JP6276847B2 - リポソーム組成物及びその製造方法 - Google Patents
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Description
リポソームは、バリア能、化合物保持能、生体適合性、粒径設定の自由度、易分解性、表面修飾性等の特徴を生かして、免疫センサー、人工赤血球、薬物送達システムのキャリヤーなど多様な応用が検討されてきた。キャリヤーの用途において、リポソームは、水溶性化合物、脂溶性低分子、高分子と幅広い物質を内包することができる。
この場合、相互作用が強すぎるため、患部に薬物を放出させることが困難になる。そこで、薬物をリポソームの内水相に溶解状態で内包することが理想的であり、さらにリポソーム組成物を高張の条件にすることで、リポソーム組成物からの薬物の放出を促進し、より適したドラッグデリバリーが実現できる。ただし、高張の条件にすることで、リポソーム組成物から薬物が漏出し易くなり、長期の保管安定性を担保することが困難であった。
有機溶媒に溶解して乳化された脂質から得られる、内水相を有するリポソームと、外水相を構成するリポソームを分散する水溶液とを有するリポソーム組成物であって、リポソームが溶解状態の水溶性薬物を内包し、内水相の浸透圧が外水相の浸透圧に対して2倍以上8倍以下である
リポソーム組成物である。
好ましくは、リポソームがシングルラメラの構造を有する。
好ましくは、リポソームの平均粒子径が5nm以上100nm以下である。
好ましくは、リポソームが、水素添加大豆ホスファチジルコリン、1,2−ジステアロイル−3−ホスファチジルエタノールアミン−ポリエチレングリコール、及びコレステロールを少なくとも含む。
乾燥固化工程を経ずに、有機溶媒に溶解した脂質を乳化してリポソームを形成する乳化工程、
乳化工程で得られたリポソームに水溶性薬物を内包させる薬物ローディング工程、及び
リポソームの内水相の浸透圧を外水相の浸透圧に対して2倍以上8倍以下に調整する浸透圧調整工程
を有するリポソーム組成物の製造方法である。
好ましくは、乳化工程の後に得られるリポソームをエクストリュージョン処理せずに次の工程に用いる。
好ましくは、薬物ローディング工程及び浸透圧調整工程を同時に行う。
また本明細書において「〜」を用いて示された数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を示す。
本発明において、特にことわらない限り、%は、質量百分率を意味する。
本明細書において組成物中の各成分の量は、組成物中に各成分に該当する物質が複数存在する場合、特に断らない限り、組成物中に存在する当該複数の物質の合計量を意味する。
リポソームとは、脂質を用いた脂質二重膜で形成される閉鎖小胞体であり、その閉鎖小胞の空間内に水相(内水相)を有する。内水相には、水等が含まれる。リポソームは通常、閉鎖小胞外の水溶液(外水相)に分散した状態で存在する。リポソームはシングルラメラ(単層ラメラ又はユニラメラとも呼ばれ、二重層膜が一重の構造である。)であっても、多層ラメラ(マルチラメラとも呼ばれ、タマネギ状の形状の多数の二重層膜の構造である。個々の層は水様の層で仕切られている。)であってもよいが、本発明では、医薬用途での安全性及び安定性の観点から、シングルラメラのリポソームであることが好ましい。
リポソームは球状またはそれに近い形態をとることが好ましい。
これらの中でも、製剤の血中滞留性の観点から、ポリエチレングリコール類、ポリグリセリン類、ポリプロピレングリコール類が好ましく、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリグリセリン(PG)、ポリプロピレングリコール(PPG)がより好ましく、ポリエチレングリコール(PEG)は最も汎用であり、血中滞留性を向上させる効果があり、好ましい。
示差走査熱量測定(differential scanning calorimetry:DSC)によれば、測定物がもつ相転移温度又はTmが測定できる。相転移温度又はTmとは、リポソームの脂質二重膜において規則的な脂質を特徴とする低温のゲル相(固体−規則相)から、脂質が高い立体不規則性を有する(液体−不規則相)高温の流体相に移行する温度を意味する。具体的には、DSCサーモグラムによる相転移ピーク(脂質構造の破壊に由来する吸熱ピーク)の形状により、得られたリポソームの膜の組成の均一さを知ることができる。
本発明のリポソームは、薬物として水溶性薬物の少なくとも一つを含むことができる。
水溶性薬物の場合、リポソームの内水相に保持する形態が有利となるが、脂質二分子膜は薄く、やわらかいために薬物が漏出しやすくなることがある。しかし、本発明のリポソームの製造方法によれば、粒子径を100nm程度以下にしても、安全性及び安定性を有するリポソームが製造できる。
本発明のリポソームに内包した水溶性薬物は、リポソームの内水相に溶解状態で存在している。ここで、溶解状態とは、リポソームの体積に対して充填した薬物の量が、その内水相の組成液での薬物の飽和溶解度以下の場合、溶解状態で内包されたものとみなす。また、飽和溶解度以上においても、Cryo−TEMで薬物結晶が観察されないこと、XRD測定で結晶格子に起因する回折パターンが観察されない場合は、脂質膜が作る物理化学的な環境による溶解促進や、一部薬物が脂質膜に取り込まれるなどして大部分が溶解していることを示し、溶解状態で内包されたものとみなす。また、リポソーム内部で固体物を形成させて、薬物を封入させるローディング方法により内包したものは、水溶性の高い薬物であっても、本発明でいう溶解状態ではない。
本発明のリポソームの製造方法は、
乾燥固化工程を経ずに、有機溶媒に溶解した脂質を乳化してリポソームを形成する乳化工程、
乳化工程で得られたリポソームに水溶性薬物を内包させる薬物ローディング工程、及び
リポソームの内水相の浸透圧を外水相の浸透圧に対して2倍以上8倍以下に調整するリモートローディング工程
を有するリポソーム組成物の製造方法である。リポソーム組成物の製造方法は、必要に応じて、乳化工程で用いた有機溶媒を蒸発させる蒸発工程等、他の工程を含んでよい。
乳化工程では、少なくとも1種の脂質が有機溶媒に溶解している油相と水相とを混合して脂質を含む水溶液を攪拌して乳化する。脂質が有機溶媒に溶解している油相及び水相を混合し撹拌し、乳化することで、油相及び水相がO/W型に乳化した乳化液が調製される。混合後、油相由来の有機溶媒の一部または全部を後述する蒸発工程によって除去することにより、リポソームが形成される。又は、油相中の有機溶媒の一部又は全部が撹拌・乳化の過程で蒸発して、リポソームが形成される。
油相として用いられる有機溶媒として、水溶性有機溶媒及びエステル系有機溶媒の混合溶媒を用いる。本発明では、有機溶媒として、クロロホルム、塩化メチレン、ヘキサン、又はシクロヘキサンといった有機溶剤を実質的に用いないことが好ましく、これらの有機溶剤をまったく用いないことがより好ましい。
水相とは、外水相及び内水相を意味する。
本発明における外水相とは、リポソームを分散する水溶液を意味する。たとえば注射剤の場合においては、バイアル瓶やプレフィルドシリンジ包装されて保管されたリポソームの分散液のリポソームの外側を占める溶液が外水相となる。また、添付された分散用液やその他溶解液により投与時に用時分散した液についても同様に、リポソームの分散液のリポソームの外側を占める溶液が外水相となる。
本発明における内水相とは、脂質二重膜を隔てた閉鎖小胞内の水相を意味する。
リポソームを製造する際に、リポソームを分散する水溶液(外水相)としては、水(蒸留水、注射用水等)、生理食塩水、各種緩衝液、糖類の水溶液及びこれらの混合物(水性溶媒)が好ましく用いられる。緩衝液としては、有機系、無機系に限定されることはないが、体液に近い水素イオン濃度付近に緩衝作用を有する緩衝液が好適に用いられ、リン酸緩衝液、トリス緩衝液、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、グッドバッファーなどがあげられる。水相のpHは特に限定されないが、5〜9、好ましくは7〜8であればよい。例えば、リン酸緩衝液(例えば、pH=7.4)を用いることが好ましい。リポソームの内水相は、リポソームを製造する際に、リポソームを分散する水溶液であってもよいし、新たに添加される、水、生理食塩水、各種緩衝液、糖類の水溶液及びこれらの混合物をあってもよい。外水相または内水相として用いる水は、不純物(埃、化学物質等)を含まないことが好ましい。
生理食塩水とは、人体と等張になるように調整された無機塩溶液を意味し、さらに緩衝機能を持っていてもよい。生理食塩水としては、塩化ナトリウムを0.9w/v%含有する食塩水、リン酸緩衝生理食塩水(以下、PBSともいう)及びトリス緩衝生理食塩水などが挙げられる。
本発明では、必要に応じて蒸発工程を設けてもよい。蒸発工程では、乳化工程で得られたリポソームを含む水溶液から有機溶媒を蒸発させる。本発明において、蒸発工程とは、油相由来の有機溶媒の一部または全部を蒸発工程として強制的に除去する工程、及び油相中の有機溶媒の一部または全部が撹拌・乳化の過程で自然に蒸発する工程の少なくとも一つを含む。
エクストリュージョン処理とは、細孔を有するフィルターにリポソームを通過させることで、物理的なせん断力を施し、微粒化する工程を意味する。リポソームを通過させる際、リポソーム分散液及びフィルターを、リポソームを構成する膜の相転移温度以上の温度に保温することで、速やかに微粒化することができる。
本発明の薬物ローディング工程では、リポソームに水溶性薬物を封入させる場合、水和・膨潤させる水性媒体に薬物を溶解し、相転移温度以上での加熱、超音波処理又はエクストルージョン等の方法により薬物をリポソームの内水相に内包させることができる。また、脂質乳化時の水相に薬物を溶解させ内水相に内包させることもできる。
本発明では、浸透圧調整工程によって、リポソームの内水相を高張にすること(外水相との圧力差)によって、薬物が放出しやすくなる。浸透圧を設定することにより、リリース速度が制御できる。浸透圧調整工程として、特に限定されないが、薬物ローディング工程の後に透析などの方法が採用できる。これにより浸透圧を調整することができる。また、本発明では、薬物ローディング工程及び浸透圧調整工程(好ましくは内水相の浸透圧調整)を同時に行うことが、生産効率の観点から好ましい。
本発明のリポソーム組成物の製造方法によって得られた、リポソームを含む水溶液を医薬組成物とするために、無菌ろ過を行うことが好ましい。ろ過の方法としては、中空糸膜、逆浸透膜、メンブレンフィルター等を用いて、リポソームを含む水溶液から不要な物を除去することができる。本発明では、特に限定されないが、滅菌できる孔径をもつフィルター(好ましくは0.2μmのろ過滅菌フィルター)によってろ過することが好ましい。通常、ろ過工程において、ろ過滅菌フィルターへのリポソームが吸着又は凝集が発生することがある。しかし、本発明では、特定の平均粒子径及び均一な粒子径分布を有するリポソームが得られるため、ろ過を行う時に圧損などの影響が少ないという予想外の効果を有する。
無菌ろ過の後に得られたリポソームを含む水溶液は、医療用途として無菌充填することが好ましい。無菌充填の方法は公知のものが適用できる。容器に無菌的に充填することで医療用として好適なリポソーム組成物が調製できる。
溶剤組成における混合比は容量比を意味する。例えば、「エタノール/酢酸エチル=90/10」は、容量比で90%エタノール/10%酢酸エチルを意味する。
a)油相の調製
水素添加大豆ホスファチジルコリン、コレステロール及びN−(カルボニル−メトキシポリエチレングリコール2000)−1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミンナトリウム塩(以下、DSPE−PEGともいう)を76/19/5のモル比となるようにそれぞれ16.6g、2.0g、4.3g取り、次いで有機溶媒(エタノール/酢酸エチル=3/1)405mlを加えて70℃に加温して脂質を溶解し油相とした。
6mMリン酸緩衝液(pH7.86)を調製し水相とした。
水相を70℃に加温し、水相/油相=8/3の容積比となるように油相を添加した後、回転かき混ぜ式乳化機にて、周速20m/s、13000rpmにて30分間混合した。その後、相転位温度以上に加温しながら窒素を送気することで有機溶剤と水とを蒸発させ、乳化前の容積に対して約1/10の体積になるまで濃縮し、薬物未内包リポソームを得た。このときの粒子径は66.9nmであった。
薬物ローディング
塩化ナトリウム81.63g、リン酸水素二ナトリウム十二水和物29.01g、リン酸二水素ナトリウム二水和物2.29gを注射用水948gで溶解し、PBSとした。ゲムシタビン塩酸塩29.57g、PBS123.09g、日局注射用水172.59g、8M水酸化ナトリウム6.17mLを混合し、薬物溶液とした。つづいて、二つの容器にそれぞれ薬物溶液137.2mL、薬物未封入リポソーム140.0mL、8M水酸化ナトリウム2.8mLを混合した。この液の浸透圧は1039mOsm/Lであり、これが完成するリポソーム組成物の内水相の浸透圧となる。次にこの液を70℃で10分間加熱した後40℃まで冷却し、1018mMスクロース/37mMヒスチジン溶液で希釈した。希釈後、ひとつにまとめ、薬物ローディング液とした。
透析液として275mMスクロース/10mMヒスチジン水溶液を調製した。この液の溶質モル濃度より求めた浸透圧は285mOsm/Lであった。この透析液を用いて室温にて透析を行い、薬物ローディング液の外水相に存在する未封入のゲムシタビン塩酸塩と各溶質を除去し、透析液で外水相を置換した。以上の工程より、ゲムシタビン塩酸塩濃度0.71mg/mL、粒子径75.7nm、内水相浸透圧1039mOsm/L、外水相浸透圧285mOsm/L、内水相の外水相に対する浸透圧が3.6倍の薬物内包リポソーム組成物を得た。
a)脂質薄膜の作製
ナス型フラスコに水素添加大豆ホスファチジルコリン、コレステロール及びDSPE−PEGを76/19/5のモル比となるようにそれぞれ1660mg、431mg、205mg取り、次いで有機溶媒(クロロホルム/メタノール=5/1)20mlを加えて溶解させた。つづいて、エバポレーターにて有機溶媒を除去し、ナスフラスコの内壁面に脂質薄膜を得た。
6mMリン酸緩衝液(pH7.86)を調製し水相とした。
脂質薄膜が形成されたナスフラスコに水相を20mL加え60℃にて脂質薄膜を水和した後、超音波洗浄機にナスフラスコを浸し脂質薄膜を分散することで、粗大な薬物未内包リポソーム液を得た。エクストルーダー(Mini Extruder、Avanti Polar Lipids社製)を用い、0.2μmフィルター及び0.05μmフィルターを順次通過させることで整粒し、薬物未内包リポソームを得た。得られた薬物未内包リポソームは、粒子径83.2nmであった。
薬物ローディング
ゲムシタビン塩酸塩1.1g、実施例1のd)で作製したPBS4.6g、日局注射用水6.5g、8M水酸化ナトリウム0.2mLを混合し、薬物溶液とした。つづいて、薬物溶液に薬物未封入リポソーム12.12g、8M水酸化ナトリウム0.2mLを混合した。次にこの液を70℃で10分間加熱した後40℃まで冷却した。この液の溶質モル濃度より求めた浸透圧は1039mOsm/Lであり、これが完成するリポソーム組成液の内水相浸透圧となる。つづいて、実施例1のd)で作製したPBSを2.7倍重量希釈し、薬物溶液を3倍希釈した。
透析液として275mMスクロース/10mMヒスチジン水溶液を調製した。この液の溶質モル濃度より求めた浸透圧は285mOsm/Lであった。この透析液を用いて室温にて透析を行い、薬物ローディング液の外水相に存在する未封入のゲムシタビン塩酸塩と各溶質を除去し、透析液で外水相を置換した。以上の工程より、ゲムシタビン濃度1.02mg/mL、粒子径89.6nm、内水相浸透圧1039mOsm/L、外水相浸透圧285mOsm/L、内水相の外水相に対する浸透圧が3.6倍の薬物内包リポソーム組成物を得た。
図1は、乳化法で製造されたリポソーム(実施例1)で製造されたリポソーム(比較例1)のDSCサーモグラムを示す。図2は、バンガム法で製造されたリポソーム(比較例1)のDSCサーモグラムを示す。20μLの薬剤内包リポソーム液をアルミニウムハーメチックパン(Tzero社製)に充填密封し、DSC Q2000(TA Instrument社製)にて、0.5℃/分の走査速度で25℃から70℃まで測定を実施した。本発明の乳化法で製造されたリポソーム実施例1は、指組みゲル相を示すピーク及びラメラゲル相を示すピークの2つのピークが明瞭に示され、リポソーム膜の組成が均一であることが分かる。
油相の調製において水素添加大豆ホスファチジルコリン、コレステロール及びDSPE−PEGをそれぞれ49.9g、6.1g、12.9g用いたこと、水相/油相混合液を回転かき混ぜ式乳化機にて周速19m/s、12000rpmにて30分間混合したこと、薬物ローディング工程において実施例1のd)で作製したPBSの代わりに10×PBS(ニッポンジーン社製)を使用し、2.7倍重量に希釈した実施例1のd)で作製したPBSの代わりに10×PBS(ニッポンジーン社製)を用いたこと以外は実施例1同様に作製し、ゲムシタビン濃度0.72mg/mL、粒子径84nm、薬物未内包率2.1%、内水相浸透圧1039mOsm/kg、外水相浸透圧285mOsm/kg、内水相の外水相に対する浸透圧が3.6倍の薬物内包リポソーム組成物を得た。
実施例2の薬物内包リポソームを2mLガラスバイアルに充填し5℃にて保管し、一定の時点で試料として一部サンプリングを実施した。この試料を用いて、下記各種評価を実施し、本発明におけるリポソーム組成物の安定性を評価した。
サンプリングした試料50μLをメタノールで20倍希釈(体積)することでリポソームに内包された薬物を抽出した。つづいて、抽出液を水で10倍希釈(体積)し、この液に含まれる薬物量をHPLCにて定量した結果を図3に示す。12ヶ月の長期間に渡り、本発明のリポソーム組成物における薬物が充分に安定であることが分かった。
サンプリングした試料50μLを水で10倍希釈(体積)し、限外ろ過フィルター(アミコンウルトラ−0.5 10kDa、ミリポア社製)を用い7400×g、30分間、4℃の条件で遠心ろ過を実施した。回収したろ液に含まれる薬物量をHPLCにて定量し、外水相に存在する薬剤の存在率(未内包率)を次の式により算出し、結果を図4に示す。
サンプリングした試料を1×PBS(Gibco、Life Technology社製)で33倍希釈(体積)し、FPAR−1000AS(大塚電子社製)を用い、動的光散乱法にて体積平均粒子径を測定した。結果を図5に示す。
サンプリングした試料50μLをマウス血漿で20倍希釈し、37℃で24時間インキュベートした。つづいて限外ろ過フィルター(アミコンウルトラ−0.5 10kDa、ミリポア社製)を用い7400×g、30分間、4℃の条件で遠心ろ過を実施した。回収したろ液に含まれる薬物量をHPLCにて定量し、血漿中に放出された薬物放出率を次の式により算出した。
式:薬物放出率(%)=(ろ液中の薬物濃度×20)÷製剤中薬物濃度×100
結果を図6に示す。
Claims (9)
- 有機溶媒に溶解してO/W型に乳化された脂質から得られる、内水相を有するリポソームと、外水相を構成するリポソームを分散する水溶液とを有するリポソーム組成物であって、リポソームが溶解状態の水溶性薬物を内包し、内水相の浸透圧が外水相の浸透圧に対して2倍以上8倍以下であり、リポソームが、水素添加大豆ホスファチジルコリン、1,2−ジステアロイル−3−ホスファチジルエタノールアミン−ポリエチレングリコール、及びコレステロールを少なくとも含む、リポソーム組成物。
- リポソームが、シングルラメラの構造を有する請求項1に記載のリポソーム組成物。
- リポソームの平均粒子径が、5nm以上100nm以下である請求項1又は2に記載のリポソーム組成物。
- 有機溶媒が水溶性有機溶媒及びエステル系有機溶媒の混合溶媒である、請求項1から3のいずれか一項に記載のリポソーム組成物。
- 請求項1から4のいずれか一項に記載のリポソーム組成物を含有する医薬組成物。
- 乾燥固化工程を経ずに、有機溶媒に溶解した脂質をO/W型に乳化してリポソームを形成する乳化工程、
乳化工程で得られたリポソームに水溶性薬物を内包させる薬物ローディング工程、及び
リポソームの内水相の浸透圧を外水相の浸透圧に対して2倍以上8倍以下に調整する浸透圧調整工程
を有するリポソーム組成物の製造方法であって、
リポソームが、水素添加大豆ホスファチジルコリン、1,2−ジステアロイル−3−ホスファチジルエタノールアミン−ポリエチレングリコール、及びコレステロールを少なくとも含む、リポソーム組成物の製造方法。 - 乳化工程の後に得られるリポソームをエクストリュージョン処理せずに次の工程に用いる請求項6に記載のリポソーム組成物の製造方法。
- 薬物ローディング工程及び浸透圧調整工程を同時に行う請求項6又は7に記載のリポソーム組成物の製造方法。
- 有機溶媒が水溶性有機溶媒及びエステル系有機溶媒の混合溶媒である、請求項6から8のいずれか一項に記載のリポソーム組成物の製造方法。
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