JP6003885B2

JP6003885B2 - 五員環含有化合物の製造方法

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Publication number: JP6003885B2
Application number: JP2013512471A
Authority: JP
Inventors: 林　雄二郎; 雄二郎林
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
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Filing date: 2012-04-27
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Description

本発明は、プロスタグランジン医薬製剤などの薬効成分である五員環含有生理活性化合物の合成中間体となる不斉な五員環含有化合物を、立体選択的に製造する方法に関するものである。

プロスタグランジン（以下、ＰＧという）Ｅ_１やＥ_２のようなＰＧＥ類やＰＧＦ_２αのようなＰＧＦ類は、アラキドン酸カスケード中の代謝産物として知られている。例えば、ＰＧＥ_２は、細胞保護作用、子宮収縮、発痛作用、消化管の嬬動運動促進、覚醒作用、胃酸分泌抑制作用、血圧降下作用、利尿作用等を有していることが知られている。

このようなＰＧＥ類やＰＧＦ類のように五員環を含有するＰＧ類は、例えば、シクロペンタジエンを原料にして面倒な光学分割を含む複雑な多工程を経て合成されるシクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン化合物である所謂コーリーラクトンを、五員環上のα側鎖基やω側鎖基や水酸基等の立体選択性制御のための合成中間体として用い、さらに多工程を経て製造される。

これらＰＧ類は、医薬製剤の薬効成分として用いられるものであるから、不純物となり得る所望外のジアステレオマーやエナンチオマーを制御することが求められる。

そのため、ＰＧ類の五員環を構成する適当な合成中間体を、コーリーラクトンの合成工程よりも短工程で、ジアステレオ選択性及びエナンチオ選択性に優れる立体選択的であって、収率良く、製造する必要がある。

ところで、立体選択的な不斉合成として、非特許文献１に、シクロヘキサンジオンカルボン酸メチル類の活性メチレンとニトロオレフィン類とをキニーネアルカロイド類触媒存在下、マイケル−ヘンリー反応させて、新たに五員環を形成して二環性のビシクロ［３.２.１］オクタン類を得る不斉合成が、記載されている。この不斉合成は、ＰＧ類に必要な単環性の五員環含有化合物を製造するものではない。

また、特許文献１に、α,β−不飽和アルデヒドとニトロアルカンとを、不斉なピロリジンメタノール誘導体触媒存在下、マイケル反応生成物を製造する方法が、記載されている。この方法は、ＰＧ類に必須な環状の五員環含有化合物を製造するものではない。

ビンタン（Bin Tan）ら，オーガニックレターズ（Organic Letters）, 2010年，第12巻，p.2682-2685

特開２００９−９１２５７号公報

本発明は前記の課題を解決するためになされたもので、ＰＧ類などの五員環形成のための合成中間体となる立体特異的で不斉な五員環含有化合物を、光学分割のような面倒な操作を施すことなく、短工程で、ジアステレオ選択性及びエナンチオ選択性に優れ立体選択的であって、収率良く、簡便に製造できる方法、それにより得られる不斉で立体特異的な五員環含有化合物を提供することを目的とする。

前記の目的を達成するためになされた請求の範囲の請求項１に記載の発明は、下記化学式（Ｉ）

（式（Ｉ）中、Ｒ^１は、置換基を有していてもよく、炭化水素環基、複素環基、炭化水素環含有アルキル基、複素環含有アルキル基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキルチオエーテル含有アルキル基、複素環基含有アルキルチオエーテル基、炭化水素環基含有アルキルエーテル基、及びアルキルオキシカルボニル基から選ばれる何れかである）で表わされるα,β−不飽和ニトロ化合物と、１,４−ブタンジオン化合物とを、ピロリジン環を有しそれの環上でのその窒素のα位炭素が光学活性である化合物からなる触媒の存在下、水不溶性有機溶媒及び／又は酸素原子非含有水溶性有機溶媒中で、縮合させて環化させる環化工程を有していることによって、下記化学式(II)

（式(II)中、Ｒ^１は前記と同じであり、Ａ^１はアルデヒド基又はそれが還元されたヒドロキシメチル基であり、立体配置の記号中、

はα−配置を示し、

はβ−配置を示す。）で表される五員環含有化合物を製造する方法である。

請求項２に記載の発明は、請求項１に記載されたもので、前記環化工程の後に、還元剤で、前記Ａ^１を前記アルデヒド基から前記ヒドロキシメチル基に前記還元する還元工程を、有していることを特徴とする五員環含有化合物を製造する方法である。

請求項３に記載の発明は、請求項１〜２の何れかに記載されたもので、前記触媒が、下記化学式（III）

（式（III）中、Ｒ^２はカルボキシル基、テトラゾール基、又は−Ｃ(Ｒ^４)(Ｒ^５)ＯＲ^６基[但し、Ｒ^４及びＲ^５は夫々独立に、置換基を有していてもよく、炭化水素芳香環基、複素芳香環基、及びアルキル基から選ばれる何れかであり、Ｒ^６は水素原子、シリル基、又はアルキル基である]、Ｒ^３は保護基を示し、ｎは０〜１の数を示し、立体配置の記号は前記に同じである。）で表されるプロリン誘導体であることを特徴とする五員環含有化合物を製造する方法である。

請求項４に記載の発明は、請求項３に記載されたもので、前記化学式（III）で表されるプロリン誘導体が、

（式（IIIａ）中、全ての記号は前記と同じである。）であって、前記化学式(II)で表される五員環含有化合物が、

（式(IIａ）中、全ての記号は前記と同じである。）であることを特徴とする五員環含有化合物を製造する方法である。

請求項５に記載の発明は、請求項３に記載されたもので、前記化学式（III）で表されるプロリン誘導体が、

（式（IIIｂ）中、全ての記号は前記と同じである。）であって、前記化学式(II)で表される五員環含有化合物が、

（式(IIｂ）中、全ての記号は前記と同じである。）であることを特徴とする。

請求項６に記載の発明は、１〜５の何れかに記載されたもので、前記水不溶性有機溶媒が、ハロゲン含有有機溶媒、芳香族有機溶媒、炭化水素有機溶媒、及び非環状エーテル有機溶媒から選ばれる少なくとも何れかであり、前記酸素原子非含有水溶性有機溶媒が、ニトリル置換炭化水素有機溶媒であることを特徴とする五員環含有化合物を製造する方法である。

請求項７に記載の発明は、請求項６に記載されたもので、前記水不溶性有機溶媒が、ジクロロメタン、ジクロロエタン及びクロロホルムから選ばれる前記ハロゲン含有有機溶媒、ベンゼン、トルエン、及びキシレンから選ばれる前記芳香族有機溶媒、ペンタン、ヘキサン、及びヘプタンである前記炭化水素有機溶媒、及び／又はジエチルエーテルである前記非環状エーテル有機溶媒とし、前記酸素原子非含有水溶性有機溶媒が、アセトニトリルである前記ニトリル置換炭化水素有機溶媒とすることを特徴とする。

請求項８に記載の発明は、請求項１〜７の何れかに記載されたもので、前記環化工程が、前記触媒と酸との共存下で、行われることを特徴とする五員環含有化合物を製造する方法である。

請求項９に記載の発明は、請求項８に記載されたもので、前記酸が、２５℃における水中でのｐＫａを、４〜１０とすることを特徴とする五員環含有化合物を製造する方法である。

請求項１０に記載の発明は、請求項８〜９の何れかに記載されたもので、前記酸が、炭素数１〜３の脂肪酸誘導体、芳香族カルボン酸誘導体、ヒドロキシ芳香族誘導体、パーフルオロアルキル基含有アルコールからなる群より選ばれる少なくとも何れかの遊離酸であることを特徴とする五員環含有化合物を製造する方法である。

請求項１１に記載の発明は、請求項１〜１０の何れかに記載されたもので、前記化学式（Ｉ）のＲ^１中の前記置換基が、炭素数１〜４で直鎖状、分岐鎖状のアルコキシ基、エステル基、ハロゲン原子からなる群より選ばれる少なくとも何れかであることを特徴とする五員環含有化合物を製造する方法である。

請求項１２に記載の発明は、請求項１〜１１の何れかに記載されたもので、前記触媒が、（Ｓ）−２−（ジフェニル（（トリメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン、又は（Ｒ）−２−（ジフェニル（（トリメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジンであることを特徴とする五員環含有化合物を製造する方法である。

請求項１３に記載の発明は、請求項２に記載されたもので、前記還元剤が、ＮａＢＨ_４、ＮａＢＨ_３ＣＮ、Ｂ_２Ｈ_６、ＢＨ_３・Ｍｅ_２Ｓ、ＬｉＡｌＨ_４、ＮａＢ（Ｏ_２ＣＣＨ_３）_３Ｈ、及びＬｉＢＨ（Ｃ_２Ｈ_５）_３からなる群より選ばれる少なくとも何れかであることを特徴とする五員環含有化合物を製造する方法である。

同じく前記の目的を達成するためになされた請求項１４の発明は、下記化学式（IV）

（式（IV）中、Ｒ^７は、置換基を有していてもよく、炭化水素環基、複素環基、炭化水素環含有アルキル基、複素環含有アルキル基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキルチオエーテル含有アルキル基、複素環基含有アルキルチオエーテル基、炭化水素環基含有アルキルエーテル基、及びアルキルオキシカルボニル基から選ばれる何れかであり、Ａ^２はアルデヒド基又はヒドロキシメチル基であり、立体配置の記号中、

はα−配置を示し、

はβ−配置を示す。）で表されることを特徴とする五員環含有化合物である。

請求項１５の発明は、請求項１４に記載されたもので、前記化学式（IV）中、前記Ｒ^７は、置換基を有していてもよく、シクロヘキシル基、フェニル基、ナフチル基、フリル基、フェネチル基、ベンジルオキシエチル基、及びアルキルオキシカルボニル基から選ばれる何れかであることを特徴とする五員環含有化合物である。

請求項１６の発明は、請求項１４〜１５の何れかに記載されたもので、前記化学式（IV）中、前記Ｒ^７は、下記化学式（Ｖ）

で表わされる何れかであることを特徴とする五員環含有化合物である。

本発明の五員環含有化合物を製造する方法によれば、ＰＧ類の五員環形成のための合成中間体となる立体特異的で不斉な五員環含有化合物を、非環状原料化合物から、一工程で一挙に環化させて、ジアステレオ選択性及びエナンチオ選択性に、簡便に製造することができる。しかもこの方法により得られた五員環含有化合物は、ジアステレオ選択性及びエナンチオ選択性に優れ立体特異的であって、収率が良い。

この方法は、立体選択的に、不斉な五員環含有化合物を、直接的に製造できるので、所望外の光学活性体を無駄にしてしまう非効率で面倒な光学分割を必要としない。さらに、０．１ミリモル〜数ミリモルレベルのラボスケールから、数ｋｇ〜トンレベルのプラントスケールまでの広範囲に渡って、歩留り良く所望の五員環含有化合物を不斉合成することができる。

本発明の五員環含有化合物は、立体特異的であって高い光学純度を示すものであるから、ＰＧ医薬製剤の薬効成分であるＰＧＥ_１類、ＰＧＥ_２類、ＰＧＦ_２α類のようなＰＧ類をはじめとする様々な五員環含有生理活性化合物を立体選択的に製造する際の合成中間体として、用いることができる。この五員環含有化合物は、そのα側鎖基やω側鎖基を増炭したり引き続き官能基修飾又は官能基変換したりして、所望のＰＧ類へ誘導することができる。

以下、本発明を実施するための形態について詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらの形態に限定されるものではない。

本発明の好ましい形態を、下記化学反応式（VI）及び（VII）を参照しながら、説明する。

本発明の五員環含有化合物を製造する方法は、１,４−ブタンジオン化合物（２）と、α,β−不飽和ニトロ化合物（３）とを、不斉なプロリン誘導体（１）の触媒量の存在下、さらに所望により触媒量の酸存在下、マイケル−ヘンリー（Ｍｉｃｈａｅｌ−Ｈｅｎｒｙ）反応により、縮合させ次いで環化させて、一挙に五員環を形成させて環化五員環含有化合物（７）へ誘導する環化工程を経て、五員環含有化合物を得るというものである。引き続き、この環化五員環含有化合物（７）を一旦単離してから又は単離することなく、還元剤で還元し、還元化五員環化合物（８）に誘導する還元工程を経て、別な五員環含有化合物（９）を得るものであってもよい。この環化五員環含有化合物（７）は、一旦単離してから又は単離することなくそのアルデヒド基をホーナー・ワーズワース・エモンズ反応やウィッティヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応で増炭させてもよい。これらは、適宜、ＰＧ類（１０）に誘導されてもよい。

化学反応式（VI）中、α,β−不飽和ニトロ化合物（３）のＲ^１は、置換基を有していてもよいもので、具体的には、
炭素数３〜１０であって飽和及び／又は不飽和で、脂肪族又は芳香族の炭化水素環基、例えばフェニル基、ナフチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、又はシクロデシル基；
５〜６員環の飽和及び／又は不飽和で、ヘテロアリール基や複素脂環基のような複素環基、例えばフリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピロリル基、トリアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チエニル基、ピリジル基、又はモルホニル基；
前記のような炭化水素環基を有する炭素数１〜４のアルキル基である炭化水素環含有アルキル基、例えばベンジル基やフェネチル基のようなアラルキル基、又はシクロアルキル置換アルキル基；
前記のような複素環基を有する炭素数１〜４のアルキル基である複素環含有アルキル基、例えばピリジルメチル基、ピリジルエチル基、又はチアゾリルメチル基；
炭素数１〜１０であって、直鎖状、分岐鎖状及び／又は環状のアルキル基、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、又はシクロデシル基；
炭素数２〜６で、直鎖状、分岐鎖状及び／又は環状のアルケニル基、例えばビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ブタジエニル基、ペンテニル基、ペンタジエニル基、ヘキセニル基、ヘキサジエニル基、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、又はシクロヘキセニル基；
炭素数２〜６で、直鎖状、分岐鎖状及び／又は環状のアルキニル基例えばエチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ブタジエニル基、ペンチニル基、ペンタジニル基、ヘキシニル基、又はヘキサジイニル基；
炭素数１〜４のアルキルチオエーテル基を有する炭素数１〜４のアルキル基であるアルキルチオエーテル含有アルキル基、例えばエチルチオメチル基（−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２ＣＨ_３）、プロピルチオエチル基（−（ＣＨ_２）_２−Ｓ−（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３）、又はブチルチオブチル基（−（ＣＨ_２）_４−Ｓ−（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３）；
前記のような複素環基を有する前記のようなアルキルチオエーテル基である複素環含有アルキルチオエーテル基、例えばピリジルチオエチル基（−（ＣＨ_２）_２−Ｓ−ピリジル基）、ピリジルエチルチオメチル基（−ＣＨ_２−Ｓ−（ＣＨ_２）_２−ピリジル基）、チアゾリルチオエチル基（−（ＣＨ_２）_２−Ｓ−チアゾリル基）、又はチアゾリルエチルチオメチル基（−ＣＨ_２−Ｓ−（ＣＨ_２）_２−チアゾリル基）；
前記のような炭化水素環基を有する炭素数１〜４のアルキルエーテル基である炭化水素環含有アルキルエーテル基、例えば、ベンジルオキシエチル基、フェネチルオキシエチル基又はベンジルオキシプロピル基；
又は炭素数１〜４のアルキルオキシを有するアルキルオキシカルボニル基、例えばターシャリーブトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、又はイソプロポキシカルボニル基が挙げられる。
Ｒ^１が有していてもよい置換基の位置は特に限定されない。

中でも、α,β−不飽和ニトロ化合物（３）のＲ^１は、前記化学式（Ｖ）に示すような、フェニル基、ブロモフェニル基、メトキシフェニル基、ナフチル基、フリル基、フェネチル基、ターシャリーブトキシカルボニル基、シクロヘキシル基、メトキシベンジルオキシエチル基であると、一層好ましく、特に好ましくは、フェニル基、ブロモフェニル基、メトキシフェニル基、ナフチル基である。

化学反応式（VI）中、１,４−ブタンジオン化合物（２）としてスクシンアルデヒドの例を示したが、置換基を有するスクシンアルデヒドであってもよい。スクシンアルデヒド（ＣＡＳ（ケミカル・アブストラクツ・サービス）レジストリー番号：６３８−３７−９）は、市販のものを用いてもよく、公知な方法、例えば、米国特許第２９２００８１号明細書等に記載の方法に従い製造して用い、必要に応じ用時調製して用いてもよい。

本発明の前記化学式（IV）で示される五員環含有化合物は、本発明の前記五員環含有化合物を製造する方法により得られるものであってもよく、別な方法で得られるものであってもよい。この化学式（IV）で示される五員環含有化合物は、ＰＧＥ類やＰＧＦ類のようなＰＧ類をはじめとする各種生理活性物質の立体特異的なシクロヘキサン環を有するので、これら生理活性物質の中間体となる。

前記化学式（IV）中のＲ^７は、前記化学式（II）中のＲ^１に対応するものであり、具体的には、前記の通り、置換基を有していてもよく、炭化水素環基、複素環基、炭化水素環含有アルキル基、複素環含有アルキル基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキルチオエーテル含有アルキル基、複素環基含有アルキルチオエーテル基、炭化水素環基含有アルキルエーテル基、及びアルキルオキシカルボニル基から選ばれ、前記Ｒ^１で例示されたものである。中でも、Ｒ^７は、シクロヘキシル基、フェニル基、ナフチル基、フリル基、フェネチル基、ベンジルオキシエチル基、及びアルキルオキシカルボニル基から選ばれる何れかであることが好ましい。

化学反応式（VI）中、プロリン誘導体（１）は、触媒として作用するもので、基質であるα,β−不飽和ニトロ化合物（３）に対して、好ましくは１〜５０ｍｏｌ％、より好ましくは１０ｍｏｌ％用いられる。化学反応式（VI）中、プロリン誘導体（１）の例として、（Ｓ）−ジフェニルプロリノールトリメチルシリルエーテルの例を示したが、光学活性プロリン誘導体であって前記化学式（１）で表わされるものであれば、特に限定されない。好ましくは、実施例に示すように一方のエナンチオマーのみからなるものである。

前記化学式（III）中、Ｒ^２はカルボキシル基、テトラゾール基、又は−Ｃ(Ｒ^４)(Ｒ^５)ＯＲ^６基[但し、Ｒ^４及びＲ^５は、夫々独立に置換基を有していてもよく、フェニル基やナフチル基のような炭化水素芳香環基、ピリジル基、イミダゾリル基、チアゾリル基のような複素芳香環基、又は炭素数１〜４であって直鎖状、分岐鎖状及び／又は環状のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、又はターシャリーブチル基であり、Ｒ^６は水素原子、トリメトキシシリル基、トリエチルシリル基、ターシャリーブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基やターシャリーブチルジフェニルシリル基のようなシリル基、又は炭素数１〜４であって直鎖状、分岐鎖状及び／又は環状のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、又はターシャリーブチル基である]、Ｒ^３はアルキル基、アセチル基、シリル基のような保護基を示し、ｎは０〜１の数、好ましくは０又は１の整数を示している。

この不斉触媒であるプロリン誘導体（１）は、光学活性なプロリン又はその誘導体（３−ヒドロキシプロリン、４−ヒドロキシプロリン等）を出発原料として製造することができるもので、例えば、エイチ．ゴトウ(H. Gotoh)ら，アンゲヴァンテケミーインターナショナルエディション（Angewandte
Chemie International Edition），2006年，第45巻，p.6853-6856、及び、エイチ．ゴトウ(H. Gotoh)ら，オーガニックレターズ（Organic Letters），2007年，第9巻，p.2859-2862等に準拠して製造することができる。

Ｒ^１，Ｒ^４，Ｒ^５及びＲ^７が有する置換基としては、マイケル−ヘンリー反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、炭素数１〜４で直鎖状、分岐鎖状及び／又は環状のアルキル基、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ターシャリーブチル基、シクロプロピル基又はシクロブチル基；炭素数１〜４で直鎖状、分岐鎖状のアルコキシ基、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、又はターシャリーブトキシ基；カルボキシル基；ベンジル基、又はフェネチル基のようなアラルキル基；メチルエステル基、エチルエステル基、プロピルエステル基、イソプロピルエステル基、ブチルエステル基、イソブチルエステル基、又はターシャリーブチルエステル基のようなエステル基；水酸基；ニトロ基；シアノ基；及び／又はフッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子のようなハロゲン原子が挙げられる。

また、本明細書中、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように、五員環に結合されておりそこから延びる官能基結合軸を示す記号の内、

は、紙面の向こう側（すなわちα−配置）に結合している立体配置を示し、

は、紙面の手前側（すなわちβ−配置）に結合している立体配置を示し、

は、α−配置、β−配置又はそれらの任意の割合で混合している立体配置であることを示す。ただし、本発明において、表記したそれぞれの特定の立体配置を有する化合物は、実質的に純粋で単一なものに限定されず、その立体配置を優位に含むものであればよい。

触媒として、不斉触媒であるプロリン誘導体（１）を例に説明したが、触媒は、単環又は縮合環のピロリジン環を有しそれの環上でのその窒素のα位炭素が光学活性である化合物であってもよい。そのα位炭素に、メチレン基やメチン基が結合していることが好ましい。より具体的には、前記のプロリン誘導体（１）以外に、下記化学式で示される光学活性化合物、及びそれらの光学異性体が挙げられる。なお、式中、Ｍｅはメチル、Ｅｔはエチル、Ｐｒはプロピル、Ｂｕはブチル、Ｐｈはフェニル、Ｔｆはトリフルオロメチルスルホニルを示している。

中でも、光学活性原料が入手し易く所望のキラル化合物に官能基変換し易いプロリン誘導体が好ましい。

環化工程は、ハロゲン含有有機溶媒、芳香族有機溶媒、炭化水素有機溶媒から選ばれる水不溶性有機溶媒、及び／又はニトリル置換炭化水素有機溶媒である酸素原子非含有水溶性有機溶媒中で、行われることが好ましい。水不溶性有機溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタンやクロロホルムで例示されるハロゲン系炭化水素のようなハロゲン含有有機溶媒、ベンゼン、トルエン、ｏ-，ｍ-又はｐ-キシレンのような芳香族有機溶媒、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンのような炭化水素有機溶媒、及びジエチルエーテルのような非環状エーテル有機溶媒等が挙げられる。酸素原子非含有水溶性有機溶媒は、アセトニトリルのような酸素原子非含有で非エーテル系・非アルコール系の水溶性有機溶媒が挙げられる。

環化工程が、これらの低極性である水不溶性有機溶媒や酸素原子非含有水溶性有機溶媒中で行われると、五員環を新たに形成するのに立体障害が大きくてマイケル−ヘンリー反応の反応活性部位同士が接近し難いにも関わらず、最大で、７０数％もの高収率且つ９５％ｅｅもの高い光学収率で、ジアステレオ選択的に、五員環上で隣接し合うＲ^１とアルデヒド基とがシス体のみである五員環含有化合物を、得ることができる。このように、Ｒ^１とアルデヒド基とがシス体のみである五員環含有化合物が得られるのは、ヘンリー反応の際にそのシス配置となるような遷移状態を経由して環化し、環化の後においてもアルデヒド基の異性化が起こらないためであると推察される。とりわけアセトニトリルのような酸素原子非含有水溶性有機溶媒であると環化の後にアルデヒド基が一層安定化するので、アルデヒド基をヒドロキシメチル基に還元したり引き続き保護したりする安定化を図らなくて済む。

一方、このような環化工程が、アセトニトリル以外であって高極性である水溶性有機溶媒中、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）やメタノールや１,４−ジオキサンのように水と任意に混合可能な有機溶媒中で、たとえ長時間行われても、全く環化反応が進行しなかったり、複雑な副生成物を生じたり、又は高々数％のごく低収率でしか五員環含有化合物を与えなかったりして、全く実用的でない。

このような溶媒の性質の違いにより収率が大きく異なるのは、低極性である水不溶性有機溶媒や高極性であるが酸素原子非含有の水溶性有機溶媒が、環化工程でのマイケル−ヘンリー反応の遷移状態を安定化させ反応活性部位同士の結合形成を促進しているからであると推察される。

また、この環化工程が、プロリン誘導体（１）と酸との触媒量の共存下で、行われると、一層好ましい。この酸は、２５℃における水中での酸解離定数（ｐＫａ）を、２．５〜１１とする遊離酸であることが好ましく、４〜１０とする遊離酸であるとなお一層好ましい。

このような酸は、炭素数１〜４の脂肪酸誘導体、例えば酢酸、ｎ−プロピオン酸、酪酸で例示される脂肪族モノカルボン酸誘導体、トリフルオロ酢酸、クロロ酢酸で例示されるハロ脂肪族モノカルボン酸誘導体、オキサリル酸、ｄ,ｌ−酒石酸、クエン酸、コハク酸、マロン酸、シス−マレイン酸で例示される脂肪族ポリカルボン酸誘導体；芳香族カルボン酸誘導体、例えば安息香酸、３−ヒドロキシ安息香酸、３−メチル安息香酸で例示される安息香酸誘導体、ニコチン酸で例示される複素芳香族カルボン酸誘導体；
ヒドロキシ芳香族誘導体、例えばフェノール、２,４−ジニトロフェノール、２−クロロ−４−ニトロフェノール、２,４,６−トリクロロフェノール、２,６−ジクロロフェノール、２,６−ジフルオロフェノール、２,６−ジメチル−４−ニトロフェノール、４−ニトロフェノール、２−ヒドロキシベンゾニトリル、２−ニトロフェノール、２,３−ジクロロフェノール、４−シアノフェノール、２,４−ジクロロフェノール、２−ヒドロキシ−ベンズアミド、３,５−ジクロロフェノール、３−ニトロフェノール、３,４−ジクロロフェノール、２−クロロフェノール、３−シアノフェノール、４−クロロフェノール、３−メトキシフェノール、３−メチルフェノール、３,５−ジメチルフェノール、４−メチルフェノールで例示されるフェノール誘導体、１−ヒドロキシナフタレン、２−ヒドロキシナフタレンで例示されるヒドロキシナフタレン誘導体；
パーフルオロアルキル基含有アルコール、例えば１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロ−２−プロパノールが挙げられる。

これらの酸は、単独で用いられてもよく複数組み合わせて用いられてもよい。

これらの酸の中でも、特に好ましいのは、２５℃の水中において、ｐＫａが６〜８である酸である。このようなｐＫａが６〜８である酸として、例えば、２,４,６−トリクロロフェノール、シス−マレイン酸、２,６−ジクロロフェノール、２,６−ジフルオロフェノール、２,６−ジメチル−４−ニトロフェノール、４−ニトロフェノール、２−ヒドロキシベンゾニトリル、２−ニトロフェノール、２,３−ジクロロフェノール、４−シアノフェノール、２,４−ジクロロフェノール、２−ヒドロキシ−ベンズアミド等が挙げられる。

また、この環化工程が、プロリン誘導体（１）と酸との触媒量の共存下で、行われると、酸を共存していない場合に比べ、反応速度を向上させて、１／３〜１／２４もの短時間で、環化工程を完結させることができ、また環化の収率を向上させることができる。

プロリン誘導体（１）と酸とは、１：１〜１：２のモル比で、共存させることが好ましい。

この環化工程において、１,４−ブタンジオン化合物（２）とα,β−不飽和ニトロ化合物（３）とが、不斉なプロリン誘導体（１）を触媒とし、マイケル−ヘンリー反応により、環化五員環含有化合物（７）へ誘導される反応メカニズムは、下記化学反応式（VIII）を参照すると、以下の通りであると推察される。

プロリン誘導体（１）に１,４−ブタンジオン化合物（２）が作用し脱水してエナミン（４）が形成され、それにα,β−不飽和ニトロ化合物（３）が作用してマイケル反応が起こり、ジアステレオ選択的及びエナンチオ選択的にシス配置に縮合して両性イオン（５）が形成される。この環化工程が、低極性である水不溶性有機溶媒や高極性である酸素原子非含有水溶性有機溶媒中で行われると、反応活性部位同士の結合形成を促進しつつ、マイケル−ヘンリー反応の遷移状態である両性イオン（５）を安定化させ、立体的に有利となるので環化したときにＲ^１基とプロリン誘導体由来の基とがシス配置になり得る立体配座を取る。この両性イオン（５）の求核性のニトロカルバニオンが求電子性のアルデヒド基に求核反応し分子内ヘンリー反応を起こして環化し、Ｒ^１基とプロリン誘導体由来の基とがシス配置となった環化五員環含有化合物前駆体（６）となる。この前駆体（６）に水が付加し、環化五員環含有化合物（７）が生成され、プロリン誘導体（１）が副生される。このとき、環化五員環含有化合物（７）は、それの環上のニトロ基と新たに生じた隣接する水酸基とがシス／トランスとなったジアステレオマー混合物として得られる。また、酸との共存下で、上記工程を行った場合、α,β−不飽和ニトロ化合物（３）がより活性化され、マイケル反応が促進されることにより、さらなる収率、立体選択性の向上及び反応時間の短縮等の効果を得ることができる。

この環化五員環含有化合物（７）は、アルデヒド基を有し然程安定でなく、長期保存し難い。そこで引き続き、この環化五員環含有化合物（７）を、一旦単離してから又は単離することなく、還元剤で還元され、還元化五員環化合物（８）に誘導されてから、一時的に保存してもよい。

この環化五員環含有化合物（７）を還元して、還元化五員環化合物（８）に誘導するのに用いられる還元剤は、そのアルデヒド基を、立体配置が反転することなくヒドロキシメチル基にまで還元できるものであれば、特に限定されないが、ＮａＢＨ_４、ＮａＢＨ_３ＣＮ、Ｂ_２Ｈ_６、ＢＨ_３・(ＣＨ_３)_２Ｓ、ＬｉＡｌＨ_４、ＮａＢ（Ｏ_２ＣＣＨ_３）_３Ｈ、ＬｉＢＨ（Ｃ_２Ｈ_５）_３が特に好ましい。

なお、必要に応じ、還元化五員環化合物（８）の環上の水酸基を脱水し一層安定なニトロシクロペンテン化合物へと誘導し、及び／又は還元化五員環化合物（８）の非環上の水酸基をアシル基やアルキル基やアラルキル基で保護しエステル化合物やエーテル化合物へと誘導してもよい。例えば、ピリジン存在下、無水酢酸（Ａｃ_２Ｏ）で処理すると、アセチル化され、同時に脱水してアセチルエステルとなったニトロシクロペンテン化合物（９）が、得られる。このとき、還元化五員環化合物（８）の環上のニトロ基と隣接する水酸基とがシス／トランスとなった４種のジアステレオマー混合物から、単一のニトロシクロペンテン化合物（９）が、得られる。

これらの環化五員環含有化合物（７）やニトロシクロペンテン化合物（９）は、前記化学反応式(VII)に概略を示すように、ホーナー・ワーズワース・エモンズ（Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ）反応のような増炭反応、新たに形成されたカルボニル基の還元、アセチル化、脱水などの官能基変換反応を経て、さらに適宜反応させることにより、所望の生理活性を有するＰＧ類、例えば、ＰＧＥ類及びＰＧＦ類へ誘導することができる。例えば、ＰＧＥ類（１０−ａ）、dehydroxy-ＰＧＥ類（１０−ｂ）及びＰＧＦα類（１０−ｃ）は、以下の反応工程式（IX）で示される方法によって、誘導することができる。この環化五員環含有化合物（７）を、一旦単離してから又は単離することなく、この環化五員環含有化合物（７）は、ワンポットでそのアルデヒド基をホーナー・ワーズワース・エモンズ反応やウィッティヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応で増炭させω側鎖基を形成し適宜官能基変換してから、α側鎖基を形成して、五員環の官能基を変換してもよい。これらの官能基変換の手順を入れ替えてもよい。

さらに具体的には、反応工程式（IX）において、化学式（９−ii）

（式（９−ii）中、Ｒ^１−ａは、水酸基、カルボキシル基、又はエステル基等を置換基として有するアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基等のプロスタグランジンのα鎖に相当する官能基、及び、該α鎖に相当する官能基に簡易に構造変換することのできる誘導性官能基を示す。）で表わされる化合物は、化学式（９−i）

（式中、Ｒ^１−ａは、前記と同じ意味を示す。）で表わされる化合物を異性化反応に付し、さらに必要に応じてＲ^１−ａ中の保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。

異性化反応は、公知であり、例えば、有機溶媒（アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール等）、又は水との混合溶媒中、有機塩基（ジメチルアミン、トリエチルアミン、１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ））、又は無機塩基（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）存在下、０〜１００℃の温度で行われる。

保護基の脱保護反応は以下の方法によって行うことができる。

水酸基、又はカルボキシル基の保護基の脱保護反応は、よく知られており、例えば、
（１）アルカリ加水分解、
（２）酸性条件下における脱保護反応、
（３）加水素分解による脱保護反応、
（４）シリル基の脱保護反応等が挙げられる。

これらの脱保護反応の方法を具体的に説明すると、
（１）アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、又はこれらの混合溶媒等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）、又は炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）若しくはその水溶液若しくはこれらの混合物を用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
（２）酸条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒（塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、アニソール、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等）中、又は有機溶媒の非存在下若しくはその水溶液中、有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等）、又は無機酸（塩酸、硫酸等）若しくはこれらの混合物（臭化水素／酢酸等）中、０〜１００℃の温度で行なわれる。
（３）加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒（エーテル系（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（アセトニトリル等）、アミド系（ジメチルホルムアミド等）、水、エステル系（酢酸エチル等）、酢酸、又はそれらの２以上の混合溶媒等）中、触媒（パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧又は加圧下の水素雰囲気下又はギ酸アンモニウム存在下、０〜２００℃の温度で行なわれる。
（４）シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒（テトラヒドロフラン、アセトニトリル等）中、テトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。

水酸基の保護基としては、例えば、メトキシメチル基、２−テトラヒドロピラニル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、アセチル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、ピバロイル基等が挙げられる。

カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基等が挙げられる。

水酸基、又はカルボキシル基の保護基としては、上記した以外にも簡易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、T. W. Greene， Protective Groups in Organic Synthesis 3rd edition， Wiley，New York， (1999) に記載されたものが用いられる。

当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使い分けることにより、目的とするＰＧ類合成中間体（１０）等の化合物を簡易に製造することができる。

反応工程式（IX）において、化学式（９−iii）

（式中、Ｒ^１−ａの記号は前記と同じ意味を示す。）で表わされる化合物は、化学式（９−ii）で表わされる化合物をオキソ基導入反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。

オキソ基導入反応は公知であり、例えば、有機溶媒（アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、イソプロパノール等）、又は水との混合溶媒中、有機塩基（ジメチルアミン、トリエチルアミン、１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ））、又は無機塩基（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）存在下、０〜１００℃の温度で行われるか、又は、有機溶媒（アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール等）又は水との混合溶媒中、有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等）、又は無機酸（塩酸、硫酸等）若しくはこれらの混合物（臭化水素／酢酸等）中、０〜１００℃の温度で行われる。また、必要に応じて、金属（亜鉛等）を加えてもよい。

保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行うことができる。

反応工程式（IX）において、ＰＧＥ類合成中間体

（式中、Ｒ^１−ａは、前記と同じ意味を示す。）として表わされる化合物は、化学式（９−iii）で表わされる化合物を水酸基導入反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。

水酸基導入反応は公知であり、例えば、有機溶媒（ベンゼン、トルエン等）又は水との混合溶媒中、酸化剤（次亜塩素酸ナトリウム、メタクロロ過安息香酸、オキソン（登録商標）、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド、過酸化水素等）を加え、０〜４０℃の温度でエポキシ化反応を行い、得られたエポキシ体を、有機溶媒（アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン、メタノール、エタノール等）又は水との混合溶媒中、テトラブチルスズヒドリド、金属（亜鉛等）及び塩（亜ジチオン酸ナトリウム、塩化アンモニウム等）存在下、０〜１００℃の温度で開環反応を行なうことで水酸基を導入することができる。

さらに、前記したＰＧＥ類合成中間体に対して、公知な反応に付すことにより、ＰＧＥ類（１０−ａ）を製造することができる。

反応工程式（IX）において、ＰＧＦα類合成中間体

（式中、Ｒ^１−ａは、前記と同じ意味を示す。）として表わされる化合物は、ＰＧＥ類合成中間体として表わされる化合物を還元反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。

還元反応は公知であり、例えば、有機溶媒（メタノール，エタノール，テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン等）中、還元剤（水素化ホウ素ナトリウム，Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（商標）のようなＬｉＢＨ（ｓｅｃ−Ｃ_４Ｈ_９）_３、ＮａＢＨ_３ＣＮ、Ｂ_２Ｈ_６、ＢＨ_３・(ＣＨ_３)_２Ｓ、ＬｉＡｌＨ_４、ＮａＢ（Ｏ_２ＣＣＨ_３）_３Ｈ、ＬｉＢＨ（Ｃ_２Ｈ_５）_３等）を加え、０〜４０℃の温度で行なうことができる。

さらに、前記したＰＧＦα類合成中間体に対して、公知な反応に付すことにより、ＰＧＦα類（１０−ｃ）を製造することができる。

反応工程式（IX）において、dehydroxy-ＰＧＥ類合成中間体

（式中、Ｒ^１−ａは、前記と同じ意味を示す。）として表わされる化合物は、化学式（９−i）で表わされる化合物をオキソ基導入反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。

オキソ基導入反応は前記と同様の方法により行うことができる。

さらに、前記したdehydroxy-ＰＧＥ類合成中間体に対して、公知な反応に付すことにより、dehydroxy-ＰＧＥ類（１０−ｃ）を製造することができる。

また、ニトロシクロペンテン化合物（９）として示される化合物のうち、Ｒ^１が（ＣＨ_２）_６ＣＯＯＣ_２Ｈ_５で表わされるニトロシクロペンテン化合物、すなわち、化合物（９−i−ａ）は、以下に示される反応工程式（Ｘ）に従って、ＰＧＥ₁へ誘導することができる。

（式（Ｘ）中、Ｐｒ^Ａ及びＰｒ^Ｂは、其々同一又は異なり、前記した水酸基の保護基を示す。）

上記反応工程式（Ｘ）で示される各反応は、前記した反応工程式（IX）に記載された方法及びそれらに準ずる方法に従って製造することができる。

本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下又は減圧下における蒸留、シリカゲル又はケイ酸マグネシウムを担体として用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、若しくはカラムクロマトグラフィー、又は洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよく、いくつかの反応終了後に行なってもよい。

なお、プロリン誘導体（１）として、鏡像の光学活性体を用いると、他方のエナンチオマーが得られる。プロリン誘導体（１）を例に説明したが、それ以外でも、ピロリジン環を有しそれの環上でのその窒素のα位炭素が光学活性である前記化合物からなる触媒として、鏡像の光学活性体を用いると、エナンチオマーがエナンチオ選択的に得られる。

以下、本発明を適用する五員環含有化合物を製造する方法の実施例と、本発明を適用外の方法の比較例とを、実例に沿って説明する。

（実施例１−１環化工程及び還元工程）
アルゴン雰囲気下、α,β−不飽和ニトロ化合物としてニトロスチレンである（Ｅ）−（２−ニトロビニル）ベンゼン（３ａ）（４０．３ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）と、１,４−ブタンジオン化合物としてスクシンアルデヒド（２ａ）（５３．４ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）と、酸としてｐ−ニトロフェノール（５．７ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）とを、水不溶性有機溶媒であるＣＨ_２Ｃｌ_２（０．４１ｍＬ）に溶解した溶液に、プロリン誘導体として（Ｓ）−２−（ジフェニル（（トリメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン（１ａ）（１３．３ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）を室温（２３℃）で加えた。この反応溶液中のニトロベンゼンの基質濃度は、１Ｍであった。この反応溶液を、同温度で３時間撹拌した。主生成物はジアステレオマー混合物として、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりＲｆ値＝０．４２，０．３２，０．２３（展開溶媒酢酸エチル：ヘキサン＝１：３に、反応生成物（７ａ）のスポットが現れた。ＴＬＣでニトロスチレンのスポットの消失を確認後、反応溶液を０℃に冷却し、メタノール（０．８２ｍＬ）及びＮａＢＨ_４（４６．５ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で２０分間撹拌後、１Ｎ塩酸を加えて反応を停止し、有機物をクロロホルムで５回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを加え乾燥した。溶媒等の低沸点有機化合物を減圧下留去した後、得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒酢酸エチル：ヘキサン＝１：３→２：１）で精製し、目的の還元化五員環化合物であるジオール体として（３Ｓ,４Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−２−ニトロ−３−フェニルシクロペンタノール（８ａ）（６９．１ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を、水酸基とニトロ基との立体配置の異なる４種のジアステレオマー混合物（０．３７：１．００：０．９８：０．４６）として、収率７１％で得た。この結果を、下記表１に示す。

この生成物について、^１Ｈ核磁気共鳴スペクトル法（^１ＨＮＭＲ）と、ＴＬＣとによる理化学分析を行った結果を以下に示す。この理化学分析結果は、４種のジアステレオマー混合物である８ａの化学構造を支持する。
¹H NMR(CDCl₃) δ 2.03-2.10 (1.1H, m), 2.23 (1.9H, dd, J = 8.0, 16.0 Hz), 2.40-2.48 (0.5H, m), 2.48-2.60 (0.5H, m), 3.48-3.56 (1H, m), 3.59-3.71 (1H, m), 3.37-3.48 (0.5H, m), 3.94-4.02 (0.5H, m), 4.62-4.70 (0.15H, m), 4.76 (0.36H, dd, J = 5.6, 11.2 Hz), 4.85 (0.36H, dd, J = 5.6, 9.6 Hz), 4.93 (0.13H, dd, J = 4.4, 10.8 Hz), 7.21-7.40 (5H, m)
TLC :Rf = 0.25(36%), 0.31(36%), 0.44(15%), 0.55(13%) (展開溶媒酢酸エチル:ヘキサン=2:1) （ジアステレオマーの混合比は、¹H NMRの積分比により算定）

（実施例１−２脱水工程）
アルゴン雰囲気下、環化工程及び還元工程で得たジオール体である（３Ｓ,４Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−２−ニトロ−３−フェニルシクロペンタノール（８ａ）（６９．１ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）のジアステレオマー混合物（６９．１ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）のピリジン（０．５８ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、無水酢酸（Ａｃ_２Ｏ、８２．２μＬ，０．８７ｍｍｏｌ）を加え、同温度で６時間撹拌した。さらに室温で１２時間撹拌した。リン酸緩衝溶液を加えて反応を停止し、有機物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを加え乾燥した。溶媒等の低沸点有機化合物を減圧下留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０）で精製し、目的のニトロシクロペンテン化合物である脱水体として（（１Ｒ,２Ｓ）−３−ニトロ−２−フェニルシクロペント−３−エン−１−イル）メチルアセテート（９ａ）（５６．８ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を収率７５％で得た。これの光学収率を、キラルカラムによる高速液体クロマトグラフィーによりエナンチオマー過剰率として求めたところ、９５％ｅｅであった。この結果を、下記表２に示す。

この生成物について、^１ＨＮＭＲ、^１３ＣＮＭＲ、赤外吸収スペクトル（ＩＲ）、エレクトロスプレーイオン化法による高分解能質量分析（ＨＲＭＳ（ＥＳＩ））、旋光度測定、キラルカラムによる光学純度測定、ＴＬＣによるＲｆ値測定との各理化学分析を行った結果を以下に示す。この理化学分析結果は、単一異性体である９ａの化学構造を支持する。
¹H NMR (CDCl₃) δ 2.06(3H, s), 2.44 (1H, bdt, J = 4.4, 19.2 Hz ), 2.67-2.78 (1H, m), 2.92 (1H, ddt, J = 2.8, 8.8, 19.2 Hz, 4.11 (1H, dd, J = 6.8, 11.2 Hz), 4.17-4.20 (1H, m), 4.18 (1H, dd, J = 6.8, 11.2 Hz), 7.05 (2H, dd, J = 2.4, 9.2 Hz), 7.11-7.21 (3H, m), 7.28-740 (2H, m);
¹³C NMR (CDCl₃) δ 20.8, 32.5, 46,4, 51.4, 65.8, 126.8 (2C), 127.4, 129.0 (2C), 137.7, 140.7, 153.7, 170.9;
IR (neat) ν 1740, 1510, 1362, 1236, 1036, 755.9, 701.0 cm^-1;
HRMS (ESI): [M+Na]⁺calculated for C₁₃H₁₅NO₅Na: 284.0899, found: 284.0886;
[α]_D ¹³+116 (c 0.49, CHCl₃);
光学収率：95% ee （光学収率は、Chiralpak IBカラム（株式会社ダイセル製）を用いた高速液体カラムクロマトグラフ法により、溶出溶媒（ヘキサン:イソプロパノール＝80:1）で溶出速度1.0 mL/minとしたとき、主エナンチオマーがt_R = 18.1 min、副エナンチオマーがt_R = 19.4 minであった。）;
TLC :Rf = 0.35 (展開溶媒酢酸エチル:ヘキサン＝1:3)

（実施例２−１〜実施例２−２）
実施例１−１の環化工程中、反応条件を、水不溶性有機溶媒としてｎ−ヘキサンに代えたこと、及び下記表１の通りに代えたこと以外、実施例１−１と同様にして、環化工程及び還元工程を行い、目的の還元化五員環化合物であるジオール体として、水酸基とニトロ基との立体配置の異なる４種の（３Ｓ,４Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−２−ニトロ−３−フェニルシクロペンタノール（８ａ）のジアステレオマー混合物を得た。そのジアステレオ比は、実施例１−１と同様にして測定したところ、TLC :Rf = 0.25(15%), 0.31(34%), 0.44(35%), 0.55(16%) (展開溶媒酢酸エチル:ヘキサン=2:1) （ジアステレオマーの混合比は、¹H NMRの積分比により算定）であった。それらの結果を、まとめて表１に示す。また、実施例１−２と同様にして脱水工程を行い、目的のニトロシクロペンテン化合物である脱水体として（（１Ｒ,２Ｓ）−３−ニトロ−２−フェニルシクロペント−３−エン−１−イル）メチルアセテート（９ａ）を、収率７５％、光学収率９４％ｅｅで得た。その結果を、まとめて表２に示す。なお理化学分析結果は同様であった。

表１から明らかな通り、本発明を適用する実施例のように、環化工程が、ジクロロメタン(ＣＨ_２Ｃｌ_２)やヘキサンのような水不溶性有機溶媒中で行われると、短時間で反応が進行し、しかも環化工程と還元工程との全収率が４７〜７１％と、極めて高い。また、表２から明らかな通り、脱水工程の収率が７５％と極めて高く、しかも単一なジアステレオマー生成物が９４〜９５％ｅｅの高い光学収率で得られていることから、環化工程におけるジアステレオ選択性及びエナンチオ選択性に優れ立体選択的であることが、示された。

（実施例３〜４）
実施例１−１中、環化工程で、酸としてｐ−ニトロフェノールを用いなかったことと、水不溶性有機溶媒及び反応時間を表３に記載の条件に代えたこと以外は、実施例１−１の(環化工程及び還元工程)と同様にして、目的の還元化五員環化合物であるジオール体として、水酸基とニトロ基との立体配置の異なる４種の（３Ｓ,４Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−２−ニトロ−３−フェニルシクロペンタノール（８ａ）のジアステレオマー混合物を、同様に得た。その結果を、まとめて表３に示す。なお理化学分析結果は同様であった。

（比較例１〜３）
実施例１−１中、環化工程で、酸としてｐ−ニトロフェノールを用いなかったこと、水不溶性有機溶媒に代えてＴＨＦやジオキサンのような水溶性環状エーテルやメタノールのような水溶性アルコールである酸素原子含有の各種水溶性溶媒を用いたこと、及び反応時間を表３に記載の条件に代えたこと以外は、実施例１−１の(環化工程及び還元工程)と同様にして、反応を行った。その結果を、まとめて表３に示す。

表３から明らかな通り、酸を用いなくとも、ジクロロメタンのような水不溶性有機溶媒中で行われると、比較的短時間で反応が進行し、しかも環化工程と還元工程との全収率が５２〜６２％と、極めて高い。但し、酸を用いるよりも若干反応速度が遅い傾向がある。これを実施例１−２のように脱水工程により、同様に、目的のニトロシクロペンテン化合物である脱水体として（（１Ｒ,２Ｓ）−３−ニトロ−２−フェニルシクロペント−３−エン−１−イル）メチルアセテート（９ａ）が得られた。

一方、酸を用いず、ＴＨＦやメタノールやジオキサンのような水溶性有機溶媒中で行われると、長時間かけても反応が全く進行しないか、たとえ進行しても複雑な副生成物を生じ高々数％のごく低収率でしか五員環含有化合物を与えない。

（実施例５〜１２）
実施例１−１の反応条件を、表４に記載の反応条件に代えたこと以外は、実施例１−１と同様にして、反応を行った。その結果を、まとめて表４に示す。

表４から明らかな通り、ジクロロメタンやトルエンのような水不溶性有機溶媒中で行われると、比較的短時間で反応が進行し、しかも環化工程と還元工程との全収率が、極めて高い。これを実施例１−２のように脱水工程により、同様に、目的のニトロシクロペンテン化合物である脱水体として（（１Ｒ,２Ｓ）−３−ニトロ−２−フェニルシクロペント−３−エン−１−イル）メチルアセテート（９ａ）が得られた。なお、実施例５の場合、脱水工程後での光学収率が、９１％ｅｅであり、実施例１１の場合、脱水工程後での光学収率が、９５％ｅｅであり、他も略同様であった。

（実施例１３−１〜実施例２１−１）
実施例１−１の反応条件を、表５に記載の反応条件に代えたこと以外は、実施例１−１の(環化工程及び還元工程)と同様にして、目的の還元化五員環化合物として、水酸基とニトロ基との立体配置の異なる４種のジオール体の生成物（８ａ〜８ｉ）の夫々のジアステレオマー混合物を得た。その結果を、まとめて表５に示す。また、得られたジアステレオマー混合物について、^１ＨＮＭＲと、ＴＬＣとによる理化学分析を行った結果を以下に示す。この理化学分析結果は、（８ａ）については、前記の理化学分析結果と同一であり、（８ｂ〜８ｉ）については、４種のジアステレオマー混合物である８ｂ〜８ｉの化学構造を支持する。

ジオール体の生成物（８ｂ）の４種のジアステレオマー混合物の理化学分析結果
¹H NMR (CDCl₃) δ 1.98-2.14 (1.6H, m), 2.24 (1.4H, dt, J = 8.0, 14.0 Hz), 2.34-2.62 (1H, m), 3.42-3.59 (0.4H, m), 3.59-3.77 (1.6H, m), 3.21-3.39 (0.65H, m), 3.94-4.02 (0.35H, m), 4.46-4.53 (0.08H, m), 4.76 (0.1H, t, J = 7.2 Hz), 4.63-4.78 (0.36H, m), 4.78-4.95 (0.46H, m), 6.88 (0.3H, d, J = 9.2 Hz ), 7.09 (0.3H, d, J = 9.2 Hz), 7.14 (0.7H, dd, J = 3.0, 8.4 Hz), 7.46 (0.7H, dd, J = 3.0, 8.4 Hz);
TLC :Rf = 0.22(46%), 0,28(36%), 0.39(10%), 0,50(8%) (展開溶媒酢酸エチル:ヘキサン=2:1) （ジアステレオマーの混合比は、¹H NMRの積分比により算定）

ジオール体の生成物（８ｃ）の４種のジアステレオマー混合物の理化学分析結果
¹H NMR (CDCl₃) δ 1.33-1.53 (1.1H, m), 1.53-1.79 (1.9H, m), 2.08-2.29 (0.61H, m), 2.30-2.57 (0.39H, m), 3.35-3.73 (3H, m), 3.78 (3H, s), 4.68 (0.48H, dd, J = 10.2, 12.4 Hz), 4.72-4.81 (0.1H, m), 4.86 (0.42H, dd, J = 5.2, 12.4 Hz), 6.85 (1.6H, dd, J = 2.8, 9.6 Hz), 7.11 (1.6H, dd, J = 2.8, 9.6 Hz), 7.19 (0.4H, d, J = 5.6 Hz), 7.40 (0.4H, d, J = 5.6 Hz);
TLC :Rf = 0.21(48%), 0.27(42%), 0.35(5%), 0.48(5%) (展開溶媒酢酸エチル:ヘキサン=2:1) （ジアステレオマーの混合比は、¹H NMRの積分比により算定）

ジオール体の生成物（８ｄ）の４種のジアステレオマー混合物の理化学分析結果
¹H NMR (CDCl₃) δ 1.96 (0.85H, dd, J = 1.6, 11.2 Hz), 2.09 (1.15H, ddd, J = 5.6, 9.2, 14.4 Hz), 2.27 (1H, dd, J = 8.0, 16.0 Hz), 2.44-2.57 (0.55H, m), 2.58-2.71 (0.45H, m), 3.61-3.76 (2H, m), 3.53 (0.56H, dd, J = 5.6, 10.8 Hz), 4.16 (0.44H, dd, J = 7.6, 10.8 Hz), 4.70 (0.25H, t, J = 4.4 Hz), 4.79 (0.29H, dt, J = 5.6, 8.0 Hz), 4.97 (0.23H, dd, J = 5.6, 10.0 Hz), 5.03 (0.23H, dd, J = 4.4, 10.8 Hz), 7.15-7.50 (4.6H, m), 7.62-7.90 (2.4H, m);
TLC :Rf = 0.19(29%), 0,25(25%), 0.34(23%), 0.44(23%) (展開溶媒酢酸エチル:ヘキサン=2:1) （ジアステレオマーの混合比は、¹H NMRの積分比により算定）

ジオール体の生成物（８ｅ）の４種のジアステレオマー混合物の理化学分析結果
¹H NMR (CDCl₃) δ 1.78-1.94 (2H, m), 1.96-2.08 (1H, m), 2.21 (1H, dd, J = 7.6, 14.0 Hz), 2.40-2.48 (0.26H, m), 2.52-2.69 (0.74H, m), 3.67-3.80 (2H, m), 3.62 (1H, dd, J = 5.2, 10.8 Hz), 4.64 (0.18H, m), 4.73 (0.35H, dd, J = 6.4, 14.0 Hz), 4.93 (0.31H, dd, J = 6.4, 10.0 Hz), 5.00 (0.16H, dd, J = 4.4, 10.4 Hz), 6.18 (1H, s), 6.30 (1H, bs), 7.34 (1H, d, J = 6.4 Hz);
TLC :Rf = 0.13(35%), 0.22(31%), 0.39(18%), 0.47(16%) (展開溶媒酢酸エチル:ヘキサン=1:1) （ジアステレオマーの混合比は、¹H NMRの積分比により算定）

ジオール体の生成物（８ｆ）の４種のジアステレオマー混合物の理化学分析結果
¹H NMR (CDCl₃) δ 1.58-1.71 (2H, m), 1.71-1.85 (1.16H, m), 1.86-1.98 (0.84H, m), 2.00-2.15 (0.71H, m), 2.18-2.28 (0.29H, m), 2.34-2.47 (0.84H, m), 2.55-2.72 (1.86H, m), 2.90 (0.3H, dt, J = 9,2, 16.0 Hz), 3.10-3.20 (0.13H, m), 3.56 (0.24H, dd, J = 6.4, 10.8 Hz), 3.59-3.71 (2.4H, m), 3.75 (0.36H, dd, J = 5.6, 10.4 Hz), 4.40 (0.24H, dd, J = 1.2, 5.6 Hz), 4.45-4.57 (0.57H, m), 4.64 (0.15H, dd, J = 6.8, 13.2 Hz) , 7.10-7.22 (2.9H, m), 7.27-7.33 (2.1H, m);
TLC :Rf = 0.21(32%), 0.29(27%), 0.39(25%), 0.48(16%) (展開溶媒酢酸エチル:ヘキサン=2:1) （ジアステレオマーの混合比は、¹H NMRの積分比により算定）

ジオール体の生成物（８ｇ）の４種のジアステレオマー混合物の理化学分析結果
¹H NMR (CDCl₃) δ 1.48 (9H, s), 1.90-2.10 (1.04H, m), 2.28 (0.96H, dt, J = 6.4, 14.8 Hz), 2.41-2.62 (1H, m), 3.33 (0.45H, dd, J = 8.8 Hz), 3.62-3.81 (1.89H, m), 3.86 (0.66H, dd, J = 3.2, 10.0 Hz), 3.37-3.48 (0.5H, m), 3.94-4.02 (0.5H, m), 4.55-4.68 (0.5H, m), 4.98 (0.17H, dd, J = 6.4, 9.2 Hz), 5.05 (0.33H, dd, J = 4.4, 11.2 Hz);
TLC :Rf = 0.24(31%), 0.31(31%), 0.42(19%), 0.52(19%) (展開溶媒酢酸エチル:ヘキサン=2:1) （ジアステレオマーの混合比は、¹H NMRの積分比により算定）

ジオール体の生成物（８ｈ）の４種のジアステレオマー混合物の理化学分析結果は、その化学構造式を支持するものであった。

ジオール体の生成物（８ｉ）の４種のジアステレオマー混合物の理化学分析結果
¹H NMR (CDCl₃) δ 1.50-1.86 (2H, m), 1.87-1.93 (1.4H, m), 1.99 (0.6H, dt, J = 6.8, 13.6 Hz), 2.09-2.28 (1H, m), 2.54 (0.6H, dt, J = 6.8, 13.6 Hz), 2.68-2.78 (0.13H, m), 2.89-3.00 (0.14H, m), 3.10-3.20 (0.13H, m), 3.45-3.58 (2.2H, m), 3.60 (1.4H, dd, J = 1.2, 5.6 Hz), 3.60-3.72 (0.4H, m), 3.80 (3H, s), 4.31-4.51 (1.38H, m), 4.51-4.66 (0.62H, m), 6.85 (2H, dd, J = 3.2, 8.8 Hz), 7.23 (2H, dd, J = 3.2, 8.8 Hz);
TLC :Rf = 0.26, 0.35, 0.53, 0.64 (展開溶媒酢酸エチル:ヘキサン=2:1) （ジアステレオマーの混合比は、¹H NMRの積分比により算定）

（実施例１３−２〜実施例２１−２）
実施例１−２の反応条件を、表６に記載の反応条件に代えたこと以外は、実施例１−２の(脱水工程)と同様にして、目的のニトロシクロペンテン化合物である脱水体（９ａ〜９ｉ）の夫々を単一生成物のジアステレオマーとして得た。その結果を、まとめて表６に示す。また、この生成物について、^１ＨＮＭＲ、^１３ＣＮＭＲ、ＩＲ、ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、旋光度測定、キラルカラムによる光学純度測定、ＴＬＣによるＲｆ値測定との各理化学分析を行った結果を以下に示す。この理化学分析結果は、（９ａ）については、前記の理化学分析結果と同一であり、（９ｂ〜９ｉ）については、単一異性体である各化学構造を支持する。

脱水体である生成物（（（１Ｒ,２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−３−ニトロシクロペント−３−エン−１−イル）メチルアセテートの単一異性体）（９ｂ）の理化学分析結果
¹H NMR (CDCl₃) δ 2.04(3H, s), 2.43 (1H, ddt, J = 2.8, 4.8, 19.2 Hz), 2.67 (1H,m), 2.90 (1H, ddt, J = 2.8, 8.8, 16.4 Hz), 3.79 (1H, dt, J = 7.2, 11.2 Hz), 4.09 (1H, dd, J = 6.8, 11.2 Hz), 4.12-4.16 (1H, m), 4.17 (1H, dd, J = 6.0, 11.2 Hz), 7.05 (2H, dd, J = 2.4, 9.2 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 2.8, 4.4 Hz), 7.44 (2H, dd, J = 2.4, 9.2 Hz);
¹³C NMR (CDCl₃) δ 20.7, 32.4, 46,4, 51.0, 65.6, 121.3, 128.5 (2C), 132.1 (2C), 138.0, 139.8, 153.3, 170.8;
IR (neat) ν 1739, 1550, 1514, 1488, 1240, 1038, 1010 cm^-1;
HRMS (ESI): [M+Na]⁺calculated for C₁₄H₁₄NO₄BrNa: 362.0004, found: 362.0011;
[α]_D ²⁰ +48.2 (c 0.71, CHCl₃)
光学収率：93% ee （光学収率は、Chiralpak IBカラム（株式会社ダイセル製）を用いた高速液体カラムクロマトグラフ法により、溶出溶媒（ヘキサン:イソプロパノール＝80:1）で溶出速度1.0 mL/minとしたとき、主エナンチオマーがt_R = 24.9 min、副エナンチオマーがt_R = 28.0 minであった。）;
TLC :Rf = 0.31 (展開溶媒酢酸エチル:ヘキサン＝1:3)

脱水体である生成物（（（１Ｒ,２Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−３−ニトロシクロペント−３−エン−１−イル）メチルアセテートの単一異性体）（９ｃ）の理化学分析結果
¹H NMR (CDCl₃) δ2.05 (3H, s), 2.41 (1H, dt, J = 4.8, 19.6 Hz), 2.69 (1H, m), 2.90 (1H, ddt, J = 2.8, 8.8, 16.4 Hz), 3,77 (1H, s), 4.10 (1H, dd, J = 6.4, 11.2 Hz), 4.12-4.15 (1H, m), 4.17 (1H, dd, J = 6.4, 11.2 Hz), 6.85 (2H, dd, J = 2.8, 9.6 Hz), 7.09 (2H, dd, J = 2.8, 9.6 Hz), 7.11 (1H, s);
¹³C NMR (CDCl₃) δ 20.8, 32.4, 46,5, 50.6, 55.2, 65.8, 114.3 (2C), 127.9 (2C), 132.7, 137.3, 153.9, 158. 8, 170.8;
IR (neat) ν 1740, 1511, 1361, 1240, 1179, 1034 cm^-1;
HRMS (ESI): [M+Na]⁺calculated for C₁₅H₁₇NO₅Na: 314.1004, found: 314.0990;
[α]_D ²⁰ +85.8 (c 0.67, CHCl₃);
光学収率：91% ee （光学収率は、Chiralpak IBカラム（株式会社ダイセル製）を用いた高速液体カラムクロマトグラフ法により、溶出溶媒（ヘキサン:イソプロパノール＝80:1）で溶出速度1.0 mL/minとしたとき、主エナンチオマーがt_R = 25.5 min、副エナンチオマーがt_R = 28.4 minであった。）;
TLC :Rf = 0.29 (展開溶媒酢酸エチル:ヘキサン＝1:3)

脱水体である生成物（（（１Ｒ,２Ｓ）−２−（ナフタレン−２−イル）−３−ニトロシクロペント−３−エン−１−イル）メチルアセテートの単一異性体）（９ｄ）の理化学分析結果
¹H NMR (CDCl₃) δ 20.7 (3H, s), 2.48 (1H, bd, J = 19.2 Hz), 2.74-2.88(1H, m), 2.98 (1H, ddt, J = 2.8, 8.8, 19.2 Hz), 4.16 (1H, dd, J = 6.8, 11.2 Hz), 4.22 (1H, dd, J = 6.8, 11.2 Hz), 4.36 (1H, bs), 7.21 (1H, s), 7.30 (1H, dd, J = 1.6, 8.4 Hz), 7.41-7.54 (2H, m), 7.54 (1H, s), 7.74-7.89 (3H, m);
¹³C NMR (CDCl₃) δ 20.8, 32.6, 46.4, 51.5,65.8, 124.8, 125.6, 125.9, 126.4, 127.7 (2C), 129.0, 132.7, 133.5, 138.0 (2C), 153.6, 170.9;
IR (neat) ν 1740, 1513, 1359, 1237, 1038, 817.6 cm^-1;
HRMS (ESI): [M+Na]⁺calculated for C₁₈H₁₇NO₄Na: 334.1055, found: 334.1049;
[α]_D ¹⁸ +889 (c 0.24, CHCl₃);
光学収率：95% ee （光学収率は、Chiralpak IBカラム（株式会社ダイセル製）を用いた高速液体カラムクロマトグラフ法により、溶出溶媒（ヘキサン:イソプロパノール＝80:1）で溶出速度1.0 mL/minとしたとき、主エナンチオマーがt_R = 25.9 min、副エナンチオマーがt_R = 31.9 minであった。）;
TLC :Rf = 0.31 (展開溶媒酢酸エチル:ヘキサン＝1:3)

脱水体である生成物（（（１Ｒ,２Ｒ）−２−（フラン−２−イル）−３−ニトロシクロペント−３−エン−１−イル）メチルアセテートの単一異性体）（９ｅ）の理化学分析結果
¹H NMR (CDCl₃) δ 20.5 (3H, s), 2.41 (1H, dd, J = 4.4, 14.8 Hz), 2.89 (1H, d, J = 2.0 Hz), 2.80-2.99(1H, m), 4.08 (1H, dd, J = 4.4, 6.4 Hz), 4.14 (1H, dd, J = 4.4, 6.4 Hz), 4.28 (1H, s), 6.14 (1H, s) 6.28 (1H, s), 7.09 (1H, s), 7.29 (1H, s);
¹³C NMR (CDCl₃) δ 20.8, 32.3, 43.2, 44.6, 65.5, 106.5, 110.5, 138.2, 142.0, 151.4, 152.3, 170.9;
IR (neat) ν 1740, 1515, 1361, 1234, 1037, 1011, 737.6 cm^-1;
HRMS (ESI): [M+Na]⁺calculated for C₁₂H₁₃NO₅Na: 274.0691, found:274.0697;
[α]_D ²¹ +43.6 (c 0.46, CHCl₃);
光学収率：92% ee （光学収率は、Chiralpak IBカラム（株式会社ダイセル製）を用いた高速液体カラムクロマトグラフ法により、溶出溶媒（ヘキサン:イソプロパノール＝80:1）で溶出速度1.0 mL/minとしたとき、主エナンチオマーがt_R = 18.2 min、副エナンチオマーがt_R = 18.4 minであった。）;
TLC :Rf = 0.44 (展開溶媒酢酸エチル:ヘキサン＝1:3)

脱水体である生成物（（（１Ｒ,２Ｒ）−３−ニトロ−２−フェネチエルシクロペント−３−エン−１−イル）メチルアセテートの単一異性体）（９ｆ）の理化学分析結果
¹H NMR (CDCl₃) δ 1.72-1.85(1H, m), 2.04 (3H, s), 2.05-2.18 (2H, m) 2.31 (1H, dd, J = 2.4, 19.6 Hz), 2.57-2.74 (2H, m), 2.81 (1H, ddt, J = 2.8, 8.4, 19.6 Hz), 3.03(1H, dd, J = 2.4, 6.0 Hz ), 3.98 (2H, dd, J = 1.6, 7.2 Hz), 6.94 (1H, bs), 7.13-7.21 (3H, m), 7.26 (2H, d, J = 7.6 Hz);
¹³C NMR (CDCl₃) δ 20.8, 20.9, 32.3, 32.8, 33.4, 41.0, 44.9, 66.6, 126.1, 128.3 (2C), 128.5 (2C), 136.8, 141.0, 154.4, 171.0;
IR (neat) ν 1741, 1510, 1356, 1236, 1036, 701.0, 439.6 cm^-1;
HRMS (ESI): [M+Na]⁺calculated for C₁₆H₁₉NO₄Na: 312.1212, found: 312.1225;
[α]_D ²⁰ +7.9 (c 0.95, CHCl₃);
光学収率：94% ee （光学収率は、Chiralpak IBカラム（株式会社ダイセル製）を用いた高速液体カラムクロマトグラフ法により、溶出溶媒（ヘキサン:イソプロパノール＝30:1）で溶出速度1.0 mL/minとしたとき、主エナンチオマーがt_R = 30.7 min、副エナンチオマーがt_R = 43.5 minであった。）;
TLC :Rf = 0.41 (展開溶媒酢酸エチル:ヘキサン＝1:3)

脱水体である生成物（（（１Ｒ,５Ｒ）−ターシャリーブチル５−（アセトキシメチル）−２−ニトロシクロペント−２−エンカルボキシレートの単一異性体）（９ｇ）の理化学分析結果
¹H NMR (CDCl₃) δ 1.45(9H, s), 2.07 (3H, s), 2.40 (1H, bd, J = 18.4 Hz), 2.80-2.98 (2H, m), 3.75 (1H, bs), 4.13 (2H, dd, J = 5.6, 10.8 Hz), 7.05(1H, s);
¹³C NMR (CDCl₃) δ 20.8, 27.8 (3C), 33.0, 41.4, 51.8, 65.6, 82.2, 138.8, 150.3, 170.1, 170.8;
IR (neat) ν1741, 1559, 1521, 1368, 1238, 1154, 1040 cm^-1;
HRMS (ESI): [M+Na]⁺calculated for C₁₃H₁₉NO₆Na: 308.1110, found: 308.1108;
[α]_D ²¹ -15.8 (c 0.30, CHCl₃);
光学収率：99% ee （光学収率は、Chiralpak IBカラム（株式会社ダイセル製）を用いた高速液体カラムクロマトグラフ法により、溶出溶媒（ヘキサン:イソプロパノール＝80:1）で溶出速度1.0 mL/minとしたとき、主エナンチオマーがt_R = 13.3 min、副エナンチオマーがt_R = 15.3 minであった。）;
TLC :Rf = 0.34 (展開溶媒酢酸エチル:ヘキサン＝1:3)

脱水体である生成物（９h）の理化学分析結果は、その化学構造式を支持するものであった。

脱水体である生成物（（（１Ｒ,２Ｒ）−２−（２−（４−メトキシベンゾイルオキシ）エチル）−３−ニトロシクロペント−３−エン−１−イル）メチルアセテートの単一異性体）（９ｉ）の理化学分析結果
¹H NMR (CDCl₃) δ 1.76-1.89 (1H, m), 2.03(3H, s), 2.04-2.10(1H, m), 2.27 (1H, dd, J = 2.4, 18.8 Hz), 2.59-2.68 (1H, m), 2.73 (1H, ddt, J = 2.8, 8.4, 19.2 Hz), 3.10 (1H, m), 3.51 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.79 (3H, s), 3.98 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.38 (2H, s), 6.86 (2H, dd, J = 3.2, 8.8 Hz) 6.90 (1H, s), 7.23 (2H, dd, J = 3.2, 8.8 Hz);
¹³C NMR (CDCl₃) δ 19.2, 30.1, 30.7, 39.7, 42.6, 53.7, 65.8, 66.1, 71.1, 126.1, 128.3 (2C), 128.5 (2C), 136.8, 141.0, 154.4, 171.0;
IR (neat) ν1740, 1613, 1513, 1360, 1246, 1094, 1034 cm^-1;
HRMS (ESI): [M+Na]⁺calculated for C₁₈H₂₃NO₆Na: 372.1423, found: 372.1433;
[α]_D ²⁰ -10.7 (c 0.26, CHCl₃);
光学収率：92% ee （光学収率は、Chiralpak IBカラム（株式会社ダイセル製）を用いた高速液体カラムクロマトグラフ法により、溶出溶媒（ヘキサン:イソプロパノール＝80:1）で溶出速度1.0 mL/minとしたとき、主エナンチオマーがt_R = 29.7 min、副エナンチオマーがt_R = 33.9 minであった。）;
TLC :Rf = 0.27 (展開溶媒酢酸エチル:ヘキサン＝1:3)

これら実施例１〜２１で得られた化合物は、ＰＧＥ類やＰＧＦ類へ誘導する有用な中間体である。

（実施例２２環化工程及び増炭工程）
下記化学反応式（ＸＩ）に示すように、環化工程、及び得られた中間体を精製せずに増炭工程を行った。

先ず、アルゴン雰囲気下、Ｅ−α，β−不飽和ニトロアルケン化合物として９−ニトロ−８−ノネン酸メチル（３ｊ）（１．７２ｇ，８ｍｍｏｌ）と、１,４−ブタンジオン化合物としてスクシンアルデヒド（２ａ）（１．０３ｇ，１２ｍｍｏｌ）とを溶解した酸素原子非含有水溶性有機溶媒であるアセトニトリル（８ｍＬ）の溶液に、プロリン誘導体として（Ｓ）−２−（ジフェニル（（トリメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン（１ａ）（２６０．４ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）と、酸としてｐ−ニトロフェノール（１１１．４ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）とを、室温で加え、同温度で１６時間撹拌した。主生成物はジアステレオマー混合物として、ＴＬＣによりＲｆ値＝０．３２−０．４３（展開溶媒酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）に、反応生成物であるアルデヒド体（７ｊ）のスポットが現れた。ＴＬＣでα，β−不飽和ニトロアルケン化合物（３ｊ）のスポットの消失を確認後、反応溶液を０℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍｌ，８．８ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分撹拌し、精製することなくアルデヒド体（７ｊ）含有反応溶液とした。

別途、アルゴン雰囲気下、ホスホナートであるジメチル（２−オキソヘプチル）ホスホナート（１０）（３．９２ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、塩化リチウム（７４６ｍｇ，１７．６ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温度で塩化リチウムが完全に溶解するまで撹拌した。塩化リチウムの溶解完了を確認後、ジイソプロピルエチルアミン（３ｍｌ，１７．６ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温度で１時間撹拌し、ホーナー・ワーズワース・エモンズ試薬（ＨＷＥ試薬）を、調製し、精製せずに使用した。

次いで、前記のアルデヒド体（７ｊ）含有反応溶液に、調製したＨＷＥ試薬を０℃で加え、室温に昇温したのち４時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、有機物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを加え乾燥した。溶媒等の低沸点有機化合物を減圧下留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒酢酸エチル：ヘキサン＝１：５→１：３）で精製し、目的のエノン体（１１）（２．５５ｇ，６．４ｍｍｏｌ）を、ジアステレオマー４種の混合物（ＴＬＣのＲｆ値＝０．２９，０．３５（展開溶媒酢酸エチル：ヘキサン＝１：２））として、収率８０％で得た。

このジアステレオマー混合物について、^１ＨＮＭＲ、^１３ＣＮＭＲ、ＩＲ、ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、ＴＬＣによるＲｆ値測定との各理化学分析を行った結果を以下に示す。この理化学分析結果は、エノン体（１１）の化学構造を支持する。
エノン体（７−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−ニトロ−５−（（Ｅ）−３−オキソオクタ−１−エニル）シクロペンチル）ヘプタン酸メチル）（１１）のジアステレオマー４種の混合物の理化学分析結果
¹H NMR (CDCl₃) δ 0.86 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.20-1.35 (10H, m), 1.48-1.64 (6H, m), 1.92-2.02 (1H, m), 2.02-2.10 (1H, m), 2.25 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.31-2.42 (1H, m), 2.51 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.66-2.78 (1H, m), 3.62 (3H, s), 4.51 (1H, dd, J = 3.6, 7.6 Hz), 4.59-4.66 (1H, m), 6.11 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.56-6.64 (0.16H, m), 6.67 (0.6H, dd, J = 8.8, 16.0 Hz), 6.72-6.84 (0.24H, m)
¹³C NMR (CDCl₃) δ 13.8, 22.4, 23.8, 24.7, 26.8, 28.7, 29.1, 31.4, 32.5, 33.9, 39.4, 40.6, 45.2, 49.4, 51.4, 76.1, 97.6, 130.7, 147.5, 174.2, 200.5 ;
IR (neat) ν 3455, 2931, 2861, 1735, 1666, 1627, 1627, 1550, 1442, 1373, 1249, 1172, 1110, 1064, 987.3, 763.6 cm^-1;
HRMS (ESI): [M+Na]⁺calculated for C₂₁H₃₅NO₆Na: 420.2362, found:420.2355
TLC: Rf = 0.29, 0.35 (展開溶媒酢酸エチル:ヘキサン=1:2)

（実施例２３エノン不斉還元工程及び脱水工程）
下記化学反応式（Ｘ）に示すように、実施例２２で得られたジアステレオマー４種の混合物について、エノン不斉還元工程、及び得られた還元体を精製せずに脱水工程を行った。

先ず、アルゴン雰囲気下、エノン体（１１）であるジアステレオマー４種の混合物（６０ｍｇ，０．１５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３９５μＬ）溶液に(−)-ＤＩＰ-Ｃｈｌｏｒｉｄｅ（(−)-Ｂ-クロロジイソピノカンフェイルボラン；１．７ＭのＴＨＦ溶液，２６６μＬ，０．４５ｍｍｏｌ）を−２０℃で加え、同温度で８時間撹拌した。主生成物は、ＴＬＣでＲｆ＝０．２６、０．３０（展開溶媒ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に現れた。ＴＬＣでエノン体（１１）の消失を確認した後、メタノールを加え、０℃に昇温した。その後、水を加えて３０分間同温度で撹拌し、１ＮＨＣｌを加えたのち、有機物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを加え乾燥した。溶媒等の低沸点有機化合物を減圧下留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０→１：１）で精製し、目的のアリルアルコール体（１２）（４２．６ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）をジアステレオマー４種の混合物（ＴＬＣのＲｆ＝０．２６、０．３０（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１））として、収率７１％で得た。この時のジアステレオ比は、次の脱水反応を行った後に決定されたものであるが、９３．５：６．５であった。

このジアステレオマー混合物について、^１ＨＮＭＲ、^１３ＣＮＭＲ、ＩＲ、ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、ＴＬＣによるＲｆ値測定との各理化学分析を行った結果を以下に示す。この理化学分析結果は、アリルアルコール体（１２）の化学構造を支持する。
アリルアルコール体（７−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エニル）−２−ニトロシクロペンチル）ヘプタン酸メチル）のジアステレオマー４種の混合物の理化学分析結果
¹H NMR (CDCl₃) δ 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.20-1.35 (12H, m), 1.41-1.52 (4H, m), 1.52-1.63 (4H, m), 1.86-1.95 (1H, m), 1.95-2.04 (1H, m), 2.21-2.31 (1H, m), 2.28 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.48-2.60 (1H, m), 3.65 (3H, s), 4.03-4.11 (1H, m), 4.48 (1H, dd, J = 3.6, 8.0 Hz), 4.58-4.66 (1H, m), 5.45-5.62 (2H, m)
¹³C NMR (CDCl₃) δ 13.9, 22.5, 24.6, 25.0, 26.3, 28.7, 29.0, 31.7, 32.1, 33.9, 37.3, 39.9, 45.0, 49.6, 51.4, 72.4, 76.2, 97.9, 132.0, 134.8, 174.3;
IR (neat) ν 3440, 2931, 2861, 2360, 1735, 1550, 1442, 1373, 1257, 1172, 1110, 1056, 971.9, 863.9, 763.6 cm^-1;
HRMS (ESI): [M+Na]⁺calculated for C₂₁H₃₇NO₆Na: 422.2519, found:422.2511
Rf = 0.26, 0.30 (展開溶媒酢酸エチル:ヘキサン=1:1)

次いで、アルゴン雰囲気下、得られたアリルアルコール体（１２）（３３９ｍｇ，０．８４５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１．７ｍｌ）溶液に、酸性活性アルミナ（Sigma-Aldrich社製、カタログ番号199966、２８２ｍｇ）を加えた後、６０℃に昇温し、同温度で撹拌した。１２時間後および２４時間後に、酸性活性アルミナをそれぞれ２８２ｍｇ加えた。主生成物は、ＴＬＣでＲｆ＝０．６２（展開溶媒ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に現れた。４８時間後、ＴＬＣでアリルアルコール体（１２）の消失を確認した後、セライトでろ過することにより酸性活性アルミナを除去した。溶媒等の低沸点有機化合物を減圧下留去し、目的のニトロアルケン体（１３）のジアステレオマー混合物（２９０ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を、収率９０％で得た。この時のシクロペンタン環から伸びたα鎖とω鎖とに対応する側鎖同士の立体は、ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝６．７：１であった。

それを精製して得られた主生成物について、^１ＨＮＭＲ、^１３ＣＮＭＲ、ＩＲ、ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、光学純度、ＴＬＣによるＲｆ値測定との各理化学分析を行った結果を以下に示す。この理化学分析結果は、ニトロアルケン体（１３）の化学構造を支持する。
ニトロアルケン体（７−（（１Ｒ，５Ｓ）−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エニル）−２−ニトロシクロペンタ−２−エニル）ヘプタン酸メチル）の理化学分析結果
¹H NMR (CDCl₃) δ 0.89 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.20-1.40 (10H, m), 1.42-1.66 (8H, m), 1.67-1.79 (1H, m), 2.26-2.38 (1H, m), 2.29 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.75-2.88 (2H, m), 2.96 (1H, bs), 3.66 (3H, s), 4.01-4.10 (1H, m), 5.51 (1H, dd, J = 6.8, 15.6 Hz), 5.67 (1H, dd, J = 6.8, 15.6 Hz), 6.91 (1H, s)；
¹³C NMR (CDCl₃) δ 13.9, 22.5, 24.7, 25.0, 26.0, 28.9, 29.3, 31.3, 31.7, 33.9, 35.8, 37.5, 45.1, 48.4, 51.4, 72.5, 133.1, 133.4, 136.6, 154.7, 174.2;
IR (neat) ν 2930, 2857, 1739, 1636, 1550, 1512, 1465, 1456, 1436, 1354, 1256, 1200, 1172, 972.9, 782.9, 728.9 cm^-1;
HRMS (ESI): [M+Na]⁺calculated for C₂₁H₃₅NO₅Na: 404.2413, found:404.2423；
光学収率：94% ee （光学収率は、Chiralpak ICカラム（株式会社ダイセル製）を用いた高速液体カラムクロマトグラフ法により、溶出溶媒（ヘキサン:イソプロパノール＝10:1）で溶出速度1.0 mL/minとしたとき、主エナンチオマーがt_R = 19.3 min、副エナンチオマーがt_R = 31.1 minであった。その面積比から、エナンチオマー過剰率は、94%eeであった。）;
Rf = 0.62 (展開溶媒酢酸エチル:ヘキサン=1:1)

この実施例２２や２３で得られた化合物は、前記の方法又は公知の方法に従い、ＰＧＥ類やＰＧＦ類、とりわけＰＧＥ_１類へ誘導する有用な中間体である。この実施例２２や２３で得られた化合物は、ω側鎖に対応する基の立体配置が天然のＰＧＥ_１と逆である。実施例２２に代え、絶対配置が逆のプロリン誘導体を用い、必要に応じ、化学反応式（IX）のようにα側鎖に対応する基の立体配置を反転させてもよい。

本発明の五員環含有化合物を製造する方法、及びそれにより得られた五員環含有化合物は、ＰＧＥ類やＰＧＦ類のようなＰＧ類をはじめとする各種生理活性物質の合成中間体として、用いることができる。

Claims

下記化学式（Ｉ）

（式（Ｉ）中、Ｒ^１は、置換基を有していてもよく、炭化水素環基、複素環基、炭化水素環含有アルキル基、複素環含有アルキル基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキルチオエーテル含有アルキル基、複素環基含有アルキルチオエーテル基、炭化水素環基含有アルキルエーテル基、及びアルキルオキシカルボニル基から選ばれる何れかである）で表わされるα,β−不飽和ニトロ化合物と、１,４−ブタンジオン化合物とを、ピロリジン環を有しそれの環上でのその窒素のα位炭素が光学活性である化合物からなる触媒の存在下、水不溶性有機溶媒及び／又は酸素原子非含有水溶性有機溶媒中で、縮合させて環化させる環化工程を有していることによって、下記化学式(II)

（式(II)中、Ｒ^１は前記と同じであり、Ａ^１はアルデヒド基又はそれが還元されたヒドロキシメチル基であり、立体配置の記号中、

はα−配置を示し、

はβ−配置を示す。）で表される五員環含有化合物を製造する方法。
前記環化工程の後に、還元剤で、前記Ａ^１を前記アルデヒド基から前記ヒドロキシメチル基に前記還元する還元工程を、有していることを特徴とする請求項１に記載の五員環含有化合物を製造する方法。
前記触媒が、下記化学式（III）

（式（III）中、Ｒ^２はカルボキシル基、テトラゾール基、又は−Ｃ(Ｒ^４)(Ｒ^５)ＯＲ^６基[但し、Ｒ^４及びＲ^５は夫々独立に、置換基を有していてもよく、炭化水素芳香環基、複素芳香環基、及びアルキル基から選ばれる何れかであり、Ｒ^６は水素原子、シリル基、又はアルキル基である]、Ｒ^３は保護基を示し、ｎは０〜１の数を示し、立体配置の記号は前記に同じである。）で表されるプロリン誘導体であることを特徴とする請求項１〜２の何れかに記載の五員環含有化合物を製造する方法。
前記化学式（III）で表されるプロリン誘導体が、

（式（IIIａ）中、全ての記号は前記と同じである。）であって、前記化学式(II)で表される五員環含有化合物が、

（式(IIａ）中、全ての記号は前記と同じである。）であることを特徴とする請求項３に記載の五員環含有化合物を製造する方法。
前記化学式（III）で表されるプロリン誘導体が、

（式（IIIｂ）中、全ての記号は前記と同じである。）であって、前記化学式(II)で表される五員環含有化合物が、

（式(IIｂ）中、全ての記号は前記と同じである。）であることを特徴とする請求項３に記載の五員環含有化合物を製造する方法。
前記水不溶性有機溶媒が、ハロゲン含有有機溶媒、芳香族有機溶媒、炭化水素有機溶媒、及び非環状エーテル有機溶媒から選ばれる少なくとも何れかであり、前記酸素原子非含有水溶性有機溶媒が、ニトリル置換炭化水素有機溶媒であることを特徴とする請求項１〜５の何れかに記載の五員環含有化合物を製造する方法。
前記水不溶性有機溶媒が、ジクロロメタン、ジクロロエタン及びクロロホルムから選ばれる前記ハロゲン含有有機溶媒、ベンゼン、トルエン、及びキシレンから選ばれる前記芳香族有機溶媒、ペンタン、ヘキサン、及びヘプタンである前記炭化水素有機溶媒、及び／又はジエチルエーテルである前記非環状エーテル有機溶媒とし、前記酸素原子非含有水溶性有機溶媒が、アセトニトリルである前記ニトリル置換炭化水素有機溶媒とすることを特徴とする請求項６に記載の五員環含有化合物を製造する方法。
前記環化工程が、前記触媒と酸との共存下で、行われることを特徴とする請求項１〜７の何れかに記載の五員環含有化合物を製造する方法。
前記酸が、２５℃における水中でのｐＫａを、４〜１０とすることを特徴とする請求項８に記載の五員環含有化合物を製造する方法。
前記酸が、炭素数１〜３の脂肪酸誘導体、芳香族カルボン酸誘導体、ヒドロキシ芳香族誘導体、パーフルオロアルキル基含有アルコールからなる群より選ばれる少なくとも何れかの遊離酸であることを特徴とする請求項８〜９の何れかに記載の五員環含有化合物を製造する方法。
前記化学式（Ｉ）のＲ^１中の前記置換基が、炭素数１〜４で直鎖状、分岐鎖状のアルコキシ基、エステル基、ハロゲン原子からなる群より選ばれる少なくとも何れかであることを特徴とする請求項１〜１０の何れかに記載の五員環含有化合物を製造する方法。
前記触媒が、（Ｓ）−２−（ジフェニル（（トリメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン、又は（Ｒ）−２−（ジフェニル（（トリメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジンであることを特徴とする請求項１〜１１の何れかに記載の五員環含有化合物を製造する方法。
前記還元剤が、ＮａＢＨ_４、ＮａＢＨ_３ＣＮ、Ｂ_２Ｈ_６、ＢＨ_３・Ｍｅ_２Ｓ、ＬｉＡｌＨ_４、ＮａＢ（Ｏ_２ＣＣＨ_３）_３Ｈ、及びＬｉＢＨ（Ｃ_２Ｈ_５）_３からなる群より選ばれる少なくとも何れかであることを特徴とする請求項２に記載の五員環含有化合物を製造する方法。
下記化学式（IV）

（式（IV）中、Ｒ^７は、置換基を有していてもよく、炭化水素環基、複素環基、炭化水素環含有アルキル基、複素環含有アルキル基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキルチオエーテル含有アルキル基、複素環基含有アルキルチオエーテル基、炭化水素環基含有アルキルエーテル基、及びアルキルオキシカルボニル基から選ばれる何れかであり、Ａ^２はアルデヒド基又はヒドロキシメチル基であり、立体配置の記号中、

はα−配置を示し、

はβ−配置を示す。）で表されることを特徴とする五員環含有化合物。
前記化学式（IV）中、前記Ｒ^７は、置換基を有していてもよく、シクロヘキシル基、フェニル基、ナフチル基、フリル基、フェネチル基、ベンジルオキシエチル基、及びアルキルオキシカルボニル基から選ばれる何れかであることを特徴とする請求項１４に記載の五員環含有化合物。
前記化学式（IV）中、前記Ｒ^７は、下記化学式（Ｖ）

で表わされる何れかであることを特徴とする請求項１４〜１５の何れかに記載の五員環含有化合物。