-28)(43.9 mg, 0.257 mmol)から化合物(I-254)(収量 34.4 mg, 収率 63%)を無色油状物として得た。
実施例255
2-(4-イソプロピルフェノキシ)-4’-メトキシ-3,3’-ビピリジン(I-255)の製造
工程1
化合物(IV-1)と同様の製造方法により、4-イソプロピルフェノール(II-35)(1.00 g, 7.34 mmol)及び化合物(III-1)(1.41 g, 7.34 mmol)から化合物(IV-56)(収量 1.93 g, 収率 90%)を白色固体として得た。
工程2
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-56)(50.0 mg, 0.171 mmol)及び化合物(V-28)(43.9 mg, 0.257 mmol)から化合物(I-255)(収量 23.8 mg, 収率 43%)を無色油状物として得た。
実施例256
2-[4-(sec-ブチル)フェノキシ]-4’-メトキシ-3,3’-ビピリジン(I-256)の製造
工程1
化合物(IV-1)と同様の製造方法により、化合物(III-1)(500 mg, 2.60 mmol)及び4-sec-ブチルフェノール(II-36)(468 mg, 3.12 mmol)から化合物(IV-57)(収量 720 mg, 収率 91%)を無色油状物として得た。
工程2
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-57)(50.0 mg, 0.163 mmol)及び化合物(V-28)(41.9 mg, 0.245 mmol)から化合物(I-256)(収量 21.2 mg, 収率 39%)を無色油状物として得た。
実施例257
2-(4-{[4’-メトキシ-(3,3’-ビピリジン)-2-イル]オキシ}フェニル)エタノール(I-257)の製造
工程1
化合物(IV-1)と同様の製造方法により、化合物(III-1)(2.01 g, 11.4 mmol)及び4-(2-ヒドロキシエチル)フェノール(II-37)(1.74 g, 12.6 mmol)から化合物(IV-58)(収量3.29 g, 収率 98%)を白色固体として得た。
工程2
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-58)(400 mg, 1.36 mmol)及び化合物(V-28)(312 mg, 2.04 mmol)から化合物(I-257)(収量330 mg, 収率 75%)を無色油状物として得た。
実施例258
4’-メトキシ-2-(4-ビニルフェノキシ)-3,3’-ビピリジン(I-258)の製造
化合物(I-257)(22.0 mg, 0.0680 mmol)をDCM(1.0 mL)に溶解し、TEA(29 μL, 0.205 mmol)及びメタンスルホニルクロリド(8.0 μL, 0.10 mmol)を順次加え、室温で30分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去し、メシル体を得た。
得られたメシル体をエタノール(0.50 mL)に溶解し、炭酸セシウム(44.5 mg, 0.136 mmol)を加え、室温で19時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(I-258)[収量 5.8 mg, 収率 28% (2工程)]を白色固体として得た。
参考例259
4’-メトキシ-2-{4-[(トリメチルシリル)エチニル]フェノキシ}-3,3’-ビピリジン(I-259)の製造
化合物(I-234)(300 mg, 0.840 mmol)、ヨウ化銅(16.0 mg, 0.0840 mmol)及びPdCl2(dppf)(34.3 mg, 0.0420 mmol)をTEA(3.0 mL)に懸濁し、トリメチルシリルアセチレン(0.24 mL, 1.7 mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下、100℃で30分間攪拌した。その後、マイクロウェーブ照射下、120℃で30分間攪拌した。セライトを通して反応液をろ過し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル, n-ヘキサン：酢酸エチル = 95：5 → 60：40)で精製し、化合物(I-259)(収量 297 mg, 収率 94%)を橙色固体として得た。
実施例260
2-(4-エチニルフェノキシ)-4’-メトキシ-3,3’-ビピリジン(I-260)の製造
化合物(I-259)(285 mg, 0.761 mmol)をTHF(2.0 mL)に溶解し、TBAF(1.0 mol/L THF溶液, 1.9 mL, 1.9 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。その後、マイクロウェーブ照射下、120℃で30分間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 3：97 → 50：50)で精製し、化合物(I-260)(収量 67.8 mg, 収率 30%)を白色固体として得た。
実施例261
2-(4-シクロプロピルフェノキシ)-4’-メトキシ-3,3’-ビピリジン(I-261)の製造
工程1
化合物(IV-1)と同様の製造方法により、化合物(III-1)(9.62 g, 50.0 mmol)及び4-ヨードフェノール(II-38)(10.0 g, 45.5 mmol)から化合物(IV-59)(収量 14.8 g, 収率 87%)を得た。
工程2
化合物(IV-59)(500 mg, 1.33 mmol)をTHF(2.0 mL)に溶解し、臭化シクロプロピル亜鉛(0.5 mol/L THF溶液, 2.9 mL, 1.5 mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(77.0 mg, 0.0660 mmol)を順次加え、室温で3.5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 97：3 → 80：20)で精製し、化合物(IV-60)(収量 172 mg, 収率 45%)を無色油状物として得た。
工程3
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-60)(40.0 mg, 0.138 mmol)及び化合物(V-28)(31.6 mg, 0.207 mmol)から化合物(I-261)(収量 14.4 mg, 収率 33%)を無色油状物として得た。
実施例262
2-(3,4-ジメチルフェノキシ)-4’-メトキシ-3,3’-ビピリジン(I-262)の製造
工程1
化合物(IV-1)と同様の製造方法により、化合物(III-1)(1.57 g, 8.18 mmol)及び3,4-ジメチルフェノール(II-39)(1.00 g, 8.18 mmol)から化合物(IV-61)(収量 960 mg, 収率 42%)を無色油状物として得た。
工程2
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-61)(100 mg, 0.360 mmol)及び化合物(V-28)(82.6 mg, 0.540 mmol)から化合物(I-262)(収量12.3 mg, 収率 11%)を無色油状物として得た。
実施例263
2-(4-エチル-3-メチルフェノキシ)-4’-メトキシ-3,3’-ビピリジン(I-263)の製造
工程1
化合物(IV-1)と同様の製造方法により、化合物(III-1)(1.97 g, 10.3 mmol)及び4-ヨード-3-メチルフェノール(II-40)(2.00 g, 8.55 mmol)から化合物(IV-62)(収量 3.12 g, 収率 94%)を白色固体として得た。
工程2
化合物(IV-62)(515 mg, 1.32 mmol)をTHF(3.0 mL)に溶解し、PdCl2(dppf)・DCM(53.9 mg, 0.0660 mmol)及びジエチル亜鉛(1.0 mol/L THF溶液, 1.4 mL, 1.39 mmol)を順次加え、室温で2.5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 97：3 → 85：15)で精製し、化合物(IV-63)(収量 309 mg, 収率 80%)を無色油状物として得た。
工程3
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-63)(50.0 mg, 0.171 mmol)及び化合物(V-28)(39.3 mg, 0.257 mmol)から化合物(I-263)(収量 13.8 mg, 収率 25%)を無色油状物として得た。
実施例264
2-(3-エチル-4-メチルフェノキシ)-4’-メトキシ-3,3’-ビピリジン(I-264)の製造
工程1
3-ブロモ-4-メチルフェノール(II-41)(500 mg, 2.67 mmol)をDMF(3.0 mL)に溶解し、炭酸カリウム(739 mg, 5.35 mmol)、ベンジルブロミド(0.38 mL, 3.2 mmol)及びTBAI(49.4 mg, 0.134 mmol)を氷冷下で順次加え、室温で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 97：3 → 85：15)で精製し、ベンジロキシ体(M-35)(収量 635 mg, 収率88%)を薄黄色油状物として得た。
工程2
化合物(IV-63)と同様の製造方法により、ベンジロキシ体(M-35)(400 mg, 1.44 mmol)及びジエチル亜鉛(1.0 mol/L THF溶液, 2.2 mL, 2.2 mmol)から4-(ベンジロキシ)-2-エチル-1-メチルベンゼン(M-36)(収量290 mg, 収率 89%)を無色油状物として得た。
工程3
4-(ベンジロキシ)-2-エチル-1-メチルベンゼン(M-36)(290 mg, 1.28 mmol)をTHF(2.0 mL)及びメタノール(2.0 mL)に溶解し、20%水酸化パラジウム/炭素(29.0 mg)を加え、水素雰囲気下(1 atm)、室温で17時間攪拌した。セライトを通して固体試薬を除去した後、減圧下で溶媒を留去し、化合物(II-42)(収量 175 mg, 収率 定量的)を薄橙色油状物として得た。
工程4
化合物(IV-1)と同様の製造方法により、化合物(III-1)(297 mg, 1.54 mmol)及び化合物(II-42)(175 mg, 1.29 mmol)から化合物(IV-64)(収量320 mg, 収率 85%)を無色油状物として得た。
工程5
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-64)(50.0 mg, 0.171 mmol)及び化合物(V-28)(43.9 mg, 0.257 mmol)から化合物(I-264)(収量 36.7 mg, 収率 67%)を無色油状物として得た。
実施例265
2-(3-エチルフェノキシ)-4’-メトキシ-3,3’-ビピリジン(I-265)の製造
工程1
化合物(IV-1)と同様の製造方法により、化合物(III-1)(1.00 g, 5.20 mmol)及び3-エチルフェノール(II-43)(0.75 mL, 6.2 mmol)から化合物(IV-65)(収量 1.22 g, 収率 84%)を無色油状物として得た。
工程2
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-65)(100 mg, 0.360 mmol)及び化合物(V-28)(82.0 mg, 0.539 mmol)から化合物(I-265)(収量 271 mg, 収率 57%)を白色固体として得た。
実施例266
2-[(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)オキシ]-4’-メトキシ-3,3’-ビピリジン(I-266)の製造
工程1
化合物(IV-1)と同様の製造方法により、化合物(II-44)(209 mg, 1.56 mmol)及び化合物(III-1)(200 mg, 1.04 mmol)から化合物(IV-66)(収量 198 mg、収率 66%)を得た。
工程2
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-66)(50.0 mg, 0.172 mmol)及び化合物(V-28)(39.0 mg, 0.258 mmol)から化合物(I-266)(収量 59 mg、収率 定量的)を無色油状物として得た。
実施例267
4’-メトキシ-2-[(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)オキシ]-3,3’-ビピリジン(I-267)の製造
工程1
化合物(IV-1)と同様の製造方法により、化合物(III-1)(4.00 g, 20.8 mmol)及び5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-オール(II-45)(3.23 g, 21.8 mmol)から化合物(IV-67)(収量 6.15 g, 収率 97%)を淡黄色油状物として得た。
工程2
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-67)(50.0 mg, 0.164 mmol)及び化合物(V-28)(30.2 mg, 0.197 mmol)から化合物(I-267)(収量 27.5 mg, 収率 50%)を無色油状物として得た。
実施例268
3-(2-メトキシフェニル)-2-[(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)オキシ]ピリジン(I-268)の製造
化合物(VIII-1)(50.0 mg, 0.228 mmol)及び5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-オール(II-45)(38.0 mg, 0.254 mmol)をNMP(1 mL)に溶解し、炭酸セシウム(90.0 mg, 0.276 mmol)を加え、180℃で4時間攪拌した。反応液を冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 20：1)で精製し、化合物(I-268)(収量 17.0 mg, 収率 23%)を油状物として得た。
実施例269
2-メトキシ-2’-[(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)オキシ]-3,3’-ビピリジン(I-269)の製造
化合物(I-268)と同様の製造方法により、化合物(VIII-2)(50.0 mg, 0.227 mmol)及び化合物(II-45)(38.0 mg, 0.254 mmol)から化合物(I-269)(収量 40.0 mg, 収率 53%)を油状物として得た。
実施例270
2-[(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)オキシ]-2’-メトキシ-3,3’-ビピリジン(I-270)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-66)(100 mg, 0.345 mmol)及び化合物(V-26)(79.1 mg, 0.518 mmol)から化合物(I-270)(収量 99 mg、収率90%)を白色固体として得た。
実施例271
4-メトキシ-5-{2-[(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)オキシ]ピリジン-3-イル}ピリミジン(I-271)の製造
工程1
化合物(VIa-4)と同様の製造方法により、化合物(VII-37)(2.00 g, 8.47 mmol)から化合物(V-50)(収量 180 mg, 収率 14%)を淡黄色固体として得た。
工程2
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-67)(30.0 mg, 0.0960 mol)及び化合物(V-50)(17.8 mg, 0.115 mmol)から化合物(I-271)(収量 5.4 mg, 収率 16%)を無色油状物として得た。
実施例272
6-{[2’-メトキシ-(3,3’-ビピリジン)-2-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン(I-272)の製造
工程1
化合物(III-1)(300 mg, 1.56 mmol)、化合物(II-46)(279 mg, 1.72 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(143 mg, 0.156 mmol)、キサントホス(271 mg, 0.468 mmol)及び炭酸セシウム(1.52 g, 4.68 mmol)を1,4-ジオキサン(5.0 mL)に溶解し、90℃で16時間攪拌した。反応液をろ過した後、ろ液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(IV-68)(収量 222 mg、収率52%)を薄黄白色固体として得た。
工程2
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-68)(50.0 mg, 0.183 mmol)及び化合物(V-26)(41.8 mg, 0.275 mmol)から化合物(I-272)(収量 20 mg、収率 32%)を白色固体として得た。
実施例273
7-{[3-(2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン(I-273)の製造
工程1
化合物(IV-1)と同様の製造方法により、化合物(III-1)(200 mg, 1.04 mmol)及び化合物(II-47)(253 mg, 1.56 mmol)から化合物(IV-69)(収量 150 mg、収率 45%)を得た。
工程2
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-69)(50.0 mg, 0.157 mmol)及び化合物(V-1)(36.0 mg, 0.236 mmol)から化合物(I-273)(収量 40 mg、収率 74%)を無色油状物として得た。
実施例274
2-[4-(2-エトキシエチル)フェノキシ]-4’-メトキシ-3,3’-ビピリジン(I-274)の製造
工程1
化合物(IV-24)と同様の製造方法により、化合物(IV-58)(50.0 mg, 0.170 mmol)及びヨードエタン(41 μL, 0.51 mmol)から化合物(IV-70)(収量 52.9 mg, 収率 97%)を得た。
工程2
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-70)(52.9 mg, 0.164 mmol)及び化合物(V-28)(37.7 mg, 0.246 mmol)から化合物(I-274)(収量23.8 mg, 収率 43%)を無色油状物として得た。
実施例275
4’-メトキシ-2-[4-(1-メトキシ-2-メチルプロパン-2-イル)フェノキシ]-3,3’-ビピリジン(I-275)の製造
工程1
化合物(IV-1)と同様の製造方法により、化合物(III-1)(1.00 g, 5.20 mmol)及び化合物(II-48)(1.04 g, 6.24 mmol)から化合物(IV-71)(収量330 mg, 収率 20%)を無色油状物として得た。
工程2
化合物(IV-71)(330 mg, 1.02 mmol)をDMF(5.0 mL)に溶解した後、50%水素化ナトリウム(148 mg, 3.08 mmol)を氷冷下で加え、氷冷下で15分間攪拌した。反応液にヨウ化メチル(0.19 mL, 3.1 mmol)を氷冷下で加え、室温で2.5時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 0：100 → 100：0)で精製し、化合物(IV-72)(収量 86.2 mg, 収率 24%)を得た。
工程3
化合物(IV-72)(86.0 mg, 0.246 mmol)のTHF(4.0 mL)及びメタノール(4.0 mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(60.9 mg, 1.61 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応終了後、減圧条件下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 0：100 → 50：50)で精製し、アルコール体(IV-73)(収量 61.5 mg, 収率 78%)を無色油状物として得た。
工程4
化合物(IV-24)と同様の製造方法により、アルコール体(IV-73)(61.0 mg, 0.189 mmol)及びヨウ化メチル(18 μL, 0.28 mmol)から化合物(IV-74)(収量 46.4 mg, 収率 73%)を得た。
工程5
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-74)(23.0 mg, 0.0684 mmol)及び化合物(V-28)(15.8 mg, 0.103 mmol)から化合物(I-275)(収量10.0 mg, 収率 40%)を白色固体として得た。
実施例276
4’-メトキシ-2-{4-[1-(メトキシメチル)シクロプロピル]フェノキシ}-3,3’-ビピリジン(I-276)の製造
工程1
化合物(II-48)(3.00 g, 18.1 mmol)をDMF(18 mL)に溶解し、炭酸カリウム(5.00 g, 36.2 mmol)、ベンジルブロミド(3.2 mL, 27.2 mmol)及びTBAI(669 mg, 1.81 mmol)を順次加え、室温で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、n-ヘキサン：酢酸エチル = 97：3 → 85：15)で精製し、化合物(M-37)(収量3.01 g, 収率 65%)を無色油状物として得た。
工程2
化合物(M-37)(930 mg, 3.63 mmol)をトルエン(12 mL)に溶解し、炭酸カリウム(778 mg, 5.63 mmol)、パラホルムアルデヒド水和物(172 mg, 5.45 mmol)及びTBAI(67.2 mg, 0.182 mmol)を順次加え、80℃で18.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 97：3 → 80：20)で精製し、化合物(M-38)(収量 294 mg, 収率30%)を無色油状物として得た。
工程3
トリメチルスルホニウムヨージド(315 mg, 1.43 mmol)をDMSO(1.0 mL)に溶解し、KOt-Bu(185 mg, 1.65 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に化合物(M-38)(294 mg, 1.10 mmol)のDMSO(3.0 mL)溶液を加え、室温で17時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 97：3 → 80：20)で精製し、シクロプロピル体(M-39)(収量 184 mg, 収率59%)を無色油状物として得た。
工程4
シクロプロピル体(M-39)(184 mg, 0.652 mmol)をエタノール(6.5 mL)に溶解し、パラジウム/炭素(36.8 mg)を加え、水素雰囲気下(1 atm)、室温で17時間攪拌した。固体試薬をろ過で除去した後、減圧下で溶媒を留去し、化合物(II-49)(収量 130 mg, 収率 定量的)を白色固体として得た。
工程5
化合物(IV-1)と同様の製造方法により、化合物(III-1)(188 mg, 0.978 mmol)及び化合物(II-49)(125 mg, 0.652 mmol)から化合物(IV-75)(収量227 mg, 収率 定量的)を無色油状物として得た。
工程6
化合物(IV-75)(227 mg, 1.61 mmol)をTHF(4.0 mL)及びエタノール(3.0 mL)に溶解した後、水素化ホウ素リチウム(3.0 mol/L THF溶液, 0.33 mL, 0.98 mmol)を氷冷下で加え、室温で18時間攪拌した。その後、更に水素化ホウ素リチウム(3.0 mol/L THF溶液, 0.33 mL, 0.98 mmol)を氷冷下で加え、室温で3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 90：10 → 50：50)で精製し、化合物(IV-76)(収量 139 mg, 収率 67%)を無色油状物として得た。
工程7
化合物(IV-24)と同様の製造方法により、化合物(IV-76)(128 mg, 0.400 mmol)及びヨウ化メチル(32 μL, 0.52 mmol)から化合物(IV-77)(収量 90.9 mg, 収率 68%)を白色固体として得た。
工程8
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-77)(30.0 mg, 0.0898 mmol)及び化合物(V-28)(20.6 mg, 0.135 mmol)から化合物(I-276)(収量21.4 mg, 収率 66%)を白色固体として得た。
実施例277
2-[4-(ベンジロキシ)フェノキシ]-2’-メトキシ-3,3’-ビピリジン(I-277)の製造
化合物(I-268)と同様の製造方法により、化合物(VIII-2)(60.0 mg, 0.272 mmol)及び4-(ベンジロキシ)フェノール(II-50)(59.0 mg, 0.298 mmol)から化合物(I-277)(収量 24.0 mg, 収率 23%)を固体として得た。
実施例278
4-{[4’-メトキシ-(3,3’-ビピリジン)-2-イル]オキシ}フェネチル プロピオネート(I-278)の製造
化合物(I-257)(40.1 mg, 0.124 mmol)をDMF(0.62 mL)に溶解した後、TEA(21 μL, 0.15 mmol)及びプロピオン酸クロリド(13.8 mg, 0.149 mmol)を加えて室温で30分間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、減圧条件下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(I-278)(収量29.1 mg, 収率 62%)を無色油状物として得た。
実施例279
メチル 3-(4-{[4’-メトキシ-(3,3’-ビピリジン)-2-イル]オキシ}フェニル)プロピオネート(I-279)の製造
工程1
化合物(IV-1)と同様の製造方法により、化合物(III-1)(2.00 g, 10.4 mmol)及びメチル 3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオネート(II-51)(2.81 g, 15.6 mmol)から化合物(IV-78)(収量 2.14 g, 収率 61%)を無色油状物として得た。
工程2
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-78)(50.0 mg, 0.149 mmol)及び化合物(V-28)(34.3 mg, 0.224 mmol)から化合物(I-279)(収量14.9 mg, 収率 27%)を白色固体として得た。
実施例280
2-(4-エチルフェノキシ)-2’-メトキシ-3,3’-ビピリジン(I-280)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-54)(20.0 mg, 0.0856 mmol)及び2-メトキシ-3-ピリジンボロン酸(V-26)(19.6 mg, 0.128 mmol)から化合物(I-280)(収量15.3 mg, 収率 58%)を白色固体として得た。
実施例281
2-(4-エチルフェノキシ)-3’-メトキシ-3,4’-ビピリジン(I-281)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-54)(40.0 mg, 0.144 mmol)及び3-メトキシ-4-ピリジンボロン酸ピナコールエステル(V-27a)(44.0 mg, 0.187 mmol)から化合物(I-281)(収量13.5 mg, 収率 31%)を淡黄色固体として得た。
実施例282
5-[2-(4-エチルフェノキシ)ピリジン-3-イル]-4-メトキシピリミジン(I-282)の製造
工程1
化合物(IV-54)(1.00 g, 3.60 mmol)をTHF(3.0 mL)に溶解し、iPrMgCl・LiCl(1.3 mol/L THF溶液, 5.5 mL, 7.19 mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。その後、B(OiPr)3(2.5 mL, 11 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸(7.0 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、化合物(VIa-5)(収量 851 mg, 収率 97%)を白色固体として得た。
工程2
化合物(I-36)と同様の製造方法により、5-ヨード-4-メトキシピリミジン(VII-37)(50.5 mg, 0.214 mmol)及び化合物(VIa-5)(40.0 mg, 0.165 mmol)から化合物(I-282)(収量27.1 mg, 収率 54%)を無色油状物として得た。
実施例283
2-(4-エチルフェノキシ)-5’-フルオロ-4’-メトキシ-3,3’-ビピリジン(I-283)の製造
化合物(VII-34)(45.0 mg, 0.218 mmol)、化合物(VIa-5)(63.7 mg, 0.262 mmol)、(A-taPhos)2PdCl2(7.7 mg, 11 μmol)及び炭酸セシウム(142 mg, 0.437 mmol)の1,4-ジオキサン(0.60 mL)/水(0.12 mL)懸濁液を、70℃で20分間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 97：3 → 70：30)で精製し、化合物(I-283)(収量 9.4 mg, 収率 13%)を無色油状物として得た。
実施例284
5’-クロロ-2-(4-エチルフェノキシ)-4’-メトキシ-3,3’-ビピリジン(I-284)の製造
化合物(I-283)と同様の製造方法により、化合物(VII-20)(50.0 mg, 0.225 mmol)及び化合物(VIa-5)(65.6 mg, 0.270 mmol)から化合物(I-284)(収量27.2 mg, 収率 36%)を無色油状物として得た。
実施例285
5’-ブロモ-2-(4-エチルフェノキシ)-4’-メトキシ-3,3’-ビピリジン(I-285)の製造
工程1
4-ピリジノール(M-40)(20.0 g, 210 mmol)を四塩化炭素(400 mL)に懸濁し、NBS(77.0 g, 431 mmol)を加え、遮光下、室温で24時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をアセトン(400 mL)/メタノール(120 mL)に懸濁し、室温で30分間攪拌した。析出した固体をろ取し、これをアセトニトリル(1.0 L)に懸濁し、室温で1時間攪拌した。固体をろ取した後、減圧下で乾燥し、化合物(M-41)(収量 46.0 g, 収率 86%)を白色固体として得た。
工程2
化合物(M-41)(10.0 g, 39.5 mmol)をアセトニトリル(50 mL)に懸濁し、DIPEA(15 mL, 87 mmol)を室温で加えた後、塩化ホスホリル(7.4 mL, 79 mmol)を氷冷下で加え、加熱還流下で17時間攪拌した。放冷した後、反応液を氷水に滴下し、炭酸ナトリウム(11.6 g, 138 mmol)で中和した。その後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、クロロ体(収量10.6 g, 収率 99%)を茶色固体として得た。クロロ体(10.6 g, 39.1 mmol)をTHF(70 mL)に溶解し、ナトリウムメトキシド(28% メタノール溶液, 14 mL, 59 mmol)を加え、60℃で30分間攪拌した。放冷した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、化合物(VII-46)(収量9.21 g, 収率 88%)を黄色固体として得た。
工程3
化合物(I-283)と同様の製造方法により、化合物(VII-46)(132 mg, 0.494 mmol)及び化合物(VIa-5)(100 mg, 0.411 mmol)から化合物(I-285)(収量60.4 mg, 収率 38%)を無色油状物として得た。
実施例286
2-(4-エチルフェノキシ)-4’-メトキシ-5’-メチル-3,3’-ビピリジン(I-286)の製造
化合物(I-53)と同様の製造方法により、化合物(I-285)(40.0 mg, 0.104 mmol)及びメチルボロン酸(31.1 mg, 0.519 mmol)から化合物(I-286)(収量17.3 mg, 収率 52%)を無色油状物として得た。
実施例287
2’-(4-エチルフェノキシ)-4-メトキシ-(3,3’-ビピリジン)-5-カルバルデヒド(I-287)の製造
工程1
化合物(VII-46)(100 mg, 0.369 mmol)をTHF(0.75 mL)に溶解し、iPrMgCl・LiCl(1.3 mol/L THF溶液, 0.30 mL, 0.39 mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。その後、DMF(86 μL, 1.1 mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 95：5 → 50：50)で精製し、化合物(VII-47)(収量 59.8 mg, 収率 74%)を白色固体として得た。
工程2
化合物(I-283)と同様の製造方法により、化合物(VII-47)(59.6 mg, 0.276 mmol)及び化合物(VIa-5)(101 mg, 0.414 mmol)から化合物(I-287)(収量22.3 mg, 収率 24%)を淡黄色油状物として得た。
実施例288
5’-(ジフルオロメチル)-2-(4-エチルフェノキシ)-4’-メトキシ-3,3’-ビピリジン(I-288)の製造
化合物(I-287)(20.0 mg, 0.0600 mmol)をDCM(1.0 mL)に溶解し、Deoxo-Fluor(登録商標)(22 μL, 0.12 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 95：5 → 50：50)で精製し、化合物(I-288)(収量 18.4 mg, 収率 86%)を無色油状物として得た。
実施例289
2-(4-エチルフェノキシ)-4’-メチル-3,3’-ビピリジン(I-289)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-54)(50.0 mg, 0.180 mmol)及び4-メチルピリジン-3-ボロン酸(V-25)(36.9 mg, 0.270 mmol)から化合物(I-289)(収量1.9 mg, 収率 7%)を無色油状物として得た。
実施例290
4’-クロロ-2-(4-エチルフェノキシ)-3,3’-ビピリジン(I-290)の製造
化合物(I-283)と同様の製造方法により、3-ブロモ-4-クロロピリジン(VII-48)(109 mg, 0.566 mmol)及び化合物(VIa-5)(165 mg, 0.680 mmol)から化合物(I-290)(収量95.9 mg, 収率 55%)を無色油状物として得た。
実施例291
4’-エチル-2-(4-エチルフェノキシ)-3,3’-ビピリジン(I-291)の製造
化合物(IV-63)と同様の製造方法により、化合物(I-290)(40.0 mg, 0.129 mmol)及びジエチル亜鉛(1.0 mol/L THF溶液, 0.19 mL, 0.19 mmol)から化合物(I-291)(収量32.6 mg, 収率 83%)を無色油状物として得た。
実施例292
7-[2-(4-エチルフェノキシ)ピリジン-3-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(I-292)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-54)(50.0 mg, 0.180 mmol)及びピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-ボロン酸(V-49)(58.3 mg, 0.360 mmol)から化合物(I-292)(収量 12.9 mg, 収率 23%)を白色固体として得た。
実施例293
7-[2-(4-エチルフェノキシ)ピリジン-3-イル]-6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン(I-293)の製造
工程1
化合物(VII-49)(200 mg, 1.07 mmol)をエタノール(5.0 mL)に溶解し、炭酸水素ナトリウム(135 mg, 1.60 mmol)及び2-クロロアセトアルデヒド(0.27 mL, 1.6 mmol)を加え、還流加熱下、4時間攪拌した。放冷後、減圧条件下で溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。減圧条件下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 50：50 → 0：100)で精製し、化合物(VII-50)(収量 213 mg, 収率 94%)を淡茶色固体として得た。
工程2
化合物(I-36)と同様の製造方法により、化合物(VII-50)(41.7 mg, 0.197 mmol)及び化合物(VIa-5)(40.0 mg, 0.165 mmol)から化合物(I-293)(収量 30.6 mg, 収率 57%)を無色油状物として得た。
実施例294
2-[4-(ジフルオロメチル)フェノキシ]-4’-メトキシ-3,3’-ビピリジン(I-294)の製造
工程1
化合物(IV-51)(500 mg, 1.80 mmol)のDCM(15 mL)溶液にDAST(0.71 mL, 5.4 mmol)を加え、室温で18時間攪拌した。反応液に水を加えた後、クロロホルムを加え、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧条件下、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(IV-79)(収量408 mg, 収率 76%)を得た。
工程2
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-79)(50.0 mg, 0.167 mmol)及び化合物(V-28)(38.2 mg, 0.250 mmol)から化合物(I-294)(収量 27.2 mg, 収率 50%)を白色固体として得た。
実施例295
2-[4-(ジフルオロメチル)-3-メチルフェノキシ]-4’-メトキシ-3,3’-ビピリジン(I-295)の製造
工程1
化合物(IV-1)と同様の製造方法により、化合物(III-1)(6.35 g, 33.0 mmol)及び4-ヒドロキシ-2-メチルベンズアルデヒド(II-52)(3.00 g, 22.0 mmol)から化合物(IV-80)(収量 965 mg, 収率 15%)を白色固体として得た。
工程2
化合物(IV-79)と同様の製造方法により、化合物(IV-80)(771 mg, 2.64 mmol)及びDAST(1.1 mL, 7.9 mmol)から化合物(IV-81)(収量 655 mg, 収率 69%)を白色固体として得た。
工程3
化合物(I-210)と同様の製造方法により、化合物(IV-81)(30.0 mg, 0.167 mmol)及び化合物(V-28)(21.9 mg, 0.143 mmol)から化合物(I-295)(収量 25.0 mg, 収率 77%)を白色固体として得た。
実施例296
2-[4-(ジフルオロメチル)-3-エチルフェノキシ]-4’-メトキシ-3,3’-ビピリジン(I-296)の製造
工程1
化合物(III-1)(281 mg, 1.60 mmol)及び2-エチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒド(II-53)(200 mg, 1.33 mmol)のNMP(3.0 mL)溶液に炭酸セシウム(651 mg, 2.00 mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下、140℃で30分間攪拌した。反応液を冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 97：3 → 70：30)で精製し、化合物(IV-82)(収量 299 mg, 収率 73%)を無色油状物として得た。
工程2
化合物(IV-79)と同様の製造方法により、化合物(IV-82)(108 mg, 0.353 mmol)及びDeoxo-Fluor(登録商標)(0.20 mL, 1.1 mmol)から化合物(IV-83)(収量 66.6 mg, 収率 58%)を無色油状物として得た。
工程3
化合物(I-210)と同様の製造方法により、化合物(IV-83)(55.1 mg, 0.168 mmol)及び化合物(V-28)(43.1 mg, 0.252 mmol)から化合物(I-296)(収量 10.1 mg, 収率 17%)を白色固体として得た。
実施例297
2-[4-(1,1-ジフルオロエチル)フェノキシ]-4’-メトキシ-3,3’-ビピリジン(I-297)の製造
工程1
化合物(IV-59)(5.46 g, 14.5 mmol)、2-ブロモ-2,2-ジフルオロ酢酸エチル(2.95 g, 14.5 mmol)、銅(粉末、<75 μm、99.9%、2.12 g, 33.4 mmol)のDMSO(70 mL)懸濁液を、80℃で2時間攪拌した。反応液を放冷し、飽和リン酸一水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(IV-84)を得た。
工程2
化合物(IV-84)をメタノール(40 mL)に溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(549 mg, 14.5 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(IV-85)[収量 1.17 g, 収率 24% (2工程)]を得た。
工程3
化合物(IV-85)(1.15 g, 3.48 mmol)及びピリジン(1.7 mL, 21 mmol)をDCM(5.0 mL)に溶解し、氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.8 mL, 10 mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(IV-86)(収量 1.25 g, 収率 78%)を得た。
工程4
化合物(IV-86)(1.18 g, 2.55 mmol)をアセトン(12 mL)に溶解し、ヨウ化ナトリウム(1.91 g, 12.8 mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(IV-87)(収量 1.05 g, 収率 93%)を得た。
工程5
化合物(IV-87)(1.00 g, 2.27 mmol)をTHF(2.5 mL)に溶解し、水素化トリブチルスズ(3.0 mL, 11 mmol)を加え、60℃で3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(IV-88)(収量 75 mg, 収率 11%)を無色油状物として得た。
工程6
化合物(IV-88)(22.0 mg, 0.0700 mmol)、化合物(V-28)(16.1 mg, 0.105 mmol)、(A-taPhos)2PdCl2(2.5 mg, 0.004 mmol)及び炭酸セシウム(45.6 mg, 0.140 mmol)をn-ブタノール(1.0 mL)/水(0.1 mL)混液に懸濁し、マイクロウェーブ照射下、120℃で20分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(I-297)(収量 17.0 mg, 収率 71%)を白色固体として得た。
実施例298
2-[4-(1,1-ジフルオロエチル)フェノキシ]-2’-メトキシ-3,3’-ビピリジン(I-298)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-88)(40.0 mg, 0.127 mmol)及び2-メトキシピリジン-3-ボロン酸(V-26)(29.2 mg, 0.191 mmol)から化合物(I-298)(収量 37.0 mg, 収率 85%)を無色油状物として得た。
実施例299
2-[4-(1,1-ジフルオロエチル)フェノキシ]-4’-メチル-3,3’-ビピリジン(I-299)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-88)(40.0 mg, 0.127 mmol)及び4-メチルピリジン-3-ボロン酸(V-25)(26.2 mg, 0.191 mmol)から化合物(I-299)(収量 13.7 mg, 収率 33%)を無色油状物として得た。
実施例300
5’-クロロ-2-[4-(1,1-ジフルオロエチル)フェノキシ]-4’-メトキシ-3,3’-ビピリジン(I-300)の製造
工程1
化合物(IV-88)(600 mg, 1.90 mmol)のTHF(4.0 mL)溶液にiPrMgBr・LiCl(1.3 mol/L THF溶液, 2.00 mL, 2.60 mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。その後、氷冷下でホウ酸トリイソプロピル(1.32 mL, 5.69 mmol)を添加して10分間攪拌した。1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去し化合物(VIa-6)(収量 352 mg, 収率 66%)を得た。
工程2
化合物(I-36)と同様の製造方法により、化合物(VIa-6)(40.0 mg, 0.180 mmol)及び化合物(VII-20)(60.2 mg, 0.216 mmol)から化合物(I-300)(収量 24.5 mg, 収率 36%)を無色油状物として得た。
実施例301
2-[4-(1,1-ジフルオロエチル)フェノキシ]-5’-フルオロ-4’-メトキシ-3,3’-ビピリジン(I-301)の製造
化合物(I-36)と同様の製造方法により、化合物(VIa-6)(50.0 mg, 0.243 mmol)及び化合物(VII-34)(74.5 mg, 0.267 mmol)から化合物(I-301)(収量 45.8 mg, 収率 52%)を無色油状物として得た。
実施例302
2-[4-(1,1-ジフルオロエチル)-2-フルオロフェノキシ]-4’-メトキシ-3,3’-ビピリジン(I-302)の製造
工程1
化合物(III-8)(200 mg, 1.14 mmol)及び化合物(II-54)(193 mg, 1.25 mmol)をNMP(2.0 mL)に溶解し、炭酸セシウム(555 mg, 1.71 mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下、120℃で30分間攪拌した。反応液を冷却し水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(IV-89)(収量 192 mg, 収率 55%)を得た。
工程2
化合物(IV-89)(168 mg, 0.542 mmol)をTHF(1.0 mL)に溶解し、Deoxo-Fluor(登録商標)(1.50 mL, 8.13 mmol)を加え、70℃で36時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(IV-90)(収量 99 mg, 収率55%)を得た。
工程3
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-90)(45.0 mg, 0.135 mmol)及び4-メトキシピリジン-3-ボロン酸一水和物(V-28)(31.1 mg, 0.203 mmol)から化合物(I-302)(収量 36.1 mg, 収率 74%)を白色固体として得た。
実施例303
2-[4-(1,1-ジフルオロエチル)-2-フルオロフェノキシ]-4’-メチル-3,3’-ビピリジン(I-303)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-90)(45.0 mg, 0.135 mmol)及び4-メチルピリジン-3-ボロン酸(V-25)(27.8 mg, 0.203 mmol)から化合物(I-303)(収量 25.2 mg, 収率 54%)を無色油状物として得た。
実施例304
2-[4-(1,1-ジフルオロエチル)-3-フルオロフェノキシ]-4’-メトキシ-3,3’-ビピリジン(I-304)の製造
工程1
化合物(IV-89)と同様の製造方法により、化合物(III-8)(394 mg, 2.24 mmol)及び化合物(II-55)(230 mg, 1.49 mmol)から化合物(IV-91)(収量 330 mg, 収率 71%)を得た。
工程2
化合物(IV-90)と同様の製造方法により、化合物(IV-91)(160 mg, 0.516 mmol)及びDeoxo-Fluor(登録商標)(0.951 mL, 5.16 mmol)から化合物(IV-92)(収量 98 mg, 収率57%)を得た。
工程3
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-92)(45.0 mg, 0.135 mmol)及び4-メトキシピリジン-3-ボロン酸一水和物(V-28)(31.1 mg, 0.203 mmol)から化合物(I-304)(収量 36.1 mg, 収率 74%)を白色固体として得た。
実施例305
2-[4-(1,1-ジフルオロエチル)-3-フルオロフェノキシ]-4’-メチル-3,3’-ビピリジン(I-305)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-92)(45.0 mg, 0.135 mmol)及び4-メチルピリジン-3-ボロン酸(V-25)(27.8 mg, 0.203 mmol)から化合物(I-305)(収量 27.1 mg, 収率 58%)を無色油状物として得た。
実施例306
4’-メチル-2-[4-(1,1,2-トリフルオロエチル)フェノキシ]-3,3’-ビピリジン(I-306)の製造
工程1
化合物(IV-85)(300 mg, 0.909 mmol)をDCM(3.0 mL)に溶解し、DAST(180 μL, 1.36 mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(IV-93)(収量 112 mg, 収率 37%)を得た。
工程2
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-93)(50.0 mg, 0.151 mmol)及び4-メチルピリジン-3-ボロン酸(V-25)(30.9 mg, 0.226 mmol)から化合物(I-306)(収量 19.3 mg, 収率 37%)を無色油状物として得た。
実施例307
7-{2-[4-(1,1-ジフルオロエチル)フェノキシ]ピリジン-3-イル}ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(I-307)の製造
化合物(I-36)と同様の製造方法により、化合物(VIa-6)(60.0 mg, 0.215 mmol)及び7-ヨードピラゾロ[1,5-a]ピリジン(VII-51)(63.0 mg, 0.258 mmol)から化合物(I-307)(収量 11.2 mg, 収率 15%)を無色油状物として得た。
実施例308
5-{2-[4-(1,1-ジフルオロエチル)フェノキシ]ピリジン-3-イル}キノキサリン(I-308)の製造
化合物(I-36)と同様の製造方法により、化合物(VIa-6)(60.0 mg, 0.215 mmol)及び5-ブロモキノキサリン(VII-2)(53.9 mg, 0.258 mmol)から化合物(I-308)(収量 9.6 mg, 収率 12%)を黄色油状物として得た。
実施例309
2-(2-メトキシフェニル)-3-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピラジン(I-309)の製造
工程1
化合物(IV-1)と同様の製造方法により、化合物(III-9)(500 mg, 3.36 mmol)及び6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-オール(II-1)(547 mg, 3.36 mmol)から化合物(IV-94)(収量 846 mg, 収率 78%)を白色固体として得た。
工程2
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-94)(50.0 mg, 0.181 mmol)及び2-メトキシフェニルボロン酸(V-1)(35.8 mg, 0.236 mmol)から化合物(I-309)(収量 62.0 mg, 収率 98%)を白色固体として得た。
実施例310
5-(2-メトキシフェニル)-4-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリミジン(I-310)の製造
工程1
化合物(IV-1)と同様の製造法により、化合物(III-10)(6.18 g, 25.7 mmol)及び6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-オール(II-1)(5.00 g, 30.8 mmol)から化合物(IV-95)(収量 7.40 g, 収率 79%)を白色固体として得た。
工程2
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-95)(100 mg, 0.0272 mmol)及び2-メトキシフェニルボロン酸(V-1)(49.7 mg, 0.327 mmol)から化合物(I-310)(収量 78.7 mg, 収率 83%)を無色油状物として得た。
実施例311
4-(2-メトキシフェニル)-3-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリダジン(I-311)の製造
工程1
4,5-ジクロロピリダジノン(M-43)(100 mg, 0.606 mmol)のTHF(3.5 mL)溶液にアルゴン雰囲気下、1.0 mol/L 2-メトキシフェニルマグネシウムブロミド(1.50 mL, 1.50 mmol)を加え、3時間加熱還流した。反応液に塩化アンモニウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製することで化合物(M-44)(収量130 mg, 収率 91%)を白色固体として得た。
工程2
化合物(M-44)(130 mg, 0.549 mmol)をDMF(1.0 mL)に溶解した後、1.0 mol/L 水酸化ナトリウム(1.4 mL, 1.40 mmol)及び10% Pd/C(10.0 mg, 7.7 wt%)を順次加え、水素雰囲気下(3 atm)で18時間攪拌した。反応液をセライトろ過後、塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(M-45)(収量 60.0 mg, 収率 54%)を白色固体として得た。
工程3
化合物(M-45)(60.0 mg, 0.297 mmol)をオキシ塩化リン(1.0 mL, 1.5 mmol)に溶解した後、1時間加熱還流した。反応液に氷及び炭酸水素ナトリウムを順次加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去することで化合物(VIII-4)(収量65.0 mg, 収率 99%)を黄色油状物として得た。
工程4
化合物(VIII-4)(30.0 mg, 0.136 mmol)及び6-トリフルオロメチルピリジン-3-オール(II-1)(25.0 mg, 0.153 mmol)をN,N-ジメチルアセトアミド(0.5 mL)に溶解した後、炭酸セシウム(70.0 mg, 0.215 mmol)を加えて、マイクロ波照射下、120℃で30分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(I-311)(収量 14.0 mg, 収率 30%)を黄色油状物として得た。
実施例312
4-{[6-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-5-(2-メトキシフェニル)ピリミジン(I-312)の製造
工程1
化合物(II-56)(5.00 g, 28.7 mmol)、銅(粉末、<75 μm、99.9%、7.58 g, 37.4 mmol)及び2-ブロモ-2,2-ジフルオロ酢酸エチル(4.16 g, 66.1 mmol)をDMSO(70 mL)に溶解し、70℃で2時間攪拌した。反応液を放冷し、飽和リン酸一水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(II-57)(収量 1.30 g, 収率 21%)を得た。
工程2
化合物(IV-1)と同様の製造方法により、化合物(II-57)(5.05 g, 26.1 mmol)及び化合物(III-11)(5.15 g, 23.7 mmol)から化合物(IV-96)(収量 6.90 g, 収率 78%)を得た。
工程3
化合物(IV-96)(16.4 g, 43.8 mmol)をメタノール(80 mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(6.63 g, 175 mmol)を加え、室温で10分間攪拌した。反応液を放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(IV-97)(収量 6.30 g, 収率 43%)を得た。
工程4
化合物(I-80)と同様の製造方法により、化合物(IV-97)(6.30 g, 19.0 mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物(9.61 mL, 56.9 mmol)から化合物(IV-98)(収量 7.40 g, 収率 84%)を得た。
工程5
化合物(IV-12)と同様の製造方法により、化合物(IV-98)(7.30 g, 15.7 mmol)及びヨウ化ナトリウム(11.8 g, 79.0 mmol)から化合物(IV-99)(収量 6.70 g, 収率 96%)を得た。
工程6
化合物(I-82)の工程3と同様の製造方法により、化合物(IV-99)(6.70 g, 15.2 mmol)及び水素化トリブチルスズ(13.2 g, 45.5 mmol)から化合物(IV-100)(収量 3.00 g, 収率 63%)を得た。
工程7
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-100)(45.0 mg, 0.142 mmol)及び2-メトキシフェニルボロン酸(V-1)(32.4 mg, 0.214 mmol)から化合物(I-312)(収量 45.0 mg, 収率 92%)を白色固体として得た。
実施例313
3-(2-メトキシフェニル)-N-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]ピリジン-2-アミン(I-313)の製造
工程1
化合物(III-1)(500 mg, 2.60 mmol)及び6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-アミン(IIb-1)(463 mg, 2.86 mmol)をIPA(5.0 mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物(494 mg, 2.60 mmol)を加え、マイクロ波照射下、160℃で2時間攪拌した。反応液を放冷し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。減圧下で溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 100：0 → 80：20)で精製し、化合物(IV-101)(収量 188 mg, 収率 23%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.80 (1H, dd, J=5.0, 7.8 Hz), 7.25 (1H, br s), 7.65 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.83 (1H, dd, J=1.8, 7.8 Hz), 8.22 (1H, dd, J=1.8, 5.0 Hz), 8.53 (1H, dd, J=2.7, 8.7 Hz), 8.78 (1H, d, J=1.8 Hz).
ESI-MS m/z: 318, 320 [M+H]+.
工程2
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-101)(40.0 mg, 0.126 mmol)及び化合物(V-1)(24.8 mg, 0.163 mmol)から化合物(I-313)(収量 32.4 mg, 収率 75%)を淡黄色固体として得た。
実施例314
2-(4-クロロフェノキシ)-3-(ナフタレン-1-イル)ピラジン(I-314)の製造
工程1
2,3-ジクロロピラジン(III-9)(500 mg, 3.36 mmol)及び4-クロロフェノール(II-17)(431 mg, 3.36 mmol)をDMF(10 mL)に溶解し、炭酸カリウム(557 mg, 4.03 mmol)を加え、90℃で15時間攪拌した。反応液を冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル = 100:0 → 85:15)で精製し、化合物(IV-102)(収量809 mg, 収率 定量的)を白色固体として得た。
工程2
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-102)(50.0 mg, 0.207 mmol)及び1-ナフチルボロン酸(V-51)(47.0 mg, 0.273 mmol)から化合物(I-314)(収量 33.0 mg, 収率 48%)を固体として得た。
実施例315
2-(2-メトキシフェニル)-3-[(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)オキシ]ピラジン(I-315)の製造
工程1
化合物(IV-102)と同様の製造方法により、化合物(III-9)(500 mg, 3.36 mmol)及び5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-オール(II-45)(497 mg, 3.36 mmol)から化合物(IV-103)(収量 846 mg, 収率 97%)を無色油状物として得た。
工程2
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-103)(50.0 mg, 0.192 mmol)及び2-メトキシフェニルボロン酸(V-1)(37.9 mg, 0.249 mmol)から化合物(I-315)(収量 27.4 mg, 収率 43%)を無色油状物として得た。
実施例316
2-(2-メトキシピリジン-3-イル)-3-[(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)オキシ]ピラジン(I-316)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-103)(50.0 mg, 0.192 mmol)及び2-メトキシピリジン-3-ボロン酸(V-26)(38.1 mg, 0.249 mmol)から化合物(I-316)(収量 53.8 mg, 収率 84%)を無色油状物として得た。
実施例317
2-(4-メトキシピリジン-3-イル)-3-[(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)オキシ]ピラジン(I-317)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-103)(50.0 mg, 0.192 mmol)及び4-メトキシピリジン-3-ボロン酸(V-28a)(38.1 mg, 0.249 mmol)から化合物(I-317)(収量 12.9 mg, 収率 20%)を無色油状物として得た。
実施例318
2-[4-(ベンジルオキシ)フェノキシ]-3-(2-メトキシピリジン-3-イル)ピラジン(I-318)の製造
工程1
2,3-ジクロロピラジン(III-9)(925 mg, 6.21 mmol)、2-メトキシピリジン-3-ボロン酸(V-26)(1.23 g, 8.07 mmol)、(A-taPhos)2PdCl2(221 mg, 0.312 mmol)及び炭酸セシウム(4.05 g, 12.4 mmol)を1,4-ジオキサン(30 mL)及び水(6 mL)に溶解し、90℃で1.5時間攪拌した。反応液を放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、ろ過した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル = 10:1)で精製し、化合物(VIII-5)(844 mg, 収率 61%)を油状物として得た。
工程2
化合物(VIII-5)(65.0 mg, 0.293 mmol)及び4-ベンジルオキシフェノール(II-50)(64.0 mg, 0.323 mmol)をNMP(1.0 mL)に溶解し、炭酸セシウム(115 mg, 0.383 mmol)を加え、180℃で5時間攪拌した。反応液を放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 5：1)で精製し、化合物(I-318)(収量18.0 mg, 収率 16%)を固体として得た。
実施例319
4-(4-クロロフェノキシ)-5-(2-メトキシフェニル)ピリミジン(I-319)の製造
工程1
化合物(IV-1)と同様の製造法により、化合物(III-10)(400 mg, 1.66 mmol)及び4-クロロフェノール(II-17)(257 mg, 2.00 mmol)から化合物(IV-104)(収量 360 mg, 収率 65%)を白色固体として得た。
工程2
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-104)(48.9 mg, 0.147 mmol)及び2-メトキシフェニルボロン酸(V-1)(26.8 mg, 0.175 mmol)から化合物(I-319)(収量50.3 mg, 定量的)を無色油状物として得た。
実施例320
4-(4-イソプロピルフェノキシ)-5-(2-メトキシフェニル)ピリミジン(I-320)の製造
工程1
化合物(IV-1)と同様の製造法により、化合物(III-10)(400 mg, 1.66 mmol)及び4-イソプロピルフェノール(II-35)(272 mg, 2.00 mmol)から化合物(IV-105)(収量 312 mg, 収率 55%)を無色油状物として得た。
工程2
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-105)(50.0 mg, 0.147 mmol)及び2-メトキシフェニルボロン酸(V-1)(26.8 mg, 0.175 mmol)から化合物(I-320)(収量51.3 mg, 収率 定量的)を無色油状物として得た。
実施例321
5-(2-メトキシフェニル)-4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピリミジン(I-321)の製造
工程1
化合物(IV-1)と同様の製造法により、化合物(III-10)(1.00 g, 4.16 mmol)及び4-(トリフルオロメチル)フェノール(II-18)(909 mg, 4.99 mmol)から化合物(IV-106)(収量 1.20 g, 収率 79%)を白色固体として得た。
工程2
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-106)(30.0 mg, 0.0838 mmol)及び2-メトキシフェニルボロン酸(V-1)(18.7 mg, 0.123 mmol)から化合物(I-321)(収量 36.0 mg, 収率 定量的)を無色油状物として得た。
実施例322
4-[4-(ジフルオロメチル)フェノキシ]-5-(2-メトキシフェニル)ピリミジン(I-322)の製造
工程1
化合物(III-10)(1.80 g, 7.49 mmol)及び化合物(II-30)(0.914 g, 7.49 mmol)をDMSO(3.0 mL)に溶解し、炭酸セシウム(407 mg, 1.25 mmol)を加え、マイクロ波照射下、80℃で30分間攪拌した。酢酸エチル及び水を加えて抽出した後、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(IV-107)(収量 1.35 g, 収率 55%)を黄色固体として得た。
工程2
化合物(IV-107)(1.30 g, 3.99 mmol)をDCM(10 mL)に溶解し、DAST(1.58 mL, 12.0 mmol)を加え、室温で15時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(IV-108)(収量 1.21 g, 収率 87%)を得た。
工程3
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-108)(40.0 mg, 0.115 mmol)及び2-メトキシフェニルボロン酸(V-1)(26.2 mg, 0.172 mmol)から化合物(I-322)(収量 21.0 mg, 収率 56%)を無色油状物として得た。
実施例323
4-[4-(ジフルオロメチル)-3-メチルフェノキシ]-5-(2-メトキシフェニル)ピリミジン(I-323)の製造
工程1
化合物(IV-107)と同様の製造方法により、化合物(III-10)(1.32 g, 5.49 mmol)及び化合物(II-52)(0.897 g, 6.59 mmol)から化合物(IV-109)(収量 1.29 g, 収率 69%)を得た。
工程2
化合物(IV-108)と同様の製造方法により、化合物(IV-109)(1.25 g, 3.68 mmol)及びDAST(2.43 mL, 18.4 mmol)から化合物(IV-110)(収量 580 mg, 収率 44%)を得た。
工程3
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-110)(30.0 mg, 0.0830 mmol)及び2-メトキシフェニルボロン酸(V-1)(18.9 mg, 0.124 mmol)から化合物(I-323)(収量 16.5 mg, 収率 58%)を白色固体として得た。
実施例324
4-{[6-(ジフルオロメチル)-5-メチルピリジン-3-イル]オキシ}-5-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)ピリミジン(I-324)の製造
工程1
化合物(II-57)と同様の製造方法により、化合物(II-5)(2.00 g, 10.6 mmol)及び2-ブロモ-2,2-ジフルオロ酢酸エチル(2.59 g, 12.7 mmol)から化合物(II-58)(収量 1.18 g, 収率48%)を無色油状物として得た。
工程2
化合物(IV-1)と同様の製造方法により、化合物(II-58)(1.18 g, 5.10 mmol)及び化合物(III-11)(987 mg, 5.10 mmol)から化合物(IV-111)(収量670 mg, 収率 34%)を無色油状物として得た。
工程3
化合物(IV-17)と同様の製造方法により、化合物(IV-111)(200 mg, 0.515 mmol)及び塩化マグネシウム六水和物(241 mg, 1.19 mmol)から化合物(IV-112)(収量 120 mg, 収率 74%)を白色固体として得た。
工程4
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-112)(30.0 mg, 0.0949 mmol)及び2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-ボロン酸(V-35)(32.4 mg, 0.214 mmol)から化合物(I-324)(収量 20.1 mg, 収率 59%)を無色油状物として得た。
実施例325
5-(2,4-ジフルオロ-5-メトキシフェニル)-4-{[6-(ジフルオロメチル)-5-メチルピリジン-3-イル]オキシ}ピリミジン(I-325)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-112)(30.0 mg, 0.0949 mmol)及び2,4-ジフルオロ-5-メトキシフェニルボロン酸(V-41)(26.8 mg, 1.42 mmol)から化合物(I-325)(収量 20.1 mg, 収率 56%)を無色油状物として得た。
実施例326
7-{4-[(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)オキシ]ピリミジン-5-イル}ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(I-326)の製造
工程1
化合物(IV-1)と同様の製造法により、化合物(III-10)(200 mg, 0.832 mmol)及び2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-オール(II-44)(134 mg, 0.998 mmol)から化合物(IV-113)(収量 157 mg, 収率 56%)を白色固体として得た。
工程2
化合物(VIa-2)と同様の製造法により、化合物(IV-113)(119 mg, 0.352 mmol)、iPrMgBr・LiClの1.3 mol/L THF溶液(0.325 mL, 4.22 mmol)及びホウ酸トリイソプロピル(245 μL, 1.06 mmol)から化合物(VIa-7)(収量 80.8 mg, 収率 90%)を黄色固体として得た。
工程3
化合物(I-36)と同様の製造方法により、化合物(VIa-7)(50.0 mg, 0.195 mmol)及び7-ヨードピラゾロ[1,5-a]ピリジン(VII-51)(39.7 mg, 0.163 mmol)から化合物(I-326)(収量 36.0 mg, 定量的)を無色油状物として得た。
実施例327
5-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリミジン(I-327)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-95)(30.0 mg, 0.0817 mmol)及び2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-ボロン酸(V-35)(16.1 mg, 0.0981 mmol)から化合物(I-327)(収量 10.2 mg, 収率 35%)を無色油状物として得た。
実施例328
5-(4,5-ジフルオロ-2-メトキシフェニル)-4-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリミジン(I-328)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-95)(30.0 mg, 0.0817 mmol)及び4,5-ジフルオロ-2-メトキシフェニルボロン酸(V-40)(18.4 mg, 0.0981 mmol)から化合物(I-328)(収量 8.5 mg, 収率 27%)を無色油状物として得た。
実施例329
5-(2,4-ジフルオロ-5-メトキシフェニル)-4-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリミジン(I-329)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-95)(40.0 mg, 0.109 mmol)及び2,4-ジフルオロ-5-メトキシフェニルボロン酸(V-41)(26.6 mg, 0.142 mmol)から化合物(I-329)(収量 35.1 mg, 収率 84%)を無色油状物として得た。
実施例330
5-(2-メトキシピリジン-3-イル)-4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピリミジン(I-330)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-106)(30.0 mg, 0.0838 mmol)及び2-メトキシピリジン-3-ボロン酸(V-26)(18.8 mg, 0.123 mmol)から化合物(I-330)(収量 26.5 mg, 収率 90%)を無色油状物として得た。
実施例331
5-(5-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピリミジン(I-331)の製造
工程1
化合物(VIa-2)と同様の製造法により、化合物(IV-106)(200 mg, 0.515 mmol)、iPrMgBr・LiClの1.3 mol/L THF溶液(504 μL, 0.655 mmol)及びホウ酸トリイソプロピル(380 μL, 1.64 mmol)から化合物(VIa-8)(収量 107 mg, 収率 69%)を淡黄色固体として得た。
工程2
化合物(I-36)と同様の製造方法により、化合物(VIa-8)(50.0 mg, 0.225 mmol)及び3-ブロモ-5-クロロ-4-メトキシピリジン(VII-20)(77.0 mg, 0.270 mmol)から化合物(I-331)(収量 6.3 mg, 収率 7%)を無色油状物として得た。
実施例332
7-{4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピリミジン-5-イル}ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(I-332)の製造
化合物(I-36)と同様の製造方法により、化合物(VIa-8)(4.45 g, 15.7 mmol)及び7-ヨードピラゾロ[1,5-a]ピリジン(VII-51)(3.82 g, 15.7 mmol)から化合物(I-332)(収量 1.30 g, 収率 23%)を白色固体として得た。
実施例333
7-{4-[4-(1,1-ジフルオロエチル)フェノキシ]ピリミジン-5-イル}ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(I-333)の製造
工程1
化合物(IV-1)と同様の製造法により、化合物(III-11)(10.0 g, 51.7 mmol)及び4-ヨードフェノール(II-38)(13.7 g, 62.0 mmol)から化合物(IV-114)(収量 15.5 g, 収率 80%)を得た。
工程2
化合物(IV-114)(15.0 g, 39.7 mmol)、2-ブロモ-2,2-ジフルオロ酢酸エチル(8.61 g, 39.7 mmol)及び銅(粉末、<75 μm、99.9%、5.75 g, 91.0 mmol)をDMSO(50 mL)に溶解し、70℃で12時間攪拌した。反応液を放冷し、飽和リン酸一水素カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(IV-115)を得た。
工程3
化合物(IV-115)をTHF(10 mL)に溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(1.21 g, 31.9 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(IV-116)[収量905 mg, 収率 23% (2工程)]を得た。
工程4
化合物(IV-116)(900 mg, 2.72 mmol)及びピリジン(1.76 mL, 21.7 mmol)をDCM(5.0 mL)に溶解し、氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.84 mL, 10.9 mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(IV-117)(収量682 mg, 収率 54%)を得た。
工程5
化合物(IV-117)(682 mg, 1.47 mmol)をアセトン(3.0 mL)に溶解し、ヨウ化ナトリウム(1.10 g, 7.36 mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(IV-118)(収量440 mg, 収率 68%)を得た。
工程6
化合物(IV-118)(435 mg, 0.986 mmol)をTHF(0.40 mL)に溶解し、水素化トリブチルスズ(1.32 mL, 4.93 mmol)を加え、70℃で2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(IV-119)(収量 265 mg, 収率 85%)を無色油状物として得た。
工程7
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-119)(50.0 mg, 0.159 mmol)及びピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-ボロン酸(V-49)(51.4 mg, 0.317 mmol)から化合物(I-333)(収量 13.0 mg, 収率 23%)を無色油状物として得た。
実施例334
4-{[6-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-5-(2,4-ジフルオロ-5-メトキシフェニル)ピリミジン(I-334)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-100)(40.0 mg, 0.127 mmol)及び2,4-ジフルオロ-5-メトキシフェニルボロン酸(V-41)(30.9 mg, 0.165 mmol)から化合物(I-334)(収量 41.2 mg, 収率 86%)を白色固体として得た。
実施例335
4-{[6-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-5-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)ピリミジン(I-335)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-100)(45.0 mg, 0.142 mmol)及び2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-ボロン酸(V-35)(35.0 mg, 0.214 mmol)から化合物(I-335)(収量 39.1 mg, 収率 77%)を白色固体として得た。
実施例336
4-{[6-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-5-(4,5-ジフルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン(I-336)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-100)(40.0 mg, 0.127 mmol)及び4,5-ジフルオロ-2-メトキシフェニルボロン酸(V-40)(30.9 mg, 0.165 mmol)から化合物(I-336)(収量 37.1 mg, 収率 77%)を白色固体として得た。
参考例337
5-{[3-(2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-ピリミジン-2-アミン(I-337)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-28)(500 mg, 1.87 mmol)及び2-メトキシフェニルボロン酸(V-1)(341 mg, 2.25 mmol)から化合物(I-337)(収量452 mg, 収率82%)を白色固体として得た。
実施例338
2-クロロ-5-{[3-(2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]オキシ}ピリミジン(I-338)の製造
化合物(IV-29)と同様の製造方法により、化合物(I-337)(136 mg, 0.462 mmol)、塩化亜鉛(II)(107 mg, 0.786 mmol)及び亜硝酸ナトリウム(54.2 mg, 0.786 mmol)から化合物(I-338)(収量 55.0 mg, 収率 38%)を白色固体として得た。
実施例339
N-ベンジル-5-{[3-(2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-N-メチルピリミジン-2-アミン(I-339)の製造
化合物(I-338)(23.0 mg, 0.0733 mmol)をDMF(1 mL)に溶解し、N-メチル-1-フェニルメタンアミン(26.7 mg, 0.220 mmol)及び炭酸カリウム(50.7 mg, 0.367 mmol)を加え、100℃で18時間攪拌した。水を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(I-339)(収量15.6 mg, 収率 53%)を無色油状物として得た。
実施例340
5-{[3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)ピリジン-2-イル]オキシ}-N-エチル-N-メチルピリミジン-2-アミン(I-340)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-31)(19.0 mg, 0.0615 mmol)及び2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-ボロン酸(V-35)(15.1 mg, 0.0922 mmol)から化合物(I-340)(収量21.3 mg, 収率 99%)を無色油状物として得た。
実施例341
2-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-3-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン(I-341)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-39)(30.0 mg, 0.0943 mmol)及び1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル(V-52)(26.7 mg, 0.113 mmol)から化合物(I-341)(収量 10.1 mg, 収率 31%)を白色固体として得た。
実施例342
2,4-ジメチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピリジン-3-イル}チアゾール(I-342)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-39)(30.0 mg, 0.0943 mmol)及び2,4-ジメチルチアゾール-5-ボロン酸ピナコールエステル(V-53)(27.1 mg, 0.113 mmol)から化合物(I-342)(収量 25.5 mg, 収率 77%)を無色油状物として得た。
実施例343
5-(2-{[6-(1,1-ジフルオロ-2-メトキシエチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(I-343)の製造
化合物(I-36)と同様の製造方法により、5-ブロモ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(VII-9)(28.7 mg, 0.145 mmol)及び化合物(VIa-3)(30.0 mg, 0.0968 mmol)から化合物(I-343)(収量 21.5 mg, 収率 58%)を無色油状物として得た。
実施例344
エチル 2-[(5-{[3-(2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]オキシ}ピリジン-2-イル)(メチル)アミノ]アセテート(I-344)の製造
工程1
化合物(I-47)と同様の製造方法により、5-ブロモピリジン-2-アミン(M-46)(5.00 g, 28.9 mmol)及びヨウ化メチル(1.8 mL, 29 mmol)から化合物(M-47)(収量 1.19 g, 収率 22%)を得た。
工程2
化合物(M-47)(1.19 g, 6.36 mmol)をDMF(21 mL)に溶解し、水素化ナトリウム(229 mg, 9.54 mmol)を加え、氷冷下で20分間攪拌した。ブロモ酢酸エチル(1.4 mL, 13 mmol)を氷冷下で加え、室温まで昇温し、1時間攪拌した。その後70℃まで昇温し、16時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(M-48)(収量 644 mg, 収率37%)を得た。
工程3
化合物(M-48)(640 mg, 2.34 mmol)をDMF(8.0 mL)に溶解し、ビス(ピナコラート)ジボロン(714 mg, 2.81 mmol)、酢酸カリウム(689 mg, 7.02 mmol)及び酢酸パラジウム(26.3 mg, 0.117 mmol)を順次加え、80℃で16時間攪拌した。生じた固体をろ過で除去し、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した。残留物をTHF(12 mL)及び水(12 mL)に溶解し、過ほう酸ナトリウム(1.30 g, 8.42 mmol)を加え、室温で13時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 95:5 → 50:50)で精製し、化合物(II-59)(収量 357 mg, 収率 73%)を得た。
工程4
化合物(IV-1)と同様の製造法により、化合物(III-1)(489 mg, 2.54 mmol)及び化合物(II-59)(356 mg, 1.69 mmol)から化合物(IV-120)(収量 82.0 mg, 収率 13%)を得た。
工程5
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-120)(26.7 mg, 0.0729 mmol)及び2-メトキシフェニルボロン酸(V-1)(14.5 mg, 0.0948 mmol)から化合物(I-344)(収量 18.5 mg, 収率 65%)を淡黄色固体として得た。
実施例345
2-[(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)オキシ]-3-(2-メトキシフェニル)ピリジン(I-345)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-66)(100 mg, 0.345 mmol)及び2-メトキシフェニルボロン酸(V-1)(79.0 mg, 0.518 mmol)から化合物(I-345)(収量 115 mg、収率 定量的)を無色油状物として得た。
実施例346
2-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-3-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン(I-346)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-1)(50.0 mg, 0.157 mmol)及び1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル(V-52)(48.1 mg, 0.204 mmol)から化合物(I-346)(収量 21.2 mg, 収率 39%)を無色油状物として得た。
実施例347
2,2-ジフルオロ-2-(5-{[2’-メトキシ-(3,3’-ビピリジン)-2-イル]オキシ}ピリジン-2-イル)エタノール(I-347)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-10)(176 mg, 0.555 mmol)及び2-メトキシピリジン-3-ボロン酸(V-26)(127 mg, 0.833 mmol)から化合物(I-347)(収量 182 mg, 収率 95%)を無色油状物として得た。
実施例348
2-{[6-(1,1-ジフルオロ-2-メトキシエチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-2’-メトキシ-3,3’-ビピリジン(I-348)の製造
化合物(I-145)と同様の製造方法により、化合物(I-347)(30.0 mg, 0.834 mmol)及びヨウ化メチル(5.7 μL, 0.092 mmol)から化合物(I-348)(収量 15.5 mg, 収率 50%)を無色油状物として得た。
実施例349
2-{[6-(1,1-ジフルオロ-2-メトキシエチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-4’-メトキシ-3,3’-ビピリジン(I-349)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-24)(50.0 mg, 0.145 mmol)及び4-メトキシピリジン-3-ボロン酸(V-28a)(26.6 mg, 0.174 mmol)から化合物(I-349)(収量 32.5 mg, 収率 60%)を無色油状物として得た。
実施例350
2-({6-[1,1-ジフルオロ-2-(1H-ピラゾール-1-イル)エチル]ピリジン-3-イル}オキシ)-3-(2-メトキシフェニル)ピリジン(I-350)の製造
化合物(I-146)と同様の製造方法により、化合物(I-80)(50.0 mg, 0.102 mmol)及び1H-ピラゾール(69.4 mg, 1.02 mmol)から化合物(I-350)(収量 35.6 mg, 収率 85%)を無色油状物として得た。
実施例351
2-({6-[1,1-ジフルオロ-2-(1H-イミダゾール-1-イル)エチル]ピリジン-3-イル}オキシ)-3-(2-メトキシフェニル)ピリジン(I-351)の製造
化合物(I-146)と同様の製造方法により、化合物(I-80)(50.0 mg, 0.102 mmol)及び1H-イミダゾール(69.4 mg, 1.02 mmol)から化合物(I-351)(収量 33.1 mg, 収率 79%)を無色油状物として得た。
参考例352
5-{[2’-メトキシ-(3,3’-ビピリジン)-2-イル]オキシ}ピリミジン-2-アミン(I-352)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-28)(500 mg, 1.87 mmol)及び2-メトキシピリジン-3-ボロン酸(V-26)(372 mg, 2.43 mmol)から化合物(I-352)(収量 560 mg, 収率 定量的)を白色固体として得た。
実施例353
2-[(2-ヨードピリミジン-5-イル)オキシ]-2’-メトキシ-3,3’-ビピリジン(I-353)の製造
化合物(I-191)と同様の製造方法により、化合物(I-352)(285 mg, 0.965 mmol)、亜硝酸イソアミル(0.39 mL, 2.90 mmol)及びジヨードメタン(0.78 mL, 9.65 mmol)から化合物(I-353)(収量 263 mg, 収率 67%)を淡黄色油状物として得た。
実施例354
メチル 2-[(5-{[2’-メトキシ-(3,3’-ビピリジン)-2-イル]オキシ}ピリミジン-2-イル)(メチル)アミノ]アセテート(I-354)の製造
化合物(I-353)(50.0 mg, 0.123 mmol)をDMA(1.0 mL)に溶解し、DIPEA(100 μL, 0.581 mmol)及びサルコシンメチルエステル(30.0 mg, 0.215 mmol)を順次加え、100℃で終夜攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(I-354)(収量 35.0 mg, 収率 75%)を無色油状物として得た。
実施例355
5’-クロロ-2-[4-(ジフルオロメチル)フェノキシ]-4’-メトキシ-3,3’-ビピリジン(I-355)の製造
工程1
化合物(VIa-6)と同様の製造方法により、化合物(IV-79)(500 mg, 1.67 mmol)、iPrMgBr・LiCl(1.3 mol/L THF溶液, 2.56 mL, 1.16 mmol)及びホウ酸トリイソプロピル(1.16 mL, 5.00 mmol)から化合物(VIa-9)(収量 442 mg, 収率 定量的)を淡黄色固体として得た。
工程2
化合物(I-36)と同様の製造方法により、化合物(VIa-9)(71.5 mg, 0.270 mmol)及び化合物(VII-20)(50.0 mg, 0.225 mmol)から化合物(I-355)(収量 41.6 mg, 収率 51%)を無色油状物として得た。
実施例356
2-[4-(ジフルオロメチル)フェノキシ]-5’-フルオロ-4’-メトキシ-3,3’-ビピリジン(I-356)の製造
化合物(I-36)と同様の製造方法により、化合物(VIa-9)(61.7 mg, 0.233 mmol)及び化合物(VII-34)(40.0 mg, 0.194 mmol)から化合物(I-356)(収量 54.1 mg, 収率 80%)を無色油状物として得た。
実施例357
4-(4-クロロフェノキシ)-5-(4-メトキシピリジン-3-イル)ピリミジン(I-357)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-104)(48.9 mg, 0.147 mmol)及び4-メトキシピリジン-3-ボロン酸(V-28a)(44.9 mg, 0.294 mmol)から化合物(I-357)(収量 36.1 mg, 収率 78%)を無色油状物として得た。
実施例358
7-{4-[4-(ジフルオロメチル)フェノキシ]ピリミジン-5-イル}ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(I-358)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-108)(50.0 mg, 0.144 mmol)及びピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-ボロン酸(V-49)(58.2 mg, 0.359 mmol)から化合物(I-358)(収量 46.0 mg, 収率 95%)を白色固体として得た。
実施例359
4-{[6-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-5-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン(I-359)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-100)(45.0 mg, 0.142 mmol)及び4-フルオロ-2-メトキシフェニルボロン酸(V-12)(36.3 mg, 0.214 mmol)から化合物(I-359)(収量 21.5 mg, 収率 42%)を無色油状物として得た。
実施例360
4-{[6-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン(I-360)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-100)(45.0 mg, 0.142 mmol)及び5-フルオロ-2-メトキシフェニルボロン酸(V-11)(36.3 mg, 0.214 mmol)から化合物(I-360)(収量 48.8 mg, 収率 95%)を白色固体として得た。
実施例361
4-{[6-(1,1-ジフルオロ-2-メトキシエチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-5-(2-メトキシピリジン-3-イル)ピリミジン(I-361)の製造
工程1
化合物(M-16)(14.1 g, 53.4 mmol)及びブロモジフルオロ酢酸エチル(10 mL, 80 mmol)をDMSO(76 mL)に溶解し、銅(粉末、＜75 μm、99.9%、7.80 g, 123 mmol)を加え、90℃で13時間攪拌した。反応液を冷却し、酢酸イソプロピルで希釈した後、飽和リン酸二水素カリウム溶液を加え、30分攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(M-49)(収量 12.3 g, 収率 75%)を無色油状物として得た。
工程2
化合物(M-49)(12.3 g, 40.0 mmol)をメタノール(80 mL)に溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(4.64 g, 120 mmol)を添加し、室温で2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて1時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(M-50)(収量 10.8 g, 収率99%)を無色油状物として得た。
工程3
化合物(M-50)(10.8 g, 40.0 mmol)をDMF(133 mL)に溶解し、氷冷下50%水素化ナトリウム(2.11 g, 44.0 mmol)、ヨウ化メチル(2.8 mL, 44 mmol)を順次加え、室温で2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(M-51)(収量 11.2 g, 定量的)を無色油状物として得た。
工程4
化合物(M-51)(11.2 g, 40.1 mmol)をメタノール(134 mL)に溶解し、20%水酸化パラジウム/炭素(1.12 g, 10 w/w%)を加え、水素雰囲気下、室温で16時間攪拌した。セライトを通してろ過した後、減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(II-60)(収量 11.2 g, 定量的)を無色油状物として得た。
工程5
化合物(IV-1)と同様の製造方法により、化合物(III-10)(500 mg, 2.08 mmol)及び化合物(II-60)(375 mg, 1.98 mmol)から化合物(IV-121)(収量 134 mg, 収率 17%)を白色固体として得た。
工程6
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-121)(30.0 mg, 0.0763 mmol)及び2-メトキシピリジン-3-ボロン酸(V-26)(14.0 mg, 0.0915 mmol)から化合物(I-361)(収量 10.6 mg, 収率 37%)を無色油状物として得た。
実施例362
5-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル)-N-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-4-アミン(I-362)の製造
工程1
化合物(III-11)(120 mg, 0.620 mmol)及び化合物(IIb-2)(150 mg, 0.931 mmol)をNMP(2.0 mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物(118 mg, 0.620 mmol)を加え、60℃で2時間攪拌した。反応液を放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(IV-122)(収量 100 mg, 収率 51%)を得た。
工程2
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-122)(60.0 mg, 0.189 mmol)及びピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-ボロン酸(V-49)(61.1 mg, 0.377 mmol)から化合物(I-362)(収量 49.0 mg, 収率 73%)を白色固体として得た。
実施例363
5-(2,4-ジフルオロ-5-メトキシフェニル)-4-{[6-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリミジン(I-363)の製造
工程1
化合物(IV-1)と同様の製造方法により、化合物(II-57)(5.00 g, 23.0 mmol)及び化合物(III-10)(5.03 g, 20.9 mmol)から化合物(IV-123)(収量 6.10 g, 収率 69%)を淡黄色固体として得た。
工程2
化合物(IV-17)と同様の製造方法により、化合物(IV-123)(1.00 g, 2.37 mmol)及び塩化マグネシウム六水和物(241 mg, 1.19 mmol)から化合物(IV-124)(収量301 mg, 収率 36%)を白色固体として得た。
工程3
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-124)(40.0 mg, 0.115 mmol)及び2,4-ジフルオロ-5-メトキシフェニルボロン酸(V-41)(25.8 mg, 0.138 mmol)から化合物(I-363)(収量 33.9 mg, 収率 81%)を無色油状物として得た。
実施例365
5-{[3-(2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-N,N-ジメチルピリミジン-2-アミン(I-365)の製造
工程1
化合物(IV-1)と同様の製造法により、化合物(III-1)(200 mg, 1.04 mmol)及び2-アミノピリジン-5-オール(II-61)(137 mg, 1.25 mmol)から化合物(IV-125)(収量 262 mg, 収率 95%)を淡茶色油状物として得た。
工程2
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-125)(260 mg, 0.977 mmol)及び2-メトキシフェニルボロン酸(V-1)(223 mg, 1.47 mmol)から、化合物(I-364)(収量 210 mg, 収率 73%)を白色固体として得た。
工程3
化合物(I-364)(20.0 mg, 0.0628 mmol)をアセトニトリル(1.0 mL)に溶解した後、氷冷下でホルマリン(56 μL, 0.68 mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(43.4 mg, 0.205 mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(I-365)(収量 7.0 mg, 収率 32%)を黄色固体として得た。
実施例366
2-[(6-クロロピリジン-3-イル)オキシ]-[3-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン(I-366)の製造
工程1
化合物(IV-125)(500 mg, 1.88 mmol)をDCM(4.0 mL)に溶解し、6 mol/L塩酸(407 μL, 24.4 mmol)を加えた後、氷冷下で塩化亜鉛(II)(512 mg, 3.76 mmol)を加え、氷冷下で30分間攪拌した。更に亜硝酸ナトリウム(259 mg, 3.76 mmol)を加え、室温で41時間攪拌した。氷冷水に反応液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物(IV-126)(収量 250 mg, 収率 47%)を得た。
工程2
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-126)(115 mg, 0.403 mmol)及び4-フルオロ-2-メトキシフェニルボロン酸(V-12)(75.0 mg, 0.444 mmol)から、化合物(I-366)(収量 115 mg, 収率 86%)を油状物として得た。
実施例367
N-エチル-5-{[3-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-N-メチルピリジン-2-アミン(I-367)の製造
化合物(I-366)(50.0 mg, 0.151 mmol)をトルエンに溶解し、N-メチルエタンアミン(17.9 mg, 0.302 mmol)、ナトリウムt-ブトキシド(29.1 mg, 0.302 mmol)、BINAP(9.4 mg, 0.0015 mmol)、Pd2(dba)3(6.9 mg, 0.0076 mmol)を加え、100℃で18時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物(I-367)(収量 33.9 mg, 収率 64%)を油状物として得た。
実施例368
5-{[3-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-N-メチル-N-プロピルピリジン-2-アミン(I-368)の製造
化合物(I-367)と同様の製造方法により、化合物(I-366)(39.7 mg, 0.120 mmol)及びN-メチル-N-プロピルアミン(24.1 μL, 17.6 mmol)から化合物(I-368)(収量 22.6 mg, 収率 51%)を油状物として得た。
実施例369
5-{[3-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-N,N,3-トリメチルピリミジン-2-アミン(I-369)の製造
工程1
化合物(M-52)(1.00 g, 3.99 mmol)をジメチルアミン水溶液(6.0 mL)に溶解し、マイクロウェーブ照射下、150℃で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 100：0 → 80：20)で精製し、化合物(M-53)(収量 843 mg、収率 98%)を無色油状物として得た。
工程2
化合物(M-53)(842 mg, 3.91 mmol)をベンジルアルコール(4.1 mL)に溶解し、ヨウ化銅(74.5 mg, 0.391 mmol)、1,10-フェナントロリン(141 mg, 0.782 mmol)及び炭酸セシウム(2.55 g, 7.82 mmol)を順次加え、120℃で23時間攪拌した。反応液をセライトを通してろ過し、減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 95：5 → 80：20)で精製し、化合物(M-54)を得た。
工程3
化合物(M-54)をエタノール(30 mL)に溶解し、10%Pd/C(350 mg)を加え、水素雰囲気下、室温で12時間攪拌した。反応液をろ過し、減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、n-ヘキサン：酢酸エチル = 80：20 → 10：90)で精製し、化合物(II-62)[収量 344 mg, 収率 58% (2工程)]を白色固体として得た。
工程4
化合物(II-62)(344 mg, 2.26 mmol)及び化合物(III-1)(652 mg, 3.39 mmol)をDMSO(4.5 mL)に溶解し、炭酸セシウム(1.47 g, 4.52 mmol)を加え、120℃で4時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 97：3 → 75：25)で精製し、化合物(IV-127)(収量 708 mg、収率 定量的)を無色油状物として得た。
工程5
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-127)(50.0 mg, 0.162 mmol)及び4-フルオロ-2-メトキシフェニルボロン酸(V-12)(35.9 mg, 0.211 mmol)から化合物(I-369)(収量 43.8 mg, 収率 77%)を無色油状物として得た。
実施例370
2-{[6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]オキシ}-3-(2-メトキシフェニル)ピリジン(I-370)の製造
工程1
化合物(M-55)(1.00 g, 5.75 mmol)をアセトニトリル(100 mL)に溶解した後、水素化ナトリウム(303 mg, 6.33 mmol)を加え、室温で15分攪拌した。更に2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)酢酸(1.13 g, 6.33 mmol)を加え、室温で15分攪拌した。反応液に水を加え、減圧下でアセトニトリルを留去した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 100：0 → 90：10)で精製し、化合物(M-56)(収量 810 mg, 収率 63%)を無色油状物として得た。
工程2
化合物(M-56)(800 mg, 3.57 mmol)をTHF(5.0 mL)に溶解した後、i-PrMgCl・LiCl(1.3 mol/L THF溶液, 4.0 mL, 5.2 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液にホウ酸トリイソプロピル(1.5 mL, 6.5 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(5.0 mL)及び過酸化水素(5.0 mL)を加え室温で2時間攪拌した。反応液に2 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 100：0 → 70：30)で精製し、化合物(II-63)(収量 216 mg, 収率 38%)を無色油状物として得た。
工程3
化合物(IV-1)と同様の製造方法により、化合物(II-63)(200 mg, 1.24 mmol)及び化合物(III-1)(239 mg, 1.24 mmol)から化合物(IV-128)(収量 70.2 mg, 収率 18%)を無色油状物として得た。
工程4
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-128)(20.0 mg, 0.0631 mmol)及び2-メトキシフェニルボロン酸(V-1)(14.4 mg, 0.0946 mmol)から化合物(I-370)(収量 5.1 mg, 収率 23%)を無色油状物として得た。
実施例371
N-[(5-{[3-(2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]オキシ}ピリジン-2-イル)メチル]アニリン(I-371)の製造
化合物(I-70)(30 mg, 0.097 mmol)をDCM(0.60 mL)に溶解し、TEA(50 μL, 0.39 mmol)及びメタンスルホニルクロリド(10 μL, 0.13 mmol)を氷冷下で加え30分間攪拌した。アニリン(20 μL, 0.22 mmol)を加え室温で3日間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル, n-ヘキサン：酢酸エチル = 100：0 → 50：50)で精製し、化合物(I-371)(収量 11.1 mg, 収率 30%)を無色油状物として得た。
実施例374
6-メトキシ-2’-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}-2,3’-ビピリジン(I-374)の製造
工程1
化合物(I-36)と同様の製造方法により、化合物(VII-52)(200 mg, 0.757 mmol)及び化合物(VIa-1)(279 mg, 0.984 mmol)から化合物(I-372)(収量 198 mg, 収率 62%)を白色固体として得た。
工程2
化合物(I-372)(182 mg, 0.429 mmol)をメタノール(2.0 mL)及びTHF(8.0 mL)に溶解し、20%Pd(OH)2/C(18.2 mg)を加え、風船を用いた水素雰囲気下、室温で16時間攪拌した。セライトを通してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル, クロロホルム：メタノール = 100：0 → 95：5)で精製し、化合物(I-373)(収量143 mg, 収率 定量的)を白色固体として得た。
工程3
化合物(I-373)(27.7 mg, 0.0831 mmol)をDMF(1.0 mL)に溶解し、炭酸カリウム(10.3 mg, 0.166 mmol)及びヨウ化メチル(7.8 μL, 0.13 mmol)を順次加え、室温で13時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、n-ヘキサン：酢酸エチル = 95：5 → 40：40)で精製し、化合物(I-374)(収量 9.1 mg, 収率 32%)を無色油状物として得た。
実施例375
2-クロロ-7-(2-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(I-375)の製造
工程1
化合物(M-56)(200 mg, 1.31 mmol)のTHF(2.6 mL)溶液に、n-ブチルリチウム(1.6 mol/L n-ヘキサン溶液, 0.98 mL, 1.6 mmol)を-78℃で加え、-78℃で30分間攪拌した。反応液に1,2-ジヨードエタン(443 mg, 1.57 mmol)を-78℃で加え、-78℃で30分間攪拌した。その後、室温までゆっくりと昇温した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 97：3 → 80：20)で精製し、化合物(VII-53)(収量 258 mg、収率 71%)をベージュ色固体として得た。
工程2
化合物(I-36)と同様の製造方法により、化合物(VII-53)(50.0 mg, 0.180 mmol)及び化合物(VIa-1)(56.1 mg, 0.198 mmol)から化合物(I-375)(収量 12.6 mg、収率 18%)を白色固体として得た。
実施例377
4-ブロモ-3-メチル-5-(2-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)イソチアゾール(I-377)の製造
工程1
化合物(I-36)と同様の製造方法により、5-ブロモ-3-メチルイソチアゾール(VII-54)(47.0 mg, 0.264 mmol)及び化合物(VIa-1)(50.0 mg, 0.176 mmol)から化合物(I-376)(収量 7.7 mg, 収率 13%)を白色固体として得た。
工程2
化合物(I-376)(30.0 mg, 0.0890 mmol)を酢酸(1.0 mL)に溶解し、臭素(5.5 μL, 0.11 mmol)を加え、100℃で3時間攪拌した。反応液を室温で冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(I-377)(収量 13.0 mg, 収率 35%)を白色固体として得た。
実施例378
5-{[3-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-2-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリミジン(I-378)の製造
化合物(I-191)(100 mg, 0.236 mmol)、イソプロぺニルボロン酸ピナコールエステル(67 μL, 0.35 mmol)、(A-taPhos)2PdCl2(8.4 mg, 0.012 mmol)及び炭酸セシウム(154 mg, 0.472 mmol)を1,4-ジオキサン(1.0 mL)及び水(0.20 mL)に溶解し、マイクロウェーブ照射下、120℃で30分間攪拌した。更に、反応液にイソプロぺニルボロン酸ピナコールエステル(44 μL, 0.24 mmol)、及び炭酸セシウム(76.9 mg, 0.236 mmol)を順次加え、マイクロウェーブ照射下、120℃で30分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル, n-ヘキサン：酢酸エチル = 95：5 → 70：30)で精製し、化合物(I-378)(収量 61.4 mg、収率 77%)を薄黄色油状物として得た。
実施例379
5-{[3-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-2-(1-メチルシクロプロピル)ピリミジン(I-379)の製造
トリメチルオキソスルホニウムヨージド(76.4 mg, 0.347 mmol)をTHF(0.40 mL)及びDMSO(0.60 mL)に溶解し、カリウムtert-ブトキシド(38.9 mg, 0.347 mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。その後、反応液に化合物(I-378)(77.9 mg, 0.231 mmol)のTHF(0.60 mL)溶液を加え、室温で1時間攪拌した。その後、60℃に昇温し、3時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 100：0 → 85：15)で精製し、化合物(I-379)(収量 28.7 mg、収率 35%)を白色固体として得た。
実施例380
2-(ベンジルオキシ)-5-{[3-(2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]オキシ}ピリミジン(I-380)の製造
ベンジルアルコール(63.0 μL, 0.606 mmol)をDMF(1.0 mL)に溶解し、60%水素化ナトリウム(24.2 mg, 0.606 mmol)、を加え、室温で30分間攪拌した。化合物(I-338)(19.0 mg, 0.061mmol)を加え、100℃で18時間攪拌した。反応液を放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物(I-380)(収量 13.2 mg, 収率 57%)を油状物として得た。
実施例381
N-ベンジル-5-{[2’-メトキシ-(3,3’-ビピリジン)-2-イル]オキシ}-N-メチルピリミジン-2-アミン(I-381)の製造
工程1
5-ブロモ-2-クロロピリミジン(M-57)(5.00 g, 25.8 mmol)をIPA(10 mL)に溶解し、DIPEA(10 mL)、ベンジルメチルアミン(4.50 mL, 34.9 mmol)を加え、100℃で2時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 100：0 → 90：10)で精製し、N-ベンジル-5-ブロモ-N-メチルピリミジン-2-アミン(M-58)(収量 7.15 g, 収率 99%)を白色固体として得た。
工程2
化合物(M-53)と同様の製造方法により、化合物(M-58)(1.00g, 3.60 mmol)から化合物(M-59)(収量 980 mg, 収率 89%)を黄色油状物として得た。
工程3
化合物(M-54)と同様の製造方法により、化合物(M-59)(980 mg, 3.21 mmol)から化合物(II-64)(収量 340 mg, 収率 49%)を白色固体として得た。
工程4
化合物(IV-1)と同様の製造法により、化合物(III-1)(310 mg, 1.61 mmol)及び化合物(II-64)(340 mg, 1.58 mmol)から化合物(IV-129)(収量 580 mg, 収率 99%)を黄色油状物として得た。
工程5
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-129)(580 mg, 1.56 mmol)及び2-メトキシピリジン-3-ボロン酸(V-26)(300 mg, 1.96 mmol)から、化合物(I-381)(収量 600 mg, 収率 96%)を無色油状物として得た。
実施例384
N-ブチル-5-{[4’-メトキシ-(3,3’-ビピリジン)-2-イル]オキシ}-N-メチルピリミジン-2-アミン(I-384)の製造
工程1
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-28)(1.00 g, 3.74 mmol)及び4-メトキシピリジン-3-ボロン酸一水和物(V-28)(858 mg, 5.61 mmol)から化合物(I-382)(収量 626 mg, 収率 57%)を白色固体として得た。
工程2
化合物(I-191)と同様の製造方法により、化合物(I-382)(626 mg, 2.12 mmol)から化合物(I-383)(収量 396 mg, 収率 46%)を得た。
工程3
化合物(IV-30)と同様の製造方法により、化合物(I-383)(100 mg, 0.246 mmol)及びN-メチル-ブチルアミン(0.29 mL, 2.5 mmol)から化合物(I-384)(収量 41.2 mg, 収率 46%)を無色油状物として得た。
実施例386
エチル 2-[(5-{[3-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]オキシ}ピリミジン-2-イル)(メチル)アミノ]アセテート(I-386)の製造
工程1
化合物(I-192)(100 mg, 0.251 mmol)をTHF(1.5 mL)及びメタノール(1.5 mL)に溶解し、4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.75 mL)を加え、室温で終夜攪拌した。1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層を4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、化合物(I-385)(収量 93.0 mg, 収率 96%)を白色固体として得た。
工程2
化合物(I-385)(30.0 mg, 0.0780 mmol)をエタノール(1.0 mL)に溶解した後、塩化チオニル(0.20 mL)を加え、終夜加熱還流した。反応液を放冷後、減圧下で溶媒を留去した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、化合物(I-386)(収量 18.0 mg, 収率 57%)を無色油状物として得た。
実施例387
メチル 2-[(5-{[3-(2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]オキシ}ピリミジン-2-イル)(メチル)アミノ]アセテート(I-387)の製造
工程1
化合物(M-57)(30.0 g, 155mmol)及びサルコシンメチルエステル(27.6 g, 310 mmol)をDMF(155 mL)に溶解した後、TEA(43 mL, 310 mmol)を加え、100℃で終夜加熱還流した。反応液を放冷後、水を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧条件下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(M-60)(収量36.6 g, 収率 91%)を無色油状物として得た。
工程2
化合物(M-60)(36.6g, 141 mmol)、をDMF(140 mL)に溶解し、ビス(ピナコラート)ジボロン(39.4 g, 155 mmol)、炭酸セシウム(91.9 g, 282 mmol)及び酢酸パラジウム(1.58 g, 7.05 mmol)を加え、80℃で終夜攪拌した。固体をろ過で除去し、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した。残留物をTHF(12 mL)及び水(12 mL)に溶解し、過ほう酸ナトリウム(23.0 g, 282 mmol)を加え、室温で13時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(II-65)(収量27.7 g, 収率 定量的)を白色固体として得た。
工程3
化合物(IV-1)と同様の製造方法により、化合物(III-1)(26.9 g, 140 mmol)及び化合物(II-65)(27.7g. 140 mmol)から化合物(IV-130)(収量22.3 g, 収率 45%)を白色固体として得た。
工程4
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-130)(40.0 mg, 0.113 mmol)及び2-メトキシフェニルボロン酸(V-1)(25.8 mg, 0.170 mmol)から化合物(I-387)(収量 43.9 mg, 収率 定量的)を無色油状物として得た。
実施例388
2-[4-(1-エトキシ-2-メチルプロパン-2-イル)フェノキシ]-2’-メトキシ-3,3’-ビピリジン(I-388)の製造
工程1
化合物(I-145)と同様の製造方法により、化合物(IV-73)(200 mg, 0.621 mmol)及び臭化エチル(70 μL, 0.93 mmol)から化合物(IV-131)(収量 83.5 mg, 収率 38%)を無色油状物として得た。
工程2
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-131)(27.7 mg, 0.0771 mmol)及び2-メトキシピリジン-3-ボロン酸(V-26)(17.7 mg, 0.116 mmol)から化合物(I-388)(収量 27.3 mg、収率 94%)を白色固体として得た。
実施例390
2-(4-エチニルフェノキシ)-2’-メトキシ-3,3’-ビピリジン(I-390)の製造
工程1
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-51)(1.50 g, 5.39 mmol)及び2-メトキシピリジン-3-ボロン酸(V-26)(1.07 g, 7.01 mmol)から化合物(I-389)(収量 1.45 g, 収率 88%)を薄黄色固体として得た。
工程2
化合物(I-389)(1.00 g, 3.26 mmol)をメタノール(10 mL)に溶解し、炭酸カリウム(901 mg, 6.52 mmol)及び大平-ベストマン試薬(0.73 mL, 4.9 mmol)を順次加え、室温で2時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 97：3 → 75：25)で精製し、化合物(I-390)(収量 727 mg、収率74%)を薄黄色油状物として得た。
実施例392
2-(4-エチル-3-フルオロフェノキシ)-4’-メトキシ-3,3’-ビピリジン(I-392)の製造
工程1
化合物(III-8)(571 mg, 3.24 mmol)及び2-フルオロ-4-ヒドロキシアセトフェノン(II-66)(500 mg, 3.24 mmol)をNMP(5.0 mL)に溶解した後、炭酸セシウム(1.27 g, 3.89 mmol)を加え、120℃で6時間攪拌した。反応液を放冷後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧条件下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 0：100 → 80：20)で精製し、化合物(IV-132)(収量 715 mg, 収率 71%)を無色油状物として得た。
工程2
化合物(IV-132)(500 mg, 1.61 mmol)のTHF(4.0 mL)及びメタノール(4.0 mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(60.9 mg, 1.61 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応終了後、減圧条件下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 0：100 → 50：50)で精製し、化合物(IV-133)(収量 488 mg, 収率 97%)を白色固体として得た。
工程3
化合物(I-127)と同様の製造方法により、化合物(IV-133)(400 mg, 1.28 mmol)及び4-メトキシピリジン-3-ボロン酸一水和物(V-28)(294 mg, 1.92 mmol)から、化合物(I-391)(収量 249 mg, 収率 57%)を無色油状物として得た。
工程4
化合物(I-391)(30.0 mg, 0.0881 mmol)をTFA(1.0 mL)に溶解後、トリエチルシラン(1.0 mL, 6.3 mmol)を加え、50℃で終夜攪拌した。反応液を放冷後、減圧条件下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 0：100 → 30：70)で精製し、化合物(I-392)(収量 14.6 mg, 収率 51%)を無色油状物として得た。
実施例394
2-(4-エチル-2-フルオロフェノキシ)-4’-メトキシ-3,3’-ビピリジン(I-394)の製造
工程1
化合物(III-8)(500 mg, 2.84 mmol)、3-フルオロ-4-ヒドロキシアセトフェノン(II-67)(876 mg, 5.68 mmol)、炭酸セシウム(1.85 g, 5.68 mmol)をNMP(5 mL)に溶解し、マイクロウェーブ照射下、120℃で30分間攪拌した。反応液を冷却し、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル/n-ヘキサンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(IV-134)(収量 465 mg, 収率 53%)を得た。
工程2
化合物(IV-133)と同様の製造方法により、化合物(IV-134)(460 mg, 1.48 mmol)から化合物(IV-135)(収量 438 mg, 収率 95%)を得た。
工程3
化合物(I-127)と同様の製造方法により、化合物(IV-135)(438 mg, 1.40 mmol)及び4-メトキシピリジン-3-ボロン酸一水和物(V-28)(322 mg, 2.11 mmol)から化合物(I-393)(収量 271 mg, 収率 57%)を白色固体として得た。
工程4
化合物(I-393)(50.0 mg, 0.147 mmol)をTFA(10 mL)に溶解後、トリエチルシラン(51.2 mg, 0.441 mmol)を添加し、60℃で1時間攪拌した。その後、減圧下で反応溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加え、分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(I-394)(収量 14.6 mg, 収率 31%)を無色油状物として得た。
実施例396
2-[4-(2-エトキシエチル)フェノキシ]-2’-メトキシ-3,3’-ビピリジン(I-396)の製造
工程1
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-58)(1.00 g, 3.40 mmol)及び2-メトキシピリジン-3-ボロン酸(V-26)(676 mg, 4.42 mmol)から化合物(I-395)(収量 944 mg, 収率 86%)を橙色油状物として得た。
工程2
化合物(I-145)と同様の製造方法により、化合物(I-395)(30.0 mg, 0.0931 mmol)及び臭化エチル(10 μL, 0.14 mmol)から化合物(I-396)(収量 9.8 mg, 収率 37%)を無色油状物として得た。
実施例397
4-{[2’-メトキシ-(3,3’-ビピリジン)-2-イル]オキシ}フェネチル アセテート(I-397)の製造
化合物(I-395)(30.0 mg, 0.0931 mmol)をDMF(1.0 mL)に溶解した後、塩化アセチル(8.0 μL, 0.112 mmol)及びDIPEA(24 μL, 0.140 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。その後、反応液に水素化ナトリウム(5.4 mg, 0.112 mmol)を氷冷下で加え、室温で24時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(I-397)(収量 4.9 mg, 収率 15%)を白色固体として得た。
実施例398
4-{[2’-メトキシ-(3,3’-ビピリジン)-2-イル]オキシ}フェネチル ジメチルカルバメート(I-398)の製造
化合物(I-397)と同様の製造方法により、化合物(I-395)(30.0 mg, 0.0931 mmol)及びジメチルカルバモイルクロリド(10 μL, 0.11 mmol)から化合物(I-398)(収量 20.5 mg, 収率 56%)を無色油状物として得た。
実施例400
2-{4-[2-(1H-ピラゾール-1-イル)エチル]フェノキシ}-2’-メトキシ-3,3’-ビピリジン(I-400)の製造
工程1
化合物(I-395)(100 mg, 0.310 mmol)をDCM(1.5 mL)に溶解した後、TEA(0.13 mL, 0.93 mmol)及びメタンスルホニルクロリド(36 μL, 0.47 mmol)を加え、室温で10分間攪拌した。その後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去し、化合物(I-399)(収量 120 mg, 収率 97%)を得た。
工程2
化合物(I-399)(40.0 mg, 0.0999 mmol)をDMF(0.50 mL)に溶解した後、ピラゾール(10.2 mg, 0.150 mmol)及び炭酸セシウム(65.1 mg, 0.200 mmol)を加え、室温で19時間攪拌した。その後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル, n-ヘキサン：酢酸エチル = 97：3 → 60：40)で精製し、化合物(I-400)(収量 21.4 mg, 収率 58%)を無色油状物として得た。
実施例401
2-メトキシ-2’-{4-[2-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル]フェノキシ}-3,3’-ビピリジン(I-401)の製造
化合物(I-400)と同様の製造方法により、化合物(I-399)(40.0 mg, 0.0999 mmol)及び4-メチルピラゾール(12.3 mg, 0.150 mmol)から化合物(I-401)(収量13.1 mg, 収率 34%)を無色油状物として得た。
実施例404
2-{4-[2-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチル]フェノキシ}-2’-メトキシ-3,3’-ビピリジン(I-404)の製造
工程1
化合物(I-390)(118 mg, 0.390 mmol)をDMF(1.0 mL)に溶解し、化合物(M-61)(138 mg, 0.468 mmol)、Pd(PPh3)4(13.7 mg, 0.0195 mmol)、ヨウ化銅(7.4 mg, 0.039 mmol)及びTEA(1.0 mL)を順次加え、室温で13時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 97：3 → 60：40)で精製し、化合物(I-402)(収量 54.8 mg, 収率 38%)を白色固体として得た。
工程2
化合物(I-402)(50.2 mg, 0.135 mmol)をメタノール(2.0 mL)及び酢酸エチル(1.0 mL)に溶解し、20%Pd(OH)2/C(10.0 mg)を加え、風船を用いた水素雰囲気下、室温で13時間攪拌した。反応液をろ過し、減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、n-ヘキサン：酢酸エチル = 80：20 → 0：100)で精製し、化合物(I-403)(収量 33.8 mg, 収率 67%)を無色油状物として得た。
工程3
化合物(I-145)と同様の製造方法により、化合物(I-403)(19.9 mg, 0.0534 mmol)及び臭化エチル(6.0 μL, 0.080 mmol)から化合物(I-404)(収量 12.9 mg, 収率 60%)を無色油状物として得た。
実施例407
2-[4-(ブタ-3-イン-1-イル)フェノキシ]-2’-メトキシ-3,3’-ビピリジン(I-407)の製造
工程1
化合物(IV-78)(1.50 g, 4.46 mmol)のTHF(15 mL)溶液に水素化ホウ素リチウム(3 mol/L THF溶液, 1.5 mL, 4.5 mmol)を氷冷下で加え、室温で10時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 95：5 → 40：60)で精製し、化合物(IV-136)(収量 1.40 g、収率 定量的)を無色油状物として得た。
工程2
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-136)(500 mg, 1.62 mmol)及び2-メトキシピリジン-3-ボロン酸(V-26)(323 mg, 2.11 mmol)から化合物(I-405)(収量 495 mg, 収率 91%)を黄色固体として得た。
工程3
化合物(I-405)(420 mg, 1.25 mmol)をDCM(3.0 mL)に溶解した後、DMP(797 mg, 1.88 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。その後、反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 97：3 → 60：40)で精製し、化合物(I-406)(収量 193 mg, 収率 46%)を無色油状物として得た。
工程4
化合物(I-406)(152 mg, 0.453 mmol)をメタノール(2.0 mL)に溶解し、炭酸カリウム(125 mg, 0.906 mmol)及び大平-ベストマン試薬(0.10 mL, 0.680 mmol)を順次加え、室温で4.5時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(I-407)(収量 142 mg、収率95%)を白色固体として得た。
実施例408
5-(4-{[2’-メトキシ-(3,3’-ビピリジン)-2-イル]オキシ}フェネチル)-3-メチルイソキサゾール(I-408)の製造
工程1
化合物(M-62)(50 μL, 0.81 mmol)をDMF(2.0 mL)に溶解し、NCS(130 mg, 0.976 mmol)を加え、室温で17時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧条件下で溶媒を留去し、化合物(M-63)を調製した後、エタノール(1.0 mL)を加えてエタノール溶液とした。
工程2
化合物(I-407)(50.0 mg, 0.151 mmol)をエタノール(1.0 mL)に溶解し、TEA(63 μL, 0.45 mmol)及び化合物(M-63)のエタノール溶液(1.0 mL, 0.81 mmol)を順次加え、室温で20時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄した後、減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル, n-ヘキサン：酢酸エチル = 97：3 → 70：30)で精製することにより化合物(I-408)(収量 21.8 mg, 収率 37%)を無色油状物として得た。
実施例409
3-(4-{[2’-メトキシ-(3,3’-ビピリジン)-2-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸メチル(I-409)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-78)(50.0 mg, 0.149 mmol)及び2-メトキシピリジン-3-ボロン酸(V-26)(34.3 mg, 0.224 mmol)から化合物(I-409)(収量 47.4 mg, 収率 87%)を白色固体として得た。
実施例411
5-(4-{[2’-メトキシ-(3,3’-ビピリジン)-2-イル]オキシ}フェネチル)-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール(I-411)の製造
工程1
化合物(I-409)(2.60 g, 7.14 mmol)をメタノール(12 mL)及びTHF(12 mL)に溶解し、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(7.2 mL, 14 mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。反応液に2 mol/L塩酸(10 mL)を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。減圧条件下で溶媒を留去し、化合物(I-410)(収量 2.50 g, 収率 定量的)を白色固体として得た。
工程2
化合物(I-410)(50.0 mg, 0.143 mmol)をDMF(1.0 mL)に溶解した後、DIPEA(0.10 mL, 0.57 mmol)及びHATU(81.4 mg, 0.22 mmol)を加え、室温で10分間攪拌した。その後、反応液にN’-ヒドロキシアセトイミダミド(21.2 mg, 0.286 mmol)を加え、室温で19時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。減圧条件下で溶媒を留去し、残留物をDMF(1.0 mL)に溶解した後、140℃で14時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。減圧条件下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 95：5 → 60：40)で精製し、化合物(I-411)(収量 17.8 mg, 収率 32%)を無色油状物として得た。
実施例412
7-{2-[4-(2-エトキシエチル)フェノキシ]ピリジン-3-イル}ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(I-412)の製造
工程1
化合物(I-145)と同様の製造方法により、化合物(IV-58)(300 mg, 1.02 mmol)及び臭化エチル(0.11 mL, 1.5 mmol)から化合物(IV-137)(収量 286 mg, 収率 87%)を無色油状物として得た。
工程2
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-137)(30.0 mg, 0.0931 mmol)及びピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-ボロン酸(V-49)(30.1 mg, 0.186 mmol)から化合物(I-412)(収量 3.0 mg, 収率 9%)を白色固体として得た。
実施例413
7-{2-[4-(1,1-ジフルオロ-2-メトキシエチル)フェノキシ]ピリジン-3-イル}ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(I-413)の製造
工程1
化合物(I-145)と同様の製造方法により、化合物(IV-85)(500 mg, 1.52 mmol)及びヨウ化メチル(190 μL, 3.0 mmol)から化合物(IV-138)(収量 410 mg, 収率 79%)を得た。
工程2
化合物(VIa-2)と同様の製造法により、化合物(IV-138)(209 mg, 0.607 mmol)、iPrMgBr・LiClの1.3 mol/L THF溶液(700 μL, 0.910 mmol)及びホウ酸トリイソプロピル(423 μL, 1.82 mmol)から化合物(VIa-10)(収量 188 mg, 収率 定量的)を黄色固体として得た。
工程3
化合物(I-36)と同様の製造方法により、化合物(VIa-10)(60.0 mg, 0.194 mmol)及び7-ヨードピラゾロ[1,5-a]ピリジン(VII-51)(61.6 mg, 0.252 mmol)から化合物(I-413)(収量 28.0 mg, 収率 38%)を無色油状物として得た。
実施例414
4-{[4’-クロロ-(3,3’-ビピリジン)-2-イル]オキシ}安息香酸エチル(I-414)の製造
工程1
化合物(IV-50)(1.50 g, 4.66 mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(2.36 g, 9.26 mmol)、PdCl2(dppf)・DCM(190 mg, 0.233 mmol)及び酢酸カリウム(1.37 g, 14.0 mmol)の1,4-ジオキサン(15 mL)懸濁液を、100℃で18時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 97：3 → 70：30)で精製し、化合物(VIb-1)(収量 749 mg、収率44%)を薄黄色油状物として得た。
工程2
化合物(I-36)と同様の製造方法により、化合物(VII-48)(141 mg, 0.733 mmol)及び化合物(VIb-1)(300 mg, 0.488 mmol)から化合物(I-414)(収量 127 mg, 収率 73%)を無色油状物として得た。
実施例415
4-{[4’-エトキシ-(3,3’-ビピリジン)-2-イル]オキシ}安息香酸エチル(I-415)の製造
工程1
化合物(VII-48)(300 mg, 1.56 mmol)のTHF(5.0 mL)溶液に、ナトリウムエトキシド(20%エタノール溶液, 1.8 mL, 4.6 mmol)を加え、55℃で6時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル, n-ヘキサン：酢酸エチル = 95：5 → 50：50)で精製し、化合物(VII-55)(収量 264 mg、収率 84%)を黄色油状物として得た。
工程2
化合物(VIb-1)(300 mg, 0.488 mmol)、化合物(VII-55)(148 mg, 0.732 mmol)、(A-taPhos)2PdCl2(17.3 mg, 0.0244 mmol)、及びフッ化セシウム(148 mg, 0.974 mmol)を1,4-ジオキサン(1.5 mL)及び水(0.30 mL)に溶解し、マイクロウェーブ照射下、120℃で30分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(I-415)(収量 162 mg、収率91%)を無色油状物として得た。
実施例416
4-{[4’-エチル-(3,3’-ビピリジン)-2-イル]オキシ}安息香酸エチル(I-416)の製造
化合物(I-414)(39.1 mg, 0.110 mmol)のTHF(0.50 mL)溶液に、PdCl2(dppf)・DCM(9.0 mg, 0.011 mmol)及びジエチル亜鉛(1.0 mol/L THF溶液, 0.17 mL, 0.17 mmol)を加え、70℃で1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(I-416)(収量 24.2 mg、収率 63%)を無色油状物として得た。
実施例418
4-{[4’-メトキシ-(3,3’-ビピリジン)-2-イル]オキシ}安息香酸イソプロピル(I-418)の製造
工程1
化合物(I-245)(343 mg, 0.979 mmol)をエタノール(2.0 mL)及びTHF(2.0 mL)に溶解し、4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.49 mL, 1.96 mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。反応液に5 mol/L塩酸(0.50 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(I-417)(収量 250 mg、収率79%)を白色固体として得た。
工程2
化合物(I-417)(23.0 mg, 0.0710 mmol)のDMF(0.90 mL)溶液に、イソプロピルアルコール(55 μL, 0.71 mmol)、TEA(50 μL, 0.36 mmol)、EDCI・HCl(20.5 mg, 0.107 mmol)及びHOBt・H2O(10.9 mg, 0.0710 mmol)を順次加え、30℃で19時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル, n-ヘキサン：酢酸エチル = 95：5 → 50：50)で精製し、化合物(I-418)(収量 1.7 mg、収率 7%)を無色油状物として得た。
実施例419
4-{[4’-メチル-(3,3’-ビピリジン)-2-イル]オキシ}安息香酸エチル(I-419)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-50)(50.0 mg, 0.155 mmol)及び4-メチルピリジン-3-ボロン酸(V-25)(31.9 mg, 0.233 mmol)から化合物(I-419)(収量 11.3 mg, 収率 22%)を無色油状物として得た。
実施例421
5-(4-{[4’-メチル-(3,3’-ビピリジン)-2-イル]オキシ}フェニル)-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール(I-421)の製造
工程1
化合物(I-417)と同様の製造方法により、化合物(I-419)(297 mg, 0.888 mmol)から化合物(I-420)(収量 200 mg, 収率 74%)を白色固体として得た。
工程2
化合物(I-411)と同様の製造方法により、化合物(I-420)(30.0 mg, 0.0979 mmol)及びN’-ヒドロキシアセトイミダミド(14.5 mg, 0.196 mmol)から化合物(I-421)(収量 2.5 mg, 収率 7%)を白色固体として得た。
実施例422
1-(4-{[4’-メチル-(3,3’-ビピリジン)-2-イル]オキシ}フェニル)エタノン(I-422)の製造
化合物(I-127)と同様の製造方法により、化合物(IV-49)(1.00 g, 3.42 mmol)及び4-メチルピリジン-3-ボロン酸(V-25)(703 mg, 5.13 mmol)から化合物(I-422)(収量 747 mg、収率72%)を黄色固体として得た。
実施例423
2-メチル-5-(4-{[4’-メチル-(3,3’-ビピリジン)-2-イル]オキシ}フェニル)オキサゾール(I-423)の製造
酢酸タリウム(56.4 mg, 0.148 mmol)のアセトニトリル(0.50 mL)溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸(39 μL, 0.44 mmol)を加え、室温で15分間攪拌した。反応液に化合物(I-422)(30.0 mg, 0.0986 mmol)のアセトニトリル(1.0 mL)溶液を80℃で加え、2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(I-423)(収量 9.7 mg、収率29%)を白色固体として得た。
実施例424
1-(4-{[4’-メチル-(3,3’-ビピリジン)-2-イル]オキシ}フェニル)ブタン-1,3-ジオン(I-424)の製造
化合物(I-422)(100 mg, 0.329 mmol)のTHF(1.5 mL)溶液に、水素化ナトリウム(65.7 mg, 1.64 mmol)を氷冷下で加え、室温で15分間攪拌した。反応液に酢酸エチル(0.13 mL, 1.3 mmol)を45℃で加え、45℃で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 80：20 → 20：80)で精製し、化合物(I-424)(収量 50.7 mg、収率 45%)を白色固体として得た。
実施例425
3-メチル-5-(4-{[4’-メチル-(3,3’-ビピリジン)-2-イル]オキシ}フェニル)イソオキサゾール(I-425)の製造
ヒドロキシルアミン塩酸塩(44.0 mg, 0.630 mmol)のIPA(0.50 mL)懸濁液に、TEA(9.0 μL, 0.065 mmol)を加え、室温で15分間攪拌した。反応液にTFA(10 μL, 0.13 mmol)を加え、室温で15分間攪拌した。反応液に化合物(I-424)(20.0 mg, 0.0577 mmol)を加え、60℃で2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル, n-ヘキサン：酢酸エチル = 95：5 → 50：50)で精製し、化合物(I-425)(収量 13.1 mg、収率 66%)を白色固体として得た。
実施例426
2-(4-ヨードフェノキシ)-4’-メチル-3,3’-ビピリジン(I-426)の製造
工程1
化合物(I-127)と同様の製造方法により、化合物(III-8)(3.00 g, 17.0 mmol)及び4-メチルピリジン-3-ボロン酸(V-25)(3.96 g, 25.6 mmol)から、化合物(VIII-6)(収量 1.90 g, 収率 59%)を黄色油状物として得た。
工程2
化合物(IV-1)と同様の製造方法により、化合物(VIII-6)(1.90 g, 10.1 mmol)及び4-ヨードフェノール(II-38)(2.67 g, 12.1 mmol)から化合物(I-426)(収量 2.86 g, 収率 73%)を白色固体として得た。
実施例428
5-メチル-2-(4-{[4’-メチル-(3,3’-ビピリジン)-2-イル]オキシ}フェニル)チアゾール(I-428)の製造
工程1
化合物(I-426)(1.70 g, 4.38 mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(358 mg, 0.438 mmol)、PdCl2(dppf)・DCM(358 mg, 0.438 mmol)及び酢酸カリウム(1.29 g, 13.1 mmol)を1,4-ジオキサン(10 mL)に溶解し、マイクロウェーブ照射下、120℃で30分間攪拌した。反応液を放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(I-427)(収量 1.64 g, 収率 96%)を茶色固体として得た。
工程2
化合物(I-427)(50.0 mg, 0.129 mmol)、2-ブロモ-5-メチルチアゾール(34.4 mg, 0.193 mmol)、(A-taPhos)2PdCl2(4.6 mg, 6.5 μmol)及び炭酸セシウム(83.9 mg, 0.258 mmol)の1,4-ジオキサン(1.0 mL)懸濁液を、マイクロウェーブ照射下、120℃で30分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 50：50 → 0：100)で精製し、化合物(I-428)(収量 7.8 mg, 収率 17%)を無色油状物として得た。
実施例429
4’-メチル-2-[4-(ピリミジン-2-イル)フェノキシ]-3,3’-ビピリジン(I-429)の製造
化合物(I-428)と同様の製造方法により、化合物(I-427)(50.0 mg, 0.129 mmol)及び2-ブロモピリミジン(30.7 mg, 0.193 mmol)から化合物(I-429)(収量 3.8 mg, 収率 9%)を無色油状物として得た。
実施例430
4’-メチル-2-[4-(ピリジン-4-イル)フェノキシ]-3,3’-ビピリジン(I-430)の製造
化合物(I-427)(50.0 mg, 0.129 mmol)、4-ヨードピリジン(39.6 mg, 0.193 mmol)、(A-taPhos)2PdCl2(4.6 mg, 0.0064 mmol)及びフッ化セシウム(58.7 mg, 0.386 mmol)を1,4-ジオキサン(0.50 mL)及び水(0.050 mL)に溶解し、マイクロ波照射下、120℃で30分間攪拌した。反応液を放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製し、化合物(I-430)(収量 13.8 mg, 収率 32%)を無色油状物として得た。
実施例431
4’-メチル-2-[4-(ピリジン-2-イル)フェノキシ]-3,3’-ビピリジン(I-431)の製造
化合物(I-430)と同様の製造方法により、化合物(I-427)(50.0 mg, 0.129 mmol)及び2-ブロモピリジン(30.5 mg, 0.193 mmol)から化合物(I-431)(収量 5.1 mg, 収率 12%)を無色油状物として得た。
実施例432
4’-メチル-2-[4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]-3,3’-ビピリジン(I-432)の製造
化合物(I-426)(30.0 mg, 0.0773 mmol)のトルエン(1.0 mL)溶液に、4-メチルピラゾール(12.9 mg, 0.157 mmol)、ヨウ化銅(1.5 mg, 0.0079 mmol)、(1S,2S)-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(2.2 mg, 0.015 mmol)及び炭酸カリウム(32.0 mg, 0.232 mmol)を順次加え、マイクロウェーブ照射下、150℃で30分間攪拌した。その後、反応液に4-メチルピラゾール(12.9 mg, 0.157 mmol)及びヨウ化銅(1.5 mg, 0.0079 mmol)を順次加え、マイクロウェーブ照射下、160℃で30分間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄し、減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル, n-ヘキサン：酢酸エチル = 95：5 → 60：40)で精製し、化合物(I-432)(収量 3.4 mg、収率 13%)を白色固体として得た。
実施例433
2-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]-4’-メチル-3,3’-ビピリジン(I-433)の製造
化合物(I-432)と同様の製造方法により、化合物(I-426)(50.0 mg, 0.129 mmol)及びピラゾール(17.5 mg, 0.257 mmol)から化合物(I-433)(収量 2.0 mg, 収率 5%)を無色油状物として得た。
実施例434
2,2-ジフルオロ-2-(4-{[2’-メトキシ-(3,3’-ビピリジン)-2-イル]オキシ}フェニル)エタノール(I-434)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-85)(150 mg, 0.454 mmol)及び2-メトキシピリジン-3-ボロン酸(V-26)(83.0 mg, 0.545 mmol)から、化合物(I-434)(収量 136 mg, 収率 84%)を無色油状物として得た。
実施例435
2-メトキシ-2’-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオ}-3,3’-ビピリジン(I-435)の製造
工程1
化合物(IV-1)と同様の製造方法により、4-トリフルオロメチルチオフェノール(IIc-1)(184 μL, 1.36 mmol)及び化合物(III-8)(200 mg, 1.14 mmol)から化合物(IV-139)(収量 325 mg、収率 86%)を白色固体として得た。
工程2
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-139)(40.0 mg, 0.120 mmol)及び2-メトキシピリジン-3-ボロン酸(V-26)(27.5 mg, 0.180 mmol)から化合物(I-435)(収量 33.1 mg、収率 76%)を無色油状物として得た。
実施例436
3-(2-メトキシフェニル)-2-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオ}ピリジン(I-436)の製造
化合物(I-1)と同様の製造方法により、化合物(IV-138)(40.0 mg, 0.120 mmol)及び2-メトキシフェニルボロン酸(V-1)(94.1 mg, 0.619 mmol)から化合物(I-436)(収量 116 mg, 収率 77%)を白色固体として得た。
実施例439
3-(2-メトキシフェニル)-2-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピリジン(I-439)の製造
工程1
3-ブロモピコリン酸(M-64)(2.02 g, 10.0 mmol)をDCM(20.0 mL)に溶解した後、DIPEA(5.19 mL, 30.0 mmol)、HATU(4.56 g, 12.0 mmol)及びN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.17 g, 12.0 mmol)を加え、室温で20時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、n-ヘキサン：酢酸エチル = 80：20 → 20：80)で精製し、化合物(M-65)(収量1.91 g, 収率 78%)を白色固体として得た。
工程2
化合物(M-65)(1.00 g, 4.08 mmol)、2-メトキシフェニルボロン酸(V-1)(806 mg, 5.30 mmol)、(A-taPhos)2PdCl2(144 mg, 0.204 mmol)及び炭酸セシウム(2.66 g, 8.16 mmol)を1,4-ジオキサン(10 mL)及び水(1 mL)に溶解し、マイクロウェーブ照射下、120℃で30分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、n-ヘキサン：酢酸エチル = 80：20 → 30：70)で精製し、化合物(M-66)(収量 947 mg、収率 85%)を白色固体として得た。
工程3
4-トリフルオロメチルブロモベンゼン(563 mg, 2.50 mmol)のTHF溶液(2.5 mL)にマグネシウム粉末(60.0 mg, 2.47 mmol)及びヨウ素(1粒)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を氷冷し、化合物(M-66)(610 mg, 2.24 mmol)のTHF(6.5 mL)溶液を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、30分攪拌後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル = 100：0 → 70：30)で精製し、化合物(I-437)(収量 447 mg、収率 56%)を白色固体として得た。
工程4
化合物(I-437)(215 mg, 0.602 mmol)のメタノール(4.0 mL)溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(46.0 mg, 1.22 mmol)を添加し、室温で1.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル= 90：10 → 50：50)で精製し、化合物(I-438)(収量 217 mg, 収率 定量的)を無色油状物として得た。
工程5
化合物(I-438)(50.0 mg, 0.139 mmol)をDCM(0.70 mL)に溶解し、TEA(29.1 μL, 0.209 mmol)及びメタンスルホニルクロリド(14.0 μL, 0.181 mmol)を氷冷下で加え30分間攪拌した。反応液を氷冷し、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をメタノール(1.0 mL)に溶解し、10%Pd/C(15 mg)を加え、風船を用いた水素雰囲気下、室温で18時間攪拌した。セライトを通して反応液をろ過し、メタノールで洗浄した。減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1回目：シリカゲル、n-ヘキサン：酢酸エチル = 95：5 → 60：40、2回目：NHシリカゲル、n-ヘキサン：酢酸エチル = 100：0 → 80：20)で精製し、化合物(I-439)(収量 8.8 mg, 収率 18%)を無色油状物として得た。
化合物(I-1)と同様の製造方法(鈴木・宮浦クロスカップリング反応)により、化合物(I-440)〜化合物(I-502)、化合物（I-576）及び化合物（I-577）を合成した。各化合物の構造と物性値を表54〜表61及び表71に示す。
化合物(I-127)と同様の製造方法(鈴木・宮浦クロスカップリング反応)により、化合物(I-503)〜化合物(I-507)を合成した。各化合物の構造と物性値を表61及び表62に示す。
化合物(I-36)と同様の製造方法(鈴木・宮浦クロスカップリング反応)により、化合物(I-508)〜化合物(I-515)を合成した。各化合物の構造と物性値を表62及び表63に示す。
化合物(I-1)と同様にSNアリール反応によりハロゲン化アリール化合物(IV)を得た後(工程1)、鈴木・宮浦クロスカップリング反応(工程2)により、化合物(I-516)〜化合物(I-527)を合成した。各化合物の構造と物性値を表63及び表64に示す。
化合物(I-318)と同様に鈴木・宮浦クロスカップリング反応により一般式(VIII)で表される化合物を得た後(工程1)、一般式(II)で表される化合物とのSNアリール反応により、化合物(I-528)〜化合物(I-532)を合成した。各化合物の構造と物性値を表65に示す。
化合物(I-331)と同様に、ハロゲン化アリール化合物(IV)をボロン酸化合物(VIa)若しくはボロン酸エステル化合物(VIb)へ導いた後(工程1)、ハロゲン化アリール(VII)と鈴木・宮浦クロスカップリング反応(工程2)により、化合物(I-533)〜化合物(I-537)を合成した。各化合物の構造と物性値を表65及び表66に示す。
化合物(I-175)と同様の製造方法により、化合物(I-538)を合成した。化合物の構造と物性値を表66に示す。
化合物(I-173)と同様の製造方法により、化合物(I-539)を合成した。化合物の構造と物性値を表66に示す。
化合物(I-145)と同様の製造方法により、化合物(I-540)〜化合物(I-547)を合成した。各化合物の構造と物性値を表66及び表67に示す。
化合物(I-146)と同様の製造方法により、化合物(I-548)及び化合物(I-549)を合成した。各化合物の構造と物性値を表67に示す。
化合物(IV-30)と同様の製造方法により、ハロゲン化合物(I)からSNアリール反応により化合物(I-550)〜化合物(I-554)及び化合物（I-578）を合成した。各化合物の構造と物性値を表67、表68及び表71に示す。
化合物(I-182)と同様の製造方法により、種々のハロゲン化合物(IV)からアミノ化後(工程1)、鈴木・宮浦クロスカップリング反応(工程2)により、化合物(I-555)〜化合物(I-565)を合成した。各化合物の構造と物性値を表68及び表69に示す。
化合物(I-186)と同様の製造方法により、化合物(I-566)を合成した。化合物の構造と物性値を表69に示す。
化合物(I-386)と同様の製造方法により、化合物(I-567)を合成した。化合物の構造と物性値を表69に示す。
化合物(I-222)と同様の製造方法により、NCS(反応試薬)をNBSに代えて化合物(I-568)を合成した。化合物の構造と物性値を表70に示す。
化合物(I-198)と同様の製造方法により、園頭クロスカップリング反応(工程1)、続く接触水素化反応(工程2)により化合物(I-569)〜化合物(I-573)、化合物（I-579）及び化合物（I-580）を合成した。各化合物の構造と物性値を表70及び表71に示す。
化合物(I-326)と同様の製造方法により、化合物(III-10)からSNアリール反応(工程1)、ボリル化(工程2)、続く鈴木・宮浦クロスカップリング反応(工程3)により、化合物(I-574)を合成した。化合物の構造と物性値を表70に示す。
化合物(I-178)と同様の製造方法により、5-ブロモ-2-t-ブチルピリミジンから4工程で化合物(I-575)を合成した。化合物の構造と物性値を表70に示す。
化合物(I-400)と同様の製造方法により、化合物(I-581)を合成した。化合物の構造と物性値を表71に示す。
化合物(I-52)と同様の製造方法により、NBS(反応試薬)をSelectFluor(登録商標)に代えて化合物(I-582)を合成した。化合物の構造と物性値を表71に示す。

試験例1: 抗真菌活性評価試験
トリコフィトン メンタグロフィテス菌及びトリコフィトン ルブルム菌に対する最小発育阻止濃度(MIC)は、Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI)のガイドラインM38-A2を参考にして、以下の手順で測定した。
測定方法の参考文献: National Committee for Clinical Laboratory Standards. Reference method for broth dilution antifungal susceptibility testing of filamentous fungi. Approved standard Second edition M38-A2. Wayne, PA: National Committee for Clinical Laboratory Standards, 2008.
試験化合物溶液: 試験化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に2.5 mg/mLの濃度で溶解し、これを原液としてDMSOで適宜希釈し2倍希釈系列を作製した。対照化合物として、テルビナフィン及びアモロルフィンを用いた。
試験菌株: Trichophyton mentagrophytes SM-110及びTrichophyton rubrum KD-1130を用いた。
接種菌液の調製: 上記試験菌株を0.05% ツイン80含有生理食塩水に懸濁して、血球計算盤を用いてTrichophyton属真菌を1×106 cells/mLの菌濃度に調製した。次に、試験培地のMOPS緩衝RPMI1640培地(pH 7.0)を用いて、Trichophyton属真菌の菌液を250倍希釈し(4×103 cells/mL)、接種菌液とした。
Trichophyton 属真菌に対するMIC測定: 96穴U底マイクロプレートの所定のウェルにMOPS緩衝RPMI1640培地(pH 7.0)を100 μLずつ分注した。次に、試験化合物溶液2 μLを添加し、プレートミキサーで充分に攪拌した。菌液100 μLを接種し、35℃で4日間培養した(最終菌濃度:2×103 cells/mL)。培養後、発育コントロールと比較して80%以上の発育阻止作用が肉眼的に観察されたウェルの最小薬剤濃度を最小発育阻止濃度(MIC:μg/mL)とした。
結果を表72〜79に示す。
表中の略称は、以下の真菌及び化合物を意味する。
T. menta.: Trichophyton mentagrophytes（トリコフィトン メンタグロフィテス）
T. rubrum: Trichophyton rubrum（トリコフィトン ルブルム）
TBF: terbinafine（テルビナフィン）
AMF: amorolfine（アモロルフィン）
試験例2：爪透過性試験
ヒト爪に対する透過性は、フランツセルを用いて、以下に示す方法で測定した。
試験用製剤：試験化合物をプロピレングリコール：エタノール(1：4)混液に、5%濃度で溶解させ、試験用製剤を調製した。対照化合物としてテルビナフィン、アモロルフィンを用いた。
(1)ヒト爪(厚さ300-500 μm)をフランツセル用のネイルアダプターにセッ卜した後、フランツセルに装着した。
(2)フランツセルのレセプター側をリン酸緩衝液で満たした後、32℃の恒温漕の中へ設置した。
(3)試験用製剤を前記ヒト爪に、61 μL/cm2で滴下した後、経日的にレセプター液を採取し、レセプター中の試験化合物濃度を液体クロマトグラフィー質量分析法(LC/MS/MS)により測定した。得られたレセプター中薬物濃度から累積透過薬物量(μg/cm2)を算出した。試験開始後の時間に対して、累積透過薬物量をプロットした際の最終4時点における傾きをFlux(μg/cm2/day)とした。
結果を表80に示す。
表中の略称は、以下の化合物を意味する。
TBF：terbinafine(テルビナフィン)
AMF：amorolfine(アモロルフィン)
本発明のビアリール誘導体(I)又はその塩は、表在性真菌症の原因菌に対して優れた抗真菌活性を示し、これを有効成分とする抗真菌剤はヒトを含む哺乳類動物の真菌による感染症の治療及び予防に有用である。
本出願は、日本国で2015年9月18日に出願された特願2015-185966を基礎としており、その内容は参照することにより本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (1)

  1. 下記式




    で示される化合物からなる群より選択されるビアリール誘導体又はその塩。
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