JP6147546B2

JP6147546B2 - 酢酸が低減されたテルミサルタンａ型結晶の製造方法

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Publication number: JP6147546B2
Application number: JP2013082055A
Authority: JP
Inventors: 隆行宮奥; 健次田中
Original assignee: Tokuyama Corp
Current assignee: Tokuyama Corp
Priority date: 2013-04-10
Filing date: 2013-04-10
Publication date: 2017-06-14
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Description

本発明は、テルミサルタンのＡ型結晶を製造するための新規な方法に関する。

下記式（１）

で示されるテルミサルタン（化学名称：４′−［［２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−メチルベンズイミダゾール−２−イル）−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−ビフェニル−２−カルボン酸）は、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬として高血圧治療薬等に使用されている（特許文献１参照）。

このテルミサルタンは、医薬品原薬であり、高純度であることが求められることから、従来の合成方法によって得られたテルミサルタンの粗体は、最終的に精製し、高純度化する必要がある。そのため、テルミサルタンの精製方法として様々な方法が開示されている。それらの中でも、Ａ型結晶と呼ばれる結晶形態を安定的に製造でき、且つ、使用する溶媒が少量でも良く効率的に製造できるという理由から次のような方法、即ち、テルミサルタンを塩基と作用させ、テルミサルタンの塩基塩として溶媒中に溶解させた後、酸で中和し、テルミサルタンとして結晶化させる方法が広く利用されている。該方法において上記酸としては、中和によって副生する塩を除去し易いことから、酢酸が好適に使用されることが多い。特許文献１には、テルミサルタンの精製方法として、テルミサルタンの粗体をエタノール溶媒中、２５％アンモニア水と反応させて、テルミサルタンのアンモニウム塩として溶解させ、得られた溶液を活性炭により処理した後、酢酸を加えてテルミサルタンを結晶化させる方法が記載されている。

特許第４７００８１３号

しかしながら、本発明者が上記精製方法について検討したところ、酸として酢酸を使用した場合、効率的にテルミサルタンの純度を向上させることができるものの、得られたテルミサルタンＡ型結晶中に多量の酢酸が残存し、しかも、当該酢酸は、乾燥によって除去しにくいものであることが明らかとなった。そのため、酢酸の含有量を医薬品原薬として使用する上で許容される量まで低減させるためには、高温且つ長時間の乾燥が必要であり、特に製造スケールが上がるにつれ、乾燥の高温化、長時間化が顕著となるという問題が発生する。

したがって、本発明の目的は、酢酸量の低減されたテルミサルタンＡ型結晶を効率的に製造する方法を提供することにある。

本発明者らは、上記課題を解決するため、鋭意研究を重ねた。具体的には、酢酸を含有するテルミサルタンＡ型結晶の粗体について、再結晶や溶媒への分散（リスラリー）などの操作を行なうことによって、結晶中の酢酸量を低減させられるかどうか検討した。その結果、再結晶では、テルミサルタンＡ型結晶の酢酸量を低減させることができるものの、溶液から結晶化する際に、Ａ型結晶の一部または全部が、Ａ型結晶以外の結晶形や非晶形に変化してしまうことがあり、また、テルミサルタンの溶解性が低いことから再結晶に多量の溶媒を要し、回収率が低く、工業的に生産するには問題があった。そのため、テルミサルタンＡ型結晶の粗体を溶媒に分散させて懸濁液とする方法（リスラリー）について検討したところ、分散させることによっても酢酸量をある程度低減し得るものの、分散させる溶媒（以下、リスラリー溶媒とも言う。）の種類によって酢酸の低減量やその再現性に大きくばらつきがあり、さらに、Ａ型結晶の一部がＡ型結晶以外の結晶形や非晶形に変化してしまうことがある点が問題であった。そこで、使用する溶媒についてさらに検討したところ、リスラリー溶媒として、特定の比率で混合して得られるメタノールと水との混合物を用いたときに、Ａ型結晶から他の結晶に変化することなく、酢酸量を安定的に所望の量まで低減し得ることを見出し、本発明を完成するに至った。この理由については、明らかではないが、メタノールと水との混合物中において、テルミサルタンがＡ型結晶の形態をとり易く、且つ、結晶から酢酸が抽出され易い状態となっていることや、テルミサルタンＡ型結晶とメタノールと水との混合物との分離効率が高く、酢酸を含む母液が分離後のテルミサルタンＡ型結晶中に残存し難いためであると推定している。

即ち、本発明は、酢酸の含有量が０．０５〜１０質量％である４′−［［２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−メチルベンズイミダゾール−２−イル）−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−ビフェニル−２−カルボン酸（テルミサルタン）のＣｕ−Ｋα線を用いたＸ線回折（ＸＲＤ）にて、回折角２θが、６．９±０．２°、１３．９±０．２°、１４．３±０．２°、１５．１±０．２°、１８．３±０．２°、１９．１±０．２°、２２．３±０．２°、２３．２±０．２°、２３．９±０．２°、２５．０±０．２°および３７．６±０．２°の位置にピークを有するＡ型結晶の粗体と、テルミサルタン１ｇにつき５〜５０ｍＬのメタノールと水の容積の合計を１００としたときのメタノールの容積比率が５０以上９９以下であるメタノールと水との混合物とを２０〜５０℃の温度で混合して懸濁液を得る工程、当該懸濁液から液体を除去して該テルミサルタンＡ型結晶を得る工程を含んでなることを特徴とする、酢酸の含有量が０．０５質量％未満であるテルミサルタンＡ型結晶を製造する方法である。

また、本発明において、前記酢酸の含有量が０．０５〜１０質量％であるテルミサルタンＡ型結晶の粗体が、テルミサルタンの粗体と、塩基とを混合してテルミサルタンと塩基による塩の溶液を得る工程、当該溶液と酢酸とを混合してテルミサルタンを析出される工程を含んでなる方法で製造されたものであることが好ましい。

本発明によれば、酢酸の含有量が０．０５〜１０質量％である４′−［［２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−メチルベンズイミダゾール−２−イル）−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−ビフェニル−２−カルボン酸（テルミサルタン）のＡ型結晶の粗体を、メタノールと水との混合物に分散させることによって、再結晶のように多量の溶媒を使用することなく、高い回収率で効率的に、酢酸量が低減されたテルミサルタンＡ型結晶を製造することができる。メタノールと水との混合物に分散させることによって得られるテルミサルタンＡ型結晶は、酢酸量が大幅に低減されているため、従来不可欠であった高温且つ長時間の乾燥を行なう必要がない。

製造例１で得られたテルミサルタン結晶の粗体のＸＲＤプロファイルである。実施例１で得られたテルミサルタン結晶のＸＲＤプロファイルである。

本発明は、酢酸の含有量が０．０５〜１０質量％である４′−［［２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−メチルベンズイミダゾール−２−イル）−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−ビフェニル−２−カルボン酸（テルミサルタン）のＡ型結晶の粗体（以下、酢酸含有テルミサルタンＡ型結晶の粗体とも言う。）と、テルミサルタン１ｇにつき５〜５０ｍＬのメタノールと水の容積の合計を１００としたときのメタノールの容積比率が５０以上９９以下であるメタノールと水との混合物（以下、単に、メタノールと水との混合物とも言う。）とを２０〜５０℃の温度で混合して懸濁液を得る工程、当該懸濁液から液体を除去してテルミサルタンＡ型結晶を得る工程を含んでなることを特徴とする、酢酸の含有量が０．０５質量％未満であるテルミサルタンＡ型結晶を製造する方法である。

まず、本発明において使用する、酢酸含有テルミサルタンＡ型結晶の粗体及びリスラリー溶媒であるメタノールと水との混合物について説明する。

（酢酸含有テルミサルタンＡ型結晶の粗体）
本発明における、酢酸の含有量が０．０５〜１０質量％であるテルミサルタンＡ型結晶の粗体（酢酸含有テルミサルタンＡ型結晶の粗体）は、特に制限されるものではなく、テルミサルタン（該テルミサルタンの結晶型は特に限定されず、酢酸以外の不純物を含んでいてもよい。）と、塩基とを混合してテルミサルタンと塩基による塩の溶液を得る工程、当該溶液と酢酸とを混合してテルミサルタンを析出される工程を含んでなる方法で製造することができる。上記方法によって、高純度且つ酢酸の含有量が０．０５〜１０質量％であるテルミサルタンＡ型結晶の粗体が得られる。そのため、本発明において、上記方法で得られたテルミサルタンを用いることにより、高純度且つ酢酸量の低減したテルミサルタンＡ型結晶を得ることができて好ましい。また、本発明では、最終的に得られるテルミサルタンＡ型結晶を高純度化するために、上記方法を繰り返し行なっても良い。

ここで、テルミサルタンＡ型結晶は、長く、細い又は薄い針状であり、示差走査熱量（ＤＳＣ）測定により決定される融点が２６９±２℃であることを特徴とする結晶多形である（特許文献１参照）。また、本発明者らが、Ｃｕ−Ｋα線を用いてＸ線回折（ＸＲＤ）を測定したところ、当該Ａ型結晶は、回折角２θが、６．９±０．２°、１３．９±０．２°、１４．３±０．２°、１５．１±０．２°、１８．３±０．２°、１９．１±０．２°、２２．３±０．２°、２３．２±０．２°、２３．９±０．２°、２５．０±０．２°および３７．６±０．２°の位置に特徴的なピークを有するものであった。Ａ型結晶であることは、上記の各種分析によって容易に特定することができ、その他の結晶形や非晶形と明確に区別することができる。

上記方法において、テルミサルタンの塩基塩を形成する塩基は、特に制限されず、テルミサルタンと塩基塩を形成し得るものであればよい。具体的には、アンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの無機塩基類、メチルアミン、エチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンなどの有機塩基類が挙げられる。また、テルミサルタンと塩基による塩の溶液を得るのに用いる溶媒は、テルミサルタンの塩基塩が溶解するものであればよく、具体的には、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの炭素数が１〜３のアルコール類、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどが挙げられる。これらは単独で使用しても良く、二つ以上を組み合わせて使用しても良く、これらと水を混合したものを使用しても良い。これらの中でも、テルミサルタンの塩基塩の溶解度が高い点、比較的沸点が低く、除去が容易である点などから、炭素数１〜３のアルコール類、酢酸エチル、アセトン、あるいは、これらと水を混合したものを好適に使用することができる。

上記方法として、具体的には、特許文献１に開示されている方法が挙げられる。すなわち、エタノール溶媒中にてテルミサルタンと２５％アンモニア水とを撹拌混合し、テルミサルタンのアンモニウム塩として溶解させて得られた溶液に活性炭を加えて攪拌し、次いで、活性炭を濾過により除去して得られた溶液を７０〜８０℃に加熱して酢酸を加え、７５〜８０℃で攪拌した後、得られた反応液を０〜１０℃まで冷却して攪拌し、析出したテルミサルタンを濾過により分取し、エタノール及び水で洗浄することによって、通常、１〜１０質量％の酢酸を含有するテルミサルタンＡ型結晶の粗体の湿体が得られる。

本発明では、酢酸含有テルミサルタンＡ型結晶の粗体として、上記方法で得られたテルミサルタンＡ型結晶の粗体の湿体を用いることもできるし、当該湿体を乾燥させて、酢酸や他に含まれる溶媒の含有量を低減させたものを用いることもできる。乾燥条件は、湿体に含まれる酢酸や他に含まれる溶媒の量によるが、７０〜９０℃で１〜９０時間乾燥すればよく、これにより、酢酸の含有量が０．０５〜２質量％まで低減されたテルミサルタンＡ型結晶の粗体が得られる。なお、乾燥は常圧下、減圧下の何れにおいても実施することができるが、減圧下で実施することにより乾燥に要する時間を短縮することができる。

また、本発明において、酢酸含有テルミサルタンＡ型結晶の粗体を得る方法は上記の限りではなく、上記方法における活性炭処理は省略しても良いし、各段階における反応液の温度や時間は、使用する塩基や溶媒の種類や量などによって適宜決定すれば良い。好適な条件を例示すれば、テルミサルタンの塩基塩の溶液を得る際の温度は、反応速度の点から２０〜８０℃とすることが好ましく、テルミサルタンを析出させる際は、テルミサルタンの回収率の点から０〜３０℃とすることが好ましい。

なお、本発明における酢酸含有テルミサルタンＡ型結晶の粗体は、上記方法で製造されたものに制限されず、酢酸の含有量が０．０５〜１０質量％であるテルミサルタンＡ型結晶に対して、本発明の効果は効率的に発現される。

（リスラリー溶媒：メタノールと水との混合物）
本発明においてリスラリー溶媒として使用するメタノールと水との混合物は、メタノールと水の容積の合計を１００としたときのメタノールの容積比率（以下、単に、メタノールの容積比率とも言う。）が５０以上９９以下であるメタノールと水との混合物であれば特に制限されるものではなく、上記比率となるように、メタノールと水が混合したものであればよい。メタノールの容積比率を５０以上９９以下とすることによって、効果的に酢酸を低減することができる。メタノールの容積比率が５０未満であると、テルミサルタンとメタノールと水との混合物とを混合した懸濁液の粘度が高くなり、濾過効率が低下して、濾過により分離したテルミサルタンが、酢酸や他の溶媒を多量に含有するため、酢酸が効果的に低減されず、容積比率が９９より大きいと、結晶から酢酸が比較的抽出され難くなり、酢酸が効果的に低減されない。なお、酢酸の低減効率やテルミサルタンＡ型結晶の回収率を考慮すると、５５以上９９以下とすることが好ましく、６０以上９５以下とすることがより好ましい。

本発明におけるメタノールは、試薬或いは工業用原料などのグレードのものを何ら制限無く使用できる。また、本発明における水についても、特に制限されるものではなく、水道水、イオン交換水、純水、超純水などが使用できる。さらに、メタノールと水との混合物を調製する方法についても、特に制限されず、テルミサルタンと混合する容器へ投入する前に調製しても良いし、容器内で調製しても良い。さらに、テルミサルタンとメタノール或いは水とを混合した後、その混合物に水或いはメタノールを投入し混合物を調製することもできる。

また、本発明において、メタノールと水との混合物の使用量は、テルミサルタン１ｇにつき５〜５０ｍＬである。ここで、テルミサルタンＡ型結晶の粗体の湿体を用いる場合は、それに含まれるテルミサルタンの純分に対して、使用量を算出する。当該使用量が、テルミサルタン１ｇにつき５ｍＬ未満では酢酸の低減効率が低く、５０ｍＬを超える量ではテルミサルタンの回収率が低いため、好ましくない。また、酢酸の低減効率やテルミサルタンＡ型結晶の粗体の回収率を考慮すると、当該使用量は、テルミサルタン１ｇにつき７．５〜４０ｍＬであることが好ましく、１０〜３５ｍＬであることがより好ましく、１５〜３０ｍＬであることが最も好ましい。

次に、本発明の方法の詳細について説明する。

（リスラリー条件）
本発明は、上記酢酸含有テルミサルタンＡ型結晶の粗体と、特定量のメタノールと水との混合物とを混合して懸濁液を得る工程、当該懸濁液から液体を除去してテルミサルタンＡ型結晶を得る工程を含んでなることを特徴とする、酢酸の含有量が０．０５質量％未満であるテルミサルタンＡ型結晶を製造する方法である。本発明では、上記酢酸含有テルミサルタンＡ型結晶の粗体と、メタノールと水との混合物とを混合して、当該結晶が分散した懸濁液の状態とすることにより、固液分離して得られるテルミサルタンＡ型結晶に含まれる酢酸の含有量を低減させることができる。

本発明において、上記酢酸含有テルミサルタンＡ型結晶の粗体と、メタノールと水との混合物との混合は、撹拌して行なうことが好ましい。上記混合操作では、反応容器として、ガラス容器、ステンレス容器、テフロン（登録商標）製容器、グラスライニング容器などが使用でき、当該反応容器には、温度計や温度センサーを装着することが好ましい。上記混合操作は、このような反応容器内でメカニカルスターラー、マグネティックスターラー等で撹拌することによって行うことが好ましく、大規模な生産をする場合には撹拌羽根等で攪拌することが好ましい。

上記混合操作は、２０〜５０℃の温度で実施されればよく、操作を行なう室温が当該温度範囲であれば、加熱や冷却等の操作を特に行なわずに実施することが効率的で好ましい。当該温度範囲で反応を行なうことによって、収率を低下させることなく、酢酸を効果的に低減させることができる。また、上記混合操作を実施する時間は、通常、０．０１〜５時間で十分であるが、本発明の効果を十分に得るためには、懸濁液の状態でテルミサルタンＡ型結晶が反応液中に均一に分散していることが好ましく、塊が存在する場合はそれが分散するまで混合を継続することが好ましい。

本発明では、上記のように混合して得られた懸濁液を固液分離し、得られた湿体を乾燥させることによってテルミサルタンＡ型結晶を得ることができる。本発明において、固液分離する方法は特に制限されず、公知の方法で実施すれば良く、例えば、減圧濾過や加圧濾過、遠心分離などが挙げられる。固液分離して得られたテルミサルタンＡ型結晶は、メタノール、水、或いはこれらの混合物などを用いて洗浄することによって、結晶に含まれる母液を十分に取り除くことが好ましい。洗浄を実施しない場合、テルミサルタンＡ型結晶に母液が残存し、酢酸の低減効果が低下する場合がある。ここで、洗浄に使用する溶媒の量は、溶媒の種類によって適宜決定すれば良いが、通常、テルミサルタンＡ型結晶１ｇにつき０．５〜２０ｍＬである。このようにして得られたテルミサルタンＡ型結晶は、酢酸の含有量が低減されたものであり、上記酢酸含有テルミサルタンにおける酢酸の含有量や上記混合操作の条件によっては、酢酸の含有量が０．０５質量％未満のものが得られる。また、当該湿体に含まれる酢酸は、上記酢酸含有テルミサルタンＡ型結晶の粗体に含まれる酢酸よりも除去し易く、酢酸の含有量が０．０５質量％以上であっても、下記の乾燥操作を行なうことによって、容易に０．０５質量％未満とすることができる。

本発明では、上記のように固液分離して得られたテルミサルタンＡ型結晶を適当な方法で乾燥させてもよい。これによって、酢酸の量を０．０５質量％未満まで低減させ、上記操作で使用した溶媒などの量を低減させることができる。乾燥させる方法は特に制限されず、公知の乾燥機を使用して乾燥させれば良く、例えば、棚段乾燥機やコニカルドライヤーなどを使用することができる。また、窒素雰囲気下または真空雰囲気下で乾燥させることが好ましく、乾燥にかかる時間などを考慮すると、真空雰囲気下で乾燥させることがより好ましい。乾燥を実施する温度は、通常、２０〜１２０℃であり、溶媒の除去効率を考慮すると、３０〜１２０℃であることが好ましく、４０〜１２０℃であることがさらに好ましい。なお、乾燥を実施する時間は、テルミサルタンＡ型結晶に残留する酢酸や溶媒の量を測定して、所望の量となるまで継続すればよく、通常、０．１〜２０時間である。

本発明の方法によれば、上記酢酸含有テルミサルタンＡ型結晶の粗体から、酢酸の含有量が低減された、酢酸を除去し易いテルミサルタンＡ型結晶を製造することができる。そのため、酢酸を除去するために、高温、長時間の乾燥を行なう必要がなく、簡便に、高純度で、酢酸の含有量が０．０５質量％未満のテルミサルタンＡ型結晶を製造することができ、当該テルミサルタンＡ型結晶は、問題なく医薬用途として使用することができる。また、当該テルミサルタンＡ型結晶は、十分に高純度であるが、本発明の操作を繰り返すことによって、さらに高純度のテルミサルタンＡ型結晶とすることもできる。

以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって何等制限されることはない。
なお、実施例、比較例の試料に含まれる酢酸量及びテルミサルタンの純度の測定、並びに、結晶多形の評価は、下記のとおり実施した。

（酢酸量の測定）
試料に含まれる酢酸量は、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）により測定した酢酸のピーク面積値から、検量線法により算出した。ＧＣ測定に使用した装置、測定の条件は、下記のとおりである。ここで、酢酸量は、試料の質量に対する酢酸の質量の割合を百分率で示したものである。また、当該評価における、酢酸量の検出限界は０．００３質量％未満であった。

装置：ガスクロマトグラフ装置（ＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．製）
検出器：水素炎イオン化検出器（ＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．製）
カラム：内径０．５３ｍｍ、長さ３０ｍのフューズドシリカ管の内面にガスクロマトグラフィー用ポリエチレングリコールを厚さ１μｍで被覆したキャピラリーカラム
カラム温度：４０℃付近の一定温度で注入後、毎分５℃で１６５℃まで昇温した。続いて、毎分１０℃で２３０℃まで昇温し５分間維持した。
注入口温度：２４０℃
検出器温度：２４０℃
キャリヤーガス：ヘリウム
カラム圧力：５０ｋＰａ。

（テルミサルタンの純度の測定）
テルミサルタンの純度は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定した。ＨＰＬＣ測定に使用した装置、測定の条件は、下記のとおりである。なお、該条件によるＨＰＬＣ分析では、テルミサルタンの保持時間は１４．６分付近である。以下の実施例、比較例において、テルミサルタンの純度は、下記条件で測定される全ピーク（溶媒由来のピークを除く）の面積値の合計に対するテルミサルタンのピーク面積値の割合である。また、当該評価における検出限界は０．００３％未満であった。

装置：液体クロマトグラフ装置（ＷａｔｅｒｓＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）
検出器：紫外吸光光度計（ＷａｔｅｒｓＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）
測定波長：２３０ｎｍ
カラム：内径４．０ｍｍ、長さ１２．５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルが充填されたもの。
移動相Ａ：りん酸二水素ナトリウム２．０ｇ及び１−ペンタンスルホン酸ナトリウム３．８ｇを水１０００ｍＬに添加し溶解させた後、りん酸を加えて、ｐＨ３．０に調整した混合液。
移動相Ｂ：アセトニトリル８００ｍＬに、メタノール２００ｍＬを加えた混合液。
移動相の送液：移動相Ａ及びＢの混合比を表１のように変えて濃度勾配制御する。
流量：毎分１．０ｍＬ
カラム温度：４０℃付近の一定温度
測定時間：３２分

（テルミサルタンの結晶多形の評価）
テルミサルタンの結晶について、示差走査熱量（ＤＳＣ）測定及びＸ線回折（ＸＲＤ）測定を行ない、ＤＳＣ測定による融点が２６９±２℃であり、ＸＲＤ測定において回折角２θが６．９±０．２°、１３．９±０．２°、１４．３±０．２°、１５．１±０．２°、１８．３±０．２°、１９．１±０．２°、２２．３±０．２°、２３．２±０．２°、２３．９±０．２°、２５．０±０．２°および３７．６±０．２°の位置にピークを有することを確認することによって、Ａ型結晶であることを確認した。

製造例１
攪拌翼、温度計を取り付けた２００ｍＬの三つ口フラスコに、メチル４′−［［２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−メチルベンズイミダゾール−２−イル）−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−ビフェニル−２−カルボキシレート１５．０ｇ（２８．４ｍｍｏｌ）とメタノール３０ｍＬを加え攪拌した。得られた白色スラリーに、水酸化ナトリウム２．２ｇ（５６．１ｍｍｏｌ）と水１５ｍＬから調製した水酸化ナトリウム水溶液を、水浴中、内温が２２〜２６℃となるように、少しずつ滴下し、全量滴下後、加温して８０℃で３時間反応させた。反応終了後、２５℃付近まで冷却し、メタノール８４ｍＬを加えた。続いて希塩酸１０．２ｇ（５６．１ｍｍｏｌ）を、内温が２４〜２８℃となるように加えたところ、ｐＨ７となった時点で結晶が析出した。さらに、水７５ｍＬを加えて１０分間攪拌した後、減圧濾過により析出した結晶を濾別し、メタノール１２ｍＬと水３ｍＬから調製した混合液により、濾別した結晶を２回洗浄した。得られた薄い褐色結晶を６０℃減圧下で１４時間乾燥し、薄い褐色結晶としてテルミサルタン結晶の粗体１３．６ｇ（２６．４ｍｍｏｌ）を得た。当該結晶の粗体について結晶多形を評価したところ、ＤＳＣ測定による融点が２７０℃であり、ＸＲＤ測定においてＡ型結晶に特徴的なピークを有することを確認した（図１）。

実施例１
攪拌翼、温度計を取り付けた２００ｍＬの三つ口フラスコに、製造例１で得られたテルミサルタンＡ型結晶の粗体５．０ｇ（９．７ｍｏｌ）とメタノール７０ｍＬと水５ｍＬを加え攪拌混合した後、２５％アンモニア水１．０ｇ（１４．６ｍｍｏｌ）を加えて、テルミサルタンＡ型結晶の粗体を溶解させた。続いて、活性炭２５０ｍｇを加え、２５℃付近で１時間攪拌した。攪拌終了後、減圧濾過により活性炭を濾別し、得られた溶液に酢酸２．３ｇ（３８．９ｍｍｏｌ）を加え、２５℃付近で２時間攪拌した。減圧濾過により析出した白色結晶を濾別し、メタノール５ｍＬにより濾別した白色結晶を１回洗浄し、白色結晶としてテルミサルタン結晶の湿体６．８ｇ（テルミサルタン４．５ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を得た。このテルミサルタン結晶の湿体に含まれる酢酸量を測定したところ、テルミサルタンに対して２．１質量％であった。また、その純度は９９．９０％であった。
攪拌翼、温度計を取り付けた５０ｍＬの三つ口フラスコに、得られたテルミサルタン結晶の湿体６．８ｇとメタノールの容積比率が８０の混合物６７ｍＬを加え、２５℃付近で１時間攪拌を行った。次いで、減圧濾過により結晶を濾別し、メタノール５ｍＬにより、濾別した結晶を２回洗浄して、テルミサルタン結晶の湿体（酢酸量０．００５質量％）を得た。得られた湿体を６０℃減圧下で３時間乾燥し、白色結晶としてテルミサルタン結晶４．３ｇ（８．４ｍｍｏｌ）を得た。このテルミサルタン結晶に含まれる酢酸量は０．００５質量％であり、純度は９９．９０％であった。テルミサルタンＡ型結晶の粗体を基準とした収率は８５．９％であった。また、当該結晶について結晶多形を評価したところ、ＤＳＣ測定による融点が２７０℃であり、ＸＲＤ測定においてＡ型結晶に特徴的なピークを有することを確認した（図２）。

実施例２〜８
表２に示すメタノールと水との混合物を使用し、混合条件を変更した以外は、実施例１と同様にして、得られたテルミサルタンＡ型結晶について、酢酸量および純度を測定した。その結果を表２に示した。

比較例１（乾燥）
実施例１で得られたテルミサルタン結晶の湿体（純度９９．９０％、酢酸量２．１質量％）６．８ｇ（テルミサルタン４．５ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を、６０℃減圧下で３０時間乾燥して得られたテルミサルタン結晶の湿体の酢酸量は１．２質量％であった。さらに、９０℃減圧下で乾燥を継続し、一定時間ごとに酢酸量を測定したところ、９０℃にしてから１０時間で０．１５０質量％、２０時間乾燥した結果、酢酸量が０．０９０質量％であり、純度が９９．９０％のテルミサルタンＡ型結晶４．５ｇ（８．７ｍｍｏｌ）を得た。テルミサルタンＡ型結晶の粗体を基準とした収率は８９．５％であった。

比較例２（再結晶）
実施例１で得られたテルミサルタン結晶の湿体（純度９９．９０％、酢酸量２．１質量％）６．８ｇ（テルミサルタン４．５ｇ、８．７ｍｍｏｌ）とメタノール１３６０ｍＬを加え、還流温度まで加温した。還流温度で１５分間攪拌したところ、テルミルタンが全て溶解した。得られた溶液を２５℃まで徐々に冷却し、２５℃付近で２時間攪拌した。次いで、減圧濾過により結晶を濾別し、メタノール５ｍＬにより、濾別した白色結晶を２回洗浄し、テルミサルタンＡ型結晶の湿体４．１ｇ（酢酸量０．０３１％）を得た。得られた湿体を６０℃減圧下で５時間乾燥し、白色結晶としてテルミサルタンＡ型結晶２．７ｇ（５．２ｍｍｏｌ）を得た。このテルミサルタンＡ型結晶に含まれる酢酸量は０．０１９質量％であり、その純度は９９．９０％であった。テルミサルタンＡ型結晶の粗体を基準とした収率は５４．８％であった。

比較例３〜９
表２に示す有機溶媒と水との混合物を使用し、混合条件を変更した以外は、実施例１と同様にして、得られたテルミサルタンＡ型結晶について、酢酸量および純度を測定した。その結果を表２に示した。

Claims

酢酸の含有量が０．０５〜１０質量％である４′−［［２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−メチルベンズイミダゾール−２−イル）−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−ビフェニル−２−カルボン酸のＣｕ−Ｋα線を用いたＸ線回折（ＸＲＤ）にて、回折角２θが、６．９±０．２°、１３．９±０．２°、１４．３±０．２°、１５．１±０．２°、１８．３±０．２°、１９．１±０．２°、２２．３±０．２°、２３．２±０．２°、２３．９±０．２°、２５．０±０．２°および３７．６±０．２°の位置にピークを有するＡ型結晶の粗体と、４′−［［２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−メチルベンズイミダゾール−２−イル）−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−ビフェニル−２−カルボン酸１ｇにつき５〜５０ｍＬのメタノールと水の容積の合計を１００としたときのメタノールの容積比率が５０以上９９以下であるメタノールと水との混合物とを２０〜５０℃の温度で混合して懸濁液を得る工程、当該懸濁液から液体を除去して４′−［［２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−メチルベンズイミダゾール−２−イル）−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−ビフェニル−２−カルボン酸の該Ａ型結晶を得る工程を含んでなることを特徴とする、酢酸の含有量が０．０５質量％未満である４′−［［２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−メチルベンズイミダゾール−２−イル）−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−ビフェニル−２−カルボン酸のＡ型結晶を製造する方法。
前記４′−［［２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−メチルベンズイミダゾール−２−イル）−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−ビフェニル−２−カルボン酸のＡ型結晶の粗体を得る工程として、４′−［［２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−メチルベンズイミダゾール−２−イル）−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−ビフェニル−２−カルボン酸と、塩基とを混合して４′−［［２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−メチルベンズイミダゾール−２−イル）−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−ビフェニル−２−カルボン酸と塩基による塩の溶液を得る工程及び当該溶液と酢酸とを混合して４′−［［２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−メチルベンズイミダゾール−２−イル）−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−ビフェニル−２−カルボン酸を析出させる工程を更に含んでなることを特徴とする請求項１に記載の方法。