JP6206953B2 - 成人ｔ細胞白血病の発症し易さを試験する方法 - Google Patents
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Description
本発明は、試料中の可溶性インターロイキン−２受容体（以下、ｓＩＬ−２Ｒと記す）を測定し、ヒトＴリンパ球向性ウィルス１型（以下、ＨＴＬＶ−１と記す）キャリアにおける成人Ｔ細胞白血病（以下、ＡＴＬと記す）の発症し易さを試験する方法、並びにこれらの方法に用いるキットに関する。
ヒトＴリンパ球向性ウィルスは、レトロウィルスの１種であり、１型と２型の２つの型が存在する。このうち、１型、すなわち、ＨＴＬＶ−１は、日沼らによって成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫の原因ウィルスとして同定されている（非特許文献１、２、３参照）。
ヒトにおけるＨＴＬＶ−１感染は、主に母から子への垂直感染ならびに夫から妻への水平感染であるが、輸血による医原性感染も知られている。輸血による医原性感染は、１９８６年から開始された抗ＨＴＬＶ−１（または２）抗体を検査することにより防止されてきた。輸血による医原性感染の疫学的研究から、ＨＴＬＶ−１感染は血球細胞成分が介在していることが知られている。ＨＴＬＶ−１に感染すると、生体中に抗ＨＴＬＶ−１抗体が生成してくるので、抗ＨＴＬＶ−１抗体を測定することにより、ＨＴＬＶ−１の感染を知ることができる。
抗ＨＴＬＶ−１抗体を測定する方法としては、免疫学的手法を用いた測定方法が知られており、ゼラチン粒子凝集法（ＰＡ法）、蛍光抗体法（ＦＡ法）、間接蛍光抗体法（ＩＦ法）、化学発光酵素免疫測定法（ＣＬＥＩＡ法）、ウェスタンブロット法（ＷＢ法）などが知られている。ＨＴＬＶ−１キャリア 指導の手引き（厚生労働省研究班「本邦におけるHTLV-１感染及び関連疾患の実態調査と総合対策」、２０１１年）によると、一般医療機関ではスクリーニング検査としてＰＡ法やＣＬＥＩＡ法が用いられる。スクリーニング検査で陽性と判断された場合であっても、ＷＢ法による確認検査が実施される。さらに、ＷＢ法による確認検査で判定保留となった場合、ＨＴＬＶ−１プロウイルスを検出するＰＣＲ法（ポリメラーゼ連鎖反応法）による検査を実施することがある。
ＨＴＬＶ−１が引き起こす疾患としては、例えば血流内やリンパ器官内で発症する成人Ｔ細胞性白血病／リンパ腫、脊髄内で発症するＨＴＬＶ−１関連脊髄症（ＨＡＭ／ＴＳＰ）、眼球内で発症したブドウ膜炎（ＨＵ）等が知られている。
ＡＴＬは、ＨＴＬＶ−１の感染が原因となって起こる独立した疾患である。ＨＴＬＶ−１キャリア（ＨＴＬＶ−１に感染した者で、上記のＨＴＬＶ−１が引き起こす疾患を発症していない者）は、２００８年の段階で、日本国内で約１０８万人と推定されている。また、年間ＨＴＬＶ−１キャリア１０００人に１人の割合でＡＴＬを発症し、ＡＴＬ生涯発症率はＨＴＬＶ−１キャリアの約５％と言われている。発症率は非常に低いがひとたび発症するときわめて短期間で重篤な結果もたらすと言われている。
ＡＴＬは、急性型、リンパ腫型、慢性型、くすぶり型の４種類の臨床病型に分類され、この臨床病型は化学療法を含めた治療方針の決定に広く使用されている。１９９０〜１９９５年の本邦全国ＡＴＬ実態調査によると、ＡＴＬ２１２３例中、急性型は１３２８例（６２．６％）、リンパ腫型は５０５例（２３．８％）、慢性型は１７６例（８．３％）、くすぶり型は１１４例（５．４％）であった。
リンパ腫型及び急性型は高悪性度ＡＴＬと定義され、予後（生存率）が悪く早急な治療が必要となる。一方、くすぶり型や慢性型は低悪性度ＡＴＬと定義され、無治療で経過を観察することが一般的に行われている。このように、急性型、リンパ腫型に比べると、慢性型やくすぶり型は生存率が高いと言われている。
ＡＴＬの予後は極めて不良と言われている。現在のところ、ｍＬＳＧ１５と呼ばれる多剤併用療法で最も良好な生存率が得られているが、生存期間の中央値は約１３ヵ月、３年生存割合は約２４％と依然極めて不良である。最近、ＣＣＲ４（ケモカイン受容体４）をターゲットとした抗体医薬であるポテリジオ（登録商標）が承認され、第２相試験で再発高悪性度ＡＴＬに対する奏功率が５０％であったことが報告されている。化学療法で十分な効果が期待できない場合は、骨髄移植（同種造血幹細胞移植）が積極的に行われるようになり、一部の患者では治癒も期待できるようになってきた（非特許文献４参照）。
ＡＴＬ発症のリスクファクターに関する研究がいくつかの機関で実施されている。ＨＴＬＶ−１キャリアのうち一定の条件を満たしている者が、ＡＴＬを発症しやすいことが次第に分かってきており、母子感染、性別（男性）、加齢、特定のＨＬＡ（ヒト白血球抗原）、抗ＨＴＬＶ−１抗体タイター（titer）の上昇、ｓＩＬ−２Ｒの上昇、白血球数の増加などがリスクファクターとして挙げられている。しかしながら、ＡＴＬを発症するキャリアと発症しないキャリアとを明確に分けることはできていない。「ＡＴＬ発症高危険群の長期追跡と発病予防」のプロジェクト（Joint Study of Predisposing Factors of ATL Development：ＪＳＰＦＡＤ)の中で、感染から発症に至る生体内の変化が解析されている。
最近、ＨＴＬＶ−１キャリアからＡＴＬを発症した１４症例の解析により、ＨＴＬＶ−１プロウイルス量の増加がリスクファクターであることが、ＪＳＰＦＡＤにより報告されている（非特許文献５参照）。しかしながら、プロウイルス量の測定では末梢血単核細胞中のＨＴＬＶ−１感染細胞数の割合をみているため、末梢血にＨＴＬＶ−１感染細胞（ＡＴＬ細胞含む）がほとんど存在しないリンパ腫型の発症を予測することは難しい。
また、ＨＴＬＶ−１外被の糖蛋白質ｇｐ４６のAsp197-Leu216に対する抗体が、ＨＴＬＶ−１キャリアにおけるＡＴＬ発症の判定に使用され得ることが報告されている（特許文献１参照）。
インターロイキン−２受容体（以下、ＩＬ−２Ｒと記す）はα鎖（ＣＤ２５）、β鎖（ＣＤ１２２）、γ鎖（ＣＤ１３２）の３つの細胞膜表面タンパク質から構成され、α鎖はプロテアーゼによって切断され、ｓＩＬ−２Ｒとして血中に遊離することが報告されている。ｓＩＬ−２Ｒとは一般的に、プロテアーゼにより切断されたα鎖のことを指す。ＡＴＬ細胞は制御性Ｔ細胞の表面形質を有しており、表面にＣＤ２５（ＩＬ−２Ｒα鎖）を発現しているため、ｓＩＬ−２ＲはＡＴＬの病態モニタリングや予後予測の有用な指標として活用されている。最近、慢性型やくすぶり型のＡＴＬ患者より採取された試料中のＣＤ３０と、ＩＬ−２Ｒとを測定することにより急性転化後の治療方針が決定できることも報告されている（特許文献２参照）。これらのことから、ＩＬ−２ＲはＡＴＬの発症予測因子のみならず急性転化予測因子としても期待されている。しかしながら、ｓＩＬ−２Ｒ単独の特定の濃度を基準としてＡＴＬの発症を予測できることは、これまで報告されていない。
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Blood, Vol.116, pp.1211-1219, 2010
本発明の課題は、ＨＴＬＶ−１キャリアにおけるＡＴＬ発症の早期診断によるＨＴＬＶ−１キャリアのＱＯＬ向上を指向し、ＨＴＬＶ−１キャリアにおけるＡＴＬ発症し易さを試験する方法、並びに当該方法のためのキットを提供することにある。
本発明者らは、本課題の解決のために鋭意検討し、ＨＴＬＶ−１キャリアから採取した検体中のｓＩＬ−２Ｒを測定することにより、ＨＴＬＶ−１キャリアのＡＴＬの発症し易さを予測できるという知見を見いだし、本発明を完成させた。
すなわち本発明は、［１］ＨＴＬＶ−１キャリアより採取された試料中のｓＩＬ−２Ｒを測定し、当該試料中のｓＩＬ−２Ｒの濃度が９００Ｕ／ｍＬ以上であれば、当該キャリアはＡＴＬを発症しやすく、９００Ｕ／ｍＬ未満であれば、当該キャリアはＡＴＬを発症しにくい、という基準と比較することにより、当該キャリアのＡＴＬの発症し易さを試験する方法に関する。この発明の他の態様としては、ＨＴＬＶ−１キャリアより採取された試料中のｓＩＬ−２Ｒを測定し、当該試料中のｓＩＬ−２Ｒの濃度が９００Ｕ／ｍＬ以上であれば、当該キャリアはＡＴＬを発症しやすく、９００Ｕ／ｍＬ未満であれば、当該キャリアはＡＴＬを発症しにくい、という基準と比較することにより、当該キャリアのＡＴＬの発症し易さを試験するためのデータの収集方法等を挙げることができる。
また本発明は、［２］ｓＩＬ−２Ｒ測定用試薬を含有することを特徴とする、ＨＴＬＶ−１キャリアのＡＴＬの発症し易さを試験するためのキットに関する。この発明の他の態様としては、ｓＩＬ−２Ｒ測定用試薬と、ｓＩＬ−２Ｒの測定の結果、試料中のｓＩＬ−２Ｒの濃度が９００Ｕ／ｍＬ以上であれば、当該キャリアはＡＴＬを発症しやすく、９００Ｕ／ｍＬ未満であれば、当該キャリアはＡＴＬを発症しにくい、という当該キャリアのＡＴＬの発症し易さについての記載を含む添付文書とを含有することを特徴とする、ＨＴＬＶ−１キャリアのＡＴＬの発症し易さを試験するためのキットや、ｓＩＬ−２Ｒ測定用試薬を含有し、ＣＤ３０測定用試薬を含有しないことを特徴とする、ＨＴＬＶ−１キャリアのＡＴＬの発症し易さを試験するためのキットを挙げることができる。
本発明により、ＨＴＬＶ−１キャリアのＡＴＬ発症し易さを試験する方法、及び当該方法のためのキットが提供され、ＨＴＬＶ−１キャリアにおけるＡＴＬ発症の早期診断が可能となり、ＨＴＬＶ−１キャリアのＱＯＬが向上し得る。
本発明において、ＨＴＬＶ−１キャリアとは、前記の通り、ＨＴＬＶ−１に感染しているが、ＡＴＬ等のＨＴＬＶ−１が引き起こす疾患を発症していない者を意味する。ＨＴＬＶ−１に感染していることは、粒子凝集法(Particle agglutination assay；ＰＡ法)、ＥＬＩＳＡ法、間接蛍光抗体法（Indirect Fluorescence assay）、蛍光免疫測定法(ＦＩＡ法)、ウェスタンブロッティング法等のＨＴＬＶ−１抗原を用いて生成された抗ＨＴＬＶ−１抗体を検出する方法や、ＰＣＲ（Polymerase Chain Reaction）法、サザンブロッティング法等のＨＴＬＶ−１プロウイルスＤＮＡを検出する方法などの公知の検査法により確認されるが、通常、ＰＡ法又はＦＩＡ法による一次スクリーニングで陽性であった場合に、さらに世界保健機関（ＷＨＯ）の基準（Weekly epidemiological record, vol. 65 (37), pp.281-283, 1990）等に基づいたウェスタンブロッティング法を行い、陽性であることが確認されたときに、対象がＨＴＬＶ−１キャリアであると確認できる。
本発明において、ＡＴＬの発症とは、ＨＴＬＶ−１が原因でＴ細胞（Ｔリンパ球）が腫瘍化し、血中に腫瘍化したＴ細胞が検出された状態や、腫大したリンパ節や皮膚病変部において、腫瘍化したＴ細胞が検出された状態のことをいう。腫瘍化したＴ細胞は、例えばＣＤ３、ＣＤ４等の腫瘍細胞表面抗原に対する抗体とセルソーター、フローサイトメーター等の細胞解析装置とを用いて、文献（Proc Natl Acad Sci USA, 101, 3781-3786 (2004)、Cancer Res, 65, 6207-6219 (2005)）記載の方法に準じて検出することができる。
本発明において、ＨＴＬＶ−１キャリアより採取された試料としては、当該キャリアから採取された試料であって、ｓＩＬ−２Ｒが測定され得る試料であれば特に制限はなく、例えば血漿、血清等が挙げられる。
本発明において、ＨＴＬＶ−１キャリアにおけるＡＴＬ発症し易さの試験は、例えば以下の工程（１）〜（５）を含有する方法により行うことができる。
（１）ＨＴＬＶ−１キャリアより試料を採取する工程；
（２）工程（１）で採取された試料を用いて、当該試料中のｓＩＬ−２Ｒを測定する工程；
（３）予め作成したｓＩＬ−２Ｒ濃度とｓＩＬ−２Ｒの測定値との関係を表す検量線と、工程（２）での測定値とから、当該試料中のｓＩＬ−２Ｒ濃度を決定する工程；
（４）工程（３）で決定されたｓＩＬ−２Ｒ濃度を、ｓＩＬ−２Ｒ濃度が９００Ｕ／ｍＬ以上であれば、当該キャリアはＡＴＬを発症し易く、９００Ｕ／ｍＬ未満であれば、当該キャリアはＡＴＬを発症しにくい、という基準と比較する工程；
（５）工程（４）における基準との比較により、当該キャリアのＡＴＬの発症し易さを判定する工程。
（１）ＨＴＬＶ−１キャリアより試料を採取する工程；
（２）工程（１）で採取された試料を用いて、当該試料中のｓＩＬ−２Ｒを測定する工程；
（３）予め作成したｓＩＬ−２Ｒ濃度とｓＩＬ−２Ｒの測定値との関係を表す検量線と、工程（２）での測定値とから、当該試料中のｓＩＬ−２Ｒ濃度を決定する工程；
（４）工程（３）で決定されたｓＩＬ−２Ｒ濃度を、ｓＩＬ−２Ｒ濃度が９００Ｕ／ｍＬ以上であれば、当該キャリアはＡＴＬを発症し易く、９００Ｕ／ｍＬ未満であれば、当該キャリアはＡＴＬを発症しにくい、という基準と比較する工程；
（５）工程（４）における基準との比較により、当該キャリアのＡＴＬの発症し易さを判定する工程。
ＨＴＬＶ−１キャリアより採取された試料中のｓＩＬ−２Ｒの測定は、公知の生体試料中のｓＩＬ−２Ｒ濃度の測定方法及びキットを用いることにより行うことができる。当該方法としては、生体試料中のｓＩＬ−２Ｒを測定可能とする方法であれば特に制限はないが、例えば免疫学的測定法が挙げられる。
免疫学的測定法としては、任意の公知の免疫学的測定方法があげられ、例えば放射免疫測定法（ＲＩＡ）、酵素免疫測定法（ＥＩＡ又はＥＬＩＳＡ）、蛍光免疫測定法（ＦＩＡ）、間接蛍光抗体法（Indirect Fluorescence assay）、発光免疫測定法（Luminescent immunoassay）、物理化学的測定法［比濁免疫測定法(TIA)、ラテックス凝集法(LAPIA)、微粒子計数免疫凝集測定法（ＰＣＩＡ）］、ウェスタンブロッティング法等が挙げられるが、ELISA法が好ましく用いられる[単クローン抗体実験マニュアル（講談社サイエンティフィック、１９８７）、続生化学実験講座５免疫生化学研究法（東京化学同人、１９８６）］。
免疫学的測定法においては、サンドイッチ法、競合法等を用いることができ、また、ホモジアニス法、ヘテロジニアス法等も用いることができる。
本発明において、試料中のｓＩＬ−２Ｒは、ｓＩＬ−２Ｒ測定用試薬を用いて測定することができる。ｓＩＬ−２Ｒ測定用試薬としては、例えばｓＩＬ−２Ｒに特異的に結合する第１の抗体が結合した固相、及びｓＩＬ−２Ｒに特異的に結合する第２の抗体に標識が結合した標識化第２抗体を含む試薬を例示することができる。第１の抗体におけるｓＩＬ−２Ｒの抗原決定部位と、第２の抗体におけるｓＩＬ−２Ｒの抗原決定部位とは同じであっても異なっていてもよい。
標識化第２抗体における標識としては、例えばペルオキシダーゼ、アルカリ性ホスファターゼ等の酵素、１２５Ｉ等の放射性物質等が挙げられる。
第１の抗体が結合した固相における該抗体と固相との結合としては、例えば非共有結合、共有結合等が挙げられる。非共有結合としては、例えば物理吸着等が挙げられる。共有結合としては、例えば該抗体と固相との直接的な結合や、リンカー等を介した該抗体と固相との間接的な結合等が挙げられる。
固相としては、第１の抗体を固定化し、ｓＩＬ−２Ｒの免疫学的測定法を可能にする固相であれば特に制限はなく、例えばマイクロタイタープレートなどのポリスチレンプレート、ガラス製または合成樹脂製の粒子物（ビーズ）、ガラス製または合成樹脂製の球状物（ボール）、ラテックス、磁性粒子、ニトロセルロース膜などの各種メンブレン、合成樹脂製の試験管などがあげられる。
第１の抗体が結合した固相を用いることにより、検体中のｓＩＬ−２Ｒと、該固相上の該抗体との反応後、固相を洗浄することにより、未反応の物質を固相から除去することができるので好ましい。このｓＩＬ−２Ｒ測定用試薬を用いることにより、試料中のｓＩＬ−２Ｒを測定することができる。市販のｓＩＬ−２Ｒ測定用キットとしては、例えばセルフリーＮ ＩＬ−２Ｒ（協和メデックス社製）、デタミナーＣＬ ＩＬ−２Ｒ（協和メデックス社製）、シーメンス・イムライズ ＩＬ−２Ｒ ＩＩ（シーメンス社製）、シーメンス・イムライズ ＩＬ−２Ｒ ＩＩ ２０００（シーメンス社製）、ＩＬ−２Ｒテスト・ＢＭＬ（ビー・エム・エル社製）等が挙げられる。
本発明におけるｓＩＬ−２Ｒ濃度の９００Ｕ／ｍＬは、セルフリーＮ ＩＬ−２Ｒの添付文書に記載された方法、すなわち、１０％(W/V)インターロイキン２（ＩＬ−２）で４日間刺激した正常ヒトＩＬ−２依存性Ｔ細胞の無細胞培養上清（無希釈）中に含まれるｓＩＬ−２Ｒ濃度を１０００Ｕ／ｍＬとする方法により決定される濃度、又は、セルフリーＮ ＩＬ−２Ｒでの測定と相関関係が認められる、他の測定により決定される濃度である。かかる他の測定により決定される濃度としては、セルフリーＮ ＩＬ−２Ｒを用いた測定により決定されるｓＩＬ−２Ｒ濃度に換算したときに、当該ｓＩＬ−２Ｒ濃度と、少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％、より好ましくは１００％同一を示す濃度を挙げることができる。
本発明は、また、ｓＩＬ−２Ｒ測定用試薬を含有することを特徴とする、ＨＴＬＶ−１キャリアのＡＴＬの発症し易さを試験するキットに関する。本発明のキットに用いられる、ｓＩＬ−２Ｒ測定用試薬としては、前述のＩＬ−２Ｒ測定用試薬を用いることができる。上記キットには、ｓＩＬ−２Ｒ測定用試薬の他、ＨＴＬＶ−１キャリアのＡＴＬの発症し易さ（ＡＴＬの発症リスク）を判断するための指標、例えば、試料中のｓＩＬ−２Ｒの濃度が９００Ｕ／ｍＬ以上であれば、当該キャリアはＡＴＬを発症しやすく、９００Ｕ／ｍＬ未満であれば、当該キャリアはＡＴＬを発症しにくい、という基準と比較する旨が記載された添付文書を含むものが好ましい。
以下、実施例により本発明を説明するが、本発明はこの実施例に限定されるものではない。
ＨＴＬＶ−１キャリア２７症例のｓＩＬ-２Ｒ濃度
インフォームドコンセントを得たＨＴＬＶ−１感染以外に疾患に罹患していないＨＴＬＶ−１キャリア２７人の血漿または血清中のｓＩＬ−２Ｒ濃度を、ｓＩＬ−２Ｒ測定用キット［セルフリーＮ ＩＬ−２Ｒ（協和メデックス社製）］を用いて測定した。
インフォームドコンセントを得たＨＴＬＶ−１感染以外に疾患に罹患していないＨＴＬＶ−１キャリア２７人の血漿または血清中のｓＩＬ−２Ｒ濃度を、ｓＩＬ−２Ｒ測定用キット［セルフリーＮ ＩＬ−２Ｒ（協和メデックス社製）］を用いて測定した。
ある基準の時間から、ある目的のイベントが起こるまでの時間の解析手法を生存時間解析と言い、生存関数を推定するためにカプラン・マイヤー曲線が用いられる。また、比較した２群間の生存時間分布に差があるかどうか検定するために、ログランク検定（Peto-Peto検定、Cochran-Mantel-Haenszel検定ともいう）や一般化ウイルコクソン検定（Gehan-Breslow検定、Peto-Prentice検定ともいう）が用いられる。
本実施例においては、ＨＴＬＶ−１キャリアのＩＬ−２Ｒ濃度を測定した日を基準とし、ＡＴＬ発症するまでの時間を次のようにして解析した。
２７症例についてＩＬ−２Ｒ濃度が９００Ｕ／ｍＬ以上と９００Ｕ／ｍＬ未満の２群に分け、ＨＴＬＶ−１キャリアのＩＬ−２Ｒ濃度を測定した日（基準日）のｓＩＬ−２Ｒ濃度、ＡＴＬ発症の有無、基準日からＡＴＬ発症するまでの日数（ＡＴＬを発症していない症例は、基準日から数えてＡＴＬを発症しなかった期間）を調べた。その結果を表１に示す。また、表１のデータを元に作成したカプラン・マイヤー法による発症率曲線を図１に、ログランク検定および一般化ウイルコクソン検定の結果を表２に示した。
表２の結果より、ログランク検定、一般化ウイルコクソン検定、いずれの検定法においてもＰ値が０．０５未満であったことから、ｓＩＬ−２Ｒ濃度が９００Ｕ／ｍＬ以上の群の方がＡＴＬを発症しやすいことが示された。
このように、ＨＴＬＶ−１キャリアの検体中のｓＩＬ−２Ｒ濃度を測定し、その濃度が９００Ｕ／ｍＬ以上であればＡＴＬを発症しやすく、９００Ｕ／ｍＬ未満であればＡＴＬを発症しにくいという基準と比較することにより、該キャリアのＡＴＬの発症し易さを試験することができる。
本発明により、ＨＴＬＶ−１キャリアにおけるＡＴＬの発症し易さを試験する方法、及び、当該方法のためのキットが提供される。
Claims (2)
- ヒトＴリンパ球向性ウィルス１型キャリアより採取された試料中の可溶性インターロイキン−２受容体を測定し、当該試料中の可溶性インターロイキン−２受容体の濃度が９００Ｕ／ｍＬ以上であれば、当該キャリアは成人Ｔ細胞白血病を発症しやすく、９００Ｕ／ｍＬ未満であれば、当該キャリアは成人Ｔ細胞白血病を発症しにくい、という基準と比較することにより、当該キャリアの成人Ｔ細胞白血病の発症し易さを試験する方法。
- 可溶性インターロイキン−２受容体（以下、ｓＩＬ−２Ｒという）測定用試薬、及び、
ヒトＴリンパ球向性ウィルス１型キャリアより採取された試料中のｓＩＬ−２Ｒの濃度が９００Ｕ／ｍＬ以上であれば、当該キャリアは成人Ｔ細胞白血病を発症しやすく、９００Ｕ／ｍＬ未満であれば、当該キャリアは成人Ｔ細胞白血病を発症しにくい、という基準と比較する旨が記載された添付文書
を含有することを特徴とする、ヒトＴリンパ球向性ウィルス１型キャリアの成人Ｔ細胞白血病の発症し易さを試験するためのキット。
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