JP6141428B2 - 抗増殖性ベンゾ[b]アゼピン−2−オン - Google Patents
抗増殖性ベンゾ[b]アゼピン−2−オン Download PDFInfo
- Publication number
- JP6141428B2 JP6141428B2 JP2015520998A JP2015520998A JP6141428B2 JP 6141428 B2 JP6141428 B2 JP 6141428B2 JP 2015520998 A JP2015520998 A JP 2015520998A JP 2015520998 A JP2015520998 A JP 2015520998A JP 6141428 B2 JP6141428 B2 JP 6141428B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- benzo
- tetrahydro
- oxo
- methylamino
- azepin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- DXZDEAJXVCLRLE-UHFFFAOYSA-N azepin-2-one Chemical compound O=C1C=CC=CC=N1 DXZDEAJXVCLRLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 13
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 title description 3
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 title 1
- -1 azepin-3-yl Chemical group 0.000 claims description 310
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 284
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 61
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 claims description 22
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 19
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 14
- IBJOBNCEBJHXSH-VXKWHMMOSA-N (2s)-2-amino-n-[(3s)-1-[(6-bromo-2-methoxynaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]butanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC)CCC2=CC=CC=C2N1CC1=C(OC)C=CC2=CC(Br)=CC=C12 IBJOBNCEBJHXSH-VXKWHMMOSA-N 0.000 claims description 8
- GIRGRQKMYRPIFO-DQFHVVJASA-N (2s)-n-[(3s)-1-[(5-cyano-2-methoxynaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)CCC2=CC=CC=C2N1CC1=C(OC)C=CC2=C(C#N)C=CC=C12 GIRGRQKMYRPIFO-DQFHVVJASA-N 0.000 claims description 8
- NLXJDNKAIFMMCM-VPRHZQQDSA-N (2s)-n-[(3s)-1-[(6-bromo-2-methoxynaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)CCC2=CC=CC=C2N1CC1=C(OC)C=CC2=CC(Br)=CC=C12 NLXJDNKAIFMMCM-VPRHZQQDSA-N 0.000 claims description 8
- HKHFEWGARRMNNW-VENISUPHSA-N (2s,3s)-2-amino-n-[(3s)-1-[(6-bromo-2-methoxynaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-3-hydroxybutanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C2C=C(Br)C=CC2=C1CN1C2=CC=CC=C2CC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](C)O)C1=O HKHFEWGARRMNNW-VENISUPHSA-N 0.000 claims description 8
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- XZVATXQCSUAWEK-VMPREFPWSA-N (2s)-2-(benzylamino)-n-[(3s)-1-[(6-bromo-2-methoxynaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]butanamide Chemical compound N([C@@H](CC)C(=O)N[C@@H]1C(N(CC=2C3=CC=C(Br)C=C3C=CC=2OC)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XZVATXQCSUAWEK-VMPREFPWSA-N 0.000 claims description 6
- OIQAZZUTQFCKNP-GIDGLZBFSA-N (2s)-2-(methylamino)-n-[(3s)-1-(1,8-naphthyridin-4-ylmethyl)-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)CCC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=NC2=NC=CC=C12 OIQAZZUTQFCKNP-GIDGLZBFSA-N 0.000 claims description 6
- SGGKVPQEVKMJMM-NKGQWRHHSA-N (2s)-2-(methylamino)-n-[(3s)-1-[(1-methylindazol-3-yl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)CCC2=CC=CC=C2N1CC1=NN(C)C2=CC=CC=C12 SGGKVPQEVKMJMM-NKGQWRHHSA-N 0.000 claims description 6
- NCUAKXKXAOGUJM-JTSKRJEESA-N (2s)-2-(methylamino)-n-[(3s)-1-[(3-methylisoquinolin-4-yl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)CCC2=CC=CC=C2N1CC1=C(C)N=CC2=CC=CC=C12 NCUAKXKXAOGUJM-JTSKRJEESA-N 0.000 claims description 6
- FYBGVJAUTIOVHR-JTSKRJEESA-N (2s)-2-(methylamino)-n-[(3s)-1-[(3-methylquinolin-4-yl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)CCC2=CC=CC=C2N1CC1=C(C)C=NC2=CC=CC=C12 FYBGVJAUTIOVHR-JTSKRJEESA-N 0.000 claims description 6
- DRFOUBZFROMMLU-KKSFZXQISA-N (2s)-2-(methylamino)-n-[(3s)-2-oxo-1-(quinolin-4-ylmethyl)-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)CCC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=NC2=CC=CC=C12 DRFOUBZFROMMLU-KKSFZXQISA-N 0.000 claims description 6
- HNXDGUDLWASATO-JTSKRJEESA-N (2s)-2-(methylamino)-n-[(3s)-2-oxo-1-[[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)naphthalen-1-yl]methyl]-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)CCC2=CC=CC=C2N1CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CC2=CC=CC=C12 HNXDGUDLWASATO-JTSKRJEESA-N 0.000 claims description 6
- IBJOBNCEBJHXSH-FCHUYYIVSA-N (2s)-2-amino-n-[(3r)-1-[(6-bromo-2-methoxynaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]butanamide Chemical compound O=C1[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CC)CCC2=CC=CC=C2N1CC1=C(OC)C=CC2=CC(Br)=CC=C12 IBJOBNCEBJHXSH-FCHUYYIVSA-N 0.000 claims description 6
- GOTDRMBZGDNKHM-YOEHRIQHSA-N (2s)-n-[(3s)-1-(1,2-benzoxazol-3-ylmethyl)-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)CCC2=CC=CC=C2N1CC1=NOC2=CC=CC=C12 GOTDRMBZGDNKHM-YOEHRIQHSA-N 0.000 claims description 6
- VYQZYMYLLIFSBA-KXBFYZLASA-N (2s)-n-[(3s)-1-(1-benzothiophen-3-ylmethyl)-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)CCC2=CC=CC=C2N1CC1=CSC2=CC=CC=C12 VYQZYMYLLIFSBA-KXBFYZLASA-N 0.000 claims description 6
- BEQNAWDOLZBRLF-YWZLYKJASA-N (2s)-n-[(3s)-1-(cinnolin-4-ylmethyl)-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)CCC2=CC=CC=C2N1CC1=CN=NC2=CC=CC=C12 BEQNAWDOLZBRLF-YWZLYKJASA-N 0.000 claims description 6
- RDWKYDXCFXUBNS-KKSFZXQISA-N (2s)-n-[(3s)-1-(isoquinolin-4-ylmethyl)-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)CCC2=CC=CC=C2N1CC1=CN=CC2=CC=CC=C12 RDWKYDXCFXUBNS-KKSFZXQISA-N 0.000 claims description 6
- ZKDAHTTTZVRXAN-ZOEDVAEJSA-N (2s)-n-[(3s)-1-[(2-chloro-3-methylquinolin-4-yl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)CCC2=CC=CC=C2N1CC1=C(C)C(Cl)=NC2=CC=CC=C12 ZKDAHTTTZVRXAN-ZOEDVAEJSA-N 0.000 claims description 6
- TVRMBJKCHZHMQY-MBSDFSHPSA-N (2s)-n-[(3s)-1-[(2-ethoxynaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound CCOC1=CC=C2C=CC=CC2=C1CN1C2=CC=CC=C2CC[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC)C1=O TVRMBJKCHZHMQY-MBSDFSHPSA-N 0.000 claims description 6
- BRTFLJWARHXJTR-LIRRHRJNSA-N (2s)-n-[(3s)-1-[(3-chloro-1,8-naphthyridin-4-yl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)CCC2=CC=CC=C2N1CC1=C(Cl)C=NC2=NC=CC=C12 BRTFLJWARHXJTR-LIRRHRJNSA-N 0.000 claims description 6
- DQGYFIBTZFPDCV-SBUREZEXSA-N (2s)-n-[(3s)-1-[(3-ethynylquinolin-4-yl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)CCC2=CC=CC=C2N1CC1=C(C#C)C=NC2=CC=CC=C12 DQGYFIBTZFPDCV-SBUREZEXSA-N 0.000 claims description 6
- URLWXRUHUKRCBD-KKSFZXQISA-N (2s)-n-[(3s)-1-[(3-methoxyquinolin-4-yl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)CCC2=CC=CC=C2N1CC1=C(OC)C=NC2=CC=CC=C12 URLWXRUHUKRCBD-KKSFZXQISA-N 0.000 claims description 6
- VPBUODLLOFMFPF-VPRHZQQDSA-N (2s)-n-[(3s)-1-[(5-bromo-2-methoxynaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)CCC2=CC=CC=C2N1CC1=C(OC)C=CC2=C(Br)C=CC=C12 VPBUODLLOFMFPF-VPRHZQQDSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005977 3-phenylpropyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- NLXJDNKAIFMMCM-DHIMAAOOSA-N (2r)-n-[(3s)-1-[(6-bromo-2-methoxynaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1[C@@H](NC(=O)[C@@H](C)NC)CCC2=CC=CC=C2N1CC1=C(OC)C=CC2=CC(Br)=CC=C12 NLXJDNKAIFMMCM-DHIMAAOOSA-N 0.000 claims description 5
- XSUVNNOWKNXAPA-GMAHTHKFSA-N (2s)-2-(2-hydroxyethylamino)-n-[(3s)-1-[(3-methoxyquinolin-4-yl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]butanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@@H](NCCO)CC)CCC2=CC=CC=C2N1CC1=C(OC)C=NC2=CC=CC=C12 XSUVNNOWKNXAPA-GMAHTHKFSA-N 0.000 claims description 5
- IVNNLUTVTHYAPM-KKSFZXQISA-N (2s)-2-(methylamino)-n-[(3s)-2-oxo-1-(quinolin-5-ylmethyl)-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)CCC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=CC2=NC=CC=C12 IVNNLUTVTHYAPM-KKSFZXQISA-N 0.000 claims description 5
- ATKMUXXTPWSUOH-CYFREDJKSA-N (2s)-2-(methylamino)-n-[(3s)-2-oxo-1-[(2-prop-2-enoxynaphthalen-1-yl)methyl]-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)CCC2=CC=CC=C2N1CC1=C(OCC=C)C=CC2=CC=CC=C12 ATKMUXXTPWSUOH-CYFREDJKSA-N 0.000 claims description 5
- YAEVWJIVQYGBGS-KKSFZXQISA-N (2s)-2-(methylamino)-n-[(3s)-2-oxo-1-[[3-(2,2,2-trifluoroethoxy)quinolin-4-yl]methyl]-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)CCC2=CC=CC=C2N1CC1=C(OCC(F)(F)F)C=NC2=CC=CC=C12 YAEVWJIVQYGBGS-KKSFZXQISA-N 0.000 claims description 5
- CORQKCGXSVPPHN-WVEXQUBRSA-N (2s)-n-(1-benzyl-8-bromo-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl)-2-(methylamino)propanamide;hydrochloride Chemical class Cl.O=C1C(NC(=O)[C@H](C)NC)CCC2=CC=C(Br)C=C2N1CC1=CC=CC=C1 CORQKCGXSVPPHN-WVEXQUBRSA-N 0.000 claims description 5
- ADGFKQHXHIXESD-UGSOOPFHSA-N (2s)-n-[(3s)-1-[(2,5-dichlorophenyl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound C([C@@H](C1=O)NC(=O)[C@H](C)NC)CC2=CC=CC=C2N1CC1=CC(Cl)=CC=C1Cl ADGFKQHXHIXESD-UGSOOPFHSA-N 0.000 claims description 5
- NSFZTKVFGGQPQY-JPJJPTBZSA-N (2s)-n-[(3s)-1-[(5-bromo-1-benzothiophen-3-yl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)CCC2=CC=CC=C2N1CC1=CSC2=CC=C(Br)C=C12 NSFZTKVFGGQPQY-JPJJPTBZSA-N 0.000 claims description 5
- NGBWRTCTKPMZNK-PCGCYPFDSA-N (2s)-n-[(3s)-1-[(6-acetyl-2-methoxynaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)CCC2=CC=CC=C2N1CC1=C(OC)C=CC2=CC(C(C)=O)=CC=C12 NGBWRTCTKPMZNK-PCGCYPFDSA-N 0.000 claims description 5
- NLLNQRHRZMOFES-GZAZCRCBSA-N (2s)-n-[(3s)-1-[(6-ethenyl-2-methoxynaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)CCC2=CC=CC=C2N1CC1=C(OC)C=CC2=CC(C=C)=CC=C12 NLLNQRHRZMOFES-GZAZCRCBSA-N 0.000 claims description 5
- GMIHTGRCFKPBJL-DQFHVVJASA-N (2s)-n-[(3s)-1-[[2-methoxy-6-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)naphthalen-1-yl]methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C1=O)NC(=O)[C@H](C)NC)CC2=CC=CC=C2N1CC(C1=CC=2)=C(OC)C=CC1=CC=2C=1N=CON=1 GMIHTGRCFKPBJL-DQFHVVJASA-N 0.000 claims description 5
- SCFMVLMNFQDLOL-VPRHZQQDSA-N (2s)-n-[(3s)-1-[[2-methoxy-6-(2h-tetrazol-5-yl)naphthalen-1-yl]methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C1=O)NC(=O)[C@H](C)NC)CC2=CC=CC=C2N1CC(C1=CC=2)=C(OC)C=CC1=CC=2C=1N=NNN=1 SCFMVLMNFQDLOL-VPRHZQQDSA-N 0.000 claims description 5
- RTQRXHUARVYIRK-DFBJGRDBSA-N (2s)-n-[(3s)-1-[[2-methoxy-6-(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)naphthalen-1-yl]methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound C([C@@H](C1=O)NC(=O)[C@H](C)NC)CC2=CC=CC=C2N1CC(C1=CC=2)=C(OC)C=CC1=CC=2C1=NC(C)=CS1 RTQRXHUARVYIRK-DFBJGRDBSA-N 0.000 claims description 5
- WJHGPVIZWNDLEO-AOMKIAJQSA-N 6-methoxy-5-[[(3S)-3-[[(2S)-2-(methylamino)propanoyl]amino]-2-oxo-4,5-dihydro-3H-1-benzazepin-1-yl]methyl]naphthalene-1-carboxamide Chemical compound CN[C@@H](C)C(=O)N[C@H]1CCc2ccccc2N(Cc2c(OC)ccc3c(cccc23)C(N)=O)C1=O WJHGPVIZWNDLEO-AOMKIAJQSA-N 0.000 claims description 5
- ABVAZCLOFHMJEP-AOMKIAJQSA-N 6-methoxy-5-[[(3s)-3-[[(2s)-2-(methylamino)propanoyl]amino]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-1-yl]methyl]naphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)CCC2=CC=CC=C2N1CC1=C(OC)C=CC2=CC(C(O)=O)=CC=C12 ABVAZCLOFHMJEP-AOMKIAJQSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- UUMZDXBZTGNJDF-UHFFFAOYSA-N propanamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCC(N)=O UUMZDXBZTGNJDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VHWJSJBTUWUEAL-UHFFFAOYSA-N propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(N)=O VHWJSJBTUWUEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UFTDFFQLBWTLKM-AOMKIAJQSA-N (2s)-n-[(3s)-1-[(2-chloronaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)CCC2=CC=CC=C2N1CC1=C(Cl)C=CC2=CC=CC=C12 UFTDFFQLBWTLKM-AOMKIAJQSA-N 0.000 claims description 4
- YCRHRKQEAHVIOH-KXBFYZLASA-N (2s)-n-[(3s)-1-[(3-methoxy-1,8-naphthyridin-4-yl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)CCC2=CC=CC=C2N1CC1=C(OC)C=NC2=NC=CC=C12 YCRHRKQEAHVIOH-KXBFYZLASA-N 0.000 claims description 4
- IKHOFZXIWHQQNU-UAYVXKRGSA-N (2s)-n-[(3s)-1-[[6-(1-hydroxyethyl)-2-methoxynaphthalen-1-yl]methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)CCC2=CC=CC=C2N1CC1=C(OC)C=CC2=CC(C(C)O)=CC=C12 IKHOFZXIWHQQNU-UAYVXKRGSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- RVDAEZYOYDWUNI-UKOKCHKQSA-N tert-butyl n-[(2s)-1-[[(3s)-1-[(6-bromo-2-methoxynaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]carbamate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C2C=C(Br)C=CC2=C1CN1C2=CC=CC=C2CC[C@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)OC(C)(C)C)C1=O RVDAEZYOYDWUNI-UKOKCHKQSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 4
- QTTPNZNSVLABJK-CYFREDJKSA-N (2S)-2-(methylamino)-N-[(3S)-2-oxo-1-[(2-phenylphenyl)methyl]-4,5-dihydro-3H-1-benzazepin-3-yl]propanamide Chemical class CN[C@@H](C)C(=O)N[C@H]1CCC2=C(C=CC=C2)N(CC2=C(C=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C1=O QTTPNZNSVLABJK-CYFREDJKSA-N 0.000 claims description 3
- BRLQSFJNHVWBQV-CYFREDJKSA-N (2S)-2-(methylamino)-N-[(3S)-2-oxo-1-[(3-phenylphenyl)methyl]-4,5-dihydro-3H-1-benzazepin-3-yl]propanamide Chemical class CN[C@@H](C)C(=O)N[C@H]1CCC2=C(C=CC=C2)N(CC2=CC(=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C1=O BRLQSFJNHVWBQV-CYFREDJKSA-N 0.000 claims description 3
- YSTHVSKWCXWUDG-CYFREDJKSA-N (2S)-2-(methylamino)-N-[(3S)-2-oxo-1-[(4-phenylphenyl)methyl]-4,5-dihydro-3H-1-benzazepin-3-yl]propanamide Chemical class CN[C@@H](C)C(=O)N[C@H]1CCC2=C(C=CC=C2)N(CC2=CC=C(C=C2)C2=CC=CC=C2)C1=O YSTHVSKWCXWUDG-CYFREDJKSA-N 0.000 claims description 3
- PFSNFJHVTLMCAZ-DQFHVVJASA-N (2S)-N-[(3S)-1-[(6-cyano-2-methoxynaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3H-1-benzazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide hydrochloride Chemical compound Cl.C(#N)C=1C=C2C=CC(=C(C2=CC1)CN1C2=C(CC[C@@H](C1=O)NC([C@H](C)NC)=O)C=CC=C2)OC PFSNFJHVTLMCAZ-DQFHVVJASA-N 0.000 claims description 3
- SSHGMQKZXKCIFU-DQFHVVJASA-N (2S)-N-[(3S)-1-[(7-cyano-2-methoxynaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3H-1-benzazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide hydrochloride Chemical compound Cl.C(#N)C1=CC=C2C=CC(=C(C2=C1)CN1C2=C(CC[C@@H](C1=O)NC([C@H](C)NC)=O)C=CC=C2)OC SSHGMQKZXKCIFU-DQFHVVJASA-N 0.000 claims description 3
- CKRMVMQXRIVERD-WFASDCNBSA-N (2s)-2-(methylamino)-n-[(3s)-1-(1,3-oxazol-5-ylmethyl)-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]propanamide Chemical compound C([C@@H](C1=O)NC(=O)[C@H](C)NC)CC2=CC=CC=C2N1CC1=CN=CO1 CKRMVMQXRIVERD-WFASDCNBSA-N 0.000 claims description 3
- VXNOGNUFYNAYNO-QSVLQNJRSA-N (2s)-2-(methylamino)-n-[(3s)-1-[(2-methylphenyl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C1=O)NC(=O)[C@H](C)NC)CC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1C VXNOGNUFYNAYNO-QSVLQNJRSA-N 0.000 claims description 3
- UFCXIEPLRBMQJW-IDISGSTGSA-N (2s)-2-(methylamino)-n-[(3s)-1-[[4-(morpholin-4-ylmethyl)naphthalen-1-yl]methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]propanamide Chemical compound C([C@@H](C1=O)NC(=O)[C@H](C)NC)CC2=CC=CC=C2N1CC(C1=CC=CC=C11)=CC=C1CN1CCOCC1 UFCXIEPLRBMQJW-IDISGSTGSA-N 0.000 claims description 3
- MARARTNNFBKKEQ-JSGCOSHPSA-N (2s)-2-(methylamino)-n-[(3s)-2-oxo-1-(1,3-thiazol-2-ylmethyl)-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]propanamide Chemical compound C([C@@H](C1=O)NC(=O)[C@H](C)NC)CC2=CC=CC=C2N1CC1=NC=CS1 MARARTNNFBKKEQ-JSGCOSHPSA-N 0.000 claims description 3
- KXTJAJNJUZIYLH-WFASDCNBSA-N (2s)-2-(methylamino)-n-[(3s)-2-oxo-1-(1,3-thiazol-5-ylmethyl)-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]propanamide Chemical compound C([C@@H](C1=O)NC(=O)[C@H](C)NC)CC2=CC=CC=C2N1CC1=CN=CS1 KXTJAJNJUZIYLH-WFASDCNBSA-N 0.000 claims description 3
- KAZLKNUYWKUXMF-YOEHRIQHSA-N (2s)-2-(methylamino)-n-[(3s)-2-oxo-1-(pyridin-3-ylmethyl)-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]propanamide Chemical compound C([C@@H](C1=O)NC(=O)[C@H](C)NC)CC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=CN=C1 KAZLKNUYWKUXMF-YOEHRIQHSA-N 0.000 claims description 3
- YDORAWMBNPVBPQ-YOEHRIQHSA-N (2s)-2-(methylamino)-n-[(3s)-2-oxo-1-(pyridin-4-ylmethyl)-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]propanamide Chemical compound C([C@@H](C1=O)NC(=O)[C@H](C)NC)CC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=NC=C1 YDORAWMBNPVBPQ-YOEHRIQHSA-N 0.000 claims description 3
- BZTVXAHFKBWEBO-BBRMVZONSA-N (2s)-2-(methylamino)-n-[(3s)-2-oxo-1-(thiophen-3-ylmethyl)-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]propanamide Chemical compound C([C@@H](C1=O)NC(=O)[C@H](C)NC)CC2=CC=CC=C2N1CC=1C=CSC=1 BZTVXAHFKBWEBO-BBRMVZONSA-N 0.000 claims description 3
- IZPIJFXCHRCIPC-GWCFXTLKSA-N (2s)-2-(methylamino)-n-[(3s)-2-oxo-1-[(2,3,4,5,6-pentafluorophenyl)methyl]-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]propanamide Chemical compound C([C@@H](C1=O)NC(=O)[C@H](C)NC)CC2=CC=CC=C2N1CC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F IZPIJFXCHRCIPC-GWCFXTLKSA-N 0.000 claims description 3
- SLIJFLCBPAPWJZ-RIAYWLAYSA-N (2s)-2-(methylamino)-n-[(3s)-2-oxo-1-[(2-propan-2-yloxynaphthalen-1-yl)methyl]-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)CCC2=CC=CC=C2N1CC1=C(OC(C)C)C=CC2=CC=CC=C12 SLIJFLCBPAPWJZ-RIAYWLAYSA-N 0.000 claims description 3
- XWEIZAWSNGYSBU-JHOBJCJYSA-N (2s)-2-(methylamino)-n-[(3s)-2-oxo-1-[[4-(2-phenylethyl)naphthalen-1-yl]methyl]-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]propanamide Chemical compound C([C@@H](C1=O)NC(=O)[C@H](C)NC)CC2=CC=CC=C2N1CC(C1=CC=CC=C11)=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 XWEIZAWSNGYSBU-JHOBJCJYSA-N 0.000 claims description 3
- QHLAYRAJIYLQIN-IDISGSTGSA-N (2s)-2-(methylamino)-n-[(3s)-2-oxo-1-[[4-(piperazin-1-ylmethyl)naphthalen-1-yl]methyl]-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]propanamide Chemical compound C([C@@H](C1=O)NC(=O)[C@H](C)NC)CC2=CC=CC=C2N1CC(C1=CC=CC=C11)=CC=C1CN1CCNCC1 QHLAYRAJIYLQIN-IDISGSTGSA-N 0.000 claims description 3
- IHAUWNOPEDTSRU-DWACAAAGSA-N (2s)-2-(methylamino)-n-[(3s)-2-oxo-1-[[4-(piperidin-1-ylmethyl)naphthalen-1-yl]methyl]-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]propanamide Chemical compound C([C@@H](C1=O)NC(=O)[C@H](C)NC)CC2=CC=CC=C2N1CC(C1=CC=CC=C11)=CC=C1CN1CCCCC1 IHAUWNOPEDTSRU-DWACAAAGSA-N 0.000 claims description 3
- BHYOCBKZUPMHEF-IDISGSTGSA-N (2s)-2-(methylamino)-n-[(3s)-2-oxo-1-[[5-(piperazin-1-ylmethyl)naphthalen-1-yl]methyl]-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]propanamide Chemical compound C([C@@H](C1=O)NC(=O)[C@H](C)NC)CC2=CC=CC=C2N1CC(C1=CC=C2)=CC=CC1=C2CN1CCNCC1 BHYOCBKZUPMHEF-IDISGSTGSA-N 0.000 claims description 3
- GLRBNRJHPHTCAA-WNPCFWMFSA-N (2s)-2-(methylamino)-n-[1-[(4-methyl-3-phenylphenyl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1C(NC(=O)[C@H](C)NC)CCC2=CC=CC=C2N1CC(C=1)=CC=C(C)C=1C1=CC=CC=C1 GLRBNRJHPHTCAA-WNPCFWMFSA-N 0.000 claims description 3
- WAVKTUSQLNBBRI-JNTYTKDLSA-N (2s)-2-(methylamino)-n-[2-oxo-1-[(3-phenyl-1,2-oxazol-5-yl)methyl]-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1C(NC(=O)[C@H](C)NC)CCC2=CC=CC=C2N1CC(ON=1)=CC=1C1=CC=CC=C1 WAVKTUSQLNBBRI-JNTYTKDLSA-N 0.000 claims description 3
- UPNKZCDREDIDJZ-KXBFYZLASA-N (2s)-n-[(3s)-1-(1-benzothiophen-7-ylmethyl)-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)CCC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=CC2=C1SC=C2 UPNKZCDREDIDJZ-KXBFYZLASA-N 0.000 claims description 3
- XNAZCFIAZMZKIG-SIBVEZHUSA-N (2s)-n-[(3s)-1-(anthracen-1-ylmethyl)-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)CCC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12 XNAZCFIAZMZKIG-SIBVEZHUSA-N 0.000 claims description 3
- PNODWDSHWOGAJF-RIAYWLAYSA-N (2s)-n-[(3s)-1-[(2,4-dimethylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)CCC2=CC=CC=C2N1CC1=C(C)C=C(C)C2=CC=CC=C12 PNODWDSHWOGAJF-RIAYWLAYSA-N 0.000 claims description 3
- PRWFJJOVBYHJHI-PXNSSMCTSA-N (2s)-n-[(3s)-1-[(2,4-dimethylphenyl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound C([C@@H](C1=O)NC(=O)[C@H](C)NC)CC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(C)C=C1C PRWFJJOVBYHJHI-PXNSSMCTSA-N 0.000 claims description 3
- JOXVJGJUDVRMOH-KSSFIOAISA-N (2s)-n-[(3s)-1-[(2-chlorophenyl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound C([C@@H](C1=O)NC(=O)[C@H](C)NC)CC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1Cl JOXVJGJUDVRMOH-KSSFIOAISA-N 0.000 claims description 3
- DBCRIQHQSSXWHY-WYCLLJLCSA-N (2s)-n-[(3s)-1-[(2-cyclopropylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C1=O)NC(=O)[C@H](C)NC)CC2=CC=CC=C2N1CC(C1=CC=CC=C1C=C1)=C1C1CC1 DBCRIQHQSSXWHY-WYCLLJLCSA-N 0.000 claims description 3
- SXWFMGWEUDBHTQ-AOMKIAJQSA-N (2s)-n-[(3s)-1-[(2-fluoronaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)CCC2=CC=CC=C2N1CC1=C(F)C=CC2=CC=CC=C12 SXWFMGWEUDBHTQ-AOMKIAJQSA-N 0.000 claims description 3
- NEKKQTSEFYYVBE-UWJYYQICSA-N (2s)-n-[(3s)-1-[(2-methoxy-5-propan-2-ylphenyl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound C([C@@H](C1=O)NC(=O)[C@H](C)NC)CC2=CC=CC=C2N1CC1=CC(C(C)C)=CC=C1OC NEKKQTSEFYYVBE-UWJYYQICSA-N 0.000 claims description 3
- KBWANXNDRPILNK-PAILKBBZSA-N (2s)-n-[(3s)-1-[(2-methoxy-6-phenylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C1=O)NC(=O)[C@H](C)NC)CC2=CC=CC=C2N1CC(C1=CC=2)=C(OC)C=CC1=CC=2C1=CC=CC=C1 KBWANXNDRPILNK-PAILKBBZSA-N 0.000 claims description 3
- WYLZMCNSEROVRH-ZTOMLWHTSA-N (2s)-n-[(3s)-1-[(3-benzylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound C([C@@H](C1=O)NC(=O)[C@H](C)NC)CC2=CC=CC=C2N1CC(C1=CC=CC=C1C=1)=CC=1CC1=CC=CC=C1 WYLZMCNSEROVRH-ZTOMLWHTSA-N 0.000 claims description 3
- MQSZPYWACYKNJF-ZYJMRSDMSA-N (2s)-n-[(3s)-1-[(4,5-difluoro-2-methoxyphenyl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C1=O)NC(=O)[C@H](C)NC)CC2=CC=CC=C2N1CC1=CC(F)=C(F)C=C1OC MQSZPYWACYKNJF-ZYJMRSDMSA-N 0.000 claims description 3
- VRXPRDIKWYLFEV-KSSFIOAISA-N (2s)-n-[(3s)-1-[(4-bromo-2-methoxyphenyl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound C([C@@H](C1=O)NC(=O)[C@H](C)NC)CC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(Br)C=C1OC VRXPRDIKWYLFEV-KSSFIOAISA-N 0.000 claims description 3
- DTQHVSQRHZVAMA-SBUREZEXSA-N (2s)-n-[(3s)-1-[(4-cyanonaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)CCC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(C#N)C2=CC=CC=C12 DTQHVSQRHZVAMA-SBUREZEXSA-N 0.000 claims description 3
- KAGKIZGMBZJYKJ-ZTOMLWHTSA-N (2s)-n-[(3s)-1-[(5-benzylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound C([C@@H](C1=O)NC(=O)[C@H](C)NC)CC2=CC=CC=C2N1CC(C1=CC=C2)=CC=CC1=C2CC1=CC=CC=C1 KAGKIZGMBZJYKJ-ZTOMLWHTSA-N 0.000 claims description 3
- POIUOUBPRXVQRQ-KSSFIOAISA-N (2s)-n-[(3s)-1-[(5-bromo-2-methoxyphenyl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound C([C@@H](C1=O)NC(=O)[C@H](C)NC)CC2=CC=CC=C2N1CC1=CC(Br)=CC=C1OC POIUOUBPRXVQRQ-KSSFIOAISA-N 0.000 claims description 3
- OHIRCYLSBPOULQ-AOMKIAJQSA-N (2s)-n-[(3s)-1-[(5-bromonaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)CCC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=CC2=C(Br)C=CC=C12 OHIRCYLSBPOULQ-AOMKIAJQSA-N 0.000 claims description 3
- ZGSGSOZMWNPKFA-KSSFIOAISA-N (2s)-n-[(3s)-1-[(5-chloro-2-methoxyphenyl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound C([C@@H](C1=O)NC(=O)[C@H](C)NC)CC2=CC=CC=C2N1CC1=CC(Cl)=CC=C1OC ZGSGSOZMWNPKFA-KSSFIOAISA-N 0.000 claims description 3
- AHAGRPURUOHPNI-SBUREZEXSA-N (2s)-n-[(3s)-1-[(5-cyanonaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)CCC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=CC2=C(C#N)C=CC=C12 AHAGRPURUOHPNI-SBUREZEXSA-N 0.000 claims description 3
- MJFADCPATCHQGH-WYCLLJLCSA-N (2s)-n-[(3s)-1-[(5-cyclopropylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C1=O)NC(=O)[C@H](C)NC)CC2=CC=CC=C2N1CC(C1=CC=C2)=CC=CC1=C2C1CC1 MJFADCPATCHQGH-WYCLLJLCSA-N 0.000 claims description 3
- BVGJHAVTFAGVDE-DJKAKHFESA-N (2s)-n-[(3s)-1-[(5-fluoro-2-methoxyphenyl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C1=O)NC(=O)[C@H](C)NC)CC2=CC=CC=C2N1CC1=CC(F)=CC=C1OC BVGJHAVTFAGVDE-DJKAKHFESA-N 0.000 claims description 3
- NNOODPFOPSZHKW-KSSFIOAISA-N (2s)-n-[(3s)-1-[(5-iodo-2-methoxyphenyl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound C([C@@H](C1=O)NC(=O)[C@H](C)NC)CC2=CC=CC=C2N1CC1=CC(I)=CC=C1OC NNOODPFOPSZHKW-KSSFIOAISA-N 0.000 claims description 3
- LKFKUZLLPDLQSG-BVZFJXPGSA-N (2s)-n-[(3s)-1-[(6-cyclopropyl-2-methoxynaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound C([C@@H](C1=O)NC(=O)[C@H](C)NC)CC2=CC=CC=C2N1CC(C1=CC=2)=C(OC)C=CC1=CC=2C1CC1 LKFKUZLLPDLQSG-BVZFJXPGSA-N 0.000 claims description 3
- REILGAAFHUJAED-VPRHZQQDSA-N (2s)-n-[(3s)-1-[(7-bromo-2-methoxynaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)CCC2=CC=CC=C2N1CC1=C(OC)C=CC2=CC=C(Br)C=C12 REILGAAFHUJAED-VPRHZQQDSA-N 0.000 claims description 3
- IVXYQQHNXBOLEV-AOMKIAJQSA-N (2s)-n-[(3s)-1-[(7-bromonaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)CCC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=CC2=CC=C(Br)C=C12 IVXYQQHNXBOLEV-AOMKIAJQSA-N 0.000 claims description 3
- JFDTUKZFAAOUNY-SBUREZEXSA-N (2s)-n-[(3s)-1-[(7-cyanonaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)CCC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=CC2=CC=C(C#N)C=C12 JFDTUKZFAAOUNY-SBUREZEXSA-N 0.000 claims description 3
- XIIMPKQWZKIRFG-KKSFZXQISA-N (2s)-n-[(3s)-1-[(8-bromonaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)CCC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=CC2=CC=CC(Br)=C12 XIIMPKQWZKIRFG-KKSFZXQISA-N 0.000 claims description 3
- YPUYOJMZJSPEPC-JTSKRJEESA-N (2s)-n-[(3s)-1-[(8-cyanonaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)CCC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=CC2=CC=CC(C#N)=C12 YPUYOJMZJSPEPC-JTSKRJEESA-N 0.000 claims description 3
- DYAWTASPQFIFBS-GZAZCRCBSA-N (2s)-n-[(3s)-1-[(8-cyclopropylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C1=O)NC(=O)[C@H](C)NC)CC2=CC=CC=C2N1CC(C=12)=CC=CC2=CC=CC=1C1CC1 DYAWTASPQFIFBS-GZAZCRCBSA-N 0.000 claims description 3
- OHUUXCADVQDDNT-DJKAKHFESA-N (2s)-n-[(3s)-1-[[2-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C1=O)NC(=O)[C@H](C)NC)CC2=CC=CC=C2N1CC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1OC OHUUXCADVQDDNT-DJKAKHFESA-N 0.000 claims description 3
- ZHJANZNXKNLYSC-IDISGSTGSA-N (2s)-n-[(3s)-1-[[2-methoxy-6-(piperazin-1-ylmethyl)naphthalen-1-yl]methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound C([C@@H](C1=O)NC(=O)[C@H](C)NC)CC2=CC=CC=C2N1CC(C1=CC=2)=C(OC)C=CC1=CC=2CN1CCNCC1 ZHJANZNXKNLYSC-IDISGSTGSA-N 0.000 claims description 3
- BYMCFGHUDZRXFQ-SIBVEZHUSA-N (2s)-n-[(3s)-1-[[5-(furan-3-yl)-2-methoxynaphthalen-1-yl]methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound C([C@@H](C1=O)NC(=O)[C@H](C)NC)CC2=CC=CC=C2N1CC(C1=CC=C2)=C(OC)C=CC1=C2C=1C=COC=1 BYMCFGHUDZRXFQ-SIBVEZHUSA-N 0.000 claims description 3
- OWJRQJLMDULXPH-MMTVBGGISA-N (2s)-n-[(3s)-1-[[6-[(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)methyl]-2-methoxynaphthalen-1-yl]methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound C([C@@H](C1=O)NC(=O)[C@H](C)NC)CC2=CC=CC=C2N1CC(C1=CC=2)=C(OC)C=CC1=CC=2CC=1C(C)=NOC=1C OWJRQJLMDULXPH-MMTVBGGISA-N 0.000 claims description 3
- REQYCTGDIZBDQC-DFBJGRDBSA-N 6-methoxy-5-[[(3s)-3-[[(2s)-2-(methylamino)propanoyl]amino]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-1-yl]methyl]-n-propylsulfonylnaphthalene-1-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C2C(C(=O)NS(=O)(=O)CCC)=CC=CC2=C1CN1C2=CC=CC=C2CC[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC)C1=O REQYCTGDIZBDQC-DFBJGRDBSA-N 0.000 claims description 3
- DULIUVCAYRZCHA-AOMKIAJQSA-N 6-methoxy-5-[[(3s)-3-[[(2s)-2-(methylamino)propanoyl]amino]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-1-yl]methyl]naphthalene-2-carboxamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)CCC2=CC=CC=C2N1CC1=C(OC)C=CC2=CC(C(N)=O)=CC=C12 DULIUVCAYRZCHA-AOMKIAJQSA-N 0.000 claims description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- DMTOVOJDTLJJAC-SBUREZEXSA-N methyl 6-methoxy-5-[[(3s)-3-[[(2s)-2-(methylamino)propanoyl]amino]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-1-yl]methyl]naphthalene-1-carboxylate Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)CCC2=CC=CC=C2N1CC1=C(OC)C=CC2=C(C(=O)OC)C=CC=C12 DMTOVOJDTLJJAC-SBUREZEXSA-N 0.000 claims description 3
- VIISZVVKHOSIGK-SBUREZEXSA-N methyl 7-methoxy-8-[[(3s)-3-[[(2s)-2-(methylamino)propanoyl]amino]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-1-yl]methyl]naphthalene-2-carboxylate Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)CCC2=CC=CC=C2N1CC1=C(OC)C=CC2=CC=C(C(=O)OC)C=C12 VIISZVVKHOSIGK-SBUREZEXSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- CLCJPDNGGQWKLV-KXBFYZLASA-N (2S)-2-(methylamino)-N-[(3S)-1-[[2-methyl-3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3H-1-benzazepin-3-yl]propanamide Chemical compound CN[C@@H](C)C(=O)N[C@H]1CCC2=C(C=CC=C2)N(CC2=CC=CC(=C2C)C(F)(F)F)C1=O CLCJPDNGGQWKLV-KXBFYZLASA-N 0.000 claims description 2
- ZOQWCJURFVGFPF-PXNSSMCTSA-N (2S)-2-(methylamino)-N-[(3S)-2-oxo-1-(3-phenylpropyl)-4,5-dihydro-3H-1-benzazepin-3-yl]propanamide Chemical compound CN[C@@H](C)C(=O)N[C@H]1CCC2=C(C=CC=C2)N(CCCC2=CC=CC=C2)C1=O ZOQWCJURFVGFPF-PXNSSMCTSA-N 0.000 claims description 2
- NJFDXPIDOKWJCY-LINSIKMZSA-N (2s)-2-(methylamino)-n-[(3s)-1-[(3-methylimidazol-4-yl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C1=O)NC(=O)[C@H](C)NC)CC2=CC=CC=C2N1CC1=CN=CN1C NJFDXPIDOKWJCY-LINSIKMZSA-N 0.000 claims description 2
- DEYTXUBCJJGGLN-YOEHRIQHSA-N (2s)-2-(methylamino)-n-[(3s)-2-oxo-1-(pyridin-2-ylmethyl)-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]propanamide Chemical compound C([C@@H](C1=O)NC(=O)[C@H](C)NC)CC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=CC=N1 DEYTXUBCJJGGLN-YOEHRIQHSA-N 0.000 claims description 2
- XLXMZACRFMXVBO-QDMMYLPHSA-N (2s)-2-(methylamino)-n-[(3s)-2-oxo-1-[[4-(propan-2-yloxymethyl)naphthalen-1-yl]methyl]-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)CCC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(COC(C)C)C2=CC=CC=C12 XLXMZACRFMXVBO-QDMMYLPHSA-N 0.000 claims description 2
- DLDADEOCWIUAQP-UGSOOPFHSA-N (2s)-n-[(3s)-1-[(2,5-difluorophenyl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound C([C@@H](C1=O)NC(=O)[C@H](C)NC)CC2=CC=CC=C2N1CC1=CC(F)=CC=C1F DLDADEOCWIUAQP-UGSOOPFHSA-N 0.000 claims description 2
- JOAGDKQNYSIOIP-AOMKIAJQSA-N (2s)-n-[(3s)-1-[(3-bromonaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)CCC2=CC=CC=C2N1CC1=CC(Br)=CC2=CC=CC=C12 JOAGDKQNYSIOIP-AOMKIAJQSA-N 0.000 claims description 2
- CLQQGSGFIGRJOE-WYCLLJLCSA-N (2s)-n-[(3s)-1-[(3-cyclopropylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C1=O)NC(=O)[C@H](C)NC)CC2=CC=CC=C2N1CC(C1=CC=CC=C1C=1)=CC=1C1CC1 CLQQGSGFIGRJOE-WYCLLJLCSA-N 0.000 claims description 2
- QOQODEARXXJVEJ-KSSFIOAISA-N (2s)-n-[(3s)-1-[(4-chloro-2-methoxyphenyl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound C([C@@H](C1=O)NC(=O)[C@H](C)NC)CC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(Cl)C=C1OC QOQODEARXXJVEJ-KSSFIOAISA-N 0.000 claims description 2
- LUVQKBJRRVBVDZ-WYCLLJLCSA-N (2s)-n-[(3s)-1-[(4-cyclopropylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C1=O)NC(=O)[C@H](C)NC)CC2=CC=CC=C2N1CC(C1=CC=CC=C11)=CC=C1C1CC1 LUVQKBJRRVBVDZ-WYCLLJLCSA-N 0.000 claims description 2
- ZOKFGCXAELTIIG-UGSOOPFHSA-N (2s)-n-[(3s)-1-[(5-chloro-2-fluorophenyl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound C([C@@H](C1=O)NC(=O)[C@H](C)NC)CC2=CC=CC=C2N1CC1=CC(Cl)=CC=C1F ZOKFGCXAELTIIG-UGSOOPFHSA-N 0.000 claims description 2
- WSSAQSWBHFOIMW-XLGQKKSSSA-N (2s)-n-[(3s)-1-[(6-benzyl-2-methoxynaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C1=O)NC(=O)[C@H](C)NC)CC2=CC=CC=C2N1CC(C1=CC=2)=C(OC)C=CC1=CC=2CC1=CC=CC=C1 WSSAQSWBHFOIMW-XLGQKKSSSA-N 0.000 claims description 2
- QKNFFJHHPCWXTH-UHFFFAOYSA-N 2-(methylamino)propanamide Chemical compound CNC(C)C(N)=O QKNFFJHHPCWXTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MWGZMXNLKAOZAZ-AOMKIAJQSA-N 5-[[(3s)-3-[[(2s)-2-(methylamino)propanoyl]amino]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-1-yl]methyl]naphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)CCC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=CC2=C(C(O)=O)C=CC=C12 MWGZMXNLKAOZAZ-AOMKIAJQSA-N 0.000 claims description 2
- MXBOSOGRZMCIIM-SBUREZEXSA-N 6-methoxy-5-[[(3s)-3-[[(2s)-2-(methylamino)propanoyl]amino]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-1-yl]methyl]-n-methylsulfonylnaphthalene-2-carboxamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)CCC2=CC=CC=C2N1CC1=C(OC)C=CC2=CC(C(=O)NS(C)(=O)=O)=CC=C12 MXBOSOGRZMCIIM-SBUREZEXSA-N 0.000 claims description 2
- CECSVDODPZCFGO-AOMKIAJQSA-N 8-[[(3s)-3-[[(2s)-2-(methylamino)propanoyl]amino]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-1-yl]methyl]naphthalene-2-carboxamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)CCC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=CC2=CC=C(C(N)=O)C=C12 CECSVDODPZCFGO-AOMKIAJQSA-N 0.000 claims description 2
- ZMCLFMIXCOGDJH-SBUREZEXSA-N methyl 5-[[(3s)-3-[[(2s)-2-(methylamino)propanoyl]amino]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-1-yl]methyl]naphthalene-1-carboxylate Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)CCC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=CC2=C(C(=O)OC)C=CC=C12 ZMCLFMIXCOGDJH-SBUREZEXSA-N 0.000 claims description 2
- PEAHZRYIIRIVGN-SBUREZEXSA-N methyl 6-methoxy-5-[[(3s)-3-[[(2s)-2-(methylamino)propanoyl]amino]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-1-yl]methyl]naphthalene-2-carboxylate Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)CCC2=CC=CC=C2N1CC1=C(OC)C=CC2=CC(C(=O)OC)=CC=C12 PEAHZRYIIRIVGN-SBUREZEXSA-N 0.000 claims description 2
- OAXLGFGMEZAOPQ-VPRHZQQDSA-N (2s)-n-[(3s)-1-[[2-methoxy-6-(trifluoromethyl)naphthalen-1-yl]methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)CCC2=CC=CC=C2N1CC1=C(OC)C=CC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C12 OAXLGFGMEZAOPQ-VPRHZQQDSA-N 0.000 claims 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 2
- XCYKPEQQDWZDGQ-JCNFZFLDSA-N (2s)-2-(methylamino)-n-[(3s)-1-[(4-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)CCC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(C)C2=CC=CC=C12 XCYKPEQQDWZDGQ-JCNFZFLDSA-N 0.000 claims 1
- RKHBBBRSBBTSMX-CQERKEQDSA-N (2s)-2-(methylamino)-n-[(3s)-2-oxo-1-[(2,3,5,6-tetramethylphenyl)methyl]-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C1=O)NC(=O)[C@H](C)NC)CC2=CC=CC=C2N1CC1=C(C)C(C)=CC(C)=C1C RKHBBBRSBBTSMX-CQERKEQDSA-N 0.000 claims 1
- XOGYIAJKQFFHHR-AOMKIAJQSA-N (2s)-n-[(3s)-1-[(4-bromonaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)CCC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(Br)C2=CC=CC=C12 XOGYIAJKQFFHHR-AOMKIAJQSA-N 0.000 claims 1
- YIVFOJWQYGXQNY-SJEIDVEUSA-N (2s)-n-[(3s)-1-[(6-bromo-2-methoxynaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-2-(methylamino)butanamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.O=C1[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC)CC)CCC2=CC=CC=C2N1CC1=C(OC)C=CC2=CC(Br)=CC=C12 YIVFOJWQYGXQNY-SJEIDVEUSA-N 0.000 claims 1
- YUMYLVYKUCZUEJ-DFBJGRDBSA-N (2s)-n-[(3s)-1-[[5-(furan-2-yl)-2-methoxynaphthalen-1-yl]methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound C([C@@H](C1=O)NC(=O)[C@H](C)NC)CC2=CC=CC=C2N1CC(C1=CC=C2)=C(OC)C=CC1=C2C1=CC=CO1 YUMYLVYKUCZUEJ-DFBJGRDBSA-N 0.000 claims 1
- VUJMDPCZGYRNQU-DFBJGRDBSA-N (2s)-n-[(3s)-1-[[6-(furan-2-yl)-2-methoxynaphthalen-1-yl]methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound C([C@@H](C1=O)NC(=O)[C@H](C)NC)CC2=CC=CC=C2N1CC(C1=CC=2)=C(OC)C=CC1=CC=2C1=CC=CO1 VUJMDPCZGYRNQU-DFBJGRDBSA-N 0.000 claims 1
- NTRIIVWAPJXOQI-UHFFFAOYSA-N 2-(methylamino)propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CNC(C)C(N)=O NTRIIVWAPJXOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FFAGONFGTVANNX-DQFHVVJASA-N 6-methoxy-5-[[(3s)-3-[[(2s)-2-(methylamino)propanoyl]amino]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-1-yl]methyl]-n-methylsulfonylnaphthalene-1-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)CCC2=CC=CC=C2N1CC1=C(OC)C=CC2=C(C(=O)NS(C)(=O)=O)C=CC=C12 FFAGONFGTVANNX-DQFHVVJASA-N 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 286
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 215
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 172
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 150
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 135
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 114
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 107
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 107
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 105
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 105
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 86
- 239000000463 material Substances 0.000 description 85
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 70
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 68
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 60
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 51
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 43
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 40
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 33
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 28
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 27
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 24
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 23
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 22
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 19
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 18
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 16
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 16
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 15
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 108091007065 BIRCs Proteins 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- TUMCWFMHZOUPDA-UHFFFAOYSA-N 2-ethylsulfanyl-1,3-benzothiazol-6-amine Chemical compound C1=C(N)C=C2SC(SCC)=NC2=C1 TUMCWFMHZOUPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 101100111638 Arabidopsis thaliana BIR2 gene Proteins 0.000 description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- 102000050257 X-Linked Inhibitor of Apoptosis Human genes 0.000 description 12
- CCXHLXSBSPRKNS-UHFFFAOYSA-N [3-(2-trimethylsilylethynyl)quinolin-4-yl]methyl methanesulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=C(COS(C)(=O)=O)C(C#C[Si](C)(C)C)=CN=C21 CCXHLXSBSPRKNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 11
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 11
- 102100024319 Intestinal-type alkaline phosphatase Human genes 0.000 description 11
- 108700031544 X-Linked Inhibitor of Apoptosis Proteins 0.000 description 11
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- BWIOURVJVDKDOC-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1-(chloromethyl)-2-methoxynaphthalene Chemical compound C1=C(Br)C=CC2=C(CCl)C(OC)=CC=C21 BWIOURVJVDKDOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 10
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 10
- AUAKXRGQXZRTQC-QMMMGPOBSA-N (3s)-3-amino-1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-2-one Chemical compound N1C(=O)[C@@H](N)CCC2=CC=CC=C21 AUAKXRGQXZRTQC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- VLHQXRIIQSTJCQ-LURJTMIESA-N (2s)-2-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)OC(C)(C)C VLHQXRIIQSTJCQ-LURJTMIESA-N 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YIHYGLLOOVEXFP-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-(chloromethyl)-2-methoxynaphthalene Chemical compound BrC1=CC=CC2=C(CCl)C(OC)=CC=C21 YIHYGLLOOVEXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 238000002877 time resolved fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 8
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 7
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- OFCLSPKNSZEFSZ-WFASDCNBSA-N tert-butyl n-methyl-n-[(2s)-1-oxo-1-[[(3s)-2-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-3-yl]amino]propan-2-yl]carbamate Chemical compound N1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N(C)C(=O)OC(C)(C)C)C)CCC2=CC=CC=C21 OFCLSPKNSZEFSZ-WFASDCNBSA-N 0.000 description 7
- FUOHKPSBGLXIRL-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)thiophene Chemical compound ClCC1=CC=CS1 FUOHKPSBGLXIRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 6
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 6
- JGVXUWZEEYTLRK-DFBJGRDBSA-N tert-butyl n-[(2s)-1-[[(3s)-1-[(6-bromo-2-methoxynaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]-n-methylcarbamate Chemical compound COC1=CC=C2C=C(Br)C=CC2=C1CN1C2=CC=CC=C2CC[C@H](NC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)OC(C)(C)C)C1=O JGVXUWZEEYTLRK-DFBJGRDBSA-N 0.000 description 6
- HEJNQCDBONDJSE-DFBJGRDBSA-N tert-butyl n-[(2s)-1-[[(3s)-1-[[6-[(z)-c-aminocarbonohydrazonoyl]-2-methoxynaphthalen-1-yl]methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]-n-methylcarbamate Chemical compound COC1=CC=C2C=C(C(\N)=N\N)C=CC2=C1CN1C2=CC=CC=C2CC[C@H](NC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)OC(C)(C)C)C1=O HEJNQCDBONDJSE-DFBJGRDBSA-N 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KJHFPBQXWBVFBA-UHFFFAOYSA-N (3-cyclopropylquinolin-4-yl)methyl methanesulfonate Chemical compound C1=NC2=CC=CC=C2C(COS(=O)(=O)C)=C1C1CC1 KJHFPBQXWBVFBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 5
- GZCDOSXNIHQIEM-VROPFNGYSA-N (2s)-2-amino-n-[(3s)-1-[(6-bromo-2-methoxynaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]butanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC)CCC2=CC=CC=C2N1CC1=C(OC)C=CC2=CC(Br)=CC=C12 GZCDOSXNIHQIEM-VROPFNGYSA-N 0.000 description 4
- YGCXGYYNSMFPMA-UHFFFAOYSA-N (5-bromo-2-methoxyphenyl)methyl methanesulfonate Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1COS(C)(=O)=O YGCXGYYNSMFPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NXFFJDQHYLNEJK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]-7-fluoro-5-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1h-cyclopenta[b]indol-3-yl]acetic acid Chemical compound C1=2C(S(=O)(=O)C)=CC(F)=CC=2C=2CCC(CC(O)=O)C=2N1CC1=CC=C(Cl)C=C1 NXFFJDQHYLNEJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010049207 Death Domain Receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000009058 Death Domain Receptors Human genes 0.000 description 4
- 102100033189 Diablo IAP-binding mitochondrial protein Human genes 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 4
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 4
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZUJKEMGRFIZHCQ-DFBJGRDBSA-N tert-butyl n-[(2s)-1-[[(3s)-1-[(6-carbamothioyl-2-methoxynaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]-n-methylcarbamate Chemical compound COC1=CC=C2C=C(C(N)=S)C=CC2=C1CN1C2=CC=CC=C2CC[C@H](NC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)OC(C)(C)C)C1=O ZUJKEMGRFIZHCQ-DFBJGRDBSA-N 0.000 description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FSROAHXMXCEHTM-UHFFFAOYSA-N (2-ethynylnaphthalen-1-yl)methanol Chemical compound C1=CC=C2C(CO)=C(C#C)C=CC2=C1 FSROAHXMXCEHTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNFVIPIQXAIUAY-LURJTMIESA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C PNFVIPIQXAIUAY-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- HKQFNSDUKIWYCT-BTYIYWSLSA-N (2s)-2-amino-n-[(3s)-1-[(6-bromo-2-methoxynaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]propanamide Chemical compound COC1=CC=C2C=C(Br)C=CC2=C1CN1C2=CC=CC=C2CC[C@H](NC(=O)[C@H](C)N)C1=O HKQFNSDUKIWYCT-BTYIYWSLSA-N 0.000 description 3
- LGGWSHWSDGTOHD-UHFFFAOYSA-N (5-fluoro-2-methoxynaphthalen-1-yl)methyl methanesulfonate Chemical compound FC1=CC=CC2=C(COS(C)(=O)=O)C(OC)=CC=C21 LGGWSHWSDGTOHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AUAKXRGQXZRTQC-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-2-one Chemical compound N1C(=O)C(N)CCC2=CC=CC=C21 AUAKXRGQXZRTQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DJXQMKPLLAPFTI-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-methoxynaphthalene-1-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC2=C(C=O)C(OC)=CC=C21 DJXQMKPLLAPFTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IOXKLGRRBJXNEC-DFBJGRDBSA-N 6-methoxy-5-[[(3s)-3-[[(2s)-2-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]propanoyl]amino]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-1-yl]methyl]naphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C2C=C(C(O)=O)C=CC2=C1CN1C2=CC=CC=C2CC[C@H](NC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)OC(C)(C)C)C1=O IOXKLGRRBJXNEC-DFBJGRDBSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 108700003785 Baculoviral IAP Repeat-Containing 3 Proteins 0.000 description 3
- 102100021662 Baculoviral IAP repeat-containing protein 3 Human genes 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000055031 Inhibitor of Apoptosis Proteins Human genes 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- BDXDWDCWSCPFEW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(trifluoromethylsulfonyloxy)naphthalene-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OC)=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C=CC2=C1 BDXDWDCWSCPFEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHVBBJBFKMAMEH-UHFFFAOYSA-N methyl 3-hydroxyquinoline-4-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OC)=C(O)C=NC2=C1 NHVBBJBFKMAMEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Chemical group O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- LYBZKQGNEODRRT-FNZWTVRRSA-N tert-butyl n-[(2s)-1-[[(3s)-1-[(6-cyano-2-methoxynaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]-n-methylcarbamate Chemical compound COC1=CC=C2C=C(C#N)C=CC2=C1CN1C2=CC=CC=C2CC[C@H](NC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)OC(C)(C)C)C1=O LYBZKQGNEODRRT-FNZWTVRRSA-N 0.000 description 3
- CLUFPOCKWPKOIQ-DFBJGRDBSA-N tert-butyl n-[(2s)-1-[[(3s)-1-[[2-methoxy-6-(2h-tetrazol-5-yl)naphthalen-1-yl]methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]-n-methylcarbamate Chemical compound C1=CC2=C(CN3C([C@@H](NC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)OC(C)(C)C)CCC4=CC=CC=C43)=O)C(OC)=CC=C2C=C1C=1N=NNN=1 CLUFPOCKWPKOIQ-DFBJGRDBSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- MFDOSMIIVIZAFO-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-3-methylquinolin-4-yl)methanol Chemical compound C1=CC=CC2=C(CO)C(C)=C(Cl)N=C21 MFDOSMIIVIZAFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBLKDXZTHKEBCC-UHFFFAOYSA-N (2-chloronaphthalen-1-yl)methanol Chemical compound C1=CC=C2C(CO)=C(Cl)C=CC2=C1 UBLKDXZTHKEBCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSFFTRKDJCOREU-UHFFFAOYSA-N (2-cyclopropylnaphthalen-1-yl)methanol Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(CO)=C1C1CC1 GSFFTRKDJCOREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USEQXNGDJGPZOP-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxynaphthalen-1-yl)methanol Chemical compound C1=CC=CC2=C(CO)C(OCC)=CC=C21 USEQXNGDJGPZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWRGICCNZJAXSO-UHFFFAOYSA-N (2-fluoronaphthalen-1-yl)methanol Chemical compound C1=CC=C2C(CO)=C(F)C=CC2=C1 SWRGICCNZJAXSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARKKBTYWUFSGIW-UHFFFAOYSA-N (2-methoxy-5-propan-2-ylphenyl)methanol Chemical compound COC1=CC=C(C(C)C)C=C1CO ARKKBTYWUFSGIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEPUORHDKRZRFS-UHFFFAOYSA-N (2-methoxy-5-propan-2-ylphenyl)methyl methanesulfonate Chemical compound COC1=CC=C(C(C)C)C=C1COS(C)(=O)=O OEPUORHDKRZRFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SAHVYLCPFZBHLK-UHFFFAOYSA-N (2-propan-2-yloxynaphthalen-1-yl)methanol Chemical compound C1=CC=CC2=C(CO)C(OC(C)C)=CC=C21 SAHVYLCPFZBHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMXDDPLKAHJLJT-UGKGYDQZSA-N (2s)-2-(methylamino)-n-[(3s)-2-oxo-1-[(2,3,5,6-tetramethylphenyl)methyl]-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]propanamide Chemical compound C([C@@H](C1=O)NC(=O)[C@H](C)NC)CC2=CC=CC=C2N1CC1=C(C)C(C)=CC(C)=C1C NMXDDPLKAHJLJT-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 2
- FVQOCTDWLBVBIT-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-[ethyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]butanoic acid Chemical compound CC[C@@H](C(O)=O)N(CC)C(=O)OC(C)(C)C FVQOCTDWLBVBIT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- LYGGINZTPFFJIX-PXNSSMCTSA-N (2s)-n-[(3s)-1-[(2,6-dimethylphenyl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound C([C@@H](C1=O)NC(=O)[C@H](C)NC)CC2=CC=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC=C1C LYGGINZTPFFJIX-PXNSSMCTSA-N 0.000 description 2
- GHUXDKPEAMTMPE-ZTOMLWHTSA-N (2s)-n-[(3s)-1-[(4-benzylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound C([C@@H](C1=O)NC(=O)[C@H](C)NC)CC2=CC=CC=C2N1CC(C1=CC=CC=C11)=CC=C1CC1=CC=CC=C1 GHUXDKPEAMTMPE-ZTOMLWHTSA-N 0.000 description 2
- RPDBIATVTHIHHY-AOMKIAJQSA-N (2s)-n-[(3s)-1-[[2-methoxy-6-(trifluoromethyl)naphthalen-1-yl]methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)CCC2=CC=CC=C2N1CC1=C(OC)C=CC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C12 RPDBIATVTHIHHY-AOMKIAJQSA-N 0.000 description 2
- VTAFMAYLCFIGIN-UHFFFAOYSA-N (3-cyclopropylquinolin-4-yl)methanol Chemical compound C1=NC2=CC=CC=C2C(CO)=C1C1CC1 VTAFMAYLCFIGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UERRTPCPQUHWIZ-UHFFFAOYSA-N (3-methyl-4-phenylphenyl)methanol Chemical compound CC1=CC(CO)=CC=C1C1=CC=CC=C1 UERRTPCPQUHWIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGQVYVQCQVZFEG-UHFFFAOYSA-N (3-methylisoquinolin-4-yl)methanol Chemical compound C1=CC=CC2=C(CO)C(C)=NC=C21 AGQVYVQCQVZFEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXTYBWUZJSHVRF-UHFFFAOYSA-N (3-methylquinolin-4-yl)methanol Chemical compound C1=CC=CC2=C(CO)C(C)=CN=C21 RXTYBWUZJSHVRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DIHYPRUFWGKHEI-RMRYJAPISA-N (3S)-3-amino-1-[(3-methoxyquinolin-4-yl)methyl]-4,5-dihydro-3H-1-benzazepin-2-one dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N[C@H]1CCC2=C(N(C1=O)CC1=C(C=NC3=CC=CC=C13)OC)C=CC=C2 DIHYPRUFWGKHEI-RMRYJAPISA-N 0.000 description 2
- WZFOFWIVISHXFE-UHFFFAOYSA-N (5-bromo-2-methoxynaphthalen-1-yl)methanol Chemical compound BrC1=CC=CC2=C(CO)C(OC)=CC=C21 WZFOFWIVISHXFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NORNTHXAMOXDKX-UHFFFAOYSA-N (5-bromonaphthalen-1-yl)methanol Chemical compound C1=CC=C2C(CO)=CC=CC2=C1Br NORNTHXAMOXDKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUTCUWNXDFGWHR-UHFFFAOYSA-N (5-fluoro-2-methoxynaphthalen-1-yl)methanol Chemical compound FC1=CC=CC2=C(CO)C(OC)=CC=C21 PUTCUWNXDFGWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJTDULLJKSIJLT-UHFFFAOYSA-N (5-iodo-2-methoxyphenyl)methanol Chemical compound COC1=CC=C(I)C=C1CO OJTDULLJKSIJLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGXXWUMCQDWTCW-UHFFFAOYSA-N (6-chloro-2-methoxynaphthalen-1-yl)methyl methanesulfonate Chemical compound C1=C(Cl)C=CC2=C(COS(C)(=O)=O)C(OC)=CC=C21 GGXXWUMCQDWTCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYYOCEYITWLFAR-UHFFFAOYSA-N (6-fluoro-2-methoxynaphthalen-1-yl)methanol Chemical compound C1=C(F)C=CC2=C(CO)C(OC)=CC=C21 TYYOCEYITWLFAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUZYGGBJOUYLFS-UHFFFAOYSA-N (6-fluoro-2-methoxynaphthalen-1-yl)methyl methanesulfonate Chemical compound C1=C(F)C=CC2=C(COS(C)(=O)=O)C(OC)=CC=C21 TUZYGGBJOUYLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ONRNRVLJHFFBJG-UHFFFAOYSA-N 1,2-di(imidazol-1-yl)ethane-1,2-dione Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)C(=O)N1C=CN=C1 ONRNRVLJHFFBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(diphenylphosphino)propane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBQQWDVVHGWDB-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-5-ylmethanol Chemical compound OCC1=CN=CS1 WKBQQWDVVHGWDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLWULDHCZNUIOC-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridin-4-ylmethanol Chemical compound C1=CC=C2C(CO)=CC=NC2=N1 YLWULDHCZNUIOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYLFWGQHYZZPDM-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2-propan-2-yloxynaphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=C(CCl)C(OC(C)C)=CC=C21 LYLFWGQHYZZPDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 1-ethenoxybutane Chemical compound CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMHWQGOHUQTLNW-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-6-methoxynaphthalene Chemical compound FC1=CC=CC2=CC(OC)=CC=C21 WMHWQGOHUQTLNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POHUNBUVDMXFEN-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2,2-trifluoroethoxy)naphthalene-1-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=C(C=O)C(OCC(F)(F)F)=CC=C21 POHUNBUVDMXFEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical class C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSRRQWCLIYKTHU-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-(trifluoromethyl)naphthalene-1-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C=CC2=C(C=O)C(OC)=CC=C21 NSRRQWCLIYKTHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKWWFYAKOFXBEY-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)thiophene Chemical compound ClCC=1C=CSC=1 KKWWFYAKOFXBEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAJVDSVGBWFCLW-UHFFFAOYSA-N 3-Phenyl-1-propanol Chemical compound OCCCC1=CC=CC=C1 VAJVDSVGBWFCLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXESPOABHFVGKS-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[1-(2-tert-butylsilyloxypropan-2-yl)naphthalen-2-yl]ethynyl]oxetan-3-ol Chemical compound C(C)(C)(C)[SiH2]OC(C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C#CC1(COC1)O)(C)C QXESPOABHFVGKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOYIRSZDJKSKAY-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[1-(hydroxymethyl)naphthalen-2-yl]ethynyl]oxetan-3-ol Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(CO)=C1C#CC1(O)COC1 VOYIRSZDJKSKAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRKJNPZVHKWKNO-UHFFFAOYSA-N 3-azido-8-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-2-one Chemical compound C1CC(N=[N+]=[N-])C(=O)NC2=CC(OC)=CC=C21 GRKJNPZVHKWKNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWUPJNZJHVPALF-UHFFFAOYSA-N 3-azido-8-phenylmethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-2-one Chemical compound C1=C2NC(=O)C(N=[N+]=[N-])CCC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 CWUPJNZJHVPALF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXNVEJDRXSFZQB-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyquinoline-4-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=NC2=C1 MXNVEJDRXSFZQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPAMZDXQWDCWEP-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-8-phenylmethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-2-one Chemical compound C1=C2NC(=O)C(I)CCC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 FPAMZDXQWDCWEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROADCYAOHVSOLQ-UHFFFAOYSA-N 3-oxetanone Chemical compound O=C1COC1 ROADCYAOHVSOLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYIGSAVSDCDDHI-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-3-methoxyquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=C(CCl)C(OC)=CN=C21 JYIGSAVSDCDDHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UVCHBYPQCHFBKX-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxymethyl)quinolin-3-ol Chemical compound C1=CC=C2C(CO)=C(O)C=NC2=C1 UVCHBYPQCHFBKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical group N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- QTMYWAKCQWXPDD-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxynaphthalene-1-carbaldehyde Chemical compound BrC1=CC=CC2=C(C=O)C(OC)=CC=C21 QTMYWAKCQWXPDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPMLFUQEFMLXQR-UHFFFAOYSA-N 5-fluoronaphthalen-2-ol Chemical compound FC1=CC=CC2=CC(O)=CC=C21 KPMLFUQEFMLXQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIRKMHAREMCDPZ-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(I)C=C1C=O PIRKMHAREMCDPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCCUIDMAGSNUDV-SBUREZEXSA-N 6-methoxy-5-[[(3s)-3-[[(2s)-2-(methylamino)propanoyl]amino]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-1-yl]methyl]-n-methylsulfonylnaphthalene-1-carboxamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)CCC2=CC=CC=C2N1CC1=C(OC)C=CC2=C(C(=O)NS(C)(=O)=O)C=CC=C12 OCCUIDMAGSNUDV-SBUREZEXSA-N 0.000 description 2
- DIAXVINDQLCDGO-DFBJGRDBSA-N 6-methoxy-5-[[(3s)-3-[[(2s)-2-(methylamino)propanoyl]amino]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-1-yl]methyl]-n-propylsulfonylnaphthalene-2-carboxamide Chemical compound COC=1C=CC2=CC(C(=O)NS(=O)(=O)CCC)=CC=C2C=1CN1C2=CC=CC=C2CC[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC)C1=O DIAXVINDQLCDGO-DFBJGRDBSA-N 0.000 description 2
- GTKFFFBCGVGCFJ-UHFFFAOYSA-N 7-(2-phenylethoxy)-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)CCCC2=CC=C1OCCC1=CC=CC=C1 GTKFFFBCGVGCFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTPLLQQDYSUHAF-UHFFFAOYSA-N 7-(3-phenylpropoxy)-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)CCCC2=CC=C1OCCCC1=CC=CC=C1 PTPLLQQDYSUHAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBOKOOVHUNQNQW-UHFFFAOYSA-N 8-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-2-one Chemical compound C1=C2NC(=O)CCCC2=CC=C1C1=CC=CC=C1 XBOKOOVHUNQNQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGAGVFJVJTYUOF-UHFFFAOYSA-N 8-phenylmethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-2-one Chemical compound C1=C2NC(=O)CCCC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 WGAGVFJVJTYUOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000004039 Caspase-9 Human genes 0.000 description 2
- 108090000566 Caspase-9 Proteins 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- 101710101225 Diablo IAP-binding mitochondrial protein Proteins 0.000 description 2
- 101710156605 Diablo homolog, mitochondrial Proteins 0.000 description 2
- 101100379081 Emericella variicolor andC gene Proteins 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATFVTAOSZBVGHC-UHFFFAOYSA-N Glycolaldehyde dimer Chemical compound OC1COC(O)CO1 ATFVTAOSZBVGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N Isopropylaldehyde Chemical compound CC(C)C=O AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- ATJBJBYTYGTQHY-UHFFFAOYSA-N [(7-phenylmethoxy-3,4-dihydro-2H-naphthalen-1-ylidene)amino] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)ON=C1CCCC2=CC=C(C=C12)OCC1=CC=CC=C1 ATJBJBYTYGTQHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDAFMIONIJYLGK-UHFFFAOYSA-N [2,6-bis(trifluoromethyl)quinolin-4-yl]methyl methanesulfonate Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C=C2C(COS(=O)(=O)C)=CC(C(F)(F)F)=NC2=C1 WDAFMIONIJYLGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUMXKUAOEPXBRZ-UHFFFAOYSA-N [2-(2,2,2-trifluoroethoxy)naphthalen-1-yl]methanol Chemical compound C1=CC=C2C(CO)=C(OCC(F)(F)F)C=CC2=C1 RUMXKUAOEPXBRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKZAOUOYCXRNNU-UHFFFAOYSA-N [2-methoxy-6-(trifluoromethyl)naphthalen-1-yl]methanol Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C=CC2=C(CO)C(OC)=CC=C21 CKZAOUOYCXRNNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKENPSUDIUZDLO-UHFFFAOYSA-N [3-(2,2,2-trifluoroethoxy)quinolin-4-yl]methanol Chemical compound C1=CC=C2C(CO)=C(OCC(F)(F)F)C=NC2=C1 FKENPSUDIUZDLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBVYSSVNNHRCJR-UHFFFAOYSA-N [3-(2-trimethylsilylethynyl)quinolin-4-yl]methanol Chemical compound C1=CC=CC2=C(CO)C(C#C[Si](C)(C)C)=CN=C21 PBVYSSVNNHRCJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N alpha-Tetralone Natural products C1=CC=C2C(=O)CCCC2=C1 XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000005775 apoptotic pathway Effects 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- KVVMXWRFYAGASO-UHFFFAOYSA-N azetidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCC1 KVVMXWRFYAGASO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- XATQUSHJEVFFLF-UHFFFAOYSA-N cinnolin-4-ylmethanol Chemical compound C1=CC=C2C(CO)=CN=NC2=C1 XATQUSHJEVFFLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N copper(i) oxide Chemical compound [Cu]O[Cu] BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- GRTGGSXWHGKRSB-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl methyl ether Chemical compound COC(Cl)Cl GRTGGSXWHGKRSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXFYYFVVIIWKFE-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-[2-[2,6-di(propan-2-yloxy)phenyl]phenyl]phosphane Chemical group CC(C)OC1=CC=CC(OC(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 MXFYYFVVIIWKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 230000006624 extrinsic pathway Effects 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- OLCRSKVYJXNGLF-UHFFFAOYSA-N methyl 1,8-naphthyridine-4-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OC)=CC=NC2=N1 OLCRSKVYJXNGLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXJRWOWFQXJIJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-trimethylsilylethynyl)naphthalene-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OC)=C(C#C[Si](C)(C)C)C=CC2=C1 GXJRWOWFQXJIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBQXQHJVNPDEKZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-cyclopropylnaphthalene-1-carboxylate Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(C(=O)OC)=C1C1CC1 IBQXQHJVNPDEKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBAXJPBPXZQXBM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-ethynylnaphthalene-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OC)=C(C#C)C=CC2=C1 XBAXJPBPXZQXBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSIVDBLLXCEWCM-UHFFFAOYSA-N methyl 3-cyclopropylquinoline-4-carboxylate Chemical compound C1=NC2=CC=CC=C2C(C(=O)OC)=C1C1CC1 QSIVDBLLXCEWCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQQRTAGGFCWXDT-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methoxyquinoline-4-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OC)=C(OC)C=NC2=C1 RQQRTAGGFCWXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZRDKIMMTUWBOS-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methyl-4-phenylbenzoate Chemical compound CC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 AZRDKIMMTUWBOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical compound COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NERYVQBFZIALNK-UHFFFAOYSA-N n-(7-phenylmethoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-ylidene)hydroxylamine Chemical compound C1=C2C(=NO)CCCC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 NERYVQBFZIALNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 108010091748 peptide A Proteins 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- YTIGKVNPNXNMJP-CPJSRVTESA-N tert-butyl N-[(2S)-1-[[(3S)-1-[(2-methoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3H-1-benzazepin-3-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]-N-methylcarbamate Chemical compound COc1ccc2CCCCc2c1CN1c2ccccc2CC[C@H](NC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)OC(C)(C)C)C1=O YTIGKVNPNXNMJP-CPJSRVTESA-N 0.000 description 2
- HCUOEQDFMIIOBM-JTSKRJEESA-N tert-butyl n-[(2s)-1-[[(3s)-1-[(5-bromo-1-benzothiophen-3-yl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]-n-methylcarbamate Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@@H](N(C)C(=O)OC(C)(C)C)C)CCC2=CC=CC=C2N1CC1=CSC2=CC=C(Br)C=C12 HCUOEQDFMIIOBM-JTSKRJEESA-N 0.000 description 2
- GMQSSKZCVAUCKM-DFBJGRDBSA-N tert-butyl n-[(2s)-1-[[(3s)-1-[(5-carbamoylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]-n-methylcarbamate Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@@H](N(C)C(=O)OC(C)(C)C)C)CCC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=CC2=C(C(N)=O)C=CC=C12 GMQSSKZCVAUCKM-DFBJGRDBSA-N 0.000 description 2
- PVDXUXJKVQLXAS-FNZWTVRRSA-N tert-butyl n-[(2s)-1-[[(3s)-1-[(5-cyano-2-methoxynaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]-n-methylcarbamate Chemical compound COC1=CC=C2C(C#N)=CC=CC2=C1CN1C2=CC=CC=C2CC[C@H](NC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)OC(C)(C)C)C1=O PVDXUXJKVQLXAS-FNZWTVRRSA-N 0.000 description 2
- IWYYDAGLCQKICC-UWJYYQICSA-N tert-butyl n-[(2s)-1-[[(3s)-1-[(5-fluoro-2-methoxyphenyl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]-n-methylcarbamate Chemical compound COC1=CC=C(F)C=C1CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)OC(C)(C)C)CCC2=CC=CC=C21 IWYYDAGLCQKICC-UWJYYQICSA-N 0.000 description 2
- MPICHMKTWILZAO-DCFHFQCYSA-N tert-butyl n-[(2s)-1-[[(3s)-1-[(6-acetyl-2-methoxynaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]-n-methylcarbamate Chemical compound COC1=CC=C2C=C(C(C)=O)C=CC2=C1CN1C2=CC=CC=C2CC[C@H](NC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)OC(C)(C)C)C1=O MPICHMKTWILZAO-DCFHFQCYSA-N 0.000 description 2
- WIEQHFJRAVYMLK-FNZWTVRRSA-N tert-butyl n-[(2s)-1-[[(3s)-1-[(7-cyanonaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]-n-methylcarbamate Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@@H](N(C)C(=O)OC(C)(C)C)C)CCC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=CC2=CC=C(C#N)C=C12 WIEQHFJRAVYMLK-FNZWTVRRSA-N 0.000 description 2
- OWGFUMQMQMAQPK-FNZWTVRRSA-N tert-butyl n-[(2s)-1-[[(3s)-1-[[2-methoxy-6-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)naphthalen-1-yl]methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]-n-methylcarbamate Chemical compound C1=CC2=C(CN3C([C@@H](NC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)OC(C)(C)C)CCC4=CC=CC=C43)=O)C(OC)=CC=C2C=C1C=1N=CON=1 OWGFUMQMQMAQPK-FNZWTVRRSA-N 0.000 description 2
- JZNGLQOZHHNRQT-IDISGSTGSA-N tert-butyl n-[(2s)-1-[[(3s)-1-[[2-methoxy-6-(1,2,4-triazin-3-yl)naphthalen-1-yl]methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]-n-methylcarbamate Chemical compound C1=CC2=C(CN3C([C@@H](NC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)OC(C)(C)C)CCC4=CC=CC=C43)=O)C(OC)=CC=C2C=C1C1=NC=CN=N1 JZNGLQOZHHNRQT-IDISGSTGSA-N 0.000 description 2
- HVJNUQWLUPMRBS-DWACAAAGSA-N tert-butyl n-[(2s)-1-[[(3s)-1-[[5-(furan-2-yl)-2-methoxynaphthalen-1-yl]methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]-n-methylcarbamate Chemical compound C=1C=CC2=C(CN3C([C@@H](NC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)OC(C)(C)C)CCC4=CC=CC=C43)=O)C(OC)=CC=C2C=1C1=CC=CO1 HVJNUQWLUPMRBS-DWACAAAGSA-N 0.000 description 2
- REXPDVRIFHNALJ-DFBJGRDBSA-N tert-butyl n-[(2s)-1-[[(3s)-1-[[6-[(z)-n'-hydroxycarbamimidoyl]-2-methoxynaphthalen-1-yl]methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]-n-methylcarbamate Chemical compound COC1=CC=C2C=C(C(\N)=N\O)C=CC2=C1CN1C2=CC=CC=C2CC[C@H](NC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)OC(C)(C)C)C1=O REXPDVRIFHNALJ-DFBJGRDBSA-N 0.000 description 2
- ASRVYWWWSNOORQ-OUTSHDOLSA-N tert-butyl n-[(2s)-1-[[(3s)-1-benzyl-2-oxo-8-(2-phenylethoxy)-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]-n-methylcarbamate Chemical compound C([C@@H](C(N(CC=1C=CC=CC=1)C1=C2)=O)NC(=O)[C@@H](N(C)C(=O)OC(C)(C)C)C)CC1=CC=C2OCCC1=CC=CC=C1 ASRVYWWWSNOORQ-OUTSHDOLSA-N 0.000 description 2
- NMOFZYDCTRQUQX-QCDSWUKFSA-N tert-butyl n-[(2s)-1-[[(3s)-1-benzyl-2-oxo-8-(3-phenylpropoxy)-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]-n-methylcarbamate Chemical compound C([C@@H](C(N(CC=1C=CC=CC=1)C1=C2)=O)NC(=O)[C@@H](N(C)C(=O)OC(C)(C)C)C)CC1=CC=C2OCCCC1=CC=CC=C1 NMOFZYDCTRQUQX-QCDSWUKFSA-N 0.000 description 2
- VENKTLQAOMQCEE-UWJYYQICSA-N tert-butyl n-[(2s)-1-[[(3s)-1-benzyl-8-bromo-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]-n-methylcarbamate Chemical compound C([C@@H](C1=O)NC(=O)[C@@H](N(C)C(=O)OC(C)(C)C)C)CC2=CC=C(Br)C=C2N1CC1=CC=CC=C1 VENKTLQAOMQCEE-UWJYYQICSA-N 0.000 description 2
- SYOBCFIADKJTFC-CFMCSPIPSA-N tert-butyl n-[(2s)-1-oxo-1-[(2-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-3-yl)amino]butan-2-yl]carbamate Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CC)CCC2=CC=CC=C21 SYOBCFIADKJTFC-CFMCSPIPSA-N 0.000 description 2
- QULOGJOIDKFPLS-KBPBESRZSA-N tert-butyl n-[(2s)-3-hydroxy-1-oxo-1-[[(3s)-2-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-3-yl]amino]propan-2-yl]carbamate Chemical compound N1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)OC(C)(C)C)CCC2=CC=CC=C21 QULOGJOIDKFPLS-KBPBESRZSA-N 0.000 description 2
- DVCOHCIRZWDGSS-UKJJDJLKSA-N tert-butyl n-methyl-n-[(2s)-1-[[(3s)-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-8-phenyl-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@@H](C(N(CC=1C2=CC=CC=C2C=CC=1C)C1=C2)=O)NC(=O)[C@@H](N(C)C(=O)OC(C)(C)C)C)CC1=CC=C2C1=CC=CC=C1 DVCOHCIRZWDGSS-UKJJDJLKSA-N 0.000 description 2
- OFCLSPKNSZEFSZ-SFVWDYPZSA-N tert-butyl n-methyl-n-[(2s)-1-oxo-1-[(2-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-3-yl)amino]propan-2-yl]carbamate Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)[C@@H](N(C)C(=O)OC(C)(C)C)C)CCC2=CC=CC=C21 OFCLSPKNSZEFSZ-SFVWDYPZSA-N 0.000 description 2
- QHRNKDTWRJEGDJ-CUNXSJBXSA-N tert-butyl n-methyl-n-[(2s)-1-oxo-1-[[(3s)-2-oxo-1-[(2-propoxynaphthalen-1-yl)methyl]-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]amino]propan-2-yl]carbamate Chemical compound CCCOC1=CC=C2C=CC=CC2=C1CN1C2=CC=CC=C2CC[C@H](NC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)OC(C)(C)C)C1=O QHRNKDTWRJEGDJ-CUNXSJBXSA-N 0.000 description 2
- SKQYMZQCQVCRQM-AVRDEDQJSA-N tert-butyl n-methyl-n-[(2s)-1-oxo-1-[[(3s)-2-oxo-8-(2-phenylethoxy)-1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-3-yl]amino]propan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@@H](C(NC1=C2)=O)NC(=O)[C@@H](N(C)C(=O)OC(C)(C)C)C)CC1=CC=C2OCCC1=CC=CC=C1 SKQYMZQCQVCRQM-AVRDEDQJSA-N 0.000 description 2
- MAXBMAREIFLQFY-UWJYYQICSA-N tert-butyl n-methyl-n-[(2s)-1-oxo-1-[[(3s)-2-oxo-8-phenylmethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-3-yl]amino]propan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@@H](C(NC1=C2)=O)NC(=O)[C@@H](N(C)C(=O)OC(C)(C)C)C)CC1=CC=C2OCC1=CC=CC=C1 MAXBMAREIFLQFY-UWJYYQICSA-N 0.000 description 2
- DGLRUKUYVQJCJP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[(2-ethynylnaphthalen-1-yl)methoxy]-dimethylsilane Chemical compound C1=CC=C2C(CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)=C(C#C)C=CC2=C1 DGLRUKUYVQJCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOVWOHIAQVPBMI-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-3-methylquinolin-4-yl)methyl methanesulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=C(COS(C)(=O)=O)C(C)=C(Cl)N=C21 HOVWOHIAQVPBMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCAXKUYGZDRZHF-UHFFFAOYSA-N (2-chloronaphthalen-1-yl)methyl methanesulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(COS(=O)(=O)C)=C(Cl)C=CC2=C1 MCAXKUYGZDRZHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRWFJZXZLUTRJP-UHFFFAOYSA-N (2-cyclopropylnaphthalen-1-yl)methyl methanesulfonate Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(COS(=O)(=O)C)=C1C1CC1 LRWFJZXZLUTRJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNTKQKNYHHLEMK-UHFFFAOYSA-N (2-ethynylnaphthalen-1-yl)methyl methanesulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(COS(=O)(=O)C)=C(C#C)C=CC2=C1 LNTKQKNYHHLEMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQKHOGDBENJHHI-UHFFFAOYSA-N (2-fluoronaphthalen-1-yl)methyl methanesulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(COS(=O)(=O)C)=C(F)C=CC2=C1 OQKHOGDBENJHHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GFJATYWLXLZSCZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-[ethyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)N(CC)C(=O)OC(C)(C)C GFJATYWLXLZSCZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- QIXDRLIEARGEQY-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]butanoic acid Chemical compound CC[C@@H](C(O)=O)N(C)C(=O)OC(C)(C)C QIXDRLIEARGEQY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- JIFFXYGVAOFBEN-DHLKQENFSA-N (2s)-2-amino-n-[(3s)-1-[(6-bromo-2-methoxynaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-2-cyclopropylacetamide Chemical compound C1([C@H](N)C(=O)N[C@H]2CCC3=CC=CC=C3N(C2=O)CC2=C3C=CC(Br)=CC3=CC=C2OC)CC1 JIFFXYGVAOFBEN-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- QFVJNEASAAJIDF-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-cyclopropyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)C1CC1 QFVJNEASAAJIDF-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- UIBHSAZABGYEBL-MPQWVWBXSA-N (2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s,3s)-2-[[(2r)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-aminopropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoyl]a Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)N)C(C)C UIBHSAZABGYEBL-MPQWVWBXSA-N 0.000 description 1
- SGYSGSCMCIQNCM-UUOWRZLLSA-N (2s)-n-[(3s)-1-[(2-ethynylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)CCC2=CC=CC=C2N1CC1=C(C#C)C=CC2=CC=CC=C12 SGYSGSCMCIQNCM-UUOWRZLLSA-N 0.000 description 1
- ZWYKEWYNXHADHH-XDHUDOTRSA-N (2s)-n-[(3s)-1-[(6-acetyl-2-methoxynaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)CCC2=CC=CC=C2N1CC1=C(OC)C=CC2=CC(C(C)=O)=CC=C12 ZWYKEWYNXHADHH-XDHUDOTRSA-N 0.000 description 1
- OWNIAFXXVJJGKA-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-1,8-naphthyridin-4-yl)methyl methanesulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(COS(=O)(=O)C)=C(Cl)C=NC2=N1 OWNIAFXXVJJGKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANJNWNNMLPJDGX-UHFFFAOYSA-N (3-methoxy-1,8-naphthyridin-4-yl)methanol Chemical compound N1=CC=CC2=C(CO)C(OC)=CN=C21 ANJNWNNMLPJDGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFKUPIRDCFRNBW-UHFFFAOYSA-N (3-methoxy-1,8-naphthyridin-4-yl)methyl methanesulfonate Chemical compound N1=CC=CC2=C(COS(C)(=O)=O)C(OC)=CN=C21 QFKUPIRDCFRNBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKMBOLPKRLZDBC-UHFFFAOYSA-N (3-methylisoquinolin-4-yl)methyl methanesulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=C(COS(C)(=O)=O)C(C)=NC=C21 IKMBOLPKRLZDBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYHLAJBSWLECKE-UHFFFAOYSA-N (3-methylquinolin-4-yl)methyl methanesulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=C(COS(C)(=O)=O)C(C)=CN=C21 VYHLAJBSWLECKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- HBEIHPSICGGZIF-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-2-methoxyphenyl)methanol Chemical compound COC1=CC(Br)=CC=C1CO HBEIHPSICGGZIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXYFWRZDILBVHF-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-2-methoxyphenyl)methyl methanesulfonate Chemical compound COC1=CC(Br)=CC=C1COS(C)(=O)=O IXYFWRZDILBVHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXXPZAITCCIOIA-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-2-methoxyphenyl)methanol Chemical compound COC1=CC(Cl)=CC=C1CO AXXPZAITCCIOIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODRFZUWGSRBSJJ-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-2-methoxyphenyl)methyl methanesulfonate Chemical compound COC1=CC(Cl)=CC=C1COS(C)(=O)=O ODRFZUWGSRBSJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAOOGRLZVQWDBY-UHFFFAOYSA-N (5-bromo-2-methoxyphenyl)methanol Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1CO HAOOGRLZVQWDBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTHWNKHWLSRSNW-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-2-fluorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC(Cl)=CC=C1F GTHWNKHWLSRSNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNHLLSOVKNZHPA-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-2-fluorophenyl)methyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCC1=CC(Cl)=CC=C1F HNHLLSOVKNZHPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFCZAZVHUMJMJN-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-2-methoxyphenyl)methanol Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1CO GFCZAZVHUMJMJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBGMNJXGEXPVGP-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-2-methoxyphenyl)methyl methanesulfonate Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1COS(C)(=O)=O RBGMNJXGEXPVGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPBCYDBFLYSTEC-UHFFFAOYSA-N (5-iodo-2-methoxyphenyl)methyl methanesulfonate Chemical compound COC1=CC=C(I)C=C1COS(C)(=O)=O PPBCYDBFLYSTEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEKNMBOVIUXWEY-UHFFFAOYSA-N (7-bromo-2-methoxynaphthalen-1-yl)methanol Chemical compound C1=CC(Br)=CC2=C(CO)C(OC)=CC=C21 IEKNMBOVIUXWEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- KNTZCGBYFGEMFR-UHFFFAOYSA-N (propan-2-ylazaniumyl)formate Chemical compound CC(C)NC(O)=O KNTZCGBYFGEMFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKOUFQLNMRAACI-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-2-iodoethane Chemical compound FC(F)(F)CI RKOUFQLNMRAACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZFSLMDLIPKTAO-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroazepin-2-one Chemical compound O=C1CC=CC=CN1 JZFSLMDLIPKTAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNHDLNXNYPLBMJ-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-ylmethanol Chemical compound OCC1=NC=CS1 JNHDLNXNYPLBMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXSIIFABAUUJLY-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridin-4-ylmethyl methanesulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(COS(=O)(=O)C)=CC=NC2=N1 IXSIIFABAUUJLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHLKQPVOQXXCDW-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine-4-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=NC2=N1 OHLKQPVOQXXCDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPINLKYIASCSOD-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=C(CCl)C(OCC(F)(F)F)=CC=C21 DPINLKYIASCSOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAKMHVVUADKZQA-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2-ethoxynaphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=C(CCl)C(OCC)=CC=C21 AAKMHVVUADKZQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STBYRSZXHDPASK-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2-methylnaphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=C(CCl)C(C)=CC=C21 STBYRSZXHDPASK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYOHNHCONQLZBK-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2-phenylmethoxynaphthalene Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(CCl)=C1OCC1=CC=CC=C1 GYOHNHCONQLZBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYYBCDKQJMABTJ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-5-(bromomethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CBr)=CC=CC2=C1Br UYYBCDKQJMABTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWYUBKSTSJQFQI-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-6-methoxynaphthalene Chemical compound BrC1=CC=CC2=CC(OC)=CC=C21 YWYUBKSTSJQFQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecyl 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(C)C ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDSPTFQIOAEIII-UHFFFAOYSA-N 2,3,4a,6,7,8a-hexahydro-[1,4]dioxino[2,3-b][1,4]dioxine-2,3,6,7-tetrol Chemical compound O1C(O)C(O)OC2OC(O)C(O)OC21 BDSPTFQIOAEIII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXUGHXUXEMUEKR-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-4-fluoro-1-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(F)C=C1CBr LXUGHXUXEMUEKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHAKAIBZKYHXJS-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1,3-thiazole Chemical compound ClCC1=NC=CS1 ZHAKAIBZKYHXJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKMYQFCVFSVGAT-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C21 PKMYQFCVFSVGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZPGURKWXUBQLP-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(2-methylpropylsulfanyl)-1,3-benzothiazol-6-yl]iminomethyl]phenol Chemical compound CC(C)CSC1=NC2=C(S1)C=C(C=C2)N=CC3=CC=CC=C3O JZPGURKWXUBQLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFJBMBVXWNYLT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-methoxynaphthalene Chemical compound C1=C(Br)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 AYFJBMBVXWNYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOFOVYQPOOUQHX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-7-methoxynaphthalene Chemical compound C1=CC(Br)=CC2=CC(OC)=CC=C21 JOFOVYQPOOUQHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICTLEEMNWFVOTL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-methylquinoline-4-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(Cl)=O)C(C)=C(Cl)N=C21 ICTLEEMNWFVOTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFJBXCAVJOGNDS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methoxynaphthalene Chemical compound C1=C(Cl)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 DFJBXCAVJOGNDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVKPBNVMLKJSFG-UHFFFAOYSA-N 2-chloronaphthalene-1-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=C(C=O)C(Cl)=CC=C21 IVKPBNVMLKJSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYFBSSDLYGWAHH-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(O)=O)C(OCC)=CC=C21 MYFBSSDLYGWAHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJQOYDMIMQIDBY-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-6-methoxynaphthalene Chemical compound C1=C(F)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 UJQOYDMIMQIDBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFQUMJGYGHQFBV-UHFFFAOYSA-N 2-fluoronaphthalene-1-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=C(C=O)C(F)=CC=C21 YFQUMJGYGHQFBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTCCNERMXRIPTR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-1-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=C(C=O)C(O)=CC=C21 NTCCNERMXRIPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDFVIWFKGYODKD-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-iodobenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(I)C=C1C=O PDFVIWFKGYODKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- RATKEICSZQPVCV-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-6-methoxynaphthalene Chemical compound C1=C(I)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 RATKEICSZQPVCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPZHOBMVPBJNKL-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-propan-2-ylbenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C(C)C)C=C1C=O FPZHOBMVPBJNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVJCGRHDDQHZIH-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-(trifluoromethyl)naphthalene Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 KVJCGRHDDQHZIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIQGLTKAOHRZOL-UHFFFAOYSA-N 2-methoxynaphthalene-1-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=C(C=O)C(OC)=CC=C21 YIQGLTKAOHRZOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEMDBXGFPCYWJJ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxy-1-naphthalenecarboxaldehyde Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(C=O)=C1OCC1=CC=CC=C1 VEMDBXGFPCYWJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWQBRUUHCKGAEN-UHFFFAOYSA-N 2-prop-2-enoxynaphthalene-1-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=C(C=O)C(OCC=C)=CC=C21 LWQBRUUHCKGAEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIUGCNDMPSXTTC-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yloxynaphthalene-1-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=C(C=O)C(OC(C)C)=CC=C21 RIUGCNDMPSXTTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHLHPRDBBAGVEG-WPLMEGAWSA-N 3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical class [13CH]1=[13CH][13CH]=[13C]2C(=O)CCC[13C]2=[13CH]1 XHLHPRDBBAGVEG-WPLMEGAWSA-N 0.000 description 1
- BOWIFWCBNWWZOG-UHFFFAOYSA-N 3-Thiophenemethanol Chemical compound OCC=1C=CSC=1 BOWIFWCBNWWZOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFYKFZFSRMPKCP-UHFFFAOYSA-N 3-amino-8-phenylmethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-2-one Chemical compound C1=C2NC(=O)C(N)CCC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 CFYKFZFSRMPKCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIFRMFRMKZMCOE-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1,8-naphthyridine-4-carbaldehyde Chemical compound N1=CC=CC2=C(C=O)C(Cl)=CN=C21 CIFRMFRMKZMCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKGAUWKBERBZQL-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-8-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-2-one Chemical compound C1CC(I)C(=O)NC2=CC(OC)=CC=C21 GKGAUWKBERBZQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YERCYIKLUCSUOT-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-1,8-naphthyridine-4-carbaldehyde Chemical compound N1=CC=CC2=C(C=O)C(OC)=CN=C21 YERCYIKLUCSUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZUKNDWIZWREQQ-UHFFFAOYSA-N 3-methylisoquinoline-4-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=C(C=O)C(C)=NC=C21 XZUKNDWIZWREQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJWFRYMPGZQCBK-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-2-methyl-1-phenylbenzene Chemical group CC1=CC(CBr)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SJWFRYMPGZQCBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJLHZLUVPVJDQI-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-1,3-oxazole Chemical compound ClCC1=CN=CO1 UJLHZLUVPVJDQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZAOOCPKYMGRHG-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-1,3-thiazole Chemical compound ClCC1=CN=CS1 UZAOOCPKYMGRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMXYXOIKYRALRC-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-1-methylimidazole;hydrochloride Chemical compound Cl.CN1C=NC=C1CCl OMXYXOIKYRALRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSBRKZMSECKELY-UHFFFAOYSA-N 5-aminonaphthalen-2-ol Chemical compound OC1=CC=C2C(N)=CC=CC2=C1 FSBRKZMSECKELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIOALKCKGFEWMX-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-(chloromethyl)-1-benzothiophene Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(CCl)=CSC2=C1 ZIOALKCKGFEWMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZFXXNVLSUTKJF-UHFFFAOYSA-N 5-bromonaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1Br SZFXXNVLSUTKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOXXGVXBKANZNB-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2-methoxynaphthalene-1-carbaldehyde Chemical compound C1=C(F)C=CC2=C(C=O)C(OC)=CC=C21 BOXXGVXBKANZNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGXJQVHWJMYCLJ-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-1-(bromomethyl)naphthalene Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(CBr)=CC=CC2=C1 PGXJQVHWJMYCLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBJPGQJTEPDVBL-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-1-(chloromethyl)-2-methoxynaphthalene Chemical compound C1=CC(Br)=CC2=C(CCl)C(OC)=CC=C21 FBJPGQJTEPDVBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYHZOTAQXZRRIH-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-1-methylnaphthalene Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(C)=CC=CC2=C1 AYHZOTAQXZRRIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXUXLGLMYZMXEC-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2-methoxynaphthalene-1-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(Br)=CC2=C(C=O)C(OC)=CC=C21 VXUXLGLMYZMXEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGFSAJZSDNYVCW-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1CCC(=O)C2=CC(O)=CC=C21 LGFSAJZSDNYVCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGTDBZGNCWHCCL-UHFFFAOYSA-N 7-phenylmethoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)CCCC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 WGTDBZGNCWHCCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZCRDMVVKIJKFI-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-2-one Chemical compound C1CCC(=O)NC2=CC(Br)=CC=C21 HZCRDMVVKIJKFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 102000010565 Apoptosis Regulatory Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010063104 Apoptosis Regulatory Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940088872 Apoptosis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000006675 Beckmann reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- LLAKSXFHVFFCTC-DHLKQENFSA-N BrC=1C=C2C=CC(=C(C2=CC1)CN1C2=C(CC[C@@H](C1=O)NC(=O)[C@H](C1CC1)NC(O)=O)C=CC=C2)OC Chemical compound BrC=1C=C2C=CC(=C(C2=CC1)CN1C2=C(CC[C@@H](C1=O)NC(=O)[C@H](C1CC1)NC(O)=O)C=CC=C2)OC LLAKSXFHVFFCTC-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- AVSRWFGGDATIIT-FNZWTVRRSA-N C(C)(C)(C)OC(N(C)[C@@H](C)C(N[C@H]1CCC2=C(N(C1=O)CC1=C(C=CC3=CC(=CC=C13)NS(=O)(=O)C)OC)C=CC=C2)=O)=O Chemical compound C(C)(C)(C)OC(N(C)[C@@H](C)C(N[C@H]1CCC2=C(N(C1=O)CC1=C(C=CC3=CC(=CC=C13)NS(=O)(=O)C)OC)C=CC=C2)=O)=O AVSRWFGGDATIIT-FNZWTVRRSA-N 0.000 description 1
- IUHQCYQZXXOQFD-UXEDCRDVSA-N C(C)(C)(C)OC(N[C@@H](C(C)O)C(N[C@H]1CCC2=C(N(C1=O)CC1=C(C=CC3=CC(=CC=C13)Br)OC)C=CC=C2)=O)=O Chemical compound C(C)(C)(C)OC(N[C@@H](C(C)O)C(N[C@H]1CCC2=C(N(C1=O)CC1=C(C=CC3=CC(=CC=C13)Br)OC)C=CC=C2)=O)=O IUHQCYQZXXOQFD-UXEDCRDVSA-N 0.000 description 1
- LESASCVCWRQXNU-UHFFFAOYSA-N C(C)N(CC)CC.BrC=1C=CC(=C(CCS(=O)(=O)O)C1)OC Chemical compound C(C)N(CC)CC.BrC=1C=CC(=C(CCS(=O)(=O)O)C1)OC LESASCVCWRQXNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJQZPTROBSOWGZ-UHFFFAOYSA-N C1=NC=C(C2=CC=CC=C12)CO.Br.BrCC1=CN=CC2=CC=CC=C12 Chemical compound C1=NC=C(C2=CC=CC=C12)CO.Br.BrCC1=CN=CC2=CC=CC=C12 RJQZPTROBSOWGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- CSOXYPGEJYPUTB-SBUREZEXSA-N CCN[C@@H](C)C(N[C@@H](CCc(cccc1)c1N1Cc2c(ccc(Br)c3)c3ccc2OC)C1=O)=O Chemical compound CCN[C@@H](C)C(N[C@@H](CCc(cccc1)c1N1Cc2c(ccc(Br)c3)c3ccc2OC)C1=O)=O CSOXYPGEJYPUTB-SBUREZEXSA-N 0.000 description 1
- FBHSUGLJINQBEN-UHFFFAOYSA-N CCS(=O)(=O)OC1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C#CC1(COC1)O Chemical compound CCS(=O)(=O)OC1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C#CC1(COC1)O FBHSUGLJINQBEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYPWTORYCDZTOJ-GOTSBHOMSA-N CC[C@@H](C(N[C@@H](CCc1ccccc1N1Cc(c(c(cc2)c3)ccc3Br)c2OC)C1=O)=O)NC Chemical compound CC[C@@H](C(N[C@@H](CCc1ccccc1N1Cc(c(c(cc2)c3)ccc3Br)c2OC)C1=O)=O)NC RYPWTORYCDZTOJ-GOTSBHOMSA-N 0.000 description 1
- GWZFSZOQVCLKRS-CABZTGNLSA-N CN(C(O)=O)[C@@H](C)C(N[C@H]1CCC2=C(NC1=O)C=CC=C2)=O Chemical compound CN(C(O)=O)[C@@H](C)C(N[C@H]1CCC2=C(NC1=O)C=CC=C2)=O GWZFSZOQVCLKRS-CABZTGNLSA-N 0.000 description 1
- SWLQXVBDEADDDI-SFTDATJTSA-N COc(ccc1c2)c(CN(c3ccccc3CC[C@@H]3NC([C@H](CO)N)=O)C3=O)c1ccc2Br Chemical compound COc(ccc1c2)c(CN(c3ccccc3CC[C@@H]3NC([C@H](CO)N)=O)C3=O)c1ccc2Br SWLQXVBDEADDDI-SFTDATJTSA-N 0.000 description 1
- FXWVHZYDPHPQSV-KRWDZBQOSA-N COc1c(CN(c2ccccc2CC[C@@H]2N)C2=O)c2ccccc2nc1 Chemical compound COc1c(CN(c2ccccc2CC[C@@H]2N)C2=O)c2ccccc2nc1 FXWVHZYDPHPQSV-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- HSTWCJCSLOFLCC-BKMJKUGQSA-N C[C@@H](C(NC[C@@H](CCc(ccc(OCCc1ccccc1)c1)c1N1Cc2ccccc2)C1=O)=O)NC Chemical compound C[C@@H](C(NC[C@@H](CCc(ccc(OCCc1ccccc1)c1)c1N1Cc2ccccc2)C1=O)=O)NC HSTWCJCSLOFLCC-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- ACBJSBRIKPDCDF-XDHUDOTRSA-N C[C@@H](C(N[C@@H](CCc(cccc1)c1N1Cc(c(c(cc2)c3)ccc3Br)c2OC)C1=O)=O)NC1CNC1 Chemical compound C[C@@H](C(N[C@@H](CCc(cccc1)c1N1Cc(c(c(cc2)c3)ccc3Br)c2OC)C1=O)=O)NC1CNC1 ACBJSBRIKPDCDF-XDHUDOTRSA-N 0.000 description 1
- KGXDXMIDJUOTDB-AOMKIAJQSA-N C[C@@H](C(N[C@@H](CCc(cccc1)c1N1Cc(c2c(cc3)c(-c4nnn[nH]4)ccc2)c3OC)C1=O)=O)NC Chemical compound C[C@@H](C(N[C@@H](CCc(cccc1)c1N1Cc(c2c(cc3)c(-c4nnn[nH]4)ccc2)c3OC)C1=O)=O)NC KGXDXMIDJUOTDB-AOMKIAJQSA-N 0.000 description 1
- JTJFIXPGAUMBHI-AOMKIAJQSA-N C[C@@H](C(N[C@@H](CCc(cccc1)c1N1Cc(c2ccc3)cccc2c3C(N)=O)C1=O)=O)NC Chemical compound C[C@@H](C(N[C@@H](CCc(cccc1)c1N1Cc(c2ccc3)cccc2c3C(N)=O)C1=O)=O)NC JTJFIXPGAUMBHI-AOMKIAJQSA-N 0.000 description 1
- BETHATOYVYLLCF-IPZQTHRPSA-N C[C@@H]([C@@H](N[C@@H](CCc(cccc1)c1N1Cc(c(c(cc2)c3)ccc3-c3n[n](C)nn3)c2OC)C1=O)O)NC Chemical compound C[C@@H]([C@@H](N[C@@H](CCc(cccc1)c1N1Cc(c(c(cc2)c3)ccc3-c3n[n](C)nn3)c2OC)C1=O)O)NC BETHATOYVYLLCF-IPZQTHRPSA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003952 Caspase 3 Human genes 0.000 description 1
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 1
- 102000004041 Caspase 7 Human genes 0.000 description 1
- 108090000567 Caspase 7 Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 241000819038 Chichester Species 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005751 Copper oxide Substances 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical class [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150082208 DIABLO gene Proteins 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710136259 E3 ubiquitin-protein ligase XIAP Proteins 0.000 description 1
- 102000007989 Effector Caspases Human genes 0.000 description 1
- 108010089510 Effector Caspases Proteins 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100021239 G protein-activated inward rectifier potassium channel 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710158550 G protein-activated inward rectifier potassium channel 2 Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101000871228 Homo sapiens Diablo IAP-binding mitochondrial protein Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940083346 IAP antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000040104 IAP family Human genes 0.000 description 1
- 108091069885 IAP family Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000713321 Intracisternal A-particles Species 0.000 description 1
- 241000764238 Isis Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 1
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 1
- 238000012565 NMR experiment Methods 0.000 description 1
- 108010006696 Neuronal Apoptosis-Inhibitory Protein Proteins 0.000 description 1
- 102000005445 Neuronal Apoptosis-Inhibitory Protein Human genes 0.000 description 1
- 108010027206 Nucleopolyhedrovirus inhibitor of apoptosis Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Chemical class 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- CBHGHPKGWFHCLD-UHFFFAOYSA-N [2-methoxy-6-(trifluoromethyl)naphthalen-1-yl]methyl methanesulfonate Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C=CC2=C(COS(C)(=O)=O)C(OC)=CC=C21 CBHGHPKGWFHCLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNDAEPJDFZSVDZ-UHFFFAOYSA-N [3-(2,2,2-trifluoroethoxy)quinolin-4-yl]methyl methanesulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(COS(=O)(=O)C)=C(OCC(F)(F)F)C=NC2=C1 SNDAEPJDFZSVDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108010004469 allophycocyanin Proteins 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYJXRRSPUVSSMN-UHFFFAOYSA-P ammonium sulfide Chemical compound [NH4+].[NH4+].[S-2] UYJXRRSPUVSSMN-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- UTOMOLVFVYLSQQ-UHFFFAOYSA-N anthracen-1-ylmethanol 1-(bromomethyl)anthracene Chemical compound C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)CO.BrCC1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12 UTOMOLVFVYLSQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 239000000158 apoptosis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical class N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- BVCRERJDOOBZOH-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.1]heptanyl Chemical group C1C[C+]2CC[C-]1C2 BVCRERJDOOBZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000012742 biochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002252 carbamoylating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000004637 cellular stress Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAMMBFJMYMQTO-FNEBRGMMSA-N chloroform;(1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].ClC(Cl)Cl.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 LNAMMBFJMYMQTO-FNEBRGMMSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- ZAYHDXILDOGFII-UHFFFAOYSA-N cinnolin-4-ylmethyl methanesulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(COS(=O)(=O)C)=CN=NC2=C1 ZAYHDXILDOGFII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229910000431 copper oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- SHQSVMDWKBRBGB-UHFFFAOYSA-N cyclobutanone Chemical compound O=C1CCC1 SHQSVMDWKBRBGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- JMYVMOUINOAAPA-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CC1 JMYVMOUINOAAPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N diazene Chemical compound N=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005959 diazepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005049 dihydrooxadiazolyl group Chemical group O1N(NC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005050 dihydrooxazolyl group Chemical group O1C(NC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005058 dihydrotriazolyl group Chemical group N1(NNC=C1)* 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002875 fluorescence polarization Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000005417 image-selected in vivo spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 108091006086 inhibitor proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000012739 integrated shape imaging system Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000034727 intrinsic apoptotic signaling pathway Effects 0.000 description 1
- 230000006623 intrinsic pathway Effects 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWUPLMYXZJKHEG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-2,2-difluoroacetate Chemical compound COC(=O)C(F)(F)Cl AWUPLMYXZJKHEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEENMPKUUNPLHM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OC)=C(O)C=CC2=C1 LEENMPKUUNPLHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZKMOAVIKOHJKJ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methylquinoline-4-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OC)=C(C)C=NC2=C1 LZKMOAVIKOHJKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSRHBKYGNTURNE-FNZWTVRRSA-N methyl 6-methoxy-5-[[(3s)-3-[[(2s)-2-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]propanoyl]amino]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-1-yl]methyl]naphthalene-2-carboxylate Chemical compound COC=1C=CC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2C=1CN1C2=CC=CC=C2CC[C@H](NC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)OC(C)(C)C)C1=O RSRHBKYGNTURNE-FNZWTVRRSA-N 0.000 description 1
- CLFIQIWPJYLXIZ-UHFFFAOYSA-N methyl cinnoline-4-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OC)=CN=NC2=C1 CLFIQIWPJYLXIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910017464 nitrogen compound Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002830 nitrogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005961 oxazepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Chemical class 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000013014 purified material Substances 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940075439 smac mimetic Drugs 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- VMKIXWAFFVLJCK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-oxoazetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(=O)C1 VMKIXWAFFVLJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPISOFJLWYBCAV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole-1-carboxylate Chemical compound C1=NN(C(=O)OC(C)(C)C)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPISOFJLWYBCAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNSXPLQFLOUZGS-DCFHFQCYSA-N tert-butyl N-[(2S)-1-[[(3S)-1-[(3-cyclopropylquinolin-4-yl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3H-1-benzazepin-3-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]-N-methylcarbamate Chemical compound C[C@H](N(C)C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)N[C@H]1CCc2ccccc2N(Cc2c(cnc3ccccc23)C2CC2)C1=O NNSXPLQFLOUZGS-DCFHFQCYSA-N 0.000 description 1
- FLMRAEIUPCBLHU-UIOOFZCWSA-N tert-butyl N-[(2S)-1-[[(3S)-1-[(6-bromo-2-methoxynaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3H-1-benzazepin-3-yl]amino]-1-oxobutan-2-yl]-N-methylcarbamate Chemical compound CC[C@H](N(C)C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)N[C@H]1CCc2ccccc2N(Cc2c(OC)ccc3cc(Br)ccc23)C1=O FLMRAEIUPCBLHU-UIOOFZCWSA-N 0.000 description 1
- CIOVXDVKBGIPNZ-UUOWRZLLSA-N tert-butyl N-[(2S)-1-[[(3S)-1-[(6-bromo-2-methoxynaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3H-1-benzazepin-3-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound COc1ccc2cc(Br)ccc2c1CN1c2ccccc2CC[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C)C1=O CIOVXDVKBGIPNZ-UUOWRZLLSA-N 0.000 description 1
- VHMAHRFHJNATEU-DFBJGRDBSA-N tert-butyl N-[(2S)-1-[[(3S)-1-[(6-fluoro-2-methoxynaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3H-1-benzazepin-3-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]-N-methylcarbamate Chemical compound COc1ccc2cc(F)ccc2c1CN1c2ccccc2CC[C@H](NC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)OC(C)(C)C)C1=O VHMAHRFHJNATEU-DFBJGRDBSA-N 0.000 description 1
- CZZQGTCMJZRUNQ-FZMZJTMJSA-N tert-butyl N-[(2S)-1-oxo-1-[[(3S)-2-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-3-yl]amino]propan-2-yl]carbamate Chemical compound C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)N[C@H]1CCc2ccccc2NC1=O CZZQGTCMJZRUNQ-FZMZJTMJSA-N 0.000 description 1
- IUHQCYQZXXOQFD-QQIMBVITSA-N tert-butyl N-[(2S,3R)-1-[[(3S)-1-[(6-bromo-2-methoxynaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3H-1-benzazepin-3-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]carbamate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N[C@H]1CCC2=C(N(C1=O)CC1=C(C=CC3=CC(=CC=C13)Br)OC)C=CC=C2)=O)=O IUHQCYQZXXOQFD-QQIMBVITSA-N 0.000 description 1
- VAUJIBBEEGZCCA-UGFHNGPFSA-N tert-butyl N-[(2S,3R)-3-hydroxy-1-oxo-1-[[(3S)-2-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-3-yl]amino]butan-2-yl]carbamate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N[C@H]1CCC2=C(NC1=O)C=CC=C2)=O)=O VAUJIBBEEGZCCA-UGFHNGPFSA-N 0.000 description 1
- VAUJIBBEEGZCCA-CQDKDKBSSA-N tert-butyl N-[(2S,3S)-3-hydroxy-1-oxo-1-[[(3S)-2-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-3-yl]amino]butan-2-yl]carbamate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(N[C@@H]([C@H](C)O)C(N[C@H]1CCC2=C(NC1=O)C=CC=C2)=O)=O VAUJIBBEEGZCCA-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 1
- POFYAQUNZSJUAS-HOTGVXAUSA-N tert-butyl n-[(1s)-1-cyclopropyl-2-oxo-2-[[(3s)-2-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-3-yl]amino]ethyl]carbamate Chemical compound C1([C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H]2C(NC3=CC=CC=C3CC2)=O)CC1 POFYAQUNZSJUAS-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- GJVLHBQCERPOFA-LSYYVWMOSA-N tert-butyl n-[(1s)-2-[[(3s)-1-[(6-bromo-2-methoxynaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]amino]-1-cyclopropyl-2-oxoethyl]carbamate Chemical compound C1([C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)N[C@H]2CCC3=CC=CC=C3N(C2=O)CC2=C3C=CC(Br)=CC3=CC=C2OC)CC1 GJVLHBQCERPOFA-LSYYVWMOSA-N 0.000 description 1
- XBZIDGQHWDMXOB-ZSOXZCCMSA-N tert-butyl n-[(2s)-1-[(8-bromo-2-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-3-yl)amino]-1-oxopropan-2-yl]-n-methylcarbamate Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)[C@@H](N(C)C(=O)OC(C)(C)C)C)CCC2=CC=C(Br)C=C21 XBZIDGQHWDMXOB-ZSOXZCCMSA-N 0.000 description 1
- OPSOVMYAFBRLLU-CYFREDJKSA-N tert-butyl n-[(2s)-1-[[(3s)-1-[(2-hydroxynaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]-n-methylcarbamate Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@@H](N(C)C(=O)OC(C)(C)C)C)CCC2=CC=CC=C2N1CC1=C(O)C=CC2=CC=CC=C12 OPSOVMYAFBRLLU-CYFREDJKSA-N 0.000 description 1
- IEPXDZJFBWBENQ-UPVQGACJSA-N tert-butyl n-[(2s)-1-[[(3s)-1-[(3-methoxyquinolin-4-yl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]amino]-1-oxobutan-2-yl]carbamate Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CC)CCC2=CC=CC=C2N1CC1=C(OC)C=NC2=CC=CC=C12 IEPXDZJFBWBENQ-UPVQGACJSA-N 0.000 description 1
- PETPFGLOBTTYEQ-DFBJGRDBSA-N tert-butyl n-[(2s)-1-[[(3s)-1-[(5-bromo-2-methoxynaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]-n-methylcarbamate Chemical compound COC1=CC=C2C(Br)=CC=CC2=C1CN1C2=CC=CC=C2CC[C@H](NC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)OC(C)(C)C)C1=O PETPFGLOBTTYEQ-DFBJGRDBSA-N 0.000 description 1
- SRLUSGRIHQHCHO-DCFHFQCYSA-N tert-butyl n-[(2s)-1-[[(3s)-1-[(6-acetamido-2-methoxynaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]-n-methylcarbamate Chemical compound COC1=CC=C2C=C(NC(C)=O)C=CC2=C1CN1C2=CC=CC=C2CC[C@H](NC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)OC(C)(C)C)C1=O SRLUSGRIHQHCHO-DCFHFQCYSA-N 0.000 description 1
- MUAPODYZXAFQFR-DFBJGRDBSA-N tert-butyl n-[(2s)-1-[[(3s)-1-[(7-bromonaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]-n-methylcarbamate Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@@H](N(C)C(=O)OC(C)(C)C)C)CCC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=CC2=CC=C(Br)C=C12 MUAPODYZXAFQFR-DFBJGRDBSA-N 0.000 description 1
- QOYWFZCMYJXZAE-FNZWTVRRSA-N tert-butyl n-[(2s)-1-[[(3s)-1-[[2-methoxy-6-(methylsulfonylcarbamoyl)naphthalen-1-yl]methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]-n-methylcarbamate Chemical compound COC1=CC=C2C=C(C(=O)NS(C)(=O)=O)C=CC2=C1CN1C2=CC=CC=C2CC[C@H](NC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)OC(C)(C)C)C1=O QOYWFZCMYJXZAE-FNZWTVRRSA-N 0.000 description 1
- MTRKBVMOMRALRW-FIPFOOKPSA-N tert-butyl n-[(2s)-1-[[(3s)-1-benzyl-2-oxo-8-phenylmethoxy-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]-n-methylcarbamate Chemical compound C([C@@H](C(N(CC=1C=CC=CC=1)C1=C2)=O)NC(=O)[C@@H](N(C)C(=O)OC(C)(C)C)C)CC1=CC=C2OCC1=CC=CC=C1 MTRKBVMOMRALRW-FIPFOOKPSA-N 0.000 description 1
- ZVMRUQAFJDSOAX-WFASDCNBSA-N tert-butyl n-[(2s)-1-[[(3s)-8-methoxy-2-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-3-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]-n-methylcarbamate Chemical compound C1C[C@H](NC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)NC2=CC(OC)=CC=C21 ZVMRUQAFJDSOAX-WFASDCNBSA-N 0.000 description 1
- SKNXHVVEHZMNCZ-SKCDSABHSA-N tert-butyl n-[(2s)-1-[[1-[(6-bromo-2-methoxynaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]amino]-1-oxobutan-2-yl]carbamate Chemical compound O=C1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CC)CCC2=CC=CC=C2N1CC1=C(OC)C=CC2=CC(Br)=CC=C12 SKNXHVVEHZMNCZ-SKCDSABHSA-N 0.000 description 1
- XXYAKARZZKVLHJ-NRFANRHFSA-N tert-butyl n-[(3s)-1-[(3-methoxyquinolin-4-yl)methyl]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]carbamate Chemical compound COC1=CN=C2C=CC=CC2=C1CN1C2=CC=CC=C2CC[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C1=O XXYAKARZZKVLHJ-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=NC(Cl)=NC=C1Br FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLQDMOKNDRWDFG-LPHOPBHVSA-N tert-butyl n-methyl-n-[(2s)-1-oxo-1-[[(3s)-2-oxo-1-(thiophen-2-ylmethyl)-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-3-yl]amino]propan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@@H](C1=O)NC(=O)[C@@H](N(C)C(=O)OC(C)(C)C)C)CC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=CS1 LLQDMOKNDRWDFG-LPHOPBHVSA-N 0.000 description 1
- QACPZOXMSDQJEK-CVDCTZTESA-N tert-butyl n-methyl-n-[(2s)-1-oxo-1-[[(3s)-2-oxo-8-(3-phenylpropoxy)-1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-3-yl]amino]propan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@@H](C(NC1=C2)=O)NC(=O)[C@@H](N(C)C(=O)OC(C)(C)C)C)CC1=CC=C2OCCCC1=CC=CC=C1 QACPZOXMSDQJEK-CVDCTZTESA-N 0.000 description 1
- JHLVEBNWCCKSGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-methylcarbamate Chemical compound CNC(=O)OC(C)(C)C JHLVEBNWCCKSGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- ABZLKHKQJHEPAX-UHFFFAOYSA-N tetramethylrhodamine Chemical compound C=12C=CC(N(C)C)=CC2=[O+]C2=CC(N(C)C)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C([O-])=O ABZLKHKQJHEPAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZPHGMBGIFODUMF-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=CS1 ZPHGMBGIFODUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHXZRHMQQRUVHF-UHFFFAOYSA-N thiophene A Natural products CC#CC1=CC=C(C#CC#CC=C)S1 CHXZRHMQQRUVHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- AALUTIYNYXEFNT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane hydroiodide Chemical compound C[SiH](C)C.I AALUTIYNYXEFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical group CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
特に別の定義がされていない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同一の意味を持つ。
[上式中:W及びXは、同一であるか又は異なり、各々が
●H、
●OR5、アリール、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル及びC3−7−シクロアルキルで置換されていてもよいC1−6−アルキル、
●C3−7−シクロアルキル、及び
●複素環
の群から独立して選択されるか、
又は、X及びWは、これらが結合する窒素と共にC2−9−複素環を形成してもよく、又は、Wはこれが結合する窒素と共に、且つYはこれが結合する炭素と共に、C3−9−複素環を形成してもよく;
Yは、
●OR5及びC3−7−シクロアルキルで置換されていてもよいC1−6−アルキル、及び
●C3−7−シクロアルキル
の群から選択され;
Zは、
●アリールで置換されていてもよいC1−6−アルキル、
●以下の○で置換されていてもよいアリール、
○OR5、アリール及びヘテロシクリルで置換されていてもよいC1−6−アルキル、
○OR5、
○ハロゲン、
○COOR5、
○CONR6R7、
○NR4C(O)R5、
○C(O)R5、
○CF3、
○C2−6−アルケニル、
○OR5で置換されていてもよい複素環で置換されていてもよいC2−6−アルキニル、
○C1−6−アルキル、オキソ及びOR5で置換されていてもよい複素環、
○NH2C=N−NH2、
○CONR5SO2R4、
○ヘテロシクリルで置換されていてもよいシアノ、
○C3−7−シクロアルキル、
○アリール、
○C1−6−アルキル、オキソ及びCF3で置換されていてもよいヘテロアリール
●アリールがOR5で置換されていてもよい、C3−7−シクロアルキルと縮合したアリール、
●C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、OR5、ハロゲン、COOR5、CONR6R7、オキソ、CF3、C3−7−シクロアルキル、シアノ及びアリールで置換されていてもよいヘテロアリール、並びに
●ヘテロシクリル
の群から選択され;
R1、R2及びR3は、同一であるか又は異なり、各々が
●H、
●ハロゲン、
●アリールで置換されていてもよいC1−6−アルキル、
●シアノ
●アリール、
●C(O)R5、
●OR5、
●N−アシル、
●N−スルホニル、及び
●SO2R5
の群から独立して選択され;
R4は、
●H、及び
●C1−6−アルキル
の群から選択され;
R5は、
●H、
●アリール、C3−7−シクロアルキル、及びCF3で置換されていてもよいC1−6−アルキル、
●C3−7−シクロアルキル、
●C2−6−アルケニル、
●NR6R7、C(O)R7、CR1OR7、NO2及びOR7で置換されていてもよいアリール、
●ヘテロシクリル、
●CR4F2、及び
●NR6R7
の群から選択され;
R6及びR7は、同一であるか又は異なり、各々が
●H、及び
●アリール、ヘテロアリール及びC3−7−シクロアルキルで置換されていてもよいC1−6−アルキル
の群から独立して選択され;
nは0、1又は2である]化合物;
又はその薬学的に許容される塩に関する。
[上式中、
WはHであり;
Xは、
●H、
●OR5、アリール及びC3−7−シクロアルキルで置換されていてもよいアルキル、
●C3−7−シクロアルキル、及び
●複素環
の群から選択され;
Yは、
●OR5で置換されていてもよいアルキル、及び
●C3−7−シクロアルキル
の群から選択され;
Zは、
●以下の○で置換されていてもよいアリール、
○OR5、アリール及びヘテロシクリルで置換されていてもよいC1−6−アルキル、
○OR5、
○ハロゲン、
○COOR5、
○CONR6R7、
○NR4C(O)R5、
○C(O)R5、
○CF3、
○C2−6−アルケニル、
○OR5で置換されていてもよい複素環で置換されていてもよいC2−6−アルキニル、
○複素環、
○NH2C=N−NH2、
○CONR5SO2R4、
○シアノ、
○C3−7−シクロアルキル、
○アリール、
○C1−6−アルキル、オキソ及びCF3で置換されていてもよいヘテロアリール
●アリールが、OR5で置換されていてもよいC3−7−シクロアルキルと縮合したアリール、並びに
●C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、OR5、ハロゲン、オキソ、CF3、シアノ及びアリールで置換されていてもよいヘテロアリール
の群から選択され;
R1、R2及びR3は、同一であるか又は異なり、各々が
●H
●アリール、及び
●OR5
の群から独立して選択され;
R4は、
●H、及び
●C1−6−アルキル
の群から選択され;
R5は、
●H、
●アリール及びCF3で置換されていてもよいC1−6−アルキル、並びに
●C2−6−アルケニル
の群から選択され;
R6及びR7はHであり、
nは0、1又は2である]化合物;
又はその薬学的に許容される塩に関する。
[上式中、
WはHであり;
Xは、
●H、
●OR5、アリール及びC3−7−シクロアルキルで置換されていてもよいアルキル、
●C3−7−シクロアルキル、及び
●複素環
の群から選択され、
Yは、
●OR5で置換されていてもよいアルキル、及び
●C3−7−シクロアルキル
の群から選択され;
Zは、
●以下の○で置換されていてもよいフェニル又はナフチル
○OR5、アリール及びヘテロシクリルで置換されていてもよいC1−6−アルキル、
○OR5、
○ハロゲン、
○COOR5、
○CONR6R7、
○NR4C(O)R5、
○C(O)R5、
○CF3、
○C2−6−アルケニル
○OR5で置換されていてもよい複素環で置換されていてもよいC2−6−アルキニル、
○複素環、
○NH2C=N−NH2、
○CONR5SO2R4、
○シアノ、
○C3−7−シクロアルキル、
○アリール、
○C1−6−アルキル、オキソ及びCF3で置換されていてもよいヘテロアリール
●アリールがOR5で置換されていてもよい、C3−7−シクロアルキルと縮合したフェニル、並びに
●C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、OR5、ハロゲン、オキソ、CF3、シアノ及びアリールで置換されていてもよいヘテロアリール
の群から選択され;
R1、R2及びR3は、同一であるか又は異なり、各々が
●H、
●アリール、及び
●OR5
の群から独立して選択され、
R4は、
●H、及び
●C1−6−アルキル
の群から選択され;
R5は、
●H、
●アリール及びCF3で置換されていてもよいC1−6−アルキル、並びに
●C2−6−アルケニル
の群から選択され、
R6及びR7はHであり、
nは0、1又は2である]化合物;
又はその薬学的に許容される塩に関する。
(S)−2−メチルアミノ−N−(2−オキソ−1−フェネチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩(実施例55g);及び
(S)−2−メチルアミノ−N−[2−オキソ−1−(3−フェニル−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩(実施例55h);
又は前述のいずれの化合物の薬学的に許容される塩を含む。
(S)−2−アミノ−N−[(R)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−ブチルアミド塩酸塩(実施例5a)
(S)−2−アミノ−N−[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−ブチルアミド(実施例5b);
(S)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)ブタンアミド(実施例6);
(S)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(シクロブチルアミノ)ブタンアミド(実施例7);
(S)−2−(ベンジルアミノ)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)ブタンアミド(実施例8);
(S)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(オキセタン−3−イルアミノ)ブタンアミド(実施例9);
(2S,3S)−2−アミノ−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−3−ヒドロキシブタンアミド塩酸塩(実施例10);
(2S,3R)−2−アミノ−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−3−ヒドロキシブタンアミド塩酸塩(実施例11);
(S)−2−アミノ−N−[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−3−ヒドロキシ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例12);
{(S)−1−[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−2−ヒドロキシ−エチル}−カルバミン酸 tert−ブチルエステル塩酸塩(実施例13);
(S)−N−{(S)−1−[2−(3−ヒドロキシ−オキセタン−3−イルエチニル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド(実施例14);
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−2−オキソ−1−(2−プロポキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩(実施例15);
(S)−N−[(S)−1−(2−アリルオキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド(実施例16);
(S)−N−[(S)−1−(2−ヒドロキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例17);
(S)−N−[(S)−8−ベンジルオキシ−1−(2−メチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例18);
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−1−(2−メチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−8−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩(実施例21);
(R)−N−[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例27);
(S)−2−メチルアミノ−N−{(S)−2−オキソ−1−[7−(1H−テトラゾール−5−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−プロピオンアミド(実施例28);
(S)−N−[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例29);
(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例30);
(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例31);
(S)−N−[(S)−1−(2−メトキシ−6−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例32);
(S)−N−{(S)−1−[6−(N−アミノカルバムイミドイル)−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド二塩酸塩(実施例33);
(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例34);
(S)−N−{(S)−1−[6−(5,6−ジオキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアジン−3−イル)−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例35);
(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(5−トリフルオロメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例36);
(S)−N−[(S)−1−(2−メトキシ−6−[1,2,4]トリアジン−3−イル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例37);
(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド二塩酸塩(実施例38);
(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(1H−テトラゾール−5−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例39);
(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例40);
(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例41);
(S)−N−[(S)−1−(6−アセチルアミノ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例42);
(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例43);
(S)−N−[(S)−1−(6−アセチル−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例45);
(S)−N−[(S)−1−(2−メトキシ−6−ビニル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例46);
(S)−N−{(S)−1−[6−(1−ヒドロキシ−エチル)−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド トリフルオロアセテート(実施例47a);
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−1−(2−メチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47b);
(S)−N−[(S)−1−(2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47c);
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−1−(4−メチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47f);
(S)−N−[(S)−1−(4−ブロモ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47g);
(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−1−ナフタレン−1−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47h);
(S)−N−[(S)−1−(2−エチニル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47i);
(S)−N−[(S)−1−(2−シクロプロピル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47k);
(S)−N−[(S)−1−(2−メトキシ−6−トリフルオロメチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47l);
(S)−N−[(S)−1−(5−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47o);
(S)−2−メチルアミノ−N−{(S)−2−オキソ−1−[2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ナフタレン−1−イルメチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47p);
(S)−N−[(S)−1−(2−フルオロ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47s);
(S)−N−[(S)−1−(7−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47v);
(S)−N−[(S)−1−(2−クロロ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47x);
(S)−N−[(S)−1−(2−エトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47y);
(S)−N−[(S)−1−(2,4−ジメチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47bb);
(S)−N−[(S)−1−(2−イソプロポキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47dd);
(S)−N−((S)−1−アントラセン−1−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47ee);
(S)−N−[(S)−1−(7−ブロモ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47ff);
(S)−N−[(S)−1−(3−ブロモ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47gg);
(S)−N−[(S)−1−(8−ブロモ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47hh);
(S)−N−[(S)−1−(4−シアノ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47kk);
(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−1−ナフタレン−2−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47nn);
(S)−N−[(S)−1−(5−ブロモ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47tt);
(S)−N−[(S)−1−(5−フラン−2−イル−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド(実施例49a);
(S)−N−[(S)−1−(6−フラン−2−イル−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例49b);
(S)−N−[(S)−1−(5−フラン−3−イル−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例49c);
(S)−N−[(S)−1−(6−シクロプロピル−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例49d);
(S)−N−[(S)−1−(5−シクロプロピル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例49e);
(S)−N−[(S)−1−(4−ベンジル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例49f);
(S)−N−[(S)−1−(3−シクロプロピル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例49g);
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−2−オキソ−1−(4−フェネチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩(実施例49h);
(S)−N−[(S)−1−(6−ベンジル−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例49i);
(S)−N−[(S)−1−(3−ベンジル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例49j);
(S)−N−[(S)−1−(5−ベンジル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例49k);
(S)−N−[(S)−1−(4−イソプロポキシメチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例49l);
(S)−N−[(S)−1−(4−シクロプロピル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例49m);
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−2−オキソ−1−(5−ピペラジン−1−イルメチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩(実施例49n);
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−1−(4−モルホリン−4−イルメチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩(実施例49o);
(S)−N−{(S)−1−[6−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イルメチル)−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例49p);
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−2−オキソ−1−(4−ピペリジン−1−イルメチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩(実施例49q);
(S)−N−[(S)−1−(2−メトキシ−6−ピペラジン−1−イルメチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例49r);
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−2−オキソ−1−(4−ピペラジン−1−イルメチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩(実施例49s);
(S)−N−[(S)−1−(8−シクロプロピル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例49t);
(S)−N−[(S)−1−(2−メトキシ−6−フェニル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例49u);
6−メトキシ−5−[(S)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イルメチル]−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステル塩酸塩(実施例50);
6−メトキシ−5−[(S)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イルメチル]−ナフタレン−2−カルボン酸(実施例51);
(S)−N−[(S)−1−(6−メタンスルホニルアミノカルボニル−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド(実施例52a);
(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−5−(プロパン−1−スルホニルアミノカルボニル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例52b);
(S)−N−[(S)−1−(5−メタンスルホニルアミノカルボニル−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例52c);
(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(プロパン−1−スルホニルアミノカルボニル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例52d);
6−メトキシ−5−[(S)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イルメチル]−ナフタレン−1−カルボン酸メチルエステル塩酸塩(実施例52e);
5−[(S)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イルメチル]−ナフタレン−1−カルボン酸塩酸塩(実施例52g);
5−[(S)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イルメチル]−ナフタレン−1−カルボン酸メチルエステル塩酸塩(実施例52g);
7−メトキシ−8−[(S)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イルメチル]−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステル塩酸塩(実施例52h);
(S)−N−[(S)−1−(5−シアノ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例53);
5−[(S)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イルメチル]−ナフタレン−1−カルボン酸アミド(実施例54a);
6−メトキシ−5−[(S)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イルメチル]−ナフタレン−2−カルボン酸アミド塩酸塩(実施例54b);
(S)−N−[(S)−1−(7−シアノ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例54c);
(S)−N−[(S)−1−(6−シアノ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例54d);
(S)−N−[(S)−1−(5−シアノ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例54e);
(S)−N−[(S)−1−(7−シアノ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例54f);
8−[(S)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イルメチル]−ナフタレン−2−カルボン酸アミド塩酸塩(実施例54g);
(S)−N−[(S)−1−(8−シアノ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例54h);
(S)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)ブタンアミド トリフルオロアセテート(実施例58);
(S)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(プロピルアミノ)プロパンアミド(実施例59);
(S)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(イソブチルアミノ)プロパンアミド(実施例60);
(S)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(エチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩(実施例61);
(S)−2−(アゼチジン−3−イルアミノ)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)プロパンアミド二塩酸塩(実施例62);
(S)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(エチルアミノ)ブタンアミド塩酸塩(実施例63);
(S)−N−((S)−1−((5−フルオロ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩(実施例64);
(S)−N−((S)−1−((6−フルオロ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩(実施例65);
(S)−N−((S)−1−((6−クロロ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩(実施例66);
(S)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(シクロプロピルメチルアミノ)プロパンアミド(実施例67);
(S)−2−メチルアミノ−N−{(S)−2−オキソ−1−[5−(1H−テトラゾール−5−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−プロピオンアミド塩酸塩(実施例69);及び
(S)−N−((S)−1−((5−アセチル−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩(実施例70);
又は前述のいずれの化合物の薬学的に許容される塩を含む。
(S)−N−[(S)−1−(5−フルオロ−2−メトキシ−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例1a);
(S)−N−[(S)−1−(2−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例1c);
(S)−N−[(S)−1−(4,5−ジフルオロ−2−メトキシ−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例1d);
(S)−N−[(S)−1−(5−ブロモ−2−メトキシ−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例1e);
(S)−N−[(S)−1−(5−クロロ−2−メトキシ−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例1f);
(S)−N−[(S)−1−(2,5−ジフルオロ−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例1g);
(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−2−オキソ−1−ペンタフルオロフェニルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩(実施例1h);
(S)−N−[(S)−1−(4−クロロ−2−メトキシ−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例1i);
(S)−N−[(S)−1−(4−ブロモ−2−メトキシ−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例1j);
(S)−N−[(S)−1−(2,5−ジクロロ−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例1l);
(S)−N−[(S)−1−(5−クロロ−2−フルオロ−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例1m);
(S)−N−[(S)−1−(5−ヨード−2−メトキシ−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例1n);
(S)−N−[(S)−1−(5−イソプロピル−2−メトキシ−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例1o);
(S)−N−((S)−1−ベンジル−8−ベンジルオキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例22);
(S)−N−((S)−1−ベンジル−2−オキソ−8−フェネチルオキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例23);
(S)−N−((S)−1−ベンジル−8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例24);
(S)−N−[(S)−1−ベンジル−2−オキソ−8−(3−フェニル−プロポキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例25);
(S)−N−(1−ベンジル−8−ブロモ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例26);
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−2−オキソ−1−(2,3,5,6−テトラメチル−ベンジル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47ll);
(S)−N−[(S)−1−(2,3−ジメチル−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47mm);
(S)−N−[(S)−1−(2−クロロ−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47oo);
(S)−N−[(S)−1−(2,6−ジメチル−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47pp);
(S)−N−((S)−1−ベンジル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47qq);
(S)−N−[(S)−1−(2,4−ジメチル−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47rr);
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−1−(2−メチル−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47ss);
(S)−N−(1−ビフェニル−2−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例55a);
(S)−N−(1−ビフェニル−3−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例55b);
(S)−2−メチルアミノ−N−[1−(6−メチル−ビフェニル−3−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩(実施例55d);
(S)−N−(1−ベンジル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例55e);及び
(S)−N−(1−ビフェニル−4−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例55f);
又は前述のいずれの化合物の薬学的に許容される塩を含む。
(S)−N−[(S)−1−(2−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例44)、
又は前述の化合物の薬学的に許容される塩を含む。
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−1−(1−メチル−1H−インダゾール−3−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩(実施例1b);
(S)−N−((S)−1−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例1k);
(S)−2−(メチルアミノ)−N−((S)−2−オキソ−1−(チオフェン−2−イルメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)プロパンアミド塩酸塩(実施例2a);
(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−2−オキソ−1−チオフェン−3−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩(実施例2b);
(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−2−オキソ−1−チアゾール−5−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩(実施例2c);
(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−2−オキソ−1−チアゾール−2−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩(実施例2d);
(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−1−オキサゾール−5−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩(実施例2e);
(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−2−オキソ−1−ピリジン−3−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩(実施例2f);
(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−2−オキソ−1−ピリジン−2−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩(実施例2g);
(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−2−オキソ−1−ピリジン−4−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩(実施例2h);
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−1−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩(実施例2i);
(S)−2−アミノ−N−((S)−1−((3−メトキシキノリン−4−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)ブタンアミド(実施例3);
(S)−2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−N−((S)−1−((3−メトキシキノリン−4−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)ブタンアミド(実施例4);
(S)−N−[(S)−1−(5−ブロモ−ベンゾ[b]チオフェン−3−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例19);
(S)−N−((S)−1−ベンゾ[b]チオフェン−3−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド(実施例20);
(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−2−オキソ−1−キノリン−4−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47d);
(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−2−オキソ−1−キノリン−5−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47e);
(S)−N−[(S)−1−(3−エチニル−キノリン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47j);
(S)−N−[(S)−1−(3−メトキシ−[1,8]ナフチリジン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47m);
(S)−N−[(S)−1−(2−クロロ−3−メチル−キノリン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47n);
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−1−(3−メチル−キノリン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47q);
(S)−N−[(S)−1−(3−クロロ−[1,8]ナフチリジン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47r);
(S)−2−メチルアミノ−N−{(S)−2−オキソ−1−[3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−キノリン−4−イルメチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47t);
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−1−(3−メチル−イソキノリン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47u);
(S)−N−((S)−1−イソキノリン−4−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47z);
(S)−N−((S)−1−シンノリン−4−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47aa);
(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−1−[1,8]ナフチリジン−4−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47cc);
(S)−N−[(S)−1−(3−メトキシ−キノリン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47ii);
(S)−N−((S)−1−ベンゾ[b]チオフェン−7−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47jj);
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−2−オキソ−1−(1−オキシ−キノリン−4−イルメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩(実施例48);
(S)−2−メチルアミノ−N−[2−オキソ−1−(3−フェニル−イソオキサゾール−5−イルメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩(実施例55c);
(S)−N−((S)−1−((3−シクロプロピルキノリン−4−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド二塩酸塩(実施例56);及び
(S)−N−((S)−1−((2,6−ビス(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩(実施例57);
又は前述のいずれの化合物の薬学的に許容される塩を含む。
(S)−N−[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例29);
(S)−N−[(S)−1−(2−エトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47y);
(S)−N−[(S)−1−(5−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47o);
(S)−N−[(S)−1−(5−シアノ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例53);
(S)−2−メチルアミノ−N−{(S)−2−オキソ−1−[2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ナフタレン−1−イルメチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47p);
(S)−N−[(S)−1−(2−メトキシ−6−トリフルオロメチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47l);
(S)−N−[(S)−1−(2−クロロ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47x);
(S)−N−((S)−1−((5−フルオロ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド(実施例64);
(S)−N−((S)−1−((6−フルオロ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド(実施例65);及び
(S)−N−((S)−1−((6−クロロ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩(実施例66)から選択される化合物;
又は前述のいずれの化合物の薬学的に許容される塩を含む。
(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−2−オキソ−1−キノリン−4−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47d);
(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−2−オキソ−1−キノリン−5−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47e);
(S)−N−[(S)−1−(3−メトキシ−キノリン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47ii);
(S)−N−((S)−1−イソキノリン−4−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47z);
(S)−2−メチルアミノ−N−{(S)−2−オキソ−1−[3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−キノリン−4−イルメチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47t);
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−1−(3−メチル−キノリン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47q);
(S)−N−[(S)−1−(3−エチニル−キノリン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47j);
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−1−(3−メチル−イソキノリン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47u);
(S)−N−[(S)−1−(2−クロロ−3−メチル−キノリン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47n);及び
(S)−N−((S)−1−((3−シクロプロピルキノリン−4−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド二塩酸塩(実施例56)から選択される化合物;
又は前述のいずれの化合物の薬学的に許容される塩を含む。
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−1−(1−メチル−1H−インダゾール−3−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩(実施例1b);
(S)−N−((S)−1−シンノリン−4−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47aa);
(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−1−[1,8]ナフチリジン−4−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47cc);
(S)−N−[(S)−1−(3−メトキシ−[1,8]ナフチリジン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47m);
(S)−N−[(S)−1−(3−クロロ−[1,8]ナフチリジン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47r);
(S)−N−((S)−1−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例1k);及び
(S)−N−((S)−1−ベンゾ[b]チオフェン−3−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド(実施例20)から選択される化合物;
又は前述のいずれの化合物の薬学的に許容される塩を含む。
本発明の化合物は、好ましくはIAPのBIRドメインと結合し、IAPが他のタンパク質と結合するのを妨げる。Bir結合タンパク質の例は、カスパーゼ3、カスパーゼ7、カスパーゼ9、Smac等を含むが、これらに限定されない。IAPの例は、XIAP、cIAP1、cIAP2又はNAIPを含むが、これらに限定されない。一態様において、本発明の化合物は、XIAP、cIAP1及び/又はcIAP2のBIR2及び/又はBIR3ドメインに結合する。一態様において、本発明の化合物は、XIAP、cIAP1及び/又はcIAP2のBIR2ドメインに結合する。
別の実施態様において、本発明は、少なくとも一の式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体及び/又は賦形剤を含む薬学的組成物を含む。
本発明の化合物が固体である場合、これらの化合物及びそれらの塩は、異なる結晶形又は多形相で存在し得、その全てが本発明及び明記される式の範囲内であると意図されることが、当業者により理解される。
5−ブロモ−2−メトキシベンジルメタンスルホネート
ジクロロメタン(DCM、5mL)にトリエチルアミン(TEA、128μL、0.92mmol)と(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)メタノール(100mg、0.46mmol)が入った0℃の混合物に、MsCl(43μL、0.55mmol)を滴下した。混合物を0℃で30分間撹拌し、DCMで希釈した。混合物を飽和NH4Cl、飽和NaHCO3、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。これを濃縮し、黄色の油として表題化合物を得、これを更なる精製をせずに使用した。
5−ブロモ−2−メトキシベンジルメタンスルホネートの調製のために記載したものと同様の方法で、(5−クロロ−2−メトキシフェニル)メタノール(100mg、0.58mmol)を表題化合物に変換し、これを精製せずに使用した。
5−ブロモ−2−メトキシベンジルメタンスルホネートの調製のために記載したものと同様の方法で、(4−クロロ−2−メトキシフェニル)メタノール(100mg、0.58mmol)を表題化合物に変換し、これを精製せずに使用した。
5−ブロモ−2−メトキシベンジルメタンスルホネートの調製のために記載したものと同様の方法で、(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)メタノール(100mg、0.46mmol)を表題化合物に変換し、これを精製せずに使用した。
5−ブロモ−2−メトキシベンジルメタンスルホネートの調製のために記載したものと同様の方法で、(5−クロロ−2−フルオロフェニル)メタノール(50mg、0.31mmol)を表題化合物に変換し、これを精製せずに使用した。
工程1:2−ヒドロキシ−5−ヨードベンズアルデヒド(500mg、2.02mmol)、ヨードメタン(188μL、3.02mmol)及びK2CO3(1.39g、10.0mmol)をDMF(10mL)中で混ぜ合わせ、室温(RT)で16時間撹拌した。混合物をEtOAcとH2Oとに分配した。有機層を分離し、H2O、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。これを濃縮し、5−ヨード−2−メトキシベンズアルデヒド(445mg、1.7mmol、84%、白色の固体)を得、これを精製せずに使用した。
工程1:EtOH(3mL)に5−イソプロピル−2−メトキシベンズアルデヒド(500mg、2.81mmol)が入った0℃の溶液に、NaBH4(106mg、2.81mmol)を添加した。混合物を室温に温め、1時間撹拌し、0℃に冷却し、飽和NH4Clで希釈した。15分後、混合物をEtOAcとH2Oとに分配した。有機層を分離し、H2O、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。これを濃縮し、(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)メタノール(460mg、2.55mmol、91%、白色の固体)を得、これを精製せずに使用した。
DCM(5mL)にチオフェン−2−イルメタノール(200mg、1.75mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA、453mg、612μL、3.5mmol)が入った溶液を0℃に冷却し、MsCl(163μL、2.1mmol)を添加し、混合物を室温に温めた。2時間後、H2O及びDCMを添加し、有機層を分離し、飽和NH4Cl、H2O、飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、表題化合物(203mg、淡褐色の油)を得、これを精製せずに使用した。MS m/z 133(MH+).
2−(クロロメチル)チオフェン用に記載したものと同様の方法で、チオフェン−3−イルメタノール(200mg、1.75mmol)及びMsCl(163μL、2.1mmol)により、3−(クロロメチル)チオフェン(212mg、91%、淡褐色の油)を得た。MS m/z 133(MH+).
2−(クロロメチル)チオフェン用に記載したものと同様の方法で、チアゾール−5−イルメタノール(200mg、1.74mmol)及びMsCl(163μL、2.1mmol)により、5−クロロメチル−チアゾール(200mg、86%、淡褐色の油)を得た。MS m/z 134(MH+).
2−(クロロメチル)チオフェン用に記載したものと同様の方法で、チアゾール−2−イルメタノール(200mg、1.74mmol)及びMsCl(163μL、2.1mmol)により、2−クロロメチル−チアゾール(205mg、88%、淡褐色の油)を得た。MS m/z 134(MH+).
2−(クロロメチル)チオフェン用に記載したものと同様の方法で、チアゾール−5−イルメタノール(200mg、2.02mmol)及びMsCl(187μL、2.42mmol)により、5−クロロメチル−チアゾール(193mg、81%、淡褐色の油)を得た。MS m/z 118(MH+).
メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノール(100mg、892μmol)を塩化チオニル(1mL)と混ぜ合わせた。混合物を2時間還流させ、濃縮した。残留物を最小量のEtOHに溶解し、エーテルを添加した。混合物を超音波で分解し、5−(クロロメチル)−1−メチル−1H−イミダゾール塩酸塩(128mg、86%、淡黄色の固体)を得、これを精製せずに使用した。MS m/z 131(MH+).
工程1:3−ヒドロキシキノリン−4−カルボン酸(3.39g、17.9mmol、当量:1.00)及びK2CO3(9.91g、71.7mmol、当量:4)をアセトン(125mL)と混ぜ合わせ、淡褐色の懸濁液を得た。10分後、ヨードメタン(6.36g、2.8mL、44.8mmol、当量:2.5)を滴下した。18時間後、室温で混合物を濃縮し、H2Oに注ぎ、EtOAcで抽出した。混合抽出物をH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、3−メトキシ−キノリン−4−カルボン酸メチルエステル(1.1605gの凝固した赤色の油)を得た。
工程1:2−ヒドロキシナフタレン−1−カルボン酸メチルエステル(2.2g、10.9mmol、当量:1.00)をピリジン(9mL)と混ぜ合わせ、溶液を0℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(3.38g、2.02mL、12.0mmol、当量:1.1)をゆっくり添加した。5分後、混合物を室温に温めた。18時間後、混合物をH2Oに注ぎ、Et2Oで抽出した。混合抽出物をH2O、0.5MのHCl、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、2−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ナフタレン−1−カルボン酸メチルエステル(3.31g、ほとんど無色の油)を得た。
工程1:(2−エチニル−ナフタレン−1−イル)−メタノール(186mg、1.02mmol、当量:1.00)及びイミダゾール(104mg、1.53mmol、当量:1.50)をTHF(10mL)と混ぜ合わせ、tert−ブチルジメチルクロロシラン(185mg、1.22mmol、当量:1.20)を添加し、混合物を一晩撹拌した。追加量のイミダゾール(104mg、1.53mmol、当量:1.50)及びtert−ブチルジメチルクロロシラン(185mg、1.22mmol、当量:1.20)を添加し、混合物を2.5時間撹拌した。反応物を飽和NH4Clで希釈し、EtOAcで抽出した。混合抽出物を濃縮し、得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、tert−ブチル−(2−エチニル−ナフタレン−1−イルメトキシ)−ジメチル−シラン(275mg、91%)を得た。
工程1:2−アリルオキシ−ナフタレン−1−カルバルデヒド(5.73g、27mmol)をMeOH(140mL)及びTHF(30mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却し、NaBH4(1.02g、27mmol)を添加した。2.5時間後、混合物をH2Oで希釈し、濃縮した。残留物をEtOAcで希釈し、H2Oで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、(2−アリルオキシ−ナフタレン−1−イル)−メタノール(5.65g、98%)を得た。
工程1:3−ブロモ−4−安息香酸メチル(2.29g、10mmol)、フェニルボロン酸(1.22g、10mmol)、Pd(PPh3)4(0.35g、0.3mmol)、2.5MのNa2CO3(7.5mL)及びトルエン(30mL)の混合物を、90℃で18時間加熱した。混合物を濃縮し、EtOAcで希釈し、H2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、2−メチル−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステル(2.26g、99%、無色の油)を得た。
工程1:1.0MのTiCl4が入ったDCM(11.8mL、11.8mmol、当量:2.2)とジクロロメチルメチルエーテル(677mg、525μL、5.89mmol、当量:1.1)を30mLのDCMに添加し、混合物を0℃に冷却した。10mLのDCMに1−ブロモ−6−メトキシナフタレン(1.27g、5.36mmol、当量:1.00)が入った溶液を添加し、混合物を室温に温めた。およそ10mLの追加のDCMを添加した。1時間後、室温で混合物を1MのHClで希釈し、DCMで抽出した。抽出物を混ぜ合わせ、H2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、5−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフトアルデヒド(1.29g)を得た。
工程1:25mLのマイクロ波バイアルに、2−ヒドロキシ−1−ナフトアルデヒド(1g、5.81mmol、当量:1.00)、Cs2CO3(2.84g、8.71mmol、当量:1.5)及び2−ヨード−1,1,1−トリフルオロエタン(1.46g、687μL、6.97mmol、当量:1.2)が入ったDMF(8.00mL)を添加した。バイアルに蓋をし、125℃で60分間マイクロ波で加熱した。ナフサをブラインに注ぎ、EtOAcで抽出した。混合抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1−ナフトアルデヒド(0.8768g、黄褐色の固体)を得た。
工程1:3−ヒドロキシキノリン−4−カルボン酸(1.75g、9.25mmol、当量:1.00)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI、1.95g、10.2mmol、当量:1.1)及びメタノール(14.8g、18.7mL、463mmol、当量:50)をDCM(56.0mL)と混ぜ合わせ、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)(113mg、925μmol、当量:0.1)を添加した。18時間後、混合物を濃縮し、H2Oに注ぎ、EtOAcで抽出した。抽出物を混ぜ合わせ、H2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、3−ヒドロキシキノリン−4−カルボン酸メチル(0.5110g、白色の固体)を得た。
工程1:20mLマイクロ波バイアルを2−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−1−ナフトエ酸メチル(0.9862g、2.9mmol)、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム(42 9mg、2.9mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(X−PHOS、166mg、348μmol)、酢酸パラジウム(II)(39mg、174μmol)及びK2CO3(1.21g、8.69mmol)で充填した。反応ベッセルに蓋をし、空にし、N2でパージした。トルエン(12mL)及びH2O(1.2mL)を添加し、ベッセルをN2でパージした。混合物を80℃で18時間撹拌し、冷却し、EtOAcで希釈した。混合物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、2−シクロプロピル−1−ナフトエ酸メチル(0.3634g、黄色の油)を得た。
工程1:2−ヨード−6−メトキシナフタレン(2.91g、10.2mmol、当量:1.00)、ヨウ化銅(I)(2.34g、12.3mmol、当量:1.2)及びフッ化カリウム(714mg、12.3mmol、当量:1.2)をDMF(20mL)と混ぜ合わせ、クロロジフルオロ酢酸メチル(3.55g、2.59mL、24.6mmol、当量:2.4)を添加した。混合物を120℃で18時間加熱し、室温に冷却し、H2Oとエーテルとに分配した。二相混合物をセライトを通じて濾過した。水性層を分離し、50mLのブラインで希釈し、エーテルで抽出した。混合抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、10%の未反応出発物質(1.66gの全物質)が混入している2−メトキシ−6−(トリフルオロメチル)ナフタレンを得、これを精製せずに使用した。
工程1:3−メトキシ−1,8−ナフチリジン−4−カルバルデヒド(100mg、531μmol、当量:1.00、J. Med. Chem. 2009, 52, 7446)をEtOH(4.00mL)と混ぜ合わせ、NaBH4(20.1mg、531μmol、当量:1.00)を添加した。1時間後、混合物をH2Oに注ぎ、DCM及びEtOAcで抽出した。抽出物を混ぜ合わせ、H2Oで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、(3−メトキシ−1,8−ナフチリジン−4−イル)メタノール(34.6mg、黄色の固体)を得、これを精製せずに使用した。
工程1:2−クロロ−3−メチルキノリン−4−塩化カルボニル(200mg、833μmol、当量:1.00、米国特許出願公開第20060135447号)及びNaBH4(189mg、5.00mmol、当量:6)をTHF(4mL)と混ぜ合わせ、懸濁液を得た。2時間後、混合物をH2Oで希釈し、DCMで抽出した。混合抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、(2−クロロ−3−メチルキノリン−4−イル)メタノール(0.1105g、オフホワイト色の固体)を得、これを精製せずに使用した。
工程1:3−メチルキノリン−4−カルボン酸メチル(0.2229g、1.11mmol、J. Med. Chem. 1991, 34, 367)をTHF(12mL)と混ぜ合わせた。これにEtOH(1.2mL)及び水素化ホウ酸リチウム(145mg、6.65mmol、当量:6)を添加した。18時間後、混合物をH2Oに注ぎ、EtOAcで抽出した。抽出物を混ぜ合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、(3−メチルキノリン−4−イル)メタノール(18mg)を得た。
工程1:反応物を30分間撹拌したことを除いて、5−ブロモ−1−(クロロメチル)−2−メトキシナフタレンの調製の工程2に記載したものと同様の方法で、3−クロロ−1,8−ナフチリジン−4−カルバルデヒド(96mg、498μmol、J. Med. Chem. 2009, 52, 7446)を(3−クロロ−1,8−ナフチリジン−4−イル)メタノール(15.4mg、淡褐色の固体)に変換し、これを精製せずに使用した。
工程1:反応物を60分間撹拌したことを除いて、5−ブロモ−1−(クロロメチル)−2−メトキシナフタレンの調製の工程2に記載したものと同様の方法で、2−フルオロ−1−ナフトアルデヒド(0.5016g、2.88mmol)を(2−フルオロナフタレン−1−イル)メタノールに変換し、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製した(0.2941g、ろう様の白色の固体)。
工程1:3−ヒドロキシキノリン−4−カルボン酸メチル(0.5578g、2.75mmol、当量:1.00)、2,2,2−トリフルオロエチル 4−ベンゼンスルホン酸メチル(1.05g、4.12mmol、当量:1.5)及びK2CO3(948mg、6.86mmol、当量:2.5)をDMF(30mL)と混ぜ合わせ、混合物を80℃で15時間加熱した。混合物をブラインに注ぎ、EtOAcで抽出した。抽出物を混ぜ合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ナフタレン−4−カルボン酸メチル(0.4584g、淡黄色の固体)を得た。
工程1:3−メチルイソキノリン−4−カルバルデヒド(45.6mg、266μmol、当量:1.00、国際公開第1998046572号)をEtOH(3mL)と混ぜ合わせ、NaBH4(10.1mg、266μmol、当量:1.00)を添加した。4時間後、反応物をH2Oで希釈し、1NのHClで酸性化し、DCMで抽出した。水性層を飽和NaHCO3で塩基性にし、EtOAcで抽出した。混合抽出物をH2Oで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、(3−メチルイソキノリン−4−イル)メタノール(24.1mg、黄色の固体)を得、これを精製せずに使用した。
工程1:反応物を1時間撹拌したことを除いて、5−ブロモ−1−(クロロメチル)−2−メトキシナフタレンの調製の工程2に記載したものと同様の方法で、7−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフトアルデヒド(1g、3.77mmol、J. Materials Chem. 2009, 19, 3153)を(7−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メタノール(0.94g、淡黄色の固体)に変換し、これを精製せずに使用した。
工程1:反応物を40分間撹拌したことを除いて、5−ブロモ−1−(クロロメチル)−2−メトキシナフタレンの調製の工程2に記載したものと同様の方法で、2−クロロ−1−ナフトアルデヒド(0.5g、2.62mmol)を(2−クロロナフタレン−1−イル)メタノールに変換し、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製して使用した(0.1940g、白色の固体)。
工程1:2−エトキシ−1−ナフトエ酸(1.0g、4.62mmol)をTHF(5mL)と混ぜ合わせ、その溶液を0℃に冷却した。1.0MのBH3が入ったTHF(11.6mL、11.6mmol)を添加し、混合物を室温に温めた。18時間後、混合物をH2O及びDCMで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、(2−エトキシ−ナフタレン−1−イル)−メタノール(0.66g、71%、無色の油)を得た。
イソキノリン−4−イルメタノール(0.2g、1.26mmol、当量:1.00)をAcOH(5mL)と混ぜ合わせた。33%のHBrが入ったAcOH(11.9g、8mL、48.6mmol、当量:38.7)を添加した。混合物を還流で2時間加熱し、その間に沈殿物を形成した。混合物を冷却し、エーテルで希釈し、濾過した。濾過ケーキをエーテルで洗浄し、乾燥させ、表題化合物(0.28g、白色の固体)を得、これを精製せずに使用した。
工程1:シンノリン−4−カルボン酸メチル(1.68g、8.93mmol、当量:1.00)をMeOH(40mL)と混ぜ合わせ、0℃に冷却し、NaBH4(675mg、17.9mmol、当量:2)を少しずつ添加した。混合物を室温に温め、1.5時間撹拌し、飽和NH4Clで希釈し、濃縮した。得られた混合物をEtOAcで粉砕し、濾過し、濾液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。得られた物質をエーテルで粉砕し、シンノリン−4−イルメタノール(0.9566g、青色の固体)を得た。
工程1:5−ブロモ−1−ナフトエ酸(1.32g、5.26mmol、当量:1.00)をTHF(5mL)と混ぜ合わせ、混合物を0℃に冷却し、ボラン−テトラヒドロフラン錯体(13.1mmol、当量:2.5)を添加した。混合物を室温で18時間撹拌し、H2Oで希釈し、濃縮した。残留物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、(5−ブロモナフタレン−1−イル)メタノール(1.13g、白色の固体)を得た。
工程1:1,8−ナフチリジン−4−カルボン酸(1.5g、8.61mmol、当量:1.00)をDMF(5mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却して塩化チオニル(8.15g、5mL、68.5mmol、当量:7.95)を添加した。20分後、混合物を室温に温めた。60分後、混合物を濃縮し、残留物を0℃に冷却してMeOH(39.6g、50mL、1.24mol、当量:143)を添加した。混合物を70℃に加熱した。18時間後、混合物を冷却し、濃縮し、飽和NaHCO3で希釈してEtOAcで抽出した。抽出物を混ぜ合わせ、H2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、1,8−ナフチリジン−4−カルボン酸メチル(0.98g、黄色の固体)を得た。
工程1:2−イソプロポキシ−1−ナフトアルデヒド(0.83g、3.87mmol)をTHF(4mL)及びMeOH(20mL)と混ぜ合わせ、その溶液を0℃に冷却し、NaBH4(147mg、3.87mmol)を添加して混合物を室温に温めた。3時間後、混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。有機抽出物をH2Oで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、(2−イソプロポキシナフタレン−1−イル)メタノール (0.8128g、黄色の固体)を得た。
工程1:1−(クロロメチル)−2−イソプロポキシナフタレンの調製に記載したものと同様の方法で、2−(ベンジルオキシ)−1−ナフトアルデヒド(1.5g、5.72mmol)を表題化合物(1.14g、77%、ベージュ色の固体)に変換し、これを精製せずに使用した。
アントラセン−1−イルメタノール(0.36g、1.73mmol、当量:1.00)をCHCl3(7mL)及びピリジンと混ぜ合わせ、混合物を0℃に冷却し、PBr3(234mg、864μmol、当量:0.5)を添加し、混合物を室温に温めた。1時間後、混合物をH2Oで希釈した。有機層を分離し、H2Oで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、表題化合物(0.303g、黄色の固体)を得、これを精製せずに使用した。
20mLのシールド管で、7−ブロモ−1−メチルナフタレン(0.4158g、1.88mmol、当量:1.00)、N−ブロモスクシンイミド(335mg、1.88mmol、当量:1.00)及び過酸化ベンゾイル(4.56mg、18.8μmol、当量:.01)をCCl4(10mL)と混ぜ合わせて淡黄色の懸濁液を得、これを15時間80℃に加熱した。混合物を冷却し、濃縮して、得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(0.3627g 白色の固体)を得た。
(S)−3−アミノ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(0.4186g、2.38mmol、当量:1.00)、BOC−N−Me−Ala−OH(579mg、2.85mmol、当量:1.2)及びTEA(721mg、993μL、7.13mmol、当量:3)をDMF(8mL)と混ぜ合わせ、オフホワイト色の溶液を得た。O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HBTU、1.08g、2.85mmol、当量:1.2)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBT?H2O、437mg、2.85mmol、当量:1.2)が入った8mLのDMFを添加した。18時間後、混合物を100mLのブラインに注ぎ、EtOAcで抽出した。抽出物を混ぜ合わせ、1:1の飽和NaHCO3/ブライン及びブラインで洗浄した。抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(0.808g、94%、白色の泡)を得た。
工程1:(S)−3−アミノ−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−2(3H)−オン(169mg、959μmol、当量:1.00)をDCM(5mL)と混ぜ合わせ、二炭酸ジ−tert−ブチル(230mg、1.05mmol、当量:1.10)を添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を1NのHClで希釈し、EtOACで抽出した。混合抽出物を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濃縮し、(S)−tert−ブチル 2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバメートを得、これを精製せずに使用した(265mg、100%、白色の固体)。
工程1:トルエン(8mL)及びH2O(800μL)に入った3−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ナフタレン−4−カルボン酸メチル(1.26g、3.76mmol、当量:1.00)、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム(612mg、4.13mmol、当量:1.1)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジ−i−プロポキシ−1,1’−ビフェニル(210mg、451μmol、当量:0.12)、Pd(Oac)2(50.6mg、225μmol、当量:.06)及びK2CO3(519mg、3.76mmol、当量:1.00)の混合物を、N2でパージし、80℃に加熱した。15時間後、混合物をEtOAcに注ぎ、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、3−シクロプロピルキノリン−4−カルボン酸メチル(0.6861g、80.3%、黄色の油)を得た。MS m/z 228.0(MH+).
(3−シクロプロピルキノリン−4−イル)メチルメタンスルホネートの工程3に記載したものと同様の方法で、(2,6−ビス(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)メタノール(75mg、254μmol)を表題化合物(63.2mg、66.6%、オフホワイト色の固体)に変換し、これを精製せずに使用した。MS m/z 373.9(MH+).
DMF(5mL)にHBTU(209mg、552μmol、当量:1.2)及びHOBT?H2O(84.6mg、552μmol、当量:1.2)が入った溶液を、DMF(5mL)に入った(S)−3−アミノ−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−2(3H)−オン(81.1mg、460μmol、当量:1.00)、(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)ブタン酸(Helv. Chim. Acta 1994, 1138,100mg、460μmol、当量:1.00)及びTEA(140mg、192μL、1.38mmol、当量:3)の混合物に添加した。1時間後、混合物をEtOAcで希釈し、1:1の飽和NaHCO3/ブライン及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(121.0mg、70.0%)を白色の泡として得た。MS m/z 376.0(MH+).
工程1:H2O(10.0mL)に5−アミノナフタレン−2−オール(2g、12.6mmol、当量:1.00)及びテトラフルオロホウ酸(H2O中48%)(11.8g、10.0mL、64.5mmol、当量:5.13)が入った0℃の混合物に、亜硝酸ナトリウム(1.13g、16.3mmol、当量:1.3)が入った4mLのH2Oを滴下した。30分後、混合物を濾過し、濾過ケーキをH2O、エーテルで洗浄し、真空で乾燥させ、6−ヒドロキシナフタレン−1−テトラフルオロホウ酸ジアゾニウム(92.07g、63.9%、褐色の固体)を得、これを精製せずに使用した。
工程1:5−フルオロ−2−メトキシ−1−ナフトアルデヒドに記載したものと同様の方法で、2−フルオロ−6−メトキシナフタレン(国際公開第2002024619号、0.35g、1.99mmol)を6−フルオロ−2−メトキシ−1−ナフトアルデヒド(157.5mg、38.8%、オフホワイト色の固体)に変換した。MS m/z 205.0(MH+).
(6−フルオロ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチルメタンスルホネートに記載したものと同様の方法で、2−クロロ−6−メトキシナフタレン(国際公開第2002024619号、1.1823g、6.14mmol)を表題化合物(38.1mg、オフホワイト色の固体)に変換し、これを精製せずに使用した。
(S)−N−[(S)−1−(5−フルオロ−2−メトキシ−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
工程1:メチル−[(S)−1−((S)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル)−エチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(50mg、0.14mmol)、2−(ブロモメチル)−4−フルオロ−1−メトキシベンゼン(36mg、0.17mmol)及びCs2CO3(135mg、0.42mmol)をDMF(2mL)中で混ぜ合わせ、室温で16時間撹拌した。混合物をEtOAc(30mL)とH2O(30mL)とに分配した。水性層を分離し、有機層をH2O、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、{(S)−1−[(S)−1−(5−フルオロ−2−メトキシ−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(53mg、77%、無色の油)を得た。
(S)−2−(メチルアミノ)−N−((S)−2−オキソ−1−(チオフェン−2−イルメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)プロパンアミド塩酸塩
工程1:DMF(1mL)に入ったメチル−[(S)−1−((S)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル)−エチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(40mg、111μmol)及びCs2CO3(108mg、332μmol)の混合物に、2−(クロロメチル)チオフェン(17.6mg、133μmol)を添加した。懸濁液を周囲温度で2時間撹拌した。反応物をH2O(10mL)で希釈し、EtOAcで抽出した。混合有機物をH2O、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、メチル−[(S)−1−((S)−2−オキソ−1−チオフェン−2−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル)−エチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(42mg、83%、無色の油)を得た。MS m/z 458(MH+).
(S)−2−アミノ−N−((S)−1−((3−メトキシキノリン−4−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)ブタンアミド;
工程1:(S)−3−アミノ−1−((3−メトキシキノリン−4−イル)メチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−2(3H)−オン二塩酸塩(65mg、155μmol、当量:1.00)、TEA(78.2mg、108μL、773μmol、当量:5.00)及び(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル−アミノ)ブタン酸(37.7mg、186μmol、当量:1.20)をDMF(1.5mL)と混ぜ合わせ、HOBT?H2O(20.9mg、155μmol、当量:1.00)及びHBTU(70.4mg、186μmol、当量:1.20)を添加し、混合物を1時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出した。混合抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、{(S)−1−[(S)−1−(3−メトキシ−キノリン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−プロピル}−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(62mg、75%)を得た。
(S)−2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−N−((S)−1−((3−メトキシキノリン−4−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)ブタンアミド
(S)−2−アミノ−N−((S)−1−((3−メトキシキノリン−4−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)ブタンアミド(20mg、46.2μmol、当量:1.00)及びグリコールアルデヒド ダイマ―(3.05mg、25.4μmol、当量:0.55)を溶解した。MeOH(0.5mL)、酢酸(2.78mg、2.67μL、46.2μmol、当量:1.00)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(4.36mg、69.4μmol、当量:1.50)を連続して添加し、混合物を一晩撹拌した。混合物を1NのHClで希釈し、1NのNaOHを添加して塩基性にし、EtOAcで抽出した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、〜30%のエピマー異性体(5.5mg、63%)が混入している表題化合物を得た。MS m/z 477.1(MH+).
(S)−2−アミノ−N−[(R)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−ブチルアミド塩酸塩(実施例5a)
及び
(S)−2−アミノ−N−[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−ブチルアミド(実施例5b)
工程1:3−アミノ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(416mg、2.36mmol、当量:1.00)、(S)−2−(BOC−アミノ)酪酸(578mg、2.84mmol、当量:1.2)及びTEA(717mg、987μL、7.08mmol、当量:3.00)をDMF(10mL)と混ぜ合わせ、HOBT?H2O(383mg、2.83mmol、当量:1.20)及びHBTU(1.34g、3.54mmol、当量:1.50)を添加した。1時間20分後、混合物を1NのHClで希釈し、EtOAcで抽出した。混合抽出物を1NのNaOH及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、[(S)−1−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル)−プロピル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(860mg)をジアステレオマー混合物として得、これを精製せずに使用した。
(S)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)ブタンアミド
工程1:(S)−2−アミノ−N−[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−ブチルアミド塩酸塩(90mg、165μmol、当量:1.00)をH2Oに溶解し、10%のNaOHでその溶液のpHを〜10に調整し、溶液をEtOACで抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、83mgの(S)−2−アミノ−N−[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−ブチルアミドを得た。
(S)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(シクロブチルアミノ)ブタンアミド
実施例6に記載した手順に従い、(S)−2−アミノ−N−[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−ブチルアミド塩酸塩(37mg)及びシクロブタノン(5mg)を表題化合物(29mg、70%)に変換した。MS m/z 565.8(MH+)
(S)−2−(ベンジルアミノ)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)ブタンアミド
実施例6に記載した手順に従い、(S)−2−アミノ−N−[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−ブチルアミド塩酸塩(36mg)及びベンズアルデヒド(7.5mg)を表題化合物(34mg、80%)に変換した。MS m/z 602.0(MH+).
(S)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(オキセタン−3−イルアミノ)ブタンアミド
実施例6に記載した手順に従い、(S)−2−アミノ−N−[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−ブチルアミド塩酸塩(35mg)及びオキセタン−3−オン(5mg)を表題化合物(22mg、57%)に変換した。MS m/z 568.0(MH+)
(2S,3S)−2−アミノ−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−3−ヒドロキシブタンアミド塩酸塩
工程1:6当量のTEAが使用されたことを除いて、実施例5工程1に記載したものと同様の方法で、(S)−3−アミノ−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−2(3H)−オン(123mg、698μmol、当量:1.00)、BOC−アロ−トレオニン ジシクロヘキシルアミン塩(336mg、838μmol、当量:1.20)を[(1S,2S)−2−ヒドロキシ−1−((S)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル)−プロピル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(263mg、白色の泡)に変換した。
(2S,3R)−2−アミノ−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−3−ヒドロキシブタンアミド塩酸塩
工程1:実施例5工程1に記載したものと同様の方法で、(S)−3−アミノ−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−2(3H)−オン(123mg、698μmol、当量:1.00)及びBOC−Thr−OH(184mg、838μmol、当量:1.20)を[(1S,2R)−2−ヒドロキシ−1−((S)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル)−プロピル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(249mg、95%)に変換し、これを精製せずに使用した。
(S)−2−アミノ−N−[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−3−ヒドロキシ−プロピオンアミド塩酸塩
工程1:実施例5工程1に記載したものと同様の方法で、(S)−3−アミノ−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−2(3H)−オン(150mg、851μmol、当量:1.00)、BOC−Ser−OH(210mg、1.02mmol、当量:1.20)を[(S)−2−ヒドロキシ−1−((S)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル)−エチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(254mg)に変換し、これを精製せずに使用した。
{(S)−1−[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−2−ヒドロキシ−エチル}−カルバミン酸 tert−ブチルエステル塩酸塩
工程1:実施例5工程1に記載したものと同様の方法で、(S)−3−アミノ−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−2(3H)−オン(150mg、851μmol、当量:1.00)及び(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−シクロプロピル酢酸(220mg、1.02mmol、当量:1.20)を[(S)−シクロプロピル−((S)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル)−メチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(318mg)に変換し、これを精製せずに使用した。
(S)−N−{(S)−1−[2−(3−ヒドロキシ−オキセタン−3−イルエチニル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド
工程1:混合物を50℃で加熱したことを除いて、実施例5工程2に記載したものと同様の方法で、メチル−[(S)−1−((S)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル)−エチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(67mg、185μmol、当量:1.00)及び(2−((3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)エチニル)ナフタレン−1−イル)メチルメタンスルホネート(185mg、556μmol、当量:3.00)を((S)−1−{(S)−1−[2−(3−ヒドロキシ−オキセタン−3−イルエチニル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル}−エチル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステルに変換した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで二度精製し、((S)−1−{(S)−1−[2−(3−ヒドロキシ−オキセタン−3−イルエチニル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル}−エチル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(11mg)を得、10%の出発物質アゼピノンが混入していた。
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−2−オキソ−1−(2−プロポキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩
工程1:混合物を65℃で18時間加熱したことを除いて、実施例5工程2に記載したものと同様の方法で、メチル−[(S)−1−((S)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル)−エチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(112g、309mmol)及び2−アリルオキシ−1−クロロメチル−ナフタレン(1.08g、4.64mmol、当量:1.5)をフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、{(S)−1−[(S)−1−(2−アリルオキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(904.4mg、52%、白色の固体)に変換した。
(S)−N−[(S)−1−(2−アリルオキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド
MeCN(1mL)に入った{(S)−1−[(S)−1−(2−アリルオキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(0.14g、0.25mmol)、NaCNBH3(16mg、0.25mmol)及びTMS−Cl(27mg、0.25mmol)の混合物を40℃で撹拌した。18時間後、TMS−I(0.1mL)を添加した。30分後、混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、表題化合物(57.7mg、白色の固体、45%)を得た。MS m/z 458.0(MH+)
(S)−N−[(S)−1−(2−ヒドロキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
工程1:{(S)−1−[(S)−1−(2−アリルオキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(0.14g、0.25mmol)が入ったTHF(2mL)に、ポリメチルヒドロシラン(30mg)、Pd(PPh3)4(10mg)及びZnCl2(25mg)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、H2O及びブラインで希釈してEtOAcで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、{(S)−1−[(S)−1−(2−ヒドロキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(38.3mg、30%、淡色の固体として)を得た。
(S)−N−[(S)−8−ベンジルオキシ−1−(2−メチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
工程1:MeOH(15mL)に入った7−ベンジルオキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン(1.17g、4.63mmol)、酢酸ナトリウム(0.46g、5.56mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(0.39g、5.56mmol)の混合物を65℃で1.5時間加熱し、冷却し、H2Oで希釈してDCMで抽出した。混合抽出物をH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、7−ベンジルオキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オンオキシム(1.17g、95%、淡黄色の固体)を得、これを精製せずに使用した。
(S)−N−[(S)−1−(5−ブロモ−ベンゾ[b]チオフェン−3−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
工程1:実施例5工程2に記載したものと同様の方法で、メチル−[(S)−1−((S)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル)−エチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(100mg、277μmol)、5−ブロモ−3−クロロメチル−ベンゾ[b]チオフェン(108mg、415μmol)を反応させ、物質を得、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製し、{(S)−1−[(S)−1−(5−ブロモ−ベンゾ[b]チオフェン−3−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(90.5mg、56%、淡黄色の固体)を得た。
(S)−N−((S)−1−ベンゾ[b]チオフェン−3−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド
(S)−N−[(S)−1−(5−ブロモ−ベンゾ[b]チオフェン−3−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(30mg、0.057mmol)、10%のPd/C(10mg)及びEtOH(15mL)の混合物を50psi(パール装置(Parr apparatus))で18時間水素化し、セライトを通じて濾過し、濾液を濃縮し、1NのNaOH(15mL)で希釈し、DCMで抽出した。有機抽出物をH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残留物をMeCN/H2O中に取り出し、凍結乾燥させ、標題化合物(10.4mg、44%、白色の固体)を得た。MS m/z 408.3(MH+)
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−1−(2−メチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−8−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩
工程1:8−ブロモ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(0.68g、2.83mmol)、フェニルボロン酸(0.43g、3.54mmol)、Pd(PPh3)4(0.33g、0.283mmol)、2MのNa2CO3(9mL)及びトルエン(9mL)の混合物を110℃で30分間、マイクロ波で加熱した。反応物をEtOAc(100mL)で希釈し、ブラインで洗浄した。有機溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、8−フェニル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(0.41g、61%)を得、これを精製せずに使用した。
(S)−N−((S)−1−ベンジル−8−ベンジルオキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
工程1:[(S)−1−((S)−8−ベンジルオキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル)−エチル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(100mg、214μmol)、臭化ベンジル(55mg、320μmol)及びCs2CO3(104mg、320μmol、当量:1.5)をDMF(4mL)と混ぜ合わせ、混合物を60℃に加熱した。18時間後、混合物を冷却し、EtOAcに注ぎ、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、[(S)−1−((S)−1−ベンジル−8−ベンジルオキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル)−エチル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステルを白色の固体(85.3mg、71%)として得た。
(S)−N−((S)−1−ベンジル−2−オキソ−8−フェネチルオキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
工程1:THF(30mL)に2−フェニルエタノール(0.40g、3.27mmol)及びトリフェニルホスフィン(0.86g、3.27mmol)が入った溶液に、THF(30mL)に7−ヒドロキシ−1−テトラロン(0.53g、3.27mmol)及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.66g、3.27mmol)が入った溶液を15分かけて添加した。18時間後、混合物を200mLのH2Oに注ぎ、EtOAcで抽出した。混合抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、7−フェネチルオキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン(0.83g、74%、白色の固体)を得た。
(S)−N−((S)−1−ベンジル−8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
工程1:1.8当量のTEAを使用したことを除いて、実施例18工程4に記載したものと同様の方法で、8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(0.88g、4.6mmol)を変換した物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、3−ヨード−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(1.41g、90%、ベージュ色の固体)を得た。
をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、目的化合物への変換後の生物学的活性に基づいてその絶対立体化学が割り当てられる二つのジアステレオマーを得た。低極性異性体:[(S)−1−(I−8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル)−エチル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(0.53g)。高極性異性体:[(S)−1−((S)−8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル)−エチル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(0.22g)。
(S)−N−[(S)−1−ベンジル−2−オキソ−8−(3−フェニル−プロポキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
工程1:RO5468989工程1に記載したものと同様の方法で、7−ヒドロキシ−1−テトラロン(0.81g、5.0mmol)及び3−フェニル−1−プロパノール(0.75g、5.5mmol)を反応させた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、7−(3−フェニル−プロポキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン(1.22g、87%、黄色の油)を得た。
(S)−N−(1−ベンジル−8−ブロモ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
工程1:工程5で混合物を18時間撹拌したこと及び工程6で混合物を1時間撹拌したことを除いて、実施例18工程4−6に記載したものと同様の方法で、8−ブロモ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(0.55g、2.3mmol)を3−アミノ−8−ブロモ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(0.32g)に変換した。
(R)−N−[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
DMF(10mL)にHBTU(1.29g、3.4mmol、当量:1.2)及びHOBT?H2O(521mg、3.4mmol、当量:1.2)が入った溶液を、DMF(10mL)に入った3−アミノ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(0.5g、2.84mmol、当量:1.00)、BOC−N−Me−D−Ala−OH(692mg、3.4mmol、当量:1.2)及びTEA(861mg、1.19mL、8.51mmol、当量:3)の混合物に添加した。1時間後、混合物をEtOACで希釈し、ブライン、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、目的化合物への変換後の生物学的活性に基づいてその絶対立体化学が割り当てられる二つのジアステレオマーを得た。低極性異性体:I−2−メチルアミノ−N−((S)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド(0.409g、白色の固体)。高極性異性体:I−2−メチルアミノ−N−(I−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド(0.383g、白色の固体)。
(S)−2−メチルアミノ−N−{(S)−2−オキソ−1−[7−(1H−テトラゾール−5−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−プロピオンアミド
工程1:混合物を2日間加熱したことを除いて、実施例5工程2に記載したものと同様の方法で、メチル−[(S)−1−((S)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル)−エチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(350mg、967μmol、当量:0.8)及び7−ブロモ−1−ブロモメチル−ナフタレン(0.363g、1.21mmol、当量:1.00)を反応させた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、{(S)−1−[(S)−1−(7−ブロモ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(0.403g、58%、白色の固体)を得た。
(S)−N−[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
工程1:混合物を65℃で4.5時間加熱したことを除いて、実施例5工程2に記載したものと同様の方法で、メチル−[(S)−1−((S)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル)−エチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(220mg、609μmol、当量:1.00)及び6−ブロモ−1−クロロメチル−2−メトキシナフタレン(261mg、913μmol、当量:1.50)を反応させて得た物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、{(S)−1−[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(304mg、82%)を得た。
(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
工程1:DMF(6mL)に入った{(S)−1−[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(335mg、549μmol、当量:1.00)、シアン化亜鉛(96.7mg、823μmol、当量:1.50)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(190mg、165μmol、当量:0.3)の混合物を脱気し、N2でパージし、80℃で一晩加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、H2O/ブラインで洗浄し、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、{(S)−1−[(S)−1−(6−シアノ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(94mg、31%)を得た。MS m/z 457.1(M-BOC+H+).
(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
工程1:{(S)−1−[(S)−1−(2−メトキシ−6−チオカルバモイル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(90mg、152μmol、当量:1.00)、NH2OH?HCl(529mg、7.62mmol、当量:50)及びTEA(771mg、1.06mL、7.62mmol、当量:50)をDMF(6mL)と混ぜ合わせ、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和NaHCO3/ブラインで希釈し、EtOAcで抽出した。混合抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、{(S)−1−[(S)−1−(6−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステルを得、これを精製せずに使用した(90mg、100%)。
(S)−N−[(S)−1−(2−メトキシ−6−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
工程1:10mLのマイクロ波バイアルに{(S)−1−[(S)−1−(6−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(42mg、71.2μmol、当量:1.00)、オルトギ酸トリエチル(528mg、592μL、3.56mmol、当量:50)及びAcOH(21.4mg、20.4μL、356μmol、当量:5.00)が入ったEtOH(2.5mL)を添加した。バイアルに蓋をし、120℃で10分間マイクロ波で加熱し、次いで、140℃で40分間マイクロ波で加熱した。混合物をH2O/ブラインで希釈、EtOAcで抽出した。混合抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、{(S)−1−[(S)−1−(2−メトキシ−6−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(22mg、52%)を得た。
(S)−N−{(S)−1−[6−(N−アミノカルバムイミドイル)−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド二塩酸塩
工程1:{(S)−1−[(S)−1−(2−メトキシ−6−チオカルバモイル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(220mg、372μmol、当量:1.00)及びヒドラジン一水和物(1.86g、1.84mL、37.2mmol、当量:100)をDMF(15.0mL)と混ぜ合わせ、混合物を室温で撹拌した。40分後、混合物をH2O/ブラインで希釈し、EtOAcで抽出した。混合抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、{(S)−1−[(S)−1−(6−(N−アミノカルバムイミドイル)−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステルを得、これを精製せずに使用した(240mg)。
(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
工程1:THF(1mL)に{(S)−1−[(S)−1−(6−(N−アミノカルバムイミドイル)−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(38mg、64.5μmol、当量:1.00)が入った溶液に、N,N’−カルボニルジイミダゾール(12.6mg、77.5μmol、当量:1.2)を添加し、混合物を4日間撹拌した。混合物をシリカ上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、((S)−1−{(S)−1−[2−エトキシ−6−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル}−エチル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(10mg、25%)を得た。
(S)−N−{(S)−1−[6−(5,6−ジオキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアジン−3−イル)−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
工程1:{(S)−1−[(S)−1−(6−(N−アミノカルバムイミドイル)−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(26mg、44.2μmol、当量:1.00)が入ったTHF(1mL)に、1,1’−オキサリルジイミダゾール(10.1mg、53.0μmol、当量:1.2)を添加した。室温で24時間おいた後に、1,1’−オキサリルジイミダゾール(10mg)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をシリカ上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、得た物質を逆相HPLCで精製し、((S)−1−{(S)−1−[6−(5,6−ジオキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアジン−3−イル)−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル}−エチル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(4mg、14%)を得た。
(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(5−トリフルオロメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
工程1:{(S)−1−[(S)−1−(6−(N−アミノカルバムイミドイル)−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(85mg、144μmol、当量:1.00)及びTEA(43.8mg、60.9μL、433μmol、当量:3.00)をDCM(4mL)と混ぜ合わせ、溶液を0℃に冷却し、無水トリフルオロ酢酸(36.4mg、24.5μL、173μmol、当量:1.20)を添加した。混合物を室温に温めながら一晩撹拌した。混合物をブライン/H2Oで希釈し、EtOAcで抽出し、抽出物をNa2SO4上で乾燥させて濃縮し、得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、((S)−1−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(5−トリフルオロメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル}−エチル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(31mg、32%)を得た。
(S)−N−[(S)−1−(2−メトキシ−6−[1,2,4]トリアジン−3−イル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
工程1:10mLのマイクロ波バイアルに、{(S)−1−[(S)−1−(6−(N−アミノカルバムイミドイル)−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(28mg、47.6μmol、当量:1.00)、グリオキサールハイドレートトリマー(50.0mg、238μmol、当量:5.0)及びAcOH(5mg、83.3μmol、当量:1.75)が入ったEtOH(1.5mL)を添加した。バイアルに蓋をし、160℃で5分間マイクロ波で加熱し、混合物をH2O/ブラインで希釈し、EtOAcで抽出した。混合抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、{(S)−1−[(S)−1−(2−メトキシ−6−[1,2,4]トリアジン−3−イル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(14mg、48%)を得た。
(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド二塩酸塩
工程1:20mLのマイクロ波バイアルに、{(S)−1−[(S)−1−(6−(N−アミノカルバムイミドイル)−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(33mg、56.1μmol、当量:1.00)及びオルトギ酸トリエチル(831mg、5.61mmol、当量:100)が入ったDMF(2.5mL)を添加した。バイアルに蓋をし、140℃で5分間マイクロ波で加熱し、混合物を2MのNa2CO3で希釈し、H2OとEtOAcとに分配した。混合有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をシリカ上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、微量の((S)−1−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル}−エチル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステルを含む、[(S)−1−((S)−1−{6−[ホルミルアミノ−(ホルミル−ヒドラゾノ)−メチル]−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル}−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル)−エチル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(18mg)を得た。
(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(1H−テトラゾール−5−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
工程1:DMF(323μL)及びMeOHに入った{(S)−1−[(S)−1−(6−シアノ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(100mg、180μmol、当量:1.00)及び酸化銅(I)(2.57mg、18.0μmol、当量:0.1)の混合物に、TMS−N3(32.7mg、269μmol、当量:1.5)を添加した。10分後、混合物を80℃に加熱した。18時間後、混合物をEtOAcで希釈し、1NのHCl、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、((S)−1−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(1H−テトラゾール−5−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル}−エチル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(36.5mg、34%、白色の固体)を得た。MS m/z 600.1(MH+).
(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
工程1:((S)−1−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(1H−テトラゾール−5−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル}−エチル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(0.3989g、665μmol、当量:1.00)、K2CO3(460mg、3.33mmol、当量:5)及びCH3I(472mg、3.33mmol、当量:5)をDMF(5mL)と混ぜ合わせた。18時間後、混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、((S)−1−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル}−エチル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(184.1mg、白色の固体)及びnOe NMR実験により構造が解明された((S)−1−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル}−エチル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(46.9mg、白色の固体)を得た。
(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
実施例10工程3に記載したものと同様の方法で、((S)−1−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル}−エチル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(46.9mg、76.4μmol)を表題化合物(33.5mg、80%、オフホワイト色の固体)に変換した。MS m/z 514.1(MH+).
(S)−N−[(S)−1−(6−アセチルアミノ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
工程1:{(S)−1−[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(100mg、164μmol)、アセトアミド(11.6mg、197μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(6mg、5.73μmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(キサントホス、10mg、17.2μmol)及びCs2CO3(75mg、230μmol)を5mLのマイクロ波ベッセルに入れ、蓋をした。ベッセルを空にし、N2でパージした。ジオキサン(2mL)を添加し、ベッセルを100℃に加熱した。18時間後、混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、得た物質をMeCN/H2Oから凍結乾燥させ、{(S)−1−[(S)−1−(6−アセチルアミノ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(58.2mg、黄色の固体、60%)を得た。
(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
工程1:{(S)−1−[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(100mg、164μmol)、1−tert−ブトキシカルボニル−1h−ピラゾール−4−ボロン酸、ピナコールエステル(72.3mg、246ummol)、ビス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(II)二塩酸塩(5.75mg、8.2μmol)を20mLのマイクロ波ベッセルに入れ、蓋をした。ベッセルを空にし、N2でパージし、DMF(6mL)及び2MのNa2CO3の溶液(2mL)を添加し、ベッセルを100℃に加熱した。18時間後、混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、MeCN/H2Oからの凍結乾燥後に、((S)−1−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル}−エチル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(43.3mg、44%、白色の固体)を得た。
(S)−N−[(S)−1−(2−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
工程1:{(S)−1−[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(52.8mg、0.086mmol)、10%のPd/C(25mg)及びEtOH(15mL)の混合物を50psi(パール装置)で18時間水素化し、混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、{(S)−1−[(S)−1−(2−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(21.6mg、白色の固体)を得た。
(S)−N−[(S)−1−(6−アセチル−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
工程1:{(S)−1−[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(0.38g、622μmol、当量:1.00)、1−(ビニルオキシ)ブタン(156mg、197μL、1.56mmol、当量:2.5)、酢酸パラジウム(II)(8.38mg、37.3μmol、当量:0.06)1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(30.8mg、74.7μmol、当量:0.12)及びK2CO3(103mg、747μmol、当量:1.2)をDMF(3.04mL)及びH2O(0.3mL)と混ぜ合わせた。混合物を80℃で18時間撹拌し、冷却し、50mLのH2Oに注ぎ、EtOAcで抽出した。混合有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、((S)−1−{(S)−1−[6−(1−ブトキシ−ビニル)−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル}−エチル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(0.251g、64%、白色の泡)を得た。
(S)−N−[(S)−1−(2−メトキシ−6−ビニル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
工程1:{(S)−1−[(S)−1−(6−アセチル−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(50mg、87.2μmol、当量:1.00)及びNaBH4(3.3mg、87.2μmol、当量:1.00)をEtOH(1mL)と混ぜ合わせた。5時間後、混合物を20mLのH2Oに注ぎ、EtOAcで抽出した。混合有機抽出物をH2Oで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、(S)−N−{(S)−1−[6−(1−ヒドロキシ−エチル)−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド(32.2mg、64%、白色の泡)を得た。
(S)−N−{(S)−1−[6−(1−ヒドロキシ−エチル)−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド トリフルオロアセテート、ジアステレオマーの混合物
(S)−N−[(S)−1−(6−アセチル−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド(117mg、247μmol、当量:1.00)をEtOH(4mL)と混ぜ合わせ、黄色の溶液を得た。NaBH4(9.35mg、247μmol、当量:1.00)を添加した。2.5時間後、反応物を20mLのH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。混合有機抽出物をH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質を分取逆相HPLCで精製し、凍結乾燥後に表題化合物(115.1mg、79%、白色の固体)を得た。MS m/z 458.1(MH+).
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−2−オキソ−1−(1−オキシ−キノリン−4−イルメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩
工程1:メチル−[(S)−1−((S)−2−オキソ−1−キノリン−4−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル)−エチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(0.1g、199μmol、当量:1.00)をDCM(4mL)に溶解し、3−クロロ過安息香酸(93.6mg、418μmol、当量:2.1)を添加した。18時間後、混合物をDCMに注ぎ、1MのNaOH、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、メチル−{(S)−1−[(S)−2−オキソ−1−(1−オキシ−キノリン−4−イルメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(78.9mg、淡黄色の固体、77%)を得た。
(S)−N−[(S)−1−(5−フラン−2−イル−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド
工程1:{(S)−1−[(S)−1−(5−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(100mg、164μmol)、2−フラントリフルオロホウ酸カリウム(Potassium 2-furantrifluoroborate)(42.7mg、246μmol)、Pd(Oac)2(1.1mg、4.91μmmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’、6’−ジイソプロポキシビフェニル(4.59mg、9.83μmol)、Na2CO3(34.7mg、328μmol)及びEtOH(1.5mL)の混合物をN2でパージし、次いで85℃で18時間加熱した。混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、{(S)−1−[(S)−1−(5−フラン−2−イル−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(67.7mg、69%、淡色の固体)を得た。MS m/z 598.1(MH+).
6−メトキシ−5−[(S)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イルメチル]−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステル塩酸塩
工程1:{(S)−1−[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(153mg、0.25mmol、当量:1.00)、酢酸パラジウム(II)(2.25mg、10.0μmol、当量:0.04)及びキサントホス(11.6mg、20.0μmol、当量:0.08)を混ぜ合わせた。ベッセルを空にし、N2でパージした。MeOH(80.1mg、2.5mmol、当量:10)及びTEAを添加し、ベッセルを一酸化炭素でパージし、70℃に加熱した。18時間後、混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、1NのHCl、H2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、5−{(S)−3−[(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−プロピオニルアミノ]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イルメチル}−6−メトキシ−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステル(110.8mg、75%、白色の固体)を得た。
6−メトキシ−5−[(S)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イルメチル]−ナフタレン−2−カルボン酸
工程1:5−{(S)−3−[(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−プロピオニルアミノ]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イルメチル}−6−メトキシ−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステル(377.5mg、640μmol、当量:1.00)をTHF(10mL)と混ぜ合わせ、LiOH?H2O(134mg、3.2mmol、当量:5)が入ったH2O(15mL)を添加した。18時間後、混合物を1NのHClで希釈し、EtOAcで抽出した。混合抽出物をH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、5−{(S)−3−[(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−プロピオニルアミノ]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イルメチル}−6−メトキシ−ナフタレン−2−カルボン酸を得、これを精製せずに使用した(0.35g 淡黄色の泡)。
(S)−N−[(S)−1−(6−メタンスルホニルアミノカルボニル−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド
工程1:5−{(S)−3−[(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−プロピオニルアミノ]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イルメチル}−6−メトキシ−ナフタレン−2−カルボン酸(100mg、174μmol、当量:1.00)、EDCI(41.6mg、217μmol、当量:1.25)及びDMAP(26.5mg、217μmol、当量:1.25)をDCM(6.00mL)と混ぜ合わせ、メタンスルホンアミド(20.7mg、217μmol、当量:1.25)を添加した。2時間後、混合物をDCMで希釈し、0.5MのHCl、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質を分取HPLCで精製し、得た物質をMeCN/H2Oから凍結乾燥させ、{(S)−1−[(S)−1−(6−メタンスルホニルアミノカルボニル−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(27.6mg、23%、白色の固体)を得た。
(S)−N−[(S)−1−(5−シアノ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
工程1:実施例30工程1に記載したものと同様の方法で、(S)−N−[(S)−1−(5−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド(0.3g、491μmol、当量:1.00)を{(S)−1−[(S)−1−(5−シアノ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(0.229g、83%、淡黄色の固体)に変換した。
5−[(S)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イルメチル]−ナフタレン−1−カルボン酸アミド
工程1:{(S)−1−[(S)−1−(5−シアノ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(50mg、94.9μmol、当量:1.00)及びK2CO3(6.56mg、47.5μmol、当量:0.5)をDMSO(1.25mL)と混ぜ合わせ、白色の懸濁液を得、30%のH2O2(832mg、7.34mmol、当量:77.3)を添加した。1時間後、混合物をH2Oで希釈し、沈殿物を得た。沈殿物を濾過により収集し、H2O及び石油エーテルで洗浄し、MeCN/H2Oに溶解し、凍結乾燥させ、{(S)−1−[(S)−1−(5−カルバモイル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステルを得、これを精製せずに使用した(26.2mg、51%、白色の固体)。
メチル−[(S)−1−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
実施例5工程1に記載したものと同様の方法で、3−アミノ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(0.75g、4.26mmol)及びBOC−N−Me−Ala−OH(1.04g、5.11mmol)を表題化合物に変換し、ジアステレオマーの混合物として使用した(1.68g、100%)。MS m/z(384.0 M+Na).
(S)−N−((S)−1−((3−シクロプロピルキノリン−4−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド二塩酸塩
工程1:DMF(3.00mL)に入ったメチル−[(S)−1−((S)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル)−エチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(55.4mg、153μmol、当量:0.8)、(3−シクロプロピルキノリン−4−イル)メチルメタンスルホネート(53.1mg、191μmol、当量:1.00)及びCs2CO3(156mg、479μmol、当量:2.5)の混合物を50℃に1時間加熱し、冷却し、ブラインで希釈し、EtOAcで抽出した。混合抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、tert−ブチル(S)−1−((S)−1−((3−シクロプロピルキノリン−4−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(メチル)カルバメート(52.0mg、50.0%)を得た。MS m/z 543.2(MH+)
(S)−N−((S)−1−((2,6−ビス(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩
実施例56に記載したものと同様の方法で、メチル−[(S)−1−((S)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル)−エチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(49.0mg、135μmol、当量:0.8)及び(2,6−ビス(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)メチルメタンスルホネート(63.2mg、169μmol、当量:1.00)を表題化合物(5.5mg、74.5%、淡黄色の固体)に変換した。MS m/z 539.0(MH+).
(S)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)ブタンアミド トリフルオロアセテート
工程1:DMF(4mL)に入ったtert−ブチル メチル((S)−1−オキソ−1−((S)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルアミノ)ブタン−2−イル)カルバメート(121mg、322μmol、当量:1.00)、6−ブロモ−1−(クロロメチル)−2−メトキシナフタレン(138mg、483μmol、当量:1.5)、NaI(72.5mg、483μmol、当量:1.5)及びCs2CO3(158mg、483μmol、当量:1.5)の混合物を60℃に加熱した。3時間後、混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。混合抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、tert−ブチル(S)−1−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルアミノ)−1−オキソブタン−2−イル(メチル)カルバメート(88.0mg、43.7%)を得た。MS m/z 625.9(MH+)
(S)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(プロピルアミノ)プロパンアミド
工程1:DMF(8mL)に入った(S)−3−アミノ−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−2(3H)−オン(0.42g、2.38mmol、当量:1.00)、(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパン酸(451mg、2.38mmol、当量:1.00)及びTEA(724mg、997μL、7.15mmol、当量:3)の混合物に、HBTU(1.08g、2.86mmol、当量:1.2)及びHOBT?H2O(438mg、2.86mmol、当量:1.2)が入った8mLのDMFを添加した。2時間後、混合物をEtOAcで希釈し、1:1混合の飽和NaHCO3/ブライン及びブラインで洗浄した。有機溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、tert−ブチル(S)−1−オキソ−1−((S)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバメート(0.88g、70%、白色の泡)を得た。MS m/z 348(MH+).
(S)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(イソブチルアミノ)プロパンアミド
実施例59工程4に記載したものと同様の方法で、(S)−2−アミノ−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)プロパンアミド(75mg、151μmol、当量:1.00)及びイソブチルアルデヒド(11.4mg、14.5μL、159μmol、当量:1.05)を表題化合物(46.1mg.55.2、白色の固体)に変換した。MS m/z 554.0(MH+).
(S)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(エチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩
工程1:実施例59工程1に記載したものと同様の方法で、(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル(エチル)アミノ)プロパン酸(Peptides:Struct. Funct.、Proc. Am. Pept. Symp. 1983、8、143-6、0.25g、1.15mmol、当量:1.00)及び(S)−3−アミノ−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−2(3H)−オン(203mg、1.15mmol、当量:1.00)をtert−ブチル エチル((S)−1−オキソ−1−((S)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルアミノ)プロパン−2−イル)カルバメート(0.2048g、47.4、白色の泡)に変換した。MS m/z 398.1(MH+).
(S)−2−(アゼチジン−3−イルアミノ)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)プロパンアミド二塩酸塩
工程1:DCM(5mL)に入った(S)−2−アミノ−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)プロパンアミド(190mg、383μmol、当量:1.00)、tert−ブチル 3−オキソアゼチジン−1−カルボキシレート(72.1mg、421μmol、当量:1.1)及び酢酸(23.0mg、21.9μL、383μmol、当量:1.00)の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(122mg、574μmol、当量:1.5)を添加した。24時間後、混合物を飽和NaHCO3に注ぎ、DCMで抽出した。抽出物をH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、tert−ブチル 3−((S)−1−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)アゼチジン−1−カルボキシレート(63.3mg、25.4、白色の泡)を得た。MS m/z 651.2(MH+).
(S)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(エチルアミノ)ブタンアミド塩酸塩
工程1:THF(25.0mL)に入った(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタン酸(1.5g、7.38mmol、当量:1.00)及びヨードエタン(9.21g、4.72mL、59.0mmol、当量:8)の混合物に、NaH(886mg、22.1mmol、当量:3)を0℃で少しずつ添加した。混合物を55℃で一晩加熱し、冷却し、氷及びH2Oを添加した。混合物をH2Oで抽出した。水性層を飽和KHSO4で酸性化し、Et2Oで抽出した。混合抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル(エチル)アミノ)ブタン酸(0.9595g、黄色の油)を得、これを精製せずに使用した。
(S)−N−((S)−1−((5−フルオロ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩
工程1で混合物を50℃で1.5時間加熱したことを除いて、実施例56に記載したものと同様の方法で、メチル−[(S)−1−((S)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル)−エチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(40.2mg、111μmol、当量:0.9)及び(5−フルオロ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチルメタンスルホネート(35.1mg、123μmol、当量:1.00)を表題化合物(34.5mg、86.3%、白色の固体)に変換した。MS m/z 450.1(MH+).
(S)−N−((S)−1−((6−フルオロ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩
工程1:混合物を50℃で15時間加熱したことを除いて、実施例56工程1に記載したものと同様の方法で、メチル−[(S)−1−((S)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル)−エチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(56.6mg、157μmol、当量:0.9)及び(6−フルオロ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチルメタンスルホネート(49.5mg、174μmol、当量:1.00)を変換した物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。得られた物質をHPLCで精製し、tert−ブチル(S)−1−((S)−1−((6−フルオロ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(メチル)カルバメート(44mg、46.0%、白色の固体)を得た。MS m/z 550.2(MH+).
(S)−N−((S)−1−((6−クロロ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩
工程1で混合物を50℃で15時間加熱したことを除いて、実施例56に記載したものと同様の方法で、メチル−[(S)−1−((S)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル)−エチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(41.2mg、114μmol、当量:0.9)及び(6−クロロ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチルメタンスルホネート(38.1mg、127μmol、当量:1.00)を表題化合物(36.1mg、86.0%、白色の固体)に変換した。MS m/z 465.95(MH+).
(S)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(シクロプロピルメチルアミノ)プロパンアミド
実施例59工程4に記載したものと同様の方法で、(S)−2−アミノ−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)プロパンアミド(75mg、151μmol、当量:1.00)及びシクロプロパンカルバルデヒド(11.6mg、12.4μL、166μmol、当量:1.1)を表題化合物(39.8mg、47.9%、白色の固体)に変換した。MS m/z 552.0(MH+).
(S)−N−((S)−1−((2−メトキシ−5−(1H−テトラゾール−5−イル)ナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩
工程1:DMF(900μL)とMeOHに入ったtert−ブチル(S)−1−((S)−1−((5−シアノ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(メチル)カルバメート(150mg、269μmol、当量:1.00)及び酸化銅(I)(7.71mg、53.9μmol、当量:0.2)の混合物に、TMS−N3(98.0mg、113μL、808μmol、当量:3)を添加した。10分後、混合物を80℃に加熱した。18時間後、混合物を室温に冷却し、追加量のTMS−N3を添加し、混合物を80℃に加熱した。18時間後、混合物をEtOAcで希釈し、1MのHClで洗浄した。抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、得た物質を分取HPLCで精製した。得られた物質をMeCN/H2Oに溶解し、凍結乾燥させ、tert−ブチル(S)−1−((S)−1−((2−メトキシ−6−(1H−テトラゾール−5−イル)ナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(メチル)カルバメート(21.0mg、13%、白色の固体)を得た。
(S)−2−メチルアミノ−N−{(S)−2−オキソ−1−[5−(1H−テトラゾール−5−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−プロピオンアミド塩酸塩
工程1の生成物を精製せずに使用したことを除いて、実施例39に記載したものと同様の方法で、tert−ブチル(S)−1−((S)−1−((5−シアノナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(メチル)カルバメート(0.25g、475μmol)を表題化合物(37.2mg、92%、黄色の固体)に変換した。MS m/e 470.0(M+H+)
(S)−N−((S)−1−((5−アセチル−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩
工程1:tert−ブチル(S)−1−((S)−1−((5−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(メチル)カルバメート(0.125g、205μmol、当量:1.00)、1−(ビニルオキシ)ブタン(51.3mg、64.9μL、512μmol、当量:2.5)、酢酸パラジウム(II)(2.76mg、12.3μmol、当量:0.06)1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(13.6mg、24.6μmol、当量:0.12)及びK2CO3(34.0mg、246μmol、当量:1.2)が入ったDMF(1mL)と水(0.1mL)の混合物を80℃に加熱した。18時間後、混合物を冷却し、1MのHClで希釈し、DCMで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、得られた物質をMeCN/H2O中に取り出し、凍結乾燥させて、tert−ブチル(S)−1−((S)−1−((5−(1−ブトキシビニル)−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(メチル)カルバメート(72.0mg、56%、白色の固体)を得た。
生化学分析
BIR2及びBIR3についてのTR−FRETアッセイ
XIAPタンパク質のBIR2及び/又はBIR3ドメインがペプチドA(以下に記載したSMAC由来ペプチド)に結合することを阻害する試験化合物の能力は、試験化合物がSMAC−模倣剤として作用し、細胞のアポトーシス経路の再活性化をもたらすことを証明する。
Claims (8)
- (S)−2−メチルアミノ−N−(2−オキソ−1−フェネチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−2−メチルアミノ−N−[2−オキソ−1−(3−フェニル−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−2−アミノ−N−[(R)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−ブチルアミド塩酸塩;
(S)−2−アミノ−N−[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−ブチルアミド;
(S)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)ブタンアミド;
(S)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(シクロブチルアミノ)ブタンアミド;
(S)−2−(ベンジルアミノ)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)ブタンアミド;
(S)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(オキセタン−3−イルアミノ)ブタンアミド;
(2S,3S)−2−アミノ−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−3−ヒドロキシブタンアミド塩酸塩;
(2S,3R)−2−アミノ−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−3−ヒドロキシブタンアミド塩酸塩;
(S)−2−アミノ−N−[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−3−ヒドロキシ−プロピオンアミド塩酸塩;
{(S)−1−[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−2−ヒドロキシ−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル塩酸塩;
(S)−N−{(S)−1−[2−(3−ヒドロキシ−オキセタン−3−イルエチニル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−2−オキソ−1−(2−プロポキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(2−アリルオキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−[(S)−1−(2−ヒドロキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−8−ベンジルオキシ−1−(2−メチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−1−(2−メチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−8−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩;
(R)−N−[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−2−メチルアミノ−N−{(S)−2−オキソ−1−[7−(1H−テトラゾール−5−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−プロピオンアミド;
(S)−N−[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(2−メトキシ−6−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−{(S)−1−[6−(N−アミノカルバムイミドイル)−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド二塩酸塩;
(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−{(S)−1−[6−(5,6−ジオキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアジン−3−イル)−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(5−トリフルオロメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(2−メトキシ−6−[1,2,4]トリアジン−3−イル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド二塩酸塩;
(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(1H−テトラゾール−5−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(6−アセチルアミノ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(6−アセチル−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(2−メトキシ−6−ビニル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−{(S)−1−[6−(1−ヒドロキシ−エチル)−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド トリフルオロアセテート;
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−1−(2−メチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−1−(4−メチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(4−ブロモ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−1−ナフタレン−1−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(2−エチニル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(2−シクロプロピル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(2−メトキシ−6−トリフルオロメチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(5−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−2−メチルアミノ−N−{(S)−2−オキソ−1−[2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ナフタレン−1−イルメチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(2−フルオロ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(7−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(2−クロロ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(2−エトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(2,4−ジメチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(2−イソプロポキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−((S)−1−アントラセン−1−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(7−ブロモ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(3−ブロモ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(8−ブロモ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(4−シアノ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−1−ナフタレン−2−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(5−ブロモ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(5−フラン−2−イル−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−[(S)−1−(6−フラン−2−イル−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(5−フラン−3−イル−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(6−シクロプロピル−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(5−シクロプロピル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(4−ベンジル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(3−シクロプロピル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−2−オキソ−1−(4−フェネチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(6−ベンジル−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(3−ベンジル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(5−ベンジル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(4−イソプロポキシメチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(4−シクロプロピル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−2−オキソ−1−(5−ピペラジン−1−イルメチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−1−(4−モルホリン−4−イルメチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−{(S)−1−[6−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イルメチル)−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−2−オキソ−1−(4−ピペリジン−1−イルメチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(2−メトキシ−6−ピペラジン−1−イルメチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−2−オキソ−1−(4−ピペラジン−1−イルメチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(8−シクロプロピル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(2−メトキシ−6−フェニル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
6−メトキシ−5−[(S)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イルメチル]−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステル塩酸塩;
6−メトキシ−5−[(S)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イルメチル]−ナフタレン−2−カルボン酸;
(S)−N−[(S)−1−(6−メタンスルホニルアミノカルボニル−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−5−(プロパン−1−スルホニルアミノカルボニル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(5−メタンスルホニルアミノカルボニル−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(プロパン−1−スルホニルアミノカルボニル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
6−メトキシ−5−[(S)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イルメチル]−ナフタレン−1−カルボン酸メチルエステル塩酸塩;
5−[(S)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イルメチル]−ナフタレン−1−カルボン酸塩酸塩;
5−[(S)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イルメチル]−ナフタレン−1−カルボン酸メチルエステル塩酸塩;
7−メトキシ−8−[(S)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イルメチル]−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステル塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(5−シアノ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
5−[(S)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イルメチル]−ナフタレン−1−カルボン酸アミド;
6−メトキシ−5−[(S)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イルメチル]−ナフタレン−2−カルボン酸アミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(7−シアノ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(6−シアノ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(5−シアノ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(7−シアノ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
8−[(S)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イルメチル]−ナフタレン−2−カルボン酸アミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(8−シアノ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)ブタンアミド トリフルオロアセテート;
(S)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(プロピルアミノ)プロパンアミド;
(S)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(イソブチルアミノ)プロパンアミド;
(S)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(エチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩;
(S)−2−(アゼチジン−3−イルアミノ)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)プロパンアミド二塩酸塩;
(S)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(エチルアミノ)ブタンアミド塩酸塩;
(S)−N−((S)−1−((5−フルオロ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩;
(S)−N−((S)−1−((6−フルオロ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩;
(S)−N−((S)−1−((6−クロロ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩;
(S)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(シクロプロピルメチルアミノ)プロパンアミド;
(S)−2−メチルアミノ−N−{(S)−2−オキソ−1−[5−(1H−テトラゾール−5−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−((S)−1−((5−アセチル−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(5−フルオロ−2−メトキシ−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(2−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(4,5−ジフルオロ−2−メトキシ−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(5−ブロモ−2−メトキシ−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(5−クロロ−2−メトキシ−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(2,5−ジフルオロ−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−2−オキソ−1−ペンタフルオロフェニルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(4−クロロ−2−メトキシ−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(4−ブロモ−2−メトキシ−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(2,5−ジクロロ−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(5−クロロ−2−フルオロ−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(5−ヨード−2−メトキシ−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(5−イソプロピル−2−メトキシ−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−((S)−1−ベンジル−8−ベンジルオキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−((S)−1−ベンジル−2−オキソ−8−フェネチルオキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−((S)−1−ベンジル−8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−ベンジル−2−オキソ−8−(3−フェニル−プロポキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−(1−ベンジル−8−ブロモ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−2−オキソ−1−(2,3,5,6−テトラメチル−ベンジル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(2,3−ジメチル−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(2−クロロ−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(2,6−ジメチル−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−((S)−1−ベンジル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(2,4−ジメチル−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−1−(2−メチル−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−(1−ビフェニル−2−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−(1−ビフェニル−3−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−2−メチルアミノ−N−[1−(6−メチル−ビフェニル−3−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−(1−ベンジル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−(1−ビフェニル−4−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(2−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−1−(1−メチル−1H−インダゾール−3−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−((S)−1−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−2−(メチルアミノ)−N−((S)−2−オキソ−1−(チオフェン−2−イルメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)プロパンアミド塩酸塩;
(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−2−オキソ−1−チオフェン−3−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−2−オキソ−1−チアゾール−5−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−2−オキソ−1−チアゾール−2−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−1−オキサゾール−5−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−2−オキソ−1−ピリジン−3−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−2−オキソ−1−ピリジン−2−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−2−オキソ−1−ピリジン−4−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−1−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−2−アミノ−N−((S)−1−((3−メトキシキノリン−4−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)ブタンアミド;
(S)−2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−N−((S)−1−((3−メトキシキノリン−4−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)ブタンアミド;
(S)−N−[(S)−1−(5−ブロモ−ベンゾ[b]チオフェン−3−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−((S)−1−ベンゾ[b]チオフェン−3−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−2−オキソ−1−キノリン−4−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−2−オキソ−1−キノリン−5−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(3−エチニル−キノリン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(3−メトキシ−[1,8]ナフチリジン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(2−クロロ−3−メチル−キノリン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−1−(3−メチル−キノリン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(3−クロロ−[1,8]ナフチリジン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−2−メチルアミノ−N−{(S)−2−オキソ−1−[3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−キノリン−4−イルメチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−1−(3−メチル−イソキノリン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−((S)−1−イソキノリン−4−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−((S)−1−シンノリン−4−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−1−[1,8]ナフチリジン−4−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(3−メトキシ−キノリン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−((S)−1−ベンゾ[b]チオフェン−7−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−2−オキソ−1−(1−オキシ−キノリン−4−イルメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−2−メチルアミノ−N−[2−オキソ−1−(3−フェニル−イソオキサゾール−5−イルメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−((S)−1−((3−シクロプロピルキノリン−4−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド二塩酸塩;及び
(S)−N−((S)−1−((2,6−ビス(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩
を含む群から選択される、化合物;又は前述のいずれの化合物の薬学的に許容される塩。 - (S)−N−[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(2−エトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(5−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(5−シアノ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−2−メチルアミノ−N−{(S)−2−オキソ−1−[2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ナフタレン−1−イルメチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(2−メトキシ−6−トリフルオロメチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(2−クロロ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−((S)−1−((5−フルオロ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(S)−N−((S)−1−((6−フルオロ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;及び
(S)−N−((S)−1−((6−クロロ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩
からなる群より選択される化合物;又は前述のいずれの化合物の薬学的に許容される塩。 - (S)−2−メチルアミノ−N−((S)−2−オキソ−1−キノリン−4−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−2−オキソ−1−キノリン−5−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(3−メトキシ−キノリン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−((S)−1−イソキノリン−4−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−2−メチルアミノ−N−{(S)−2−オキソ−1−[3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−キノリン−4−イルメチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−1−(3−メチル−キノリン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(3−エチニル−キノリン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−1−(3−メチル−イソキノリン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(2−クロロ−3−メチル−キノリン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;及び
(S)−N−((S)−1−((3−シクロプロピルキノリン−4−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド二塩酸塩
からなる群より選択される化合物;又は前述のいずれの化合物の薬学的に許容される塩。 - (S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−1−(1−メチル−1H−インダゾール−3−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−((S)−1−シンノリン−4−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−1−[1,8]ナフチリジン−4−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(3−メトキシ−[1,8]ナフチリジン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(3−クロロ−[1,8]ナフチリジン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−((S)−1−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;及び
(S)−N−((S)−1−ベンゾ[b]チオフェン−3−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド
からなる群より選択される化合物;又は前述のいずれの化合物の薬学的に許容される塩。 - 薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に活性成分として、請求項1から4の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物。
- 治療的活性物質としての使用のための、請求項1から4の何れか一項に記載の化合物。
- がんの治療的及び/又は予防的処置のための医薬を製造するための、請求項1から4の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
- がんの治療的及び/又は予防的処置における使用のための、請求項1から4の何れか一項に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261671118P | 2012-07-13 | 2012-07-13 | |
US61/671,118 | 2012-07-13 | ||
PCT/EP2013/064734 WO2014009495A1 (en) | 2012-07-13 | 2013-07-11 | Antiproliferative benzo [b] azepin- 2 - ones |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015527315A JP2015527315A (ja) | 2015-09-17 |
JP6141428B2 true JP6141428B2 (ja) | 2017-06-07 |
Family
ID=48783251
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015520998A Expired - Fee Related JP6141428B2 (ja) | 2012-07-13 | 2013-07-11 | 抗増殖性ベンゾ[b]アゼピン−2−オン |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9611224B2 (ja) |
EP (1) | EP2872490B1 (ja) |
JP (1) | JP6141428B2 (ja) |
KR (1) | KR101704307B1 (ja) |
CN (1) | CN104507913B (ja) |
BR (1) | BR112015000649A2 (ja) |
CA (1) | CA2877187A1 (ja) |
HK (1) | HK1206353A1 (ja) |
MX (1) | MX2015000362A (ja) |
RU (1) | RU2015103119A (ja) |
WO (1) | WO2014009495A1 (ja) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104470940B (zh) * | 2012-09-19 | 2018-10-16 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂*及其治疗癌症的用途 |
WO2016079527A1 (en) | 2014-11-19 | 2016-05-26 | Tetralogic Birinapant Uk Ltd | Combination therapy |
WO2016097773A1 (en) | 2014-12-19 | 2016-06-23 | Children's Cancer Institute | Therapeutic iap antagonists for treating proliferative disorders |
KR102603915B1 (ko) | 2015-07-02 | 2023-11-21 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 이환형 락탐 및 이의 사용 방법 |
US9815850B2 (en) | 2016-02-05 | 2017-11-14 | Denali Therapeutics Inc. | Compounds, compositions and methods |
JP7349359B2 (ja) | 2016-10-17 | 2023-09-22 | エフ. ホフマン-ラ ロシュ アーゲー | 二環式ピリドンラクタム及びその使用方法。 |
EP3552017B1 (en) | 2016-12-09 | 2022-02-23 | Denali Therapeutics Inc. | Compounds useful as ripk1 inhibitors |
US11072607B2 (en) | 2016-12-16 | 2021-07-27 | Genentech, Inc. | Inhibitors of RIP1 kinase and methods of use thereof |
WO2019204537A1 (en) | 2018-04-20 | 2019-10-24 | Genentech, Inc. | N-[4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzoxazepin-3-yl]-5,6-dihydro-4h-pyrrolo[1,2-b]pyrazol e-2-carboxamide derivatives and related compounds as rip1 kinase inhibitors for treating e.g. irritable bowel syndrome (ibs) |
US11999750B2 (en) | 2022-01-12 | 2024-06-04 | Denali Therapeutics Inc. | Crystalline forms of (S)-5-benzyl-N-(5-methyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido [3,2-B][1,4]oxazepin-3-yl)-4H-1,2,4-triazole-3-carboxamide |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5206235A (en) * | 1991-03-20 | 1993-04-27 | Merck & Co., Inc. | Benzo-fused lactams that promote the release of growth hormone |
US5283241A (en) | 1992-08-28 | 1994-02-01 | Merck & Co., Inc. | Benzo-fused lactams promote release of growth hormone |
US5843941A (en) * | 1993-05-14 | 1998-12-01 | Genentech, Inc. | Ras farnesyl transferase inhibitors |
US5866579A (en) | 1997-04-11 | 1999-02-02 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Imidazole and imidazoline derivatives and uses thereof |
GB0023467D0 (en) | 2000-09-25 | 2000-11-08 | Btg Int Ltd | Amine compounds |
WO2006067589A1 (en) | 2004-12-21 | 2006-06-29 | Pfizer Products Inc. | Macrolides |
CN101193908B (zh) * | 2005-06-08 | 2012-04-11 | 诺瓦提斯公司 | 有机化合物 |
-
2013
- 2013-07-11 JP JP2015520998A patent/JP6141428B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-07-11 CN CN201380035991.0A patent/CN104507913B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2013-07-11 RU RU2015103119A patent/RU2015103119A/ru not_active Application Discontinuation
- 2013-07-11 EP EP13736570.6A patent/EP2872490B1/en not_active Not-in-force
- 2013-07-11 US US14/413,932 patent/US9611224B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-07-11 KR KR1020157000705A patent/KR101704307B1/ko active IP Right Grant
- 2013-07-11 BR BR112015000649A patent/BR112015000649A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2013-07-11 WO PCT/EP2013/064734 patent/WO2014009495A1/en active Application Filing
- 2013-07-11 CA CA2877187A patent/CA2877187A1/en not_active Abandoned
- 2013-07-11 MX MX2015000362A patent/MX2015000362A/es unknown
-
2015
- 2015-07-23 HK HK15107035.5A patent/HK1206353A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2015527315A (ja) | 2015-09-17 |
US9611224B2 (en) | 2017-04-04 |
US20150353499A1 (en) | 2015-12-10 |
HK1206353A1 (en) | 2016-01-08 |
EP2872490A1 (en) | 2015-05-20 |
EP2872490B1 (en) | 2018-02-07 |
KR20150023002A (ko) | 2015-03-04 |
MX2015000362A (es) | 2015-04-14 |
RU2015103119A (ru) | 2016-08-27 |
WO2014009495A1 (en) | 2014-01-16 |
KR101704307B1 (ko) | 2017-02-07 |
BR112015000649A2 (pt) | 2017-06-27 |
CN104507913A (zh) | 2015-04-08 |
CA2877187A1 (en) | 2014-01-16 |
CN104507913B (zh) | 2017-07-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6141428B2 (ja) | 抗増殖性ベンゾ[b]アゼピン−2−オン | |
US10053431B2 (en) | Tetrahydro-benzodiazepinones | |
JP6302912B2 (ja) | 2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1h−ベンゾ[b]ジアゼピン及びがんの治療におけるその使用 | |
JP6266617B2 (ja) | 置換ヘテロアゼピノン | |
JP3507494B2 (ja) | タキキニン拮抗薬 | |
US20060040937A1 (en) | N-aroyl cyclic amines as orexin receptor antagonists | |
SK286568B6 (sk) | Inhibítory farnezyl proteín transferázy | |
JP6309536B2 (ja) | 二量体化合物 | |
AU3758693A (en) | Benzodiazepine derivatives, compositions containing them and their use in therapy | |
EP0514133A1 (en) | Benzodiazepine derivatives, compositions containing them and their use in therapy | |
US7442693B2 (en) | Diazepine compounds as ligands of the melanocortin 1 and/or 4 receptors | |
CA2471885A1 (en) | 4-sulfide / sulfoxide / sulfonyl-1h-pyrazolyl derivative compounds, for use in diseases associated with the 5-ht2c receptor | |
CA2170373A1 (en) | Benzazepine derivative, pharmaceutical composition thereof, and intermediate thereof | |
CA2694621C (en) | Novel serotonergic modulators | |
ES2257168B1 (es) | Ligandos del receptor 5-ht7. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20160125 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160223 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160520 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20161011 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170213 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20170220 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20170404 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20170502 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6141428 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |