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JP6154887B2 - エストロゲン受容体モジュレーターおよびその使用 - Google Patents

エストロゲン受容体モジュレーターおよびその使用 Download PDF

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JP6154887B2 JP2015501784A JP2015501784A JP6154887B2 JP 6154887 B2 JP6154887 B2 JP 6154887B2 JP 2015501784 A JP2015501784 A JP 2015501784A JP 2015501784 A JP2015501784 A JP 2015501784A JP 6154887 B2 JP6154887 B2 JP 6154887B2
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ジュリエン，ジャカリーン，ディー．
ナガサワ，ジョニー，ワイ．
ダグラス，カレンサ，エル．
ボネファス，セリーヌ
ライ，アンディリー，ジー．
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セラゴン ファーマシューティカルズ，インク．
セラゴン ファーマシューティカルズ，インク．
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Description

＜関連出願＞
本出願は、２０１２年３月２０日に出願された、「エストロゲン受容体モジュレーターおよびその使用」と題された米国仮特許出願第６１／６１３，４４２号の利益を主張するものであり、全体として参照することによって本明細書に組み込まれる。
本明細書には、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、プロドラッグを含む化合物、そのような化合物を製造する方法、そのような化合物を含む医薬組成物、および、エストロゲン感受性、エストロゲン受容体依存性、または、エストロゲン受容体媒介性の疾患または疾病を処置、予防、または、診断するために、そのような化合物を使用する方法が記載されている。
エストロゲン受容体（「ＥＲ」）は、内因性のエストロゲンとの相互作用を介して様々な生物学的作用の誘発を媒介する、リガンド活性化転写調節タンパク質である。内因性のエストロゲンは１７β−エストラジオールおよびエストロンを含んでいる。ＥＲは２つのアイソフォーム、ＥＲ−αとＥＲ−βを有することが分かっている。
エストロゲンとエストロゲン受容体は、乳癌、肺癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、子宮内膜癌、子宮癌などの多くの疾患または疾病や、それ以外の疾患または疾病に関係している。
１つの態様において、エストロゲン受容体によってエストロゲンの効果を減少させ、および／または、エストロゲン受容体の濃度を低下させる化合物であって、したがって、エストロゲンおよび／またはエストロゲン受容体の作用が病因または病理に関与しているか、あるいは、その少なくとも１つの症状の一因となっている疾患または疾病を処置または予防する薬剤として有用である化合物が本明細書で提示されており、エストロゲンおよび／またはエストロゲン受容体の作用は望ましくないものである。いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物は、エストロゲン受容体分解化合物である。
１つの態様において、本明細書に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩またはＮ−オキシドは、ＥＲ関連の疾患または疾病の処置に役立ち、これらは、限定されないが、癌（例えば、骨癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、卵巣癌、および、子宮癌）、平滑筋腫（例えば、子宮平滑筋腫）、中枢神経系（ＣＮＳ）欠損（例えば、アルコール中毒、片頭痛）、心血管系欠損（例えば、大動脈瘤、心筋梗塞に対する感受性、大動脈弁硬化症、心疾患、冠動脈疾患、高血圧症）、血液系の欠損（例えば、深部静脈血栓症）、免疫疾患および炎症疾患（例えば、グレーブス病、関節炎、多発性硬化症、硬変）、感染症（例えば、Ｂ型肝炎、慢性肝疾患）に対する感受性、代謝障害（例えば、骨密度、胆汁うっ滞、尿道下裂、胆汁うっ滞、尿道下裂、肥満、変形性関節症、骨減少症、骨粗鬆症）、神経学的欠損（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、片頭痛、目まい）、精神医学的欠損（例えば、神経性食欲不振、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、認知症、大うつ病性障害、精神病）、および、生殖欠損（例えば、初経年齢、子宮内膜症、不妊症）に関連したＥＲ−α機能不全を含む。
１つの態様では、化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、および、プロドラッグが本明細書に記載される。本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、および、表１に記載の化合物）は、エストロゲン受容体モジュレーターである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１に記載の化合物は、エストロゲン受容体アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１に記載の化合物は、エストロゲン受容体分解剤（ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｄｅｇｒａｄｅｒｓ）である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１に記載の化合物は、エストロゲン受容体アンタゴニストであると同様にエストロゲン受容体分解剤である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１に記載の化合物は、最小のエストロゲン受容体アゴニスト活性を示す、または、なんのエストロゲン受容体アゴニスト活性も示さない。いくつかの実施形態では、癌を処置する文脈において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１に記載の化合物は、完全な、または、長期間続く腫瘍の縮小、処置に対する耐性の発生率または進行速度の低下、および／または、腫瘍侵襲性の減少によって特徴付けられる、治療活性の改善をもたらす。
１つの態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、または、プロドラッグが本明細書に記載され、
式中、
環Ｂは、フェニル、ナフチル、５員環の単環式ヘテロアリール、６員環の単環式ヘテロアリール、あるいは、８、９、または、１０員環の二環式ヘテロアリールであり、
環Ｃは、フェニル、５員環の単環式ヘテロアリール、または、６員環の単環式ヘテロアリールであり、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ、または、カルボン酸バイオアイソスターであり、
Ｚは、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＨＯＨ、または、−ＮＲ７ＯＲ９であり、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素化アルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、または、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
それぞれのＲａは、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、および、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
それぞれのＲｂは、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のフェニル、および、置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
それぞれのＲｃは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または、ハロゲンであり、
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または、ハロゲンであり、
Ｒ７はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
それぞれのＲ８は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
それぞれのＲ９は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
ｍは、０、１、２、または、３であり、
ｎは、０、１、２、または、３であり、および、
ｐは、０、１、または、２であり、
ただし、化合物は、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（ｉｎｄａｚｏｌ）−５−イル）−２−フェニルブト（ｂｕｔ）−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブト−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（３−クロロピリジン−４−イル）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブト−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（３−クロロピリジン−４−イル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−メチルチオフェン−３−イル）ブト−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−メチルチオフェン−３−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）−Ｎ−シクロプロピルアクリルアミド、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アクリルアミド、または、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アクリルアミドではない。
任意のおよびすべての実施形態に関して、置換基は、リストされた代替物のサブセットの中から選択される。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ、または、カルボン酸バイオアイソスターである。他の実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）−Ｚである。いくつかの他の実施形態において、Ｒ１はカルボン酸バイオアイソスターである。いくつかの実施形態では、Ｚは、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＮＲ７Ｒ８、または、−ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９である。いくつかの実施形態において、Ｚは−ＯＨ、−ＯＲ９、または、−ＮＲ７Ｒ８である。いくつかの実施形態では、Ｚは−ＯＨまたは−ＯＲ９である。いくつかの実施形態において、Ｚは−ＯＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は以下の通りである。
他の実施形態において、Ｒ１は以下の通りである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は以下の通りである。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造のいずれか１つを有する。
いくつかの実施形態では、環Ｂは、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、または、トリアジニルであり、環Ｃは、フェニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルであり、Ｒ１は以下であり、
Ｚは−ＯＨ、−ＯＲ９、または、−ＮＲ７Ｒ８であり、および、Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＤ３、−ＣＤ２ＣＤ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、または、シクロヘキシルである。
いくつかの実施形態において、環Ｂは、フェニル、チエニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、または、ピラジニルであり、および、環Ｃは、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、または、ピラジニルである。
いくつかの実施形態では、
は、
であり、
は、
である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造を有する。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造を有する。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造のいずれか１つを有する。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造を有する。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造を有する。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造を有する。
いくつかの実施形態において、Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、および、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨであり、および、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨであり、および、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨである。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩またはＮ−オキシドが本明細書に記載され、
式中、
環Ｂは、フェニル、ナフチル、５員環の単環式ヘテロアリール、６員環の単環式ヘテロアリール、あるいは、８、９、または、１０員環の二環式ヘテロアリールであり、
環Ｃは、フェニル、５員環の単環式ヘテロアリール、または、６員環の単環式ヘテロアリールであり、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ、またはカルボン酸バイオアイソスターであり、
Ｚは、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＨＯＨ、または、−ＮＲ７ＯＲ９であり、
それぞれのＲａは、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、および、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
それぞれのＲｂは、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のフェニル、および、置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
それぞれのＲｃは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または、ハロゲンであり、
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または、ハロゲンであり、
Ｒ７はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
それぞれのＲ８は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
それぞれのＲ９は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
ｍは、０、１、２、または、３であり、
ｎは、０、１、２、または、３であり、
ｐは、０、１、または、２であり、および、
ｒは、１、２、３または、４であり、
ただし、化合物は、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）２−シクロプロピル−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロプロピル−１−−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−１−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−シクロプロピル−１−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロプロピル−１−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ビニル）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２−シクロプロピル−１−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロプロピル−１−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−シクロブチル−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ビニル）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−シクロプロピル−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロプロピル−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−シクロプロピル−１−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロプロピル−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２−シクロプロピル−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（３−クロロピリジン−４−イル）−２−シクロブチル−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（３−クロロピリジン−４−イル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−メチルチオフェン−３−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミド、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミド、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）−Ｎ−シクロプロピルアクリルアミド、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アクリルアミド、または、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アクリルアミドではない。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、以下の構造のいずれか１つを有する。
いくつかの実施形態では、環Ｂは、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、または、トリアジニルであり、環Ｃは、フェニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルであり、Ｒ１は以下であり、
および、Ｚは−ＯＨ、−ＯＲ９、または−ＮＲ７Ｒ８である。
いくつかの実施形態では、
は、
であり、
は、
である。
いくつかの実施形態において、ｒは１である。
いくつかの実施形態において、ｒは２である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、以下の構造を有する。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、以下の構造を有する。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、以下の構造のいずれか１つを有する。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、以下の構造のいずれか１つを有する。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、以下の構造を有する。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、以下の構造を有する。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、以下の構造のいずれか１つを有する。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、以下の構造を有する。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、以下の構造を有する。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、以下の構造のいずれか１つを有する。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、以下の構造のいずれか１つを有する。
いくつかの実施形態において、Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、および、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨであり、および、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨであり、および、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨである。
別の態様において、式（ＩＩＩ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、または、Ｎ−オキシドが本明細書に記載され、
式中、
環Ｂは、フェニル、ナフチル、５員環の単環式ヘテロアリール、６員環の単環式ヘテロアリール、あるいは、８、９、または、１０員環の二環式ヘテロアリールであり、
環Ｃは、フェニル、５員環の単環式ヘテロアリール、または、６員環の単環式ヘテロアリールであり、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ、またはカルボン酸バイオアイソスターであり、
Ｚは、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＨＯＨ、または、−ＮＲ７ＯＲ９であり、
それぞれのＲａは、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、および、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
それぞれのＲｂは、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のフェニル、および、置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
それぞれのＲｃは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または、ハロゲンであり、
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または、ハロゲンであり、
Ｒ７はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
それぞれのＲ８は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
それぞれのＲ９は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
ｍは、０、１、２、または、３であり、
ｎは、０、１、２、または、３であり、
ｐは、０、１、または、２であり、および、
ｒは、１、２、３または、４であり、
ただし、化合物は、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（３−クロロピリジン−４−イル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−メチルチオフェン−３−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）−Ｎ−シクロプロピルアクリルアミド、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アクリルアミド、または、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アクリルアミドではない。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の構造のいずれか１つを有する。
いくつかの実施形態では、環Ｂは、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、または、トリアジニルであり、環Ｃは、フェニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルであり、Ｒ１は以下の通りであり、
および、Ｚは−ＯＨ、−ＯＲ９、または、−ＮＲ７Ｒ８である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の構造のいずれか１つを有する。
式中、
環Ｂは、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、または、トリアジニルであり、
環Ｃは、フェニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルであり、
Ｒ１は以下の通りであり、
Ｚは−ＯＨ、−ＯＲ９、または、−ＮＲ７Ｒ８である。
いくつかの実施形態では、
は、
であり、
は、
である。
いくつかの実施形態において、ｒは１である。
いくつかの実施形態において、ｒは２である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の構造のいずれか１つを有する。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の構造を有する。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の構造を有する。
式中、
Ｒ１は以下であり、
Ｚは−ＯＨであり、
は
であり、
Ｒａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨであり、
Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨであり、
Ｒｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ３、または、−ＣＦ３であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨであり、
ｍは、０または１であり、
ｐは、０または１である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の構造を有する。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の構造を有する。
式中、
Ｒ１は以下の通りであり、
Ｚは−ＯＨであり、
は
であり、
Ｒａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨであり、
Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨであり、
Ｒｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ３、または、−ＣＦ３であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨであり、
ｍは０または１であり、
ｐは０または１である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の構造のいずれか１つを有する。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の構造を有する。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の構造を有する。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の構造のいずれか１つを有する。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の構造を有する。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の構造を有する。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の構造のいずれか１つを有する。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の構造のいずれか１つを有する。
いくつかの実施形態において、Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、および、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨであり、および、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨであり、および、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨである。
いくつかの実施形態において、
は
であり、
Ｒａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、Ｒｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキルであり、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、ｍは、０または１であり、ｐは０または１である。
いくつかの実施形態において、Ｒａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ３、または、−ＣＦ３であり、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨである。
さらに別の態様において、式（ＩＶ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、または、Ｎ−オキシドが本明細書に記載され、
式中、
環Ｂは、フェニル、ナフチル、５員環の単環式ヘテロアリール、６員環の単環式ヘテロアリール、あるいは、８、９、または、１０員環の二環式ヘテロアリールであり、
環Ｃは、フェニル、５員環の単環式ヘテロアリール、または、６員環の単環式ヘテロアリールであり、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ、またはカルボン酸バイオアイソスターであり、
Ｚは、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＨＯＨ、または、−ＮＲ７ＯＲ９であり、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素化アルキル、または、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
それぞれのＲａは、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、および、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
それぞれのＲｂは、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のフェニル、および、置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
それぞれのＲｃは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または、ハロゲンであり、
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または、ハロゲンであり、
Ｒ７はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
それぞれのＲ８は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
それぞれのＲ９は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
ｍは、０、１、または、２であり、
ｎは、０、１、２、または、３であり、および、
ｐは、０、１、または、２である。
さらなる態様では、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、または、式（ＩＸ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩またはＮ−オキシドが本明細書に記載され、
式中、
環Ｂは、フェニル、ナフチル、５員環の単環式ヘテロアリール、６員環の単環式ヘテロアリール、あるいは、８、９、または、１０員環の二環式ヘテロアリールであり、
環Ｃは、フェニル、５員環の単環式ヘテロアリール、または、６員環の単環式ヘテロアリールであり、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ、または、カルボン酸バイオアイソスターであり、
Ｚは、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＨＯＨ、または、−ＮＲ７ＯＲ９であり、
それぞれのＲａは、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、および、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
それぞれのＲｂは、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のフェニル、および、置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
それぞれのＲｃは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または、ハロゲンであり、
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または、ハロゲンであり、
Ｒ７はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
それぞれのＲ８は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
それぞれのＲ９は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
ｍは、０、１、２、または、３であり、
ｎは、０、１、２、または、３であり、
ｐは、０、１、または、２であり、および、
ｒは、１、２、３または、４であり、
ただし、化合物は、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−シクロブチル−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸ではない。
いくつかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物は、以下の構造を有する。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）の化合物は、以下の構造を有する。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物は、以下の構造を有する。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、以下の構造を有する。
いくつかの実施形態において、式（ＩＸ）の化合物は、以下の構造を有する。
いくつかの実施形態では、環Ｂは、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、または、トリアジニルであり、環Ｃは、フェニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルであり、Ｒ１は以下の通りであり、
Ｚは−ＯＨ、−ＯＲ９、または、−ＮＲ７Ｒ８である。
いくつかの実施形態では、
は
であり、
は
である。
いくつかの実施形態において、Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、および、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ５はＨであり、および、Ｒ６はＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ５はＨであり、および、Ｒ６はＨである。
いくつかの実施形態において、ｒは１である。
いくつかの実施形態において、ｒは２である。
いくつかの実施形態では、式（Ｘ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、または、Ｎ−オキシドが本明細書に記載され、
式中、
環Ａは、８−、９−、または、１０−員環の二環式ヘテロアリールであり、
環Ｂは、フェニル、ナフチル、５員環の単環式ヘテロアリール、６員環の単環式ヘテロアリール、あるいは、８、９、または、１０員環の二環式ヘテロアリールであり、
環Ｃは、フェニル、５員環の単環式ヘテロアリール、または、６員環の単環式ヘテロアリールであり、
環Ｄは、５員環の複素環または６員環の複素環であり、
それぞれのＲａは、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、および、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
それぞれのＲｂは、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のフェニル、および、置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
それぞれのＲｃは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され、
それぞれのＲｄは、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のフェニル、および、置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または、ハロゲンであり、
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または、ハロゲンであり、
Ｒ７はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
それぞれのＲ８は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
それぞれのＲ９は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
ｍは、０、１、２、または、３であり、
ｎは、０、１、２、または、３であり、
ｐは、０、１、または、２であり、
ｑは、０、１、２、または、３であり、および、
ｒは、１、２、３または、４であり、
ただし、化合物は、５−（（Ｅ）−１−（４−（（Ｅ）−２−（２Ｈ−テトラゾール（Ｔｅｔｒａｚｏｌ）−５−イル）ビニル）フェニル）−２−シクロブチル−２−（４−メチルチオフェン−３−イル）ビニル）ベンゾ［ｄ］チアゾールではない。
いくつかの実施形態では、環Ａは、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル（ｃｉｎｎｏｌｉｎｙｌ）、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｙｌ）、プテリジニル、インドリジニル（ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｙｌ）、アザインドリジニル（ａｚａｉｎｄｏｌｉｚｉｎｙｌ）、インドリル、アザインドリル（ａｚａｉｎｄｏｌｙｌ）、インダゾリル、アザインダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、アザベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、アザベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、アザベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、アザベンゾフラニル、ベンゾチエニル、アザベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、アザベンゾチアゾリル（ａｚａｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、または、プリニル（ｐｕｒｉｎｙｌ）である。
いくつかの実施形態では、環Ａは以下の通りである。
いくつかの実施形態では、
は
である。
いくつかの実施形態では、環Ｂは、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、または、トリアジニルであり、環Ｃは、フェニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルであり、環Ｄは以下の通りである。
いくつかの実施形態では、
は、
であり、
は
であり、
は
であり、
Ｒ５はＨであり、および、Ｒ６はＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、および、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ５はＨであり、および、Ｒ６はＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ５はＨであり、および、Ｒ６はＨである。
いくつかの実施形態において、ｒは１である。
いくつかの実施形態において、ｒは２である。
またさらなる態様において、式（ＸＩ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、または、Ｎ−オキシドが本明細書に記載され、
式中、
環Ｂは、フェニル、ナフチル、５員環の単環式ヘテロアリール、６員環の単環式ヘテロアリール、あるいは、８、９、または、１０員環の二環式ヘテロアリールであり、
環Ｃは、フェニル、５員環の単環式ヘテロアリール、または、６員環の単環式ヘテロアリールであり、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ、またはカルボン酸バイオアイソスターであり、
Ｚは、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＨＯＨ、または、−ＮＲ７ＯＲ９であり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
それぞれのＲａは、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、および、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
それぞれのＲｂは、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のフェニル、および、置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
それぞれのＲｃは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または、ハロゲンであり、
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または、ハロゲンであり、
Ｒ７はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
それぞれのＲ８は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
それぞれのＲ９は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
ｍは、０、１、２、または、３であり、
ｎは、０、１、２、または、３であり、
ｐは、０、１、または、２であり、および、
ｒは、１、２、３または、４であり、
ただし、化合物は、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−シクロブチルビニル）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−２−シクロブチル−２−（４−メチルチオフェン−３−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−２−シクロブチル−２−フェニルビニル）フェニル）アクリル酸、または、５−（（Ｅ）−１−（４−（（Ｅ）−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビニル）フェニル）−２−シクロブチル−２−（４−メチルチオフェン−３−イル）ビニル）ベンゾ［ｄ］チアゾールではない。
いくつかの実施形態において、式（ＸＩ）の化合物は、以下の構造のいずれか１つを有する。
いくつかの実施形態において、ｒは１である。
いくつかの実施形態において、ｒは２である。
いくつかの実施形態では、環Ｂは、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、または、トリアジニルであり、環Ｃは、フェニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルであり、Ｒ１は以下の通りであり、
Ｚは−ＯＨ、−ＯＲ９、または、−ＮＲ７Ｒ８である。
いくつかの実施形態では、環Ｂは、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、または、トリアジニルであり、環Ｃは、フェニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルであり、Ｒ１は以下の通りであり、
Ｚは−ＯＨ、−ＯＲ９、または、−ＮＲ７Ｒ８である。
いくつかの実施形態では、
は
であり、
は
である。
いくつかの実施形態では、
は
であり、
は
である。
いくつかの実施形態において、Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、および、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ５はＨであり、および、Ｒ６はＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ５はＨであり、および、Ｒ６はＨである。
いくつかの実施形態では、以下の構造を有する式（ＸＩ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩またはＮ−オキシドであって、
式中、
Ｒ１は以下の通りであり、
Ｚは−ＯＨであり、
Ｒａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨであり、
Ｒｂは、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨであり、
Ｒｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ３、または、−ＣＦ３であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨであり、
ｍは、０または１であり、
ｐは０または１である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、表１の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩を含んでいる。
本明細書にわたって、安定した部分と化合物を提供するために、基とその置換基が当業者によって選択可能である。
本明細書に開示される化合物は、エストロゲン受容体モジュレーターである。いくつかの実施形態では、本明細書に開示された化合物は、エストロゲン受容体に対する高い特異性を有し、望ましい組織選択的な薬理活性を有する。望ましい組織選択的な薬理活性は、限定されないが、乳癌細胞でのＥＲアンタゴニスト活性と、子宮細胞でのわずかなＥＲアンタゴニスト活性または非ＥＲアンタゴニスト活性を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示された化合物は、無視できる程度の、または、最小限のエストロゲン受容体アゴニスト活性を含む完全なエストロゲン受容体アンタゴニスト活性を示す、エストロゲン受容体分解剤である。
いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物は、エストロゲン受容体分解剤である。いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物は、エストロゲン受容体アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物は、最小限のまたは無視できる程度のエストロゲン受容体アゴニスト活性を有している。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）の活性代謝物、互変異性体、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、または、プロドラッグから選択された化合物が本明細書で提示される。
同様に、治療上有効な量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）、またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物も記載されている。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な不活性成分を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、静脈注射、皮下注射、経口投与、または、局所投与のために調剤される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、ゲル剤、分散剤、懸濁剤、溶剤、エマルション、軟膏、または、ローション剤である。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、コルチコステロイド、制吐剤、鎮痛剤、抗癌剤、抗炎症剤、キナーゼ阻害剤、抗体、ＨＳＰ９０阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）、および、アロマターゼ阻害剤から選択される、１つ以上の追加の治療上活性な薬剤をさらに含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）またはその薬学的に許容可能な塩を、エストロゲン感受性の、エストロゲン受容体媒介性の、または、エストロゲン受容体依存性の疾患または疾病を抱えるヒトに投与する工程を含む方法が本明細書で記載される。いくつかの実施形態では、ヒトは１つ以上の追加の治療上活性な薬剤を既に投与されている。
いくつかの実施形態では、方法は、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩以外の１つ以上の追加の治療上活性な薬剤を投与する工程をさらに含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）またはその薬学的に許容可能な塩以外の１以上の治療上活性な薬剤は、コルチコステロイド、制吐剤、鎮痛剤、抗癌剤、抗炎症剤、キナーゼ阻害剤、抗体、ＨＳＰ９０阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、および、アロマターゼ阻害剤から選択される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）またはその薬学的に許容可能な塩は、抗エストロゲン療法後に疾患が進行した閉経後の女性においてホルモン受容体陽性の転移性乳癌を処置するために使用される。いくつかの実施形態では、化合物は、哺乳動物の胸または生殖器系のホルモン依存性の良性または悪性の疾患を処置するために使用される。
本明細書に記載の医薬製剤は、限定されないが、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、頬側、局所、または、経皮の投与経路を含む様々な経路で、哺乳動物に投与される。本明細書に記載される医薬製剤は、水性液体分散剤、自己乳化分散剤、固溶体、リポソーム分散剤、固体剤形、散剤、即時放出製剤、徐放製剤、急速溶解製剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、遅延放出製剤、拡張放出製剤、パルス放出製剤、多粒子の製剤、および、即時徐放型の混合放出製剤（ｍｉｘｅｄ ｉｍｍｅｄｉａｔｅ ａｎｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ）を含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）またはその薬学的に許容可能な塩は、経口で哺乳動物に投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）またはその薬学的に許容可能な塩は、哺乳動物に全身投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）またはその薬学的に許容可能な塩は、哺乳動物に静脈内投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）またはその薬学的に許容可能な塩は、皮下投与される。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）またはその薬学的に許容可能な塩は、哺乳動物に局所的に投与される。そのような実施形態では、化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、溶剤、懸濁剤、ローション剤、ゲル剤、ペースト剤、シャンプー、スクラブ、ラブ（ｒｕｂ）、スメア（ｓｍｅａｒ）、薬用スティック、薬用バンドエイド、鎮静薬、クリーム剤、または、軟膏剤などの様々な局所投与可能な組成物に調剤される。いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、哺乳動物の皮膚に局所的に投与される。
別の態様では、エストロゲン受容体の活性がその病理および／または症状の一因である疾患、障害、または、疾病を処置するための薬剤の製造における、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）またはその薬学的に許容可能な塩の使用が記載される。１つの態様において、疾患または疾病は、本明細書で指定される任意の疾患または疾病である。
前述の態様のいずれかにおいて、さらなる実施形態は、有効な量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）またはその薬学的に許容可能な塩が、（ａ）哺乳動物に全身投与される、および／または、（ｂ）哺乳動物に経口投与される、および／または、（ｃ）哺乳動物に静脈内投与される、および／または、（ｄ）哺乳動物に注入によって投与される、および／または、（ｅ）哺乳動物に局所的に投与される、および／または、（ｆ）哺乳動物に全身または局所的に投与される、実施形態を含んでいる。
前述の態様のいずれかにおいて、さらなる実施形態は、有効な量の化合物の単回投与を含み、これはさらに、（ｉ）化合物が一度投与される、（ｉｉ）化合物が１日の間に哺乳動物に複数回投与される、（ｉｉｉ）絶えず投与される、または、（ｉｖ）連続的に投与される、以下の実施形態を含んでいる。
前述の態様のいずれかにおいて、さらなる実施形態は、有効な量の化合物の複数回の投与を含んでおり、これは、（ｉ）化合物は一回量で連続的または断続的に投与され、（ｉｉ）複数回投与の間隔は６時間毎であり、（ｉｉｉ）化合物が８時間ごとに哺乳動物に投与され、（ｉＶ）化合物が１２時間ごとに哺乳動物に投与され、（ｖ）化合物が２４時間ごとに哺乳動物に投与される。さらなるまたは代替的な実施形態において、方法は、休薬期間を含み、ここで、化合物の投与は一時的に中断されるか、または投与されている化合物の量は、一時的に減らされ、休薬期間の終わりに、化合物の投与が再開される。１つの実施形態において、休薬期間の長さは、２日から１年と異なる。
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物または表１の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩を、哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物のＥＲ活性化を低下させる方法が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、方法は、哺乳動物における乳腺細胞、卵巣細胞、結腸細胞、前立腺細胞、子宮内膜細胞、または、子宮細胞へのＥＲ活性化を低下させる工程を含む。いくつかの実施形態では、哺乳動物においてＥＲ活性化を低下させる方法は、哺乳動物においてエストロゲン受容体に対するエストロゲンの結合を減少させる工程を含む。いくつかの実施形態では、ＥＲ活性化を低下させる方法は、エストロゲンの哺乳動物におけるＥＲ濃度を低下させる工程を含む。
１つの太陽において、エストロゲン感受性の、エストロゲン受容体依存性の、または、エストロゲン受容体媒介性の疾患または疾病を処置するための薬物の製造における本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）またはその薬学的に許容可能な塩の使用が、本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、疾患または疾病は、乳癌、肺癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、子宮内膜癌、または、子宮癌である。いくつかの実施形態では、疾患または疾病は、乳癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、子宮内膜癌、または、子宮癌である。いくつかの実施形態では、疾患または疾病は、本明細書に記載されている。
場合によっては、エストロゲン感受性の、エストロゲン受容体依存性の、または、エストロゲン受容体媒介性の疾患または疾病の処置または予防における、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）またはその薬学的に許容可能な塩の使用が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、疾患または疾病は、本明細書に記載されている。
本明細書に開示される実施形態のいずれかにおいて、哺乳動物はヒトである。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、エストロゲン受容体の活性を弱めるか、低下させるか、または、取り除くために使用される。
包装材料と、包装材料内に本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、活性代謝物、プロドラッグ、または、薬学的に許容可能な溶媒和物と、あるいは、その組成物、および、該化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、活性代謝物、プロドラッグ、または、薬学的に許容可能な溶媒和物は、エストロゲン受容体の効果を弱めるか、低下させ、または、取り除くために、あるいは、エストロゲン受容体活性の低下または除去の恩恵を受ける疾患または疾病の１つ以上の症状の処置、予防、または回復のために使用されるということを示すラベルとを含む製品が提供される。
本明細書に記載の化合物、方法、および、組成物の他の目的、特徴、および、利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかし、当然のことながら、本開示の精神および範囲内での様々な変化および修正は、この詳細な説明から当業者に明白となるため、詳細な説明と特定の例は、特定の実施形態を示しているが、単なる例示目的として与えられたものである。
エストロゲン受容体アルファ（ＥＲ−α；ＮＲ３Ａ１）とエストロゲン受容体ベータ（ＥＲ−β；ＮＲ３Ａ２）はステロイドホルモン受容体であり、大きな核受容体スーパーファミリーのメンバーである。核受容体は共通のモジュール構造を共有しており、これは、ＤＮＡ結合領域（ＤＢＤ）とリガンド結合領域（ＬＢＤ）を最小限に含んでいる。ステロイドホルモン受容体は、リガンド制御された転写因子として作用する、可溶性の細胞内タンパク質である。脊椎動物は５つの密接に関連するステロイドホルモン受容体（エストロゲン受容体、アンドロゲン受容体、プロゲステロン受容体、グルココルチコイド受容体、鉱質コルチコイド受容体）を含んでおり、これらは、広範囲の生殖活性、代謝活性、および発育活性を制御する。ＥＲの活性は、１７β−エストラジオールおよびエストロンを含む、内因性のエストロゲンの結合によって制御される。
ＥＲ−α遺伝子は、６ｑ２５．１にあり、５９５のＡＡタンパク質をコード化する。ＥＲ−β遺伝子は、染色体１４ｑ２３．３上に存在し、５３０のＡＡタンパク質を生成する。しかしながら、選択的スプライシングと翻訳開始部位により、これらの遺伝子の各々は多くのアイソフォームを生じさせることができる。ＤＮＡ結合領域（Ｃ領域と呼ばれる）およびリガンド結合領域（Ｅ領域）に加えて、これらの受容体は、Ｎ−末端（Ａ／Ｂ）領域、ＣとＥの領域を結合するヒンジ（Ｄ）領域、および、Ｃ末端拡張部（Ｆ領域）（Ｇｒｏｎｅｍｅｙｅｒ ａｎｄ Ｌａｕｄｅｔ； Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｒｏｆｉｌｅ ２：１１７３−１３０８，１９９５）を包含している。ＥＲ−αとＥＲ−βのＣとＥの領域が完全に保存されている（それぞれ９５％および５５％のアミノ酸相同性）が、Ａ／Ｂ、Ｄ、およびＦの領域の保存は貧弱である（３０％以下のアミノ酸相同性）。両方の受容体は、女性の生殖器系の制御と発達に関与するだけでなく、中枢神経系、心血管系、および、骨代謝で様々な役割を演じる。
ステロイドホルモン受容体のリガンド結合ポケットは、リガンド結合領域内に深く埋められている。結合の際、リガンドはこの領域の疎水性コアの一部になる。従って、ほとんどのステロイドホルモン受容体はホルモンのない状態では不安定であり、ホルモン結合能力を維持するためには、Ｈｓｐ９０のようなシャペロンからの援助が必要となる。Ｈｓｐ９０との相互作用はさらに、これらの受容体の核トランスロケーションを制御する。リガンド結合は受容体を安定させて連続的な構造変化を開始し、この変化が、シャペロンを放出し、様々な受容体領域間の相互作用を変え、および、これらの受容体を核に移動させ、ＤＮＡを結合させ、クロマチン再構築複合体と転写機構との相互作用に関与させるタンパク質相互作用表面を再構築する。ＥＲはＨｓｐ９０と相互に作用することができるが、この相互作用はホルモン結合に必要ではなく、細胞の文脈に依存して、ａｐｏ−ＥＲは細胞質でも核でもあり得る。生物物理学研究によると、リガンド結合よりもむしろＤＮＡ結合の方が受容体の安定性に貢献していることが示されている（Ｇｒｅｅｎｆｉｅｌｄ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４０： ６６４６−６６５２， ２００１）。
ＥＲは、エストロゲン応答エレメント（ＥＲＥ）（古典経路）と呼ばれる特異的なＤＮＡ配列モチーフに直接結合することによって、あるいは、タンパク質間相互作用（非古典経路）を介して間接的に結合することによって、ＤＮＡと相互に作用することができる（Ｗｅｌｂｏｒｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ Ｃａｎｃｅｒ １６： １０７３−１０８９， ２００９）。非古典経路では、ＥＲは、ＳＰ−１、ＡＰ−１、および、ＮＦ−κＢを含む、他の転写因子に繋ぎ止められることが分かっている。これらの相互作用は、細胞増殖と分化を制御するＥＲの能力において重大な役割を果たしているように思われる。
両方のタイプのＥＲ ＤＮＡ相互作用は、それぞれのＥＲ−ＥＲＥ複合体によって補充される転写共調節因子に依存して、遺伝子の活性化または抑制をもたらし得る（Ｋｌｉｎｇｅ， Ｓｔｅｒｏｉｄ ６５： ２２７−２５１， ２０００）。共調節因子の動員は、主として２つのタンパク質相互作用表面、ＡＦ２およびＡＦ１によって媒介される。ＡＦ２はＥＲ Ｅ−領域にあり、その立体構造はリガンドによって直接制御される（Ｂｒｚｏｚｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ ３８９： ７５３−７５８， １９９７）。完全アゴニストは、共活性化因子の動員を促進するように思われるが、弱いアゴニストおよびアンタゴニストは、コリプレッサーの結合を促進する。ＡＦ１によるタンパク質の制御はさほどよく理解されていないが、セリンリン酸化によって制御することができる（Ｗａｒｄ ａｎｄ Ｗｅｉｇｅｌ， Ｂｉｏｆａｃｔｏｒｓ ３５： ５２８−５３６， ２００９）。関与するリン酸化部位（Ｓ１１８）の１つは、乳癌の処置で重要な役割を演ずるタモキシフェンなどのアンタゴニストの存在下で、ＥＲの転写活性を制御するように思われている。完全アゴニストは特定の立体構造のＥＲを停止させるように思われているが、弱いアゴニストは様々な立体構造間でＥＲを平衡に維持する傾向があり、共調節因子レパートリー中の細胞に依存した差が、細胞に依存した方法でＥＲの活性を調節することを可能にしている（Ｔａｍｒａｚｉ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． １７： ２５９３−２６０２， ２００３）。ＤＮＡとのＥＲの相互作用は動的であり、限定されないが、プロテアソームによるＥＲの分解を含んでいる（Ｒｅｉｄ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ １１： ６９５−７０７， ２００３）。リガンドによるＥＲの分解は、エストロゲン感受性な、および／または、利用可能な抗ホルモン処置に対する抗体のある、疾患または疾病に魅力的な処置戦略を提供する。
ＥＲシグナル伝達は、胸を含む女性生殖器の発達および維持、排卵、および、子宮内膜の肥厚には必要不可欠である。ＥＲシグナル伝達は、骨量、脂質代謝、癌などでも一定の役割を果たしている。乳癌の約７０％はＥＲ−α（ＥＲ−α陽性）を発現し、成長と生存についてエストロゲンに依存する。例えば、卵巣癌や子宮内膜癌などの他の癌も、成長と生存についてはＥＲ−αシグナル伝達に依存していると思われる。ＥＲ−αアンタゴニストであるタモキシフェンは、閉経前後の両方の女性の初期および進行した癌を処置するために使用されている。ステロイドベースのＥＲアンタゴニストであるフルベストラント（フェソロデックス（商標））は、タモキシフェンで治療したにもかかわらず進行した女性の乳癌を処置するために用いられる。ステロイドおよび非ステロイド性のアロマターゼ阻害剤もヒトの癌を処置するために使用される。いくつかの実施形態では、ステロイドおよび非ステロイド性のアロマターゼ阻害剤は、閉経後の女性のアンドロステンジオンおよびテストステロンからのエストロゲンの生成を阻害し、その結果として、癌のＥＲ依存した成長を阻害する。これらの抗ホルモン剤に加えて、進行性のＥＲ陽性乳癌は、場合によっては、例えば、アントラサイクリン（ａｎｔｈｒａｃｙｌｉｎｅｓ）、プラチン（ｐｌａｔｉｎｓ）、タキサンなどの様々な他の化学療法を用いて処置される。場合によっては、ＥＲＢ−Ｂ／ＨＥＲ２チロシンキナーゼ受容体の遺伝子増幅を抱えるＥＲ陽性乳癌は、モノクローナル抗体トラスツズマブ（ハーセプチン（商標））、または、小分子ｐａｎ−ＥＲＢ−Ｂ阻害剤ラパチニブで処置される。一連の抗ホルモン、化学療法、および、小分子および抗体ベースの標的治療にもかかわらず、ＥＲ−α陽性の胸を抱える多くの女性は進行性の転移性疾患を発症させ、新しい治療を必要としている。重要なことは、既存の抗ホルモン療法や他の治療で進行するＥＲ陽性腫瘍のほとんどは、成長と生存に関して、ＥＲ−αに依存したままであると考えられている。したがって、転移性疾患と獲得された耐性に活性を有する新しいＥＲ−αを標的とする薬剤が必要とされている。
１つの態様では、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）である化合物が本明細書に記載されている。特定の実施形態では、本明細書に記載のＳＥＲＭは、選択的なエストロゲン受容体分解剤（ＳＥＲＤ）である。いくつかの実施形態では、細胞ベースのアッセイにおいて、本明細書に記載の化合物は、定常状態ＥＲ−α値（すなわち、ＥＲ分解）の減少をもたらし、エストロゲン感受性の疾患または疾病、および／または、抗ホルモン療法に対する耐性を進化させた疾患または疾病の処置に役立つ。いくつかの実施形態では、本明細書に開示された化合物は、核内でのエストロゲン受容体の値を最小限に抑える。
乳癌の進行および悪化におけるＥＲ−αの中心的な役割を考慮すると、本明細書に開示された化合物は、単独で、または、限定されないが、ＩＧＦ１Ｒ、ＥＧＦＲ、ｅｒＢ−Ｂ２および３、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ ａｘｉｓ、ＨＳＰ９０、ＰＡＲＰ、または、ヒストン脱アセチル化酵素を標的とする薬剤を含む他の重要な経路を制御する他の薬剤と組み合わせて、乳癌の処置に有用である。
乳癌の進行および悪化におけるＥＲ−αの中心的な役割を考慮すると、本明細書に開示された化合物は、単独で、または、乳癌を処置するために用いられる他の薬剤と組み合わせて、乳癌の処置に有用であり、他の薬剤としては、限定されないが、アロマターゼ阻害剤、アントラサイクリン、プラチン、ナイトロジェンマスタードアルキル化剤、タキサンなどが挙げられる。乳癌を処置するために用いられる例証的な薬剤としては、限定されないが、パクリタキセル、アナストロゾール、エキセメスタン、シクロホスファミド、エピルビシン、フルベストラント、レトロゾール、ゲムシタビン、トラスツズマブ、ペグフィルグラスチム、フィルグラスチム、タモキシフェン、ドセタキセル、トレミフェン、ビノレルビン、カペシタビン、イクサベピロン、および、本明細書に記載されるそれ以外のものが挙げられる。
（本明細書に開示された薬剤が治療上適切な）ＥＲ関連の疾患または疾病は、癌（骨癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、卵巣癌、および、子宮癌）、平滑筋腫（子宮平滑筋腫）、中枢神経系（ＣＮＳ）欠損（アルコール中毒、片頭痛）、心血管系欠損（大動脈瘤、心筋梗塞に対する感受性、大動脈弁硬化症、心疾患、冠動脈疾患、高血圧症）、血液系の欠損（例えば、深部静脈血栓症）、免疫疾患および炎症疾患（例えば、グレーブス病、関節炎、多発性硬化症、硬変）、感染症（例えば、Ｂ型肝炎、慢性肝疾患）に対する感受性、代謝障害（例えば、骨密度、胆汁うっ滞、尿道下裂、胆汁うっ滞、尿道下裂、肥満、変形性関節症、骨減少症、骨粗鬆症）、神経学的欠損（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、片頭痛、目まい）、精神医学的欠損（例えば、神経性食欲不振、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、認知症、大うつ病性障害、精神病）、および、生殖欠損（例えば、初経年齢、子宮内膜症、不妊症）にも関連したＥＲ−α機能不全を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で開示された化合物は、哺乳動物の癌を処置するために用いられる。いくつかの実施形態では、癌は、乳癌、肺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、子宮癌、子宮頚部癌、または、肺癌である。いくつかの実施形態では、癌は、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、子宮癌、子宮頚部癌、または、肺癌である。いくつかの実施形態では、癌は乳癌である。いくつかの実施形態では、癌はホルモン依存性の癌である。いくつかの実施形態では、癌はエストロゲン受容体依存性の癌である。いくつかの実施形態では、癌はエストロゲン感受性の癌である。いくつかの実施形態では、癌は抗ホルモン療法に対する耐性を有している。いくつかの実施形態では、癌は、エストロゲン感受性癌であるか、または、抗ホルモン療法に対する耐性を有するエストロゲン受容体依存性の癌である。いくつかの実施形態では、抗ホルモン療法は、タモキシフェン、フルベストラント、ステロイド性のアロマターゼ阻害剤、および、非ステロイド性の耐アロマターゼ阻害剤から選択された少なくとも１つの薬剤による処置を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示された化合物は、抗エストロゲン治療後に疾患が進行した閉経後の女性のホルモン受容体陽性の転移性乳癌を処置するために用いられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示された化合物は、哺乳動物の胸または生殖器系のホルモン依存性の良性または悪性の疾患を処置するために用いられる。いくつかの実施形態では、良性または悪性の疾患は乳癌である。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示された化合物は哺乳動物の癌を処置するために使用され、哺乳動物は化学療法では未治療である。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示された化合物は哺乳動物の癌を処置するために使用され、哺乳動物は少なくとも１つの抗癌剤を用いて癌の治療を受けている。１つの実施形態では、癌はホルモン不応性癌である。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示された化合物は、哺乳動物の子宮内膜症の処置で使用される。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示された化合物は、哺乳動物の平滑筋腫の処置で使用される。いくつかの実施形態では、平滑筋腫は、子宮平滑筋腫、食道平滑筋腫、皮膚平滑筋腫、または、小腸平滑筋腫である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示された化合物は、哺乳動物の類繊維腫（例えば、子宮類線維症）の処置で使用される。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示された化合物は、哺乳動物ののぼせの処置で使用される。
＜化合物＞
その薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、活性代謝物、および、薬学的に許容可能な溶媒和物を含む、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）は、エストロゲン受容体モジュレーターである。特定の実施形態において、本明細書で開示される化合物は、エストロゲン受容体分解剤である。特定の実施形態において、本明細書で開示される化合物は、エストロゲン受容体アンタゴニストである。特定の実施形態において、本明細書に開示された化合物は、最小限のエストロゲン受容体アゴニスト活性を含む、または、エストロゲン受容体アゴニスト活性をまったく含まない、エストロゲン受容体分解剤、および、エストロゲン受容体アンタゴニストである。
いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物は、以下を呈する、エストロゲン受容体分解剤、および、エストロゲン受容体アンタゴニストである：最小限のエストロゲン受容体アゴニズム、または、エストロゲン受容体アゴニズムをまったく含まない；および／または、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頚部癌の細胞株に対する抗増殖活性、および／または、インビトロでの乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頚部癌の細胞株に対する最大抗増殖効能、および／または、ヒトの子宮内膜（Ｉｓｈｉｋａｗａ）細胞株における最小のアゴニズム、および／または、ヒトの子宮内膜の（Ｉｓｈｉｋａｗａ）細胞株に対するアゴニズムがまったくないこと、および／または、インビボでの未成熟なラットの子宮アッセイにおける最小のアゴニズム、または、アゴニズムがないこと、および／または、インビボでの未成熟なラットの子宮のアッセイにおける逆のアゴニズム、および／または、インビボでの異種移植片中の乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頚部癌の細胞株における、または、これらの癌の他のげっ歯類モデルにおける、抗腫瘍活性。
１つの態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、または、プロドラッグが本明細書に記載され、
式中、
環Ｂは、フェニル、ナフチル、５員環の単環式ヘテロアリール、６員環の単環式ヘテロアリール、あるいは、８、９、または、１０員環の二環式ヘテロアリールであり、
環Ｃは、フェニル、５員環の単環式ヘテロアリール、または、６員環の単環式ヘテロアリールであり、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ、またはカルボン酸バイオアイソスターであり、
Ｚは、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＨＯＨ、または、−ＮＲ７ＯＲ９であり、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素化アルキル、または、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
それぞれのＲａは、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、および、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
それぞれのＲｂは、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のフェニル、および、置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
それぞれのＲｃは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または、ハロゲンであり、
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または、ハロゲンであり、
Ｒ７はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
それぞれのＲ８は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
それぞれのＲ９は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
ｍは、０、１、２、または、３であり、
ｎは、０、１、２、または、３であり、および、
ｐは、０、１、または、２であり、
ただし、化合物は、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルｂｕｔ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブト−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（３−クロロピリジン−４−イル）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブト−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（３−クロロピリジン−４−イル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−メチルチオフェン−３−イル）ブト−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−メチルチオフェン−３−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）−Ｎ−シクロプロピルアクリルアミド、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アクリルアミド、または、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アクリルアミドではない。
任意のおよびすべての実施形態に関して、置換基は、列挙された代替物のサブセットの中から選択される。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ、または、カルボン酸バイオアイソスターである。他の実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）−Ｚである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、カルボン酸バイオアイソスターである。いくつかの実施形態では、Ｚは、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＮＲ７Ｒ８、または、−ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９である。いくつかの実施形態において、Ｚは−ＯＨ、−ＯＲ９、または、−ＮＲ７Ｒ８である。いくつかの実施形態では、Ｚは−ＯＨまたは−ＯＲ９である。いくつかの実施形態において、Ｚは−ＯＨである。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造のいずれか１つを有する。
いくつかの実施形態では、環Ｂは、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、または、トリアジニルである。
いくつかの実施形態では、環Ｃは、フェニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、または、トリアジニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は以下の通りである。
Ｚは−ＯＨ、−ＯＲ９、または、−ＮＲ７Ｒ８である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＤ３、−ＣＤ２ＣＤ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、または、シクロヘキシルである。
いくつかの実施形態では、環Ｂは、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、または、トリアジニルであり、環Ｃは、フェニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルであり、Ｒ１は以下の通りであり、
Ｚは−ＯＨ、−ＯＲ９、または、−ＮＲ７Ｒ８であり、および、Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＤ３、−ＣＤ２ＣＤ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、または、シクロヘキシルである。幾つかの実施形態において、環Ｂは、フェニル、チエニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、または、ピラジニルであり、および、環Ｃは、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、または、ピラジニルである。
いくつかの実施形態では、
は
であり、
は
である。
いくつかの実施形態において、
は
である。
いくつかの実施形態において、
は
である。
いくつかの実施形態において、
は
であり、
は
である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造を有する。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造を有する。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造を有する。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造を有する。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造を有する。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造を有する。
いくつかの実施形態において、Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨである。
いくつかの実施形態において、それぞれのＲａは、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態において、それぞれのＲａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、および、−ＣＨ２ＯＨから独立して選択される。いくつかの実施形態において、それぞれのＲｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ３、および、−ＣＦ３から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、それぞれのＲｃは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態において、Ｒｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ３、および、−ＣＦ３から独立して選択される。
いくつかの実施形態において、ｍは、０、１、２、または、３である。いくつかの実施形態において、ｍは、０、１、または２である。いくつかの実施形態において、ｍは、０または１である。いくつかの実施形態では、ｍは０である。
いくつかの実施形態において、ｎは、０、１、２、または、３である。いくつかの実施形態において、ｎは、０、１、または２である。
いくつかの実施形態において、ｐは、０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ｐは０または１である。いくつかの実施形態では、ｐは０である。
１つの態様において、式（ＩＩ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、または、Ｎ−オキシドが本明細書に記載され、
式中、
環Ｂは、フェニル、ナフチル、５員環の単環式ヘテロアリール、６員環の単環式ヘテロアリール、あるいは、８、９、または、１０員環の二環式ヘテロアリールであり、
環Ｃは、フェニル、５員環の単環式ヘテロアリール、または、６員環の単環式ヘテロアリールであり、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ、またはカルボン酸バイオアイソスターであり、
Ｚは、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＨＯＨ、または、−ＮＲ７ＯＲ９であり、
それぞれのＲａは、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、および、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
それぞれのＲｂは、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のフェニル、および、置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
それぞれのＲｃは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または、ハロゲンであり、
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または、ハロゲンであり、
Ｒ７はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
それぞれのＲ８は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
それぞれのＲ９は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
ｍは、０、１、２、または、３であり、
ｎは、０、１、２、または、３であり、
ｐは、０、１、または、２であり、および、
ｒは、１、２、３または、４であり、
ただし、化合物は、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）２−シクロプロピル−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロプロピル−１−−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−１−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−シクロプロピル−１−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロプロピル−１−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２−シクロプロピル−１−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロプロピル−１−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−シクロブチル−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ビニル）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−シクロプロピル−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロプロピル−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−シクロプロピル−１−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロプロピル−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２−シクロプロピル−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（３−クロロピリジン−４−イル）−２−シクロブチル−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（３−クロロピリジン−４−イル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−メチルチオフェン−３−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミド、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミド、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）−Ｎ−シクロプロピルアクリルアミド、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アクリルアミド、または、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アクリルアミドではない。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、以下の構造のいずれか１つを有する。
いくつかの実施形態では、環Ｂは、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、または、トリアジニルである。
いくつかの実施形態では、環Ｃは、フェニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は以下の通りであり、
および、Ｚは−ＯＨ、−ＯＲ９、または、−ＮＲ７Ｒ８である。
いくつかの実施形態では、環Ｂは、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、または、トリアジニルであり、環Ｃは、フェニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルであり、Ｒ１は以下の通りであり、
および、Ｚは−ＯＨ、−ＯＲ９、または、−ＮＲ７Ｒ８である。
いくつかの実施形態では、
は
であり、
は
である。
いくつかの実施形態において、
は
である。
いくつかの実施形態において、
は
である。
いくつかの実施形態において、ｒは１である。
いくつかの実施形態において、ｒは２である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、以下の構造を有する。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、以下の構造を有する。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、以下の構造のいずれか１つを有する。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、以下の構造のいずれか１つを有する。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、以下の構造を有する。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、以下の構造を有する。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、以下の構造のいずれか１つを有する。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、以下の構造を有する。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、以下の構造を有する。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、以下の構造のいずれか１つを有する。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、以下の構造のいずれか１つを有する。
いくつかの実施形態において、Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、および、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨであり、および、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨであり、および、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、または、−ＣＦ３、である。
１つの態様において、式（ＩＩＩ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、または、Ｎ−オキシドが本明細書に記載され、
式中、
環Ｂは、フェニル、ナフチル、５員環の単環式ヘテロアリール、６員環の単環式ヘテロアリール、あるいは、８、９、または、１０員環の二環式ヘテロアリールであり、
環Ｃは、フェニル、５員環の単環式ヘテロアリール、または、６員環の単環式ヘテロアリールであり、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ、またはカルボン酸バイオアイソスターであり、
Ｚは、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＨＯＨ、または、−ＮＲ７ＯＲ９であり、
それぞれのＲａは、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、および、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
それぞれのＲｂは、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のフェニル、および、置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
それぞれのＲｃは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または、ハロゲンであり、
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または、ハロゲンであり、
Ｒ７はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
それぞれのＲ８は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
それぞれのＲ９は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
ｍは、０、１、２、または、３であり、
ｎは、０、１、２、または、３であり、
ｐは、０、１、または、２であり、および、
ｒは、１、２、３または、４であり、
ただし、化合物は、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（３−クロロピリジン−４−イル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−メチルチオフェン−３−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）−Ｎ−シクロプロピルアクリルアミド、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アクリルアミド、または、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アクリルアミドではない。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、または、Ｎ−オキシドが本明細書に記載され、
式中、
環Ｂは、フェニル、ナフチル、５員環の単環式ヘテロアリール、６員環の単環式ヘテロアリール、あるいは、８、９、または、１０員環の二環式ヘテロアリールであり、
環Ｃは、フェニル、５員環の単環式ヘテロアリール、または、６員環の単環式ヘテロアリールであり、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ、少なくとも１つのＮ原子を包含している５員環の単環式複素環、または、少なくとも１つのＮ原子を包含している６員環の単環式複素環であり、
Ｚは、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＨＯＨ、または、−ＮＲ７ＯＲ９であり、
それぞれのＲａは、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、および、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
それぞれのＲｂは、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のフェニル、および、置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
それぞれのＲｃは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または、ハロゲンであり、
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または、ハロゲンであり、
Ｒ７はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
それぞれのＲ８は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
それぞれのＲ９は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
ｍは、０、１、２、または、３であり、
ｎは、０、１、２、または、３であり、
ｐは、０、１、または、２であり、および、
ｒは、１、２、３または、４であり、
ただし、化合物は、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（３−クロロピリジン−４−イル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−メチルチオフェン−３−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）−Ｎ−シクロプロピルアクリルアミド、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アクリルアミド、または、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アクリルアミドではない。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の構造のいずれか１つを有する。
いくつかの実施形態では、環Ｂは、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、または、トリアジニルである。
いくつかの実施形態では、環Ｃは、フェニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は以下の通りであり、
および、Ｚは−ＯＨ、−ＯＲ９、または、−ＮＲ７Ｒ８である。
いくつかの実施形態では、環Ｂは、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、または、トリアジニルであり、環Ｃは、フェニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルであり、Ｒ１は以下の通りであり、
および、Ｚは−ＯＨ、−ＯＲ９、または、−ＮＲ７Ｒ８である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の構造のいずれか１つを有し、
式中、
環Ｂは、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、または、トリアジニルであり、
環Ｃは、フェニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルであり、
Ｒ１は以下の通りであり、
Ｚは−ＯＨ、−ＯＲ９、または、−ＮＲ７Ｒ８である。
いくつかの実施形態では、
は
であり、
は
である。
いくつかの実施形態において、
は
である。
いくつかの実施形態において、
は
である。
いくつかの実施形態において、ｒは１である。
いくつかの実施形態において、ｒは２である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の構造のいずれか１つを有する。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の構造を有する。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の構造を有し、
式中、
Ｒ１は以下の通りであり、
Ｚは−ＯＨであり、
は
であり、
Ｒａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨであり、
Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨであり、
Ｒｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ３、または、−ＣＦ３であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨであり、
ｍは、０または１であり、
ｐは０または１である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の構造を有し、
式中、
Ｒ１は以下の通りであり、
Ｚは−ＯＨであり、
は
であり、
Ｒａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨであり、
Ｒｂは、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨであり、
Ｒｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ３、または、−ＣＦ３であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨであり、
ｍは、０または１であり、
ｐは０または１である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の構造を有する。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の構造を有し、
式中、
Ｒ１は以下の通りであり、
Ｚは−ＯＨであり、
は
であり、
Ｒａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨであり、
Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨであり、
Ｒｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ３、または、−ＣＦ３であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨであり、
ｍは、０または１であり、
ｐは０または１である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の構造を有し、
式中、
Ｒ１は以下の通りであり、
Ｚは−ＯＨであり、
は
であり、
Ｒａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨであり、
Ｒｂは、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨであり、
Ｒｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ３、または、−ＣＦ３であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨであり、
ｍは、０または１であり、
ｐは０または１である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の構造のいずれか１つを有する。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の構造を有する。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の構造を有する。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の構造のいずれか１つを有する。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の構造を有する。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の構造を有する。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の構造のいずれか１つを有する。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の構造のいずれか１つを有する。
いくつかの実施形態において、Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、および、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨであり、および、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨであり、および、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨである。
いくつかの実施形態において、
は
であり、
Ｒａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、Ｒｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキルであり、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、ｍは、０または１であり、ｐは０または１である。
いくつかの実施形態において、Ｒａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、または、−ＣＦ３であり、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨである。
さらに別の態様において、式（ＩＶ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、または、Ｎ−オキシドが本明細書に記載され、
式中、
環Ｂは、フェニル、ナフチル、５員環の単環式ヘテロアリール、６員環の単環式ヘテロアリール、あるいは、８、９、または、１０員環の二環式ヘテロアリールであり、
環Ｃは、フェニル、５員環の単環式ヘテロアリール、または、６員環の単環式ヘテロアリールであり、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ、またはカルボン酸バイオアイソスターであり、
Ｚは、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＨＯＨ、または、−ＮＲ７ＯＲ９であり、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素化アルキル、または、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
それぞれのＲａは、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、および、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
それぞれのＲｂは、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のフェニル、および、置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
それぞれのＲｃは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または、ハロゲンであり、
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または、ハロゲンであり、
Ｒ７はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
それぞれのＲ８は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
それぞれのＲ９は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
ｍは、０、１、または、２であり、
ｎは、０、１、２、または、３であり、および、
ｐは、０、１、または、２である。
さらなる態様では、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、または、式（ＩＸ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩またはＮ−オキシドが本明細書に記載され、
式中、
環Ｂは、フェニル、ナフチル、５員環の単環式ヘテロアリール、６員環の単環式ヘテロアリール、あるいは、８、９、または、１０員環の二環式ヘテロアリールであり、
環Ｃは、フェニル、５員環の単環式ヘテロアリール、または、６員環の単環式ヘテロアリールであり、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ、またはカルボン酸バイオアイソスターであり、
Ｚは、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＨＯＨ、または、−ＮＲ７ＯＲ９であり、
それぞれのＲａは、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、および、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
それぞれのＲｂは、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のフェニル、および、置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
それぞれのＲｃは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または、ハロゲンであり、
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または、ハロゲンであり、
Ｒ７はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
それぞれのＲ８は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
それぞれのＲ９は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
ｍは、０、１、２、または、３であり、
ｎは、０、１、２、または、３であり、
ｐは、０、１、または、２であり、および、
ｒは、１、２、３または、４であり、
ただし、化合物は、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−シクロブチル−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸ではない。
いくつかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物は、以下の構造を有する。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）の化合物は、以下の構造を有する。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物は、以下の構造を有する。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、以下の構造を有する。
いくつかの実施形態において、式（ＩＸ）の化合物は、以下の構造を有する。
いくつかの実施形態では、環Ｂは、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、または、トリアジニルである。いくつかの実施形態において、環Ｂはフェニルである。
いくつかの実施形態では、環Ｃは、フェニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、または、トリアジニルである。いくつかの実施形態において、環Ｃはフェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は以下の通りであり、
Ｚは−ＯＨ、−ＯＲ９、または、−ＮＲ７Ｒ８である。
いくつかの実施形態では、環Ｂは、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、または、トリアジニルであり、環Ｃは、フェニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、または、トリアジニルであり、Ｒ１は以下の通りであり、
Ｚは−ＯＨ、−ＯＲ９、または、−ＮＲ７Ｒ８である。
いくつかの実施形態では、
は
であり、
は
である。
いくつかの実施形態において、Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、および、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ５はＨであり、および、Ｒ６はＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ５はＨであり、および、Ｒ６はＨである。
いくつかの実施形態において、ｒは１である。
いくつかの実施形態において、ｒは２である。
いくつかの実施形態では、式（Ｘ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、または、Ｎ−オキシドが本明細書に記載され、
式中、
環Ａは、８−、９−、または、１０−員環の二環式ヘテロアリールであり、
環Ｂは、フェニル、ナフチル、５員環の単環式ヘテロアリール、６員環の単環式ヘテロアリール、あるいは、８、９、または、１０員環の二環式ヘテロアリールであり、
環Ｃは、フェニル、５員環の単環式ヘテロアリール、または、６員環の単環式ヘテロアリールであり、
環Ｄは、５または６員環の複素環であり、
それぞれのＲａは、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、および、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
それぞれのＲｂは、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のフェニル、および、置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
それぞれのＲｃは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され、
それぞれのＲｄは、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のフェニル、および、置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または、ハロゲンであり、
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または、ハロゲンであり、
Ｒ７はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
それぞれのＲ８は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
それぞれのＲ９は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
ｍは、０、１、２、または、３であり、
ｎは、０、１、２、または、３であり、
ｐは、０、１、または、２であり、
ｑは、０、１、２、または、３であり、および、
ｒは、１、２、３または、４であり、
ただし、化合物は、５−（（Ｅ）−１−（４−（（Ｅ）−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビニル）フェニル）−２−シクロブチル−２−（４−メチルチオフェン−３−イル）ビニル）ベンゾ［ｄ］チアゾールではない。
いくつかの実施形態では、環Ａは、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、インドリジニル、アザインドリジニル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、アザインダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、アザベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、アザベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、アザベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、アザベンゾフラニル、ベンゾチエニル、アザベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、アザベンゾチアゾリル、または、プリニルである。
いくつかの実施形態では、環Ａは以下である。
いくつかの実施形態では、
は
である。いくつかの実施形態において、
は
である。
いくつかの実施形態では、環Ｂは、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、または、トリアジニルである。いくつかの実施形態において、環Ｂはフェニルである。いくつかの実施形態において、環Ｂは、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、または、チアジアゾリルである。いくつかの実施形態において、環Ｂはチエニルである。いくつかの実施形態において、環Ｂは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、または、トリアジニルである。
いくつかの実施形態では、環Ｃは、フェニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、または、トリアジニルである。いくつかの実施形態では、環Ｃは、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、または、トリアジニルである。いくつかの実施形態において、環Ｃはフェニルである。
いくつかの実施形態では、環Ｄは、環中に１−４つのＮ原子を含む、５員環の複素環または６員環の複素環である。いくつかの実施形態では、環Ｄは、環中に１−４つのＮ原子を含む５員環の複素環である。いくつかの実施形態では、環Ｄは、環中に１−３つのＮ原子を含む６員環の複素環である。いくつかの実施形態において、環Ｄは、環中に１−３つのＮ原子を含む６員環の複素環である。
いくつかの実施形態において、環Ｄは、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、または、トリアジニルである。いくつかの実施形態において、環Ｄは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、または、トリアジニルである。いくつかの実施形態において、環Ｄはピリジニルである。いくつかの実施形態において、環Ｄは、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、または、チアジアゾリルである。
いくつかの実施形態において、環Ｄは以下の通りである。
いくつかの実施形態では、
は
である。
いくつかの実施形態では、
は
である。
いくつかの実施形態では、
は
である。いくつかの実施形態において、
は
である。
いくつかの実施形態において、Ｒ５はＨであり、および、Ｒ６はＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、および、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ５はＨであり、および、Ｒ６はＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ５はＨであり、および、Ｒ６はＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒｄは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒｄは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨである。
いくつかの実施形態において、ｒは１または２である。いくつかの実施形態において、ｒは１である。いくつかの実施形態において、ｒは２である。いくつかの実施形態において、ｒは３である。いくつかの実施形態において、ｒは４である。
いくつかの実施形態において、ｑは、０、１、２、または、３である。いくつかの実施形態において、ｑは、０、１、または、２である。いくつかの実施形態では、ｑは０または１である。
またさらなる態様において、式（ＸＩ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、または、Ｎ−オキシドが本明細書に記載され、
式中、
環Ｂは、フェニル、ナフチル、５員環の単環式ヘテロアリール、６員環の単環式ヘテロアリール、あるいは、８、９、または、１０員環の二環式ヘテロアリールであり、
環Ｃは、フェニル、５員環の単環式ヘテロアリール、または、６員環の単環式ヘテロアリールであり、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ、またはカルボン酸バイオアイソスターであり、
Ｚは、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＨＯＨ、または、−ＮＲ７ＯＲ９であり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
それぞれのＲａは、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、および、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
それぞれのＲｂは、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のフェニル、および、置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
それぞれのＲｃは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または、ハロゲンであり、
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または、ハロゲンであり、
Ｒ７はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
それぞれのＲ８は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
それぞれのＲ９は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
ｍは、０、１、２、または、３であり、
ｎは、０、１、２、または、３であり、
ｐは、０、１、または、２であり、および、
ｒは、１、２、３または、４であり、
ただし、化合物は、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−シクロブチルビニル）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−２−シクロブチル−２−（４−メチルチオフェン−３−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−２−（３−クロロピリジン−４−イル）ブト−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−２−シクロブチル−２−フェニルビニル）フェニル）アクリル酸、または、５−（（Ｅ）−１−（４−（（Ｅ）−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビニル）フェニル）−２−シクロブチル−２−（４−メチルチオフェン−３−イル）ビニル）ベンゾ［ｄ］チアゾールではない。
いくつかの実施形態において、式（ＸＩ）の化合物は、以下の構造のいずれか１つを有する。
いくつかの実施形態において、ｒは１である。
いくつかの実施形態において、ｒは２である。
いくつかの実施形態では、環Ｂは、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、または、トリアジニルであり、環Ｃは、フェニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルであり、Ｒ１は以下の通りであり、
Ｚは−ＯＨ、−ＯＲ９、または、−ＮＲ７Ｒ８である。
いくつかの実施形態では、環Ｂは、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、または、トリアジニルであり、環Ｃは、フェニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルであり、Ｒ１は以下の通りであり、
Ｚは−ＯＨ、−ＯＲ９、または、−ＮＲ７Ｒ８である。
いくつかの実施形態では、
は
である。
いくつかの実施形態において、
は
である。
いくつかの実施形態では、
は
である。
いくつかの実施形態では、
は
である。
いくつかの実施形態において、
は
である。
いくつかの実施形態において、Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、および、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨである。
いくつかの実施形態において、ＲｂはＨではない。いくつかのの実施形態では、ＲｂはＦではない。いくつかのの実施形態では、ＲｂはＨまたはＦではない。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４はＨではない。
いくつかの実施形態において、Ｒ５はＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ６はＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はＨであり、および、Ｒ６はＨである。
いくつかの実施形態では、式（ＸＩ）の化合物は、以下の構造、あるいは、その薬学的に許容可能な塩またはＮ−オキシドを有し、
式中、
Ｒ１は以下の通りであり、
Ｚは−ＯＨであり、
Ｒａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨであり、
Ｒｂは、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨであり、
Ｒｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ３、または、−ＣＦ３であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨであり、
ｍは、０または１であり、
ｐは０または１である。
様々な変更形態に関する上記の基の任意の組み合わせが本明細書で企図される。本明細書を通じて、基とそれらの置換基は、安定した部分と化合物を提供するため当業者により選択されることが出来る。
いくつかの実施形態では、表１の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩が本明細書に記載される。
いくつかの実施形態では、治療上有効な量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）、あるいは、その薬学的に許容可能な塩を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物におけるエストロゲン受容体依存性の、または、エストロゲン受容体媒介性の疾患または疾病を処置する方法が本明細書に記載されている。特定の実施形態において、エストロゲン受容体依存性の、または、エストロゲン受容体媒介性の疾患または疾病は、癌、中枢神経系（ＣＮＳ）欠損、心血管系欠損、血液系の欠損、免疫疾患と炎症疾患、感染症に対する感受性、代謝障害、神経学的な欠損、精神医学的な欠損、および、生殖欠損から選択される。いくつかの実施形態では、エストロゲン受容体依存性の、または、エストロゲン受容体媒介性の疾患または疾病は、骨癌、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌、アルコール中毒、片頭痛、大動脈瘤、心筋梗塞に対する感受性、大動脈弁硬化症、心疾患、冠動脈疾患、高血圧症、深部静脈血栓症、グレーブス病、関節炎、多発性硬化症、硬変、Ｂ型肝炎、慢性肝疾患、骨密度、胆汁うっ滞、尿道下裂、肥満、変形性関節症、骨減少症、骨粗鬆症、アルツハイマー病、パーキンソン病、片頭痛、めまい、神経性食欲不振、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、認知症、大うつ病、精神病、初経年齢、子宮内膜症、および、不妊症から選択される。いくつかの実施形態では、方法は、哺乳動物に放射線治療を施す工程をさらに含む。特定の実施形態において、方法の化合物は、手術の前後に投与される。特定の実施形態において、方法は、少なくとも１つの追加の抗癌剤を哺乳動物に投与する工程を含む。
いくつかの実施形態では、治療上有効な量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）、または、その薬学的に許容可能な塩を、哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の癌を処置する方法が提供されている。特定の実施形態では、癌は、乳癌、肺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、または、子宮癌である。特定の実施形態では、癌は、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、または、子宮癌である。特定の実施形態では、癌は乳癌である。特定の実施形態では、癌はホルモン依存性の癌である。特定の実施形態では、癌はエストロゲン受容体依存性の癌である。特定の実施形態では、癌はエストロゲン感受性の癌である。特定の実施形態では、癌は抗ホルモン療法に対する耐性を有している。特定の実施形態では、癌は、抗ホルモン療法に対する耐性を有するエストロゲン感受性の癌またはエストロゲン受容体依存性の癌である。いくつかの実施形態では、抗ホルモン療法は、タモキシフェン、フルベストラント、ステロイド性のアロマターゼ阻害剤、および、非ステロイド性のアロマターゼ阻害剤から選択された少なくとも１つの薬剤を用いる処置を含んでいる。いくつかの実施形態では、方法は、哺乳動物に放射線治療を施す工程をさらに含む。特定の実施形態において、方法の化合物は、手術の前後に投与される。特定の実施形態では、方法は、哺乳動物に少なくとも１つの追加の抗癌剤を投与する工程を含む。
いくつかの実施形態では、抗エストロゲン療法後に疾患を進行させた閉経後の女性のホルモン受容体陽性転移性乳癌を処置する方法が提供され、該方法は、本明細書に記載のエストロゲン受容体分解化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物または表１の化合物）、または、その薬学的に許容可能な塩を、女性に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、方法は、哺乳動物に放射線治療を施す工程をさらに含む。特定の実施形態において、方法の化合物は、手術の前後に投与される。特定の実施形態では、方法は、哺乳動物に少なくとも１つの追加の抗癌剤を投与する工程を含む。
いくつかの実施形態では、哺乳動物の胸または生殖器系のホルモン依存性の良性または悪性の疾患を処置する方法が提供され、該方法は、有効な量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物または表１の化合物）、または、その薬学的に許容可能な塩を、哺乳動物に投与する工程を含む。特定の実施形態では、良性または悪性の疾患は乳癌である。いくつかの実施形態では、方法は、哺乳動物に放射線治療を施す工程をさらに含む。特定の実施形態において、方法の化合物は、手術の前後に投与される。特定の実施形態では、方法は、哺乳動物に少なくとも１つの追加の抗癌剤を投与する工程を含む。
いくつかの実施形態では、これらの方法は、アビラテロン、アバレリックス、アドリアマイシン、アクチノマイシン、アシビシン、アクラルビシン、アコダゾール塩酸塩、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アロプリノール、アリトレチノイン、アルトレタミン、アムボマイシン、酢酸アメタントロン（ａｍｅｔａｎｔｒｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）、アミノグルテチミド、アミノレブリン酸、アミホスチン、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アプレピタント、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテーパ、アズトマイシン、バチマスタット、ベンダムスチン塩酸塩、ベンゾデパ、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビスアントレン塩酸塩、ビスナフィドジメシレート（ｂｉｓｎａｆｉｄｅ ｄｉｍｅｓｙｌａｔｅ）、ビセレシン、ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブレキナルナトリウム（ｂｒｅｑｕｉｎａｒ ｓｏｄｉｕｍ）、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベティマー、カルボプラチン、カルムスチン、カルビシン塩酸塩、カルゼルシン、カペシタビン、セデフィンガル、セツキシマブ、クロラムブシル、シロレマイシン、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、メシル酸クリスナトール（ｃｒｉｓｎａｔｏｌ ｍｅｓｙｌａｔｅ）、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダサチニブ、塩酸ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、デシタビン、デガレリクス、デニロイキン、デクソロマプラチン、塩酸デクスラゾキサン、デザグアミン、メシル酸デザグアニン（ｄｅｚａｇｕａｎｉｎｅ ｍｅｓｙｌａｔｅ）、ジアジコン、ドセタキセル、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、ドロロキシフェン、クエン酸ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ ｃｉｔｒａｔｅ）、プロピオン酸ドロモスタノロン、ドゥアゾマイシン、エダトレキセート、塩酸エフロルニチン（ｅｆｌｏｒｎｉｔｈｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、エルサミトルシン、エルトロンボパグ オラミン、エンロプラチン、エンプロメイト、エピプロピジン、塩酸エピルビシン、エポエチンアルファ、エルブロゾール、塩酸エルロチニブ、エソルビシン塩酸塩（ｅｓｏｒｕｂｉｃｉｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、エストラムスチン、エストラムスチンリン酸エステルナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン、エベロリムス、エキセメスタン、塩酸ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィルグラスチム、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルロオシタビン、フォスクィダン、フォストリエシンナトリウム、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、塩酸ゲムシタビン、ゲムシタビン−シスプラチン、ゲムツズマブオゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、ヒドロキシ尿素、塩酸イダルビシン、イホスファミド、イイモフォスティン、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、イミキモド；インターロイキンＩｌ（組み換え型のインターロイキンＩＩ、または、ｒｌＬ２を含む）、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロン・ベータ−ｌａ、インターフェロンガンマ−ｌｂ、イプロプラチン、塩酸イリノテカン、イクサベピロン、ランレオチド酢酸塩、ラパチニブ、レナリドミド、レトロゾール、酢酸ロイプロリド、ロイコボリン、酢酸ロイプロリド、レバミソール、リポソームシタラビン、塩酸リアロゾール、ロメテレキソールナトリウム、ロムスチン、塩酸ロソキサントロン、マソプロコール、メイタンシン、塩酸メクロレタミン、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メトキサレン、メトプリン、メツレデパ、ミチンドミド、ミトカルシン、ミトクロミン、ミトギリン、ミトマルシン、マイトマイシンＣ、ミトスペル、ミトタン、塩酸ミトキサントロン、ミコフェノール酸、ナンドロロンフェンプロピオネート、ネララビン、ニロチニブ、ノコダゾイ、ノフェツモマブ、ノガラマイシン、オファツムマブ、オプレルベキン、オルマプラチン、オキサリプラチン、オクシスラン、パクリタキセル、パリフェルミン、パロノセトロン塩酸塩、パミドロネート、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、パニツムマブ、パゾパニブ塩酸塩、ペメトレキセド二ナトリウム、プレリキサホル、プララトレキサート、ペガスパルガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、硫酸ペプロマイシン、ペルフォスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、ピロクサントロン塩酸塩、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニマスチン、塩酸プロカルバジン、プロマイシン、塩酸ピューロマイシン、ピラゾフリン、キナクリン、塩酸ラロキシフェン、ラスブリカーゼ、組み換え型のＨＰＶ二価ワクチン、組み換え型のＨＰＶ四価ワクチン、リボプリン、ログレチミド、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、サフィンガル、塩酸サフィンゴール、サルグラモスチム、セムスチン、シムトラゼーネ、シプロイセル−Ｔ、ソラフェニブ、スパルホサートナトリウム（ｓｐａｒｆｏｓａｔｅ ｓｏｄｉｕｍ）、スパルソマイシン、塩酸スピロゲルマニウム、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌール（ｓｕｌｏｆｅｎｕｒ）リンゴ酸スニチニブ、タリソマイシン、クエン酸タモキシフェン、テコガランナトリウム、テガフール、塩酸テロキサントロン、テモゾロミド、テモポルフィン、テムシロリムス、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、サリドマイド、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、塩酸トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、トレミフェン、トシツモマブ、トシツモマブ、および、Ｉ１３１ヨードトシツモマブ、トラスツズマブ、酢酸トレストロン（ｔｒｅｓｔｏｌｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）、トレチノイン、リン酸トリシビリン、トリメトレキサート、グルクロン酸トリメトレキサート（ｔｒｉｍｅｔｒｅｘａｔｅ ｇｌｕｃｕｒｏｎａｔｅ）、トリプトレリン、塩酸ツブロゾール、ウラシルマスタード、ウレデパ、バルルビシン、バプレオチド、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビネピジン、硫酸ビングリシネート、硫酸ビンレウロジン、酒石酸ビノレルビン、硫酸ビンロシジン、硫酸ビンゾキジン、ボリノスタット、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、アルギン酸、および、ゾルビシン塩酸塩から選択された少なくとも１つの追加の治療薬を哺乳動物に投与する工程をさらに含む。
＜化合物の合成＞
本明細書に記載の化合物は、標準的な合成技術を使用して、または、本明細書に記載されている方法と組み合わせて当該技術分野で知られている方法を使用して、合成される。さらに、本明細書提示の溶媒、温度、およびその他の反応条件は異なることがある。
本明細書に記載の化合物の合成に使用される出発物質は、合成されるか、または、限定されないが、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ， Ｆｌｕｋａ， Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ， Ａｌｆａ Ａｅｓａｒなどの商用源から得られる。本明細書に記載の化合物、および、異なる置換基を有する他の関連化合物は、本明細書に記載されている技術および材料、または、Ｍａｒｃｈ， ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ４ｔｈ Ｅｄ．， （Ｗｉｌｅｙ １９９２）； Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ， ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ４ｔｈ Ｅｄ．， Ｖｏｌｓ． Ａ ａｎｄ Ｂ （Ｐｌｅｎｕｍ ２０００， ２００１）， ａｎｄ Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｓ， ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ ３ｒｄ Ｅｄ．， （Ｗｉｌｅｙ １９９９）で見られるものを含む他の既知の技術および材料を用いて合成される。化合物の調製のための一般的な方法は、本明細書で提供される式に見られる様々な成分を導入するための適切な試薬および条件を用いて、随意に修正され得る。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の例証的な化合物は、以下の模式図で概説されるように調製される。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の３−フルオロインダゾールは、模式図１で概説されるように調製される。
いくつかの実施形態では、Ｘが臭素またはヨウ素のようなハロゲンである構造１の適切な２−メチルアニリン化合物を、加熱させることで、限定されないがトルエンなどの適切な溶媒中の無水酢酸と反応させる。いくつかの実施形態では、反応は、およそ８０乃至８５°Ｃの内部温度に加熱される。その後、およそ８０乃至９０°Ｃの温度で反応混合物に亜硝酸イソアミルを加え、構造２のインダゾールを得た。その後、構造２のインダゾールを適切な溶媒中の適切な塩基で処理して、構造３の１Ｈ−インダゾールを得た。いくつかの実施形態において、適切な塩基は炭酸カリウムである。いくつかの実施形態において、適切な溶媒はメタノールである。
いくつかの他の実施形態において、構造１の適切な２−メチルアニリン化合物を、適切な溶媒中の亜硝酸ナトリウムで処理して、構造３の１Ｈ−インダゾールを得た。いくつかの実施形態では、適切な溶媒は酢酸である。
いくつかの実施形態では、構造３の１Ｈ−インダゾールを適切な溶媒中のフッ素化剤で処理して、構造４の３−フルオロインダゾール（ｆｌｕｏｒｏｉｎｄａｚｏｌｅｓ）を得た。いくつかの実施形態では、反応は、限定されないが、窒素雰囲気下などの不活性雰囲気下で行なわれる。いくつかの実施形態では、反応は加熱される。いくつかの実施形態では、反応は、約６０−８０°Ｃに加熱される。いくつかの実施形態では、フッ素化剤は、セレクトフルオル（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ）である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒は、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミドである。いくつかの他の実施形態では、適切な溶媒はアセトニトリルと酢酸である。
いくつかの実施形態では、適切なインダゾール化合物は、本明細書に開示された化合物を調製するための模式図２で概説されるように精巧に作り上げられる。
いくつかの実施形態では、Ｘが臭素またはヨウ素のようなハロゲンである構造５のインダゾール化合物の窒素を有する酸性プロトンの保護基による保護は、構造６のインダゾール化合物をもたらす。いくつかの実施形態では、保護基はテトラヒドロピラン（ＴＨＰ）である。いくつかの実施形態では、窒素保護の条件は、ジヒドロピラン（ＤＨＰ）、有機酸、および、適切な溶媒を必要とする。いくつかの実施形態では、有機酸は、パラ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）またはピリジニウムｐ−トルエンスルホナート（ＰＰＴＳ）であり、適切な溶媒はジクロロメタン（ｄｉｃｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）である。いくつかの実施形態では、反応は室温で行われる。出発物質の窒素を保護する他の条件が知られており、限定されないが、メトキシメチルエーテル（ＭＯＭ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、アセチル（Ａｃ）、または、トリフェニルメチル（トリチル）などの保護基を含んでいる。保護基の生成またはその除去に適用可能な技術の詳細な記載は、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ Ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ， １９９９， ａｎｄ Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ， Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ， １９９４に記載されており、これらの文献はこのような開示のための参照によって本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、模式図２のインダゾールは、相似性のアザインダゾール（ａｚａｉｎｄａｚｏｌｅｓ）、ベンゾチアゾール、ベンゾトリアゾール、イソインドリノン、ベンゾキサゾロン（ｂｅｎｚｏｘａｚｏｌｏｎｅｓ）、または、イミダゾピリジン（ｉｍｉｄａｚｏｐｙｒｉｄｉｎｅｓ）と置き換えられる。
いくつかの実施形態では、Ｘがハロゲン（ｈａｌｇｅｎ）または他の適切な離脱基である構造６のインダゾール化合物を、薗頭（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ）反応条件下でアルキニルトリメチルシランまたは末端アルキンとカップリングさせ、構造８のインダゾール化合物を得た。いくつかの実施形態では、薗頭カップリングは、高温の適切な溶媒中の塩基、パラジウム触媒、および、銅ハロゲン化物塩の使用を含んでいる。いくつかの実施形態では、この反応に適した塩基として、限定されないが、炭酸セシウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピロリジン、フッ化セシウム、または、テトラブチルアンモニウムフルオライド（ＴＢＡＦ）が挙げられる。いくつかの実施形態では、この反応に適したパラジウム触媒は、限定されないが、ｄｐｐｆを含むＰｄ（ＯＡｃ）２、１，３−ｂｉｓ（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾリウム塩化物またはＰＰｈ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、または、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２を含んでいる。いくつかの実施形態では、この反応に適した銅ハロゲン化物塩は、限定されないが、銅ヨウ化物を含む。いくつかの実施形態では、この反応に適した溶媒は、限定されないが、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、トリエチルアミン、または、ピロリジンを含んでいる。いくつかの実施形態では、この反応に適した高温は、限定されないが、約５０−１２０°Ｃを含んでいる。いくつかの実施形態では、構造６のインダゾール化合物とのアルキニル−トリメチルシランのカップリングは、約８０−９０°Ｃまで加熱して、パラジウム（ＯＡｃ）２、ｄｐｐｆ、ＣｕＩ、Ｃｓ２ＣＯ３、および、ジメチルアセトアミドの使用を含んでいる。いくつかの実施形態では、構造６のインダゾール化合物との末端アルキンのカップリングは、高温（例えば、約８０−１２０°Ｃ）で行なわれた反応を用いて、パラジウム（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、ＣｕＩ、および、トリエチルアミンの使用を含んでいる。いくつかの他の実施形態において、Ｘがヨードである場合、構造６のインダゾール化合物とのアルキニル−トリメチルシランのカップリングは、約５０°Ｃに随意に加熱して、ＴＢＡＦ、ＣｕＩ、パラジウム（ＰＰｈ３）４、および、テトラヒドロフランの使用を含んでいる。さらに他の実施形態において、Ｘが臭素である場合、構造６のインダゾール化合物とのアルキニル−トリメチルシランのカップリングは、約８０−１２０°Ｃに加熱して、ＴＢＡＦ、ＣｕＩ、パラジウム（ＰＰｈ３）４、テトラヒドロフラン、および、共溶媒（トリエチルアミンまたはピロリジン）の使用を含んでいる。
いくつかの他の実施形態において、Ｘがハロゲンまたは他の適切な離脱基である構造６のインダゾール化合物を、薗頭反応条件下で保護されたアセチレン（例えば、トリメチルシリルアセチレン）と反応させて、構造７のインダゾール化合物を得た。いくつかの実施形態では、薗頭カップリング反応条件は、パラジウム触媒および銅ハロゲン化物塩の使用を含んでいる。いくつかの実施形態では、薗頭反応条件は、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２、ＣｕＩ、および、トリエチルアミンの使用を含んでいる。１つの実施形態では、反応は約８０°Ｃで行われる。他の適切な反応条件は、Ｒａｆａｅｌ Ｃｈｉｎｃｈｉｌｌａ ａｎｄ Ｃａｒｍｅｎ Ｎａｊｅｒａ （２００７）． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． １０７ （３）： ８７４−９２２に記載されている。
構造７のインダゾール化合物のシリル保護基を適切な反応条件下で除去して、構造９のインダゾール化合物を得た。いくつかの実施形態では、シリル保護基は、メタノール中の炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）を用いて除去される。他の実施形態では、シリル保護基は、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）によって除去される。
いくつかの実施形態では、構造９のインダゾール化合物を塩基性条件下でＲ２−Ｘと反応させ、構造８のインダゾール化合物を調製する。これらの段階では、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、または、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、または、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、または、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルなどであり、Ｘは適切な離脱基である。いくつかの実施形態では、Ｒ２部分（ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１０など）は、他の適切な条件によって設置される。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物は、模式図３で概説されるように調製される。
いくつかの実施形態では、構造８のインダゾール化合物、構造１０のヨウ化アリール、および、構造１１のアリールボロン酸を適切な反応条件下で一緒にカップリングして、構造１２の化合物を得た。いくつかの実施形態では、構造８のインダゾール化合物は、相似性のアザインダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾトリアゾール、イソインドリノン、ベンゾキサゾロン、または、イミダゾピリジンと置き換えられる。いくつかの実施形態では、構造１０のヨウ化アリールは、相似性のピリジン、チオフェン、または、ピリミジン化合物と置き換えられる。いくつかの実施形態では、構造１１のアリールボロン酸は、相似性のピリジン、ピリミジン、または、ピラジン化合物と置き換えられる。いくつかの実施形態では、適切な反応条件は、有機金属試薬の使用を含んでいる。いくつかの実施形態では、適切な反応条件は、パラジウム触媒の使用を含んでいる。いくつかの実施形態では、適切な反応条件は、ジメチルホルムアミド／水中のＰｄ（ＰｈＣＮ）２Ｃｌ２、Ｋ２ＣＯ３の使用を含んでいる。他の適切な反応条件は、Ｃｈｅｎｇｘｉａｎｇ Ｚｈｏｕ ａｎｄ Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ． Ｌａｒｏｃｋ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２００５， ７０， ３７６５−３７７７； Ｃｈｅｎｇｘｉａｎｇ Ｚｈｏｕ， Ｄａｎｉｅｌ Ｅ． Ｅｍｒｉｃｈ， ａｎｄ Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ． Ｌａｒｏｃｋ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００３， １５７９−１５８２； Ｔｓｕｔｏｍｕ Ｋｏｎｎｏ， Ｋｅｎ−ｉｃｈｉ Ｔａｋｕ， Ｔａｋａｓｈｉ Ｉｓｈｉｈａｒａ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １２７ （２００６） ９６６−９７２に記載されている条件を含む。
構造１２の化合物の保護基を適切な反応条件下で除去して、構造１３の化合物を得た。いくつかの実施形態では、適切な反応条件は、酸の使用を含んでいる。いくつかの実施形態では、適切な反応条件は、約７０°Ｃで行われた反応を用いて、塩酸およびエタノールの使用を含んでいる。いくつかの実施形態では、適切な反応条件は、約５０−８０°Ｃでジオキサン中の塩酸の使用を含んでいる。いくつかの実施形態では、適切な反応条件は、室温でジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸の使用を含んでいる。いくつかの実施形態では、構造１２の化合物のＲ９がｔｅｒｔ−ブチルである場合、前述の酸性条件（すなわち、ジオキサン中の塩酸またはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸）のいくつかで構造１２の化合物を処理することで、構造１４の化合物が得られる。
構造１３の化合物のエステル基の加水分解により、構造１４のカルボン酸化合物が得られる。いくつかの実施形態では、加水分解反応は、テトラヒドロフランとエタノールの混合物中の水酸化リチウムの使用を含んでいる。他の加水分解反応条件が知られている。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物は、模式図４で概説されるように調製される。
いくつかの実施形態では、構造１５のインダゾール化合物を、適切な反応条件下で、構造１６のハロゲン化アリールおよび構造１７のボロン酸と反応させることで、構造１８の化合物を得た。いくつかの実施形態では、構造１５のインダゾール化合物は、相似性のアザインダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾトリアゾール、イソインドリノン、ベンゾキサゾロン、または、イミダゾピリジンと置き換えられる。いくつかの実施形態では、適切な反応条件は、有機金属試薬の使用を含んでいる。いくつかの実施形態では、適切な有機金属試薬はパラジウム触媒である。その後、構造１８の化合物のアルデヒドを適切な反応条件下でアルケンに形質転換して、構造１９の化合物を得た。適切な反応条件は、ホーナー・ワズワース・エモンズ反応、または、あるいは、ウィッティヒのオレフィン化反応の条件を含んでいる。
代替的に、適切な触媒と適切な溶媒がある状態で、構造１５の化合物をボリル化剤（ｂｏｒｙｌａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）と反応させて、構造２０の化合物を得た。いくつかの実施形態において、適切な触媒は、有機金属触媒である。いくつかの実施形態では、適切な触媒は白金触媒である。いくつかの実施形態では、適切な触媒は、（η２−Ｃ２Ｈ４）Ｐｔ（ＰＰｈ３）２、または、Ｐｔ（ＰＰｈ３）４である。他の白金触媒が知られている。いくつかの実施形態において、
は
である。いくつかの実施形態では、ボリル化剤は、ｂｉｓ（ピナコラート（ｐｉｎａｃｏｌａｔｏ））ジボロン（ｄｉｂｏｒｏｎ）、または、ｂｉｓ（ネオペンチルグリコラート（ｎｅｏｐｅｎｔｙｌｇｌｙｃｏｌａｔｏ））ジボロンである。適切な溶媒としては、限定されないが、ジオキサン、ジメトキシエタン、２−メチルテトラヒドロフラン、トルエン、および、ジメチルアセトアミドを含んでいる。いくつかの実施形態では、反応は不活性雰囲気下で促進される。いくつかの実施形態では、反応は窒素下で行われる。いくつかの実施形態では、反応は、例えば、約８０−１２０°Ｃに加熱される。
その後、構造２０の化合物と構造２１のハロゲン化アリールを用いて鈴木（Ｓｕｚｕｋｉ）のクロスカップリングを行い、構造２２の化合物を得た。いくつかの実施形態では、構造２１のハロゲン化アリールは、相似性のピリジン、ピラジン、または、ピリミジン化合物と置き換えられる。いくつかの実施形態では、鈴木クロスカップリングは、随意に加熱して、適切な触媒、適切な塩基、および、適切な溶媒の使用を含んでいる。いくつかの実施形態では、適切な触媒は、パラジウム触媒である。適切なパラジウム触媒は、限定されないが、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、および、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）を含んでいる。いくつかの実施形態では、適切な塩基は、無機塩基または有機塩基である。適切な塩基は、限定されないが、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、および、水酸化ナトリウムを含んでいる。適切な溶媒は、限定されないが、ジオキサン、ジメトキシエタン、２−メチルテトラヒドロフラン、トルエン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、および、ジメチルスルホキシドを含んでいる。いくつかの実施形態において、例えば、窒素下などの不活性雰囲気で、反応はが行われる。いくつかの実施形態では、反応は室温で行われる。代替的に、反応は約４０−５０°Ｃで行われる。他の鈴木反応条件も知られている。
その後、構造２２の化合物と構造２３のハロゲン化アリールの間で鈴木クロスカップリングを行い、構造１８の化合物を得た。いくつかの実施形態では、構造２３のハロゲン化アリールは、相似性のチオフェン、ピリジン、ピラジン、または、ピリミジンの化合物と置き換えられる。いくつかの実施形態では、鈴木クロスカップリングは、加熱して、適切な触媒、適切な塩基、および、適切な溶媒の使用を含んでいる。鈴木クロスカップリング反応に適した試薬は、限定されないが、構造２０の化合物と構造２１のハロゲン化アリールの間の鈴木クロスカップリングについて記載されたものを含んでいる。いくつかの実施形態では、この後の鈴木クロスカップリングは、例えば、約８０−１２０°Ｃのような高温で行われる。他の鈴木反応条件も知られている。
代替的に、構造２２の化合物を適切な反応条件下でアルケンに形質転換して、構造２５の化合物を得た。さらに別の代替的な手順では、鈴木クロスカップリングを、構造２０の化合物と構造２４のハロゲン化アリールを用いて行い、構造２５の化合物を得た。いくつかの実施形態では、構造２４のハロゲン化アリールは、相似性のピリジン、ピリミジン、または、ピラジンの化合物と置き換えられる。この鈴木反応に適した反応条件は、限定されないが、構造２２の化合物を得るための構造２０と２１の化合物のカップリングについて記載された条件を含んでいる。その後の鈴木クロスカップリングを、構造２５の化合物と構造２６のハロゲン化アリールの間で行い、構造１９の化合物を得た。後の鈴木反応に適した反応条件は、限定されないが、構造１８の化合物を得るための構造２２と２３の化合物のカップリングについて記載された条件を含んでいる。
模式図１、２、３、および４はインダゾール化合物の合成について記載しているが、インダゾールの代わりに、限定されないが、アザインダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾトリアゾール、イソインドリノン、ベンゾキサゾロン、イミダゾピリジンなどの他のヘテロアリールおよび環を使用することができる。いくつかの実施形態では、フェニル基の任意の１つは、限定されないが、ピリジン、チオフェン、ピリミジン、および、ピラジンなどの適切なヘテロアリールと取り替えられてもよい。
いくつかの例では、ＯＲ９がＮＨＯＨ、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、または、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８である構造１９の化合物を調製するために、構造１９の化合物のエステル基を他の基に変換する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物のアクリル酸基は、模式図５で概説されるように、アクリルアミド基に変換する（ｅｌａｂｏｒａｔｅ）。
いくつかの実施形態では、構造２７のアクリル酸化合物を、適切なカップリング条件下で適切なアミノ含有化合物と反応させ、構造２８のアクリルアミド化合物が形成された。いくつかの実施形態では、適切なカップリング条件は、室温での、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、ジメチルアミノピリジン、および、テトラヒドロフランの使用を含んでいる。いくつかの実施形態では、適切なカップリング条件は、室温での、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｕｒｏｎｉｕｍ）ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、トリエチルアミン、および、ジクロロメタン、または、ジメチルホルムアミドの使用を含んでいる。いくつかの実施形態では、適切なカップリング条件は、適温での、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、テトラヒドロフラン、および、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）の使用を含んでいる。
いくつかの実施形態では、構造２７のアクリル酸化合物を、室温で、触媒量のジメチルホルムアミドを含む適切な溶媒（ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなど）中の塩化オキサリルで処理することで、対応する酸塩化物が形成された。いくつかの実施形態では、０°ＣでＲ７Ｒ８ＮＨ、ジオキサンへのトリエチルアミン、または、ジクロロメタンで酸塩化物を反応させて、構造２８のアクリルアミド化合物を得た。いくつかの実施形態では、テトラヒドロフラン／水中のＲ７Ｒ８ＮＨおよび炭酸カリウムに酸塩化物を反応させて、構造２８のアクリルアミド化合物を得た。いくつかの実施形態では、ジメチルホルムアミド中のＲ７Ｒ８ＮＨおよび水素化ナトリウムに酸塩化物を反応させて、構造２８のアクリルアミド化合物を得た。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、カルボン酸バイオアイソスターを含む。いくつかの実施形態において、カルボン酸バイオアイソスターは、模式図６で概説されるように調製される。
いくつかの実施形態では、構造２９のアクリロニトリル化合物は、アクリル酸化合物について模式図１〜４で概説されるように調製される。いくつかの実施形態では、構造２９のアクリロニトリル化合物を、ヒドロキシルアミン塩酸塩、トリエチルアミン、および、ジメチルスルホキシドでおよそ２４時間７５°Ｃ処理することで、構造３０の化合物を得た。代替的に、構造２９のアクリロニトリル化合物を、水性のヒドロキシルアミンとエタノールで処理し、反応をおよそ１６時間還流して、構造３０の化合物を得た。いくつかの実施形態では、構造３０の化合物を、０°Ｃでおよそ１時間、２−エチルヘキシルクロロホルメート（ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅ）で、その後、１３０°Ｃでおよそ２時間、キシレンで処理することで、構造３１の化合物を得た。代替的な実施形態において、およそ１６時間、室温で、構造３０の化合物をＣＤＩ、ＤＢＵ、および、テトラヒドロフランで処理することで、構造３１の化合物を得た。いくつかの実施形態では、およそ１時間、室温で１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（ＴＣＤＩ）とテトラヒドロフランで、その後、およそ１時間、室温でＢＦ３ エーテル化合物（ｅｔｈｅｒａｔｅ）で、構造３０の化合物を処理することで、構造３３の化合物を得た。いくつかの実施形態では、構造３０の化合物を、酢酸エチル中のトリエチルアミンとギ酸で処理し、その後、プロピルホスホン酸無水物を加え、約８０°Ｃに加熱して、構造３４の化合物を得た。いくつかの実施形態では、構造２９のアクリロニトリル化合物を、逆流でＴＭＳＮ３、Ｂｕ２Ｓｎ（Ｏ）、および、トルエンで処理して、構造３２のテトラゾール類を得た。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、構造３７の式を有しており、模式図７（環Ｄがアリールまたはヘテロアリール環を表し、Ｒｄは随意の置換基である）で概説されるように調製される。
いくつかの実施形態では、ヘック反応条件を用いて、構造３５の化合物と、構造３６（Ｘはハロゲン化物である）のアリールまたはヘテロアリールのハロゲン化物から、構造３７の化合物を調製する。非限定的な実施形態では、適切な溶媒中の構造３５の化合物、構造３６のアリールまたはヘテロアリールのハロゲン化物、パラジウム触媒、ホスフィンリガンド、および、適切な塩基の混合物を適温に加熱することで、構造３７の化合物を得た。例えば、いくつかの実施形態では、構造３５の化合物、構造３６のアリールまたはヘテロアリールのハロゲン化物、パラジウム酢酸塩、Ｔｒｉｘｉｅｐｈｏｓ、および、アセトニトリル中のジエチルイソプロピルアミンの混合物を、少なくとも１２時間（すなわち、一晩中）、約８０°Ｃまで加熱することで、構造３７の化合物を得た。他のヘック反応条件も知られており、構造３５と３６の化合物から構造３７の化合物を作るために使用されてもよい。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物はＲ４置換基を含んでおり、Ｒ４は−ＯＲ９であり、Ｒ９は置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールである。そのような例では、−ＯＲ９置換基は、模式図８（環Ｅがアリールまたはヘテロアリールを表し、Ｒ１０１が随意の置換基である）で概説されるように導入される。
いくつかの実施形態では、ＳＮＡｒ反応を用いて、構造３８（Ｘはハロゲン化物である）の化合物と構造３９（ＹはＦ、Ｃｌ、またはＢｒなどのハロゲン化物である）の化合物から、構造４０のエーテル化合物を形成する。いくつかの実施形態では、ＳＮＡｒ反応は、随意に加熱して、適切な溶媒中の適切な塩基の使用を含んでいる。例えば、いくつかの実施形態では、ＳＮＡｒ反応は、およそ７０−１４０°Ｃに加熱して、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、または、ジメチルスルホキシド中の炭酸カリウムまたは炭酸セシウムの使用を含んでいる。その後、構造４０の化合物を、模式図１〜４に記載されているように、構造４１の化合物に変換する。
１つの態様において、本明細書に開示の化合物は、実施例で概説されるように合成される。
本明細書を通して、基およびその置換基は、安定した部分および化合物を提供するために、当業者によって選択される。
＜化合物のさらなる形状＞
１つの態様において、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）が、１つ以上の立体中心を有する場合、それぞれの立体中心はＲまたはＳ構造のいずれかで独立して存在する。本明細書に示される化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー、アトロプ異性体、および、エピマーのすべての形状と、その適切な混合物を含む。本明細書で提供される化合物および方法は、シス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（Ｅ）、および、ツザメン（Ｚ）の異性体と、その適切な混合物を全て含む。
立体異性体は、必要に応じて、キラルクロマトグラフィカラムによる立体選択的な合成および／または立体異性体の分離などの方法によって得られる。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、一対のジアステレオマー化合物／塩を形成するために化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分割剤と反応させて、ジアステレオマーを分離して、光学的に純粋なエナンチオマーを回復させることによって、個別の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態において、エナンチオマーの分離は、本明細書に記載の化合物の共有結合性ジアステレオマー誘導体を用いて行われる。別の実施形態において、ジアステレオマーは、溶解度の差に基づいて、分離／分解技術によって分離される。他の実施形態では、立体異性体の分離は、クロマトグラフィー、または、ジアステレオマー塩の形成、および、再結晶による分離、クロマトグラフィー、または、この任意の組み合わせによって行なわれる。文献「Ｊｅａｎ Ｊａｃｑｕｅｓ， Ａｎｄｒｅ Ｃｏｌｌｅｔ， Ｓａｍｕｅｌ Ｈ． Ｗｉｌｅｎ， ”Ｅｎａｎｔｉｏｍａｒｓ， Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ Ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ， １９８１」参照。いくつかの実施形態では、立体異性体は立体選択的な合成によって得られる。
特定の実施形態において、本明細書で提示される化合物はアトロプ異性体として存在する。アトロプ異性体は、単結合の回りの回転障害の結果として生じる立体異性体を指し、回転に対する立体の変形障害は配座異性体の単離を可能にする。アトロプ異性体は軸不斉を示す。アトロプ異性体の分離は可能である。いくつかの実施形態では、アトロプ異性体の分離は、選択的な結晶化といったキラル分割方法によって可能である。アトロプ異性体は、ＮＭＲまたは他の適切な性質決定手段によって随意に特徴付けられる。
例えば、以下の構造
を含む化合物のアトロプ異性体は、次のものを含んでいる：
および
本明細書に記載の方法および組成物は、結晶形（多形体としても知られている）と同様に、非晶形の使用を含んでいる。１つの態様では、本明細書に記載の化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態である。同様に、同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝物は、本開示の範囲に含まれる。さらに、本明細書で開示される化合物は、非溶媒和形態と、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を有する溶媒和形態で存在し得る。本明細書に提示の化合物の溶媒和形態は、同様に本明細書で開示されるものとみなされる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、プロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」は、インビボで親薬物へと変換される薬物を表す。状況に次第では位プロドラッグは親薬物よりも投与しやすいため、役に立つことがしばしばある。プロドラッグは、例えば、経口投与により生物学的に利用可能であるが、親薬物はそうではない。代替的に、または、あるいは、プロドラッグはさらに、親薬物よりも医薬組成物への溶解度が改善されている。いくつかの実施形態では、プロドラッグの設計は、効果的な水溶性を増加させる。無制限に、プロドラッグの一例は、本明細書に記載の化合物であり、これは、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後、代謝的に加水分解されて活性な実体を提供する。プロドラッグのさらなる例は、酸基に結合した短鎖ペプチド（ポリアミノ酸）であり、ペプチドは代謝されて活性実体が露わになっている。特定の実施形態では、インビボでの投与上で、プロドラッグは、化合物の生物学的に、薬学的にまたは治療上活性な形態へと化学的に変換される。特定の実施形態において、プロドラッグは、１以上の工程またはプロセスによって、化合物の、生物学的、薬学的または治療的に活性な形態へと酵素によって代謝される。
本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、限定されないが、エステル、エーテル、炭酸塩、チオ炭酸塩、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、三級アミンの第四級誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸抱合体、リン酸エステル、および、スルホン酸エステルを含んでいる。例えば、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ， Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ａ． Ｅｄ．， Ｅｌｓｅｖｉｅｗ， １９８５ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ， Ｗｉｄｄｅｒ， Ｋ． ｅｔ ａｌ．， Ｅｄ．； Ａｃａｄｅｍｉｃ， １９８５， ｖｏｌ． ４２， ｐ． ３０９−３９６； Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｈ． “Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ” ｉｎ Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， Ｋｒｏｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｅｄ．， １９９１， Ｃｈａｐｔｅｒ ５， ｐ． １１３−１９１； および、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｈ．， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗ， １９９２， ８， １−３８を参照。これらの文献はそれぞれ、参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示された化合物中のヒドロキシル基は、プロドラッグを形成するために使用され、ヒドロキシル基は、アシルオキシアルキルエステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、リン酸エステル、糖エステル、エーテルなどに組み込まれる。いくつかの実施形態では、カルボキシル基はエステルまたはアミド（すなわちプロドラッグ）を与えるために使用され、その後、インビボで代謝されてカルボン酸基が得られる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、アルキルエステルプロドラッグとして調製される。
本明細書に記載された化合物のプロドラッグ形態は請求項の範囲内に含まれ、プロドラッグはインビボで代謝され、先に説明されたような本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）が得られる。場合によっては、本明細書に記載の化合物の中には、別の誘導体または活性化合物のプロドラッグであるものもある。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）の芳香環部分は、様々な代謝反応の影響を受けやすい。芳香族環構造の適切な置換基の取り込みは、この代謝経路を減らすか、最小限に抑えるか、または、除去する。具体的な実施形態において、代謝反応に対する芳香環の感受性を低下させるまたは取り除く適切な置換基は、ほんの一例として、ハロゲン、ジューテリウム、または、アルキル基である。
別の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、（例えば、放射性同位体で）、あるいは、限定されないが、発色団または蛍光部分、生物発光標識、または、化学発光標識を含む別の他の手段によって、同位体標識される。
本明細書に記載の化合物は、同位体標識された化合物を含み、１以上の原子が自然で一般に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を備える原子によって置き換えられるという事実を別にすれば、この化合物は、本明細書に提示の様々な式および構造において列挙されたものと同一である。本化合物に組み込むことが出来る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、フッソ、および塩素の同位体であり、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなどである。１つの態様において、本明細書に記載の同位体的に標識化された化合物、例えば、３Ｈや１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれるものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて役立つ。１つの態様において、重水素などの同位体での置換は、インビボでの半減期の増加、または必要投与量の減少などの代謝的安定性から生じる特定の治療上の利点を与える。
追加のまたはさらなる実施形態では、本明細書に記載の化合物は、所望の治療効果を含む所望の効果をもたらすために使用される代謝物質を生成する必要がある生物体への投与後に代謝される。
本明細書で用いられるような「薬学的に許容可能な」とは、化合物の生物学的活性または特性を抑制しない、比較的無毒な担体または希釈剤等の物質を指し、すなわち、この物質は、望ましくない生物学的効果を引き起こさずに、または、物質が含まれる組成物のいかなる成分とも有害な方法では相互作用せずに、個体に投与可能である。
用語「薬学的に許容可能な塩」とは、投与対象の生物体に対して著しい刺激作用を起こさず、化合物の生物学的活性および特性を抑止しない、化合物の製剤を表す。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）を酸と反応させることによって得られる。薬学的に許容可能な塩は、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物を、塩を形成する塩基と反応させることによって得られる。
本明細書に記載の化合物は、薬学的に許容可能な塩として、随意に形成および／または使用される。薬学的に許容可能な塩のタイプは、限定されないが、以下を含む：（１）化合物の遊離塩基形態を、薬学的に許容可能な無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタリン酸など、または、有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、アリールスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２−ナフタリンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコペプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、酪酸、フェニル酢酸、フェニル酪酸、バルプロ酸など、と反応させることによって形成された酸付加塩：（２）親化合物中にある酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン（例えばリチウム、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類イオン（例えばマグネシウム、またはカルシウム）、または、アルミニウムイオンによって置き換えられる際に形成された塩。場合によっては、本明細書に記載の化合物は、限定されないが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどの有機塩基と協調する。それ以外の場合では、本明細書に記載の化合物は、限定されないが、アルギニン、リジンなどのアミノ酸を含む塩を形成する。酸性プロトンを含む化合物を備えた塩を形成するために使用される許容可能な無機塩基は、限定されないが、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供された化合物は、リジン塩、ナトリウム塩、または、他の適切なアミノ酸塩として調製される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ナトリウム塩として調製される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、Ｎ−メチルグルカミン塩として調製される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、塩酸塩として調製される。
いくつかの実施形態では、表１に記載された化合物の薬学的に許容可能な塩が本明細書で提供される。
薬学的に許容可能な塩に対する言及が溶媒付加形態を含むことを理解されたい。いくつかの実施形態において、溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量の溶媒を含み、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を用いた結晶化のプロセス中に形成される。水和物は、溶媒が水の場合に形成され、アルコラートは溶媒がアルコールの際に形成される。本明細書に記載の化合物の溶媒和物は、本明細書に記載のプロセス中に都合よく調製または形成される。加えて、本明細書で提供される化合物は、溶媒和形態と同様に非溶媒和形態でも随意に存在する。
本明細書に記載の方法および製剤は、同じタイプの活性を有する本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）の活性代謝物と同様に、Ｎ−オキシド（適切な場合）、結晶形（多形体としても知られている）、または、薬学的に許容可能な塩の使用を含んでいる。
＜特定の化学用語＞
特に明記しない限り、明細書と請求項を含む本出願で用いられる次のような用語は、下記の定義を備える。明細書および添付の請求項内で用いられる通り、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、その文脈が他に明確に指示していない限り、複数の指示対象を含む。特に指示がない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＣＬ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、および薬理学の従来の方法が使用される。本出願において、「または」、或いは「および」の使用は特に明記しない限り、「および／または」を意味する。更に、用語「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」の使用は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」といった他の形態と同じく、制限はない。本明細書で使用された段落の表題は、組織化する目的だけのためで、記載された主題を制限すると解釈されるものではない。
「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は分枝鎖または直鎖である。いくつかの実施形態において、「アルキル」基は、１〜６の炭素原子を有する（本明細書で用いられる際は常に、「１〜６」などの数の範囲は、指定された範囲のそれぞれの整数を表す。例えば、「１〜６の炭素原子」は、アルキル基が、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子などからなり、最大で６の炭素原子を含む部分を意味するが、本定義は数の範囲が指定されていない場合の用語「アルキル」の出現も網羅している）。１つの態様において、アリキルは、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、および、ｔ−ブチルからなる基から選択される。
「重水素化アルキル」とは、アルキルの１つ以上の水素原子がジューテリウムと置き換えられている、アルキル基を指す。
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素炭素二重結合が存在する一種のアルキル基を指す。１つの実施形態において、アルケニル基は、式−Ｃ（Ｒ）＝ＣＲ２−Ｒを有し、Ｒはアルケニル基の残りの部分を指し、同じでも異なってもよい。アルケニル基の非限定的な例は、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、および、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ３を含んでいる。構造次第では、アルケニル基は、モノラジカルまたはジラジカル（すなわち、アルケニレン基）であり得る。
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素炭素三重結合が存在する一種のアルキル基を指す。１つの実施形態では、アルケニル基は式−Ｃ≡Ｃ−Ｒを有し、Ｒは、アルキニル基の残りの部分を指す。アルキニル基の非限定的な例は、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３、および、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３を含んでいる。構造次第で、アルキニル基は、モノラジカルまたはジラジカル（すなわち、アルキニレン基）であり得る。
「アルコキシ」基は、（アルキル）Ｏ−基を指し、アルキルは本明細書で定義される通りである。
用語「アルキルアミン」は、−Ｎ（アルキル）ｘＨｙ基を指し、ｘとｙは、基ｘ＝１、ｙ＝１、および、ｘ＝２、ｙ＝０の中から選択される。
用語「芳香族」は、４ｎ＋２π電子を含む、非局在化したπ−電子系を有する平面環を指し、ｎは整数である。芳香族は随意に置換される。用語「芳香族」は、炭素環式アリール（「アリール」、例えばフェニル）および複素環式アリール（または「ヘテロアリール」或いは「芳香族複素環」）基（例えばピリジン）の両方を含む。この用語は、単環式、または融合多環式（すなわち、近接する対となる炭素原子を共有する環）基を含む。
用語「炭素環式」または「炭素環」は、環の基幹を形成する原子がすべて炭素原子である、環または環系を指す。このように、この用語は、従って、環の基幹が炭素とは異なる原子を少なくとも一つ含む複素環から、炭素環を区別する。いくつかの実施形態では、二環式炭素環の２つの環の少なくとも１つは芳香族である。いくつかの実施形態では、二環式炭素環の両方の環は芳香族である。
本明細書で使用されているように、用語「アリール」は、環を形成する原子の各々が炭素原子である芳香環を指す。アリール基は随意に置換される。１つの態様において、アリールはフェニルまたはナフタレニルである。１つの態様において、アリールはフェニルである。１つの態様において、アリールはＣ６−Ｃ１０アリールである。構造次第で、アリール基は、モノラジカルまたはジラジカル（すなわち、アリーレン基）となり得る。
用語「シクロアルキル」は、単環式または多環式の脂肪族、非芳香族ラジカルを指し、環を形成する原子（すなわち、骨格原子）の各々が炭素原子である。シクロアルキルは、飽和部分、または、部分的に不飽和な部分を含む。シクロアルキルは芳香環と随意に融合し、付着点は芳香環炭素原子ではない炭素にある。シクロアルキル基は、３〜１０の環原子を有する基を含む。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロへプチル、および、シクロオクチルの中から選択される。シクロアルキル基は、随意に、置換または非置換である。１つの態様において、シクロアルキルは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである。
用語「ハロ」または代わりに「ハロゲン」または「ハロゲン化物」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、または、ヨードを意味する。
用語「フルオロアルキル」は、１以上の水素原子がフッ素原子により置き換えられたアルキルを指す。１つの態様において、フルオロアルキルはＣ１−Ｃ６フルオロアルキルである。
用語「ヘテロアルキル」は、アルキルの１以上の骨格原子が炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、（例えば、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−）、硫黄、または、この組み合わせから選択される、アルキル基を指す。１つの態様において、ヘテロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。
用語「複素環」または「複素環式」は、環に１〜４個のヘテロ原子を含む複素芳香環（ヘテロアリールとしても知られている）、および、ヘテロシクロアルキル環（ヘテロ脂環式基）を指し、環内の各々のヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択され、各々のヘテロ脂環式基は、任意の環が２つの隣接するＯまたはＳ原子を含まないという条件で、環系に４〜１０個までの原子を有する。非芳香族複素環式基（ヘテロシクロアルキルとしても知られる）は、その環系内にほんの３個の原子しか備えていない基を含むが、芳香族複素環式基は少なくとも５個の原子をその環系内に備えなければならない。複素環式基は、ベンゾ融合した環系を含む。３員複素環式基の例はアジリジニルである。４員複素環式基の例はアゼチジニルである。５員複素環式基の例は、チアゾリルである。６員複素環式基の例は、ピリジルであり、１０員複素環式基の例は、キノリニルである。非芳香族の複素環基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル（ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｙｌ）、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオクサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル（ｏｘｅｐａｎｙｌ）、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピロリン−２−イル、ピロリン−３−イル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、インドリン−２−オニル（ｏｎｙｌ）、イソインドリン−１−オニル、イソインドリン−１，３−ジオニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オニル、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オニル、イソインドリン−１，３−ジチオニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オニル、１Ｈベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オニル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）オニル、および、キノリジニルである。芳香族複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。前述の基は、可能な場合にＣ−付加（またはＣ−結合）またはＮ−付加のいずれかである。例えば、ピロール由来の基は、ピロール−１−イル（Ｎ−付加）またはピロール−３−イル（Ｃ−付加）を含む。さらに、イミダゾール由来の基は、イミダゾル−１−イルまたはイミダゾル−３−イル（両方ともＮ−付加）、またはイミダゾル−２−イル、イミダゾル−４−イル、またはイミダゾル−５−イル（全てＣ−付加）を含む。複素環式基は、ベンゾ融合した環系を含む。複素環は、ピロリジン−２−オンなどの１つまたは２つのオキソ（＝Ｏ）部分で随意に置換される。いくつかの実施形態では、二環式複素環の２つの環の少なくとも１つは芳香族である。いくつかの実施形態では、二環式複素環の両方の環は芳香族である。
「ヘテロアリール」またはその代わりに「複素芳香族」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１以上の環へテロ原子を含むアリール基を指す。ヘテロアリール基の典型的な例は以下を含む。
単環式ヘテロアリールは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、およびフラザニルを含む。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは環中に０−４つのＮ原子を含む。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは環中に１−４つのＮ原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、環中に０−４つのＮ原子、０−１つのＯ原子、および０−１つのＳ原子を包含している。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、単環式または二環式のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールはＣ１−Ｃ９ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、単環式ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、単環式ヘテロアリールは、５員環または６員環のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、二環式のヘテロアリールは、Ｃ６−Ｃ９ヘテロアリールである。構造次第で、ヘテロアリール基は、モノラジカルまたはジラジカル（すなわち、ヘテロアリーレン基）である。
「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロ脂環式」基は、窒素、酸素、および、硫黄から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含むシクロアルキル基を表す。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、アリールまたはヘテロアリールと融合する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、フェニルまたは単環式ヘテロアリールと融合する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、フェニルまたは単環式ヘテロアリールと融合し、分子の残りとの付着点は、融合フェニルまたは融合した単環式ヘテロアリールの炭素原子を介する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、オキサゾリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジン−２−オニル、ピロリジン−２，５−ジチオニル、ピロリジン−２，５−ジオニル、ピロリジノニル（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｏｎｙｌ）、イミダゾリジニル、イミダゾリジン−２−オニル、または、チアゾリジン−２−オニルである。用語「ヘテロ脂環式」はまた、炭水化物の環状形態をすべて含む。炭水化物は、単糖類、二糖類、およびオリゴ糖を含むが、これらに限定されない。１つの態様において、ヘテロシクロアルキルはＣ２−Ｃ１０へテロシクロアルキルである。別の態様において、ヘテロシクロアルキルはＣ４−Ｃ１０へテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、環中に０−２のＮ原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、環中に０−２のＮ原子、０−２のＯ原子、および、０−１のＳ原子を包含している。
複素環の名前に加えられるとき、「アザ」とは、環が複素環中に１つまたは２つの追加のＮ原子を含むことを示す。
「結合」または「単結合」との用語は、結合によってつながった原子がより大きな下部構造の一部であると考えられるときの、２つの原子または２つの部分間の化学結合を指す。１つの態様において、本明細書に記載の基が単結合の場合、参照された基は、それにより単結合の、残存する確認された基の間での形成が可能となることにより、存在しない。
用語「部分」は、分子の特定のセグメントまたは官能基を指す。化学的部分は、分子に埋め込まれたまたは付加された、化学物質としばしば認識される。
用語「カルボン酸バイオイソスター」とは、カルボン酸部分として類似の物理的、生物学的、および／または、化学的な性質を示す、官能基または部分を指す。カルボン酸バイオイソスターの例としては、限定されないが、以下を含む。
用語「随意に置換された」または「置換された」とは、参照された基が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロ、ニトロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、および、一置換および二置換のアミノ基を含むアミノ、ならびに、その保護誘導体から個別に、および、独立的に選択される１以上の追加の基によって随意に置換されることを意味する。いくつかの実施形態では、随意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、および、アリールスルホンから独立して選択される。いくつかの他の実施形態では、随意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＳＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、および、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、随意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、および、−ＣＨ２ＯＨから独立して選択される。いくつかの実施形態において、置換基は前述の基の１つまたは２つで置換される。いくつかの実施形態では、脂肪族炭素原子上の随意の置換基（芳香族炭素原子以外の非環式または環式の、飽和または不飽和の、炭素原子）は、オキソ（＝Ｏ）を含んでいる。
製剤、組成物、または、成分に関する用語「許容可能な」は、本明細書で使用されるように、処置されている被験体の一般的な健康に対して持続的な悪影響がないことを意味する。
用語「調節する」は、本明細書で用いられているように、ほんの一例として、標的の活性を増加させること、標的の活性を阻害すること、標的の活性を制限すること、または、標的の活性を延長させることを含む、標的の活性を変化させるために、直接的または間接的に標的と相互作用することを意味する。
用語「モジュレーター」は、本明細書で用いられるように、直接的または間接的に標的に相互作用する分子を表す。相互作用は、限定されないが、アゴニスト、半アゴニスト、インバースアゴニスト、アンタゴニスト、分解剤、または、これらの組み合わせの相互作用を含む。いくつかの実施形態において、モジュレーターはアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、モジュレーターは分解剤である。
本明細書で使用されるような「選択的エストロゲン受容体モジュレーター」または「ＳＥＲＭ」は、異なる組織中のエストロゲン受容体の活性を差次的に調節する分子を指す。例えば、いくつかの実施形態では、ＳＥＲＭは、いくつかの組織のＥＲアンタゴニスト活性と、他の組織のＥＲアゴニスト活性を示す。いくつかの実施形態では、ＳＥＲＭは、いくつかの組織のＥＲアンタゴニスト活性を示し、他の組織のＥＲアゴニスト活性を最小限にしか、または、まったく示さない。いくつかの実施形態では、ＳＥＲＭは、胸組織、卵巣組織、子宮内膜組織、および／または、子宮頚部組織のＥＲアンタゴニスト活性を示すが、子宮組織のＥＲアゴニスト活性は最小限にしか、または、まったく示さない。
本明細書で使用されるような用語「アンタゴニスト」は、核ホルモン受容体に結合し、その後、アゴニストにより誘導された核ホルモン受容体の転写活性を低下させる小分子薬剤を指す。
本明細書で使用されるような用語「アゴニスト」は、核ホルモン受容体に結合し、その後、既知のアゴニストのない状態で核ホルモン受容体の転写活性を増加させる小分子薬剤を指す。
本明細書で使用されるような用語「インバースアゴニスト」は、核ホルモン受容体に結合し、その後、既知のアゴニストのない状態で核ホルモン受容体の転写活性の基礎レベルを減少させる、小分子薬剤を指す。
本明細書で使用されるような用語「分解剤」は、核ホルモン受容体に結合し、その後、前記受容体の定常状態のタンパク質レベルを低下させる小分子薬剤を指す。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるような分解剤は、定常状態のエストロゲン受容体レベルを少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または、少なくとも９５％低下させる。
本明細書で使用されるような「選択的なエストロゲン受容体分解剤」または「ＳＥＲＤ」との用語は、他の受容体に対してエストロゲン受容体に優先的に結合し、その後、定常状態のエストロゲン受容体レベルを低下させる小分子薬剤を指す。
用語「ＥＲ−依存性」は、エストロゲン受容体のない状態では生じない、または、同程度には生じない疾患または疾病を指す。
用語「ＥＲ媒介性」は、エストロゲン受容体のない状態では生じないが、エストロゲン受容体のある状態では生じる可能性がある疾患または疾病を指す。
用語「ＥＲ感受性」は、エストロゲン受容体のない状態では生じない、または、同程度には生じない疾患または疾病を指す。
用語「癌」は、本明細書で使用されるように、制御不能に増殖し、場合によっては転移（拡大）する傾向がある細胞の異常な増殖を指す。癌の種類としては、限定されないが、転移を含むまたは含まない疾患の任意の段階における、固形腫瘍（膀胱、腸、脳、乳房、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、子宮、リンパ組織（リンパ腫）、卵巣、膵臓、または他の内分泌臓器（甲状腺）、前立腺、皮膚（メラノーマまたは基底細胞癌））の腫瘍、または、血液腫瘍（白血病やリンパ腫）が挙げられる。
癌の追加の非限定的な例としては、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、非定型の奇形腫／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌（骨肉腫と悪性線維性組織球腫）、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、脳および脊髄の腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、子宮頚部癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、胚芽腫、子宮内膜癌、上衣芽腫、脳室上衣細胞腫、食道癌、腫瘍のユーイング肉腫のファミリー、眼癌、網膜芽細胞腫、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、胃腸間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）、胃腸の間質細胞腫瘍、胚細胞腫、神経膠腫、ヘアリーセル白血病、頭頚部癌、肝細胞（肝臓）癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼球内黒色腫、島細胞腫（内分泌膵）、カポージ肉腫、腎癌、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ヘアリーセル白血病、肝臓癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、バーキットリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、髄芽腫、髄様上皮腫、メラノーマ、中皮腫、口腔癌、慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、上咽頭癌、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口腔癌、口腔咽頭癌、骨肉腫、骨の悪性線維性組織球症、卵巣癌、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞腫瘍、低悪性度卵巣腫瘍、膵癌、乳頭腫、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、中間分化型松果体実質腫瘍、松果体芽腫およびテント上の原始神経上皮腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫、胸膜肺真性腫瘍、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞（腎臓）癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫、腫瘍のユーイング肉腫ファミリー、肉腫、カポージ、セザリー症候群、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、胃癌、テント上原始神経上皮腫瘍、Ｔ細胞性リンパ腫、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ウィルムス腫瘍が挙げられる。
用語「同時投与」などは、本明細書で使用されるように、一人の患者への選択された治療薬の投与を包含することを意味し、同じまたは異なる投与経路によって、あるいは、同じまたは異なる時間に、治療薬が投与される処置レジメンを含むように意図されている。
用語「有効な量」または「治療上有効な量」は、本明細書で使用されるように、処置されている疾患または疾病の１以上の症状をある程度和らげる、投与される薬剤または化合物の十分な量を指す。その結果は、疾患の徴候、症状、または原因の減少および／または軽減、あるいは、生物系の任意の他の所望の変化を含む。例えば、治療上の使用のための「有効な量」は、疾患の症状を臨床的に有意に減少させるために必要とされる、本明細書で開示される化合物を含む組成物の量である。いかなる個体の場合でも、適切な「有効な」量は、用量増加試験などの技術を使用して随意に定められる。
用語「増強する（ｅｎｈａｎｎｃｅ）」または「増強すること（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」は、本明細書で使用されるように、効力または持続時間のいずれかにおいて、所望の効果を増加または延長させることを意味する。従って、治療薬の効果を増強することに関して、用語「増強すること」は、効力または持続時間のいずれかで、系に対する他の治療薬の効果を増加または延長させる能力を指す。「増強させる有効な量」は、本明細書で使用されるように、所望の系において別の治療薬の効果を増強するのに十分な量を指す。
用語「薬学的な組み合わせ（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」は、本明細書で使用されるように、２以上の活性成分の混合または組み合わせから生じる生成物を意味し、活性成分の固定されたおよび固定されない組み合わせの両方を含む。用語「固定された組み合わせ」とは、活性成分、例えば、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）またはその薬学的に許容可能な塩と、助剤（ｃｏ−ａｇｅｎｔ）が、１つの実体または投与量の形態で、患者に同時に投与されることを意味している。用語「固定されない組み合わせとは、活性成分、例えば、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）またはその薬学的に許容可能な塩と、助剤が、特定の介入時間制限なく、同時に、一度に、または、経時的に、別々の実体として患者に投与され、このような投与は、患者の身体に有効なレベルの２つの化合物を提供する。後者の用語はまた、カクテル療法、例えば、３以上の活性成分の投与にも当てはまる。
用語「キット」および「製品」は、同義語として使用される。
本明細書で開示される化合物の「代謝物」は、化合物が代謝される時に形成される、その化合物の誘導体である。用語「活性代謝物」は、化合物が代謝される時に形成される、化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。用語「代謝される」は、本明細書で使用されるように、有機体によって特定の物質が変化する（限定されないが、加水分解反応および酵素により触媒される反応などを含む）工程の全体を指す。従って、酵素は、化合物への特定の構造的変化をもたらし得る。例えば、チトクロームＰ４５０は、様々な酸化反応および還元反応を触媒する一方で、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、および、遊離スルフィヒドリル基への活性化グルクロン酸分子の転移を触媒する。本明細書で開示の化合物の代謝物は、宿主への化合物の投与および宿主から採取した組織サンプルの解析により、または、肝細胞と化合物のインビトロでのインキュベーションおよび得られた化合物の分析のいずれかにより、随意に同定される。
用語「被験体」または「患者」は、哺乳動物を含む。哺乳動物の例は、限定されないが、哺乳動物の分類の任意のメンバーを含んでいる：ヒト、チンパンジーのようなヒト以外の霊長類、および、他の類人猿およびサル類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタのような家畜；ウサギ、イヌ、および、ネコのような家庭動物；ラット、マウスおよびモルモットのようなげっ歯類などを含む実験動物。１つの態様において、哺乳動物はヒトである。
用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、および「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、本明細書で使用されるように、疾患または疾病の少なくとも１つの症状を軽減、緩和、または改善すること、さらなる症状を予防すること、疾患または疾病を抑制すること、例えば、疾患または疾病の進行を停止すること、疾患または疾病を和らげること、疾患または疾病を退行させること、疾患または疾病によって引き起こされる状態を和らげること、または、予防的および／または治療的に疾患または疾病の症状を止めることを含む。
＜投与経路＞
適切な投与経路は、経口投与、静脈内投与、直腸投与、エアロゾル投与、非経口投与、経眼投与、経肺投与、経粘膜投与、経皮投与、膣内投与、経耳投与、経鼻投与、および、局所投与を含むが、これらに限定されない。更に、ほんの一例ではあるが、非経口送達は、くも膜下腔内、直接脳室内、腹腔内、リンパ内、および、鼻腔内の注入だけでなく、筋肉内、皮下、静脈内、髄内の注入も含む。
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、しばしばデポ製剤または持続放出性製剤として、例えば、臓器への直接的な化合物の注入を介して、全身よりもむしろ局所に投与される。具体的な実施形態において、長期間作用型製剤は、移植（例えば、皮下または筋肉内に）または筋肉内注射により投与される。更に、他の実施形態において、薬は標的とする薬送達系において、例えば、臓器特異的抗体（ｏｒｇａｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｙ）に覆われたリポソームにおいて送達される。このような実施形態において、リポソームは、臓器を標的とし、臓器によって選択的に取り込まれる。さらに他の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、急速放出製剤の形態、拡張放出製剤の形態、または、中間放出製剤の形態で提供される。さらに他の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、局所的に投与される。
＜医薬組成物／製剤＞
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、医薬組成物へと調剤される。医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用される製剤へと処理するのを促進する１以上の薬学的に許容可能な不活性成分を用いて、従来の方式で調剤される。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。本明細書に記載の医薬組成物の概要は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ （Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．： Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， １９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ， Ｊｏｈｎ Ｅ．， Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ， Ｈ．Ａ． ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ， Ｌ．， Ｅｄｓ．， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ．， １９８０；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ １９９９）で見られ、このような開示のために参照することで本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、治療上有効な量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物が提供される。
本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）またはその薬学的に許容可能な塩、および、少なくとも１つの薬学的に許容可能な不活性成分を含む医薬組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は医薬組成物として投与され、本明細書に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩は、併用療法におけるように他の活性部分と混合される。他の実施形態において、医薬組成物は、他の薬剤または医薬品、担体、アジュバント、防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、および／または緩衝剤を含む。さらに他の実施形態において、医薬組成物は、他の治療上貴重な物質を含む。
本明細書で使用されているように、医薬組成物は、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）、またはその薬学的に許容可能な塩と、他の化学成分（すなわち、薬学的に許容可能な不活性成分）、例えば、担体、賦形剤、結合剤、充満剤、懸濁化剤、香味料、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、潤滑剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、湿潤剤、可塑剤、安定剤、浸透促進剤、浸潤剤、消泡剤、酸化防止剤、保存剤、または、これらの１つ以上の組み合わせの混合物を指す。医薬組成物は哺乳動物への化合物の投与を促す。
治療的上有効な量は、とりわけ、被験体の疾患の重症度、年齢、および、相対的な健康状態、使用される化合物の力価、および、他の因子に依存している。化合物は随意に、単一で、または、混合物の成分としての１以上の治療薬と組み合わせて使用される。
本明細書に記載された医薬製剤は、限定されないが、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、頬側、局所、直腸、または、経皮投与の経路を含む適切な投与経路によって被験体に投与される。本明細書に記載された医薬製剤は、水性液体分散剤、自己乳化分散剤、固溶体、リポソーム分散、エアゾール剤、固体の剤形、散剤、即時放免製剤、徐放製剤、急速溶解製剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、多粒子製剤、および、即時徐放型の混合放出製剤（ｍｉｘｅｄ ｉｍｍｅｄｉａｔｅ ａｎｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ）を含むが、これらに限定されない。
本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物は、従来のやり方で、例えば、ほんの一例として、従来の混合、溶解、造粒、ドラジェ製造、微粒化、乳化、カプセル化、補足、または、圧縮のプロセスによって、製造される。
医薬組成物は、少なくとも１つの本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）またはその薬学的に許容可能な塩を、遊離酸または遊離塩基形態、あるいは、薬学的に許容可能な塩形態の活性成分として含む。加えて、本明細書に記載されている方法および医薬組成物は、Ｎ−オキシド（適切であれば）、結晶形態、非晶層、同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、非溶媒和形態、または、水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を含む溶媒和形態で存在する。本明細書に提示の化合物の溶媒和形態は、同様に本明細書で開示されるものとみなされる。
本明細書に記載化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）またはその薬学的に許容可能な塩を含む本明細書に記載の医薬組成物は、限定されないが、水性経口分散液、液体、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー、懸濁液、固体の経口剤形、制御放出製剤、即時溶解製剤、発泡性製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、粉末剤、丸剤、ドラジェ、カプセル、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、多粒子製剤、および、即時徐放混合型製剤を含む、任意の適切な剤形へと調剤される。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、静脈注射、皮下注射、経口投与、または、局所投与のために調剤される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、ゲル剤、分散剤、溶液、エマルション、軟膏、または、ローション剤である。
医薬調合物は、ラチンで作られた押し込み型カプセル、および、ゼラチンとグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤で作られた密封された軟カプセルを含む。押し込み型カプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／または、タルクあるいはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および、随意に安定剤の混合物中に活性成分を含む。いくつかの実施形態では、押し込み型カプセルは、カプセルシェルおよび活性成分に加えて、それ以外の任意の成分を含んでいない。軟カプセルでは、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または、液体のポリエチレングリコールのような適切な液体に溶かす、または、懸濁される。いくつかの実施形態では、安定剤が加えられる。
経口投与のためのすべての製剤は、そのような投与に適した用量である。
１つの態様では、固体の経口剤形は、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）またはその薬学的に許容可能な塩を、抗酸化剤、香味料、および、結合剤、懸濁剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、潤滑剤、湿潤剤、希釈剤などの担体材料の１つ以上と混合させることによって調製される。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示された固体剤形は、錠剤（懸濁液錠剤、急速溶解錠剤、咬合崩壊錠剤、急速崩壊錠剤、発泡錠、または、カプレットを含む）、丸剤、粉末剤、カプセル剤、固体分散剤、固溶体、生体内分解性の剤形、徐放製剤、パルス放出剤形、多粒子剤形、ビーズ、ペレット剤、顆粒剤の形態をしている。他の実施形態では、医薬製剤は、粉末剤の形態である。さらに他の実施形態において、医薬製剤は錠剤の形態である。他の実施形態では、医薬製剤はカプセルの形態である。
いくつかの実施形態では、固体剤形（例えば、錠剤、発泡錠、および、カプセル）は、バルク混合組成物を形成するために、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）またはその薬学的に許容可能な塩の粒子を、１つ以上の医薬品賦形剤と混合することによって調製される。バルク混合物は、錠剤、丸剤およびカプセル剤のような等しく有効な単位剤形に容易に細分される。いくつかの実施形態では、個々の単位剤形は膜コーティングを含んでいる。これらの製剤は従来の製剤技術によって製造される。
従来の製剤技術は、例えば、以下の１つの方法、または、方法の組み合わせを含んでいる：（１）乾燥混合、（２）直接圧縮、（３）製粉、（４）乾燥または非水性の造粒、（５）湿式製粒、または、（６）融合。他の方法、例えば、噴霧乾燥、パンコーティング、溶解造粒、造粒、流動床噴霧乾燥またはコーティング（例えばワースターコーティング）、接線コーティング（ｔａｎｇｅｎｔｉａｌ ｃｏａｔｉｎｇ）、上部噴霧、タブレット化、押し出し、なども含まれる。
いくつかの実施形態では、錠剤は、最終的な圧縮錠剤を囲む膜を含んでいる。いくつかの実施形態において、膜コーティングは、製剤からの、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）またはその薬学的に許容可能な塩の遅延放出をもたらす。他の実施形態では、膜コーティングは、患者の服薬遵守の助けとなる（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）コーティングまたは糖衣）。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）を含む膜コーティングは、典型的には、錠剤重量の約１％から約３％までの範囲である。
カプセルは、カプセルの内部に、例えば、上に記載された化合物の製剤のバルク混合物を置くことによって調製される。いくつかの実施形態では、製剤（非水性の懸濁液および溶液）は、ゼラチンのソフトカプセル内に置かれる。他の実施形態では、製剤は、ＨＰＭＣを含むカプセルのような、標準的なゼラチンカプセルまたは非ゼラチンカプセル内に置かれる。他の実施形態では、製剤は、スプリンクルカプセル（ｓｐｒｉｎｋｌｅ ｃａｐｓｕｌｅ）中に入れられ、カプセルは全体として呑み込まれるか、あるいは、カプセルは開いて、内容物が食事の前に食物に振りかけられる。
様々な実施形態において、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）またはその薬学的に許容可能な塩、および、１つ以上の賦形剤の粒子は、乾燥して混合され、圧縮されて、経口投与後、約３０分未満、約３５分未満、約４０分未満、約４５分未満、約５０分未満、約５５分未満、または、約６０分未満で実質的に崩壊する医薬組成物を提供するのに十分な硬さを備えた錠剤などの１つの塊になり、それによって、製剤が胃腸液に放出される。
さらに他の実施形態において、発泡散剤も調製される。発泡塩は経口投与向けに水中で薬を分散させるために使用された。
いくつかの実施形態では、薬学的な固体の経口剤形は、活性化合物の徐放を提供するために調剤される。徐放とは、長時間にわたって、所望の特性に基づいて、取り込まれた剤形から活性化合物が放出されることを指す。徐放特性は、例えば、持続放出、延長放出、パルス放出、および、遅延放出の特性を含んでいる。即時放出組成物とは対照的に、徐放組成物は、あらかじめ定義された特性に従って、長時間にわたって被験体への薬剤の送達を可能にする。そのような放出速度は長時間、治療上有効なレベルの薬剤を与え、それによって、従来の迅速な放出剤形と比較して副作用を最小限に抑えつつ、より長い時間、薬理学的反応を与える。そのような長時間の反応は、対応する短時間作用型の即時放出調合物では達成されない多くの固有の利益を与えるものである。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される固体剤形は、腸溶コーティングを施した遅延放出用の経口剤形として、すなわち、小腸または大腸での放出に影響するために腸溶コーティングを利用する本明細書に記載の医薬組成物の経口剤形として、調剤される。１つの態様では、腸溶コーティングを施した剤形は、それ自体がコーティングされた、または、コーティングされていない活性成分および／または他の組成物の顆粒剤、粉末、ペレット剤、ビーズ、または粒子を含む、圧縮した、または、成型した、または、押し出した錠剤／成型物（コーティングされた、または、コーティングされていない）である。１つの態様では、腸溶コーティングを施した経口剤形は、ペレット剤、ビーズ、または顆粒剤を包含しているカプセルの形態をしている。
スプレーコーティングまたはパンコーティングのような従来のコーティング技術が、コーティングを施すために使用される。コーティング厚みは、腸管内の局所的の送達の所望の部位に到達するまで、経口剤形が完全なままであることを保証する程度には厚いものでなければならない。
他の実施形態では、本明細書に記載の製剤は、パルス剤形を使用して送達される。パルス剤形は、制御された遅延時間の後の所定時間で、または、特定の部位で、１つ以上の即時放出パルスを与えることができる。典型的なパルス剤形、または、その製造方法は、米国特許第５，０１１，６９２号、５，０１７，３８１号、５，２２９，１３５号、第５，８４０，３２９号、または、第５，８３７，２８４号に開示されている。１つの実施形態では、パルス剤形は、各々が本明細書に記載の製剤を包含した、少なくとも２つの基の粒子（すなわち、多粒子）を含んでいる。粒子の第１の基は、哺乳動物による摂取後に、実質的に即効性用量の活性化合物を提供する。粒子の第１の基は、コーティングされていないか、または、コーティングおよび／またはシーラントを含んでいる。１つの態様では、粒子の第２の基はコーティングされた粒子を含む。粒子の第２の基上のコーティングは、第２のの用量を放出する前に、摂取後約２時間−約７時間の遅延をもたらす。医薬組成物に適したコーティングは、本明細書に記載されているか、または、当該技術分野のものである。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）またはその薬学的に許容可能な塩、および、被験体への経口投与用の少なくとも１つの分散剤または懸濁剤の粒子を含む医薬製剤が提供される。いくつかの実施形態では、製剤は、懸濁用の粉末および／または顆粒剤であり、水と混ぜ合わせると、実質的に均一な懸濁液が得られる。
１つの態様において、経口投与のための液体製剤の剤形は、限定されないが、薬学的に許容可能な水性経口分散剤、エマルション、溶液、エリキシル剤、ゲル、および、シロップを含む群から選択される水性懸濁液の形態である。例えば、Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．．， Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ２ｎｄ Ｅｄ．， ｐｐ． ７５４−７５７ （２００２）を参照。本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）またはその薬学的に許容可能な塩の粒子に加えて、液体剤形は以下の添加物を含んでいる：（ａ）崩壊剤；（ｂ）分散剤；（ｃ）湿潤剤；（ｄ）少なくとも１つの防腐剤、（ｅ）粘度増強剤、（ｆ）少なくとも１つの甘味剤、および、（ｇ）少なくとも１つの香味料。いくつかの実施形態では、水性分散液はさらに結晶性の阻害剤形成（ｃｒｙｓｔａｌ−ｆｏｒｍｉｎｇ）インヒビターを含んでいる。
本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）またはその薬学的に許容可能な塩を含む口腔用製剤は、当該技術分野で知られている様々な製剤を用いて投与される。例えば、そのような製剤は、限定されないが、米国特許第４，２２９，４４７号、第４，５９６，７９５号、第４，７５５，３８６号、または、第５，７３９，１３６号を含む。加えて、本明細書に記載の頬側剤形は、随意に、当該剤形を頬粘膜に接着させるようにも機能する生体内分解性（加水分解性）のポリマー担体をさらに含む。頬側投与または舌下投与のために、組成物は、随意に錠剤、トローチ、または、従来の手法で調剤されたゲルの形状を取る。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）またはその薬学的に許容可能な塩は、経皮投与剤形の一部として調製される。１つの実施形態において、本明細書に記載される経皮的な製剤は、少なくとも３つの成分：（１）本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）またはその薬学的に許容可能な塩の製剤、（２）浸透促進剤；および、（３）水性のアジュバントを含む。いくつかの実施形態において、経皮製剤は、例えば、限定されないが、ゲル化剤、クリーム、および、軟膏基剤などの追加成分を含む。いくつかの実施形態では、経皮製剤は、吸収を促進するとともに、皮膚から経皮製剤を除去するのを防ぐために、裏地材料または非裏地材料をさらに含む。他の実施形態において、本明細書に記載の経皮製剤は、肌への拡散を促進するために飽和状態または過飽和状態を維持することが可能である。
１つの態様において、本明細書に記載の化合物の経皮投与に適した製剤は、経皮送達装置および経皮送達パッチを採用し、ポリマーまたは粘着剤に溶解したおよび／または分散した親油性エマルションまたは緩衝水溶液を含む。１つの態様において、このようなパッチは、医薬品の連続送達、パルス送達、または、オンデマンド送達に合わせて構築される。本明細書に記載の化合物のまた別の経皮送達は、イオン泳動パッチなどの手段によって実現される。１つの態様では、経皮パッチは、活性化合物の制御送達をもたらす。１つの態様において、経皮装置は、支持部材、担体を随意に含む化合物を含む容器、長時間にわたって制御されたかつあらかじめ決められた速度で宿主の皮膚に化合物を送達する速度制御バリア、および、皮膚に装置を固定する手段を含む包帯の形態である。
１つの態様では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）または、その薬学的に許容可能な塩は、筋肉内、皮下、または、静脈注入に適した医薬組成物へと調剤される。１つの態様において、筋肉注入、皮下注入、または、静脈注入に適した製剤は、生理学的に許容可能な滅菌した水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液またはエマルション、および、滅菌した注入可能な溶液または分散剤に再構築するための滅菌した粉末を含む。適切な水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例は、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、ｃｒｅｍｏｐｈｏｒなど）、植物性油脂、および、オレイン酸エチルなどの有機酸エステルを含んでいる。いくつかの実施形態において、皮下注入に適した製剤は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および、分散剤などの添加物を含有する。注入可能な医薬品形態の長期間の吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤の使用によって随意に引き起こされる。
静脈注射に関して、本明細書に記載の化合物は、水溶液、好ましくは、ハンクス液、リンガー溶液、または、緩衝生理食塩水といった生理学的に相溶性の緩衝液中で処方される。
経粘膜的投与については、浸透するバリアに適切な浸透剤が製剤中で使用される。このような浸透剤は当該技術分野では一般に知られている。他の非経口注射剤としては、好適な剤形は、水溶液または非水溶液、好ましくは、生理学的に相溶性の緩衝液または賦形剤を含む水溶液または非水溶液を含む。そのような賦形剤は既知のものである。
非経口注射剤は、ボーラス投与および／または持続注入に関連する。注射用製剤は、ユニット剤形、例えば、アンプルまたは複数用量容器で、加えた防腐剤とともに随意で提示される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、油性または水溶性のビヒクル中の滅菌した懸濁液、水溶液、またはエマルションとして、非経口注射に適した形状であり、懸濁剤、安定化剤、および／または、分散剤などの製剤化剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔ）を含む。１つの態様において、活性成分は、使用前に、適切なビヒクル、例えば、発熱物質を含まない滅菌水で構成される粉末の形態である。
特定の実施形態では、例えば、リポソームとエマルジョンなどの医薬品化合物のための送達システムが使用される。特定の実施形態において、本明細書に記載されている組成物は、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウム、および、デキストランの中から選択される粘膜付着性ポリマーを随意に含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、局所的に投与され、溶液、懸濁液、ローション、ゲル、ペースト、薬用スティック、鎮痛剤、クリーム、または、軟骨剤などの様々な局所投与可能な組成物へと調剤される。そのような医薬品化合物は、可溶化剤、安定剤、浸透圧増強剤、緩衝剤、および、保存剤を随意に含む。
＜投与方法および処置レジメン＞
１つの実施形態において、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）またはその薬学的に許容可能な塩は、エストロゲン受容体活性の低下から利益を得る、哺乳動物の疾患または疾病の処置のための薬物の調製に使用される。そのような処置を必要とする哺乳動物の本明細書に記載の疾患または疾病のいずれかを処置する方法は、少なくとも１つの本明細書に記載の化合物は、（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、活性代謝物、プロドラッグ、または、その薬学的に許容可能な溶媒和物を含む医薬組成物を、前記哺乳動物に、治療上有効な量、投与することを含む。
特定の実施形態において、本明細書に記載されている化合物を含む組成物は、予防的および／または治療的な処置のために投与される。特定の治療用途では、組成物は、既に疾患や疾病に苦しんでいる患者に、その疾患または疾病の症状の少なくとも１つを治す、または、少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で投与される。このような使用に有効な量は、疾患または疾病の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態、体重および薬への反応性、ならびに処置を行う医師の判断に左右される。治療上有効な量は、投与量増加臨床試験などを含むがこれらに限定されない方法により、任意に定められる。
予防的な用途において、本明細書に記載されている化合物を含む組成物は、特定の疾患、障害、もしくは疾病の影響を受け易く、またはその危険に曝されている患者に投与される。このような量は、「予防に有効な量または用量」と定義される。このような使用において、正確な量は、同様に患者の健康状態、体重などにも左右される。患者に使用されると、この使用に有効な量は、疾患、障害、または疾病の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態および薬への反応性、ならびに処置を行う医師の判断に左右される。１つの態様では、予防的処置は、処置されている疾患の少なくとも１つの症状をかつて経験したことがあり、現在は小康状態にある哺乳動物に対して、疾患または疾病の症状の戻りを防ぐために、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）または、その薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を投与することを含む。
特定の実施形態において、患者の状態が改善しない場合、疾患または疾病の症状を改善するために、あるいは、それ以外の方法で制御または制限するために、医師の裁量によって、化合物が慢性的に、つまり、患者の寿命全体を含む長期間にわたって、投与される。
特定の実施形態において、患者の疾状が改善した場合、投与される薬の投与量は、一時的に減らすか、一定時間の間一時的に停止させる（すなわち休薬期間）。特定の実施形態では、休薬期間の長さは、ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日または２８日以上を含む、２日から１年の間である。休薬期間中の投与量の減少は、ほんの一例ではあるが、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、および１００％といった一例を含む、１０％から１００％の間である。
ひとたび患者の状態が改善すると、必要に応じて維持量が投与される。続いて、具体的な実施形態において、投与量もしくは投与頻度、またはその両方が、その症状の機能として、改善された疾患、障害、または疾病が持続する量まで減らされる。しかし、特定の実施形態において、任意の症状の再発により、患者は断続的な処置を長期的に必要とする。
このような量に対応する所与の薬剤の量は、特定の化合物、疾患の状態およびその重症度、処置を必要とする被験体または宿主のアイデンティティ（例えば体重、性別）などの要因次第で変わるが、それにもかかわらず、例えば、投与される特定の薬剤、投与経路、処置される疾病、および、処置される被験体または宿主を含む、症例を取り囲む特定の環境に応じて定められる。
しかしながら、一般的に、成人の処置に利用される投与量は、典型的には１日当たり０．０１ｍｇ−５０００ｍｇの範囲である。１つの態様では、成人に使用される投与量は、１日当たり約１ｍｇ−約１０００ｍｇである。１つの実施形態において、投与量は、単回投与で、あるいは、同時に、または、適切な間隔を置いて、例えば、一日に２回、３回、４回、またはそれ以上の下位用量で投与される分割投与で、提供される。
１つの実施形態において、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）またはその薬学的に許容可能な塩に適した一日の投与量は、体重１ｋｇ当たり約０．０１−約５０ｍｇである。いくつかの実施形態において、剤形における活性成分の１日の投与量または量は、個々の処置レジメンに関する多くの変数に基づいて、本明細書で示される範囲よりも少なくい、または、多い。様々な実施形態において、一日における単位ごとの投与量は、使用される化合物の活性、処置される疾患または疾病、投与の形態、個々の被験体の必要条件、処置される疾患または疾病の重症度、および医師の判断などを含むが、これらに限定されない多くの変数に依存して変更される。
そのような処置レジメンの毒性および治療効能は、限定されないが、ＬＤ５０とＥＤ５０の決定を含む、細胞培養または実験動物での標準的な製薬の手順によって決定される。毒性と治療効果との間の用量比は、治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０との間の比率として表現される。特定の実施形態において、細胞培養アッセイと動物実験から得たデータは、ヒトを含む哺乳動物に使用する治療上有効な１日の用量範囲および／または治療上有効な単回投与量での処方の際に用いられる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている化合物の１日の投与量は、最小限の毒性を持つＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内にある。特定の実施形態において、１日の投与量および／または単回投与量は、利用される剤形および使用される投与経路次第で、この範囲内で変動する。
＜併用処置＞
特定の例において、少なくとも１つの本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）またはその薬学的に許容可能な塩を、１つ以上の他の治療薬と組み合わせて投与することが適している。特定の実施形態では、医薬組成物は１つ以上の抗癌剤をさらに含む。
１つの実施形態において、本明細書に記載されている化合物の１つの治療効果は、アジュバントの投与により増強される（すなわち、アジュバントそれ自体は最小限の治療的効果を備えているが、別の治療薬剤と組み合わせると、患者に対する総合的な治療的有用性が増強される）。あるいは、いくつかの実施形態では、患者が受ける効果は、治療的効果を備える別の治療約（処置レジメンも含む）と一緒に、本明細書に記載されている化合物の一つを投与することでも増幅する。
１つの特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）またはその薬学的に許容可能な塩は、第２の治療薬とともに投与され、ここで、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）またはその薬学的に許容可能な塩、および、第２の治療薬は、処置されている疾患、障害、または、疾病の異なる態様を調節し、それによって、治療薬担体の投与よりも大きな総合的な利点が与えられる。
あらゆる場合において、処置される疾患、障害、または疾病に関わらず、患者が受ける総合的な効果は、単に２つの治療薬剤を加えたものであるか、あるいは、患者は相乗的な効果を受ける。
特定の実施形態において、本明細書で開示される化合物の様々な治療上有効な投与量は、医薬組成物の処方で、および／または、本明細書に開示されている化合物が、治療上有効な追加の薬、アジュバントなどの１以上の追加の薬剤と組み合わせて投与される際の処置レジメンで、利用される。併用処置レジメンで使用される薬と他の薬剤の治療上有効な投与量は、活性自体に関して本明細書で上に説明されたものに類似した手段によって随意に決定される。更に、本明細書に記載されている予防／処置方法は、メトロノミック投与の使用、すなわち、中毒性副作用を最小限に抑えるためにより低用量をより頻繁に提供することを含む。いくつかの実施形態では、併用療法レジメンは、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）またはその薬学的に許容可能な塩の投与が、本明細書に記載の第２の薬剤による処置の前、最中、後に行われ、第２の薬剤による処置の間の任意の時間まで、または第２の薬剤による処置の終了後まで、継続される、処置レジメンを含んでいる。併用療法レジメンは、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）またはその薬学的に許容可能な塩、および、組み合わせて使用されている第２の薬剤が、同時に、または、異なる時間に、および／または、処置期間中に短いまたは長い間隔をおいて、投与される処置も含んでいる。併用処置は、更に、患者の臨床管理を援助するために様々な時点で開始および停止される定期的処置も含む。
解放することが求められている疾病を処置する、予防する、または、改善する投与レジメンは、様々な因子（例えば、被験体が苦しんでいる疾患、障害、または疾病、被験体の年齢、体重、性別、食事、および病状）に従って修正される。従って、いくつかの例において、実際に利用される投与レジメンは本明細書説明の投与レジメンとは異なり、いくつかの実施形態において本明細書説明の投与レジメンから逸脱する。
本明細書で記載されている併用療法に関して、同時投与される化合物の投与量は、併用される薬、利用される特定の薬、処置される疾患または疾病などによって異なる。さらなる実施形態において、１以上の他の治療薬とともに同時投与されるとき、本明細書で提供される化合物は、１以上の治療薬と同時に投与されるか、あるいは、連続して投与される。
併用療法において、多くの治療剤（その１つは、本明細書に記載されている化合物の１つである）は、あらゆる順序で、または、同時に投与される。投与が同時である場合、多数の治療剤は、ほんの一例ではあるが、単一の統一形態で、または、多数形態で（例えば、単一丸薬として、または、２つの別個の丸薬として）提供される。
本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）またはその薬学的に許容可能な塩は、併用療法と同様に、疾患または疾病が発症する前、最中、または、後に投与され、化合物を包含する組成物を投与するタイミングは変動する。従って、いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、予防薬として使用され、疾患や疾病の発症を防ぐため、疾病や疾患を発症させる傾向のある被験体に連続的に投与される。別の実施形態において、化合物および組成物は、症状発症の間、または発症後可能な限り早急に、被験体に投与される。具体的な実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、疾患または疾病の発症が検出された後または疑われた後に実施可能になるとすぐに、かつ、疾患の処置に必要とされる時間にわたって、投与される。いくつかの実施形態において、処置に必要な時間の長さは異なり、処置の長さはそれぞれの被験体の特定の必要性に合うよう調節される。例えば、具体的な実施形態において、本明細書に記載される化合物または化合物を含む製剤は、少なくとも２週間、約１カ月から約５年の間、投与される。
＜併用療法で使用される典型的な薬剤＞
いくつかの実施形態では、癌を含む増殖性障害などのエストロゲン受容体依存性またはエストロゲン受容体媒介性の疾病または疾患を処置するための方法は、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）またはその薬学的に許容可能な塩を、少なくとも１つの追加の治療薬と組み合わせて、哺乳動物に投与する工程を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）またはその薬学的に許容可能な塩は、ホルモン阻害治療、化学療法、放射線治療、モノクローナル抗体、または、これらの組み合わせと併用される。
ホルモン阻害治療は、エストロゲンの産生を防ぐ、または、エストロゲン受容体をブロックする、薬剤の使用を含んでいる。いくつかの実施形態では、ホルモン阻害治療は、エストロゲン受容体モジュレーターおよび／アロマターゼ阻害剤の使用を含んでいる。エストロゲン受容体モジュレーターは、トリフェニルエチレン誘導体（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ドロロキシフェン、３−ヒドロキシタモキシフェン、イドキシフェン、ＴＡＴ−５９（４−ヒドロキシタモキシフェンのリン酸化誘導体）、および、ＧＷ５６３８（タモキシフェンのカルボン酸誘導体）、非ステロイド性のエストロゲン受容体モジュレーター（例えば、ラロキシフェン、ＬＹ３５３３８１（ＳＥＲＭ３）、および、ＬＹ３５７４８９）、ステロイド性のエストロゲン受容体モジュレーター（例えば、ＩＣＩ−１８２，７８０）を含んでいる。アロマターゼ阻害剤は、ステロイド性のアロマターゼ阻害剤と非ステロイド性のアロマターゼ阻害剤を含んでいる。ステロイド性のアロマターゼ阻害剤は、限定されないが、エキセメスタンなどを含む。非ステロイド性のアロマターゼ阻害剤は、限定されないが、アナストロゾールやレトロゾールなどを含んでいる。
化学療法は抗癌剤の使用を含んでいる。
モノクローナル抗体は、限定されないが、トラスツズマブ（ハーセプチン）を含んでいる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）またはその薬学的に許容可能な塩と組み合わせて使用される少なくとも１つの追加の治療薬は、以下の１つ以上を含んでいる：アビラテロン；アバレリックス、アドリアマイシン、アクチノマイシン；アシビシン、アクラルビシン、アコダゾール塩酸塩、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アロプリノール、アリトレチノイン、アルトレタミン、アムボマイシン、酢酸アメタントロン（ａｍｅｔａｎｔｒｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）、アミノグルテチミド、アミノレブリン酸、アミホスチン、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アプレピタント、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテーパ、アズトマイシン、バチマスタット、ベンダムスチン塩酸塩、ベンゾデパ、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビスアントレン塩酸塩、ビスナフィドジメシレート（ｂｉｓｎａｆｉｄｅ ｄｉｍｅｓｙｌａｔｅ）、ビセレシン、ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブレキナルナトリウム（ｂｒｅｑｕｉｎａｒ ｓｏｄｉｕｍ）、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベティマー、カルボプラチン、カルムスチン；カルビシン塩酸塩、カルゼルシン、カペシタビン、セデフィンガル、セツキシマブ、クロラムブシル、シロレマイシン、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、メシル酸クリスナトール（ｃｒｉｓｎａｔｏｌ ｍｅｓｙｌａｔｅ）、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダサチニブ、塩酸ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、デシタビン、デガレリクス、デニロイキン、デクソロマプラチン、塩酸デクスラゾキサン、デザグアミン、メシル酸デザグアニン（ｄｅｚａｇｕａｎｉｎｅ ｍｅｓｙｌａｔｅ）、ジアジコン、ドセタキセル、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、ドロロキシフェン、クエン酸ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ ｃｉｔｒａｔｅ）、プロピオン酸ドロモスタノロン、ドゥアゾマイシン、エダトレキセート、塩酸エフロルニチン（ｅｆｌｏｒｎｉｔｈｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、エルサミトルシン、エルトロンボパグ オラミン、エンロプラチン、エンプロメイト、エピプロピジン、塩酸エピルビシン、エポエチンアルファ、エルブロゾール、塩酸エルロチニブ、エソルビシン塩酸塩（ｅｓｏｒｕｂｉｃｉｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、エストラムスチン、エストラムスチンリン酸エステルナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン、エベロリムス、エキセメスタン、塩酸ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィルグラスチム、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルロオシタビン、フォスクィダン、フォストリエシンナトリウム、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、塩酸ゲムシタビン、ゲムシタビン−シスプラチン、ゲムツズマブオゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、ヒドロキシ尿素、塩酸イダルビシン、イホスファミド、イイモフォスティン、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、イミキモド；インターロイキンＩｌ（組み換え型のインターロイキンＩＩ、または、ｒｌＬ２を含む）、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロン・ベータ−ｌａ、インターフェロンガンマ−ｌｂ、イプロプラチン、塩酸イリノテカン、イクサベピロン、ランレオチド酢酸塩、ラパチニブ、レナリドミド、レトロゾール、酢酸ロイプロリド、ロイコボリン、酢酸ロイプロリド、レバミソール、リポソームシタラビン、塩酸リアロゾール、ロメテレキソールナトリウム、ロムスチン、塩酸ロソキサントロン、マソプロコール、メイタンシン、塩酸メクロレタミン、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メトキサレン、メトプリン、メツレデパ、ミチンドミド、ミトカルシン、ミトクロミン、ミトギリン、ミトマルシン、マイトマイシンＣ、ミトスペル、ミトタン、塩酸ミトキサントロン、ミコフェノール酸、ナンドロロンフェンプロピオネート、ネララビン、ニロチニブ、ノコダゾイ、ノフェツモマブ、ノガラマイシン、オファツムマブ、オプレルベキン、オルマプラチン、オキサリプラチン、オクシスラン、パクリタキセル、パリフェルミン、パロノセトロン塩酸塩、パミドロネート、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、パニツムマブ、パゾパニブ塩酸塩、ペメトレキセド二ナトリウム、プレリキサホル、プララトレキサート、ペガスパルガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、硫酸ペプロマイシン、ペルフォスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、ピロクサントロン塩酸塩、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニマスチン、塩酸プロカルバジン、プロマイシン、塩酸ピューロマイシン、ピラゾフリン、キナクリン、塩酸ラロキシフェン、ラスブリカーゼ、組み換え型のＨＰＶ二価ワクチン、組み換え型のＨＰＶ四価ワクチン、リボプリン、ログレチミド、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、サフィンガル、塩酸サフィンゴール、サルグラモスチム、セムスチン、シムトラゼーネ、シプロイセル−Ｔ、ソラフェニブ、スパルホサートナトリウム（ｓｐａｒｆｏｓａｔｅ ｓｏｄｉｕｍ）、スパルソマイシン、塩酸スピロゲルマニウム、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌール（ｓｕｌｏｆｅｎｕｒ）リンゴ酸スニチニブ、タリソマイシン、クエン酸タモキシフェン、テコガランナトリウム、テガフール、塩酸テロキサントロン、テモゾロミド、テモポルフィン、テムシロリムス、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、サリドマイド、チアミプリン；チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、塩酸トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、トレミフェン、トシツモマブ、および、Ｉ１３１ヨードトシツモマブ、トラスツズマブ、酢酸トレストロン（ｔｒｅｓｔｏｌｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）、トレチノイン、リン酸トリシビリン、トリメトレキサート、グルクロン酸トリメトレキサート（ｔｒｉｍｅｔｒｅｘａｔｅ ｇｌｕｃｕｒｏｎａｔｅ）、トリプトレリン、塩酸ツブロゾール、ウラシルマスタード、ウレデパ、バルルビシン、バプレオチド、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビネピジン、硫酸ビングリシネート、硫酸ビンレウロジン、酒石酸ビノレルビン、硫酸ビンロシジン、硫酸ビンゾキジン、ボリノスタット、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、アルギン酸、および、ゾルビシン塩酸塩から選択された少なくとも１つの追加の治療薬を哺乳動物に投与する工程をさらに含む。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の化学療法剤は、ほんの一例として、アレムツズマブ、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ（ペグ化または非ペグ化）、ベバシズマブ、セツキシマブ、シスプラチンなどの白金ベースの化合物、クラドリビン、ダウノルビシン／ドキソルビシン／イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、ゲムツズマブ、メトトレキサート、タキソール、テモゾロミド、チオグアニン、または、ホルモン（抗エストロゲン、抗アンドロゲン、または、ゴナドトロピン放出ホルモンアナログ）を含む薬物のクラス、αインターフェロンなどのインターフェロン、ブスルファンまたはメルファランまたはメクロレタミンのようなナイトロジェンマスタード、トレチノインなどのレチノイド、イリノテカンまたはトポテカンのようなトポイソメラーゼ阻害剤、ゲフィニチニブ（ｇｅｆｉｎｉｔｉｎｉｂ）またはイマチニブのようなチロシンキナーゼ阻害剤、あるいは、アロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン／オンダンセトロン／パロノセトロン、ドロナビノールを含む、上記のような治療によって引き起こされた兆候または症状を処置するための薬剤から選択される。
１つの態様において、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）またはその薬学的に許容可能な塩は、１つ以上の抗癌剤と組み合わせて投与されるまたは調剤される。いくつかの実施形態では、１以上の抗ガン剤はアポトーシス促進剤である。抗ガン剤の例としては、限定されないが、以下のいずれかが挙げられる：ゴシポール、ゲネセンス、ポリフェノールＥ、クロロフシン、全トランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連のアポトーシス誘発リガンド（ＴＲＡＩＬ）、５−アザ−２’−デオキシシチジン、全トランス型レチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ、ゲルダナマイシン、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、フラボピリドール、ＬＹ２９４００２、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、ＢＡＹ１１−７０８２、ＰＫＣ４１２、または、ＰＤ１８４３５２、パクリタキセル、および、パクリタキセルのアナログ。共通の構造特徴として基本的なタキサン骨格を有している化合物は、安定した微小管によりＧ２Ｍ期で細胞を阻止する能力を有していることも示されており、本明細書に記載の化合物と組み合わせて癌を処置するのに随意に役立つ。
本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）またはその薬学的に許容可能な塩と組み合わせて用いられる抗癌剤のさらなる例としては、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼシグナル伝達の阻害剤、例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ ４３−９００６、ウォルトマンニン、または、ＬＹ２９４００２、Ｓｙｋ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、および、抗体（例えば、リツキサン）が挙げられる。
本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）またはその薬学的に許容可能な塩と組み合わせて用いられる抗癌剤のさらなる例としては、アロマターゼ阻害剤が挙げられる。アロマターゼ阻害剤は、ステロイド性アロマターゼ阻害剤と非ステロイド性アロマターゼ阻害剤を含む。ステロイド性アロマターゼ阻害剤は、限定されないが、エキセメスタンを含む。非ステロイド性アロマターゼ阻害剤は、限定されないが、アナストロゾールとレトロゾールを含む。
本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）またはその薬学的に許容可能な塩化合物と組み合わせて用いられるさらに他の抗癌剤としては、アルキル化剤、代謝拮抗薬、天然物またはホルモン、例えば、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシルなど）、スルホン酸アルキル（例えば、ブルスファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムスチンなど）、トリアゼン（デカルバジンなど）が挙げられる。代謝拮抗薬の例としては、限定されないが、葉酸アナログ（例えば、メトトレキサート）、または、ピリミジンアナログ（例えば、シタラビン）、プリンアナログ（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）が挙げられる。
本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）またはその薬学的に許容可能な塩と組み合わせて用いられる天然物の例としては、限定されないが、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ）、または、生体応答修飾物質（例えば、インターフェロンアルファ）が挙げられる。
本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）またはその薬学的に許容可能な塩と組み合わせて用いられるアルキル化剤の例としては、限定されないが、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファランなど）、エチレンイミンおよびメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、スルホン酸アルキル（例えば、ブルスファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシンなど）、または、トリアゼン（デカルバジンなど）が挙げられる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）またはその薬学的に許容可能な塩は、第２の抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド）、ゴナドトロピン放出ホルモンアナログ（例えば、ロイプロリド）と組み合わせて癌を処置するために用いられる。
癌の処置または予防のために本明細書に記載された方法および組成物に随意に使用される他の薬剤としては、白金配位化合物（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）、置換された尿素（例えば、ヒドロキシ尿素）、メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン）、副腎皮質抑制薬（例えば、ミトタン、アミノグルエチミド）が挙げられる。
安定した微小管によりＧ２Ｍ期で細胞を阻止することにより作用する抗癌剤の例としては、限定なしで以下の市販の薬物および開発中の薬物を含んでいる：エルブロゾール、ドラスチン１０、ミボブリン（Ｍｉｖｏｂｕｌｉｎ）イセチオネート、ビンクリスチン、ＮＳＣ−６３９８２９、ディスコデルモリド、ＡＢＴ−７５１、アルトリルチン（Ａｌｔｏｒｈｙｒｔｉｎｓ）（アルトリルチンＡおよびアルトリルチンＣなど）、スポンジスタチン（Ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ）（スポンジスタイン１、スポンジスタイン２、スポンジスタイン３、スポンジスタイン４、スポンジスタイン５、スポンジスタイン６、スポンジスタイン７、スポンジスタイン８、および、スポンジスタイン９など）、セマドチン（Ｃｅｍａｄｏｔｉｎ）塩酸塩、エポチロン（エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ、エポチロンＤ、エポチロンＥ、エポチロンＦ、エポチロンＢ Ｎ−オキシド、エポチロンＡ Ｎ−オキシド、１６−アザ−エポチロンＢ、２１−アミノエポチロン Ｂ、２１−ヒドロキシエポチロン Ｄ、２６−フルオロエポチロンなど）、オーリスタチン（Ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ） ＰＥ、ソブリドチン（Ｓｏｂｌｉｄｏｔｉｎ）、硫酸ビンクリスチン、クリプトファイシン ５２、ビチレブアミド（Ｖｉｔｉｌｅｖｕａｍｉｄｅ）、ツブリシン（Ｔｕｂｕｌｙｓｉｎ） Ａ、カナデンソール（Ｃａｎａｄｅｎｓｏｌ）、センタウレイジン（Ｃｅｎｔａｕｒｅｉｄｉｎ）、オンコシジン（Ｏｎｃｏｃｉｄｉｎ） Ａ１ フィジアノリド（Ｆｉｊｉａｎｏｌｉｄｅ） Ｂ、ラウリルマリド（Ｌａｕｌｉｍａｌｉｄｅ）、ナルコシン、ナスカピン（Ｎａｓｃａｐｉｎｅ）、ヘミアステルリン（Ｈｅｍｉａｓｔｅｒｌｉｎ）、バナドセンアセチルアセトネート（Ｖａｎａｄｏｃｅｎｅ ａｃｅｔｙｌａｃｅｔｏｎａｔｅ）、インダノシン エリュテロビン（Ｉｎｄａｎｏｃｉｎｅ Ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎｓ）（デスメチルエリュテロビン、デスアセチル エリュテロビン、イソエリュテロビン Ａ、および、Ｚ−エリュテロビンなど）、カリベオシド（Ｃａｒｉｂａｅｏｓｉｄｅ）、カリベオリン（Ｃａｒｉｂａｅｏｌｉｎ）、ハリコンドン（Ｈａｌｉｃｈｏｎｄｒｉｎ） Ｂ、ジアゾナミド Ａ、タッカロノリド（Ｔａｃｃａｌｏｎｏｌｉｄｅ） Ａ、ジオゾスタチン（Ｄｉｏｚｏｓｔａｔｉｎ）、（−）−フェニルアヒスチン（Ｐｈｅｎｙｌａｈｉｓｔｉｎ）、ミオセベリン（Ｍｙｏｓｅｖｅｒｉｎ） Ｂ、リン酸レスベラスタチンナトリウム。
１つの態様において、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）またはその薬学的に許容可能な塩は、血栓溶解剤（例えば、アルテプラーゼアニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、または、組織プラスミノーゲン活性化因子）、ヘパリン、チンザパリン、ワルファリン、ダビガトラン（例えば、ダビガトランエテキシレート）、Ｘａ因子阻害剤（例えば、フォンダパリヌクス、ドラパリヌクス、リバロキサバン、ＤＸ−９０６５ａ、オタミキサバン、ＬＹ５１７７１７、または、ＹＭ１５０）、チクロピジン、クロピドグレル、ＣＳ−７４７（プラスグレル、ＬＹ６４０３１５）、キシメラガトラン、または、ＢＩＢＲ １０４８ととともに同時投与される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）またはその薬学的に許容可能な塩は、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）またはその薬学的に許容可能な塩、抗癌剤、および／または、放射線治療の使用により生じる吐き気または嘔吐を処置するために、抗嘔吐剤と組み合わせて用いられる。
制吐剤は、限定されないが、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト（オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、パロノセトロン、および、ザチセトロン（ｚａｔｉｓｅｔｒｏｎ）など）、ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト（バクロフェンなど）、コルチコステロイド（デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、または、それ以外のもの）、ドーパミンアンタゴニスト（限定されないが、ドンペリドン、ドロペリドール、ハロペリドール、クロルプロマジン、プロメタジン、プロクロルペラジン、メトクロプラミドなど）、抗ヒスタミン剤（限定されないが、シクリジン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、メクリジン、プロメタジン、ヒドロキシジンなどのＨ１ヒスタミン受容体アンタゴニスト）、カンナビノイド（限定されないが、インドアサ、マリノール、ドロナビノールなど）、および、それ以外のもの（限定されないが、トリメトベンズアミド；ショウガ、エメトロール（ｅｍｅｔｒｏｌ）、プロポフォール）を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）またはその薬学的に許容可能な塩は、貧血の処置に役立つ薬剤と組み合わせて使用される。そのような貧血処置剤は、例えば、連続的な赤血球生成（ｅｙｔｈｒｏｐｏｉｅｓｉｓ）受容体活性化因子（エポエチン（ｅｐｏｅｔｉｎ）−αなど）である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）またはその薬学的に許容可能な塩は、好中球減少症の処置に役立つ薬剤と組み合わせて使用される。好中球減少症の処置に役立つ薬剤の例としては、限定されないが、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）のような好中球の産生と機能を規制する造血成長因子を含んでいる。Ｇ−ＣＳＦの例はフィルグラスチムを含んでいる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）またはその薬学的に許容可能な塩は、コルチコステロイドとともに投与される。コルチコステロイドは、限定されないが、ベタメタゾン、プレドニゾン、アルクロメタゾン、アルドステロン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデゾニド、シクレソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デオキシコルチコステロン、デソニド、デスオキシメタゾン、デスオキシコルトン、デクサメタゾーン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、フルクロロロン、フルドロコルチゾン、フルドロキシコルチド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチン、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルプレドニデン、フルチカゾン、ホルモコータル、ハルシノニド、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン／コルチゾール、アセポン酸ヒドロコルチゾン（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ ａｃｅｐｏｎａｔｅ）、ヒドロコルチゾンブテプレート（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ ｂｕｔｅｐｒａｔｅ）、酪酸ヒドロコルチゾン（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ ｂｕｔｙｒａｔｅ）、ロテプレドノール、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、アセポン酸メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルバート、プレドニゾン／プレドニゾロン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、および、ウロベタゾールを含む。
１つの実施形態において、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）またはその薬学的に許容可能な塩は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）と組み合わせて哺乳動物に投与される。ＮＳＡＩＤは、限定されないが、アスピリン、サリチル酸、ゲンチシン酸、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸ナトリウム、ジフルニサル、カルプロフェン、フェノプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、フルロビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブトン、ケトロラック、ケトロラックトロメタミン、ナプロキセン、オキサプロジン、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、スリンダック、トルメチン、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、ＣＯＸ−２特異的インヒビター（限定されないが、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ＣＳ−５０２、ＪＴＥ−５２２、Ｌ−７４５，３３７、および、ＮＳ３９８など）を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）またはその薬学的に許容可能な塩は、鎮痛薬とともに同時投与される。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）またはその薬学的に許容可能な塩は、放射線治療（放射線治療）と組み合わせて用いられる。放射線治療は電離放射線による癌および他の疾患の処置である。放射線治療は、皮膚、舌、喉頭、脳、胸、前立腺、結腸、子宮、および／または、子宮頚部の癌といった局所的な固形腫瘍を処置するために随意に使用される。放射線治療は、白血病やリンパ腫（それぞれ造血細胞およびリンパ系の癌）を処置するために随意に使用される。
癌細胞に放射線を送達するための技術は、腫瘍または体腔に放射性の移植片を直接置くことである。これは内部放射線治療（近接照射療法、組織内放射線治療、および、腔内照射は、内部放射線治療の一種である。）と呼ばれる。内部放射線治療を用いると、放射線量は小さな領域に集中し、患者は数日間、病院にとどまる。内部放射線治療は、舌、子宮、前立腺、結腸、および、子宮頚部の癌に頻繁に使用される。
用語「放射線治療」または「電離放射線」は、限定されないが、α、β、およびγの放射線と紫外線を含む放射線のすべての形態を含んでいる。
＜キット／製品＞
本明細書に記載の治療的な使用方法で使用するために、キットおよび製品も本明細書に記載される。このようなキットは、バイアル、チューブなどの１以上の容器を収容するために仕切られた運搬装置、包装、あるいは、容器を含み、容器の各々は、本明細書に記載の方法で使用される個別の要素の１つを含む。適切な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、注射器、および、試験管を含む。１つの実施形態において、容器は、ガラスまたはプラスチックのような様々な材料から形成される。
製品は包装材料を含む。医薬品を包装する際に用いられる包装材料は、例えば、米国特許第５，３２３，９０７号、第５，０５２，５５８号、および、第５，０３３，２５２号を含む。医薬包装材料の例としては、限定されないが、ブリスターパック、瓶、チューブ、バッグ、容器、瓶、および、選択された製剤や意図された投与および処置の様式に適切な任意の包装材料が挙げられる。本明細書で提供される化合物および組成物の様々な製剤は、アンドロゲン受容体の拮抗作用によって効果を得る任意の疾患、障害、または疾病の様々な処置として企図される。
例えば、容器は、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）またはその薬学的に許容可能な塩を、本明細書に開示されるように、随意に組成物中に、または、別の薬剤と組み合わせて含んでいる。このようなキットは、本明細書に記載の方法での使用に関して、特定する記載、ラベル、または取扱説明書を随意に含む。
キットは一般に、内容物を列挙したラベル、および／または、使用説明書、および、使用説明書付きの添付文書を含んでいる。一般には一連の説明書も含まれる。
１つの実施形態では、ラベルは容器上にあるか、容器に付いている。１つの実施形態において、ラベルを形づくる文字、数字、または他の表示が、容器自体に貼り付けられるか、成形されるか、または刻まれている場合には、ラベルは容器上にあり、ラベルは、添付文書として、容器を同様に保持する入れ物または運搬装置（例えば、パッケージインサート）内部にある場合、容器に付いている。１つの実施形態において、ラベルは、内容物が特定の治療用途に用いられるべきものであるということを示すために用いられる。ラベルはさらに、本明細書に記載されるような方法で内容物を使用することについての指示を示す。
特定の実施形態において、医薬組成物は、本明細書で提供される化合物を含む１以上の単位剤形を含む、パックまたはディスペンサー装置で与えられる。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属またはプラスチックホイルを含む。１つの実施形態において、パックまたはディスペンサー装置は、投与に関する説明書が添付してある。１つの実施形態において、パックまたはディスペンサーには、医薬品の製造、使用、または、販売を規制する政府機関によって規定された形態の容器に付属の通知書が添付してあり、この通知書は、ヒトまたは動物の投与に関する薬物の形態に関する政府機関の承認を反映するものである。このような通知書は、例えば、処方薬または承認された生成物の挿入に関して、米国食品医薬品局により承認されたラベルである。１つの実施形態において、適合する医薬担体で処方された本明細書で提供される化合物を含む組成物は、指示された疾病の処置のために、調製され、適切な容器に入れられ、および、ラベル付けされる。
これらの実施例は説明目的でのみ提供され、以下に提供される請求項の範囲を限定するものではない。
中間物１ ５−ブロモ−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
工程１：５−ブロモ−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール
セレクトフルオル（７２ｇ、２０３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（２０．０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５００ｍＬ）の溶液に加えた。混合物を１８時間６０°Ｃで加熱し、室温に冷まし、酢酸エチル（１．５Ｌ）で希釈し、水（１５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１：１０；酢酸エチル：石油エーテル）によって精製し、１０．８ｇの不純な生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１：２０；酢酸エチル：石油エーテル）による再精製により、淡黄色固体として９ｇの５−ブロモ−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．７７（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）。
工程２：５−ブロモ−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
５−ブロモ−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（９．５ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）ｐトルエンスルホン酸（８４０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（４．８３ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）、および、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）の混合物を、１８時間室温で撹拌し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、その後、水（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、および、シリカゲルクロマトグラフィー（１：１００→１：５０；酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、黄色固体として１１ｇの５−ブロモ−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、５．７６（ｄｄ、１Ｈ）、３．８４−３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．７１−３．６４（ｍ、１Ｈ）、２．２０−２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．９７−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．６９−１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．５３−１．４７（ｍ、２Ｈ）。
中間物２ ５−ブロモ−４−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
工程１：４−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルアニリン
ＣＨ３ＣＮ（５００ｍＬ）中の３−フルオロ−２−メチルアニリン（２０ｇ、０．１６ｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（３１．３ｇ、０．１７６ｍｏｌ）を１０°Ｃで少しずつ加えた。結果として生じた混合物を３０分間室温で撹拌した。完了後、飽和したＮａ２Ｓ２Ｏ３（５００ｍＬ）を、１０°Ｃで反応混合物にゆっくりと加えた。有機層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。結合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を石油エーテルで洗浄し、表題化合物（２０ｇ）を得た。これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．０８（ｔ、１Ｈ）、６．４０（ｄｄ、１Ｈ）、５．３５（ｂｒ、２Ｈ）、１．９８（ｄ、３Ｈ）．
工程２：５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール
ＣＨ３ＣＯ２Ｈ（６００ｍＬ）中の４−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルアニリン（２０ｇ、９８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮＯ２（８．１ｇ、１１８ｍｍｏｌ）を１０°Ｃで加えた。結果として生じた混合物を４時間室温で撹拌した。完了後、ｐＨが〜７−８になるまで、水性のＮａＯＨ（５０％）を反応混合物に加えた。その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル（石油エーテル中の０−４０％ ＥｔＯＡｃ）上でカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（１６ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．５８（ｂｒ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ）。
工程３：５−ブロモ−４−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
乾燥したジクロロメタン（１０００ｍＬ）中の５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（５０ｇ、０．２３ｍｏｌ）と３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２３ｇ、０．２８ｍｏｌ）の混合物に、ｐ−ＴｓＯＨ（２．２ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。結果として生じた混合物をその温度で一晩中撹拌した。完了後、飽和した水性のＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）を、反応混合物にゆっくりと加えた。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル（石油エーテル中の０−２％ ＥｔＯＡｃ）上でカラムクロマトグラフィーによって精製し、その後、石油エーテルから再結晶させて、表題化合物（５５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２８（ｓ、１Ｈ）、７．５８−７．６６（ｍ、２Ｈ）、５．８９（ｄｄ、１Ｈ）、３．９０−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．７９−３．７０（ｍ、１Ｈ）、２．４２−２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．０６−１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．６０−１．５３（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ：２９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間物３ ５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のセレクトフルオル（１０．５ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ２下で、６０°ＣでＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（５．１５ｇ、２４．０ｍｍｏｌ、中間物２、工程２）の溶液に液滴で加えた。結果として生じた混合物を１８時間６０°Ｃで加熱した。室温に冷ました後、反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（３ｘ９０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮し、シリカゲル（１：１０ ＥＡ／ＰＥ）上でカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体（１．１３ｇ）として５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−１Ｈ−インダゾールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．７２（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、１Ｈ）。基本手順Ａに従って、５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−１Ｈ−インダゾールは、５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを与えた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４９（ｄｄ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、１Ｈ）、５．５６（ｄｄ、１Ｈ）、３．９９−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．７３−３．６７（ｍ、１Ｈ）、２．４５−２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．１６−２．２２（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．６３（ｍ、３Ｈ）。
表２の中間物は中間物３について概説された手順に従って４−ブロモインダゾール（ｂｒｏｍｏｉｎｄａｚｏｌｅ）から調製された。
中間物５ ５−ブロモ−４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール
工程１：３−ブロモ−６−フルオロ−２−メトキシベンズアルデヒド
ジイソプロピルアミン（９．６ｍＬ、６９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下でＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させた。その溶液を−７８°Ｃに冷まし、ｎ−ＢｕＬｉ（２１．６ｍＬ、ヘキサン中の２．５Ｍ）は１０分間かけて加えた。結果として生じた溶液をさらに２０分間−７８°Ｃ攪拌した。その後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシベンゼン（１０ｇ、４９ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間かけて液滴で加えた。その混合物を１時間−７８°Ｃで撹拌した。ＤＭＦ（４．２ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）を５分間かけて液滴で加え、反応混合物をもう４５分間−７８°Ｃで撹拌した。飽和した水性のＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）を加え、混合物を室温に暖め、その後、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）と２Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。結合した有機物を塩水（５０ ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮し、シリカゲル（１：５０ ＥＡ／ＰＥ）上でカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体（９．７ｇ）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．３５（ｓ、１Ｈ）、７．７７−７．７４（ｍ、１Ｈ）、６．９２−６．８７（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）。
工程２：５−ブロモ−４−メトキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
３−ブロモ−６−フルオロ−２−メトキシベンズアルデヒド（９．７ｇ、４２ｍｍｏｌ）、メトキシアミン塩酸塩（３．６５ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６．６１ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）、および、ＤＭＥ（５０ｍＬ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で４時間室温で撹拌した。反応混合物をろ過し、濾液を濃縮した。残留物をＤＭＥ（２０ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン水和物（２０ｍＬ）を加えた。その混合物を１６時間１００°Ｃに加熱した。冷却後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、反応混合物を２層に分離させた。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮し、シリカゲル（１：５ ＥＡ／ＰＥ）上でカラムクロマトグラフィーによって精製して、茶色の固体（２．５ｇ）として５−ブロモ−４−メトキシ−１Ｈ−インダゾールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．２９（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ）、４．２１（ｓ、３Ｈ）。基本手順Ａに従って、５−ブロモ−４−メトキシ−１Ｈ−インダゾールは、５−ブロモ−４−メトキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを与えた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４３（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ）、５．８４−５．８１（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｓ、３Ｈ）、３．８８−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．７７−３．７１（ｍ、１Ｈ）、２．４２−２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．０６−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．６０−１．５４（ｍ、２Ｈ）。
中間物６ ５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル
工程１：３−アミノ−２−メチルベンゾニトリル
ＮＭＰ（１００ｍＬ）中の３−クロロ−２−メチルアニリン（４５ｇ、０．３２ｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＣＮ（５６ｇ、０．６４ｍｏｌ）を加えた。その混合物を８時間Ｎ２下で２２５°Ｃで撹拌した。５０°Ｃまで冷ました後、反応混合物を濃縮した水酸化アンモニウム（５００ｍＬ）に注ぎ、１時間室温で撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５：１ ＰＥ／ＥＡ）によって精製して、表題化合物（２９ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．１３−７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｄｄ、１Ｈ）、３．８２（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）。
工程２：３−アミノ−６−ブロモ−２−メチルベンゾニトリル
５００ｍＬの三つ首の丸底フラスコを、３−アミノ−２−メチルベンゾニトリル（３９ｇ、０．３０ｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（８００ｍＬ）、および、ＡｃＯＨ（４００ｍＬ）で満たした。Ｂｒ２（４７．３ｇ、０．３０ｍｏｌ）を０°Ｃで液滴で加え、混合物を１５分間０°Ｃで撹拌した。反応混合物を水性のＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液（１．５Ｌ、０．３０ｍｏｌ中の７４ｇ）で希釈し、３０分間撹拌し、その後、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、飽和した水性のＮａ２ＣＯ３（２００ｍＬ）で洗浄し、塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮し、シリカゲル（１：１０ ＥＡ／ＰＥ）上でカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体（４３ｇ）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．２８（ｄ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、１Ｈ）、３．８２（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）．
工程３：１−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル
温度計と機械的な攪拌機を装備した５００ｍＬの三つ首の丸底フラスコを、３−アミノ−６−ブロモ−２−メチルベンゾニトリル（１０．８ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）と無水のトルエン（１５０ｍＬ）で満たした。８０−８５°Ｃで内部温度を維持しつつ（オイルバスを用いて反応を開始させて、その後、取り除いた）、無水酢酸（１７．１ｇ、０．１６７ｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で液滴で加えた。追加（ＴＬＣによって消費されたｓｍ）の約１０分後に、亜硝酸イソアミル（８．５２ｇ、７２．８ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で８０−９０°Ｃで液滴で加えた。結果として生じた混合物を４５分間逆流で加熱した（注意：ガス発生）。反応混合物を室温に冷まし、乾燥するまで濃縮した。残留物を冷たいＭｅＯＨ（−５°Ｃ（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、黄色の固体（８．８ｇ）として表題化合物を得た。
工程４：５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル
水性のＫ２ＣＯ３（水２０ｍＬ中の３．３９ｇ）を、１−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル（８．８ｇ、３３ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ（１００ｍＬ）の勢いよく攪拌した混合物（−３０°Ｃ）に液滴で加えた（１滴／３ｓ）。その懸濁液は徐々に透明になっていった。３０分後、水（２５０ｍＬ）を−５°Ｃでゆっくりと加えた。沈殿物を濾過によって集め、水（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、黄色の固体（５．２ｇ）として５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．３６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ：２２２（Ｍ＋Ｈ）＋。基本手順Ａに従って、５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリルは、５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリルを与えた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、５．７６（ｄｄ、１Ｈ）、３．９８−３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．７７−３．７１（ｍ、１Ｈ）、２．５２−２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．１７−２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．６９（ｍ、３Ｈ）。
中間物７ ５−ブロモ−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル
温度計を装備した５００ｍＬの三つ首の丸底フラスコを、５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル（３．３３ｇ、１５ｍｍｏｌ、中間物６、工程４ａ）、ＣＨ３ＣＮ（１６０ｍＬ）、および、ＡｃＯＨ（４０ｍＬ）で満たした。セレクトフルオル（１０．６２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加え、結果として生じた混合物を８０°Ｃで加熱した。１日後、より多くのセレクトフルオル（５．３１ｇ）を加えた。さらに１日後、より多くのセレクトフルオル（５．３１ｇ）を加えた。さらに１日後（合計で３日）、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を水溶液（１５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬおよび２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を、飽和した水性のＮａＨＣＯ３（２５０ｍＬ）で洗浄し、塩水（３ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮し、シリカゲル（１／１０−１／３ ＥＡ／ＰＥ）でカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体（１．５１ｇ）として５−ブロモ−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．７２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ：２４０（Ｍ＋Ｈ）＋。基本手順Ａに従って、５−ブロモ−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリルは、５−ブロモ−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリルを与えた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６８−７．６３（ｍ、２Ｈ）、５．６６−５．６３（ｍ、１Ｈ）、３．９６−３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．７７−３．７３（ｍ、１Ｈ）、２．４４−２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．１４−２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．６８（ｍ、３Ｈ）。
中間物８ ５−ブロモ−４，７−ジフルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール
工程１：４−ブロモ−２，５−ジフルオロアニリン
Ｎ−ブロモスクシンイミド（１７８ｇ、１．０ｍｏｌ）を、０°Ｃでアセトニトリル（１Ｌ）中の２，５−ジフルオロアニリン（１２９ｇ、１．０ｍｏｌ））の溶液に２０分間かけて加えた。結果として生じた混合物を３時間室温で撹拌し、真空中で濃縮し、水（２Ｌ）に注ぎ入れた。その混合物を酢酸エチル（２ｘ５００ ｍＬ）で抽出し、洗浄し（２００ｍＬの塩水）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物はをＰＥ（１Ｌ）から再結晶させて、灰色の固体（２００ｇ）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５４−７．５０（ｍ、１Ｈ）、６．７９−６．７４（ｍ、１Ｈ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）．
工程２：Ｎ−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド
４−ブロモ−２，５−ジフルオロアニリン（２００ｇ、０．９６ｍｏｌ）、抱水クロラール（１９１ｇ、１．１６ｍｏｌ）、および、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１３５ｇ、１．９２ｍｏｌ）を水性の硫酸（２％、１２２５ｍＬ）に加えた。結果として生じた混合物を２時間９５°Ｃで加熱し、室温に冷まし、氷水（５Ｌ）へ注いだ。結果として生じた沈殿物を集め、乾燥させて、表題化合物（１７８ｇ、収量６６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５１（ｓ、１Ｈ）、９．５４（ｓ、１Ｈ）、８．０１−７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）．
工程３：５−ブロモ−４，７−ジフルオロインドリン−２，３−ジオン
Ｎ−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド（１７８ｇ、０．６４ｍｏｌ）を、２Ｌの丸底フラスコ中の濃縮したＨ２ＳＯ４（５００ｍＬ）に加えた。その混合物を２時間９０°Ｃで加熱し、室温に冷まし、氷水（５Ｌ）に注いだ。沈殿物を濾過によって集めて、〜２００ｇの未精製の生成物を得た。精製材料の一部（〜１００ｇ）をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２：１）によって精製して、表題化合物（１８ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．５０（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄｄ、１Ｈ）。
工程４：５−ブロモ−４，７−ジフルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
０°Ｃの水（２５ｍＬ）中のＮａＮＯ２（４．８ｇ、６８．７ｍｍｏｌ）の溶液を、０°Ｃの水（３０ｍＬ）中の５−ブロモ−４，７−ジフルオロインドリン−２，３−ジオン（１８ｇ、６８．７ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（３ｇ、６８．７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。
混合物を２０分間０°Ｃで維持し、０°Ｃの水（２０ｍＬ）中のＨＢＦ４（１４ｍＬ、０．１４ｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加え、その後、３０分間０°Ｃで撹拌した。反応混合物を、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（３９ｇ、０．１７ｍｏｌ）と濃縮したＨＣｌ（６５ｍＬ）の混合物にゆっくりと加え、その後、室温で一晩中撹拌した。沈殿物をろ過によって集め、乾燥させて、表題化合物（１３ｇ、純度７０−８０％）を得た。これをそれ以上精製することなく、以下の工程で直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１４．５５（ｂｒｓ、１Ｈ）、１２．３５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０１−７．８７（ｍ、１Ｈ）。
工程５：５−ブロモ−４，７−ジフルオロ−１Ｈ−インダゾール
ジフェニルエーテル（２００ｍＬ）中の５−ブロモ−４，７−ジフルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１３ｇ、４７ｍｍｏｌ）の混合物を、４時間２０５°Ｃで加熱し、室温に冷まし、その後、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）によって精製して、黄色の固体（２ｇ）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．９４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、１Ｈ）。
工程６：５−ブロモ−４，７−ジフルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール
５−ブロモ−４，７−ジフルオロ−１Ｈ−インダゾール（１．９ｇ、８．２ｍｍｏｌ）、ｐトルエンスルホン酸（１５４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、および、ＤＣＭ（２０ｍＬ）の混合物に、ＤＨＰ（２．７ｇ、３３ｍｍｏｌ）を室温でＮ２雰囲気下で加えた。結果として生じた混合物を１８時間室温で撹拌し、ＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈した。有機層を洗浄し（２００ｍＬ、Ｈ２Ｏ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１−５：１）上でカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−ブロモ−４，７−ジフルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（１．４ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４４（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄｄ、１Ｈ）、６．３４（ｄｄ、１Ｈ）、３．９２−３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．７７−３．７１（ｍ、１Ｈ）、２．４７−２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．１０−２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．５９−１．５３（ｍ、２Ｈ）。
中間物９ ５−ブロモ−４，７−ジフルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
表題化合物を、中間物８の精製の間（工程６）に分離させた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、１Ｈ）、６．４２（ｄｄ、１Ｈ）、４．０５−４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．８４−３．７７（ｍ、１Ｈ）、２．６６−２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．２０−２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．５８（ｍ、１Ｈ）。
中間物１０ ５−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−４−カルボニトリル
工程１：ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−アミン
ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中の５−ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール（３．０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）とＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１９ｇ、８４．２ｍｍｏｌ）の混合物を逆流で一晩中撹拌した。ｐＨが８になるまで反応混合物をＥｔ３Ｎで塩基化し、沈殿物をろ過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ＝２：１）上でカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体（２．１ｇ）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．９２（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、６．８６（ｄｄ、１Ｈ）、３．８２（ｂｒｓ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ：１５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：４−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−５−アミン
ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中のＢｒ２（２．３ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の溶液を、１０°ＣでＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）中のベンゾ［ｄ］チアゾール−５−アミン（２．１ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）の溶液に液滴で加えた。その混合物を１時間室温で撹拌した。反応混合物を飽和した水性のＮａ２ＣＯ３（１００ｍＬ）で塩基化され、ＤＣＭ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。結合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：８−１：４）上でカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体（２．３ｇ）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．０１（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、４．３３（ｓ、２Ｈ）。
工程３：５−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−カルボニトリル
マイクロ波反応チューブを、４−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−５−アミン（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＣｕＣＮ（２６０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、および、ＮＭＰ（１０ ｍＬ）で満たした。窒素を１０分間反応溶液へ泡立たせて入れ、混合物をマイクロ波リアクター内で１．５時間１７０°Ｃで加熱した。反応混合物を濃縮した水酸化アンモニウム（５０ｍＬ）で希釈し、１時間室温で撹拌し、シーライトを通してろ過した。濾液をＥｔＯＡｃ（４ｘ２０ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、その後、真空中で濃縮した。残留物を石油エーテル中の３５％ＥｔＯＡｃを含むシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによってさらに精製し、黄色の固体（１９０ｍｇ）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．０７（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）。
工程４：５−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−４−カルボニトリル
水（１．０ ｍＬ）中のＮａＮＯ２（３５０ｍｇ、５．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴内の水性のＨＢｒ（４０％、１０ ｍＬ）中の５−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−カルボニトリル（１．０ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）の溶液に液滴で加えた。１時間０°Ｃで撹拌した後に、混合物を１０°Ｃで水性のＨＢｒ（４０％、１０ｍＬ）中のＣｕＢｒ（９８０ｍｇ、６．８５ｍｍｏｌ）の溶液に液滴で加えた。結果として生じた混合物を１時間室温で撹拌した。精密検査（Ｗｏｒｋ−ｕｐ）：反応混合物を濃縮したアンモニア（５０ｍＬ）によって塩基化し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、その後、真空中で濃縮した。残留物を、石油エーテル中の２０％ＥｔＯＡｃを含むシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製し、黄色の固体（８００ｍｇ）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．２１（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）。
中間物１１ ７−メトキシベンゾフラン−３−イル トリフルオロメタンスルフォナート
トリフルオロメタンスルホン無水物（４．６ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を、−２０°Ｃで、７−メトキシベンゾフラン−３（２Ｈ）−オン（１．８ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．２ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）、および、ジクロロメタン（４０ｍＬ）の溶液に液滴で加えた。結果として生じた混合物を２時間−２０°Ｃで撹拌した。反応混合物を、飽和した水性のＮａＨＣＯ３（２２ｍＬ）で中和した。有機層を分離させ、水（４０ｍＬ）と塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、石油エーテルを用いてシリカゲルカラム上で精製して、黄色の油（２．３ｇ、収量７１％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ８．６７（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）。
中間物１２ ブト−１−イン（ｙｎ）−１−イルトリメチルシラン
３Ｌの三つ首丸底フラスコを、（トリメチルシリル）アセチレン（１１６ｇ、１．１９ｍｏｌ）と乾燥したＴＨＦ（４００ｍＬ）で満たした。その溶液を−７８°Ｃに冷ました。この溶液に、ヘキサン（２．５Ｍ、５００ｍＬ、１．２５ｍｏｌ）中のブチルリチウムを２時間かけて液滴で加えた。結果として生じた混合物を１０分間０°Ｃに暖め、その後、−７８°Ｃに再度冷ました。ＨＭＰＡ（２３４ｇ、１．３１ｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間−７８°Ｃで撹拌した。この溶液に、ヨードエタン（２００ｇ、１．２８ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで暖め、一晩中攪拌した。完了後、反応混合物を水（４ｘ６００ｍＬ）で、その後、塩水（２ｘ５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させてろ過した。ヘキサンとＴＨＦを７５−１１０°Ｃで蒸留した。Ｂｕｔ−１−イン−１−イルトリメチルシランを、１２５〜１３５°Ｃの間で蒸留させて、９１ｇの無色の液体（６１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２０（ｑ、２Ｈ）、１．０５（ｔ、３Ｈ）、０．１１（ｓ、９Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０８．８、８３．３、１３．７、１３．４、０．０。
中間物１３ （シクロブチルエチニル）トリメチルシラン
工程１：（６−クロロヘキサ−１−イン−１−イル）トリメチルシラン
−７８°Ｃの無水のＥｔ２Ｏ（５００ ｍＬ）中の６−クロロヘキサ−１−イン（１００ｍＬ、９４．６ｇ、０．８２ｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、３６０ｍＬ、０．９０ｍｏｌ）を４０分間かけて加えた。結果として生じた混合物を−７８°Ｃで３０分間撹拌した。その後、クロロトリメチルシラン（１２５ｍＬ、１．０ｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温に暖め、１６時間撹拌した。反応混合物を、室温で飽和した水性のＮＨ４Ｃｌ（３００ ｍＬ）で注意深くクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物（１４４ｇ、収量９３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ３．６５（ｔ、２Ｈ）、２．２５（ｔ、２Ｈ）、１．８２−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．５８−１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．１２（ｓ、９Ｈ）．
工程２：（シクロブチルエチニル）トリメチルシラン
０°Ｃの無水のＴＨＦ（１．０Ｌ）中のジイソプロピルアミン（１５３ｇ、１．５２ｍｏｌ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、６０８ｍＬ、１．５２ｍｏｌ）を液滴で加えた。その混合物を０°Ｃで２０分間撹拌し、その後、−７８°Ｃに冷ました。この混合物に、無水のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の（６−クロロヘキサ−１−イン−１−イル）トリメチルシラン（１４４ｇ、０．７６ｍｏｌ）の溶液を液滴で加えた。結果として生じた混合物を室温に暖め、１６時間撹拌した。反応混合物を、飽和した水性のＮＨ４Ｃｌ（５００ｍＬ）で室温に注意深くクエンチし、その後、ペンタン（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレータ上で蒸発させた。残留物を１６０−１６２°Ｃ／７６０トルで蒸留して、無色の液体（８１ｇ、収量７０％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ３．０５−３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．２６−２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．１７−２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．９３−１．８４（ｍ、２Ｈ）、０．１１（ｓ、９Ｈ）．
中間物１４ ５−（シクロブチルエチニル）−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
窒素を、５−ブロモ−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）１Ｈ−インダゾール（１１ｇ、３６．８ｍｍｏｌ、中間物１）とＤＭＡ（４０ｍＬ）の溶液を介して５分間泡立たせた。引き続きＮ２を泡立たせながら、ＣｕＩ（６９９ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８２６ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（２．０４ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１６．８ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）、および、（シクロブチルエチニル）トリメチルシラン（７．３ｇ、４７．８ｍｍｏｌ、中間物１３）を順に加えた。反応混合物を１０時間Ｎ２下で８０°Ｃで加熱し、酢酸エチル（４００ｍＬ）と水溶液（２００ｍＬ）で希釈し、その後、ろ過した。水層は酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機抽出物を濾液の有機層と結合させた。結合した有機物を塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１：７０；酢酸エチル：石油エーテル）によって精製して、黄色の固体として、７．４ｇの５−（シクロブチルエチニル）−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）１Ｈ−インダゾールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ； ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、１Ｈ）、５．８０−５．７８（ｍ、１Ｈ）、３．８８−３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．７５−３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．３１−３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．３５−２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．２４−２．１０（ｍ、３Ｈ）、２．０１−１．８５（ｍ、４Ｈ）、１．７４−１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．５７−１．５１（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ：２９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間物１５ ５−（シクロブチルエチニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
５−ブロモベンゾチアゾール（５ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）、（シクロブチルエチニル）トリメチルシラン（５．３ｇ、３５．１ｍｍｏｌ、中間物１３）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２６１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（６４７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２２２ｍｇ １．２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１．４ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）、および、ＤＭＡ（６０ｍＬ）の混合物を、９０分間Ｎ２下で９０°Ｃで加熱し、その後、室温まで冷ました。反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏで希釈し、シーライトを介してろ過した。濾液の有機層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。結合した有機層を塩水（２ｘ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上で精製して、黄色の固体として、４ｇの５−（シクロブチルエチニル）ベンゾ［ｄ］チアゾールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４２（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、１Ｈ）、３．３１（ｍ、１Ｈ）、２．３６−２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．２１−２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．９９−１．８６（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ：２１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間物１４と１５について概説された、または、基本手順Ｂにおける手順に従って、本明細書に記載されたヘテロアリールブロミド中間物から表３の中間物を調製した。
中間物３１ ５−（シクロプロピルエチニル）−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
５−ブロモ−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（３．８６ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、中間物１）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．９１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．２５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、および、トリエチルアミン（６５ｍＬ）の混合物を、３つの真空／Ｎ２サイクルでガス抜きした。エチニルシクロプロパン（２．５６ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８時間Ｎ２下で８０°Ｃで撹拌した。反応混合物は酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、洗浄し（２ｘ１００ｍＬ Ｈ２Ｏ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで精製して、茶色の油として表題化合物（３．５３ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、１Ｈ）、５．７８（ｍ、１Ｈ）、３．８９−３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．７３−３．６７（ｍ、１Ｈ）、２．３７−２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．０３−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．６０−１．５０（ｍ、３Ｈ）、０．９０−０．８５（ｍ、２Ｈ）、０．６８−０．７０（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ：２０１［（Ｍ−ＴＨＰ＋Ｈ）＋Ｈ］＋。
中間物３２ ５−（３−メチルブト（Ｍｅｔｈｙｌｂｕｔ）−１−イン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
トリエチルアミン（９ｍＬ）中の５−ブロモベンゾチアゾール（１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、３−メチルブト−１−イン（２．９ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ）、および、ＣｕＩ（１７７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の混合物を、密封したチューブ内に配し、その後、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３２７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じた混合物を９０°Ｃに一晩中加熱し、その後、室温に冷ました。反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏで希釈し、シーライトによってろ過した。濾液の有機層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。結合した有機層を塩水（２ｘ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで精製して、茶色の固体として７５０ｍｇの５−（シクロブチルエチニル）ベンゾ［ｄ］チアゾールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４２（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、１Ｈ）、２．８４（ｍ、１Ｈ）、１．２４（ｄ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ：２０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間物３１と３２について概説された手順に従って、本明細書に記載されたヘテロアリールブロミド中間物から表４の中間物を調製した。
中間物３７ ４−クロロ−５−（シクロブチルエチニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
工程１：５−ブロモ−４−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
基本手順Ａに従って、５−ブロモ−４−クロロ１Ｈ−インダゾールから表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．７５−７．６９（ｍ、２Ｈ）、５．８９（ｄｄ、１Ｈ）、３．９０−３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．７９−３．６９（ｍ、１Ｈ）、２．４２−２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．０７−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．６２−１．５４（ｍ、２Ｈ）．
工程２：４−クロロ−５−（シクロブチルエチニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
テトラブチルアンモニウムフルオライド（６ｍＬ；ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）とＴＨＦ（６ｍＬ）の溶液を、３つの真空／Ｎ２サイクルでガス抜きした。（シクロブチルエチニル）トリメチルシラン（９７２ｍｇ、６．３８ｍｍｏｌ、中間物１３）を加え、混合物を１０分間室温で撹拌した。この溶液を、５−ブロモ−４−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１．００ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７３６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、および、ＣｕＩ（２４３ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の混合物に加え、その後、３つの真空／Ｎ２サイクルでガス抜きした。その反応物を１９時間８０°Ｃで加熱し、室温に冷まし、その後、ＥｔＯＡｃ（〜１００ｍＬ）で希釈した。ＥｔＯＡｃを水（２×７５ｍＬ）で洗浄し、塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、および、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０％−１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄褐色の固体（９２９ｍｇ）としての表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、５．８７（ｄ、１Ｈ）、３．９１−３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．３２（ｍ、１Ｈ）、２．４５−２．２９（ｍ、３Ｈ）、２．２５−２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．０８−１．８８（ｍ、４Ｈ）、１．８１−１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．６３−１．５４（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：２３１［（Ｍ−ＴＨＰ＋Ｈ）＋Ｈ］＋。
中間物３８ ３−ヨード−４−メチルチオフェン
ｎ−ＢｕＯＨ（２００ｍＬ）中の３−ブロモ−４−メチルチオフェン（２５ｇ、１４１ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（４６．６ｇ、３１０ｍｍｏｌ）、銅ヨウ化物（２．６８ｇ、１４ｍｍｏｌ）、および、Ｎ，Ｎ’ジメチルエタン−１，２−ジアミン（３ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）の混合物を４０時間１３０°Ｃに加熱した。その反応をＮＭＲでモニターした。その混合物を冷まし、ＮＨ４ＯＨに注ぎ、その後、ヘキサン（３ｘ）で抽出した。ヘキサンすべてとｎ−ＢｕＯＨのの一部を取り除くために、有機相を結合させ、乾燥させ、蒸発させた（生成物の損失を防ぐために水浴を３５°Ｃ以下に維持した）。残留物（ｎ−ＢｕＯＨの半分をまだ含んでいる）をカラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサン）によって精製して、ｎ−ＢｕＯＨ（著しく減少した量のｎ−ＢｕＯＨ）中の所望のものの溶液を得た。この溶液をシリカによって再度クロマトグラフィで分離させて、無色の油として２５ｇの３−ヨード−４−メチルチオフェンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）．
中間物３９ ２−（３−ヨードフェノキシ）−６−（メチルスルホニル）ピラジン
工程１：２−クロロ−６−（メチルチオ）ピラジン
メチルメルカプタンナトリウム塩（４．４ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ、Ｈ２Ｏ中１５％）を、室温で２，６−ジクロロピラジン（１．５７ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．３２ｇ、９．５ｍｍｏｌ）、および、無水のＤＭＦ（２４ｍＬ）の混合物に加えた。その反応物を１９．５時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、その後、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を結合させ、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、塩で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ３（５０ｍＬ）を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、および、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０％−５％ＥｔＯＡＣ）によって精製して、澄んだ液体（１．２ｇ）として２−クロロ−６−（メチルチオ）ピラジンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：１６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：２−クロロ−６−（メチルスルホニル）ピラジン
２−クロロ−６−（メチルチオ）ピラジン（１．２ｇ、７．６ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（６０ｍＬ）の溶液を、−３°Ｃ（内部温度は≦−１°Ｃで維持された）で、ｍＣＰＢＡ（３．９ｇ、１７．５ｍｍｏｌ、７７％）とＤＣＭ（４１５ｍＬ）の溶液に加えた。その反応を０°Ｃまで暖めて、氷浴を取り除いた。反応物をさらに２時間まで室温で攪拌し、ＮａＨＣＯ３（４００ｍＬ）で洗浄し、塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。未精製材料をＤＣＭに溶かし、ＮａＨＣＯ３（３ｘ７５ｍＬ）で洗浄し、塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、白い固体（１．２ｇ）としての未精製の２−クロロ−６−（メチルスルホニル）ピラジンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２３（ｓ、１Ｈ）、９．２１（ｓ、１Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：１９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：２−（３−ヨードフェノキシ）−６−（メチルスルホニル）ピラジン
２−クロロ−６−（メチルスルホニル）ピラジン（５６９ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８１８ｍｇ、５．９２ｍｍｏｌ）、３−ヨードフェノール（７８９ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）、および、ＤＭＦ（７．４ｍＬ）の混合物を、３時間９０°Ｃで加熱し、その後、室温に冷ました。その反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、および、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％−３０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白い固体（４６５ｍｇ）として２−（３−ヨードフェノキシ）−６−（メチルスルホニル）ピラジンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９３（ｓ、１Ｈ）、８．９２（ｓ、１Ｈ）、７．８０−７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．７１−７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．２７（ｍ、１Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間物３９、工程３について概説された手順に従って、２−クロロ−６−（メチルスルホニル）ピラジン、または、２−ブロモ−５−（メチルスルホニル）ピラジン、および、適切なヨードフェノールから、表５の中間物を調製した。
中間物４３ １−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼン
クロム（ＶＩ）酸化物（１．５６ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を、（３−ブロモフェニル）（トリフルオロメチル）スルファン（１．５６ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（１３ｍＬ）、および、Ｈ２ＳＯ４（８ｍＬ）の混合物に加えた。結果として生じた混合物を１６時間室温で撹拌し、氷水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を、飽和した水性のＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残留物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（３１０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３１−８．２７（ｍ、２Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｔ、１Ｈ）。
中間物４４ ４−ブロモイソフタロニトリル
工程１：４−ブロモイソフタルアミド
塩化チオニル（５ｍＬ）と１滴のＤＭＦを、４−ブロモイソフタル酸（ｂｒｏｍｏｉｓｏｐｈｔｈａｌｉｃ ａｃｉｄ）（１．２２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）に加えた。白い懸濁液を４時間６５°Ｃで加熱し、室温に冷ました。その混合物をトルエンで２度共沸混合物化（ａｚｅｏｔｒｏｐｅｄ）し、高真空下で乾燥させた。ジオキサン（３ｍＬ）中の残留物の溶液を、ジオキサン（５ｍＬ）中の水酸化アンモニウム（２ｍＬ）の溶液に加えた。［注意：発熱！ 内部温度は６３°Ｃに上昇した］。結果として生じた混合物を室温で（ＬＣＭＳによって完了するまで）で撹拌し、１０°Ｃに冷まし、水（２０ｍＬ）で希釈し、ろ過した。濾過ケーキを高真空下で乾燥させて、白い固体（８７４ｍｇ）として４−ブロモイソフタルアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０９（ｂｓ、１Ｈ）、７．９３（ｂｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．６４（ｂｓ、１Ｈ）、７．５０（ｂｓ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ：２４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：４−ブロモイソフタロニトリル
オキシ塩化リン（４ｍＬ）と１滴のＤＭＦを４−ブロモイソフタルアミド（８６８ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を１．５時間９０°Ｃで加熱し、室温に冷まし、氷上にピペットで移し、その後、１０分間攪拌した。固体をろ過し、水ですすぎ、高真空下で乾燥させて、白い固体（６７１ｍｇ）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５９−８．５６（ｍ、１Ｈ）および８．１５−８．０８（ｍ、２Ｈ）。
中間物４５ （Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−ヨードフェニル）アクリレート
ＤＢＵ（７．１ｍＬ、４７．４ｍｍｏｌ）と無水のアセトニトリル（１４ｍＬ）の溶液を、４−ヨードベンズアルデヒド（１０．０ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ジエチルホスホノアセテート（ｄｉｅｔｈｙｌｐｈｏｓｐｈｏｎｏａｃｅｔａｔｅ）（１２．１ ｍＬ、５１．７ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（３．７ｇ、８６．２ｍｍｏｌ）、および、無水のアセトニトリル（８６ｍＬ）の混合物に、追加用漏斗によって液滴でゆっくりと加えた。１．５時間室温で攪拌した後に、反応物を濃縮し、ＤＣＭと水に再度溶解させた。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。未精製材料をシリカゲルカラムで精製し、ヘキサン中の０−５％酢酸エチルで溶出して、浅黄色気泡（１３．２ｇ）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：
δ７．７６（ｄ、２Ｈ）、７．５０−７．４６（ｍ、３Ｈ）、６．５４（ｄ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。
中間物４５について概説された手順、または、基本手順Ｅの手順に従って、市販のアルデヒドまたはケトンから表６の中間物を調製した。
中間物６３ ６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル
２−クロロアセトアルデヒド（水中の５０重量％；０．２０ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を、エタノール（１ｍＬ）中の６−アミノ−３−ブロモ−２−シアノピリジン（１１１ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。その反応物を５時間逆流で加熱し、室温に冷まし、その後、濃縮した。残留物を酢酸エチル、水溶液、その後、５Ｍ ＮａＯＨで希釈した。層を分離させ、水層は酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を結合させ、水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％−６０％酢酸エチル）によって精製して、黄色の固体として、８６ｍｇの６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボニトリルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ：２２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間物６４ ２−（（４−ブロモ−３−メチルベンジル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
ジクロロメタン（７ｍＬ）中の（４−ブロモ−３−メチルフェニル）メタノール（７７４ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．６９ ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）、および、ピリジニウムｐ−トルエンスルホナート（２９０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、４時間室温で撹拌した。反応混合物はシリカゲル上で吸収され、０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィー溶出により精製して、透明な油として１ｇの２−（（４−ブロモ−３−メチルベンジル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ； ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、１Ｈ）、４．６５（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｄ、１Ｈ）、４．３８（ｄ、１Ｈ）、３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、１．９８−１．４５（ｍ、６Ｈ）．中間物６４に関して概説された手順に従って、（４−ブロモ−３−クロロフェニル）メタノールから表７の中間物を得た。
中間物６６ （２−ブロモ−５−クロロフェニル）（メチル）スルファン
６０°Ｃのアセトニトリル（１７ｍＬ）中の２−ブロモ−５−クロロアニリン（１．５３ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）と１，２−ジメチルジスルファン（０．６３ｍＬ、７．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルニトリル（１．１ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を３時間６０°Ｃで加熱し、室温に冷まし、減圧下で濃縮した。未精製材料をシリカゲルカラムで精製して、ベージュの固体として、所望の化合物（１．２５ｇ、７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５９（ｄ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、１Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）．
基本手順Ａ：ハロ−複素環のＯＨまたはＮＨの保護基の設置。
最も一般的な保護基は、特にインダゾールのためのＴＨＰであった。
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．０２−１０同等物）を、室温で適切なハロ−複素環（１．０同等物）、ＰＰＴＳ（またはｐＴｓＯＨ、０．０５−０．３同等物）、および、ジクロロメタン（〜２ｍＬ／ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その反応物を６−４８時間（ＴＬＣまたはＬＣＭＳによって完了するまで）Ｎ２下で攪拌し、水でクエンチし、その後、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥させ、ろ過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、保護されたハロ−複素環を得た。ＴＨＰが適切な保護基でない場合、ＢＯＣまたはトリチルは一般に設置された。ＢＯＣ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．１−２．０同等物）を、適切なハロ−複素環（１．０同等物）、ＤＭＡＰ（０．０１−０．２同等物）、および、ジクロロメタンの溶液に加えた。ＴＬＣまたはＬＣＭＳによって完了するまで、その反応物を室温で攪拌した。その反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、保護されたハロ−複素環を得た。トリチル：トリチルクロライド（１．０５−１．５ 同等物）を、適切なハロ−複素環（１．０同等物）、トリエチルアミン（または他の適切な塩基、１．１−２．０同等物）、および、ジクロロメタンの溶液に加えた。ＴＬＣまたはＬＣＭＳによって完了するまで、その反応を室温で攪拌した。その反応物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮し、および、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、保護されたハロ−複素環を得た。さほど一般には使用されない他の保護基は、アセチル、ＭＯＭ、ＳＥＭを含んでいる。
基本手順Ｂ：ハロ−複素環のアルキニル−トリメチルシランとのカップリング。
適切なハロ−複素環（１．０同等物）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２−３．０同等物）、ＣｕＩ（０．０５−０．２同等物）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０５−０．２同等物）、ｄｐｐｆ（０．０５−０．２同等物）、および、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、１−２ｍＬ／ｍｍｏｌ）の混合物を、３つの真空／窒素サイクルでガス抜きした。適切なアルキニル−トリメチルシラン（１．３−２．０同等物）を加え、その反応物を１−２４時間（ＴＬＣまたはＬＣＭＳによって完了するまで）Ｎ２下で８０°Ｃで加熱した。その反応物を室温に冷まし、酢酸エチル（またはジエチルエーテル）と水で希釈し、その後、セライトによってろ過した。水層を分離させ、酢酸エチル（またはジエチルエーテル）で抽出した。有機物を結合させ、乾燥させ、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、アルキニル複素環を得た。
注記：使用した代替的な塩基はＫ２ＣＯ３とＣｓＦを含む。使用した代替的なリガンドは、１，３−Ｂｉｓ（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾリウム塩化物およびＰｈ３Ｐを含む。使用した代替的な触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４とＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２を含む。使用した代替的な溶媒は、ＴＨＦとピロリジンを含む。使用した代替的な温度は、７０−１００°Ｃを含む。場合によっては、水（溶媒に対して１％ｖ／ｖ）を加えた。
代替的な手順は、とりわけヨード複素環を用いて使用された。適切なアルキニル−トリメチルシラン（２．１同等物）を、ＴＢＡＦ（２．０同等物、ＴＨＦ中０．５Ｍ）のガス抜きした溶液に加えた。５−３０分後、適切なハロ−複素環（１．０同等物）、ＣｕＩ（０．０５−０．３同等物）、および、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５−０．２同等物）を加えた。その反応物を２−２４時間（ＴＬＣまたはＬＣＭＳによって完了するまで）Ｎ２下で室温で攪拌し、その後、水で希釈し、適切な溶媒で抽出した。抽出物を結合させ、乾燥させ、ろ過し、濃縮し、および、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、アルキニル複素環を得た。
注記：使用した代替的な触媒は、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２を含む。使用した代替的な共溶媒は、トリエチルアミンとピロリジンを含む。ブロモ−複素環を使用すると、反応温度は増加した（８０−１２０°Ｃ）。
基本手順Ｃ：アルキニル−複素環の多成分クロスカップリング。
適切なアルキニル−複素環（１．０同等物）、アリール−またはヘテロアリール−ヨウ化物（３．０同等物）、アリール−またはヘテロアリール−ボロン酸（３．０同等物）、Ｋ２ＣＯ３（３．０ 同等物）、および、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）／水（２：１；５０ｍＬ／ｍｍｏｌ）の混合物を、３つの真空／Ｎ２サイクルでガス抜きし、その後、４５−５０°Ｃで加熱した。１０分後（または均質の場合）、ＤＭＦ中のＰｄ（ＰｈＣＮ）２Ｃｌ２（０．０１−０．０２同等物）の溶液を加えた（注記１）。その反応物を４−２４時間（ＴＬＣまたはＬＣＭＳによって完了するまで。注記２）４５−５０°Ｃで攪拌し、室温に冷まし、水でクエンチし、その後、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、塩水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望のテトラ−置換アルケンを得た。
注記１：場合によっては、Ｐｄ触媒を固体として加えた。他の例では、すべての化学物質を室温で単に混合し、ガス抜きし、その後、加熱した。さらに別の例では、ボロン酸をＤＭＦ／水溶液として最後に加えた。
注記２：アルキニル−複素環の不完全な変換が観察されると（特にオルト−置換されたアリール−ヨウ化物で）、さらなるアリールヨウ化物、アリールボロン酸、および、Ｋ２ＣＯ３（それぞれ１−３同等物）を加え、さらに８−２４時間加熱を続けた。場合によっては、これを複数回繰り返した。
基本手順Ｄ：アルキニル−複素環の代替的な多成分クロスカップリング。
工程１：ｂｉｓ（ジオキサボリル（ｄｉｏｘａｂｏｒｙｌ））−アルケンの形成。
適切なアルキニル−複素環（１．０同等物）、ｂｉｓ（ネオペンチルグリコラート（ｎｅｏｐｅｎｔｙｌｇｌｙｃｏｌａｔｏ））ジボロン（１．１−１．２同等物；注記１）、（η２−Ｃ２Ｈ４）Ｐｔ（ＰＰｈ３）２（０．０２同等物；注記２）、および、溶媒（２ｍＬ／ｍｍｏｌ；ジオキサンまたは２−ＭｅＴＨＦ；注記３）の溶液を３つの真空／Ｎ２サイクルでガス抜きし、その後、１−８時間（ＴＬＣまたはＬＣＭＳによって完了するまで）Ｎ２下で還流した（注記：４）。その反応物を室温まで冷まし、その後、ｉ）工程２に直接入るか、または、ｉｉ）濃縮して、未精製の残留物を得るか、または、ｉｉｉ）濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、純粋なｂｉｓ（ジオキサボリル）−アルケンを得た。
注記１：エチルのような小さなＲ２基により、ｂｉｓ（ピナコラート）ジボロンはより広く用いられた。
注記２：場合によっては、Ｐｔ触媒の０．００２−０．０５同等物を使用した。Ｐｔ（ＰＰｈ３）４は代替的な触媒である。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４を含むＰｔ（ＰＰｈ３）４は、代替的な触媒系である。
注記３：使用した代替的な溶媒は、ＤＭＥ、ＰｈＭｅ、または、ＤＭＡを含む。
注記４：使用した代替的な反応温度は８０−１２０°Ｃを含む。
工程２：ｂｉｓ（ジオキサボリル）−アルケンのクロスカップリング。
ｂｉｓ（ジオキサボリル）−アルケン（１．０ 同等物）、適切なアリール−、または、ヘテロアリール−ハロゲン化物（１．０同等物）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１同等物；注記１）、Ｃｓ２ＣＯ３（２同等物；注記２）、溶媒（４ｍＬ／ｍｍｏｌ；ジオキサンまたは２−ＭｅＴＨＦ；注記３＆４）、および、水（１％ｖ／ｖ；注記５）の混合物を、１−２４時間（ＴＬＣまたはＬＣＭＳによって完了するまで）Ｎ２下で（注記７）室温で（注記６）勢いよく攪拌した。その反応物をｉ）直接工程３に入れるか、あるいは、ｉｉ）１−アリール−２−ジオキサボリル−アルケンを単離させるように処理した。［反応物をエチルエーテル（または酢酸エチル）で希釈し、水で（１−３度）で洗浄した。水相をエチルエーテル（または酢酸エチル）で逆抽出した。抽出物を結合させ、乾燥させ、ろ過され、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した］。
注記１：場合によっては、Ｐｄ触媒０．０２−０．２同等物を使用した。使用した代替的な触媒はＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）を含む。
注記２：場合によっては、Ｃｓ２ＣＯ３の１．２−３同等物を使用した。
注記３：使用した代替的な溶媒は、ＤＭＥ、ＰｈＭｅ、ＤＭＡを含んでいる。
注記４：ｂｉｓ（ジオキサボリル）−アルケンを工程１からの溶液としてこの工程に持ち込むとき、溶媒（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）を加えて、溶媒の最終的な体積をおよそ４ｍＬ／ｍｍｏｌにした。
注記５：場合によっては、追加の水（溶媒に対して０．５−１％ｖ／ｖ）を加えた。他の例では、０．５−３％の水（溶媒に対するｖ／ｖ）を用いた。
注記６：一般にハロゲン化物がブロモまたはクロロであった場合、使用された代替的な反応温度は２０−７０°Ｃを含んでいる。
注記７：場合によっては、この反応を３つの真空／Ｎ２サイクルでガス抜きした。
工程３：１−アリール−２−ジオキサボリル−アルケンのクロスカップリング。
１−アリール−２−ジオキサボリル−アルケン（１．０同等物）、適切なアリール−またはヘテロアリール−ハロゲン化物（１．５同等物；注記：１）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１同等物；注記：２）、溶媒（４ｍＬ／ｍｍｏｌ：ジオキサンまたは２ＭｅＴＨＦ；注記：３＆４）、および、ＫＯＨ（４Ｍ、６同等物；注記：５）の混合物を、３つの真空／Ｎ２サイクルでガス抜きし、その後、１−２４時間（ＴＬＣまたはＬＣＭＳによって完了するまで）Ｎ２下で還流された（注記：６）。反応物を室温に冷まし、エチルエーテル（または酢酸エチル）で希釈し、水（１−３回）で洗浄した。水相をエチルエーテル（または酢酸エチル）で逆抽出した。抽出物を結合させ、乾燥させ、ろ過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望のテトラ置換アルケンを得た。
注記１：場合によっては、アリール−またはヘテロアリール−ハロゲン化物の１．２−２．５同等物を用いた。
注記２：場合によっては、Ｐｄ触媒の０．０２−０．２同等物を使用した。使用した代替的な触媒は、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４を含んでいる。
注記３：使用した代替的な溶媒は、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯを含んでいる。
注記４：１−アリール−２−ジオキサボリル−アルケンを工程２からこの工程に直接持ち込む場合、追加の溶媒またはＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２は加えなかった。アリール−またはヘテロアリール−ハロゲン化物とＫＯＨのみを加えた。
注記５：場合によっては、ＫＯＨの４−７同等物を使用して、ＫＯＨの水溶液は３−６Ｍであった。いくつかの化合物、とりわけ、高感度な機能性を備えた化合物については、ＫＯＨの代わりにＫ２ＣＯ３（６同等物、４Ｍ水性）を使用し、単独の溶媒、または、共溶媒（一般に、１：１；２−ＭｅＴＨＦ：ＤＭＳＯ）として、ＤＭＳＯを使用した。
注記６：使用した代替的な反応温度は７０−１２０°Ｃを含んでいる。
基本手順Ｅ：四置換−アルケン、アリール−、または、ヘテロアリール−アルデヒドのオレフィン化
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、１．１−１．４同等物）を、室温で適切なアリール−アルデヒド（１．０同等物）、トリエチルホスホノアセテート（１．１−１．５同等物；注記：１）、塩化リチウム（２．０同等物）、および、無水のアセトニトリル（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）の混合物に液滴で加えた。結果として生じた混合物を１−４時間（ＴＬＣまたはＬＣＭＳによって完了するまで。注記：２）撹拌し、濃縮し、その後、ｉ）シリカゲルクロマトグラフィーによって精製するか、または、ｉｉ）ジクロロメタン（または酢酸エチルまたはエーテル）中に再懸濁させ、水で洗浄し、塩水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮し、その後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望のアクリル酸エステルを得た。
注記１：場合によっては、代替的なホスホネート試薬を用いて所望のアルケンを得た。例えば、ｔｅｒｔ−ブチル ジエチルホスホノアセテート；ジエチル（（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）ホスホネート；ジエチル（シアノメチル）ホスホネート；ジエチル（ピリジン−２−イルメチル）ホスホネート。
注記２：代替的な反応条件：−７８°Ｃまたは０°ＣのＴＨＦ中のホスホネートの１−２同等物を、ｎ−ＢｕＬｉ、ｔ−ＢｕＯＫ、または、ＮａＨ（１−２同等物）で処理した。その後、アルデヒド（１同等物）を加え、ＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳによって完了するまで、−７８°Ｃ、０°Ｃ、または、室温で反応を続けた。
基本手順Ｆ：保護基の除去。
ＴＨＰの除去：変更形態Ｉ：ＨＣｌ（注記１）の溶液を、室温でエタノール（２−５ｍＬ／ｍｍｏｌ；注記２）中の保護複素環（１．０同等物）の溶液に加えた。混合物を２−２４時間（ＴＬＣまたはＬＣＭＳによって完了するまで）７０−９０°Ｃで加熱した。
変更形態ＩＩ：ジオキサン（４−１０ｍＬ／ｍｍｏｌ；注記３）中のＨＣｌの４Ｍ溶液を、室温で保護複素環（１．０同等物）に加えた。混合物を２−１８時間（ＴＬＣまたはＬＣＭＳによって完了するまで）５０−９０°Ｃ（注記４）で加熱した。
変更形態ＩＩＩ：トリフルオロ酢酸とジクロロメタン（１：１；４−１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で保護複素環（１．０同等物；注記５）に加えた。混合物を１−４時間（ＴＬＣまたはＬＣＭＳによって完了するまで）室温で撹拌した。
それぞれの変更形態（注記６）について、反応物を室温に冷まし、その後、ｉ）単に濃縮し、または、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し（１−３回）、乾燥させ、ろ過し、濃縮した。未精製の生成物をその後、ｉ）次の工程に直接進め、あるいは、ｉｉ）シリカゲルクロマトグラフィーまたは逆相ＨＰＬＣによって精製した。
注記１：最も一般には、ジエチルエーテル中の２Ｍ ＨＣｌとエタノール中の１．２５Ｍ ＨＣｌを用いて、ＨＣｌ溶液の体積は溶媒の体積の１０％であった。
注記２：いくつかの例においては、メタノールまたはイソプロパノールを用いた。
注記３：いくつかの例では、４Ｍ ＨＣｌ溶液を水で２Ｍに希釈した。
注記４：使用した代替的な反応温度は５０−１００°Ｃを含んでいる。
注記５：いくつかの例では、保護された複素環は、ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液に加えた。
注記６：保護複素環がｔ−ブチルエステルを包含していた場合、変更形態Ｉはエチルエステルをもたらし、変更形態ＩＩとＩＩＩはカルボン酸をもたらした。
トリチルの除去：２−８時間、室温でＴＦＡ／ＤＣＭ（１：２）
ＢＯＣの除去：０．５−４時間、室温でＴＦＡ／ＤＣＭ（１：４）
他の保護基（アセチル、ＭＯＭ、ＳＥＭ）を標準条件下で除去した。
基本手順Ｇ：アクリル酸へのアクリル酸エステルの加水分解
ＬｉＯＨ（１０同等物；注記１）の２Ｍ水溶液を、室温でエタノール／テトラヒドロフラン（１：１、１０ｍＬ／ｍｍｏｌ；注記２）中の適切なエステル（１．０同等物）の溶液に加え、混合物を４−２４時間（ＴＬＣまたはＬＣＭＳによって完了するまで）撹拌した。ＨＣｌ（水性の１Ｍ）の溶液をｐＨが３になるまで加えた（注記：３）。混合物を水溶液で希釈し、酢酸エチル（またはジクロロメタンまたはエーテル）で抽出した。有機層を水で洗浄し、塩水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーまたは逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望のアクリル酸を得た。
注記１：いくつかの例においては、ＬｉＯＨの２．０−３０の同等物を使用した。いくつかの例では、ＬｉＯＨを最小量の水に溶かした。いくつかの例においては、ＮａＯＨまたはＫＯＨを使用した。
注記２：いくつかの例では、単一の溶媒（エタノール、ジオキサン、または、テトラヒドロフラン）を使用した。
注記３：代替的な精密検査手順は、以下のものを含めて使用された： ｉ）水性のＨＣｌの代わりにｓａｔ’ｄ ＮＨ４Ｃｌの使用、および、ｉｉ）酸によるクエンチの前に回転蒸発による有機溶媒の除去。
＜実施例１＞ （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（４−シアノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−シクロブチル−２−フェニルビニル）フェニル）アクリル酸
工程１：（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−１−（４−シアノ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−シクロブチル−２−フェニルビニル）フェニル）アクリレート
５−（シクロブチルエチニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル（２０１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、中間物２４）、（Ｅ）−（４−（３−エトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェニル）ボロン酸（４４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼン（０．２０ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、および、ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（２：１、３３ｍＬ）の溶液を、３つの真空／Ｎ２サイクルでガス抜きし、その後、Ｐｄ（ＰｈＣＮ）２Ｃｌ２（５．２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６時間の５０°Ｃで加熱し、室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（〜１００ｍＬ）で希釈した。この混合物を水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０％−２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−１−（４−シアノ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−シクロブチル−２−フェニルビニル）フェニル）アクリレート（２７０ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、２Ｈ）、７．３４−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．１８（ｍ、３Ｈ）、７．００（ｄ、２Ｈ）、６．４４（ｄ、１Ｈ）、５．９８（ｄ、１Ｈ）、４．１３（ｑ、２Ｈ）、３．９４−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．８２−３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．２９−３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．４７−２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．１０−２．００（ｍ、２Ｈ）、１．９４−１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．７０−１．５１（ｍ、４Ｈ）、１．４０−１．３０（ｍ、１Ｈ）、１．２１（ｔ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４７４［（Ｍ−ＴＨＰ＋Ｈ）＋Ｈ］＋。
工程２：（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（４−シアノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−シクロブチル−２−フェニルビニル）フェニル）アクリル酸
ジエチルエーテル（０．７０ｍＬ）中のＨＣｌの２Ｍ溶液を、ＥｔＯＨ（７ｍＬ）中の（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−１−（４−シアノ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−シクロブチル−２−フェニルビニル）フェニル）アクリレート（２７０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）に加えた。その溶液を７５分間７０°Ｃで加熱し、室温に冷まし、濃縮し、真空下で乾燥させた。この未精製の材料に、ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）、および、２Ｍ ＬｉＯＨ（２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じた混合物を、５．５時間室温で撹拌し、その後、さらなる２Ｍ ＬｉＯＨ（０．６ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をさらに１．５時間攪拌し、ＥｔＯＡｃと水で希釈し、その後、１Ｍ ＨＣｌでｐＨが５になるまで酸性化した。層を分離し、ＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、白い固体（１０５ｍｇ）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．７３（ｂｓ、１Ｈ）、１２．２８（ｂｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）、７．４１−７．２７（ｍ、５Ｈ）、７．２４−７．１８（ｍ、３Ｈ）、７．００（ｄ、２Ｈ）、６．３４（ｄ、１Ｈ）、３．２９−３．１８（ｍ、１Ｈ）、１．９０−１．４９（ｍ、５Ｈ）、１．４０−１．３１（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
表８の実施例を、基本手順Ｃ、Ｆ（随意に）およびＧに従って、アルキン中間物から調製した。アルキン中間物は、ｉ）本明細書に記載されているか、あるいは、ｉｉ）基本手順Ａ（随意に）およびＢに従って、既知のまたは市販のハロ−複素環から調製した。
＜実施例３６＞ （Ｅ）−３−（５−（（Ｚ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）ピリジン−２−イル）アクリル酸
工程１：（Ｚ）−５−（１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−シクロブチル−２−フェニルビニル）−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
基本手順Ｃに従って、表題化合物を、５−（シクロブチルエチニル）−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間物１４）、ヨードベンゼン、および（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−３−イル）ボロン酸から調製した。ＬＣＭＳ：５２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（Ｚ）−５−（２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）ピコリンアルデヒド（ｐｉｃｏｌｉｎａｌｄｅｈｙｄｅ）
（Ｚ）−５−（１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−シクロブチル−２−フェニルビニル）−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（０．５ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）をジオキサン（２．５ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌに懸濁し、水（２．５ｍＬ）で希釈した。この混合物を４時間８０°Ｃで加熱し、室温に冷まし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。未精製の生成物をシリカゲルカラム（０−５０％のヘキサン酢酸エチル）上で精製して、黄色の膜として表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：（Ｅ）−エチル３−（５−（（Ｚ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）ピリジン−２−イル）アクリレート
純粋な（Ｎｅａｔ）ＤＢＵ（０．１１ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌを、（Ｚ）−５−（２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）ピコリンアルデヒド（０．１３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、トリエチルホスホノアセテート（０．１６ｍＬ、０．７８５ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（０．０５６ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、および、無水のアセトニトリル（３．３ｍＬ）の混合物に液滴で加えた。結果として生じた混合物を３０分間室温で撹拌し、濃縮し、ＤＣＭ中で再懸濁し、水で洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ：４６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：（Ｅ）−３−（５−（（Ｚ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）ピリジン−２−イル）アクリル酸
ＬｉＯＨ（０．８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）の２Ｍ水溶液を、ＴＨＦ−ＥｔＯＨ（１：１、６．４ｍＬ）中の（Ｅ）−エチル３−（５−（（Ｚ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）ピリジン−２−イル）アクリレート（０．１５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。結果として生じた混合物を６時間撹拌し、その後、ｐＨが３になるまで、１Ｎの水性のＨＣｌでクエンチした。この混合物を水で希釈し、その後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。未精製の生成物をエチルエーテル（３ｍＬ）中に溶かし、その後、ＨＣｌ（０．５ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中の２Ｍ溶液）を加えた。超音波処理の数分後に、固体をろ過し、乾燥させて、ＨＣｌ塩として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．６５（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、１Ｈ）、７．４６−７．３３（ｍ、３Ｈ）、７．３０−７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．２０−７．１０（ｍ、３Ｈ）、６．６６（ｄ、１Ｈ）、３．４７−３．３５（ｍ、１Ｈ）、１．８８−１．７５（ｍ、４Ｈ）、１．６５−１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．３９−１．３３（ｍ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ：４４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
表９の実施例は、実施例３６について概説された手順、または、基本手順Ｃ、Ｅ、Ｆ、および、Ｇ（随意に）で概説された手順にしたがって、適切なボロン酸とホスホネートから調製した。
＜実施例４０＞ （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−シアノフェニル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸
工程１：（Ｚ）−４−（２−シクロブチル−２−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン（ｄｉｏｘａｂｏｒｉｎａｎ）−２−イル）−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）ベンズアルデヒド
５−（シクロブチルエチニル）−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１．１９ｇ、４．０ｍｍｏｌ、中間物１４）、ｂｉｓ（ネオペンチルグリコラート）ジボロン（０．９４ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｔ（ＰＰｈ３）４（０．１０ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、および、２−メチルテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）の溶液を、３つの真空／Ｎ２サイクルでガス抜きし、３．５時間Ｎ２下で８５°Ｃで加熱し、その後、室温に冷ました。４−ヨードベンズアルデヒド（０．９４５ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．７ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、および、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．２５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で勢いよく攪拌した。１．５時間後、水（０．０８ ｍＬ、０．５％ｖ／ｖ）を加えた。さらに１５時間後、反応物をエーテル（２５ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ）で洗浄した。水性の洗浄物をエチルエーテル（４０ｍＬ）で抽出した。抽出物を結合させ、乾燥させ、ろ過し、濃縮し、その後、、シリカゲルクロマトグラフィー（１：０→３：２；ヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、位置異性体の混合物として、（Ｚ）−４−（２−シクロブチル−２−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）ベンズアルデヒドを得た。主な位置異性体のデータ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９５（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．３７−７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．１７（ｄｄ、１Ｈ）、５．７９（ｄｄ、１Ｈ）、３．９２−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．７７−３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、４Ｈ）、３．１８−３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．３２−２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．１８−２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．０５−１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．９２−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．６０（ｍ、３Ｈ）、１．６０−１．４８（２Ｈ）、０．８６（ｓ、６Ｈ）
工程２：（Ｅ）−３−クロロ−４−（１−シクロブチル−２−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−ホルミルフェニル）ビニル）ベンゾニトリル
（Ｚ）−４−（２−シクロブチル−２−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）ベンズアルデヒド（３０３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−３−クロロベンゾニトリル（１９６ ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４９ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、２−メチルＴＨＦ（１．２ｍＬ）、ＤＭＳＯ（１．２ｍＬ）、および、４Ｍの水溶性のＫ２ＣＯ３（０．９ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）の混合物を、３つの真空／Ｎ２サイクルでガス抜きし、２．５時間８５°Ｃで加熱した。その反応物を室温に冷まし、Ｅｔ２Ｏで希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。それぞれの水層をＥｔ２Ｏで逆抽出した。結合したＥｔ２Ｏ抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０％−２５％ ＥｔＯＡＣ）によって精製して、黄色の気泡（１７１ｍｇ）として、（Ｅ）−３−クロロ−４−（１−シクロブチル−２−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−ホルミルフェニル）ビニル）ベンゾニトリルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８１（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、１Ｈ）、７．８２−７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．６４−７．５８（ｍ、４Ｈ）、７．４２−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、２Ｈ）、５．８０（ｄ、１Ｈ）、３．９１−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．７７−３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．４９−３．３８（ｍ、１Ｈ）、２．３４−２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．０６−１．９１（ｍ、３Ｈ）、１．９０−１．７８（ｍ、３Ｈ）、１．６９−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．６０−１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．４５−１．３４（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：５４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−シアノフェニル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリレート
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．０７０ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−３−クロロ−４−（１−シクロブチル−２−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−ホルミルフェニル）ビニル）ベンゾニトリル（１６７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、トリエチルホスホノアセテート（０．１２ ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（３１ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、および、アセトニトリル（１．５ｍＬ）の混合物に液滴で加えた。その反応物を３時間室温で攪拌し、ＤＣＭで希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、その後、塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。それぞれの水層をＤＣＭで逆抽出した。結合したＤＣＭ抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０％−２０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、灰白色の固体（１４２ｍｇ）として、（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−シアノフェニル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリレートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．００（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、２Ｈ）、７．６２−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．４８−７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．３９−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、２Ｈ）、６．４７（ｄ、１Ｈ）、５．８１（ｄ、１Ｈ）、４．１３（ｑ、２Ｈ）、３．９１−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．７８−３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．４６−３．３４（ｍ、１Ｈ）、２．３５−２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．０６−１．９１（ｍ、３Ｈ）、１．８７−１．７７（ｍ、３Ｈ）、１．６７−１．５１（ｍ、４Ｈ）、１．４４−１．３３（ｍ、１Ｈ）、１．２１（ｔ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：６１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−シアノフェニル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸
ジエチルエーテル（０．３２ｍＬ）中のＨＣｌの２Ｍ溶液を、（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−シアノフェニル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリレート（１３８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とエタノール（３．２ｍＬ）の溶液に加えた。その反応物を２４．５時間７０°Ｃで加熱し、室温に冷まし、濃縮し、真空下で乾燥させた。この未精製材料に、ＴＨＦ（１ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）、および、２Ｍ ＬｉＯＨ（０．６ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じた混合物を５時間室温で撹拌し、ＥｔＯＡｃと水で希釈し、その後、１Ｍ ＨＣｌで、ｐＨが２になるまで酸性化した。層を分離し、ＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、灰白色の固体（３９ｍｇ）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．６４（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、１Ｈ）、７．５９−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｄｄ、１Ｈ）、７．４３−７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．２７（ｄｄ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、２Ｈ）、６．３７（ｄ、１Ｈ）、３．４８−３．３７（ｍ、１Ｈ）、１．９０−１．７５（ｍ、３Ｈ）、１．６９−１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．４４−１．３３（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：４９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
表１０の実施例は、基本手順Ｄ、Ｅ、Ｆ（随意に）およびＧに従って、アルキン中間物から調製した。アルキン中間物は、ｉ）本明細書に記載されているか、あるいは、ｉｉ）基本手順Ａ（随意に）およびＢに従って、既知のまたは市販のハロ−複素環から調製した。
＜実施例１１２＞ （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸
工程１：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（（Ｚ）−２−シクロブチル−２−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリレート
５−（シクロブチルエチニル）−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（３．５１ｇ、１１．８ｍｍｏｌ；中間物１４）、ｂｉｓ（ネオペンチルグリコラート）ジボロン（２．８１ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、エチレンビス（トリフェニルホスフィン）白金（１７６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、および、無水のジオキサン（２３．５ｍＬ）の溶液を、３つの真空／Ｎ２サイクルでガス抜きし、その後、３．５時間１００°Ｃで加熱した。さらなるｂｉｓ（ネオペンチルグリコラート）ジボロン（２６９ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１．５時間１００°Ｃで加熱し、その後、室温に冷ました。（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−ヨードフェニル）アクリレート（３．９２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ；中間物４５）、Ｃｓ２ＣＯ３（７．６７ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（８３１ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２３．５ｍＬ）、および、水（０．４７ｍＬ）を加えた。その反応物を３つの真空／Ｎ２サイクルでガス抜きし、３時間室温で攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、その後、塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。それぞれの水層をＥｔＯＡｃで逆抽出し、結合した有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０％−１２％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、位置異性体の混合物として、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（（Ｚ）−２−シクロブチル−２−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリレートを得た。主な位置異性体のデータ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．１７−７．１２（ｍ、３Ｈ）、６．４４（ｄ、１Ｈ）、５．７８（ｄ、１Ｈ）、３．９２−３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．７７−３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、４Ｈ）、３．１５−３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．３２−２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．１６−１．９０（ｍ、４Ｈ）、１．９０−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．６０（ｍ、３Ｈ）、１．６０−１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、０．８６（ｓ、６Ｈ）．
工程２：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）ビニル）フェニル）アクリレート
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（（Ｚ）−２−シクロブチル−２−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリレート（２．０４ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−メトキシ−４−メチルピリジン（１．３４ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２３４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、２−メチルＴＨＦ（１３ｍＬ）、および、４Ｍの水溶性のＫＯＨ（４．７ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）の混合液を、３つの真空／Ｎ２サイクルでガス抜きし、その後、８時間８５°Ｃで加熱した。その反応物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、その後、塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。それぞれの水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で逆抽出し、結合した有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％−２．５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色気泡（９６４ｍｇ）として、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）ビニル）フェニル）アクリレートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｂｓ、１Ｈ）、７．３９−７．３３（ｍ、４Ｈ）、６．９７（ｄ、２Ｈ）、６．５７（ｓ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、１Ｈ）、５．４９（ｄ、１Ｈ）、３．９２−３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．７７−３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．４３−３．３３（ｍ、１Ｈ）、２．３４−２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、２．０６−１．９１（ｍ、３Ｈ）、１．９１−１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．６７（ｍ、３Ｈ）、１．６１−１．５１（ｍ、４Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）．ＬＣＭＳ：６２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）ビニル）フェニル）アクリレート（４８０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、室温でＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１、７．５ ｍＬ）の溶液に少量ずつ加えた。その反応物を６時間室温で攪拌し、濃縮し（１０°Ｃのバスで回転蒸発させ）、その後、真空下で乾燥させた。未精製の生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、黄色の固体（２７９ｍｇ）として、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．６１（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｂｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、１Ｈ）、７．４３−７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．２６（ｄｄ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、２Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、６．３６（ｄ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．４６−３．３５（ｍ、１Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、１．９２−１．７０（ｍ、３Ｈ）、１．６８−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．４３−１．３４（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：４８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
表１１の実施例は、基本手順Ｄ、Ｆ（随意に）、および、Ｇ（随意に）に従って、アルキン中間物およびアクリル酸エステル中間物から調製した。アルキン中間物は、ｉ）本明細書に記載されているか、あるいは、ｉｉ）基本手順Ａ（随意に）およびＢにしたがって、既知のまたは市販のハロ−複素環から調製した。アクリル酸エステル中間物は本明細書に記載されている。
中間物５６ （Ｅ）−４−（２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）ベンズアルデヒド
表題化合物は、基本手順Ｃに従って、中間物１４、（４−ホルミルフェニル）ボロン酸、および、ヨードベンゼンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．７８（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、２Ｈ）、７．３７（ｄｄ、１Ｈ）、７．２８−７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．１９−７．１２（ｍ、５Ｈ）、５．７９（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、２．３５−２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．０６−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．９０−１．７０（ｍ、５Ｈ）、１．６７−１．５０（ｍ、３Ｈ）、１．４０−１．３０（ｍ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ：３９７［（Ｍ＋Ｈ−ＴＨＰ）＋Ｈ］＋。
中間物５７ （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）アクリロニトリル
表題化合物は、基本手順Ｅに従って、中間物５６とジエチル（シアノメチル）ホスホネートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７５（ｄｄ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、１Ｈ）、７．３０−７．２２（ｍ、４Ｈ）、７．２０−７．１２（ｍ、３Ｈ）、６．９６（ｄ、２Ｈ）、６．２６（ｄ、１Ｈ）、５．８０（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．３８（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．０６−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．９０−１．７０（ｍ、５Ｈ）、１．６７−１．５０（ｍ、３Ｈ）、１．４０−１．３０（ｍ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ：５０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間物５８ （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）アクリル酸
表題化合物は、基本手順ＣおよびＧに従って、中間物１４から調製した。ＬＣＭＳ：５２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
＜実施例１７０＞ ５−（（Ｅ）−１−（４−（（Ｅ）−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビニル）フェニル）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ブト−１−エン−１−イル）−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール
工程１：（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブト−１−エン−１−イル）フェニル）アクリロニトリル
表題化合物は、基本手順ＤおよびＥに従って、中間物１６から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．６４−７．６０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．４９−７．４３（ｄ、１Ｈ）、７．４１−７．３２（ｍ、５Ｈ）、７．１７−７．１１（ｄｔ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、２Ｈ）、６．３０（ｄ、１Ｈ）、５．７９（ｄ、１Ｈ）、３．９２−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．７８−３．６８（ｍ、１Ｈ）、２．４１−２．２１（ｍ、３Ｈ）、２．０６−１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．６１−１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．８９（ｔ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４４６［（Ｍ−ＴＨＰ＋Ｈ）＋Ｈ］＋。
工程２：５−（（Ｅ）−１−（４−（（Ｅ）−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビニル）フェニル）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ブト−１−エン−１−イル）−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
磁気撹拌バーを装備した４０ｍＬのバイアルを、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブト−１−エン−１−イル）フェニル）アクリロニトリル（１９２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ジ−ｎ−ブチルチンオキシド（９０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、および、無水のトルエン（２ｍＬ）で満たした。この混合物を３つの真空／Ｎ２サイクルでガス抜きし、トリメチルシリルアジド（４８１μＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じた混合物を１時間１１０°Ｃで加熱した。反応の完了後、未精製材料をシリカゲルカラムに注ぎ、ＤＣＭ中の０−２５％酢酸エチル／ヘキサンで、その後、０−２０％メタノールで溶出して、表題化合物（１３６ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．６２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．４９−７．３４（ｍ、６Ｈ）、７．２１−７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．９９（ｄ、２Ｈ）、５．８０（ｄ、１Ｈ）、３．９２−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．７５−３．６８（ｍ、１Ｈ）、２．４０−２．２２（ｍ、３Ｈ）、２．０５−１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．６０−１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｔ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４８９［（Ｍ−ＴＨＰ＋Ｈ）＋Ｈ］＋。
工程３：５−（（Ｅ）−１−（４−（（Ｅ）−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビニル）フェニル）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ブト−１−エン−１−イル）−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール
表題化合物は、基本手順Ｆに従って、５−（（Ｅ）−１−（４−（（Ｅ）−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビニル）フェニル）−２−フェニルブト−１−エン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．６３（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．５４−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、２Ｈ）、７．３９−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｄｄ、１Ｈ）、７．２０−７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｄ、２Ｈ）、２．３９（ｑ、２Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
表１２の実施例は、実施例１７０について概説された手順に従って調製した（工程３、随意）。
＜実施例１７９＞ （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブト−１−エン−１−イル）フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−アクリルアミド
工程１：（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブト−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸
表題化合物は、基本手順Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧに従って、５−ブロモインダゾールから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．２８（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．４７−７．３６（ｍ、５Ｈ）、７．３５−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．２３（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、２Ｈ）、６．４０（ｄ、１Ｈ）、５．８６（ｄｄ、１Ｈ）、３．９１−３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．７４−３．７１（ｍ、１Ｈ）、２．４４−２．３３（ｍ、３Ｈ）、２．０６−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．６０−１．５９（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ）．ＬＣＭＳ：４４７［（Ｍ−ＴＨＰ＋Ｈ）＋Ｈ］＋。
工程２：（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブト−１−エン−１−イル）フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−アクリルアミド
磁気撹拌バーを装備した２０ｍＬのバイアルを、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブト−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸（０．２０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、エタノールアミン（４５μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０５μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）、および、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）で満たした。ＨＡＴＵ（２１５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、結果として生じた混合物を２．５時間室温で撹拌し、その後、逆相ＨＰＬＣによって直接精製した。この材料とＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の１．２５Ｎ ＨＣｌの溶液を３０分間８０°Ｃで加熱し、室温に冷まし、水で希釈し、その後、酢酸エチルで抽出した。結合した有機層を水で洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。未精製の生成物をシリカゲルカラム上で精製し、ヘキサン中の１００％酢酸エチルで溶出して、白い固体（３６ｍｇ）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．１０（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｔ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．３７−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．１８（ｍ、４Ｈ）、７．１６−７．１０（ｄｔ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、２Ｈ）、６．５０（ｄ、１Ｈ）、４．６８（ｔ、１Ｈ）、３．４１（ｑ、２Ｈ）、３．１８（ｑ、２Ｈ）、２．３８（ｑ、２Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
＜実施例１８０＞ （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−２−シクロブチル−２−（４−メチルチオフェン−３−イル）ビニル）フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−アクリルアミド
工程１：（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−２−シクロブチル−２−（４−メチルチオフェン−３−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸
表題化合物は、基本手順Ｄ、Ｅ、および、Ｇに従って、中間物１５から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．２５（ｓ、１Ｈ）、９．４３（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、７．３６−７．２８（ｍ、４Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、２Ｈ）、６．３５（ｄ、１Ｈ）、３．３７（ｍ、１Ｈ）、２．００（ｍ、１Ｈ）および１．９７（ｓ、３Ｈ）、１．８１−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｍ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ：４５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−２−シクロブチル−２−（４−メチルチオフェン−３−イル）ビニル）フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−アクリルアミド
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−２−シクロブチル−２−（４−メチルチオフェン−３−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸（１９７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、エタノールアミン（５１ｕＬ、０．８６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２４５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１９ｕＬ、０．８６ｍｍｏｌ）、および、ＤＭＦ（４．３ｍＬ）の混合物を室温で一晩中撹拌した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣによって直接精製して、浅黄色固体として、１１３ｍｇの（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−２−シクロブチル−２−（４−メチルチオフェン−３−イル）ビニル）フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−アクリルアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４３（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）、８．０１（ｔ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．３１−７．２１（ｍ、５Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、２Ｈ）、６．５１（ｄ、１Ｈ）、３．４３−３．３２（ｍ、３Ｈ）、３．２０（ｑ、２Ｈ）、２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）、１．８２−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｍ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ：５０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
表１３の実施例は、実施例１７９と１８０について概説された手順に従って調製した。
＜実施例１９２＞ （２−（（Ｅ）−４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）スチリル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル）メタノール
表題化合物を実施例１８８の精製中に単離した。ＬＣＭＳ：４９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
＜実施例１９３＞ （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）ビニル）フェニル）アクリル酸
工程１：（（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２−（メチルチオ）フェニル）ビニル）フェニル）アクリレート
表題化合物は基本手順Ｃに従って、中間物３１、２−ヨードチオアニソール（ｉｏｄｏｔｈｉｏａｎｉｓｏｌｅ）、および、（Ｅ）−（４−（３−エトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェニル）ボロン酸から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｍ、１Ｈ）、７．０８−６．９８（ｍ、４Ｈ）、６．４４（ｄ、１Ｈ）、５．７８（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｑ、２Ｈ）、３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．０５−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．５８−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｍ、１Ｈ）、１．２０（ｔ、３Ｈ）、０．６０（ｍ、２Ｈ）、０．３１（ｍ、１Ｈ）、０．１１（ｍ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ：５８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）ビニル）フェニル）アクリレート
ペルオキシ一硫酸カリウム（６５０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を、室温で、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１：１、３ｍＬ）中の（（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２−（メチルチオ）フェニル）ビニル）フェニル）アクリレート（１１５ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）のスラリーに加え、その反応物を一晩中撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、所望の化合物（１０６ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．８２−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．４２−７．３２（ｍ、３Ｈ）、６．９８（ｄ、２Ｈ）、６．４４（ｄ、１Ｈ）、５．７９（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｑ、２Ｈ）、３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．１０−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．８１−１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．６０−１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｔ、３Ｈ）、０．６５−０．５２（ｍ、２Ｈ）、０．２５（ｍ、１Ｈ）、０．１３（ｍ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ：６１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）ビニル）フェニル）アクリル酸
表題化合物は、基本手順ＦおよびＧに従って、（（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）ビニル）フェニル）アクリレートを調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５９（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．５５−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．４６−７．３３（ｍ、５Ｈ）、６．９９（ｄ、２Ｈ）、６．３４（ｄ、１Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）、１．６９（ｍ、１Ｈ）、０．７０−０．５２（ｍ、２Ｈ）、０．３０−０．２０（ｍ、１Ｈ）、０．１５−０．０８（ｍ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ：５０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
表１４の実施例は、実施例１９３について概説された手順に従って調製した。
＜実施例１９８＞ （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２−メチル−４−（メチルスルフィニル）フェニル）ビニル）フェニル）アクリル酸
工程１：（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２−メチル−４−（メチルチオ）フェニル）ビニル）フェニル）アクリレート
表題化合物は実施例７２の調製での中間物であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．３９−７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．１１（ｄ、１Ｈ）、７．０３（ｄｄ、１Ｈ）、６．９９−６．９４（ｍ、３Ｈ）、６．４５（ｄ、１Ｈ）、５．８０（ｄ、１Ｈ）、４．１３（ｑ、２Ｈ）、３．９２−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．７７−３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．３０（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．３４−２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、２．０６−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．８９−１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．６６（ｍ、３Ｈ）、１．６６−１．５０（ｍ、４Ｈ）、１．３９−１．３０（ｍ、１Ｈ）、１．２１（ｔ、３Ｈ）．ＬＣＭＳ：６１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２−メチル−４−（メチルスルフィニル）フェニル）ビニル）フェニル）アクリレート
テトラヒドロフラン（１．１ｍＬ）と（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２−メチル−４−（メチルチオ）フェニル）ビニル）フェニル）アクリレート（１９０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、室温で水（０．５５ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム溶液（１０３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）に加えた。その反応物を２１．５時間室温で攪拌し、その後、５．５時間４０°Ｃで加熱した。追加の過ヨウ素酸ナトリウム（６７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３時間４０°Ｃで加熱し、室温に冷まし、その後、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水（３０ｍＬ）で、その後、塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。それぞれの水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で逆抽出し、結合した有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％−７０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白い気泡（８５ｍｇ）として、（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２−メチル−４−（メチルスルフィニル）フェニル）ビニル）フェニル）アクリレートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）、７．５１−７．３５（ｍ、７Ｈ）、６．９５（ｄ、２Ｈ）、６．４４（ｄ、１Ｈ）、５．８１（ｄ、１Ｈ）、４．１２（ｑ、２Ｈ）、３．９２−３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．７８−３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．３６（ｍ、１Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、２．３４−２．２０（ｍ、４Ｈ）、２．０６−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．９１−１．６８（ｍ、４Ｈ）、１．６５−１．５２（ｍ、４Ｈ）、１．４２−１．３２（ｍ、１Ｈ）、１．２１（ｔ、３Ｈ）．
工程３：（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２−メチル−４−（メチルスルフィニル）フェニル）ビニル）フェニル）アクリル酸
表題化合物は、基本手順ＦとＧに従って、（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２−メチル−４−（メチルスルフィニル）フェニル）ビニル）フェニル）アクリレートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．６０（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．２４（ｄｄ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ）、６．９９−６．９３（ｍ、３Ｈ）、６．３５（ｄ、１Ｈ）、３．３７（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、１．９４−１．６８（ｍ、３Ｈ）、１．６５−１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．４２−１．３０（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：５１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
＜実施例１９９＞ （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブト−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸
工程１：（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブト−１−エン−１−イル）フェニル）アクリレート
表題化合物は基本手順Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、および、Ｆに従って、５−ブロモインダゾールから調製した。ＬＣＭＳ：４７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブト−１−エン−１−イル）フェニル）アクリレート、および、（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ブト−１−エン−１−イル）フェニル）アクリレート
ＤＭＦ（７ｍＬ）中の（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブト−１−エン−１−イル）フェニル）アクリレート（４９４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、エチレンカーボネート（４５７ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）、および、炭酸セシウム（６７８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間９０°Ｃで加熱し、室温に冷まし、その後、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏで希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。結合した有機層を塩水（２ｘ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで精製して、２８０ｍｇの（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブト−１−エン−１−イル）フェニル）アクリレート（最も極性の低い化合物）：ＬＣＭＳ：５１９（Ｍ＋Ｈ）＋と、１３８ｍｇの（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ブト−１−エン−１−イル）フェニル）アクリレート（極性の高い化合物）；ＬＣＭＳ：５１９（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
工程３：（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブト−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸
表題化合物は、基本手順Ｇに従って、（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブト−１−エン−１−イル）フェニル）アクリレートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．７７−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．３７−７．２８（ｍ、５Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、７．１４（ｔｄ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、２Ｈ）、６．３５（ｄ、１Ｈ）、４．４３（ｔ、２Ｈ）、３．８１（ｔ、２Ｈ）、２．４８（ｑ、２Ｈ）、０．９１（ｔ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
＜実施例２００＞ （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ブト−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸
表題化合物は、基本手順Ｇに従って、（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ブト−１−エン−１−イル）フェニル）アクリレートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、１Ｈ）、７．４２−７．３１（ｍ、５Ｈ）、７．１２（ｔｄ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、２Ｈ）、６．３５（ｄ、１Ｈ）、４．４５（ｔ、２Ｈ）、３．８７（ｔ、２Ｈ）、２．４４（ｑ、２Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
表１５の実施例は、基本手順ＣおよびＦ、その後、実施例１９９の工程２と３に従って、中間物１４から調製した。
＜実施例２０２＞ ３−（（Ｅ）−４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）スチリル）−１，２，４−オキサジアゾール（ｏｘａｄｉａｚｏｌ）−５（４Ｈ）−オン
工程１：（１Ｚ，２Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）−Ｎ’−ヒドロキシアクリルイミドアミド（ｈｙｄｒｏｘｙａｃｒｙｌｉｍｉｄａｍｉｄｅ）
エタノール（２５ｍＬ）中の中間物５７（２．６２ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン（０．５２ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ、水の５０重量％）の混合物を４時間逆流で加熱した。エタノールを減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムで精製して、浅黄色気泡として表題化合物（１．８３ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．６４（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、１Ｈ）、７．２９−７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．０５（ｍ、５Ｈ）、６．８９−６．８１（ｍ、３Ｈ）、６．２０（ｄ、１Ｈ）、５．７７（ｍ、１Ｈ）、５．４７（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．３４（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．０６−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．９０−１．７０（ｍ、５Ｈ）、１．６７−１．５０（ｍ、３Ｈ）、１．４０−１．３０（ｍ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ：５３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：３−（（Ｅ）−４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）スチリル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
無水のＴＨＦ（１７ｍＬ）中の（１Ｚ，２Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）−Ｎ’−ヒドロキシアクリルイミドアミド（９７５ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）とカルボニルジイミダゾール（４４５ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＢＵ（０．８２ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じた溶液を室温で一晩中攪拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、洗浄した（２×５０ｍＬＨ２Ｏ、５０ｍＬ塩水）。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で逆抽出した。結合した有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラム上で精製して、浅黄色固体として表題化合物（１．００ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．６０（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、１Ｈ）、７．２９−７．２２（ｍ、４Ｈ）、７．２２−７．１２（ｍ、４Ｈ）、６．９７（ｄ、２Ｈ）、６．７７（ｄ、１Ｈ）、５．８０（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．３８（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．０８−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．９０−１．７０（ｍ、５Ｈ）、１．６７−１．５２（ｍ、３Ｈ）、１．４０−１．３０（ｍ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ：５６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：３−（（Ｅ）−４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）スチリル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
表題化合物は、基本手順Ｆに従って、３−（（Ｅ）−４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）スチリル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．６０（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、１Ｈ）、７．３３−７．２３（ｍ、５Ｈ）、７．１８−７．１２（ｍ、４Ｈ）、６．９６（ｄ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、１．８７−１．７５（ｍ、４Ｈ）、１．６７−１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．４０−１．３２（ｍ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ：４７７（Ｍ−Ｈ）−。
＜実施例２７６＞ ３−（（Ｅ）−４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）スチリル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
工程１：（Ｅ）−４−（２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）ベンズアルデヒド
表題化合物は、基本手順Ｄに従って、中間物１４、１−ブロモ−２−クロロ−４−メトキシベンゼン、および、４−ヨードベンズアルデヒドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８０（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．６０−７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．３９−７．７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．１９（ｍ、３Ｈ）、６．９９（ｄ、１Ｈ）、６．８６（ｄｄ、１Ｈ）、５．８０（ｄ、１Ｈ）、３．９２−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．７６−３．６８（ｍ、４Ｈ）、３．４２−３．３３（ｍ、１Ｈ）、２．３２−２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．０７−１．９１（ｍ、３Ｈ）、１．９０−１．７５（ｍ、３Ｈ）、１．７４−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．４３−１．３３（ｍ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ：５４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリロニトリル
表題化合物は、基本手順Ｅに従って、（Ｅ）−４−（２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）ベンズアルデヒドと、ジエチル（シアノメチル）ホスホネートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．３６−７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．２２−７．１８（ｄｄ、１Ｈ）、７．０５−７．０１（ｄ、２Ｈ）、６．９７−６．９４（ｍ、１Ｈ）、６．８８−６．８３（ｄｄ、１Ｈ）、６．２９（ｄ、１Ｈ）、５．８０（ｄ、１Ｈ）、３．９２−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．７６−３．６８（ｍ、４Ｈ）、３．３９−３．３３（ｍ、１Ｈ）、２．３４−２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．０９−１．９１（ｍ、３Ｈ）、１．９０−１．６２（ｍ、５Ｈ）、１．６１−１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．４３−１．３３（ｍ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ：５６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：（１Ｚ，２Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）−Ｎ’−ヒドロキシアクリルイミドアミド
エタノール（９．５ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリロニトリル（１．３５ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン（０．１０ｍＬ、３．５６ｍｍｏｌ、水中で５０重量％）の混合物を、１．５ 時間逆流で加熱した。エタノールを減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラム上で精製して、黄色の固体として表題化合物（０．９５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．６６（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．１２（ｍ、３Ｈ）、６．９８−６．９２（ｍ、３Ｈ）、６．９１−６．８２（ｍ、２Ｈ）、６．２３（ｄ、１Ｈ）、５．８０（ｄ、１Ｈ）、５．４８（ｓ、２Ｈ）、３．９２−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．７６−３．６８（ｍ、４Ｈ）、３．３９−３．３３（ｍ、１Ｈ）、２．３４−２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．０９−１．９１（ｍ、３Ｈ）、１．９０−１．６２（ｍ、５Ｈ）、１．６１−１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．４３−１．３３（ｍ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ：６０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：３−（（Ｅ）−４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）スチリル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．９５ ｍＬ、６．３２ｍｍｏｌ）を、無水のＴＨＦ（８ ｍＬ）中の（１Ｚ、２Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）−Ｎ’−ヒドロキシアクリルイミドアミド（９５０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）と、カルボニルジイミダゾール（５１３ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の溶液に液滴で加えた。結果として生じた溶液を２時間室温で攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムの上で精製して、黄色の固体として表題化合物（８５５ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．６３（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．２４−７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、１Ｈ）、６．８６（ｄｄ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、１Ｈ）、５．８０（ｄ、１Ｈ）、３．９２−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．７８−３．６８（ｍ、４Ｈ）、３．３９−３．３３（ｍ、１Ｈ）、２．３４−２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．０８−１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．９０−１．６２（ｍ、６Ｈ）、１．６１−１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．４３−１．３３（ｍ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ：６２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：３−（（Ｅ）−４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）スチリル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
表題化合物は、基本手順Ｆに従って、３−（（Ｅ）−４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）スチリル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．６３（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．３２（ｄ、２Ｈ）、７．２６−７．１７（ｍ、３Ｈ）、７．０２（ｄ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、６．８６（ｄｄ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．３９−３．３４（ｍ、１Ｈ）、１．９２−１．７４（ｍ、３Ｈ）、１．７３−１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．６４−１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．４２−１．３３（ｍ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ：５４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
表１６の実施例は、実施例２０２と実施例２７６について概説された手順に従って調製した。
＜実施例２０３＞ （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）アクリロヒドラジド（（ａｃｒｙｌｏｈｙｄｒａｚｉｄｅ）
工程１：（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）アクリロヒドラジド
アセトニトリル（３ｍＬ）中の中間物５８（１６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）とＨＯＢｔ（５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（７２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０分間室温で撹拌し、０°Ｃに冷ました。ヒドラジン（２０ｕＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに１時間撹拌した。その反応物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、洗浄し（２０ｍＬのＨ２Ｏ、２０ｍＬの塩水）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上で精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：５３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）アクリロヒドラジド
表題化合物は、基本手順Ｆに従って、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）アクリロヒドラジドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．６２（ｓ、１Ｈ）、１０．８２（ｓ、１Ｈ）、９．９０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）、７．３１−７．２３（ｍ、５Ｈ）、７．１８−７．１２（ｍ、３Ｈ）、６．９８（ｄ、２Ｈ）、６．４７（ｄ、１Ｈ）、３．３９（ｍ、１Ｈ）、１．８８−１．７５（ｍ、４Ｈ）１．６７−１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．４０−１．３１（ｍ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ：４５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
＜実施例２０４＞ ３−（Ｅ）（−４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）スチリル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
工程１：５−（（Ｅ）−４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）スチリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン
アセトニトリル（５ｍＬ）中の中間物５８（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）とＨＯＢｔ（６３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（８９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間室温で撹拌し、０°Ｃに冷ました。ヒドラジン（１８ｕＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに１時間撹拌した。その反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、洗浄し（２０ｍＬのＨ２Ｏ、２０ｍＬの塩水）、減圧下で濃縮した。残留物をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かし、カルボニルジイミダゾール（６２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（５４ｕＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で一晩中撹拌し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、洗浄（２０ｍＬのＨ２Ｏ）し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上で精製して、表題化合物（１００ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．４２（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．３８−７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．２９−７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．１９−７．０７（ｍ、４Ｈ）、６．９３（ｍ、２Ｈ）、６．７１（ｄ、１Ｈ）、５．８０（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．３８（ｍ、１Ｈ）、２．３０−２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．０８−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．９０−１．７０（ｍ、５Ｈ）、１．６５−１．５２（ｍ、３Ｈ）、１．４０−１．３０（ｍ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ：５６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：３−（（Ｅ）−４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）スチリル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
表題化合物は、基本手順Ｆに従って、５−（（Ｅ）−４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）スチリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５９（ｓ、１Ｈ）、１２．４２（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、２Ｈ）、７．２８−７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．１８−７．０７（ｍ、４Ｈ）、６．９３（ｄ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、１Ｈ）、３．３９（ｍ、１Ｈ）、１．８８−１．７２（ｍ、４Ｈ）、１．６３−１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．４０−１．３２（ｍ、１Ｈ）；
ＬＣＭＳ：４７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
＜実施例２０５＞ ５−（（Ｅ）−２−シクロブチル−２−フェニル−１−（４−（（Ｅ）−２−（ピリジン−３−イル）ビニル）フェニル）ビニル）−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール
工程１：（Ｅ）−５−（２−シクロブチル−２−フェニル−１−（４−ビニルフェニル）ビニル）−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｔｅｒｔ−ｂｕｔｏｘｉｄｅ）（２２０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（７８０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を２０分間室温で撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｅ）−４−（２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）ベンズアルデヒド（５９９ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、中間物５６）を反応に加え、混合物をさらに２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、洗浄し（２×５０ｍＬのＨ２Ｏ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上で精製して、白い気泡として表題化合物（５２０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７４（ｄｄ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、１Ｈ）、７．２８−７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．１８−７．１２（ｍ、３Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、２Ｈ）、６．５１（ｄｄ、１Ｈ）、５．７９（ｍ、１Ｈ）、５．６４（ｄ、１Ｈ）、５．１２（ｄ、１Ｈ）、３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、２．３５−２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．０６−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．９０−１．７０（ｍ、５Ｈ）、１．６７−１．５０（ｍ、３Ｈ）、１．４０−１．３０（ｍ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ ４７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：５−（（Ｅ）−２−シクロブチル−２−フェニル−１−（４−（（Ｅ）−２−（ピリジン−３−イル）ビニル）フェニル）ビニル）−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
（Ｅ）−５−（２−シクロブチル−２−フェニル−１−（４−ビニルフェニル）ビニル）−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（７９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、３−ヨードピリジン（５２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、パラジウム酢酸塩（４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｔｒｉｘｉｅｐｈｏｓ（７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、および、ジエチルイソプロピルアミン（５０ｕＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を、１０分間窒素を泡立たせることによってガス抜きし、その後、一晩中８０°Ｃで加熱した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、洗浄し（２×２０ｍＬのＨ２Ｏ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上で精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：５５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：５−（（Ｅ）−２−シクロブチル−２−フェニル−１−（４−（（Ｅ）−２−（ピリジン−３−イル）ビニル）フェニル）ビニル）−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール
表題化合物は、基本手順Ｆに従って、５−（（Ｅ）−２−シクロブチル−２−フェニル−１−（４−（（Ｅ）−２−（ピリジン−３−イル）ビニル）フェニル）ビニル）−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、１Ｈ）、７．３３−７．２１（ｍ、６Ｈ）、７．１９−７．１０（ｍ、４Ｈ）、６．９５（ｄ、２Ｈ）、３．４１（ｍ、１Ｈ）、１．９０−１．７３（ｍ、４Ｈ）、１．７０−１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．４０−１．３２（ｍ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ：４７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
表１７の実施例は、例えば、実施例２０５に概説された手順に従って、ＴＨＰ保護されたヨード−ピラゾールから調製した。
＜実施例２０８＞ ２−（（Ｅ）−４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）スチリル）−１，３，４−オキサジアゾール
工程１：（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）アクリル酸
表題化合物は、基本手順Ｃ、Ｆ、および、Ｇに従って、中間物１４から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５９（ｓ、１Ｈ）、１２．２６（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、２Ｈ）、７．２８−７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．１９−７．０６（ｍ、３Ｈ）、６．９５（ｄ、２Ｈ）、６．３４（ｄ、１Ｈ）、３．４４−３．３８（ｍ、１Ｈ）、１．８７−１．７５（ｍ、４Ｈ）、１．６３−１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．４２−１．３３（ｍ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ：４３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：２−（（Ｅ）−４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）スチリル）−１，３，４−オキサジアゾール
酢酸エチル（１ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）アクリル酸（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）とホルモヒドラジド（４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（４０ｕＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、その後、プロピルホスホン酸（ｐｒｏｐｙｌｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ）無水物（酢酸エチル中５０％、５０ｕＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０°Ｃで一晩中加熱し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラム上で精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５８（ｓ、１Ｈ）、９．１６（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、１Ｈ）、７．４３−７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．２８−７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．１９−７．１１（ｍ、４Ｈ）、６．９７（ｄ、２Ｈ）、３．４１（ｍ、１Ｈ）、１．９０−１．７３（ｍ、４Ｈ）、１．７０−１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．４０−１．３０（ｍ、１Ｈ）；ＬＣＭ：４６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
＜実施例２０９＞ ３−（（Ｅ）−４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）スチリル）−−１，２，４−オキサジアゾール
工程１：（１Ｚ，２Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）−Ｎ’−ヒドロキシアクリルイミドアミド
ジオキサン（３ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌ中の（１Ｚ，２Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）−Ｎ’−ヒドロキシアクリルイミドアミド（１６０ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ、実施例２０２、工程１）の溶液を、２時間６０°Ｃで加熱した。ジオキサン（２ｍＬ）中の追加の４Ｍ ＨＣｌを加え、混合物を６０°Ｃで一晩中加熱した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、洗浄し（２×１０ｍＬのＨ２Ｏ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、表題化合物（１３０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：４５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：３−（（Ｅ）−４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）スチリル）−１，２，４−オキサジアゾール
（１Ｚ，２Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）−Ｎ’−ヒドロキシアクリルイミドアミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）トリエチルアミン（７７ｕＬ、０．５５ｍｍｏｌ）と、酢酸エチル（３ｍＬ）中のギ酸（７ｕＬ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、プロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％、１１０ｕＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０°Ｃで一晩中加熱し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、洗浄し（２ｘ１０ｍＬのＨ２Ｏ）、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上で精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５８（ｓ、１Ｈ）、９．５１（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．５３−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、２Ｈ）、７．２８−７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．１８−７．１０（ｍ、４Ｈ）、６．９７（ｄ、２Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、１．９０−１．７３（ｍ、４Ｈ）、１．７０−１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．４０−１．３２（ｍ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ：４６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
＜実施例２１０＞ （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）アクリルイミドアミド
塩化水素ガスを、１時間、トルエン（２．５ｍＬ）中の中間物５７（９７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と２０％エタノールの溶液を介して泡立たせた。反応混合物を０°Ｃで一晩中維持し、減圧下で濃縮し、エタノール（２ｍＬ）中で再溶解させた。アンモニア（メタノール中７Ｎ）を、０°Ｃで反応に加え、混合物を室温で一晩中撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＦＡ塩）：δ１２．６３（ｓ、１Ｈ）、８．９２（ｓ、２Ｈ）、８．６０（ｓ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、１Ｈ）、７．２９−７．７．２１（ｍ、５Ｈ）、７．１９−７．１０（ｍ、３Ｈ）、７．０３（ｄ、２Ｈ）、６．５２（ｄ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、１．８８−１．７３（ｍ、４Ｈ）、１．６８−１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．４０−１．３２（ｍ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ：４３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
＜実施例２１１＞ （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（４−カルバモイル−２−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブト−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸
表題化合物を実施例１５１の精製中に単離させた。ＬＣＭＳ：４５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
＜実施例２１２＞ （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−シクロブチル−１−（７−ヒドロキシベンゾフラン−３−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸
工程１：（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−シクロブチル−１−（７−メトキシベンゾフラン−３−イル）ビニル）フェニル）アクリレート
表題化合物は、基本手順ＤおよびＥに従って、中間物３０、２−クロロ−４−フルオロヨードベンゼン、および、４−ヨードベンズアルデヒドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．４８−７．３９（ｍ、４Ｈ）、７．３５−７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｄｔ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、１Ｈ）、６．４８（ｄ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．５９−３．４８（ｍ、１Ｈ）、１．９３−１．８３（ｍ、３Ｈ）、１．６８−１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．４６−１．３７（ｍ、１Ｈ）、１．２１（ｔ、３Ｈ）．
工程２：（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−シクロブチル−１−（７−ヒドロキシベンゾフラン−３−イル）ビニル）フェニル）アクリレート
磁気撹拌バーとＮ２入口を装備した２０ｍＬのバイアルを、（（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−シクロブチル−１−（７−メトキシベンゾフラン−３−イル）ビニル）フェニル）アクリレート（１１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（２ｍＬ）で満たした。混合物を−７８°Ｃに冷まし、３臭化ホウ素（６２１μＬ、ＤＣＭ中の１．０Ｍ溶液、０．６２ｍｍｏｌ中）を液滴で加えた。その反応物を−７８°Ｃで撹拌し、２時間かけて室温に暖め、−７８°Ｃに再度冷まし、その後、ＭｅＯＨでクエンチした。その混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、その後、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、ヘキサン中０−１００％の酢酸エチルで溶出して、黄色の気泡（９１ｍｇ）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０５（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．５０−７．３９（ｍ、４Ｈ）、７．３４−７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｄｔ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、２Ｈ）、６．９６（ｔ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、１Ｈ）、４．１４（ｑ、２Ｈ）、３．５９−３．４８（ｍ、１Ｈ）、１．９３−１．８３（ｍ、３Ｈ）、１．６８−１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．４６−１．３７（ｍ、１Ｈ）、１．１７（ｔ、３Ｈ）．ＬＣＭＳ：５１５（Ｍ−Ｈ）−。
工程３：（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−シクロブチル−１−（７−ヒドロキシベンゾフラン−３−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸
表題化合物は、基本手順Ｇに従って、（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−シクロブチル−１−（７−ヒドロキシベンゾフラン−３−イル）ビニル）フェニル）アクリレートから調製した。：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．２５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１０．０５（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、１Ｈ）、７．４２−７．３７（ｍ、４Ｈ）、７．３４−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｄｔ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、２Ｈ）、６．９６（ｔ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、１Ｈ）、６．３７（ｄ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、１．９５−１．８３（ｍ、３Ｈ）、１．７１−１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．４６−１．３７（ｍ、１Ｈ）．ＬＣＭＳ：４８７（Ｍ−Ｈ）−
表１８の実施例は、例えば実施例２１２について概説された手順に従って調製した。
＜実施例２１４＞ （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸
工程１：（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）ビニル）フェニル）アクリレート
表題化合物は、基本手順ＤおよびＥに従って、中間物１４から調製した。ＬＣＭＳ：５８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸
表題化合物は、基本手順Ｆ（Ｅｔ２Ｏ中の２Ｍ ＨＣｌ、および、エタノール、逆流）とＧに従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．６０（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．４８−７．３９（ｍ、４Ｈ）、７．２６−７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、２Ｈ）、６．４０（ｄ、１Ｈ）、６．０５（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、１．９０−１．７４（ｍ、４Ｈ）、１．６４−１．５５（ｍ、１Ｈ）および１．４９−１．４０（ｍ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ：４５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
＜実施例２８１＞ （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−２−（４−クロロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−２−シクロブチルビニル）フェニル）アクリル酸
表題化合物は、基本手順Ｄ、実施例１９３（工程２）、および、基本手順Ｆに従って、中間物１５、中間物６６、および中間物４５から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．２５（ｓ、１Ｈ）、９．４３（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、４Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、６．３５（ｄ、１Ｈ）、３．５（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、１．７７−１．３３（ｍ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ：５５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
＜実施例２８２＞ （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（４−クロロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸
表題化合物は、基本手順ＤおよびＥ（ｔ−ブチルエステル）、実施例１９３（工程２）、および、基本手順Ｆに従って、中間物１４、中間物６６、および、４−ヨードベンズアルデヒドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５８（ｓ、１Ｈ）、１２．５０−１１．７０（ｂｒ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、１Ｈ）、７．４２−７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．３２（ｄｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．３６（ｄ、１Ｈ）、３．５３−３．４３（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、１．７８−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．４８（ｍ、３Ｈ）、１．４０−１．３０（ｍ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ：５５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間物６７ （Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）アクリルイミデート（ａｃｒｙｌｉｍｉｄａｔｅ）ヒドロクロリド
塩化水素ガスを、０°Ｃで１時間、トルエン（７ｍＬ）およびエタノール（３ｍＬ）中の中間物５７（５２０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液を介して泡立たせた。溶液を０°Ｃで一晩中維持し、減圧下で濃縮した。次の工程で用いるために未精製材料を用いた。ＬＣＭＳ：４６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
＜実施例２８３＞ ３−（（Ｅ）−４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）スチリル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の中間物６７（１１２ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）、および、エチルヒドラジンカルボキシラート（５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液を８０°Ｃで一晩中加熱した。その反応物を減圧下で濃縮し、ジオキサン（２ ｍＬ）と水（２ｍＬ）で希釈した。炭酸カリウム（９２０ｍｇ、６．６６ｍｍｏｌ）を反応に加え、混合物を３日間１００°Ｃで加熱した。その混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、洗浄し（２ｘ２０ｍＬのＨ２Ｏ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。未精製材料を逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５７（ｓ、１Ｈ）、１１．６２（ｓ、１Ｈ）、１１．５０（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、１Ｈ）、７．２９−７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．１８−７．１０（ｍ、５Ｈ）、６．９６（ｄ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、２Ｈ）、６．６０（ｄ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、１．８８−１．７３（ｍ、４Ｈ）、１．６５−１．５３（ｍ、１Ｈ）、１．３９−１．３１（ｍ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ：４７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
＜実施例２８４＞ ５−（（Ｅ）−１−（４−（（Ｅ）−２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ビニル）フェニル）−２−シクロブチル−２−フェニルビニル−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の中間物６７（１３５ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）、および、ホルモヒドラジド（３５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液を、８０°Ｃで一晩中加熱した。その混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、洗浄し（２ｘ２０ｍＬのＨ２Ｏ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。未精製材料を逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．５７（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、１Ｈ）、７．３３−７．２２（ｍ、６Ｈ）、７．２０−７．１１（ｍ、４Ｈ）、７．０１−６．９２（ｍ、３Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、１．８８−１．７３（ｍ、４Ｈ）、１．６５−１．５３（ｍ、１Ｈ）、１．３９−１．３１（ｍ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ：４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
＜実施例２８５＞ ５−（（Ｅ）−１−（４−（（Ｅ）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ビニル）フェニル）−２−シクロブチル−２−フェニルビニル）−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール
ＴＨＦ（３ ｍＬ）中の中間物６７（１３０ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）、および、２，２−ジエトキシエタンアミン（４２ｕＬ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩中撹拌した。その反応物を減圧下で濃縮し、ギ酸（５ｍＬ）で希釈し、室温で一晩中撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、洗浄し（２ｘ２０ｍＬのＨ２Ｏ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。未精製材料を逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１４．３０（ｓ、１Ｈ）、１２．６０（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、２Ｈ）、７．５６−７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．２９−７．２２（ｍ、５Ｈ）、７．１９−７．１１（ｍ、３Ｈ）、７．０２（ｄ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、１．８８−１．７３（ｍ、４Ｈ）、１．６５−１．５３（ｍ、１Ｈ）、１．３９−１．３１（ｍ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ：４６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
＜実施例２８６＞ ５−（（Ｅ）−１−（４−（（Ｅ）−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）ビニル）フェニル）−２−シクロブチル−２−フェニルビニル）−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール
工程１：５−（（Ｅ）−２−シクロブチル−２−フェニル−１−（４−（（Ｅ）−４−（トリメチルシリル）ブト−１−エン−３−イン−１−イル）フェニル）ビニル）−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
ブチルリチウム（Ｂｕｔｙｌｉｔｈｉｕｍ）（ヘキサン中１．６Ｍ、０．５ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を、−７８°Ｃで、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のトリフェニル（３−（トリメチルシリル）ｐｒｏｐ−２−イン−１−イル）ホスホニウムブロミド（３８０ｍｇ、０．８３８ｍｍｏｌ）の溶液に液滴で加えた。その混合物を３０分間−７８°Ｃで撹拌し、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の中間物５６（２０１ｍｇ、０．４１８ｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を１時間−７８°Ｃで撹拌し、もう１時間０°Ｃで撹拌した。その反応は飽和した塩化アンモニウム（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ異性体の２：１混合物として、所望の化合物（１２０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：５７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：５−（（Ｅ）−１−（４−（（Ｅ）−ブト−１−エン−３−イン−１−イル）フェニル）−２−シクロブチル−２−フェニルビニル）−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
メタノール（５ｍＬ）中の５−（（Ｅ）−２−シクロブチル−２−フェニル−１−（４−（（Ｅ）−４−（トリメチルシリル）ブト−１−エン−３−イン−１−イル）フェニル）ビニル）−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１１５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液を、３時間室温で撹拌した。その反応物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラム上で精製して、ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ異性体の２．５：１混合物として、所望の化合物（９０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：５０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：５−（（Ｅ）−１−（４−（（Ｅ）−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）ビニル）フェニル）−２−シクロブチル−２−フェニルビニル）−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
ジオキサン（１ｍＬ）中のホルムアルデヒド（水中の３７％、０．２ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）および酢酸（５０ｕＬ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（１８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、その後、ジオキサン（１ｍＬ）中の５−（（Ｅ）−１−（４−（（Ｅ）−ブト−１−エン−３−イン−１−イル）フェニル）−２−シクロブチル−２−フェニルビニル）−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン２−イル）−１Ｈ−インダゾール（８５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌した。アスコルビン酸ナトリウム（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）と硫酸銅（水中の０．１Ｍ、８０ｕＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を反応に加え、混合物は２日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、洗浄し（２ｘ２０ｍＬのＨ２Ｏ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。未精製材料をシリカゲルカラムで精製して、所望の化合物（５０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、１Ｈ）、７．３０−７．１０（ｍ、８Ｈ）、７．０８（ｄ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、２Ｈ）、５．７６（ｍ、１Ｈ）、５．５４（ｄ、１Ｈ）、３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．３７（ｍ、１Ｈ）、１．８９−１．６５（ｍ、６Ｈ）、１．６５−１．５０（ｍ、４Ｈ）、１．３９−１．３１（ｍ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ：５４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：５−（（Ｅ）−１−（４−（（Ｅ）−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）ビニル）フェニル）−２−シクロブチル−２−フェニルビニル）−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール
表題化合物は、基本手順Ｆに従って、５−（（Ｅ）−１−（４−（（Ｅ）−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）ビニル）フェニル）−２−シクロブチル−２−フェニルビニル）−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５７（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、１Ｈ）、７．３０−７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．２２−７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．１７−７．１１（ｍ、４Ｈ）、７．０２（ｄ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、２Ｈ）、３．３８（ｍ、１Ｈ）、１．８９−１．７３（ｍ、４Ｈ）、１．６５−１．５３（ｍ、１Ｈ）、１．３９−１．３１（ｍ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ：４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例Ａ：３× ＥＲＥ ＭＣＦ−７レポーターアッセイ
ＭＣＦ７細胞を、１０％のＦＣＳを補足したＲＰＭＩ １６４０において維持した。転写アッセイを、１０％のチャコール処理血清（ｃｈａｒｃｏａｌ ｓｔｒｉｐｐｅｄ ｓｅｒｕｍ）を補足したＲＰＭＩ １６４０において、１００μＬの細胞を２５０，０００個の細胞／ｍＬの密度で９６ウェルの細胞培養プレートへと蒔くことによって行った。細胞を、一晩付着させ、その後、製造業者のプロトコルに従って、Ｌｉｐｏｆｅｃｔｉｎ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して、一時的にトランスフェクトした。三重の（Ｔｒｉｐｌｉｃａｔｅ）トランスフェクションを、３００ｎｇの３× ＥＲＥ−ＴＫ−Ｌｕｃ（レポーターベクトル）、５０ｎｇのＣＭＶｐＲＬ（正規化ベクトル）、および１３０ｎｇのｐＣＭＸ（フィラーＤＮＡ）を使用して行った。トランスフェクトした細胞を、一晩インキュベートした後、リガンドで処理した。ＥＲアゴニストアッセイに関して、化合物を、連続的に希釈し、５０μＬの化合物 ＋ チャコール処理血清を補足したＲＰＭＩ １６４０を、細胞に加えた。ＥＲアンタゴニストアッセイに関して、化合物を、連続的に希釈し、ＲＰＭＩを有する５０μＬの化合物 ＋ チャコール処理血清を補足した１７β−エストラジオールを、細胞に加えた。アンタゴニストアッセイに使用される最終の１７β−エストラジオール濃度は、０．１ｎＭだった。２４時間のインキュベーション後、培地を取り除き、細胞を、４０μＬの溶解バッファー（２５ｍＭのトリスリン酸塩、２ｍＭのＣＤＴＡ、１０％のグリセロール、０．５％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、２ｍＭのＤＴＴ）中で溶解した。ホタルルシフェラーゼ活性を、４０μＬのルシフェラーゼバッファー（２０ｍＭのトリシン、０．１ｍＭのＥＤＴＡ、１．０７ｍＭ（ＭｇＣｏ３）４Ｍｇ（ＯＨ）２・５Ｈ２Ｏ、２．６７ｍＭのＭｇＳＯ４、３３．３ｍＭのＤＴＴ、２７０μＭのコエンザイムＡ、４７０μＭのルシフェリン、５３０μＭのＡＴＰ）を加えた直後に測定した。ウミシイタケルシフェラーゼを、４０μＬのセレンテラジンバッファー（１．１ＭのＮａＣｌ、２．２ｍＭのＮａ２ＥＤＴＡ、０．２２ＭのＫｘＰＯ４（ｐＨ５．１）、０．４４ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、１．３ｍＭのＮａＮ３、１．４３μＭのセレンテラジン、５．０に調節された最終的なｐＨ）を加えた後に測定した。
実施例Ｂ：乳癌細胞の生存率アッセイ
ＭＣＦ−７細胞を、１０％のＦＢＳおよび２０ｍＭのＨＥＰＥＳを含有しているＲＰＭＩ中で１ｍＬ当たり２０，０００個の細胞の濃度に調節した。１６マイクロリットルの細胞懸濁液（３２０個の細胞）を、３８４ウェルのプレートの各ウェルに加え、細胞を、一晩インキュベートし、付着させた。翌日、１１点の（ａｎ ｅｌｅｖｅｎ ｐｏｉｎｔ）、各化合物の連続する半ログ希釈を、０．３−０．０００００３μＭの範囲の終末濃度で、１６μＬ中の細胞に加えた。５日間の化合物暴露後、１６μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−ＧＬｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ ＷＩ）を細胞に加え、各ウェルの相対的な発光ユニット（ＲＬＵ）を決定した。細胞なしで３２μＬの培地に加えたＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−ＧＬｏを、バックグラウンド値を得るために使用した。各サンプルのパーセント生存率を、以下のように決定した：（ＲＬＵサンプル−ＲＬＵバックグラウンド／ＲＬＵ未処置の細胞−ＲＬＵバックグラウンド）×１００＝％生存率。
ＢＴ４７４、ＣＡＭＡ１、ＭＤＡ−ＭＢ−３６１、ＺＲ−７５−１、Ｔ４７Ｄを含む、追加のＥＲ＋乳癌細胞株における生存率効果は、実施例Ｂに類似したアッセイにおいて描かれ得る。
実施例Ｃ：細胞のウエスタンアッセイ（ＳＰ１）における乳癌細胞ＥＲ−α
ＭＣＦ−７細胞を、１０％のチャコール処理ＦＢＳおよび２０ｍＭのＨＥＰＥＳを含有しているＲＰＭＩ中で、１ｍＬ当たり２００，０００個の細胞の濃度に調節した。１６マイクロリットルの細胞懸濁液（３２００個の細胞）を、ポリ−Ｄ−リジンの３８４ウェルのプレートの各ウェルに加え、細胞を、一晩インキュベートし、付着させた。翌日、１１点の、各化合物の連続する半ログ希釈を、０．３−０．０００００３μＭの範囲の終末濃度で、１６μＬ中の細胞に加えた。化合物を加えた４時間または２４時間後に、細胞を、２０分間固定した（ＰＢＳ中に１０％のホルマリン）。細胞を、ＰＢＳ ０．１％のトリトン中で透過処理し、ＬＩＣＯＲブロッキングバッファー（５０μｌ／ウェル、９０’）で阻害した。その後、ウェルを、ＬＩＣＯＲブロッキングバッファー／０．１％のＴｗｅｅｎ−２０中で１：１０００に希釈した、ＳＰ１ウサギのモノクローナルＡｂ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）によって４℃で一晩インキュベートした。Ｔｗｅｅｎを有するが抗体のないブロッキングバッファーで処理したウェルを、バックグラウンド制御として使用した。ウェルを、０．１％のＴｗｅｅｎ−２０／ＰＢＳで洗浄し、その後、６０分間、０．１％のＴｗｅｅｎ−２０および０．０１％のＳＤＳを含有しているＬＩＣＯＲブロッキングバッファー中に希釈した、ヤギの抗ウサギＩＲＤｙｅ（商標）８００ＣＷ（ＬＩＣＯＲ Ｉｎｃ．；１：１００００）およびＤＲＡＱ５ ＤＮＡ色素（２ｍＭのストックに対して１：２０００）においてインキュベートした。細胞を、０．１％のＴｗｅｅｎ−２０／ＰＢＳ中で洗浄した（各々、５０μｌ／ウェル、５’）。プレートを、ＬＩＣＯＲ Ｏｄｙｓｓｅｙ赤外線画像システム上でスキャンした。８００ｎｍのチャネルおよび７００ｎｍのチャネルにおける積分強度を、それぞれ、ＥＲおよびＤＮＡのレベルを決定するために測定した。パーセントＥＲのレベルを以下のように決定した：（積分強度８００ｎｍのサンプル／積分強度７００ｎｍのサンプル）／（積分強度８００ｎｍの未処置の細胞／積分強度７００ｎｍの未処置の細胞）×１００＝％ＥＲレベル。
ＢＴ４７４、ＣＡＭＡ１、ＭＤＡ−ＭＢ−３６１、ＺＲ−７５−１、Ｔ４７Ｄを含む、追加のＥＲ＋乳癌細胞株におけるＥＲ−αの定常レベルに対する効果は、実施例Ｃに類似したアッセイにおいて描かれ得る。
本明細書に開示される代表的な化合物に対する例示的な生物学的データを、以下の表に示す：
実施例Ｄ：Ｉｓｈｉｋａｗａ子宮細胞のアルカリホスファターゼアッセイ
Ｔ２２５中のサブコンフルエントな（Ｓｕｂｃｏｎｆｕｅｎｔ）Ｉｓｈｉｋａｗａ細胞を、５％のチャコールデキストラン処置のＦＢＳおよび２０ｍＭのＨＥＰＥＳを含有している、ＤＭＥＭ：ＨａｍのＦ−１２が５０：５０のフェノールレッド不含有の基礎培地からなるエストロゲン不含有の基礎培地（ＥＦＢＭ）において、２４時間インキュベートする。細胞を、翌日、１ｍＬ当たり２．５×１０５、１ウェル当たり１６μＬの濃度（１ウェル当たり４０００個の細胞）で、透明な３８４ウェルのプレート中のＥＦＢＭに蒔く。各化合物の１２点の半ログ希釈を、ＤＭＳＯ中で実行し、続いて、それをＥＦＢＭ中で希釈する。ＥＦＢＭ中の等しい容量の化合物を、細胞を蒔いた直後に加え、細胞を３日間インキュベートする。細胞を、５％のホルマリンで固定し、ＰＢＳですすぐ。アルカリホスファターゼ基質４−ニトロフェニルリン酸二ナトリウム六水和物を、２ｍＭのＭｇＣｌ２、１Ｍのジエタノールアミンを含有している溶液に加え（１ｍｇ／ｍＬの終末濃度）、ｐＨ９．０に調節する。基質溶液を、細胞培養液（１ウェル当たり１６μＬ）に加え、１−３０ｎＭの濃度範囲で１７β−エストラジオールによって処置された細胞の４０５ｎｍの波長での光学濃度が、１．０−１．２の吸光度単位に達するときに、ＯＤ４０５を、マルチウェルプレートの分光光度計において測定する。ＤＭＳＯ単独で処置された細胞は、バックグラウンド制御として機能する。バックグラウンドを減算したサンプルにおけるパーセント活性を、以下のように測定する：％活性＝ＯＤ４０５サンプル／１７β−エストラジオール処置の細胞のＯＤ４０５最大値×１００。
実施例Ｅ：卵巣癌細胞の生存率アッセイ
ＢＧ−１細胞を、１０％のＦＢＳおよび２０ｍＭのＨＥＰＥＳを含有しているＲＰＭＩ中で希釈する。１６マイクロリットルの細胞懸濁液を、３８４ウェルのプレートの各ウェルに加え、細胞を一晩インキュベートする。翌日、１１点の、各化合物の連続する半ログ希釈を、０．３−０．０００００３μＭの範囲の終末濃度で、１６μＬ中の細胞に加える。５乃至７日間の化合物暴露後、１６μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−ＧＬｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ ＷＩ）を、細胞に加え、各ウェルの相対的な発光ユニット（ＲＬＵ）を決定する。細胞なしで３２μＬの培地に加えたＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−ＧＬｏを、バックグラウンド値を得るために使用する。各サンプルのパーセント生存率を、以下のように決定する：（ＲＬＵサンプル−ＲＬＵバックグラウンド／ＲＬＵ未処置の細胞−ＲＬＵバックグラウンド）×１００＝％生存率。
ＯＶＫＡＴＥ、ＯＶＳＡＨＯ、Ａ１８４７、ＳＫＯＶ３、ＳＷ６２６、Ａ２７８０を含む、追加のＥＲ＋卵巣癌細胞株における生存率効果は、実施例Ｅに類似したアッセイにおいて描かれ得る。
実施例Ｆ：細胞のウエスタンアッセイにおける卵巣癌細胞ＥＲ−α
ＢＧ−１細胞を、１０％のチャコール処理ＦＢＳおよび２０ｍＭのＨＥＰＥＳを含有しているＲＰＭＩ中に希釈する。１６マイクロリットルの細胞懸濁液を、ポリ−Ｄ−リジン３８４ウェルのプレートの各ウェルに加え、細胞を一晩インキュベートする。翌日、１１点の、各化合物の連続する半ログ希釈を、０．３−０．０００００３μＭの範囲の終末濃度で、１６μＬ中の細胞に加える。化合物を加えた４または２４時間後に、細胞を２０分間固定する（ＰＢＳ中に１０％のホルマリン）。固定後、細胞を、ＰＢＳ ０．１％のトリトン中で透過処理し、ＬＩＣＯＲブロッキングバッファー（５０μｌ／ウェル、９０’）で阻害する。その後、ウェルを、ＬＩＣＯＲブロッキングバッファー／０．１％のＴｗｅｅｎ−２０中で１：１０００に希釈した、ＳＰ１ウサギのモノクローナルＡｂ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）によって４℃で一晩インキュベートする。Ｔｗｅｅｎを有するが抗体のないブロッキングバッファーで処理したウェルを、バックグラウンド制御として使用する。すべてのウェルを、０．１％のＴｗｅｅｎ−２０／ＰＢＳで洗浄し、その後、６０分間、０．１％のＴｗｅｅｎ−２０および０．０１％のＳＤＳを含有しているＬＩＣＯＲブロッキングバッファー中に希釈した、ヤギの抗マウスＩＲＤｙｅ（商標）８００ＣＷ（ＬＩＣＯＲ Ｉｎｃ．；１：１００００）およびＤＲＡＱ５ ＤＮＡ色素（２ｍＭのストックに対して１：２０００）においてインキュベートする。その後、細胞を、０．１％のＴｗｅｅｎ−２０／ＰＢＳ中で洗浄する（各々、５０μｌ／ウェル、５’）。プレートを、ＬＩＣＯＲ Ｏｄｙｓｓｅｙ赤外線画像システム上でスキャンする。８００ｎｍのチャネルおよび７００ｎｍのチャネルにおける積分強度を、それぞれ、ＥＲおよびＤＮＡのレベルを決定するために測定する。パーセントＥＲのレベルを、以下のように決定する：（積分強度８００ｎｍのサンプル／積分強度７００ｎｍのサンプル）／（積分強度８００ｎｍの未処置の細胞／積分強度７００ｎｍの未処置の細胞）×１００＝％ＥＲレベル。
ＯＶＫＡＴＥ、ＯＶＳＡＨＯ、Ａ１８４７、ＳＫＯＶ３、ＳＷ６２６、Ａ２７８０を含む、追加のＥＲ＋卵巣癌細胞株におけるＥＲ−αの定常レベルに対する効果は、実施例Ｆに類似したアッセイにおいて描かれ得る。
本明細書に記載される化合物を試験するために熟考される他の癌細胞株は、ＥＲ陽性の子宮内膜細胞株（Ｉｓｈｉｋａｗａ、ＥＣＣ１、ＨＥＣ−１、ＥｎＣａ−１０１）およびＥＲ陽性の子宮頚部細胞株（Ｃａｓｋｉ、ＨｅＬａ、ＳｉＨａ）を含む。
実施例Ｇ：乳癌モデル；異種移植アッセイ（ＭＣＦ−７）
０．７２ｍｇの１７−βエストラジオールを含有している持続放出ペレットを、ｎｕ／ｎｕマウスへと皮下に植込んだ。ＭＣＦ−７細胞を、５％のＣＯ２、３７℃で、１０％のＦＢＳを含有しているＲＰＭＩ中で成長させた。細胞を、遠心沈殿させ、１×１０７細胞／ｍＬで、５０％のＲＰＭＩ（血清不含有）および５０％のＭａｔｒｉｇｅｌ中で再懸濁した。ＭＣＦ−７細胞を、ペレット植込みの２−３日後に、右側面（ｒｉｇｈｔ ｆｌａｎｋ）上で皮下注射した（１００μＬ／動物）。腫瘍容積（長さ×幅２／２）を、隔週でモニタリングした。腫瘍が、〜２００ｍｍ３の平均容積に達したときに、動物を無作為化し、処置を始めた。動物を、４週間、ビヒクルまたは化合物で毎日処置した。腫瘍容積および体重を、研究の全体にわたって隔週でモニタリングした。処置期間の終わりに、血漿および腫瘍のサンプルを、それぞれ、薬物動態学的および薬力学的な分析のために取得した。
実施例Ｈ：乳癌モデル；異種移植アッセイ（ＭＣＦ−７誘導体）
ＭＣＦ−７腫瘍（平均腫瘍容積２００ｍｍ３）を有する雌のｎｕ／ｎｕマウス（補足の１７−βエストラジオールペレットでの；０．７２ｍｇ；６０日の遅延放出）を、経口胃管栄養法によってタモキシフェン（クエン酸塩）で処置した。腫瘍容積（長さ×幅２／２）および体重を、週に２回モニタリングした。腫瘍容積が不変なままであった有意な非腫瘍性反応に続いて、処置のおよそ１００日目に、明白な腫瘍成長を最初に観察した。処置の１２０日目に、タモキシフェン用量を増加させた。急速に成長する腫瘍は、タモキシフェン耐性であると考えられ、新しい宿主動物へのインビボの継代のために選択された。タモキシフェン耐性の腫瘍からの腫瘍の断片（〜１００ｍｍ３／動物）を、雌のｎｕ／ｎｕマウス（１７−βエストラジオールペレットでの（０．７２ｍｇ；６０日の遅延放出））の右側面へと皮下に注入した。継代した腫瘍を、一定のタモキシフェン選択下で維持し、腫瘍容積（長さ×幅２／２）を毎週モニタリングした。腫瘍容積が、〜１５０−２５０ｍｍ３に達したときに、動物を、処置群（平均腫瘍容積２００ｍｍ３）へと無作為化し、タモキシフェン処置を終了した（タモキシフェン制御アームを除いて）。動物を、４週間、ビヒクルまたは化合物で毎日処置した。腫瘍容積および体重を、研究の間、週に２回モニタリングした。処置期間の終わりに、血漿および腫瘍のサンプルを、それぞれ、薬物動態学的および薬力学的な分析のために取得した。
実施例Ｉ：卵巣癌モデル；異種移植アッセイ（ＢＧ−１）
持続放出ペレット（０．７２ｍｇの１７−βエストラジオール／６０日）を、雌のｎｕ／ｎｕマウスへと皮下に注入する。ＢＧ−１細胞を、５％のＣＯ２、３７℃で、１０％のＦＢＳ、１０ｍＭのピルビン酸ナトリウム、１０ｍＭの非必須アミノ酸を含有しているＤＭＥＭ ＨａｍのＦ−１２ ５０／５０中で成長させる。注入前に、細胞を、トリプシン処理し、５×１０７細胞／ｍＬで、５０％のＤＭＥＭ ＨａｍのＦ−１２（血清不含有）および５０％のＭａｔｒｉｇｅｌ中で懸濁する。ＢＧ−１細胞を、ペレット植込みの２−３日後に、右側面上で皮下注射する（１００μＬ／動物）。腫瘍容積（長さ×幅２／２）を、隔週でモニタリングする。腫瘍が、〜２５０ｍｍ３の平均容積に達すると、動物を無作為化し、処置を始める。動物を、ビヒクルまたは化合物で毎日処置する。腫瘍容積および体重を、研究の全体にわたって隔週でモニタリングする。処置期間の終わりに、血漿および腫瘍のサンプルを、それぞれ、薬物動態学的および薬力学的な分析のために取得する。
実施例Ｊ：未熟子宮の湿重量アンタゴニストモード
雌の未熟ＣＤ−ＩＧＳラット（到着時に２１日齢）を、３日間処置した。動物に、３日間、毎日投薬を行った。ビヒクルまたは試験化合物を、胃管栄養法によって経口で投与し、その１５分後に、０．１ｍｇ／ｋｇのエチニルエストラジオールの経口投与を行った。４日目の投与の２４時間後に、血漿を、薬物動態学的分析のために集めた。血漿を集めた直後に、動物を安楽死させ、子宮を摘出し、体重を計った。
実施例Ｋ：未熟子宮の湿重量アゴニストモード
雌の未熟ＣＤ−ＩＧＳラット（到着時に２１日齢）を、３日間処置した。動物に、３日間、毎日投薬を行った。ビヒクルまたは試験化合物を、胃管栄養法によって経口で投与した。４日目の投与の２４時間後に、血漿を、薬物動態学的分析のために集めた。血漿を集めた直後に、動物を安楽死させ、子宮を摘出し、体重を計った。
実施例Ｌ：乳癌の臨床試験
ヒトにおける乳癌の臨床試験の非限定的な例を、以下に記載する。
目的：この研究の目的は、エストロゲン受容体（ＥＲ）陽性の転移性乳癌の第一選択処置または第二選択処置として、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または表１の化合物）、またはその薬学的に許容可能な塩の効能を評価すること、化合物が引き起こし得るあらゆる副作用についての情報を収集すること、および化合物の薬物動態学的特性を評価することである。
介入：患者に、１日当たり又は１日２回、本明細書に記載される１−５０ｍｇ／ｋｇの化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）、またはその薬学的に許容可能な塩を投与する。
評価項目：主要評価項目：腫瘍反応及び／又は疾病管理。
副次的評価項目：（ａ）副作用；（ｂ）薬物動態学的特徴；（ｃ）定義された時間点で、完全または部分的な寛解、または安定した疾患を有している患者の割合；（ｄ）進行までに時間および全生存；および（ｅ）臨床反応を予測するバイオマーカー。
詳細な記載：患者は、経口で１日に１回または２回、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）、またはその薬学的に許容可能な塩を与えられる。各投与サイクル前に、健康診断、血液検査、および任意の副作用の評価を行う。１２週ごとに、患者の癌は、ＣＴスキャンまたはＭＲＩのいずれかによって再評価され、処置がうまく作用しているか否かを決定する。この研究は、疾患が進行するか又は容認できない毒性が出るまで続く。
適格性：１８歳以上の女性の被験体。
包含基準：浸潤性乳癌、第４病期の組織学的にまたは細胞学的に確認された診断；局所治療によって過去に治療されていない、ＲＥＣＩＳＴによって定義されるような、少なくとも１つの測定可能な標的病変；閉経後の状態；ＥＲ陽性の乳癌；ＨＥＲ２陰性の乳癌；進行性または転移性の疾患に対する１回までの以前のホルモン療法；ＥＣＯＧパフォーマンスステータス０−１；平均寿命＞１２週；十分な肝臓および骨髄の機能：ＡＳＴ＜２．５×ＵＬＮ；ビリルビン＜１．５×ＵＬＮ；ＡＮＣ＞１，５００／ｕｌ；血小板数＞１００，０００／ｕｌ；正常なＰＴおよびＰＴＴ；最後の放射から少なくとも２週間および処置関連の毒性からの回復。
除外基準：ＨＥＲ２陽性の乳癌；転移性疾患に対する以前の化学療法レジメン；脳転移の病歴または存在；同時の治験薬処置；以前の骨髄または幹細胞の移植；治癒的に処置された子宮頚部の上皮内癌または非黒色腫皮膚癌を含まない、過去５年以内の他の悪性疾患の病歴；抑制されない感染症；活動性の出血、または輸血を必要とする出血の病歴；活動性の心臓病；深刻な医学的または精神的な疾患。
実施例Ｍ：子宮内膜癌の臨床試験
ヒトにおける子宮内膜癌の臨床試験の非限定的な例を、以下に記載する。
目的：この研究の目的は、進行性または転移性の子宮内膜癌の処置において、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または表１の化合物）、またはその薬学的に許容可能な塩の効能を評価すること、化合物が引き起こし得るあらゆる副作用についての情報を収集すること、および化合物の薬物動態学的特徴を評価することである。
介入：患者に、１日当たり又は１日２回、本明細書に記載される１−５０ｍｇ／ｋｇの化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）、またはその薬学的に許容可能な塩を投与する。
評価項目：主要評価項目：腫瘍反応及び／又は疾病管理
副次的評価項目：（ａ）副作用；（ｂ）薬物動態学的特徴；（ｃ）定義された時間点で、完全または部分的な寛解、または安定した疾患を有している患者の割合；（ｄ）進行までに時間および全生存；および（ｅ）臨床反応を予測するバイオマーカー。
詳細な記載：患者は、経口で１日に１回または２回、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）、またはその薬学的に許容可能な塩を与えられる。各投与サイクル前に、健康診断、血液検査、および任意の副作用の評価を行う。１２週ごとに、患者の癌は、ＣＴスキャンまたはＭＲＩのいずれかによって再評価され、処置がうまく作用しているか否かを決定する。この研究は、疾患が進行するか又は容認できない毒性が出るまで続く。
適格性：１８歳以上の女性の被験体。
包含基準：進行性または転移性の子宮内膜癌の組織学的にまたは細胞学的に確認された診断；局所治療によって過去に治療されていない、ＲＥＣＩＳＴによって定義されるような、少なくとも１つの測定可能な標的病変；ホルモン受容体陽性の子宮内膜癌；ＥＣＯＧパフォーマンスステータス０−１；平均寿命＞１２週；十分な肝臓および骨髄の機能：ＡＳＴ＜２．５×ＵＬＮ；ビリルビン＜１．５×ＵＬＮ；ＡＮＣ＞１，５００／ｕｌ；血小板数＞１００，０００／ｕｌ；正常なＰＴおよびＰＴＴ；最後の放射から少なくとも２週間および前の外科手術または処置関連の毒性からの回復。
除外基準：脳転移の病歴または存在；同時の治験薬処置；以前の骨髄または幹細胞の移植；治癒的に処置された子宮頚部の上皮内癌または非黒色腫皮膚癌を含まない、過去５年以内の他の悪性疾患の病歴；抑制されない感染症；活動性の出血、または輸血を必要とする出血の病歴；活動性の心臓病；深刻な医学的または精神的な疾患。
実施例Ｎ：卵巣癌の臨床試験
ヒトにおける卵巣癌の臨床試験の非限定的な例を、以下に記載する。
目的：この研究の目的は、進行性の卵巣癌の処置において、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または表１の化合物）、またはその薬学的に許容可能な塩の効能を評価すること、化合物が引き起こし得るあらゆる副作用についての情報を収集すること、および化合物の薬物動態学的特徴を評価することである。
介入：患者に、１日当たり又は１日２回、本明細書に記載される１−５０ｍｇ／ｋｇの化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）、またはその薬学的に許容可能な塩を投与する。
評価項目：主要評価項目：腫瘍反応及び／又は疾病管理
副次的評価項目：（ａ）副作用；（ｂ）薬物動態学的特徴；（ｃ）定義された時間点で、完全または部分的な寛解、または安定した疾患を有している患者の割合；（ｄ）進行までに時間および全生存；および（ｅ）臨床反応を予測するバイオマーカー。
詳細な記載：患者は、経口で１日に１回または２回、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）、またはその薬学的に許容可能な塩を与えられる。各投与サイクル前に、健康診断、（腫瘍マーカー、例えば、ＣＡ−１２５を含む）血液検査、および任意の副作用の評価を行う。１２週ごとに、患者の癌は、ＣＴスキャンまたはＭＲＩのいずれかによって再評価され、処置がうまく作用しているか否かを決定する。この研究は、疾患が進行するか又は容認できない毒性が出るまで続く。
適格性：１８歳以上の女性の被験体。
包含基準：進行性の卵巣癌の組織学的にまたは細胞学的に確認された診断；局所治療によって過去に治療されていない、ＲＥＣＩＳＴによって定義されるような、少なくとも１つの測定可能な標的病変；ＥＲ陽性の卵巣癌；ＥＣＯＧパフォーマンスステータス０−１；平均寿命＞１２週；十分な肝臓および骨髄の機能：ＡＳＴ＜２．５×ＵＬＮ；ビリルビン＜１．５×ＵＬＮ；ＡＮＣ＞１，５００／ｕｌ；血小板数＞１００，０００／ｕｌ；
正常なＰＴおよびＰＴＴ；最後の放射から少なくとも２週間および前の外科手術または処置関連の毒性からの回復。
除外基準：脳転移の病歴または存在；同時の治験薬処置；以前の骨髄または幹細胞の移植；治癒的に処置された子宮頚部の上皮内癌または非黒色腫皮膚癌を含まない、過去５年以内の他の悪性疾患の病歴；抑制されない感染症；活動性の出血、または輸血を必要とする出血の病歴；活動性の心臓病；深刻な医学的または精神的な疾患。
実施例Ｏ：ＥＲ陽性のＮＳＣＬＣの臨床試験
ヒトにおけるＥＲ陽性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の臨床試験の非限定的な例を、以下に記載する。
目的：この研究の目的は、進行性または転移性のエストロゲン受容体（ＥＲ）陽性の非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の処置において、単一の薬剤として、または組み合わせて、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または表１の化合物）、またはその薬学的に許容可能な塩の効能を評価すること、単一の薬剤として、または組み合わせて、化合物が引き起こし得るあらゆる副作用についての情報を収集すること、および単一の薬剤として、または組み合わせて、化合物の薬物動態学的特徴を評価することである。
介入：患者に、単一の薬剤として、または組み合わせて、１日当たり又は１日２回、本明細書に記載される１−５０ｍｇ／ｋｇの化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）、またはその薬学的に許容可能な塩を投与する。
評価項目：主要評価項目：腫瘍反応及び／又は疾病管理。
副次的評価項目：（ａ）副作用；（ｂ）薬物動態学的特徴；（ｃ）定義された時間点で、完全または部分的な寛解、または安定した疾患を有している患者の割合；（ｄ）進行までに時間および全生存；および（ｅ）臨床反応を予測するバイオマーカー。
詳細な記載：患者は、単一の薬剤として、または組み合わせて、経口で１日に１回または２回、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）、またはその薬学的に許容可能な塩を与えられる。各投与サイクル前に、健康診断、血液検査、および任意の副作用の評価を行う。１２週ごとに、患者の癌は、ＣＴスキャンまたはＭＲＩのいずれかによって再評価され、処置がうまく作用しているか否かを決定する。この研究は、疾患が進行するか又は容認できない毒性が出るまで続く。
適格性：１８歳以上の男性および女性の被験体。
包含基準：進行性または転移性のＥＲ陽性のＮＳＣＬＣの組織学的にまたは細胞学的に確認された診断；局所治療によって過去に治療されていない、ＲＥＣＩＳＴによって定義されるような、少なくとも１つの測定可能な標的病変；ＥＣＯＧパフォーマンスステータス０−１；平均寿命＞１２週；十分な肝臓および骨髄の機能：ＡＳＴ＜２．５×ＵＬＮ；ビリルビン＜１．５×ＵＬＮ；ＡＮＣ＞１，５００／ｕｌ；血小板数＞１００，０００／ｕｌ；正常なＰＴおよびＰＴＴ；最後の放射から少なくとも２週間および前の外科手術または処置関連の毒性からの回復。
除外基準：脳転移の病歴または存在；同時の治験薬処置；以前の骨髄または幹細胞の移植；治癒的に処置された子宮頚部の上皮内癌または非黒色腫皮膚癌を含まない、過去５年以内の他の悪性疾患の病歴；抑制されない感染症；活動性の出血、または輸血を必要とする出血の病歴；活動性の心臓病；深刻な医学的または精神的な疾患。
実施例Ｐ：子宮内膜症の臨床試験
ヒトにおける子宮内膜症の臨床試験の非限定的な例を、以下に記載する。
目的：この研究の目的は、症候性／重度の子宮内膜症の患者の処置において、単一の薬剤として、または組み合わせて、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または表１の化合物）、またはその薬学的に許容可能な塩の効能を評価すること、単一の薬剤として、または組み合わせて、化合物が引き起こし得るあらゆる副作用についての情報を収集すること、および単一の薬剤として、または組み合わせて、化合物の薬物動態学的特徴を評価することである。
介入：患者に、単一の薬剤として、または組み合わせて、１日当たり又は１日２回、本明細書に記載される１−５０ｍｇ／ｋｇの化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）、またはその薬学的に許容可能な塩を投与する。
評価項目：この研究の評価項目は、子宮内膜組織の症状改善及び／又は鎮痛および収縮である。
詳細な記載：患者は、単一の薬剤として、または組み合わせて、経口で１日に１回または２回、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）、またはその薬学的に許容可能な塩を与えられる。各投与サイクル前に、健康診断、血液検査、および任意の副作用の評価を行う。
適格性：１８歳以上の女性の被験体。
包含基準：症候性の子宮内膜症の診断；閉経前または閉経期前後の状態；ＥＣＯＧパフォーマンスステータス０−１；十分な肝臓および骨髄の機能：ＡＳＴ＜２．５×ＵＬＮ；ビリルビン＜１．５×ＵＬＮ；ＡＮＣ＞１，５００／ｕｌ；血小板数＞１００，０００／ｕｌ；正常なＰＴおよびＰＴＴ；前の外科手術または処置関連の毒性から少なくとも２週間。
除外基準：妊娠または授乳中；治癒的に処置された子宮頚部の上皮内癌または非黒色腫皮膚癌を含まない、過去５年以内の他の悪性疾患の病歴；同時の治験薬処置；抑制されない感染症；活動性の心臓病；深刻な医学的または精神的な疾患。
実施例Ｑ：子宮平滑筋腫の臨床試験
ヒトにおける子宮平滑筋腫の臨床試験の非限定的な例を、以下に記載する。
目的：この研究の目的は、症候性の子宮平滑筋腫の患者の処置において、単一の薬剤として、または組み合わせて、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または表１の化合物）、またはその薬学的に許容可能な塩の効能を評価すること、単一の薬剤として、または組み合わせて、化合物が引き起こし得るあらゆる副作用についての情報を収集すること、および単一の薬剤として、または組み合わせて、化合物の薬物動態学的特徴を評価することである。
介入：患者に、単一の薬剤として、または組み合わせて、１日当たり又は１日２回、本明細書に記載される１−５０ｍｇ／ｋｇの化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）、またはその薬学的に許容可能な塩を投与する。
評価項目：この研究の評価項目は、平滑筋腫の症状改善及び／又は鎮痛および収縮である。
詳細な記載：患者は、単一の薬剤として、または組み合わせて、経口で１日に１回または２回、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または、表１の化合物）、またはその薬学的に許容可能な塩を与えられる。各投与サイクル前に、健康診断、血液検査、および任意の副作用の評価を行う。
適格性：１８歳以上の女性の被験体。
包含基準：症候性の子宮平滑筋腫の診断；閉経前または閉経期前後の状態；ＥＣＯＧパフォーマンスステータス０−１；十分な肝臓および骨髄の機能：ＡＳＴ＜２．５×ＵＬＮ；ビリルビン＜１．５×ＵＬＮ；ＡＮＣ＞１，５００／ｕｌ；血小板数＞１００，０００／ｕｌ；正常なＰＴおよびＰＴＴ；前の外科手術または処置関連の毒性から少なくとも２週間。
除外基準：妊娠または授乳中；治癒的に処置された子宮頚部の上皮内癌または非黒色腫皮膚癌を含まない、過去５年以内の他の悪性疾患の病歴；同時の治験薬処置；抑制されない感染症；活動性の心臓病；重大内科または精神病。
実施例Ｒ：非経口医薬組成物
注入（皮下、静脈内）による投与に適した非経口医薬組成物を調製するために、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または表１の化合物）の１００ｍｇの水溶性塩を、滅菌水中に溶解し、その後、１０ｍＬの０．９％無菌食塩水と混合する。混合物を、注入による投与に適した投与ユニット形態へと組み込む。
別の実施形態では、以下の成分を、注射可能な製剤を形成するために混合する：本明細書に記載される１．２ｇの化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または表１の化合物）、またはその薬学的に許容可能な塩、２．０ｍＬの酢酸ナトリウム緩衝液（０．４Ｍ）、ＨＣｌ（１Ｎ）またはＮａＯＨ（１Ｍ）（適切なｐＨまで適量）、水（蒸留、無菌）（２０ｍＬまで適量）。水以外の、上記の成分のすべてを、組み合わせて撹拌し、必要に応じて、わずかに加熱する。その後、十分な量の水を加える。
実施例Ｓ：経口溶液
経口送達のための医薬組成物を調製するために、水性の２０％のプロピレングリコール溶液を調製する。これに、十分な量の本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、また、表１の化合物）、またはその薬学的に許容可能な塩を加え、２０ｍｇ／ｍＬの溶液を提供する。
実施例Ｔ：経口カプセル
経口送達のための医薬組成物を調製するために、１００−５００ｍｇの本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または表１の化合物）、またはその薬学的に許容可能な塩を、スターチと混合する。混合物を、経口投与に適している、硬ゼラチンカプセルなどの経口投与ユニットへと組み込む。
別の実施形態では、１００−５００ｍｇの本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または表１の化合物）、またはその薬学的に許容可能な塩を、サイズ４のカプセル、またはサイズ１のカプセルに入れ（ハイプロメロースまたは硬ゼラチン）、カプセルを閉じる。
実施例Ｕ：経口錠剤
錠剤を、４８重量％の本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または表１の化合物）、またはその薬学的に許容可能な塩、４５重量％の微結晶性セルロース、５重量％の低置換のヒドロキシプロピルセルロース、および２重量％のステアリン酸マグネシウムを混合することによって調製する。錠剤を、直接圧縮によって調製する。圧縮錠剤の全重量を、２５０−５００ｍｇで維持する。
実施例Ｖ：局所ゲル組成物
薬学的な局所ゲル組成物を調製するために、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または表１の化合物）、またはその薬学的に許容可能な塩を、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、イソプロピルミリステートおよび精製したアルコールＵＳＰと混合する。結果と生じるゲル混合物を、その後、局所投与に適している、チューブなどの容器に組み込む。
本明細書に記載される実施例および実施形態は、例示目的のみのためにあり、当業者に提示される様々な改変または変更が、本出願の精神および範囲、および添付の特許請求の範囲内に含まれるべきである。

Claims (17)

  1. 化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩であって、
    該化合物は、以下の構造のいずれか１つを有し、
    式中、
    環Ｂは、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、または、トリアジニルであり、
    環Ｃは、フェニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、イミ
    ダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラ
    ジニル、またはトリアジニルであり、
    Ｒ１は以下の通りであり、
    Ｚは−ＯＨ、−ＯＲ９、または、−ＮＲ７Ｒ８であり、
    それぞれのＲａは、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、および、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
    それぞれのＲｂは、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のフェニル、および、置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
    それぞれのＲｃは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され、
    Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
    Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または、ハロゲンであり、
    Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または、ハロゲンであり、
    Ｒ７はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
    それぞれのＲ８は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
    それぞれのＲ９は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
    ｍは、０、１、２、または、３であり、
    ｎは、０、１、２、または、３であり、
    ｐは、０、１、または、２であり、および、
    ｒは、１、２、３または、４であり、
    ただし、化合物は、
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）アクリル酸、
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸、
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（３−クロロピリジン−４−イル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸、
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−メチルチオフェン−３−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸、
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）−Ｎ−シクロプロピルアクリルアミド、
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アクリルアミド、または、
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アクリルアミド
    ではない、化合物。
  2. は
    であり、
    は
    である、請求項１に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩。
  3. ｒは２である、請求項１又は２に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許
    容可能な塩。
  4. 化合物は、以下の構造を有し、
    式中、
    Ｒ１は以下であり、
    Ｚは−ＯＨであり、
    は
    であり、
    Ｒａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨであり、
    Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨであり、
    Ｒｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ３、または、−ＣＦ３であり、
    Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨであり、
    ｍは、０または１であり、
    ｐは、０または１である、請求項１又は２に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩。
  5. 化合物は、以下の構造を有し、
    式中、
    Ｒ１は以下の通りであり、
    Ｚは−ＯＨであり、
    は
    であり、
    Ｒａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨであり、
    Ｒｂは、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨであり、
    Ｒｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ３、または、−ＣＦ３であり、
    Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨであり、
    ｍは０または１であり、
    ｐは０または１である、請求項１又は２に記載の化合物、あるいは、その薬
    学的に許容可能な塩。
  6. 化合物は、以下の構造のいずれか１つを有する、請求項１乃至３のいずれかに記載の化
    合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩。
  7. は
    であり、
    Ｒａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
    Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
    Ｒｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキルであり、
    Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
    ｍは、０または１であり、
    ｐは０または１である、請求項１乃至３、または、請求項６のいずれかに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩。
  8. Ｒａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨであり、
    Ｒｂは、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨであり、
    Ｒｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ３、または、−ＣＦ３であり、
    Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または、−ＣＨ２ＯＨである、請求項１乃至３、あるいは、請求項６または７のいずれかに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩。
  9. 化合物は、
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（４−シアノ−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−シクロブチル−２−フェニルビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（４−シアノ−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−シクロプロピル−２−フェニルビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−メトキシフェニル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（３−メトキシフェニル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ｏ−トリル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−メトキシフェニル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（３−メトキシフェニル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（５−（（Ｚ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）ピリジン−２−イル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）−２−メチルフェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（（４−（Ｚ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）−３−メトキシフェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−シアノフェニル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−シアノ−４−メトキシフェニル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（３−メチルピリジン−４−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（３−フルオロピリジン−４−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−２−（２，４−ジシアノフェニル）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２−メチル−４−（メチルチオ）フェニル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−（メチルチオ）フェニル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（３−シアノピリジン−４−イル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（４−シアノチオフェン−３−イル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２−メトキシ−３−メチルピリジン−４−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（４−クロロ−２−シアノフェニル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−２−（６−エトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロプロピル−２−（６−エトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−シアノフェニル）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（４−クロロ−２−シアノフェニル）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−シアノ−４−メトキシフェニル）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−（（５−メチルスルホニル）ピラジン−２−イル）オキシ）フェニル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２−フルオロフェニル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロフェニル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ｏ−トリル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ピリジン−３−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（５−メチルピリジン−３−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（５−メトキシピリジン−３−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（５−（（Ｚ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル−６−メチルピリジン−２−イル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（５−（（Ｚ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）−３−メチルピリジン−２−イル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（５−（（Ｚ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）ビニル）−６−メチルピリジン−２−イル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ピリジン−２−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（３−メチルピリジン−２−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−２−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２−メチルチオフェン−３−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−２−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２−フルオロフェニル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（３−クロロピリジン−４−イル）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（５−メトキシ−３−メチルピリジン−２−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（５−（（Ｚ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）ピラジン−２−イル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（６−（（Ｚ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）ピリジン−３−イル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（５−（（Ｚ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）−３−フルオロピリジン−２−イル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（５−（（Ｚ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）ピリミジン−２−イル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（５−（（Ｚ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（５−（（Ｚ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）−３−メトキシピリジン−２−イル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（３−クロロ−４−（（Ｚ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（２−クロロ−４−（（Ｚ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（５−（（Ｚ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）ピリジン−２−イル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（５−（（Ｚ）−２−（２−クロロフェニル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）ピリジン−２−イル）アクリル酸；
    ５−（（Ｅ）−１−（４−（（Ｅ）−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビニル）フェニル）−２−（３−クロロピリジン−４−イル）−２−シクロブチルビニル）−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール；
    ５−（（Ｅ）−１−（４−（（Ｅ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビニル）フェニル）−２−シクロブチル−２−フェニルビニル）−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−メチルチオフェン−３−イル）ビニル）フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−アクリルアミド；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）２−フェニルビニル）フェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
    （Ｅ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２−メチル−４−（メチルスルフィニル）フェニル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    ３−（（Ｅ）−４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）スチリル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
    ３−（（Ｅ）−４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）スチリル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）アクリルイミドアミド；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルフェニル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（４−シアノ−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−シクロプロピルビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（４−シアノ−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−シクロブチルビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−エトキシフェニル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（３−シアノピリジン−２−イル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（５−クロロ−３−シアノピリジン−２−イル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（３−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｚ）−２−（３−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）−２−フルオロフェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｚ）−２−シクロブチル−２−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）−２−フルオロフェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｚ）−２−シクロブチル−２−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）−２−フルオロフェニル）アクリレート；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｚ）−２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）−２−フルオロフェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（４，６−ｂｉｓ（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（５−（（Ｚ）−２−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）ピリジン−２−イル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（５−（（Ｚ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ビニル）ピリジン−２−イル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｚ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル−２−フルオロフェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）ブト−２−エノン酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）−２−メチルアクリル酸；
    （Ｅ）−３−（５−（（Ｚ）−２−シクロブチル−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）ピリジン−２−イル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（５−（（Ｚ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）ピリジン−２−イル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（５−（（Ｚ）−２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）ピリジン−２−イル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｚ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）−２−フルオロフェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（５−（（Ｚ）−２−（２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）ピリジン−２−イル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    ３−（（Ｅ）−４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）スチリル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
    ３−（（Ｅ）−４−（（Ｅ）−２−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）スチリル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
    ２−（（Ｅ）−１−シクロブチル−２−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−（（Ｅ）−２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビニル）フェニル）ビニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（４−クロロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    ３−（（Ｅ）−４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）スチリル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン；
    ５−（（Ｅ）−１−（４−（（Ｅ）−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）ビニル）フェニル）−２−シクロブチル−２−フェニルビニル）−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（４−シアノ−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−シクロプロピル−２−（２−フルオロフェニル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロフェニル）−１−（４−シアノ−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−シクロプロピルビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（４−シアノ−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−シクロプロピル−２−（ｏ−トリル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（４−シアノ−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−シクロプロピル−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（４−シアノ−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−シクロプロピル−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（４−シアノ−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−シクロプロピル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（４−シアノ−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−シクロプロピル−２−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（４−シアノ−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−シクロプロピル−２−（２，４−ジクロロフェニル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（４−シアノ−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−シクロプロピル−２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−１−（４−シアノ−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−シクロプロピルビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（４−シアノ−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−シクロプロピル−２−（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（４−シアノ−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−シクロプロピル−２−（６−エトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−１−（４−シアノ−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−シクロプロピルビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−シアノフェニル）−１−（４−シアノ−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−シクロプロピルビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（４−クロロ−２−シアノフェニル）−１−（４−シアノ−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−シクロプロピルビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（４−シアノ−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−シクロブチル−２−（２−フルオロフェニル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロフェニル）−１−（４−シアノ−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−シクロブチルビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（４−シアノ−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−シクロブチル−２−（ｏ−トリル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（４−シアノ−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−シクロブチル−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（４−シアノ−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−シクロブチル−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（４−シアノ−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−シクロブチル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（４−シアノ−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−シクロブチル−２−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（４−シアノ−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−シクロブチル−２−（２，４−ジクロロフェニル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（４−シアノ−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−シクロブチル−２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−１−（４−シアノ−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−シクロブチルビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（４−シアノ−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−シクロブチル−２−（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（４−シアノ−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−シクロブチル−２−（６−エトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−１−（４−シアノ−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−シクロブチルビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−シアノフェニル）−１−（４−シアノ−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−シクロブチルビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（４−クロロ−２−シアノフェニル）−１−（４−シアノ−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−シクロブチルビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（４−シアノ−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２−シアノ−４−メトキシフェニル）−２−シクロブチルビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−２−（４−エトキシフェニル）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−２−（３−エトキシフェニル）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−２−（４−エトキシ−２−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    ２−（Ｎ−（（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）アクリルオイル）スルファモイル）酢酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−メトキシピリミジン−２−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（５−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−シアノフェニル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（３−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（３−メチルピリジン−２−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−２−（３，５−ジメチルチオフェン−２−イル）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（５−シアノ−３−メチルチオフェン−２−イル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−シアノ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    （Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    または、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（３−シアノ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
    あるいは、その薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
  10. 請求項１乃至９のいずれかに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、および、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
  11. 医薬組成物は、静脈注射、皮下注射、経口投与、または、局所投与のために調剤される、請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. 医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、ゲル剤、分散剤、懸濁剤、溶剤、エマルション、軟膏、または、ロ−ション剤である、請求項１０に記載の医薬組成物。
  13. 哺乳動物の癌の処置で使用される、請求項１乃至９のいずれかに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩。
  14. 哺乳動物の乳癌、肺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、または、子宮癌の処置で使用される、請求項１３に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩。
  15. 哺乳動物のエストロゲン受容体依存性の、または、エストロゲン受容体媒介性の疾患または疾病で使用される、請求項１乃至９のいずれかに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩。
  16. エストロゲン受容体依存性の、または、エストロゲン受容体媒介性の疾患または疾病は、中枢神経系（ＣＮＳ）欠損、心血管系欠損、血液系の欠損、免疫疾患および炎症疾患、感染症に対する感受性、代謝障害、神経学的欠損、精神医学的欠損、および、生殖欠損から選択される、請求項１５に記載の化合物。
  17. 哺乳動物の骨癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頚部癌、肺癌、平滑筋腫、子宮平滑筋腫、のぼせ、アルコ−ル中毒、片頭痛、大動脈瘤、心筋梗塞に対する感受性、大動脈弁硬化症、心疾患、冠動脈疾患、高血圧症、深部静脈血栓症、グレーブス病、関節炎、多発性硬化症、硬変、Ｂ型肝炎、慢性肝疾患、骨密度、胆汁うっ滞、尿道下裂、肥満、変形性関節症、骨減少症、骨粗鬆症、アルツハイマー病、パーキンソン病、片頭痛、目まい、神経性食欲不振、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、認知症、大うつ病性障害、精神病、初経年齢、子宮内膜症、または、不妊症の処置で使用される、請求項１乃至９のいずれかに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩。
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