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JP6124150B2 - 選択的な送達分子及び使用方法 - Google Patents

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Description

本発明は、選択的な送達分子及び使用方法に関するものである。
本出願は、２０１１年７月２９日に出願された、米国仮特許出願第６１／５１３，２８７号、表題「選択的な送達分子及び使用方法」の優先権を主張するものであり、その開示は、引用により本明細書に組み込まれる。
本明細書には、特定の実施形態において、以下の構造を有する式Ｉの選択的な送達分子が開示される：
式中、
Ｘは、開裂可能なリンカーであり；
Ａは、５乃至９の酸性アミノ酸を含む配列を有するペプチドであり；
Ｂは、７乃至９の塩基性アミノ酸を含む配列を有するペプチドであり；
ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０乃至１のアミノ酸を含み；
Ｍは、高分子であり；及び
ＤＡ及びＤＢは各々独立して、造影剤及び治療薬（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）から選択され；及び
ここで、［ｃＭ−Ｍ］は、Ａ又はＸ上の任意の位置にて結合され、［ＤＡ−ｃＡ］は、Ａ上の任意のアミノ酸に結合され、［ｃＢ−ＤＢ］は、Ｂ上の任意のアミノ酸に結合される。幾つかの実施形態において、Ａ及びＢは、等しい数の酸性及び塩基性のアミノ酸を有していない。幾つかの実施形態において、Ｂの塩基性アミノ酸の数は、Ａの酸性アミノ酸の数より多い。幾つかの実施形態において、Ａは、５又は９の連続するグルタミン酸を含むペプチドである。幾つかの実施形態において、Ｂは、８又は９の連続するアルギニンを含むペプチドである。幾つかの実施形態において、Ａは、５又は９の連続するグルタミン酸を含むペプチドであり、Ｂは、８又は９の連続するアルギニンを含むペプチドである。幾つかの実施形態において、Ａは、５の連続するグルタミン酸を含むペプチドであり、Ｂは、８の連続するアルギニンを含むペプチドである。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０乃至１のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、自然発生のアミノ酸又は非自然発生のアミノ酸から選択される。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、Ｄアミノ酸、Ｌアミノ酸、α−アミノ酸、β−アミノ酸、又はγ−アミノ酸から選択される。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸、及び、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する任意のアミノ酸から選択される。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、Ｄ−システイン、Ｄ−グルタミン酸、リジン、及びｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンから選択される。幾つかの実施形態において、ｃＢは、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＢは、Ｄ−システインである。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｄ−グルタミン酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡはリジンである。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する、任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンである。幾つかの実施形態において、Ｘは、プロテアーゼにより開裂可能である。幾つかの実施形態において、Ｘは、マトリックスメタロプロテアーゼによって開裂可能である。幾つかの実施形態において、Ｘは、ＭＭＰ２、ＭＭＰ７、ＭＭＰ９、又はＭＭＰ１４によって開裂可能なアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態において、Ｘはペプチド結合を含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、ＰＬＧＬＡＧ、ＰＬＧ−Ｃ（ｍｅ）−ＡＧ、ＲＰＬＡＬＷＲＳ、ＥＳＰＡＹＹＴＡ、ＤＰＲＳＦＬ、ＰＰＲＳＦＬ、ＲＬＱＬＫＬ、及びＲＬＱＬＫ（Ａｃ）から選択されるアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＰＬＧＬＡＧを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＰＬＧ−Ｃ（ｍｅ）−ＡＧを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＰＬＡＬＷＲＳを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＤＰＲＳＦＬを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＬＱＬＫＬを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＬＱＬＫ（Ａｃ）を含む。幾つかの実施形態において、Ｍは、タンパク質、天然ポリマー、合成ポリマー、又はデンドリマーから選択される。幾つかの実施形態において、Ｍは、デキストラン、ＰＥＧポリマー、アルブミン、又はその組み合わせから選択される。幾つかの実施形態において、ＭはＰＥＧである。幾つかの実施形態において、Ｍは、ＰＥＧ ５ｋＤａ、ＰＥＧ １２ｋＤａ、ＰＥＧ ２０ｋＤａ、ＰＥＧ ３０ｋＤａ、及びＰＥＧ４０ｋＤａから選択される。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、他のものと共にフォースター／蛍光共鳴エネルギー転移を受けることができる、１対のアクセプター及びドナーの蛍光部分である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＣｙ７である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＩＲＤｙｅ７５０である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＩＲＤｙｅ８００である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＩＣＧである。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、蛍光部分及び蛍光消光部分である。幾つかの実施形態において、式Ｉの分子は、ＳＤＭ−１４、ＳＤＭ−１５、ＳＤＭ−２３、ＳＤＭ−２４、ＳＤＭ−２５、ＳＤＭ−２６、ＳＤＭ−２７、ＳＤＭ−３２、又はＳＤＭ−３５である。
本明細書には、特定の実施形態において、以下の構造を有する式Ｉの選択的な送達分子が開示される：
式中、
Ｘは、開裂可能なリンカーであり；
Ａは、５乃至９の酸性アミノ酸を含む配列を有するペプチドであり；
Ｂは、７乃至９の塩基性アミノ酸を含む配列を有するペプチドであり；
ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０乃至１のアミノ酸を含み；
Ｍは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマーであり；及び
ＤＡ及びＤＢは各々独立して、造影剤及であり；及び
ここで、［ｃＭ−Ｍ］は、Ａ又はＸ上の任意の位置にて結合され、［ＤＡ−ｃＡ］は、Ａ上の任意のアミノ酸に結合され、［ｃＢ−ＤＢ］は、Ｂ上の任意のアミノ酸に結合される。
幾つかの実施形態において、Ａ及びＢは、等しい数の酸性及び塩基性のアミノ酸を有していない。幾つかの実施形態において、Ｂの塩基性アミノ酸の数は、Ａの酸性アミノ酸の数より多い。幾つかの実施形態において、Ａは、５又は９の連続するグルタミン酸を含むペプチドである。幾つかの実施形態において、Ｂは、８又は９の連続するアルギニンを含むペプチドである。幾つかの実施形態において、Ａは、５又は９の連続するグルタミン酸を含むペプチドであり、Ｂは、８又は９の連続するアルギニンを含むペプチドである。幾つかの実施形態において、Ａは、５の連続するグルタミン酸を含むペプチドであり、Ｂは、８の連続するアルギニンを含むペプチドである。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０乃至１のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、自然発生のアミノ酸又は非自然発生のアミノ酸から選択される。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、Ｄアミノ酸、Ｌアミノ酸、α−アミノ酸、β−アミノ酸、又はγ−アミノ酸から選択される。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸、及び、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する任意のアミノ酸から選択される。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、Ｄ−システイン、Ｄ−グルタミン酸、リジン、及びｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンから選択される。幾つかの実施形態において、ｃＢは、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＢは、Ｄ−システインである。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｄ−グルタミン酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡはリジンである。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する、任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンである。幾つかの実施形態において、Ｘは、プロテアーゼにより開裂可能である。幾つかの実施形態において、Ｘは、マトリックスメタロプロテアーゼによって開裂可能である。幾つかの実施形態において、Ｘは、ＭＭＰ２、ＭＭＰ７、ＭＭＰ９、又はＭＭＰ１４によって開裂可能なアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態において、Ｘはペプチド結合を含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、ＰＬＧＬＡＧ、ＰＬＧ−Ｃ（ｍｅ）−ＡＧ、ＲＰＬＡＬＷＲＳ、ＥＳＰＡＹＹＴＡ、ＤＰＲＳＦＬ、ＰＰＲＳＦＬ、ＲＬＱＬＫＬ、及びＲＬＱＬＫ（Ａｃ）から選択されるアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＰＬＧＬＡＧを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＰＬＧ−Ｃ（ｍｅ）−ＡＧを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＰＬＡＬＷＲＳを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＤＰＲＳＦＬを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＰＰＲＳＦＬを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＬＱＬＫＬを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＬＱＬＫ（Ａｃ）を含む。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、他のものと共にフォースター／蛍光共鳴エネルギー転移を受けることができる、１対のアクセプター及びドナーの蛍光部分である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＣｙ７である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＩＲＤｙｅ７５０である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＩＲＤｙｅ８００である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＩＣＧである。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、蛍光部分及び蛍光消光部分である。幾つかの実施形態において、式Ｉの分子は、ＳＤＭ−１４、ＳＤＭ−１５、ＳＤＭ−２３、ＳＤＭ−２４、ＳＤＭ−２５、ＳＤＭ−２６、ＳＤＭ−２７、ＳＤＭ−３２、又はＳＤＭ−３５である。
本明細書には、特定の実施形態において、以下の構造を有する式ＩＩの分子が開示される：
式中、
Ｘ１は、開裂可能なリンカーであり；
Ａ１は、５乃至９の酸性アミノ酸を含み、且つ第１の反応的なアミノ酸部分ｃＡを有する配列を伴うペプチドであり；
Ｂ１は、７乃至９の塩基性アミノ酸を含み、且つ第２の反応的なアミノ酸部分ｃＢを有する配列を伴うペプチドであり；及び
Ａ１−Ｘ１−Ｂ１は、Ａ１又はＸ１の上に第３の反応的なアミノ酸部分ｃＭを有し；及び
ここで、ｃＡは、ＤＡを含む第１積荷部分と反応することができ、ｃＢは、ＤＢを含む第２積荷部分と反応することができ、ｃＭは、式Ｉの分子を形成するためにＭを含む高分子担体と反応することができる。
幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０乃至１のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは、直交反応性の（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌｌｙ ｒｅａｃｔｉｖｅ）官能基を有する。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、自然発生のアミノ酸又は非自然発生のアミノ酸から選択される。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、Ｄアミノ酸、Ｌアミノ酸、α−アミノ酸、β−アミノ酸、又はγ−アミノ酸から選択される。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸、及び、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する任意のアミノ酸から選択される。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、Ｄ−システイン、Ｄ−グルタミン酸、リジン、及びｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンから選択される。幾つかの実施形態において、ｃＢは、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＢは、Ｄ−システインである。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｄ−グルタミン酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡはリジンである。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する、任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンである。
本明細書には、特定の実施形態において、式Ｉの分子を含む組織サンプルが開示され：
式中、
Ｘは、開裂可能なリンカーであり；
Ａは、５乃至９の酸性アミノ酸を含む配列を有するペプチドであり；
Ｂは、７乃至９の塩基性アミノ酸を含む配列を有するペプチドであり；
ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０乃至１のアミノ酸を含み；
Ｍは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマーであり；及び
ＤＡ及びＤＢは各々独立して、造影剤であり；及び
ここで、［ｃＭ−Ｍ］は、Ａ又はＸの任意の位置にて結合され、［ＤＡ−ｃＡ］は、Ａ上の任意のアミノ酸に結合され、［ｃＢ−ＤＢ］は、Ｂ上の任意のアミノ酸に結合される。幾つかの実施形態において、組織サンプルは、病的状態のスライド又は切片である。幾つかの実施形態において、組織サンプルは、癌性である。幾つかの実施形態において、癌組織は、乳癌組織、結腸癌組織、扁平上皮癌組織、前立腺癌組織、黒色腫組織、又は甲状腺癌組織である。幾つかの実施形態において、癌組織は、乳癌組織である。幾つかの実施形態において、癌組織は、結腸癌組織である。幾つかの実施形態において、Ａ及びＢは、等しい数の酸性及び塩基性のアミノ酸を有していない。幾つかの実施形態において、Ｂの塩基性アミノ酸の数は、Ａの酸性アミノ酸の数より多い。幾つかの実施形態において、Ａは、５又は９の連続するグルタミン酸を含むペプチドである。幾つかの実施形態において、Ｂは、８又は９の連続するアルギニンを含むペプチドである。幾つかの実施形態において、Ａは、５又は９の連続するグルタミン酸を含むペプチドであり、Ｂは、８又は９の連続するアルギニンを含むペプチドである。幾つかの実施形態において、Ａは、５の連続するグルタミン酸を含むペプチドであり、Ｂは、８の連続するアルギニンを含むペプチドである。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０乃至１のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、自然発生のアミノ酸又は非自然発生のアミノ酸から選択される。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、Ｄアミノ酸、Ｌアミノ酸、α−アミノ酸、β−アミノ酸、又はγ−アミノ酸から選択される。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸、及び、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する任意のアミノ酸から選択される。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、Ｄ−システイン、Ｄ−グルタミン酸、リジン、及びｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンから選択される。幾つかの実施形態において、ｃＢは、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＢは、Ｄ−システインである。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｄ−グルタミン酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡはリジンである。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する、任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンである。幾つかの実施形態において、Ｘは、プロテアーゼにより開裂可能である。幾つかの実施形態において、Ｘは、マトリックスメタロプロテアーゼによって開裂可能である。幾つかの実施形態において、Ｘは、ＭＭＰ２、ＭＭＰ７、ＭＭＰ９、又はＭＭＰ１４によって開裂可能なアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態において、Ｘはペプチド結合を含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、ＰＬＧＬＡＧ、ＰＬＧ−Ｃ（ｍｅ）−ＡＧ、ＲＰＬＡＬＷＲＳ、ＥＳＰＡＹＹＴＡ、ＤＰＲＳＦＬ、ＰＰＲＳＦＬ、ＲＬＱＬＫＬ、及びＲＬＱＬＫ（Ａｃ）から選択されるアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＰＬＧＬＡＧを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＰＬＧ−Ｃ（ｍｅ）−ＡＧを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＰＬＡＬＷＲＳを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＤＰＲＳＦＬを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＰＰＲＳＦＬを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＬＱＬＫＬを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＬＱＬＫ（Ａｃ）を含む。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、他のものと共にフォースター／蛍光共鳴エネルギー転移を受けることができる、１対のアクセプター及びドナーの蛍光部分である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＣｙ７である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＩＲＤｙｅ７５０である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＩＲＤｙｅ８００である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＩＣＧである。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、蛍光部分及び蛍光消光部分である。幾つかの実施形態において、式Ｉの分子は、ＳＤＭ−１４、ＳＤＭ−１５、ＳＤＭ−２３、ＳＤＭ−２４、ＳＤＭ−２５、ＳＤＭ−２６、ＳＤＭ−２７、ＳＤＭ−３２、及びＳＤＭ−３５である。
本明細書には、特定の実施形態において、１対の造影剤を対象の組織に送達する方法が開示され、該方法は、対象の組織を式Ｉの分子に接触させる工程を含み：
式中、
Ｘは、開裂可能なリンカーであり；
Ａは、５乃至９の酸性アミノ酸を含む配列を有するペプチドであり；
Ｂは、７乃至９の塩基性アミノ酸を含む配列を有するペプチドであり；
ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０乃至１のアミノ酸を含み；
Ｍは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマーであり；及び
ＤＡ及びＤＢは各々独立して、造影剤であり；及び
ここで、［ｃＭ−Ｍ］は、Ａ又はＸ上の任意の位置にて結合され、［ＤＡ−ｃＡ］は、Ａ上の任意のアミノ酸に結合され、［ｃＢ−ＤＢ］は、Ｂ上の任意のアミノ酸に結合される。幾つかの実施形態において、対象の組織は、癌性である。幾つかの実施形態において、癌組織は、乳癌組織、結腸直腸癌組織、扁平上皮癌組織、前立腺癌組織、黒色腫組織、及び甲状腺癌組織である。幾つかの実施形態において、癌組織は、乳癌組織である。幾つかの実施形態において、癌組織は、結腸癌組織である。幾つかの実施形態において、Ａ及びＢは、等しい数の酸性及び塩基性のアミノ酸を有していない。幾つかの実施形態において、Ｂの塩基性アミノ酸の数は、Ａの酸性アミノ酸の数より多い。幾つかの実施形態において、Ａは、５又は９の連続するグルタミン酸を含むペプチドである。幾つかの実施形態において、Ｂは、８又は９の連続するアルギニンを含むペプチドである。幾つかの実施形態において、Ａは、５又は９の連続するグルタミン酸を含むペプチドであり、Ｂは、８又は９の連続するアルギニンを含むペプチドである。幾つかの実施形態において、Ａは、５の連続するグルタミン酸を含むペプチドであり、Ｂは、８の連続するアルギニンを含むペプチドである。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０乃至１のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、自然発生のアミノ酸又は非自然発生のアミノ酸から選択される。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、Ｄアミノ酸、Ｌアミノ酸、α−アミノ酸、β−アミノ酸、又はγ−アミノ酸から選択される。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸、及び、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する任意のアミノ酸から選択される。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、Ｄ−システイン、Ｄ−グルタミン酸、リジン、及びｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンから選択される。幾つかの実施形態において、ｃＢは、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＢは、Ｄ−システインである。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｄ−グルタミン酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡはリジンである。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する、任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンである。幾つかの実施形態において、Ｘは、プロテアーゼにより開裂可能である。幾つかの実施形態において、Ｘは、マトリックスメタロプロテアーゼによって開裂可能である。幾つかの実施形態において、Ｘは、ＭＭＰ２、ＭＭＰ７、ＭＭＰ９、又はＭＭＰ１４によって開裂可能なアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態において、Ｘはペプチド結合を含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、ＰＬＧＬＡＧ、ＰＬＧ−Ｃ（ｍｅ）−ＡＧ、ＲＰＬＡＬＷＲＳ、ＥＳＰＡＹＹＴＡ、ＤＰＲＳＦＬ、ＰＰＲＳＦＬ、ＲＬＱＬＫＬ、及びＲＬＱＬＫ（Ａｃ）から選択されるアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＰＬＧＬＡＧを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＰＬＧ−Ｃ（ｍｅ）−ＡＧを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＰＬＡＬＷＲＳを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＤＰＲＳＦＬを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＰＰＲＳＦＬを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＬＱＬＫＬを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＬＱＬＫ（Ａｃ）を含む。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、他のものと共にフォースター／蛍光共鳴エネルギー転移を受けることができる、１対のアクセプター及びドナーの蛍光部分である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＣｙ７である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＩＲＤｙｅ７５０である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＩＲＤｙｅ８００である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＩＣＧである。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、蛍光部分及び蛍光消光部分である。幾つかの実施形態において、式Ｉの分子は、ＳＤＭ−１４、ＳＤＭ−１５、ＳＤＭ−２３、ＳＤＭ−２４、ＳＤＭ−２５、ＳＤＭ−２６、ＳＤＭ−２７、ＳＤＭ−３２、及びＳＤＭ−３５である。
本明細書には、特定の実施形態において、個体における対象の組織を視覚化する方法が開示され、該方法は：
（ａ）個体における対象の組織に局在化する式Ｉの分子を投与する工程を含み、
式中、
Ｘは、開裂可能なリンカーであり；
Ａは、５乃至９の酸性アミノ酸を含む配列を有するペプチドであり；
Ｂは、７乃至９の塩基性アミノ酸を含む配列を有するペプチドであり；
ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０乃至１のアミノ酸を含み；
Ｍは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマーであり；及び
ＤＡ及びＤＢは各々独立して、造影剤であり；及び
ここで、［ｃＭ−Ｍ］は、Ａ又はＸ上の任意の位置にて結合され、［ＤＡ−ｃＡ］は、Ａ上の任意のアミノ酸に結合され、［ｃＢ−ＤＢ］は、Ｂ上の任意のアミノ酸に結合され；
及び前記方法は、（ｂ）造影剤の少なくとも１つを視覚化する工程を含む。
幾つかの実施形態において、組織は、癌性である。幾つかの実施形態において、癌組織は、乳癌組織、結腸直腸癌組織、扁平上皮癌組織、前立腺癌組織、黒色腫組織、又は甲状腺癌組織である。幾つかの実施形態において、癌細胞又は組織は、乳癌組織である。幾つかの実施形態において、癌細胞又は組織は、結腸癌組織である。幾つかの実施形態において、方法は、個体から対象の組織を外科的に取り除く工程をさらに含む。幾つかの実施形態において、対象の組織を囲む外科的縁が、減少する。幾つかの実施形態において、方法は、対象の除去された細胞又は組織から組織サンプルを調製する工程をさらに含む。幾つかの実施形態において、方法は、癌組織を段階分けする工程を更に含む。幾つかの実施形態において、Ａ及びＢは、等しい数の酸性及び塩基性のアミノ酸を有していない。幾つかの実施形態において、Ｂの塩基性アミノ酸の数は、Ａの酸性アミノ酸の数より多い。幾つかの実施形態において、Ａは、５又は９の連続するグルタミン酸を含むペプチドである。幾つかの実施形態において、Ｂは、８又は９の連続するアルギニンを含むペプチドである。幾つかの実施形態において、Ａは、５又は９の連続するグルタミン酸を含むペプチドであり、Ｂは、８又は９の連続するアルギニンを含むペプチドである。幾つかの実施形態において、Ａは、５の連続するグルタミン酸を含むペプチドであり、Ｂは、８の連続するアルギニンを含むペプチドである。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０乃至１のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、自然発生のアミノ酸又は非自然発生のアミノ酸から選択される。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、Ｄアミノ酸、Ｌアミノ酸、α−アミノ酸、β−アミノ酸、又はγ−アミノ酸から選択される。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸、及び、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する任意のアミノ酸から選択される。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、Ｄ−システイン、Ｄ−グルタミン酸、リジン、及びｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンから選択される。幾つかの実施形態において、ｃＢは、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＢは、Ｄ−システインである。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｄ−グルタミン酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡはリジンである。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する、任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンである。幾つかの実施形態において、Ｘは、プロテアーゼにより開裂可能である。幾つかの実施形態において、Ｘは、マトリックスメタロプロテアーゼによって開裂可能である。幾つかの実施形態において、Ｘは、ＭＭＰ２、ＭＭＰ７、ＭＭＰ９、又はＭＭＰ１４によって開裂可能なアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態において、Ｘはペプチド結合を含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、ＰＬＧＬＡＧ、ＰＬＧ−Ｃ（ｍｅ）−ＡＧ、ＲＰＬＡＬＷＲＳ、ＥＳＰＡＹＹＴＡ、ＤＰＲＳＦＬ、ＰＰＲＳＦＬ、ＲＬＱＬＫＬ、及びＲＬＱＬＫ（Ａｃ）から選択されるアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＰＬＧＬＡＧを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＰＬＧ−Ｃ（ｍｅ）−ＡＧを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＰＬＡＬＷＲＳを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＤＰＲＳＦＬを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＰＰＲＳＦＬを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＬＱＬＫＬを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＬＱＬＫ（Ａｃ）を含む。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、他のものと共にフォースター／蛍光共鳴エネルギー転移を受けることができる、１対のアクセプター及びドナーの蛍光部分である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＣｙ７である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＩＲＤｙｅ７５０である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＩＲＤｙｅ８００である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＩＣＧである。幾つかの実施形態において、方法は、ＤＡとＤＢの間のフォースター／蛍光エネルギー転移を視覚化する工程をさらに含む。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、蛍光部分及び蛍光消光部分である。幾つかの実施形態において、分子は、ＳＤＭ−１４、ＳＤＭ−１５、ＳＤＭ−２３、ＳＤＭ−２４、ＳＤＭ−２５、ＳＤＭ−２６、ＳＤＭ−２７、ＳＤＭ−３２、及びＳＤＭ−３５から選択される。
本明細書には、特定の実施形態において、以下の構造を有する式Ｉの選択的な送達分子が開示される：
式中、
Ｘは、マトリックスメタロプロテアーゼによって開裂可能なペプチド結合であり；
Ａは、５又は９の連続するグルタミン酸を含む配列を有するペプチドであり；
Ｂは、８又は９の連続する塩基性アミノ酸を含む配列を有するペプチドであり；
ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０乃至１のアミノ酸を含み；
Ｍは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマーであり；及び
ＤＡ及びＤＢは、他のものと共にフォースター／蛍光共鳴エネルギー転移を受けることができる、１対のアクセプター及びドナーの蛍光部分であり；及び
ここで、［ｃＭ−Ｍ］は、Ａ又はＸ上の任意の位置にて結合され、［ＤＡ−ｃＡ］は、Ａ上の任意のアミノ酸に結合され、［ｃＢ−ＤＢ］は、Ｂ上の任意のアミノ酸に結合される。
幾つかの実施形態において、Ａ及びＢは、等しい数の酸性及び塩基性のアミノ酸を有していない。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０乃至１のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸、及び、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する任意のアミノ酸から選択される。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、Ｄ−システイン、Ｄ−グルタミン酸、リジン、及びｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンから選択される。幾つかの実施形態において、ｃＢは、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＢは、Ｄ−システインである。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｄ−グルタミン酸である。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する、任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンである。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＰＬＧＬＡＧを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＰＬＧ−Ｃ（ｍｅ）−ＡＧを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＰＬＡＬＷＲＳを含む。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＣｙ７である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＩＲＤｙｅ７５０である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＩＲＤｙｅ８００である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＩＣＧである。
本明細書には、特定の実施形態において、以下の構造を有する式Ｉの選択的な送達分子が開示される：
式中、
Ｘは、マトリックスメタロプロテアーゼによって開裂可能なペプチド結合であり；
Ａは、５の連続するグルタミン酸を含む配列を有するペプチドであり；
Ｂは、８の連続するアルギニンを含む配列を有するペプチドであり；
ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０乃至１のアミノ酸を含み；
Ｍは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマーであり；及び
ＤＡ及びＤＢは、他のものと共にフォースター／蛍光共鳴エネルギー転移を受けることができる、１対のアクセプター及びドナーの蛍光部分であり；及び
ここで、［ｃＭ−Ｍ］は、Ａ又はＸ上の任意の位置にて結合され、［ＤＡ−ｃＡ］は、Ａ上の任意のアミノ酸に結合され、［ｃＢ−ＤＢ］は、Ｂ上の任意のアミノ酸に結合される。
幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸、及び、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する任意のアミノ酸から選択される。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０乃至１のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、Ｄ−システイン、Ｄ−グルタミン酸、リジン、及びｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンから選択される。幾つかの実施形態において、ｃＢは、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＢは、Ｄ−システインである。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｄ−グルタミン酸である。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する、任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンである。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＰＬＧＬＡＧを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＰＬＧ−Ｃ（ｍｅ）−ＡＧを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＰＬＡＬＷＲＳを含む。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＣｙ７である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＩＲＤｙｅ７５０である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＩＲＤｙｅ８００である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＩＣＧである。
本明細書には、特定の実施形態において、以下の構造を有する式Ｉの選択的な送達分子が開示される：
式中、
Ｘは、マトリックスメタロプロテアーゼによって開裂可能なペプチド結合であり；
Ａは、９の連続するグルタミン酸を含む配列を有するペプチドであり；
Ｂは、９の連続する塩基性アルギニンを含む配列を有するペプチドであり；
ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０乃至１のアミノ酸を含み；
Ｍは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマーであり；及び
ＤＡ及びＤＢは、他のものと共にフォースター／蛍光共鳴エネルギー転移を受けることができる、１対のアクセプター及びドナーの蛍光部分であり；及び
ここで、［ｃＭ−Ｍ］は、Ａ又はＸ上の任意の位置にて結合され、［ＤＡ−ｃＡ］は、Ａ上の任意のアミノ酸に結合され、［ｃＢ−ＤＢ］は、Ｂ上の任意のアミノ酸に結合される。
幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸、及び、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する任意のアミノ酸から選択される。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０乃至１のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、Ｄ−システイン、Ｄ−グルタミン酸、リジン、及びｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンから選択される。幾つかの実施形態において、ｃＢは、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＢは、Ｄ−システインである。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｄ−グルタミン酸である。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する、任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンである。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＰＬＧＬＡＧを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＰＬＧ−Ｃ（ｍｅ）−ＡＧを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＰＬＡＬＷＲＳを含む。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＣｙ７である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＩＲＤｙｅ７５０である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＩＲＤｙｅ８００である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＩＣＧである。
本明細書には、特定の実施形態において、ＳＤＭ−１４に応じた選択的な送達分子が開示される。
本明細書には、特定の実施形態において、ＳＤＭ−１５に応じた選択的な送達分子が開示される。
本明細書には、特定の実施形態において、ＳＤＭ−２３に応じた選択的な送達分子が開示される。
本明細書には、特定の実施形態において、ＳＤＭ−２４に応じた選択的な送達分子が開示される。
本明細書には、特定の実施形態において、ＳＤＭ−２５に応じた選択的な送達分子が開示される。
本明細書には、特定の実施形態において、ＳＤＭ−２６に応じた選択的な送達分子が開示される。
本明細書には、特定の実施形態において、ＳＤＭ−２７に応じた選択的な送達分子が開示される。
本明細書には、特定の実施形態において、ＳＤＭ−３２に応じた選択的な送達分子が開示される。
本明細書には、特定の実施形態において、ＳＤＭ−３５に応じた選択的な送達分子が開示される。
本明細書には、特定の実施形態において、ペプチドＰ−３に応じたペプチドが開示される。
図１は、ＳＤＭ−６を注入された３匹の異なるマウスの、全マウスの蛍光画像を示すことにより、選択的な送達分子（ＳＤＭ）の効果を例証する。画像は、注入の２時間後に得られた。コントラストを計算するために使用される腫瘍及び対側性組織は、右手マウス上で示される。３匹のマウスに関する平均コントラストは、１．１である。 図２は、選択的な送達分子のレシオメトリック蛍光変化（ｒａｔｉｏｍｅｔｒｉｃ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｃｈａｎｇｅｓ）を例証する。この図において、ＳＤＭ−９は、１ｎＭ ＭＭＰ−２酵素により開裂された。ドナー（左のパネル）の増加及びアクセプター（右のパネル）蛍光の減少は、ペプチド開裂の後に減少したＦＲＥＴを示す。 図３は、プロテアーゼ開裂の後に選択的な送達分子の蛍光増強を例証する。ＳＤＭ−１０は、緩衝食塩水中の１ｎＭ ＭＭＰ−９酵素により開裂された。消光物質色素がもはや分子内でＣｙ５に付着されず、効率的にＣｙ５をクエンチすることができないこともあるため、Ｃｙ５蛍光増加は、ペプチド開裂の後に＞１００倍に増加する。 図４は、腫瘍ホモジェネートによる開裂後の選択的な送達分子ＳＤＭ−１０の蛍光増強を例証する。選択的な送達分子１０（ＳＤＭ−１０）は、ＨＴ−１０８０腫瘍ホモジェネートにより開裂された。１ｎＭ ＭＭＰ−９又は１０μＬの腫瘍組織ホモジェネート（ＴＨ２及びＴＨ３）は、３７℃で２４時間、１００μＬのバッファー中の１μＭの化合物１３と混合された。ＧＭ６００１は、ＭＭＰの一般的な広域スペクトルインヒビターである。制御レーンは、ゲルの上部にて流れる、無傷の開裂されていない形態にある、非常に蛍光のＳＤＭ−６を含む。開裂されていないＳＤＭ−１０は、効率的なクエンチング（左から２番目のカラム）のため、非蛍光である。ＭＭＰ−９による開裂後、蛍光団を含むフラグメントが脱クエンチされ（ｄｅｑｕｅｎｃｈｅｄ）（非常に蛍光になる）、ゲルの底部の近くにて流れる。ゲルにおいて実証されるように、腫瘍ホモジェネートは、非常に蛍光な生成物を生じさせるためにＳＤＭ−１０も開裂する。この反応は、開裂が腫瘍関連のＭＭＰによるものであることを示す、ＭＭＰインヒビターによって遮断される。 図５は、各化合物の２．９ｎｍｏｌのＩＶ尾静脈投与の６時間後の、３つの蛍光化合物の生体分布を例証する。ＳＤＭ−６は、ＳＤＭ−１及びＳＤＭ−２と比較すると、５倍高い腫瘍への組織分布を有する。選択的な送達分子１及び２は、ネット中性コア（ｎｅｔ ｎｅｕｔｒａｌ ｃｏｒｅ）を与える等しい数のグルタミン酸及びアルギニンを有し、一方でＳＤＭ−６は、より陽性に負荷されたアルギニンのため、ネット３＋負荷を有する。 図６は、マウスのリンパ節における癌の存在を測定するための、ＦＲＥＴの放出比率画像化の適用を例証する。放出比率画像は、Ｅｘｐ１＝０．７秒、Ｅｘｐ２＝４．１秒、及びｋ＝２０である方程式２を使用して作られた。右手パネルは、割合イメージ、それは転移性のリンパ節（左下の暗い矢印で示される非常に大きな節）と非転移性の節（他の矢印）の間の高コントラストを示す、比率画像を示す。より高い比率は、非転移性の節に関するより暗くて低い比率ピクセルを比較して、明るいピクセル（転移性）として示される。 図７は、エキソビボ（ｅｘ ｖｉｖｏ）のマウス組織活性アッセイからの結果を例証する。ＳＤＭ−２３は、活性化された腫瘍及び通常の大腿筋組織ホモジネートによりインキュベートされた。組織から酵素活性は、ＳＤＭ−２３開裂をもたらし、多量のＦＲＥＴ放出比率の増加（標識化された原発腫瘍）を生じさせた。比率増加は、ＳＤＭ開裂の結果であった。通常の筋組織は、ＳＤＭ−２３の開裂活性を示さなかった。 図８は、エキソビボのヒト組織アッセイのＦＲＥＴ放出比率データを例証する。ＳＤＭ−２５は、正常なヒト乳房組織及び癌のヒト乳房組織（ＷＤ２８０８、ＷＤ２８２１、ＷＤ２８１５、ＷＤ２８１７、ＷＤ２８２４）ホモジェネートによりインキュベートされた。酵素活性及びＳＤＭ−２５の開裂は、正常なヒト乳房組織（誤差を伴うデータバー）と比較して、癌のヒト乳房組織におけるものより著しく大きいことが見出された。 図９は、エキソビボのヒト組織アッセイからのＦＲＥＴ放出比率データを例証する。ＳＤＭ−２５及びＳＤＭ−３２は、通常の健康なヒト乳房組織（ＷＤ２８２３）及び癌のヒト乳房組織（ＷＤ２８０８、ＷＤ２８１５）によりインキュベートされた。酵素活性及びＳＤＭの開裂は、正常なヒト乳房組織を伴うデータバーと比較して、癌のヒト乳房組織におけるものより大きいことが見出された。 図１０は、ＳＤＭ−２４により処置されてきたマウスの転移性のリンパ節モデルからの、陽性及び陰性のリンパ節のＦＲＥＴ放出比率データの散布図を例証する。節は、病理学者によるＨ＆Ｅ染色の分析に基づいて、陽性又は陰性のいずれかであるように配置された。 図１１は、転移性のリンパ節モデル中でＳＤＭ−２４を使用して放出比率データから陽性又は陰性転移の予測を割り当てるために使用される、閾値の変化により生じたＲＯＣ曲線を例証する。このデータは、癌及び非癌のリンパ節を診断するための高感度及び特異性を示す。
選択的な送達分子（ＳＤＭ）は、特異的細胞及び／又は組織への治療剤及び／又は造影剤の標的とされた送達を可能にする。幾つかの実施形態において、選択的な送達分子は、（ａ）分子の輸送又は保持の配列（部分Ｂ）、（ｂ）部分Ａ、Ｂ、又はＸに結合した少なくとも１つの積荷部分（部分Ｄ）、（ｃ）Ｘリンカー、及び（ｄ）高分子担体、並びに（ｅ）細胞への取り込み又は組織の保持を阻害又は防ぐのに効果的である酸性配列（部分Ａ）を含む。幾つかの実施形態において、Ｘリンカーの開裂は、部分Ｂから部分Ａの分離を可能にするものであり、部分Ｂ、及び細胞と組織へ付着した積荷の取り込み又は保持を可能にするのに効果的である。しかし、選択的な送達分子は、短い血漿半減期、広い分配、及び非特異的な取り込みによる多数の非標的組織からの遅い流出による、急速な薬物動態学クリアランスに曝され得る。故に、増加したインビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）の循環、非標的組織に対する標的組織の蓄積、調節された血管外遊出の選択性、及び調節された生体分布を伴う、選択的な送達分子の必要性が存在する。造影剤については、背景組織に対する標的組織中のコントラストの増加の必要性が存在する。
特定の定義
本明細書で使用されるように、以下の用語は、特定の定めがない限り、それらに割り当てられた意味を有する。
本明細書で使用されるように、用語「標的分子」は、対象の標的に関連する（例えば、結合する）任意の薬剤（例えば、ペプチド、タンパク質、核酸ポリマー、アプタマー、又は小分子）を指す。対象の標的は、組織、細胞、細胞構造（例えば細胞小器官）、タンパク質、ペプチド、多糖類、又は核酸ポリマーであり得る。幾つかの実施形態において、標的分子は、被験体の１以上の癌細胞に関係する（例えば、結合する）任意の薬剤である。
用語「ポリペプチド」、「ペプチド」及び「タンパク質」は、アミノ酸残基のポリマーを指すよう、本明細書にて互換的に使用される。用語は、自然発生のアミノ酸重合体と同様に、１以上のアミノ酸残基が非自然発生のアミノ酸（例えば、アミノ酸アナログ）であるアミノ酸重合体にも適用する。用語は、短縮していないタンパク質（即ち、抗原）を含む任意の長さのアミノ酸鎖を含み、ここで、アミノ酸残基は共有結合のペプチド単結合によって結合される。本明細書で使用されるように、用語「ペプチド」は、典型的には２乃至約５０の残基までの長さに及ぶ、アミノ酸残基のポリマーを指す。特定の実施形態において、ペプチドは、約２、３、４、５、７、９、１０、又は１１の残基から、約５０、４５、４０、４５、３０、２５、２０、又は１５の残基までの長さの範囲に及ぶ。特定の実施形態において、ペプチドは、約８、９、１０、１１、又は１２の残基から約１５、２０、又は２５の残基までの長さの範囲に及ぶ。アミノ酸配列が本明細書で提供される場合、配列のＬ−、Ｄ−、又はベータのアミノ酸バージョンも、レトロ、逆転、及びレトロ−逆転型アイソフォームと同様に熟考される。ペプチドはまた、１つ以上のアミノ酸残基が、自然発生のアミノ酸重合体と同様に対応する自然発生のアミノ酸の人工の化学的アナログである、アミノ酸重合体を含む。加えて、用語は、ペプチド結合又は他の修飾された結合によって連結されたアミノ酸に適用し（例えば、ペプチド結合は、α−エステル、β−エステル、チオアミド、ホスホンアミド、カルバマート、ヒドロキシラートなどによって置換される（例えば、Ｓｐａｔｏｌａ， （１９８３） Ｃｈｅｍ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ７： ２６７−３５７を参照）、ここで、アミドは飽和アミンにより置換される（例えば、引用により本明細書に組み込まれるＳｋｉｌｅｓ ｅｔ ａｌ．， Ｕ．Ｓ． Ｐａｔ． Ｎｏ． ４，４９６，５４２、及びＫａｌｔｅｎｂｒｏｎｎ ｅｔ ａｌ．， （１９９０） Ｐｐ． ９６９−９７０ ｉｎ Ｐｒｏｃ． １１ｔｈ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ， ＥＳＣＯＭ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓなどを参照））。
用語「アミノ酸」は、自然発生のアミノ酸に類似する方法において機能するアミノ酸アナログ及びアミノ酸ミメティックと同様に、自然発生及び合成のアミノ酸も指す。自然発生のアミノ酸は、後に修飾されるアミノ酸、例えば、ヒドロキシプロリン、γ−カルボキシグルタマート、及びＯ−フォスフォセリンと同様に、遺伝コードによってコード化されたものである。アミノ酸アナログは、自然発生のアミノ酸、即ち、水素、カルボキシル基、アミノ基、及びＲ基（例えば、ホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルフォキシド）に結合するα炭素と同じ基礎的な化学構造を有する化合物を指す。前記アナログは、修飾されたＲ基（例えば、ノルロイシン）又は修飾されたペプチドバックボーンを有するが、自然発生のアミノ酸と同じ基礎的な化学構造を保持する。アミノ酸ミメティックは、アミノ酸の一般的な化学構造とは異なる構造を有するが、自然発生のアミノ酸に類似する方法において機能する化合物を指す。アミノ酸は、Ｄアミノ酸又はＬアミノ酸の何れかである。
アミノ酸は、一般に知られている３文字記号、又はＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ生化学命名法委員会に推奨された１文字記号の何れかによって、本明細書に引用され得る。ヌクレオチドは同様に、それらの一般に容認された１文字コードによって引用され得る。
当業者は、ペプチド、ポリペプチド、又はタンパク質の配列に対する個々の置換、欠失、又は追加が、１つのアミノ酸を変更、追加、又は削除し、或いは、コード化した配列のアミノ酸のごく一部が「保存的に修飾した変異体」であり、そこでは、変更がアミノ酸の化学的に類似するアミノ酸との置換をもたらすことを、認識するであろう。機能的に類似したアミノ酸を提供する保存的置換表は、当該技術分野において周知である。保存的に修飾した前記変異体は、本発明の多形性の変異体、異種間の同族体、及び対立遺伝子に加わり、及びそれらを除外しない。
本明細書で使用されるように、用語「ラベル」は、本明細書に開示される標的分子の視覚化及び／又は検出を促進する分子を指す。幾つかの実施形態において、ラベルは蛍光部分である。
句「特異的に結合する」は、本明細書に開示される標的分子と標的（例えば、精製したタンパク質、癌細胞又は癌組織、腫瘍、又は転移性病巣、転移、又はリンパ節或いは転移性のリンパ節）の間の相互作用を指す場合、標的分子と標的の間の高親和性の結合の形成を指す。さらに、用語は、標的分子が非標的に関して低親和性を有することを意味する。
「選択的結合」、「選択性」などは、別の分子と比較して１つの分子と相互に作用する薬剤の嗜好性を指す。好ましくは、本明細書に開示された標的分子と標的の間の相互作用は、特異的且つ選択的である。幾つかの実施形態において、薬剤は、他の望まない標的に結合することなく、２つの別個ではあるが、類似する標的を「特異的に結合する」及び「選択的に結合する」ように設計される。
用語「個体」、「患者」、又は「被験体」は、互換的に使用される。本明細書で使用されるように、それらは、任意の哺乳動物（即ち、分類学の分類動物界内の任意の目、科、及び属の種：脊索動物門：脊椎動物亜門：哺乳類）を意味する。幾つかの実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。どの用語も、保健従事者（例えば、医師、正看護婦、ナース−プラクティショナー、医師助手、用務係、又はホスピス職員）の監督（例えば、持続的又は断続的）によって特徴付けられた状態を要求せず、又はそれに限定されない。
用語「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」、「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」などは、本明細書に使用されるように、生物作用の所望部位への薬剤又は組成物の送達を可能にするために使用され得る方法を指す。これらの方法は、限定されないが、注入（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内、脊髄腔内、硝子体内、点滴、又は局所）を含む。本明細書に記載される薬剤及び方法と共に随意に利用される投与技術は、例えば、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ， Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄ．； Ｐｅｒｇａｍｏｎ；及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄｉｔｉｏｎ）， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａにおいて議論されるようなものを含む。
本明細書に使用されるように、用語「薬学的に許容可能な」は、本明細書に記載される薬剤の生物活性又は特性を抑止せず、比較的無毒（即ち、物質の毒性は、物質の利益より著しく重要である）である物質を指す。幾つかの例において、薬学的に許容可能な物質は、あまり望ましくない生物学的作用を引き起こさずに、又はその中に含まれる組成物の構成成分の何れかと有害な方法で相互作用せずに、個体に投与され得る。
本明細書に使用される用語「手術」は、物理的な介在により組織への影響を調査、操作、変化、又は引き起こすために使用され得る、任意の方法を指す。これらの方法は、限定されないが、観血療法、内視鏡手術、腹腔鏡手術、低侵襲手術、ロボット外科手術、及び、腫瘍切除、癌組織切断、癌の段階分け、癌診断、リンパ節の段階分け、センチネルリンパ節検出、又は癌処置などの、癌組織に影響を及ぼし得る任意の手順を含む。
本明細書に使用される用語「指導された手術」は、外科医が手術を指導するために造影剤を使用する任意の外科手術手技を指す。
本明細書に使用される用語「癌」は、制限されない増殖又は人体の増殖細胞に関与する任意の疾患を指す。癌は、促進するかもしれない、発生部位から移動し、遠位部位に広がる（即ち、転移する）という細胞の能力によって更に特徴化され得る。癌は、肉腫、癌腫、リンパ腫、白血病、芽細胞腫、又は胚細胞腫瘍であり得る。癌は、肺、乳房、卵巣、結腸、食道、直腸、骨、前立腺、脳、膵臓、膀胱、腎臓、肝臓、血液細胞、リンパ節、及び胃を含むが、これらに限定されない様々な組織において生じ得る。
選択的な送達分子
本明細書には、特定の実施形態において、以下の構造を有する式Ｉの選択的な送達分子が開示される：
式中、
Ｘは、開裂可能なリンカーであり；
Ａは、５乃至９の酸性アミノ酸を含む配列を有するペプチドであり；
Ｂは、７乃至９の塩基性アミノ酸を含む配列を有するペプチドであり；
ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０乃至１のアミノ酸を含み；
Ｍは、高分子であり；及び
ＤＡ及びＤＢは各々独立して、造影剤及び治療薬（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）から選択され；及び
ここで、［ｃＭ−Ｍ］は、Ａ又はＸ上の任意の位置にて結合され、［ＤＡ−ｃＡ］は、Ａ上の任意のアミノ酸に結合され、［ｃＢ−ＤＢ］は、Ｂ上の任意のアミノ酸に結合される。
幾つかの実施形態において、Ａ及びＢは、等しい数の酸性及び塩基性のアミノ酸を有していない。幾つかの実施形態において、Ｂの塩基性アミノ酸の数は、Ａの酸性アミノ酸の数より多い。幾つかの実施形態において、Ａは、５又は９の連続するグルタミン酸を含むペプチドである。幾つかの実施形態において、Ｂは、８又は９の連続するアルギニンを含むペプチドである。幾つかの実施形態において、Ａは、５又は９の連続するグルタミン酸を含むペプチドであり、Ｂは、８又は９の連続するアルギニンを含むペプチドである。幾つかの実施形態において、Ａは、５の連続するグルタミン酸を含むペプチドであり、Ｂは、８の連続するアルギニンを含むペプチドである。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０乃至１のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、自然発生のアミノ酸又は非自然発生のアミノ酸から選択される。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、Ｄアミノ酸、Ｌアミノ酸、α−アミノ酸、β−アミノ酸、又はγ−アミノ酸から選択される。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸、及び、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する任意のアミノ酸から選択される。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、Ｄ−システイン、Ｄ−グルタミン酸、リジン、及びｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンから選択される。幾つかの実施形態において、ｃＢは、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＢは、Ｄ−システインである。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｄ−グルタミン酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡはリジンである。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する、任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンである。幾つかの実施形態において、Ｘは、プロテアーゼにより開裂可能である。幾つかの実施形態において、Ｘは、マトリックスメタロプロテアーゼによって開裂可能である。幾つかの実施形態において、Ｘは、ＭＭＰ２、ＭＭＰ７、ＭＭＰ９、又はＭＭＰ１４によって開裂可能なアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態において、Ｘはペプチド結合を含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、ＰＬＧＬＡＧ、ＰＬＧ−Ｃ（ｍｅ）−ＡＧ、ＲＰＬＡＬＷＲＳ、ＥＳＰＡＹＹＴＡ、ＤＰＲＳＦＬ、ＰＰＲＳＦＬ、ＲＬＱＬＫＬ、及びＲＬＱＬＫ（Ａｃ）から選択されるアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＰＬＧＬＡＧを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＰＬＧ−Ｃ（ｍｅ）−ＡＧを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＰＬＡＬＷＲＳを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＤＰＲＳＦＬを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＬＱＬＫＬを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＬＱＬＫ（Ａｃ）を含む。幾つかの実施形態において、Ｍは、タンパク質、天然ポリマー、合成ポリマー、又はデンドリマーから選択される。幾つかの実施形態において、Ｍは、デキストラン、ＰＥＧポリマー、アルブミン、又はその組み合わせから選択される。幾つかの実施形態において、ＭはＰＥＧである。幾つかの実施形態において、Ｍは、ＰＥＧ ５ｋＤａ、ＰＥＧ １２ｋＤａ、ＰＥＧ ２０ｋＤａ、ＰＥＧ ３０ｋＤａ、及びＰＥＧ４０ｋＤａから選択される。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、他のものと共にフォースター／蛍光共鳴エネルギー転移を受けることができる、１対のアクセプター及びドナーの蛍光部分である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＣｙ７である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＩＲＤｙｅ７５０である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＩＲＤｙｅ８００である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＩＣＧである。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、蛍光部分及び蛍光消光部分である。幾つかの実施形態において、式Ｉの分子は、ＳＤＭ−１４、ＳＤＭ−１５、ＳＤＭ−２３、ＳＤＭ−２４、ＳＤＭ−２５、ＳＤＭ−２６、ＳＤＭ−２７、ＳＤＭ−３２、又はＳＤＭ−３５である。
本明細書には、特定の実施形態において、以下の構造を有する式Ｉの選択的な送達分子が開示される：
式中、
Ｘは、開裂可能なリンカーであり；
Ａは、５乃至９の酸性アミノ酸を含む配列を有するペプチドであり；
Ｂは、７乃至９の塩基性アミノ酸を含む配列を有するペプチドであり；
ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０乃至１のアミノ酸を含み；
Ｍは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマーであり；及び
ＤＡ及びＤＢは各々独立して、造影剤であり；及び
ここで、［ｃＭ−Ｍ］は、Ａ又はＸ上の任意の位置にて結合され、［ＤＡ−ｃＡ］は、Ａ上の任意のアミノ酸に結合され、［ｃＢ−ＤＢ］は、Ｂ上の任意のアミノ酸に結合される。
幾つかの実施形態において、Ａ及びＢは、等しい数の酸性及び塩基性のアミノ酸を有していない。幾つかの実施形態において、Ｂの塩基性アミノ酸の数は、Ａの酸性アミノ酸の数より多い。幾つかの実施形態において、Ａは、５又は９の連続するグルタミン酸を含むペプチドである。幾つかの実施形態において、Ｂは、８又は９の連続するアルギニンを含むペプチドである。幾つかの実施形態において、Ａは、５又は９の連続するグルタミン酸を含むペプチドであり、Ｂは、８又は９の連続するアルギニンを含むペプチドである。幾つかの実施形態において、Ａは、５の連続するグルタミン酸を含むペプチドであり、Ｂは、８の連続するアルギニンを含むペプチドである。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０乃至１のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、自然発生のアミノ酸又は非自然発生のアミノ酸から選択される。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、Ｄアミノ酸、Ｌアミノ酸、α−アミノ酸、β−アミノ酸、又はγ−アミノ酸から選択される。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸、及び、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する任意のアミノ酸から選択される。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、Ｄ−システイン、Ｄ−グルタミン酸、リジン、及びｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンから選択される。幾つかの実施形態において、ｃＢは、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＢは、Ｄ−システインである。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｄ−グルタミン酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡはリジンである。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する、任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンである。幾つかの実施形態において、Ｘは、プロテアーゼにより開裂可能である。幾つかの実施形態において、Ｘは、マトリックスメタロプロテアーゼによって開裂可能である。幾つかの実施形態において、Ｘは、ＭＭＰ２、ＭＭＰ７、ＭＭＰ９、又はＭＭＰ１４によって開裂可能なアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態において、Ｘはペプチド結合を含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、ＰＬＧＬＡＧ、ＰＬＧ−Ｃ（ｍｅ）−ＡＧ、ＲＰＬＡＬＷＲＳ、ＥＳＰＡＹＹＴＡ、ＤＰＲＳＦＬ、ＰＰＲＳＦＬ、ＲＬＱＬＫＬ、及びＲＬＱＬＫ（Ａｃ）から選択されるアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＰＬＧＬＡＧを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＰＬＧ−Ｃ（ｍｅ）−ＡＧを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＰＬＡＬＷＲＳを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＤＰＲＳＦＬを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＰＰＲＳＦＬを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＬＱＬＫＬを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＬＱＬＫ（Ａｃ）を含む。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、他のものと共にフォースター／蛍光共鳴エネルギー転移を受けることができる、１対のアクセプター及びドナーの蛍光部分である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＣｙ７である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＩＲＤｙｅ７５０である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＩＲＤｙｅ８００である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＩＣＧである。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、蛍光部分及び蛍光消光部分である。幾つかの実施形態において、式Ｉの分子は、ＳＤＭ−１４、ＳＤＭ−１５、ＳＤＭ−２３、ＳＤＭ−２４、ＳＤＭ−２５、ＳＤＭ−２６、ＳＤＭ−２７、ＳＤＭ−３２、又はＳＤＭ−３５である。
本明細書には、特定の実施形態において、以下の構造を有する式Ｉの選択的な送達分子が開示される：
式中、
Ｘは、マトリックスメタロプロテアーゼによって開裂可能なペプチド結合であり；
Ａは、５又は９の連続するグルタミン酸を含む配列を有するペプチドであり；
Ｂは、８又は９の連続するアルギニンを含む配列を有するペプチドであり；
ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０乃至１のアミノ酸を含み；
Ｍは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマーであり；及び
ＤＡ及びＤＢは、他のものと共にフォースター／蛍光共鳴エネルギー転移を受けることができる、１対のアクセプター及びドナーの蛍光部分であり；及び
ここで、［ｃＭ−Ｍ］は、Ａ又はＸ上の任意の位置にて結合され、［ＤＡ−ｃＡ］は、Ａ上の任意のアミノ酸に結合され、［ｃＢ−ＤＢ］は、Ｂ上の任意のアミノ酸に結合される。
幾つかの実施形態において、Ａ及びＢは、等しい数の酸性及び塩基性のアミノ酸を有していない。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸、及び、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する任意のアミノ酸から選択される。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０乃至１のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、Ｄ−システイン、Ｄ−グルタミン酸、リジン、及びｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンから選択される。幾つかの実施形態において、ｃＢは、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＢは、Ｄ−システインである。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｄ−グルタミン酸である。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する、任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンである。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＰＬＧＬＡＧを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＰＬＧ−Ｃ（ｍｅ）−ＡＧを含む。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＣｙ７である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＣｙ７である。
本明細書には、特定の実施形態において、以下の構造を有する式Ｉの選択的な送達分子が開示される：
式中、
Ｘは、マトリックスメタロプロテアーゼによって開裂可能なペプチド結合であり；
Ａは、５の連続するグルタミン酸を含む配列を有するペプチドであり；
Ｂは、８の連続するアルギニンを含む配列を有するペプチドであり；
ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０乃至１のアミノ酸を含み；
Ｍは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマーであり；及び
ＤＡ及びＤＢは、他のものと共にフォースター／蛍光共鳴エネルギー転移を受けることができる、１対のアクセプター及びドナーの蛍光部分であり；及び
ここで、［ｃＭ−Ｍ］は、Ａ又はＸ上の任意の位置にて結合され、［ＤＡ−ｃＡ］は、Ａ上の任意のアミノ酸に結合され、［ｃＢ−ＤＢ］は、Ｂ上の任意のアミノ酸に結合される。
幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０乃至１のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸、及び、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する任意のアミノ酸から選択される。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、Ｄ−システイン、Ｄ−グルタミン酸、リジン、及びｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンから選択される。幾つかの実施形態において、ｃＢは、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＢは、Ｄ−システインである。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｄ−グルタミン酸である。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する、任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンである。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＰＬＧＬＡＧを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＰＬＧ−Ｃ（ｍｅ）−ＡＧを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＰＬＡＬＷＲＳを含む。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＣｙ７である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＩＲＤｙｅ７５０である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＩＲＤｙｅ８００である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＩＣＧである。
本明細書には、特定の実施形態において、以下の構造を有する式Ｉの選択的な送達分子が開示される：
式中、
Ｘは、マトリックスメタロプロテアーゼによって開裂可能なペプチド結合であり；
Ａは、９の連続するグルタミン酸を含む配列を有するペプチドであり；
Ｂは、９の連続するアルギニンを含む配列を有するペプチドであり；
ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０乃至１のアミノ酸を含み；
Ｍは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマーであり；及び
ＤＡ及びＤＢは、他のものと共にフォースター／蛍光共鳴エネルギー転移を受けることができる、１対のアクセプター及びドナーの蛍光部分であり；及び
ここで、［ｃＭ−Ｍ］は、Ａ又はＸ上の任意の位置にて結合され、［ＤＡ−ｃＡ］は、Ａ上の任意のアミノ酸に結合され、［ｃＢ−ＤＢ］は、Ｂ上の任意のアミノ酸に結合される。
幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０乃至１のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸、及び、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する任意のアミノ酸から選択される。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、Ｄ−システイン、Ｄ−グルタミン酸、リジン、及びｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンから選択される。幾つかの実施形態において、ｃＢは、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＢは、Ｄ−システインである。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｄ−グルタミン酸である。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する、任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンである。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＰＬＧＬＡＧを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＰＬＧ−Ｃ（ｍｅ）−ＡＧを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＰＬＡＬＷＲＳを含む。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＣｙ７である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＩＲＤｙｅ７５０である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＩＲＤｙｅ８００である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＩＣＧである。
本明細書には、特定の実施形態において、ＳＤＭ−１４に応じた選択的な送達分子が開示される。
本明細書には、特定の実施形態において、ＳＤＭ−１５に応じた選択的な送達分子が開示される。
本明細書には、特定の実施形態において、ＳＤＭ−２３に応じた選択的な送達分子が開示される。
本明細書には、特定の実施形態において、ＳＤＭ−２４に応じた選択的な送達分子が開示される。
本明細書には、特定の実施形態において、ＳＤＭ−２５に応じた選択的な送達分子が開示される。
本明細書には、特定の実施形態において、ＳＤＭ−２６に応じた選択的な送達分子が開示される。
本明細書には、特定の実施形態において、ＳＤＭ−２７に応じた選択的な送達分子が開示される。
本明細書には、特定の実施形態において、ＳＤＭ−３２に応じた選択的な送達分子が開示される。
本明細書には、特定の実施形態において、ＳＤＭ−３５に応じた選択的な送達分子が開示される。
本明細書には、特定の実施形態において、ペプチドＰ−３に応じたペプチドが開示される。
本明細書には、特定の実施形態において、ＳＤＭ−１４に応じた選択的な送達分子が開示される。
本明細書には、特定の実施形態において、ＳＤＭ−１５に応じた選択的な送達分子が開示される。
本明細書には、特定の実施形態において、ＳＤＭ−２３に応じた選択的な送達分子が開示される。
本明細書には、特定の実施形態において、ＳＤＭ−２４に応じた選択的な送達分子が開示される。
本明細書には、特定の実施形態において、ＳＤＭ−２５に応じた選択的な送達分子が開示される。
本明細書には、特定の実施形態において、ＳＤＭ−２６に応じた選択的な送達分子が開示される。
本明細書には、特定の実施形態において、ＳＤＭ−２７に応じた選択的な送達分子が開示される。
本明細書には、特定の実施形態において、ＳＤＭ−３２に応じた選択的な送達分子が開示される。
本明細書には、特定の実施形態において、ＳＤＭ−３５に応じた選択的な送達分子が開示される。
部分Ａ
幾つかの実施形態において、Ａは、２乃至２０の酸性アミノ酸を含む配列を有するペプチドである。幾つかの実施形態において、ペプチド部分Ａは、約２乃至約２０の間の酸性アミノ酸を含む。幾つかの実施形態において、ペプチド部分Ａは、約５乃至約２０の間の酸性アミノ酸を含む。幾つかの実施形態において、Ａは、５乃至９の酸性アミノ酸を含む配列を有する。幾つかの実施形態において、Ａは、５乃至８の酸性アミノ酸を含む配列を有する。幾つかの実施形態において、Ａは、５乃至７の酸性アミノ酸を含む配列を有する。幾つかの実施形態において、Ａは、５の酸性アミノ酸を含む配列を有する。幾つかの実施形態において、Ａは、６の酸性アミノ酸を含む配列を有する。幾つかの実施形態において、Ａは、７の酸性アミノ酸を含む配列を有する。幾つかの実施形態において、Ａは、８の酸性アミノ酸を含む配列を有する。幾つかの実施形態において、Ａは、９の酸性アミノ酸を含む配列を有する。
幾つかの実施形態において、ペプチド部分Ａは、約２乃至約２０の間の連続する酸性アミノ酸を含む。幾つかの実施形態において、ペプチド部分Ａは、約５乃至約２０の間の連続する酸性アミノ酸を含む。幾つかの実施形態において、Ａは、５乃至９の連続する酸性アミノ酸を含む配列を有する。幾つかの実施形態において、Ａは、５乃至８の連続する酸性アミノ酸を含む配列を有する。幾つかの実施形態において、Ａは、５乃至７の連続する酸性アミノ酸を含む配列を有する。幾つかの実施形態において、Ａは、５の連続する酸性アミノ酸を含む配列を有する。幾つかの実施形態において、Ａは、６の連続する酸性アミノ酸を含む配列を有する。幾つかの実施形態において、Ａは、７の連続する酸性アミノ酸を含む配列を有する。幾つかの実施形態において、Ａは、８の連続する酸性アミノ酸を含む配列を有する。幾つかの実施形態において、Ａは、９の連続する酸性アミノ酸を含む配列を有する。
幾つかの実施形態において、ペプチド部分Ａは、アスパラギン酸及びグルタミン酸から選択される、約２乃至約２０の間のする酸性アミノ酸を含む。幾つかの実施形態において、ペプチド部分Ａは、アスパラギン酸及びグルタミン酸から選択される、約５乃至約２０の間の酸性アミノ酸を含む。幾つかの実施形態において、Ａは、アスパラギン酸及びグルタミン酸から選択される、５乃至９の酸性アミノ酸を含む配列を有する。幾つかの実施形態において、Ａは、アスパラギン酸及びグルタミン酸から選択される、５乃至８の酸性アミノ酸を含む配列を有する。幾つかの実施形態において、Ａは、アスパラギン酸及びグルタミン酸から選択される、５乃至７の酸性アミノ酸を含む配列を有する。幾つかの実施形態において、Ａは、アスパラギン酸及びグルタミン酸から選択される、５の酸性アミノ酸を含む配列を有する。幾つかの実施形態において、Ａは、アスパラギン酸及びグルタミン酸から選択される、６の酸性アミノ酸を含む配列を有する。幾つかの実施形態において、Ａは、アスパラギン酸及びグルタミン酸から選択される、７の酸性アミノ酸を含む配列を有する。幾つかの実施形態において、Ａは、アスパラギン酸及びグルタミン酸から選択される、８の酸性アミノ酸を含む配列を有する。幾つかの実施形態において、Ａは、アスパラギン酸及びグルタミン酸から選択される、９の酸性アミノ酸を含む配列を有する。
幾つかの実施形態において、ペプチド部分Ａは、アスパラギン酸及びグルタミン酸から選択される、約２乃至約２０の間の連続する酸性アミノ酸を含む。幾つかの実施形態において、ペプチド部分Ａは、アスパラギン酸及びグルタミン酸から選択される、約５乃至約２０の間の連続する酸性アミノ酸を含む。幾つかの実施形態において、Ａは、アスパラギン酸及びグルタミン酸から選択される、５乃至９の連続する酸性アミノ酸を含む配列を有する。幾つかの実施形態において、Ａは、アスパラギン酸及びグルタミン酸から選択される、５乃至８の連続する酸性アミノ酸を含む配列を有する。幾つかの実施形態において、Ａは、アスパラギン酸及びグルタミン酸から選択される、５乃至７の連続する酸性アミノ酸を含む配列を有する。幾つかの実施形態において、Ａは、アスパラギン酸及びグルタミン酸から選択される、５の連続する酸性アミノ酸を含む配列を有する。幾つかの実施形態において、Ａは、アスパラギン酸及びグルタミン酸から選択される、６の連続する酸性アミノ酸を含む配列を有する。幾つかの実施形態において、Ａは、アスパラギン酸及びグルタミン酸から選択される、７の連続する酸性アミノ酸を含む配列を有する。幾つかの実施形態において、Ａは、アスパラギン酸及びグルタミン酸から選択される、８の連続する酸性アミノ酸を含む配列を有する。幾つかの実施形態において、Ａは、アスパラギン酸及びグルタミン酸から選択される、９の連続する酸性アミノ酸を含む配列を有する。
幾つかの実施形態において、ペプチド部分Ａは、約２乃至約２０の間のグルタミン酸を含む。幾つかの実施形態において、ペプチド部分Ａは、約５乃至約２０の間のグルタミン酸を含む。幾つかの実施形態において、Ａは、５乃至９のグルタミン酸を含む配列を有する。幾つかの実施形態において、Ａは、５乃至８のグルタミン酸を含む配列を有する。幾つかの実施形態において、Ａは、５乃至７のグルタミン酸を含む配列を有する。幾つかの実施形態において、Ａは、５のグルタミン酸を含む配列を有する。幾つかの実施形態において、Ａは、６のグルタミン酸を含む配列を有する。幾つかの実施形態において、Ａは、７のグルタミン酸を含む配列を有する。幾つかの実施形態において、Ａは、８のグルタミン酸を含む配列を有する。幾つかの実施形態において、Ａは、９のグルタミン酸を含む配列を有する。
幾つかの実施形態において、ペプチド部分Ａは、約２乃至約２０の間の連続するグルタミン酸を含む。幾つかの実施形態において、ペプチド部分Ａは、約５乃至約２０の間の連続するグルタミン酸を含む。幾つかの実施形態において、Ａは、５乃至９の連続するグルタミン酸を含む配列を有する。幾つかの実施形態において、Ａは、５乃至８の連続するグルタミン酸を含む配列を有する。幾つかの実施形態において、Ａは、５乃至７の連続するグルタミン酸を含む配列を有する。幾つかの実施形態において、Ａは、５の連続するグルタミン酸を含む配列を有する。幾つかの実施形態において、Ａは、６の連続するグルタミン酸を含む配列を有する。幾つかの実施形態において、Ａは、７の連続するグルタミン酸を含む配列を有する。幾つかの実施形態において、Ａは、８の連続するグルタミン酸を含む配列を有する。幾つかの実施形態において、Ａは、９の連続するグルタミン酸を含む配列を有する。
幾つかの実施形態において、部分Ａは、５の連続するグルタミン酸（即ち、ＥＥＥＥＥ又はｅｅｅｅｅ）を含む。幾つかの実施形態において、部分Ａは、９の連続するグルタミン酸（即ち、ＥＥＥＥＥＥＥＥＥ又はｅｅｅｅｅｅｅｅｅ）を含む。
酸性の部分Ａは、酸性でないアミノ酸を含み得る。酸性の部分Ａは、負に負荷した部分のような他の部分を含み得る。本明細書に開示された選択的な送達分子の実施形態において、酸性の部分Ａは、アミノ酸を含まない生理的なｐＨで、好ましくは約２乃至約２０の負電荷を有する、負に負荷した部分であり得る。
幾つかの実施形態において、部分Ａの中の負電荷の量は、部分Ｂの中の陽電荷の量とほぼ同じである。幾つかの実施形態において、部分Ａの中の負電荷の量は、部分Ｂの中の陽電荷の量と同じではない。幾つかの実施形態において、改善した組織の取り込みが、選択的な送達分子において見られ、ここで、部分Ａの中の負電荷の量が部分Ｂの中の陽電荷の量と同じではない。幾つかの実施形態において、改善した溶解度が、選択的な送達分子において観察され、ここで、部分Ａの中の負電荷の量は、部分Ｂの中の陽電荷の量と同じではない。幾つかの実施形態において、更に速い組織の取り込みが、選択的な送達分子において見られ、ここで、部分Ａの中の負電荷の量は、部分Ｂの中の陽電荷の量と同じではない。幾つかの実施形態において、より大きな組織の取り込みが、選択的な送達分子において見られ、ここで、部分Ａの中の負電荷の量は、部分Ｂの中の陽電荷の量と同じではない。
部分Ａは、Ｌ−アミノ酸又はＤ−アミノ酸のいずれかである。本発明の実施形態において、Ｄ−アミノ酸は、バックグラウンドペプチダーゼ又はプロテアーゼによる、免疫性及び非特異性の開裂を最小限にするのに好ましい。オリゴ−Ｄ−アルギニン配列の細胞の取り込みは、オリゴ−Ｌ−アルギニンのものと同様に優れている、又はそれよりも優れていると知られている。
部分Ａは、例えば、ヒドロキシリジン、デスモシン、イソデスモシン、又は他の非標準のアミノ酸などの、非標準のアミノ酸を含み得ることが理解されるであろう。部分Ａは、例えば、メチル化したアミノ酸（例えば、メチルヒスチジン、リジンのメチル化された形態など）、アセチル化したアミノ酸、アミド化したアミノ酸、ホルミル化したアミノ酸、ヒドロキシル化したアミノ酸、リン酸化したアミノ酸、又は他の修飾したアミノ酸などの、翻訳後に修飾したアミノ酸を含む、修飾したアミノ酸を含み得る。部分Ａはまた、非ペプチド結合によって結合した部分、及び非アミノ酸部分によって又はそれに結合したアミノ酸を含む、ペプチド模倣部分を含み得る。
本明細書に開示された選択的な送達分子は、Ａがアミノ末端にある場合、又はＡがカルボキシ末端にある場合、即ち、ペプチド結合の何れかの配向が許容可能である場合に、効果的である。
部分Ｂ
幾つかの実施形態において、Ｂは、５乃至１５の塩基性アミノ酸を含む配列を有するペプチドである。幾つかの実施形態において、ペプチド部分Ｂは、約５乃至約２０の間の塩基性アミノ酸を含む。幾つかの実施形態において、ペプチド部分Ｂは、約５乃至約１２の間の塩基性アミノ酸を含む。幾つかの実施形態において、ペプチド部分Ｂは、約７乃至約９の間の塩基性アミノ酸を含む。幾つかの実施形態において、ペプチド部分Ｂは、約７乃至約８の間の塩基性アミノ酸を含む。幾つかの実施形態において、ペプチド部分Ｂは、９の塩基性アミノ酸を含む。幾つかの実施形態において、ペプチド部分Ｂは、８の塩基性アミノ酸を含む。幾つかの実施形態において、ペプチド部分Ｂは、７の塩基性アミノ酸を含む。
幾つかの実施形態において、ペプチド部分Ａは、約５乃至約２０の間の連続する塩基性アミノ酸を含む。幾つかの実施形態において、ペプチド部分Ｂは、約５乃至約１２の間の連続する塩基性アミノ酸を含む。幾つかの実施形態において、ペプチド部分Ｂは、約７乃至約９の間の連続する塩基性アミノ酸を含む。幾つかの実施形態において、ペプチド部分Ｂは、約７乃至約８の間の連続する塩基性アミノ酸を含む。幾つかの実施形態において、ペプチド部分Ｂは、９の連続する塩基性アミノ酸を含む。幾つかの実施形態において、ペプチド部分Ｂは、８の連続する塩基性アミノ酸を含む。幾つかの実施形態において、ペプチド部分Ｂは、７の連続する塩基性アミノ酸を含む。
幾つかの実施形態において、ペプチド部分Ｂは、アルギニン、ヒスチジン、及びリジンから選択される、約５乃至約２０の間の塩基性アミノ酸を含む。幾つかの実施形態において、ペプチド部分Ｂは、アルギニン、ヒスチジン、及びリジンから選択される、約５乃至約１２の間の塩基性アミノ酸を含む。幾つかの実施形態において、ペプチド部分Ｂは、アルギニン、ヒスチジン、及びリジンから選択される、約７乃至約９の間の塩基性アミノ酸を含む。幾つかの実施形態において、ペプチド部分Ｂは、アルギニン、ヒスチジン、及びリジンから選択される、約７乃至約８の間の塩基性アミノ酸を含む。幾つかの実施形態において、ペプチド部分Ｂは、アルギニン、ヒスチジン、及びリジンから選択される、９の塩基性アミノ酸を含む。幾つかの実施形態において、ペプチド部分Ｂは、アルギニン、ヒスチジン、及びリジンから選択される、８の塩基性アミノ酸を含む。幾つかの実施形態において、ペプチド部分Ｂは、アルギニン、ヒスチジン、及びリジンから選択される、７の塩基性アミノ酸を含む。
幾つかの実施形態において、ペプチド部分Ｂは、アルギニン、ヒスチジン、及びリジンから選択される、約５乃至約２０の間の連続する塩基性アミノ酸を含む。幾つかの実施形態において、ペプチド部分Ｂは、アルギニン、ヒスチジン、及びリジンから選択される、約５乃至約１２の間の連続する塩基性アミノ酸を含む。幾つかの実施形態において、ペプチド部分Ｂは、アルギニン、ヒスチジン、及びリジンから選択される、約７乃至約９の間の連続する塩基性アミノ酸を含む。幾つかの実施形態において、ペプチド部分Ｂは、アルギニン、ヒスチジン、及びリジンから選択される、約７乃至約８の間の連続する塩基性アミノ酸を含む。幾つかの実施形態において、ペプチド部分Ｂは、アルギニン、ヒスチジン、及びリジンから選択される、９の連続する塩基性アミノ酸を含む。幾つかの実施形態において、ペプチド部分Ｂは、アルギニン、ヒスチジン、及びリジンから選択される、８の連続する塩基性アミノ酸を含む。
幾つかの実施形態において、ペプチド部分Ｂは、約５乃至約２０の間のアルギニンを含む。幾つかの実施形態において、ペプチド部分Ｂは、約５乃至約１２の間のアルギニンを含む。幾つかの実施形態において、ペプチド部分Ｂは、約７乃至約９の間のアルギニンを含む。幾つかの実施形態において、ペプチド部分Ｂは、約７乃至約８の間のアルギニンを含む。幾つかの実施形態において、ペプチド部分Ｂは、９のアルギニンを含む。幾つかの実施形態において、ペプチド部分Ｂは、８のアルギニンを含む。幾つかの実施形態において、ペプチド部分Ｂは、７のアルギニンを含む。
幾つかの実施形態において、ペプチド部分Ｂは、約５乃至約２０の間の連続するアルギニンを含む。幾つかの実施形態において、ペプチド部分Ｂは、約５乃至約１２の間の連続するアルギニンを含む。幾つかの実施形態において、ペプチド部分Ｂは、約７乃至約９の間の連続するアルギニンを含む。幾つかの実施形態において、ペプチド部分Ｂは、約７乃至約８の間の連続するアルギニンを含む。幾つかの実施形態において、ペプチド部分Ｂは、９の連続するアルギニンを含む。幾つかの実施形態において、ペプチド部分Ｂは、８の連続するアルギニンを含む。幾つかの実施形態において、ペプチド部分Ｂは、７の連続するアルギニンを含む。
塩基性の部分Ｂは、塩基性でないアミノ酸を含み得る。塩基性の部分Ｂは、正に負荷した部分のような他の部分を含み得る。実施形態において、塩基性の部分Ｂは、アミノ酸を含まない生理的なｐＨで、好ましくは約５と約２０の間の陽電荷を有する、正に負荷した部分であり得る。幾つかの実施形態において、部分Ａの中の負電荷の量は、部分Ｂの中の陽電荷の量とほぼ同じである。幾つかの実施形態において、部分Ａの中の負電荷の量は、部分Ｂの中の陽電荷の量と同じではない。
部分Ｂは、Ｌ−アミノ酸又はＤ−アミノ酸のいずれかである。本発明の実施形態において、Ｄ−アミノ酸は、バックグラウンドペプチダーゼ又はプロテアーゼによる、免疫性及び非特異性の開裂を最小限にするのに好ましい。オリゴ−Ｄ−アルギニン配列の細胞の取り込みは、オリゴ−Ｌ−アルギニンのものと同様に優れている、又はそれよりも優れていると知られている。
部分Ｂは、例えば、ヒドロキシリジン、デスモシン、イソデスモシン、又は他の非標準のアミノ酸などの、非標準のアミノ酸を含み得ることが理解されるであろう。部分Ｂは、例えば、メチル化したアミノ酸（例えば、メチルヒスチジン、リジンのメチル化された形態など）、アセチル化したアミノ酸、アミド化したアミノ酸、ホルミル化したアミノ酸、ヒドロキシル化したアミノ酸、リン酸化したアミノ酸、又は他の修飾したアミノ酸などの、翻訳後に修飾したアミノ酸を含む、修飾したアミノ酸を含み得る。部分Ｂはまた、非ペプチド結合によって結合した部分、及び非アミノ酸部分によって又はそれに結合したアミノ酸を含む、ペプチド模倣部分を含み得る。
Ｘがプロテアーゼによって開裂可能なペプチドである実施形態において、ＢのＮ末端にＸのＣ末端を結合することが好ましく、その結果、Ｘの開裂によって生成された新しいアミノ末端は、Ｂの中に既にある陽電荷に加えられる、追加の陽電荷に寄与する。
共役基（ｃ）
幾つかの実施形態において、積荷（例えば、ＤＡ及びＤＢ）並びに高分子の積荷（Ｍ）は、Ａ−Ｘ−Ｂへと間接的に付けられる。
幾つかの実施形態において、積荷（例えば、ＤＡ及びＤＢ）並びに高分子の積荷（Ｍ）は、共役基（ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭ）により、Ａ−Ｘ−Ｂへと間接的に付けられる。幾つかの実施形態において、積荷（例えば、ＤＡ及びＤＢ）並びに高分子の積荷（Ｍ）は、反応的な共役基（ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭ）により、Ａ−Ｘ−Ｂへと間接的に付けられる。幾つかの実施形態において、積荷（例えば、ＤＡ及びＤＢ）並びに高分子の積荷（Ｍ）は、直交反応性の共役基（ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭ）により、Ａ−Ｘ−Ｂへと間接的に付けられる。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、アミノ酸を含む。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０乃至１０のアミノ酸を含む。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、１のアミノ酸を含む。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、２のアミノ酸を含む。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、３のアミノ酸を含む。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、４のアミノ酸を含む。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、５のアミノ酸を含む。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、６のアミノ酸を含む。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、７のアミノ酸を含む。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、８のアミノ酸を含む。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、９のアミノ酸を含む。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、１０のアミノ酸を含む。
幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、誘導体化したアミノ酸を含む。幾つかの実施形態において、多数の積荷（Ｄ）は、誘導体化したアミノ酸共役基に付けられる。
幾つかの実施形態において、共役基は、受容体リガンドを含む。
幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、自然発生のアミノ酸又は非自然発生のアミノ酸を含む。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、Ｄアミノ酸、Ｌアミノ酸、α−アミノ酸、β−アミノ酸、又はγ−アミノ酸を含む。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸、遊離アミン基を含む任意のアミノ酸、Ｎ−末端アミン基を有する任意のアミノ酸、及び、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する任意のアミノ酸を含む。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、Ｄ−システイン、Ｄ−グルタミン酸、リジン、及びｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンを含む。幾つかの実施形態において、ｃＢは、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸を含む。幾つかの実施形態において、ｃＢは、Ｄ−システインを含む。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸を含む。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｄ−グルタミン酸を含む。幾つかの実施形態において、ｃＡはリジンを含む。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する、任意のアミノ酸を含む。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンを含む。
幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、自然発生のアミノ酸又は非自然発生のアミノ酸から選択される。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、Ｄアミノ酸、Ｌアミノ酸、α−アミノ酸、β−アミノ酸、又はγ−アミノ酸から選択される。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸、遊離アミン基を含む任意のアミノ酸、Ｎ−末端アミン基を有する任意のアミノ酸、及び、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ及びｃＭは各々独立して、Ｄ−システイン、Ｄ−グルタミン酸、リジン、及びｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンから選択される。幾つかの実施形態において、ｃＢは、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＢは、Ｄ−システインである。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｄ−グルタミン酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡはリジンである。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する、任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンである。
積荷（Ｄ）
造影剤
幾つかの実施形態において、造影剤は色素である。幾つかの実施形態において、造影剤は蛍光部分である。幾つかの実施形態において、蛍光部分は、蛍光タンパク質、蛍光ペプチド、蛍光染料、蛍光物質、又はそれらの組み合わせから選択される。
全ての蛍光部分は、用語「蛍光部分」の中に包含される。本明細書にて与えられた蛍光部分の具体例は説明的なものであり、本明細書に開示された標的分子との使用のため蛍光部分を制限するのが目的ではない。
蛍光染料の例は、限定されないが、キサンテン（例えば、ローダミン、ロドール（ｒｈｏｄｏｌｓ）及びフルオレセイン、並びにそれらの誘導体）；ビマン；クマリン及びその誘導体（例えば、ウンベリフェロン及びアミノメチル・クマリン）；芳香族アミン（例えば、ダンシル；スクアラート色素）；ベンゾフラン；蛍光シアニン；インドカルボシアニン；カルバゾール；ジシアノメチレン・ピラン；ポリメチン；オキサベンゾアントラン（ｏｘａｂｅｎｚａｎｔｈｒａｎｅ）；キサンテン；ピリリウム；カルボスチル（ｃａｒｂｏｓｔｙｌ）；ペリレン；アクリドン；キナクリドン；ルブレン；アントラセン；コロネン；フェナントレセン（ｐｈｅｎａｎｔｈｒｅｃｅｎｅ）；ピレン；ブタジエン；スチルベン；ポルフィリン；フタロシアニン（ｐｔｈａｌｏｃｙａｎｉｎｅ）；ランタニド金属キレート錯体；希土類金属キレート錯体；及びそのような色素の誘導体を含む。
フルオレセイン染料の例は、限定されないが、５−カルボキシフルオレスセイン、フルオレセイン−５−イソチオシアナート、フルオレセイン−６−イソチオシアナート、及び６−カルボキシフルオレスセインを含む。
ローダミン色素の例は、限定されないが、テトラメチルローダミン−６−イソチオシアナート、５−カルボキシテトラメチルローダミン、５−カルボキシロドール誘導体、テトラメチル及びテトラエチルローダミン、ジフェニルジメチル及びジフェニルジエチルローダミン、ジナフチルローダミン、ローダミン１０１塩化スルフォニル（ＴＥＸＡＳ ＲＥＤ（登録商標）の商品名で売られた）を含む。
シアニン染料の例は、限定されないが、Ｃｙ３、Ｃｙ３Ｂ、Ｃｙ３．５、Ｃｙ５、Ｃｙ５．５、Ｃｙ７、ＩＲＤＹＥ６８０、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ７５０、ＩＲＤｙｅ８００ＣＷ、ＩＣＧを含む。
蛍光ペプチドの例は、ＧＦＰ（緑色蛍光タンパク質）又はＧＦＰの誘導体（例えば、ＥＢＦＰ、ＥＢＦＰ２、アジュライト、ｍＫａｌａｍａ１、ＥＣＦＰ、Ｃｅｒｕｌｅａｎ、ＣｙＰｅｔ、ＹＦＰ、Ｃｉｔｒｉｎｅ、Ｖｅｎｕｓ、ＹＰｅｔ）を含む。
蛍光ラベルは、任意の適切な方法によって検知される。例えば、蛍光ラベルは、例えば、顕微鏡検査、目視検査によって、写真フィルムを介して、電荷結合素子（ＣＣＤ）、光電子増倍管等のような電子感知器の使用によって、光の適切な波長を有する螢光色素を励起することにより、検知され得る。
幾つかの実施形態において、造影剤は、陽電子放射形断層撮影法（ＰＥＴ）用の陽電子を放射するアイソトープ（例えば１８Ｆ）、シングルフォトン断層撮影（ＳＰＥＣＴ）用のγ線アイソトープ（例えば９９ｍＴｃ）、又は磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）用の常磁性の分子又はナノ粒子（例えば、Ｇｄ３＋キレート又はコーティングを施した磁鉄鉱ナノ粒子）により標識化される。
幾つかの実施形態において、造影剤は、ガドリニウムキレート、酸化鉄粒子、超常磁性鉄酸化物分子、極めて小さな常磁性粒子、マンガンキレート、又はガリウムを含む薬剤により標識化される。
ガドリニウムキレートの例は、限定されないが、ジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（ＤＯＴＡ）、及び１，４，７−トリアザシクロノナン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’−三酢酸（ＮＯＴＡ）を含む。
幾つかの実施形態において、造影剤は、近赤外線（近接−ＩＲ）の画像化用の近赤外の蛍光団、ルシフェラーゼ（ホタル、細菌性、又は腔腸動物）或いは生物発光画像法用の他の発光分子、又は超音波用のペルフルオロカーボンで満たされたベシクルである。
幾つかの実施形態において、造影剤は核プローブである。幾つかの実施形態において、造影剤は、ＳＰＥＣＴ又はＰＥＴ放射性核種プローブである。幾つかの実施形態において、放射性核種プローブは、テクネチウム・キレート、銅キレート、放射性フッ素、放射性ヨウ素、インジウムキレートから選択される。
Ｔｃキレートの例は、限定されないが、ＨＹＮＩＣ、ＤＴＰＡ、及びＤＯＴＡを含む。
幾つかの実施形態において、造影剤は、放射性の部分（例えば、Ｌｕの２１１Ａｔ、１３１Ｉ、１２５Ｉ、９０Ｙ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１５３Ｓｍ、２１２Ｂｉ、３２Ｐ、６４Ｃｕ放射性同位体、及びその他などの放射性同位体）を含む。
幾つかの実施形態において、造影剤を含む式Ｉに応じた選択的な送達分子が、指導された手術において利用される。幾つかの実施形態において、選択的な送達分子は、癌、又は他の望ましくない組織（即ち、壊死組織）に優先的に局在化した。幾つかの実施形態において、造影剤を含む式Ｉに応じた選択的な送達分子は、結腸直腸癌を除去するための指導された手術において利用される。幾つかの実施形態において、選択的な送達分子を利用する、指導された手術により、外科医が出来るだけあまり健康でない組織（即ち、非癌）を切除することが可能となる。幾つかの実施形態において、選択的な送達分子を利用する、指導された手術により、外科医が選択的な送達分子の存在なしで切除することができたものより、多くの癌組織を外科医が視覚化して、切除することが可能となる。幾つかの実施形態において、外科手術は、蛍光誘導手術（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ−ｇｕｉｄｅｄ ｓｕｒｇｅｒｙ）である。
治療剤
本明細書には、特定の実施形態において、組織又は複数の細胞に治療剤を送達するための、本明細書に開示される選択的な送達分子の使用が、開示される。幾つかの実施形態において、治療剤は、抗炎症剤である。幾つかの実施形態において、治療剤は、抗癌剤である。幾つかの実施形態において、選択的な送達分子は、結腸直腸癌を処置するために使用される。
幾つかの実施形態において、Ｄ部分は独立して治療剤である。幾つかの実施形態において、治療剤は、化学療法剤、ステロイド、免疫療法剤、標的治療、抗炎症剤、又はそれらの組み合わせから選択される。
幾つかの実施形態において、治療剤は、Ｂ細胞受容体経路インヒビターである。幾つかの実施形態において、治療剤は、ＣＤ７９Ａインヒビター、ＣＤ７９Ｂインヒビター、ＣＤ１９インヒビター、Ｌｙｎインヒビター、Ｓｙｋインヒビター、ＰＩ３Ｋインヒビター、Ｂｌｎｋインヒビター、ＰＬＣγインヒビター、ＰＫＣβインヒビター、又はそれらの組み合わせである。幾つかの実施形態において、治療剤は、抗体、Ｂ細胞受容体シグナリングインヒビター、ＰＩ３Ｋインヒビター、ＩＡＰインヒビター、ｍＴＯＲインヒビター、放射免疫療法（ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）、ＤＮＡ損傷剤、プロテオソームインヒビター、ヒストンデアシラーゼインヒビター、プロテインキナーゼインヒビター、ハリネズミインヒビター、Ｈｓｐ９０インヒビター、テロメラーゼインヒビター、Ｊａｋ１／２インヒビター、プロテアーゼインヒビター、ＰＫＣインヒビター、ＰＡＲＰインヒビター、又はそれらの組み合わせである。幾つかの実施形態において、治療剤は、クロラムブシル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドミド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、ホスタマチニブ（ｆｏｓｔａｍａｔｉｎｉｂ）、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ−１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、ベンダムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、プレドニマスチン、トホスファミド、ブルスファン、マンノスルファン、トレオスルファン、カルボコン、チオテパ、トリアジクオン、カルムスチン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、エトグルシド、ダカルバジン、ミトブロニトール、ピポブロマン、テモゾロミド、メトトレキサート、ペメトレキセド（ｐｅｒｍｅｔｒｅｘｅｄ）、プララトレキサート、ラルチトレキセド、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、メルカプトプリン、ネララビン、チオグアニン、アザシチジン、カペシタビン、カルモフール、シタラビン、デシタビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、テガフール、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、エトポシド、テニポシド、デメコルチン、ドセタキセル、パクリタキセル、パクリタキセルポリグルメックス、トラベクテジン、ダクチノマイシン、アクラルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシン（ｚｏｒｕｂｉｎｃｉｎ）、ブレオマイシン、イクサベピロン、マイトマイシン、プリカマイシン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、プロカルバジン、アミノレブリン酸、エファプロキシラル、アミノレブリン酸メチル、ポルフィマーナトリウム、テモポルフィン、ダサチニブ、エルロチニブ、エベロリムス、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ（ｐａｚｏｎａｎｉｂ）、ソラフェニブ、スニチニブ、テムシロリムス、アリトレチノイン、アルトレタミン、アムサクリン（ａｍｚａｃｒｉｎｅ）、アナグレリド、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、ベキサロテン、ボルテゾミブ、セレコキシブ、デニロイキンジフチトクス、エストラムスチン、ヒドロキシカルバミド、イリノテカン、ロニダミン、マソプロコール、ミルテホシン（ｍｉｌｔｅｆｏｓｅｉｎ）、ミトグアゾン、ミトタン、オブリメルセン、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、ロミデプシン、シチマジーンセラデノベック、チアゾフリン、トポテカン、トレチノイン、ボリノスタット、ジエチルスチルべノール（ｄｉｅｔｈｙｌｓｔｉｌｂｅｎｏｌ）、エチニルエストラジオール、ホスフェストロール、リン酸ポリエストラジオール、ゲストノロン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、ブセレリン、ゴセレリン、リュープロレリン、トリプトレリン、フルベストラント、タモキシフェン、トレミフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、アミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、ホルメスタン、レトロゾール、ボロゾール、アバレリクス、デガレリクス、ヒスタミン二塩酸塩、ミファムルチド、ピドチモド、プレリキサフォル、ロキニメックス、チモペンチン、エベロリムス、グスペリムス、レフルノミド、ミコフェノール酸、シロリムス、シクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリン、レナリドミド、メトトレキサート、サリドマイド、イオベングアン、アンセスチム、フィルグラスチム、レノグラスチム、モルグラモスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチム、天然型インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファコン−１、インターフェロンアルファ−ｎ１、天然型インターフェロンベータ、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ、インターフェロンガンマ、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、アルデスロイキン、オプレルベキン、ＢＣＧワクチン、酢酸グラチラマー、ヒスタミン二塩酸塩、イムノシアニン、レンチナン、黒色腫ワクチン、ミファムルチド、ペガデマーゼ、ピドチモド、プレリキサフォル、ポリＩ：Ｃ、ポリＩＣＬＣ、ロキニメックス、タソネルミン、チモペンチン、アバタセプト、アベチムス（ａｂｅｔｉｍｕｓ）、ａｌｅｆａｃｅｐｔ、抗リンパ性免疫グロブリン（ウマ）、抗胸腺細胞免疫グロブリン（ウサギ）、エクリズマブ、エファリズマブ、エベロリムス、グスペリムス、レフルノミド、ムロマブ（ｍｕｒｏｍａｂ）−ＣＤ３ミコフェノール酸、ナタリズマブ、シロリムス、アダリムマブ、アフェリモマブ、セルトリズマブペゴール、エタネルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブ、アナキンラ、バシリキシマブ、カナキヌマブ、ダクリズマブ、メポリズマブ、リロナセプト、トシリズマブ、ウステキヌマブ、シクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリン、レナリドミド、メトトレキサート、サリドマイド、アダリムマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、セルトリズマブペゴール、エクリズマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ、イブリツモマブ・チウクセタン、ムロモナブ−ＣＤ３、ナタリズマブ、パニツムマブ、ラニビズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、カツマキソマブ、エドレコロマブ、オファツムマブ、ムロマブ−ＣＤ３、アフェリモマブ、ゴリムマブ、イブリツモマブ・チウクセタン、アバゴボマブ、アデカツムマブ、アレムツズマブ、抗ＣＤ３０単クローン抗体Ｘｍａｂ２５１３、抗ＭＥＴ単クローン抗体ＭｅｔＭａｂ、アポリズマブ、アポマブ（ａｐｏｍａｂ）、アルシツモマブ、二重特異性抗体２Ｂ１、ブリナツモマブ（ｂｌｉｎａｔｕｍｏｍａｂ）、ブレンツキシマブベドチン、カプロマブペンデチド、シクスツムマブ（ｃｉｘｕｔｕｍｕｍａｂ）、クラウジキシマブ（ｃｌａｕｄｉｘｉｍａｂ）、コナツムマブ（ｃｏｎａｔｕｍｕｍａｂ）、ダセツズマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エプラツズマブ、エプラツズマブ、エルツマキソマブ（ｅｒｔｕｍａｘｏｍａｂ）、エタラシズマブ、フィギツムマブ、フレソリムマブ（ｆｒｅｓｏｌｉｍｕｍａｂ）、ガリキシマブ、ガニツマブ（ｇａｎｉｔｕｍａｂ）、ジェムツツマブオゾガミシン、グレムバツムマブ（ｇｌｅｍｂａｔｕｍｕｍａｂ）、イブリツモマブ、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、レクサツムマブ、リンツズマブ、リンツズマブ、ルカツムマブ、パマツムマブ、マツズマブ、ミラツズマブ、モノクローナル抗体ＣＣ４９、ネシツムマブ、ニモツズマブ、オファツムマブ、オレゴボマブ、ペルツズマブ、ラマクリマブ（ｒａｍａｃｕｒｉｍａｂ）、ラニビズマブ、シプリズマブ、ソネプシズマブ（ｓｏｎｅｐｃｉｚｕｍａｂ）、タネズマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレメリムマブ、ツコツズマブ（ｔｕｃｏｔｕｚｕｍａｂ）セルモロイキン、ベルツズマブ、ビジリズマブ、ボロシキシマブ、ザルツムマブ、ｓｙｋインヒビター（例えば、Ｒ７８８）、エンザスタウリン、
ダサチニブ、エルロチニブ、エベロリムス、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ（ｐａｚｏｎａｎｉｂ）、ソラフェニブ、スニチニブ、テムシロリムス、血管形成阻害剤（例えば、ＧＴ−１１１、ＪＩ−１０１、Ｒ１５３０）、キナーゼインヒビター（例えば、ＡＣ２２０、ＡＣ４８０、ＡＣＥ−０４１、ＡＭＧ９００、ＡＰ２４５３４、Ａｒｒｙ−６１４、ＡＴ７５１９、ＡＴ９２８３、ＡＶ−９５１、アキシチニブ、ＡＺＤ１１５２、ＡＺＤ７７６２、ＡＺＤ８０５５、ＡＺＤ８９３１、バフェチニブ（ｂａｆｅｔｉｎｉｂ）、ＢＡＹ７３−４５０６、ＢＧＪ３９８、ＢＧＴ２２６、ＢＩ８１１２８３、ＢＩ６７２７、ＢＩＢＦ１１２０、ＢＩＢＷ２９９２、ＢＭＳ−６９０１５４、ＢＭＳ−７７７６０７、ＢＭＳ−８６３２３３、ＢＳＫ−４６１３６４、ＣＡＬ−１０１、ＣＥＰ−１１９８１、ＣＹＣ１１６、ＤＣＣ−２０３６、ジナシクリブ（ｄｉｎａｃｉｃｌｉｂ）、乳酸ドビチニブ（ｄｏｖｉｔｉｎｉｂ ｌａｃｔａｔｅ）、Ｅ７０５０、ＥＭＤ１２１４０６３、ＥＮＭＤ−２０７６、ホスタマチニブジナトリウム、ＧＳＫ２２５６０９８、ＧＳＫ６９０６９３、ＩＮＣＢ１８４２４、ＩＮＮＯ−４０６、ＪＮＪ−２６４８３３２７、ＪＸ−５９４、ＫＸ２−３９１、リニファニブ、ＬＹ２６０３６１８、ＭＧＣＤ２６５、ＭＫ−０４５７、ＭＫ１４９６、ＭＬＮ８０５４、ＭＬＮ８２３７、ＭＰ４７０、ＮＭＳ−１１１６３５４、ＮＭＳ−１２８６９３７、ＯＮ ０１９１９．Ｎａ、ＯＳＩ−０２７、ＯＳＩ−９３０、Ｂｔｋインヒビター、ＰＦ−００５６２２７１、ＰＦ−０２３４１０６６、ＰＦ−０３８１４７３５、ＰＦ−０４２１７９０３、ＰＦ−０４５５４８７８、ＰＦ−０４６９１５０２、ＰＦ−３７５８３０９、ＰＨＡ−７３９３５８、ＰＬＣ３３９７、プロゲニポイエチン、Ｒ５４７、Ｒ７６３、ラムシルマブ、レゴラフェニブ、ＲＯ５１８５４２６、ＳＡＲ１０３１６８、Ｓ３３３３３３３ＣＨ ７２７９６５、ＳＧＩ−１１７６、ＳＧＸ５２３、ＳＮＳ−３１４、ＴＡＫ−５９３、ＴＡＫ−９０１、ＴＫＩ２５８、ＴＬＮ−２３２、ＴＴＰ６０７、ＸＬ１４７、ＸＬ２２８、ＸＬ２８１ＲＯ５１２６７６６、ＸＬ４１８、ＸＬ７６５）、マイトジェン活性化プロテインキナーゼシグナル伝達のインヒビター（例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ ４３−９００６、ウォルトマンニン、又はＬＹ２９４００２）、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アムボマイシン、酢酸アメタントロン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテーパ、アズトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、塩酸ビスアントレン、ビアンサフィドジメシレート、ビセレシン、硫酸ブレオマイシン、ブレキナーナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベティマー、カルボプラチン、カルムスチン、塩酸カルビシン、カルゼルシン、セデフィンガル、クロラムブシル、シロレマイシン、クラドリビン、メシル酸クリスナトール、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、塩酸ダウノルビシン、デシタビン、デクソロマプラティン、デザグアミン、メシル酸デザグアミン、ジアジコン、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、ドロロキシフェン、クエン酸ドロロキシフェン、プロピオン酸ドロモスタノロン、ドゥアゾマイシン、エダトレキセート、塩酸エフロルニチン、エルサミトルシン、エンロプラティン、エンプロメイト、エピプロピジン、塩酸エピルビシン、エルブロゾール、塩酸エソルビシン、エストラムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン、塩酸ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルロオシタビン、フォスクィダン、フォストリエシンナトリウム、ゲムシタビン、塩酸ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、塩酸イダルビシン、イホスファミド、イイモフォスティン（ｉｉｍｏｆｏｓｉｎｅ）、インターロイキンＩｌ（組み換えインターロイキンＩＩ、又はｒｌＬ２を含む）、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンベータ−ｌａ、インターフェロンガンマ−ｌｂ、イプロプラティン、塩酸イリノテカン、酢酸ランレオチド、レトロゾール、酢酸ロイプロリド、塩酸リアロゾール、ロメテレキソールナトリウム、ロムスチン、塩酸ロソキサントロン、マソプロコール、メイタンシン、塩酸メクロレタミン、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メトプリン、メツレデパ、ミチンドミド、ミトカルシン、ミトクロミン、マイトジリン、ミトマルシン、マイトマイシン、ミトスペル、ミトタン、塩酸ミトキサントロン、ミコフェノール酸、ノコダゾイ、ノガラマイシン、オルマプラチン、オクシスラン、ペガスパルガーゼ、ペリオマイシン、ペンタマスティン、硫酸ペプロマイシン、ペルフォスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、塩酸ピロクサントロン、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニマスチン、塩酸プロカルバジン、ピューロマイシン、塩酸ピューロマイシン、ピラゾフリン、リボプリン、ログレチミド、サフィンガル、塩酸サフィンガル、セムスチン、シムトラゼーネ、スパルフォスエートナトリウム、スパルソマイシン、塩酸スピロゲルマニウム、スピロマスティン、スピロプラティン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェナール、タリソマイシン、テコガランナトリウム、テガフール、塩酸トレクサトロン、テモポルフィン、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、クエン酸トレミフェン、酢酸トレストロン、リン酸トリシビリン、トリメトレキサート、グルクロン酸トリメトレキサート、トリプトレリン、塩酸ツブロゾール、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビネピジン、硫酸ビングリシネート、硫酸ビンレウロジン、酒石酸ビノレルビン、硫酸ビンロシジン、硫酸ビンゾキジン、ボロゾール、ゼニプラティン、ジノスタチン、塩酸ゾルビシンから選択される。幾つかの実施形態において、治療剤は、２０−ｅｐｉ−１、２５ジヒドロキシビタミンＤ３、５−エチニルウラシル、アビラテロン、アクラルビシン、アキルフルベン、アデシペノール、アドゼレシン、アルデスロイキン、ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト、アルトレタミン、アムバマスティン、アミドックス、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンドログラフォリド、血管形成阻害剤、アンタゴニストＤ、アンタゴニストＧ、アンタレリックス、抗背方化形態形成タンパク質−１（ａｎｔｉ−ｄｏｒｓａｌｉｚｉｎｇ ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ−１）、抗アンドロゲン、前立腺癌、抗エストロゲン、アンチネオプラストン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アフィジコリングリシナート、アポトーシス遺伝子モジュレーター、アポトーシスレギュレーター、アプリン酸、ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ、アルギニンデアミナーゼ、アスラクリン、アタメスタン、アトリマスティン、アクシナスタティン１、アクシナスタティン２、アクシナスタティン３、アザセトロン、アザトキシン、アザチロシン、バッカチンＩＩＩ誘導体、バラノール、バチマスタット、ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト、ベンゾチロリン、ベンゾイルスタウロスポリン、ベータラクタム誘導体、ベータ−アレチン、ベタクラマイシンＢ、ベツリン酸、ｂＦＧＦインヒビター、ビカルタミド、ビスアントレン、ビサジリジンイルスペルミン、ビアンサフィド、ビストラテンＡ、ビセレシン、ブレフレート、ブロピリミン、ブドチタン、ブチオニンスルホキシミン、カルシポトリオール、カルホスチンＣ、カンプトテシン誘導体、カナリア痘ＩＬ−２、カペシタビン、カルボキサミド−アミノ−トリアゾール、カルボキシアミドトリアゾール、ＣａＲｅｓｔ Ｍ３、ＣＡＲＮ７００、軟骨由来のインヒビター、カルゼルシン、カゼインキナーゼインヒビター（ＩＣＯＳ）、カスタノスペルミン、セクロピンＢ、セトロレリックス、クロリン、クロロキノキサリンスルホンアミド、シカプロスト、ｃｉｓ−ポルフィリン、クラドリビン、クロミフェンアナログ、クロトリマゾール、コリスマイシンＡ、コリスマイシンＢ、コンブレタスタチンＡ４、コンブレタスタチンアナログ、コナゲニン、クラムベシジン８１６、クリスナトール、クリプトファイシン８、クリプトファイシンＡ誘導体、クラシンＡ、シクロペンタンチラキノーズ、シクロプラタム、シペマイシン、シタラビンオクホスファート、細胞傷害性因子、シトスタティン、ダクリズマブ、デシタビン、デヒドロジデミンＢ、デスロレリン、デキサメタゾン、デキフォスダミド、デクスラゾキサン、デクスベラパミル、ジアジコン、ジデミンＢ、ジドックス、ジエチルノルスペルミン、ジヒドロ−５−アザシチジン、９−ジオクサマイシン、ジフェニルスピロマスティン、ドコサノール、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドロロキシフェン、ドロナビノール、ズオカルマイシンＳＡ、エブセレン、エコムスティン、エデルフォスティン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エレメン、エミテフール、エピルビシン、エプリステリド、エストラムスチンアナログ、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、エタニダゾール、リン酸エトポシド、エキセメスタン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィルグラスチム、フィナステリド、フラボピリドール、フレツッエラスティン、フラステロン、フルダラビン、塩酸フルオロダウノルニシン、フォルフェニメックス、ホルメスタン、フォストリエシン、ホテムスチン、ガドリニウムテクサピリン、硝酸ガリウム、ガロシタビン、ガニレリックス、ゼラチナーゼインヒビター、ゲムシタビン、グルタチオンインヒビター、ハプスルファム、ヘレグリン、ヘキサメチレンビスアセトアミド、ヒペリシン、イバンドロン酸、イダルビシン、イドキシフェン、イドラマントーネ、イルモフォシン、イルモスタット、イミダゾアクリドーネ、イミキモド、免疫賦活剤ペプチド、例えば成長因子−１受容体インヒビターなどのインスリン、インターフェロンアゴニスト、インターフェロン、インターロイキン、イオベングアン、ヨードドキソルビシン、イポメアノール、４−、イロプラクト、イルソグラジン、イソベンガゾール、イソホモハリコンドリンＢ、イタセトロン、ジャスプラキノリド、カハラライドＦ、ラメラリン−Ｎトリアセテート、ランレオチド、レイナマイシン、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レプトルスタチン、レトロゾール、白血病抑制因子、白血球アルファインターフェロン、ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン、リュープロレリン、レバミゾール、リアロゾール、線形のポリアミンアナログ、親油性の二糖類ペプチド、親油性の白金化合物、リッソクリナマイド７、ロバプラチン、ロンブリシン、ロメテレキソール、ロニダミン、ロソキサントロン、ロバスタチン、ロクソリビン、ラルトテカン、ルテチウムテクサピリン、リソフィリン、細胞溶解性ペプチド、マイタンシン、マノスタチンＡ、マリマスタット、マソプロコール、マスピン、マトリリシンインヒビター、マトリックスメタロプロテアーゼインヒビター、メノガリル、メルバロン、メタレリン、メチオニナーゼ、メトクロプラミド、ＭＩＦインヒビタ
ー、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミリモスチム、不適正二本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシンアナログ、ミトナファイド、マイトトキシン線維芽細胞成長因子−サポリン、ミトキサントロン、モファロテン、モルグラモスチム、モノクローナル抗体、ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン、モノホスホリルリピドＡ＋ミオバクテリア細胞壁ｓｋ、モピダモール、多剤耐性遺伝子インヒビター、多発性腫瘍抑制剤ベースの治療、マスタード抗癌剤、ミカペロキサイドＢ、ミコバクテリウム細胞壁の抽出物、ミラポロン、Ｎ−アセチルジナリン、Ｎ−置換ベンズアミド、ナファレリン、ナグレスティップ、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナパビン、ナフターピン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネモルビシン、ニーリドロニック酸、中性エンドペプチダーゼ、ニルタミド、ニサマイシン、一酸化窒素モジュレーター、ｎｉｔｒｏｘｉｄｅ酸化防止剤、ニトルリン、Ｏ６−ベンジルグアミン、オクトレオチド、オキセノン、オリゴヌクレオチド、オナプリストン、オンダンセトロン、オンダンセトロン、オラシン、経口サイトカイン誘発因子、オルマプラチン、オサテロン、オキサリプラチン、オグサウノマイシン、パラウアミン、パルミトイルリゾキシン、パミドロン酸、パナキシトリオール、パノミフェン、パラバクチン、パゼリプティン、ペガスパルガーゼ、ペルデシン、ペントサンポリサルフェート・ナトリウム、ペントスタチン、ペントロゾール、ペルフルブロン、ペルフォスファミド、ペリル・アルコール、フェナジノマイシン、フェニルアセテート、ホスファターゼ阻害剤、ピシバニール、塩酸ピロカルピン、ピラルビシン、ピリトレキシム、プラセティンＡ、プラセティンＢ、プラスミノーゲンアクチベータインヒビター、白金錯体、白金化合物、白金−トリアミン錯体、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プロピルｂｉｓ−アクリドン、プロスタグランジンＪ２、プロテアソーム阻害剤、プロテインＡベースの免疫変調成分、プロテインキナーゼＣインヒビター、プロテインキナーゼＣインヒビター、微細藻類、タンパク質チロシンホスファターゼインヒビター、プリンヌクレオシドホスホリラーゼインヒビター、プルプリン、ピラゾロアクリジン、ピリドキシル化ヘモグロビンポロキシエチルエリエ接合体、ｒａｆアンタゴニスト、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ｒａｓファルネシルタンパク質転移酵素インヒビター、ｒａｓインヒビター、ｒａｓ−ＧＡＰインヒビター、脱メチル化したレティプティン、レニウムＲｅ１８６エチドロネート、リゾキシン、リボザイム、ＲＩＩレチンアミド、ログレチミド、ロヒツキン、ロムルチド、ロキニメックス、ラビジノンＢ１、ラボキシル、サフィンガル、セイントピン、ＳａｒＣＮＵ、サルカフィトルＡ、サルグラモスチム、Ｓｄｉ １ミメティック、セムスチン、セネスセンス由来のインヒビター１、センスオリゴヌクレオチド、信号伝達インヒビター、信号伝達モジュレーター、単鎖抗原結合蛋白、シゾフィラン、ソブゾキサン、ナトリウムボロカプテート、フェニル酢酸ナトリウム、サルバロル、ソマトメジン結合タンパク質、ソナーミン、スパルホス酸、スピカマイシンＤ、スピロマスティン、スプレノペンティン、スポンジスタイン１、スクワラミン、幹細胞インヒビター、幹細胞分裂阻害剤、スティピアミド、ストロメリシンインヒビター、サルフィノジン、過活性血管作用性小腸ペプチドアンタゴニスト、サラディスタ、スラミン、スウェインソニン、合成グリコサミノグリカン、タリムスティン、タモキシフェンメチオジド、タウロマスティン、タザロテン、テコガランナトリウム、テガフール、テルラピリウム、テロメラーゼ阻害剤、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、テラゾミン、サリブラスティン、チオコラリン、トロンボポイエチン、トロンボポイエチンミメティック、チマルファジン、チモポイエチン受容体アゴニスト、チモトリナン、甲状腺刺激ホルモン、スズエチルエチオプロプリン、チラパザミン、チタノセン二塩化物、トプセンティン、トレミフェン、全能性幹細胞因子、翻訳阻害剤、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリシビリン、トリメトレキサート、トリプトレリン、トロピセトロン、テュロステリド、チロシンキナーゼ阻害剤、チルホスチン、ＵＢＣインヒビター、ウベニメクス、尿生殖洞由来の成長抑制因子、ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト、バプレオチド、バリオリンＢ、ベクターシステム、赤血球遺伝子治療、ベラレゾール、ベラミン、ベルジン（ｖｅｒｄｉｎｓ）、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビンザルティン、ビタキシン、ボロゾール、ザノテロン、ゼニプラティン、ジラスコルブ、ジノスタチンスチマラマー、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ダカルバジン、メトトレキサート、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メイファラン、エチレンイミン、メチルメラミン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フルオロウラシル、フロクスウリジン（ｆｌｏｘｏｕｒｉｄｉｎｅ）、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、エルブロゾール（Ｒ−５５１０４としても知られる）、ドラスチン１０（ＤＬＳ−１０及びＮＳＣ−３７６１２８としても知られる）、イセチオン酸ミボブリン（ＣＩ−９８０としても知られる）、ビンクリスチン、ＮＳＣ−６３９８２９、ディスコデルモリド（ＮＶＰ−ＸＸ−Ａ−２９６としても知られる）、ＡＢＴ−７５１（Ａｂｂｏｔｔ、Ｅ−７０１０としても知られる）、アルトリルチン（Ａｌｔｏｒｈｙｒｔｉｎｓ）（アルトリルチンＡ及びアルトリルチンＣなど）、スポンジスタイン（スポンジスタイン１、スポンジスタイン２、スポンジスタイン３、スポンジスタイン４、スポンジスタイン５、スポンジスタイン６、スポンジスタイン７、スポンジスタイン８、及びスポンジスタイン９など）、塩酸セマドチン（ＬＵ−１０３７９３及びＮＳＣ−Ｄ−６６９３５６としても知られる）、エポチロン（エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ（デスオキシエポチロン（ｄｅｓｏｘｙｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）Ａ又はｄＥｐｏＡとしても知られる）、エポチロンＤ（ＫＯＳ−８６２、ｄＥｐｏＢ、及びデスオキシエポチロンＢとも称される）、エポチロンＥ、エポチロンＦ、エポチロンＢ Ｎ−酸化物、エポチロンＡ Ｎ−酸化物、１６−アザ−エポチロンＢ、２１−アミノエポチロンＢ（ＢＭＳ−３１０７０５としても知られる）、２１−ヒドロキシエポチロンＤ（デスオキシエポチロンＦ及びｄＥｐｏＦとしても知られる）、２６−フルオロエポチロン、オーリスタチンＰＥ（ＮＳＣ−６５４６６３としても知られる）、ソブリドチン（ＴＺＴ−１０２７としても知られる）、ＬＳ−４５５９−Ｐ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、ＬＳ−４５７７としても知られる）、ＬＳ−４５７８（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、ＬＳ−４７７−Ｐとしても知られる）、ＬＳ−４４７７（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＬＳ−４５５９（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＲＰＲ−１１２３７８（Ａｖｅｎｔｉｓ）、硫酸ビンクリスチン、ＤＺ−３３５８（Ｄａｉｉｃｈｉ）、ＦＲ−１８２８７７（Ｆｕｊｉｓａｗａ、ＷＳ−９８８５Ｂとしても知られる）、ＧＳ−１６４（Ｔａｋｅｄａ）、ＧＳ−１９８（Ｔａｋｅｄａ）、ＫＡＲ−２（ハンガリー科学アカデミー）、ＢＳＦ−２２３６５１（ＢＡＳＦ、ＩＬＸ−６５１及びＬＵ−２２３６５１としても知られる）、ＳＡＨ−４９９６０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＤＺ−２６８９７０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＭ−９７（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）、ＡＭ−１３２（Ａｒｍａｄ）、ＡＭ−１３８（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）、ＩＤＮ−５００５（Ｉｎｄｅｎａ）、クリプトファイシン５２（ＬＹ−３５５７０３としても知られる）、ＡＣ−７７３９（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、ＡＶＥ−８０６３Ａ及びＣＳ−３９．ＨＣＩとしても知られる）、ＡＣ−７７００（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、ＡＶＥ−８０６２、ＡＶＥ−８０６２Ａ、ＣＳ−３９−Ｌ−Ｓｅｒ．ＨＣＩ、及びＲＰＲ−２５８０６２Ａとしても知られる）、ビチレブアミド（Ｖｉｔｉｌｅｖｕａｍｉｄｅ）、ツブリシン（Ｔｕｂｕｌｙｓｉｎ）Ａ、カナデンソール、センタウレイジン（ＮＳＣ−１０６９６９としても知られる）、Ｔ−１３８０６７（Ｔｕｌａｒｉｋ、Ｔ−６７、ＴＬ−１３８０６７及びＴＩ−１３８０６７としても知られる）、ＣＯＢＲＡ１（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＤＤＥ−２６１及びＷＨＩ−２６１としても知られる）、Ｈ１０（カンザス州立大学）、Ｈ１６（Ｋａｎｓａｓ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）オンコシジンＡ１（ＢＴＯ−９５６及びＤＩＭＥとしても知られる）、ＤＤＥ−３１３（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、フィジアノリド（Ｆｉｊｉａｎｏｌｉｄｅ）Ｂ、ラウリマリド、ＳＰＡ−２（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＳＰＡ−１（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐとしても知られる）、３−ＩＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＭＦ−５６９としても知られる）、ナルコシン（ＮＳＣ−５３６６としても知られる）、ノスカピン（Ｎａｓｃａｐｉｎｅ）、Ｄ−２４８５１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ａ−１０５９７２（Ａｂｂｏｔｔ）、ヘミアステリン、３−ＢＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＭＦ−１９１としても知られる）、ＴＭＰＮ（アリゾナ州立大学）、バナドセン アセチルアセトネート、Ｔ−１３８０２６（Ｔｕｌａｒｉｋ）、モンサトロール（Ｍｏｎｓａｔｒｏｌ）、イナノシン（ｌｎａｎｏｃｉｎｅ）（ＮＳＣ−６９８６６６としても知られる）、３−ｌＡＡＢＥ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ａ−２０４１９７（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｔ−６０７（Ｔｕｉａｒｉｋ、Ｔ−９００６０７としても知られる）、ＲＰＲ−１１５７８１（Ａｖｅｎｔｉｓ）、エリュテロビン（デスメチルエリュテロビン、デスアセチルエリュテロビン、イソエリュテロビンＡ、及びＺ−エリュテロビンなど）、カリベオシド、カリベオリン、ハリコンドリンＢ、Ｄ−６４１３１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８１４４（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ジアゾナミドＡ、Ａ−２９３６２０（Ａｂｂｏｔｔ）、ＮＰＩ−２３５０（Ｎｅｒｅｕｓ）、タッカロノリドＡ、ＴＵＢ−２４５（Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ａ−２５９７５４（Ａｂｂｏｔｔ）、ジオゾスタチン（Ｄｉｏｚｏｓｔａｔｉｎ）、（−）−フェニルアヒスチン（Ｐｈｅｎｙｌａｈｉｓｔｉｎ）（ＮＳＣＬ−９６Ｆ０３７としても知られる）、Ｄ−６８８３８（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８８３６（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ミオセベリン（Ｍｙｏｓｅｖｅｒｉｎ）Ｂ、Ｄ−４３４１１（Ｚｅｎｔａｒｉｓ、Ｄ−８１８６２としても知られる）、Ａ−２８９０９９（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ−３１８３１５（Ａｂｂｏｔｔ）、ＨＴＩ−２８６（ＳＰＡ−１１０、トリフルオロ酢酸塩としても知られる）（Ｗｙｅｔｈ）、Ｄ−８２３１７（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、Ｄ−８２３１８（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＳＣ−１２９８３（ＮＣＩ）、リスベラスタチン（Ｒｅｓｖｅｒａｓｔａｔｉｎ）リン酸塩ナトリウム、ＢＰＲ−ＯＹ−００７（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ）、及びＳＳＲ−２５０４１１（Ｓａｎｏｆｉ）から選択される。
幾つかの実施形態において、治療剤は、抗炎症剤である。幾つかの実施形態において、治療剤は、抗ＴＮＦ剤、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト、ＩＬ−２受容体アンタゴニスト、細胞毒性薬剤、免疫調節剤、抗生物質、Ｔ細胞共同刺激遮断薬（ Ｔ−ｃｅｌｌ ｃｏ−ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ ｂｌｏｃｋｅｒ）、Ｂ細胞除去剤、免疫抑制剤、アルキル化剤、抗代謝物質、植物アルカロイド、テルペノイド、トポイソメラーゼ阻害剤、抗腫瘍抗生物質、抗体、ホルモン療法、抗糖尿病剤、ロイコトリエン阻害剤、又はそれらの組み合わせである。幾つかの実施形態において、治療剤は、アレファセプト、エファリズマブ、メトトレキサート、アシトレチン、イソトレチノイン、ヒドロキシ尿素、ミコフェノール酸モフェチル、スルファサラジン、６−チオグアニン、ドボネックス、タクロネックス（Ｔａｃｌｏｎｅｘ）、ベタメタゾン、タザロテン、水酸化クロロキン、エタネルセプト、アダリムマブ、インフリキシマブ、アバタセプト、リツキシマブ、トラツズマブ（ｔｒａｔｕｚｕｍａｂ）、抗ＣＤ４５モノクローナル抗体ＡＨＮ−１２、ヨウ素−１３１抗Ｂ１抗体（Ｃｏｒｉｘａ Ｃｏｒｐ．）、抗ＣＤ６６モノクローナル抗体ＢＷ ２５０／１８３（ＮＣＩ、Ｓｏｕｔｈａｍｐｔｏｎ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌ）、抗ＣＤ４５モノクローナル抗体（ＮＣＩ、Ｂａｙｌｏｒ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、抗体抗ａｎｂ３インテグリン（ＮＣＩ）、ＢＩＷ−８９６２（（ＢｉｏＷａ Ｉｎｃ．）、抗体ＢＣ８（ＮＣＩ）、抗体ｍｕＪ５９１（ＮＣＩ）、１１１のモノクローナル抗体ＭＮ−１４（ＮＣＩ）のインジウム、イットリウムＹ ９０モノクローナル抗体ＭＮ−１４（ＮＣＩ）、Ｆ１０５モノクローナル抗体（ＮＩＡＩＤ）、モノクローナル抗体ＲＡＶ１２（Ｒａｖｅｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ＣＡＴ−１９２（ヒト抗−ＴＧＦ−Ｂｅｔａ１モノクローナル抗体、Ｇｅｎｚｙｍｅ）、抗体３Ｆ８（ＮＣＩ）、１７７Ｌｕ−Ｊ５９１（Ｗｅｉｌｌ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｃｏｒｎｅｌｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＴＢ−４０３（ＢｉｏＩｎｖｅｎｔ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＡＢ）、アナキンラ、アザチオプリン、シクロホスファミド、シクロスポリンＡ、レフルノミド、ｄ−ペニシラミン、アミトリプチリン、又はノルトリプチリン、クロラムブシル、ナイトロジェンマスタード、プラステロン、ＬＪＰ ３９４（ａｂｅｔｉｍｕｓナトリウム）、ＬＪＰ１０８２（Ｌａ Ｊｏｌｌａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、エクリズマブ、ベリムマブ（ｂｅｌｉｂｕｍａｂ）、ｒｈｕＣＤ４０Ｌ（ＮＩＡＩＤ）、エプラツズマブ、シロリムス、タクロリムス、ピメクロリムス、サリドマイド、抗胸腺細胞グロブリン−ウマ（Ａｔｇａｍ， Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｕｐｊｏｈｎ）、抗胸腺細胞グロブリン−ウサギ（Ｔｈｙｍｏｇｌｏｂｕｌｉｎ， Ｇｅｎｚｙｍｅ）、ムロモナブ−ＣＤ３（ＦＤＡ Ｏｆｆｉｃｅ ｏｆ Ｏｒｐｈａｎ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、バシリキシマブ、ダクリズマブ、リルゾール、クラドリビン、ナタリズマブ、インターフェロンベータ−１ｂ、インターフェロンベータ−１ａ、チザニジン、バクロフェン、メサラジン、アサコール、ペンタサ、メサラミン、バルサラジド、オルサラジン、６−メルカプトプリン、ＡＩＮ４５７（抗ＩＬ−１７モノクローナル抗体、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、テオフィリン、Ｄ２Ｅ７（Ｋｎｏｌｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓのヒト抗ＴＮＦ ｍＡｂ）、メポリズマブ（抗−ＩＬ−５抗体（ＳＢ ２４０５６３））、カナキヌマブ（抗−ＩＬ−１ベータ抗体、ＮＩＡＭＳ）、抗−ＩＬ−２レセプター抗体（ダクリズマブ、ＮＨＬＢＩ）、ＣＮＴＯ ３２８（抗ＩＬ−６モノクローナル抗体、Ｃｅｎｔｏｃｏｒ）、ＡＣＺ８８５（完全ヒト抗インターロイキン−１ベータモノクローナル抗体、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＣＮＴＯ（完全ヒト抗−ＩＬ−１２モノクローナル抗体、Ｃｅｎｔｏｃｏｒ）、（３Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（｛４−［（４−ヒドロキシ−２−ブチニル）オキシ］フェニル｝スルフォニル）−２，２−ｄｉｍｅｔ−ｈｙｌ−３−チオモルホリンカルボキサミド（ａｐｒａｔａｓｔａｔ））、ゴリムマブ（ＣＮＴＯ １４８）、オネルセプト、ＢＧ９９２４（Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ）、セルトリズマブペゴール（ＣＤＰ８７０、ＵＣＢ Ｐｈａｒｍａ）、ＡＺＤ９０５６（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＺＤ５０６９（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＺＤ９６６８（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＺＤ７９２８（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＺＤ２９１４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＺＤ６０６７（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＺＤ３３４２（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＺＤ８３０９（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、［（１Ｒ）−３−メチル−１−（｛（２Ｓ）−３−フェニル−２−［（ピラジン−２−イルカルボニル）アミノ］プロパノイル｝アミノ）ブチル］ボロン酸（ボルテゾミブ）、ＡＭＧ−７１４、（抗ＩＬ１５ヒトモノクローナル抗体、Ａｍｇｅｎ）、ＡＢＴ−８７４（Ａｎｔｉ ＩＬ−１２モノクローナル抗体、Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｓ）、ＭＲＡ（トシリズマブ、Ａｎｔｉ ＩＬ−６受容体モノクローナル抗体、中外製薬）、ＣＡＴ−３５４（ヒト抗インターロイキン１３モノクローナル抗体、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）、アスピリン、サリチル酸、ゲンチシン酸、サリチル酸マグネシウムコリン、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウムコリン、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸ナトリウム、ジフルニサル、カルプロフェン、フェノプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、フルルビプロフェン（ｆｌｕｒｏｂｉｐｒｏｆｅｎ）、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブトン（ｎａｂｕｔｏｎｅ）、ケトロラク（ｋｅｔｏｌｏｒａｃ）、ケトロラクトロメタミン、ナプロキセン、オキサプロジン、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ＣＳ−５０２（三共）、ＪＴＥ−５２２（日本たばこ産業）、Ｌ−７４５，３３７（Ａｌｍｉｒａｌｌ）、ＮＳ３９８（Ｓｉｇｍａ）、ベタメタゾン（Ｃｅｌｅｓｔｏｎｅ）、プレドニゾン（Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ）、アルクロメタゾン、アルドステロン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デオキシコルチコステロン、デソニド、デスオキシメタゾン、デスオキシコルトン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、フルクロロロン、フルドロコルチゾン、フルドロキシコルチド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチン、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルプレドニデン、フルチカゾン、ホルモコータル、ホルモテロール、ハルシノニド、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、アセポン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンブテプレート（ｂｕｔｅｐｒａｔｅ）、酪酸ヒドロコルチゾン、ロテプレドノール、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、アセポン酸メチルプレドニゾロン、フランカルボン酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、ウロベタゾール、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、グリメピリド、グリブライド、クロルプロパミド、グリピジド、トルブタミド、トラザミド、グルコファージ（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ）、メトホルミン（グリブライド＋メトホルミン）、ロシグリタゾン＋メトホルミン、（ロシグリタゾン＋グリメピリド）、エクセナチド、インスリン、シタグリプチン（グリピジドとメトホルミン）、レパグリニド、アカルボース、ナテグリニド、オルリスタット、シスプラチン；カルボプラチン；オキサリプラチン；メクロレタミン；シクロホスファミド；クロラムブシル；ビンクリスチン；ビンブラスチン；ビノレルビン；ビンデシン；メルカプトプリン；フルダラビン；ペントスタチン；クラドリビン；５−フルオロウラシル（５ＦＵ）；フロクスウリジン（ＦＵＤＲ）；サイトシンアラビノサイド；トリメトプリム；ピリメタミン；ペメトレキセド；パクリタキセル；ドセタキセル；エトポシド；テニポシド；イリノテカン；トポテカン；アムサクリン；エトポシド；リン酸エトポシド；テニポシド；ダクチノマイシン；ドキソルビシン；ダウノルビシン；バルビシン（ｖａｌｒｕｂｉｃｉｎｅ）；イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎｅ）；エピルビシン；ブレオマイシン；プリカマイシン；マイトマイシン；フィナステリド；ゴセレリン；アミノグルテチミド；アナストロゾール；レトロゾール；ボロゾール；エキセメスタン；４−アンドロステン−３，６，１７−トリオン（“６−ＯＸＯ”；１，４，６−アンドロスタトリエン−３，１７−ジオン（ＡＴＤ）；ホルメスタン；テストラクトン；ファドロゾール；Ａ−８１８３４（３−（３−（１，１−ジメチルエチルチオ−５−（キノリン−２−（イルメトキシ−１−（４−クロロメチルフェニル）インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピオンアルデヒド オキシム−Ｏ−２−酢酸；ＡＭＥ１０３（Ａｍｉｒａ）；ＡＭＥ８０３（Ａｍｉｒａ）；アトレロイトン（ａｔｒｅｌｅｕｔｏｎ）；ＢＡＹ−ｘ−１００５（（Ｒ）−（＋）−アルファ−シクロペンチル−４−（２−キノリニルメトキシ）−ベンゼン酢酸）；ＣＪ−１３６１０（４−（３−（４−（２−メチル−イミダゾール−ｌ−イル）−フェニルスルファニル）−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸 アミド）；ＤＧ‐０３１（ＤｅＣｏｄｅ）；ＤＧ‐０５１（ＤｅＣｏｄｅ）；ＭＫ８８６（１−［（４−クロロフェニル）メチル］３−［（１，１−ジメチルエチル）チオ］−α，α−ジメチル−５−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−プロパン酸、ナトリウム塩）；ＭＫ５９１（３−（１−４［（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（ｔ−ブチルチオ）−５−（（２−ｑｕｉｎｏｌｙ）メトキシ）−１Ｈ−インドール−２］−（ジメチルプロパン酸）；ＲＰ６４９６６（［４−［５−（３−フェニル−プロピル）チオフェン−２−イル］ブトキシ］酢酸）；ＳＡ６５４１（（Ｒ）−Ｓ−［［４−（ジメチルアミノ）フェニル］メチル］−Ｎ−（３−メルカプト−２メチル−１−オキソプロピル−Ｌ−システイン）；ＳＣ−５６９３８（エチル−１−［２−［４−（フェニルメチル）フェノキシ］エチル］−４−ピペリジン−カルボキシラート）；ＶＩＡ‐２２９１（Ｖｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＷＹ−４７，２８８（２−［（１−ナフタレニルオキシ）メチル］キノリン；ジレウトン；ＺＤ−２１３８（６−（（３−フルオロ−５−（テトラヒドロ−４−メトキシ−２Ｈ−ピラン−４イル）フェノキシ）メチル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノロリノン（ｑｕｉｎｏｌｏｌｏｎｏｎｅ））；ドキシサイクリン；又はそれらの組み合わせから選択される。
高分子担体
用語「担体」は、血漿半減期、溶解度、又は生体分布を調節する、不活性分子を意味する。幾つかの実施形態において、担体は、本明細書に開示される選択的な送達分子の血漿半減期を調節する。幾つかの実施形態において、担体は、本明細書に開示される選択的な送達分子の溶解度を調節する。幾つかの実施形態において、担体は、本明細書に開示される選択的な送達分子の生体分布を調節する。
幾つかの実施形態において、担体は、非標的の細胞又は組織により、選択的な送達分子の取り込みを減らす。幾つかの実施形態において、担体は、選択的な送達分子の軟骨への取り込みを減らす。幾つかの実施形態において、担体は、選択的な送達分子の、標的組織に対する関節への取り込みを減らす。
幾つかの実施形態において、担体は、標的の細胞又は組織により、選択的な送達分子の取り込みを増加させる。幾つかの実施形態において、担体は、選択的な送達分子の、標的組織に対する肝臓への取り込みを減らす。幾つかの実施形態において、担体は、選択的な送達分子の腎臓への取り込みを減らす。幾つかの実施形態において、担体は、癌組織への取り込みを促進する。幾つかの実施形態において、担体は、リンパ管及び／又はリンパ節への取り込みを促進する。
幾つかの実施形態において、担体は、糸球体濾過を減少することにより、血漿半減期を増加させる。幾つかの実施形態において、担体は、代謝又はプロテアーゼ分解を増加又は減らすことにより、血漿半減期を増加させる。幾つかの実施形態において、担体は、腫瘍血管系の増強された透過性と保持（ＥＰＲ）のため、腫瘍の取り込みを増加させる。幾つかの実施形態において、担体は、選択的な送達分子の水溶解度を増加させる。
幾つかの実施形態において、任意のＭは独立して、Ａ、Ｂ、又はＸに直接又は間接的（例えば、ｃＭを介して）に結合する。幾つかの実施形態において、任意のＭは独立して、ｎ−末端ポリグルタメートにてＡに結合する。幾つかの実施形態において、任意のＭは独立して、共有結合によりＡ（又は、ｎ−末端ポリグルタメート）に結合する。幾つかの実施形態において、任意のＭは独立して、ｃ−末端ポリアルギニンにてＢに結合する。幾つかの実施形態において、任意のＭは独立して、共有結合によりＢ（又は、ｃ−末端ポリアルギニン）に結合する。幾つかの実施形態において、任意のＭは独立して、ＸとＡ、ＡとＣ、ＢとＣ／Ｎ末端、及びＡとＣ／Ｎ末端の間のリンカーに直接又は間接的に結合する。幾つかの実施形態において、共有結合は、エーテル結合、チオエーテル結合、アミン結合、アミド結合、オキシム結合、炭素−炭素結合、炭素−窒素結合、炭素−酸素結合、又は炭素−硫黄結合を含む。
幾つかの実施形態において、Ｍは、タンパク質、合成又は天然のポリマー、又はデンドリマーから選択される。幾つかの実施形態において、Ｍは、ＰＥＧポリマー（例えば、ＰＥＧ５ｋＤａ、ＰＥＧ１２ｋＤａ、ＰＥＧ２０ｋＤａ、ＰＥＧ３０ｋＤａ、及びＰＥＧ４０ｋＤａ）、アルブミン、又はそれらの組み合わせから選択される。幾つかの実施形態において、ＭはＰＥＧポリマーである。
幾つかの実施形態において、Ｍの大きさは、５０と７０ｋＤの間である。
幾つかの実施形態において、選択的な送達分子は、アルブミンに接合する。特定の例において、アルブミンは、通常の生理学的条件下で糸球体濾液から除外される。幾つかの実施形態において、選択的な送達分子は、アルブミンを有する共有結合の接合体を形成することができるマレイミドのような反応的な群を含む。アルブミンを含む選択的な送達分子は、開裂依存性の方法において、腫瘍の切断された選択的な送達分子の高度蓄積をもたらす。幾つかの実施形態において、アルブミン接合体は、優れた薬物速度論的特性を有する。
幾つかの実施形態において、選択的な送達分子は、ＰＥＧポリマーに接合する。幾つかの実施形態において、選択的な送達分子は、ＰＥＧ５ｋＤａポリマーに接合する。幾つかの実施形態において、選択的な送達分子は、ＰＥＧ１２ｋＤａポリマーに接合する。幾つかの実施形態において、選択的な送達分子は、ＰＥＧ２０ｋＤａポリマーに接合する。幾つかの実施形態において、３０ｋＤのＰＥＧ接合体は、遊離ペプチドと比較してより長い半減期を有する。幾つかの実施形態において、選択的な送達分子は、肝臓及び腎のクリアランスを有する２０−４０ｋＤのＰＥＧポリマーに接合する。
幾つかの実施形態において、選択的な送達分子は、デキストランに接合する。幾つかの実施形態において、選択的な送達分子は、７０ｋＤａのデキストランに接合する。幾つかの実施形態において、分子量の混合物であるデキストラン接合体は、再現的に合成して精製するのが難しい。
幾つかの実施形態において、選択的な送達分子は、ストレプトアビジンに接合する。
幾つかの実施形態において、選択的な送達分子は、第五世代のＰＡＭＡＭデンドリマー（ｆｉｆｔｈ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ＰＡＭＡＭ ｄｅｎｄｒｉｍｅｒ）に接合する。
幾つかの実施形態において、担体はキャッピングされる。幾つかの実施形態において、担体のキャッピングは、薬物動態を改善し、親水性を加えることにより担体の細胞毒性を減少する。幾つかの実施形態において、キャップは、アセチル、スクシニル、３−ヒドロキシプロピオニル、２−スルホベンゾイル、グリシジル、ＰＥＧ−２、ＰＥＧ−４、ＰＥＧ−８、及びＰＥＧ−１２から選択される。
部分Ｘ（リンカー）
幾つかの実施形態において、１以上のアミノ酸からなるリンカーは、ペプチド配列Ａ（即ち、ペプチドＢの送達作用を阻害するように設計された配列）とペプチド配列Ｂを繋げるために使用される。一般的に、ペプチドリンカーは、分子を繋げる、又は、幾つかの最小距離又はそれらの他の空間的関係を維持する以外の、具体的な生物活性を有しない。しかし、リンカーの構成アミノ酸は、フォールディング、実効電荷、又は疎水性などの分子の幾つかの特性に影響を及ぼすように選択され得る。
生細胞において、本明細書に開示された無傷の選択的な送達分子は、部分Ａの存在のため、細胞に侵入することが出来ないこともある。故に、Ｘを切断するための厳密な細胞内プロセスは、Ｘの開裂に効果がなく、なぜなら、細胞への取り込みを防ぐ部分Ａが正常細胞の細胞内酵素によって効果的に開裂されないためであり、というのは、部分Ａが取りこまれず、細胞内酵素へのアクセスを得なかったためである。しかし、細胞が傷つけられる、又は病気にかかると（例えば、癌細胞、低酸素細胞、虚血細胞、アポトーシス細胞、壊死細胞）、このような細胞内酵素は、細胞から漏れ出し、Ａの開裂が生じて、部分Ｂ及び／又は積荷の細胞への侵入を可能にし、部分Ｂ及び／又は積荷Ｄの近隣の細胞への標的とされた送達に効果を及ぼす。幾つかの実施形態において、Ｘは細胞外液腔中で開裂される。
幾つかの実施形態において、毛細管がしばしば腫瘍及び他の損傷部位のまわりで漏れやすいという事実は、高分子量分子（例えば、約３０ｋＤａ以上の分子量）が、間質性の区画に到着する能力を増強する。幾つかの実施形態において、関連するプロテアーゼを発現しないが、細胞の発現に直ちに隣接しているＸリンカー細胞は、Ｘリンカーの結合が典型的に細胞外であるので、選択的な送達分子から積荷を拾い上げる。幾つかの実施形態において、このようなバイスタンダー標的は、細胞表現型の不均一性及び疑わしい細胞の、できるだけ高い割合を排除する望みのため、腫瘍の治療において有益である。
幾つかの実施形態において、Ｘは開裂可能なリンカーである。
幾つかの実施形態において、リンカーは、軟性である。幾つかの実施形態において、リンカーは剛性である。
幾つかの実施形態において、リンカーは、線形構造を含む。幾つかの実施形態において、リンカーは、非線形構造を含む。幾つかの実施形態において、リンカーは、分枝構造を含む。幾つかの実施形態において、リンカーは環状構造を含む。
幾つかの実施形態において、Ｘは、長さが約５乃至約３０の原子である。幾つかの実施形態において、Ｘは、長さが約６の原子である。幾つかの実施形態において、Ｘは、長さが約８の原子である。幾つかの実施形態において、Ｘは、長さが約１０の原子である。幾つかの実施形態において、Ｘは、長さが約１２の原子である。幾つかの実施形態において、Ｘは、長さが約１４の原子である。幾つかの実施形態において、Ｘは、長さが約１６の原子である。幾つかの実施形態において、Ｘは、長さが約１８の原子である。幾つかの実施形態において、Ｘは、長さが約２０の原子である。幾つかの実施形態において、Ｘは、長さが約２５の原子である。幾つかの実施形態において、Ｘは、長さが約３０の原子である。
幾つかの実施形態において、リンカーは、共有結合によって、ペプチド部分Ａ（即ち、細胞の取り込みを防ぐペプチド配列）をペプチド部分Ｂ（即ち、送達配列）に結合させる。幾つかの実施形態において、共有結合は、エーテル結合、チオエーテル結合、アミン結合、アミド結合、オキシム結合、ヒドラゾン結合、炭素−炭素結合、炭素−窒素結合、炭素−酸素結合、又は炭素−硫黄結合を含む。
幾つかの実施形態において、Ｘはペプチド結合を含む。ペプチド結合は、Ｌ−アミノ酸及び／又はＤ−アミノ酸を含む。本発明の実施形態において、Ｄ−アミノ酸は、バックグラウンドペプチダーゼ又はプロテアーゼによる、免疫性及び非特異性の開裂を最小限にするのに好ましい。オリゴ−Ｄ−アルギニン配列の細胞の取り込みは、オリゴ−Ｌ−アルギニンのものと同様に優れている、又はそれよりも優れていると知られている。
幾つかの実施形態において、Ｘリンカーが、特定条件の存在下又は特定環境下での開裂のために設計される。好ましい実施形態において、Ｘリンカーは、生理学的条件下で開裂可能である。前記Ｘのリンカーの開裂は、例えば、特定の病理学的信号又は積荷送達が所望される細胞に関連する特定の環境によって、増強され得る又は影響を受け得る。特異的な酵素など、特異的条件による開裂のためのＸリンカーの設計は、このような条件が得る特異的な位置への細胞の取り込みの標的化を可能にする。故に、選択的な送達分子が、所望の細胞、組織、又は領域への細胞の取り込みの特異的な標的化を提供する、１つの重大な方法は、このような標的化された細胞、組織、又は領域の近くの条件により開裂される、リンカー部分Ｘの設計によるものである。
幾つかの実施形態において、ＸはｐＨ感受性のリンカーである。幾つかの実施形態において、Ｘは、基本的なｐＨ条件下で開裂される。幾つかの実施形態において、Ｘは、酸性のｐＨ条件下で開裂される。幾つかの実施形態において、Ｘは、プロテアーゼ、マトリックスメタロプロテアーゼ、又はそれらの組み合わせによって開裂される。幾つかの実施形態において、Ｘは、還元剤によって開裂される。
幾つかの実施形態において、ＸはＭＭＰによって開裂される。マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）の加水分解活性は、転移性腫瘍細胞の侵襲性の移動に結び付けられてきた。特定の例において、ＭＭＰは炎症の部位の近くで見出される。特定の例において、ＭＭＰは、卒中（即ち、血流の減少後の脳損傷によって特徴付けられた障害）の部位の近くで見出される。故に、本発明の特徴を有する分子の取り込みは、特異的な細胞、組織、又は細胞外環境の中に活性ＭＭＰを有する領域へ積荷（少なくとも１つのＤ部分）の細胞の取り込みに向けることが出来る。幾つかの実施形態において、Ｘリンカーは、メタロプロテイナーゼ酵素ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、又はＭＭＰ−７（癌と炎症に含まれるＭＭＰ）によって開裂される、アミノ酸配列ＰＬＧ−（Ｍｅ）−ＡＧ（配列番号１）、ＰＬＧＬＡＧ（配列番号２）を含む。
幾つかの実施形態において、Ｘは、癌細胞の近くで見出され得るように、タンパク分解酵素又は還元環境によって開裂される。前記環境、又は前記酵素は、正常細胞の近くで典型的に見出されない。
幾つかの実施形態において、Ｘは、トロンビンを含むがこれに限定されないセリンプロテアーゼによって開裂される。
幾つかの実施形態において、Ｘは、低酸素に苦しむ組織において、又はその近くで開裂される。幾つかの実施形態において、低酸素組織における又はその近くの開裂は、癌細胞と癌組織、梗塞領域、及び他の低酸素性の領域の標的化を可能にする。幾つかの実施形態において、Ｘはジスルフィド結合を含む。幾つかの実施形態において、ジスルフィド結合を含むリンカーは、低酸素性の領域において優先的に開裂され、そして、前記領域の細胞への積荷送達を標的とする。低酸素は、癌細胞に、放射及び化学療法に対して更に耐性を持たせ、血管新生も引き起こさせるものと思われる。例えば、漏出性細胞又は壊死細胞の存在下での低酸素性の環境において、遊離チオール及び他の還元剤は、細胞外で入手可能になる一方で、通常、細胞外環境の酸化を維持するＯ２は、消耗された定義（ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ）によるものである。幾つかの実施形態において、レドックスバランスにおけるこの変化は、Ｘリンカー内のジスルフィド結合の減少及び開裂を促進する。チオール−ジスルフィドの平衡を利用するジスフィルド結合に加えて、ヒドロキノンに還元した時に崩れるキノンを含む結合は、低酸素性の環境において開裂されるように設計されるＸリンカーにおいて使用される。
幾つかの実施形態において、Ｘは、壊死環境において開裂される。壊死はしばしば、Ｘリンカーの開裂を引き起こすために使用され得る酵素又は他の細胞含有物の放出に通じる。幾つかの実施形態において、壊死酵素による（例えば、カルパインによる）Ｘの開裂は、異常細胞により、及びまだ完全に漏れやすくなっていなかった近隣の細胞によって、積荷を取り上げることを可能にする。
幾つかの実施形態において、Ｘは、酸不安定性のリンカーである。幾つかの実施形態において、Ｘは、アセタール又はビニルエーテル結合を含む。アシドーシスは、酸化的リン酸化反応から嫌気的解糖及び乳酸生産までのＷａｒｂｕｒｇ ｓｈｉｆｔのため、損傷を受けた又は低酸素の組織の部位において観察される。幾つかの実施形態において、アシドーシスは、ヒスチジンによってＢ内のアルギニンの幾つかを交換することによる積荷の取り込みの引金として使用され、それは単にｐＨ７未満でカチオンになる。
本明細書に開示されるリンカーは、例えば、ヒドロキシリジン、デスモシン、イソデスモシン、又は他の非標準のアミノ酸などの、非標準のアミノ酸を含み得ることが理解されるであろう。本明細書に開示されるリンカーは、例えば、メチル化したアミノ酸（例えば、メチルヒスチジン、リジンのメチル化された形態など）、アセチル化したアミノ酸、アミド化したアミノ酸、ホルミル化したアミノ酸、ヒドロキシル化したアミノ酸、リン酸化したアミノ酸、又は他の修飾したアミノ酸などの、翻訳後に修飾したアミノ酸を含む、修飾したアミノ酸を含み得る。本明細書に開示されるリンカーはまた、非ペプチド結合によって結合した部分、及び非アミノ酸部分によって又はそれに結合したアミノ酸を含む、ペプチド模倣部分を含み得る。
幾つかの実施形態において、リンカーＸは、ＰＬＧＬＡＧ、ＰＬＧ−Ｃ（ｍｅ）−ＡＧ、ＲＰＬＡＬＷＲＳ、ＥＳＰＡＹＹＴＡ、ＤＰＲＳＦＬ、ＰＰＲＳＦＬ、ＲＬＱＬＫＬ、及びＲＬＱＬＫ（Ａｃ）から選択されたアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態において、リンカーＸは、アミノ酸配列ＰＬＧＬＡＧを含む。幾つかの実施形態において、リンカーＸは、アミノ酸配列ＰＬＧ−Ｃ（ｍｅ）−ＡＧを含む。幾つかの実施形態において、リンカーＸはアミノ酸配列ＰＬＧｘＡＧを含み、ここで、ｘは任意のアミノ酸（自然発生又は非自然発生）である。幾つかの実施形態において、リンカーＸは、アミノ酸配列ＲＰＬＡＬＷＲＳを含む。幾つかの実施形態において、リンカーＸは、アミノ酸配列ＥＳＰＡＹＹＴＡを含む。幾つかの実施形態において、リンカーＸは、アミノ酸配列ＤＰＲＳＦＬを含む。幾つかの実施形態において、リンカーＸは、アミノ酸配列ＰＰＲＳＦＬを含む。幾つかの実施形態において、リンカーＸは、アミノ酸配列ＲＬＱＬＫＬを含む。幾つかの実施形態において、リンカーＸは、アミノ酸配列ＲＬＱＬＫ（Ａｃ）を含む。
幾つかの実施形態において、リンカーＸは、ＰＲ（Ｓ／Ｔ）（Ｌ／Ｉ）（Ｓ／Ｔ）、そこでは、括弧内の文字は、示されたアミノ酸の何れか１つが配列のその位置にあり得ることを示す；ＧＧＡＡＮＬＶＲＧＧ；ＳＧＲＩＧＦＬＲＴＡ；ＳＧＲＳＡ；ＧＦＬＧ；ＡＬＡＬ；ＦＫ；ＰＩＣ（Ｅｔ）Ｆ−Ｆ、そこでは、Ｃ（Ｅｔ）は、Ｓ−エチルシステイン（チオールに付けられたエチル基を有するシステイン）を示し、「−」は、この配列及び後の配列における典型的な開裂部位を示す；ＧＧＰＲＧＬＰＧ；ＨＳＳＫＬＱ；ＬＶＬＡ−ＳＳＳＦＧＹ；ＧＶＳＱＮＹ−ＰＩＶＧ；ＧＶＶＱＡ−ＳＣＲＬＡ；ｆ（Ｐｉｐ）Ｒ−Ｓ、そこでは、「ｆ」は、Ｄ−フェニルアラニンを示し、「Ｐｉｐ」は、ピペリジン−２−カルボン酸（ピペコリン酸（六員環を有するプロリンアナログ））を示す；ＤＥＶＤ；ＧＷＥＨＤＧ；ＲＰＬＡＬＷＲＳ、又はそれらの組み合わせから選択されたペプチドを含む。
幾つかの実施形態において、Ｘは、低酸素条件下で開裂される。幾つかの実施形態において、Ｘはジスフィルド結合を含む。幾つかの実施形態において、Ｘはキニーネを含む。
幾つかの実施形態において、Ｘは、壊死条件下で開裂される。幾つかの実施形態において、Ｘは、カルパインにより開裂可能な分子を含む。
幾つかの実施形態において、Ｘは、６−アミノヘキサノイル、５−（アミノ）−３−オキサペンタノイル、又はその組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、Ｘはジスフィルド結合を含む。
幾つかの実施形態において、リンカーはアルキルである。幾つかの実施形態において、リンカーはヘテロアルキルである。
幾つかの実施形態において、リンカーはアルキレンである。幾つかの実施形態において、リンカーはアルケニレンである。幾つかの実施形態において、リンカーはアルキニレンである。幾つかの実施形態において、リンカーはヘテロアルキレンである。
「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル部分は、飽和アルキル又は不飽和のアルキルであり得る。構造により、アルキル基は、モノラジカル又はジラジカル（即ち、アリーレン基）となり得る。
「アルキル」部分は、１〜１０の炭素原子を有し得る（本明細書ではいかなる場合も、「１〜１０」などの数的範囲は、指定された範囲の各々の整数を指し；例えば、「１〜１０の炭素原子」は、アルキル基が１の炭素原子、２の炭素原子、３の炭素原子、及び最大１０個の炭素原子を含むものからなり得ることを意味するが、本定義はまた、数の範囲が指定されない用語「アルキル」の発生を占める。）アルキル基はまた、１〜６の炭素原子を有する「低級アルキル」であり得る。本明細書に記載されている化合物のアルキル基は、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」、又は同様の表示で指定することができる。ほんの一例として、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、アルキル鎖（即ち、アルキル鎖は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔ−ブチルから選択される）において１乃至４の炭素原子が存在することを示す。典型的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、三級ブチル、ペンチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニルなどを含むが、これらに限定されない。
幾つかの実施形態において、リンカーは、環構造（例えば、アリール）を含む。本明細書に使用されるように、用語「環」は、任意の共有結合性閉構造を指す。環は、例えば、炭素環式化合物（例えば、アリール及びシクロアルキル）、複素環化合物（例えば、ヘテロアリール及び非芳香族複素環）、芳香族化合物（例えば、アリール及びヘテロアリール）、及び非芳香族化合物（例えば、シクロアルキル及び非芳香族複素環）を含む。環は、随意に置換され得る。環は、単環式又は多環式でもよい。
本明細書に使用されるように、用語「アリール」は、環を形成する原子の各々が炭素原子である芳香環を表す。アリール環は、５、６、７、８、９、又は９より多い炭素原子によって、形成され得る。アリール基は、随意に置換され得る。アリール基の例は、フェニル、ナフタレニル、フェナントレニル、アントラセラニル、フルオレニル及びインデニルを含むが、これらに限定されない。構造により、アリール基は、モノラジカル又はジラジカル（即ち、アリーレン基）となり得る。
用語「シクロアルキル」は、単環式又は多環式の非芳香族ラジカルを指し、ここで、環を形成する原子（即ち、骨格原子）の各々は炭素原子である。シクロアルキルは飽和、又は部分的に不飽和されることがある。シクロアルキル基は、３〜１０の環状原子を有する基を含む。シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルを含むが、これらに限定されない。
幾つかの実施形態において、環はシクロアルカンである。幾つかの実施形態において、環はシクロアルキレンである。
幾つかの実施形態において、環は芳香族環である。用語「芳香族」は、４ｎ＋２π電子を含む、非局在化されたπ−電子系を有する平面環を指し、ここで、ｎは整数である。芳香環は、５、６、７、８、９、又は９より多い原子から形成されることがある。芳香族化合物は、随意に置換され得る。用語「芳香族」は、炭素環式アリール（例えばフェニル）及び複素環式アリール（又は「ヘテロアリール」或いは「ヘテロ芳香族」）基（例えばピリジン）の両方を含む。この用語は、単環式、又は融合多環式（即ち、近接する対となる炭素原子を共有する環）基を含む。
幾つかの実施形態において、環は複素環である。用語「複素環」は、Ｏ、Ｓ、及びＮから各々が選択された１〜４のヘテロ原子を包含しているヘテロ芳香族及びヘテロ脂環式基を指し、ここで、各複素環基は、その環系の中に、前記基の環が２つの隣接したＯ又はＳ原子を包含していないという条件付きで、４〜１０の原子を有している。非芳香族複素環式基は、その環系内に３個の原子しか備えていない基を含むが、芳香族複素環式基は、その環系内に少なくとも５個の原子を備えなければならない。複素環式基は、ベンゾ融合した環系を含む。３員複素環式基の例はアジリジニルである。４員複素環式基の例は、アゼチジニル（アゼチジンから得られた）である。５員複素環式基の例は、チアゾリルである。６員複素環式基の例は、ピリジルであり、１０員複素環式基の例は、キノリニルである。非芳香族複素環基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオクサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアセピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、及び、キノリジニルである。芳香族複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。前述の基は、それらが可能な場合にＣ−付加又はＮ−付加であり得る。例えば、ピロール由来の基は、ピロール−１−イル（Ｎ−付加）又はピロール−３−イル（Ｃ−付加）であることがある。更に、イミダゾル由来の基は、イミダゾル−１−イル又はイミダゾル−３−イル（両方ともＮ−付加）、又はイミダゾル−２−イル、イミダゾル−４−イル、又はイミダゾル−５−イル（全てＣ−付加）であることがある。複素環基は、ベンゾ融合環系と、ピロリジン−２−オン等の一つか二つのオキソ（＝Ｏ）部分で置換された環系と、を含む。構造により、複素環基は、モノラジカル又はジラジカル（即ち、ヘテロシクレン基）となり得る。
幾つかの実施形態において、環は融合される。用語「融合」は、２つ以上の環が、１つ以上の結合を共有する構造を指す。幾つかの実施形態において、環は二量体である。幾つかの実施形態において、環は三量体である。幾つかの実施形態において、環は置換される。
用語「炭素環式の」又は「炭素環式化合物」は、環を形成する原子の各々が炭素原子である、環を表す。炭素環式化合物は、アリールとシクロアルキルを含む。用語は、故に、環のバックボーン（ｂａｃｋｂｏｎｅ）が、炭素（即ち、ヘテロ原子）とは異なる少なくとも１つの原子を包含している、炭素環式化合物と複素環化合物（「複素環式の」）との相違を示す。複素環化合物は、ヘテロアリールとヘテロシクロアルキルを含む。炭素環式化合物と複素環式化合物とは、随意に置換され得る。
幾つかの実施形態において、リンカーは置換される。用語「随意に置換された」又は「置換された」は、参照の基が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ６ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロ、Ｃ２−Ｃ８アシル、Ｃ２−Ｃ８アシルオキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、及びＣ１−Ｃ６アルキルアミノを含むアミノ、並びにそれらの保護誘導体から個々に及び独立して選択される１以上の追加の基（複数）により置換され得ることを意味する。一例として、随意の置換基は、ＬｓＲｓであり、ここで、各Ｌｓは、単結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、又は−（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）から独立して選択され；及び各Ｒｓは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、ヘテロアリール、アリール、及びＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択される。随意に置換された非芳香族基は、１以上のｏｘｏ（＝Ｏ）により置換され得る。上記の置換基の保護誘導体を形成し得る保護基は、当業者に既知である。
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される選択的な送達分子は、単一のリンカーを含む。有害でないトレーサー量を伴う画像化が、後の治療線量が標的組織に正しく集中するかどうか試験するために使用され得るため、画像化と治療上の積荷の両方の取り込みを媒介するための単一の機構の使用は、特に価値がある。
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される選択的な送達分子は、複数のリンカーを含む。本明細書に開示される選択的な送達分子が多数のＸ連鎖を含む場合、分子の他の部分からの部分Ａの分離は、すべてのＸ連鎖の開裂を必要とする。多数のＸリンカーの開裂は、同時、又は連続的に行われ得る。多数のＸ連鎖は、異なる特異性を有するＸ連鎖を含み得、その結果、分子の他の部分からの部分Ａの分離は、分子が１より多くの条件又は環境（「細胞外信号」）に遭遇することを必要とする。多数のＸＸのリンカーの開裂は、故に、前記細胞外信号の組み合わせの検出器として役立つ。例えば、選択的な送達分子は、塩基性部分Ｂを酸性部分Ａに結び付ける２つのリンカー部分Ｘａ及びＸｂを含み得る。Ｘリンカーａ及びＸｂの両方は、酸性部分Ａが塩基性部分Ｂから分離され、部分Ｂ及び積荷部分Ｃ（もしあれば）の侵入が細胞に入ることを可能にする前に、開裂されなければならない。リンカー領域は、存在し得る別のリンカーの塩基性部分Ｂ又は積荷部分Ｃのいずれかに独立して繋がり、及び所望される場合、２より多くのリンカー領域Ｘが含まれ得ることが、理解されるであろう。
２つ以上のＸのリンカーの組み合わせは、所望の細胞、組織、又は領域への分子の標的化及び送達を更に調節するために使用され得る。細胞外信号の組み合わせは、所望される場合、Ｘリンカーの開裂の特異性を広げる又は狭くするために使用される。多数のＸリンカーが平行に繋がれる場合、部分Ａが分子の残部から分離される前に各Ｘリンカーを開裂しなければならないため、開裂の特異性は狭くなる。多数のＸリンカーが連続して繋がれる場合、任意の１つのＸリンカー上での開裂が、分子の残部からの部分Ａの分離を可能にするため、開裂の特異性は広くなる。例えば、プロテアーゼ又は低酸素のいずれかを検知するため（即ち、プロテアーゼ又は低酸素のいずれかがの存在下でＸを開裂するため）、Ｘリンカーは、縦一列にプロテアーゼ感受性及び還元感受性の部位を置くように設計され、その結果、いずれかの開裂は、酸性部分Ａの分離を可能にするのに十分であろう。代替的に、プロテアーゼ及び低酸素の両方の存在を検知するため（即ち、プロテアーゼと低酸素の両方の存在下ではあるが、ほんの１つだけの存在下ではない状態でＸを開裂するため）、Ｘリンカーは、互いにジスルフィド結合される少なくとも１組のシステイン間にプロテアーゼ感受性部位を置くように設計される。その場合、プロテアーゼ開裂及びジスルフィド還元の両方は、部分Ａの分離を可能にするために必要である。
代表的な選択的な送達分子
本明細書には、特定の実施形態において、ＳＤＭ−１４に応じた選択的な送達分子が開示される。
本明細書には、特定の実施形態において、ＳＤＭ−１５に応じた選択的な送達分子が開示される。
本明細書には、特定の実施形態において、ＳＤＭ−２３に応じた選択的な送達分子が開示される。
本明細書には、特定の実施形態において、ＳＤＭ−２４に応じた選択的な送達分子が開示される。
本明細書には、特定の実施形態において、ＳＤＭ−２５に応じた選択的な送達分子が開示される。
本明細書には、特定の実施形態において、ＳＤＭ−２６に応じた選択的な送達分子が開示される。
本明細書には、特定の実施形態において、ＳＤＭ−２７に応じた選択的な送達分子が開示される。
本明細書には、特定の実施形態において、ＳＤＭ−３２に応じた選択的な送達分子が開示される。
本明細書には、特定の実施形態において、ＳＤＭ−３５に応じた選択的な送達分子が開示される。
本明細書には、特定の実施形態において、ペプチドＰ−３に応じたペプチドが開示される。
本明細書には、特定の実施形態において、ＳＤＭ−１４に応じた選択的な送達分子が開示される。
本明細書には、特定の実施形態において、ＳＤＭ−１５に応じた選択的な送達分子が開示される。
本明細書には、特定の実施形態において、ＳＤＭ−２３に応じた選択的な送達分子が開示される。
本明細書には、特定の実施形態において、ＳＤＭ−２４に応じた選択的な送達分子が開示される。
本明細書には、特定の実施形態において、ＳＤＭ−２５に応じた選択的な送達分子が開示される。
本明細書には、特定の実施形態において、ＳＤＭ−２６に応じた選択的な送達分子が開示される。
本明細書には、特定の実施形態において、ＳＤＭ−２７に応じた選択的な送達分子が開示される。
本明細書には、特定の実施形態において、ＳＤＭ−３２に応じた選択的な送達分子が開示される。
本明細書には、特定の実施形態において、ＳＤＭ−３５に応じた選択的な送達分子が開示される。
幾つかの実施形態において、選択的な送達分子は、ＳＤＭ−１、ＳＤＭ−２、ＳＤＭ−３、ＳＤＭ−４、ＳＤＭ−５、ＳＤＭ−６、ＳＤＭ−７、ＳＤＭ−８、ＳＤＭ−９、ＳＤＭ−１０、ＳＤＭ−１１、ＳＤＭ−１２、ＳＤＭ−１３、ＳＤＭ−１４、ＳＤＭ−１５、ＳＤＭ−１６、ＳＤＭ−１７、ＳＤＭ−１８、ＳＤＭ−１９、ＳＤＭ−２０、ＳＤＭ−２１、ＳＤＭ−２２、ＳＤＭ−２３、ＳＤＭ−２４、ＳＤＭ−２５、ＳＤＭ−２６、ＳＤＭ−２７、ＳＤＭ−２８、ＳＤＭ−２９、ＳＤＭ−３０、ＳＤＭ−３１、ＳＤＭ−３２、ＳＤＭ−３３、ＳＤＭ−３４、ＳＤＭ−３５、ＳＤＭ−３６、ＳＤＭ−３７、ＳＤＭ−３８、ＳＤＭ−３９、及びＳＤＭ−４０から選択される構造を有する。
更なる修飾
幾つかの実施形態において、本発明の標的分子は、ラベル化の多価及び親和性を増加させる高分子量分子に随意に共役される。幾つかの実施形態において、高分子量分子は、水溶性ポリマーである。適切な水溶性ポリマーの例は、限定されないが、ペプチド、サッカライド、ポリ（ビニル）、ポリ（エーテル）、ポリ（アミン）、ポリ（カルボン酸）などを含む。幾つかの実施形態において、水溶性ポリマーは、デキストラン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリオキシアルキルエン、ポリシアル酸、デンプン、又はヒドロキシエチルデンプンである。任意の適切な方法は、水溶性ポリマーにペプチドを共役させるために使用される（Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ Ｇ．， Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ２ｎｄ Ｅｄ．， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｉｎｃ． ２００８を参照）。
医薬組成物
本明細書には、特定の実施形態において、以下の構造を有する式Ｉの選択的な送達分子を含む、医薬組成物が開示される：
式中、
Ｘは、開裂可能なリンカーであり；
Ａは、５乃至９の酸性アミノ酸を含む配列を有するペプチドであり；
Ｂは、７乃至９の塩基性アミノ酸を含む配列を有するペプチドであり；
ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０乃至１のアミノ酸を含み；
Ｍは、高分子であり；及び
ＤＡ及びＤＢは各々独立して、造影剤及び治療薬（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）から選択され；及び
ここで、［ｃＭ−Ｍ］は、Ａ又はＸ上の任意の位置にて結合され、［ＤＡ−ｃＡ］は、Ａ上の任意のアミノ酸に結合され、［ｃＢ−ＤＢ］は、Ｂ上の任意のアミノ酸に結合される。
幾つかの実施形態において、Ａ及びＢは、等しい数の酸性及び塩基性のアミノ酸を有していない。幾つかの実施形態において、Ｂの塩基性アミノ酸の数は、Ａの酸性アミノ酸の数より多い。幾つかの実施形態において、Ａは、５又は９の連続するグルタミン酸を含むペプチドである。幾つかの実施形態において、Ｂは、８又は９の連続するアルギニンを含むペプチドである。幾つかの実施形態において、Ａは、５又は９の連続するグルタミン酸を含むペプチドであり、Ｂは、８又は９の連続するアルギニンを含むペプチドである。幾つかの実施形態において、Ａは、５の連続するグルタミン酸を含むペプチドであり、Ｂは、８の連続するアルギニンを含むペプチドである。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０乃至１のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、自然発生のアミノ酸又は非自然発生のアミノ酸から選択される。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、Ｄアミノ酸、Ｌアミノ酸、α−アミノ酸、β−アミノ酸、又はγ−アミノ酸から選択される。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸、及び、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する任意のアミノ酸から選択される。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、Ｄ−システイン、Ｄ−グルタミン酸、リジン、及びｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンから選択される。幾つかの実施形態において、ｃＢは、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＢは、Ｄ−システインである。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｄ−グルタミン酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡはリジンである。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する、任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンである。幾つかの実施形態において、Ｘは、プロテアーゼにより開裂可能である。幾つかの実施形態において、Ｘは、マトリックスメタロプロテアーゼによって開裂可能である。幾つかの実施形態において、Ｘは、ＭＭＰ２、ＭＭＰ７、ＭＭＰ９、又はＭＭＰ１４によって開裂可能なアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態において、Ｘはペプチド結合を含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、ＰＬＧＬＡＧ、ＰＬＧ−Ｃ（ｍｅ）−ＡＧ、ＲＰＬＡＬＷＲＳ、ＥＳＰＡＹＹＴＡ、ＤＰＲＳＦＬ、ＰＰＲＳＦＬ、ＲＬＱＬＫＬ、及びＲＬＱＬＫ（Ａｃ）から選択されるアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＰＬＧＬＡＧを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＰＬＧ−Ｃ（ｍｅ）−ＡＧを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＰＬＡＬＷＲＳを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＤＰＲＳＦＬを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＬＱＬＫＬを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＬＱＬＫ（Ａｃ）を含む。幾つかの実施形態において、Ｍは、タンパク質、天然ポリマー、合成ポリマー、又はデンドリマーから選択される。幾つかの実施形態において、Ｍは、デキストラン、ＰＥＧポリマー、アルブミン、又はその組み合わせから選択される。幾つかの実施形態において、ＭはＰＥＧである。幾つかの実施形態において、Ｍは、ＰＥＧ ５ｋＤａ、ＰＥＧ １２ｋＤａ、ＰＥＧ ２０ｋＤａ、ＰＥＧ ３０ｋＤａ、及びＰＥＧ４０ｋＤａから選択される。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、他のものと共にフォースター／蛍光共鳴エネルギー転移を受けることができる、１対のアクセプター及びドナーの蛍光部分である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＣｙ７である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＩＲＤｙｅ７５０である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＩＲＤｙｅ８００である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＩＣＧである。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、蛍光部分及び蛍光消光部分である。幾つかの実施形態において、式Ｉの分子は、ＳＤＭ−１４、ＳＤＭ−１５、ＳＤＭ−２３、ＳＤＭ−２４、ＳＤＭ−２５、ＳＤＭ−２６、ＳＤＭ−２７、ＳＤＭ−３２、又はＳＤＭ−３５である。
本明細書には、特定の実施形態において、以下の構造を有する式Ｉの選択的な送達分子を含む、医薬組成物が開示される：
式中、
Ｘは、開裂可能なリンカーであり；
Ａは、５乃至９の酸性アミノ酸を含む配列を有するペプチドであり；
Ｂは、７乃至９の塩基性アミノ酸を含む配列を有するペプチドであり；
ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０乃至１のアミノ酸を含み；
Ｍは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマーであり；及び
ＤＡ及びＤＢは各々独立して、造影剤であり；及び
ここで、［ｃＭ−Ｍ］は、Ａ又はＸ上の任意の位置にて結合され、［ＤＡ−ｃＡ］は、Ａ上の任意のアミノ酸に結合され、［ｃＢ−ＤＢ］は、Ｂ上の任意のアミノ酸に結合される。
幾つかの実施形態において、Ａ及びＢは、等しい数の酸性及び塩基性のアミノ酸を有していない。幾つかの実施形態において、Ｂの塩基性アミノ酸の数は、Ａの酸性アミノ酸の数より多い。幾つかの実施形態において、Ａは、５又は９の連続するグルタミン酸を含むペプチドである。幾つかの実施形態において、Ｂは、８又は９の連続するアルギニンを含むペプチドである。幾つかの実施形態において、Ａは、５又は９の連続するグルタミン酸を含むペプチドであり、Ｂは、８又は９の連続するアルギニンを含むペプチドである。幾つかの実施形態において、Ａは、５の連続するグルタミン酸を含むペプチドであり、Ｂは、８の連続するアルギニンを含むペプチドである。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０乃至１のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、自然発生のアミノ酸又は非自然発生のアミノ酸から選択される。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、Ｄアミノ酸、Ｌアミノ酸、α−アミノ酸、β−アミノ酸、又はγ−アミノ酸から選択される。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸、及び、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する任意のアミノ酸から選択される。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、Ｄ−システイン、Ｄ−グルタミン酸、リジン、及びｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンから選択される。幾つかの実施形態において、ｃＢは、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＢは、Ｄ−システインである。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｄ−グルタミン酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡはリジンである。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する、任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンである。幾つかの実施形態において、Ｘは、プロテアーゼにより開裂可能である。幾つかの実施形態において、Ｘは、マトリックスメタロプロテアーゼによって開裂可能である。幾つかの実施形態において、Ｘは、ＭＭＰ２、ＭＭＰ７、ＭＭＰ９、又はＭＭＰ１４によって開裂可能なアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態において、Ｘはペプチド結合を含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、ＰＬＧＬＡＧ、ＰＬＧ−Ｃ（ｍｅ）−ＡＧ、ＲＰＬＡＬＷＲＳ、ＥＳＰＡＹＹＴＡ、ＤＰＲＳＦＬ、ＰＰＲＳＦＬ、ＲＬＱＬＫＬ、及びＲＬＱＬＫ（Ａｃ）から選択されるアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＰＬＧＬＡＧを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＰＬＧ−Ｃ（ｍｅ）−ＡＧを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＰＬＡＬＷＲＳを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＤＰＲＳＦＬを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＰＰＲＳＦＬを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＬＱＬＫＬを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＬＱＬＫ（Ａｃ）を含む。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、他のものと共にフォースター／蛍光共鳴エネルギー転移を受けることができる、１対のアクセプター及びドナーの蛍光部分である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＣｙ７である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＩＲＤｙｅ７５０である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＩＲＤｙｅ８００である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＩＣＧである。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、蛍光部分及び蛍光消光部分である。幾つかの実施形態において、式Ｉの分子は、ＳＤＭ−１４、ＳＤＭ−１５、ＳＤＭ−２３、ＳＤＭ−２４、ＳＤＭ−２５、ＳＤＭ−２６、ＳＤＭ−２７、ＳＤＭ−３２、又はＳＤＭ−３５である。
本明細書には、特定の実施形態において、以下の構造を有する式Ｉの選択的な送達分子を含む、医薬組成物が開示される：
式中、
Ｘは、マトリックスメタロプロテアーゼによって開裂可能なペプチド結合であり；
Ａは、５又は９の連続するグルタミン酸を含む配列を有するペプチドであり；
Ｂは、８又は９の連続するアルギニンを含む配列を有するペプチドであり；
ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０乃至１のアミノ酸を含み；
Ｍは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマーであり；及び
ＤＡ及びＤＢは、他のものと共にフォースター／蛍光共鳴エネルギー転移を受けることができる、１対のアクセプター及びドナーの蛍光部分であり；及び
ここで、［ｃＭ−Ｍ］は、Ａ又はＸ上の任意の位置にて結合され、［ＤＡ−ｃＡ］は、Ａ上の任意のアミノ酸に結合され、［ｃＢ−ＤＢ］は、Ｂ上の任意のアミノ酸に結合される。
幾つかの実施形態において、Ａ及びＢは、等しい数の酸性及び塩基性のアミノ酸を有していない。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸、及び、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する任意のアミノ酸から選択される。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０乃至１のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、Ｄ−システイン、Ｄ−グルタミン酸、リジン、及びｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンから選択される。幾つかの実施形態において、ｃＢは、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＢは、Ｄ−システインである。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｄ−グルタミン酸である。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する、任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンである。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＰＬＧＬＡＧを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＰＬＧ−Ｃ（ｍｅ）−ＡＧを含む。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＣｙ７である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＣｙ７である。
本明細書には、特定の実施形態において、以下の構造を有する式Ｉの選択的な送達分子を含む、医薬組成物が開示される：
式中、
Ｘは、マトリックスメタロプロテアーゼによって開裂可能なペプチド結合であり；
Ａは、５の連続するグルタミン酸を含む配列を有するペプチドであり；
Ｂは、８の連続するアルギニンを含む配列を有するペプチドであり；
ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０乃至１のアミノ酸を含み；
Ｍは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマーであり；及び
ＤＡ及びＤＢは、他のものと共にフォースター／蛍光共鳴エネルギー転移を受けることができる、１対のアクセプター及びドナーの蛍光部分であり；及び
ここで、［ｃＭ−Ｍ］は、Ａ又はＸ上の任意の位置にて結合され、［ＤＡ−ｃＡ］は、Ａ上の任意のアミノ酸に結合され、［ｃＢ−ＤＢ］は、Ｂ上の任意のアミノ酸に結合される。
幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０乃至１のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸、及び、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する任意のアミノ酸から選択される。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、Ｄ−システイン、Ｄ−グルタミン酸、リジン、及びｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンから選択される。幾つかの実施形態において、ｃＢは、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＢは、Ｄ−システインである。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｄ−グルタミン酸である。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する、任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンである。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＰＬＧＬＡＧを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＰＬＧ−Ｃ（ｍｅ）−ＡＧを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＰＬＡＬＷＲＳを含む。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＣｙ７である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＩＲＤｙｅ７５０である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＩＲＤｙｅ８００である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＩＣＧである。
本明細書には、特定の実施形態において、以下の構造を有する式Ｉの選択的な送達分子を含む、医薬組成物が開示される：
式中、
Ｘは、マトリックスメタロプロテアーゼによって開裂可能なペプチド結合であり；
Ａは、９の連続するグルタミン酸を含む配列を有するペプチドであり；
Ｂは、９の連続するアルギニンを含む配列を有するペプチドであり；
ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０乃至１のアミノ酸を含み；
Ｍは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマーであり；及び
ＤＡ及びＤＢは、他のものと共にフォースター／蛍光共鳴エネルギー転移を受けることができる、１対のアクセプター及びドナーの蛍光部分であり；及び
ここで、［ｃＭ−Ｍ］は、Ａ又はＸ上の任意の位置にて結合され、［ＤＡ−ｃＡ］は、Ａ上の任意のアミノ酸に結合され、［ｃＢ−ＤＢ］は、Ｂ上の任意のアミノ酸に結合される。
幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０乃至１のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸、及び、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する任意のアミノ酸から選択される。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、Ｄ−システイン、Ｄ−グルタミン酸、リジン、及びｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンから選択される。幾つかの実施形態において、ｃＢは、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＢは、Ｄ−システインである。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｄ−グルタミン酸である。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する、任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンである。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＰＬＧＬＡＧを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＰＬＧ−Ｃ（ｍｅ）−ＡＧを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＰＬＡＬＷＲＳを含む。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＣｙ７である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＩＲＤｙｅ７５０である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＩＲＤｙｅ８００である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＩＣＧである。
本明細書には、特定の実施形態において、ＳＤＭ−１４に応じた選択的な送達分子を含む、医薬組成物が開示される。
本明細書には、特定の実施形態において、ＳＤＭ−１５に応じた選択的な送達分子を含む、医薬組成物が開示される。
本明細書には、特定の実施形態において、ＳＤＭ−２３に応じた選択的な送達分子を含む、医薬組成物が開示される。
本明細書には、特定の実施形態において、ＳＤＭ−２４に応じた選択的な送達分子を含む、医薬組成物が開示される。
本明細書には、特定の実施形態において、ＳＤＭ−２５に応じた選択的な送達分子を含む、医薬組成物が開示される。
本明細書には、特定の実施形態において、ＳＤＭ−２６に応じた選択的な送達分子を含む、医薬組成物が開示される。
本明細書には、特定の実施形態において、ＳＤＭ−２７に応じた選択的な送達分子を含む、医薬組成物が開示される。
本明細書には、特定の実施形態において、ＳＤＭ−３２に応じた選択的な送達分子を含む、医薬組成物が開示される。
本明細書には、特定の実施形態において、ＳＤＭ−３５に応じた選択的な送達分子を含む、医薬組成物が開示される。
本明細書には、特定の実施形態において、ＳＤＭ−１４に応じた選択的な送達分子が開示される。
本明細書には、特定の実施形態において、ＳＤＭ−１５に応じた選択的な送達分子が開示される。
本明細書には、特定の実施形態において、ＳＤＭ−２３に応じた選択的な送達分子が開示される。
本明細書には、特定の実施形態において、ＳＤＭ−２４に応じた選択的な送達分子が開示される。
本明細書には、特定の実施形態において、ＳＤＭ−２５に応じた選択的な送達分子が開示される。
本明細書には、特定の実施形態において、ＳＤＭ−２６に応じた選択的な送達分子が開示される。
本明細書には、特定の実施形態において、ＳＤＭ−２７に応じた選択的な送達分子が開示される。
本明細書には、特定の実施形態において、ＳＤＭ−３２に応じた選択的な送達分子が開示される。
本明細書には、特定の実施形態において、ＳＤＭ−３５に応じた選択的な送達分子が開示される。
本明細書の医薬組成物は、活性薬剤を医薬的に使用される製剤（ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ）へと処理するのを促進する賦形剤及び助剤を含む、１以上の生理学的に許容可能な担体を使用して、調剤され得る。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。本明細書に記載されている医薬品組成物の要約は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎの、文献「Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ （Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．： Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， １９９５）」、文献「Ｈｏｏｖｅｒ， Ｊｏｈｎ Ｅ．， Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５」、文献「Ｌｉｂｅｒｍａｎ， Ｈ．Ａ． ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ， Ｌ．， Ｅｄｓ．， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ．， １９８０」、及び文献「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ． （Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ， １９９９）」に見出される。
特定の実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物葉、薬学的に許容可能な希釈剤（複数）、賦形剤（複数）、又は担体（複数）を更に含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、他の医療薬剤又は医薬品、担体、アジュバント、例えば、防腐剤、安定化剤、湿潤剤又は乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、及び／又は緩衝液を含む。加えて、医薬組成物は、他の治療上価値のある物も含む。
特定の実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物は、非経口（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内、脊髄腔内、硝子体内、点滴、又は局所）の投与を含むが、これらに限定されない任意の適切な投与経路によって被験体に投与される。
筋肉内、皮下、腫瘍周囲、又は静脈内の注入に適切な製剤は、生理学的に許容可能な無菌の水性又は非水性の溶液、分散液、懸濁液又は乳剤、及び無菌の注入可能な溶液又は分散液への再構成のための無菌の粉末剤を含む。適切な水性及び非水性の担体、希釈剤、溶媒、又はビヒクルの例は、水、エタノール、ポリオール、（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、ｃｒｅｍｏｐｈｏｒなど）、それらの適切な混合物、植物油（オリーブ油など）、及びオレイン酸エチルなどの有機エステルを含む。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用、分散の場合に必要とされた粒径の維持、及び界面活性剤の使用によって、維持される。皮下注射に適した製剤は、保存料、湿潤剤、乳化剤、及び分配剤（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ ａｇｅｎｔ）などの随意の添加剤も含む。
静脈注射のために、活性薬剤は、水溶液中で、好ましくはハンク溶液、リンガー溶液、又は生理的食塩水のバッファーなどの生理学的に互換性をもつバッファー中で、随意に処方される。
非経口注入は、ボーラス注入又は持続注入に随意に関与する。注入用製剤は、ユニット投薬形態（例えば、アンプル）において、又は追加の保存料を伴う複数回用量容器において随意に提供される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物は、油性又は水性のビヒクル内で無菌の懸濁液、溶液又は乳剤のように、非経口注入に適した形態にあり、懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤などの調合剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔｓ）を含む。非経口投与のための医薬製剤は、水溶性形態の活性薬剤の水溶液を含む。加えて、懸濁液は、適切な油の注入懸濁液として随意に調製される。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に適した単位剤形である。単位剤形において、製剤は、本明細書に開示される活性薬剤の適量を含む単位用量に分割される。幾つかの実施形態において、ユニット投与は、製剤の離散量を含む包装の形にある。制限のない例は、包装された錠剤やカプセル剤、及びバイアル又はアンプルの中にある粉剤である。幾つかの実施形態において、水性懸濁液組成物は、単回用量の再密閉できない容器に包装される。或いは、複数回用量用の再密閉できる容器が使用され、この場合は、組成物中に保存剤を含むことが一般的である。ほんの一例ではあるが、非経口注入用の製剤は、添加保存料を備えた、単位剤形（アンプルを含むが、これに限定されない）、又は複数回用量容器に入れて提供される。
使用方法
式Ｉの選択的な送達分子は、治療剤及び／又は造影剤の特異的な細胞及び／又は組織への標的とされた送達を可能にする。分子は、細胞膜、細胞へのペプチドＢの取り込みを阻害する酸性ペプチド配列（Ａ）、特異的な条件下で開裂可能なリンカーＸ、ペプチドＡに結合する積荷部分（少なくともＤＡ及びＤＢ）、又はＸ及び高分子担体にわたって運ばれるように設計される、塩基性ペプチド配列（Ｂ）を含む。幾つかの実施形態において、リンカーＸリンカーの開裂は、ペプチドＡからペプチドＢを解放し、細胞膜にわたってペプチドＢ（及びそれに付けられた任意の積荷）の輸送を可能にする。幾つかの実施形態において、式Ｉの選択的な送達分子は、細胞組織に１つ以上の積荷（例えば、治療剤又は造影剤）の標的とされた送達を可能にする。
本明細書には、特定の実施形態において、積荷を対象の組織に送達する方法が開示され、該方法は、式Ｉの分子に対象の組織を接触させる工程を含み：
式中、
Ｘは、開裂可能なリンカーであり；
Ａは、５乃至９の酸性アミノ酸を含む配列を有するペプチドであり；
Ｂは、７乃至９の塩基性アミノ酸を含む配列を有するペプチドであり；
ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０乃至１のアミノ酸を含み；
Ｍは、高分子であり；及び
ＤＡ及びＤＢは各々独立して、造影剤及び治療薬から選択され；及び
ここで、［ｃＭ−Ｍ］は、Ａ又はＸ上の任意の位置にて結合され、［ＤＡ−ｃＡ］は、Ａ上の任意のアミノ酸に結合され、［ｃＢ−ＤＢ］は、Ｂ上の任意のアミノ酸に結合される。
幾つかの実施形態において、Ａ及びＢは、等しい数の酸性及び塩基性のアミノ酸を有していない。幾つかの実施形態において、Ｂの塩基性アミノ酸の数は、Ａの酸性アミノ酸の数より多い。幾つかの実施形態において、Ａは、５又は９の連続するグルタミン酸を含むペプチドである。幾つかの実施形態において、Ｂは、８又は９の連続するアルギニンを含むペプチドである。幾つかの実施形態において、Ａは、５又は９の連続するグルタミン酸を含むペプチドであり、Ｂは、８又は９の連続するアルギニンを含むペプチドである。幾つかの実施形態において、Ａは、５の連続するグルタミン酸を含むペプチドであり、Ｂは、８の連続するアルギニンを含むペプチドである。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０乃至１のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、自然発生のアミノ酸又は非自然発生のアミノ酸から選択される。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、Ｄアミノ酸、Ｌアミノ酸、α−アミノ酸、β−アミノ酸、又はγ−アミノ酸から選択される。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸、及び、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する任意のアミノ酸から選択される。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、Ｄ−システイン、Ｄ−グルタミン酸、リジン、及びｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンから選択される。幾つかの実施形態において、ｃＢは、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＢは、Ｄ−システインである。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｄ−グルタミン酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡはリジンである。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する、任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンである。幾つかの実施形態において、Ｘは、プロテアーゼにより開裂可能である。幾つかの実施形態において、Ｘは、マトリックスメタロプロテアーゼによって開裂可能である。幾つかの実施形態において、Ｘは、ＭＭＰ２、ＭＭＰ７、ＭＭＰ９、又はＭＭＰ１４によって開裂可能なアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態において、Ｘはペプチド結合を含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、ＰＬＧＬＡＧ、ＰＬＧ−Ｃ（ｍｅ）−ＡＧ、ＲＰＬＡＬＷＲＳ、ＥＳＰＡＹＹＴＡ、ＤＰＲＳＦＬ、ＰＰＲＳＦＬ、ＲＬＱＬＫＬ、及びＲＬＱＬＫ（Ａｃ）から選択されるアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＰＬＧＬＡＧを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＰＬＧ−Ｃ（ｍｅ）−ＡＧを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＰＬＡＬＷＲＳを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＤＰＲＳＦＬを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＬＱＬＫＬを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＬＱＬＫ（Ａｃ）を含む。幾つかの実施形態において、Ｍは、タンパク質、天然ポリマー、合成ポリマー、又はデンドリマーから選択される。幾つかの実施形態において、Ｍは、デキストラン、ＰＥＧポリマー、アルブミン、又はその組み合わせから選択される。幾つかの実施形態において、ＭはＰＥＧである。幾つかの実施形態において、Ｍは、ＰＥＧ ５ｋＤａ、ＰＥＧ １２ｋＤａ、ＰＥＧ ２０ｋＤａ、ＰＥＧ ３０ｋＤａ、及びＰＥＧ４０ｋＤａから選択される。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、他のものと共にフォースター／蛍光共鳴エネルギー転移を受けることができる、１対のアクセプター及びドナーの蛍光部分である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＣｙ７である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＩＲＤｙｅ７５０である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＩＲＤｙｅ８００である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＩＣＧである。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、蛍光部分及び蛍光消光部分である。幾つかの実施形態において、式Ｉの分子は、ＳＤＭ−１４、ＳＤＭ−１５、ＳＤＭ−２３、ＳＤＭ−２４、ＳＤＭ−２５、ＳＤＭ−２６、ＳＤＭ−２７、ＳＤＭ−３２、又はＳＤＭ−３５である。
本明細書には、特定の実施形態において、積荷を対象の組織に送達する方法が開示され、該方法は、式Ｉの分子に対象の組織を接触させる工程を含み：
式中、
Ｘは、開裂可能なリンカーであり；
Ａは、５乃至９の酸性アミノ酸を含む配列を有するペプチドであり；
Ｂは、７乃至９の塩基性アミノ酸を含む配列を有するペプチドであり；
ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０乃至１のアミノ酸を含み；
Ｍは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマーであり；及び
ＤＡ及びＤＢは各々独立して、造影剤及び治療剤から選択され；及び
ここで、［ｃＭ−Ｍ］は、Ａ又はＸ上の任意の位置にて結合され、［ＤＡ−ｃＡ］は、Ａ上の任意のアミノ酸に結合され、［ｃＢ−ＤＢ］は、Ｂ上の任意のアミノ酸に結合される。
幾つかの実施形態において、Ａ及びＢは、等しい数の酸性及び塩基性のアミノ酸を有していない。幾つかの実施形態において、Ｂの塩基性アミノ酸の数は、Ａの酸性アミノ酸の数より多い。幾つかの実施形態において、Ａは、５又は９の連続するグルタミン酸を含むペプチドである。幾つかの実施形態において、Ｂは、８又は９の連続するアルギニンを含むペプチドである。幾つかの実施形態において、Ａは、５又は９の連続するグルタミン酸を含むペプチドであり、Ｂは、８又は９の連続するアルギニンを含むペプチドである。幾つかの実施形態において、Ａは、５の連続するグルタミン酸を含むペプチドであり、Ｂは、８の連続するアルギニンを含むペプチドである。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０乃至１のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、自然発生のアミノ酸又は非自然発生のアミノ酸から選択される。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、Ｄアミノ酸、Ｌアミノ酸、α−アミノ酸、β−アミノ酸、又はγ−アミノ酸から選択される。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸、及び、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する任意のアミノ酸から選択される。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、Ｄ−システイン、Ｄ−グルタミン酸、リジン、及びｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンから選択される。幾つかの実施形態において、ｃＢは、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＢは、Ｄ−システインである。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｄ−グルタミン酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡはリジンである。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する、任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンである。幾つかの実施形態において、Ｘは、プロテアーゼにより開裂可能である。幾つかの実施形態において、Ｘは、マトリックスメタロプロテアーゼによって開裂可能である。幾つかの実施形態において、Ｘは、ＭＭＰ２、ＭＭＰ７、ＭＭＰ９、又はＭＭＰ１４によって開裂可能なアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態において、Ｘはペプチド結合を含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、ＰＬＧＬＡＧ、ＰＬＧ−Ｃ（ｍｅ）−ＡＧ、ＲＰＬＡＬＷＲＳ、ＥＳＰＡＹＹＴＡ、ＤＰＲＳＦＬ、ＰＰＲＳＦＬ、ＲＬＱＬＫＬ、及びＲＬＱＬＫ（Ａｃ）から選択されるアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＰＬＧＬＡＧを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＰＬＧ−Ｃ（ｍｅ）−ＡＧを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＰＬＡＬＷＲＳを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＤＰＲＳＦＬを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＰＰＲＳＦＬを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＬＱＬＫＬを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＬＱＬＫ（Ａｃ）を含む。
本明細書には、特定の実施形態において、積荷を対象の組織に送達する方法が開示され、該方法は、式Ｉの分子に対象の組織を接触させる工程を含み：
式中、
Ｘは、マトリックスメタロプロテアーゼによって開裂可能なペプチド結合であり；
Ａは、５又は９の連続するグルタミン酸を含む配列を有するペプチドであり；
Ｂは、８又は９の連続するアルギニンを含む配列を有するペプチドであり；
ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０乃至１のアミノ酸を含み；
Ｍは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマーであり；及び
ＤＡ及びＤＢは独立して、造影剤及び治療剤から選択され；及び
ここで、［ｃＭ−Ｍ］は、Ａ又はＸ上の任意の位置にて結合され、［ＤＡ−ｃＡ］は、Ａ上の任意のアミノ酸に結合され、［ｃＢ−ＤＢ］は、Ｂ上の任意のアミノ酸に結合される。
幾つかの実施形態において、Ａ及びＢは、等しい数の酸性及び塩基性のアミノ酸を有していない。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０乃至１のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸、及び、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する任意のアミノ酸から選択される。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、Ｄ−システイン、Ｄ−グルタミン酸、リジン、及びｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンから選択される。幾つかの実施形態において、ｃＢは、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＢは、Ｄ−システインである。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｄ−グルタミン酸である。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する、任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンである。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＰＬＧＬＡＧを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＰＬＧ−Ｃ（ｍｅ）−ＡＧを含む。
本明細書には、特定の実施形態において、積荷を対象の組織に送達する方法が開示され、該方法は、式Ｉの分子に対象の組織を接触させる工程を含み：
式中、
Ｘは、マトリックスメタロプロテアーゼによって開裂可能なペプチド結合であり；
Ａは、５の連続するグルタミン酸を含む配列を有するペプチドであり；
Ｂは、８の連続するアルギニンを含む配列を有するペプチドであり；
ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０乃至１のアミノ酸を含み；
Ｍは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマーであり；及び
ＤＡ及びＤＢは独立して、造影剤及び治療剤から選択され；及び
ここで、［ｃＭ−Ｍ］は、Ａ又はＸ上の任意の位置にて結合され、［ＤＡ−ｃＡ］は、Ａ上の任意のアミノ酸に結合され、［ｃＢ−ＤＢ］は、Ｂ上の任意のアミノ酸に結合される。
幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０乃至１のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸、及び、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する任意のアミノ酸から選択される。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、Ｄ−システイン、Ｄ−グルタミン酸、リジン、及びｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンから選択される。幾つかの実施形態において、ｃＢは、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＢは、Ｄ−システインである。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｄ−グルタミン酸である。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する、任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンである。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＰＬＧＬＡＧを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＰＬＧ−Ｃ（ｍｅ）−ＡＧを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＰＬＡＬＷＲＳを含む。
本明細書には、特定の実施形態において、積荷を対象の組織に送達する方法が開示され、該方法は、式Ｉの分子に対象の組織を接触させる工程を含み：
式中、
Ｘは、マトリックスメタロプロテアーゼによって開裂可能なペプチド結合であり；
Ａは、９の連続するグルタミン酸を含む配列を有するペプチドであり；
Ｂは、９の連続するアルギニンを含む配列を有するペプチドであり；
ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０乃至１のアミノ酸を含み；
Ｍは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマーであり；及び
ＤＡ及びＤＢは独立して、造影剤及び治療剤から選択され；及び
ここで、［ｃＭ−Ｍ］は、Ａ又はＸ上の任意の位置にて結合され、［ＤＡ−ｃＡ］は、Ａ上の任意のアミノ酸に結合され、［ｃＢ−ＤＢ］は、Ｂ上の任意のアミノ酸に結合される。
幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０乃至１のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸、及び、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する任意のアミノ酸から選択される。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、Ｄ−システイン、Ｄ−グルタミン酸、リジン、及びｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンから選択される。幾つかの実施形態において、ｃＢは、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＢは、Ｄ−システインである。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｄ−グルタミン酸である。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する、任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンである。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＰＬＧＬＡＧを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＰＬＧ−Ｃ（ｍｅ）−ＡＧを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＰＬＡＬＷＲＳを含む。
対象の組織
幾つかの実施形態において、対象の組織は、癌組織（又は癌）である。幾つかの実施形態において、癌組織は、乳癌組織、結腸癌組織、扁平上皮癌組織、前立腺癌組織、黒色腫組織、又は甲状腺癌組織である。幾つかの実施形態において、癌組織は、乳癌組織である。幾つかの実施形態において、癌組織は、結腸癌組織である。
幾つかの実施形態において、癌は、エイズ関連の癌（例えば、エイズ関連リンパ腫）、肛門癌、基底細胞癌、胆管癌（例えば、肝外）、膀胱癌、骨癌（骨肉腫及び悪性線維性組織球腫）、乳癌、子宮頚部癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌（例えば、子宮癌）、脳室上衣細胞腫、食道癌、眼癌（例えば、眼球内黒色腫及び網膜芽細胞腫）、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ （ｓｔｏｍａｃｈ） ｃａｎｃｅｒ）、胚細胞腫瘍（例えば、頭蓋外、性腺外、卵巣）、頭頚部癌、白血病、口唇癌及び口腔癌、肝臓癌、肺癌（例えば、肺小細胞癌、肺非小細胞癌、肺の腺癌、及び肺の扁平上皮癌）、卵巣癌、膵癌、下垂体腫瘍、前立腺癌、腎癌、皮膚癌、小腸癌、扁平上皮癌、精巣癌、咽喉癌、甲状腺癌、尿道癌、及び移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）である。
幾つかの実施形態において、癌は、リンパ系の癌（例えば、リンパ腫）である。
幾つかの実施形態において、癌はＢ細胞癌である。幾つかの実施形態において、癌は、Ｂ前駆細胞癌（例えば、前駆体Ｂリンパ芽球性白血病／リンパ腫）及び辺縁のＢ細胞癌（例えば、Ｂ細胞性慢性リンパ球性白血病／前リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（小さなリンパ球性の（ＳＬ）ＮＨＬ）、リンパ形質細胞様リンパ腫／免疫細胞腫、マントル細胞（ｍａｎｔｅｌ ｃｅｌｌ）細胞リンパ腫、濾胞中心リンパ腫、濾胞性リンパ腫（例えば、細胞学の等級：Ｉ（小型細胞）、ＩＩ（混合された小型と大型の細胞）、ＩＩＩ（大型細胞）及び／又は亜型：びまん性及び主に小型の細胞のタイプ）、低級／濾胞の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、中間の等級／濾胞のＮＨＬ、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（例えば、結節外（例えば、ＭＡＬＴ型＋／−単球様のＢ細胞）及び／又は結節性（例えば＋／−単球様のＢ細胞））、脾臓周辺帯リンパ腫（例えば＋／−絨毛状のリンパ球）、有毛細胞白血病、形質細胞腫／形質細胞性骨髄腫（例えば、骨髄腫及び多発性骨髄腫）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、原発性の縦隔の（チミン）Ｂ細胞リンパ腫）、中等級のびまん性ＮＨＬ、バーキットリンパ腫、高度のＢ細胞リンパ腫、バーキット様の高度の免疫芽細胞性ＮＨＬ、高度のリンパ芽球のＮＨＬ、高度の小型非分割細胞ＮＨＬ、巨大腫瘤病変ＮＨＬ、エイズ関連リンパ腫、及びヴァルデンストレームマクログロブリン血症）である。
幾つかの実施形態において、癌は、Ｔ細胞及び／又は推定上のＮＫ細胞の癌である。幾つかの実施形態において、癌は、Ｔ前駆細胞癌（前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病）及び辺縁のＴ細胞とＮＫ細胞癌（例えば、Ｔ細胞性慢性リンパ性白血病／前リンパ球性白血病、及び大型顆粒リンパ球白血病（ＬＧＬ）（例えば、Ｔ細胞型及び／又はＮＫ細胞型）、悪性皮膚Ｔ細胞リンパ腫（例えば、菌状息肉症／セザリー症候群）、不特定の原発性のＴ細胞性リンパ腫（例えば、細胞学のカテゴリ（例えば、中型の細胞、混合媒体、及び大型細胞）、大型細胞、リンパ上皮性細胞（ｌｙｍｐｈｏｅｐｉｔｈｅｌｏｉｄ ｃｅｌｌ）、亜型肝脾γδＴ細胞性リンパ腫、及び皮下脂膜炎性（ｐａｎｎｉｃｕｌｉｔｉｃなＴ細胞性リンパ腫）、血管免疫芽球性Ｔ細胞性リンパ腫（ＡＩＬＤ）、血管中心性リンパ腫、腸管Ｔ細胞性リンパ腫（例えば、＋／−関連する腸疾患）、成人Ｔ細胞リンパ腫／白血病（ＡＴＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）（例えば、ＣＤ３０＋、Ｔ細胞及びヌル細胞型）、未分化大細胞リンパ腫、及びホジキン様）である。
幾つかの実施形態において、癌はホジキン病である。
幾つかの実施形態において、癌は白血病である。幾つかの実施形態において、癌は、慢性骨髄性Ｉ型（顆粒白血球）白血病、慢性骨髄性、及び慢性リンパ性の白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、及び急性骨髄球性白血病（例えば、骨髄芽球、前骨髄球、骨髄単球性、単球、及び赤白血病）である。
幾つかの実施形態において、癌は液性腫瘍又はプラスマ細胞腫である。幾つかの実施形態において、癌は、髄外形質細胞腫、孤立性骨髄腫、及び多発性骨髄腫である。幾つかの実施形態において、プラスマ細胞腫は多発性骨髄腫である。
幾つかの実施形態において、癌は肺癌である。
幾つかの実施形態において、癌は前立腺癌である。幾つかの実施形態において、前立腺癌はアデノカルチノーマである。幾つかの実施形態において、前立腺癌は、肉腫、神経内分泌腫瘍、小細胞癌、腺管癌、又はリンパ腫である。幾つかの実施形態において、前立腺癌は、Ａ期前立腺癌（癌は、直腸の検査中に感じられない場合がある）である。幾つかの実施形態において、前立腺癌は、Ｂ期前立腺癌（即ち、腫瘍は、前立腺内のより多くの組織を含み、直腸の検査中に感じられる場合があり、又は高いＰＳＡレベルのために行われる生検により見出される）である。幾つかの実施形態において、前立腺癌は、Ｃ期前立腺癌（即ち、癌は前立腺の外部から近くの組織へ広がった）である。幾つかの実施形態において、前立腺癌はＤ期前立腺癌である。幾つかの実施形態において、前立腺癌は、アンドロゲン非依存性前立腺癌（ＡＩＰＣ）である。幾つかの実施形態において、前立腺癌は、アンドロゲン依存性前立腺癌である。幾つかの実施形態において、前立腺癌は、ホルモン療法では効果がない。幾つかの実施形態において、前立腺癌は、ホルモン療法では実質的に効果がない。幾つかの実施形態において、前立腺癌は、化学療法では効果がない。幾つかの実施形態において、前立腺癌は、転移性の前立腺癌である。幾つかの実施形態において、個体は、遺伝子、遺伝子突然変異、又は前立腺癌に関連する多型性（例えば、ＲＮＡＳＥＬ／ＨＰＣ１、ＥＬＡＣ２／ＨＰＣ２、ＳＲ−Ａ／ＭＳＲ１、ＣＨＥＫ２、ＢＲＣＡ２、ＰＯＮ１、ＯＧＧ１、ＭＩＣ−１、ＴＬＲ４、及びＰＴＥＮ）を有する、又は前立腺癌に関連した遺伝子の１つ以上の複本を有するヒトである。幾つかの実施形態において、前立腺癌はＨＥＲ２陽性である。幾つかの実施形態において、前立腺癌はＨＥＲ２陰性である。
幾つかの実施形態において、癌は転移しており、循環腫瘍細胞を特徴とする。
画像化の使用
式Ｉの選択的な送達分子は、特異的な細胞及び／又は組織（例えば、癌組織）への造影剤の標的とされた送達を可能にする。分子は、細胞膜にわたって運ばれる又は組織によって保持されるように設計される塩基性ペプチド配列（Ｂ）、ペプチドＢの細胞への取り込み及び保持を阻害する酸性ペプチド配列（Ａ）、特異的な条件下で開裂可能なリンカーＸ、ペプチドＡ及びＢ、又はＸに結合する造影部分（ｉｍａｇｉｎｇ ｍｏｉｅｔｉｅｓ）、及び高分子担体を含む。幾つかの実施形態において、リンカーＸリンカーの開裂は、ペプチドＡからペプチドＢを解放し、細胞膜にわたってペプチドＢ（及びそれに付けられた任意の造影部分）の輸送又はＢの組織への保持を可能にする。幾つかの実施形態において、式Ｉの選択的な送達分子は、１つ以上の造影剤の細胞又は組織への標的とされた送達を可能にする。幾つかの実施形態において、細胞又は組織への造影剤の標的とされた送達によって、医療の専門家が特異的な組織を視覚化／画像化することが可能となる。
本明細書には、特定の実施形態において、造影剤を対象の組織に送達する方法が開示され、該方法は、式Ｉの分子に対象の組織を接触させる工程を含み：
式中、
Ｘは、開裂可能なリンカーであり；
Ａは、５乃至９の酸性アミノ酸を含む配列を有するペプチドであり；
Ｂは、７乃至９の塩基性アミノ酸を含む配列を有するペプチドであり；
ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０乃至１のアミノ酸を含み；
Ｍは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマーであり；及び
ＤＡ及びＤＢは各々独立して、造影剤であり；及び
ここで、［ｃＭ−Ｍ］は、Ａ又はＸ上の任意の位置にて結合され、［ＤＡ−ｃＡ］は、Ａ上の任意のアミノ酸に結合され、［ｃＢ−ＤＢ］は、Ｂ上の任意のアミノ酸に結合される。
幾つかの実施形態において、Ａ及びＢは、等しい数の酸性及び塩基性のアミノ酸を有していない。幾つかの実施形態において、Ｂの塩基性アミノ酸の数は、Ａの酸性アミノ酸の数より多い。幾つかの実施形態において、Ａは、５又は９の連続するグルタミン酸を含むペプチドである。幾つかの実施形態において、Ｂは、８又は９の連続するアルギニンを含むペプチドである。幾つかの実施形態において、Ａは、５又は９の連続するグルタミン酸を含むペプチドであり、Ｂは、８又は９の連続するアルギニンを含むペプチドである。幾つかの実施形態において、Ａは、５の連続するグルタミン酸を含むペプチドであり、Ｂは、８の連続するアルギニンを含むペプチドである。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０乃至１のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、自然発生のアミノ酸又は非自然発生のアミノ酸から選択される。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、Ｄアミノ酸、Ｌアミノ酸、α−アミノ酸、β−アミノ酸、又はγ−アミノ酸から選択される。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸、及び、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する任意のアミノ酸から選択される。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、Ｄ−システイン、Ｄ−グルタミン酸、リジン、及びｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンから選択される。幾つかの実施形態において、ｃＢは、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＢは、Ｄ−システインである。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｄ−グルタミン酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡはリジンである。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する、任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンである。幾つかの実施形態において、Ｘは、プロテアーゼにより開裂可能である。幾つかの実施形態において、Ｘは、マトリックスメタロプロテアーゼによって開裂可能である。幾つかの実施形態において、Ｘは、ＭＭＰ２、ＭＭＰ７、ＭＭＰ９、又はＭＭＰ１４によって開裂可能なアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態において、Ｘはペプチド結合を含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、ＰＬＧＬＡＧ、ＰＬＧ−Ｃ（ｍｅ）−ＡＧ、ＲＰＬＡＬＷＲＳ、ＥＳＰＡＹＹＴＡ、ＤＰＲＳＦＬ、ＰＰＲＳＦＬ、ＲＬＱＬＫＬ、及びＲＬＱＬＫ（Ａｃ）から選択されるアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＰＬＧＬＡＧを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＰＬＧ−Ｃ（ｍｅ）−ＡＧを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＰＬＡＬＷＲＳを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＤＰＲＳＦＬを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＰＰＲＳＦＬを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＬＱＬＫＬを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＬＱＬＫ（Ａｃ）を含む。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、他のものと共にフォースター／蛍光共鳴エネルギー転移を受けることができる、１対のアクセプター及びドナーの蛍光部分である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＣｙ７である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＩＲＤｙｅ７５０である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＩＲＤｙｅ８００である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＩＣＧである。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、蛍光部分及び蛍光消光部分である。
本明細書には、特定の実施形態において、造影剤を対象の組織に送達する方法が開示され、該方法は、式Ｉの分子に対象の組織を接触させる工程を含み：
式中、
Ｘは、マトリックスメタロプロテアーゼによって開裂可能なペプチド結合であり；
Ａは、５又は９の連続するグルタミン酸を含む配列を有するペプチドであり；
Ｂは、８又は９の連続するアルギニンを含む配列を有するペプチドであり；
ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０乃至１のアミノ酸を含み；
Ｍは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマーであり；及び
ＤＡ及びＤＢは各々独立して、造影剤であり；及び
ここで、［ｃＭ−Ｍ］は、Ａ又はＸ上の任意の位置にて結合され、［ＤＡ−ｃＡ］は、Ａ上の任意のアミノ酸に結合され、［ｃＢ−ＤＢ］は、Ｂ上の任意のアミノ酸に結合される。
幾つかの実施形態において、Ａ及びＢは、等しい数の酸性及び塩基性のアミノ酸を有していない。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０乃至１のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸、及び、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する任意のアミノ酸から選択される。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、Ｄ−システイン、Ｄ−グルタミン酸、リジン、及びｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンから選択される。幾つかの実施形態において、ｃＢは、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＢは、Ｄ−システインである。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｄ−グルタミン酸である。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する、任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンである。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＰＬＡＬＷＲＳを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＤＰＲＳＦＬを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＰＰＲＳＦＬを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＬＱＬＫＬを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＬＱＬＫ（Ａｃ）を含む。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、他のものと共にフォースター／蛍光共鳴エネルギー転移を受けることができる、１対のアクセプター及びドナーの蛍光部分である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＣｙ７である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＩＲＤｙｅ７５０である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＩＲＤｙｅ８００である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＩＣＧである。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、蛍光部分及び蛍光消光部分である。
本明細書には、特定の実施形態において、造影剤を対象の組織に送達する方法が開示され、該方法は、式Ｉの分子に対象の組織を接触させる工程を含み：
式中、
Ｘは、マトリックスメタロプロテアーゼによって開裂可能なペプチド結合であり；
Ａは、５の連続するグルタミン酸を含む配列を有するペプチドであり；
Ｂは、８の連続するアルギニンを含む配列を有するペプチドであり；
ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０乃至１のアミノ酸を含み；
Ｍは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマーであり；及び
ＤＡ及びＤＢは各々独立して、造影剤であり；及び
ここで、［ｃＭ−Ｍ］は、Ａ又はＸ上の任意の位置にて結合され、［ＤＡ−ｃＡ］は、Ａ上の任意のアミノ酸に結合され、［ｃＢ−ＤＢ］は、Ｂ上の任意のアミノ酸に結合される。
幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０乃至１のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸、及び、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する任意のアミノ酸から選択される。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、Ｄ−システイン、Ｄ−グルタミン酸、リジン、及びｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンから選択される。幾つかの実施形態において、ｃＢは、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＢは、Ｄ−システインである。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｄ−グルタミン酸である。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する、任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンである。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＰＬＡＬＷＲＳを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＤＰＲＳＦＬを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＰＰＲＳＦＬを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＬＱＬＫＬを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＬＱＬＫ（Ａｃ）を含む。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、他のものと共にフォースター／蛍光共鳴エネルギー転移を受けることができる、１対のアクセプター及びドナーの蛍光部分である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＣｙ７である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＩＲＤｙｅ７５０である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＩＲＤｙｅ８００である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＩＣＧである。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、蛍光部分及び蛍光消光部分である。
本明細書には、特定の実施形態において、造影剤を対象の組織に送達する方法が開示され、該方法は、式Ｉの分子に対象の組織を接触させる工程を含み：
式中、
Ｘは、マトリックスメタロプロテアーゼによって開裂可能なペプチド結合であり；
Ａは、９の連続するグルタミン酸を含む配列を有するペプチドであり；
Ｂは、９の連続するアルギニンを含む配列を有するペプチドであり；
ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０乃至１のアミノ酸を含み；
Ｍは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマーであり；及び
ＤＡ及びＤＢは各々独立して、造影剤であり；及び
ここで、［ｃＭ−Ｍ］は、Ａ又はＸ上の任意の位置にて結合され、［ＤＡ−ｃＡ］は、Ａ上の任意のアミノ酸に結合され、［ｃＢ−ＤＢ］は、Ｂ上の任意のアミノ酸に結合される。
幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０乃至１のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸、及び、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する任意のアミノ酸から選択される。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、Ｄ−システイン、Ｄ−グルタミン酸、リジン、及びｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンから選択される。幾つかの実施形態において、ｃＢは、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＢは、Ｄ−システインである。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｄ−グルタミン酸である。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する、任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンである。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＰＬＡＬＷＲＳを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＤＰＲＳＦＬを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＰＰＲＳＦＬを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＬＱＬＫＬを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＬＱＬＫ（Ａｃ）を含む。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、他のものと共にフォースター／蛍光共鳴エネルギー転移を受けることができる、１対のアクセプター及びドナーの蛍光部分である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＣｙ７である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＩＲＤｙｅ７５０である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＩＲＤｙｅ８００である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＩＣＧである。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、蛍光部分及び蛍光消光部分である。
本明細書には、特定の実施形態において、他のものと共にフォースター／蛍光共鳴エネルギー転移を受けることができる、１対のアクセプター及びドナーの蛍光部分を、対象の組織に送達する方法が開示され、該方法は、式Ｉの分子に対象の組織を接触させる工程を含み：
式中、
Ｘは、開裂可能なリンカーであり；
Ａは、５乃至９の酸性アミノ酸を含む配列を有するペプチドであり；
Ｂは、７乃至９の塩基性アミノ酸を含む配列を有するペプチドであり；
ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０乃至１のアミノ酸を含み；
Ｍは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマーであり；及び
ＤＡ及びＤＢは、他のものと共にフォースター／蛍光共鳴エネルギー転移を受けることができる、１対のアクセプター及びドナーの蛍光部分であり；及び
ここで、［ｃＭ−Ｍ］は、Ａ又はＸ上の任意の位置にて結合され、［ＤＡ−ｃＡ］は、Ａ上の任意のアミノ酸に結合され、［ｃＢ−ＤＢ］は、Ｂ上の任意のアミノ酸に結合される。
幾つかの実施形態において、Ａ及びＢは、等しい数の酸性及び塩基性のアミノ酸を有していない。幾つかの実施形態において、Ｂの塩基性アミノ酸の数は、Ａの酸性アミノ酸の数より多い。幾つかの実施形態において、Ａは、５又は９の連続するグルタミン酸を含むペプチドである。幾つかの実施形態において、Ｂは、８又は９の連続するアルギニンを含むペプチドである。幾つかの実施形態において、Ａは、５又は９の連続するグルタミン酸を含むペプチドであり、Ｂは、８又は９の連続するアルギニンを含むペプチドである。幾つかの実施形態において、Ａは、５の連続するグルタミン酸を含むペプチドであり、Ｂは、８の連続するアルギニンを含むペプチドである。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０乃至１のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、自然発生のアミノ酸又は非自然発生のアミノ酸から選択される。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、Ｄアミノ酸、Ｌアミノ酸、α−アミノ酸、β−アミノ酸、又はγ−アミノ酸から選択される。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸、及び、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する任意のアミノ酸から選択される。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、Ｄ−システイン、Ｄ−グルタミン酸、リジン、及びｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンから選択される。幾つかの実施形態において、ｃＢは、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＢは、Ｄ−システインである。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｄ−グルタミン酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡはリジンである。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する、任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンである。幾つかの実施形態において、Ｘは、プロテアーゼにより開裂可能である。幾つかの実施形態において、Ｘは、マトリックスメタロプロテアーゼによって開裂可能である。幾つかの実施形態において、Ｘは、ＭＭＰ２、ＭＭＰ７、ＭＭＰ９、又はＭＭＰ１４によって開裂可能なアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態において、Ｘはペプチド結合を含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、ＰＬＧＬＡＧ、ＰＬＧ−Ｃ（ｍｅ）−ＡＧ、ＲＰＬＡＬＷＲＳ、ＥＳＰＡＹＹＴＡ、ＤＰＲＳＦＬ、ＰＰＲＳＦＬ、ＲＬＱＬＫＬ、及びＲＬＱＬＫ（Ａｃ）から選択されるアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＰＬＧＬＡＧを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＰＬＧ−Ｃ（ｍｅ）−ＡＧを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＰＬＡＬＷＲＳを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＤＰＲＳＦＬを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＰＰＲＳＦＬを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＬＱＬＫＬを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＬＱＬＫ（Ａｃ）を含む。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、他のものと共にフォースター／蛍光共鳴エネルギー転移を受けることができる、１対のアクセプター及びドナーの蛍光部分である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＣｙ７である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＩＲＤｙｅ７５０である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＩＲＤｙｅ８００である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＩＣＧである。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、蛍光部分及び蛍光消光部分である。
本明細書には、特定の実施形態において、他のものと共にフォースター／蛍光共鳴エネルギー転移を受けることができる、１対のアクセプター及びドナーの蛍光部分を、対象の組織に送達する方法が開示され、該方法は、式Ｉの分子に対象の組織を接触させる工程を含み：
式中、
Ｘは、マトリックスメタロプロテアーゼによって開裂可能なペプチド結合であり；
Ａは、５又は９の連続するグルタミン酸を含む配列を有するペプチドであり；
Ｂは、８又は９の連続するアルギニンを含む配列を有するペプチドであり；
ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０乃至１のアミノ酸を含み；
Ｍは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマーであり；及び
ＤＡ及びＤＢは、他のものと共にフォースター／蛍光共鳴エネルギー転移を受けることができる、１対のアクセプター及びドナーの蛍光部分であり；及び
ここで、［ｃＭ−Ｍ］は、Ａ又はＸ上の任意の位置にて結合され、［ＤＡ−ｃＡ］は、Ａ上の任意のアミノ酸に結合され、［ｃＢ−ＤＢ］は、Ｂ上の任意のアミノ酸に結合される。
幾つかの実施形態において、Ａ及びＢは、等しい数の酸性及び塩基性のアミノ酸を有していない。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０乃至１のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸、及び、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する任意のアミノ酸から選択される。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、Ｄ−システイン、Ｄ−グルタミン酸、リジン、及びｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンから選択される。幾つかの実施形態において、ｃＢは、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＢは、Ｄ−システインである。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｄ−グルタミン酸である。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する、任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンである。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＰＬＡＬＷＲＳを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＤＰＲＳＦＬを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＰＰＲＳＦＬを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＬＱＬＫＬを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＬＱＬＫ（Ａｃ）を含む。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＣｙ７である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＣｙ７である。
本明細書には、特定の実施形態において、他のものと共にフォースター／蛍光共鳴エネルギー転移を受けることができる、１対のアクセプター及びドナーの蛍光部分を、対象の組織に送達する方法が開示され、該方法は、式Ｉの分子に対象の組織を接触させる工程を含み：
式中、
Ｘは、マトリックスメタロプロテアーゼによって開裂可能なペプチド結合であり；
Ａは、５の連続するグルタミン酸を含む配列を有するペプチドであり；
Ｂは、８の連続するアルギニンを含む配列を有するペプチドであり；
ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０乃至１のアミノ酸を含み；
Ｍは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマーであり；及び
ＤＡ及びＤＢは、他のものと共にフォースター／蛍光共鳴エネルギー転移を受けることができる、１対のアクセプター及びドナーの蛍光部分であり；及び
ここで、［ｃＭ−Ｍ］は、Ａ又はＸ上の任意の位置にて結合され、［ＤＡ−ｃＡ］は、Ａ上の任意のアミノ酸に結合され、［ｃＢ−ＤＢ］は、Ｂ上の任意のアミノ酸に結合される。
幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０乃至１のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸、及び、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する任意のアミノ酸から選択される。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、Ｄ−システイン、Ｄ−グルタミン酸、リジン、及びｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンから選択される。幾つかの実施形態において、ｃＢは、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＢは、Ｄ−システインである。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｄ−グルタミン酸である。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する、任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンである。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＰＬＡＬＷＲＳを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＤＰＲＳＦＬを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＰＰＲＳＦＬを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＬＱＬＫＬを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＬＱＬＫ（Ａｃ）を含む。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＣｙ７である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＩＲＤｙｅ７５０である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＩＲＤｙｅ８００である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＩＣＧである。
本明細書には、特定の実施形態において、他のものと共にフォースター／蛍光共鳴エネルギー転移を受けることができる、１対のアクセプター及びドナーの蛍光部分を、対象の組織に送達する方法が開示され、該方法は、式Ｉの分子に対象の組織を接触させる工程を含み：
式中、
Ｘは、マトリックスメタロプロテアーゼによって開裂可能なペプチド結合であり；
Ａは、９の連続するグルタミン酸を含む配列を有するペプチドであり；
Ｂは、９の連続するアルギニンを含む配列を有するペプチドであり；
ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０乃至１のアミノ酸を含み；
Ｍは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマーであり；及び
ＤＡ及びＤＢは、他のものと共にフォースター／蛍光共鳴エネルギー転移を受けることができる、１対のアクセプター及びドナーの蛍光部分であり；及び
ここで、［ｃＭ−Ｍ］は、Ａ又はＸ上の任意の位置にて結合され、［ＤＡ−ｃＡ］は、Ａ上の任意のアミノ酸に結合され、［ｃＢ−ＤＢ］は、Ｂ上の任意のアミノ酸に結合される。
幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸、及び、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する任意のアミノ酸から選択される。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０乃至１のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、Ｄ−システイン、Ｄ−グルタミン酸、リジン、及びｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンから選択される。幾つかの実施形態において、ｃＢは、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＢは、Ｄ−システインである。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｄ−グルタミン酸である。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する、任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンである。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＰＬＡＬＷＲＳを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＤＰＲＳＦＬを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＰＰＲＳＦＬを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＬＱＬＫＬを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＬＱＬＫ（Ａｃ）を含む。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＣｙ７である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＩＲＤｙｅ７５０である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＩＲＤｙｅ８００である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＩＣＧである。
本明細書には、特定の実施形態において、他のものと共にフォースター／蛍光共鳴エネルギー転移を受けることができる、１対のアクセプター及びドナーの蛍光部分を、対象の組織に送達する方法が開示され、該方法は、対象の組織をＳＤＭ−１４に接触させる工程を含む。
本明細書には、特定の実施形態において、他のものと共にフォースター／蛍光共鳴エネルギー転移を受けることができる、１対のアクセプター及びドナーの蛍光部分を、対象の組織に送達する方法が開示され、該方法は、対象の組織をＳＤＭ−１５に接触させる工程を含む。
本明細書には、特定の実施形態において、他のものと共にフォースター／蛍光共鳴エネルギー転移を受けることができる、１対のアクセプター及びドナーの蛍光部分を、対象の組織に送達する方法が開示され、該方法は、対象の組織をＳＤＭ−２３に接触させる工程を含む。
本明細書には、特定の実施形態において、他のものと共にフォースター／蛍光共鳴エネルギー転移を受けることができる、１対のアクセプター及びドナーの蛍光部分を、対象の組織に送達する方法が開示され、該方法は、対象の組織をＳＤＭ−２４に接触させる工程を含む。
本明細書には、特定の実施形態において、他のものと共にフォースター／蛍光共鳴エネルギー転移を受けることができる、１対のアクセプター及びドナーの蛍光部分を、対象の組織に送達する方法が開示され、該方法は、対象の組織をＳＤＭ−２５に接触させる工程を含む。
本明細書には、特定の実施形態において、他のものと共にフォースター／蛍光共鳴エネルギー転移を受けることができる、１対のアクセプター及びドナーの蛍光部分を、対象の組織に送達する方法が開示され、該方法は、対象の組織をＳＤＭ−２６に接触させる工程を含む。
本明細書には、特定の実施形態において、他ｏのものによりフォースター／蛍光共鳴エネルギー転移を受けることができる、１対のアクセプター及びドナーの蛍光部分を、対象の組織に送達する方法が開示され、該方法は、対象の組織をＳＤＭ−２７に接触させる工程を含む。
本明細書には、特定の実施形態において、他のものと共にフォースター／蛍光共鳴エネルギー転移を受けることができる、１対のアクセプター及びドナーの蛍光部分を、対象の組織に送達する方法が開示され、該方法は、対象の組織をＳＤＭ−３２に接触させる工程を含む。
本明細書には、特定の実施形態において、他のものと共にフォースター／蛍光共鳴エネルギー転移を受けることができる、１対のアクセプター及びドナーの蛍光部分を、対象の組織に送達する方法が開示され、該方法は、対象の組織をＳＤＭ−３５に接触させる工程を含む。
本明細書には、特定の実施形態において、個体における対象の組織を視覚化する方法が開示され、該方法は：
（ａ）個体における対象の組織に局在化する式Ｉの分子を投与する工程を含み、
式中、
Ｘは、開裂可能なリンカーであり；
Ａは、５乃至９の酸性アミノ酸を含む配列を有するペプチドであり；
Ｂは、７乃至９の塩基性アミノ酸を含む配列を有するペプチドであり；
ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０乃至１のアミノ酸を含み；
Ｍは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマーであり；及び
ＤＡ及びＤＢは各々独立して、造影剤であり；及び
ここで、［ｃＭ−Ｍ］は、Ａ又はＸ上の任意の位置にて結合され、［ＤＡ−ｃＡ］は、Ａ上の任意のアミノ酸に結合され、［ｃＢ−ＤＢ］は、Ｂ上の任意のアミノ酸に結合され；
及び前記方法は、（ｂ）造影剤の少なくとも１つを視覚化する工程を含む。
幾つかの実施形態において、組織は、膵癌である。幾つかの実施形態において、癌組織は、乳癌組織、結腸直腸癌組織、扁平上皮癌組織、前立腺癌組織、黒色腫組織、又は甲状腺癌組織である。幾つかの実施形態において、癌細胞又は組織は、乳癌組織である。幾つかの実施形態において、癌細胞又は組織は、結腸癌組織である。幾つかの実施形態において、方法は、個体から対象の組織を外科的に取り除く工程をさらに含む。幾つかの実施形態において、対象の組織を囲む外科的縁が、減少する。幾つかの実施形態において、方法は、対象の除去された細胞又は組織から組織サンプルを調製する工程をさらに含む。幾つかの実施形態において、方法は、癌組織を段階化する工程を更に含む。幾つかの実施形態において、Ａ及びＢは、等しい数の酸性及び塩基性のアミノ酸を有していない。幾つかの実施形態において、Ｂの塩基性アミノ酸の数は、Ａの酸性アミノ酸の数より多い。幾つかの実施形態において、Ａは、５又は９の連続するグルタミン酸を含むペプチドである。幾つかの実施形態において、Ｂは、８又は９の連続するアルギニンを含むペプチドである。幾つかの実施形態において、Ａは、５又は９の連続するグルタミン酸を含むペプチドであり、Ｂは、８又は９の連続するアルギニンを含むペプチドである。幾つかの実施形態において、Ａは、５の連続するグルタミン酸を含むペプチドであり、Ｂは、８の連続するアルギニンを含むペプチドである。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０乃至１のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、自然発生のアミノ酸又は非自然発生のアミノ酸から選択される。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、Ｄアミノ酸、Ｌアミノ酸、α−アミノ酸、β−アミノ酸、又はγ−アミノ酸から選択される。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸、及び、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する任意のアミノ酸から選択される。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、Ｄ−システイン、Ｄ−グルタミン酸、リジン、及びｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンから選択される。幾つかの実施形態において、ｃＢは、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＢは、Ｄ−システインである。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｄ−グルタミン酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡはリジンである。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する、任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンである。幾つかの実施形態において、Ｘは、プロテアーゼにより開裂可能である。幾つかの実施形態において、Ｘは、マトリックスメタロプロテアーゼによって開裂可能である。幾つかの実施形態において、Ｘは、ＭＭＰ２、ＭＭＰ７、ＭＭＰ９、又はＭＭＰ１４によって開裂可能なアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態において、Ｘはペプチド結合を含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、ＰＬＧＬＡＧ、ＰＬＧ−Ｃ（ｍｅ）−ＡＧ、ＲＰＬＡＬＷＲＳ、ＥＳＰＡＹＹＴＡ、ＤＰＲＳＦＬ、ＰＰＲＳＦＬ、ＲＬＱＬＫＬ、及びＲＬＱＬＫ（Ａｃ）から選択されるアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＰＬＧＬＡＧを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＰＬＧ−Ｃ（ｍｅ）−ＡＧを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＰＬＡＬＷＲＳを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＤＰＲＳＦＬを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＰＰＲＳＦＬを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＬＱＬＫＬを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＬＱＬＫ（Ａｃ）を含む。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、他のものと共にフォースター／蛍光共鳴エネルギー転移を受けることができる、１対のアクセプター及びドナーの蛍光部分である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＣｙ７である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＩＲＤｙｅ７５０である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＩＲＤｙｅ８００である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＩＣＧである。幾つかの実施形態において、方法は、ＤＡとＤＢの間のフォースター／蛍光エネルギー転移を視覚化する工程をさらに含む。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、蛍光部分及び蛍光消光部分である。幾つかの実施形態において、分子は、ＳＤＭ−１４、ＳＤＭ−１５、ＳＤＭ−２３、ＳＤＭ−２４、ＳＤＭ−２５、ＳＤＭ−２６、ＳＤＭ−２７、ＳＤＭ−３２、及びＳＤＭ−３５から選択される。
本明細書には、特定の実施形態において、個体における対象の組織を視覚化する方法が開示され、該方法は：
（ａ）個体における対象の組織に局在化する式Ｉの分子を投与する工程を含み、
式中、
Ｘは、マトリックスメタロプロテアーゼによって開裂可能なペプチド結合であり；
Ａは、５又は９の連続するグルタミン酸を含む配列を有するペプチドであり；
Ｂは、８又は９の連続するアルギニンを含む配列を有するペプチドであり；
ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０乃至１のアミノ酸を含み；
Ｍは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマーであり；及び
ＤＡ及びＤＢは、他のものと共にフォースター／蛍光共鳴エネルギー転移を受けることができる、１対のアクセプター及びドナーの蛍光部分であり；及び
ここで、［ｃＭ−Ｍ］は、Ａ又はＸ上の任意の位置にて結合され、［ＤＡ−ｃＡ］は、Ａ上の任意のアミノ酸に結合され、［ｃＢ−ＤＢ］は、Ｂ上の任意のアミノ酸に結合され；及び
前記方法は、（ｂ）造影剤の少なくとも１つを視覚化する工程を含む。
幾つかの実施形態において、Ａ及びＢは、等しい数の酸性及び塩基性のアミノ酸を有していない。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０乃至１のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸、及び、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する任意のアミノ酸から選択される。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、Ｄ−システイン、Ｄ−グルタミン酸、リジン、及びｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンから選択される。幾つかの実施形態において、ｃＢは、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＢは、Ｄ−システインである。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｄ−グルタミン酸である。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する、任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンである。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＰＬＡＬＷＲＳを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＤＰＲＳＦＬを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＰＰＲＳＦＬを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＬＱＬＫＬを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＬＱＬＫ（Ａｃ）を含む。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＣｙ７である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＣｙ７である。
本明細書には、特定の実施形態において、個体における対象の組織を視覚化する方法が開示され、該方法は：
（ａ）個体における対象の組織に局在化する式Ｉの分子を投与する工程を含み、
式中、
Ｘは、マトリックスメタロプロテアーゼによって開裂可能なペプチド結合であり；
Ａは、５の連続するグルタミン酸を含む配列を有するペプチドであり；
Ｂは、８の連続するアルギニンを含む配列を有するペプチドであり；
ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０乃至１のアミノ酸を含み；
Ｍは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマーであり；及び
ＤＡ及びＤＢは、他のものと共にフォースター／蛍光共鳴エネルギー転移を受けることができる、１対のアクセプター及びドナーの蛍光部分であり；及び
ここで、［ｃＭ−Ｍ］は、Ａ又はＸ上の任意の位置にて結合され、［ＤＡ−ｃＡ］は、Ａ上の任意のアミノ酸に結合され、［ｃＢ−ＤＢ］は、Ｂ上の任意のアミノ酸に結合され；及び
前記方法は、（ｂ）造影剤の少なくとも１つを視覚化する工程を含む。
幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０乃至１のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸、及び、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する任意のアミノ酸から選択される。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、Ｄ−システイン、Ｄ−グルタミン酸、リジン、及びｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンから選択される。幾つかの実施形態において、ｃＢは、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＢは、Ｄ−システインである。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｄ−グルタミン酸である。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する、任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンである。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＰＬＡＬＷＲＳを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＤＰＲＳＦＬを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＰＰＲＳＦＬを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＬＱＬＫＬを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＬＱＬＫ（Ａｃ）を含む。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＣｙ７である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＩＲＤｙｅ７５０である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＩＲＤｙｅ８００である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＩＣＧである。
本明細書には、特定の実施形態において、個体における対象の組織を視覚化する方法が開示され、該方法は：
（ａ）個体における対象の組織に局在化する式Ｉの分子を投与する工程を含み：
式中、
Ｘは、マトリックスメタロプロテアーゼによって開裂可能なペプチド結合であり；
Ａは、９の連続するグルタミン酸を含む配列を有するペプチドであり；
Ｂは、９の連続するアルギニンを含む配列を有するペプチドであり；
ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０乃至１のアミノ酸を含み；
Ｍは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマーであり；及び
ＤＡ及びＤＢは、他のものと共にフォースター／蛍光共鳴エネルギー転移を受けることができる、１対のアクセプター及びドナーの蛍光部分であり；及び
ここで、［ｃＭ−Ｍ］は、Ａ又はＸ上の任意の位置にて結合され、［ＤＡ−ｃＡ］は、Ａ上の任意のアミノ酸に結合され、［ｃＢ−ＤＢ］は、Ｂ上の任意のアミノ酸に結合され；及び
前記方法は、（ｂ）造影剤の少なくとも１つを視覚化する工程を含む。
幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０乃至１のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸、及び、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する任意のアミノ酸から選択される。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、Ｄ−システイン、Ｄ−グルタミン酸、リジン、及びｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンから選択される。幾つかの実施形態において、ｃＢは、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＢは、Ｄ−システインである。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｄ−グルタミン酸である。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する、任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンである。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＰＬＡＬＷＲＳを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＤＰＲＳＦＬを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＰＰＲＳＦＬを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＬＱＬＫＬを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＬＱＬＫ（Ａｃ）を含む。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＣｙ７である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＩＲＤｙｅ７５０である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＩＲＤｙｅ８００である。幾つかの実施形態において、ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ５及びＩＣＧである。
本明細書には、特定の実施形態において、個体における対象の組織を視覚化する方法が開示され、該方法は、（ａ）個体にＳＤＭ−１４を投与する工程、及び（ｂ）造影剤の少なくとも１つを視覚化する工程を含む。
本明細書には、特定の実施形態において、個体における対象の組織を視覚化する方法が開示され、該方法は、（ａ）個体にＳＤＭ−１５を投与する工程、及び（ｂ）造影剤の少なくとも１つを視覚化する工程を含む。
本明細書には、特定の実施形態において、個体における対象の組織を視覚化する方法が開示され、該方法は、（ａ）個体にＳＤＭ−２３を投与する工程、及び（ｂ）造影剤の少なくとも１つを視覚化する工程を含む。
本明細書には、特定の実施形態において、個体における対象の組織を視覚化する方法が開示され、該方法は、（ａ）個体にＳＤＭ−２４を投与する工程、及び（ｂ）造影剤の少なくとも１つを視覚化する工程を含む。
本明細書には、特定の実施形態において、個体における対象の組織を視覚化する方法が開示され、該方法は、（ａ）個体にＳＤＭ−２５を投与する工程、及び（ｂ）造影剤の少なくとも１つを視覚化する工程を含む。
本明細書には、特定の実施形態において、個体における対象の組織を視覚化する方法が開示され、該方法は、（ａ）個体にＳＤＭ−２６を投与する工程、及び（ｂ）造影剤の少なくとも１つを視覚化する工程を含む。
本明細書には、特定の実施形態において、個体における対象の組織を視覚化する方法が開示され、該方法は、（ａ）個体にＳＤＭ−２７を投与する工程、及び（ｂ）造影剤の少なくとも１つを視覚化する工程を含む。
本明細書には、特定の実施形態において、個体における対象の組織を視覚化する方法が開示され、該方法は、（ａ）個体にＳＤＭ−３２を投与する工程、及び（ｂ）造影剤の少なくとも１つを視覚化する工程を含む。
本明細書には、特定の実施形態において、個体における対象の組織を視覚化する方法が開示され、該方法は、（ａ）個体にＳＤＭ−３５を投与する工程、及び（ｂ）造影剤の少なくとも１つを視覚化する工程を含む。
幾つかの実施形態において、造影剤の細胞又は組織への標的とされた送達によって、医療の専門家が特異的な組織（例えば、癌組織）を視覚化／画像化することが可能となる。幾つかの実施形態において、造影剤の細胞又は組織への標的とされた送達によって、医療の専門家が対象の組織（例えば、癌組織）を除去（又は、外科的に切除）することが可能となる。幾つかの実施形態において、造影剤の細胞又は組織への標的とされた送達によって、外科的縁の減少と共に、医療の専門家が特異的な組織（例えば、癌組織）を除去（又は、外科的に切除）することが可能となる。幾つかの実施形態において、造影剤の細胞又は組織への標的とされた送達によって、医療の専門家が腫瘍／癌組織を除去（又は、外科的に切除）し、腫瘍／癌組織の幾つかが除去されないという可能性を減少させることが可能となる。幾つかの実施形態において、造影剤の細胞又は組織への標的とされた送達によって、医療の専門家が腫瘍／癌組織を最大限に減量させることが可能となる。幾つかの実施形態において、造影剤の癌性の乳房組織への標的とされた送達は、不必要な手術及び再手術の可能性を減少させる。
幾つかの実施形態において、造影剤の細胞又は組織への標的とされた送達によって、医療の専門家が、対象の組織（例えば、癌組織）をより正確に試料採取（例えば、生検（例えば切除生検、切開生検、吸引生検、又は針生検））することが可能となる。幾つかの実施形態において、造影剤の細胞又は組織への標的とされた送達によって、医療の専門家が、健康な組織を含む切除された組織内で、特異的な組織（例えば、癌組織）を視覚化／画像化することが可能となる。標的組織（例えば、癌組織）の識別を可能にすることにより、病理学者を病理学的評価の領域へと導くことができ、病理学者が不健康な組織（例えば、癌組織）を見逃し、偽陰性をもたらす健康な組織を試料採取する可能性を減らす。幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物の使用後に除去される組織（例えば、癌組織）は、病的状態の切片又はスライドを調製するために使用される。幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物の使用後に除去される癌組織は、化学式Ｉの化合物の以下の使用を取り除いた、組織を悪性又は良性と診断するために使用される、病的状態の切片又はスライドを調製するために使用される。
幾つかの実施形態において、造影剤の癌の乳房組織への標的とされた送達によって、医療の専門家が医学的処置決定を可能にする癌を、正確に段階分けすることが可能となる。幾つかの実施形態において、造影剤の癌組織への標的とされた送達によって、医療の専門家が腫瘍（癌組織）の大きさ又は癌組織の拡大（例えば、転移性病巣）を観察することが可能となる。幾つかの実施形態において、造影剤の細胞又は組織への標的とされた送達によって、医療の専門家が効果的な処置レジメンを設計することが可能となる。
幾つかの実施形態において、造影剤を含む式Ｉに応じた選択的な送達分子が、指導された手術において利用される。幾つかの実施形態において、選択的な送達分子は、癌、又はアップレギュレートされたプロテアーゼ活性を伴う他の病理学的組織（例えば、炎症反応を受ける組織）に優先的に局在化した。幾つかの実施形態において、造影剤を含む式Ｉに応じた選択的な送達分子は、結腸直腸癌を除去するための指導された手術において利用される。幾つかの実施形態において、選択的な送達分子を利用する、指導された手術により、外科医が出来るだけあまり健康でない組織（即ち、非癌）を切除することが可能となる。幾つかの実施形態において、選択的な送達分子を利用する、指導された手術により、外科医が選択的な送達分子の存在なしで切除することができたものより、多くの癌組織を外科医が視覚化して、切除することが可能となる。幾つかの実施形態において、外科手術は、蛍光誘導手術（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ−ｇｕｉｄｅｄ ｓｕｒｇｅｒｙ）である。
造影剤
幾つかの実施形態において、造影剤は色素である。幾つかの実施形態において、造影剤は蛍光部分である。幾つかの実施形態において、蛍光部分は、蛍光タンパク質、蛍光ペプチド、蛍光染料、蛍光物質、又はそれらの組み合わせから選択される。
全ての蛍光部分は、用語「蛍光部分（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ ｍｏｉｅｔｙ）」内に包含される。本明細書にて与えられた蛍光部分の具体例は説明的なものであり、本明細書に開示された標的分子との使用のため蛍光部分を制限するのが目的ではない。
蛍光染料の例は、限定されないが、キサンテン（例えば、ローダミン、ロドール（ｒｈｏｄｏｌｓ）及びフルオレセイン、並びにそれらの誘導体）；ビマン；クマリン及びその誘導体（例えば、ウンベリフェロン及びアミノメチル・クマリン）；芳香族アミン（例えば、ダンシル；スクアラート色素）；ベンゾフラン；蛍光シアニン；インドカルボシアニン；カルバゾール；ジシアノメチレン・ピラン；ポリメチン；オキサベンゾアントラン（ｏｘａｂｅｎｚａｎｔｈｒａｎｅ）；キサンテン；ピリリウム；カルボスチル（ｃａｒｂｏｓｔｙｌ）；ペリレン；アクリドン；キナクリドン；ルブレン；アントラセン；コロネン；フェナントレセン（ｐｈｅｎａｎｔｈｒｅｃｅｎｅ）；ピレン；ブタジエン；スチルベン；ポルフィリン；フタロシアニン（ｐｔｈａｌｏｃｙａｎｉｎｅ）；ランタニド金属キレート錯体；希土類金属キレート錯体；及びそのような色素の誘導体を含む。
フルオレセイン染料の例は、限定されないが、５−カルボキシフルオレスセイン、フルオレセイン−５−イソチオシアナート、フルオレセイン−６−イソチオシアナート、及び６−カルボキシフルオレスセインを含む。
ローダミン色素の例は、限定されないが、テトラメチルローダミン−６−イソチオシアナート、５−カルボキシテトラメチルローダミン、５−カルボキシロドール誘導体、テトラメチル及びテトラエチルローダミン、ジフェニルジメチル及びジフェニルジエチルローダミン、ジナフチルローダミン、ローダミン１０１塩化スルフォニル（ＴＥＸＡＳ ＲＥＤ（登録商標）の商品名で売られた）を含む。
シアニン染料の例は、限定されないが、Ｃｙ３、Ｃｙ３Ｂ、Ｃｙ３．５、Ｃｙ５、Ｃｙ５．５、Ｃｙ７、ＩＲＤＹＥ６８０、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ７５０、ＩＲＤｙｅ８００ＣＷ、ＩＣＧを含む。
蛍光ペプチドの例は、ＧＦＰ（緑色蛍光タンパク質）又はＧＦＰの誘導体（例えば、ＥＢＦＰ、ＥＢＦＰ２、アジュライト、ｍＫａｌａｍａ１、ＥＣＦＰ、Ｃｅｒｕｌｅａｎ、ＣｙＰｅｔ、ＹＦＰ、Ｃｉｔｒｉｎｅ、Ｖｅｎｕｓ、ＹＰｅｔ）を含む。
蛍光ラベルは、任意の適切な方法によって検知される。例えば、蛍光ラベルは、例えば、顕微鏡検査、目視検査によって、写真フィルムを介して、電荷結合素子（ＣＣＤ）、光電子増倍管等のような電子感知器の使用によって、光の適切な波長を有する螢光色素を励起することにより、検知され得る。
幾つかの実施形態において、造影剤は、陽電子放射形断層撮影法（ＰＥＴ）用の陽電子を放射するアイソトープ（例えば１８Ｆ）、シングルフォトン断層撮影（ＳＰＥＣＴ）用のγ線アイソトープ（例えば９９ｍＴｃ）、又は磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）用の常磁性の分子又はナノ粒子（例えば、Ｇｄ３＋キレート又はコーティングを施した磁鉄鉱ナノ粒子）により標識化される。
幾つかの実施形態において、造影剤は、ガドリニウムキレート、酸化鉄粒子、超常磁性鉄酸化物分子、極めて小さな常磁性粒子、マンガンキレート、又はガリウムを含む薬剤により標識化される。
ガドリニウムキレートの例は、限定されないが、ジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（ＤＯＴＡ）、及び１，４，７−トリアザシクロノナン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’−三酢酸（ＮＯＴＡ）を含む。
幾つかの実施形態において、造影剤は、近赤外線（近接−ＩＲ）の画像化用の近赤外の蛍光団、ルシフェラーゼ（ホタル、細菌性、又は腔腸動物）或いは生物発光画像法用の他の発光分子、又は超音波用のペルフルオロカーボンで満たされたベシクルである。
幾つかの実施形態において、造影剤は核プローブである。幾つかの実施形態において、造影剤は、ＳＰＥＣＴ又はＰＥＴ放射性核種プローブである。幾つかの実施形態において、放射性核種プローブは、テクネチウム・キレート、銅キレート、放射性フッ素、放射性ヨウ素、インジウムキレートから選択される。
Ｔｃキレートの例は、限定されないが、ＨＹＮＩＣ、ＤＴＰＡ、及びＤＯＴＡを含む。
幾つかの実施形態において、造影剤は、放射性の部分（例えば、Ｌｕの２１１Ａｔ、１３１Ｉ、１２５Ｉ、９０Ｙ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１５３Ｓｍ、２１２Ｂｉ、３２Ｐ、６４Ｃｕ放射性同位体、及びその他などの放射性同位体）を含む。
治療上の使用
式Ｉの選択的な送達分子は、特異的な細胞及び／又は組織（例えば、癌組織）への治療剤の標的とされた送達を可能にする。分子は、細胞膜にわたって運ばれるように設計される塩基性ペプチド配列（Ｂ）、ペプチドＢの細胞への取り込み及びを阻害する酸性ペプチド配列（Ａ）、特異的な条件下で開裂可能なリンカーＸ、ペプチドＡ及びＢ、又はＸに結合する治療剤、及び高分子担体を含む。幾つかの実施形態において、リンカーＸリンカーの開裂は、ペプチドＡからペプチドＢを解放し、細胞膜にわたってペプチドＢ（及びそれに付けられた任意の治療剤）の輸送を可能にする。幾つかの実施形態において、式Ｉの選択的な送達分子は、１つ以上の治療剤の細胞又は組織への標的とされた送達を可能にする。幾つかの実施形態において、細胞又は組織への治療剤の標的とされた送達によって、医療の専門家が特異的な組織を処置することが可能となる。
本明細書には、特定の実施形態において、治療剤を対象の組織に送達する方法が開示され、該方法は、式Ｉの分子に対象の組織を接触させる工程を含み：
式中、
Ｘは、開裂可能なリンカーであり；
Ａは、５乃至９の酸性アミノ酸を含む配列を有するペプチドであり；
Ｂは、７乃至９の塩基性アミノ酸を含む配列を有するペプチドであり；
ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０乃至１のアミノ酸を含み；
Ｍは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマーであり；及び
ＤＡ及びＤＢの少なくとも１つは独立して治療剤であり；及び
ここで、［ｃＭ−Ｍ］は、Ａ又はＸ上の任意の位置にて結合され、［ＤＡ−ｃＡ］は、Ａ上の任意のアミノ酸に結合され、［ｃＢ−ＤＢ］は、Ｂ上の任意のアミノ酸に結合される。
幾つかの実施形態において、Ａ及びＢは、等しい数の酸性及び塩基性のアミノ酸を有していない。幾つかの実施形態において、Ｂの塩基性アミノ酸の数は、Ａの酸性アミノ酸の数より多い。幾つかの実施形態において、Ａは、５又は９の連続するグルタミン酸を含むペプチドである。幾つかの実施形態において、Ｂは、８又は９の連続するアルギニンを含むペプチドである。幾つかの実施形態において、Ａは、５又は９の連続するグルタミン酸を含むペプチドであり、Ｂは、８又は９の連続するアルギニンを含むペプチドである。幾つかの実施形態において、Ａは、５の連続するグルタミン酸を含むペプチドであり、Ｂは、８の連続するアルギニンを含むペプチドである。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０乃至１のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、自然発生のアミノ酸又は非自然発生のアミノ酸から選択される。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、Ｄアミノ酸、Ｌアミノ酸、α−アミノ酸、β−アミノ酸、又はγ−アミノ酸から選択される。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸、及び、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する任意のアミノ酸から選択される。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、Ｄ−システイン、Ｄ−グルタミン酸、リジン、及びｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンから選択される。幾つかの実施形態において、ｃＢは、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＢは、Ｄ−システインである。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｄ−グルタミン酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡはリジンである。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する、任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンである。幾つかの実施形態において、Ｘは、プロテアーゼにより開裂可能である。幾つかの実施形態において、Ｘは、マトリックスメタロプロテアーゼによって開裂可能である。幾つかの実施形態において、Ｘは、ＭＭＰ２、ＭＭＰ７、ＭＭＰ９、又はＭＭＰ１４によって開裂可能なアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態において、Ｘはペプチド結合を含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、ＰＬＧＬＡＧ、ＰＬＧ−Ｃ（ｍｅ）−ＡＧ、ＲＰＬＡＬＷＲＳ、ＥＳＰＡＹＹＴＡ、ＤＰＲＳＦＬ、ＰＰＲＳＦＬ、ＲＬＱＬＫＬ、及びＲＬＱＬＫ（Ａｃ）から選択されるアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＰＬＧＬＡＧを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＰＬＧ−Ｃ（ｍｅ）−ＡＧを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＰＬＡＬＷＲＳを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＤＰＲＳＦＬを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＰＰＲＳＦＬを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＬＱＬＫＬを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＬＱＬＫ（Ａｃ）を含む。
本明細書には、特定の実施形態において、治療剤を対象の組織に送達する方法が開示され、該方法は、式Ｉの分子に対象の組織を接触させる工程を含み：
式中、
Ｘは、マトリックスメタロプロテアーゼによって開裂可能なペプチド結合であり；
Ａは、５又は９の連続するグルタミン酸を含む配列を有するペプチドであり；
Ｂは、８又は９の連続するアルギニンを含む配列を有するペプチドであり；
ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０乃至１のアミノ酸を含み；
Ｍは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマーであり；及び
ＤＡ及びＤＢの少なくとも１つは独立して治療剤であり；及び
ここで、［ｃＭ−Ｍ］は、Ａ又はＸ上の任意の位置にて結合され、［ＤＡ−ｃＡ］は、Ａ上の任意のアミノ酸に結合され、［ｃＢ−ＤＢ］は、Ｂ上の任意のアミノ酸に結合される。
幾つかの実施形態において、Ａ及びＢは、等しい数の酸性及び塩基性のアミノ酸を有していない。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０乃至１のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸、及び、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する任意のアミノ酸から選択される。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、Ｄ−システイン、Ｄ−グルタミン酸、リジン、及びｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンから選択される。幾つかの実施形態において、ｃＢは、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＢは、Ｄ−システインである。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｄ−グルタミン酸である。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する、任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンである。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＰＬＧＬＡＧを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＰＬＧ−Ｃ（ｍｅ）−ＡＧを含む。
本明細書には、特定の実施形態において、治療剤を対象の組織に送達する方法が開示され、該方法は、式Ｉの分子に対象の組織を接触させる工程を含み：
式中、
Ｘは、マトリックスメタロプロテアーゼによって開裂可能なペプチド結合であり；
Ａは、５の連続するグルタミン酸を含む配列を有するペプチドであり；
Ｂは、８の連続するアルギニンを含む配列を有するペプチドであり；
ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０乃至１のアミノ酸を含み；
Ｍは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマーであり；及び
ＤＡ及びＤＢの少なくとも１つは独立して治療剤であり；及び
ここで、［ｃＭ−Ｍ］は、Ａ又はＸ上の任意の位置にて結合され、［ＤＡ−ｃＡ］は、Ａ上の任意のアミノ酸に結合され、［ｃＢ−ＤＢ］は、Ｂ上の任意のアミノ酸に結合される。
幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０乃至１のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸、及び、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する任意のアミノ酸から選択される。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、Ｄ−システイン、Ｄ−グルタミン酸、リジン、及びｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンから選択される。幾つかの実施形態において、ｃＢは、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＢは、Ｄ−システインである。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｄ−グルタミン酸である。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する、任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンである。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＰＬＧＬＡＧを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＰＬＧ−Ｃ（ｍｅ）−ＡＧを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＰＬＡＬＷＲＳを含む。
本明細書には、特定の実施形態において、治療剤を対象の組織に送達する方法が開示され、該方法は、式Ｉの分子に対象の組織を接触させる工程を含み：
式中、
Ｘは、マトリックスメタロプロテアーゼによって開裂可能なペプチド結合であり；
Ａは、９の連続するグルタミン酸を含む配列を有するペプチドであり；
Ｂは、９の連続するアルギニンを含む配列を有するペプチドであり；
ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０乃至１のアミノ酸を含み；
Ｍは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマーであり；及び
ＤＡ及びＤＢの少なくとも１つは独立して治療剤であり；及び
ここで、［ｃＭ−Ｍ］は、Ａ又はＸ上の任意の位置にて結合され、［ＤＡ−ｃＡ］は、Ａ上の任意のアミノ酸に結合され、［ｃＢ−ＤＢ］は、Ｂ上の任意のアミノ酸に結合される。
幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０乃至１のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸、及び、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する任意のアミノ酸から選択される。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、Ｄ−システイン、Ｄ−グルタミン酸、リジン、及びｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンから選択される。幾つかの実施形態において、ｃＢは、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＢは、Ｄ−システインである。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｄ−グルタミン酸である。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する、任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンである。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＰＬＧＬＡＧを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＰＬＧ−Ｃ（ｍｅ）−ＡＧを含む。幾つかの実施形態において、Ｘは、アミノ酸配列ＲＰＬＡＬＷＲＳを含む。
幾つかの実施形態において、治療剤の細胞又は組織への標的とされた送達によって、医療の専門家が特異的な組織（例えば、癌組織）を処置することが可能となる。幾つかの実施形態において、細胞又は組織への治療剤の標的とされた送達によって、治療剤の投与量を減少させる。幾つかの実施形態において、細胞又は組織への治療剤の標的とされた送達によって、治療剤の健康な組織との接触を減少させる。幾つかの実施形態において、細胞又は組織への治療剤の標的とされた送達によって、高濃度の治療剤の使用から生じる望まれない副作用、又は接触を減少させる。幾つかの実施形態において、細胞又は組織への治療剤の標的とされた送達によって、治療剤と健康な組織の間の接触から生じる望まれない副作用を減少させる。
治療剤
幾つかの実施形態において、治療剤は、化学療法剤、ステロイド、免疫療法剤、標的治療、抗炎症剤、又はそれらの組み合わせから選択される。
幾つかの実施形態において、治療剤は、Ｂ細胞受容体経路インヒビターである。幾つかの実施形態において、治療剤は、ＣＤ７９Ａインヒビター、ＣＤ７９Ｂインヒビター、ＣＤ１９インヒビター、Ｌｙｎインヒビター、Ｓｙｋインヒビター、ＰＩ３Ｋインヒビター、Ｂｌｎｋインヒビター、ＰＬＣγインヒビター、ＰＫＣβインヒビター、又はそれらの組み合わせである。幾つかの実施形態において、治療剤は、抗体、Ｂ細胞受容体シグナリングインヒビター、ＰＩ３Ｋインヒビター、ＩＡＰインヒビター、ｍＴＯＲインヒビター、放射免疫療法（ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）、ＤＮＡ損傷剤、プロテオソームインヒビター、ヒストンデアシラーゼインヒビター、プロテインキナーゼインヒビター、ハリネズミインヒビター、Ｈｓｐ９０インヒビター、テロメラーゼインヒビター、Ｊａｋ１／２インヒビター、プロテアーゼインヒビター、ＰＫＣインヒビター、ＰＡＲＰインヒビター、又はそれらの組み合わせである。幾つかの実施形態において、治療剤は、クロラムブシル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドミド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、ホスタマチニブ（ｆｏｓｔａｍａｔｉｎｉｂ）、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ−１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、ベンダムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、プレドニマスチン、トホスファミド、ブルスファン、マンノスルファン、トレオスルファン、カルボコン、チオテパ、トリアジクオン、カルムスチン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、エトグルシド、ダカルバジン、ミトブロニトール、ピポブロマン、テモゾロミド、メトトレキサート、ペメトレキセド（ｐｅｒｍｅｔｒｅｘｅｄ）、プララトレキサート、ラルチトレキセド、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、メルカプトプリン、ネララビン、チオグアニン、アザシチジン、カペシタビン、カルモフール、シタラビン、デシタビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、テガフール、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、エトポシド、テニポシド、デメコルチン、ドセタキセル、パクリタキセル、パクリタキセルポリグルメックス、トラベクテジン、ダクチノマイシン、アクラルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシン（ｚｏｒｕｂｉｎｃｉｎ）、ブレオマイシン、イクサベピロン、マイトマイシン、プリカマイシン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、プロカルバジン、アミノレブリン酸、エファプロキシラル、アミノレブリン酸メチル、ポルフィマーナトリウム、テモポルフィン、ダサチニブ、エルロチニブ、エベロリムス、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ（ｐａｚｏｎａｎｉｂ）、ソラフェニブ、スニチニブ、テムシロリムス、アリトレチノイン、アルトレタミン、アムサクリン（ａｍｚａｃｒｉｎｅ）、アナグレリド、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、ベキサロテン、ボルテゾミブ、セレコキシブ、デニロイキンジフチトクス、エストラムスチン、ヒドロキシカルバミド、イリノテカン、ロニダミン、マソプロコール、ミルテホシン（ｍｉｌｔｅｆｏｓｅｉｎ）、ミトグアゾン、ミトタン、オブリメルセン、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、ロミデプシン、シチマジーンセラデノベック、チアゾフリン、トポテカン、トレチノイン、ボリノスタット、ジエチルスチルべノール（ｄｉｅｔｈｙｌｓｔｉｌｂｅｎｏｌ）、エチニルエストラジオール、ホスフェストロール、リン酸ポリエストラジオール、ゲストノロン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、ブセレリン、ゴセレリン、リュープロレリン、トリプトレリン、フルベストラント、タモキシフェン、トレミフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、アミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、ホルメスタン、レトロゾール、ボロゾール、アバレリクス、デガレリクス、ヒスタミン二塩酸塩、ミファムルチド、ピドチモド、プレリキサフォル、ロキニメックス、チモペンチン、エベロリムス、グスペリムス、レフルノミド、ミコフェノール酸、シロリムス、シクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリン、レナリドミド、メトトレキサート、サリドマイド、イオベングアン、アンセスチム、フィルグラスチム、レノグラスチム、モルグラモスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチム、天然型インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファコン−１、インターフェロンアルファ−ｎ１、天然型インターフェロンベータ、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ、インターフェロンガンマ、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、アルデスロイキン、オプレルベキン、ＢＣＧワクチン、酢酸グラチラマー、ヒスタミン二塩酸塩、イムノシアニン、レンチナン、黒色腫ワクチン、ミファムルチド、ペガデマーゼ、ピドチモド、プレリキサフォル、ポリＩ：Ｃ、ポリＩＣＬＣ、ロキニメックス、タソネルミン、チモペンチン、アバタセプト、アベチムス（ａｂｅｔｉｍｕｓ）、ａｌｅｆａｃｅｐｔ、抗リンパ性免疫グロブリン（ウマ）、抗胸腺細胞免疫グロブリン（ウサギ）、エクリズマブ、エファリズマブ、エベロリムス、グスペリムス、レフルノミド、ムロマブ（ｍｕｒｏｍａｂ）−ＣＤ３ミコフェノール酸、ナタリズマブ、シロリムス、アダリムマブ、アフェリモマブ、セルトリズマブペゴール、エタネルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブ、アナキンラ、バシリキシマブ、カナキヌマブ、ダクリズマブ、メポリズマブ、リロナセプト、トシリズマブ、ウステキヌマブ、シクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリン、レナリドミド、メトトレキサート、サリドマイド、アダリムマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、セルトリズマブペゴール、エクリズマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ、イブリツモマブ・チウクセタン、ムロモナブ−ＣＤ３、ナタリズマブ、パニツムマブ、ラニビズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、カツマキソマブ、エドレコロマブ、オファツムマブ、ムロマブ−ＣＤ３、アフェリモマブ、ゴリムマブ、イブリツモマブ・チウクセタン、アバゴボマブ、アデカツムマブ、アレムツズマブ、抗ＣＤ３０単クローン抗体Ｘｍａｂ２５１３、抗ＭＥＴ単クローン抗体ＭｅｔＭａｂ、アポリズマブ、アポマブ（ａｐｏｍａｂ）、アルシツモマブ、二重特異性抗体２Ｂ１、ブリナツモマブ（ｂｌｉｎａｔｕｍｏｍａｂ）、ブレンツキシマブベドチン、カプロマブペンデチド、シクスツムマブ（ｃｉｘｕｔｕｍｕｍａｂ）、クラウジキシマブ（ｃｌａｕｄｉｘｉｍａｂ）、コナツムマブ（ｃｏｎａｔｕｍｕｍａｂ）、ダセツズマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エプラツズマブ、エプラツズマブ、エルツマキソマブ（ｅｒｔｕｍａｘｏｍａｂ）、エタラシズマブ、フィギツムマブ、フレソリムマブ（ｆｒｅｓｏｌｉｍｕｍａｂ）、ガリキシマブ、ガニツマブ（ｇａｎｉｔｕｍａｂ）、ジェムツツマブオゾガミシン、グレムバツムマブ（ｇｌｅｍｂａｔｕｍｕｍａｂ）、イブリツモマブ、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、レクサツムマブ、リンツズマブ、リンツズマブ、ルカツムマブ、パマツムマブ、マツズマブ、ミラツズマブ、モノクローナル抗体ＣＣ４９、ネシツムマブ、ニモツズマブ、オファツムマブ、オレゴボマブ、ペルツズマブ、ラマクリマブ（ｒａｍａｃｕｒｉｍａｂ）、ラニビズマブ、シプリズマブ、ソネプシズマブ（ｓｏｎｅｐｃｉｚｕｍａｂ）、タネズマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレメリムマブ、ツコツズマブ（ｔｕｃｏｔｕｚｕｍａｂ）セルモロイキン、ベルツズマブ、ビジリズマブ、ボロシキシマブ、ザルツムマブ、ｓｙｋインヒビター（例えば、Ｒ７８８）、エンザスタウリン、ダサチニブ、エルロチニブ、エベロリムス、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ（ｐａｚｏｎａｎｉｂ）、ソラフェニブ、スニチニブ、テムシロリムス、血管形成阻害剤（例えば、ＧＴ−１１１、ＪＩ−１０１、Ｒ１５３０）、キナーゼインヒビター（例えば、ＡＣ２２０、ＡＣ４８０、ＡＣＥ−０４１、ＡＭＧ９００、ＡＰ２４５３４、Ａｒｒｙ−６１４、ＡＴ７５１９、ＡＴ９２８３、ＡＶ−９５１、アキシチニブ、ＡＺＤ１１５２、ＡＺＤ７７６２、ＡＺＤ８０５５、ＡＺＤ８９３１、バフェチニブ（ｂａｆｅｔｉｎｉｂ）、ＢＡＹ７３−４５０６、ＢＧＪ３９８、ＢＧＴ２２６、ＢＩ８１１２８３、ＢＩ６７２７、ＢＩＢＦ１１２０、ＢＩＢＷ２９９２、ＢＭＳ−６９０１５４、ＢＭＳ−７７７６０７、ＢＭＳ−８６３２３３、ＢＳＫ−４６１３６４、ＣＡＬ−１０１、ＣＥＰ−１１９８１、ＣＹＣ１１６、ＤＣＣ−２０３６、ジナシクリブ（ｄｉｎａｃｉｃｌｉｂ）、乳酸ドビチニブ（ｄｏｖｉｔｉｎｉｂ ｌａｃｔａｔｅ）、Ｅ７０５０、ＥＭＤ１２１４０６３、ＥＮＭＤ−２０７６、ホスタマチニブジナトリウム、ＧＳＫ２２５６０９８、ＧＳＫ６９０６９３、ＩＮＣＢ１８４２４、ＩＮＮＯ−４０６、ＪＮＪ−２６４８３３２７、ＪＸ−５９４、ＫＸ２−３９１、リニファニブ、ＬＹ２６０３６１８、ＭＧＣＤ２６５、ＭＫ−０４５７、ＭＫ１４９６、ＭＬＮ８０５４、ＭＬＮ８２３７、ＭＰ４７０、ＮＭＳ−１１１６３５４、ＮＭＳ−１２８６９３７、ＯＮ ０１９１９．Ｎａ、ＯＳＩ−０２７、ＯＳＩ−９３０、Ｂｔｋインヒビター、ＰＦ−００５６２２７１、ＰＦ−０２３４１０６６、ＰＦ−０３８１４７３５、ＰＦ−０４２１７９０３、ＰＦ−０４５５４８７８、ＰＦ−０４６９１５０２、ＰＦ−３７５８３０９、ＰＨＡ−７３９３５８、ＰＬＣ３３９７、プロゲニポイエチン、Ｒ５４７、Ｒ７６３、ラムシルマブ、レゴラフェニブ、ＲＯ５１８５４２６、ＳＡＲ１０３１６８、Ｓ３３３３３３３ＣＨ ７２７９６５、ＳＧＩ−１１７６、ＳＧＸ５２３、ＳＮＳ−３１４、ＴＡＫ−５９３、ＴＡＫ−９０１、ＴＫＩ２５８、ＴＬＮ−２３２、ＴＴＰ６０７、ＸＬ１４７、ＸＬ２２８、ＸＬ２８１ＲＯ５１２６７６６、ＸＬ４１８、ＸＬ７６５）、マイトジェン活性化プロテインキナーゼシグナル伝達のインヒビター（例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ ４３−９００６、ウォルトマンニン、又はＬＹ２９４００２）、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アムボマイシン、酢酸アメタントロン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテーパ、アズトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、塩酸ビスアントレン、ビアンサフィドジメシレート、ビセレシン、硫酸ブレオマイシン、ブレキナーナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベティマー、カルボプラチン、カルムスチン、塩酸カルビシン、カルゼルシン、セデフィンガル、クロラムブシル、シロレマイシン、クラドリビン、メシル酸クリスナトール、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、塩酸ダウノルビシン、デシタビン、デクソロマプラティン、デザグアミン、メシル酸デザグアミン、ジアジコン、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、ドロロキシフェン、クエン酸ドロロキシフェン、プロピオン酸ドロモスタノロン、ドゥアゾマイシン、エダトレキセート、塩酸エフロルニチン、エルサミトルシン、エンロプラティン、エンプロメイト、エピプロピジン、塩酸エピルビシン、エ
ルブロゾール、塩酸エソルビシン、エストラムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン、塩酸ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルロオシタビン、フォスクィダン、フォストリエシンナトリウム、ゲムシタビン、塩酸ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、塩酸イダルビシン、イホスファミド、イイモフォスティン（ｉｉｍｏｆｏｓｉｎｅ）、インターロイキンＩｌ（組み換えインターロイキンＩＩ、又はｒｌＬ２を含む）、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンベータ−ｌａ、インターフェロンガンマ−ｌｂ、イプロプラティン、塩酸イリノテカン、酢酸ランレオチド、レトロゾール、酢酸ロイプロリド、塩酸リアロゾール、ロメテレキソールナトリウム、ロムスチン、塩酸ロソキサントロン、マソプロコール、メイタンシン、塩酸メクロレタミン、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メトプリン、メツレデパ、ミチンドミド、ミトカルシン、ミトクロミン、マイトジリン、ミトマルシン、マイトマイシン、ミトスペル、ミトタン、塩酸ミトキサントロン、ミコフェノール酸、ノコダゾイ、ノガラマイシン、オルマプラチン、オクシスラン、ペガスパルガーゼ、ペリオマイシン、ペンタマスティン、硫酸ペプロマイシン、ペルフォスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、塩酸ピロクサントロン、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニマスチン、塩酸プロカルバジン、ピューロマイシン、塩酸ピューロマイシン、ピラゾフリン、リボプリン、ログレチミド、サフィンガル、塩酸サフィンガル、セムスチン、シムトラゼーネ、スパルフォスエートナトリウム、スパルソマイシン、塩酸スピロゲルマニウム、スピロマスティン、スピロプラティン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェナール、タリソマイシン、テコガランナトリウム、テガフール、塩酸トレクサトロン、テモポルフィン、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、クエン酸トレミフェン、酢酸トレストロン、リン酸トリシビリン、トリメトレキサート、グルクロン酸トリメトレキサート、トリプトレリン、塩酸ツブロゾール、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビネピジン、硫酸ビングリシネート、硫酸ビンレウロジン、酒石酸ビノレルビン、硫酸ビンロシジン、硫酸ビンゾキジン、ボロゾール、ゼニプラティン、ジノスタチン、塩酸ゾルビシンから選択される。幾つかの実施形態において、治療剤は、２０−ｅｐｉ−１、２５ジヒドロキシビタミンＤ３、５−エチニルウラシル、アビラテロン、アクラルビシン、アキルフルベン、アデシペノール、アドゼレシン、アルデスロイキン、ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト、アルトレタミン、アムバマスティン、アミドックス、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンドログラフォリド、血管形成阻害剤、アンタゴニストＤ、アンタゴニストＧ、アンタレリックス、抗背方化形態形成タンパク質−１（ａｎｔｉ−ｄｏｒｓａｌｉｚｉｎｇ ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ−１）、抗アンドロゲン、前立腺癌、抗エストロゲン、アンチネオプラストン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アフィジコリングリシナート、アポトーシス遺伝子モジュレーター、アポトーシスレギュレーター、アプリン酸、ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ、アルギニンデアミナーゼ、アスラクリン、アタメスタン、アトリマスティン、アクシナスタティン１、アクシナスタティン２、アクシナスタティン３、アザセトロン、アザトキシン、アザチロシン、バッカチンＩＩＩ誘導体、バラノール、バチマスタット、ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト、ベンゾチロリン、ベンゾイルスタウロスポリン、ベータラクタム誘導体、ベータ−アレチン、ベタクラマイシンＢ、ベツリン酸、ｂＦＧＦインヒビター、ビカルタミド、ビスアントレン、ビサジリジンイルスペルミン、ビアンサフィド、ビストラテンＡ、ビセレシン、ブレフレート、ブロピリミン、ブドチタン、ブチオニンスルホキシミン、カルシポトリオール、カルホスチンＣ、カンプトテシン誘導体、カナリア痘ＩＬ−２、カペシタビン、カルボキサミド−アミノ−トリアゾール、カルボキシアミドトリアゾール、ＣａＲｅｓｔ Ｍ３、ＣＡＲＮ７００、軟骨由来のインヒビター、カルゼルシン、カゼインキナーゼインヒビター（ＩＣＯＳ）、カスタノスペルミン、セクロピンＢ、セトロレリックス、クロリン、クロロキノキサリンスルホンアミド、シカプロスト、ｃｉｓ−ポルフィリン、クラドリビン、クロミフェンアナログ、クロトリマゾール、コリスマイシンＡ、コリスマイシンＢ、コンブレタスタチンＡ４、コンブレタスタチンアナログ、コナゲニン、クラムベシジン８１６、クリスナトール、クリプトファイシン８、クリプトファイシンＡ誘導体、クラシンＡ、シクロペンタンチラキノーズ、シクロプラタム、シペマイシン、シタラビンオクホスファート、細胞傷害性因子、シトスタティン、ダクリズマブ、デシタビン、デヒドロジデミンＢ、デスロレリン、デキサメタゾン、デキフォスダミド、デクスラゾキサン、デクスベラパミル、ジアジコン、ジデミンＢ、ジドックス、ジエチルノルスペルミン、ジヒドロ−５−アザシチジン、９−ジオクサマイシン、ジフェニルスピロマスティン、ドコサノール、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドロロキシフェン、ドロナビノール、ズオカルマイシンＳＡ、エブセレン、エコムスティン、エデルフォスティン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エレメン、エミテフール、エピルビシン、エプリステリド、エストラムスチンアナログ、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、エタニダゾール、リン酸エトポシド、エキセメスタン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィルグラスチム、フィナステリド、フラボピリドール、フレツッエラスティン、フラステロン、フルダラビン、塩酸フルオロダウノルニシン、フォルフェニメックス、ホルメスタン、フォストリエシン、ホテムスチン、ガドリニウムテクサピリン、硝酸ガリウム、ガロシタビン、ガニレリックス、ゼラチナーゼインヒビター、ゲムシタビン、グルタチオンインヒビター、ハプスルファム、ヘレグリン、ヘキサメチレンビスアセトアミド、ヒペリシン、イバンドロン酸、イダルビシン、イドキシフェン、イドラマントーネ、イルモフォシン、イルモスタット、イミダゾアクリドーネ、イミキモド、免疫賦活剤ペプチド、例えば成長因子−１受容体インヒビターなどのインスリン、インターフェロンアゴニスト、インターフェロン、インターロイキン、イオベングアン、ヨードドキソルビシン、イポメアノール、４−、イロプラクト、イルソグラジン、イソベンガゾール、イソホモハリコンドリンＢ、イタセトロン、ジャスプラキノリド、カハラライドＦ、ラメラリン−Ｎトリアセテート、ランレオチド、レイナマイシン、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レプトルスタチン、レトロゾール、白血病抑制因子、白血球アルファインターフェロン、ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン、リュープロレリン、レバミゾール、リアロゾール、線形のポリアミンアナログ、親油性の二糖類ペプチド、親油性の白金化合物、リッソクリナマイド７、ロバプラチン、ロンブリシン、ロメテレキソール、ロニダミン、ロソキサントロン、ロバスタチン、ロクソリビン、ラルトテカン、ルテチウムテクサピリン、リソフィリン、細胞溶解性ペプチド、マイタンシン、マノスタチンＡ、マリマスタット、マソプロコール、マスピン、マトリリシンインヒビター、マトリックスメタロプロテアーゼインヒビター、メノガリル、メルバロン、メタレリン、メチオニナーゼ、メトクロプラミド、ＭＩＦインヒビター、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミリモスチム、不適正二本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシンアナログ、ミトナファイド、マイトトキシン線維芽細胞成長因子−サポリン、ミトキサントロン、モファロテン、モルグラモスチム、モノクローナル抗体、ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン、モノホスホリルリピドＡ＋ミオバクテリア細胞壁ｓｋ、モピダモール、多剤耐性遺伝子インヒビター、多発性腫瘍抑制剤ベースの治療、マスタード抗癌剤、ミカペロキサイドＢ、ミコバクテリウム細胞壁の抽出物、ミラポロン、Ｎ−アセチルジナリン、Ｎ−置換ベンズアミド、ナファレリン、ナグレスティップ、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナパビン、ナフターピン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネモルビシン、ニーリドロニック酸、中性エンドペプチダーゼ、ニルタミド、ニサマイシン、一酸化窒素モジュレーター、ｎｉｔｒｏｘｉｄｅ酸化防止剤、ニトルリン、Ｏ６−ベンジルグアミン、オクトレオチド、オキセノン、オリゴヌクレオチド、オナプリストン、オンダンセトロン、オンダンセトロン、オラシン、経口サイトカイン誘発因子、オルマプラチン、オサテロン、オキサリプラチン、オグサウノマイシン、パラウアミン、パルミトイルリゾキシン、パミドロン酸、パナキシトリオール、パノミフェン、パラバクチン、パゼリプティン、ペガスパルガーゼ、ペルデシン、ペントサンポリサルフェート・ナトリウム、ペントスタチン、ペントロゾール、ペルフルブロン、ペルフォスファミド、ペリル・アルコール、フェナジノマイシン、フェニルアセテート、ホスファターゼ阻害剤、ピシバニール、塩酸ピロカルピン、ピラルビシン、ピリトレキシム、プラセティンＡ、プラセティンＢ、プラスミノーゲンアクチベータインヒビター、白金錯体、白金化合物、白金−トリアミン錯体、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プロピルｂｉｓ−アクリドン、プロスタグランジンＪ２、プロテアソーム阻害剤、プロテインＡベースの免疫変調成分、プロテインキナーゼＣインヒビター、プロテインキナーゼＣインヒビター、微細藻類、タンパク質チロシンホスファターゼインヒビター、プリンヌクレオシドホスホリラーゼインヒビター、プルプリン、ピラゾロアクリジン、ピリドキシル化ヘモグロビンポロキシエチルエリエ接合体、ｒａｆアンタゴニスト、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ｒａｓファルネシルタンパク質転移酵素インヒビター、ｒａｓインヒビター、ｒａｓ−ＧＡＰインヒビター、脱メチル化したレティプティン、レニウムＲｅ１８６エチドロネート、リゾキシン、リボザイム、ＲＩＩレチンアミド、ログレチミド、ロヒツキン、ロムルチド、ロキニメックス、ラビジノンＢ１、ラボキシル、サフィンガル、セイントピン、ＳａｒＣＮＵ、サルカフィトルＡ、サルグラモスチム、Ｓｄｉ １ミメティック、セムスチン、セネスセンス由来のインヒビター１、センスオリゴヌクレオチド、信号伝達インヒビター、信号伝達モジュレーター、単鎖抗原結合蛋白、シゾフィラン、ソブゾキサン、ナトリウムボロカプテート、フェニル酢酸ナトリウム、サルバロル、ソマトメジン結合タンパク質、ソナーミン、スパルホス酸、スピカマイシンＤ、スピロマスティン、スプレノペンティン、スポンジスタイン１、スクワラミン、幹細胞インヒビター、幹細胞分裂阻害剤、スティピアミド、ストロメリシンインヒビター、サルフィノジン、過活性血管作用性小腸ペプチドアンタゴニスト、サラディスタ、スラミン、スウェインソニン、合成グリコサミノグリカン、タリムスティン、タモキシフェンメチオジド、タウロマスティン、タザロテン、テコガランナトリウム、テガフール、テルラピリウム、テロメラーゼ阻害剤、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、テラゾミン、サリブラスティン、チオコラリン、トロンボポイエチン、トロンボポイエチンミメティック、チマルファジン
、チモポイエチン受容体アゴニスト、チモトリナン、甲状腺刺激ホルモン、スズエチルエチオプロプリン、チラパザミン、チタノセン二塩化物、トプセンティン、トレミフェン、全能性幹細胞因子、翻訳阻害剤、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリシビリン、トリメトレキサート、トリプトレリン、トロピセトロン、テュロステリド、チロシンキナーゼ阻害剤、チルホスチン、ＵＢＣインヒビター、ウベニメクス、尿生殖洞由来の成長抑制因子、ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト、バプレオチド、バリオリンＢ、ベクターシステム、赤血球遺伝子治療、ベラレゾール、ベラミン、ベルジン（ｖｅｒｄｉｎｓ）、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビンザルティン、ビタキシン、ボロゾール、ザノテロン、ゼニプラティン、ジラスコルブ、ジノスタチンスチマラマー、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ダカルバジン、メトトレキサート、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メイファラン、エチレンイミン、メチルメラミン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フルオロウラシル、フロクスウリジン（ｆｌｏｘｏｕｒｉｄｉｎｅ）、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、エルブロゾール（Ｒ−５５１０４としても知られる）、ドラスチン１０（ＤＬＳ−１０及びＮＳＣ−３７６１２８としても知られる）、イセチオン酸ミボブリン（ＣＩ−９８０としても知られる）、ビンクリスチン、ＮＳＣ−６３９８２９、ディスコデルモリド（ＮＶＰ−ＸＸ−Ａ−２９６としても知られる）、ＡＢＴ−７５１（Ａｂｂｏｔｔ、Ｅ−７０１０としても知られる）、アルトリルチン（Ａｌｔｏｒｈｙｒｔｉｎｓ）（アルトリルチンＡ及びアルトリルチンＣなど）、スポンジスタイン（スポンジスタイン１、スポンジスタイン２、スポンジスタイン３、スポンジスタイン４、スポンジスタイン５、スポンジスタイン６、スポンジスタイン７、
スポンジスタイン８、及びスポンジスタイン９など）、塩酸セマドチン（ＬＵ−１０３７９３及びＮＳＣ−Ｄ−６６９３５６としても知られる）、エポチロン（エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ（デスオキシエポチロン（ｄｅｓｏｘｙｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）Ａ又はｄＥｐｏＡとしても知られる）、エポチロンＤ（ＫＯＳ−８６２、ｄＥｐｏＢ、及びデスオキシエポチロンＢとも称される）、エポチロンＥ、エポチロンＦ、エポチロンＢ Ｎ−酸化物、エポチロンＡ Ｎ−酸化物、１６−アザ−エポチロンＢ、２１−アミノエポチロンＢ（ＢＭＳ−３１０７０５としても知られる）、２１−ヒドロキシエポチロンＤ（デスオキシエポチロンＦ及びｄＥｐｏＦとしても知られる）、２６−フルオロエポチロン、オーリスタチンＰＥ（ＮＳＣ−６５４６６３としても知られる）、ソブリドチン（ＴＺＴ−１０２７としても知られる）、ＬＳ−４５５９−Ｐ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、ＬＳ−４５７７としても知られる）、ＬＳ−４５７８（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、ＬＳ−４７７−Ｐとしても知られる）、ＬＳ−４４７７（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＬＳ−４５５９（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＲＰＲ−１１２３７８（Ａｖｅｎｔｉｓ）、硫酸ビンクリスチン、ＤＺ−３３５８（Ｄａｉｉｃｈｉ）、ＦＲ−１８２８７７（Ｆｕｊｉｓａｗａ、ＷＳ−９８８５Ｂとしても知られる）、ＧＳ−１６４（Ｔａｋｅｄａ）、ＧＳ−１９８（Ｔａｋｅｄａ）、ＫＡＲ−２（ハンガリー科学アカデミー）、ＢＳＦ−２２３６５１（ＢＡＳＦ、ＩＬＸ−６５１及びＬＵ−２２３６５１としても知られる）、ＳＡＨ−４９９６０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＤＺ−２６８９７０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＭ−９７（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）、ＡＭ−１３２（Ａｒｍａｄ）、ＡＭ−１３８（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）、ＩＤＮ−５００５、クリプトファイシン５２（ＬＹ−３５５７０３としても知られる）、ＡＣ−７７３９（味の素、ＡＶＥ−８０６３Ａ及びＣＳ−３９．ＨＣＩとしても知られる）、ＡＣ−７７００（味の素、ＡＶＥ−８０６２、ＡＶＥ−８０６２Ａ、ＣＳ−３９−Ｌ−Ｓｅｒ．ＨＣＩ、及びＲＰＲ−２５８０６２Ａとしても知られる）、ビチレブアミド（Ｖｉｔｉｌｅｖｕａｍｉｄｅ）、ツブリシン（Ｔｕｂｕｌｙｓｉｎ）Ａ、カナデンソール、センタウレイジン（ＮＳＣ−１０６９６９としても知られる）、Ｔ−１３８０６７（Ｔｕｌａｒｉｋ、Ｔ−６７、ＴＬ−１３８０６７及びＴＩ−１３８０６７としても知られる）、ＣＯＢＲＡ１（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＤＤＥ−２６１及びＷＨＩ−２６１としても知られる）、Ｈ１０（カンザス州立大学）、Ｈ１６（Ｋａｎｓａｓ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）オンコシジンＡ１（ＢＴＯ−９５６及びＤＩＭＥとしても知られる）、ＤＤＥ−３１３（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、フィジアノリド（Ｆｉｊｉａｎｏｌｉｄｅ）Ｂ、ラウリマリド、ＳＰＡ−２（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＳＰＡ−１（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐとしても知られる）、３−ＩＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＭＦ−５６９としても知られる）、ナルコシン（ＮＳＣ−５３６６としても知られる）、ノスカピン（Ｎａｓｃａｐｉｎｅ）、Ｄ−２４８５１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ａ−１０５９７２（Ａｂｂｏｔｔ）、ヘミアステリン、３−ＢＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＭＦ−１９１としても知られる）、ＴＭＰＮ（アリゾナ州立大学）、バナドセン アセチルアセトネート、Ｔ−１３８０２６（Ｔｕｌａｒｉｋ）、モンサトロール（Ｍｏｎｓａｔｒｏｌ）、イナノシン（ｌｎａｎｏｃｉｎｅ）（ＮＳＣ−６９８６６６としても知られる）、３−ｌＡＡＢＥ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ａ−２０４１９７（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｔ−６０７（Ｔｕｉａｒｉｋ、Ｔ−９００６０７としても知られる）、ＲＰＲ−１１５７８１（Ａｖｅｎｔｉｓ）、エリュテロビン（デスメチルエリュテロビン、デスアセチルエリュテロビン、イソエリュテロビンＡ、及びＺ−エリュテロビンなど）、カリベオシド、カリベオリン、ハリコンドリンＢ、Ｄ−６４１３１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８１４４（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ジアゾナミドＡ、Ａ−２９３６２０（Ａｂｂｏｔｔ）、ＮＰＩ−２３５０（Ｎｅｒｅｕｓ）、タッカロノリドＡ、ＴＵＢ−２４５（Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ａ−２５９７５４（Ａｂｂｏｔｔ）、ジオゾスタチン（Ｄｉｏｚｏｓｔａｔｉｎ）、（−）−フェニルアヒスチン（Ｐｈｅｎｙｌａｈｉｓｔｉｎ）（ＮＳＣＬ−９６Ｆ０３７としても知られる）、Ｄ−６８８３８（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８８３６（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ミオセベリン（Ｍｙｏｓｅｖｅｒｉｎ）Ｂ、Ｄ−４３４１１（Ｚｅｎｔａｒｉｓ、Ｄ−８１８６２としても知られる）、Ａ−２８９０９９（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ−３１８３１５（Ａｂｂｏｔｔ）、ＨＴＩ−２８６（ＳＰＡ−１１０、トリフルオロ酢酸塩としても知られる）（Ｗｙｅｔｈ）、Ｄ−８２３１７（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、Ｄ−８２３１８（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＳＣ−１２９８３（ＮＣＩ）、リスベラスタチン（Ｒｅｓｖｅｒａｓｔａｔｉｎ）リン酸塩ナトリウム、ＢＰＲ−ＯＹ−００７（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ）、及びＳＳＲ−２５０４１１（Ｓａｎｏｆｉ）から選択される。
幾つかの実施形態において、治療剤は、抗炎症剤である。幾つかの実施形態において、治療剤は、抗ＴＮＦ剤、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト、ＩＬ−２受容体アンタゴニスト、細胞毒性薬剤、免疫調節剤、抗生物質、Ｔ細胞共同刺激遮断薬（Ｔ−ｃｅｌｌ ｃｏ−ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ ｂｌｏｃｋｅｒ）、Ｂ細胞除去剤、免疫抑制剤、アルキル化剤、抗代謝物質、植物アルカロイド、テルペノイド、トポイソメラーゼ阻害剤、抗腫瘍抗生物質、抗体、ホルモン療法、抗糖尿病剤、ロイコトリエン阻害剤、又はそれらの組み合わせである。幾つかの実施形態において、治療剤は、アレファセプト、エファリズマブ、メトトレキサート、アシトレチン、イソトレチノイン、ヒドロキシ尿素、ミコフェノール酸モフェチル、スルファサラジン、６−チオグアニン、ドボネックス、タクロネックス（Ｔａｃｌｏｎｅｘ）、ベタメタゾン、タザロテン、水酸化クロロキン、エタネルセプト、アダリムマブ、インフリキシマブ、アバタセプト、リツキシマブ、トラツズマブ（ｔｒａｔｕｚｕｍａｂ）、抗ＣＤ４５モノクローナル抗体ＡＨＮ−１２、ヨウ素−１３１抗Ｂ１抗体（Ｃｏｒｉｘａ Ｃｏｒｐ．）、抗ＣＤ６６モノクローナル抗体ＢＷ ２５０／１８３（ＮＣＩ、Ｓｏｕｔｈａｍｐｔｏｎ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌ）、抗ＣＤ４５モノクローナル抗体（ＮＣＩ、Ｂａｙｌｏｒ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、抗体抗ａｎｂ３インテグリン（ＮＣＩ）、ＢＩＷ−８９６２（（ＢｉｏＷａ Ｉｎｃ．）、抗体ＢＣ８（ＮＣＩ）、抗体ｍｕＪ５９１（ＮＣＩ）、１１１のモノクローナル抗体ＭＮ−１４（ＮＣＩ）のインジウム、イットリウムＹ ９０モノクローナル抗体ＭＮ−１４（ＮＣＩ）、Ｆ１０５モノクローナル抗体（ＮＩＡＩＤ）、モノクローナル抗体ＲＡＶ１２（Ｒａｖｅｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ＣＡＴ−１９２（ヒト抗−ＴＧＦ−Ｂｅｔａ１モノクローナル抗体、Ｇｅｎｚｙｍｅ）、抗体３Ｆ８（ＮＣＩ）、１７７Ｌｕ−Ｊ５９１（Ｗｅｉｌｌ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｃｏｒｎｅｌｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＴＢ−４０３（ＢｉｏＩｎｖｅｎｔ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＡＢ）、アナキンラ、アザチオプリン、シクロホスファミド、シクロスポリンＡ、レフルノミド、ｄ−ペニシラミン、アミトリプチリン、又はノルトリプチリン、クロラムブシル、ナイトロジェンマスタード、プラステロン、ＬＪＰ ３９４（ａｂｅｔｉｍｕｓナトリウム）、ＬＪＰ１０８２（Ｌａ Ｊｏｌｌａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、エクリズマブ、ベリムマブ（ｂｅｌｉｂｕｍａｂ）、ｒｈｕＣＤ４０Ｌ（ＮＩＡＩＤ）、エプラツズマブ、シロリムス、タクロリムス、ピメクロリムス、サリドマイド、抗胸腺細胞グロブリン−ウマ（Ａｔｇａｍ， Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｕｐｊｏｈｎ）、抗胸腺細胞グロブリン−ウサギ（Ｔｈｙｍｏｇｌｏｂｕｌｉｎ， Ｇｅｎｚｙｍｅ）、ムロモナブ−ＣＤ３（ＦＤＡ Ｏｆｆｉｃｅ ｏｆ Ｏｒｐｈａｎ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、バシリキシマブ、ダクリズマブ、リルゾール、クラドリビン、ナタリズマブ、インターフェロンベータ−１ｂ、インターフェロンベータ−１ａ、チザニジン、バクロフェン、メサラジン、アサコール、ペンタサ、メサラミン、バルサラジド、オルサラジン、６−メルカプトプリン、ＡＩＮ４５７（抗ＩＬ−１７モノクローナル抗体、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、テオフィリン、Ｄ２Ｅ７（Ｋｎｏｌｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓのヒト抗ＴＮＦ ｍＡｂ）、メポリズマブ（抗−ＩＬ−５抗体（ＳＢ ２４０５６３））、カナキヌマブ（抗−ＩＬ−１ベータ抗体、ＮＩＡＭＳ）、抗−ＩＬ−２レセプター抗体（ダクリズマブ、ＮＨＬＢＩ）、ＣＮＴＯ ３２８（抗ＩＬ−６モノクローナル抗体、Ｃｅｎｔｏｃｏｒ）、ＡＣＺ８８５（完全ヒト抗インターロイキン−１ベータモノクローナル抗体、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＣＮＴＯ（完全ヒト抗−ＩＬ−１２モノクローナル抗体、Ｃｅｎｔｏｃｏｒ）、（３Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（｛４−［（４−ヒドロキシ−２−ブチニル）オキシ］フェニル｝スルフォニル）−２，２−ｄｉｍｅｔ−ｈｙｌ−３−チオモルホリンカルボキサミド（ａｐｒａｔａｓｔａｔ））、ゴリムマブ（ＣＮＴＯ １４８）、オネルセプト、ＢＧ９９２４（Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ）、セルトリズマブペゴール（ＣＤＰ８７０、ＵＣＢ Ｐｈａｒｍａ）、ＡＺＤ９０５６（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＺＤ５０６９（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＺＤ９６６８（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＺＤ７９２８（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＺＤ２９１４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＺＤ６０６７（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＺＤ３３４２（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＺＤ８３０９（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、［（１Ｒ）−３−メチル−１−（｛（２Ｓ）−３−フェニル−２−［（ピラジン−２−イルカルボニル）アミノ］プロパノイル｝アミノ）ブチル］ボロン酸（ボルテゾミブ）、ＡＭＧ−７１４、（抗ＩＬ１５ヒトモノクローナル抗体、Ａｍｇｅｎ）、ＡＢＴ−８７４（Ａｎｔｉ ＩＬ−１２モノクローナル抗体、Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｓ）、ＭＲＡ（トシリズマブ、Ａｎｔｉ ＩＬ−６受容体モノクローナル抗体、中外製薬）、ＣＡＴ−３５４（ヒト抗インターロイキン１３モノクローナル抗体、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）、アスピリン、サリチル酸、ゲンチシン酸、サリチル酸マグネシウムコリン、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウムコリン、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸ナトリウム、ジフルニサル、カルプロフェン、フェノプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、フルルビプロフェン（ｆｌｕｒｏｂｉｐｒｏｆｅｎ）、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブトン（ｎａｂｕｔｏｎｅ）、ケトロラク（ｋｅｔｏｌｏｒａｃ）、ケトロラクトロメタミン、ナプロキセン、オキサプロジン、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ＣＳ−５０２（三共）、ＪＴＥ−５２２（日本たばこ産業）、Ｌ−７４５，３３７（Ａｌｍｉｒａｌｌ）、ＮＳ３９８（Ｓｉｇｍａ）、ベタメタゾン（Ｃｅｌｅｓｔｏｎｅ）、プレドニゾン（Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ）、アルクロメタゾン、アルドステロン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デオキシコルチコステロン、デソニド、デスオキシメタゾン、デスオキシコルトン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、フルクロロロン、フルドロコルチゾン、フルドロキシコルチド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチン、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルプレドニデン、フルチカゾン、ホルモコータル、ホルモテロール、ハルシノニド、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、アセポン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンブテプレート（ｂｕｔｅｐｒａｔｅ）、酪酸ヒドロコルチゾン、ロテプレドノール、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、アセポン酸メチルプレドニゾロン、フランカルボン酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、ウロベタゾール、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、グリメピリド、グリブライド、クロルプロパミド、グリピジド、トルブタミド、トラザミド、グルコファージ（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ）、メトホルミン（グリブライド＋メトホルミン）、ロシグリタゾン＋メトホルミン、（ロシグリタゾン＋グリメピリド）、エクセナチド、インスリン、シタグリプチン（グリピジドとメトホルミン）、レパグリニド、アカルボース、ナテグリニド、オルリスタット、シスプラチン；カルボプラチン；オキサリプラチン；メクロレタミン；シクロホスファミド；クロラムブシル；ビンクリスチン；ビンブラスチン；ビノレルビン；ビンデシン；メルカプトプリン；フルダラビン；ペントスタチン；クラドリビン；５−フルオロウラシル（５ＦＵ）；フロクスウリジン（ＦＵＤＲ）；サイトシンアラビノサイド；トリメトプリム；ピリメタミン；ペメトレキセド；パクリタキセル；ドセタキセル；エトポシド；テニポシド；イリノテカン；トポテカン；アムサクリン；エトポシド；リン酸エトポシド；テニポシド；ダクチノマイシン；ドキソルビシン；ダウノルビシン；バルビシン（ｖａｌｒｕｂｉｃｉｎｅ）；イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎｅ）；エピルビシン；ブレオマイシン；プリカマイシン；マイトマイシン；フィナステリド；ゴセレリン；アミノグルテチミド；アナストロゾール；レトロゾール；ボロゾール；エキセメスタン；４−アンドロステン−３，６，１７−トリオン（“６−ＯＸＯ”；１，４，６−アンドロスタトリエン−３，１７−ジオン（ＡＴＤ）；ホルメスタン；テストラクトン；ファドロゾール；Ａ−８１８３４（３−（３−（１，１−ジメチルエチルチオ−５−（キノリン−２−（イルメトキシ−１ −（４−クロロメチルフェニル）インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピオンアルデヒド オキシム−Ｏ−２−酢酸；ＡＭＥ１０３（Ａｍｉｒａ）；ＡＭＥ８０３（Ａｍｉｒａ）；アトレロイトン（ａｔｒｅｌｅｕｔｏｎ）；ＢＡＹ−ｘ−１００５（（Ｒ）−（＋）−アルファ−シクロペンチル−４−（２−キノリニルメトキシ）−ベンゼン酢酸）；ＣＪ−１３６１０（４−（３−（４−（２−メチル−イミダゾール−ｌ−イル）−フェニルスルファニル）−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸 アミド）；ＤＧ‐０３１（ＤｅＣｏｄｅ）；ＤＧ‐０５１（ＤｅＣｏｄｅ）；ＭＫ８８６（１−［（４−クロロフェニル）メチル］３−［（１，１−ジメチルエチル）チオ］−α，α−ジメチル−５−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−プロパン酸、ナトリウム塩）；ＭＫ５９１（３−（１−４［（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（ｔ−ブチルチオ）−５−（（２−ｑｕｉｎｏｌｙ）メトキシ）−１Ｈ−インドール−２］−（ジメチルプロパン酸）；ＲＰ６４９６６（［４−［５−（３−フェニル−プロピル）チオフェン−２−イル］ブトキシ］酢酸）；ＳＡ６５４１（（Ｒ）−Ｓ−［［４−（ジメチルアミノ）フェニル］メチル］−Ｎ−（３−メルカプト−２メチル−１−オキソプロピル−Ｌ−システイン）；ＳＣ−５６９３８（エチル−１−［２−［４−（フェニルメチル）フェノキシ］エチル］−４−ピペリジン−カルボキシラート）；ＶＩＡ‐２２９１（Ｖｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＷＹ−４７，２８８（２−［（１−ナフタレニルオキシ）メチル］キノリン；ジレウトン；ＺＤ−２１３８（６−（（３−フルオロ−５−（テトラヒドロ−４−メトキシ−２Ｈ−ピラン−４イル）フェノキシ）メチル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノロリノン（ｑｕｉｎｏｌｏｌｏｎｏｎｅ））；ドキシサイクリン；又はそれらの組み合わせである。
出発物質
本明細書には、特定の実施形態において、以下の構造を有する式ＩＩの分子が開示される：
式中、
Ｘ１は、開裂可能なリンカーであり；
Ａ１は、５乃至９の酸性アミノ酸を含み、且つ第１の反応的なアミノ酸部分ｃＡを有する配列を伴うペプチドであり；
Ｂ１は、７乃至９の塩基性アミノ酸を含み、且つ第２の反応的なアミノ酸部分ｃＢを有する配列を伴うペプチドであり；及び
Ａ１−Ｘ１−Ｂ１は、Ａ１又はＸ１の上に第３の反応的なアミノ酸部分ｃＭを有し；及び
ここで、ｃＡは、ＤＡを含む第１積荷部分と反応することができ、ｃＢは、ＤＢを含む第２積荷部分と反応することができ、ｃＭは、式Ｉの分子を形成するためにＭを含む高分子担体と反応することができる。
幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは、直交反応性の官能基を有する。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、自然発生のアミノ酸又は非自然発生のアミノ酸から選択される。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、Ｄアミノ酸、Ｌアミノ酸、α−アミノ酸、β−アミノ酸、又はγ−アミノ酸から選択される。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸、及び、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する任意のアミノ酸から選択される。幾つかの実施形態において、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、Ｄ−システイン、Ｄ−グルタミン酸、リジン、及びｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンから選択される。幾つかの実施形態において、ｃＢは、遊離チオール基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＢは、Ｄ−システインである。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｎ末端アミン基を有する任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡは、Ｄ−グルタミン酸である。幾つかの実施形態において、ｃＡはリジンである。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ヒドロキシルアミン基又はヒドラジン基との反応後にオキシム結合又はヒドラゾン結合を形成することができる側鎖を有する、任意のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ｃＭは、ｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンである。
本明細書で使用されるように、「直交反応性の」は、交差反応を行わず、他のものの存在下で各基の特異的な付着を可能にする反応の配列を介して、複数の基が分子に付けられ得ることを意味する。幾つかの実施形態において、３つの基（ＤＡ、ＤＢ、及びＤＭ）は、各基がＡ１−Ｘ１−Ｂ１上のほんの１つの部位に付けられるように交差反応を行わない、３つの独立した反応の配列を使用して、ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭを介してＡ１−Ｘ１−Ｂ１に付けられることができる、
本明細書には、特定の実施形態において、アミノ酸配列を有する分子が開示される：
（Ｄ−Ｇｌｕ）５−Ｆ（４−Ａｃ）−ｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ａｌａ−Ｇｌｙ−（Ｄ−Ａｒｇ）８−（Ｄ−Ｃｙｓ）
ここで、ｏは、５−（アミノ−３−オキサペンタノイル）を表わし；Ｆ（４−Ａｃ）は、ｐａｒａ−アセチル−（Ｌ）−フェニルアラニンを表わし；Ｃ（Ｍｅ）は、Ｓ−メチル−（Ｌ）−システインを表わす。
幾つかの実施形態において、分子は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマーを更に含む。幾つかの実施形態において、ＰＥＧポリマーは、Ｆ（４−Ａｃ）サブユニットにて分子に共有結合される。幾つかの実施形態において、分子は、直交性に反応され得る基を含む。幾つかの実施形態において、直交性に反応され得る基は、アミン、チオール、及びアセチルフェニルアラニンから選択される。幾つかの実施形態において、分子は、アミン、チオール、及びアセチルフェニルアラニンを含む。
幾つかの実施形態において、ＰＥＧポリマーは、５００ダルトンの平均分子量を有する。幾つかの実施形態において、ＰＥＧポリマーは、２，０００ダルトンの平均分子量を有する。幾つかの実施形態において、ＰＥＧポリマーは、５，０００ダルトンの平均分子量を有する。幾つかの実施形態において、ＰＥＧポリマーは、１０，０００ダルトンの平均分子量を有する。幾つかの実施形態において、ＰＥＧポリマーは、２０，０００ダルトンの平均分子量を有する。幾つかの実施形態において、ＰＥＧポリマーは、４０，０００ダルトンの平均分子量を有する。本明細書には、特定の実施形態において、式Ｉに応じた分子の合成における分子の使用が開示される。
本明細書には、特定の実施形態において、アミノ酸配列を有する分子が開示される：
（Ｄ−Ｇｌｕ）５−ｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（ｍｅ）−Ａｌａ−Ｇｌｙ−（Ｄ−Ａｒｇ）８−（Ｄ−Ｃｙｓ）−［ＰＥＧ（３Ｋ）］
ここで、全てのグルタミン酸及びアルギニンはＤ−アミノ酸であり；ｏは、５−（アミノ−３−オキサペンタノイル）を表わし；Ｃ（ｍｅ）は、Ｓ−メチル−（Ｌ）−システインを表わし；及びＰＥＧ（３Ｋ）は、平均３０００ダルトンの分子量を備えたα−アミノ−ω−アミド・ポリ（エチレングリコール）を表わす。幾つかの実施形態において、分子は蛍光部分を更に含む。本明細書には、特定の実施形態において、式Ｉに応じた分子の合成における分子の使用が開示される。
材料と方法
ＨＰＬＣ等級のアセトニトリルを、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ， ＰＡ）から購入した。精製水を、ミリＱ水精製システム（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ， Ｂｅｄｆｏｒｄ， ＭＡ）を通して集めた。３−マレイミドプロピオン酸Ｐｆｐエステルを、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｂｏｕｌｄｅｒ， ＣＯ）から購入した。ＰＢＳ−ＥＤＴＡバッファーを、Ｔｅｋｎｏｖａ（Ｈｏｌｌｉｓｔｅｒ， ＣＡ）から購入した。トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、及びＮ−メチルモルホリンを、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ （Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， ＷＩ）から得た。α−メルカプトエチル−ω−メトキシ、ポリ−オキシエチレン（Ｍｗ ２，０００、５，０００、２０，０００、及び４０，０００）［ｍＰＥＧ（２Ｋ）−ＳＨ、ｍＰＥＧ（５Ｋ）−ＳＨ、ｍＰＥＧ（２０Ｋ）−ＳＨ、ｍＰＥＧ（４０Ｋ）−ＳＨ］及びα−アミノキシル−ω−メトキシ、ポリオキシエチレン（Ｍｗ ２，０００、５，０００、２０，０００、及び４０，０００）［ｍＰＥＧ（２Ｋ）−ＯＮＨ２、ｍＰＥＧ（５Ｋ）−ＯＮＨ２、ｍＰＥＧ（２０Ｋ）−ＯＮＨ２（ｍＰＥＧ（４０Ｋ）−ＯＮＨ２］を、ＮＯＦ Ａｍｅｒｉｃａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ （Ｉｒｖｉｎｅ， ＣＡ）から購入した。ｍＰＥＧ（１Ｋ）−ＮＨＮＨ２を、Ｎａｎｏｃｓ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）から購入した。ＩＲＤｙｅ ８００ＣＷマレイミド（Ｍａｌ−ＩＲＤｙｅ）及びＩＲＤｙｅ ７５０ スクシンイミジルエステルを、Ｌｉ−Ｃｏｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｌｉｎｃｏｌｎ， ＮＥ）から得た。凍結乾燥されたペプチドＰ１−Ｐ１７を、標準のレジンベースのペプチド結合方法を使用して調製した。
ＬＣ−ＭＳ分析を、４℃で作動するＣＴＣ ＰＡＬオートサンプラー、真空脱ガス装置、バイナリポンプ、ＵＶ−ＶＩＳ検出器、関連するアナリスト１．５分析ソフトウェア及びＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘカラム（Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ Ｃ１８ １００Ａ、１００×２．１ｍｍ）を備えた、ＡＢ ＳＣＩＥＸ ＡＰＩ ３２００と組み合わせたＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＳＬシリーズ上で、又はＦｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱ Ｄｅｃａ ＸＰ質量分析計と組み合わせたＷａｔｅｒｓ ２４８７ ｄｕａｌ λ吸収検出器を備えた、Ｗａｔｅｒｓ ２６９５分離モジュール上で行なった。装置は、Ｘｃａｌｉｂｕｒの分析ソフトウェア及びＰｅｅｋｅの科学的なカラム（Ｔｉｔａｎ ２００ ５μｍ、Ｃ１８−ＭＣ、５０×２．１ｍｍ）を伴う。
製剤ＨＰＬＣを、Ａｇｉｌｅｎｔシステム（Ａｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズ）及びＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃカラム（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｇｏｌｄ Ｃ１８、５μ、２５０×１０ｍｍ）、又はＷａｔｅｒｓ Ｄｅｌｔａ Ｐｒｅｐの予備のＨＰＬＣシステム及びＶａｒｉａｎカラム（Ｆ７５Ｌ、Ｃ１８、１５μ、１２００ｇ）、又はＷａｔｅｒｓ ２４８７ ｄｕａｌ λ吸収検出器、フラクションコレクターＩＩＩ、Ｍａｓｓｌｙｎｘソフトウェア及びＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃカラム（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｇｏｌｄ Ｃ１８、５μ、２５０×１０ｍｍ）を備えたＷａｔｅｒｓ ＰｒｅｐＬＣシステム、或いはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘカラム（ｌｕｎａ、Ｃ１８（２）、５μ、１００Ａ ＡＸ １５０×３０ｍｍ）の上で実行した。移動相は、水（０．０５％ ＴＦＡ）（溶媒Ａ）／アセトニトリル（０．０５％ ＴＦＡ）（溶媒Ｂ）勾配から成った。
遠心分離を、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ遠心分離機５８１０Ｒ又はＢｅｃｋｍａｎ Ｍｉｃｒｏｆｕｇｅ（登録商標）１８により、４℃で実行した。
本明細書に開示される選択的な送達分子の合成のための典型的な材料は、限定されないが、ペプチドＰ−１、Ｐ−２、Ｐ−３、Ｐ−４、Ｐ−５、Ｐ−６、Ｐ−７、Ｐ−８、Ｐ−９、Ｐ−１０、Ｐ−１１、Ｐ１２、Ｐ−１３、Ｐ−１４、Ｐ−１５、Ｐ−１６、及びＰ−１７の何れかを含む。
上記の出発物質は以下のように要約される：
実施例１：ペプチドＰ−１からのＳＤＭ−２の合成
中間体５の合成
暗所の中にある、室温のＤＭＦ（０．８ｍＬ）中のペプチドＰ−１（８ｍｇ、２．１μｍｏｌ）の溶液に、ＩＲＤｙｅ ８００ＣＷマレイミド（２ｍｇ、１．７μｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（１０μＬ、９１μｍｏｌ）を、撹拌しながら加えた。反応後にＬＣ−ＭＳへと続き、通常は１時間で完了した。混合物を、更に精製することなく次の工程で直接使用した。
上記の反応混合物に、３−マレイミドプロピオン酸Ｐｆｐエステル（２ｍｇ、６．０μｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を２０時間、暗所の中、室温で撹拌した。ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製は、中間体５（２つの工程に関して２．１ｍｇ、２２％）を提供した。計算：［Ｍ＋３Ｈ］３＋（Ｃ１８７Ｈ２９０Ｎ５９Ｏ６４Ｓ６）ｍ／ｚ＝１５２６；発見されたＥＳＩ：［Ｍ＋３Ｈ］３＋（Ｃ１８７Ｈ２９０Ｎ５９Ｏ６４Ｓ６）ｍ／ｚ＝１５２６。
選択的な送達分子ＳＤＭ−２の合成
ＰＢＳ−ＥＤＴＡバッファー（０．５ｍＬ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、７ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、３ｍＭ ＫＣｌ、１．４ｍＭ Ｋ３ＰＯ４、４ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）中の中間体５（１．５ｍｇ、０．２７μｍｏｌ）及びｍＰＥＧ（４０Ｋ）−ＳＨ（１０ｍｇ、０．２５μｍｏｌ）の混合物を２０時間、暗所の中、室温で撹拌した。ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製は、選択的な送達分子ＳＤＭ−２（７．０ｍｇ、６１％）を提供した。
選択的な送達分子ＳＤＭ−１、ＳＤＭ−３、ＳＤＭ−４及びＳＤＭ−５を、ペプチドＰ−１からのＳＤＭ−２と同様に調製した。
実施例２：ペプチドＰ−２からのＳＤＭ−６の合成
中間体７の合成
暗所の中にある、室温のＤＭＦ（２５ｍＬ）中のペプチドＰ−２（３７８．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｙ５マレイミド（８７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（３５０μＬ、３．２ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら加えた。反応後にＬＣ−ＭＳへと続き、１時間で完了した。混合物を、更に精製することなく次の工程で直接使用した。
上記の反応混合物に、３−マレイミドプロピオン酸Ｐｆｐエステル（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を５時間、暗所の中、室温で撹拌した。ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製は、中間体７（２つの工程に関して１０８ｍｇ、２７％）を提供した。計算：［Ｍ＋２Ｈ］２＋（Ｃ１４８Ｈ２３５Ｎ５１Ｏ４４Ｓ４）ｍ／ｚ＝１７８０；発見されたＥＳＩ：［Ｍ＋２Ｈ］２＋（Ｃ１４８Ｈ２３５Ｎ５１Ｏ４４Ｓ４）ｍ／ｚ＝１７８０。
選択的な送達分子ＳＤＭ−６の合成
ＰＢＳ−ＥＤＴＡバッファー（４０ｍＬ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、７ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、３ｍＭ ＫＣｌ、１．４ｍＭ Ｋ３ＰＯ４、４ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）中の中間体７（９５ｍｇ、２１．２μｍｏｌ）及びｍＰＥＧ（４０Ｋ）−ＳＨ（０．９ｇ、２２．５μｍｏｌ）の混合物を２０時間、暗所の中、室温で撹拌した。ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製は、選択的な送達分子ＳＤＭ−６（０．８５ｇ、９０％）を提供した。
選択的な送達分子ＳＤＭ−７及びＳＤＭ−８を、ペプチドＰ−２からのＳＤＭ−６と同様に調製した。
実施例３：ペプチドＰ−３からのＳＤＭ−２５の合成
中間体８の合成
暗所の中にある、室温のＤＭＦ（５ｍＬ）中のペプチドＰ−３（２００ｍｇ、４９．６μｍｏｌ）の溶液に、Ｃｙ５マレイミド（６０ｍｇ、６５．６μｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（８０μＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら加えた。反応後にＬＣ−ＭＳへと続き、１時間で完了した。エーテル（４０ｍＬ）を混合物に加えた。沈殿物を遠心分離機の後に集め、エーテル（４０ｍＬ×２）と共に洗浄し、ＨＰＬＣによって精製して、中間体８（１４１ｍｇ、６１％）を得た。計算：［Ｍ＋３Ｈ］３＋（Ｃ１５２Ｈ２４２Ｎ５１Ｏ４３Ｓ４）ｍ／ｚ＝１２００；発見されたＥＳＩ：［Ｍ＋３Ｈ］３＋（Ｃ１５２Ｈ２４２Ｎ５１Ｏ４３Ｓ４）ｍ／ｚ＝１２００。
中間体９の合成
暗所の中にある、室温のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体８（１０１ｍｇ、２１．８μｍｏｌ）の溶液に、Ｃｙ７ カルボン酸、スクシンイミジルエステル（４０ｍｇ、４１．１μｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（０．２μＬｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を３６時間、暗所の中、室温で撹拌した。エーテル（３５ｍＬ）を混合物に加えた。沈殿物を遠心分離機の後に集め、エーテル（４０ｍＬ×２）で洗浄した。ＲＰ−ＨＰＬＣによる混合物の精製は、中間体９（２８．１ｍｇ、２５％）及び中間体８（６３ｍｇ）を提供した。計算：［Ｍ＋３Ｈ］３＋（Ｃ１８７Ｈ２８２Ｎ５３Ｏ５０Ｓ６）ｍ／ｚ＝１４２１；発見されたＥＳＩ：［Ｍ＋３Ｈ］３＋（Ｃ１８７Ｈ２８２Ｎ５３Ｏ５０Ｓ６）ｍ／ｚ＝１４２１。
選択的な送達分子ＳＤＭ−２５の合成
グリシンバッファー（４ｍＬ、０．１Ｍ、２０ｍＭ アニリン、ｐＨ３．０）及びアセトニトリル（０．８ｍＬ）中の中間体９（２８．１ｍｇ、５．４μｍｏｌ）及びｍＰＥＧ（２Ｋ）−ＯＮＨ２（１７ｍｇ、７．６μｍｏｌ）の混合物を２４時間、暗所の中、室温で撹拌した。反応が完了した後、アセトフェノン（１０μＬ、８６μｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間、暗所の中、室温で撹拌した。ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製は、選択的な送達分子ＳＤＭ−２５（２５ｍｇ、６３％）を提供した。
選択的な送達分子ＳＤＭ−９、ＳＤＭ−１０、ＳＤＭ−２２、ＳＤＭ−２３、ＳＤＭ−２４、ＳＤＭ−２６、ＳＤＭ−２７、ＳＤＭ−２９及びＳＤＭ−３１を、ペプチドＰ−３からのＳＤＭ−２５と同様に調製した。
実施例４：ペプチドＰ−４からのＳＤＭ−１５の合成
中間体１１の合成
暗所の中にある、室温のＤＭＦ（２ｍＬ）中のペプチドＰ−４（３０ｍｇ、６．２μｍｏｌ）の溶液に、Ｃｙ５マレイミド（７．５ｍｇ、８．２μｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（１５μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら加えた。反応後にＬＣ−ＭＳへと続き、１時間で完了した。混合物をＨＰＬＣによって精製し、中間体１１（１９．７ｍｇ、５９％）を得た。計算：［Ｍ＋３Ｈ］３＋（Ｃ１７８Ｈ２８２Ｎ５９Ｏ５６Ｓ４）ｍ／ｚ＝１４２４；発見されたＥＳＩ：［Ｍ＋３Ｈ］３＋（Ｃ１７８Ｈ２８２Ｎ５９Ｏ５６Ｓ４）ｍ／ｚ＝１４２４。
中間体１２の合成
室温のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の中間体１１（１５ｍｇ、２．８μｍｏｌ）の溶液に、Ｃｙ７ カルボン酸、スクシンイミジルエステル（４ｍｇ、４．３μｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（１０μＬ、９１μｍｏｌ）を加えた。結果として生じる上記の混合物を４８時間、暗所の中、室温で撹拌した。ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製は、中間体１２（５．０ｍｇ、３０％）を提供した。計算：［Ｍ＋３Ｈ］３＋（Ｃ２１３Ｈ３２２Ｎ６１Ｏ６３Ｓ６）ｍ／ｚ＝１６４５；発見されたＥＳＩ：［Ｍ＋３Ｈ］３＋（Ｃ２１３Ｈ３２２Ｎ６１Ｏ６３Ｓ６）ｍ／ｚ＝１６４５。
選択的な送達分子ＳＤＭ−１５の合成
グリシンバッファー（１ｍＬ、０．１Ｍ、２０ｍＭ アニリン、ｐＨ３．０）及びアセトニトリル（０．２ｍＬ）中の中間体１２（１．１ｍｇ、０．１８μｍｏｌ）及びｍＰＥＧ（２Ｋ）−ＯＮＨ２（１ｍｇ、０．５μｍｏｌ）の混合物を１日、暗所の中、室温で撹拌した。ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製は、選択的な送達分子ＳＤＭ−１５（０．６ｍｇ、４２％）を提供した。
選択的な送達分子ＳＤＭ−１１、ＳＤＭ−１２、ＳＤＭ−１３、ＳＤＭ−１４及びＳＤＭ−２８を、中間体１１からのＳＤＭ−１５と同様に調製した。
実施例５：ペプチドＰ−５からのＳＤＭ−１６の合成
中間体２０の合成
暗所の中にある、室温のＤＭＦ（１ｍＬ）中のペプチドＰ−５（２０ｍｇ、５．２μｍｏｌ）の溶液に、Ｃｙ５マレイミド（６ｍｇ、６．６μｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（１２μＬ、１０９μｍｏｌ）を、撹拌しながら加えた。反応後にＬＣ−ＭＳへと続き、通常は１時間で完了した。混合物を、更に精製することなく次の工程で直接使用した。室温のＤＭＦ（１ｍＬ）中の上記の混合物の溶液に、３−マレイミドプロピオン酸−Ｐｆｐエステル（２．５ｍｇ、７．５μｍｏｌ）を加えた。結果として生じる上記の混合物を２０時間、暗所の中、室温で撹拌した。ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製は、中間体２０（２つの工程に関して７．３ｍｇ、３０％）を提供した。計算：［Ｍ＋３Ｈ］３＋（Ｃ１５６Ｈ２５０Ｎ５３Ｏ４６Ｓ４）ｍ／ｚ＝１２４４；発見されたＥＳＩ：［Ｍ＋３Ｈ］３＋（Ｃ１５６Ｈ２５０Ｎ５３Ｏ４６Ｓ４）ｍ／ｚ＝１２４４。
選択的な送達分子ＳＤＭ−１６の合成
ＰＢＳ−ＥＤＴＡバッファー（２ｍＬ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、７ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、３ｍＭ ＫＣｌ、１．４ｍＭ Ｋ３ＰＯ４、４ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）中の中間体２０（１．４ｍｇ、０．３μｍｏｌ）及びｍＰＥＧ（４０Ｋ）−ＳＨ（１４ｍｇ、０．３５μｍｏｌ）の混合物を２０時間、暗所の中、室温で撹拌した。ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製は、選択的な送達分子ＳＤＭ−１６（６．５ｍｇ、４９％）を提供した。
選択的な送達分子ＳＤＭ−１７、ＳＤＭ−１８を、ペプチドＰ−５からのＳＤＭ−１６と同様に調製した。
実施例６：ペプチドＰ−７からのＳＤＭ−３３の合成
中間体２１の合成
暗所の中にある、室温のＤＭＦ（１ｍＬ）中のペプチドＰ−７（２０ｍｇ、４．１μｍｏｌ）の溶液に、Ｃｙ５マレイミド（６ｍｇ、６．６μｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（１０μＬ、９１μｍｏｌ）を、撹拌しながら加えた。反応後にＬＣ−ＭＳへと続き、１時間で完了した。混合物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、中間体２１（９ｍｇ、４０％）を得た。計算：［Ｍ＋３Ｈ］３＋（Ｃ１８２Ｈ２８９Ｎ６０Ｏ５８Ｓ４）ｍ／ｚ＝１４５８；発見されたＥＳＩ：［Ｍ＋３Ｈ］３＋（Ｃ１８２Ｈ２８９Ｎ６０Ｏ５８Ｓ４）ｍ／ｚ＝１４５８。
中間体２２の合成
室温のＤＭＦ（１ｍＬ）中の中間体２１（９ｍｇ、１．６μｍｏｌ）の溶液に、Ｃｙ７ カルボン酸、スクシンイミジルエステル（３ｍｇ、３．１μｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（１０μＬ、９１μｍｏｌ）を加えた。結果として生じる上記の混合物を２４時間、暗所の中、室温で撹拌した。ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製は、中間体２２（４．９ｍｇ、５０％）を提供した。計算：［Ｍ＋３Ｈ］３＋（Ｃ２１７Ｈ３２９Ｎ６２Ｏ６５Ｓ６）ｍ／ｚ＝１６７９；発見されたＥＳＩ：［Ｍ＋３Ｈ］３＋（Ｃ２１７Ｈ３２９Ｎ６２Ｏ６５Ｓ６）ｍ／ｚ＝１６７９。
選択的な送達分子ＳＤＭ−３３の合成
グリシンバッファー（１ｍＬ、０．１Ｍ、２０ｍＭ アニリン、ｐＨ３．０）及びアセトニトリル（０．２ｍＬ）中の中間体２２（０．９ｍｇ、０．１５μｍｏｌ）及びｍＰＥＧ（１０Ｋ）−ＯＮＨ２（３ｍｇ、０．３μｍｏｌ）の混合物を３日、暗所の中、室温で撹拌した。反応が完了した後、アセトフェノン（１０μＬ、８６μｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間、暗所の中、室温で撹拌した。ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製は、選択的な送達分子ＳＤＭ−３３（０．８ｍｇ、３８％）を提供した。
選択的な送達分子ＳＤＭ−３４を、中間体２２からのＳＤＭ−３３と同様に調製した。
実施例７：ペプチドＰ−８からのＳＤＭ−３６の合成
中間体２３の合成
暗所の中にある、室温のＤＭＦ（１ｍＬ）中のペプチドＰ−８（１０ｍｇ、１．７μｍｏｌ）の溶液に、Ｃｙ５マレイミド（４ｍｇ、４．４μｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（１０μＬ、９１μｍｏｌ）を、撹拌しながら加えた。反応混合物を１時間、室温で撹拌した。ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製は、中間体２３（５．４ｍｇ、４８％）を提供した。
選択的な送達分子ＳＤＭ−３６の合成
室温のＤＭＦ（１ｍＬ）中の中間体２３（５．４ｍｇ、０．８２μｍｏｌ）の溶液に、Ｃｙ７ カルボン酸、スクシンイミジルエステル（３ｍｇ、３．１μｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（１０μＬ、９１μｍｏｌ）を加えた。結果として生じる上記の混合物を３６時間、暗所の中、室温で撹拌した。ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製は、ＳＤＭ−３６（０．７ｍｇ、１３％）を提供した。
選択的な送達分子ＳＤＭ−３７を、ペプチドＰ−８からのＳＤＭ−３６と同様に調製した。
実施例８：ペプチドＰ−１０からのＳＤＭ−３８の合成
中間体２４の合成
暗所の中にある、室温のＰＢＳバッファー（ｐＨ７．４、１ｍＬ）中のペプチドＰ−１０（１０ｍｇ、１．４μｍｏｌ）の溶液に、Ｃｙ５マレイミド（４ｍｇ、４．４μｍｏｌ）を、撹拌しながら加えた。反応混合物を１時間、室温で撹拌した。ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製は、中間体２４（７．９ｍｇ、７９％）を提供した。
選択的な送達分子ＳＤＭ−３８の合成
室温のＤＭＦ（１ｍＬ）中の中間体２４（７．９ｍｇ、１．１μｍｏｌ）の溶液に、Ｃｙ７ カルボン酸、スクシンイミジルエステル（２ｍｇ、２．０μｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（１０μＬ、９１μｍｏｌ）を加えた。結果として生じる上記の混合物を３６時間、暗所の中、室温で撹拌した。ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製は、選択的な送達分子ＳＤＭ−３８（１．７ｍｇ、１９％）を提供した。
選択的な送達分子ＳＤＭ−３９を、ペプチドＰ−１０からのＳＤＭ−３８と同様に調製した。
実施例９：ペプチドＰ−８からのＳＤＭ−４０の合成
中間体２５の合成
暗所の中にある、室温のＤＭＦ（１ｍＬ）中のペプチドＰ−８（１０ｍｇ、１．７μｍｏｌ）の溶液に、Ｃｙ７ マレイミド（４ｍｇ、４．２μｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（１０μＬ、９１μｍｏｌ）を、撹拌しながら加えた。反応混合物を１時間、室温で撹拌した。ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製は、中間体２３（３．１ｍｇ、２８％）を提供した。
選択的な送達分子ＳＤＭ−４０の合成
室温のＤＭＦ（１ｍＬ）中の中間体２３（３．１ｍｇ、０．４７μｍｏｌ）の溶液に、Ｃｙ５ カルボン酸、スクシンイミジルエステル（２ｍｇ、２．１μｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（５μＬ、４６μｍｏｌ）を加えた。結果として生じる上記の混合物を２４時間、暗所の中、室温で撹拌した。ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製は、ＳＤＭ−４０（１．４ｍｇ、４１％）を提供した。
実施例１０：ペプチドＰ−３からのＳＤＭ−３０の合成
中間体２６の合成
グリシンバッファー（４ｍＬ、０．１Ｍ、２０ｍＭ アニリン、ｐＨ３．０）及びアセトニトリル（０．１ｍＬ）中の中間体８（３ｍｇ、０．６４μｍｏｌ）及びＣｙ７−ＯＮＨ２（３ｍｇ、２．９μｍｏｌ）の混合物を３６時間、暗所の中、室温で撹拌した。ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製は、中間体２６（１．１ｍｇ、３１％）を提供した。計算：［Ｍ＋３Ｈ］３＋（Ｃ１８９Ｈ２８８Ｎ５５Ｏ５０Ｓ６）ｍ／ｚ＝１４４１；発見されたＥＳＩ：［Ｍ＋３Ｈ］３＋（Ｃ１８９Ｈ２８８Ｎ５５Ｏ５０Ｓ６）ｍ／ｚ＝１４４１。Ｃｙ７−ＯＮＨ２を、標準のアミド結合条件下で、Ｃｙ７−ＣＯＯＨ及び２−［Ｎ−フタルイミド−（アミノオキシ）］エタンアミンから調製し、その後、ヒドラジンを有するフタルイミド保護基を除去した。２−［Ｎ−フタルイミド−（アミノオキシ）］エタンアミンを、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応物を通じて、市販のＮ−Ｂｏｃ−エタノールアミン及びＮ−ヒドロキシフタルイミドから調製し、その後、ＴＦＡを有するＢｏｃ基を開裂した。
中間体２７の合成
室温のＤＭＦ（１ｍＬ）中の中間体２６（１．１ｍｇ、０．２μｍｏｌ）の溶液に、３−マレイミドプロピオン酸−Ｐｆｐエステル（０．５ｍｇ、１．５μｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（５μＬ、４５μｍｏｌ）を加えた。結果として生じる上記の混合物を３６時間、暗所の中、室温で撹拌した。ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製は、中間体２７（０．８ｍｇ、７５％）を提供した。計算：［Ｍ＋３Ｈ］３＋（Ｃ１９６Ｈ２９１Ｎ５６Ｏ５３Ｓ６）ｍ／ｚ＝１４９１；発見されたＥＳＩ：［Ｍ＋３Ｈ］３＋（Ｃ１９６Ｈ２９１Ｎ５６Ｏ５３Ｓ６）ｍ／ｚ＝１４９１。
選択的な送達分子ＳＤＭ−３０の合成
ＰＢＳ−ＥＤＴＡバッファー（０．５ｍＬ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、７ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、３ｍＭ ＫＣｌ、１．４ｍＭ Ｋ３ＰＯ４、４ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）中の中間体２７（０．７ｍｇ、０．１５μｍｏｌ）及びｍＰＥＧ（１０Ｋ）−ＳＨ（３ｍｇ、０．３μｍｏｌ）の混合物を４０時間、暗所の中、室温で撹拌した。ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製は、選択的な送達分子ＳＤＭ−３０（１．２ｍｇ、２３％）を提供した。
選択的な送達分子ＳＤＭ−３２及びＳＤＭ−３５を、ペプチドＰ−３及びＰ−４からのＳＤＭ−３０と同様に調製した。
実施例１１：ペプチドＰ−６からのＳＤＭ−２１の合成
中間体２８の合成
暗所の中にある、室温のＤＭＦ（２ｍＬ）中のペプチドＰ−６（３０ｍｇ、７．６μｍｏｌ）の溶液に、Ｃｙ５マレイミド（９ｍｇ、９．４μｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（１５μＬ、１３７μｍｏｌ）を、撹拌しながら加えた。反応後にＬＣ−ＭＳへと続き、１時間で完了した。ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製は、中間体２８（２４．９ｍｇ、６８％）を提供した。計算：［Ｍ＋３Ｈ］３＋（Ｃ１５６Ｈ２４９Ｎ５２Ｏ４５Ｓ４）ｍ／ｚ＝１２３３；発見されたＥＳＩ：［Ｍ＋３Ｈ］３＋（Ｃ１５６Ｈ２４９Ｎ５２Ｏ４５Ｓ４）ｍ／ｚ＝１２３３。
中間体２９の合成
室温のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の中間体２８（１７．７ｍｇ、３．７μｍｏｌ）の溶液に、Ｃｙ７ カルボン酸、スクシンイミジルエステル（５ｍｇ、５．５μｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（２０μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を３０時間、暗所の中、室温で撹拌した。ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製は、中間体２９（７．１ｍｇ、３５％）を提供した。計算：［Ｍ＋３Ｈ］３＋（Ｃ１９１Ｈ２８９Ｎ５４Ｏ５２Ｓ６）ｍ／ｚ＝１４５５；発見されたＥＳＩ：［Ｍ＋３Ｈ］３＋（Ｃ１９１Ｈ２８９Ｎ５４Ｏ５２Ｓ６）ｍ／ｚ＝１４５５。
選択的な送達分子ＳＤＭ−２１の合成
グリシンバッファー（１ｍＬ、０．１Ｍ、２０ｍＭ アニリン、ｐＨ３．０）及びアセトニトリル（０．１ｍＬ）中の中間体２９（１．８ｍｇ、０．３３μｍｏｌ）及びｍＰＥＧ（１０Ｋ）−ＯＮＨ２（４ｍｇ、０．４μｍｏｌ）の混合物を３日、暗所の中、室温で撹拌した。ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製は、選択的な送達分子ＳＤＭ−２１（１．０ｍｇ、２０％）を提供した。
選択的な送達分子ＳＤＭ−１９及びＳＤＭ−２０を、中間体２９からのＳＤＭ−２１と同様に調製した。
実施例１２：酵素依存性の蛍光増強及び変色
選択的な送達分子９を、１μＭで室温のＴＣＮＢバッファー（塩化カルシウムを備える５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ ｐＨ７．５、１５０ｍＭ 塩化ナトリウム、及び０．０５％ ＢＲＩＪ ３５）中に溶解した。蛍光スペクトルをＦ−２５００蛍光分光計に記録した。Ｃｙ５蛍光ドナーを、６２５ｎｍの光を使用して励起し、放射を６６０から８００ｎｍまでスキャンした。Ｃｙ５ドナー放射は〜６７０ｎｍでピークに達し、Ｃｙ７ ＦＲＥＴアクセプター放射のピークは、図２に示されるように〜７８０ｎｍであった。ペプチド開裂を、１ｎＭの終濃度でマトリックスメタロプロテアーゼ−２（ＭＭＰ−２）を加えることにより開始した。開裂反応は２時間以内に完了し、蛍光スペクトルは、ＦＲＥＴ分裂と、Ｃｙ５ドナー放射においては最大８倍の増加、及びＣｙ７放射においては２倍の減少を示した。Ｃｙ７の実際の内在蛍光の減少は、より大きなものであるが、Ｃｙ５長波長ショルダーに遮蔽される。この結果は、ＳＤＭ−９が、無傷のペプチドの中にＣｙ５からＣｙ７までの効率的なエネルギー移動を有していることを実証する。
実施例１３：酵素依存性の蛍光増強及び変色
選択的な送達分子１０を、１μＭで室温のＴＣＮＢバッファー（ｐＨ７．５）中に溶解した。蛍光スペクトルをＦ−２５００蛍光分光計に記録した。Ｃｙ５蛍光ドナーの励起を、６２５ｎｍで励起し、放射を６６９ｎｍで測定した。ペプチド開裂を、１ｎＭの終濃度でＭＭＰ−９を加えることにより開始した。開裂反応は２時間以内に完了し、蛍光を、プロテアーゼ開裂後、＞１００倍に増強した（図３）。大きな蛍光反応は、色素消光物質が、開裂されていないＳＤＭ−１０中でＣｙ５蛍光団を効率的にクエンチすることを実証する。
実施例１４：腫瘍ホモジェネートからの蛍光発生反応
ＨＴ１０８０細胞（Ｃａｔ． ＃ ＣＣＬ−１２１； Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ， ＶＡ， ＵＳＡ）を、マウス移植のため採取する前に８０−１００％のコンフルエンスに達するまで、３７℃の空気中で５％のＣＯ２の加湿雰囲気での指数増殖条件下で、増殖させた。各ヌードマウスの手を抑え、２５Ｇの針を使用し、２×１０６ ＨＴ−１０８０細胞を乳房の脂肪体に注入した。ＨＴ−１０８０腫瘍を、大きさが１００−２００ｍｍ３に達した時（典型的に腫瘍細胞移植の１−２週後）、採取した。
ＨＴ−１０８０腫瘍を、超音波破壊を使用してホモジナイズした。１ｎＭ ＭＭＰ−９又は１０μＬ 腫瘍組織ホモジェネート（ＴＨ２及びＴＨ３）を、３７℃で２４時間、１００μＬのＬバッファー中の１μＭのｍＳＤＭ−１０と混合した。選択的な送達分子６を、無傷のＳＤＭ−１０と同様の大きさの蛍光の対照として使用した。サンプルを、ポリアクリルアミドゲルに充填し、電気泳動法を使用して分離した。データは図４に示され、ＳＤＭ−１０が開裂前に本質的に非蛍光であることを実証する。ＨＴ−１０８０腫瘍ホモジェネートによるインキュベーションの後、ＳＤＭ−１０は開裂され、高く蛍光性になる。ＧＭ６００１は、ＭＭＰの一般的な広域スペクトルインヒビターである。ＧＭ６００１が開裂を阻害するという事実は、ホモジェネート開裂が腫瘍関連のＭＭＰによるものであることを実証する。
実施例１５：腫瘍コントラストのためのインビボの画像化アッセイ
ＨＴ−１０８０異種移植片モデルを、実施例１４に記載の通りに生成し、周囲の組織と比較してインビボの腫瘍蛍光コントラストを提供する分子の能力を評価するために使用した。腫瘍が１００−２００ｍｍ３の大きさに達した時（典型的に腫瘍細胞移植の１−２週後）、蛍光性の接合体を、ＨＴ−１０８０腫瘍を持つマウスにおいて試験した。意識のある、ＨＴ−１０８０腫瘍を持つマウスを、ｒｏｔａｔｉｎｇ ｔａｉｌ ｉｎｊｅｃｔｏｒ（Ｃａｔ．＃ ＲＴＩ； Ｂｒａｉｎｔｒｅｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ， ＭＡ， ＵＳＡ）を使用して抑え、１００μＬの生理食塩水中で１匹のマウス当たり０．１と５ナノモルの間の試験化合物を静脈内に（尾静脈）投与した。画像化の準備において、マウスに、移動を最小限にするために腹腔内に与えられたケタミン／キシラジンの混合物（Ｃａｔ．＃ Ｋ−１１３； Ｓｉｇｍａ， Ａｌｄｒｉｃｈ， ＭＯ， ＵＳＡ）により軽く麻酔をかけた（１μＬ／グラム体重）。
連続する全身の画像化（腫瘍が含まれる）を、全体の動物の蛍光性可視化画像システム又はオリンパス・ステレオ蛍光顕微鏡を使用して行った。マウスを仰向けにし（ｐｏｓｉｔｉｏｎｅｄ ｏｎ ｔｈｅｉｒ ｂａｃｋｓ）、画像化を、マウスの腹部の側部を画像化するため、頂部から行った。励起及び放射波長を、使用される蛍光染料に基づいて選択した。コントラストを、以下の方程式を使用して計算した：
コントラスト＝（腫瘍の蛍光強度−反対側の胸部組織の蛍光強度）／反対側の胸部組織の強度。
全体の動物における０．４を超えるコントラストは、全体の動物の画像を見ることで容易に検知され、優れたコントラストである。コントラスト＞０．７は高コントラストである。
マウスを、注入の１−２４時間後に数回画像化した。
３匹の異なるマウスにおける選択的な送達分子６に対する投薬の２時間後の代表的な画像化データを、図１に示す。この特定の画像において、平均コントラストは１．１である。他の化合物を、同様の方法で試験し、コントラスト結果を表１に与える。
実施例１６：インビボの分布、及び改善した組織内蓄積を伴う化合物
様々な臓器における合計の色素蓄積を測定するために、ＨＴ−１０８０異種移植片マウスを屠殺し、血液、肝臓、腎臓、及び腫瘍からの組織サンプルを、尾静脈を介して化合物を静脈内投与して６時間後に集めた。３−４のマウスを各データポイントについて使用した。血液サンプルを、４℃で一晩保存し、その後、１５，０００ｒｐｍで遠心分離機にかけて、血清を分離した。臓器を、１０μＬ／ｍｇの組織にてＰｒｏＫバッファー（０．２５ｍｇ／ｍｌ Ｐｒｏｋ、０．１ｍｇ／ｍｌ ＤＮＡｓｅ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ８．０、０．２％ ＳＤＳ）中で混合し、はさみを使用して小片に切り崩した。その後、組織／消化溶液を、６７％の負荷サイクルで１分間、超音波で処理し、３７℃で一晩消化した。消化後、サンプルを１５，０００ｒｐｍで遠心分離機にかけ、組織ホモジネートを吸引し（ａｓｐｉｒａｔｅｄ ｏｆｆ）、４℃で保存した。
蛍光化合物の組織濃度を、化合物を注入されなかった対照動物からの血清及び組織ホモジネート（様々な希釈度での）に投与された化合物の既知の濃度において急上昇する（ｓｐｉｋｉｎｇ）ことにより生成された、蛍光標準曲線から測定した。各化合物の線形の領域を、各組織について測定した。蛍光測定を、蛍光板リーダー又は蛍光分光計のいずれかで行った。選択的な送達分子１、２、及び６から生じる組織生体内分布を、図５に示す。驚くべき結果は、選択的な送達分子６が、選択的な送達分子１及び２と比較して、５倍高い腫瘍への組織分布を有するということであった。この予期しない結果は、陽性に及び陰性に負荷した奇数のペプチドバックボーンから構成される非対称の核による。選択的な送達分子１及び２は、ネット中性コア（ｎｅｔ ｎｅｕｔｒａｌ ｃｏｒｅ）を与える等しい数を有し、一方で選択的な送達分子６は、より陽性に負荷されたアルギニンのため、ネット３＋負荷を有する。このことは、異なる数の酸性及び塩基性のアミノ酸を有する化合物が、対称的な分子よりも、改善された且つ有用なインビボ及び生体内分布の特性を有していることを実証する。
実施例１７：ＦＲＥＴ ＳＤＭを有するリンパ節への癌転移のインビボの検出。
腫瘍を持つマウスにおける蛍光ＳＤＭの静脈内及び腫瘍周囲の投与後の、転移性の頚リンパ節の蛍光標識法
以下のモデル及びアッセイを使用し、先天性の耳腫瘍を有する免疫適格性の（ｉｍｍｕｎｏｃｏｍｐｔｅｎｔ）ＢＡＬＢ／ｃマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ， Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ， ＭＡ ０１８８７）の癌リンパ節転移を検知する、蛍光ＳＤＭの能力を測定した。
マウスモデル。マウスを、個別に換気したＩＶＣ使い捨てケージ（Ｉｎｎｏｖｉｖｅ， Ｉｎｃ．， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ ９２１２１）における４のグループで収容し、標準実験飼料（Ｃａｔ． ＃ ２０１８， Ｈａｒｌａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｉｎｃ． Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ， ＩＮ ４６２５０）及び飲料水へ自由にアクセスさせた。動物を、腫瘍細胞移植前に少なくとも５日間、制御された環境条件（１２−ｈ／１２−ｈの明るい／暗いサイクル）の下で維持した。全ての実験手順を、承認されたＩＡＣＵＣプロトコル＃ ＥＢ１１−００２−００９Ａの下で行なった。アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ， Ｍａｎａｓｓａｓ， ＶＡ ２０１０８）及びサンディエゴ大学、カリフォルニア（ＵＣＳＤ， Ｌａ Ｊｏｌｌａ， ＣＡ ９２０９３）の、ネズミ４Ｔ１腫瘍（ＡＴＣＣ（登録商標） Ｎｕｍｂｅｒ： ＣＲＬ−２５３９（商標））及び乳癌（Ｐｏｌｙｏｍａ Ｍｉｄｄｌｅ Ｔ ８１１９ ｓｕｂｃｌｏｎｅ “ＰｙＭＴ ８１１９”）細胞をそれぞれ、標準電池培養技術を使用して別々に成長させた。腫瘍細胞（４ｘ１０５腫瘍細胞／５０μＬ／マウス）をＤＰＢＳ／マトリゲル（商標）（１：１ｖｏｌ）中で懸濁し、原発腫瘍誘発用の耳介軟骨の上のマウスの耳の耳介に皮下注射した。転移性乳癌のサロゲートマウスモデルとして使用される、耳腫瘍を有するマウスにおける転移性の頚リンパ節のインビボの画像化は、腫瘍細胞移植の１７〜２０日後に行われた。
試験ＳＤＭ化合物投与。ＳＤＭの静脈内投与（尾静脈注入）のために、マウスをｒｏｔａｔｉｎｇ ｔａｉｌ ｉｎｊｅｃｔｏｒ （Ｃａｔ．＃ ＲＴＩ， Ｂｒａｉｎｔｒｅｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ， Ｉｎｃ．， Ｂｒａｉｎｔｒｅｅ， ＭＡ ０２１８５）中で抑止し、試験物（５−１２０μＭ；１００μＬ／マウス）を、２８Ｇ１／２インスリン用注射筒（Ｃａｔ． ＃ １４−８２６−７９， Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ， ＮＪ ０７４１７）を使用してマウスに注入した。ＳＤＭの腫瘍周囲の注入を行なうために、各関連するマウスを、腹腔内投与されるケタミン／キシラジン（Ｋｅｔａｊｅｃｔ（登録商標） ＆ Ｘｙｌａ−ｊｅｃｔ（登録商標）， Ｐｈｏｅｎｉｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｓｔ． Ｊｏｓｅｐｈ， ＭＯ ６４５０６）混合物、及び３０Ｇ ＰｒｅｃｉｓｉｏｎＧｌｉｄｅ（商標）針（Ｃａｔ． ＃ ３０５１０６， Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ， ＮＪ ０７４１７）を使用して原発腫瘍及び反対側の耳介の周りに皮下注入された被験物質（５−１２０μＭ； ３０−６０μＬ／耳）を使用して、鎮静した。投与後、各マウスを、それぞれ割り当てられたケージに戻し、画像化前に制御された環境条件下で維持した。下記のような化合物投与の１−２４時間後の頚リンパ節の蛍光画像。
蛍光画像。頚リンパ節を画像化するために、各マウスに、腹腔内投与されたケタミン／キシラジンの混合物により深く麻酔をかけた。深く麻酔をかけたマウスを、単一強度及び２つの蛍光団蛍光比率検出の両方に対する適切な蛍光フィルターを装備した、電子計算機化された蛍光性の立体顕微鏡（ＳＺＸ１０， Ｏｌｙｍｐｕｓ Ｏｐｔｉｃａｌ， ＣＯ， ＬＴＤ， Ｊａｐａｎ）を使用して、頚リンパ節の鈍的剥離及び画像化のため、１つの黒いコルク（４×４インチ、Ｑｕａｒｔｅｔ（登録商標）， ＡＣＣＯ Ｂｒａｎｄｓ， Ｌｉｎｃｏｌｎｓｈｉｒｅ， ＩＬ ６００６９， ＵＳＡ）上に移した。例えば、Ｃｙ５とＣｙ７に対するフィルターを、Ｃｙ５とＣｙ７のＦＲＥＴ対によるＦＲＥＴベースのＳＤＭのために使用した。インビボの蛍光画像（比率画像化法に関しては以下を参照）の後、頚リンパ節を外科的に除去し、１０％緩衝ホルマリンに固定し、組織学的検査（ヘマトキシリン＆エオシン染色）のために処理して、蛍光／癌相関を評価し、ＳＤＭの診断能を測定した。
放射比率画像化法。蛍光画像を、Ｏｌｙｍｐｕｓ ＳＺＸ１０ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｓｔｅｒｅｏ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ （Ｏｌｙｍｐｕｓ Ａｍｅｒｉｃａ， Ｃｅｎｔｅｒ Ｖａｌｌｅｙ， ＰＡ）を使用して得た。Ｃｙ５とＣｙ７のＦＲＥＴベースのＳＤＭのために、６２０ｎｍで中心にある励起フィルター（Ｃｈｒｏｍａ ＥＴ６２０／６０ｘ， Ｃｈｒｏｍａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐ． Ｂｅｌｌｏｗｓ Ｆａｌｌｓ， ＶＴ）、及び７００ｎｍ並びに８１０ｎｍで中心にある放射フィルター（Ｃｈｒｏｍａ ｆｉｌｔｅｒｓ ＥＴ７００／７５ｍ ａｎｄ ＥＴ８１０／９０ｍ）を使用して、異なる放射波長で２つの画像をもたらした。画像を、Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）ベースのコンピューターに接続された、Ｏｒｃａ−Ｒ２カメラ（Ｈａｍａｍａｔｓｕ， Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ， ＮＪ）により得た。２つの方法を使用し、リンパ節に関する放射比率を測定した。１つの方法に関して、強度を、対象のリンパ節の一部又は全てを含むように引き抜いた関心領域（ＲＯＩ）にわたって平均化した。その後、放射比率を各関心領域の強度データから計算した。
Ｒｏｉ ＥｍｉｓｓｉｏｎＲａｔｉｏ＝（ｒｏｉＩｎｔ１／Ｅｘｐ１）／（Ｉｎｔ２／Ｅｘｐ２）（方程式１）
ｒｏｉＩｎｔ１＝ＥＴ７００／７５ｍフィルターにより、放射波長１でＲＯＩに対して平均化した強度。
Ｅｘｐ１＝Ｉｎｔ１のため使用された暴露時間
ｒｏｉＩｎｔ２＝ＥＴ８１０／９０ｍフィルターにより、放射波長２でＲＯＩに対して平均化した強度。
Ｅｘｐ２＝Ｉｎｔ２のため使用された暴露時間
放射比率を測定するために使用される第２の方法は、放射比率画像から得られた対象のリンパ節の一部又は全てを含むように引き抜いた関心領域（ＲＯＩ）からの放射比率の平均化に基づいた。放射比率画像は、ピクセル値が８ビットの画像に対して０と２５５の間に低下するような倍率を含んだ、方程式１の変形態様の使用により、もたらされた。
Ｐｘ ＥｍｉｓｓｉｏｎＲａｔｉｏ＝ｋ＊（ｐｘＩｎｔ１／Ｅｘｐ１）／（ｐｘＩｎｔ２／Ｅｘｐ２）（方程式２）
ここで
ｋ＝倍率
ｐｘＩｎｔ１＝ＥＴ７００／７５ｍフィルターによる、放射波長１でのピクセル強度。
Ｅｘｐ１＝Ｉｎｔ１のため使用された暴露時間
ｐｘＩｎｔ２＝ＥＴ８１０／９０ｍフィルターによる、放射波長２でのピクセル強度。
Ｅｘｐ２＝Ｉｎｔ２のため使用された暴露時間
リンパ節に関する放射比率は、一方の方法を使用して、定量的に類似した結果を与えた。
リンパ節を、Ｈ＆Ｅ染色に基づいて病理学者によって、転移性又は非転移性であるものとして同定した。その後、各ＳＤＭ（選択的な送達分子）の放射比率コントラストを、非転移性の節の平均放射により転移性の節の平均放射比率を割り、方程式３：ＥＲＣ＝ＭｅｔＡＶ／ＣｏｎＡＶ−１（方程式３）に示されるように１を引くことにより定量化した
ＥＲＣ＝放射比率コントラスト
ＭｅｔＡＶ＝平均の転移性のリンパ節放射比率
ＣｏｎＡＶ＝平均の非転移性の反対側のリンパ節放射比率
放射比率画像の一例は図６に示される。右手パネルは、転移性のリンパ節（左下の暗い矢印で示される非常に大きな節）と非転移性の節（他の矢印）の間の高コントラストを示す、比率画像を示す。より高い比率は、非転移性の節に関するより暗くて低い比率ピクセルと比較して、明るいピクセル（転移性）として示される。
癌のリンパ節を検知するのに役立つため、２０〜５０％のコントラストは、優れていると考えられ、５０乃至１００％の増加は高いと考えられ、一方で１００％を超える増加は、非常に高いコントラストであると考えられた。
実施例１８：エキソビボマウスＰｙＭＴ ８１１９腫瘍活性アッセイ：非癌組織と比較したマウス癌組織における、ＳＤＭ開裂及びＦＲＥＴ放射比率反応
ＰｙＭＴ ８１１９腫瘍を有するマウスから腫瘍と筋肉の組織のサンプルを集め、−８０℃で凍結した。組織を解凍し、超音波破壊（ＶＣＸ５００， Ｓｏｎｉｃｓ ＆ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｉｎｃ， Ｎｅｗｔｏｗｎ， ＣＴ）を使用して、１００ｍｇ／２００μＬの冷たいＴＣＮＢバッファー（ｐＨ７．５、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｍＭ ＣａＣｌ２、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、及び０．０５％ Ｂｒｉｊ３５）の中でホモジネートした。ホモジネートを２０分間４℃で、１５，０００ｇで遠心分離機にかけた後、上清を集めた。ＡＰＭＡ（ＴＣＮＢバッファー中、ｐ−酢酸アミノフェニル水銀（ａｍｉｎｏｐｈｅｎｙｌｍｅｒｃｕｒｉｃ ａｃｅｔａｔｅ）、９０μＬ、２ｍＭ）を、上清（９０μＬ）に加えた。結果として生じる混合物を、使用前に１時間３７℃でインキュベートした。５００ｎＭのＳＤＭ−２３を、４５μＬの活性化した組織の上清（最終的な容積：５０μＬ）の開裂に使用した。アッセイを、ＳｏｆｔＭａｘ Ｐｒｏ ｖ４．５ソフトウェアを備えたＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ２分光計を使用して実行した。（λｅｘ、６２０ｎｍ、λｅｍ、６７０ｎｍ）（λｅｘ、６２０ｎｍ、λｅｍ、７７３ｎｍ）、及び（λｅｘ、７２０ｎｍ；λｅｍ、７７３ｎｍ）の蛍光シグナル（ここで、λｅｘとλｅｍはそれぞれ、励起と放射波長を表わす）を、室温で時間に応じて測定した。サンプルを３回繰り返して測定し、ＦＲＥＴ ＳＤＭ開裂は、Ｃｙ５／Ｃｙ７蛍光放射比率の増加を結果としてもたらし、ここで、Ｃｙ５信号は、（λｅｘ、６２０ｎｍ、λｅｍ、６７０ｎｍ）を使用し、Ｃｙ７は（λｅｘ、６２０ｎｍ、λｅｍ、７７３ｎｍ）の実験条件を使用した。
組織からの酵素活性は、図７に示されるように、ＳＤＭ−２３開裂をもたらし、多くのＦＲＥＴ放出比率の増加（標識化された原発腫瘍）を生成した。比率増加は、ＳＤＭ開裂の結果である。これらデータは、ＳＤＭ−２３が、マウス乳癌組織において非常に活性であり、開裂が、このアッセイにおいて活性がないことを示す通常の筋肉と比較して、癌組織においてより大きいことを示す。
実施例１９：ヒトエキソビボ組織アッセイ：非癌組織と比較した、ヒト癌におけるＳＤＭ開裂及びＦＲＥＴ放射比率反応
（Ｃａｎｃｅｒ Ｈｕｍａｎ Ｔｉｓｓｕｅ Ｎｅｔｗｏｒｋによって提供される）ヒト乳癌組織及び標準のヒト乳房組織を、超音波破壊（ＶＣＸ５００， Ｓｏｎｉｃｓ ＆ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｉｎｃ， Ｎｅｗｔｏｗｎ， ＣＴ）を使用して、１００ｍｇ／２００μＬの冷たいＴＣＮＢバッファー（ｐＨ７．５、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｍＭ ＣａＣｌ２、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、及び０．０５％ Ｂｒｉｊ３５）の中でホモジネートした。ホモジネートを２０分間４℃で、１５，０００ｇで遠心分離機にかけた後、上清を集めた。５００ｎＭのＳＤＭを、別段の定めがない限り、アッセイ中の４５μＬの組織の上清（最終的な容積：５０μＬ）の開裂に使用した。アッセイを、ＳｏｆｔＭａｘ Ｐｒｏ ｖ４．５ソフトウェアを備えたＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ２分光計を使用して実行した。（λｅｘ、６２０ｎｍ、λｅｍ、６７０ｎｍ）（λｅｘ、６２０ｎｍ、λｅｍ、７７３ｎｍ）、及び（λｅｘ、７２０ｎｍ；λｅｍ、７７３ｎｍ）の蛍光シグナル（ここで、λｅｘとλｅｍはそれぞれ、励起と放射波長を表わす）を、室温で時間に応じて測定した。サンプルを３回繰り返して測定し、ＦＲＥＴ ＳＤＭ開裂は、Ｃｙ５／Ｃｙ７蛍光放射比率の増加を結果としてもたらし、ここで、Ｃｙ５信号は、（λｅｘ、６２０ｎｍ、λｅｍ、６７０ｎｍ）を使用し、Ｃｙ７は（λｅｘ、６２０ｎｍ、λｅｍ、７７３ｎｍ）の実験条件を使用した。ＳＤＭ−２５を使用する実施例は、図８に示される。他のＳＤＭを、同じ手順を使用して評価した。ＳＤＭ−２５及びＳＤＭ−３２に関して図９に示されるように、開裂依存性の蛍光反応も、開裂の比率（１時間につきデルタ比率）として定量化され得る。比率を、０時間から３００分までのデータの傾斜から計算した。
実施例２０：転移性のリンパ節モデルにおける、ＳＤＭに関する高い診断感度及び特異性
診断剤の重要なパフォーマンス測定基準は、感度と特異性である。感度は、正しく試験陽性を診断する能力に関係する。一方で特異性は、正しく試験陰性を診断する能力に関係する。
ＦＲＥＴ ＳＤＭの高い診断能の例として、我々は、４Ｔ１マウスの転移性のリンパモデルにおけるＳＤＭ−２４からもたらされるデータを使用する。ＳＤＭ−２４を、ＩＶ尾静脈注入を介して投与した。３〜６時間後、マウスのリンパ節を、前述のような蛍光比率画像化を使用して画像化し、リンパ節が高い比率（診断された癌陽性）又は低い比率（診断された癌陰性）を有するか否かを測定した。感度と特異性を、受信者動作特性（ＲＯＣ）又はＲＯＣ曲線（ｈｔｔｐ：／／ｅｎ．ｗｉｋｉｐｅｄｉａ．ｏｒｇ／ｗｉｋｉ／Ｒｅｃｅｉｖｅｒ＿ｏｐｅｒａｔｉｎｇ＿ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ）を使用して測定した。ＲＯＣ曲線分析のため、データを、放射比率用の閾値に基づいて陽性と陰性の二項的な分類に分ける。ＲＯＣ曲線は、陽性の真陽性画分（有病正診率）対陰性の偽陽性画分（無病誤診率）をプロットする。
真陽性、偽陽性、真陰性、及び偽陰性を、蛍光放射比率データ及び閾値に基づいた予測と、Ｈ＆Ｅ染色を使用する病理学者によって作られた陽性又は陰性の割付との比較により測定する。（Ｈ＆Ｅ組織病理学によって測定されるような）癌の陽性及び陰性に関する放射比率値を、図１０に示す。閾値を、最低値から最高値にまで徐々に調節し、（１、１）又は全て陽性から、（０、０）又は全て陰性までの十分なＲＯＣ曲線を得た。ＲＯＣ曲線を図１１に示す。４８のリンパ節からのデータを使用し、この曲線を生成する。感度と特異性が、ＲＯＣ曲線内の各点について測定され得ることに注意する。感度は有病正診率である一方で、特異性は１引く無病誤診率である。ＲＯＣ曲線を生成するために使用される方程式を以下に示す。
ＴＰＲ＝ＴＰ／（ＴＰ＋ＦＮ）
ＦＰＲ＝ＦＰ／（ＦＰ＋ＴＮ）
ここで：
ＴＰＲ＝有病正診率
ＦＰＲ＝無病誤診率
ＴＰ＝真陽性の＃
ＴＮ＝真陰性の＃
ＦＰ＝偽陽性の＃
ＦＮ＝偽陰性の＃
この例において、感度と特異性の両方は、５．６５と７．１５の間の全ての閾値について１００％である。これは、ゴールドスタンダード組織病理学と比較した時、全てのリンパ節がＦＲＥＴ放射比率分析法により正しく同定されたことを意味する。一般的に、感度と特異性の値＞９０％は、非常に高いと考えられる。
実施例２１：乳癌患者の癌を視覚化するためのＳＤＭの使用
ＳＤＭ−２５を、乳癌患者の静脈内に送達する。ＳＤＭ−２５上の蛍光部分は、リンカーの開裂後に癌の細胞及び／又は組織によって取り込まれる。光源を標的組織上に照らす。蛍光部分を、カメラ又は検出器によって検知される様な明るさで放射する。カメラ又は検出器によって得たデータを、外科医が癌の細胞又は組織を視覚化することを可能にする画像を作るために加工する。外科医は、生検のため前記組織を切除する。
実施例２２：前立腺癌患者の癌を視覚化するためのＳＤＭの使用
ＳＤＭ−２６を、前立腺癌患者の静脈内に送達する。ＳＤＭ−２６上の蛍光部分は、リンカーの開裂後に癌の細胞及び／又は組織によって取り込まれる。光源を標的組織上に照らす。蛍光部分を、カメラ又は検出器によって検知される様な明るさで放射する。カメラ又は検出器によって得たデータを、外科医が癌の細胞又は組織を視覚化することを可能にする画像を作るために加工する。外科医は、生検のため前記組織を切除する。
実施例２３：頭頸部（扁平上皮）癌を持つ患者の癌を視覚化するためのＳＤＭの使用
ＳＤＭ−２７を、頭頸部癌患者の静脈内に送達する。ＳＤＭ−２７上の蛍光部分は、リンカーの開裂後に癌の細胞及び／又は組織によって取り込まれる。光源を標的組織上に照らす。蛍光部分を、カメラ又は検出器によって検知される様な明るさで放射する。カメラ又は検出器によって得たデータを、外科医が癌の細胞又は組織を視覚化することを可能にする画像を作るために加工する。外科医は、生検のため前記組織を切除する。
実施例２４：黒色腫患者の癌を視覚化するためのＳＤＭの使用
ＳＤＭ−２４を、黒色腫患者の静脈内に送達する。ＳＤＭ−２４上の蛍光部分は、リンカーの開裂後に癌の細胞及び／又は組織によって取り込まれる。光源を標的組織上に照らす。蛍光部分を、カメラ又は検出器によって検知される様な明るさで放射する。カメラ又は検出器によって得たデータを、外科医が癌の細胞又は組織を視覚化することを可能にする画像を作るために加工する。外科医は、生検のため前記組織を切除する。
実施例２５：甲状腺癌患者の癌を視覚化するためのＳＤＭの使用
ＳＤＭ−３２を、甲状腺癌患者の静脈内に送達する。ＳＤＭ−３２上の蛍光部分は、リンカーの開裂後に癌の細胞及び／又は組織によって取り込まれる。光源を標的組織上に照らす。蛍光部分を、カメラ又は検出器によって検知される様な明るさで放射する。カメラ又は検出器によって得たデータを、外科医が癌の細胞又は組織を視覚化することを可能にする画像を作るために加工する。外科医は、生検のため前記組織を切除する。

Claims (14)

  1. 以下の構造を有する式Ｉの選択的な送達分子であって；
    式中、
    Ｘは、マトリックスメタロプロテアーゼによって開裂可能なペプチドリンカーであり；
    Ａは、５の連続するグルタミン酸を含む配列を有するペプチドであり；
    Ｂは、８の連続するアルギニンを含む配列を有するペプチドであり；
    ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０−１の自然発生あるいは非自然発生のアミノ酸であり；
    Ｍは平均分子量５００Ｄａ、平均分子量１ｋＤａ、平均分子量２ｋＤａ、平均分子量５ｋＤａあるいは平均分子量１０ｋＤａのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマーであり；及び
    ＤＡ及びＤＢは、他のものと共にフォースター／蛍光共鳴エネルギー転移を受けることができる、１対のアクセプター及びドナーの蛍光部分であり；及び
    ここで、［ｃＭ−Ｍ］は、Ａ又はＸ上の任意の位置にて結合され、［ＤＡ−ｃＡ］は、Ａ上の任意のアミノ酸に結合され、［ｃＢ−ＤＢ］は、Ｂ上の任意のアミノ酸に結合されることを特徴とする、分子。
  2. ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、Ｄ−システイン、Ｄ−グルタミン酸、リジン、及びｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の分子。
  3. Ｘは、ＰＬＧＬＡＧ、ＰＬＧ−Ｃ（ｍｅ）−ＡＧ、及びＲＰＬＡＬＷＲＳから選択されるアミノ酸配列を含むことを特徴とする、請求項１に記載の分子。
  4. ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ７及びＣｙ５、ＩＲＤｙｅ７５０及びＣｙ５、ＩＲＤｙｅ８００及びＣｙ５、又はＩＣＧとＣｙ５であることを特徴とする、請求項１に記載の分子。
  5. ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ７とＣｙ５であることを特徴とする、請求項４に記載の分子。
  6. Ｍは、２ｋＤａの平均分子量を持つＰＥＧポリマーであることを特徴とする、請求項１に記載の分子。
  7. 式Ｉの分子が以下の構造を有することを特徴とする、請求項１に記載の分子。
  8. 対象の組織を視覚化するために使用される式Ｉの選択的な送達分子であって、式Ｉの構造は：
    式中、Ｘは、マトリックスメタロプロテアーゼによって開裂可能なペプチドリンカーであり；
    Ａは、５の連続するグルタミン酸を含む配列を有するペプチドであり；
    Ｂは、８の連続するアルギニンを含む配列を有するペプチドであり；
    ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、０−１の自然発生あるいは非自然発生のアミノ酸であり；
    Ｍは平均分子量５００Ｄａ、平均分子量１ｋＤａ、平均分子量２ｋＤａ、平均分子量５ｋＤａあるいは平均分子量１０ｋＤａのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマーであり；及び
    ＤＡ及びＤＢは、他のものと共にフォースター／蛍光共鳴エネルギー転移を受けることができる、１対のアクセプター及びドナーの蛍光部分であり；及び ここで、［ｃＭ−Ｍ］は、Ａ又はＸ上の任意の位置にて結合され、［ＤＡ−ｃＡ］は、
    Ａ上の任意のアミノ酸に結合され、［ｃＢ−ＤＢ］は、Ｂ上の任意のアミノ酸に結合される構造を有することを特徴とする、選択的な送達分子。
  9. 組織は癌組織であることを特徴とする、請求項８に記載の使用のための分子。
  10. 癌組織は、乳癌組織、結腸直腸癌組織、扁平上皮癌組織、前立腺癌組織、黒色腫組織、又は甲状腺癌組織であることを特徴とする、請求項９に記載の使用のための分子。
  11. ｃＡ、ｃＢ、及びｃＭは各々独立して、Ｄ−システイン、Ｄ−グルタミン酸、リジン、及びｐａｒａ−４−アセチルＬ−フェニルアラニンから選択されることを特徴とする、請求項８に記載の使用のための分子。
  12. Ｘは、ＰＬＧＬＡＧ、ＰＬＧ−Ｃ（ｍｅ）−ＡＧ、及びＲＰＬＡＬＷＲＳから選択されるアミノ酸配列を含むことを特徴とする、請求項８に記載の使用のための分子。
  13. ＤＡ及びＤＢは、Ｃｙ７及びＣｙ５、ＩＲＤｙｅ７５０及びＣｙ５、ＩＲＤｙｅ８００及びＣｙ５、又はＩＣＧとＣｙ５であることを特徴とする、請求項８に記載の使用のための分子。
  14. 式Ｉの分子が以下の構造を有することを特徴とする、請求項８に記載の使用のための分子。
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