JP6247249B2 - 眼障害のためのｐｄｅ１阻害剤 - Google Patents

Description

関連出願の相互引用
本出願は、米国出願第61/155,384号(2009年2月25日出願)の利益を主張する。この内容は、言及することによって本明細書に組み込まれる。

本発明の分野
本分野は、眼障害の処置、例えば緑内障または高眼圧の局所的または全身的処置のためのホスホジエステラーゼ１(ＰＤＥ１)の阻害剤、およびＰＤＥ１阻害剤の眼用製剤に関する。

本発明の背景
ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)の１１種のファミリーが同定されているが、ファミリーＩのＰＤＥであるＣａ^２＋−カルモジュリンによって活性化されるＣａ^２＋−カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ(ＣａＭ−ＰＤＥ)のみが、カルシウムおよび環状ヌクレオチド(例えばｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ)シグナル伝達経路を媒介することが示されている。３種の既知のＣａＭ−ＰＤＥ遺伝子であるＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１ＢおよびＰＤＥ１Ｃは全て、中枢神経系組織で発現される。ＰＤＥ１Ａは、脳全体で発現され、海馬のＣＡ１〜ＣＡ３層および小脳で高発現レベルであり、線条体で低発現レベルである。ＰＤＥ１Ａはまた、肺および心臓で発現される。ＰＤＥ１Ｂは、大部分は線条体、歯状回、嗅索および小脳で発現され、そしてその発現は、高レベルのドーパミン系神経支配を有する脳の領域と相関している。ＰＤＥ１Ｂは、主に中枢神経系で発現されるが、心臓で検出されることもある。ＰＤＥ１Ｃは、主に嗅上皮、小脳顆粒細胞および線条体で発現される。ＰＤＥ１Ｃはまた、心臓および血管平滑筋で発現される。

環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼは、細胞内ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰシグナル伝達を、これらの環状ヌクレオチドをそれぞれの不活性型５'−モノホスフェート(５'ＡＭＰおよび５'ＧＭＰ)に加水分解することによって下方制御する。ＣａＭ−ＰＤＥは、脳細胞において、特に基底核または線条体の領域内で、シグナル伝達に重大な役割を果たしている。例えば、ＮＭＤＡ型グルタミン酸受容体活性化および／またはドーパミンＤ２受容体活性化は、細胞内カルシウム濃度を上昇させ、それにより、カルモジュリン依存性キナーゼII(CaMKII)およびカルシニューリンのようなエフェクターを活性化し、さらにＣａＭ−ＰＤＥ類を活性化し、結果としてｃＡＭＰおよびｃＧＭＰを減少させる。他方、ドーパミンＤ１受容体活性化は、ヌクレオチドシクラーゼを活性化し、結果としてｃＡＭＰおよびｃＧＭＰを増加させる。これらの環状ヌクレオチド類は、次にタンパク質キナーゼＡ(ＰＫＡ；ｃＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼ)および／またはタンパク質キナーゼＧ(ＰＫＧ；ｃＧＭＰ依存性タンパク質キナーゼ)を活性化し、これがシグナル伝達経路の下流の成分、例えばＤＡＲＰＰ−３２(ドーパミンおよびｃＡＭＰ制御リンタンパク質)およびｃＡＭＰ応答成分結合タンパク質(ＣＲＥＢ)をリン酸化する。リン酸化されたＤＡＲＰＰ−３２阻害剤は、タンパク質ホスファターゼ−１(ＰＰ−１)の活性を阻害し、そのことが、多くのＰＰ−１基質タンパク質、例えばα−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサゾール−４−プロピオン酸(ＡＭＰＡ)受容体サブユニットがリン酸化状態を維持するのを助け、生理学的応答の誘発をもたらす。従って、ＰＤＥ１阻害剤は、異常なドーパミンまたはカルシウム−カルモジュリンシグナル伝達活性によって特徴付けられる疾患に、潜在的に有用である。

欧州特許第0201188号および第0911333号(これらの内容は言及することによって本明細書に組み込まれる)は、或る１,３,５位置換６,７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−７−オン化合物を開示している。PCT/US2006/33179(この内容は言及することによって本明細書に組み込まれる)は、ドーパミンＤ１受容体細胞内経路の障害に関する疾患の処置における、１,３,５位置換６,７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−７−オン化合物の使用を開示しているが、緑内障の処置または管理における該化合物の使用は、具体的に開示されていない。

PCT/US2006/022066(この内容は言及することによって本明細書に組み込まれる)は、７,８−ジヒドロ−[１Ｈまたは２Ｈ]−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン類または７,８,９−トリヒドロ−[１Ｈまたは２Ｈ]−ピリミド[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン類であるＰＤＥ１阻害剤を開示しているが、プロゲステロンシグナル伝達経路の増強におけるその使用は具体的に開示されていない。WO 03/042216、米国特許第5,939,419号、欧州特許第0 538 332号、米国特許第5,393,755号、米国特許第6,969,719 B2号、Xia et al., J. Med. Chem. (1997), 40, 4372-4377 および Ahn et al., J. Med. Chem. (1997), 40, 2196-2210 (これらの内容は、言及することによって本明細書に組み込まれる)は、置換ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジンまたはイミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４−オンアナログである、高血圧、心血管障害、性機能不全および他のｃＧＭＰ−ＰＤＥＶ関連障害の処置に有用なＰＤＥ１／ＰＤＥ５ ｃＧＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤を開示しているが、緑内障の処置または管理におけるその使用を具体的に開示していない。

緑内障は、高眼圧、視神経乳頭陥没および視野の欠損を特徴とする眼障害である。開放隅角緑内障の病態生理学的メカニズムは未だ不明であるが、高眼圧が眼に害をもたらし、そして緑内障における高眼圧が、網膜において変性を引き起こす最も重要な要因であることを示唆する実質的な証拠が存在する。緑内障の１つの具体的な形態である低眼圧緑内障において、実際の状況は、単に、眼が圧力に対して異常に感受性である状況であり、従って、損傷は、他の場合では生理学的に正常であるとみなされる眼圧レベルで起こる。

他方、実質的に視野または視神経乳頭における異常が顕在化せずに、異常に高い眼圧を示す個体もある。このような個体は、高眼圧症と呼ばれる。処置しなければ、緑内障は、ほぼ必ず失明を起こす。疾患の経過は典型的に遅く、視力の進行性の喪失を伴う。緑内障の処置の基本原則は、薬物、レーザー処置または手術の何れかによって、眼圧を低下させることである。薬物による処置療法は、典型的に、プロスタグランジン、ピロカルピン、エピネフリンの局所的点眼、またはβ−遮断薬、例えばチモロールによる局所的処置、ならびに、炭酸脱水酵素阻害剤、例えばアセタゾラミドの全身投与を含む。コリンエステラーゼ阻害剤、例えばフィゾスチグミンおよびエコチオパートもまた用いられてもよく、ピロカルピンの作用と類似した作用を有する。緑内障を処置するために現在用いられている薬物は、例えば次のものを含む：
１. 房水のぶどう膜強膜流出を増加させるプロスタグランジンアナログ、例えばラタノプロスト(Xalatan)、ビマトプロスト(Lumigan)およびトラボプロスト(Travatan)。ビマトプロストはまた経線維柱帯房水流出を増加させる；
２. 毛様体による房水の産生を減少させる局所β−アドレナリン受容体拮抗薬、例えばチモロール、レボブノロール(Betagan)およびベタキソロール；
３. 二つのメカニズムによって、すなわち、房水の産生を減少させ、そしてぶどう膜強膜流出を増加させることによって作用するα_２−アドレナリン作用薬、例えばブリモニジン(Alphagan)；
４. 低選択性交感神経模倣薬、例えばエピネフリンおよびジピベフリン(Propine)は、おそらくβ_２−アゴニスト作用によって、線維柱帯網からの、および恐らくぶどう膜強膜路からの房水流出を増加させる；
５. 縮瞳薬(副交感神経刺激薬)、例えばピロカルピンは、毛様体筋を収縮させ、線維柱帯網を締め、そして房水の流出を増加させることによって作用する；
６. 炭酸脱水酵素阻害剤、例えばドルゾラミド(Trusopt)、ブリンゾラミド(Azopt)、アセタゾラミド(Diamox)は、毛様体において炭酸脱水酵素を阻害することによって房水の分泌を減少させる；
７. フィゾスチグミンはまた、緑内障および胃排出遅延を処置するために用いられる。

これらの薬物の多くで得られる良い効果は少なくとも評価できるものではあるが、しばしば、その薬物の有用性を減らし、そして患者のコンプライアンスに負に作用し得る有害な副作用を伴う。例えばプロスタノイド類の使用は、ブドウ膜炎および嚢胞様黄斑浮腫の増悪に関連することが報告されている。これらの薬物が、虹彩の色の永久的な変化を引き起こし得るという問題もある。青／緑の虹彩が茶色がかった色になり得る。薬物の有効性の改善と共に、これらの面の改善が望ましい。さらに、α−アドレナリン作用薬の使用は結膜濾胞形成を伴う結膜充血(眼が赤くなる)を含む副作用に関連している。重度の低血圧症および他の心血管性副作用が、α−作用薬を投与した乳幼児において報告されている。

ＩＯＰ低下剤と組み合わせた非選択的ＰＤＥ阻害剤の使用は、数年前に例えば欧州特許第0583821号および米国特許第5,079,253号で提案された。しかし、非選択的ＰＤＥ阻害剤は副作用のリスクが存在し、光受容細胞の機能を変化させて、正常な眼の機能を妨げることさえある。どのような理由であれ、非選択的ＰＤＥ阻害剤は、この目的のためにさらに開発されたことはない。正常な眼の機能を妨げることなく、または許容されない副作用を与えることなく、緑内障を有効に処置し得る処置方法に対する要請がある。

本発明の概要
本発明は、新規の緑内障またはＩ型ホスホジエステラーゼに特異的な阻害剤(ＰＤＥ１阻害剤)の投与によって寛解され得る高眼圧の処置または予防方法を提供する。

一つの態様において、本発明は、緑内障または高眼圧を処置する方法であって、有効量のＰＤＥ１阻害剤を、処置を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。

例えば、本発明は、緑内障または高眼圧を処置する方法であって、眼に適合性の担体中の治療有効量のＩ型ホスホジエステラーゼ阻害剤(ＰＤＥ１阻害剤)を、処置を必要とする患者の目に局所投与することを含む方法を提供する。しかし、他の方法として、処置は、全身的治療を含み得る。全身的治療は、例えば、血流に直接到達し得る処置、または、経口投与方法を含む。

本発明は、さらに、ＰＤＥ１阻害剤を含む、局所的に眼に使用するための医薬組成物；例えば、眼科的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて、下記の遊離形または眼科的に許容される塩形のＰＤＥ１阻害剤を含む、眼用溶液、懸濁液、クリーム剤または軟膏を提供する。

所望により、ＰＤＥ１阻害剤は、緑内障または高眼圧の処置に有用な第２薬物と連続して、またはそれと同時に投与されてもよい。２種の活性な薬物が投与される場合、各薬物の治療有効量は、単剤治療としての活性に必要とされる量より少なくてもよい。従って、閾値下の量(すなわち、単剤として効くために必要な量より少ない量)が、治療的に有効であるとみなされ得て、また、代替的に有効量として言及され得る。実際、異なる作用メカニズムおよび異なる副作用プロファイルを有する異なる複数の薬物を投与する利点は、薬物の一方または両方の投与量および副作用を軽減し、ならびに単剤としてのそれらの活性を増強するまたは強化することであり得る。

従って、本発明は、緑内障および高眼圧から選択される状態を処置する方法であって、処置を必要とする患者に、有効量の、例えば閾値下の量の、眼圧を低下させることが知られている薬物を、有効量の、例えば閾値下の量のＰＤＥ１阻害剤と、眼圧を低下させることが知られている薬物の量とＰＤＥ１阻害剤の量を組み合わせて状態を処置するのに有効なものとするように、同時に(concomitantly)、一緒に(simultaneously)、または連続して投与することを含む方法を提供する。一つの態様において、薬物の一方または両方が眼に局所投与される。従って、本発明は、有効量のＰＤＥ１阻害剤と同時に、一緒に、または連続して、減らした用量の眼圧を低下させることが知られている薬物を投与することによって、緑内障または高眼圧の処置の副作用を減らす方法を提供する。しかし、局所投与以外の方法、例えば全身的治療的投与もまた利用してよい。

さらなる態様において、本発明は、有効量のプロスタグランジンアナログ、例えばビマトプロストを、有効量のＰＤＥ１阻害剤と同時に、一緒にまたは連続して、必要とする患者の眼に投与することによって、睫毛を延長させるまたは成長を増進する方法を提供する。

本発明は、さらに、ＰＤＥ１阻害剤、および、眼圧を低下させることが知られている薬物を含む、局所眼用医薬組成物を提供する。

ＰＤＥ１阻害剤は、所望により下記のＰＤＥ１阻害剤から選択される。例えば、ＰＤＥ１阻害剤は、次に示すものから選択され得る：
遊離形、塩形またはプロドラッグ形のＣ_２−９アルキルまたはＣ_３−９シクロアルキルまたは所望により置換されたヘテロアリールアルキルまたは置換アリールアルキルにより１位または２位で置換された７,８−ジヒドロ−[１Ｈまたは２Ｈ]−イミダゾ[１,２−α]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン類あるいは７,８,９−トリヒドロ−[１Ｈまたは２Ｈ]−ピリミド[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン類(以後、ＰＤＥ１阻害剤と記載。例えば下記のＰＤＥ１阻害剤)、あるいは、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の１,３,５−置換６,７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｉ／]ピリミジン−７−オン類；あるいは
置換イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４−オン、例えば(６ａＲ,９ａＳ)−２−(ビフェニル−４−イルメチル)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルメチル)−シクロペンタ−[４,５]イミダゾ−[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン、(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−２,３−ビス(フェニルメチル)シクロペンタ−[４,５]イミダゾ−[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン、５'−メチル−２',３'−ビス(フェニルメチル)スピロ[シクロペンタン−１,７'(８Ｈ)−[３Ｈ]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン]−４'(５'Ｈ)−オン、あるいは、５'−メチル−２'−(ビフェニル−４−イルメチル)−３'−(フェニルメチル)スピロ[シクロペンタン−１,７'(８'Ｈ)−[３Ｈ]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン]−４'(５'Ｈ)−オン；
あるいは、ホスホジエステラーゼ１(ＰＤＥ１)活性、とりわけＰＤＥ１Ｂ活性を選択的に阻害し、そして緑内障または高眼圧の処置に有用である他の化合物。

ＰＤＥ１阻害剤と組み合わせて使用するための所望の追加的薬物(複数の場合を含む)は、例えば、上記の段落０００８に記載された既存の薬物から選択され得る。例えば、本発明は、ＰＤＥ１阻害剤、および、(i)プロスタノイド類、ウノプロストン、ラタノプロスト、トラボプロストまたはビマトプロスト；(ii)α−アドレナリン作用薬、例えばブリモニジン、アプラクロニジンまたはジピベフリン；および(iii)ムスカリン作用薬、例えばピロカルピンから選択される１種の薬物を含む医薬組成物を提供する。例えば、本発明は、眼科的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて、遊離形または眼科的に許容される塩形のビマトプロスト、アブリモニジン(abrimonidine)、ブリモニジン、チモロールまたはそれらの組み合わせと共にＰＤＥ−１阻害剤を含む眼用製剤を提供する。しかし、組み合わせを選択するのに加えて、当業者は、適切な受容体サブタイプ選択的作用薬または拮抗薬を選択し得る。例えば、α−アドレナリン作用薬においては、α１−アドレナリン受容体について選択的な作用薬、あるいは、α_２−アドレナリン受容体について選択的な作用薬、例えばブリモニジンなどを選択し得る。β−アドレナリン受容体拮抗薬においては、適切な治療適用に応じて、β₁またはβ₂またはβ₃の何れかについて選択的な拮抗薬を選択し得る。また、特定の受容体サブタイプ、例えばＭ_１−Ｍ_５について選択的なムスカリン作用薬を選択し得る。

ＰＤＥ１阻害剤は、眼用溶液、クリーム剤または軟膏を含む眼用組成物の形態で投与され得る。眼用組成物は、さらに眼圧低下剤を含んでもよい。

また、他の例において、開示されたＰＤＥ−１阻害剤は、閾値下の量の、ビマトプロスト眼用溶液、ブリモニジン酒石酸塩眼用溶液またはブリモニジン酒石酸塩／チモロールマレイン酸塩眼用溶液であり得る眼圧低下剤と組み合わせてもよい。

本発明の詳細な説明
本発明の方法に使用するための化合物
記載された例および示された図は、例示的なものであり、請求項の範囲または請求項の構成を限定するものと読むべきではない。

一例において、本明細書に記載される処置方法に使用するためのＰＤＥ１阻害剤は、エナンチオマー、ジアステレオ異性体およびラセミ体を含む遊離形、塩形またはプロドラッグ形の、式Ｉ：

[式中、
(i) Ｒ_１は、ＨまたはＣ_１−４アルキル(例えばメチル)であり；
(ii) Ｒ_４はＨまたはＣ_１−４アルキルであり、Ｒ_２およびＲ_３は、独立して、ＨまたはＣ_１−４アルキル(例えばＲ_２およびＲ_３が共にメチルであるか、あるいは、Ｒ_２がＨであり、Ｒ_３はイソプロピルである)、アリール、ヘテロアリール、(所望によりヘテロ)アリールアルコキシまたは(所望によりヘテロ)アリールアルキルであるか；
あるいは
Ｒ_２はＨであり、Ｒ_３およびＲ_４が一体となってジ−、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成する(好ましくはＲ_３およびＲ_４が共にｃｉｓ配置を有し、例えばＲ_３およびＲ_４を有する炭素がそれぞれＲおよびＳ配置を有する);

(iii) Ｒ_５は、例えばハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであるか、
あるいは
Ｒ_５は、式Ｉのピラゾロ部分の一個の窒素に結合しており、式Ｑ：

{式中、
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、
Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１１およびＲ_１２は、独立して、Ｈまたはハロゲン(例えばＣｌまたはＦ)であり、
Ｒ_１０は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−２−イル)またはチアジアゾリル(例えば１,２,３−チアジアゾール−４−イル))、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリールカルボニル(例えばベンゾイル)、アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、ヘテロアリールカルボニルまたはアルコキシカルボニルである。
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるとき、Ｒ_８、Ｒ_９またはＲ_１０は、それぞれ、存在しない。}
の部分であり；
(iv) Ｒ_６は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えばベンジル)、アリールアミノ(例えばフェニルアミノ)、ヘテロアリールアミノ、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジアリールアミノまたはＮ−アリール−Ｎ−(アリールアルキル)アミノ(例えばＮ−フェニル−Ｎ−(１,１'−ビフェン−４−イルメチル)アミノ)であり；
(v) ｎ＝０または１であり；
(vi) ｎ＝１であるとき、Ａは−Ｃ(Ｒ_１３Ｒ_１４)−であり、
ここで、Ｒ_１３およびＲ_１４は、独立して、ＨまたはＣ_１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、(所望によりヘテロ)アリールアルコキシまたは(所望によりヘテロ)アリールアルキルである。]
の７,８−ジヒドロ−[１Ｈまたは２Ｈ]−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン類または７,８,９−トリヒドロ−[１Ｈまたは２Ｈ]-ピリミド[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン類である。

本発明は、さらに、下記の式ＩのＰＤＥ１阻害剤の使用を提供する：
遊離形または塩形の、
１.１ Ｒ_１がメチルであり、ｎ＝０である式ＩのＰＤＥ１阻害剤；
１.２ Ｒ_４がＨまたはＣ_１−４アルキルであり、Ｒ_２およびＲ_３の少なくとも一方が低級アルキルであり、その結果、Ｒ_３を有する炭素がキラルであるとき、それはＲ配置を有し、例えばＲ_２およびＲ_３の双方がメチルであるか、または一方が水素であり他方がイソプロピルである式Ｉまたは１.１のＰＤＥ１阻害剤；
１.３ Ｒ_４がＨであり、Ｒ_２およびＲ_３の少なくとも一方がアリールアルコキシである式Ｉまたは１.１のＰＤＥ１阻害剤；
１.４ Ｒ_１がメチルであり、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４がＨであり、ｎ＝１であり、Ｒ_１３およびＲ_１４が独立してＨまたはＣ_１−４アルキル(例えばメチルまたはイソプロピル)である、式ＩのＰＤＥ１阻害剤；
１.５ Ｒ_２がＨであり、Ｒ_３およびＲ_４が一体となってトリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成し、ｃｉｓ配置を有し、好ましくはＲ_３およびＲ_４を有する炭素がそれぞれＲおよびＳ配置を有する式Ｉまたは１.１のＰＤＥ１阻害剤；
１.６ Ｒ_５が、例えばハロアルキルでパラ置換されている置換ヘテロアリールメチルである式Ｉ、１.１または１.５のＰＤＥ１阻害剤；
１.７ Ｒ_５が式Ｑの部分であり、ここでＲ_８、Ｒ_９、Ｒ_１１およびＲ_１２がＨであり、Ｒ_１０がフェニルである式Ｉ、１.１、１.２、１.３、１.４または１.５のＰＤＥ１阻害剤；
１.８ Ｒ_５が式Ｑの部分であり、ここでＲ_８、Ｒ_９、Ｒ_１１およびＲ_１２がＨであり、Ｒ_１０がピリジルまたはチアジアゾリルである式Ｉ、１.１、１.２、１.３、１.４または１.５のＰＤＥ１阻害剤；
１.９ Ｒ_５が式Ｑの部分であり、ここでＲ_８、Ｒ_９、Ｒ_１１およびＲ_１２が独立してＨまたはハロゲンであり、Ｒ_１０がハロアルキルである式Ｉ、１.１、１.２、１.３、１.４または１.５のＰＤＥ１阻害剤；

１.１０ Ｒ_５が式Ｑの部分であり、ここでＲ_８、Ｒ_９、Ｒ_１１およびＲ_１２が独立してＨであり、Ｒ_１０がアルキルスルホニルである式Ｉ、１.１、１.２、１.３、１.４または１.５のＰＤＥ１阻害剤；
１.１１ Ｒ_５がピラゾロ環の２位の窒素で結合している、上記の何れかの式のＰＤＥ１阻害剤；
１.１２ Ｒ_６がベンジルである、上記の何れかの式のＰＤＥ１阻害剤；
１.１３ Ｒ_６がフェニルアミノまたはフェニルアルキルアミノ(例えばベンジルアミノ)である、上記の何れかの式のＰＤＥ１阻害剤；
１.１４ Ｒ_６がフェニルアミノである、上記の何れかの式のＰＤＥ１阻害剤；
１.１５ Ｘ、ＹおよびＺが全てＣである、上記の何れかの式のＰＤＥ１阻害剤；
１.１６ Ｘ、ＹおよびＺが全てＣであり、Ｒ_１０がフェニルまたは２−ピリジルである、上記の何れかの式のＰＤＥ１阻害剤；および／または
１.１７ ホスホジエステラーゼ(例えばＰＤＥ１、特にＰＤＥ１Ｂ)が介在するｃＧＭＰ加水分解を、固定化金属アフィニティー粒子試薬ＰＤＥアッセイ、例えば実施例１に記載されたアッセイにおいて、例えば１μＭ未満の、好ましくは２５ｎＭ未満のＩＣ_５０で阻害する化合物である、上記の何れかの式のＰＤＥ１阻害剤。

例えば、ＰＤＥ１阻害剤は、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の、式Ia:

[式中、
(i) Ｒ_１は、ＨまたはＣ_１−４アルキル[例えばメチル]であり；
(ii) Ｒ_４はＨであり、Ｒ_２およびＲ_３は、独立して、ＨまたはＣ_１−４アルキル[例えばＲ_２およびＲ_３は共にメチルであるか、あるいは、Ｒ_２はＨであり、Ｒ_３はイソプロピルである。]、アリール、またはアリールアルキルであるか；
あるいは、Ｒ_２はＨであり、Ｒ_３およびＲ_４は、一体となって、ジ−、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成し[好ましくは、Ｒ_３およびＲ_４はｃｉｓ配置を有し、例えばＲ_３およびＲ_４を有する炭素はそれぞれＲ配置およびＳ配置を有する。]；
(iii) Ｒ_５は、式Iaのピラゾロ部分における１個の窒素に結合しており、式Ｂ：

{式中、
Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１１およびＲ_１２は、独立して、Ｈまたはハロゲン(例えばＣｌまたはＦ)であり；
Ｒ_１０は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−２−イル)、または、チアジアゾリル(例えば１,２,３−チアジアゾール−４−イル))、アリールカルボニル(例えばベンゾイル)、アルキルスルホニルまたはヘテロアリールカルボニルである。}
の置換ベンジルであり；
(iv) Ｒ_６は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル[例えばベンジル]、アリールアミノ[例えばフェニルアミノ]、ヘテロアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジアリールアミノまたはＮ−アリール−Ｎ−(アリールアルキル)アミノ[例えばＮ−フェニル−Ｎ−(１,１'−ビフェン−４−イルメチル)アミノ]である。]
の７,８−ジヒドロ−[１Ｈまたは２Ｈ]−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン類を含む。

本発明は、さらに、下記の式IaのＰＤＥ１阻害剤の使用を提供する：
遊離形または塩形の、
２.１： Ｒ_１がメチルである式IaのＰＤＥ１阻害剤；
２.２： Ｒ_３を有する炭素がキラルであるとき、それがＲ配置を有するように、Ｒ_４がＨであり、少なくとも１個のＲ_２およびＲ_３が低級アルキルである、例えばＲ_２およびＲ_３が共にメチルであるか、あるいは、一方が水素であり、他方がイソプロピルである、式Iaまたは２.１のＰＤＥ１阻害剤；
２.３： Ｒ_２がＨであり、Ｒ_３およびＲ_４が、一体となってｃｉｓ配置を有するトリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成し、好ましくはＲ_３およびＲ_４を有する炭素がそれぞれＲ配置およびＳ配置を有する、式Iaまたは２.１のＰＤＥ１阻害剤；
２.４： Ｒ_５が式Ｂの部分であり、ここで、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１１およびＲ_１２がＨであり、Ｒ_１０がフェニルである式Ia、２.１、２.２または２.３のＰＤＥ１阻害剤；
２.５： Ｒ_５が式Ｂの部分であり、ここで、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１１およびＲ_１２がＨであり、Ｒ_１０がピリジルまたはチアジアゾリルである、式Ia、２.１、２.２または２.３のＰＤＥ１阻害剤；
２.６： Ｒ_５がピラゾロ環の２位の窒素に結合している、式Ia、２.１、２.２、２.３、２.４または２.５のＰＤＥ１阻害剤；
２.７： Ｒ_６がベンジルである式Ia、２.１、２.２、２.３、２.４、２.５または２.６のＰＤＥ１阻害剤;
２.８： Ｒ_６がフェニルアミノまたはフェニルアルキルアミノ(例えばベンジルアミノ)である式Ia、２.１、２.２、２.３、２.４、２.５または２.６のＰＤＥ１阻害剤；および／または
２.９： ホスホジエステラーゼ(例えばＰＤＥ１、特にＰＤＥ１Ｂ)が介在するｃＧＭＰ加水分解を、固定化金属アフィニティー粒子試薬ＰＤＥアッセイ、例えば実施例１に記載されたアッセイにおいて、例えば１μＭ未満の、好ましくは２５ｎＭ未満のＩＣ_５０で阻害する化合物である、式Ia、２.１、２.２、２.３、２.４、２.５、２.６、２.７または２.８のＰＤＥ１阻害剤。

他の態様において、ＰＤＥ１阻害剤は、遊離形または塩形の、
(i) Ｒ_１がメチルであり；
(ii) Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４がＨであり；
(iii) ｎ＝１であり、Ｒ_ａおよびＲ_ｂが独立してＨまたはメチルであり；
(iv) Ｒ_５が式Ｑの部分であり、ここで、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１１およびＲ_１２がＨであり、Ｒ_１０がフェニル、ピリジル(例えばピリド−２−イル)、または、チアジアゾリル(例えば１,２,３−チアジアゾール−４−イル)であり；
(v) Ｒ_６が、ベンジル、フェニルアミノまたはベンジルアミノである；
式Ｉの化合物である。

他の態様において、ＰＤＥ１阻害剤は、遊離形または塩形の、
(i) Ｒ_１がメチルであり；
(ii) ｎ＝０であり；
(iii) Ｒ_２がＨであり、Ｒ_３およびＲ_４が、一体となってトリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成するか[好ましくはＲ_３およびＲ_４を有する炭素がそれぞれＲおよびＳ配置を有する。]；あるいは、少なくとも１個のＲ_２およびＲ_３がメチル、イソプロピルまたはアリールアルコキシであり、Ｒ_４がＨであるか；あるいは、Ｒ_２およびＲ_３がＨであり、Ｒ_４がＣ_１−４アルキルであり；
(iv) Ｒ_５が、例えばハロアルキルでパラ位で置換されている置換ヘテロアリールメチルであるか；あるいは、Ｒ_５は式Ｑの部分であり、ここで、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１１およびＲ_１２が、Ｈまたはハロゲンであり、Ｒ_１０が、ハロアルキル、フェニル、ピリジル(例えばピリド−２−イル)またはチアジアゾリル(例えば１,２,３−チアジアゾール−４−イル)であり；
(v) Ｒ_６が、ベンジル、フェニルアミノまたはベンジルアミノである；
式Ｉの化合物である。

他の態様において、ＰＤＥ１阻害剤は、遊離形または塩形の、
(i) Ｒ_１がメチルであり；
(ii) Ｒ_２がＨであり、Ｒ_３およびＲ_４が一体となってトリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成するか[好ましくはＲ_３およびＲ_４を有する炭素がそれぞれＲおよびＳ配置を有する。]；あるいは、Ｒ_２およびＲ_３がそれぞれメチルであり、Ｒ_４がＨであるか；あるいは、Ｒ_２およびＲ_４がＨであり、Ｒ_３がイソプロピルであり[好ましくはＲ_３を有する炭素がＲ配置を有する。]；
(iii) Ｒ_５が式Ｂの部分であり、ここで、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１１およびＲ_１２がＨであり、Ｒ_１０が、ハロアルキル、フェニル、ピリジル(例えばピリド−２−イル)またはチアジアゾリル(例えば１,２,３−チアジアゾール−４−イル)であり；
(iv) Ｒ_６が、ベンジル、フェニルアミノまたはベンジルアミノである；
式Iaの化合物である。

他の態様において、ＰＤＥ１阻害剤は、次の段落に記載された種々の式から選択され得る。

例えば、ＰＤＥ１阻害剤は、式II、IIIおよびIVの化合物、すなわち、
遊離形または塩形の、式II：

[式中、
Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、独立して、ＨまたはＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ_６は、フェニルアミノまたはベンジルアミノであり；
Ｒ_１０は、フェニル、ピリジル(例えばピリド−２−イル)、または、チアジアゾリル(例えば１,２,３−チアジアゾール−４−イル)である。]
の化合物；

遊離形または塩形の、式III：

[式中、
Ｒ_２はＨであり、Ｒ_３およびＲ_４は一体となってトリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成するか[好ましくはＲ_３およびＲ_４を有する炭素がそれぞれＲおよびＳ配置を有する。]；あるいは、少なくとも１個のＲ_２およびＲ_３は、メチル、イソプロピルまたはアリールアルコキシであり、Ｒ_４はＨであるか；あるいは、Ｒ_２およびＲ_３はＨであり、Ｒ_４はＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ_６は、フェニルアミノまたはベンジルアミノであり；
Ｒ_１０は、ハロアルキル、フェニル、ピリジル(例えばピリド−２−イル)、または、チアジアゾリル(例えば１,２,３−チアジアゾール−４−イル)である。]
の化合物；

遊離形または塩形の、式IV：

[式中、
Ｒ_２は、Ｈであり、Ｒ_３およびＲ_４は一体となってトリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成するか[好ましくはＲ_３およびＲ_４を有する炭素がそれぞれＲおよびＳ配置を有する。]；あるいは、少なくとも１個のＲ_２およびＲ_３が、メチル、イソプロピルまたはアリールアルコキシであり、Ｒ_４はＨであるか；あるいは、Ｒ_２およびＲ_３はＨであり、Ｒ_４はＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ_６は、フェニルアミノまたはベンジルアミノであり；
Ｒ_１０は、フェニル、ピリジル(例えばピリド−２−イル)、または、チアジアゾリル(例えば１,２,３−チアジアゾール−４−イル)である。]
の化合物を含む。

好ましい態様において、本明細書に記載された処置方法に使用するためのＰＤＥ１阻害剤は、式Ｖ：

[式中、
Ｒ_ａは、メチルまたはＣ_２−Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ_１は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ_２およびＲ_３はそれぞれ、ＨおよびＣ_１−Ｃ_４アルキルから独立して選択されるか、あるいは、Ｒ_２はＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、Ｒ_３はＯＨ、Ｃ_２−Ｃ_４アルカノイルオキシまたはフルオロであるか、あるいは、Ｒ_２およびＲ_３が一体となってＣ_２−Ｃ_６アルキレンを表すか、あるいは、Ｒ_２およびＲ_３がそれらが結合している炭素と一体となってカルボニル基を表す；

Ａｒは、(ａ)

{式中、
Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６はそれぞれ、
Ｈ、
Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、
Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、
Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ−Ｚ−、
ハロ、
ハロ(Ｃ_１−Ｃ_４)アルキル、
所望によりハロ、Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_１−Ｃ_４アルコキシからそれぞれ独立して選択される、３個までの置換基によって置換されているフェノキシ、
ニトロ、
ヒドロキシ、
ヒドロキシ−Ｚ−、
Ｃ_２−Ｃ_４アルカノイル、
アミノ、
アミノ−Ｚ−、
(Ｃ_１−Ｃ_４アルキル)ＮＨ、
(Ｃ_１−Ｃ_４アルキル)_２Ｎ−、
(Ｃ_１−Ｃ_４アルキル)ＮＨ−Ｚ−、
(Ｃ_１−Ｃ_４アルキル)_２Ｎ−Ｚ−、
−ＣＯＯＨ、
−Ｚ−ＣＯＯＨ、
−ＣＯＯ(Ｃ_１−Ｃ_４アルキル)、
−Ｚ−ＣＯＯ(Ｃ_１−Ｃ_４アルキル)、
Ｃ_１−Ｃ_４アルカンスルホンアミド、
Ｃ_１−Ｃ_４アルカンスルホンアミド−Ｚ−、
ハロ(Ｃ_１−Ｃ_４)アルカンスルホンアミド、
ハロ(Ｃ_１−Ｃ_４)アルカンスルホンアミド−Ｚ−、
Ｃ_１−Ｃ_４アルカンアミド、
Ｃ_１−Ｃ_４アルカンアミド−Ｚ−、
ＨＯＯＣ−Ｚ−ＮＨ−、
ＨＯＯＣ−Ｚ−ＮＨ−Ｚ−、
(Ｃ_１−Ｃ_４アルキル)ＯＯＣ−Ｚ−ＮＨ−、
(Ｃ_１−Ｃ_４アルキル)ＯＯＣ−Ｚ−ＮＨ−Ｚ−、
Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＮＨ−ＳＯ_２−ＮＨ−、
Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＮＨ−ＳＯ_２−ＮＨ−Ｚ−、
(Ｃ_１−Ｃ_４アルキル)_２−Ｎ−ＳＯ_２−ＮＨ−、
(Ｃ_１−Ｃ_４アルキル)_２−Ｎ−ＳＯ_２−ＮＨ−Ｚ−、
Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ−ＣＯＮＨ−、
Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨ−、
Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＳＯ_２−Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_４アルキル)−、
Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＳＯ_２−Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_４アルキル)−Ｚ−、
(Ｃ_１−Ｃ_４アルキル)ＮＨ−Ｚ−ＳＯ_２−ＮＨ−、
(Ｃ_１−Ｃ_４アルキル)_２Ｎ−Ｚ−ＳＯ_２−ＮＨ−、
(Ｃ_１−Ｃ_４アルキル)ＮＨ−Ｚ−ＳＯ_２−ＮＨ−Ｚ−、
(Ｃ_１−Ｃ_４アルキル)_２Ｎ−Ｚ−ＳＯ_２−ＮＨ−Ｚ−、
所望によりハロ、Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_１−Ｃ_４アルコキシからそれぞれ独立して選択される、３個までの置換基によって環が置換されているベンゼンスルホンアミド、
Ｃ_１−Ｃ_４アルカノイル−Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_４アルキル)−、
Ｃ_１−Ｃ_４アルカノイル−Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_４アルキル)−Ｚ−、
Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル−ＣＨ(ＣＨ_２ＯＨ)ＮＨＳＯ_２−、
−ＳＯ_３Ｈ、
−ＳＯ_２ＮＨ_２、
Ｈ_２ＮＯＣ−ＣＨ(ＣＨ_２ＯＨ)−ＮＨＳＯ_２−、
ＨＯＯＣ−Ｚ−Ｏ−、ならびに、
(Ｃ_１−Ｃ_４アルキル)ＯＯＣ−Ｚ−Ｏ−
から独立して選択されるか、

あるいは、所望により、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６の１個がＧ−Ｈｅｔ基であり、その他のＲ_４、Ｒ_５およびＲ_６が独立して上に挙げたＲ_４、Ｒ_５およびＲ_６置換基から選択されるものであり、
ＺはＣ_１−Ｃ_４アルキレンであり、
Ｇは、直接結合、Ｚ、Ｏ、−ＳＯ_２ＮＨ−、ＳＯ_２または−Ｚ−Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_４アルキル)ＳＯ_２−であり、
Ｈｅｔは、１、２、３もしくは４個の窒素ヘテロ原子；または、１もしくは２個の窒素ヘテロ原子および１個の硫黄ヘテロ原子または１個の酸素ヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロ環基であるか；あるいは、ヘテロ環基はフラニルまたはチオフェニルであり；ここで、Ｈｅｔ基は、飽和であるか、または部分的もしくは完全に不飽和であり、所望により３個までの置換基によって置換されており、各置換基は、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ハロおよびハロ(Ｃ_１−Ｃ_４)アルキルから独立して選択される。}
であるか；

あるいは、(ｂ) 次に示す二環式基：
ベンゾジオキソラニル、
ベンゾジオキサニル、
ベンゾイミダゾリル、
キノリニル、
インドリル、
キナゾリニル、
イソキノリニル、
ベンゾトリアゾリル、
ベンゾフラニル、
ベンゾチオフェニル、
キノキサリニル、または
フタラジニル
の何れか１つであり、
ここで、二環式Ａｒ基は、ベンゾ環位を介して、隣接する−Ｃ(Ｒ_２Ｒ_３)−基に結合しており、
二環式Ａｒ基のヘテロ環部分は、所望により部分的または完全に飽和であり、該基は、所望により、１個以上のＣ_１−Ｃ_４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノおよびＣ_１−Ｃ_４アルコキシによって置換されている。]
の１,３,５−置換６,７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−７−オンまたは該化合物の薬学的に許容される塩、または該化合物もしくはその塩の薬学的に許容される溶媒和物である。

例えば、本発明に使用するためのＰＤＥ１阻害剤は、遊離形または薬学的に許容される塩形の１,３,５−置換６,７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−７−オン、特に式Ｖの化合物または下記に示す式の化合物を含む：
３.２ Ｒ_ａがＣ_２−５アルキル基である式Ｖの化合物；
３.３ Ｒ_ａがＣ_２−４アルキル基である式Ｖの化合物；
３.４ Ｒ_ａがＣ_３アルキル基である式Ｖの化合物；
３.５ Ｒ_ａがメチルである式Ｖの化合物；
３.６ Ｒ_１がＣ_１−６アルキル基である式Ｖ、３.２、３.３、３.４または３.５の化合物；
３.７ Ｒ_１がＣ_１−３アルキル基である上記の何れかの式の化合物；
３.８ Ｒ_１がメチル基である上記の何れかの式の化合物；
３.９ Ｒ_２がＨである上記の何れかの式の化合物；

３.１０ Ｒ_３がＨである上記の何れかの式の化合物；
３.１１ Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６が独立してＨ、(Ｃ_１−４アルキル)_２Ｎ−、Ｃ_１−４アルカンスルホンアミドおよびベンゼンスルホンアミドから選択される上記の何れかの式の化合物；
３.１２ Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６が独立してＨ、ジエチルアミノ、メタンスルホンアミドおよびベンゼンスルホンアミドから選択される上記の何れかの式の化合物；
３.１３ Ａｒが４−ジエチルアミノフェニルである上記の何れかの式の化合物；
３.１４ Ａｒが２−メタンスルホンアミドフェニルである上記の何れかの式の化合物；
３.１５ Ａｒが４−ベンゼンスルホンアミドフェニルである上記の何れかの式の化合物；
３.１６ Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６の１つが(Ｃ_１−４アルキル)_２Ｎ−であり、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６の他の２つがＨである上記の何れかの式の化合物；
３.１７ Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６の１つがジエチルアミノであり、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６の他の２つがＨである上記の何れかの式の化合物；
３.１８ Ｒ_ａがメチルである上記の何れかの式の化合物；
３.１９ Ｒ_ａがＣ_２−Ｃ_６アルキルである上記の何れかの式の化合物；

３.２０ 下記：

から選択される化合物である、上記の何れかの式の化合物；
３.２１

の化合物である、上記の何れかの式の化合物；
３.２２ ホスホジエステラーゼ(例えばＰＤＥ１、特にＰＤＥ１Ｂ)が介在するｃＧＭＰ加水分解を、固定化金属アフィニティー粒子試薬ＰＤＥアッセイ、例えば下記の実施例１に記載されたアッセイにおいて、例えば１μＭ未満の、好ましくは２５ｎＭ未満のＩＣ_５０で阻害する化合物である、遊離形または薬学的に許容される塩形の１,３,５−置換６,７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−７−オンである化合物、例えば式Ｖまたは３.２〜３.２１の何れかの化合物。

他の態様において、本明細書に記載された処置方法に使用するためのＰＤＥ１阻害剤は、エナンチオマー、ジアステレオ異性体およびラセミ体を含む、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の式VIIaまたはVIIb：

[式中、
i) ｑ＝０、１または２であり；
ii) Ｒ^１、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基であり、Ｒ^１、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄのアルキル基は、それぞれ独立して、非置換であるか、あるいは、１〜５個の独立して選択される同一であっても異なっていてもよいＲ^３部分で置換されており、Ｒ^３部分はそれぞれ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリール、ハロアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルキルアミノ基からなる群から独立して選択され；
ここで、Ｒ^１、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立して、非置換であるか、あるいは、１〜５個の独立して選択される同一であっても異なっていてもよいＲ^４部分で置換されており、Ｒ^４部分はそれぞれ、ハロ、所望により置換されたアリール(例えばフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル、ピロリル)、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジニル、モルホリン−４−イル、ピロール−１−イル)、シクロアルキルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＯＣＦ_３、アシルオキシ、−ＯＲ^８、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ^８、−ＮＲ^１０Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−ＮＲ^１０Ｃ(Ｏ)ＯＲ^８,−ＮＲ^１０Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^９、−Ｓ(Ｏ)_０−２Ｒ^９基、Ｒ^１のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基の同じ炭素原子に結合した２個の水素が置換されている場合はカルボニル、および、Ｒ^１のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基の同じ炭素原子に結合した２個の水素が置換されている場合は＝ＣＲ^８Ｒ^９からなる群から独立して選択され、
ここで、上記のＲ^３およびＲ^４部分のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立して、非置換であるか、あるいは、１〜５個の独立して選択される同一であっても異なっていてもよいＲ^１２部分で置換されており、Ｒ^１２部分はそれぞれ、ハロ、フェニル、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、−ＯＣＦ_３、アシルオキシ、−ＯＲ^８、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ^８、−ＮＲ^１０Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−ＮＲ^１０Ｃ(Ｏ)ＯＲ^８、−ＮＲ^１０Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^９、−Ｓ(Ｏ)_０−２Ｒ^９基、Ｒ^３またはＲ^４のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基の同じ炭素原子に結合している２個の水素が置換されている場合はカルボニル、および、Ｒ^３またはＲ^４のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基の同じ炭素原子に結合している２個の水素が置換されている場合は＝ＣＲ^８Ｒ^９からなる群から独立して選択されるか；
あるいは、
iii) Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、その両方が結合している炭素と一体となって、４〜７員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキル基であるか；
あるいは、
iv) Ｒ^ａおよびＲ^ｃは、それらが結合しているそれぞれの炭素と一体となって、４〜７員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ^ｂおよびＲ^ｄは、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキル基であり、好ましくは、Ｒ^ａおよびＲ^ｃは共にｃｉｓ配置を有し、例えば、Ｒ^ａおよびＲ^ｃを有する炭素が、それぞれＲ配置およびＳ配置を有し；

v) Ｒ^２は、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アミノスルホニル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアルキルアミノカルボニル基であり、
ここで、Ｒ^２のアルキル基は、それぞれ独立して、非置換であるか、あるいは、１〜５個の独立して選択される同一であっても異なっていてもよいＲ^１３部分で置換されており、Ｒ^１３部分はそれぞれ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アリール(例えばフェニル、ナフチル)、ヘテロアリール(例えば１Ｈ−イミダゾール−２−イル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジン−１−イル)、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基からなる群から独立して選択され、
ここで、Ｒ^１３のアリール基は、それぞれ独立して、非置換であるか、あるいは、１〜５個の独立して選択される同一であっても異なっていてもよいＲ^４部分で置換されており；
vi) Ｙは、Ｈであるか、あるいは、(i) アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基、または、(ii) ハロ、アルキル、フェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノ基からなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の部分で置換されているアリール基、で置換されているアルキル基であり；
vii) Ｒ^８は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキルまたはアリールであり；
viii) Ｒ^９は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリールまたは−ＮＲ^１０Ｒ^１１であり；
ix) Ｒ^１０は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、
ここで、Ｒ^１０のアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルはそれぞれ、非置換であるか、あるいは、独立して、１〜５個の同一であっても異なっていてもよいＲ^１４部分で置換されており、Ｒ^１４部分はそれぞれ、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＲ^８、−ＣＨ_２ＯＲ^８、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ^８および−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^８Ｒ^８からなる群から独立して選択され；
x) Ｒ^１１は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、
ここで、Ｒ^１１のアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルはそれぞれ、非置換であるか、あるいは、独立して、１〜５個の同一であっても異なっていてもよいＲ^ｌ４部分で置換されている。]
の置換イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４−オンである。

本発明は、さらに、下記に示す遊離形または塩形の式VIIaまたはVIIbのＰＤＥ１阻害剤の使用を提供する：
４.１： ｑ＝０、１または２である、式VIIaまたはVIIbのＰＤＥ１阻害剤；
４.２： ｑ＝０である、式VIIaまたはVIIbのＰＤＥ１阻害剤；
４.３： Ｒ^１がアルキルである、式VIIaまたはVIIbまたは４.１または４.２のＰＤＥ１阻害剤；
４.４： Ｒ^１がメチルである式VIIaまたはVIIbまたは４.１〜４.２のＰＤＥ１阻害剤；
４.５： Ｒ^ａおよびＲ^ｃが、それらが結合しているそれぞれの炭素と一体となって、４〜７員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ^ｂおよびＲ^ｄが、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキル基である、式VIIaまたはVIIbまたは４.１〜４.４のＰＤＥ１阻害剤；
４.６： Ｒ^ａおよびＲ^ｃが、それらが結合しているそれぞれの炭素と一体となって、５員のヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ^ｂおよびＲ^ｄがそれぞれ独立してＨである、式VIIaまたはVIIbまたは４.１〜４.４のＰＤＥ１阻害剤；
４.７： Ｒ^ａおよびＲ^ｂが、それらが結合しているそれぞれの炭素と一体となって、５員のヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄがそれぞれ独立してＨである、式VIIaまたはVIIbまたは４.１〜４.４のＰＤＥ１阻害剤；
４.８： Ｒ^２がアルキルまたはハロアルキルである、式VIIaまたはVIIbまたは４.１〜４.７のＰＤＥ１阻害剤；
４.９： Ｒ^２がビフェニル−４−イルメチルである、式VIIaまたはVIIbまたは４.１〜４.７のＰＤＥ１阻害剤；

４.１０： Ｒ^２がベンジルである、式VIIaまたはVIIbまたは４.１〜４.７のＰＤＥ１阻害剤；
４.１１： Ｒ^２がシクロペンチルメチルである、式VIIaまたはVIIbまたは４.１〜４.７のＰＤＥ１阻害剤；
４.１２： Ｒ^２がシクロプロピルメチルである、式VIIaまたはVIIbまたは４.１〜４.７のＰＤＥ１阻害剤；
４.１３： Ｙがベンジルである、式VIIaまたはVIIbまたは４.１〜４.１２のＰＤＥ１阻害剤；および／または
４.１４： 下記：

から選択される化合物である、上記の何れかの式のＰＤＥ１阻害剤；
４.１５：

である、上記の何れかの式のＰＤＥ１阻害剤；
４.１６： ホスホジエステラーゼ(例えばＰＤＥ１、特にＰＤＥ１Ｂ)が介在するｃＧＭＰ加水分解を、固定化金属アフィニティー粒子試薬ＰＤＥアッセイ、例えば下記の実施例１に記載されたアッセイにおいて、例えば１μＭ未満の、好ましくは２５ｎＭ未満のＩＣ_５０で阻害する化合物である、遊離形または薬学的に許容される塩形の置換イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４−オンであるＰＤＥ１阻害剤、例えば式VIIaまたは４.１〜４.１５の何れかのＰＤＥ１阻害剤。

好ましくは、式VIIaまたはVIIbの化合物は、遊離形または薬学的に許容される塩形の(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−２,３−ビス(フェニルメチル)−シクロペンタ[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン、(６ａＲ,９ａＳ)−２−(ビフェニル−４−イルメチル)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルメチル)シクロペンタ[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン、５'−メチル−２',３'−ビス(フェニルメチル)スピロ[シクロペンタン−１,７'(８'Ｈ)−[３Ｈ]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン]−４'(５'Ｈ)−オン、および、５'−メチル−２'−(ビフェニル−４−イルメチル)−３'−(フェニルメチル)スピロ−[シクロペンタン−１,７'(８'Ｈ)−[３Ｈ]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン]−４(５'Ｈ)−オンからなる群から選択される。

特に好ましい態様において、式VIIaの化合物は、遊離形または塩形の(６ａＲ,９ａＳ)−２−(ビフェニル−４−イルメチル)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルメチル)シクロペンタ−[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オンである。

本明細書に記載された式VIIaまたはVIIbの置換イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４−オンの番号付けを、下記に例として示す。
ｑ＝０において：

ｑ＝１において：

他の態様において、本明細書に記載された処置方法に使用するためのＰＤＥ１阻害剤は、遊離形または塩形の式VIIIaまたはVIIIb：

[式中、
・ Ｊは、酸素または硫黄であり；
・ Ｒ^１は、水素、アルキルであるか、あるいは、アリールまたはヒドロキシで置換されたアルキルであり；
・ Ｒ^２は、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルであるか、あるいは、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノで置換されたアルキルであるか、あるいは、−(ＣＨ_２)ｍ−ＴＣＯＲ^２０ (ここで、ｍは１〜６の整数であり、Ｔは酸素または−ＮＨ−であり、Ｒ^２０は水素、アリール、ヘテロアリール、アルキルであるか、あるいはアリールまたはヘテロアリールで置換されたアルキルである。)であり；
・ Ｒ^３は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アミノスルホニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニルまたはアミノカルボニルであるか、あるいは、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノで置換されたアルキルであり；
・ Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはアリールを表すか；あるいは、(Ｒ^ａおよびＲ^ｂ)または(Ｒ^ｃおよびＲ^ｄ)または(Ｒ^ｂおよびＲ^ｃ)は、５〜７個の炭素原子の飽和環を成すか、あるいは、(Ｒ^ａおよびＲ^ｂ)が一体となって、および(Ｒ^ｂおよびＲ^ｃ)が一体となって、それぞれ５〜７個の炭素原子の飽和環を成し、各環は所望により硫黄または酸素原子を含んでもよく、各環の炭素原子は、所望により１個以上のアルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、または、ヒドロキシ、カルボキシもしくはアルコキシカルボニルで置換されているアルキルで置換されていてもよく；あるいは、当該飽和環は、隣接アリール環と共有している隣り合った２個の炭素原子を有していてもよく；
・ ｎはゼロまたは１である。]
の化合物である。

本発明は、さらに、下記に示す遊離形または塩形の式VIIIaまたはVIIIbのＰＤＥ１阻害剤の使用を提供する：
５.１： Ｊ＝Ｏである式VIIIaまたはVIIIbのＰＤＥ１阻害剤；
５.２： Ｒ^１がアルキルである式VIIIaまたはVIIIbまたは５.１のＰＤＥ１阻害剤；
５.３： Ｒ^２が水素、ベンジル、４−クロロベンジル、シクロヘキシルメチルまたはトリメチルアセトキシメチルである式VIIIaまたはVIIIb、５.１または５.２のＰＤＥ１阻害剤；
５.４： Ｒ^３が水素またはアルキル、例えばメチルまたはエチルである、式VIIIaまたはVIIIb、５.１、５.２または５.３のＰＤＥ１阻害剤；
５.５： ｎがゼロである、式VIIIaまたはVIIIb、５.１、５.２、５.３または５.４のＰＤＥ１阻害剤；および
５.６： Ｒ^ａおよびＲ^ｂが飽和５員環を形成するか、あるいは(Ｒ^ｂおよびＲ^ｃ)が飽和の５員環、６員環または７員環を形成するか、あるいは(Ｒ^ａおよびＲ^ｂ)および(Ｒ^ｂおよびＲ^ｃ)がそれぞれ飽和環を成し、各環が５個または６個の炭素原子を含む、式VIIIaまたはVIIIb、５.１、５.２、５.３、５.４または５.５のＰＤＥ１阻害剤。

本発明は、さらに、次に示すものから選択される、遊離形または塩形の式VIIIaまたはVIIIbのＰＤＥ１阻害剤の使用を提供する：
ｃｉｓ−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルメチル)シクロペンタ[４,５]イミダゾ−[２,１−ｂ]プリン−４−オン；
７,８−ジヒドロ−５−メチル−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−６ａ,７,８,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
５,７,８,９−テトラヒドロ−５−メチル−３−(フェニルメチル)ピリミド[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
７,８−ジヒドロ−８−フェニル−５−メチル−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
５',７'−ジヒドロ−５'−メチル−３'−(フェニルメチル)スピロ[シクロヘキサン−１,８'−(８Ｈ)イミダゾ−[２,１−ｂ]プリン]−４'(３'Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−５,６ａ,１１,１１ａ−テトラヒドロ−５−メチル−３−(フェニルメチル)インデノ[１',２'：４,５]イミダゾ−[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
５',７'−ジヒドロ−２',５'ジメチル−３'−(フェニルメチル)スピロ{シクロヘキサン−１,７'(８'Ｈ)−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン}−４'−(３'Ｈ)−オン；
７,８−ジヒドロ−２,５,７,７,８(Ｒ,Ｓ)−ペンタメチル−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−５,６ａ,７,１１ｂ−テトラヒドロ−５−メチル−３−(フェニルメチル)インデノ[２',１'：４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；

ｃｉｓ−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−２,５−ジメチル−３−(フェニルメチル)シクロペンタ[４,５]−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４−(３Ｈ)−オン；
５'−メチル−３'−(フェニルメチル)−スピロ[シクロペンタン−１,７'−(８'Ｈ)−(３'Ｈ)イミダゾ[２,１−ｂ]プリン]−４−(５'Ｈ)−オン；
７,８−ジヒドロ−２,５,７,７−テトラメチル−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５'Ｈ)−オン；
７,８−ジヒドロ−７(Ｒ)−フェニル−２,５−ジメチル−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
７,８−ジヒドロ−２,５−ジメチル−３,７(Ｒ)−ビス(フェニルメチル)−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
(±)−７,８−ジヒドロ−２,５−ジメチル−７−エチル−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
６ａ(Ｓ)−７,８,９,１０,１０ａ(Ｒ)−ヘキサヒドロ−２,５−ジメチル−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
６ａ(Ｒ)−７,８,９,１０,１０ａ(Ｓ)−ヘキサヒドロ−２,５−ジメチル−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾ−[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
７,８−ジヒドロ−２,５−ジメチル−７(Ｒ)−イソプロピル−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
７,８−ジヒドロ−２,５,７(Ｒ)−トリメチル−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；

ｃｉｓ−７,７ａ,８,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−２,５−ジメチル−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−シクロペンタ−[５,６]ピリミド[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
７,８−ジヒドロ−２,５−ジメチル−７(Ｓ)−(１−メチルプロピル)−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−イミダゾ−[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
７,８−ジヒドロ−２,５−ジメチル−７(Ｒ)−(２−メチルプロピル)−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−イミダゾ−[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
７,８−ジヒドロ−２,５−ジメチル−７(Ｒ,Ｓ)−(メトキシカルボニル)−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
７,８−ジヒドロ−２,５−ジメチル−７(Ｒ,Ｓ)−(１−プロピル)−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
７,８−ジヒドロ−２,５−ジメチル−７(Ｓ)−(１−メチルエチル)−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
７,８−ジヒドロ−２,５,７,７,８(Ｒ,Ｓ)−ペンタメチル−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
５,７,８,９−テトラヒドロ−２,５,７,９(Ｒ,Ｓ)−ペンタメチル−３−(フェニルメチル)−ピリミド[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
５,６ａ(Ｒ),７,８,９,９ａ(Ｓ)−ヘキサヒドロ−２,５−ジメチル−３−(フェニルメチル)シクロペンタ−[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
５,６ａ(Ｓ),７,８,９,９ａ(Ｒ)−ヘキサヒドロ−２,５−ジメチル−３−(フェニルメチル)シクロペンタ−[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；

ｃｉｓ−６ａ,７,８,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−２,５−ジメチル−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
５',７'−ジヒドロ−２',５'−ジメチル−３'−(フェニルメチル)スピロ[シクロヘキサン−１,８−(８Ｈ)−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン]−４−(３'Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−２,５−ジメチル−３−(フェニルメチル)シクロヘプタ−[６,７]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−２−エチル−３−(フェニルメチル)シクロペンタ−[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−６ａ,７,８,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−２−エチル−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４−(５Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−２−エチル−３−(フェニルメチル)シクロペンタ−[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−２−フェニル−３−(フェニルメチル)シクロペンタ−[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−６ａ,７,８,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−２−フェニル−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチルシクロペンタ[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−２,５−ジメチルシクロペンタ[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；

ｃｉｓ−５,６ａ(Ｒ),７,８,９,９ａ(Ｓ)−ヘキサヒドロ−２,５−ジメチルシクロペンタ[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
２',５'−ジメチル−スピロ{シクロペンタン−１,７'−(８'Ｈ)−(３'Ｈ)−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン}−４'(５'Ｈ)−オン；
７,８−ジヒドロ−２,５−ジメチル−７(Ｒ)−(１−メチルエチル)−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
７,８−ジヒドロ−２,５,７,７−テトラメチル−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
７,８−ジヒドロ−２,５−ジメチル−７(Ｓ)−(１−メチルエチル)−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
６ａ(Ｒ),７,８,９,１０,１０ａ(Ｓ)−ヘキサヒドロ−２,５−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
５',７'−ジヒドロ−２',５'−ジメチルスピロ{シクロヘキサン−１,７−(８'Ｈ)−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン}−４'(３'Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルメチル)シクロペンタ[４,５]−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−チオン；
５,６ａ(Ｒ),７,８,９,９ａ(Ｓ)−ヘキサヒドロ−２,５−ジメチル−３−(フェニルメチル)シクロペンタ−[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−チオン；
ｃｉｓ−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(４−クロロフェニルメチル)シクロペンタ[４,５]−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；

ｃｉｓ−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(シクロヘキシルメチル)シクロペンタ[４,５]−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(２−ナフチルメチル)シクロペンタ[４,５]−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
５,６ａ(Ｒ),７,８,９,９ａ(Ｓ)−ヘキサヒドロ−２,５−ジメチル−３−(４−ブロモフェニルメチル)−シクロペンタ[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
５,６ａ(Ｒ)−７,８,９,９ａ(Ｓ)−ヘキサヒドロ−２,５−ジメチル−３−(４−メトキシフェニルメチル)−シクロペンタ[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−２,３,５−トリメチルシクロペンタ[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−２−(ヒドロキシメチル)−５−メチル−３−(フェニルメチル)−シクロペンタ[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−２−メチルチオ−５−メチル−３−(フェニルメチル)シクロペンタ−[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−３,４,５,６ａ,７,８,９,９ａ−オクタヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−(フェニルメチル)シクロペンタ−[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−２−カルボン酸；
ｃｉｓ−３,４,５,６ａ,７,８,９,９ａ−オクタヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−(フェニルメチル)シクロペンタ−[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−２−カルボン酸メチルエステル；
ｃｉｓ−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−２−ブロモ−５−メチル−３−(フェニルメチル)シクロペンタ[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；

ｃｉｓ−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−２−(メチルアミノスルホニル)−５−メチル−３−(フェニルメチル)シクロペンタ[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−１−シクロペンチル−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチルシクロペンタ[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４−(１Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−３,５−ビス−(フェニルメチル)シクロペンタ(４,５)イミダゾ(２,１−ｂ)プリン−４(３Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−６ａ,７,８,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−３,５−ビス−(フェニルメチル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−３−シクロペンチル−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチルシクロペンタ[４,５]イミダゾ(２,１−ｂ)プリン−４(３Ｈ)−オン；
５'−メチル−３'−(フェニルメチル)スピロ[シクロペンタン−１,７−(８'Ｈ)−(３'Ｈ)イミダゾ[２,１−ｂ]プリン]−４−(５Ｈ)−オン；
２',５'−ジメチル−３'−(フェニルメチル)−スピロ[シクロペンタン−１,７−(８'Ｈ)−(３Ｈ)イミダゾ[２,１−ｂ]プリン]−４−(５'Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−５,６ａ,(Ｒ)７,８,９,９ａ(Ｓ)−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルメチル)シクロペンタ[４,５]−イミダゾ(２,１−ｂ)プリン−４(３Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−３−シクロペンチル−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−２,５−ジメチルシクロペンタ[４,５]イミダゾ−[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
５'−メチル−２'−トリフルオロメチル−３'−(フェニルメチル)スピロ{シクロペンタン−１,７'(８'Ｈ)−(３'Ｈ)イミダゾ[２,１−ｂ]プリン}−４−(５'Ｈ)−オン；

７,８−ジヒドロ−５,７,７−トリメチル−２−トリフルオロメチル−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
(＋／−)−ｃｉｓ−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−２−トリフルオロメチル−３−(フェニルメチル)−シクロペンタ[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
(＋／−)−６ａ,７,８,９,９ａ,１０,１１,１１ａ−オクタヒドロ−２,５−ジメチル−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−ペンタレノ[６ａ',１'：４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
(＋)−６ａ,７,８,９,９ａ,１０,１１,１１ａ−オクタヒドロ−２,５−ジメチル−３−フェニルメチル−３Ｈ−ペンタレノ[６ａ',１'：４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
(−)−６ａ,７,８,９,９ａ,１０,１１,１１ａ−オクタヒドロ−２,５−ジメチル−３−フェニルメチル−３Ｈ−ペンタレノ[６ａ',１'：４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
(＋／−)−６ａ,７,８,９,９ａ,１０,１１,１１ａ−オクタヒドロ−２,５−ジメチル−３Ｈ−ペンタレノ[６ａ',１'：４,５]−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
(＋)−６ａ,７,８,９,９ａ,１０,１１,１１ａ−オクタヒドロ−２,５−ジメチル−３Ｈ−ペンタレノ[６ａ',１'：４,５]−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
(−)−６ａ,７,８,９,９ａ,１０,１１,１１ａ−オクタヒドロ−２,５−ジメチル−３Ｈ−ペンタレノ[６ａ',１'：４,５]−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
６ａ,７,８,９,１０,１０ａ,１１,１２,１３,１３ａ−デカヒドロ−２,５−ジメチル−(３−フェニルメチル)−ナフタ[１,８ａ−ｄ]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
７(Ｒ)−シクロヘキシル−７,８−ジヒドロ−２,５−ジメチル−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；

７(Ｒ)−シクロヘキシル−７,８−ジヒドロ−２,５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
７(Ｓ)−シクロヘキシル−７,８−ジヒドロ−２,５−ジメチル−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
７(Ｓ)−シクロヘキシル−７,８−ジヒドロ−２,５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
５,６ａ(Ｒ),７,８,９,９ａ(Ｓ)−ヘキサヒドロ−２,５−ジメチル−[３−(トリメチルアセトキシ)メチル]−シクロペンタ[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
５,６ａ(Ｒ),７,８,９,９ａ(Ｓ)−ヘキサヒドロ−２,５−ジメチル−３−(４−ピリジルメチル)シクロペンタ−[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
５,６ａ(Ｒ),７,８,９,９ａ(Ｓ)−ヘキサヒドロ−２,５−ジメチル−３−[２−(４−モルホリニル)−エチル]シクロペンタ[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
５,６ａ(Ｒ),７,８,９,９ａ(Ｓ)−ヘキサヒドロ−２,５−ジメチル−３−[アセトキシメチル]シクロペンタ−[４,５]イミダゾ[２.１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−２,５,６ａ−トリメチル−３−(フェニルメチル)シクロペンタ−[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
５,６ａ(Ｒ),７,８,９,９ａ(Ｓ)−ヘキサヒドロ−２,５,６ａ−トリメチル−３−(フェニルメチル)−シクロペンタ[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
５,６ａ(Ｓ),７,８,９,９ａ(Ｒ)−ヘキサヒドロ−２,５,６ａ−トリメチル−３−(フェニルメチル)−シクロペンタ[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−６ａ,７,８,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−２,５,７−トリメチル−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−２,５,６ａ−トリメチルシクロペンタ[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；または
ｃｉｓ−[６ａ,７,８,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−２,５,７−トリメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン]。

他の態様において、本明細書に記載された処置方法に使用するためのＰＤＥ１阻害剤は、式IXaまたはIXb：

[式中、
ｑ＝０または１であり；
Ｒ^１は、Ｈ、シクロアルキル、アルキル、Ｒ^２３−アルキル−またはＲ^２６であり；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、互いに独立して、それぞれ、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、Ｒ^２２−アリール−またはＲ^２４−アルキル−であるか；
あるいは、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、その両方が結合している炭素と一体となって、４〜７員環を形成し、Ｒ^ｃは、Ｈまたはアルキルであるか；
あるいは、Ｒ^ａおよびＲ^ｃは、それらが結合しているそれぞれの炭素と一体となって、４〜７員環を形成し、Ｒ^ｂは、Ｈまたはアルキルであり；

(i) Ｘは結合であり；
Ｙは、アリール−アルキルまたはＲ^２２−アリール−アルキル−であり；
Ｒ^２は、モノハロアルキル、ポリハロアルキル(ただし、それはトリフルオロメチルではない。)、アジド、シアノ、オキシイミノ、シクロアルケニル、ヘテロアリール、Ｒ^２２−ヘテロアリール−またはＲ^２７−アルキル−であり；
(ii) Ｘは結合であり；
Ｙは、アリール−アルキルまたはＲ^２２−アリール−アルキル−であり；
Ｒ^２は、Ｈ、ハロ、−ＣＯＮＨＲ^６、−ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＯ_２Ｒ^６、モノハロアルキル、ポリハロアルキル、アジド、シアノ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ^６、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｒ^２６、アミノスルホニル、アルキルまたはＲ^２３−アルキル−であり；
(iii) Ｘは、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｙは、アリール−アルキルまたはＲ^２２−アリール−アルキル−であり；
Ｒ^２は、Ｒ^２６、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはＲ^２６−アルキル−であり；
(iv) Ｘは、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｙは、アリール−アルキルまたはＲ^２２−アリール−アルキル−であり；
Ｒ^２は、アルキル、Ｒ^２６、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはＲ^２８−アルキル−であり；
(v) Ｘは、−ＳＯ−または−ＳＯ_２−であり；
Ｙは、アリール−アルキルまたはＲ^２２−アリール−アルキル−であり；
Ｒ^２は、アルキル、Ｒ^２６、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはＲ^２８−アルキル−であり；
(vi) Ｘは−ＮＲ^８−であり；
Ｙは、アリール−アルキルまたはＲ^２２−アリール−アルキル−であり；
Ｒ^２は、(Ｒ^２９)_ｐ−アルキル−、シクロアルキル、(Ｒ^３０)_ｐ−シクロアルキル−、シクロアルケニル、(Ｒ^３０)_ｐ−シクロアルケニル−、ヘテロシクロアルキルまたは(Ｒ^３０)_ｐ−ヘテロシクロアルキル−であり：
(vii) Ｘは−ＮＲ^８−であり；
Ｙは、アリール−アルキルまたはＲ^２２−アリール−アルキル−であり；
Ｒ^２は、アルキル、Ｒ^２６、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはＲ^３１−アルキル−であるか；
あるいは、

(viii) Ｘは−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｙは、アリール−アルキルまたはＲ^２２−アリール−アルキル−であり；
Ｒ^２は、アルキル、Ｒ^２６、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはＲ^２３−アルキル−であり；
ここで、
Ｒ^６は、ＨまたはＲ^７であり；
Ｒ^７は、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ^８は、ヘテロシクロアルキルまたはＲ^６であり；
Ｒ^２１は、それぞれ独立してハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、フェニル、ニトロ、アミノスルホニル、シアノ、モノハロアルキル、ポリハロアルキル、チオール、アルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシル、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ^３４、カルボキサミド、−ＯＣＦ_３およびアシルオキシからなる群から選択される、１〜６個の置換基であり；
Ｒ^２２は、それぞれ独立してアルキルおよびＲ^２１からなる群から選択される、１〜６個の置換基であり；
Ｒ^２３は、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シクロアルキルまたはＲ^２８であり；
Ｒ^２４は、シクロアルキルまたはＲ^２６であり；
Ｒ^２５は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはＲ^２６であり；
Ｒ^２６は、アリール、Ｒ^２２−アリール−、ヘテロアリールまたはＲ^２２−ヘテロアリール−であり；
Ｒ^２７は、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリール、Ｒ^２２−ヘテロアリール−、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアミノまたはヘテロシクロアルキルアミノであり；
Ｒ^２８は、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノまたはＲ^２５であり；
Ｒ^２９は、アルコキシ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノまたはＲ^２６であり；
Ｒ^３０は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミノスルホニル、シアノ、モノハロアルキル、ポリハロアルキル、チオール、アルキルチオ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアシルオキシであり；
Ｒ^３１は、シクロアルキルまたはＲ^２８であり；
Ｒ^３４は、アルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロアリールであり；
ｐは、１〜４である。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。

６.１ 本発明は、さらに、下記に示すものから選択される、遊離形または塩形の式IXaまたはIXbのＰＤＥ１阻害剤の使用を提供する：

他の態様において、本発明は、遊離形またはその薬学的に許容される塩形の式Ｘ：

[式中、
Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、(ジ−低級アルキル)アミノ、４−モルホリニル、１−ピロリジニル、１−ピロリル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、フェニルおよびメトキシフェニルからなる群から独立して選択されるか；あるいは、Ｒ_１およびＲ_２は、一体となってメチレンジオキシであるか；あるいは、Ｒ_１およびＲ_２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、ベンゼン環を形成し；
Ｒ^ａは、水素であり、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、それらが結合している炭素原子と一体となって、５個の炭素の飽和環を形成するか；あるいは、Ｒ^ａは低級アルキルであり、Ｒ^ｂは水素または低級アルキルであり、Ｒ^ｃは水素であるか；あるいは、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびそれらが結合している炭素原子が、５〜７個の炭素の飽和環を形成し、Ｒ^ｃは水素であるか；あるいは、Ｒ^ａは水素であり、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃおよびそれらが結合している炭素原子が、テトラヒドロフラン環を形成するか；あるいはＲ^ａおよびＲ^ｂがそれらが結合している炭素原子と一体となって、そしてＲ^ｂおよびＲ^ｃがそれらが結合している炭素原子と一体となって、それぞれ、５〜７個の炭素の飽和環を形成する。]
のＰＤＥ１阻害剤の使用を提供する。

さらなる態様において、本発明は下記に示す式ＸのＰＤＥ１阻害剤の使用を提供する：
７.１ Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３が、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、(ジ−低級アルキル)アミノ、４−モルホリニル、１−ピロリジニル、１−ピロリル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、フェニルおよびメトキシフェニルからなる群から独立して選択されるか；あるいは、Ｒ_１およびＲ_２が一体となってメチレンジオキシであるか；あるいはＲ_１およびＲ_２がそれらが結合している炭素原子と一体となってベンゼン環を形成する、式ＸのＰＤＥ１阻害剤；
７.２ Ｒ_１が、Ｈ、メトキシまたはトリフルオロメチルである、式Ｘまたは７.１のＰＤＥ１阻害剤；
７.３ Ｒ_１がＨである、式Ｘまたは７.１または７.２のＰＤＥ１阻害剤；
７.４ Ｒ_２が、Ｈ、ハロ(例えばＦ、Ｃｌ)、メトキシ、メチル、トリフルオロメチル、ジメチルアミノ、フェニル、メトキシフェニル−、−ＯＣＦ_３、３,４−ＯＣＨ_２Ｏ−、ピロリジン−１−イル、ピロール−１−イルおよびモルホリン−４−イルからなる群から選択される、式Ｘまたは７.１〜７.３の何れかのＰＤＥ１阻害剤；
７.５ Ｒ_１およびＲ_２が、それらが結合している炭素原子と一体となって、ベンゼン環を形成する、式Ｘまたは７.１〜７.４の何れかのＰＤＥ１阻害剤；
７.６ Ｒ_３がＨまたはメトキシである、式Ｘまたは７.１〜７.５の何れかのＰＤＥ１阻害剤；
７.７ Ｒ_３がＨである、式Ｘまたは７.１〜７.６の何れかのＰＤＥ１阻害剤；
７.８ Ｒ^ａが水素であり、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃが、それらが結合している炭素原子と一体となって、５個の炭素の飽和環を形成するか；あるいは、Ｒ^ａが低級アルキルであり、Ｒ^ｂが水素または低級アルキルであり、Ｒ^ｃが水素であるか；あるいは、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびそれらが結合している炭素原子が、５〜７個の炭素の飽和環を形成し、Ｒ^ｃが水素であるか；あるいは、Ｒ^ａが水素であり、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃおよびそれらが結合している炭素原子がテトラヒドロフラン環を形成するか；あるいは、Ｒ^ａおよびＲ^ｂがそれらが結合している炭素原子と一体となって、そしてＲ^ｂおよびＲ^ｃがそれらが結合している炭素原子と一体となって、それぞれ、５〜７個の炭素の飽和環を形成する、式Ｘまたは７.１〜７.７の何れかのＰＤＥ１阻害剤；

７.９ Ｒ^ａが水素であり、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃがそれらが結合している炭素原子と一体となって５個の炭素の飽和環を形成し、そしてＲ_１、Ｒ_２およびＲ_３が下記の表に定義された通りである、式Ｘまたは７.１〜７.８の何れかのＰＤＥ１阻害剤：

７.１０ 下記：

からなる群から選択される、式Ｘまたは７.１〜７.９の何れかのＰＤＥ１阻害剤；

７.１１ 遊離形または塩形の、
２'−ベンジル−５'−メチル−スピロ[シクロペンタン−１',７'(８'Ｈ)−[３'Ｈ]−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン]−４'−(５'Ｈ)−オン、
２'−ベンジル−５,７,７−トリメチル−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４−(５Ｈ)−オン、
(＋)−２−ベンジル−７,８−ジヒドロ−５−メチル−７−(１−メチルエチル)−１Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]−プリン−４(５Ｈ)−オン、
(＋,−)−６ａ,７,８,９,９ａ,１０,１１,１１ａ−オクタヒドロ−５−メチル−２−(３,４−メチレン−ジオキシフェニルメチル)−３Ｈ−ペンタレン[６ａ,１：４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン、および、
(＋)−ｃｉｓ−６ａ,７,９,９ａ−テトラヒドロ−５−メチル−２−[４−(トリフルオロメチル)−フェニルメチル]−３Ｈ−フロ[３',４'：４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン
からなる群から選択される、式Ｘまたは７.１〜７.９のＰＤＥ１阻害剤；
７.１２ ホスホジエステラーゼ(例えばＰＤＥ１、特にＰＤＥ１Ｂ)が介在するｃＧＭＰ加水分解を、固定化金属アフィニティー粒子試薬ＰＤＥアッセイ、例えば下記の実施例１に記載されたアッセイにおいて、例えば１μＭ未満の、好ましくは２５ｎＭ未満のＩＣ_５０で阻害する化合物である、式Ｘまたは７.１〜７.１１のＰＤＥ１阻害剤。

他の態様において、本発明は、遊離形または塩形の

から選択されるＰＤＥ１阻害剤(式XI)の使用を提供する。

本発明はまた、新規の遊離形、塩形またはプロドラッグ形の２−(所望によりヘテロ)アリールメチル−３−(所望によりヘテロ)アリールアミノ−[２Ｈ]−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン類(以降、“本発明の化合物”と記載)を提供する。該２位の(所望によりヘテロ)アリール部分は、好ましくは、アリールまたはヘテロアリールとの結合点に対してパラ位で置換された、例えばフェニル、ピリジルまたはチアジアゾリルで置換されたベンジルまたはピリジルメチルである。これらの化合物は、驚くべきことに、ホスホジエステラーゼ１(ＰＤＥ１)活性、例えばＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１ＢおよびＰＤＥ１Ｃ活性、特にＰＤＥ１Ｂ活性を選択的に阻害することが見出された。

好ましくは、本発明の化合物は、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の、式XII：

[式中、
(i) Ｒ_１は、Ｈまたはアルキル(例えばメチル)であり；
(ii) Ｒ_２は、Ｈ、アルキル(例えばイソブチル、２−メチルブチル、２,２−ジメチルプロピル)、シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル)、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル)、アルキルアミノアルキル(例えば２−(ジメチルアミノ)エチル)、ヒドロキシアルキル(例えば３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)、アリールアルキル(例えばベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えばピリジルメチル)、または、アルコキシアリールアルキル(例えば４−メトキシベンジル)であり；

(iii) Ｒ_３は、例えばハロアルキルで置換された、置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは、
Ｒ_３は、式XIIのピラゾロ部分での窒素の一つに結合しており、式Ｃ：

{式中、
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり；
Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１１およびＲ_１２は、独立して、Ｈまたはハロゲン(例えばＣｌまたはＦ)であり；
Ｒ_１０は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−２−イル)または例えばチアジアゾリル(例えば１,２,３−チアジアゾール−４−イル)、ジアゾリル、トリアゾリル(例えば１,２,４−トリアゾール−１−イル)、テトラゾリル(例えばテトラゾール−５−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えばピラゾール−１−イル))、アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、アリールカルボニル(例えばベンゾイル)、またはヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニル)、アミノカルボニルであり；好ましくはフェニルまたはピリジル、例えば２−ピリジルである。
ただし、Ｘ、Ｙ、またはＺが、窒素であるとき、Ｒ_８、Ｒ_９またはＲ_１０はそれぞれ存在しない。}
の部分であり；
(iv) Ｒ_４は、アリール(例えばフェニル)またはヘテロアリールであり；
(v) Ｒ_５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル(例えばシクロペンチル)、ヘテロアリール、アリール、ｐ−ベンジルアリール(例えばビフェニル−４−イルメチル)である。
ここで、“アルカ”または“アルキル”はＣ_１−６アルキルを言い、“シクロアルキル”はＣ_３−６シクロアルキルを言う。]
のピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン類である。

本発明は下記に示す式XIIの化合物の使用を提供する：
８.１ Ｒ_１がメチルである式XIIの化合物；
８.２ Ｒ_２がＣ_１−６アルキルである式XIIまたは８.１の化合物；
８.３ Ｒ_２がイソブチル、２,２−ジメチルプロピルまたは２−メチルブチルである８.２の化合物；
８.４ Ｒ_２がヒドロキシＣ_１−６アルキルである式XIIまたは８.１の化合物；
８.５ Ｒ_２が３−ヒドロキシ−２−メチルプロピルである式XIIまたは８.１の化合物；
８.６ Ｒ_２がＣ_１−６アルコキシ−ベンジルである式XIIまたは８.１の化合物；
８.７ Ｒ_２がｐ−メトキシベンジルである８.６の化合物；
８.８ Ｒ_２がＣ_３−６シクロアルキルである式XIIまたは８.１の化合物；
８.９ Ｒ_２がシクロペンチルまたはシクロヘキシルである８.８の化合物；
８.１０ Ｒ_２がＣ_１−６ハロアルキルである式XIIまたは８.１の化合物；

８.１１ Ｒ_２が２,２,２−トリフルオロエチルである８.１０の化合物；
８.１２ Ｒ_３が、式Ａの部分であって、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１１およびＲ_１２がそれぞれＨであり、Ｒ_１０がフェニルである、上記の何れかの式の化合物；
８.１３ Ｒ_３が式Ａの部分であって、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１１およびＲ_１２がそれぞれＨであり、Ｒ_１０がピリジルまたはチアジアゾリルである、上記の式XII〜８.１１の何れかの化合物；
８.１４ Ｒ_３が式Ａの部分であって、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１１およびＲ_１２がそれぞれＨであり、Ｒ_１０が２−ピリジルである、８.１３の化合物；
８.１５ Ｒ_４がフェニルである、上記の何れかの式の化合物；
８.１６ Ｒ_５がＨである、上記の何れかの式の化合物；
８.１７ Ｘ、ＹおよびＺが全てＣである、上記の何れかの式の化合物；
８.１８ Ｒ_２がテトラヒドロフラン−２−イルメチルである、上記の何れかの式の化合物；
８.１９ Ｒ_１０がピリミジニルである、上記の何れかの式の化合物；
８.２０ 該ピリミジニルが５−フルオロピリミジニルである、８.１９の化合物；

８.２１ Ｒ_１０がピラゾール−１−イルである、上記の何れかの式の化合物；
８.２２ Ｒ_１０が１,２,４−トリアゾール−１−イルである、上記の何れかの式の化合物；
８.２３ Ｒ_１０がアミノカルボニルである、上記の何れかの式の化合物；
８.２４ Ｒ_１０がメチルスルホニルである、上記の何れかの式の化合物；
８.２５ Ｒ_１０が５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルである、上記の何れかの式の化合物；
８.２６ Ｒ_１０が５−フルオロピリミジン−２−イルである、上記の何れかの式の化合物；
８.２６ Ｒ_４が４−フルオロフェニルである、上記の何れかの式の化合物；
８.２７ Ｒ_１０がトリフルオロメチルである、上記の何れかの式の化合物；
８.２８ Ｒ_３が式Ｃの部分であって、ＸおよびＺがＣであり、ＹがＮである、上記の何れかの式の化合物；
８.２９ 下記の実施例１〜２４の化合物から選択される化合物；および／または
８.３０ ホスホジエステラーゼ(例えばＰＤＥ１、特にＰＤＥ１Ｂ)が介在するｃＧＭＰ加水分解を、固定化金属アフィニティー粒子試薬ＰＤＥアッセイ、例えば下記の実施例１に記載されたアッセイにおいて、例えば１μＭ未満の、好ましくは２５ｎＭ未満のＩＣ_５０で阻害する化合物であって、該化合物が遊離形、塩形またはプロドラッグ形の化合物である、上記の何れかの式の化合物。

特に好ましい態様において、本発明の化合物は、
(i) Ｒ_１がメチルであり；
(ii) Ｒ_２がＣ_１−６アルキルであり；
(iii) Ｒ_３が、式Ｃの部分であって、Ｘ、ＹおよびＺが全てＣであり、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１１およびＲ_１２がそれぞれＨであり、Ｒ_１０がフェニル、ピリジル(例えば、ピリド−２−イル)またはチアジアゾリル(例えば１,２,３−チアジアゾール−４−イル)であり；
(iv) Ｒ_４がフェニルであり；
(v) Ｒ_５がＨである、
遊離形または塩形の式XIIの化合物である。

例えば、処置方法は、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の、式XIII：

[式中、
Ｒ_２は、Ｈ、アルキル(例えばイソブチル、２−メチルブチル、２,２−ジメチルプロピル)、シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル)、ヘテロアリール(例えばピリジル)、アリール(例えばフェニル)、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル)、アルキルアミノアルキル(例えば２−(ジメチルアミノ)エチル)、ヒドロキシアルキル(例えば３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)、アリールアルキル(例えばベンジル)またはアルコキシアリールアルキル(例えば４−メトキシベンジル)であり；
ここで、“アルカ”または“アルキル”はＣ_１−６アルキルを言い；
Ｒ_１０は、フェニル、ピリジル(例えば、ピリド−２−イル)またはチアジアゾリル(例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル)である。]
の化合物による処置を含む。

或る態様において、本発明の化合物は、
Ｒ_２が、Ｈ、アルキル(例えばイソブチル、２−メチルブチル、２,２−ジメチルプロピル)、シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル)、ヘテロアリール(例えばピリジル)、アリール(例えばフェニル)、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル)、アルキルアミノアルキル(例えば２−(ジメチルアミノ)エチル)、ヒドロキシアルキル(例えば３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)、アリールアルキル(例えばベンジル)またはアルコキシアリールアルキル(例えば４−メトキシベンジル)であり；
Ｒ_１０が、フェニル、ピリジル(例えば、ピリド−２−イル)、ピリミジニル(例えば５−フルオロピリミジン−２−イル)、ピラゾリル(例えばピラゾール−１−イル)、チアジアゾリル(例えば、ｌ,２,３−チアジアゾール−４−イル)、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、オキサジアゾリル(例えば５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)、アミノカルボニル(例えば４−ベンズアミド構造を形成するように)、トリアゾリル(例えば１,２,４−トリアゾール−１−イル)であり；
ここで、“アルカ”または“アルキル”が、Ｃ_１−６アルキルを言う、
遊離形、塩形またはプロドラッグ形の式XIIIの化合物である。

他の方法で特記しない限り、または内容から明らかでない限り、本明細書で用いられる下記の用語は、下記の意味を有する：
ａ. “アルキル”は、本明細書で用いられるとき、飽和または不飽和の炭化水素部分であり、好ましくは飽和であり、好ましくは１〜７個の炭素原子鎖長であり、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、所望により置換されていてもよく、例えばハロゲン(例えばクロロまたはフルオロ)、ヒドロキシまたはカルボキシで、一置換、二置換または三置換されている；
ｂ. “シクロアルキル”は、本明細書で用いられるとき、飽和または不飽和の非芳香族性炭化水素部分であり、好ましくは飽和であり、好ましくは３〜９個の炭素原子を含み、その中の少なくとも幾つかは、非芳香族性単環式または二環式または架橋環状構造を形成し、それらは所望により置換されていてもよく、例えばハロゲン(例えばクロロまたはフルオロ)、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されている；
ｃ. “ヘテロシクロアルキル”は、本明細書で用いられるとき、飽和または不飽和の非芳香族性炭化水素部分であり、好ましくは飽和であり、好ましくは３〜９個の炭素原子を含み、少なくとも１個の原子がＮ、ＯまたはＳからなる群から選択されるものであり、その中の少なくとも幾つかは、非芳香族性単環式または二環式または架橋環状構造を形成し、それらは所望により置換されていてもよく、例えばハロゲン(例えばクロロまたはフルオロ)、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されている。ヘテロシクロアルキルの例は、ピロリジニル(例えばピロリジン−１−イル)、モルホリニル(例えばモルホリン−４−イル)を含む；
ｄ. “アリール”は、本明細書で用いられるとき、単環式または二環式の芳香族性炭化水素(例えばフェニル、ナフチル)であり、好ましくはフェニルであり、所望により置換されていてもよく、例えばアルキル(例えばメチル)、ハロゲン(例えばクロロまたはフルオロ)、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えばビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されている；
ｅ. “ヘテロアリール”は、本明細書で用いられるとき、芳香族性部分であって、芳香環を構成する原子の１個以上が、炭素ではなく硫黄または窒素であり、例えば ピリジル、チアジアゾリル、ピロリル(例えばピロール−２−イル)またはイミダゾリル(例えば１Ｈ−イミダゾール−２−イル)であり、それらは所望により置換されていてもよく、例えばアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されている。

ＰＤＥ１阻害剤は、遊離形または塩形で、例えば酸付加塩として存在し得る。本明細書において、特にことわらない限り、ＰＤＥ１阻害剤のような語は、全ての形態の、例えば遊離形または酸付加塩の形態、または化合物が酸性の置換基を含むときは塩基付加塩の形態の化合物を包含すると解すべきである。ＰＤＥ１阻害剤は医薬としての使用が意図されており、従って薬学的に許容される塩が好ましい。薬学的な使用に不適当な塩は、例えば、遊離のＰＤＥ１阻害剤またはその薬学的に許容される塩を単離または精製するのに有用であり得る。

ＰＤＥ１阻害剤は、幾つかの場合において、プロドラッグ形で存在してもよく、例えば本化合物が生理学的に加水分解され得る許容されるエステルを含む場合である。本明細書で用いられるとき、“生理学的に加水分解され得る許容されるエステル”は、生理学的条件下で加水分解されて酸(ヒドロキシ置換基を有するＰＤＥ１阻害剤の場合)またはアルコール(カルボキシ置換基を有するＰＤＥ１阻害剤の場合)が得られるＰＤＥ１阻害剤のエステルであって、それ自身投与される投与量で生理学的に耐容性であるエステルを意味する。従って、該用語は、慣用の薬学的プロドラッグ形を包含すると認められる。

ＰＤＥ１阻害剤、および所望により眼圧低下剤を含む医薬組成物は、薬学的に有用な組成物を製造する既知の方法に従って製剤化され得る。薬学的に許容される担体は、希釈剤、アジュバント、ビークルおよびインプラントキャリアー、および、組成物に用いられる有効成分と反応しない不活性で非毒性の固体または液体の充填剤、希釈剤または被包物質を含み得る。その例は、リン酸緩衝食塩水、生理食塩水、水、およびエマルジョン、例えば油／水型エマルジョンを含み、これらに限定されない。

薬学的な担体は、溶媒であっても分散媒体であってもよく、例えば、エタノール、ポリオール(例えばグリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど)とその適当な混合物、および植物油を含む。薬学的に許容される担体を含む製剤は、当業者に周知であって容易に利用可能な多数の情報源に記載されている。例えば、Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21^st editionは、組成物に関連して用いられ得る製剤を記載している。

ＰＤＥ１阻害剤を合成し製剤化する方法、ＰＤＥ１阻害剤を合成するのに有用な新規中間体、および、疾患の処置にＰＤＥ１阻害剤を使用する方法は、一般的に、欧州特許第0201188号(または米国特許第4,666,908号)および欧州特許第0911333号(または米国特許第6,235,742号)；PCT/US2006/022066；PCT/US2006/033179；WO 03/042216 (米国特許第6,943,171号)；米国特許第6,969,719号；米国特許第5,939,419号；欧州特許第0 538 332号(米国特許第5,393,755号)；Xia et al., J. Med. Chem. (1997), 40, 4372-4377 および Ahn et al., J. Med. Chem. (1997), 40, 2196-2210 (それぞれの内容は言及することによってその全体が本明細書に組み込まれる)に開示されている。

他の例において、眼用溶液を含む眼用組成物は、少なくとも１種のＰＤＥ−１阻害剤またはその組み合わせを用いて製造され得る。眼用組成物を製造する手順は、Remington's: The Science and Practice of Pharmacy, 21^st ed., 例えば856-863頁に記載されている。

一つの例において、眼用溶液中のＰＤＥ１阻害剤の有効量は、閾値下の量である。

眼用組成物は、さらに、眼圧を低下させることが知られている薬物、好ましくは閾値下の有効量の追加的薬物を含み得る。

薬物は、アドレナリン作用薬、β−アドレナリン拮抗薬、プロスタグランジンまたはプロスタグランジンアナログまたはムスカリンアナログ、または、環状ヌクレオチドを増加させる薬物、プロスタノイド、ビマトプロスト、ブリモニジン酒石酸塩またはブリモニジン酒石酸塩／チモロールマレイン酸塩またはそれらの組み合わせであってもよい。さらに、特定の受容体サブタイプに選択的な作用薬、例えばα−２アドレナリン受容体作用薬、例えば緑内障を処置することが知られている他の薬物が用いられ得る。

眼用組成物は、ゲル形成溶液、半固体水性ゲルまたは他の眼用ゲル、眼用懸濁液、眼用軟膏または眼用エマルジョン、または眼用溶液の形態で製造され得る。

眼用送達の他の形態は、粘弾性溶液、例えばヒアルロン酸ナトリウムの高精製フラクション、硫酸コンドロイチン、または精製ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどを含む溶液を含む。

当業者に既知の眼用組成物を製造する他の例が、利用され得る。

しかしながら、薬物投与の他の手段は、本組成物の範囲内である。全身性治療方法もまた利用され得る。

本明細書に開示されたＰＤＥ−１阻害剤は、閾値下の有効量のAllerganによる緑内障用薬と組み合わされ得る。

一つの例において、閾値下の有効量のＰＤＥ−１阻害剤および閾値下の量のLUMIGAN(登録商標)として市販されているビマトプロスト眼用溶液は、緑内障の処置または管理のために、処置を必要とする患者に投与される。

一つの例において、閾値下の有効量のＰＤＥ−１阻害剤および閾値下の量のALPHAGAN(登録商標)として市販されているブリモニジン酒石酸塩眼用溶液は、緑内障の処置または管理のために、処置を必要とする患者に投与される。

一つの例において、閾値下の有効量のＰＤＥ−１阻害剤および閾値下の量のCOMBIGAN(登録商標)として市販されているブリモニジン酒石酸塩／チモロール眼用溶液は、処置を必要とする患者に、緑内障の処置または管理のために投与される。

他の例において、閾値下の有効量のＰＤＥ−１阻害剤および閾値下の量のLUMIGAN(登録商標)、ALPHAGAN(登録商標)およびCOMBIGAN(登録商標)の組み合わせが、一緒に投与され得る。

他の例において、有効量の眼用プロスタグランジンまたはプロスタグランジンアナログまたはプロスタグランジンとプロスタグランジンアナログとの組み合わせ剤は、緑内障、高眼圧、または緑内障の症状を処置するために、有効量のＰＤＥ−１阻害剤と組み合わされ得る。有効量は、閾値下の量を含むと解される。一つの例において、閾値下の量のプロスタグランジンまたはプロスタグランジンアナログまたはその組み合わせ剤は、緑内障または高眼圧を処置するために、閾値下の量のＰＤＥ−１阻害剤と組み合わされ得る。プロスタグランジンおよびプロスタグランジンアナログの例は、トラボプロスト、ラタノプロスト、LUMIGAN(登録商標)の有効成分であるビマトプロスト、ウノプロストン、および、RESCULA(登録商標)の有効成分であるウノプロストン イソプロピルを含む。多くのプロスタグランジンおよびそのアナログ、例えばビマトプロストおよびラタノプロストが、睫毛成長増進および虹彩の褐変を含む副作用に関連していることが文献において報告されている。他の副作用はまた、眼の赤み(eye redness)および眼の痒みを含む。従って、閾値下の量のプロスタグランジンまたはそのアナログまたはそれらの組み合わせは、副作用を伴わずに緑内障または高眼圧を軽減または処置するために、有効量のＰＤＥ−１阻害剤と組み合わされ得る。

他の態様において、開示されたＰＤＥ１阻害剤は、単独でまたは他の治療剤と組み合わせて、真性糖尿病の合併症によって引き起こされる疾患である糖尿病性網膜症の処置に用いられ得る。従来の処置は、レーザー手術、トリアムシノロンの注入および硝子体切除術を含む。しかし、これらの処置は、糖尿病性網膜症を完治させるものではなく、しばしば合併症を有する。例えば、レーザー手術は、網膜組織の欠損を引き起こし得る。トリアムシノロンは、視野を著しく拡大させ得る。硝子体切除術は、濁った硝子体溶液を置換し、それを生理食塩水に置き換えるが、外科的処置が全ての患者に有益とはならない。従って、開示されたＰＤＥ１阻害剤は、単独または他の治療剤と組み合わせて、例えば本明細書に開示されたものと組み合わせて、糖尿病性網膜症の代替処置になり得る。

他の態様において、ＰＤＥ１阻害剤は、

から選択される式Iaの化合物である。

あるいは、有効量のＰＤＥ−１阻害剤は、睫毛の成長を有効に増進するために、有効量のプロスタグランジンまたはプロスタグランジンアナログと相乗的に組み合わされ得る。

処置方法
本発明は、当該増強によって寛解され得る緑内障または高眼圧または高眼圧症に罹患しているヒトまたは動物の対象の処置方法であって、有効量のＰＤＥ１阻害剤、例えば前記のＰＤＥ１阻害剤、例えば式Ｉ、Ia、II、III、IV、Ｖ、VIIa、VIIb、VIIIa、VIIIb、IXa、IXb、または１.２〜１.１７、２.１〜２.９、３.２〜３.２２、４.１〜４.１６、５.１〜５.６の何れかの化合物を、処置を必要とするヒトまたは動物の対象に、好ましくはヒトに投与することを含む方法を提供する。当該方法のＰＤＥ１阻害剤はまた、式ＸまたはXIまたは６.１または７.１〜７.１２の何れかの化合物を含む。

ＰＤＥ１阻害剤は、単一の治療薬として前述の処置または予防方法に用いられ得るが、さらに、他の活性な薬物、例えば他の眼圧低下剤と組み合わせてまたは併せて共投与するためにも用いられ得る。従って、本発明は、さらに、プロゲステロンシグナル伝達を増加させることによって寛解され得る障害を処置する方法であって、一緒に、連続してまたは同時に(contemporaneously)、治療有効量の
(i) ＰＤＥ１阻害剤、例えば式Ｉ、Ia、II、III、IV、Ｖ、VIIa、VIIb、VIIIa、VIIIb、IXaまたはIXb、または１.２〜１.１７、２.１〜２.９、または３.２〜３.２２、４.１〜４.１６、５.１〜５.６の何れかのＰＤＥ１阻害剤；
(ii) 眼圧低下剤
を、処置を必要とする患者に投与することを含む方法を含む。

本発明はまた、緑内障または緑内障様状態を処置する方法であって、一緒に、連続してまたは同時に、治療有効量の
(i) ＰＤＥ１阻害剤、例えば式ＸまたはXIまたは６.１または７.１〜７.１２の何れかのＰＤＥ１阻害剤；
(ii) 眼圧低下剤
を、処置を必要とする患者に投与することを含む方法を含む。

本発明はまた、緑内障または高眼圧を処置する方法であって、一緒に、連続して、または同時に、治療有効量の
(i) ＰＤＥ１阻害剤、例えば式XII〜XIIIまたは８.１〜８.３０の何れかのＰＤＥ１阻害剤
(ii) 眼圧低下剤
を、処置を必要とする患者に投与することを含む方法を含む。

本発明はまた、
(i) 前記の緑内障または緑内障様状態の処置または前記の処置方法に使用するためのＰＤＥ１阻害剤；
(ii) 緑内障または緑内障様状態を処置する医薬の製造における、または前記の処置方法に使用する医薬の製造における、ＰＤＥ１阻害剤の使用；および
(iii) 前記の緑内障または高眼圧の処置に使用するための、または前記の処置方法に使用するための、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせたＰＤＥ１阻害剤を含む医薬組成物
を提供する。

用語“処置”および“処置する”は、予防および処置または疾患の何らかの症状の寛解、ならびに、疾患の原因の処置を包含すると理解されるべきである。

本発明の実施で用いられる投与量は、処置されるべき特定の疾患または状態、用いられる特定のＰＤＥ１阻害剤、投与方法および望ましい治療に依存して当然に変化する。ＰＤＥ１阻害剤は、経口、非経腸、経皮または吸入を含む何らかの適当な経路によって、好ましくは局所投与で、眼に投与され得る。一般的に、例えば上記の疾患の処置において、満足のいく結果は、約０.０１〜２.０mg/kgのオーダーの投与量の経口投与で得られることが示されている。より大きな哺乳動物、例えばヒトにおいて、経口投与における適応される１日投与量は、よって、約０.７５〜１５０mgの範囲で、便宜的には１日１回投与されるか、または１日２〜４回の分割投与で、または持続性放出形で投与される。従って、経口投与のための単位投与形は、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に、例えば約０.２〜７５または１５０mg、例えば約０.２または２.０〜５０、７５または１００mgのＰＤＥ１阻害剤を含み得る。

ＰＤＥ１阻害剤を含む医薬組成物は、製薬分野で既知の慣用の希釈剤または賦形剤および方法を用いて製造され得る。従って、経口投与形は、錠剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏、溶液、懸濁液などを含み得る。さらに、緑内障以外の眼障害が、開示された組成物によって処置され得る。

実施例１
１. ＩＭＡＰホスホジエステラーゼアッセイキットを用いたin vitroでのＰＤＥ１Ｂ阻害測定
ホスホジエステラーゼ１Ｂ(ＰＤＥ１Ｂ)は、環状グアノシンモノホスフェート(ｃＧＭＰ)を５'−グアノシンモノホスフェート(５'−ＧＭＰ)に変換するカルシウム／カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ酵素である。ＰＤＥ１Ｂはまた、修飾ｃＧＭＰ基質、例えば蛍光分子ｃＧＭＰ−フルオレセインを、対応するＧＭＰ−フルオレセインに変換し得る。ｃＧＭＰ−フルオレセインからのＧＭＰ−フルオレセインの形成は、例えばＩＭＡＰ(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)、すなわち固定化金属アフィニティー粒子試薬を用いて定量され得る。

簡単に言えば、ＩＭＡＰ試薬は、ＧＭＰ−フルオレセインで見出されるがｃＧＭＰ−フルオレセインにはない遊離の５'−ホスフェートに、高い親和性で結合する。得られたＧＭＰ−フルオレセイン−ＩＭＡＰ複合体は、ｃＧＭＰ−フルオレセインに比べて大きい。大きくゆっくりと転がる複合体と硬く結合した小さいフルオロフォアは、それらが蛍光を発するときに放出されるフォトンが蛍光を励起するために用いられるフォトンと同じ極性を保持するために、結合していないフルオロフォアと区別され得る。

ホスホジエステラーゼアッセイにおいて、ＩＭＡＰに結合できないのでほとんど蛍光偏光を保持しないｃＧＭＰ−フルオレセインが、ＧＭＰ−フルオレセインに変換され、それがＩＭＡＰと結合したとき、蛍光偏光(Δmp)の大幅な増加が生じる。ホスホジエステラーゼの阻害は、従って、Δmpの減少として検出される。

２. 酵素アッセイ
材料：ＩＭＡＰ試薬以外の全ての化学品は、Sigma-Aldrich (St. Louis, MO)から入手可能であり、ＩＭＡＰ試薬(反応緩衝液, 結合緩衝液, ＦＬ−ＧＭＰおよびＩＭＡＰビーズ)は、Molecular Devices (Sunnyvale, CA)から入手可能である。

アッセイ：３',５'−環状ヌクレオチド特異的ウシ脳ホスホジエステラーゼ(Sigma, St. Louis, MO)は、５０％ グリセロールで再構成して２.５U/mlとする。１単位の酵素は、ｐＨ ７.５、３０℃で、１分当たり１.０μmolの３',５'−ｃＡＭＰを５'−ＡＭＰに加水分解する。１部の酵素を、１９９９部の反応緩衝液(３０μＭ ＣａＣｌ_２、１０U/mlのカルモジュリン(Sigma P2277)、１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ(pH 7.2)、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、０.１％ ＢＳＡ、０.０５％ ＮａＮ_３)に加えて、最終濃度 １.２５mU/mlとする。９９μｌの希釈酵素溶液を、１００％ＤＭＳＯに溶解した試験化合物１μｌを加えた平底９６ウェルポリスチレンプレートの各ウェルに加える。化合物を酵素と混合して室温で１０分間プレインキュベートする。

４部の酵素および阻害剤ミックスを、１部の基質溶液(０.２２５μＭ)と、３８４ウェルマイクロタイタープレート中で合わせることによって、ＦＬ−ＧＭＰ変換反応を開始させる。反応物を室温で１５分間インキュベートする。６０μｌの結合試薬(消泡剤の１：１８００希釈液を添加した結合緩衝液中のＩＭＡＰビーズの１：４００希釈液)を３８４ウェルプレートの各ウェルに添加することによって、反応を停止させる。プレートを室温で１時間インキュベートしてＩＭＡＰ結合の完了を促進し、次いで、Envision マルチモード・マイクロプレート・リーダー(PerkinElmer, Shelton, CT)に設置して、蛍光偏光(Δmp)を測定する。

Δmpの減少として測定されるＧＭＰ濃度の減少は、ＰＤＥ活性の阻害を示している。０.００３７ｎＭから８０,０００ｎＭの範囲の８〜１６種の濃度の化合物の存在下で酵素活性を測定し、次いで薬物濃度をΔmPに対してプロットし、非線形回帰ソフトウェア(XLFit; IDBS, Cambridge, MA)を用いてＩＣ_５０値を概算することによって、ＩＣ_５０値を決定する。

提供された例の別の組み合わせおよび変法は、本明細書に基づいて明らかである。記載された態様の多くの可能な組み合わせおよび変法の全てについて具体的な例を提供することはできないが、このような組み合わせおよび変法は、最終的に発行される請求の範囲であり得る。

Claims (25)

1. 緑内障または高眼圧を処置または予防するための医薬であって、ＰＤＥ１阻害剤を含み、有効量のＰＤＥ１阻害剤、またはＰＤＥ１阻害剤および眼圧低下剤の組み合わせを、処置を必要とする患者に投与するためのものであり、
   ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形または塩形の、式IV：
   

   

   ［式中、
   Ｒ _２ はＨであり、Ｒ _３ およびＲ _４ は、一体となって、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成し；
   Ｒ _６ は、フェニルアミノまたはベンジルアミノであり；
   Ｒ _１０ は、フェニル、ピリジルまたはチアジアゾリルであり；
   ここで、フェニルは、所望によりアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシまたはさらなるアリールまたはヘテロアリールで置換されており；
   ピリジルおよびチアジアゾリルは、所望によりアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されている。］
   の化合物である、医薬。
2. 化合物が、ｃＧＭＰまたはｃＡＭＰのホスホジエステラーゼ介在加水分解を阻害するものである、請求項１に記載された医薬。
3. ＰＤＥ１阻害剤がＰＤＥ１Ｂ阻害剤である、請求項１または２に記載された医薬。
4. 有効量のＰＤＥ１阻害剤と眼圧低下剤との組合せを投与するためのものであり、有効量がＰＤＥ１阻害剤の閾値下の量である、請求項１〜３の何れか１項に記載された医薬。
5. ＰＤＥ１阻害剤と眼圧低下剤との組合せを投与するためのものである、請求項１〜３の何れか１項に記載された医薬。
6. 閾値下の量の眼圧低下剤を投与するためのものである、請求項５に記載された医薬。
7. 眼圧低下剤が、アドレナリン作用薬、プロスタグランジンもしくはプロスタグランジンアナログ、ムスカリン作用薬、プロスタノイド、ビマトプロスト溶液、ブリモニジン酒石酸塩溶液、ブリモニジン酒石酸塩／チモロールマレイン酸塩溶液、ならびにこれらの何れかの組み合わせから選択される、請求項５に記載された医薬。
8. 緑内障または高眼圧を処置または予防するための、請求項１〜３の何れか１項に記載されたＰＤＥ１阻害剤を含む医薬組成物。
9. 緑内障または寛解され得る緑内障様状態を処置または予防するための、請求項１〜３の何れか１項に記載されたＰＤＥ１阻害剤を含む眼用組成物。
10. 請求項１〜３の何れか１項に記載されたＰＤＥ１阻害剤を含む、局所的に眼に使用するための医薬組成物。
11. 眼科的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて、請求項１〜３の何れか１項に記載されたＰＤＥ１阻害剤を含む、眼用溶液、懸濁液、クリーム剤または軟膏。
12. さらに眼圧低下剤を含む、請求項８〜１１の何れか１項に記載された組成物。
13. 閾値下の量の眼圧低下剤が含まれている、請求項１２に記載された組成物。
14. 眼圧低下剤が、α−アドレナリン作用薬、β−アドレナリン拮抗薬、プロスタグランジンもしくはプロスタグランジンアナログ、またはムスカリン作用薬から選択される、請求項１２または１３に記載された眼用組成物。
15. 眼圧低下剤が、ビマトプロスト、ブリモニジン酒石酸塩、チモロールマレイン酸塩、トラボプロスト、ラタノプロスト、ウノプロストンおよびウノプロストン イソプロピル、ならびにこれらの何れかの組み合わせから選択される、請求項１４に記載された眼用組成物。
16. 緑内障または高眼圧を処置または予防する医薬の製造における、請求項１〜３の何れか１項に記載されたＰＤＥ１阻害剤の使用。
17. α−アドレナリン作用薬が選択され、かつ、それが１つのα−アドレナリン受容体サブタイプに対して他のα−アドレナリン受容体サブタイプより選択的なものである、請求項１４に記載された組成物。
18. β−アドレナリン拮抗薬が選択され、かつ、それが１つのβ−アドレナリン受容体サブタイプに対して他のβ−アドレナリン受容体サブタイプより選択的なものである、請求項１４に記載された組成物。
19. 緑内障または高眼圧を処置または予防するための、請求項１〜３の何れか１項に記載されたＰＤＥ１阻害剤を含む、全身使用のための医薬組成物。
20. さらに眼圧低下剤を含む、請求項１９に記載された組成物。
21. 閾値下の量の眼圧低下剤が含まれている、請求項２０に記載された組成物。
22. 眼圧低下剤が、α−アドレナリン作用薬、β−アドレナリン拮抗薬、プロスタグランジンもしくはプロスタグランジンアナログ、またはムスカリン作用薬から選択される、請求項２０または２１に記載された組成物。
23. 眼圧低下剤が、ビマトプロスト、ブリモニジン酒石酸塩、チモロールマレイン酸塩、トラボプロスト、ラタノプロスト、ウノプロストンおよびウノプロストン イソプロピル、ならびにこれらの何れかの組み合わせから選択される、請求項２２に記載された組成物。
24. α−アドレナリン作用薬が選択され、かつ、それが１つのα−アドレナリン受容体サブタイプに対して他のα−アドレナリン受容体サブタイプより選択的なものである、請求項２３に記載された組成物。
25. β−アドレナリン拮抗薬が選択され、かつ、それが１つのβ−アドレナリン受容体サブタイプに対して他のβ−アドレナリン受容体サブタイプより選択的なものである、請求項２３に記載された組成物。