JP6289470B2 - 置換ガンマラクタムの合成方法 - Google Patents

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１２年８月２１日に出願された米国仮特許出願第６１／６９１，５５９号の利益を主張し、前記仮特許出願は、参照により本明細書に組み込まれる。

本発明は一般的に、置換ガンマラクタムの合成に関連し、該置換ガンマラクタムは、医薬化合物として、たとえば緑内障を治療する、および／または、上昇した眼内圧を低下させるのに有用である薬用化合物として有用である。

本発明は、様々な、良く定義された置換ガンマラクタムの調製のための合成方法を提供する。本発明の方法で調製され得る化合物は、様々な症状を治療するのに有用である。本発明のいくつかの実施形態では、化合物は、たとえば緑内障といった眼の障害を治療すること、上昇した眼内圧の低下などに有用である。他の実施形態では、化合物は過敏性腸疾患を治療するのに有用である。さらなる実施形態では、化合物は毛髪の成長を促進するのに有用である。さらなる実施形態では、化合物は創傷治癒、傷跡の縮小などを促進するのに有用である。

本発明の一実施形態では、一般構造（１）を有する化合物を調製する方法が提供され、

（１）
ここで：
Ｒ₁はＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたはヒドロキシエチルであり；
Ｒ₂はＣ₁−Ｃ₁₀アルキルであり；
ＡｒはＣ₅−Ｃ₁₀アリーレンまたはヘテロアリーレンであり；ならびに
ｍおよびｎはそれぞれ独立して１〜６である。

そのような方法は、たとえば：
ｐが０〜５である化合物（２）

（２）；
を、好適なエステル化条件下で構造Ｒ ₈ −ＯＨ（Ｒ ₈ はＣ ₁ −Ｃ ₆ アルキルまたはヒドロキシエチルである。）を有するアルコールと反応させ、化合物（３）

（３）
を提供すること；
（ｂ）化合物（３）を、Ｚが保護基である化合物（５）

（５）
と好適な条件下で結合させ、化合物（６）

（６）
を提供すること；
（ｃ）化合物（６）を十分な還元条件に供し、化合物（７）

（７）
を提供すること；
（ｄ）化合物（７）を化合物（８）

（８）
と好適な条件下で結合させ、化合物（９）

（９）
を提供すること；および、
（ｅ）化合物（９）を酸性化条件に供し、それによって、一般構造（１）の化合物を提供することで、実施され得る。

前述の全般的な説明および後述する詳細な説明は双方とも、例示的および説明的のみであり、請求される本発明を限定しないことが理解される。本明細書で使用される単数の使用には、特に明記されない限り複数が含まれる。本明細書で使用される「または（ｏｒ）」は、特に明記されない限り、「および、ならびに／または（ａｎｄ／ｏｒ）」を意味する。さらに、「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という語句ならびに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」および「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」といった他の形式の使用は、制限的ではない。本明細書で使用される各セクションの見出しは、構成上の目的のみのためであり、説明される対象物を制限するものとして解釈されない。

具体的な定義が提供されない限り、本明細書で説明される分析化学、合成有機および無機化学に関連して使用される命名法、ならびに、本明細書で説明される分析化学、合成有機および無機化学の実験手順および技術は、当該技術分野で公知のものである。標準的な化学記号は、そのような記号が意味する完全な名称と同じ意味で用いられる。したがって、たとえば、語句「水素」および「Ｈ」は、同一の意味を有すると理解される。標準的な技術が化学的な合成、化学的な分析および製剤化のために使用され得る。

本明細書で使用される「アルキル」は、１〜最大約１００個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖ヒドロカルビル基を指す。本明細書で使用される際はいつも、「１〜１００」または「Ｃ₁−Ｃ₁₀₀」といった数値的な範囲は、所与の範囲内の各整数を指す；たとえば、「Ｃ₁−Ｃ₁₀₀アルキル」は、アルキル基がたった１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、その数を含む最大１００個の炭素原子を含み得ることを意味するが、「アルキル」という語句は、炭素原子の数値的な範囲が一切指定されない場合も含む。「置換アルキル」は、置換基を有するアルキル部分を指し、該置換基には、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、メルカプト、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ニトロン、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキルジアミノ、アミド、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ₇、−ＣＨ₂ＯＲ₇、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）₂、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−、ここでＲ₇はＨまたは低級アルキルであり、アシル、オキシアシル、カルボキシル、カルバメート、スルホニル、スルホンアミド、スルフリルなどが含まれる。本明細書で使用される「低級アルキル」は、１〜約６個の炭素原子を有するアルキル部分を指す。

本明細書で使用される「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合を有し、および、約２〜最大約１００の範囲で炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖ヒドロカルビル基を指し、「置換アルケニル」は、上記の置換を１つ以上さらに有するアルケニル基を指す。本明細書で使用される「低級アルケニル」は、２〜約６個の炭素原子を有するアルケニル部分を指す。

本明細書で使用される「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素の三重結合を有し、および、約２〜最大約１００の範囲で炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖ヒドロカルビル基を指し、「置換アルキニル」は、上記の置換基を１つ以上さらに有するアルキニル基を指す。本明細書で使用される「低級アルキニル」は、２〜約６個の炭素原子を有するアルキニル部分を指す。

本明細書で使用される「シクロアルキル」は、約３〜最大約８の範囲で炭素原子を通常含んでいる環状（すなわち、環含有）アルキル部分を指し、「置換シクロアルキル」は、上記の置換基を１つ以上さらに有するシクロアルキル基を指す。

本明細書で使用される「アリール」は、５〜最大１４の範囲で炭素原子を有する芳香族基を指し、「置換アリール」は上記の置換基を１つ以上さらに有するアリール基を指す。

本明細書で使用される「ヘテロアリール」は、環構造の一部分として１つ以上のヘテロ原子（たとえば、Ｎ、Ｏ、Ｓなど）を含んでおり、および、環構造に５〜最大１４の範囲で全ての原子を有する（すなわち、炭素原子およびヘテロ原子）、芳香族部分を指す。「置換複素環」は、上記の置換基を１つ以上さらに有する複素環基を指す。

本明細書で使用される「複素環」は、環構造の一部分として１つ以上のヘテロ原子（たとえば、Ｎ、Ｏ、Ｓなど）を含んでおり、および、３〜最大１４の範囲で炭素原子を有する、非芳香族環状（すなわち、環含有）基を指し、「置換複素環」は上記の置換基を１つ以上さらに有する複素環を指す。

本明細書で使用される「ハロゲン」または「ハロゲン化物」は、フッ化物、塩化物、臭化物またはヨウ化物を指す。「フッ化物、塩化物、臭化物またはヨウ化物」は、「フフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード」とも言及される。

本明細書で使用される「アリーレン」は、分子の他の２つの部分を連結する、すなわち、その２つの部分が２つの別個の環の位置で環に結合する、アリール環または環系を指す。「ヘテロアリーレン」は、分子の他の２つの部分を連結するヘテロアリール環または環系環を指す。アリーレンまたはヘテロアリーレンは、置換または非置換であり得る。非置換アリーレンまたはヘテロアリーレンは、それが連結する分子の２つの部分以外の置換基を一切有さない。置換アリーレンまたはヘテロアリーレンは、それが連結する分子の２つの部分に加え、置換基を有する。

本発明は、薬剤的に有用な置換ガンマラクタムを調製するために使用され得る方法を提供する。そのような方法は、たとえば：
ａ）ｐが０〜５である化合物（２）

（２）；
を、好適なエステル化条件下で構造Ｒ ₈ −ＯＨ（Ｒ ₈ はＣ ₁ −Ｃ ₆ アルキルまたはヒドロキシエチルである。）を有するアルコールと反応させ、化合物（３）

（３）
を提供すること；
（ｂ）化合物（３）をＺが保護基である化合物（５）

（５）
と好適な条件下で結合させ、化合物（６）

（６）
を提供すること；
（ｃ）化合物（６）を十分な還元条件に供し、化合物（７）

（７）
を提供すること；
（ｄ）化合物（７）を、化合物（８）

（８）
と好適な条件下で結合させ、化合物（９）

（９）
を提供すること；および、
（ｅ）化合物（９）を酸性化条件に供し、それによって、一般構造（１）の化合物を提供することで、実施され得る。

本発明のいくつかの実施形態では、Ａｒはフェニレンまたはナフチレンである。特定の実施形態では、Ａｒはフェニレンである。

いくつかの実施形態では、Ｒ₁はＣ₃アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ₁はイソプロピルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ₂は直鎖Ｃ₅アルキルである。

本発明の別の実施形態では、ｍおよびｎは１である。

本発明のいくつかの実施形態では、保護基「Ｚ」は、Ｒ₃Ｒ₄Ｒ₅Ｓｉであり、ここで、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は、それぞれ独立してＣ₁−Ｃ₄直鎖または分岐鎖アルキルである。

本発明のいくつかの実施形態では、結合工程（ｃ）は、金属ハロゲン化物触媒の存在下で実施される。幅広い範囲の金属ハロゲン化物触媒が、本発明の実行における使用のために企図され、および、当業者にはよく知られている。いくつかの実施形態では、金属ハロゲン化物触媒は、ハロゲン化銅である。特定の実施形態では、金属ハロゲン化物触媒は、ＣｕＩである。

本発明の合成方法で調製される例示的な化合物は、次の構造：

化合物Ａ
を有する。

下記のスキーム１〜３で説明される方法は、反応の大きさまたは装置の構造にしたがって変更されても良い。指示される反応時間、温度および試薬の量は、経験によって示される合理的な制限内で変化し得、生成物の特徴に不利に影響を及ぼすことなく工程効率を向上させる。全ての反応を、不活性雰囲気下で、適切な撹拌および温度調整を装備した適切なリアクター内で実行した。

例示的な合成の概要を下記のスキーム１で示し、ここで、中間体Ａを調製する。

スキーム１

中間体Ｂに至る例示的な合成経路を下記スキーム２で概説する。

スキーム２

下記スキーム３では、合成の最後の部分が概説され、本発明の例示的な化合物、化合物Ａを得る。

スキーム３

下記の実施例は、本発明を例示することのみを意図しており、本発明を制限するものとして解釈されてはならない。

（Ｒ）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成

無水エタノールおよびＤ−ピログルタミン酸を周囲温度（約２３℃）で含むフラスコに、反応温度をＮＭＴ３０℃に維持しながらクロロトリメチルシランをゆっくりと添加した。周囲温度でしばらく撹拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、黄色の油状物を得た。生成物をトルエンに溶解し、減圧下で濃縮し、黄色の油状物を得た。粗生成物をジクロロメタンに溶解し、水性飽和炭酸水素ナトリウム溶液のゆっくりとした添加を伴って、ｐＨ７〜８に到達するまで撹拌した。有機層を単離し、水層をジクロロメタンでさらに抽出した。化合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥、濾過、減圧下で濃縮して、生成物、（Ｒ）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステルを黄色の油状物として得た。

［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−ヘキシルオキシ］−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シランの合成

周囲温度（約２３℃）の、ＣＨ₂Ｃｌ₂中で（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−ヘキサン−１−オールを含むフラスコに、イミダゾールおよびｔ−ブチルジメチルクロロシランを添加した。ＭｅＯＨおよび水の混合物でクエンチする前に、全ての出発材料が消費されるまで、反応混合物を周囲温度でしばらく撹拌した。有機層を脱イオン水で洗浄して減圧下で濃縮し、生成物を黄色の油状物として得た。

（Ｒ）−エチル１−（４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ヘキシル）フェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシレートの合成

アセトニトリルを含むフラスコに、［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−ヘキシルオキシ］−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シランおよび炭酸カリウムを添加した。溶液混合物をしばらく加熱還流した。次いで、アセトニトリル、ＣｕＩおよびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン中の（Ｒ）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステルの溶液を添加する前に、溶液混合物を周囲温度（約２３℃）まで冷やした。エチルエステルが消費されるまで、反応混合物を加熱還流した。反応混合物を周囲温度まで冷やし、セライトのベッドを通して濾過し、アセトニトリルで前に（ｆｏｒｗａｒｄ）すすいだ。濾過物を水性酢酸アンモニウムで２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。混合物をシリカのベッドに通過させ、ＭＴＢＥで洗浄し、減圧下で濃縮し、生成物を淡黄色の油状物として得た。

（Ｒ）−１−｛４−［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ヘキシル］−フェニル｝−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オンの合成

エタノールおよび（Ｒ）−１−｛４−［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ヘキシル］−フェニル｝−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステルを含むフラスコに、反応を周囲温度（約２３℃）に維持しながら、水性二塩基性リン酸カリウムを添加し、次いで、水素化ホウ素ナトリウムの水溶液を添加した。水でクエンチする前に、全てのエチルエステルが消費されるまで混合物を周囲温度で撹拌し、次いでＭＴＢＥで抽出した。化合した有機抽出物をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮して、粗生成物を灰色がかった白色の固体として得た。粗生成物をヘプタン類で再結晶させ、純生成物を得た。

イソプロピル５−（ブロモメチル）チオフェン−２−カルボキシレートの合成

工程５には、市販の出発材料５−メチルチオフェン−２−カルボン酸を、そのイソプロピル５−メチルチオフェン−２−カルボキシレートに転化してその場で酸塩化物を作製すること、および、それを次いでＩＰＡと反応させることが含まれる。工程６は、パークロロエチレン中のＮＢＳ（Ｎ−ブロモサクシニミド）およびペルオキシドとのラジカル反応によって、５−メチルチオフェン−２−カルボキシレートをイソプロピル５−（ブロモメチル）チオフェン−２−カルボキシレートに転化し、次いで、ヘプタンからの再結晶を行って純生成物を得る。

５−｛（Ｒ）−１−［４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−ヘキシル）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−２−イルメトキシメチル｝−チオフェン−２−カルボン酸イソプロピルエステル（粗）の合成

ＣＨ₂Ｃｌ₂中の（Ｒ）−１−｛４−［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ヘキシル］−フェニル｝−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オンおよびイソプロピル ５−（ブロモメチル）チオフェン−２−カルボキシレートの混合物を周囲温度（約２３℃）で含むフラスコに、５０％水性ＮａＯＨ溶液、次いでＴＢＡＢをゆっくりと添加した。（Ｒ）−１−｛４−［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ヘキシル］−フェニル｝−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オンが消費されるまで反応混合物を周囲温度でしばらく撹拌した。次いで、水層のｐＨがＮＭＴ７に到達するまで、二酸化炭素を撹拌した二相性反応混合物内に泡たてた。撹拌をやめ、反応混合物を水性および有機層に分離させた。水層を数回ＤＣＭで洗浄した。ＤＣＭ洗浄物を有機層と化合し、乾燥するまで真空で濃縮し、粗生成物を得た。次いで粗生成物をイソプロピルアルコールに溶解し、溶液が均質になるまで粗生成物を周囲温度（約２３℃）で撹拌した。反応溶液を水性塩酸と添加し、ＨＰＬＣ分析によって出発材料がもう残っていないことが示されるまで、周囲温度（約２３℃）でしばらく撹拌した。ＭＴＢＥを反応溶液に添加した。溶液混合物を次いで炭酸水素ナトリウムの水溶液およびブライン溶液で洗浄し、減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色から琥珀色の油状物として得た。

５−｛（Ｒ）−１−［４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−ヘキシル）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−２−イルメトキシメチル｝−チオフェン−２−カルボン酸イソプロピルエステルの精製

粗５−｛（Ｒ）−１−［４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−ヘキシル）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−２−イルメトキシメチル｝−チオフェン−２−カルボン酸イソプロピルエステルをＭＴＢＥに溶解し、次いで、シリカゲルのカラム上に装填し、ｎ−ヘプタン類中勾配ＭＴＢＥで溶離した。粗生成物（ＨＰＬＣで９８％超（ａ／ａ））を含む画分を化合し、減圧下で濃縮し、黄色の油状物を得た。生成物を次いでＩＰＡに溶解し、カプセル研磨フィルター（ｃａｐｓｕｌｅ−ｐｏｌｉｓｈｉｎｇ ｆｉｌｔｅｒ）を通過させ、次いでＮＭＴ４０℃の減圧下で濃縮し、純生成物を黄色から琥珀色の油状物として得た。

１ ＤＭＳＯ−ｄ₆、２６℃。ＤＭＳＯ−ｄ₆に参照される陽子。ＤＭＳＯ−ｄ₆に参照される炭素。
２ 標準的な省略：Ｓ＝一重線；ｄ＝二重線；ｔ＝三重線；ｑ＝四重線；ｑｕｉ＝五重線、ｍ＝多重線；ｂｒ＝広い；ｏ＝重複（積分および／または多重度決定のためには重複しすぎている）

本発明がこれら具体的な実施例と関連して説明される一方で、他の修正および変更が、本発明の趣旨を逸脱することなく可能であることが理解される。

Claims (12)

1. 一般構造（１）を有する化合物を調製する方法であって、
   （１）
   ここで：
   Ｒ₁はＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたはヒドロキシエチルであり；
   Ｒ₂はＣ₁−Ｃ₁₀アルキルであり；
   ＡｒはＣ₅−Ｃ₁₀アリーレンまたはヘテロアリーレンであり；ならびに、
   ｍおよびｎはそれぞれ独立して１〜６であり；
   前記方法は：
   ａ）ｐが０〜５である化合物（２）
   （２）；
   を、好適なエステル化条件下で構造Ｒ₈−ＯＨ（Ｒ₈はＣ₁−Ｃ₆アルキルまたはヒドロキシエチルである。）を有するアルコールと反応させ、化合物（３）
   （３）
   を提供すること；
   （ｂ）化合物（３）を、Ｚが保護基である化合物（５）
   （５）
   と好適な条件下で結合させ、化合物（６）
   （６）
   を提供すること；
   （ｃ）化合物（６）を十分な還元条件に供し、化合物（７）
   （７）
   を提供すること；
   （ｄ）化合物（７）を化合物（８）
   （８）
   と好適な条件下で結合させ、化合物（９）
   （９）
   を提供すること；および、
   （ｅ）化合物（９）を酸性化条件に供し、それによって、一般構造（１）の化合物を提供することを含む、前記方法。
2. Ａｒがフェニレンまたはナフチレンである、請求項１に記載の方法。
3. Ａｒがフェニレンである、請求項１に記載の方法。
4. Ｒ₁がＣ₃アルキルである、請求項１に記載の方法。
5. Ｒ₁がイソプロピルである、請求項１に記載の方法。
6. Ｒ₂が直鎖Ｃ₅アルキルである、請求項１に記載の方法。
7. ｍおよびｎが１である、請求項１に記載の方法。
8. 請求項１に記載の方法であって、ここで、前記保護基ＺはＲ₃Ｒ₄Ｒ₅Ｓｉであり、ここで、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅はそれぞれ独立してＣ₁−Ｃ₄直鎖または分岐鎖アルキルである、前記方法。
9. 結合工程（ｂ）が金属ハロゲン化物触媒の存在下で実施される、請求項１に記載の方法。
10. 前記触媒がハロゲン化銅である、請求項９に記載の方法。
11. 前記触媒がＣｕＩである、請求項９に記載の方法。
12. 請求項１に記載の方法であって、ここで、前記化合物（Ｉ）が、構造：
    化合物Ａ
    を有する、前記方法。