JP6148252B2

JP6148252B2 - 新規配合剤

Info

Publication number: JP6148252B2
Application number: JP2014547959A
Authority: JP
Inventors: グラマス，イェルネイ; ジエララ−ストルケルジ，ズデンカ; レバン，セバスチャン
Original assignee: ノバルティスティーアゲズントハイトアーゲー
Priority date: 2011-12-21
Filing date: 2012-12-19
Publication date: 2017-06-14
Anticipated expiration: 2032-12-19
Also published as: HRP20151347T1; EP3034071A1; MX2014007700A; NZ625506A; CO6970601A2; DK2793866T3; PT3034071T; DK2793866T4; PL2793866T5; RU2014129508A; HUE028579T2; RS54475B1; CL2014001534A1; ES2656412T3; CY1117086T1; AU2012357795B2; US10874618B2; HUE035830T2; PL2793866T3; CN104010632B

Description

本発明は、ベナゼプリルとピモベンダンの新規配合剤、並びに前記配合剤の使用及び製造方法に関する。

ベナゼプリル、すなわち（（３Ｓ）−３−（（２Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イル）酢酸は胃腸管から急速に吸収され、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）の非常に特異的で強力な阻害剤であるベナゼプリラトに加水分解される。ベナゼプリルはイヌにおける心不全の治療のために適応されている。ベナゼプリルはＦｏｒｔｅｋｏｒ（登録商標）フィルムコーティング錠剤またはフレーバー錠剤として市販されている。

ピモベンダン、すなわち（４，５−ジヒドロ−６−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−５−メチル−３（２Ｈ））−ピリダジノン、ベンゾイミダゾール−ピリダジノン誘導体は、強力な血管拡張特性を有する非交感神経作用様で非グリコシドの変力性物質である。ピモベンダンは、弁閉鎖不全（僧帽弁及び／または三尖弁逆流）または拡張型心筋症に起因するイヌ鬱血性心不全の治療のために適応されている。ピモベンダンは、商標名Ｖｅｔｍｅｄｉｎ（登録商標）でチューイング錠剤またはカプセル剤として市販されている。

獣医及びペットオーナーは、ペットに薬剤を経口投与することは非常に骨が折れることがあり得ることを十分認識している。ペット患者に対する薬剤の投与を容易にするための手段が提供されると、治療が信頼できるものとして与えられること、及びオーナー及びペットの経験がポジティブであり、その結果としてペットの生活の質が最善であることが保証され得る。

イヌにおける鬱血性心不全の治療のために２つのコアとなる推奨されている治療薬を１つの単一剤形中に配合すると、より便利な投与が可能となり、錠剤の数を減らすことにより家畜循環器専門医により支持されている複数の治療レジメンに対するコンプライアンスが高まるので、非常に多くの利点が与えられる。

従って、本発明の目的は、例えば塩酸塩の形態のベナゼプリル及びピモベンダンを配合した固定用量配合剤を提供することである。前記固定用量配合剤は使用するのに好都合であり、獣医及びペットオーナーのコンプライアンス及び治療成績を向上させるであろう。

２つの活性成分を１つの単一剤形中に配合すると、２つの活性成分間及び活性成分と不活性成分間で相互作用が生ずる可能性がある。加えて、２つの活性成分は異なる分解特性を有し得、これにより最終剤形の化学的安定性の問題をもたらすおそれがある。更に、２つの活性成分の放出プロフィールは異なっていることがあり、このことが薬物の医薬有効性及び安全性に影響を与える。２つの異なる活性成分を１つの固定剤形中に配合することは技術的に難題であり、医薬有効性及び十分な薬物安定性を併せ持ち、信頼度が高くしっかりとした製造方法により製造できる薬物の固定用量配合剤を得る前に幾つかの障害を解消しなければならない。

本発明に従って使用される両活性成分は薬物を製剤化しにくい。ピモベンダンは水に難溶性の薬物であり、投与すると高い患者内及び患者間変動を示す。ベナゼプリル塩酸塩は非常に苦い味を持っており、加水分解を受けやすく、アミノ基を有する成分と非相溶性である。

広範な試験の後、本発明者らは驚くことに、有利には上記した特性のすべてを統合して、実践的で便利な治療をもたらす固定用量配合剤を知見した。この配合剤は両活性成分の最適な安定性及び放出プロフィールを呈し、信頼度が高くしっかりとした製造手順の製品である。更に、本発明の固定用量配合剤は驚くほど小さく、優れた嗜好性を示し、よって投与の容易さが確保される。

第１の態様で、本発明は、ベナゼプリル塩酸塩及びピモベンダンを例えば２：１の比で、例えばベナゼプリル塩酸塩を１〜２０ｍｇ（例えば、２．５、５または１０ｍｇ）の量及びピモベンダンを１〜１０ｍｇ（例えば、１．２５、２．５または５ｍｇ）の量で含み、錠剤（例えば、二層錠剤）の形態である固定用量配合剤を提供する。好ましくは、錠剤（例えば、二層錠剤）は１．２５ｍｇのピモベンダン及び２．５ｍｇのベナゼプリル塩酸塩、または５ｍｇのピモベンダン及び１０ｍｇのベナゼプリル塩酸塩を含む。

更なる態様で、本発明は、ベナゼプリル塩酸塩及びピモベンダンを含む例えば錠剤（例えば、二層錠剤）の形態の固定用量配合剤のイヌにおける鬱血性心不全、例えばイヌにおける房室弁閉鎖不全または拡張型心筋症に起因するＩＳＡＣＨＣステージ２及び３（改訂ニューヨーク心臓協会クラスＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶ、ＡＣＶＩＭクラスＣ及びＤ）の鬱血性心不全を治療するための使用を提供する。

もっと更なる態様で、本発明は、ベナゼプリル塩酸塩及びピモベンダンを含む二層錠剤の形態の固定用量配合剤の製造方法を提供し、その方法では（ａ）例えば顆粒の形態のピモベンダン処方物を得、（ｂ）例えばペレットの形態の、例えば追加の医薬賦形剤を含むベナゼプリル塩酸塩処方物を得、（ｃ）ピモベンダン及びベナゼプリル塩酸塩処方物を一緒に圧縮して二層錠剤を形成する。

本発明の上記特徴及び他の特徴、作用効果及び目的は以下の明細書及び特許請求の範囲を参照することにより当業者により更に理解され、評価される。

本明細書中で使用されている用語「薬物」は、治療または薬理効果を有し、例えばペット動物やイヌのような哺乳動物に対して投与するのに適している化合物、物質、薬物、薬剤または活性成分を意味する。前記薬物は「治療有効量」で投与されなければならない。

本明細書中で使用されている用語「治療有効量」は、哺乳動物を冒している疾患または状態の症状を減らす、解消する、治療する、予防するまたはコントロールするのに有効である量または濃度を指す。用語「コントロールする」は、哺乳動物を冒している疾患及び状態の進行の遅延、中断、停止または中止であり得るすべてのプロセスを指すと意図される。しかしながら、「コントロールする」はすべての疾患及び状態の症状の全解消を必ずしも指すのではなく、予防的治療を含むと意図される。

適切な治療有効量は、その量が治療対象のペット動物及び向けられる適応症により異なるとして当業者には公知である。

本明細書中で使用されている用語「賦形剤」は、顆粒及び／または固体経口薬剤（例えば、ペレットまたは錠剤）を製造するために製薬テクノロジーで慣用されている医薬的に許容され得る成分を意味する。賦形剤のカテゴリーの例には、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、増量剤及び希釈剤が含まれるが、これらに限定されない。当業者は、顆粒及び／または固体経口剤形（例えば、ペレットまたは錠剤）の特定の所望特性に関して上記した賦形剤の１つ以上を選択し得る。使用される各賦形剤の量は当業界で一般的な範囲内で変更し得る。いずれも参照により本明細書に組み入れる以下の文献は経口剤形を製剤化するために使用されている技術及び賦形剤を開示している。ＴｈｅＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，第６版，Ｒｏｗｅら，Ｅｄｓ．，ＡｍｅｒｉｃａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（２０１１）；及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，第２０版，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，ＬｉｐｐｉｎｃｏｔｔＷｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（２０００）を参照されたい。

活性成分のベナゼプリルは通常その塩酸塩形態で供給されている。

本発明の固定用量製剤のベナゼプリル層を製剤化するための適当な賦形剤には、参照により本明細書に組み入れる欧州特許ＥＰ１４９００３７に開示されているものが、これらに限定されない。

ベナゼプリルペレットは、参照により本明細書に組み入れる欧州特許ＥＰ１４９００３７に記載されている方法に従って製造され得る。

ベナゼプリルペレットの作成方法は次のように実施され得る：
（ａ）ニュートラルな風味を有し、生理的に許容され得る平均直径が０．８ｍｍ未満、例えば０．０５〜０．８ｍｍまたは０．０９〜０．８ｍｍ、好ましくは０．１５〜０．４ｍｍの固体細粒子をベナゼプリルでコーティングし、
（ｂ）（ａ）で得られたベナゼプリルをコートした粒子を更に生理的に許容され得るポリマーマトリックスからなる保護マスキング層でコーティングする。

前記粒子を作成するための適当な生理的に許容され得る担体材料には、セルロース、澱粉、サッカロース、ラクトースまたは他の異なるタイプの糖が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、例えば日本のＡＳＡＨＩ社からＣｅｌｐｈｅｒｅＣＰ２０３（登録商標）の名前で市販されている結晶セルロースからなる粒子が使用される。

粒子をコーティングするためには、ベナゼプリルを適当な生理的に許容され得る溶媒または溶媒混合物、例えば揮発性アルコール、またはアルコール−水混合物、例えばエタノール：水（１：１）中に溶解し、粒子に対して噴霧プロセスにより適用することが好都合である。適当な溶媒は当業者に公知であり、すぐに揮発する溶媒が好ましい。噴霧手順後、溶媒または溶媒混合物を好ましくは慎重な条件下で、例えば真空下で除去する。乾燥プロセス後、ペレットを更に篩い分けしてもよい。

ベナゼプリルがコートされている粒子に更に生理的に許容され得るポリマーマトリックスからなる保護層、例えばマスキング層をコーティングすることが好ましい。

マスキングのために適しているポリマーは当業者に公知である。ポリマーの適当なクラスには、シェラック、セルロース、アクリル酸またはメタクリル酸、無水マレイン酸、ポリビニルピロリドンまたはポリビニルアルコールをベースとするポリマーが含まれるが、これらに限定されない。他のポリマー、例えばセルロースをベースとするポリマー、例えば酢酸フタル酸セルロースまたは酢酸セルロース−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ブチルヒドロキシプロピルエーテルから製造されるポリマーも考えられ得る。アクリル酸またはメタクリル酸をベースとするポリマーのための出発材料はメタクリレート／メタクリル酸コポリマー、２−メチル−５−ビニル−ピリジン／メタクリレート／メタクリル酸コポリマー、メチルメタクリレート／メタクリル酸コポリマー、メチルメタクリレート／メタクリル酸コポリマー、メチルメタクリレート／無水マレイン酸コポリマー、またはメチルメタクリレート／無水マレイン酸コポリマーであり得る。アクリル酸またはメタクリル酸をベースとするポリマー、例えばドイツ国ダルムシュタットにあるＲｏｈｍ社からＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ、ＬまたはＳの名前で市販されているような第４級アンモニウム基含量が少ないアクリル酸及びアクリル酸エステルの重合生成物が本発明に従って好ましく使用される。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅはジメチルアミノエチルメタクリレートと中性メタクリル酸エステルのカチオン性ポリマーである。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ及びＳはメタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルのアニオン性コポリマーである。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００はｐＨ依存性カチオン性ポリマーであり、最高ｐＨ５．０の酸性ｐＨ値の胃液中に溶解する。ｐＨ５．０を超えると、膨潤し得る。粉末形態では、公知であり、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯとして市販されている。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯは、方法が有機溶媒なしに水性媒体中で実施され得るという利点を有している。

マスキングは、シェラックまたはポリマーを有機溶媒中に溶解し、場合により水を添加し、溶液を既にベナゼプリルがコートされている粒子に噴霧することにより生起される。その後、溶媒または溶媒混合物を慎重な条件下で、例えば真空下で除去する。

ポリマーを溶解させるための適当な有機溶媒の例は、比較的すぐに揮発する溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、フェノール、アセトン、酢酸、無水酢酸、ニトロメタン、エチレンジアミン、酢酸セロソルブ、例えば１：１の比のアセトン−エタノール混合物の１つ以上である。水を添加することにより、例えば１０〜５０容量部の有機溶媒に対して約１〜５容量部の水を添加することにより非常に良好な結果が得られる。例えば１：３０の比の水−アセトン混合物が好ましい。

有利には、水性の懸濁液または溶液を使用し得、例えばコーティングを水性懸濁液からのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯを用いて実施し得る。この方法によれば、安全面、環境保護及び経済的利点が最適に組み合わされる。

有利には、担体粒子のサイズは直径０．８ｍｍ未満、例えば０．０５〜０．８ｍｍまたは０．０９〜０．８ｍｍ、好ましくは０．１５〜０．４ｍｍの範囲である。

前記の二重コートした粒子、例えば最初にベナゼプリル、次にポリマーマトリックスをコートした粒子を更に適当な医薬的に許容され得る賦形剤、例えば増量剤、崩壊剤、流動促進剤及び／または滑沢剤を用いて加工して、ブレンド（例えば、ドライ混合物）を得、これにより本発明の最終錠剤（例えば、二層錠剤）の１層が形成される。

ベナゼプリル層中のベナゼプリルペレットの量が該層の５〜７５重量％、例えば１０重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％、３０重量％またはそれ以上であることが好都合である。

本発明の１つの態様によれば、すべての賦形剤の粒径は、圧縮中の分離を避けるために例えば５％ベナゼプリルを含有しているベナゼプリルペレットの粒径、例えば２００μｍ〜４００μｍ、例えば２００μｍ〜３５０μｍの粒径に調節され得る。

本発明の固定用量配合剤のピモベンダン層を製剤化するための適当な賦形剤には、参照により本明細書に組み入れる特許出願公開ＷＯ２０１０／０５５１１９に開示されているものが含まれるが、これらに限定されない。

ピモベンダン層は当業者に公知であり、以下に例示する適当な賦形剤を用いて下記する方法に従って作成され得る。

本発明の１つの態様によれば、ピモベンダン層は噴霧顆粒化方法により得られ得る。例えば、ピモベンダンを部分的に水性／エタノール性溶液から、部分的に水性懸濁液から顆粒に導入し得る。圧縮性を確保するために適切量の結合剤、増量剤及び滑沢剤、例えばヒプロメルロース、ラクトース、澱粉及び／またはステアリン酸マグネシウムを添加してもよい。錠剤の崩壊性及び本発明の例えば錠剤（例えば、二層錠剤）の形態の固定用量配合剤からのピモベンダンの溶解を確保するために適切量の酸、例えば有機酸（例えば、コハク酸）、結合剤及び崩壊剤（例えば、ＫｏｌｌｉｄｏｎＶＡ６４及び／またはクロスカルメロースナトリウム）を添加してもよい。

本発明の固定用量配合剤の一部を構成する他の医薬的に許容され得る賦形剤をベナゼプリル及び／またはピモベンダン処方物に添加してもよい。

医薬的に許容され得る結合剤の例には、澱粉；セルロース及びその誘導体、例えばヒプロメロース（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ６０３）；結晶セルロース（例えば、ＦＭＣ（ペンシルベニア州フィラデルフィア）製ＡＶＩＣＥＬＰＨ）、コポリドン（例えば、ＫｏｌｌｉｄｏｎＶＡ６４）；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシルエチルセルロース及びヒドロキシルプロピルメチルセルロース（例えば、ＤｏｗＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｒｐ．（ミシガン州ミッドランド）製メトセル）；スクロース；デキストロース；コーンスターチ；アルファ澱粉；コーンシロップ；多糖；及びゼラチンが含まれるが、これらに限定されない。結合剤は組成物の約０．１重量％〜約５０重量％、例えば１０〜４０重量％の量で存在し得る。

医薬的に許容され得る崩壊剤の例には、澱粉；コーンスターチ；アルファ澱粉；クレー；セルロース；アルギネート；ガム；架橋ポリマー、例えば架橋ポリビニルピロリドンまたはクロスポビドン；ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＳｐｅｃｉａｌｔｙＰｒｏｄｕｃｔｓ（ニュージャージー州ウェイン）製ＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥＸＬ；架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたはクロスカルメロースナトリウム（例えば、ＦＭＣ製ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ）；及び架橋カルシウムカルボキシメチルセルロース；大豆多糖；及びグアーガムが含まれるが、これらに限定されない。崩壊剤は組成物の約０．１重量％〜約１０重量％の量で存在し得る。

医薬的に許容され得る増量剤及び医薬的に許容され得る希釈剤の例には、粉砂糖；圧縮糖；デキストレート；デキストリン；デキストロース；ラクトース；ラクトース一水和物；マンニトール；結晶セルロース（例えば、ＡｖｉｃｅｌＰＨ１０１またはＰＨ１０２）；粉末セルロース；ソルビトール；スクロース及びタルクが含まれるが、これらに限定されない。増量剤及び／または希釈剤は、例えば組成物の約１５重量％〜約８０重量％、例えば組成物の約１５重量％、２５重量％、３５重量％または４５重量％〜約６０重量の量で存在し得る。

医薬的に許容され得る滑沢剤及び医薬的に許容され得る流動促進剤の例には、コロイドシリカ（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ２００）；三ケイ酸マグネシウム；澱粉；タルク；第三リン酸カルシウム；ステアリン酸マグネシウム；ナトリウムステアリルフマレート；ステアリン酸アルミニウム；ステアリン酸カルシウム；炭酸マグネシウム；酸化マグネシウム；ポリエチレングリコール；粉末セルロース及び結晶セルロースが含まれるが、これらに限定されない。滑沢剤の量は組成物の約０．１重量％〜約５重量％の量で存在し得る。流動促進剤は約０．１重量％〜約１０重量％の量で存在し得る。

本発明のある例示的実施形態では、組成物は、医薬組成物中に通常存在している追加の賦形剤を含み得、その賦形剤の例には抗酸化剤、抗菌剤、着色剤、酵素阻害剤、安定化剤、保存剤、フレーバー、甘味料及び他の成分が含まれるが、これらに限定されない。

これらの追加賦形剤は全医薬組成物の約０．０５〜１１重量％、例えば全組成物の約０．５〜約２重量％を占め得る。抗酸化剤、抗菌剤、着色剤、酵素阻害剤、安定化剤または保存剤は典型的には全医薬組成物の最高約０．０５〜１重量％を占める。甘味料またはフレーバーは典型的には全医薬組成物の最高約２．５重量％または５重量％を占める。

本発明によれば、錠剤（例えば、二層錠剤）の形態の中に治療有効量のベナゼプリル及びピモベンダン、例えば固定用量配合剤あたり１〜２０ｍｇ（例えば、２．５、５または１０ｍｇ）のベナゼプリル及び１〜１０ｍｇ（例えば、１．２５、２．５または５ｍｇ）のピモベンダンが使用される。

本発明の１態様では、例えば錠剤（例えば、二層錠剤）の形態の固定用量配合剤は治療を要するイヌに対して０．２５〜０．５ｍｇ／ｋｇのベナゼプリル及び０．１２５〜０．２５ｍｇ／ｋｇのピモベンダンの量で、例えば朝晩のように１２時間あけて１日２回投与される。

本発明の固定用量配合剤は、イヌにおける鬱血性心不全（ＣＨＦ）、例えばイヌにおける房室弁閉鎖不全または拡張型心筋症に起因するＩＳＡＣＨＣステージ２及び３（改訂ニューヨーク心臓協会クラスＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶ、ＡＣＶＩＭクラスＣ及びＤ）の鬱血性心不全を治療するために有用である。

本発明の固定用量配合剤は、Ｆｏｒｔｅｋｏｒ（登録商標）及びＶｅｔｍｅｄｉｎ（登録商標）の名前で市販されているような単一製品として単独で投与された活性成分のベナゼプリル及びピモベンダンに匹敵する有効性及び安全性で驚くことに良好なベナゼプリル及びピモベンダン放出特性を示す。

本発明の更なる主題は上記した二層錠剤の製造方法に関する。

ピモベンダンを含む錠剤層は、ピモベンダンを顆粒化液体、例えばエタノールまたはエタノール／水混合物中に適正量の適当な酸、例えば有機酸（例えば、コハク酸）、界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０のようなノニオン性界面活性剤）、及び／または結合剤（例えば、ＫｏｌｌｉｄｏｎＶＡ６４）と一緒に溶解及び／または懸濁させることにより作成され得る。顆粒化液体を崩壊剤、増量剤及び当業者が慣用している他の賦形剤、例えば澱粉、ラクトース及び／または着色剤、例えば酸化鉄着色剤（例えば、酸化鉄粉）を含むドライ混合物に噴霧してもよい。乾燥後顆粒を篩い分けしてもよく、結合剤（例えば、コロイドシリカ）、フレーバー（例えば、天然または合成のミート、フィッシュ、チーズまたはベジタリアンフレーバー）及び滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）のドライ混合物を添加してもよい。

ベナゼプリルペレットを上記及び参照により本明細書に組み入れるＥＰ１４９００３７に記載されている方法に従って当業者により得ることが好都合であり得る。

ベナゼプリル塩酸塩を含む錠剤層は、ベナゼプリルペレットの形態で活性成分ベナゼプリルを含有しているブレンド（例えば、ドライ混合物）を得るために例えば２．５、５、１０、２０、３０または３５％、好ましくは５、１０または２０％、より好ましくは５％のベナゼプリルを含有しているベナゼプリルペレットを用い、これを適正量の増量剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤及びフレーバー、例えば結晶セルロース、クロスポビドン、Ｄｉ−Ｐａｃ糖の名前で市販されているようなスクロース、コロイドシリカ及び／またはステアリン酸マグネシウムと混合して作成され得る。

回転錠剤機を用いて、例えばピモベンダン顆粒を含む第１層に対する顆粒化はホッパーにおいて生起され得、所望の重量に達するまで機械を調節し、その後第２ホッパーにベナゼプリルペレットドライ混合物を装入し、正しい錠剤重量が得られるまで機械を調節し得る。両活性成分の用量の均一性を達成するために各層を正確に補正することが必要であることを当業者は認識している。

好ましくは、二層錠剤の圧縮中に加えられる圧縮力の割合は８〜５０ｋＮの力で、例えば８、１０または１７〜３０ｋＮの力（例えば、１７〜２９ｋＮの力）で実施される。

本発明の１つの態様で、錠剤、例えば分割錠剤のような二層錠剤は驚くほど小さい。例えば、１．２５ｍｇのピモベンダン及び２．５ｍｇのベナゼプリルを含有している二層錠剤は６．５〜７ｍｍ（例えば、６．６〜６．８ｍｍ）の幅、１１．５〜１２ｍｍ（例えば、１１．６〜１１．８ｍｍ）の長さ、４．０〜４．５ｍｍの厚さを有し得る。５ｍｇのピモベンダン及び１０ｍｇのベナゼプリルを含有している二層錠剤は１０〜１０．５ｍｍ（例えば、１０．０〜１０．２ｍｍ）の幅、１９〜１９．５ｍｍ（例えば、１９．０〜１９．２ｍｍ）の長さ、６．５〜７．５ｍｍの厚さを有し得る。

本発明の更なる態様で、上記した方法により得られる二層錠剤はＶＩＣＨ条件３０℃／６５°ｒｈで例えば６、１２または２４ヶ月間にわたり（例えば、１２ヶ月間にわたり）安定である。もっと更なる態様で、本発明の錠剤はＶＩＣＨ条件２５℃／６０°ｒｈで例えば２４、３６または４８ヶ月間にわたり（例えば、３６ヶ月間にわたり）安定である。

本発明のもっと更なる態様で、例えば安全性及び安定性を確保するために錠剤を適当な包装材料を用いて、例えば当業者が便利に使用しているアルミニウム製のチャイルドプルーフパッキング、例えばａｌｕ−ａｌｕブリスターを用いて包装する。

本発明の固定用量配合剤を単独でまたは組み合わせて本発明の目的の解決に寄与する以下の実施形態により説明する。

１．ベナゼプリル塩酸塩及びピモベンダンを含む錠剤（例えば、二層錠剤）の形態の固定用量配合剤。
２．２５℃で２４ヶ月間にわたり、例えば３６ヶ月間にわたり安定であるパラグラフ１に記載されている固定用量配合剤。
３．１〜１０ｍｇのピモベンダン及び１〜２０ｍｇのベナゼプリル塩酸塩を含むパラグラフ１〜２に記載されている固定用量配合剤。
４．１．２５ｍｇのピモベンダン及び２．５ｍｇのベナゼプリル塩酸塩、または２．５ｍｇのピモベンダン及び５ｍｇのベナゼプリル塩酸塩、または５ｍｇのピモベンダン及び１０ｍｇのベナゼプリル塩酸塩を含むパラグラフ１〜３のいずれかに記載されている固定用量配合剤。
５．ベナゼプリル層は活性成分ベナゼプリル塩酸塩をベナゼプリルペレットの形態で含有しているパラグラフ１〜４のいずれかに記載されている固定用量配合剤。
６．ピモベンダン層は顆粒の形態であるパラグラフ１〜５のいずれかに記載されている固定用量配合剤。
７．イヌにおける鬱血性心不全の治療に使用するためのパラグラフ１〜６のいずれかに記載されている固定用量配合剤。
８．固定用量配合剤を例えば朝晩のように１２時間あけて１日２回投与するイヌにおける鬱血性心不全の治療に使用するためのパラグラフ１〜７のいずれかに記載されている固定用量配合剤。
９．固定用量配合剤からのベナゼプリル塩酸塩及びピモベンダンの放出特性がベナゼプリル塩酸塩及びピモベンダンを単一製品として投与したときの放出特性に等しいイヌにおける鬱血性心不全の治療に使用するためのパラグラフ１〜８のいずれかに記載されている固定用量配合剤。
１０．イヌにおける鬱血性心不全の治療用薬剤を製造するためのパラグラフ１〜９のいずれかに記載されている固定用量配合剤の使用。
１１．ａ）ピモベンダン顆粒を得、
ｂ）ベナゼプリルペレットを得、
ｃ）ｂ）で得たベナゼプリルペレットを更に賦形剤と混合してブレンドを得、
ｄ）ａ）及びｃ）で得た顆粒及びブレンドを一緒に圧縮して二層錠剤を得る
ことを含む固定用量配合剤の製造方法。
１２．パラグラフ１〜６のいずれか１つに記載されている固定用量配合剤を投与することを含むイヌにおける鬱血性心不全の治療方法。
１３．固定用量配合剤を例えば朝晩のように１２時間あけて１日２回投与するパラグラフ１２に記載の方法。
１４．固定用量配合剤からのベナゼプリル塩酸塩及びピモベンダンの放出特性がベナゼプリル塩酸塩及びピモベンダンを単一製品として投与したときの放出特性に等しいパラグラフ１２または１３に記載の方法。

以下の非限定的実施例により本発明を更に説明する。

異なる技術手順を用いて製造した２つの製剤の組成を表１に示す。記載されているサンプルの安定性試験を実施し、その研究結果を表２に示す。

方法の簡単な記述：
［実施例１］：
第１部のピモベンダン、コハク酸及びポリソルベート８０をエタノール中に溶解させることによりピモベンダン顆粒を作成する。第２部のピモベンダンを水中に分散して、ピモベンダン懸濁液を得る。ヒプロメロースの水分散液をピモベンダン懸濁液と混合して、ピモベンダン及びヒプロメロースの最終水懸濁液を得る。作成したエタノール溶液及び水懸濁液を澱粉、ラクトース、クロスカルメロースナトリウム及び着色剤のドライ混合物に噴霧する。乾燥後、顆粒を篩い分けし、結合剤、ベジタリアンフレーバー、コロイドシリカ及びステアリン酸マグネシウムのドライ混合物を添加する。８７０ｍｇの（５ｍｇのピモベンダンを含有している）ピモベンダン顆粒及び１００ｍｇの（２０ｍｇのベナゼプリルを含有している）ベナゼプリルペレットを混合し、全重量が９７０ｍｇの一層錠剤に圧縮する。

［実施例２］：ピモベンダン及びベナゼプリルの二層錠剤の説明
混合物を別々に作成する。ピモベンダン顆粒に対する手順は実施例１と同じである。（２０ｍｇのベナゼプリルを含有している）ベナゼプリルペレットを結晶セルロース、結合剤コポビドン、ドライベジタリアンフレーバー、コロイドシリカ及びステアリン酸と混合する。

回転錠剤機を用いて、第１層に対する顆粒化をホッパーにおいて生起し、所望の重量に達するまで機械を調節し、次いで第２ホッパーにベナゼプリルペレットドライ混合物を充填し、正しい錠剤重量が得られるまで同一手順に従う。重量は充填容量に関連しているので、両活性成分の用量の均一性を達成するために各層を正確に補正することが必要である。

実施例１及び実施例２のストレス安定性研究の結果を上表に示す。製品の安定性はベナゼプリル加水分解生成物の不純物Ｃの増加により反映され、評価される。この不純物だけが増加傾向を示すと見られるのに対して、検出された他の不純物は関連物質として存在し、または増加傾向を示さない。

不純物Ｃのレベルは二層錠剤の場合非常に低い。

化学的安定性に関する更なる最適化を実施例３に従って実施し、２０％ベナゼプリルペレットの代わりに５％ベナゼプリルペレットを用いる以外実施例２に類似の組成を有していた。結果を下表３に形成された不純物Ｃの％として表す。

選択したストレス条件で得た結果は２０％ベナゼプリルペレットの代わりに５％ベナゼプリルペレットを用いる方が有利であると言える。この最適化で、形成された不純物Ｃのレベルは前の約２％から最後の１％に減少している。

我々は、分解生成物を５５℃のカラムオーブン中に維持したＢＥＨＳｈｉｅｌｄＲＰ１８，１．７μｍ，１００×２．１ｍｍカラムを備えているＵＰＬＣにより検出した。移動相Ａは２００：８００：０．２の容量比のメタノール、水、酢酸の混合物及び０．８１ｇの臭化テトラブチルアンモニウムから構成し、移動相Ｂは８００：２００：０．２（Ｖ／Ｖ／Ｖ）の比のメタノール、水及び酢酸の混合物及び０．８１ｇの臭化テトラブチルアンモニウムから構成した。流速は以下の勾配を用いて０．５ｍｌ／分であった。

検出波長は２４０及び３３０ｎｍであった。

［実施例４］：ベナゼプリルペレットを次の方法に従って作成する。

４．１ベナゼプリル溶液の調製
組成重量
ベナゼプリルＨＣｌ（活性物質）２．８５６ｋｇ
賦形剤
エタノール９６％８．１６ｋｇ
水１２．２４ｋｇ
ポリビニルピロリドン１．０７１ｋｇ

均質溶液が形成されるまでエタノール及び水を容器中で混合する。溶媒混合物にベナゼプリル塩酸塩を添加し、透明溶液が得られるまで５分間撹拌する。その後、ポリビニルピロリドンを添加し、透明溶液が得られるまで更に１０分間撹拌する。

４．２粒子のベナゼプリルでのコーティング
賦形剤重量
ＣｅｌｐｈｅｒｅＣＰ２０３（登録商標）^＊３１．１５ｋｇ

Ｃｅｌｐｈｅｒｅ（登録商標）は日本のＡＳＡＨＩ社の市販品である。結晶セルロースの丸い粒子またはペレットからなる。

Ｃｅｌｐｈｅｒｅ（登録商標）ペレットを流動床装置に装入し、３５℃の製品温度まで加熱する。ステップ４．１で得た所要量（２３．９ｋｇ）のベナゼプリル溶液をペレットに噴霧する。噴霧後、＜４％の残留水分に達するまでペレットを５５℃の入口温度で乾燥する。その後、ペレットを０．５ｍｍシーブを介して篩い分けする。ベナゼプリルペレットの収率は＞９５％である。

４．３粒子のマスキング
賦形剤重量
ラウリル硫酸ナトリウム０．７５ｋｇ
セバシン酸ジブチル１．６１ｋｇ
ＥｕｄｒａｇｉｔＥＰＯ（登録商標）^＊１０．７１ｋｇ
Ｓｙｌｏｉｄ２４４ＦＰ（登録商標）４．２８ｋｇ
水８９．７５ｋｇ
Ａｅｒｏｓｉｌ２００（登録商標）０．２６ｋｇ

Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）はドイツ国Ｒｏｈｍ社の市販品である。ブチルメタクリレート−（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレート−メチルメタクリレートコポリマー（１：２：１）からなる。Ｓｙｌｏｉｄ２４４ＦＰ（登録商標）はドイツ国ヴォルムにあるＧｒａｃｅＧｍｂＨ社から入手可能である沈降酸化ケイ素である。Ａｅｒｏｓｉｌ２００（登録商標）はドイツ国フランクフルト／マインにあるＤｅｇｕｓｓａ社からのコロイジ状二酸化ケイ素である。

ラウリル硫酸ナトリウム及びセバシン酸ジブチルを水（８９．７５ｋｇ）中に溶解させる。その後、溶液にＥｕｄｒａｇｉｔＥＰＯ（登録商標）を添加し、均質な懸濁液が得られるまで少なくとも３時間注意深く撹拌する。Ｓｙｌｏｉｄ２４４ＦＰ（登録商標）を添加し、均質な懸濁液が生ずるまで混合物を撹拌する。懸濁液から大きな粒子を除去するために、溶液を１．０ｍｍシーブを介して篩い分けした後ベナゼプリルペレットをコーティングする。全コーティングプロセス中、容器中に粒子が沈降し得ないようにスプレー懸濁液を注意深く撹拌する。次いで、ベナゼプリルペレット（３５ｋｇ）を流動床装置に充填し、２８℃の製品温度まで加熱する。コーティング懸濁液をベナゼプリルペレットに対して噴霧する。噴霧後、＜４％の残留水分に達するまでペレットを５５℃の入口温度で乾燥する。次いで、ペレットを０．５ｍｍシーブを介して篩い分けする。ベナゼプリルペレットの収率は＞９０％である。保存中味を隠したペレットが接着するのを避けるために、ペレットに対してＡｅｒｏｓｉｌ２００（登録商標）（０．２６ｋｇ）を１．４ｍｍシーブを介して篩い分けする。ドライ混合物をドラムミキサーを用いて１０分間混合する。

［実施例５］、［実施例６］、［実施例７］

実施例５、６及び７：
第１部のピモベンダン、コハク酸及びポリソルベート８０をエタノール中に溶解させることによりピモベンダン顆粒を作成する。第２部のピモベンダンを水中に分散してピモベンダン懸濁液を得る。ヒプロメロースの水分散液をピモベンダン懸濁液と混合して、ピモベンダン及びヒプロメロースの最終水懸濁液を得る。作成したエタノール溶液及び水懸濁液を澱粉、ラクトース、クロスカルメロースナトリウム及び着色剤のドライ混合物に噴霧する。乾燥後顆粒を篩い分けし、コポビドン、クロスカルメロースナトリウム、フレーバー、コロイドシリカ及びステアリン酸マグネシウムと混合して、ピモベンダン層を得る。

（５％ベナゼプリルを含有している）ベナゼプリルペレットを結晶セルロース、直接圧縮するためのスクロース、クロスポビドン、コロイドシリカ及びステアリン酸マグネシウムと混合して、ベナゼプリルブレンドを得る。

回転錠剤機を用いて、ピモベンダン層をホッパーに装入し、所望重量に達するまで機械を調節した後、第２ホッパーにベナゼプリルブレンドを充填し、正確な錠剤重量が得られるまで同一手順に従う。両層を圧縮して、二層錠剤を形成する。本発明は以下を提供する。
［１］
ベナゼプリル塩酸塩及びピモベンダンを含む二層錠剤の形態の固定用量配合剤。
［２］
２５℃で３６ヶ月間にわたり安定である請求項１に記載の固定用量配合剤。
［３］
５ｍｇのピモベンダン及び１０ｍｇのベナゼプリル塩酸塩を含む請求項１または２に記載の固定用量配合剤。
［４］
１．２５ｍｇのピモベンダン及び２．５ｍｇのベナゼプリル塩酸塩を含む請求項１または２に記載の固定用量配合剤。
［５］
ベナゼプリル層は活性成分ベナゼプリル塩酸塩をベナゼプリルペレットの形態で含有している請求項１〜４のいずれか１項に記載の固定用量配合剤。
［６］
ピモベンダン層は顆粒の形態である請求項１〜５のいずれか１項に記載の固定用量配合剤。
［７］
イヌにおける鬱血性心不全の治療に使用するための請求項１〜６のいずれか１項に記載の固定用量配合剤。
［８］
イヌにおける鬱血性心不全の治療用薬剤を製造するための請求項１〜７のいずれか１項に記載の固定用量配合剤の使用。
［９］
ａ）ピモベンダン顆粒を得、
ｂ）ベナゼプリルペレットを得、
ｃ）ｂ）で得たベナゼプリルペレットを更に賦形剤と混合してブレンドを得、
ｄ）ａ）及びｃ）で得た顆粒及びブレンドを一緒に圧縮して二層錠剤を得る
ことを含む固定用量配合剤の製造方法。
［１０］
請求項１〜６のいずれか１項に記載の固定用量配合剤を投与することを含むイヌにおける鬱血性心不全の治療方法。
［１１］
固定用量配合剤を１日２回投与する請求項１０に記載の方法。
［１２］
固定用量配合剤からのベナゼプリル塩酸塩及びピモベンダンの放出特性は単一製品として与えたときのベナゼプリル塩酸塩及びピモベンダンの放出特性に等しい請求項１０または１１に記載の方法。

Claims

ベナゼプリル塩酸塩及びピモベンダンを２：１の比で含む二層錠剤の形態の固定用量配合剤であって、ベナゼプリル層が活性成分ベナゼプリル塩酸塩をベナゼプリルペレットの形態で含有している、前記配合剤。
２５℃で３６ヶ月間にわたり安定である請求項１に記載の固定用量配合剤。
５ｍｇのピモベンダン及び１０ｍｇのベナゼプリル塩酸塩を含む請求項１または２に記載の固定用量配合剤。
１．２５ｍｇのピモベンダン及び２．５ｍｇのベナゼプリル塩酸塩を含む請求項１または２に記載の固定用量配合剤。
ピモベンダン層は顆粒の形態である請求項１〜４のいずれか１項に記載の固定用量配合剤。
イヌにおける鬱血性心不全の治療に使用するための請求項１〜５のいずれか１項に記載の固定用量配合剤。
イヌにおける鬱血性心不全の治療用薬剤を製造するための請求項１〜６のいずれか１項に記載の固定用量配合剤の使用。
ａ）ピモベンダン顆粒を得、
ｂ）ベナゼプリルペレットを得、
ｃ）ｂ）で得たベナゼプリルペレットを更に賦形剤と混合してブレンドを得、
ｄ）ａ）及びｃ）で得た顆粒及びブレンドを一緒に圧縮して二層錠剤を得る
ことを含む固定用量配合剤の製造方法。
請求項１〜５のいずれか１項に記載の固定用量配合剤を投与することを含むイヌにおける鬱血性心不全の治療方法。
固定用量配合剤を１日２回投与する請求項９に記載の方法。
固定用量配合剤からのベナゼプリル塩酸塩及びピモベンダンの放出特性は単一製品として与えたときのベナゼプリル塩酸塩及びピモベンダンの放出特性に等しい請求項９または１０に記載の方法。
前記ベナゼプリル層のベナゼプリルペレットが、当該ペッレットに対して５重量％のベナゼプリルを含む、請求項１に記載の固定用量配合剤。
前記ベナゼプリル層のベナゼプリルペレットがブチルメタクリレート−（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレート−メチルメタクリレートコポリマー（１：２：１）から成る保護層でコーティングされている、請求項１に記載の固定用量配合剤。
前記ベナゼプリル層のベナゼプリルペレットが直径０．１５〜０．４ｍｍの粒子サイズを有する、請求項１に記載の固定用量配合剤。
ベナゼプリル層の賦形剤が２００μｍ〜４００μｍの粒径を有する、請求項１４に記載の固定用量配合剤。
ピモベンダン層がコハク酸を含む、請求項１に記載の固定用量配合剤。
１．２５ｍｇのピモベンダンと２．５ｍｇのベナゼプリルを含み、６．５〜７ｍｍの幅、１１．５〜１２ｍｍの長さ及び４．０〜４．５ｍｍの厚さを有する、請求項１に記載の固定用量配合剤。
５ｍｇのピモベンダンと１０ｍｇのベナゼプリルを含み、１０〜１０．５ｍｍの幅、１９〜１９．５ｍｍの長さ及び６．５〜７．５ｍｍの厚さを有する、請求項１に記載の固定用量配合剤。