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JP6352249B2 - 薬剤コート層、薬剤コート層の形態型を制御する方法および医療機器 - Google Patents

薬剤コート層、薬剤コート層の形態型を制御する方法および医療機器 Download PDF

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Description

本発明は、薬剤溶出性の医療機器のための薬剤コート層、薬剤コート層の形態型（morphological form）を制御する方法および医療機器に関する。
近年、バルーンカテーテルに薬剤をコートした薬剤溶出バルーン（Ｄｒｕｇ Ｅｌｕｔｉｎｇ Ｂａｌｌｏｏｎ；以下、ＤＥＢということがある）の開発が積極的に行われており、再狭窄の治療および予防に効果的であると報告されている。バルーンは、薬剤および添加剤を含むコーティングによってコートされており、血管を拡張した際に、バルーンを血管壁に押し付け、薬剤を標的組織に送達させる。
特許文献１は、ＤＥＢを記載し、このＤＥＢは樹脂から形成されたバルーン（拡張部）を有している。バルーンは生理活性物質を放出可能に含有する層を有している構造である。
特表平９‐５００５６１号公報
本発明は、医療機器に薬剤をコートして体内に送達する際に、血管等の体腔を通る送達操作中に薬剤が剥がれ落ちることを防止できる薬剤コート層、および・または標的組織への薬剤移行性に優れる薬剤コート層、薬剤コート層の形態型を制御する方法およびこれらを用いた医療機器を提供することを目的とする。
本発明は、上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねたところ、特定の形態型（以下、型ということがある）を有する薬剤コート層が優れた薬剤コート層であることを知見した発明である。本発明の薬剤コート層を表面に有する医療機器は、以下から選択される少なくとも一つの特性を有する。
１）標的組織に送達する過程で容易に剥がれない薬剤溶出性医療機器である。
２）標的組織への移行性に優れている。
すなわち本発明は以下を提供する。
［１］ 水不溶性薬剤と、テトラヒドロフラン、アセトンおよびエタノールを含む溶媒と、を含有する薬剤コーティング組成物を基材表面に塗布して薬剤コート層を形成する、基材表面に薬剤コート層を形成する方法であって、
前記薬剤コート層を形成する際に、前記溶媒の除去速度を、意図的な加熱／冷却処理およびアニーリング処理のいずれもなしに、前記テトラヒドロフランと前記エタノールの混合比によって調整して前記薬剤コート層の形態型を制御することを特徴とし、
前記薬剤コート層の形態型が、下記（１）〜（４）からなる形態型の群から選択される少なくとも１つの水不溶性薬剤の形態型を有する、基材表面に薬剤コート層を形成する方法。
（１）薬剤コート層全体の表面および内部にほぼ板状の非晶質（アモルファス）が優勢である第一の形態型、
（２）結晶になりかけの小さな不完全な結晶が優勢である第二の形態型、
（３）網目状の小さい不完全な結晶を少なくとも一部に有する第三の形態型、および
（４）針状または棒状、あるいは球状の結晶を少なくとも一部に有する第四の形態型。
［２］ 水不溶性薬剤と、テトラヒドロフラン、アセトンおよびエタノールを含み、かつ、グリセリンを含まない溶媒と、を含有する薬剤コーティング組成物を基材表面に塗布して薬剤コート層を形成する、基材表面に薬剤コート層を形成する方法であって、
前記薬剤コート層を形成する際に、前記溶媒の除去速度を、意図的な加熱／冷却処理およびアニーリング処理のいずれもなしに、前記テトラヒドロフランと前記エタノールの混合比によって調整して前記薬剤コート層の形態型を制御することを特徴とし、
前記薬剤コート層が、下記第一の形態型（以下、型という）および下記第二の形態型からなる群から選択される少なくとも一つの形態型を有し、前記第一の形態型と前記第二の形態型とは同じまたは異なる薬剤を含む、基材表面に薬剤コート層を形成する方法。
（１）薬剤コート層全体の表面および内部にほぼ板状の非晶質（アモルファス）が優勢である第一の形態型、および
（２）結晶になりかけの小さな不完全な結晶が優勢である第二の形態型。
［３］ 前記薬剤コーティング組成物が、さらに、一般式（１−ａ）または（１−ｂ）で表わされるアミジン誘導体を含む、［１］または［２］に記載の基材表面に薬剤コート層を形成する方法。
［４］ 水不溶性薬剤と、テトラヒドロフラン、アセトンおよびエタノールを含み、かつ、グリセリンを含まない溶媒と、を含有する薬剤コーティング組成物を基材上に塗布して薬剤コート層を形成する際に、前記溶媒の除去速度を、意図的な加熱／冷却処理およびアニーリング処理のいずれもなしに、前記テトラヒドロフランと前記エタノールの混合比によって調整して、前記薬剤コート層の形態型を制御する方法であって、
前記薬剤コート層が下記（１）〜（４）の形態型からなる群から選択される少なくとも１つの水不溶性薬剤の形態型を有する、薬剤コート層の形態型を制御する方法。
（１）薬剤コート層全体の表面および内部にほぼ板状の非晶質（アモルファス）が優勢で
ある第一の形態型、
（２）結晶になりかけの小さな不完全な結晶が優勢である第二の形態型、
（３）網目状の小さい不完全な結晶を少なくとも一部に有する第三の形態型、および
（４）針状または棒状、あるいは球状の結晶を少なくとも一部に有する第四の形態型。
なお、塗布して、は後に説明する広義の塗布の意味であり、以下同様とする。
［５］ 水不溶性薬剤と、テトラヒドロフラン、アセトンおよびエタノールを含み、かつ、グリセリンを含まない溶媒と、を含有する薬剤コーティング組成物を基材上に塗布して薬剤コート層を形成する際に、前記溶媒の除去速度を、意図的な加熱／冷却処理およびアニーリング処理のいずれもなしに、前記テトラヒドロフランと前記エタノールの混合比によって調整して、前記薬剤コート層の形態型を制御する方法であって、
前記薬剤コート層が下記第一の形態型および下記第二の形態型からなる群から選択される少なくとも一つの形態型を有し、前記第一の形態型と前記第二の形態型とは同じまたは異なる薬剤を含む、薬剤コート層の形態型を制御する方法。
（１）薬剤コート層全体の表面および内部にほぼ板状の非晶質（アモルファス）が優勢である第一の形態型、および
（２）結晶になりかけの小さな不完全な結晶が優勢である第二の形態型。
［６］ 水不溶性薬剤と、一般式（１−ａ）または（１−ｂ）で表わされるアミジン誘導体と、テトラヒドロフラン、アセトンおよびエタノールを含み、かつ、グリセリンを含まない溶媒と、を含有する薬剤コーティング組成物を基材上に塗布して薬剤コート層を形成する際に、前記溶媒の除去速度を、意図的な加熱／冷却処理およびアニーリング処理のいずれもなしに、前記テトラヒドロフランと前記エタノールの混合比によって調整して、前記薬剤コート層の形態型を制御する方法であって、
前記薬剤コート層が、下記（１）〜（４）の形態型からなる群から選択される少なくとも１つの水不溶性薬剤の形態型を有する、薬剤コート層の形態型を制御する方法。
（１）薬剤コート層全体の表面および内部にほぼ板状の非晶質（アモルファス）が優勢で
ある第一の形態型、
（２）結晶になりかけの小さな不完全な結晶が優勢である第二の形態型、
（３）網目状の小さい不完全な結晶を少なくとも一部に有する第三の形態型、および
（４）針状または棒状、あるいは球状の結晶を少なくとも一部に有する第四の形態型。
［７］ 水不溶性薬剤と、一般式（１−ａ）または（１−ｂ）で表わされるアミジン誘導体と、テトラヒドロフラン、アセトンおよびエタノールを含み、かつ、グリセリンを含まない溶媒と、を含有する薬剤コーティング組成物を基材上に塗布して薬剤コート層を形成する際に、前記溶媒の除去速度を、意図的な加熱／冷却処理およびアニーリング処理のいずれもなしに、前記テトラヒドロフランと前記エタノールの混合比によって調整して、前記薬剤コート層の形態型を制御する方法であって、
前記薬剤コート層が、下記第一の形態型および下記第二の形態型からなる群から選択される少なくとも一つの形態型を有し、前記第一の形態型と前記第二の形態型とは同じまたは異なる薬剤を含む、薬剤コート層の形態型を制御する方法。
（１）薬剤コート層全体の表面および内部にほぼ板状の非晶質（アモルファス）が優勢である第一の形態型、および
（２）結晶になりかけの小さな不完全な結晶が優勢である第二の形態型。
［８］前記水不溶性薬剤が、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、またはエベロリムスである、［４］〜［７］のいずれか１項に記載の方法。
［９］前記コーティング組成物が水を含有しない、［４］〜［８］のいずれか１項に記載の方法。
［１０］医療機器の表面に、［１］〜［３］のいずれか１項に記載の基材表面に薬剤コート層を形成する方法によって薬剤コート層を形成する工程を備える、体内送達時は縮径して送達され、局所で拡径して前記薬剤コート層から薬剤を放出する医療機器の製造方法。
図１は、薬剤コート層［例１］の走査型電子顕微鏡（以下ＳＥＭということがある）像（２０００倍）を示す図面である。 図２は、薬剤コート層［例４］のＳＥＭ像（１０００倍）を示す図面である。 図３は、薬剤コート層［例５］のＳＥＭ像（２０００倍）を示す図面である。 図４は、薬剤コート層［例７］のＳＥＭ像（２０００倍）を示す図面である。 図５Ａは、薬剤コート層［例８Ａ］のＳＥＭ像（２０００倍）を示す図面である。図５Ｂは、薬剤コート層［例８Ｂ］のＳＥＭ像（１０００倍）を示す図面である。図５Ａおよび図５Ｂは、それぞれ、コーティング溶液８から得られた同じ薬剤溶出バルーンの表面の異なる位置での薬剤コート層［例８］のＳＥＭ像を示す図面である。 図６Ａは、比較例の薬剤コート層ＩＮ．ＰＡＣＴ［例１０Ａ］のＳＥＭ像（２０００倍）を示す図面である。図６Ｂは、比較例の薬剤コート層ＩＮ．ＰＡＣＴ［例１０Ｂ］のＳＥＭ像（２０００倍）を示す図面である。図６Ａ、図６Ｂは、［例１０］の別の部分のそれぞれのＳＥＭ像を示す。 図７は、評価１および評価２の結果を示すグラフであり、□は、ラッピング後のＰＴＸ残存率（質量％）を示し、■は、（ラッピング＋デリバリー）後のＰＴＸ残存率（質量％）を示す。図７において、Ｎｏ．４（例４）、Ｎｏ．５（例５）、Ｎｏ．７（例７）、Ｎｏ．８（例８）である。 図８は、評価２における模倣血管１を用いた薬剤コート層耐性評価試験において、模倣血管１内に設置したガイディングカテーテル２に、バルーンカテーテル３を挿入した状態の実験装置の断面模式図である。
＜薬剤コート層＞
基材表面に形成される、
水不溶性薬剤のコート層が、下記（１）〜（４）の型からなる群から選択される少なくとも１つの型を有する薬剤コート層である。
ここで、型の群は、
（１）薬剤コート層全体の表面および内部にほぼ板状の非晶質（アモルファス）が優勢である第一の型、
（２）結晶になりかけの小さな不完全な結晶が優勢である第二の型、
（３）網目状の小さい不完全な結晶を少なくとも一部に有する第三の型、および
（４）針状または棒状、あるいは球状の結晶を少なくとも一部に有する第四の型である。
水不溶性薬剤は各、第一〜第四の型で同じ薬剤であってもよいし異なる薬剤であってもよい。
好ましくは、以下の第１と第２の薬剤コート層が提供される。
第１の薬剤コート層は、
前記薬剤コート層が、第一の型および第二の型からなる群から選択される少なくとも１つの型を有する薬剤コート層であって、
（１）薬剤コート層全体の表面および内部にほぼ板状の非晶質（アモルファス）が優勢である第一の型、および
（２）結晶になりかけの小さな不完全な結晶が優勢である第二の型であり、
第一の型と第二の型は同じまたは異なる薬剤を含み、前記薬剤コート層の形成条件を変化させることにより、第一の型および第二の型の出現が制御できる薬剤コート層である。
（１）第一の型（Ａ）：ほぼ板状の非晶質（アモルファス）が優勢である。
第一の型（Ａ）は、非晶質（アモルファス）が優勢である型（Ａ）の薬剤コート層である。第１の薬剤コーティング組成物をバルーン表面に塗布して得られる薬剤コート層［例１］の表面等が例示できる。［例１］の表面は、図１にＳＥＭ像で示され、後に表１で、１（Ａ）で表わされる。薬剤コート層全体の表面および内部にほぼ板状の非晶質（アモルファス）が優勢である。板状の構造で、表面は平たく均質で、連続的に薬剤コート層がつながっている。
本明細書で「優勢」とは、ＳＥＭ像の１つの視野の５０％以上の面積が占められている形態を意味し、１つのバルーンから観測される薬剤コート層の表面または内部のどちらかにこの形態が存在すればよい。
（２）第二の型（Ｂ）：結晶になりかけの小さい不完全な結晶が優勢である。
第二の型（Ｂ）は、非晶質（アモルファス）の部分もあるが、結晶になりかけの小さい不完全な結晶が優勢である型（Ｂ）の薬剤コート層で、結晶になりかけの小さい不完全な結晶が散らばって複数見える形態がＳＥＭ像の１つの視野の５０％以上の面積が占められている形態を意味する。後に実施例で記載するコーティング溶液４である第１の薬剤コーティング組成物をバルーン表面に塗布して得られる薬剤コート層［例４］の表面（図２に示される）等が例示できる。このような形態は、１つのバルーンから観測される薬剤コート層の表面または内部のどちらかに存在すればその薬剤コート層は、結晶になりかけの小さい不完全な結晶が優勢である第二の型（Ｂ）である。表面は平らではなく、凹凸が存在する。
［例４］の表面は，図２に示され、後に表１で４（Ｂ）で表わされる、結晶なりかけの小さい不完全な結晶が優勢である。
第２の薬剤コート層は、
前記薬剤コート層が、第三の型および第四の型からなる群から選択される少なくとも一つの型を有する薬剤コート層であって、
（３） 網目状の小さい不完全な結晶を少なくとも一部に有する第三の型、および
（４） 針状または棒状、あるいは球状の結晶を少なくとも一部に有する第四の型であり、
第三の型と第四の型は同じまたは異なる薬剤を含み、前記薬剤コート層の形成条件を変化させることにより、第三の型および第四の型の出現が制御できる薬剤コート層である。
（３）第三の型（Ｃ）：網目状の小さい不完全な結晶を少なくとも一部に有する。
第三の型（Ｃ）は、網目状の小さい不完全な結晶を少なくとも一部に有する型（Ｃ）である。薬剤コート層の表面または内部の形態は、後に実施例で記載するコーティング溶液５、である第２の薬剤コーティング組成物をバルーン表面に塗布して得られる薬剤コート層［例５］（図３に示される）等が例示できる。
網目状になった小さい不完全な結晶が優勢である場合とは、［例５］のように、１つ１つの結晶が独立して存在せず、１つの結晶の大きさを特定することが難しく、網目状につながった形状を示す。尚、［例５］は、ＳＥＭで撮影したＳＥＭ像であり、後に表１で、５（Ｃ）で表わされ、網目状の不完全な小さい結晶が優勢である。
（４）第四の型（Ｄ）は、結晶形が優勢な場合（Ｄ）の薬剤コート層の型である。表面または内部の形態は、後に実施例で記載するコーティング溶液７、８、である第２の薬剤コーティング組成物をバルーン表面に塗布して得られる薬剤コート層［例７］、［例８］で結晶（球状）が優勢の表面等が例示できる。結晶形は、針状、棒状、球状等の種々の形態の単独または混合状態が観察される。
Ｄ１）結晶（針状または棒状）が優勢な場合の薬剤コート層［例７］のＳＥＭ像を図４に示す。［例７］の表面は，後に表１で、７（Ｄ１）で表わされ、結晶（針状または棒状）が優勢である。
Ｄ２）結晶（球状）が優勢、もしくは表面がアモルファス膜で覆われていて内部に球状結晶が存在するような場合の薬剤コート層で実施例の［例８］のＳＥＭ像を図５Ａおよび図５Ｂに示す。図５Ａは、後に表１で、８（Ｄ２）で表わされ、結晶（球状）が優勢である。図５Ｂは、後に表１で、８（Ｄ３）で表わされ、表面がアモルファス膜で覆われていて内部に球状結晶が存在する。本発明で得られる球状結晶は、表面が立体的ではなく、押しつぶされたような平らな表面を有する。
＜薬剤コート層の型の制御方法＞
上記の薬剤コート層の（１）〜（４）の型からなる群の各々の型は、水不溶性薬剤と、溶媒とを含有する薬剤コーティング組成物を基材上に塗布して薬剤コート層を形成する際に、前記溶媒の除去速度を調整して薬剤コート層の型を制御する方法で得ることができる。
さらに、薬剤コート層を形成する際に、生理的ｐＨ範囲で陽電荷を帯びる塩基性化合物を存在させることができる。好ましくは上記の薬剤コート層の（１）〜（４）の型の群は、前記生理的ｐＨ範囲で陽電荷を帯びる塩基性化合物が下記一般式（１−ａ）または（１−ｂ）で表わされるアミジン誘導体である。前記アミジン誘導体と水不溶性薬剤とが前記溶媒中に、溶解して存在する薬剤コーティング組成物を用いて薬剤コート層の各型を制御することができる。

各式において、Ｒ１、Ｒ２は各々独立して炭素数１０〜１８のアルキル基である。
本発明の薬剤コート層は、好ましくは以下の薬剤コーティング組成物を用いて以下の各型を制御する方法により得られる。
（１）第１の薬剤コート層：例えば、グリセリンを含まない溶媒を用いて得られる組成物が基材上に塗布乾燥され、溶媒の比率をコントロールすることで出現する型を制御し、溶媒が蒸発除去された後の第１の薬剤コート層の表面を走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）で観察すると、コート層全体の表面および内部において板状の非晶質（アモルファス）が優勢である第一の型および結晶になりかけの小さな不完全な結晶が認められる第二の型からなる群から選択される少なくとも１つの型を含むように制御できる。
（２）第２の薬剤コート層：例えば、グリセリンを含む溶媒を用いて得られる組成物が基材上に塗布乾燥され、溶媒の比率をコントロールすることで出現する型を制御し、溶媒が蒸発除去された後の第２の薬剤コート層は網目状になった小さい不完全な結晶が優勢である第三の型および針状、棒状もしくは球状の結晶を有する結晶が優勢である第四の型から選択される少なくとも１つの型を含むように制御できる。第四の型の結晶形が存在する場合、表面がアモルファスの膜で覆われていて、その膜の下（薬剤コート膜内部）に結晶が認められる場合でも良い。
本発明の薬剤コート層の型を制御する方法は、以下の特徴を有する。
（１）溶媒中に水を使用しない。本発明で水を使用すると、水は溶媒中にごく少量しか混合できず、溶媒中に水を用いると薬剤コート層の前駆体溶液である、薬剤コーティング組成物中で水不溶性薬剤が析出してくる可能性があり、不安定な薬剤コーティング組成物となる。
（２）特別な熱処理（アニーリング）なしに、溶媒の成分およびその比率を制御することで、常温で薬剤コート層の型を制御することができる。
（３）潤滑剤である、溶媒中のグリセリンの有無で得られる薬剤コート層中の型を容易に制御することができる。
（４）溶媒の成分およびその比率を特定範囲に制御することで複数の型が混在しない、広い範囲で特定の型のみを有する薬剤コート層が得られる。
＜薬剤コーティング組成物＞
上記第１の薬剤コート層および第２の薬剤コート層の型を制御するための塗布液である薬剤コーティング組成物の成分を以下に記載する。
〔水不溶性薬剤〕
水不溶性薬剤とは、水に不溶または難溶性である薬剤を意味し、具体的には、水に対する溶解度が、ｐＨ５〜８で５ｍｇ／ｍＬ未満である。その溶解度は、１ｍｇ／ｍＬ未満、さらに、０．１ｍｇ／ｍＬ未満でもよい。水不溶性薬剤は脂溶性薬剤を含む。
いくつかの好ましい水不溶性薬剤の例は、免疫抑制剤、例えば、シクロスポリンを含むシクロスポリン類、ラパマイシン等の免疫活性剤、パクリタキセル等の抗がん剤、抗ウイルス剤または抗菌剤、抗新生組織剤、鎮痛剤および抗炎症剤、抗生物質、抗てんかん剤、不安緩解剤、抗麻痺剤、拮抗剤、ニューロンブロック剤、抗コリン作動剤およびコリン作動剤、抗ムスカリン剤およびムスカリン剤、抗アドレナリン作用剤、抗不整脈剤、抗高血圧剤、ホルモン剤ならびに栄養剤を含む。
水不溶性薬剤は、好ましくは、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、エベロリムスからなる群から選択される少なくとも１つが好ましい。本明細書においてラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、エベロリムスとは、同様の薬効を有する限りそれらの類似体および／またはそれらの誘導体を含む。例えば、パクリタキセルとドセタキセルは類似体の関係にある。ラパマイシンとエベロリムスは誘導体の関係にある。これらのうちでは、パクリタキセルがさらに好ましい。
〔生理的ｐＨ範囲で陽電荷を帯びる塩基性化合物〕
生理的ｐＨ範囲で陽電荷を帯びる塩基性化合物の含有量は、特に限定されないが、上記水不溶性薬剤１００質量部に対して、好ましくは０．５〜１００質量部、より好ましくは２〜８０質量部、さらに好ましくは３〜５０質量部である。
生理的ｐＨとは、生体内、主として血液中のｐＨ範囲であり、具体的には好ましくはｐＨ６．０〜８．０をいう。生理的ｐＨ範囲で陽電荷を帯びる塩基性化合物としては、アミジノ基を有する塩基性化合物、アミノ基を２個以上有する塩基性化合物、ピペリジン環を有する塩基性化合物、４級アミンを有する塩基性化合物であることが好ましく、さらには、下記式１で示される化合物であるのが好ましい。
生理的ｐＨ範囲で陽電荷を帯びた塩基性化合物は、アルキル基部分を有し、該アルキル基部分の疎水性により、水不溶性薬剤および医療機器表面との親和性を高めることができ、標的組織への送達過程における薬剤コート層の脱落を防ぐことができる。一方、アミノ基による正電荷を帯びた部分は、負電荷を帯びた細胞表面との親和性を高めることができる。従って、薬剤でコートしたバルーンカテーテルを、体腔内を経て送達中に薬剤が剥がれることなく標的組織に送達させ、バルーンの拡張と同時にバルーンを血管壁に押しつけ、薬剤を迅速に放出し、組織に移行させることを可能にする。

（式１中、Ａは芳香環を表す。Ｒ1及びＲ2は炭素数１０〜２５のアルキル基またはアルケニル基を表し、Ｒ1およびＲ2は同一であっても異なっていてもよい。Ｘ1およびＸ2は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＣＯＮＨ−または−ＮＨＣＯ−を表し、Ｘ1およびＸ2は同一であっても異なっていてもよい。ｍは０または１、ｎは０または１〜６の整数を表す。）
特に好ましくはｍ＝０、ｎ＝０で直接結合である化合物が好ましく、以下のアミジン誘導体が好ましい。
〔アミジン誘導体〕
下記一般式（１−ａ）または（１−ｂ）で示されるアミジン誘導体が好ましい。
各式において、Ｒ１、Ｒ２は各々独立して炭素数１０〜１８のアルキル基である。
これらのアミジン誘導体の合成法は、特許第３９１９２２７に記載されている。好ましいアミジン誘導体は、以下に例示される。
下記式（３）で示される３，５−ジペンタデシロキシベンズアミジン（以下、ＴＲＸ‐２０ということがある）

下記式（４）で示される３，５−ジヘキサデシロキシベンズアミジン

下記式（５）で示される３，５−ジオクタデシロキシベンズアミジン

下記式（６）で示される３，５−ジデシロキシベンズアミジン

下記式（７）で示される３，４−ジデシロキシベンズアミジン
生理的ｐＨ範囲で陽電荷を帯びた塩基性化合物は、疎水性部を有し、水不溶性薬剤や医療機器表面との親和性を高めることができる。一方、アミノ基による陽電荷を帯びた部分は細胞表面との親和性を高めることができ、アルキル鎖長の疎水部に結合した薬剤を効率良く細胞組織に移行させることができる。
〔溶媒〕
上記の水不溶性薬剤と生理的ｐＨ範囲で陽電荷を帯びる塩基性化合物とを基材上に塗布するための溶媒は、これらの成分を溶解または分散させることができるものであれば特に限定されないが、テトラヒドロフラン、エタノール、アセトン、メタノール、ジクロロメタン、ヘキサン、エチルアセテートおよび水等を例示することができる。具体的には以下の各薬剤コート層でそれぞれ説明する。溶媒中には水を使用しないことが好ましい。水を含む溶媒は不安定になり薬剤コート層を形成する前の前駆体溶液中において水不溶性薬剤が析出してくる場合がある。
薬剤コート層の形成は限定されないが、浸漬法（ディッピング法）、塗布、ピぺッティング法、噴霧法（スプレー法）、スピンコート法、混合溶液含浸スポンジコート法等を適用することができる。なかでも、ピぺッティング法が好ましい。好ましくはバルーンを拡張した状態で、その上に薬剤被膜層を形成する。本明細書ではこれらの方法を総称して広義に塗布すると記載することがある。
以下では第１と第２との薬剤コーティング組成物で異なる点を主として記載する。記載していないことは、第１と第２との薬剤コーティング組成物、第１と第２の薬剤コート層として共通である。
（１）第１の薬剤コーティング組成物および第１の薬剤コート層
１）第１の薬剤コーティング組成物は、水不溶性薬剤とアミジン誘導体とがグリセリンを含まない溶媒に溶解して存在する組成物である。
〔溶媒〕
必須の溶媒：テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦと記載することがある）およびエタノール（以下、ＥｔＯＨと記載することがある）。テトラヒドロフランは、アミジン誘導体を溶解する溶媒として用いる。上記以外で第１の薬剤コーティング組成物に添加してもよい溶媒には、アセトン、メタノール、ジクロロメタン、ヘキサン、およびエチルアセテートが挙げられる。
２）第１の薬剤コーティング組成物の調製。
アミジン誘導体はテトラヒドロフランに溶解する。
水不溶性薬剤はエタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、またはこれらの混合溶媒に溶解する。
上記両方の溶液を製造してから混合し、第１の薬剤コーティング組成物とする。
３）第１の薬剤コート層
医療用機器の基材表面に第１の薬剤コーティング組成物を用いて第１の薬剤コート層を形成することが好ましい。
第１の薬剤コーティング組成物中の溶媒と得られる薬剤コート層との関係。
溶媒比率をコントロールすることによって、第１の薬剤コート層の表面および内部においてほぼ板状の非晶質（アモルファス）が優勢である第一の型（Ａ）と、結晶になりかけの小さい不完全な結晶が認められる第二の型（Ｂ）とが得られる。テトラヒドロフランは、アミジン誘導体および水不溶性薬剤の両方に対して良溶媒であり、かつ揮発性が高いため、テトラヒドロフランの割合が多いほど、第１の薬剤コート層は非晶質が優勢になる。
薬剤コート層［第一の型（Ａ）］は、薬剤コート層全体の表面および内部にほぼ板状の非晶質（アモルファス）が優勢であり、好ましい溶媒の比率（質量％）は以下である。
ＴＨＦ EtOH、Acetone、またはEtOH/Acetone混合液
65%以上、100%以下 0%以上、35%以下
薬剤コート層［第二の型（Ｂ）］は、結晶になりかけの小さな不完全な結晶が優勢であり、好ましい溶媒の比率（質量％）は以下である。
ＴＨＦ EtOH、Acetone、またはEtOH/Acetone混合液
1%以上、15%以下 85%以上、99%以下
〔第一の型（Ａ）ほぼ板状の非晶質（アモルファス）が優勢である場合の薬剤コート層の走査型電子顕微鏡写真（ＳＥＭ）〕
非晶質（アモルファス）が優勢である型（Ａ）の薬剤コート層の表面または内部の形態は、後に実施例で記載するコーティング溶液１、２、３である第１の薬剤コーティング組成物をバルーン表面に塗布して得られる薬剤コート層［例１］、［例２］、［例３］の表面等が例示できる。［例１］は、ＳＥＭ像で、図１に示すように全体が均質で亀裂がある板状の形態を示す。［例２］、［例３］は、ＳＥＭ像で、板状の均質な形態が一部割れている形態を示した。いずれも板状の構造で、平たく均質な表面が連続的につながっている部分がほとんどである。本明細書で「優勢」とは、ＳＥＭ像の１つの視野の５０％以上の面積が占められている形態を意味し、１つのバルーンから観測される薬剤コート層の表面または内部のどちらかにこの形態が存在すればよい。
［例１］の表面は，図１に示され、後に表１で、１（Ａ）で表わされ、ほぼ板状の非晶質（アモルファス）が優勢である。
［例２］の表面は，後に表１で、２（Ａ）で表わされ、非晶質（アモルファス）が優勢である。
［例３］の表面は，後に表１で、３（Ａ）で表わされ、非晶質（アモルファス）が優勢である。
上記１（Ａ）、２（Ａ），３（Ａ）の薬剤コート層（Ａ）は、標的組織に送達する過程で容易に剥がれない。アミジン誘導体である３，５−ジペンタデシロキシベンズアミジン（ＴＲＸ‐２０）が細胞と相互作用することで薬剤の組織移行性が高まる可能性がある。
〔第二の型（Ｂ）結晶になりかけの小さい不完全な結晶が優勢である場合の薬剤コート層の走査型電子顕微鏡写真（ＳＥＭ）〕
非晶質（アモルファス）の部分もあるが、結晶になりかけの小さい不完全な結晶が優勢である型（Ｂ）の薬剤コート層は、結晶になりかけの小さい不完全な結晶が散らばって複数見える形態がＳＥＭ像の１つの視野の５０％以上の面積が占められている形態を意味する。表面は平らではなく、凹凸が存在する。後に実施例で記載するコーティング溶液４である第１の薬剤コーティング組成物をバルーン表面に塗布して得られる薬剤コート層［例４］の表面（図２に示される）等が例示できる。このような形態は、１つのバルーンから観測される薬剤コート層の表面または内部のどちらかに存在すればその薬剤コート層は、（Ｂ）結晶になりかけの小さい不完全な結晶が優勢である場合とする。
［例４］の表面は，図２に示され、後に表１で、４（Ｂ）で表わされ、結晶なりかけの小さい不完全な結晶が優勢である。
上記４（Ｂ）の薬剤コート層（Ｂ）は、標的組織に送達する過程で容易に剥がれない。薬剤コート層に結晶形がみられ、かつアミジン誘導体である３，５−ジペンタデシロキシベンズアミジン（ＴＲＸ‐２０）の特性により標的組織移行率が高くなると予想される。
４）第１の薬剤コート層の特性
４−１）アミジン誘導体のアルキル鎖長の疎水性領域と水不溶性薬剤の疎水性領域が疎水性相互作用し、かつこれらの疎水性領域とバルーン表面との親和性が高いため、標的組織に送達する過程で容易に剥がれずに、患部に十分な量の薬剤を送達できる薬剤コート層である。
４−２）アミジン誘導体の正電荷を帯びた部分が負電荷を帯びた細胞表面と相互作用し、水不溶性薬剤の標的組織への移行性に優れている。
（２）第２の薬剤コーティング組成物および第２の薬剤コート層
１）第２の薬剤コーティング組成物は、水不溶性薬剤とアミジン誘導体とがグリセリンを含む溶媒に溶解して存在する組成物である。
〔溶媒〕
必須の溶媒：溶媒として、テトラヒドロフラン、エタノールおよびグリセリン（グリセロールまたはプロパン−１，２，３−トリオールともいう）を用いる。上記以外で添加してもよい溶媒には、アセトン、メタノール、ジクロロメタン、ヘキサン、エチルアセテートおよび水が挙げられる。
２）第２の薬剤コーティング組成物の調製方法。
アミジン誘導体はテトラヒドロフランに溶解する。
水不溶性薬剤はエタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、またはこれらの混合溶液およびグリセリンに溶解する。
上記両方の溶液を調製してから混合する。グリセリンは最終混合時に添加してもよい。
３）第２の薬剤コート層
医療用機器の表面に第２の薬剤コーティング組成物を用いて第２の薬剤コート層を形成する。
第２の薬剤コーティング組成物中の溶媒と得られる薬剤コート層との関係。
得られる薬剤コート層は、コート層全体において結晶形が優勢であり、中でも網目状になった不完全な小さい結晶が優勢な第三の型（Ｃ）と、針状、棒状または球状の結晶が密に存在する結晶が優勢である第四の型（Ｄ）とが得られる。第三の型または第四の型の結晶形が存在する場合、表面がアモルファスの膜で覆われていて、その膜の下部（薬剤コート層膜内部）に結晶が認められる型も含む。
第２の薬剤コーティング組成物中に溶媒としてグリセリンを含有すると、溶媒の除去速度が遅くなるので水難溶性薬剤が結晶を形成しやすくなり、薬剤コート層が形成されたときに結晶が多くみられると考えられる。また、グリセリンが存在すると、揮発性が高くかつアミジン誘導体および水不溶性薬剤にとって良溶媒であるテトラヒドロフランの量が多くても結晶を形成しやすい。さらに、グリセリンを含有し、かつエタノールもしくはアセトンの含量がテトラヒドロフランに対して多くなると結晶の形態が明確になり、結晶が密な薬剤コート層を形成する。
薬剤コート層［第三の型（Ｃ）］は、網目状の小さい不完全な結晶を少なくとも一部に有する型であり、好ましい溶媒の比率（質量％）は以下である。
ＴＨＦ EtOH、Acetone、 Glycerine
またはEtOH/Acetone混合液
75%以上、97%以下 0%以上、25%以下 0.5%以上、4%以下
薬剤コート層［第四の型（Ｄ）］は、針状または棒状、あるいは球状の結晶を少なくとも一部に有する型であり、好ましい溶媒の比率（質量％）は以下である。
ＴＨＦ EtOH、Acetone、 Glycerine
またはEtOH/Acetone混合液
1%以上、70%以下 29.5%以上、98.5%以下 0.5%以上
第三の型（Ｃ）網目状の小さい不完全な結晶を少なくとも一部に有する第２の薬剤コート層の走査型電子顕微鏡写真（ＳＥＭ）
網目状の小さい不完全な結晶を少なくとも一部に有する第三の型（Ｃ）の薬剤コート層の表面または内部の形態は、後に実施例で記載するコーティング溶液５、６である第２の薬剤コーティング組成物をバルーン表面に塗布して得られる薬剤コート層［例５］（図３に示す）、［例６］の表面等が例示できる。
該網目状になった小さい不完全な結晶が優勢である場合とは、［例５］のように、１つ１つの結晶が独立して存在せず、１つの結晶の大きさを特定することが難しく、網目状につながった形状を示す。また、［例６］のように、表面は板状のアモルファスだが、内部に結晶になりかけの小さい不完全な結晶状態がみられる場合も含む。尚、［例５］は、ＳＥＭで撮影したＳＥＭ像である。
［例５］の表面は，図３に示され、後に表１で、５（Ｃ）と表わされ、網目状の不完全な小さい結晶が優勢である。［例６］の表面は，後に表１で、６（Ｃ）と表わされ、網目状の不完全な小さい結晶が優勢である。
〔第四の型（Ｄ）結晶形が優勢な場合の第２の薬剤コート層の電子顕微鏡写真（ＳＥＭ）〕
結晶形が優勢な場合第四の型（Ｄ）の薬剤コート層の表面または内部の形態は、後に実施例で記載するコーティング溶液７、８、９である第２の薬剤コーティング組成物をバルーン表面に塗布して得られる薬剤コート層［例７］、［例８］、［例９］の表面等が例示できる。結晶形は、針状、棒状または球状等の種々の形態の単独または混合状態が観察される。
Ｄ１）結晶（針状または棒状）が優勢な場合の薬剤コート層［例７］のＳＥＭ像を図４に示す。
［例７］の表面は，後に表１で、７（Ｄ１）と表わされ、結晶（針状または棒状）が優勢である。
Ｄ２）結晶（球状）が優勢、もしくは表面がアモルファス膜で覆われていて内部に球状結晶が存在するような場合の薬剤コート層［例８］のＳＥＭ像を図５Ａおよび図５Ｂに示す。図５Ａは、後に表１で、８（Ｄ２）で表わされ、結晶（球状）が優勢である。本発明で得られる球状結晶は、表面が立体的ではなく、押しつぶされたような平らな表面を有する。図５Ｂは、後に表１で、８（Ｄ３）で表わされ、表面がアモルファス膜で覆われていて内部に球状結晶が存在する。
［例９］の表面は，後に表１で、９（Ｄ２）と表わされ、結晶（球状）が優勢に観察された。
４）第２の薬剤コート層は、
４−１）アミジン誘導体のアルキル鎖長の疎水性領域と水不溶性薬剤の疎水性領域が疎水性相互作用し、かつこれらの疎水性領域とバルーン表面との親和性が高いため、標的組織に送達する過程で容易に剥がれずに、患部に十分な量の薬剤を送達できる薬剤溶出性医療機器である。
４−２）水不溶性薬剤の結晶を有し、かつアミジン誘導体の正の電荷を帯びた部分と負の電荷を帯びた細胞表面との相互作用によって標的組織への薬剤移行性に優れている。
＜医療機器＞
本発明の医療機器は、その基材の表面上に直接またはプライマー層等の前処理層を介して上記薬剤コート層を有する。薬剤コート層には薬剤量を、特に限定されないが、０．１μｇ／ｍｍ２〜１０μｇ／ｍｍ２、好ましくは０．５μｇ／ｍｍ２〜５μｇ／ｍｍ２の密度で、より好ましくは０．５μｇ／ｍｍ２〜３．５μｇ／ｍｍ２、さらに好ましくは１．０μｇ／ｍｍ２〜３．０μｇ／ｍｍ２の密度で含有する。
基材の形状、材質は特に限定されない。金属、樹脂等の材料で、フイルム、板、線材、異形材のいずれでもよく、粒子状であってもよい。
用いられる医療機器は、限定されない。移植可能または挿入可能な医療機器いずれでもよい。長尺であり、血液等の体腔内で縮径して非拡張の状態で送達され、血管や組織等の局所で周方向に拡径されて薬剤コート層から薬剤を放出する医療機器が好ましい。したがって、縮径して送達され、拡径して患部に適用される医療機器は、拡張部を有する医療機器である。薬剤コート層は拡張部の表面の少なくとも一部に設けられる。すなわち、薬剤は少なくとも拡張部の外表面にコートされる。
医療機器の拡張部の材質は、ある程度の柔軟性と血管や組織等に到達した時拡張されてその表面に有する薬剤コート層から薬剤を放出できるようにある程度の硬度を有するものが好ましい。具体的には、金属や、樹脂で構成されるが、薬剤コート層が設けられる拡張部の表面は樹脂で構成されているのが好ましい。拡張部の表面を構成する樹脂としては特に限定されないが、好適にはポリアミド類が挙げられる。すなわち、薬剤をコートする医療機器の拡張部の表面の少なくとも一部がポリアミド類である。ポリアミド類としては、アミド結合を有する重合体であれば特に制限されないが、例えば、ポリテトラメチレンアジパミド（ナイロン４６）、ポリカプロラクタム（ナイロン６）、ポリヘキサメチレンアジパミド（ナイロン６６）、ポリヘキサメチレンセバカミド（ナイロン６１０）、ポリヘキサメチレンドデカミド（ナイロン６１２）、ポリウンデカノラクタム（ナイロン１１）、ポリドデカノラクタム（ナイロン１２）などの単独重合体、カプロラクタム／ラウリルラクタム共重合体（ナイロン６／１２）、カプロラクタム／アミノウンデカン酸共重合体（ナイロン６／１１）、カプロラクタム／ω−アミノノナン酸共重合体（ナイロン６／９）、カプロラクタム／ヘキサメチレンジアンモニウムアジペート共重合体（ナイロン６／６６）などの共重合体、アジピン酸とメタキシレンジアミンとの共重合体、またはヘキサメチレンジアミンとｍ，ｐ−フタル酸との共重合体などの芳香族ポリアミドなどが挙げられる。さらに、ナイロン６、ナイロン６６、ナイロン１１、ナイロン１２などをハードセグメントとし、ポリアルキレングリコール、ポリエーテル、または脂肪族ポリエステルなどをソフトセグメントとするブロック共重合体であるポリアミドエラストマーも、本発明に係る医療用具の基材として用いられる。上記ポリアミド類は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
拡張部を有する医療機器として具体的には、拡張部（ステント）または拡張部（バルーン）を有する長尺なカテーテルが例示できる。
本発明のバルーンは、好ましくは拡張時に本発明の薬剤コート層をその表面に形成され、次にバルーンがラッピングされ（畳まれ）て、血管や、体腔等に挿入され、組織や患部に送達され、患部で拡径されて、薬剤を放出する。
以下に、実施例、比較例を用いて本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されない。なお、以下では実施例、比較例を含めて例で記載する。
１．薬剤溶出バルーンの作製
［例１］
（１）コーティング溶液１の調製
３，５−ジペンタデシロキシベンズアミジン塩酸塩（ＴＲＸ−２０：純正化学、分子量６０９．４１）１４０ｍｇを量りとり、テトラヒドロフラン２ｍＬを加え、溶解し、７０ｍｇ／ｍＬ ＴＲＸ−２０溶液を調製した。一方、パクリタキセル（Ｓｈａｎｇｈａｉ ｚｈoｎｇｎｉ Ｓｕｎｖｅ Ｐｈａｒｍａ ｃｅｕｔｉｃａｌ社、分子量８５３．９１）１６８ｍｇを量りとり、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２ｍＬおよび無水エタノール（ＥｔＯＨ）１ｍＬを加え、溶解し、５６ｍｇ／ｍＬパクリタキセル溶液を調製した。
上記、７０ｍｇ／ｍＬ ＴＲＸ−２０溶液３０μＬおよび５６ｍｇ／ｍＬパクリタキセル溶液２００μＬを加え、混合し、コーティング溶液１（質量比で、ＴＲＸ−２０／ＰＴＸ（Ｗ／Ｗ）＝０．１９／１、溶媒比（体積比）；ＴＨＦ：ＥｔＯＨ＝７１：２９）とした。
（２）バルーンへの薬剤コーティング
拡張サイズが直径３．０ｍｍ×長さ２０ｍｍ（拡張部）のバルーンカテーテル（テルモ社製、バルーン部分（拡張部)の素材はナイロン）を準備した。拡張したバルーンをパクリタキセル量が約３μｇ／ｍｍ２となるように、コーティング溶液１をピペットでコーティングし、バルーンを乾燥させ、薬剤コート層［例１］を有する薬剤溶出バルーンを作製した。［例１］のＳＥＭ像を図１に示す。
［例２］
（１）コーティング溶液２の調製
７０ｍｇ／ｍＬ ＴＲＸ−２０溶液および５６ｍｇ／ｍＬパクリタキセル溶液は、例１と同様に調製した。
上記、７０ｍｇ／ｍＬ ＴＲＸ−２０溶液１１μＬおよび５６ｍｇ／ｍＬパクリタキセル溶液２００μＬを加え、混合し、コーティング溶液２（質量比で、ＴＲＸ−２０／ＰＴＸ（Ｗ／Ｗ）＝０．０７／１、溶媒比（体積比）；ＴＨＦ：ＥｔＯＨ＝６８：３２）とした。
（２）バルーンへの薬剤コーティング
拡張サイズが直径３．０ｍｍ×長さ２０ｍｍ（拡張部）のバルーンカテーテル（テルモ社製、バルーン部分（拡張部)の素材はナイロン）を準備した。拡張したバルーンをパクリタキセル量が約３μｇ／ｍｍ２となるように、コーティング溶液２をピペットでコーティングし、バルーンを乾燥させ、薬剤コート層［例２］を有する薬剤溶出バルーンを作製した。
［例３］
（１）コーティング溶液３の調製
７０ｍｇ／ｍＬ ＴＲＸ−２０溶液は、例１と同様に調製した。
パクリタキセル１１２ｍｇを量りとり、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２ｍＬを加え、溶解し、５６ｍｇ／ｍＬパクリタキセル溶液を調製した。
上記、７０ｍｇ／ｍＬ ＴＲＸ−２０溶液１１μＬおよび５６ｍｇ／ｍＬパクリタキセル溶液２００μＬを加え、混合し、コーティング溶液３（質量比で、ＴＲＸ−２０／ＰＴＸ（Ｗ／Ｗ）＝０．０７／１、溶媒比（体積比）；ＴＨＦ＝１００）とした。
（２）バルーンへの薬剤コーティング
拡張サイズが直径３．０×長さ２０ｍｍ（拡張部）のバルーンカテーテル（テルモ社製、バルーン部分（拡張部)の素材はナイロン）を準備した。拡張したバルーンをパクリタキセル量が約３μｇ／ｍｍ２となるように、コーティング溶液３をピペットでコーティングし、バルーンを乾燥させ、薬剤コート層［例３］を有する薬剤溶出バルーンを作製した。
［例４］
（１）コーティング溶液４の調製
７０ｍｇ／ｍＬ ＴＲＸ−２０溶液は、例１と同様に調製した。
パクリタキセル１６８ｍｇを量りとり、無水エタノール（ＥｔＯＨ）１．５ｍＬおよびアセトン１．５ｍＬを加え、溶解し、５６ｍｇ／ｍＬパクリタキセル溶液を調製した。
上記、７０ｍｇ／ｍＬ ＴＲＸ−２０溶液３０μＬおよび５６ｍｇ／ｍＬパクリタキセル溶液２００μＬを加え、混合し、コーティング溶液４（質量比で、ＴＲＸ−２０／ＰＴＸ（Ｗ／Ｗ）＝０．１９／１、溶媒比（体積比）；ＴＨＦ：ＥｔＯＨ：Ａｃｅｔｏｎｅ＝１３：４３．５：４３．５）とした。
（２）バルーンへの薬剤コーティング
拡張サイズが直径３．０ｍｍ×長さ２０ｍｍ（拡張部）のバルーンカテーテル（テルモ社製、バルーン部分（拡張部)の素材はナイロン）を準備した。拡張したバルーンをパクリタキセル量が約３μｇ／ｍｍ２となるように、コーティング溶液４をピペットでコーティングし、バルーンを乾燥させ、薬剤コート層［例４］を有する薬剤溶出バルーンを作製した。［例４］のＳＥＭ像を図２に示す。
［例５］
（１）コーティング溶液５の調製
７０ｍｇ／ｍＬ ＴＲＸ−２０溶液は、例１と同様に調製した。
グリセリン（グリセリン：関東化学、ＣＡＳ Ｎｏ．５６−８１−５）１ｇを量りとり、無水エタノールを加えて総量２ｇとし、５０％グリセリン溶液を調製した。
パクリタキセル１１２ｍｇを量りとり、テトラヒドロフラン２ｍＬを加え、溶解し、５６ｍｇ／ｍＬパクリタキセル溶液を調製した。
上記、７０ｍｇ／ｍＬ ＴＲＸ−２０溶液６０μＬ、５０％グリセリン溶液１７μＬ、および５６ｍｇ／ｍＬパクリタキセル溶液２００μＬを加え、混合し、コーティング溶液５（質量比で、ＴＲＸ−２０／ＰＴＸ（Ｗ／Ｗ）＝０．３８／１、溶媒比（体積比）；ＴＨＦ：ＥｔＯＨ：Ｇｌｙｃｅｒｉｎｅ＝９４：３：３）とした。
（２）バルーンへの薬剤コーティング
拡張サイズが直径３．０ｍｍ×長さ２０ｍｍ（拡張部）のバルーンカテーテル（テルモ社製、バルーン部分（拡張部)の素材はナイロン）を準備した。拡張したバルーンをパクリタキセル量が約３μｇ／ｍｍ２となるように、コーティング溶液５をピペットでコーティングし、バルーンを乾燥させ、薬剤コート層［例５］を有する薬剤溶出バルーンを作製した。［例５］のＳＥＭ像を図３に示す。
［例６］
（１）コーティング溶液６の調製
７０ｍｇ／ｍＬ ＴＲＸ−２０溶液は、例１と同様に調製した。
５０％グリセリン溶液は調製例５と同様に調製した。
パクリタキセル１１２ｍｇを量りとりテトラヒドロフラン２ｍＬを加え、溶解し、５６ｍｇ／ｍＬパクリタキセル溶液を調製した。
上記、７０ｍｇ／ｍＬ ＴＲＸ−２０溶液１１μＬ、５０％グリセリン溶液６μＬ、および５６ｍｇ／ｍＬパクリタキセル溶液２００μＬを加え、混合し、コーティング溶液６（質量比で、ＴＲＸ−２０／ＰＴＸ（Ｗ／Ｗ）＝０．０７／１、溶媒比（体積比）；ＴＨＦ：ＥｔＯＨ：Ｇｌｙｃｅｒｉｎｅ＝９７：１．５：１．５）とした。
（２）バルーンへの薬剤コーティング
拡張サイズが直径３．０ｍｍ×長さ２０ｍｍ（拡張部）のバルーンカテーテル（テルモ社製、バルーン部分（拡張部)の素材はナイロン）を準備した。拡張したバルーンをパクリタキセル量が約３μｇ／ｍｍ２となるように、コーティング溶液６をピペットでコーティングし、バルーンを乾燥させ、薬剤コート層［例６］を有する薬剤溶出バルーンを作製した。
［例７］
（１）コーティング溶液７の調製
７０ｍｇ／ｍＬ ＴＲＸ−２０溶液は、例１と同様に調製した。
５０％グリセリン溶液は調製例５と同様に調製した。
パクリタキセル１６８ｍｇを量りとり、無水エタノール１．５ｍＬおよびアセトン１．５ｍＬを加え、溶解し、５６ｍｇ／ｍＬパクリタキセル溶液を調製した。
上記、７０ｍｇ／ｍＬ ＴＲＸ−２０溶液３０μＬ、５０％グリセリン溶液１５μＬ、および５６ｍｇ／ｍＬパクリタキセル溶液２００μＬを加え、混合し、コーティング溶液７（質量比で、ＴＲＸ−２０／ＰＴＸ（Ｗ／Ｗ）＝０．１９／１、溶媒比（体積比）；ＴＨＦ：ＥｔＯＨ：Ａｃｅｔｏｎｅ：Ｇｌｙｃｅｒｉｎｅ＝１２：４４：４１：３）とした。
（２）バルーンへの薬剤コーティング
拡張サイズが直径３．０ｍｍ×長さ２０ｍｍ（拡張部）のバルーンカテーテル（テルモ社製、バルーン部分（拡張部)の素材はナイロン）を準備した。拡張したバルーンをパクリタキセル量が約３μｇ／ｍｍ２となるように、コーティング溶液７をピペットでコーティングし、バルーンを乾燥させ、薬剤コート層［例７］を有する薬剤溶出バルーンを作製した。［例７］のＳＥＭ像を図４に示す。
［例８］
（１）コーティング溶液８の調製
７０ｍｇ／ｍＬ ＴＲＸ−２０溶液は、例１と同様に調製した。
５０％グリセリン溶液は調製例５と同様に調製した。
パクリタキセル１６８ｍｇを量りとり、無水エタノール１．５ｍＬおよびアセトン１．５ｍＬを加え、溶解し、５６ｍｇ／ｍＬパクリタキセル溶液を調製した。
上記、７０ｍｇ／ｍＬ ＴＲＸ−２０溶液１１μＬ、５０％グリセリン溶液６μＬ、および５６ｍｇ／ｍＬパクリタキセル溶液２００μＬを加え、混合し、コーティング溶液８（質量比で、ＴＲＸ−２０／ＰＴＸ（Ｗ／Ｗ）＝０．０７／１、溶媒比（体積比）；ＴＨＦ：ＥｔＯＨ：Ａｃｅｔｏｎｅ：Ｇｌｙｃｅｒｉｎｅ＝５：４７：４６：１．５）とした。
（２）バルーンへの薬剤コーティング
拡張サイズが直径３．０ｍｍ×長さ２０ｍｍ（拡張部）のバルーンカテーテル（テルモ社製、バルーン部分（拡張部)の素材はナイロン）を準備した。拡張したバルーンをパクリタキセル量が約３μｇ／ｍｍ２となるように、コーティング溶液８をピペットでコーティングし、バルーンを乾燥させ、薬剤コート層［例８］を有する薬剤溶出バルーンを作製した。［例８］のＳＥＭ像を図５Ａ、図５Ｂに示す。
［例９］
（１）コーティング溶液９の調製
７０ｍｇ／ｍＬ ＴＲＸ−２０溶液は、例１と同様に調製した。
５０％グリセリン溶液は調製例５と同様に調製した。
パクリタキセル１６８ｍｇを量りとり、テトラヒドロフラン１．５ｍＬおよびアセトン１．５ｍＬを加え、溶解し、５６ｍｇ／ｍＬパクリタキセル溶液を調製した。
上記、７０ｍｇ／ｍＬ ＴＲＸ−２０溶液３５μＬ、５０％グリセリン溶液２４μＬ、および５６ｍｇ／ｍＬパクリタキセル溶液６００μＬ、アセトン５０μＬを加え、混合し、コーティング溶液９（質量比で、ＴＲＸ−２０／ＰＴＸ（Ｗ／Ｗ）＝０．０７／１、溶媒比（体積比）；ＴＨＦ：ＥｔＯＨ：Ａｃｅｔｏｎｅ：Ｇｌｙｃｅｒｉｎｅ＝４７：２：４９：２）とした。
（２）バルーンへの薬剤コーティング
拡張サイズが直径３．０ｍｍ×長さ２０ｍｍ（拡張部）のバルーンカテーテル（テルモ社製、バルーン部分（拡張部)の素材はナイロン）を準備した。拡張したバルーンをパクリタキセル量が約３μｇ／ｍｍ２となるように、コーティング溶液９をピペットでコーティングし、バルーンを乾燥させ、薬剤コート層［例９］を有する薬剤溶出バルーンを作製した。
２．薬剤溶出バルーンの薬剤コート層の走査型電子顕微鏡観察（ＳＥＭ）
乾燥後の薬剤溶出バルーンを適切な大きさに切断後、支持台にのせ、その上から白金蒸着を行った。その後、薬剤コート層［例１］〜［例９］の表面および内部を走査型電子顕微鏡で観察した。薬剤コート層［例１］〜［例９］の詳細を表１に示し、ＳＥＭ写真を図１〜図５Ａ，図５Ｂに示す。比較例の［例１０］は、ＩＮＶＡｔｅｃ ＪＡＰＡＮ社の市販の薬剤溶出バルーン（ＩＮ．ＰＡＣＴ）であり、薬剤コート層は非晶質と結晶とが混在していた。ＳＥＭ写真を図６Ａ，図６Ｂに示す。全体はほぼアモルファスであり、一部、針状結晶のようなものも混在して観測される。
（１）第１の薬剤コーティング組成物、第１の薬剤コート層についての実施例は、例１〜例４である。
［例１］〜［例３］は、図１のＳＥＭ写真に代表されるように、コート層全体の表面および内部において板状の非晶質（アモルファス）が優勢であり、平たい板状の構造を有していた。また、表面は凹凸がなく、均質であり、亀裂が存在する部分もあるが、多くの部分が連続的につながったコート層を有する。さらに、コート層内部も均質で、棒状や針状、球状といった結晶は存在しない。
［例４］は、図２のＳＥＭ写真に代表されるように、表面は均質でもなく平らでなく、凹凸が存在し、結晶になりかけの結晶を有する。コート層に隙間がなく、亀裂も存在しない。平らな板状でもなく、輪郭が明確な結晶構造も有さない。
（２）第２の薬剤コーティング組成物、第２の薬剤コート層についての実施例は、例５〜例９である。
［例５］および［例６］は、図３のＳＥＭ写真に代表されるように、網目状になった小さい不完全な結晶を有する。１つ１つの結晶は独立して存在せず、網目状につながっている。網目状につながっている部分には隙間（空間）が存在する。
［例７］は、図４のＳＥＭ写真に代表されるように、棒状もしくは針状結晶を有し、結晶の長尺側がバルーン表面に沿って横たわるように存在する。棒状もしくは針状結晶は１つ１つが独立して存在せず、隣の結晶と接する部分が存在し、結晶と結晶の間には空間のできにくい構造を有する。
［例８］は、図５Ａおよび図５ＢのＳＥＭ写真に代表されるように、球状結晶が存在し、球状結晶の表面は、立体的でなく表面が押しつぶされたような平らな表面を示す。同心円状よりも非同心状の球状を有するものが多い。１つ１つの球状結晶は密接しているが、互いに独立して存在する。図５Ｂのように、表面が板状の非晶質膜で覆われていて、内部に球状結晶が存在する場合もある。
（３）比較例の市販品のＩＮ．ＰＡＣＴは、例１０である。
［例１０］は、図６Ａおよび図６Ｂに示すように、非晶質と結晶とが混在していた。全体はほぼアモルファスであり、一部、針状結晶のようなものも混在して観測される。
３．模倣血管を用いた送達過程における薬剤コート層の耐性評価
例４、５、７、８で作成した薬剤溶出バルーンを用いて、下記の評価１および２を行った。
（評価１）
薬剤コート層を形成したバルーンをラッピングする過程において、どれだけ薬剤が脱落するかを評価するために、ラッピング後のバルーン表面に残存したパクリタキセル量を測定した。残存量（μｇ）および残存率（質量％）を表２に示す。また、ラッピング後ＰＴＸ残存率を図７に示す。
（評価２）
バルーン表面にコーティングされた薬剤コート層が病変患部に送達する過程でどれだけ脱落するかを評価するために、模倣血管を用いて薬剤コート層耐性試験を行った。
図８に示す９０度の角度がついている中空の模倣血管１を準備し、その中にガイディングカテーテル２（外径：５Ｆｒ）を通した。そのガイディングカテーテル２内を３７℃に加温したＰＢＳ緩衝液で満たした。
ラッピング後の薬剤溶出バルーンを、ＰＢＳ（３７℃）緩衝液で満たしたガイディングカテーテル２内にガイドワイヤーを通した後にバルーンカテーテル３を挿入して、ガイディングカテーテル２の出口に向かって１分間にわたりデリバリー操作を行った。デリバリー後のバルーン４を回収し、液体クロマトグラフによってバルーン部分に残存したパクリタキセル量を定量した。残存量（μｇ）および残存率（質量％）を表２に示す。また、（ラッピング＋デリバリー）後ＰＴＸ残存率（質量％）を図７に示す。
ラッピング操作および送達過程における薬剤コート層の耐性は、いずれの形態型も良好であった。
また、グリセリンを溶媒に用いた場合でも、ラッピング操作および送達過程における薬剤コート層の耐性は良好であった。

Claims (10)

  1. 水不溶性薬剤と、テトラヒドロフラン、アセトンおよびエタノールを含む溶媒と、を含有する薬剤コーティング組成物を基材表面に塗布して薬剤コート層を形成する、基材表面に薬剤コート層を形成する方法であって、
    前記薬剤コート層を形成する際に、前記溶媒の除去速度を、意図的な加熱／冷却処理およびアニーリング処理のいずれもなしに、前記テトラヒドロフランと前記エタノールの混合比によって調整して前記薬剤コート層の形態型を制御することを特徴とし、
    前記薬剤コート層の形態型が、下記（１）〜（４）の形態型からなる群から選択される少なくとも１つの水不溶性薬剤の形態型を有する、基材表面に薬剤コート層を形成する方法。
    （１）薬剤コート層全体の表面および内部にほぼ板状の非晶質（アモルファス）が優勢で
    ある第一の形態型、
    （２）結晶になりかけの小さな不完全な結晶が優勢である第二の形態型、
    （３）網目状の小さい不完全な結晶を少なくとも一部に有する第三の形態型、および
    （４）針状または棒状、あるいは球状の結晶を少なくとも一部に有する第四の形態型。
  2. 水不溶性薬剤と、テトラヒドロフラン、アセトンおよびエタノールを含み、かつ、グリセリンを含まない溶媒と、を含有する薬剤コーティング組成物を基材表面に塗布して薬剤コート層を形成する、基材表面に薬剤コート層を形成する方法であって、
    前記薬剤コート層を形成する際に、前記溶媒の除去速度を、意図的な加熱／冷却処理およびアニーリング処理のいずれもなしに、前記テトラヒドロフランと前記エタノールの混合比によって調整して前記薬剤コート層の形態型を制御することを特徴とし、
    前記薬剤コート層が、下記第一の形態型および下記第二の形態型からなる群から選択される少なくとも一つの形態型を有し、前記第一の形態型と前記第二の形態型とは同じまたは異なる薬剤を含む、基材表面に薬剤コート層を形成する方法。
    （１）薬剤コート層全体の表面および内部にほぼ板状の非晶質（アモルファス）が優勢である第一の形態型、および
    （２）結晶になりかけの小さな不完全な結晶が優勢である第二の形態型。
  3. 前記薬剤コーティング組成物が、さらに、下記一般式（１−ａ）または（１−ｂ）で表わされるアミジン誘導体を含む、請求項１または２に記載の基材表面に薬剤コート層を形成する方法。
    ただし、式中、Ｒ１およびＲ２は各々独立して炭素数１０〜１８のアルキル基を表す。
  4. 水不溶性薬剤と、テトラヒドロフラン、アセトンおよびエタノールを含み、かつ、グリセリンを含まない溶媒と、を含有する薬剤コーティング組成物を基材上に塗布して薬剤コート層を形成する際に、前記溶媒の除去速度を、意図的な加熱／冷却処理およびアニーリング処理のいずれもなしに、前記テトラヒドロフランと前記エタノールの混合比によって調整して、前記薬剤コート層の形態型を制御する方法であって、
    前記薬剤コート層が下記（１）〜（４）の形態型からなる群から選択される少なくとも１つの水不溶性薬剤の形態型を有する、薬剤コート層の形態型を制御する方法。
    （１）薬剤コート層全体の表面および内部にほぼ板状の非晶質（アモルファス）が優勢で
    ある第一の形態型、
    （２）結晶になりかけの小さな不完全な結晶が優勢である第二の形態型、
    （３）網目状の小さい不完全な結晶を少なくとも一部に有する第三の形態型、および
    （４）針状または棒状、あるいは球状の結晶を少なくとも一部に有する第四の形態型。
  5. 水不溶性薬剤と、テトラヒドロフラン、アセトンおよびエタノールを含み、かつ、グリセリンを含まない溶媒と、を含有する薬剤コーティング組成物を基材上に塗布して薬剤コート層を形成する際に、前記溶媒の除去速度を、意図的な加熱／冷却処理およびアニーリング処理のいずれもなしに、前記テトラヒドロフランと前記エタノールの混合比によって調整して、前記薬剤コート層の形態型を制御する方法であって、
    前記薬剤コート層が下記第一の形態型および下記第二の形態型からなる群から選択される少なくとも一つの形態型を有し、前記第一の形態型と前記第二の形態型とは同じまたは異なる薬剤を含む、薬剤コート層の形態型を制御する方法。
    （１）薬剤コート層全体の表面および内部にほぼ板状の非晶質（アモルファス）が優勢である第一の形態型、および
    （２）結晶になりかけの小さな不完全な結晶が優勢である第二の形態型。
  6. 水不溶性薬剤と、下記一般式（１−ａ）または（１−ｂ）で表わされるアミジン誘導体と、テトラヒドロフラン、アセトンおよびエタノールを含み、かつ、グリセリンを含まない溶媒と、を含有する薬剤コーティング組成物を基材上に塗布して薬剤コート層を形成する際に、前記溶媒の除去速度を、意図的な加熱／冷却処理およびアニーリング処理のいずれもなしに、前記テトラヒドロフランと前記エタノールの混合比によって調整して、前記薬剤コート層の形態型を制御する方法であって、
    前記薬剤コート層が、下記（１）〜（４）の形態型からなる群から選択される少なくとも１つの水不溶性薬剤の形態型を有する、薬剤コート層の形態型を制御する方法。
    （１）薬剤コート層全体の表面および内部にほぼ板状の非晶質（アモルファス）が優勢で
    ある第一の形態型、
    （２）結晶になりかけの小さな不完全な結晶が優勢である第二の形態型、
    （３）網目状の小さい不完全な結晶を少なくとも一部に有する第三の形態型、および
    （４）針状または棒状、あるいは球状の結晶を少なくとも一部に有する第四の形態型。
    ただし、式中、Ｒ１およびＲ２は各々独立して炭素数１０〜１８のアルキル基を表す。
  7. 水不溶性薬剤と、下記一般式（１−ａ）または（１−ｂ）で表わされるアミジン誘導体と、テトラヒドロフラン、アセトンおよびエタノールを含み、かつ、グリセリンを含まない溶媒と、を含有する薬剤コーティング組成物を基材上に塗布して薬剤コート層を形成する際に、前記溶媒の除去速度を、意図的な加熱／冷却処理およびアニーリング処理のいずれもなしに、前記テトラヒドロフランと前記エタノールの混合比によって調整して、前記薬剤コート層の形態型を制御する方法であって、
    前記薬剤コート層が、下記第一の形態型および下記第二の形態型からなる群から選択される少なくとも一つの形態型を有し、前記第一の形態型と前記第二の形態型とは同じまたは異なる薬剤を含む、薬剤コート層の形態型を制御する方法。
    （１）薬剤コート層全体の表面および内部にほぼ板状の非晶質（アモルファス）が優勢である第一の形態型、および
    （２）結晶になりかけの小さな不完全な結晶が優勢である第二の形態型。
    ただし、式中、Ｒ１およびＲ２は各々独立して炭素数１０〜１８のアルキル基を表す。
  8. 前記水不溶性薬剤が、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、またはエベロリムスである、請求項４〜７のいずれか１項に記載の方法。
  9. 前記コーティング組成物が水を含有しない、請求項４〜８のいずれか１項に記載の方法。
  10. 医療機器の表面に、請求項１〜３のいずれか１項に記載の基材表面に薬剤コート層を形成する方法によって薬剤コート層を形成する工程を備える、体内送達時は縮径して送達され、局所で拡径して前記薬剤コート層から薬剤を放出する医療機器の製造方法。
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