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JP6077695B2 - 癌の治療用ｍｄｍ２阻害剤としてのピペリジノン誘導体 - Google Patents

癌の治療用ｍｄｍ２阻害剤としてのピペリジノン誘導体 Download PDF

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JP6077695B2
JP6077695B2 JP2016056518A JP2016056518A JP6077695B2 JP 6077695 B2 JP6077695 B2 JP 6077695B2 JP 2016056518 A JP2016056518 A JP 2016056518A JP 2016056518 A JP2016056518 A JP 2016056518A JP 6077695 B2 JP6077695 B2 JP 6077695B2
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Description

本発明は、特に、癌の治療のための治療薬として有用なＭＤＭ２阻害剤である化合物に関する。本発明は、また、ＭＤＭ２阻害剤を含む医薬組成物に関する。
ｐ５３は、細胞周期停止、アポトーシス、老化、およびＤＮＡ修復に関与する多くの遺伝子の転写を活性化することにより細胞ストレスに応答する腫瘍抑制因子および転写因子である。ｐ５３活性化が滅多に起こらない正常細胞とは異なり、腫瘍細胞は、低酸素およびアポトーシス促進性癌遺伝子活性化、等の様々な傷害から生じる定常的細胞ストレスに曝されている。従って、腫瘍のｐ５３経路の不活性化に対する強い選択優位性があり、ｐ５３機能の排除は、腫瘍の生存にとって必要条件であると提唱されている。この考えに基づいて、３グループの研究者がマウスモデルを使い、ｐ５３機能の非存在が、確立された腫瘍の維持に対する継続的要件であることを立証した。研究者が、不活化ｐ５３を有する腫瘍に対しｐ５３機能を回復すると、腫瘍は消失した。
ｐ５３は、５０％の固形腫瘍ならびに１０％の液性腫瘍の変異および／または消失により不活化される。ｐ５３経路の他の主要メンバーは、また、癌中で遺伝的に、またはに変えられている。腫瘍性タンパク質のＭＤＭ２は、ｐ５３機能を阻害し、遺伝子増幅により活性化されており、発生率は１０％もあると報告されている。また、ＭＤＭ２は、もう１つ別の腫瘍抑制因子であるｐ１４ＡＲＦにより阻害される。ｐ５３の下流の変化が、ｐ５３ＷＴ（ｐ５３野生型）腫瘍のｐ５３経路の不活性化の原因の少なくとも一端である可能性があることが示唆されている。この考えを裏付けて、いくつかのｐ５３ＷＴ腫瘍で、細胞周期停止を行う能力は不変のまま維持されているが、アポトーシス能力が低減しているように見える。１つの癌治療戦略は、ＭＤＭ２に結合する小分子の使用を含み、そのｐ５３との相互作用を無力化する。ＭＤＭ２は、３つの機序によりｐ５３活性を阻害する：１）Ｅ３ユビキチンリガーゼとして働き、ｐ５３分解を促進する；２）ｐ５３転写活性化ドメインに結合しそれを遮断する；および３）核から細胞質へのｐ５３の輸送。これらの３つ全ての機序は、ＭＤＭ２−ｐ５３相互作用を無効化することにより阻止可能である。特に、この治療戦略は、ｐ５３ＷＴの腫瘍に適用可能であり、小分子ＭＤＭ２阻害剤を使った試験では、インビトロとインビボの両方で、今後が期待できる腫瘍成長の低減という結果が得られている。さらに、ｐ５３不活化腫瘍の患者で、ＭＤＭ２抑制による正常組織中の野生型ｐ５３の安定化により、核分裂毒からの正常組織の選択的保護ができるようになる可能性がある。
本発明は、ｐ５３とＭＤＭ２間の相互作用を阻害し、ｐ５３下流エフェクター遺伝子を活性化することができる化合物に関する。従って、本発明の化合物は、癌、細菌性感染、ウイルス性感染、潰瘍および炎症の治療に有用であろう。特に、本発明の化合物は、固形腫瘍、例えば、乳腺、結腸、肺および前立腺腫瘍；ならびに液性腫瘍、例えば、リンパ腫および白血病の治療に有用である。本明細書で使われるＭＤＭ２は、ヒトＭＤＭ２タンパク質を意味し、ｐ５３は、ヒトｐ５３タンパク質を意味する。ヒトＭＤＭ２は、また、ＨＤＭ２またはｈＭＤＭ２とも呼ぶことができることに留意されたい。
本発明は、式Ｉ、
Figure 0006077695
 のピペリジノン誘導体、その鏡像異性体、ジアステレオマーおよび薬学的に許容可能な塩に関し、式中、
ｎ＊が１〜６の整数である場合、Ｑは、結合または、任意に、Ｏ、ＮＲ７およびＳ（Ｏ）ｖから選択してもよく、
Ｚは、Ｃ＝ＯまたはＳ（＝Ｏ）２であり、
Ｒａは、その都度、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（ハロ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（ヒドロキシ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（アルコキシ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、またはシアノから選択され；
Ｒｂは、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（ハロ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（ヒドロキシ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（アルコキシ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、またはシアノであり；
ＲｃおよびＲｄは、独立に、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（ハロ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（ハロ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（アルコキシ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（ヒドロキシ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；
またはＲｃおよびＲｄは、任意に、結合して、スピロシクロアルキルまたはヘテロシクロ環系を形成してもよく；
Ｒｅは、
（ａ）Ｈ、もしくはハロであり；または
（ｂ）（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＯＲ５、ＮＲ７Ｒ８、ヘテロシクロアルキルであり、この内のいずれかを、任意に、原子価により許容される１つまたは複数のＲｘ基で置換してもよく、
またはＲｅおよびＲ’もしくはＲ”基のいずれか１つが、任意に、結合して、スピロシクロアルキルまたはヘテロシクロ環系を形成してもよく；
またはＲｄおよびＲ’もしくはＲ”基のいずれか１つが、任意に、結合して、縮合シクロアルキルまたはヘテロシクロ環系を形成してもよく；
またはＲｄおよびＲｅが、任意に、結合して、縮合シクロアルキルまたはヘテロシクロ環系を形成してもよく；
Ｒ’およびＲ”が、その都度、それぞれ、独立に、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（ハロ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（ハロ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（アルコキシ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（ヒドロキシ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−ＮＲ７Ｒ８、もしくはヒドロキシルであり、
または同じ炭素原子に結合したＲ’およびＲ”が、任意に、結合して、＝Ｏを形成してもよく；
または同じ炭素原子に結合したＲ’およびＲ”が、任意に、結合して、スピロ縮合シクロアルキルまたはヘテロシクロ環系を形成してもよく、
Ｒ１は、
（ａ）−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、または−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｖＲ１０、またはＣＮであり；
（ｂ）ヘテロアリールまたはヘテロシクロであり、そのいずれかが、任意に、独立に、原子価により許容される１つまたは複数のＲｘ基で置換されてもよく；
Ｒ２は、
（ａ）−ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ１０、または−Ｃ（Ｒａ）Ｒ５Ｒ６であり；
（ｂ）アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロであり、これらのいずれかが、任意に、独立して、原子価により許容される１つまたは複数のＲｘ基で置換されてもよく；
Ｒ３およびＲ４は、独立に、アリールまたはヘテロアリールであり、それらのいずれかが、任意に、独立に、原子価から許容される１つまたは複数のＲｘ基で置換されてもよく；
またはＲ３およびＲａのいずれかが、それら両方が結合している環炭素原子と一緒に、またはＲ４およびＲｂが、それら両方が結合している環炭素原子と一緒に、任意に、結合して、
Figure 0006077695
Figure 0006077695
から選択されるスピロ縮合二環系を形成してもよく、
ここで、Ｋは、−Ｏ−、−ＮＲ７−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７−であり、
Ｒ５、およびＲ６は、その都度、それぞれ独立に、
（ａ）ＨおよびＣＮ；または
（ｂ）−（アルキレン）ｔ−ＯＨ、−（アルキレン）ｔ−ＯＲ９、−（アルキレン）ｔ−ＳＲ９、−（アルキレン）ｔ−ＮＲ１０Ｒ１１、−（アルキレン）ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−（アルキレン）ｔ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−（アルキレン）ｔ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−（アルキレン）ｔ−Ｓ（Ｏ）ｖＲ９、−（アルキレン）ｔ−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０、−（アルキレン）ｔ−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−（アルキレン）ｔ−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０、およびＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１；または、
（ａ）ハロアルキル、ハロアルコキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、（Ｃ３−８−シクロアルキル）（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ４−８−シクロアルケニル、アリール、アリール（Ｃ１−３−アルキル）ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−３−アルキル）、ヘテロシクロおよびヘテロシクロ（Ｃ１−３−アルキル）から選択され，これらのいずれかが、任意に、独立に、原子価により許容される１つまたは複数のＲｘ基で置換されてもよく；
Ｒ７、およびＲ８は、その都度、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ（Ｃ１−６）−アルキル、シクロアルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロ（Ｃ１−１０アルキル）、および（Ｃ３−８−シクロアルキル）（Ｃ１−３アルキル）から選択され、これらのいずれかが、任意に、原子価により許容される１つまたは複数のＲｘ基で置換されてもよく；
またはＲ７およびＲ８は、結合して、１つまたは複数のＲｘで任意に置換されてもよいＣ４〜Ｃ８−ヘテロシクロ環を形成してもよく；
Ｒ９は、ハロアルキル、ハロアルコキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、（Ｃ３−８−シクロアルキル）（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ４−８−シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロであり、これらのいずれかが、任意に、独立に、原子価により許容される１つまたは複数のＲｘ基で置換されてもよく；
Ｒ１０およびＲ１１は、その都度、それぞれ独立に、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびシクロアルキルアルキル、から選択され、これらのいずれかが、任意に、原子価により許容される１つまたは複数のＲｘで置換されてもよく；
またはＲ１０およびＲ１１は、結合して、１つまたは複数のＲｘで任意に置換されてもよいヘテロシクロ環を形成してもよく；
Ｒｘは、その都度、独立に、重水素、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｔ−ＯＲ＊、−（アルキレン）ｔ−Ｓ（Ｏ）ｖＲ＊、−（アルキレン）ｔ−ＮＲ＋Ｒ＋＋、−（アルキレン）ｔ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ＊、−（アルキレン）ｔ−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ＊、−（アルキレン）ｔ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ＊、−（アルキレン）ｔ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ＊、−（アルキレン）ｔ−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ＊、─（アルキレン）ｔ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ＋Ｒ＋＋、−（アルキレン）ｔ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ＋Ｒ＋＋、−（アルキレン）ｔ−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ＋Ｒ＋＋、−（アルキレン）ｔ−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ＋Ｒ＋＋、−（アルキレン）ｔ−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ＊、−（アルキレン）ｔ−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ＊、−（アルキレン）ｔ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ＋Ｒ＋＋、−（アルキレン）ｔ−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ＋Ｒ＋＋、−（アルキレン）ｔ−ＳＯ２ＮＲ＋Ｒ＋＋、−（アルキレン）ｔ−Ｎ（Ｒ＋）ＳＯ２Ｒ＊、−（アルキレン）ｔ−Ｎ（Ｒ＋）ＳＯ２ＮＲ＋Ｒ＋＋、−（アルキレン）ｔ−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ＊、−（アルキレン）ｔ−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ＊、または−アルキレン）ｔ−Ｎ（Ｒ＋）ＳＯ２Ｒ＊であり；
ここで前記アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキル基は、独立に、１つまたは複数のハロ、シアノ、オキソ、−（アルキレン）ｔ−ＯＲ＊、−（アルキレン）ｔ−Ｓ（Ｏ）ｖＲ＊、−（アルキレン）ｔ−ＮＲ＋Ｒ＋＋、−（アルキレン）ｔ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ＊、−（アルキレン）ｔ−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ＊、−（アルキレン）ｔ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ＊、−（アルキレン）ｔ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ＊、−（アルキレン）ｔ−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ＊、─（アルキレン）ｔ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ＋Ｒ＋＋、−（アルキレン）ｔ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ＋Ｒ＋＋、−（アルキレン）ｔ−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ＋Ｒ＋＋、−（アルキレン）ｔ−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ＋Ｒ＋＋、−（アルキレン）ｔ−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ＊、−（アルキレン）ｔ−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ＊、−（アルキレン）ｔ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ＋Ｒ＋＋、−（アルキレン）ｔ−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ＋Ｒ＋＋、−（アルキレン）ｔ−ＳＯ２ＮＲ＋Ｒ＋＋、−（アルキレン）ｔ−Ｎ（Ｒ＋）ＳＯ２Ｒ＊、−（アルキレン）ｔ−Ｎ（Ｒ＋）ＳＯ２ＮＲ＋Ｒ＋＋、−（アルキレン）ｔ−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ＊、−（アルキレン）ｔ−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ＊、または−（アルキレン）ｔ−Ｎ（Ｒ＋）ＳＯ２Ｒ＊でさらに置換されてもよく；
Ｒ＊は、ハロアルキル、ハロアルコキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロであり、
Ｒ＋およびＲ＋＋は、独立に、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルであり、
または、同じ窒素原子に結合したＲ＋およびＲ＋＋が、任意に、結合して、ヘテロシクロ環系を形成してもよく；
ｍは、１、２または３であり、
ｎおよびｎ＊は、それぞれ独立に、０および１〜６の整数から選択され；
ｐは、０、１、２または３であり；
ｔは、その都度、独立に、０または１〜６の整数から選択され；
ｖは、その都度、独立に、０、１または２である。
式Ｉの範囲内で好ましい化合物には、Ｒ２が、−Ｃ（Ｈ）Ｒ５Ｒ６または−ＮＲ７Ｒ８、フェニルまたはピリジンである化合物が含まれ、フェニルまたはピリジルは、任意に、原子価により許容される１つまたは複数のＲｘで置換されてもよい。
式Ｉの範囲内で好ましい化合物には、Ｒ２が、
Figure 0006077695
Figure 0006077695
Figure 0006077695
から選択される化合物が含まれ、これらのいずれかは、任意に、原子価により許容される１つまたは複数のＲｘ基で置換されてもよい。
式Ｉの範囲内の好ましい化合物には、Ｒ１が、
Figure 0006077695
 、または
Figure 0006077695
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から選択されるヘテロ環（もっとも好ましくは、
Figure 0006077695
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 から選択されるヘテロ環）である化合物が含まれる。
式Ｉの範囲内の好ましい化合物には、式ＩＡ：
Figure 0006077695
 の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオマーおよび薬学的に許容可能な塩が含まれ、
式中、ｑおよびｐは、それぞれ独立に、０、１、２または３である。好ましい式ＩＡの化合物には、前述の好ましいＲ１およびＲ２基を含む化合物が含まれる。
式Ｉの範囲内の好ましい化合物には、式ＩＢ：
Figure 0006077695
 の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオマーおよび薬学的に許容可能な塩が含まれ、
式中、ｑおよびｐは、独立に、０、１、２または３である。式ＩＢの好ましい化合物には、前述の好ましいＲ１およびＲ２基を含む化合物が含まれる。
式Ｉの範囲内の好ましい化合物には、式ＩＣ：
Figure 0006077695
 の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオマーおよび薬学的に許容可能な塩が含まれ、
式中、ｑおよびｐは、それぞれ独立に、０、１、２または３である。式ＩＣの好ましい化合物には、本明細書に記載の好ましいＲ１およびＲ２基を含む化合物が含まれる。
式ＩＡ、ＩＢおよびＩＣの範囲内の好ましい化合物には、Ｒ２が、
Figure 0006077695
Figure 0006077695
Figure 0006077695
Figure 0006077695
から選択される化合物がさらに含まれ、これらのいずれかは、任意に、原子価により許容される１つまたは複数のＲｘ基で置換されてもよい。
別の態様Ａでは、本発明は、式Ｉ：
Figure 0006077695
 の化合物または薬学的に許容可能なその塩を提供し、式中、
ｎ＊が、１〜６の整数の場合、Ｑは、結合または、任意に、Ｏ、ＮＲ７またはＳ（Ｏ）ｖから選択してもよく；
Ｚは、Ｃ＝ＯまたはＳ（＝Ｏ）２であり；
Ｒａは、その都度、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（ハロ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（ヒドロキシ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（アルコキシ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、またはシアノから選択され；
Ｒｂは、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（ハロ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（ヒドロキシ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（アルコキシ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、またはシアノであり；
ＲｃおよびＲｄは、独立に、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（ハロ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（ハロ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（アルコキシ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、または（ヒドロキシ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択され、
または、ＲｃおよびＲｄは、任意に、結合して、スピロシクロアルキルまたはヘテロシクロ環系を形成してもよく；
Ｒｅは、
（ａ）Ｈもしくはハロであり；または
（ｂ）いずれかが原子価により許容される１つまたは複数のＲｘ基で置換されてもよい（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＯＲ５、ＮＲ７Ｒ８、もしくはヘテロシクロアルキルであり、またはＲｅおよびＲ’もしくはＲ”基のいずれか１つが、任意に、結合して、スピロ−シクロアルキルもしくはヘテロシクロ環系を形成してもよく、またはＲｄおよびＲ’ もしくはＲ”基のいずれか１つが、任意に、結合して、縮合シクロアルキルまたはヘテロシクロ環系を形成してもよく、またはＲｄおよびＲｅが、任意に、結合して、縮合シクロアルキルもしくはヘテロシクロ環系を形成してもよく；
Ｒ’およびＲ”は、その都度、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（ハロ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（ハロ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（アルコキシ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（ヒドロキシ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−ＮＲ７Ｒ８、もしくはヒドロキシルであり、
または同じ炭素原子に結合したＲ’およびＲ”が、任意に、結合して、＝Ｏを形成してもよく、
または同じ炭素原子に結合したＲ’およびＲ”が、任意に、結合して、スピロ縮合シクロアルキルまたはヘテロシクロ環系を形成してもよく；
Ｒ１は、
（ａ）−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｖＲ１０、ヒドロキシルアルキル、−シクロプロピル−ＣＯＯＨ、もしくはＣＮであり；または
（ｂ）ヘテロアリールもしくはヘテロシクロであり、これらのいずれかが任意に、独立に、原子価により許容される１つまたは複数のＲｘ基で置換されてもよく；
Ｒ２は、
（ａ）−ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ１０、もしくは−Ｃ（Ｒａ）Ｒ５Ｒ６であり；または
（ｂ）アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロであり、これらのいずれかが、任意に、独立に、原子価により許容される１つもしくは複数のＲｘ基で置換されてもよく；
Ｒ３およびＲ４は、独立に、アリールまたはヘテロアリールであり、これらのいずれかが、任意に、独立に、原子価により許容される１つまたは複数のＲｘ基で置換されてもよく、またはＲ３およびＲａのいずれかが、両方が結合した環炭素原子と一緒に、もしくはＲ４およびＲｂが、両方が結合した環炭素原子と一緒に、任意に、結合して、
Figure 0006077695
Figure 0006077695
から選択されるスピロ縮合二環系を形成してもよく、
式中、Ｋは、−Ｏ−、−ＮＲ７−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７−であり；
Ｒ５およびＲ６は、その都度、それぞれ独立に、
（ａ）ＨまたはＣＮ；
（ｂ）−（アルキレン）ｔ−ＯＨ、−（アルキレン）ｔ−ＯＲ９、−（アルキレン）ｔ−ＳＲ９、−（アルキレン）ｔ−ＮＲ１０Ｒ１１、−（アルキレン）ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−（アルキレン）ｔ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−（アルキレン）ｔ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−（アルキレン）ｔ−Ｓ（Ｏ）ｖＲ９、−（アルキレン）ｔ−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０、−（アルキレン）ｔ−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−（アルキレン）ｔ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０、もしくはＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１；または
（ｃ）ハロアルキル、ハロアルコキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、（Ｃ３−８−シクロアルキル）（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ４−８−シクロアルケニル、アリール、アリール（Ｃ１−３−アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−３−アルキル）、ヘテロシクロもしくはヘテロシクロ（Ｃ１−３−アルキル）から選択され、これらのいずれかが、任意に、独立に、原子価により許容される１つまたは複数のＲｘ基で置換されてもよく；
Ｒ７およびＲ８は、その都度、それぞれ独立に、Ｈ、シアノ、−ＯＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、ハロ（Ｃ１−６）−アルキル、シクロアルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロ（Ｃ１−１０アルキル）、または（Ｃ３−８−シクロアルキル）（Ｃ１−３アルキル）から選択され、これらのいずれかが任意に、原子価から許容される１つもしくは複数のＲｘで置換されてもよく、またはＲ７およびＲ８が、任意に結合して、１つまたは複数のＲｘで任意に置換されるＣ４〜Ｃ８−ヘテロシクロ環を形成してもよく；
Ｒ９は、ハロアルキル、ハロアルコキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、（Ｃ３−８−シクロアルキル）（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ４−８−シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロであり、これらのいずれかが、任意に、独立に、原子価により許容される１つまたは複数のＲｘ基で置換されてもよく；
Ｒ１０およびＲ１１は、その都度、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルから選択され、これらのいずれかが、任意に原子価により許容される１つまたは複数のＲｘで置換されてもよく、またはＲ１０およびＲ１１が結合して、１つまたは複数のＲｘで任意に置換されるヘテロシクロ環を形成してもよく；
Ｒｘは、その都度、独立に、重水素、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｔ−ＯＲ＊、−（アルキレン）ｔ−Ｓ（Ｏ）ｖＲ＊、−（アルキレン）ｔ−ＮＲ＋Ｒ＋＋、−（アルキレン）ｔ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ＊、−（アルキレン）ｔ−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ＊、−（アルキレン）ｔ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ＊、−（アルキレン）ｔ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ＊、−（アルキレン）ｔ−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ＊、−（アルキレン）ｔ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ＋Ｒ＋＋、−（アルキレン）ｔ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ＋Ｒ＋＋、−（アルキレン）ｔ−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ＋Ｒ＋＋、−（アルキレン）ｔ−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ＋Ｒ＋＋、−（アルキレン）ｔ−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ＊、−（アルキレン）ｔ−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ＊、−（アルキレン）ｔ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ＋Ｒ＋＋、−（アルキレン）ｔ−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ＋Ｒ＋＋、−（アルキレン）ｔ−ＳＯ２ＮＲ＋Ｒ＋＋、−（アルキレン）ｔ−Ｎ（Ｒ＋）ＳＯ２Ｒ＊、−（アルキレン）ｔ−Ｎ（Ｒ＋）ＳＯ２ＮＲ＋Ｒ＋＋、−（アルキレン）ｔ−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ＊、−（アルキレン）ｔ−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ＊、または−（アルキレン）ｔ−Ｎ（Ｒ＋）ＳＯ２Ｒ＊から選択され、前記アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキル基が、独立に、１つまたは複数のハロ、シアノ、オキソ、−（アルキレン）ｔ−ＯＲ＊、−（アルキレン）ｔ−Ｓ（Ｏ）ｖＲ＊、−（アルキレン）ｔ−ＮＲ＋Ｒ＋＋、−（アルキレン）ｔ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ＊、−（アルキレン）ｔ−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ＊、−（アルキレン）ｔ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ＊、−（アルキレン）ｔ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ＊、−（アルキレン）ｔ−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ＊、─（アルキレン）ｔ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ＋Ｒ＋＋、−（アルキレン）ｔ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ＋Ｒ＋＋、−（アルキレン）ｔ−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ＋Ｒ＋＋、−（アルキレン）ｔ−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ＋Ｒ＋＋、−（アルキレン）ｔ−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ＊、−（アルキレン）ｔ−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ＊、−（アルキレン）ｔ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ＋Ｒ＋＋、−（アルキレン）ｔ−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ＋Ｒ＋＋、−（アルキレン）ｔ−ＳＯ２ＮＲ＋Ｒ＋＋、−（アルキレン）ｔ−Ｎ（Ｒ＋）ＳＯ２Ｒ＊、−（アルキレン）ｔ−Ｎ（Ｒ＋）ＳＯ２ＮＲ＋Ｒ＋＋、−（アルキレン）ｔ−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ＊、−（アルキレン）ｔ−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ＊、または−（アルキレン）ｔ−Ｎ（Ｒ＋）ＳＯ２Ｒ＊でさらに置換されてもよく；
Ｒ＊は、Ｈ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロであり；
Ｒ＋およびＲ＋＋は、独立に、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、もしくはシクロアルキルアルキルであり、または同じ窒素原子に結合したＲ＋およびＲ＋＋が、任意に、結合して、ヘテロシクロ環系を形成してもよく；
ｍは、１、２または３であり；
ｎおよびｎ＊は、独立に、０または１〜６の整数から選択され；
ｐは、０、１、２または３であり；
ｔは、その都度、独立に、０または１〜６の整数から選択され；さらに
ｖは、その都度、独立に、０、１または２である。
別の態様ＡＡでは、本発明は、式Ｉ：
Figure 0006077695
 の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、
ｎ＊が、１〜６の整数の場合は、Ｑは、結合または任意に、Ｏ、ＮＲ７もしくはＳ（Ｏ）ｖから選択でき、；
Ｚは、Ｃ＝ＯまたはＳ（＝Ｏ）２であり；
Ｒａその都度、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（ハロ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（ヒドロキシ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（アルコキシ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、またはシアノから選択され；
Ｒｂは、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（ハロ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（ヒドロキシ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（アルコキシ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、またはシアノであり；
ＲｃおよびＲｄは、独立に、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（ハロ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（ハロ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（アルコキシ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、または（ヒドロキシ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択され、
またはＲｃおよびＲｄは、任意に、結合して、スピロシクロアルキルまたはヘテロシクロ環系を形成し；
Ｒｅは、
（ａ）Ｈまたはハロ；または
（ｂ）（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＯＲ５、ＮＲ７Ｒ８、もしくはヘテロシクロアルキルであり、これらのいずれかが原子価により許容される１つまたは複数のＲｘ基で任意に置換されてもよく、またはＲｅおよびＲ’ もしくはＲ”基のいずれか１つが、任意に、結合して、スピロシクロアルキルもしくはヘテロシクロ環系を形成してもよく、またはＲｄおよびＲ’ もしくはＲ”基のいずれか１つが、任意に、結合して、縮合シクロアルキルもしくはヘテロシクロ環系を形成してもよく、またはＲｄおよびＲｅが、任意に、結合して、縮合シクロアルキルもしくはヘテロシクロ環系を形成してもよく；
またはＲｄおよびＲ’ もしくはＲ”基のいずれか１つが、任意に、結合して、縮合シクロアルキルもしくはヘテロシクロ環系を形成してもよく、またはＲｄおよびＲｅが、任意に、結合して、縮合シクロアルキルもしくはヘテロシクロ環系を形成してもよく；
Ｒ’およびＲ”が、その都度、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（ハロ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（ハロ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（アルコキシ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（ヒドロキシ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−ＮＲ７Ｒ８、もしくはヒドロキシルであり、または同じ炭素原子に結合したＲ’およびＲ”が、任意に、結合して、＝Ｏを形成してもよく、または同じ炭素原子に結合したＲ’およびＲ”が、任意に、結合して、スピロ縮合シクロアルキルもしくはヘテロシクロ環系を形成してもよく；
Ｒ１は、
（ａ）−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｖＲ１０、ヒドロキシルアルキル、−シクロプロピル−ＣＯＯＨ、もしくはＣＮ；または
（ｂ）ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ、これらのいずれかは、任意に、独立に、原子価により許容される１つまたは複数のＲｘ基で置換されてもよく；
Ｒ２は、
（ａ）−ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ１０、もしくは−Ｃ（Ｒａ）Ｒ５Ｒ６；または
（ｂ）アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロであり、これらのいずれかは、原子価により許容される１つまたは複数のＲｘ基で置換されてもよく；
Ｒ３およびＲ４は、独立に、アリールもしくはヘテロアリールであり、これらのいずれかは、任意に、独立に、原子価により許容される１つまたは複数のＲｘ基で置換されてもよく、またはＲ３およびＲａのいずれかが、両方が結合している環炭素原子と一緒に、もしくはＲ４およびＲｂが、両方が結合している環炭素原子と一緒に、任意に、結合して、
Figure 0006077695
Figure 0006077695
から選択されるスピロ縮合二環系を形成してもよく、
式中、Ｋは、−Ｏ−、−ＮＲ７−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７−であり；
Ｒ５およびＲ６は、その都度、それぞれ独立に、
（ａ）ＨまたはＣＮ；
（ｂ）−（アルキレン）ｔ−ＯＨ、−（アルキレン）ｔ−ＯＲ９、−（アルキレン）ｔ−ＳＲ９、−（アルキレン）ｔ−ＮＲ１０Ｒ１１、−（アルキレン）ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−（アルキレン）ｔ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−（アルキレン）ｔ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−（アルキレン）ｔ−Ｓ（Ｏ）ｖＲ９、−（アルキレン）ｔ−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０、−（アルキレン）ｔ−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−（アルキレン）ｔ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−（アルキレン）ｔ−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１ 、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０、またはＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１；または
（ｃ）ハロアルキル、ハロアルコキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、（Ｃ３−８−シクロアルキル）（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ４−８−シクロアルケニル、アリール、アリール（Ｃ１−３−アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−３−アルキル）、ヘテロシクロまたはヘテロシクロ（Ｃ１−３−アルキル）から選択され、これらのいずれかが、任意に、独立に、原子価により許容される１つまたは複数のＲｘ基で置換されてもよく；
Ｒ７およびＲ８は、その都度、それぞれ独立に、Ｈ、シアノ、−ＯＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、ハロ（Ｃ１−６）−アルキル、シクロアルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロ（Ｃ１−１０アルキル）、または（Ｃ３−８−シクロアルキル）（Ｃ１−３アルキル）から選択され、これらのいずれかが、原子価により許容される１つまたは複数のＲｘで任意に置換されてもよく、またはＲ７およびＲ８は、結合して、１つまたは複数のＲｘで任意に置換されるＣ４〜Ｃ８−ヘテロシクロ環を形成してもよく；
Ｒ９は、ハロアルキル、ハロアルコキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、（Ｃ３−８−シクロアルキル）（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ４−８−シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、またはヘテロシクロアルキルであり、これらのいずれかは、任意に、独立に、原子価により許容される１つまたは複数のＲｘ基で置換されてもよく；
Ｒ１０およびＲ１１は、その都度、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルから選択され、いずれかが、原子価により許容される１つまたは複数のＲｘで任意に置換されてもよく、またはＲ１０およびＲ１１は、結合して、１つまたは複数のＲｘで任意に置換されるヘテロシクロ環を形成し；
Ｒｘは、その都度、独立に、重水素、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｔ−ＯＲ＊、−（アルキレン）ｔ−Ｓ（Ｏ）ｖＲ＊、−（アルキレン）ｔ−ＮＲ＋Ｒ＋＋、−（アルキレン）ｔ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ＊、−（アルキレン）ｔ−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ＊、−（アルキレン）ｔ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ＊、−（アルキレン）ｔ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ＊、−（アルキレン）ｔ−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ＊、−（アルキレン）ｔ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ＋Ｒ＋＋、−（アルキレン）ｔ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ＋Ｒ＋＋、−（アルキレン）ｔ−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ＋Ｒ＋＋、−（アルキレン）ｔ−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ＋Ｒ＋＋、−（アルキレン）ｔ−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ＊、−（アルキレン）ｔ−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ＊、−（アルキレン）ｔ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ＋Ｒ＋＋、−（アルキレン）ｔ−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ＋Ｒ＋＋、−（アルキレン）ｔ−ＳＯ２ＮＲ＋Ｒ＋＋、−（アルキレン）ｔ−Ｎ（Ｒ＋）ＳＯ２Ｒ＊、−（アルキレン）ｔ−Ｎ（Ｒ＋）ＳＯ２ＮＲ＋Ｒ＋＋、−（アルキレン）ｔ−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ＊、−（アルキレン）ｔ−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ＊、または−（アルキレン）ｔ−Ｎ（Ｒ＋）ＳＯ２Ｒ＊であり、前記アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキル基は、独立に、１つまたは複数のハロ、シアノ、オキソ、−（アルキレン）ｔ−ＯＲ＊、−（アルキレン）ｔ−Ｓ（Ｏ）ｖＲ＊、−（アルキレン）ｔ−ＮＲ＋Ｒ＋＋、−（アルキレン）ｔ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ＊、−（アルキレン）ｔ−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ＊、−（アルキレン）ｔ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ＊、−（アルキレン）ｔ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ＊、−（アルキレン）ｔ−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ＊、−（アルキレン）ｔ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ＋Ｒ＋＋、−（アルキレン）ｔ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ＋Ｒ＋＋、−（アルキレン）ｔ−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ＋Ｒ＋＋、−（アルキレン）ｔ−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ＋Ｒ＋＋、−（アルキレン）ｔ−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ＊、−（アルキレン）ｔ−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ＊、−（アルキレン）ｔ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ＋Ｒ＋＋、−（アルキレン）ｔ−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ＋Ｒ＋＋、−（アルキレン）ｔ−ＳＯ２ＮＲ＋Ｒ＋＋、−（アルキレン）ｔ−Ｎ（Ｒ＋）ＳＯ２Ｒ＊、−（アルキレン）ｔ−Ｎ（Ｒ＋）ＳＯ２ＮＲ＋Ｒ＋＋、−（アルキレン）ｔ−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ＊、−（アルキレン）ｔ−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ＊、または−（アルキレン）ｔ−Ｎ（Ｒ＋）ＳＯ２Ｒ＊でさらに置換されてもよく、
Ｒ＊は、Ｈ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロであり；
Ｒ＋およびＲ＋＋は、独立に、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、もしくはシクロアルキルアルキルであり、または同じ窒素原子に結合したＲ＋およびＲ＋＋は、任意に、結合して、ヘテロシクロ環系を形成してもよく；
ｍは、１、２または３であり；
ｎおよびｎ＊は、独立に、０または１〜６の整数から選択され；
ｐは、０、１、２または３であり；
ｔは、その都度、独立に、０または１〜６の整数であり；さらに
ｖは、その都度、独立に、０、１または２である。
態様ＡまたはＡＡの化合物または薬学的に許容可能なその塩の別の実施形態２では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｈ）Ｒ５Ｒ６、−ＮＲ７Ｒ８、フェニルまたはピリジンであり、フェニルまたはピリジルは、原子価により許容される１つまたは複数のＲｘで任意に置換されてもよい。
態様ＡまたはＡＡの化合物または薬学的に許容可能なその塩の別の実施形態３では、Ｒ２は、
Figure 0006077695
Figure 0006077695
Figure 0006077695
から選択され、これらのいずれかは、原子価により許容される１つまたは複数のＲｘ基で任意に置換されてもよい。
別の実施形態４では、態様ＡまたはＡＡの化合物は、式ＩＡ
Figure 0006077695
 または薬学的に許容可能なその塩の構造を有し、式中、ｑおよびｐは、独立に、０、１、２または３である。
別の実施形態５では、態様ＡまたはＡＡの化合物は、式ＩＢ
Figure 0006077695
 または薬学的に許容可能なその塩の構造を有し、式中、ｑおよびｐは、独立に、０、１、２または３である。
別の実施形態６では、態様ＡまたはＡＡの化合物は、
Figure 0006077695
 または薬学的に許容可能なその塩の構造を有し、式中、ｑおよびｐは、独立に、０、１、２または３である。
実施形態６または薬学的に許容可能なその塩の別の態様（実施形態７）では、Ｒ２は、
Figure 0006077695
Figure 0006077695
Figure 0006077695
から選択され、これらのいずれかは、原子価により許容される１つまたは複数のＲｘ基で任意に置換されてもよい。
実施形態６または薬学的に許容可能なその塩の別の態様（実施形態８）では、Ｒ２は、
Figure 0006077695
Figure 0006077695
Figure 0006077695
Figure 0006077695
から選択され、これらのいずれかは、原子価から許容される１つまたは複数のＲｘ基で任意に置換されてもよく；
さらにＲ１は、
Figure 0006077695
Figure 0006077695
から選択されるヘテロアリールもしくはヘテロ環である。
実施形態６または薬学的に許容可能なその塩の別の態様（実施形態９）では、Ｒ２は、
Figure 0006077695
Figure 0006077695
Figure 0006077695
Figure 0006077695
から選択され、これらのいずれかは、原子価により許容される１つまたは複数のＲｘ基で任意に置換されてもよく；さらに
Ｒ１は、
Figure 0006077695
Figure 0006077695
から選択されるヘテロアリールもしくはヘテロ環である。
実施形態６または薬学的に許容可能なその塩の別の態様（実施形態１０）では、Ｒ２は、
Figure 0006077695
Figure 0006077695
Figure 0006077695
から選択され、これらのいずれかは、原子価により許容される１つまたは複数のＲｘ基で任意に置換されてもよく；さらに
Ｒ１は、
Figure 0006077695
 から選択されるヘテロアリールもしくはヘテロ環である。
別の実施形態１１では、態様Ａの化合物は、式ＩＤ
Figure 0006077695
 または薬学的に許容可能なその塩の構造を有する。
実施形態１１または薬学的に許容可能なその塩の別の態様（実施形態１２）では、Ｒｅは、Ｈまたはメチルまたはエチルである。
別の実施形態１３では、態様Ａの化合物は、式ＩＥ
Figure 0006077695
 または薬学的に許容可能なその塩の構造を有する。
実施形態１３または薬学的に許容可能なその塩の別の態様（実施形態１４）では、Ｒｅは、Ｈまたはメチルもしくはエチルである。
実施形態１３または薬学的に許容可能なその塩の別の態様（実施形態１５）では、
Ｒ２は、
Figure 0006077695
Figure 0006077695
Figure 0006077695
Figure 0006077695
から選択され、これらのいずれかは、原子価により許容される１つまたは複数のＲｘ基で任意に置換されてもよく；さらに
Ｒ１は、
Figure 0006077695
 から選択されるヘテロアリールもしくはヘテロ環である。
実施形態１３または薬学的に許容可能なその塩の別の態様（実施形態１６）では、Ｒ１は、
Figure 0006077695
 から選択されるヘテロアリールもしくはヘテロ環であり；
Ｒ２は、
Figure 0006077695
 であり；さらに
Ｒｅは、メチルである。
実施形態１３または薬学的に許容可能なその塩の別の態様（実施形態１７）では、Ｒ２は、
Figure 0006077695
 であり；
Ｒ５は、シクロプロピル、またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は、ハロアルキル、ハロアルコキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、（Ｃ３−８−シクロアルキル）（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ４−８−シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキル、またはＲ９は、ハロアルキル、ハロアルコキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、（Ｃ３−８−シクロアルキル）（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ４−８−シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロであり、これらのいずれかは、任意に、独立に、原子価により許容される１つまたは複数のＲｘ基で置換されてもよく；さらに
Ｒ１０およびＲ１１は、その都度、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルから選択され、これらのいずれかは、原子価により許容される１つまたは複数のＲｘで任意に置換されてもよく、またはＲ１０およびＲ１１は、結合して、１つまたは複数のＲｘで任意に置換されるヘテロシクロ環を形成してもよい。
実施形態１３または薬学的に許容可能なその塩の別の態様（実施形態１８）では、Ｒ１は、
Figure 0006077695
 であり；

Ｒ２は、
Figure 0006077695
 であり、
さらに、Ｒｅはメチルである。
別の態様では、本発明は、下記から選択される化合物、または薬学的に許容可能なその塩を提供する：
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−オキソブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−オキソブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−エトキシ−１−オキソブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−エトキシ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−エトキシ−１−オキソペンタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｓ、５Ｓ、６Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｒ）−１−エトキシ−１−オキソペンタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−シクロプロピル−２−オキソエチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルメトキシ）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−メトキシブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（２−メトキシエトキシ）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（（１−シアノシクロプロピル）メトキシ）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルメトキシ）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−メトキシブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（２−メトキシエトキシ）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（１−カルバモイルシクロプロピル）メトキシ）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸（異性体１）；
２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（１−カルバモイルシクロプロピル）メトキシ）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸（異性体２）；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１−（（３Ｓ）−１、１、１−トリフルオロ−２−ヒドロキシペンタン−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸（異性体１）；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１−（（３Ｓ）−１、１、１−トリフルオロ−２−ヒドロキシペンタン−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸（異性体２）；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−モルホリノブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（エチルアミノ）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（２、２、２−トリフルオロエチルアミノ）ブタン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（ピロリジン−１−イル）ブタン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（２−オキソピロリジン−１−イル）ブタン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（１、１−ジオキシドチオモルホリノ）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（チアゾール−２−イルアミノ）ブタン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−アセトアミドブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（メチルスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シアノペンタン−３−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（メチルスルホニル）ペンタン−３−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（ピリジン−２−イル）ペンタン−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（エチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｒ）−１−（エチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（５−メチル−１、３、４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｒ）−１−（５−メチル−１、３、４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロブチルメチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（２−エチルブチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロペンチルメチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（２、２−ジメチルシクロペンチル）メチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１−プロピルピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロブチルメチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロペンチルメチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１−（ペンタン−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
メチル２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）アセタート；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド；
エチル２−（２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）アセタート；
２−（２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトヒドラジド；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；
（Ｓ）−エチル２−（（２Ｓ、３Ｒ、５Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−５−（２−（メチルスルホンアミド）−２−オキソエチル）−６−オキソピペリジン−１−イル）ブタノアート；
（Ｓ）−エチル２−（（２Ｓ、３Ｒ、５Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−５−（２−（（３−モルホリノプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−６−オキソピペリジン−１−イル）ブタノアート；
（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−３−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−２−オン；
（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−３−（（１、３、４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−２−オン；
（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−３−（（５−メチル−１、３、４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）ピペリジン−２−オン；
２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミド；
２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド；
（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−２−オン；
（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−３−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−２−オン；
２−（（２’Ｓ、３’Ｒ、５’Ｒ）−６−クロロ−３’−（３−クロロフェニル）−１’−（シクロプロピルメチル）−２、６’−ジオキソスピロ［インドリン−３、２’−ピペリジン］−５’−イル）酢酸；
２−（（２’Ｒ、３’Ｓ、５’Ｓ）−６−クロロ−３’−（３−クロロフェニル）−１’−（シクロプロピルメチル）−２、６’−ジオキソスピロ［インドリン−３、２’−ピペリジン］−５’−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−エトキシ−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−オキソブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−オキソブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルメトキシ）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−３−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−３−（２−モルホリノエチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（ペンタン−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−シクロブチル−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−シクロペンチル−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−３−（（５−オキソ−４、５−ジヒドロ−１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−３−イル）メチル）−１−（ペンタン−３−イル）ピペリジン−２−オン；
５−（（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（ペンタン−３−イル）ピペリジン−３−イル）メチル）−１、３、４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（ペンタン−３−イル）ピペリジン−３−イル）−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）アセトアミド；
（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（（３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−メチル−１−（ペンタン−３−イル）ピペリジン−２−オン；
（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（（３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−イル）メチル）−３−メチル−１−（ペンタン−３−イル）ピペリジン−２−オン；
５−（（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（ペンタン−３−イル）ピペリジン−３−イル）メチル）オキサゾリジン−２、４−ジオン；
３−（（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（ペンタン−３−イル）ピペリジン−３−イル）メチル）−１、２、４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−（（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）メチル）−１、２、４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−（（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（ペンタン−３−イル）ピペリジン−３−イル）メチル）−１、２、４−チアジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−（（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）メチル）−１、２、４−チアジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−３−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−３−メチルピペリジン−２−オン；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−エチル−２−オキソ−１−（ペンタン−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−３−（メチルスルホニルメチル）−１−（ペンタン−３−イル）ピペリジン−２−オン；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（３−シクロプロピル−１、２、４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｒ）−１−（３−シクロプロピル−１、２、４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−モルホリノブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（２、２、２−トリフルオロエチルアミノ）ブタン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（２、２−ジメチルモルホリノ）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（２Ｓ）−１−（２、６−ジメチルモルホリノ）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（４−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−イル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
３−（（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−モルホリノブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）メチル）−１、２、４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（５、５−ジメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（１Ｓ、２Ｒ、３Ｓ）−２、３−ジヒドロキシシクロペンチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（１Ｒ、２Ｒ、３Ｓ）−２、３−ジヒドロキシシクロペンチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、３’Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１’−（２、２、２−トリフルオロエチル）−１、３’−ビピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、３’Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１’−（２、２、２−トリフルオロエチル）−１、３’−ビピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（１Ｓ、３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（ピラジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（３−メチルピリジン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（４−メチルピリジン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（ジシクロプロピルメチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（ジシクロプロピルメチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
（（３Ｓ、４Ｒ、６Ｒ）−４−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１、１−ジオキシド−２−（２−プロパニル）−１、２−チアジナン−６−イル）酢酸；
（（３Ｓ、４Ｒ、６Ｓ）−４−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１、１−ジオキシド−２−（２−プロパニル）−１、２−チアジナン−６−イル）酢酸；
（（３Ｓ、４Ｒ、６Ｒ）−４−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１、１−ジオキシド−２−（２−プロパニル）−１、２−チアジナン−６−イル）酢酸；
（（３Ｓ、４Ｒ、６Ｓ）−４−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１、１−ジオキシド−２−（２−プロパニル）−１、２−チアジナン−６−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−モルホリノブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−メチル−２−オキソ−１−（ペンタン−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−メチル−２−オキソ−１−（ペンタン−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−メチル−２−オキソ−１−（ペンタン−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−オキソブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；または
２−（（３Ｒ、５Ｓ、６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−オキソブタン−２−イル）−６−（４−クロロフェニル）−５−（４−クロロピリジン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸。
別の態様では、本発明は、以下から選択される化合物、または薬学的に許容可能なその塩を提供する：
２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−３−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタノアート；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（メチルスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−５−オキソヘキサン−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（３Ｓ、５Ｓ）−６、６、６−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸（異性体１）；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（３Ｓ、５Ｒ）−６、６、６−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸（異性体２）；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（３Ｓ）−５−シクロプロピル−６、６、６−トリフルオロ−５−ヒドロキシヘキサン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−６、６、６−トリフルオロ−５、５−ジヒドロキシヘキサン−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（３Ｓ）−７、７、７−トリフルオロ−６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸（異性体１）；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（３Ｓ）−７、７、７−トリフルオロ−６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸（異性体２）；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−７−ヒドロキシ−７−メチルオクタン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−シクロプロピルメチルスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（３Ｓ）−６、６、６−トリフルオロ−５−ヒドロキシヘキサン−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸（異性体１）；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（３Ｓ）−６、６、６−トリフルオロ−５−ヒドロキシヘキサン−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸（異性体２）；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（３Ｓ）−５−ヒドロキシヘキサン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸（異性体１）；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（３Ｓ）−５−ヒドロキシヘキサン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸（異性体２）；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（２、２、２−トリフルオロエチル）メチルスルホンアミド）ブタン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（１、１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（３Ｓ、４Ｒ）−５−ヒドロキシ−４、５−ジメチルヘキサン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（３Ｓ、４Ｓ）−５−ヒドロキシ−４、５−ジメチルヘキサン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−５−シアノ−５−メチルヘキサン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−オキソペンタン−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（２Ｓ、３Ｓ）−２−ヒドロキシペンタン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（２Ｓ、３Ｓ）−２−メトキシペンタン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（２Ｒ、３Ｓ）−２−ヒドロキシペンタン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（２Ｓ、３Ｒ）−２−ヒドロキシペンタン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（２Ｒ、３Ｒ）−２−ヒドロキシペンタン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチルペンタン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（３Ｓ、４Ｓ）−４−ヒドロキシヘキサン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（３Ｓ、４Ｒ）−４−ヒドロキシヘキサン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−メトキシブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（３Ｓ）−１、１、１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルペンタン−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミド；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）−Ｎ−メトキシアセトアミド；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２、３−ジヒドロキシプロピル）アセトアミド；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２、３−ジヒドロキシプロピル）アセトアミド；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）−Ｎ−シアノアセトアミド；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アセトアミド；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）−Ｎ−（３、４−ジヒドロキシブチル）アセトアミド；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（シクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
（Ｓ）−２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）プロパン酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（３Ｓ）−２−（シクロプロパンスルホンアミド）ペンタン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸（異性体１）；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（３Ｓ）−２−（シクロプロパンスルホンアミド）ペンタン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸（異性体２）；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（２Ｒ、３Ｓ）−２−（１−メチルエチルスルホンアミド）ペンタン−３−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）−１−オキソブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（ネオペンチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（４、４−ジメチル−４、５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）プロピル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（２、２、２−トリフルオロエチル）アセトアミド）ブタン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（１、１−ジメチルエチルスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ、２−ジメチルプロパン−２−イルスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（１−メチルエチルスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−エチルプロパン−２−イルスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（トリフルオロメチルスルホンアミド）ブタン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロフェニルスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（４−メチルフェニルスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニルスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（２−メチルフェニルスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニルスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（フェニルスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（１−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（１、１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（３、３−ジメチル−１、１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（ピリジン−３−スルホンアミド）ブタン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（４−シアノフェニルスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（３−シアノフェニルスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（ピリジン−２−スルホンアミド）ブタン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸．
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ、１−ジメチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
３−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）プロパン酸；
３−（（３Ｒ、５Ｓ、６Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）プロパン酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−エチル−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−６−メチル−４−オキソヘプタン−３−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（エチルスルホニル）ペンタン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）ペンタン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルメチルスルホニル）ペンタン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（２−オキソピロリジン−１−イル）ブタン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（１Ｒ、４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（チオモルホリノ−１、１−ジオキシド）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（３、３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−１−（（２Ｓ）−１−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（３、３−ジメチルモルホリノ）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（メチル（オキセタン−３−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ブタン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（ピリジン−３−イルオキシ）ブタン−２−イル）ピペリジン−２−オン；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（１Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）プロピル）ピペリジン−３−イル）酢酸（異性体１）；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（１Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）プロピル）ピペリジン−３−イル）酢酸（異性体２）；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（１Ｓ）−１−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）プロピル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（１Ｓ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）プロピル）ピペリジン−３−イル）酢酸（異性体１）；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（１Ｓ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）プロピル）ピペリジン−３−イル）酢酸（異性体２）；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）プロピル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）プロピル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）プロピル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｒ）−１−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）プロピル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−２−イル）プロピル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｒ）−１−（６−クロロピリジン−２−イル）プロピル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（ピリジン−２−イル）ブチル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）ブチル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（ピラジン−２−イル）プロピル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（ピラジン−２−イル）プロピル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（ピリミジン−２−イル）プロピル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（ピリミジン−２−イル）プロピル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）プロピル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｒ）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）プロピル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）プロピル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）プロピル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（６−ブロモピリジン−２−イル）プロピル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（６−ブロモピリジン−２−イル）プロピル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（チアゾール−２−イル）プロピル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（チアゾール−２−イル）プロピル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）プロピル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｒ）−１−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）プロピル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）プロピル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｒ）−１−（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）プロピル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−３、３、３−トリフルオロ−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｒ）−３、３、３−トリフルオロ−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−２−メチル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｒ）−２−メチル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−３−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（ペンタン−３−イル）ピペリジン−２−オン；
（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（（Ｒ）−２、３−ジヒドロキシプロピル）−１−（（２Ｓ、３Ｓ）−２−ヒドロキシペンタン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン；
（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（（Ｓ）−２、３−ジヒドロキシプロピル）−１−（（２Ｓ、３Ｓ）−２−ヒドロキシペンタン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）シクロプロパンカルボン酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−シクロプロピル−２−オキソエチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（１Ｓ、２Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシブチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（１Ｓ、２Ｒ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシブチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）エチル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−２−（シクロプロパンスルホンアミド）−１−シクロプロピルエチル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（エチルスルホンアミド）エチル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（１Ｓ、２Ｒ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシプロピル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（１Ｓ、２Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシプロピル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（１−メチルエチルスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（２Ｓ、３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−シクロプロピル（ピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；または
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｒ）−シクロプロピル（ピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸。
別の態様では、本発明は、以下から選択される化合物、または薬学的に許容可能なその塩を提供する：
２−（１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−オキソブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−エトキシ−１−オキソブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−エトキシ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−エトキシ−１−オキソペンタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−シクロプロピル−２−オキソエチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（シクロプロピルメトキシ）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−メトキシブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（２−メトキシエトキシ）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（（１−シアノシクロプロピル）メトキシ）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（シクロプロピルメトキシ）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−メトキシブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（２−メトキシエトキシ）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（１−（１−（（１−カルバモイルシクロプロピル）メトキシ）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１−（１、１、１−トリフルオロ−２−ヒドロキシペンタン−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−モルホリノブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（エチルアミノ）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１−（１−（２、２、２−トリフルオロエチルアミノ）ブタン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１−（１−（ピロリジン−１−イル）ブタン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１−（１−（２−オキソピロリジン−１−イル）ブタン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（１、１−ジオキシドチオモルホリノ）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１−（１−（チアゾール−２−イルアミノ）ブタン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（１−（１−アセトアミドブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（メチルスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−シアノペンタン−３−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（メチルスルホニル）ペンタン−３−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１−（１−（ピリジン−２−イル）ペンタン−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（エチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（５−メチル−１、３、４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロブチルメチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（２−エチルブチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロペンチルメチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（２、２−ジメチルシクロペンチル）メチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１−プロピルピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロブチルメチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロペンチルメチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１−（ペンタン−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
メチル２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）アセタート；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド；
エチル２−（２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）アセタート；
２−（２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトヒドラジド；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；
エチル２−（３−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−５−（２−（メチルスルホンアミド）−２−オキソエチル）−６−オキソピペリジン−１−イル）ブタノアート；
エチル２−（３−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−５−（２−（（３−モルホリノプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−６−オキソピペリジン−１−イル）ブタノアート；
３−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−２−オン；
３−（（１、３、４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−２−オン；
５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−３−（（５−メチル−１、３、４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）ピペリジン−２−オン；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミド；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド．
３−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−２−オン；
５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−３−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−２−オン；
２−（６−クロロ−３’−（３−クロロフェニル）−１’−（シクロプロピルメチル）−２、６’−ジオキソスピロ［インドリン−３、２’−ピペリジン］−５’−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−エトキシ−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−オキソブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（シクロプロピルメトキシ）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−３−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−３−（２−モルホリノエチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（ペンタン−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−シクロブチル−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−シクロペンチル−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−３−（（５−オキソ−４、５−ジヒドロ−１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−３−イル）メチル）−１−（ペンタン−３−イル）ピペリジン−２−オン；
５−（（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（ペンタン−３−イル）ピペリジン−３−イル）メチル）−１、３、４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（ペンタン−３−イル）ピペリジン−３−イル）−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）アセトアミド；
５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（（３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−メチル−１−（ペンタン−３−イル）ピペリジン−２−オン；
５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（（３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−イル）メチル）−３−メチル−１−（ペンタン−３−イル）ピペリジン−２−オン；
５−（（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（ペンタン−３−イル）ピペリジン−３−イル）メチル）オキサゾリジン−２、４−ジオン；
３−（（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（ペンタン−３−イル）ピペリジン−３−イル）メチル）−１、２、４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−（（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）メチル）−１、２、４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−（（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（ペンタン−３−イル）ピペリジン−３−イル）メチル）−１、２、４−チアジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−（（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）メチル）−１、２、４−チアジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−３−メチルピペリジン−２−オン；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−エチル−２−オキソ−１−（ペンタン−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−３−（メチルスルホニルメチル）−１−（ペンタン−３−イル）ピペリジン−２−オン；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（３−シクロプロピル−１、２、４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（１−モルホリノブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（１−（２、２、２−トリフルオロエチルアミノ）ブタン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（２、２−ジメチルモルホリノ）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（２、６−ジメチルモルホリノ）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（１−（１−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（４−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−イル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
３−（（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（１−モルホリノブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）メチル）−１、２、４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（５、５−ジメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（２、３−ジヒドロキシシクロペンチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１’−（２、２、２−トリフルオロエチル）−１、３’−ビピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（３−ヒドロキシシクロペンチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（ピラジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（３−メチルピリジン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（４−メチルピリジン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（ジシクロプロピルメチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
（４−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１、１−ジオキシド−２−（２−プロパニル）−１、２−チアジナン−６−イル）酢酸；
（４−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１、１−ジオキシド−２−（２−プロパニル）−１、２−チアジナン−６−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−メチル−１−（１−モルホリノブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−メチル−２−オキソ−１−（ペンタン−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−オキソブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；または
２−（１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−オキソブタン−２−イル）−６−（４−クロロフェニル）−５−（４−クロロピリジン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸．
別の態様では、本発明は、以下から選択される化合物、または薬学的に許容可能なその塩を提供する：
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）プロパン酸；
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタノアート；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（１−（メチルスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（５−オキソヘキサン−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（６、６、６−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（１−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（５−シクロプロピル−６、６、６−トリフルオロ−５−ヒドロキシヘキサン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（６、６、６−トリフルオロ−５、５−ジヒドロキシヘキサン−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（７、７、７−トリフルオロ−６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（７−ヒドロキシ−７−メチルオクタン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（Ｎ−シクロプロピルメチルスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（６、６、６−トリフルオロ−５−ヒドロキシヘキサン−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（５−ヒドロキシヘキサン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（１−（Ｎ−（２、２、２−トリフルオロエチル）メチルスルホンアミド）ブタン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（１、１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（５−ヒドロキシ−４、５−ジメチルヘキサン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（５−シアノ−５−メチルヘキサン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（２−オキソペンタン−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（２−ヒドロキシペンタン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシペンタン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（２−ヒドロキシペンタン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルペンタン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（４−ヒドロキシヘキサン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−メトキシブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（１、１、１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルペンタン−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミド；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）−Ｎ−メトキシアセトアミド；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）−Ｎ−（２、３−ジヒドロキシプロピル）アセトアミド；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）−Ｎ−（２、３−ジヒドロキシプロピル）アセトアミド；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）−Ｎ−シアノアセトアミド；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アセトアミド；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）−Ｎ−（３、４−ジヒドロキシブチル）アセトアミド；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（シクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）プロパン酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（２−（シクロプロパンスルホンアミド）ペンタン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（２−（１−メチルエチルスルホンアミド）ペンタン−３−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）−１−オキソブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（１−（ネオペンチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（４、４−ジメチル−４、５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）プロピル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（１−（Ｎ−（２、２、２−トリフルオロエチル）アセトアミド）ブタン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（１、１−ジメチルエチルスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（Ｎ、２−ジメチルプロパン−２−イルスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（１−（１−メチルエチルスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（Ｎ−エチルプロパン−２−イルスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（１−（トリフルオロメチルスルホンアミド）ブタン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（４−クロロフェニルスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（１−（４−メチルフェニルスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（２−クロロフェニルスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（２−メチルフェニルスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（４−メトキシフェニルスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（フェニルスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（１−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（１、１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（３、３−ジメチル−１、１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（１−（ピリジン−３−スルホンアミド）ブタン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（４−シアノフェニルスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（３−シアノフェニルスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（１−（ピリジン−２−スルホンアミド）ブタン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（Ｎ、１−ジメチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
３−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）プロパン酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−エチル−１−（１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メトキシ−１−（１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（６−メチル−４−オキソヘプタン−３−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（エチルスルホニル）ペンタン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（イソプロピルスルホニル）ペンタン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（シクロプロピルメチルスルホニル）ペンタン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（１−（２−オキソピロリジン−１−イル）ブタン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（１−（１−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（１−（３−メチルモルホリノ）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（チオモルホリノ−１、１−ジオキシド）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（３、３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（１−（１−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（３、３−ジメチルモルホリノ）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（１−（メチル（オキセタン−３−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（１−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ブタン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（１−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（１−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（１−（ピリジン−３−イルオキシ）ブタン−２−イル）ピペリジン−２−オン；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（１−（テトラヒドロフラン−２−イル）プロピル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（１−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）プロピル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）プロピル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（１−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）プロピル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（１−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）プロピル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（６−クロロピリジン−２−イル）プロピル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（１−（ピリジン−２−イル）プロピル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（１−（ピリジン−２−イル）ブチル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（２−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（１−（ピリジン−３−イル）プロピル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（１−（ピラジン−２−イル）プロピル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（１−（ピリミジン−２−イル）プロピル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（１−（６−メチルピリジン−２−イル）プロピル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（１−（ピリジン−４−イル）プロピル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）プロピル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（１−（１−（６−ブロモピリジン−２−イル）プロピル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（１−（チアゾール−２−イル）プロピル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）プロピル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）プロピル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（３、３、３−トリフルオロ−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（２−メチル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
３−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（ペンタン−３−イル）ピペリジン−２−オン；
５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（２、３−ジヒドロキシプロピル）−１−（２−ヒドロキシペンタン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）シクロプロパンカルボン酸；
２−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−シクロプロピル−２−オキソエチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−シクロプロピル−２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−シクロプロピル−２−ヒドロキシブチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−シクロプロピル−２−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）エチル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（２−（シクロプロパンスルホンアミド）−１−シクロプロピルエチル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−シクロプロピル−２−（エチルスルホンアミド）エチル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−シクロプロピル−２−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−シクロプロピル−２−ヒドロキシプロピル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−シクロプロピル−２−（１−メチルエチルスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−シクロプロピル−２−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；または
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピル（ピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸．
別の態様では、本発明は、以下から選択される化合物、または薬学的に許容可能なその塩を提供する：
２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（１、１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（２Ｓ、３Ｓ）−２−ヒドロキシペンタン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（２Ｒ、３Ｓ）−２−ヒドロキシペンタン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（１、１−ジメチルエチルスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ、２−ジメチルプロパン−２−イルスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ、１−ジメチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（１Ｓ、２Ｒ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシプロピル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；または
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（１Ｓ、２Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシプロピル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸．
別の態様では、本発明は、以下から選択される化合物、または薬学的に許容可能なその塩を提供する：
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（１、１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（２−ヒドロキシペンタン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（２−ヒドロキシペンタン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（１、１−ジメチルエチルスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（Ｎ、２−ジメチルプロパン−２−イルスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（Ｎ、１−ジメチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−シクロプロピル−２−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；または
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−シクロプロピル−２−ヒドロキシプロピル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸．
別の態様では、本発明は、以下から選択される化合物、または薬学的に許容可能なその塩を提供する：
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（チオフェン−２−スルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−メチルチオフェン−２−スルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−２−（５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド）−１−シクロプロピルエチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（５−クロロ−Ｎ−メチルチオフェン−２−スルホンアミド）−１−シクロプロピルエチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（ジフルオロメチル）−２−メチルプロパン−２−イルスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（ジフルオロメチル）エチルスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（ジフルオロメチル）シクロプロパンスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
１−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−２−（シクロプロパンスルホンアミド）−１−シクロプロピルエチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）シクロプロパンカルボン酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）エチルスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）メチルスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−フェニルシクロプロパンスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−フェニルエチルスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（エチルスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（３−フルオロフェニル）エチルスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−２−（Ｎ−（２−シアノフェニル）メチルスルホンアミド）−１−シクロプロピルエチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（プロピルスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−フェニルメチルスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−２−（Ｎ−（３−シアノフェニル）メチルスルホンアミド）−１−シクロプロピルエチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（ピリジン−３−イル）メチルスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）メチルスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（３−メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（フェニルメチルスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（ピリジン−２−イルメチルスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（ピリジン−３−イルメチルスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（ピリジン−２−イル）メチルスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（メチルスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−エチルメチルスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−イソプロピルメチルスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（１−メチルエチルスルホンアミド）エチル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−２−（シクロブタンスルホンアミド）−１−シクロプロピルエチル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−２−（シクロペンタンスルホンアミド）−１−シクロプロピルエチル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−３−メチル−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（シクロプロパンスルホンアミド）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（エチルスルホンアミド）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（シクロブタンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−エチルシクロブタンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）ブタン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（メチルスルホニル）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（プロピルスルホニル）ブタン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（（シクロブチルメチル）スルホニル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（シクロペンチルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（オキセタン−３−イルスルホニル）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）スルホニル）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）ブタン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）スルホニル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−２−（シクロペンチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）スルホニル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（フェニルスルホニル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（ｏ−トリルスルホニル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−２−（（２−クロロフェニル）スルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−２−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（ピリジン−４−イルスルホニル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（（２、２、２−トリフルオロエチル）スルホニル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（フェニルスルホニル）エチル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−２−（（２−クロロフェニル）スルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（（２−フルオロフェニル）スルホニル）エチル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）エチル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）エチル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（プロピルスルホニル）エチル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（イソペンチルスルホニル）エチル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−２−（シクロペンチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−２−（シクロヘキシルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（メチルスルホニル）エチル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−３−メチル−１−（（２、２、２−トリフルオロエチル）スルホニル）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−３−メチル−１−（メチルスルホニル）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（エチルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（シクロブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−エチル−１−（（Ｓ）−１−（エチルスルホニル）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−エチル−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（シクロブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（エチルスルホニル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（イソプロピルスルホニル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−２−（シクロブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（シクロプロピルスルホニル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（メチルスルホニル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（ｔｅｒｔ−ペンチルスルホニル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（（２、４−ジフルオロフェニル）スルホニル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（エチルスルホニル）エチル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（イソプロピルスルホニル）エチル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（シクロプロピルスルホニル）エチル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（エチルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−３、３−ジメチル−１−（メチルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（エチルスルホニル）−３、３−ジメチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３、３−ジメチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（ペンタン−３−イルスルホニル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−イソプロピルスルフィニル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−イソプロピルスルフィニル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；モル極性異性体；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（２Ｓ、３Ｓ）−２−（メチルスルホニル）ペンタン−３−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（２Ｒ、３Ｓ）−２−（メチルスルホニル）ペンタン−３−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（２Ｓ、３Ｓ）−２−（エチルスルホニル）ペンタン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（２Ｒ、３Ｓ）−２−（エチルスルホニル）ペンタン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（オキセタン−３−イル）スルファモイル）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）スルファモイル）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）スルファモイル）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−１−シクロプロピルエチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−イソプロピルスルファモイル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（モルホリノスルホニル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（ピペリジン−１−イルスルホニル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（（Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファモイル）アミノ）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（（Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファモイル）（メチル）アミノ）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（３−メチル−２、５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（３、４、４−トリメチル−２、５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（４、４−ジメチル−２、５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（３−イソプロピル−２、２−ジオキシド−４−オキソ−３、４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１、２、６］チアジアジン−１−イル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（２−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（エチルスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルエチルスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（メチルスルホニル）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（エチルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（４−クロロフェニル）−５−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−１−（シクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−（（Ｓ）−１−（エチルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−モルホリン−２−イル）プロピル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−モルホリン−２−イル）プロピル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−モルホリン−２−イル）プロピル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−モルホリン−２−イル）プロピル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−モルホリン−２−イル）プロピル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
または２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−モルホリン−２−イル）プロピル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−（２−モルホリノエチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（２−（１、１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソ−３−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−（２−モルホリノエチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド；
２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−（２−モルホリノエチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド；
（１Ｒ、３Ｓ、６Ｓ、７Ｒ）−７−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−５−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−４−オキソ−５−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸；
（３Ｓ、６Ｓ、７Ｒ）−７−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−５−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−４−オキソ−５−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（２Ｓ、３Ｓ）−１、２−ジヒドロキシペンタン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（２Ｒ、３Ｓ）−１、２−ジヒドロキシペンタン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（２Ｒ、３Ｓ）−１、２−ジヒドロキシペンタン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（２Ｓ、３Ｓ）−１、２−ジヒドロキシペンタン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（１Ｓ、２Ｓ）−１−シクロプロピル−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（１Ｒ、２Ｓ）−１−シクロプロピル−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−６−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−６−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（１、１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ブタン−２−イル）−３−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−２−オン；
（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（１、１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ブタン−２−イル）−３−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−２−オン；
（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（１、１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ブタン−２−イル）−３−（（６−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−２−オン；
（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（１、１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ブタン−２−イル）−３−（（６−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−２−オン；
（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（１、１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ブタン−２−イル）−３−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−３−メチルピペリジン−２−オン；
（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（１、１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ブタン−２−イル）−３−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−３−メチルピペリジン−２−オン；
（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（１、１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ブタン−２−イル）−３−（（６−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル）−３−メチルピペリジン−２−オン；
（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（１、１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ブタン−２−イル）−３−（（６−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル）−３−メチルピペリジン−２−オン；
（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（エチルスルホニル）エチル）−３−（３−ヒドロキシ−２−オキソプロピル）−３−メチルピペリジン−２−オン；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（ジエチルアミノ）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（ジメチルアミノ）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；または
（２Ｓ、３Ｓ、５Ｓ、６Ｒ、７ａＲ、１０ａＳ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−エチル−２、７ａ−ジメチルヘキサヒドロフロ［２、３−ｂ］オキサゾロ［３、２−ａ］ピリジン−９（５Ｈ）−オン。
別の態様では、本発明は、以下から選択される化合物、または薬学的に許容可能なその塩を提供する：
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−シクロプロピル−２−（チオフェン−２−スルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−シクロプロピル−２−（Ｎ−メチルチオフェン−２−スルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（２−（５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド）−１−シクロプロピルエチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（１−（２−（５−クロロ−Ｎ−メチルチオフェン−２−スルホンアミド）−１−シクロプロピルエチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（ジフルオロメチル）−２−メチルプロパン−２−イルスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（ジフルオロメチル）エチルスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（ジフルオロメチル）シクロプロパンスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
１−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（２−（シクロプロパンスルホンアミド）−１−シクロプロピルエチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）シクロプロパンカルボン酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）エチルスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）メチルスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−シクロプロピル−２−（Ｎ−フェニルシクロプロパンスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−シクロプロピル−２−（Ｎ−フェニルエチルスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−シクロプロピル−２−（エチルスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（３−フルオロフェニル）エチルスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（２−（Ｎ−（２−シアノフェニル）メチルスルホンアミド）−１−シクロプロピルエチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−シクロプロピル−２−（プロピルスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−シクロプロピル−２−（Ｎ−フェニルメチルスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（２−（Ｎ−（３−シアノフェニル）メチルスルホンアミド）−１−シクロプロピルエチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（ピリジン−３−イル）メチルスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）メチルスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（３−メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−シクロプロピル−２−（フェニルメチルスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−シクロプロピル−２−（ピリジン−２−イルメチルスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−シクロプロピル−２−（ピリジン−３−イルメチルスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（ピリジン−２−イル）メチルスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−シクロプロピル−２−（メチルスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−シクロプロピル−２−（Ｎ−エチルメチルスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−シクロプロピル−２−（Ｎ−イソプロピルメチルスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−シクロプロピル−２−（１−メチルエチルスルホンアミド）エチル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（２−（シクロブタンスルホンアミド）−１−シクロプロピルエチル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（２−（シクロペンタンスルホンアミド）−１−シクロプロピルエチル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（３−メチル−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（シクロプロパンスルホンアミド）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（エチルスルホンアミド）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（シクロブタンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（Ｎ−エチルシクロブタンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（１−（フェニルスルホニル）ブタン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（１−（メチルスルホニル）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（１−（プロピルスルホニル）ブタン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（イソブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（（シクロブチルメチル）スルホニル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（シクロペンチルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（１−（オキセタン−３−イルスルホニル）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（１−（（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）スルホニル）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）ブタン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）スルホニル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（１−（１−（−ｓｅｃ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（２−（シクロペンチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−シクロプロピル−２−（（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）スルホニル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−シクロプロピル−２−（フェニルスルホニル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−シクロプロピル−２−（ｏ−トリルスルホニル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（２−（（２−クロロフェニル）スルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（２−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−シクロプロピル−２−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−シクロプロピル−２−（ピリジン−４−イルスルホニル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（１−（２−（（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−シクロプロピル−２−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−シクロプロピル−２−（（２、２、２−トリフルオロエチル）スルホニル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−シクロプロピル−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−シクロプロピル−２−（フェニルスルホニル）エチル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（２−（（２−クロロフェニル）スルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−シクロプロピル−２−（（２−フルオロフェニル）スルホニル）エチル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−シクロプロピル−２−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）エチル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−シクロプロピル−２−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）エチル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−シクロプロピル−２−（プロピルスルホニル）エチル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（１−（２−（ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−シクロプロピル−２−（イソペンチルスルホニル）エチル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（２−（シクロペンチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（２−（シクロヘキシルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−シクロプロピル−２−（メチルスルホニル）エチル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（３−メチル−１−（（２、２、２−トリフルオロエチル）スルホニル）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（３−メチル−１−（メチルスルホニル）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（エチルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（シクロプロピルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（イソプロピルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（シクロブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−エチル−１−（１−（エチルスルホニル）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−エチル−１−（１−（イソプロピルスルホニル）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（シクロブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（シクロプロピルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−シクロプロピル−２−（エチルスルホニル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−シクロプロピル−２−（イソプロピルスルホニル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（２−（シクロブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−シクロプロピル−２−（シクロプロピルスルホニル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−シクロプロピル−２−（メチルスルホニル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−シクロプロピル−２−（ｔｅｒｔ−ペンチルスルホニル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−シクロプロピル−２−（（２、４−ジフルオロフェニル）スルホニル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−シクロプロピル−２−（エチルスルホニル）エチル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−シクロプロピル−２−（イソプロピルスルホニル）エチル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（１−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−シクロプロピル−２−（シクロプロピルスルホニル）エチル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（エチルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（３、３−ジメチル−１−（メチルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（エチルスルホニル）−３、３−ジメチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（イソプロピルスルホニル）−３、３−ジメチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−シクロプロピル−２−（ペンタン−３−イルスルホニル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（イソプロピルスルフィニル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（２−（メチルスルホニル）ペンタン−３−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（２−（エチルスルホニル）ペンタン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（１−（Ｎ−（オキセタン−３−イル）スルファモイル）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（１−（Ｎ−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）スルファモイル）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（１−（Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）スルファモイル）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（１−（２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−１−シクロプロピルエチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−シクロプロピル−２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−シクロプロピル−２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−シクロプロピル−２−（Ｎ−イソプロピルスルファモイル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−シクロプロピル−２−（モルホリノスルホニル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−シクロプロピル−２−（ピペリジン−１−イルスルホニル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−シクロプロピル−２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（１−（２−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−シクロプロピル−２−（（Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファモイル）アミノ）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−シクロプロピル−２−（（Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファモイル）（メチル）アミノ）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−シクロプロピル−２−（３−メチル−２、５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−シクロプロピル−２−（３、４、４−トリメチル−２、５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−シクロプロピル−２−（４、４−ジメチル−２、５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−シクロプロピル−２−（３−イソプロピル−２、２−ジオキシド−４−オキソ−３、４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１、２、６］チアジアジン−１−イル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−シクロプロピル−２−（２−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（エチルスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（１−（Ｎ−メチルエチルスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（１−（メチルスルホニル）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（エチルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（シクロプロピルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（イソプロピルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（６−（４−クロロフェニル）−５−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（１−（シクロプロピルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（４−クロロフェニル）−５−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（６−（４−クロロフェニル）−５−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（１−（シクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（６−（４−クロロフェニル）−５−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−（１−（エチルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（１−（モルホリン−２−イル）プロピル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−（２−モルホリノエチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（２−（１、１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）−１−（１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソ−３−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−（２−モルホリノエチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド；
７−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−５−（１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−４−オキソ−５−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１、２−ジヒドロキシペンタン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−シクロプロピル−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−６−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（１、１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ブタン−２−イル）−３−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−２−オン；
５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（１、１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ブタン−２−イル）−３−（（６−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−２−オン；
５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（１、１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ブタン−２−イル）−３−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−３−メチルピペリジン−２−オン；
５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（１、１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ブタン−２−イル）−３−（（６−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル）−３−メチルピペリジン−２−オン；
（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−シクロプロピル−２−（エチルスルホニル）エチル）−３−（３−ヒドロキシ−２−オキソプロピル）−３−メチルピペリジン−２−オン；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（ジエチルアミノ）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（ジメチルアミノ）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；または
６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−エチル−２、７ａ−ジメチルヘキサヒドロフロ［２、３−ｂ］オキサゾロ［３、２−ａ］ピリジン−９（５Ｈ）−オン。
別の態様では、本発明は、以下から選択される化合物、または薬学的に許容可能なその塩を提供する：
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（メチルスルホニル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３、３−ジメチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（エチルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（エチルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−フェニルシクロプロパンスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；または
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸。
別の態様では、本発明は、以下から選択される化合物、または薬学的に許容可能なその塩を提供する：
２−（−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（−１−シクロプロピル−２−（メチルスルホニル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（−１−（−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（−１−（イソプロピルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（−１−（イソプロピルスルホニル）−３、３−ジメチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（−１−（エチルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（−１−（エチルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−フェニルシクロプロパンスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（−１−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（−１−シクロプロピル−２−（メチルスルホニル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
２−（−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；または
２−（−１−（−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸。
本発明は、薬学的に許容可能な賦形剤、希釈剤またはキャリアと一緒に、上記態様または実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。
本発明は、また、癌の治療方法を前記治療を必要としている対象に提供し、その方法は、対象に有効な投与量の、上述の態様または実施形態のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容可能なその塩を投与することを含む。
発明の詳細な説明
用語の「Ｈ」は、単一の水素原子を意味する。このラジカルは、例えば、酸素原子に結合して、ヒドロキシルラジカルを形成できる。
用語の「アルキル」が、単独または例えば、「ハロアルキル」または「アルキルアミノ」等の他の用語の中で使われる場合は、１〜約１２炭素原子を有する直鎖または分岐ラジカルを包含する。より好ましくは、アルキルラジカルは、１〜約６炭素原子を有する「低級アルキル」ラジカルである。このようなラジカルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、等が含まれる。さらにより好ましいのは、１〜２炭素原子を有する低級アルキルラジカルである。用語の「アルケニル」または「アルキレン」は、架橋結合二価アルキルラジカル、例えば、メチレニルまたはエチレニルを含む。用語の「Ｒ２で置換された低級アルキル」は、アセタール部分を含まない。用語の「アルキル」は、鎖中の１つまたは複数の炭素原子が、酸素、窒素、または硫黄から選択されるヘテロ原子で置換されているアルキルラジカルをさらに含む。
用語の「アルケニル」は、２〜約１２炭素原子の内の少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐ラジカルを含む。より好ましいアルケニルラジカルは、２〜約６炭素原子を有する「低級アルケニル」ラジカルである。最も好ましい低級アルケニルラジカルは、２〜約４炭素原子を有するラジカルである。アルケニルラジカルの例には、エチレニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニルおよび４−メチルブテニルが含まれる。用語の「アルケニル」および「低級アルケニル」は、「シス」および「トランス」配位、または、代わりに、「Ｅ」および「Ｚ」配位を有するラジカルを含む。
用語の「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合および２〜約１２炭素原子を有する直鎖または分岐ラジカルを意味する。より好ましいアルキニルラジカルは、２〜約６炭素原子を有する「低級アルキニル」ラジカルである。最も好ましいのは、２〜約４炭素原子を有する低級アルキニルラジカルである。このようなラジカルの例には、プロパルギル、およびブチニル、等が含まれる。
アルキル、アルキレニル、アルケニル、およびアルキニルラジカルは、１つまたは複数の官能基、例えば、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロ、等で任意に置換されてもよい。
用語の「ハロ」は、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。
用語の「ハロアルキル」は、いずれか１つまたは複数のアルキル炭素原子が、上記で定義のハロで置換されているラジカルを含む。具体的には、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびペルハロアルキルを含むポリハロアルキルラジカルが含まれる。例えば、モノハロアルキルラジカルは、ラジカル内にヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ原子を持つことができる。ジハロおよびポリハロアルキルラジカルは、２つ以上の同じハロ原子または異なるハロラジカルの組み合わせを持つことができる。「低級ハロアルキル」は、１〜６炭素原子を有するラジカルを含む。さらにより好ましいのは、１〜３炭素原子を有する低級ハロアルキルラジカルである。ハロアルキルラジカルの例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが含まれる。
用語の「ペルフルオロアルキル」は、全ての水素原子がフルオロ原子で置換されたアルキルラジカルを意味する。例には、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルが含まれる。
用語の「ヒドロキシアルキル」は、炭素原子のいずれか１つが、１つまたは複数のヒドロキシルラジカルで置換可能な１〜約１０炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルラジカルを含む。より好ましいヒドロキシアルキルラジカルは、１〜６炭素原子および１つまたは複数のヒドロキシルラジカルを有する「低級ヒドロキシアルキル」ラジカルである。このようなラジカルの例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルおよびヒドロキシヘキシルが含まれる。さらにより好ましいのは、１〜３炭素原子を有する低級ヒドロキシアルキルラジカルである。
用語の「アルコキシ」は、それぞれ１〜約１０炭素原子のアルキル部分を有する直鎖または分岐オキシ含有ラジカルを含む。より好ましいアルコキシラジカルは、１〜６炭素原子を有する「低級アルコキシ」ラジカルである。このようなラジカルの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが含まれる。さらにより好ましいのは、１〜３炭素原子を有する低級アルコキシラジカルである。アルコキシラジカルは、１つまたは複数のハロ原子、例えば、フルオロ、クロロまたはブロモでさらに置換され、「ハロアルコキシ」ラジカルを与えることができる。さらにより好ましいのは、１〜３炭素原子を有する低級ハロアルコキシラジカルである。このようなラジカルの例には、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシおよびフルオロプロポキシが含まれる。
用語の「アリール」は、単独または組み合わせて、１つまたは２つの環を含む炭素環式芳香族系を意味し、このような環は、縮合方式で一緒に結合できる。用語の「アリール」は、芳香族ラジカル、例えば、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、およびインダニルを含む。より好ましいアリールは、フェニルである。「アリール」基は、１つまたは複数の置換基、例えば、低級アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、および低級アルキルアミノ、等を有してもよい。フェニルの−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−による置換により、アリールベンゾジオキソリル置換基が形成される。
用語の「ヘテロシクリル」（または「ヘテロシクロ」）は、飽和、部分飽和および不飽和のヘテロ原子含有環ラジカルを含み、ヘテロ原子は、窒素、硫黄および酸素から選択できる。それは、−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−または−Ｓ−Ｓ−部分を含む環を含まない。「ヘテロシクリル」基は、１〜４置換基、例えば、ヒドロキシル、Ｂｏｃ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、低級アルキル、低級アラルキル、オキソ、低級アルコキシ、アミノ低級アルキルアミノを有する。
飽和ヘテロ環式ラジカルの例には、１〜４窒素原子を含む飽和３〜６員ヘテロ単環基［例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピペラジニル］；１〜２酸素原子および１〜３窒素原子を含む飽和３〜６員ヘテロ単環基［例えば、モルフォリニル］；１〜２硫黄原子および１〜３窒素原子を含む飽和３〜６員ヘテロ単環基［例えば、チアゾリジニル］が含まれる。部分飽和ヘテロシクリルラジカルの例には、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリルおよびジヒドロチアゾリルが含まれる。
「ヘテロアリール」ラジカルとも呼ばれる不飽和のヘテロ環ラジカルの例には、１〜４窒素原子含有不飽和５〜６員ヘテロモノシクリル基、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル［例えば、４Ｈ−１、２、４−トリアゾリル、１Ｈ−１、２、３−トリアゾリル、２Ｈ−１、２、３−トリアゾリル］；酸素原子含有不飽和５〜６員ヘテロ単環基、例えば、ピラニル、２−フリル、３−フリル、等；硫黄原子含有不飽和５〜６員ヘテロ単環基、例えば、２−チエニル、３−チエニル、等；１〜２酸素原子および１〜３窒素原子含有不飽和５〜６員ヘテロ単環基、例えば、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル［例えば、１、２、４−オキサジアゾリル、１、３、４−オキサジアゾリル、１、２、５−オキサジアゾリル］；１〜２硫黄原子および１〜３窒素原子含有不飽和５〜６員ヘテロ単環基、例えば、チアゾリル、チアジアゾリル［例えば、１、２、４−チアジアゾリル、１、３、４−チアジアゾリル、１、２、５−チアジアゾリル］が含まれる。
用語のヘテロシクリル、（またはヘテロシクロ）には、また、ヘテロ環式ラジカルがアリールラジカルと融合／縮合（ｆｕｓｅｄ／ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ）したラジカル：１〜５窒素原子含有不飽和縮合ヘテロ環基、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル［例えば、テトラゾロ［１、５−ｂ］ピリダジニル］；１〜２酸素原子および１〜３窒素原子含有不飽和縮合ヘテロ環基［例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル］；１〜２硫黄原子および１〜３窒素原子含有不飽和縮合ヘテロ環基［例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル］；および１〜２酸素または硫黄原子含有飽和、部分不飽和および不飽和縮合ヘテロ環基［例えば、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、２、３−ジヒドロ−ベンゾ［１、４］ジオキシニルおよびジヒドロベンゾフリル］が含まれる。好ましいヘテロ環ラジカルには、５〜１０員縮合また非縮合ラジカルが含まれる。ヘテロアリールラジカルのより好ましい例には、キノリル、イソキノリル、イミダゾリル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、フリルおよびピラジニルが含まれる。他の好ましいヘテロアリールラジカルは、硫黄、窒素および酸素から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含み、チエニル、フリル、ピロリル、インダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピペリジニルおよびピラジニルから選択される５または６員ヘテロアリールである。
窒素不含ヘテロアリールの特定の例には、ピラニル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、およびベンゾチエニル、等が含まれる。
部分飽和または飽和ヘテロシクリルの特定の例には、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、ジヒドロチエニル、２、３−ジヒドロ−ベンゾ［１、４］ジオキサニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフリル、イソクロマニル、クロマニル、１、２−ジヒドロキノリル、１、２、３、４−テトラヒドロ−イソキノリル、１、２、３、４−テトラヒドロ−キノリル、２、３、４、４ａ、９、９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５、６、７−トリヒドロ−１、２、４−トリアゾロ［３、４−ａ］イソキノリル、３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１、４］オキサジニル、ベンゾ［１、４］ジオキサニル、２、３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ’−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリルおよびジヒドロチアゾリル、等が含まれる。
用語の「ヘテロシクロ」は、従って、以下の環系を包含する：
Figure 0006077695
Figure 0006077695
等。
用語の「スルホニル」は、単独で使われても、または他の用語、例えば、アルキルスルホニル、と組み合わせて使われても、それぞれ、二価のラジカル−ＳＯ２−を意味する。
用語の「スルファミル」、「アミノスルホニル」および「スルホンアミジル」は、アミンラジカルで置換されたスルホニルラジカルを意味し、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨ２）を形成する。
用語の「アルキルアミノスルホニル」は、スルファミルラジカルが独立に、１つまたは２つのアルキルラジカルで置換されている「Ｎ−アルキルアミノスルホニル」を含む。より好ましいアルキルアミノスルホニルラジカルは、１〜６炭素原子を有する「低級アルキルアミノスルホニル」ラジカルである。さらにより好ましいのは、１〜３炭素原子を有する低級アルキルアミノスルホニルラジカルである。このような低級アルキルアミノスルホニルラジカルの例には、Ｎ−メチルアミノスルホニル、およびＮ−エチルアミノスルホニルが含まれる。
用語の「カルボキシ」または「カルボキシル」は、単独で使われても、または他の用語、例えば、「カルボキシアルキル」、と組み合わせて使われても、−ＣＯ２Ｈを意味する。
用語の「カルボニル」は、単独で使われても、または他の用語、例えば、「アミノカルボニル」、と組み合わせて使われても、−（Ｃ＝Ｏ）−を意味する。
用語の「アミノカルボニル」は、式Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２のアミド基を意味する。
用語の「Ｎ−アルキルアミノカルボニル」および「Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル」それぞれ、１つまたは２つのアルキルラジカルで独立に置換されたアミノカルボニルラジカルを意味する。より好ましいのは、アミノカルボニルラジカルに結合した上述の低級アルキルラジカルを有する「低級アルキルアミノカルボニル」である。
用語の「Ｎ−アリールアミノカルボニル」および「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル」は、１つのアリールラジカル、または１つのアルキルおよび１つのアリールラジカルでそれぞれ置換されたアミノカルボニルラジカルを意味する。
用語の「ヘテロシクリルアルキレニル」および「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロ環置換アルキルラジカルを含む。より好ましいヘテロシクリルアルキルラジカルは、１〜６炭素原子および５または６員ヘテロアリールラジカルのアルキル部分を有する「５または６員ヘテロアリールアルキル」ラジカルである。さらにより好ましいのは、１〜３炭素原子のアルキル部分を有する低級ヘテロアリールアルケニルラジカルである。例には、ピリジルメチルおよびチエニルメチルのようなラジカルが含まれる。
用語の「アラルキル」は、アリール置換アルキルラジカルを含む。好ましいアラルキルラジカルは、１〜６炭素原子を有するアルキルラジカルに結合したアリールラジカルを有する「低級アラルキル」ラジカルである。さらにより好ましいのは、１〜３炭素原子を有するアルキル部分に結合した「フェニルアルキレニル」である。このようなラジカルの例には、ベンジル、ジフェニルメチルおよびフェニルエチルが含まれる。前記アラルキル中のアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシで追加で置換されてもよい。
用語の「アルキルチオ」は、二価硫黄原子に結合した１〜１０炭素原子の直鎖または分岐アルキルラジカルを含むラジカルを含む。さらにより好ましいのは、１〜３炭素原子を有する低級アルキルチオラジカルである。「アルキルチオ」の例は、メチルチオ、（ＣＨ３Ｓ−）である。
用語の「ハロアルキルチオ」は、２価硫黄原子に結合した１〜１０炭素原子のハロアルキルラジカルを含むラジカルを含む。さらにより好ましいのは、１〜３炭素原子を有する低級ハロアルキルチオラジカルである。「ハロアルキルチオ」の例は、トリフルオロメチルチオである。
用語の「アルキルアミノ」は、「Ｎ−アルキルアミノ」および「Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノ」を含み、アミノ基は、独立に、１つのアルキルラジカルおよび２つのアルキルラジカルで置換されている。より好ましいアルキルアミノラジカルは、窒素原子に結合した１〜６炭素原子の１〜２アルキルラジカルを有する「低級アルキルアミノ」ラジカルである。さらにより好ましいのは、１〜３炭素原子を有する低級アルキルアミノラジカルである。適切なアルキルアミノラジカルは、モノまたはジアルキルアミノ、例えば、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ、およびＮ、Ｎ−ジエチルアミノ、等であってもよい。
用語の「アリールアミノ」は、１つまたは２つのアリールラジカルで置換されているアミノ基、例えば、Ｎ−フェニルアミノを意味する。アリールアミノラジカルは、そのラジカルのアリール環部分でさらに置換されてもよい。
用語の「ヘテロアリールアミノ」は、１つまたは２つのヘテロアリールラジカルで置換されているアミノ基、例えば、Ｎ−チエニルアミノを意味する。「ヘテロアリールアミノ」ラジカルは、そのラジカルのヘテロアリール環部分でさらに置換されてもよい。
用語の「アラルキルアミノ」は、１つまたは２つのアラルキルラジカルで置換されているアミノ基を意味する。より好ましいのは、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノラジカル、例えば、Ｎ−ベンジルアミノである。アラルキルアミノラジカルは、アリール環部分でさらに置換されてもよい。
用語の「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ」および「Ｎ−アラルキル−Ｎ−アルキルアミノ」は、独立に、アミノ基に対し、それぞれ、１つのアラルキルおよび１つのアルキルラジカル、または１つのアリールおよび１つのアルキルラジカルで置換されているアミノ基を意味する。
用語「アミノアルキル」は、いずれか１つが１つまたは複数のアミノラジカルで置換可能な１〜約１０炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルラジカルを意味する。より好ましいアミノアルキルラジカルは、１〜６炭素原子および１つまたは複数のアミノラジカルを有する「低級アミノアルキル」ラジカルである。このようなラジカルの例には、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチルおよびアミノヘキシルが含まれる。さらにより好ましいのは、１〜３炭素原子を有する低級アミノアルキルラジカルである。
用語の「アルキルアミノアルキル」は、アルキルアミノラジカルで置換されたアルキルラジカルを意味する。より好ましいアルキルアミノアルキルラジカルは、１〜６炭素原子のアルキルラジカルを有する「低級アルキルアミノアルキル」ラジカルである。さらにより好ましいのは、１〜３炭素原子のアルキルラジカルを有する低級アルキルアミノアルキルラジカルである。適切なアルキルアミノアルキルラジカルは、置換モノまたはジアルキル、例えば、Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ、Ｎ−ジメチル−アミノエチル、およびＮ、Ｎ−ジエチルアミノメチル、等であってもよい。
用語の「アルキルアミノアルコキシ」は、アルキルアミノラジカルで置換されたアルコキシラジカルを含む。より好ましいアルキルアミノアルコキシラジカルは、１〜６炭素原子のアルコキシラジカルを有する「低級アルキルアミノアルコキシ」ラジカルである。さらにより好ましいのは、１〜３炭素原子のアルキルラジカルを有する低級アルキルアミノアルコキシラジカルである。適切なアルキルアミノアルコキシラジカルは、置換モノまたはジアルキル、例えば、Ｎ−メチルアミノエトキシ、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエトキシ、およびＮ、Ｎ−ジエチルアミノエトキシ、等であってもよい。
用語の「アルキルアミノアルコキシアルコキシ」は、アルキルアミノアルコキシラジカルで置換されたアルコキシラジカルを含む。より好ましいアルキルアミノアルコキシアルコキシラジカルは、１〜６炭素原子のアルコキシラジカルを有する「低級アルキルアミノアルコキシアルコキシ」ラジカルである。さらにより好ましいのは、１〜３炭素原子のアルキルラジカルを有する低級アルキルアミノアルコキシアルコキシラジカルである。適切なアルキルアミノアルコキシアルコキシラジカルは、置換モノまたはジアルキル、例えば、Ｎ−メチルアミノメトキシエトキシ、Ｎ−メチルアミノエトキシエトキシ、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエトキシエトキシ、およびＮ、Ｎ−ジエチルアミノメトキシメトキシ、等であってもよい。
用語の「カルボキシアルキル」は、いずれか１つが１つまたは複数のカルボキシラジカルで置換可能な１〜約１０炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルラジカルを含む。より好ましいカルボキシアルキルラジカルは、１〜６炭素原子および１つのカルボキシラジカルを有する「低級カルボキシアルキル」ラジカルである。このようなラジカルの例には、カルボキシメチル、およびカルボキシプロピル、等が含まれる。さらにより好ましいのは、１〜３ＣＨ２基を有する低級カルボキシアルキルラジカルである。
用語の「ハロスルホニル」は、ハロゲンラジカルで置換されたスルホニルラジカルを含む。このようなハロスルホニルラジカルには、クロロスルホニルおよびフルオロスルホニルが含まれる。
用語の「アリールチオ」は、二価の硫黄原子に結合した６〜１０炭素原子のアリールラジカルを含む。「アリールチオ」の例は、フェニルチオである。
用語の「アラルキルチオ」は、二価硫黄原子に結合した上述のようなアラルキルラジカルを含む。より好ましいのは、フェニル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルチオラジカルである。「アラルキルチオ」の例は、ベンジルチオである。
用語の「アリールオキシ」は、酸素原子に結合した上記で定義の任意に置換るアリールラジカルを含む。このようなラジカルの例には、フェノキシが含まれる。
用語の「アラルコキシ」は、酸素原子を介して他のラジカルに結合したオキシ含有アラルキルラジカルを含む。より好ましいアラルコキシラジカルは、任意に置換される上述の低級アルコキシラジカルに結合したフェニルラジカルを有する「低級アラルコキシ」ラジカルである。
用語の「ヘテロアリールオキシ」は、酸素原子に結合した上記で定義の任意に置換されるヘテロアリールラジカルを含む。
用語の「ヘテロアリールアルコキシ」は、酸素原子を介して他のラジカルに結合したオキシ含有ヘテロアリールアルキルラジカルを含む。より好ましいヘテロアリールアルコキシラジカルは、上述の低級アルコキシラジカルに結合した任意に置換されるヘテロアリールラジカルを有する「低級ヘテロアリールアルコキシ」ラジカルである。
用語の「シクロアルキル」は、飽和炭素環式基を含む。好ましいシクロアルキル基は、Ｃ３〜Ｃ６環を含む。より好ましい化合物には、シクロペンチル、シクロプロピル、およびシクロヘキシルが含まれる。
用語の「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル置換アルキルラジカルを含む。好ましいシクロアルキルアルキルラジカルは、１〜６炭素原子を有するアルキルラジカルに結合したシクロアルキルラジカルを有する「低級シクロアルキルアルキル」ラジカルである。さらにより好ましいのは、１〜３炭素原子を有するアルキル部分に結合した「５〜６員シクロアルキルアルキル」である。このようなラジカルの例には、シクロヘキシルメチルが含まれる。前記ラジカルのシクロアルキルは、ハロ、アルキル、アルコキシおよびヒドロキシでさらに置換されてもよい。
用語の「シクロアルケニル」は、「シクロアルキルジエニル」化合物を含む１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有する炭素環式基を含む。好ましいシクロアルケニル基には、Ｃ３〜Ｃ６環が含まれる。より好ましい化合物には、例えば、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプタジエニルが含まれる。
用語の「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、非限定を意味し、示した成分を含むが、他の成分を排除しない。
水素原子を置換する基または原子は、置換基とも呼ばれる。
どの特定の分子または基も、置換されうる水素原子の数に応じて、１つまたは複数の置換基を持つことができる。
記号「−」は、共有結合を表し、また、ラジカル基に使用して、もう一つ別の基への結合点を示すことができる。化学構造で、この記号は、通常、分子中のメチル基を表すのに使用される。
用語の「治療有効量」は、特定の疾患もしくは状態の１つまたは複数の症状を改善、弱める、もしくは取り除く、または特定の疾患もしくは状態の１つまたは複数の症状の発症を防ぐか、または遅らせる化合物の量を意味する。
用語の「患者」および「対象」は、同義に使用され、イヌ、ネコ、雌ウシ、ウマ、ヒツジおよびヒト、等の動物を意味する。特定の患者は、哺乳動物である。用語の患者には、男性（雄）と女性（雌）が含まれる。
用語の「薬学的に許容可能な」は、参照物質、例えば、式Ｉの化合物もしくは式Ｉの化合物の塩、または式Ｉの化合物もしくは特定の賦形剤を含む製剤が、患者への投与に適することを意味する。
用語の「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「治療する（ｔｒｅａｔ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」等は、予防法（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）（例えば、予防薬（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ））および対症療法を含む。
用語の「賦形剤」は、いずれかの薬学的に許容可能な添加剤、キャリア、希釈剤、アジュバント、または通常、患者への処方および／または投与のために含まれる医薬品有効成分（ＡＰＩ）以外の他の成分を意味する。
本発明の化合物は、治療有効量で患者に投与される。化合物は、単独で、または薬学的に許容可能な組成物もしくは製剤の一部として、投与できる。さらに、化合物または組成物は、例えば、ボーラス注射により一度に全部、一連の錠剤等により複数回に、または例えば、経皮送達を使ってある期間にわたり実質的に一律に、投与できる。また、化合物の用量は、経時的に変えてもよいことに留意されたい。
さらに、本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と組み合わせて、または他の薬学的活性化合物と一緒に投与可能である。他の薬学的活性化合物は、本発明の化合物と同じ疾患または状態、または異なる疾患または状態を治療することが目的であってもよい。患者が複数の薬学的活性化合物を受ける予定であるか、または受けている場合は、化合物は、同時に、または順次投与可能である。例えば、錠剤の場合は、活性化合物は、１つの錠剤中に入っていても、または一度にもしくは任意の順で投与できる別々の錠剤中に入っていてもよい。さらに、組成物は、異なる剤形であってもよいことは、認識されたい。例えば、１つまたは複数の化合物は、錠剤で投与でき、一方、別の化合物は注射またはシロップとして経口投与される。全ての組み合わせ、送達方法および投与手順が意図されている。
用語の「癌」は、未制御細胞増殖を特徴とする哺乳動物の生理学的条件を意味する。一般的な種類の癌には、細胞腫、リンパ腫、肉腫、および芽細胞腫が含まれる。
本発明の化合物は、癌の治療に使用可能である。癌の治療方法は、治療有効量の式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤもしくはＩＥの化合物、または薬学的に許容可能なその塩を、それを必要としている患者に投与することを含む。
本発明の化合物は、腫瘍の治療に使用できる。腫瘍の治療方法は、治療有効量の式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤもしくはＩＥの化合物、または薬学的に許容可能なその塩を、それを必要としている患者に投与することを含む。
本発明は、また、状態、例えば、癌の治療のための薬物の製造における本発明の化合物の使用に関する。
本発明の化合物で治療可能な癌には、限定されないが、細胞腫、例えば、膀胱、乳腺、結腸、直腸、腎臓、肝臓、肺（小細胞肺癌、および非小細胞肺癌）、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頸部、甲状腺、前立腺、および皮膚（扁平上皮癌を含む）の癌；リンパ系造血器腫瘍（白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞−リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫を含む）；骨髄細胞系列の造血器腫瘍（急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病を含む）；間葉系由来腫瘍（線維肉腫および横紋筋肉腫、ならびに他の肉腫、例えば、軟組織および骨肉腫を含む）；中枢および末梢神経系腫瘍（星状細胞腫、神経芽細胞腫、［膠腫、神経膠腫、グリオーム］およびシュワン細胞腫を含む）；および他の腫瘍（黒色腫、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫を含む）が含まれる。本発明の化合物で治療可能な他の癌には、子宮内膜癌、頭頸部癌、神経膠芽細胞腫、悪性腹水、および血液癌が含まれる。
本発明の化合物で治療可能な特定の癌には、軟部肉腫、骨癌、例えば、骨肉腫、乳腺腫瘍、膀胱癌、リー・フラウメニ症候群、脳腫瘍、横紋筋肉腫、副腎皮質癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、および急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）が含まれる。
癌の治療に関する本発明の特定の実施形態では、癌は、ｐ５３野性型（ｐ５３ＷＴ）であると特定されている。別の特定の実施形態では、癌は、ｐ５３ＷＴおよびＣＤＫＮ２Ａ変異体であると特定されている。別の態様では、本発明は、本発明の化合物を投与すべき患者を特定する診断法を提供する。例えば、患者の癌細胞の試料を、採取し、分析してｐ５３および／またはＣＤＫＮ２Ａに関して癌細胞の状態を判断することができる。一態様では、ｐ５３に関して変異している癌患者に比べ、ｐ５３ＷＴである癌の患者が、治療のために選択されるであろう。別の態様では、ｐ５３ＷＴであり、変異体ＣＤＮＫ２Ａタンパク質を有する癌患者は、これらの特性を有さない患者に比較して、選択される。分析用の癌細胞採取は、当業者にはよく知られている。用語「ｐ５３ＷＴ」は、ゲノムＤＮＡ配列ｎｏ．ＮＣ＿００００１７バージョン９（７５１２４４５．．７５３１６４２）（ジェンバンク）によりコードされたタンパク質；ｃＤＮＡ配列ｎｏ．ＮＭ＿０００５４６（ジェンバンク）によりコードされたタンパク質；またはジェンバンク配列ｎｏ．ＮＰ＿０００５３７．３によりコードされたタンパク質、を意味する。用語の「ＣＤＮＫ２Ａ変異体」は、野生型でないＣＤＮＫ２Ａタンパク質を意味する。用語の「ＣＤＫＮ２Ａ野生型」は、ゲノムＤＮＡ配列ｎｏ．９：２１９５７７５１−２１９８４４９０（Ｅｎｓｅｍｂｌ ＩＤ）によりコードされたタンパク質；ｃＤＮＡ配列ｎｏ．ＮＭ＿００００７７（ジェンバンク）もしくはＮＭ＿０５８１９５９ジェンバンク）によりコードされたタンパク質、；またはジェンバンク配列ｎｏ．ＮＰ＿００００６８もしくはＮＰ＿４７８１０２を有するタンパク質を意味する。
本発明の化合物は、また、過剰増殖性障害、例えば、甲状腺過形成（特に、グレーブス病）、および嚢腫（例えば、卵巣ストローマの血管分布過多、多嚢胞性卵巣症候群（スタイン・レーヴェンタール症候群）の特性）の治療に使用できる。
本発明の化合物は、また、以下の疾患または状態の治療に使用できる：喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、乾癬、接触性皮膚炎、結膜炎、アレルギー性鼻炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、アルツハイマー病疾患、アテローム性動脈硬化およびハンチントン病。
本発明の化合物は、また、炎症性疾患、低酸素症、潰瘍、ウイルス性感染、細菌性感染、および細菌性敗血症の治療に使用できる。
式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤまたはＩＥの化合物、または薬学的に許容可能なその塩は、また、１つまたは複数の追加の薬学的活性化合物／薬剤と組み合わせて投与可能である。特定の実施形態では、追加の薬学的に活性な薬剤は、癌の治療に使用できる薬剤である。例えば、追加の薬学的に活性な薬剤は、抗悪性腫瘍剤、抗血管新生剤、化学療法剤およびペプチド癌治療剤から選択できる。さらに別の実施形態では、抗悪性腫瘍剤は、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、ホルモン剤、免疫製剤（ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ ａｇｅｎｔ）、インターフェロン型薬剤、キナーゼ阻害剤、混合型薬剤およびこれらの組み合わせから選択される。追加の薬学的に活性化合物／薬剤は、通常の低分子有機化学分子またはタンパク質、抗体、ぺプチボディ、ＤＮＡ、ＲＮＡまたはこのような高分子の断片等の高分子であってもよいことに留意されたい。
癌の治療に使用可能な特定の薬学的に活性な、また、１つまたは複数の本発明の化合物と組み合わせて使用可能な薬剤の例には、下記が含まれる：メトトレキサート；タモキシフェン；フルオロウラシル；５−フルオロウラシル；ヒドロキシ尿素；メルカプトプリン；シスプラチン；カルボプラチン；ダウノルビシン；ドキソルビシン；エトポシド；ビンブラスチン；ビンクリスチン；パクリタキセル；チオグアニン；イダルビシン；ダクチノマイシン；イマチニブ；ゲムシタビン；アルトレタミン；アスパラギナーゼ；ブレオマイシン；カペシタビン；カルムスチン；ｃｌａｄｉｓａｔ．ＮａＣｌ水溶液；シクロホスファミン；シタラビン；デカルアジン；ドセタキセル；イダルビシン；イホスファミド；イリノテカン；フルダラビン；ミトスマイシン；ミトキサン；ミトキサントロン；トポテカン；ビノレルビン；アドリアマイシン；ミトラム；イミキモド；アレムツズマブ；エキセメスタン；ベバシズマブ；セツキシマブ；アザシチジン；クロファラビン；デシタビン；デサチニブ；デキスラゾキサン；ドセタキセル；エピルビシン；オキサリプラチン；エルロチニブ；ラロキシフェン；フルベストラント；レトロゾール；ゲフィチニブ；ゲムツズマブ；トラスツズマブ；ゲフィチニブ；イキサベピロン；ラパチニブ；レナリドミド；アミノレブリン酸；テモゾロミド；ネララビン；ソラフェニブ；ニロチニブ；ペガスパルガーゼ；ペメトレキセド；リツキシマブ；ダサチニブ；サリドマイド；ベキサロテン；テムシロリムス；ボルテゾミブ；ボリノスタット；カペシタビン；ゾレドロン酸；アナストロゾール；スニチニブ；アプレピタントおよびネララビン、または薬学的に許容可能なこれら等の塩。
癌治療に使用可能な追加の薬学的に活性で、１つまたは複数の本発明の化合物と組み合わせて使用可能な薬剤には、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）阻害剤、肝細胞増殖因子／分散因子（ＨＧＦ／ＳＦ）阻害剤、アンジオポエチン１および／または２阻害剤、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘発リガンド（ＴＲＡＩＬ）アゴニスト、組換え型ヒトａｐｏ２リガンド（ＴＲＡＩＬ）、インスリン様増殖因子１受容体（ＩＧＦＲ−１）阻害剤、ｃＦＭＳ阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ｃ−ｍｅｔ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＣＤＫ４および／または６阻害剤、およびＢ−ｒａｆ阻害剤が含まれる。
癌治療に使用でき、１つまたは複数の本発明の化合物と組み合わせて使用できるさらなる追加の薬学的に活性な薬剤には、好ましくは、癌細胞上のタンパク質に結合する抗体が、癌細胞に有害な化学化合物と共にリンカーを使ってコンジュゲートする抗体薬剤コンジュゲート（ＡＤＣ）が含まれる。癌細胞に有害な化学化合物の例には、マイタンシノイド誘導体およびオーリスタチン誘導体が含まれる。
癌治療に使用でき、１つまたは複数の本発明の化合物と組み合わせて使用できる、またさらに追加の薬学的に活性な薬剤には、エポエチンアルファ；ダルベポエチンアルファ；パニツムマブ；ペグフィルグラスチム；パリフェルミン；フィルグラスチム；デノスマブ；アンセスチム；ＡＭＧ１０２；ＡＭＧ３１９；ＡＭＧ３８６；ＡＭＧ４７９（ガニツマブ）；ＡＭＧ５１１、ＡＭＧ９００、ＡＭＧ６５５（コナツムマブ）；ＡＭＧ７４５；ＡＭＧ９５１；およびＡＭＧ７０６（モテサニブ）、または薬学的に許容可能なその塩が含まれる。
別の態様では、本発明は、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）経路のタンパク質の阻害剤である１つまたは複数の医薬品と組み合わせた、本発明の化合物の使用に関する。ＰＩ３Ｋ経路のタンパク質の阻害剤との本発明の化合物の組み合わせは、癌細胞増殖アッセイにおいて、高められたアポトーシスおよび細胞殺作用を含む相乗効果を示した。ＰＩ３Ｋ経路のタンパク質の例には、ＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲおよびＰＫＢ（Ａｋｔとしても知られる）が含まれる。ＰＩ３Ｋタンパク質は、α、β、δ、またはγ等のいくつかのアイソフォームに存在する。本発明の化合物と組み合わせて使用されるＰＩ３Ｋ阻害剤は、１つまたは複数のアイソフォームに対し選択性があることが意図されている。選択性があることは、他のアイソフォームよりも、１つまたは複数のアイソフォームを強く阻害することを意味する。選択性は、当業者には、よく知られた概念であり、よく知られたインビトロ活性または細胞ベースアッセイで測定できる。好ましい選択性には、他のアイソフォームに比べ、１つまたは複数のアイソフォームに対し２倍超、好ましくは１０倍、またはより好ましくは１００倍大きな選択性を含む。一態様では、本発明の化合物と組み合わせて使用できるＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＩ３Ｋα選択的阻害剤である。別の態様では化合物は、ＰＩ３Ｋδ選択的阻害剤である。
１つまたは複数の本発明の化合物と組み合わせて使用できるＰＩ３Ｋ阻害剤の例には、下記が含まれる：国際公開第２０１０／１５１７９１号；同２０１０／１５１７３７号；同２０１０／１５１７３５号；同２０１０１５１７４０号；同２００８／１１８４５５号；同２００８／１１８４５４号；同２００８／１１８４６８号；米国特許公開第２０１００３３１２９３号；同２０１００３３１３０６号；同２００９００２３７６１号；同２００９００３０００２号；同２００９０１３７５８１号；同２００９／００５４４０５号；同２００９／０１６３４８９号；同２０１０／０２７３７６４号；同２０１１／００９２５０４号；または国際公開２０１０／１０８０７４号。
本発明の化合物と組み合わせて使用される好ましいＰＩ３Ｋ阻害剤には、
Figure 0006077695
 、または薬学的に許容可能なその塩が含まれる。
また、好ましいのは、下記の式ＩＩａ、
Figure 0006077695
 の化合物、または薬学的に許容可能なその塩であり、
式中、Ｘ１は、フッ素または水素であり；Ｙ１は水素またはメチルであり；さらにＺ１は、水素またはメチルである。
ＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲの両方を阻害する化合物（二重阻害剤）が知られている。さらに別の態様では、本発明は、本発明の化合物と組み合わせて使用するためのＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲ二重阻害剤の使用を提供する。
ｍＴＯＲは、ＰＩ３Ｋ経路のタンパク質である。１つまたは複数の本発明の化合物と組み合わせてｍＴＯＲ阻害剤を使用するのは本発明の別の態様である。本発明の化合物と組み合わせて使用できるｍＴＯＲ阻害剤には、下記の文書に記載のものが含まれる：国際公開第２０１０／１３２５９８号または同２０１０／０９６３１４号。
ＰＫＢ（Ａｋｔ）も、また、ＰＩ３Ｋ経路のタンパク質である。１つまたは複数の本発明の化合物と組み合わせてＰＫＢ阻害剤を使用するのは本発明の別の態様である。本発明の化合物と組み合わせて使用できるＰＫＢ阻害剤には、下記の文書に記載のものが含まれる：米国特許第７，３５４，９４４号；同７，７００，６３６号；同７，９１９，５１４号；同７，５１４，５６６号；米国特許公開第２００９／０２７０４４５Ａ１号；米国特許第７，９１９，５０４号；同７，８９７，６１９号；または国際公開第２０１０／０８３２４６Ａ１号。
本発明の化合物は、ＣＤＫ４および／または６阻害剤を組み合わせて使用できる。本発明の化合物と組み合わせて使用可能なＣＤＫ４および／または６阻害剤には、下記の文書で開示のものが含まれる：国際公開第２００９／０８５１８５等または米国特許公開第２０１１／００９７３０５号。
本発明の化合物は、また、悪心を治療する薬学的に活性な薬剤と組み合わせて使用可能である。悪心を治療できる薬剤の例には、ドロナビノール；グラニセトロン；メトクロプラミド；オンダンセトロン；およびプロクロルペラジン；または薬学的に許容可能なその塩が含まれる。
さらに、本発明の化合物は、癌の治療に使用できる下記に示すような他の薬剤と組み合わせて使用可能である：アセマンナン；アクラルビシン；アルデスロイキン；アリトレチノイン；アミホスチン；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アルグラビン；三酸化ヒ素；ＢＡＭ００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）；ビカルタミド；ブロクスウリジン；セルモロイキン；セトロレリクス；クラドリビン；クロトリマゾール；ＤＡ３０３０（Ｄｏｎｇ−Ａ）；ダクリズマブ；デニロイキンディフチトクス；デスロレリン；ジラゼプ；ドコサノール；ドキセルカルシフェロール；ドキシフルリジン；ブロモクリプチン；シタラビン；ＨＩＴジクロフェナク；インターフェロンアルファ；トレチノイン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エミテフール；エピルビシン；エポエチンベータ；エトポシドリン酸塩；エクシスリンド；ファドロゾール；フィナステリド；フルダラビンリン酸塩；ホルメスタン；ホテムスチン；硝酸ガリウム；ゲムツズマブ・オゾガマイシン；ギメラシル／オテラシル／テガフール組み合わせ；グリコピン；ゴセレリン；ヘプタプラチン；ヒト絨毛性ゴナドトロピン；ヒト胎児αフェトプロテイン；イバンドロン酸；インターフェロンアルファ；インターフェロンアルファ天然型；インターフェロンアルファ−２；インターフェロンアルファ−２ａ；インターフェロンアルファ−２ｂ；インターフェロンアルファ−Ｎ１；インターフェロンアルファ−ｎ３；インターフェロンアルファコン−１；インターフェロンアルファ天然型；インターフェロンベータ；インターフェロンベータ−１ａ；インターフェロンベータ−１ｂ；インターフェロンガンマ天然型；インターフェロンガンマ−１ａ；インターフェロンガンマ−１ｂ；インターロイキン−１ベータ；ヨーベングアン；イルソグラジン；ランレオチド；ＬＣ９０１８（ヤクルト）；レフルノミド；レノグラスチム；レンチナン硫酸塩；レトロゾール；白血球アルファインターフェロン；リュープロレリン；レバミソール＋フルオロウラシル；リアロゾール；ロバプラチン；ロニダミン；ロバスタチン；マソプロコール；メラルソプロール；メトクロプラミド；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミスマッチ二重鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；ミトキサントロン；モルグラモスチム；ナファレリン；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ニルタミド；ノスカピン；新規赤血球生成刺激タンパク質；ＮＳＣ６３１５７０オクトレオチド；オプレルベキン；オサテロン；パクリタキセル；パミドロン酸；ペグインターフェロンアルファ−２ｂ；ペントサンポリサルフェートナトリウム；ペントスタチン；ピシバニール；ピラルビシン；ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体；ポリエチレングリコールインターフェロンアルファ−２ａ；ポルフィマーナトリウム；ラルチトレキセド；ラスブリカーゼ；レニウムＲｅ１８６エチドロナート；ＲＩＩレチンアミド；ロムルチド；サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム；サルグラモスチム；シゾフィラン；ソブゾキサン；ソネルミン；ストロンチウム−８９塩化物；スラミン；タソネルミン；タザロテン；テガフール；テモポルフィン；テニポシド；テトラクロロデカオキヂド；チマルファシン；ヒトチロトロピンアルファ；トレミフェン；トシツモマブ−ヨウ素１３１；トレオスルファン；トレチノイン；トリロスタン；トリメトレキサート；トリプトレリン；腫瘍壊死因子アルファ天然型；ウベニメクス；膀胱癌ワクチン；丸山ワクチン；黒色腫ライセートワクチン；バルルビシン；ベルテポルフィン；ビルリジン；ジノスタチンスチマラマー；アバレリックス；ＡＥ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）；アンバムスチン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；ｂｃｌ−２（Ｇｅｎｔａ）；ＡＰＣ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）；デキサミノグルテチミド；ジアジクオン；ＥＬ５３２（Ｅｌａｎ）；ＥＭ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）；エニルウラシル；エタニダゾール；フェンレチニド；フィルグラスチムＳＤ０１（Ａｍｇｅｎ）；ザルシタビン；ガストリン１７免疫原；ＨＬＡ−Ｂ７遺伝子治療［療法］（Ｖｉｃａｌ）；顆粒球マクロファージコロニー刺激因子；ヒスタミン二塩酸塩；イブリツモマブチウキセタン；イロマスタット；ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）；インターロイキン−２；イプロキシフェン；ＬＤＩ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）；レリジスチム；リンツズマブ；ＣＡ１２５モノクローナル抗体（ＭＡｂ）（Ｂｉｏｍｉｒａ）；癌ＭＡｂ（日本薬品開発）；ＨＥＲ−２およびＦｃＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）；イディオタイプ１０５ＡＤ７ＭＡｂ（ＣＲＣ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）；イディオタイプＣＥＡＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）；ＬＹＭ−１−ヨウ素１３１ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）；多形性上皮ムチンイットリウム９０ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）；マリマスタット；メノガリル；ミツモマブ；モテクサフィンガドリニウム；ＭＸ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）；ノラトレキシド；Ｐ３０タンパク質；ペグビソマント；ポルフィロマイシン；プリノマスタット；ＲＬ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）；ルビテカン；サトラプラチン；ナトリウムフェニルアセタート；スパルホス酸；ＳＲＬ１７２（ＳＲＰｈａｒｍａ）；ＳＵ５４１６（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＴＡ０７７（田辺製薬）；テトラチオモリブデン酸塩；タリブラスチン；トロンボポエチン；エチルエチオプルプリンすず；チラパザミン；癌ワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）；黒色腫ワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）；黒色腫ワクチン（Ｓｌｏａｎ Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）；黒色腫腫瘍崩壊産物ワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ）；ウイルス黒色腫細胞ライセートワクチン（Ｒｏｙａｌ Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌ）；またはバルスポダール。上記薬剤は、また、適切な場合には、薬学的に許容可能な塩として投与できることに留意されたい。
本発明の化合物は、また、放射線療法、ホルモン療法、手術および免疫療法と組み合わせて使用できる。これら両方法は、当業者にはよく知られている。
本発明の一態様は、別々に投与可能な薬学的に活性な化合物の組み合わせによる疾患／状態の治療を意図しているので、本発明は、さらに、別々の医薬組成物をキットの形で組み合わせることに関する。キットは、２つの別々の医薬組成物：本発明の化合物、および第２の医薬品化合物を含む。キットは、別々の組成物を入れる容器、例えば、分割ビンまたは分割ホイルパケットを含む。容器のさらなる例には、シリンジ、ボックス、およびバッグが含まれる。通常、キットは、別々の成分の使用説明書を含む。別々の成分が異なる投与形態（例えば、経口および非経口）で投与されるのが好ましい場合、異なる投与間隔で投与される場合、または処方医師または獣医による個別成分の組み合わせの用量設定が望ましい場合、キットの形態は、特に有利である。
このようなキットの例は、いわゆるブリスター包装である。ブリスター包装は、パッケージング産業でよく知られており、医薬品単位剤形（錠剤、カプセル剤、等）のパッケージング用として広く使用されている。ブリスター包装は、通常、好ましくは透明のプラスチック材料の箔でカバーされた比較的堅い材料のシートから構成される。パッケージングプロセスの間に、プラスチック箔中に陥凹が形成される。陥凹は、入れられる錠剤またはカプセル剤のサイズと形状を有する。次に、錠剤またはカプセル剤は、陥凹中におかれ、比較的堅い材料のシートが、陥凹が形成された方向から反対側の箔の表面でプラスチック箔に対してシールされる。結果として、錠剤またはカプセル剤がプラスチック箔とシートの間の陥凹中でシールされる。好ましくは、シートの強度は、錠剤またはカプセル剤が、陥凹に手で圧力を加えて陥凹の位置でシートに開口が形成されることにより、ブリスター包装から取り出せる程度であるのが望ましい。錠剤またはカプセル剤は、その後、前記開口部から取り出すことができる。
キットに、例えば、錠剤またはカプセル剤のそばの番号の形の記憶補助を付加し、それにより、その番号が、そのように指定された錠剤またはカプセル剤を摂取しなければならない計画の日に対応するのが望ましい。このような記憶補助の別の例は、カード上に印刷されたカレンダーで、例えば、「第１週、月、火、．．．等．．．第２週、月、火、．．．」等である。記憶補助の他の変形は、容易に解るであろう。「一日量」は、決められた日に摂取すべき単一錠剤もしくはカプセルまたはいくつかのピルもしくはカプセル剤であってもよい。また、本発明の化合物の一日量は、１つの錠剤またはカプセルから構成でき、一方、第２の化合物の一日量は、いくつか錠剤またはカプセル剤から構成でき、逆もまた可能である。記憶補助は、これを反映し、活性薬剤の正しい投与を支援しなければならない。
別の特定の本発明の実施形態では、意図する使用順に１つずつ一日量を分注するように作られたディスペンサーが提供される。ディスペンサーは、投与計画の服薬遵守をさらに容易にするために、記憶補助を備えているのが好ましい。このような記憶補助の例は、分注された一日量の数を示す機械的なカウンターである。このような記憶補助の別の例は、
例えば、最後の一日量が摂取された日および／または次の用量を摂取すべき日を思い出させるように日付を読みだす、液晶読み出しまたは可聴合図シグナルと連動したバッテリー駆動マイクロチップメモリーである。
本発明の化合物および他の薬学的活性化合物は、必要に応じ、経口、直腸、非経口的に、（例えば、静脈内に、筋肉内に、または皮下に）大槽内に、膣内に、腹腔内に、膀胱内に、局所的に（例えば、粉末、軟膏または滴で）、または頬側もしくは点鼻薬として、患者に投与できる。薬学的に活性な薬剤を投与するために当業者により使用される全ての方法が意図されている。
非経口の注射に適する組成物は、生理学的に受容可能な無菌の水性のまたは非水性溶液、分散液、懸濁液、または乳剤、および無菌の注射可能溶液または分散液中での再構成用の無菌の粉末を含むことができる。適切な水性および非水性キャリア、希釈剤、溶剤、またはビークルの例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、等）、それらの適切な混合物、植物油（オリーブ油、等）および注射可能な有機エステル、例えば、エチルオレアートが含まれる。例えば、レシチン等のコーティングの使用により、分散液の場合には必要とされる粒径の管理により、および界面活性剤の使用により、適正な流動度が維持できる。
これらの組成物は、また、アジュバント、例えば、保存、湿潤、乳化、および分散剤を含んでもよい。微生物汚染は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、等を添加することにより防止できる。また、等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウム、等を含むことが望ましい。注射可能な医薬組成物の持続的吸収は、吸収遅延剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用により生じさせることができる。
経口投与用の固形剤形には、カプセル剤、錠剤、粉末、および顆粒が含まれる。このような固形剤形では、活性化合物は、少なくとも１つの不活性の通例の賦形剤（またはキャリア）、例えば、クエン酸ナトリウムもしくはジリン酸カルシウムまたは（ａ）充填剤もしくは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、ショ糖、マンニトール、およびケイ酸；（ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、およびアラビアゴム；（ｃ）湿潤剤、例えば、グリセリン；（ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、カルシウム炭酸塩、ジャガイモタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウム；（ａ）溶解遅延剤、例えば、パラフィン；（ｆ）吸収促進剤、例えば、４級アンモニウム化合物；（ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびグリセリンモノステアラート；（ｈ）吸着剤、例えば、カオリンおよびベントナイト；な旅に（ｉ）潤滑剤、例えば、滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはこれらの混合物と混合される。カプセル剤および錠剤の場合は、剤形は、また、緩衝剤を含んでもよい。
類似のタイプの固形組成物は、また、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコール、等のような賦形剤を使った、ソフトおよびハード充填ゼラチンカプセル剤中の充填材としても使用できる。
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、ピル、および顆粒、等の固形剤形は、腸溶コーティングおよび当技術分野でよく知られた他の技術等のコーティングやシェルを使って調製できる。これらは、また、不透明化剤を含んでもよく、また、単体活性化合物または複数化合物を遅延方式で腸管の特定の部位に放出するような組成物であってもよい。使用可能な封入組成物の例は、高分子物質およびワックスである。活性化合物は、また、適用可能なら、１つまたは複数の上記賦形剤を含んだマイクロカプセル型であってもよい。
経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容可能な乳剤、溶液、懸濁液、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物の他に、液体剤形は、当技術分野で通常使われる不活性の希釈剤、例えば、水または他の溶剤、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１、３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル、特に綿実オイル、ピーナッツオイル、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ種子オイル、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタン脂肪酸エステルまたはこれらの物質の混合物、等を含んでもよい。
このような不活性の希釈剤の他に、組成物は、また、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化および懸濁剤、スイートニング、調味料、ならびに芳香剤を含む。活性化合物に加えて、懸濁液は、懸濁剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、結晶セルロース、アルミニウムメタハイドロオキシド、ベントナイト、寒天、ならびにトラガント、またはこれらの物質の混合物、等を含んでもよい。
直腸投与用の組成物は、坐剤が好ましく、これは、本発明の化合物を適切な非刺激性賦形剤またはキャリア、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスと混合して調製できる。これらの物質は、通常の室温では固体で、体温では液体であり、従って、直腸または腟腔中で溶解し、有効成分を放出する。
本発明の化合物の局所的投与用剤形には、軟膏、粉末、スプレーおよび吸入剤が含まれる。活性化合物または適合する化合物は、無菌条件下で、必要に応じ、生理学的に受容可能なキャリア、および防腐剤、緩衝剤、または噴霧剤と混合される。眼科製剤、眼用軟膏、粉末、および溶液もまた、本発明の範囲にあることが意図されている。
本発明の化合物は、患者に約０．１〜約３，０００ｍｇ／日の範囲の投与量レベルで投与できる。約７０ｋｇの体重の正常な成人ヒトに対しては、典型的には、約０．０１〜約１００ｍｇ／キログラム体重の範囲の投与量で充分である。使用される特定の投与量および投与量範囲は、患者の要求、治療状態または疾患の重症度、および投与する化合物の薬理学的活性、等のいくつかの因子に依存する。特定の患者に対する投与量範囲および最適投与量の決定は、当技術分野の通常の技術の範囲内にある。
本発明の化合物は、薬学的に許容可能な塩、エステル、アミドまたはプロドラッグとして投与できる。用語の「塩」は、本発明の化合物の無機および有機塩を指す。塩は、化合物の最終単離および精製の間にインサイツで、または精製された遊離塩基または酸型の化合物を適切な有機または無機塩基もしくは酸と別々に反応させ、精製した塩を単離することにより調製できる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、ベンゾアート、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸エステル、フマル酸塩、スクシナート、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリル硫酸塩、等が含まれる。塩は、アルカリおよびアルカリ土類金属をベースにしたカチオン、例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、等、ならびに非毒性アンモニウム、第４級アンモニウム、および、限定されないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン、等のアミンカチオン、を含んでもよい。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ、ｅｔ ａｌ．、‘‘Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ、’’Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、６６：１−１９（１９７７）を参照のこと。
本発明の化合物の薬学的に許容可能なエステルの例には、Ｃ１〜Ｃ８アルキルエステルが含まれる。許容可能なエステルには、また、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキルエステル、ならびにアリールアルキルエステル、例えば、ベンジルが含まれる。Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステルが、よく使われる。本発明の化合物のエステルは、当技術分野でよく知られた方法により調製できる。
薬学的に許容可能な本発明の化合物のアミドの例には、アンモニア、一級Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミン、および２級Ｃ１〜Ｃ８ジアルキルアミン由来のアミドが含まれる。二級アミンの場合には、アミンは、また、少なくとも１つの窒素原子を含む５または６員ヘテロシクロアルキル基の形であってもよい。アンモニア由来アミド、Ｃ１〜Ｃ３一級アルキルアミンおよびＣ１〜Ｃ２ジアルキル二級アミンがよく使用される。本発明の化合物のアミドは、当業者にはよく知られた方法により調製できる。
用語の「プロドラッグ」は、本発明の化合物を生成するようにインビボで変換される化合物を意味する。変換は、様々な機序、例えば、血液中での加水分解により起こりうる。プロドラッグの使用に関する考察は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａの‘‘Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、’’ Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７、に提供されている。
例を挙げると、本発明の化合物がカルボン酸官能基を含む場合は、プロドラッグは、酸基の水素原子を下記の基、等で置換することにより形成されたエステルを含むことができる：（Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）エチル、３〜６炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ、Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル。
同様に、本発明の化合物がアルコール官能基を含む場合は、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を下記の基、等で置換して形成できる：（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで各α−アミノアシル基は、独立に、天然Ｌ−アミノ酸、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（ヘミアセタール型炭水化物のヒドロキシル基の除去から生じたラジカル）から選択される）。
本発明の化合物は、非対称またはキラル中心を含んでもよく、従って、異なる立体異性体で存在してもよい。ラセミ混合物を含む化合物の全ての立体異性体ならびにその混合物は、本発明の一部を形成することが意図されている。さらに、本発明は、全ての幾何学的および位置的異性体を意図している。例えば、化合物が二重結合を含む場合、シスおよびトランス型の両方（それぞれ、ＳおよびＥと表される）、ならびに混合物が意図されている。
立体異性体の混合物、例えば、ジアステレオマー混合物は、物理化学的差異に基づいて、既知の方法、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別晶出によりそれらの個別の立体化学成分に分離できる。鏡像異性体は、また、鏡像異性混合物をジアステレオマー混合物に変換し、適切な光学活性化合物（例えば、アルコール）と反応させ、ジアステレオマーを分離し、個別のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変換（例えば、加水分解）することにより分離できる。同様に、いくつかの化合物が、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってもよい。
本発明の化合物は、非溶媒泡で存在しても、薬学的に許容可能な溶剤、例えば、水（水和物）、エタノール、等との溶媒和型で存在してもよい。本発明は、溶媒和および非溶媒型の両方を意図し、含む。
また、本発明の化合物は、異なる互変異性型で存在することも可能である。全ての本発明の化合物の互変異性体が、意図されている。例えば、テトラゾール成分の全ての互変異性体が本発明に含まれる。また、例えば、化合物の全てのケト−エノールまたはイミン−エナミン型が本発明に含まれる。
当業者なら、本明細書に含まれる化合物名および構造は、化合物の特定の互変異性体をベースにすることができることを理解するであろう。特定の互変異性体のみのための名称または構造が使用されうるが、別段の指定がなければ、本発明により全ての互変異性体が含まれることが意図されている。
また、本発明は、研究室技術、例えば、合成化学者にはよく知られた技術を使ってインビトロで合成される化合物；またはインビボ技術、例えば、代謝、発酵、消化、等を使って合成される化合物を含むことも意図されている。また、本発明の化合物は、インビトロおよびインビボ技術を組み合わせて、合成できることも意図されている。
本発明は、また、１つまたは複数の原子が、天然に通常認められる原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子により置換されているという事実を除いて、本明細書で挙げたものと同じである同位体標識化合物を含む。本発明の化合物に組み込み可能な同位元素の例には、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、フッ素および塩素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌが含まれる。一態様では、本発明は、１つまたは複数の水素原子が重水素（２Ｈ）原子で置換された化合物に関する。
上述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物は、本発明の範囲内にある。特定の本発明の同位体標識化合物、例えば、放射性同位元素、例えば、３Ｈおよび１４Ｃが組み込まれている化合物は、薬剤および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム標識した、すなわち、３Ｈ、および炭素１４、すなわち、１４Ｃ同位体は、調製と検出の容易さから特に好ましい。さらに、重い同位体、例えば、重水素、すなわち、２Ｈによる置換は、より大きな代謝安定性、例えば、増加したインビボ半減期または低下した投与必要量から得られる特定の治療上の利点を提供でき、その結果、一部の環境では好ましい可能性がある。本発明の同位体標識化合物は、通常、非同位体標識試薬を、容易に利用できる同位体標識試薬で置換することにより調製可能である。
本発明の化合物は、結晶状態および無定形状態を含む種々の固体状態で存在可能である。本化合物の、多形とも呼ばれる異なる結晶状態、および無定形状態は、本発明の一部として意図されている。
本発明の化合物の合成では、特定の脱離基の使用が好ましい。用語の「脱離基」（「ＬＧ」）は、通常、求核剤により置換可能な基を指す。このような脱離基は、当技術分野で既知である。脱離基の例には、限定されないが、ハロゲン化物（例えば、Ｉ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ）、スルホナート（例えば、メシラート、トシラート）、硫化物（例えば、ＳＣＨ３）、Ｎ−ヒドロキススクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、等が含まれる。求核剤の例には、限定されないが、アミン、チオール類、アルコール、グリニヤール試薬、アニオン種（例えば、アルコキシド、アミド、カルボアニオン）等が含まれる。
本明細書で取り上げた全ての特許、特許出願公報および他の出版物は、本明細書により参照によって組み込まれる。
以下に提示した実施例は、本発明の具体的な実施形態を説明する。これらの実施例は、代表例であることを意味し、どのような形であれ、請求項の範囲を制限する意図はない。他に断らない限り、本明細書で固体に関してパーセントが使用される場合は、パーセントは、参照固体組成物に対する重量によるものである。パーセントが本明細書で液体に関して使われる場合は、パーセントは、参照溶液に対する容量によるものである。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、通常、ｚ−軸勾配を有するＢｒｕｋｅｒ ５ｍｍ ＰＡＢＢＩプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ５００分光計システム（Ｂｒｕｋｅｒ、Ｂｉｌｅｒｉｃａ、ＭＡ）で、５００．１３ＭＨｚの１Ｈ周波数で作働させて；またはｚ−軸勾配を有するＢｒｕｋｅｒ ５ｍｍ ＰＡＢＢＩプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩ ４００分光計で、４００．２３ＭＨｚの１Ｈ周波数で動作させて、取得した。試料は、通常、ＮＭＲ分析用に５００μＬのＤＭＳＯ−ｄ６またはＣＤ３ＯＤのいずれかに溶解した。１Ｈ化学シフトは、ＤＭＳＯ−ｄ６のδ２．５０およびＣＤ３ＯＤのδ３．３０からの残余溶媒シグナルを基準にした。
重要なピークを表にし、これには通常、水素の数、多重度（ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｄｄ、二重項の二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂｒ ｓ、ブロード一重項）およびＨｚ単位の結合定数が含まれる。
電子イオン化（ＥＩ）質量スペクトルは、通常、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ６１４０ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＬＣ／ＭＳ質量分析計で記録した。質量分析結果は、質量／チャージ比率として示し、場合によっては、続けて、各イオンの相対的存在量（括弧で）を示している。下記の実施例中の出発材料は、通常、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、等の市販ソースから、または文献の製法を使って入手可能である。
本明細書で、以下の省略が使用可能である：
Figure 0006077695
Figure 0006077695
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実施例
一般的合成スキーム
本発明の化合物は、一般的に、市販の出発材料から開始し、当業者に既知の合成技術を使って合成できる。下記の概要は、本発明の化合物の合成に適するいくつかの反応スキームである。さらなる例示は、提供されている具体的な例で見出すことができる。
スキーム１
Figure 0006077695
 スキーム１から解るように、ＲａおよびＲｂが両方Ｈである本発明の化合物は、置換アリール酢酸１およびアリールカルボン酸２を、有機溶媒または溶剤の混合物（水性混合物を含む）中で塩基、例えば、ＬＨＭＤＳまたはＫＨＭＤＳの存在下で適切に反応させ、後処理の後、式３の化合物を得ることにより調製できる。３のｔＢｕＯＫ等の塩基の存在下でのメチルアクリラートによる処理により、４、５−置換 ５−オキソペンタノアートが形成され、これを、適切な溶媒、例えば、ＴＨＦ、ジエチルエーテルまたはジメトキシエタン中で還元試薬、例えば、ＮａＢＨ４またはＬｉＢＥｔ３Ｈで還元して、ラセミ化合物４を作ることができる。続いて、５は、アルコールをトルエンスルホナート、メタンスルホナート、またはトリフルオロメタンスルホナートに変換し、続いて、適切な溶媒、例えば、ＤＭＦ、ＤＭＥまたはアセトン中でナトリウムアジ化物と反応させることにより、４から得ることができる。アジ化物は、ＮａＢＨ４、Ｈ２および触媒、トリフェニルホスフィンおよびトリメチルホスフィン等のいくつかの還元剤により一級アミンに還元され、これが、次に、適切な有機溶媒、例えば、ＴＨＦを含んだ水性の混合物中で、塩基、例えば、ＬｉＯＨ、Ｋ２ＣＯ３またはＮａＨＣＯ３による処理により、ピペリジン−２−オン６に環化する。ラセミ６の個別鏡像異性体は、例えば、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ−Ｈ２０ｍｍＩ．Ｄ．×２５０ｍｍカラム（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ ＬＴＤ、フォートリー、ニュージャージー州）を使い、４０％イソプロピルアルコール／ヘキサンを溶出剤として使用して、キラルＨＰＬＣにより分離できる。
スキーム２
Figure 0006077695
 スキーム２に示すように、ピペリジン−２−オン６は、例えば、当業者にはよく知られた方法で窒素をアリール化またはアルキル化することによりさらに修飾できる。例えば、６を、塩基、例えば、ナトリウムヒドリドの存在下、溶媒、例えば、ＤＭＥ、ＤＭＦまたはＴＨＦ中で、アルキルハライドとの反応により、この変換が行える。７は、さらにアルキル化できる。塩基、例えば、適切な溶媒、例えば、ＴＨＦ中で、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムヘキサメチルジシラジドで処理し、続いて、アルキル化剤、例えば、アルキルハライド、アルキルメタンスルホナート、アルキルトリフルオロメタンスルホナート、またはアルキルトルエンスルホナートとの反応により中間体８を得る。必要に応じ、反応手順を繰り返し、一般式９の化合物を得ることができる。ＬＧは、脱離基である。
スキーム３に示すように、窒素に結合した基は、適切な条件で除去されて、中間体１６を得ることができる。例えば、２、４−ジメトキシベンジル誘導体をＴＦＡで処理し、このような変換を行うことができる。同様の変換は、多くの記述がある（例えば、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、“Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、４ｔｈｅｄ．、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、（２００７）を参照）。化合物１６を上述と類似のアルキル化条件に再度曝すことにより、１７が得られる。
スキーム３
Figure 0006077695
スキーム３にさらに示すように、アルキル基の１つが、二重結合を含む場合は、この二重結合は、当業者に既知のいくつかの方法によりカルボン酸１１に変換できる。例えば、１０のＫＭｎＯ４またはＲｕＣｌ３を含む過ヨウ素酸塩の溶液との反応（例えば、Ｒ．Ｕ．Ｌｅｍｉｅｕｘ、Ｅ．ｖｏｎ Ｒｕｄｌｏｆｆ、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．、３８、１７０３、（１９５５）参照）により、この変換を行える。カルボン酸１１は、次に、当業者にはよく知られた方法により、他の基、例えば、アミドまたはヒドラジドに変換できる。例えば、カルボン酸１１は、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）または類似のカルボジイミド試薬または各種の試薬、例えば、ペプチド結合形成用に開発された試薬を使って、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）を含む種々のカップリング試薬との縮合により活性化できる。このような反応のための条件は、当業者にはよく知られている。活性化した中間体、例えば、ＨＯＢｔまたはＨＯＳｕのエステルは、次に、各種の求核試薬、例えば、アミンまたはアルコールと縮合できる。
スキーム３は、この反応手順による式１１の化合物のアミド１２への変換を示す。アンモニアを求核試薬として使って、化合物１３が得られる。アミド１３のニトリル１４への脱水は、種々の方法により行うことができる。亜リン酸ペンタオキシドは、この反応のためによく使われる脱水試薬であるが、他の多くの試薬も当業者に既知である（例えば、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、２ｎｄｅｄ．、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ｐｐ．１９８３、（１９９９）を参照）。ニトリルは、次に、溶媒、例えば、ＤＭＦまたは水中で、ニトリルをアジ化物、例えば、ナトリウムアジ化物、リチウムアジ化物またはアジ化水素酸と反応させることにより、他の基、例えば、テトラゾールに変換できる。
スキーム４
Figure 0006077695
 スキーム４に示すように、酸１１は、また、当業者によく知られた方法により、ヘテロ環式誘導体、例えば、［１、３、４］−オキサジアゾール１８、［１、２、４］−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン１９、および［１、２、４］−オキサジアゾール２０を作るために使用できる。例えば、酸１１をジアシルヒドラジドに変換し、続いて、高温で塩基で処理することにより、１８を得る。別の例では、１１は、スキーム３で記載のようにニトリルに変換し、これを、ヒドロキシルアミンで処理する。塩基、例えば、ＤＢＵの存在下で、１、１’−カルボニルジイミダゾールとの反応により、１９が生成する。さらに別の例では、１１は、１、１’−カルボニルジイミダゾールの存在下で、Ｎ−ヒドロキシカルボキサミジン誘導体と反応させ、続けて、テトラブチルアンモニウムフッ化物で処理して２０を得る。
スキーム５
Figure 0006077695
 スキーム５に示すように、式１６の化合物は、また、ジヒドロキシ化して、２１を得ることができる。第２の酸化剤、例えば、適切な溶媒中の４−メチルモルフォリン−４−酸化物の存在下の四酸化オスミウムは、このような変換を遂行できる。２１は、酸、例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはショウノウスルホン酸の存在下で、アセトンまたは２、２−ジメトキシプロパンとの反応により２２に変換できる。化合物２２は、次に、種々の当業者によく知られた方法、溶媒、例えば、ＤＭＥ、ＤＭＦまたはＴＨＦ中で、塩基、例えば、ブチルリチウムまたはナトリウムヒドリドの存在下、例えば、２２のアルキルハライド、アルキルメタンスルホナートまたはアルキルトルエンスルホナートによる処理によりＮ−アリール化またはＮ−アルキル化されうる。２３の水の存在下で、酸、例えば、ＨＣｌまたはＨ２ＳＯ４による処理により、ジオール２４が得られ、これは種々の酸化剤、例えば、過ヨウ素酸または四酢酸鉛により切断されてアルデヒド２５に変換できる（例えば、Ｈａｉｎｅｓ、Ａ．Ｈ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｖｏｌ２．；ｐ２７７、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、ＮＹ、（１９８８）を参照）。アルデヒド２５は、ＣｒＯ３、またはＲｕＣｌ３含有過ヨウ素酸塩溶液、等の強力な酸化剤を使って、酸２６に変換できる。
スキーム６
Figure 0006077695
 スキーム６は、一般構造３５の中間体化合物の調製の別法を図示している。この中間体は、本発明の追加の化合物の作成に使用できる。ここで、一般式２８の（４Ｓ，５Ｓ）−２−アリル−２−クロロ−３，４−ジメチル−５−フェニル−１，３，２−オキサザシロリジンは、グラブス触媒の存在下、２７のアルケンとの反応により形成される（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２４、７９２０、（２００２）に記載のように調製）。当業者によく知られた条件を使った２−（アミノメチル）フェノールのアルデヒドとの反応によりイミン２９が調製され、これと２８との反応により、化合物３０が得られる（またＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２９、１４５５２、（２００７）を参照）。中間体３０は、次に、例えば、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔｅｒｓ、１１、４３３、（２００９）に記載のように、プロピレングリコールの存在下、また、塩基、例えば、トリエチルアミン、トルエンスルホン酸および塩化オキサリルの存在下で、連続して無水酢酸と反応させることにより化合物３１に変換できる。ホモアリルアミン３１は、任意に、当業者によく知られた方法、例えば、窒素のアリール化またはアルキル化により、さらに修飾してもよい。例えば、還元剤、例えば、ナトリウムボロヒドリド、ナトリウムシアノボロヒドリドまたはナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下、溶媒、例えば、ＤＭＥ、ＤＭＦまたはＴＨＦ中で、３１のケトンまたはアルデヒドとの反応より、この変換が行われる。３２は、当業者によく知られた条件によりアシル化またはスルホニル化され、３３を得ることができる。３３は、閉環メタセシス（ＲＣＭ）反応により３４に環化できる。このような変換に適した触媒は、当業者には既知であり（例えば、（ａ）Ｇｒｕｂｂｓ、Ｒ．Ｈ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｍｅｔａｔｈｅｓｉｓ；Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、（２００３）；（ｂ）Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．、Ｉｎｔ．Ｅｄ．、４２、１９００、（２００３）を参照）、グラブス第一世代触媒およびグラブス第二世代触媒を含む。溶媒、例えば、ＤＣＭ、ＴＨＦ、メタノール、または共溶媒として、例えば、アルコールまたはＴＨＦを含む水性の混合物中で、例えば、パラジウム、白金またはイリジウム触媒を使った３４の接触水素添加を使って、二重結合を還元して、化合物３５を得る。
スキーム７
Figure 0006077695
本発明の化合物はまた、スキーム７に示すラクトン経路によって調製してもよい。市販の、またはディークマン縮合によって、もしくはアリールメチルケトン４１をブロモアリール化合物４２とカップリングすることによって調製したアリールベンジルケトン３を、メタクリラート、エタクリラートなどを含むアクリラートエステル４３と縮合し、ケトエステル４４を形成することができる。メタノール中で水素化ホウ素ナトリウムを用いると立体選択的な還元が起こり、Ｒｅ位置のエピマーの混合物としてラセミ４５を形成する。代替として、この還元を動的速度分割経由で遂行することができ（Ｃｈｅｎ，ｅｔ． ａｌ．，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２００７，１１，６１６−６２３およびそこに含まれている参考文献を参照）、Ｒ’’位置のエピマーの混合物としてもまた鏡像体に富む４６が得られる。この方法では、イソプロピルエステルはエステル交換反応によって生成する。カルボン酸４７への加水分解、続いてラクトン化によって、Ｒｅ位置のジアステレオマーの混合物としてラセミの、または鏡像体に富むラクトン４８が得られる。混合物としてのジアステレオマーは、ＬｉＨＭＤＳまたはＬＤＡなどの強塩基でエノール化して普通のエノラートを与え、これを臭化アリルでアルキル化すると、単一ジアステレオマーとしてラクトン４９を得ることができる（実施例２６１ステップＥを参照）。エナンチオピュアなアミノアルコール５０とのラセミラクトン４９の縮合は、ジアステレオマーのヒドロキシルアミド５１を結果としてもたらし、これはオキサゾリン５２、オキサゾリニウム塩５３またはヒドロキシラクタム５４に変換することができる。ジアステレオマーの分離は、一般に順相シリカクロマトグラフィーによってこれらの中間体のいずれにも行うことができる。代替として、鏡像体に富むアミノアルコール５０との鏡像体に富むラクトン４９の縮合は、結果として得られる５１、５２、５３または５４の鏡像体純度の向上をもたらす。例えば、９８％ｅｅのアミノアルコールと結合させた９４％ｅｅのラクトンは、９９．９４％ｅｅの主なジアステレオマーを結果として生じる。
ヒドロキシラクタム５４（Ｒ５＝Ｅｔ、ｃＰｒ）を、代替手順（実施例９１ステップＢ；および実施例２５２ステップＡを参照）によって調製し、本発明の多くの化合物のための中間体として使用した（スキーム３のラクタム１０と同等）。ラクトンの手順を使用して、さらなる実施例（Ｒ５＝ｉＰｒ［実施例２６１、ステップＨ］、ｔＢｕなど）を調製することができる。さらに、２個の隣接する立体中心を有するアミノアルコール（すなわち、Ｒ６はＨでない）をこの経路に組み込むことができる。オキサゾリニウム塩５３はまた用途の広い中間体である。これは、アジド、チオールまたはスルフィン酸塩などの様々な求核試薬で中断し、アミン、アミド、スルホンアミドおよびスルホンをもたらすラクタム５６を形成することができる。オキサゾリニウム塩５３のアリル基は、オキサゾリン環と結合している第一級または第二級アルコール中心との錯綜を極小化しつつ、カルボン酸酸化状態に酸化することができる。結果として得られたオルトアミド５７は、穏やかな加水分解条件下でラクタムカルボキシラート５８を生じる。このようにして、ラクトン４９［Ｒ３＝ｐＣｌＰｈ，Ｒ４＝ｍＣｌＰｈ，Ｒｅ＝Ｍｅ］および（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノペンタン−２−オール［ＷＯ２００７／１１０６４９Ａ２］を結合させた。対応するオキサゾリン５２［Ｒ３＝ｐＣｌＰｈ、Ｒ４＝ｍＣｌＰｈ、Ｒｅ＝Ｍｅ、Ｒ５＝Ｅｔ、Ｒ６＝Ｍｅ］は、触媒としてモリブデン酸アンモニウムを用いてトルエン中でディーンスターク条件下で脱水することによって形成した。−５０℃でルチジンと共にジクロロメタン中のトリフル酸無水物を用いる処理によって、オキサゾリニウム塩５３［Ｒ３＝ｐＣｌＰｈ、Ｒ４＝ｍＣｌＰｈ、Ｒｅ＝Ｍｅ、Ｒ５＝Ｅｔ、Ｒ６＝Ｍｅ］が得られた。テトラブチルアンモニウムクロリドで促進するジクロロメタン／水中でのＫＭｎＯ４を用いる酸化は、後処理および７０℃で酢酸イソプロピル中重炭酸ナトリウム溶液での加水分解の後に、実施例１５２において調製する物質と同一の化合物５８［Ｒ３＝ｐＣｌＰｈ、Ｒ４＝ｍＣｌＰｈ、Ｒｅ＝Ｍｅ、Ｒ５＝Ｅｔ、Ｒ６＝Ｍｅ］を与えた。
実施例１
Figure 0006077695
 ２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−オキソブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
ステップＡ．２−（３−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）エタノン
Figure 0006077695
２−（３−クロロフェニル）酢酸（１０ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５８ｍｌ）中溶液に、ナトリウムビス−（トリメチルシリル）アミドの１ＭのＴＨＦ中溶液１１７ｍＬを、−７８℃でゆっくり１時間にわたって添加した。−７８℃で４０分間撹拌した後、４−クロロ安息香酸メチル（１０ｇ，５８．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍｌ）中溶液を、１０分間にわたり添加した。反応物を−７８℃で３時間撹拌し、次いで、２５℃に温め、完了するまでさらに２時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、ほとんどのＴＨＦを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。生成物をエーテル／ペンタンから再結晶し、白色固体として表題化合物が得られた。
ステップＢ メチル４−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−５−オキソペンタノアート
Figure 0006077695
２−（３−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）エタノン（実施例１、ステップＡ）５２．１ｇ（１９７ｍｍｏｌ）およびアクリル酸メチル（１９．５ｍｌ、２１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ３６０ｍＬ中溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１ＭのＴＨＦ中溶液２０ｍＬを０℃でゆっくり２０分間にわたって添加した（維持した反応溶液温度は＜１０℃）。常温にこの反応物を暖めた。室温で１時間撹拌した後に、反応物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（溶離液：１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で残渣を精製し、無色液体として表題化合物が得られた。ＲはＣＨ３である。
ステップＣ （４Ｓ，５Ｓ）−メチル４−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−５−ヒドロキシペンタノアートおよび（４Ｒ，５Ｒ）−メチル４−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−５−ヒドロキシペンタノアート
Figure 0006077695
０℃のメチル４−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−５−オキソペンタノアート（実施例１、ステップＢ）７５．１ｇ（２１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中溶液（０．７１Ｌ、ｃ＝０．３Ｍ）に、水素化ホウ素ナトリウム（８０５８ｍｇ、２１３ｍｍｏｌ）をいくつかに分けて添加した。０℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を氷冷Ｈ２Ｏでクエンチし、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を洗浄し（ＮａＣｌ飽和水溶液）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（溶離液：２０から３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶離）で残渣を精製し、無色液体として表題化合物のラセミ混合物が得られた。
ステップＤ （４Ｓ，５Ｒ）−メチル５−アジド−４−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ペンタノアートおよび（４Ｒ，５Ｓ）−メチル５−アジド−４−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ペンタノアート
Figure 0006077695
（４Ｓ，５Ｓ）−メチル４−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−５−ヒドロキシペンタノアートおよび（４Ｒ，５Ｒ）−メチル４−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−５−ヒドロキシペンタノアート（実施例１、ステップＣ）６３．１ｇ（１７９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４９．８ｍｌ、３５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６００ｍＬ、０．３Ｍ）中溶液に、メタンスルホニルクロリド（１８ｍｌ、２３２ｍｍｏｌ）を０℃で１０分間にわたって滴下添加した。この反応物を０℃で４０分間撹拌し、完了をＴＬＣによってモニターした。次いで、この反応物を氷水でクエンチし、抽出し（３×ＤＣＭ）、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。
上記に合成した粗のメシラートを、ＤＭＦ（３５０ｍＬ、０．５Ｍ）に溶解し、アジ化ナトリウム（５８ｇ、８９３ｍｍｏｌ）をいくつかに分割して添加した。この混合物を１００℃に加熱し、１００℃で３０分間撹拌した後に、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を洗浄し（ＮａＣｌ飽和水溶液）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（溶離液：５から２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶離）で残渣を精製し、無色の液体として表題化合物が得られた。
ステップＥ．（５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
メチル５−アジド−４−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ペンタノアート（実施例１、ステップＤ）４５．９ｇ（１２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４：１、３７５ｍＬ）中溶液にトリメチルホスフィンの１Ｍ溶液（ＴＨＦ１５２ｍｍｏｌ中）１５２ｍＬを添加した。２５℃で１時間撹拌した後、ほとんどのＴＨＦを減圧下で除去した。残渣を塩基性化し（氷冷した２ＭのＬｉＯＨ）、生成物を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、白色固体が得られた。
この固体をＭｅＯＨ／飽和水性ＮａＨＣＯ３（４：１、２．４Ｌ、ｃ＝０．０５Ｍ）に溶解し、反応物を３時間還流加熱した。過剰有機溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、抽出した（２×１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、トランス−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）ピペリジン−２−オンが立体異性体の混合物として得られた。個々の立体異性体を、キラルＨＰＬＣ（流速：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ−Ｈ ２０ｍｍ Ｉ．Ｄ．×２５０ｍｍ，５ｍｉｃカラム（Ｄａｉｃｅｌ社，Ｆｏｒｔ Ｌｅｅ，ＮＪ）で１８ｍｌ／分）によって溶離液として４０％のイソプロピルアルコール／ヘキサンを使用して分離し、白色固体として表題化合物（ｔＲ＝８．２分）が得られた。［α］Ｄ＝＋１５８（Ｔ＝２３．４℃，ｃ＝１．１２，ＭｅＯＨ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０９−７．１９（３Ｈ，ｍ），７．０４−７．０１（１Ｈ，ｍ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８０−６．７７（１Ｈ，ｍ），５．８３（１Ｈ，ｓ，ｂｒ），４．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），２．９４−２．７７（１Ｈ，ｍ），２．７４−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．３４−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．１７−２．０８（１Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３２０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
また、表題化合物、（５Ｓ，６Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）ピペリジン−２−オン：ｔＲ＝１２．４分；［α］Ｄ＝−１５６（Ｔ＝２３．４℃，ｃ＝１．１３，ＭｅＯＨ）の鏡像体が上記の方法によって得られた。
ステップＦ．ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−１−ピペリジニル）ブタノアートおよびｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−１−ピペリジニル）ブタノアート
Figure 0006077695
（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）ピペリジン−２−オン（実施例１、ステップＥ）１３．５ｇ（４２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１４０ｍＬ中溶液に０℃の６０％の水素化ナトリウムの鉱油中分散液４．２２ｇ（１０５ｍｍｏｌ）を添加した。２０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモブタノアート（２８．２ｇ、１２６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、結果として得られた溶液を反応の完了まで２５℃で１．５時間撹拌した。次いで、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（溶離液：２０から５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶離）で残渣を精製し、より速く溶出する少量の異性体としてｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−１−ピペリジニル）ブタノアートが得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２０−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）６．９９−６．９６（１Ｈ，ｍ），６．７７−６．７３（１Ｈ，ｍ），４．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．０４−２．９４（１Ｈ，ｍ），２．７２−２．５８（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．００（３Ｈ，ｍ），１．９３−１．８２（１Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４６２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
さらに溶出して、より遅く溶出する主な異性体としてｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−１−ピペリジニル）ブタノアートが得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１８−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．０１（２ Ｈ ，ｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ），７．０２−６．９８（１Ｈ，ｍ），６．８２−６．７８（１Ｈ，ｍ），５．８３（１Ｈ，ｓ），４．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．３Ｈｚ），３．０５−２．９９（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．６４（２Ｈ，ｍ），２．２８−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．０８−２．０２（１Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），０．５７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４６２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップＧ ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタノアートおよびｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタノアート
Figure 0006077695
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−１−ピペリジニル）ブタノアート（実施例１、ステップＦ）１．４５ｇ（３．１４ｍｍｏｌ）および臭化アリル（０．３２６ｍＬ、３．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１２．５ｍＬ中溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液（ＴＨＦ中）３．３ｍＬ（３．３ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下添加した。−７８℃で３時間撹拌した後に、反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（５０ｇのＳｉＯ２、溶離液：５から２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶離）で残渣を精製し、より速く溶出する主な異性体としてｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタノアートが得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．２７−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．１１−７．００（３Ｈ，ｍ），６．９３−６．８７（１Ｈ，ｍ），５．９０−５．７７（１Ｈ，ｍ），５．１９−５．０９（２Ｈ，ｍ），４．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．２１−３．１０（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．７１（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．５６−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．０７−１．９９（１Ｈ，ｍ），１．６０−１．４８（１Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ），０．６１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４４６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
さらに溶出して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタノアートがより遅く溶出する少量の異性体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１９−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．０１−６．９５（３Ｈ，ｍ），６．７７−６．７２（１Ｈ，ｍ），５．９５−５．７７（１Ｈ，ｍ），５．１６−４．９９（２Ｈ，ｍ），４．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），３．１３−３．０４（１Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．３Ｈｚ），２．８７−２．７７（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．３９−２．２７（２Ｈ，ｍ），２．１６−１．９５（２Ｈ，ｍ），１．５４−１．５０（１Ｈ，ｍ），１．５１（９Ｈ，ｓ），０．５５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４４６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップＨ．２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−オキソブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタノアート（実施例１、ステップＧ）８４２ｍｇ（１．６７ｍｍｏｌ）の高速撹拌した溶液（水７ｍＬ、アセトニトリル５ｍＬおよびＣＣｌ４５ｍＬの混合物中）に、過ヨウ素酸ナトリウム（１．４３ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）、続いて塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（３７．８ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間激しく撹拌した後に、反応物を酸性化（１０％のクエン酸）しＥｔＯＡｃで希釈した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍカラム，Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ；溶離液：水＋０．１％ＴＦＡ中６０から８０％のアセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ、勾配溶離）によって精製し、白色固体として表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２７−７．２４（３Ｈ，ｍ），７．２２−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．５Ｈｚ），３．１８−３．１４（１Ｈ，ｍ），２．９２−２．８０（２Ｈ，ｍ），２．７９−２．７２（１Ｈ，ｍ），２．３２−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．１５−２．０６（１Ｈ，ｍ），１．６３−１．５０（１Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），０．６７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５２０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，５１８．０ ［Ｍ−Ｈ］−．
実施例２
Figure 0006077695
 ２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−オキソブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
表題化合物を（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタノアート（実施例１、ステップＧ）から実施例１、ステップＨに記載した手順によって調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．２７−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．１３−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．０２−６．９４（３Ｈ，ｍ），６．７４−６．７１（１Ｈ，ｍ），４．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），３．１８−３．０８（２Ｈ，ｍ），３．０６−２．９６（２Ｈ，ｍ），２．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．４，３．２Ｈｚ），２．３５−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．２４−２．１２（２Ｈ，ｍ），１．５２−１．５７（１Ｈ，ｍ），１．５１（９Ｈ，ｓ），０．５６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５２０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，５１８．０ ［Ｍ−Ｈ］−．
以下の実施例３から６は、実施例１に記載したようにステップＦのエチル２−ブロモブタノアートを、それぞれ適正量のエチル２−ブロモブタノアート、エチル２−ブロモ−３−メチルペンタノアート、エチル２−ブロモペンタノアート、およびエチル２−ブロモ−２−シクロプロピルアセタートに置き換えて調製した。
実施例３
Figure 0006077695
 ２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−エトキシ−１−オキソブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．４２−７．３３（３Ｈ，ｍ），７．３２−７．２８（３Ｈ，ｍ），７．２７−７．２４（２Ｈ，ｍ），４．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），４．２３−４．１０（２Ｈ，ｍ），３．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．５Ｈｚ），３．２２−３．１６（１Ｈ，ｍ），２．８４−２．７３（３Ｈ，ｍ），２．３８−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．０５−１．９７（１Ｈ，ｍ），１．６０−１．５０（１Ｈ，ｍ），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．７０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４９１．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋，４８９．９ ［Ｍ−Ｈ］−．
実施例４
Figure 0006077695
 ２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−エトキシ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．３４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．７７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３０−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．８６（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−４．２４（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．３６−７．４１（ｍ，３Ｈ），ＭＳ（ＥＳＩ）５２０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋． ５１８．０ ［Ｍ−Ｈ］−．
実施例５
Figure 0006077695
 ２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−エトキシ−１−オキソペンタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸および２−（（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｒ）−１−エトキシ−１−オキソペンタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
実施例５に記載した化合物は、実施例１、ステップＥにおいて調製したラセミピペリジノンから誘導した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．４０−７．３７（３Ｈ，ｍ），７．３１−７．２７（３Ｈ，ｍ），７．２７−７．２４（２Ｈ，ｍ），４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），４．２０−４．１０（２Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．５Ｈｚ），３．２０−３．１５（１Ｈ，ｍ），２．８３−２．７２（３Ｈ，ｍ），２．４０−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．０３−１．９７（１Ｈ，ｍ），１．４４−１．３７（１Ｈ，ｍ），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２６−１．１７（１Ｈ，ｍ），０．９２−０．８０（１Ｈ，ｍ），０．５４−０．７８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５０６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋，５０４．０ ［Ｍ−Ｈ］−．
実施例６
Figure 0006077695
 ２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−エトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．０８（１Ｈ，ｍ），０．３４（１Ｈ，ｍ），０．４７（１Ｈ，ｍ），０．５８（１Ｈ，ｍ），１．０６（１Ｈ，ｍ），１．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．８３（１Ｈ，ｍ），２．１９（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．６３（２Ｈ，ｍ），２．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６，６．８Ｈｚ），３．０８（１Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），３．９７（２Ｈ，ｍ），５．２０（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．２５（７Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５０４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７
Figure 0006077695
 ２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−エトキシ−１−オキソブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸（実施例３）３００ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ１２ｍＬ中溶液に０℃で水素化ホウ素リチウム（３９．８ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を添加した。２０分間撹拌後、メタノール（３７．０μｌ、９１４μｍｏｌ）を０℃で添加し、結果として得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。この反応物をクエンチし（１０％のクエン酸）、抽出し（２×ＥｔＯＡｃ）、洗浄した（１×ＮａＣｌ飽和水溶液）。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍ カラム，Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ；溶離液：水＋０．１％ＴＦＡ中３５から７５％のアセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ、勾配溶離）によって精製し、白色発泡体として表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．４２−７．３７（３Ｈ，ｍ），７．３４−７．２７（４Ｈ，ｍ），７．１８−７．１３（１Ｈ，ｍ），４．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），３．９９−３．９０（１Ｈ，ｍ），３．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．３Ｈｚ），３．３２−３．２３（１Ｈ，ｍ），３．１３−３．０７（１Ｈ，ｍ），２．８８−２．６５（３Ｈ，ｍ），２．３５−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．１２−２．０３（１Ｈ，ｍ），１．９５−１．８４（１Ｈ，ｍ），１．５８−１．４６（１Ｈ，ｍ），０．７１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４５０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ４４８．０ ［Ｍ−Ｈ］−．
実施例８
Figure 0006077695
 ２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
表題化合物は、２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−エトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸（実施例６）から実施例７に記載したように調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．２３（ｍ，１Ｈ），０．３６（ｍ，１Ｈ），０．６５−０．６９（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．１３（１Ｈ，ｍ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．８５（ｍ，２Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．４３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４６２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９
Figure 0006077695
 ２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルメトキシ）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
ステップＡ （Ｓ）−エチル２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−６−オキソピペリジン−１−イル）ブタノアート
Figure 0006077695
（（５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）ピペリジン−２−オン）（実施例１、ステップＥ）１５ｇ（４６．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１４０ｍＬ中溶液に、０℃で６０％の水素化ナトリウムの鉱油中分散液３．７５ｇ（９４ｍｍｏｌ）を添加した。２０分間撹拌した後、エチル２−ブロモブタノアート（１７．２ｍＬ，１１７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、結果として得られた溶液を反応の完了まで２５℃で１２時間撹拌した。次いでＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（溶離液：３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶離）で残渣を精製し、より速く溶出する異性体として表題化合物が得られた。
ステップＢ （Ｓ）−エチル２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタノアート
Figure 0006077695
（Ｓ）−エチル２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−６−オキソピペリジン−１−イル）ブタノアート（実施例９、ステップＡ）０．６２ｇ（１．４ｍｍｏｌ）および臭化アリル（０．１４ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．０ｍＬ、０．２５Ｍ）中溶液に、−７８℃でリチウムビス（トリメチルシリル）−アミド（１Ｍ溶液（ＴＨＦ中）、１．５ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温に反応物を温め、次いで、クエンチ（飽和水性ＮＨ４Ｃｌ）し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（１５から２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶離）で残渣を精製し、無色油状物としてより遅く溶出する異性体として表題化合物が得られた。
ステップＣ．（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
（Ｓ）−エチル２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタノアート（実施例９、ステップＢ）２５６ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（５．５ｍＬ）中溶液に、０℃で９０％の純度の水素化ホウ素リチウム（１７．６ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１０分間撹拌した後に、反応物をクエンチし（氷冷１０％クエン酸）、抽出し（２×ＥｔＯＡｃ）、洗浄（ＮａＣｌ飽和水溶液）した。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーによってシリカゲル（溶離液３０％から５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶離）で精製し、表題化合物が得られた。
ステップＤ．（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルメトキシ）ブタン−２−イル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）ピペリジン−２−オン（９８ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．１０ｍＬ）中溶液に、０℃で鉱油中６０％の水素化ナトリウム（２７．２ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で２分間撹拌した後、（ブロモメチル）シクロプロパン（４７．３μＬ、０．６８０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、室温に温めた。次いで、この反応物を室温で終夜撹拌した。反応物をクエンチし（飽和水性ＮＨ４Ｃｌ）、抽出し（２×ＥｔＯＡｃ）洗浄した（ＮａＣｌ飽和水溶液）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーによってシリカゲル（１０％から２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）で精製し、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｒ）−１−（シクロプロピルメトキシ）ブタン−２−イル）ピペリジン−２−オンがそれほど極性でない異性体として、およびより極性の立体異性体として表題化合物が得られた。
ステップＥ．２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルメトキシ）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルメトキシ）ブタン−２−イル）ピペリジン−２−オンを実施例１、ステップＨで記載したものと同様の手順によってカルボン酸に変換した。逆相分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍカラム，Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ；溶離液：水＋０．１％ＴＦＡ中５０から８０％のアセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ、勾配溶離）によって精製して、白色固体として表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３８−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．２８（３Ｈ，ｍ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），４．１７−４．０７（１Ｈ，ｍ），３．４７−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．２３−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．０８（１Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．８，８．８Ｈｚ），２．６６−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．２２−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．０７−１．９９（１Ｈ，ｍ），１．９５−１．８５（１Ｈ，ｍ），１．６２−１．５４（１Ｈ，ｍ），１．０７−１．００（１Ｈ，ｍ），０．６５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．６０− ０．５２（２Ｈ，ｍ），０．２４− ０．１８（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５０４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，５０２．１ ［Ｍ−Ｈ］−．
以下の実施例１０から１２は、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）ピペリジン−２−オン（実施例９、ステップＣ）から実施例９、ステップＤおよびＥに記載したものと同様の手順によってステップＤ中の（ブロモメチル）シクロプロパンをそれぞれ適正量のヨウ化メチル、２−メトキシエチルブロミド、および１−（ブロモメチル）シクロプロパンカルボニトリルに置き換えて調製した。
Figure 0006077695
Figure 0006077695
 実施例１０
Figure 0006077695
 ２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−メトキシブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．５２−７．４８（１Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３１−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．２７（２Ｈ，ｍ），５．０５（１Ｈ，ｓ），４．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，３．１Ｈｚ），３．２０−３．１０（２Ｈ，ｍ），２．８８−２．７８（１Ｈ，ｍ），２．６４−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．１６（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．００（１Ｈ，ｍ），１．９０− １．８１（１Ｈ，ｍ），１．５６−１．５０（１Ｈ，ｍ），０．６５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４６４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋，４６２．１ ［Ｍ−Ｈ］−．
実施例１１
Figure 0006077695
 ２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（２−メトキシエトキシ）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．４１−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．２８−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．２１（３Ｈ，ｍ），５．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），４．１７−４．１０（１Ｈ，ｍ），３．７４−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．５２（３Ｈ，ｍ），３．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，３．３Ｈｚ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．２５−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．１２−３．０７（１Ｈ，ｍ），２．９１−２．８０（１Ｈ，ｍ），２．７１−２．５８（２Ｈ，ｍ），２．２１−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．０５−１．８９（２Ｈ，ｍ），１．６１−１．５２（１Ｈ，ｍ），０．６４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５０８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，５０６．０ ［Ｍ−Ｈ］−．
実施例１２
Figure 0006077695
 ２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（（１−シアノシクロプロピル）メトキシ）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．４３−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．２８−７．２０（４Ｈ，ｍ），７．１８−７．１０（１Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），４．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），３．５２−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．４２−３．３３（１Ｈ，ｍ），３．３２−３．２４（１Ｈ，ｍ），３．１３−３．０５（１Ｈ，ｍ），２．９２−２．７５（２Ｈ，ｍ），２．７２−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．１０−１．９０（１Ｈ，ｍ），１．６４−１．４９（１Ｈ，ｍ），１．３５−１．２５（２Ｈ，ｍ），１．００−０．９０（２Ｈ，ｍ），０．７１−０．５７（３Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５２９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，５２７．０ ［Ｍ−Ｈ］−．
実施例１３〜１５は、実施例９、ステップＤおよびＥに記載したのと同様の方法で（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−２−オンから調製した。
Figure 0006077695
Figure 0006077695
 実施例１３
２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルメトキシ）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２２−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．１１（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．０４（１Ｈ，ｍ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．７７−６．７３（１Ｈ，ｍ），４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．４２−３．３３（２Ｈ，ｍ），３．２８−３．２２（１Ｈ，ｍ），３．１０−２．９０（４Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．３，３．１Ｈｚ），２．２０−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．０１−２．０１（１Ｈ，ｍ），１．９２−１．８０（１Ｈ，ｍ），１．６５−１．５３（１Ｈ，ｍ），１．１６−１．０８（１Ｈ，ｍ），０．６６−０．６０（２Ｈ，ｍ），０．５３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），０．２８−０．２４（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５０４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，５０２．１ ［Ｍ−Ｈ］−．
実施例１４
２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−メトキシブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．５５（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，３Ｈ），１．４９−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．９１（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｄｄ，Ｊ＝１５．２６，３．３３Ｈｚ，１Ｈ），２．８９−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９９−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．６８，４．２１Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝９．４９Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝９．９８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．７３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例１５
２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（２−メトキシエトキシ）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２１−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．０９（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．０３（１Ｈ，ｍ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．７５−６．７１（１Ｈ，ｍ），４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．７０−３．５５（４Ｈ，ｍ），３．４７（３Ｈ，ｓ），３．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，４．３Ｈｚ），３．０５−２．９０（４Ｈ，ｍ），２．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．１，２．５Ｈｚ），２．２８−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．０５−１．９７（１Ｈ，ｍ），１．９２−１．８２（１Ｈ，ｍ），１．６５−１．５５（１Ｈ，ｍ），０．５０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５０８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，５０６．０ ［Ｍ−Ｈ］−．
実施例１６
Figure 0006077695
 ２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（１−カルバモイルシクロプロピル）メトキシ）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（（１−シアノシクロプロピル）メトキシ）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸（実施例１１）１０ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）、および水酸化カリウム（３．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（１８９μＬ）中溶液を、８５℃で２４時間撹拌した。この反応物を酸性化し（１０％のクエン酸）、抽出した（２ｘＥｔＯＡｃ）。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍカラム，Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，トーランス，カリフォルニア州；溶離液：水＋０．１％ＴＦＡ中３５から７５％のアセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ、勾配溶離）によって精製し、表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．６７（ｍ，５Ｈ），１．３４（ｍ． ，２Ｈ），１．５４（ｍ． ，１Ｈ），１．８７−２．１８（ｍ，４Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．６４（ｍ，４Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．１３（ｍ，１Ｈ）７．２１−７．３８（ｍ，７Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）５４７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，５４５．０ ［Ｍ−Ｈ］−．
さらに溶出して、実施例１７が得られた。
実施例１７
Figure 0006077695
 ２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（１−カルバモイルシクロプロピル）メトキシ）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．２６−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），６．９５−６．９０（２Ｈ，ｍ），６．８８−６．８０（１Ｈ，ｓ），６．７９−６．７６（１Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），４．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．１０−４．００（１Ｈ，ｍ），３．３３−３．１０（３Ｈ，ｍ），３．０２−２．９２（２Ｈ，ｍ），２．９０−２．７８（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．４４−２．３４（１Ｈ，ｍ），２．００−１．９０（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．７５（１Ｈ，ｍ），１．６５−１．５５（１Ｈ，ｍ），１．４３−１．３５（２Ｈ，ｍ），０．８５−０．７３（２Ｈ，ｍ），０．６３−０．５２（３Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５４７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，５４５．０ ［Ｍ−Ｈ］−．
実施例１８
Figure 0006077695
 ２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
ステップＡ エチル２−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル）ブトキシ）アセタート
Figure 0006077695
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）ピペリジン−２−オン（実施例９、ステップＢ）２０３ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）、および酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体＊ｄｉｍｍｅｒ（１０．４ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．９０ｍＬ）中溶液に、２５℃でジアゾ酢酸エチル（２８６μＬ、２．３５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。２５℃で１４時間撹拌した後に、反応物を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィーによってシリカゲル（２０％から３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶離）で精製し、無色液体として表題化合物が得られた。
ステップＢ
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ブタン−２−イル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
エチル２−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル）ブトキシ）アセタート（６９．０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．２２ｍＬ）中溶液に、０℃でトルエン／ＴＨＦ中の１．４Ｍメチルマグネシウムブロミド（０．３８ｍＬ、０．５３２ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で３時間撹拌した後、反応物をクエンチし（飽和水性ＮＨ４Ｃｌ）、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーによってシリカゲル（２０％から５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶離）で精製し、無色液体として表題化合物が得られた。
ステップＣ．２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ブタン−２−イル）ピペリジン−２−オン（５１．０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）の高速撹拌した溶液（水（３６１μＬ）、アセトニトリル（２４１μＬ）、およびＣＣｌ４（２４１μＬ）の混合物中）に、過ヨウ素酸ナトリウム（８６ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）、続いて塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（２．２８ｍｇ、１０．１μｍｏｌ）を添加した。１８時間激しく撹拌した後に、反応物を酸性化（１０％のクエン酸）し、希釈した（ＥｔＯＡｃ）。この混合物を、セライト（登録商標）（Ｊ．Ｔ． Ｂａｋｅｒ，フィリップスバーグ，ニュージャージー州，Ｊ．Ｔ． Ｂａｋｅｒ，フィリップスバーグ，ニュージャージー州、ケイソウ土）に通して濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍカラム，Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，トーランス，カリフォルニア州；溶離液：水＋０．１％ＴＦＡ中５０から７６％のアセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ、勾配溶離）によって精製し、白色固体として表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．６４−０．７４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，６Ｈ），１．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８４−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．８３（ｍ，３Ｈ），３．０４−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）７．１２−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．３４−７．４１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５２２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋． ５２０．２ ［Ｍ−Ｈ］−．
実施例１９
Figure 0006077695
 ２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１−（（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシペンタン−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸（異性体１）
ステップＡ．（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イルブタナール
Figure 0006077695
−６０℃のオキサリルジクロリド（１６６μＬ、１．８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．１６ｍＬ）中溶液に、ＤＭＳＯ（２２２μＬ、３．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．１６ｍＬ）中溶液をＮ２下で添加した。約２０分後、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）ピペリジン−２−オン（実施例９、ステップＢ）５４０ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ４．２ｍＬ中溶液を添加し、結果として得られた溶液を１５分間撹拌した。次いで、トリエチルアミン（８７２μＬ、６．２４ｍｍｏｌ）を添加した。−６０℃で５分間撹拌した後に、室温に反応物を温め、水５ｍＬを添加した。溶液を抽出し（２×ＤＣＭ）、洗浄し（ＮａＣｌ飽和水溶液）、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮し、出発物質（ＳＭ）を２０％含有する粗の表題化合物が得られた。
ステップＢ．（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシペンタン−３−イル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタナール
（８０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）およびトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（８２μＬ、０．５５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９２９μＬ）中溶液をＴＨＦ（９３μＬ、０．０９３ｍｍｏｌ）中の１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリドで０℃で処理した。１時間撹拌した後、追加の３当量のトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（８２μＬ、０．５５８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（９３μＬ、０．０９３ｍｍｏｌ）中１Ｍのテトラブチルアンモニウムフルオリドを０℃で反応物に添加し、反応物を１４時間撹拌した。反応混合物を、希釈し（ＥｔＯＡｃ）、洗浄し（１×Ｈ２Ｏおよび１ＸＮａＣｌ飽和水溶液）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍカラム，Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，トーランス，カリフォルニア州；溶離液：水＋０．１％ＴＦＡ中６０から９０％のアセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ、勾配溶離）によって精製し、第二級アルコールでジアステレオマーである、２種の化合物が得られた。
ステップＣ．２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１−（（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシペンタン−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸
表題化合物は、実施例１８、ステップＣに記載したものと同様の手順によって（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシペンタン−３−イル）ピペリジン−２−オンの単一のジアステレオマーから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．５３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．９４−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．２５（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．３７−７．４６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５１８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋． ５１６．０ ［Ｍ−Ｈ］−．
実施例２０
Figure 0006077695
 ２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１−（（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシペンタン−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸（異性体２）
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（３Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシペンタン−３−イル）ピペリジン−２−オン（実施例１９、ステップＢ、実施例１９ステップＢに使用しないジアステレオマー）（６．３０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の高速撹拌した溶液（水（１０８μＬ）、アセトニトリル（７１．９μＬ）、およびＣＣｌ４（７１．９μＬ）の混合物中）に、過ヨウ素酸ナトリウム（１０．７ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、続いて塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（０．２８４ｍｇ、１．２６μｍｏｌ）を添加した。１８時間激しく撹拌した後、反応物を酸性化し（１０％のクエン酸）、希釈した（ＥｔＯＡｃ）。反応混合物を、セライト（登録商標）（Ｊ．Ｔ． Ｂａｋｅｒ，フィリップスバーグ，ニュージャージー州，Ｊ．Ｔ． Ｂａｋｅｒ，Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｅｒｇ，ＮＪ，ケイソウ土）に通して濾過した。濾液を抽出した（２ＸＥｔＯＡｃ）。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍ カラム，Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，トーランス，カリフォルニア州；溶離液：水＋０．１％ＴＦＡ中４５から７０％のアセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ、勾配溶離）によって精製し白色固体として表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．４４−０．７２（ｍ，３Ｈ）；１．２８−１．４６（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．８９−３．０５ （ｍ，３Ｈ），３．１０−３．１８（ｍ，２Ｈ），４．０２−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−６．９３（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５１８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋． ５１６．０ ［Ｍ−Ｈ］−．
実施例２１
Figure 0006077695
 ２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−モルホリノブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
ステップＡ（Ｓ）−エチル２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタノアート
Figure 0006077695
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−エトキシ−１−オキソブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸（実施例３）１．１４ｇ（２．３ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＣＭ（２１．０ｍＬ）中溶液に−７８℃で硫酸（０．２４７ｍＬ，４．６３ｍｍｏｌ）続いてイソブチレン（４．４２ｍＬ，４６．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を密封し、混合物を室温にゆっくり温め、３日間激しく撹拌した。−７８℃に冷却した後に、管を開放し、反応物を水性飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８までクエンチした。有機溶媒を減圧下で除去し、残存する混合物を抽出した（２ｘＥｔＯＡｃ）。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、クロマトグラフィーによってシリカゲル（溶離液：２０から３５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、発泡体として表題化合物が得られた。
ステップＢ．ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）アセタート
Figure 0006077695
（Ｓ）−エチル２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタノアート（１．９４ｇ、３．５４ｍｍｏｌ、実施例２１、ステップＡ）のＥｔ２Ｏ（３５．４ｍＬ）中溶液に、０℃で９０％水素化ホウ素リチウム（０．１５４ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で３０分間撹拌した後、この反応物をクエンチし（氷冷した１０％クエン酸）、抽出し（２×ＥｔＯＡｃ）、洗浄した（ＮａＣｌ飽和水溶液）。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーによってシリカゲル（５０％から１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶離）で精製し表題化合物が得られた。
ステップＣ．ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−オキソブタン−２−イル）ピペリジン−３−イル）アセタート
−６０℃のオキサリルクロリド（０．２６１ｍＬ、２．９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．８７ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下でＤＭＳＯ（０．５１２ｍＬ、５．９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．８７ｍＬ）中溶液を添加した。２０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）アセタート（１．０１ｇ、１．９９ｍｍｏｌ、実施例２１、ステップＢ）のＤＣＭ（５．８７ｍＬ）中溶液を添加し、結果として得られた溶液を１５分間撹拌した。この溶液にトリエチルアミン（１．３９ｍＬ、９．９７ｍｍｏｌ）を添加した。−６０℃で５分間撹拌した後、室温に反応物を温め、クエンチした（Ｈ２Ｏ）。この溶液を抽出し（３×ＤＣＭ）洗浄した（Ｈ２ＯおよびＮａＣｌ飽和水溶液）。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物が得られた。
ステップＤ．ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−モルホリノブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）アセタート
Figure 0006077695
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−オキソブタン−２−イル）ピペリジン−３−イル）アセタート（０．０５０ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、実施例２１、ステップＣ）、およびモルホリン（０．０１３ｍＬ、０．１４９ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１．０ｍＬ）中溶液に０℃でナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０６３ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で１８時間撹拌した後に、反応物を氷冷飽和水性ＮａＨＣＯ３の添加によりクエンチし、抽出し（２×ＤＣＭ）、合わせた有機層を洗浄し（１×ＮａＣｌ飽和水溶液）、減圧下で濃縮した。これをさらなる精製をせず次のステップに使用した。
ステップＥ．２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−モルホリノブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−モルホリノブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）アセタート（０．０５７ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ；実施例２１、ステップＤ）を含む丸底フラスコに、０℃でＴＦＡ（１．１２９ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を除去し、混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を除去した。逆相分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍカラム，Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，トーランス，カリフォルニア州；溶離液：水＋０．１％ＴＦＡ中１０から９０％のアセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ、勾配溶離）によって精製し、白色粉末として表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．９９（ｍ，３Ｈ），１．６０−２．４３（ｍ．，４Ｈ），２．６０−２．８６（ｍ，５Ｈ），３．１１−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．８３−４．０４（ｍ，５Ｈ），４．４３（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ）７．１２（ｍ，１Ｈ）７．２０−７．３６（ｍ，２Ｈ）７．４６（ｍ．，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５１９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋． ５１７．２ ［Ｍ−Ｈ］−
実施例２２から２７は、実施例２１に記載したものと同様の方法でステップＤのモルホリンを好適なアミンに置き換えて調製した。
Figure 0006077695
Figure 0006077695
 実施例２２
２−（（３ＲＳ，５ＲＳ，６ＳＲ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（ＳＲ）−１−（エチルアミノ）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸（ラセミ中間体から調製した）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．９１−１．１３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ），１．５５−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．０９（ｍ，５Ｈ），４．７８−４．８２（ｍ，１Ｈ），４．８８−５．０２（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．９８（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．５６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４７７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，４７５．１ ［Ｍ−Ｈ］−．
実施例２３
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ブタン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．６２−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．７５（ｍ，２Ｈ），３．０１−３．２１（ｍ，４Ｈ），３．７４−３．９１（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．４９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５３１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，５２９．０ ［Ｍ−Ｈ］−．
実施例２４
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（ピロリジン−１−イル）ブタン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．９３（ｍ．，３Ｈ），１．６７−１．７５（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．３９（ｍ．，７Ｈ），２．７４−２．９１（ｍ，６Ｈ），３．０９−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｍ，１Ｈ），６．８２−７．０４（ｍ，１Ｈ）７．０９（ｍ，１Ｈ）７．２５（ｍ，２Ｈ）７．４４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５０３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，５０１．１ ［Ｍ−Ｈ］−．
実施例２５
２−（（３ＲＳ，５ＲＳ，６ＳＲ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１−（（ＳＲ）−１−（２−オキソピロリジン−１−イル）ブタン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸（ラセミ中間体から調製した）
エチル４−アミノブタノアート塩酸塩を該アミンとして使用した。還元アミノ化の後、中間体を酢酸およびトルエン＊ｔｏｌｕｅｎｔ中で１２０℃に加熱することによって環化し、表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．９３（ｍ． ，３Ｈ），１．６７（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．２０（ｍ． ，５Ｈ），２．４４−２．４６（ｍ，３Ｈ），２．７１−３．０６（ｍ，３Ｈ），３．２０−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．５５（ｍ，３Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），６．９９−７．０４（ｍ，１Ｈ）７．１２−７．１６（ｍ，３Ｈ）７．２４−７．２７（ｍ，２Ｈ）７．３５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５１７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２６
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．８５（ｍ． ，３Ｈ）１．７１（ｍ，２Ｈ）１．８３−１．９８（ｍ，１Ｈ）２．３７（ｍ，１Ｈ）２．５８（ｍ，１Ｈ）２．６３−２．８３（ｍ，２Ｈ）３．０４−３．１５（ｍ，３Ｈ），３．２５−３．３５（ｍ．，６Ｈ）３．４３−３．６４（ｍ，２Ｈ）４．８８（ｍ，１Ｈ）７．０９（ｍ．，１Ｈ）７．１９（ｍ，１Ｈ）７．２９（ｍ，２Ｈ）７．３４−７．５０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５６７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，５６５．２ ［Ｍ−Ｈ］−．
実施例２７
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（チアゾール−２−イルアミノ）ブタン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δｐｐｍ ０．５８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５２−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．９２（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．７９（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．４１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５３０．０ ［Ｍ−Ｈ］−．
実施例２８
Figure 0006077695
 ２−（（３ＲＳ，５ＲＳ，６ＳＲ）−１−（（ＳＲ）−１−アセトアミドブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸（ラセミ）
ステップＡ．（３ＳＲ，５ＲＳ，６ＳＲ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（ＳＲ）−１−（４−メトキシベンジルアミノ）ブタン−２−イルピペリジン−２−オン
（ＳＲ）−２−（（３ＳＲ，５ＲＳ，６ＳＲ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタナール（実施例１９、ステップＡのラセミ）７９ｍｇ（０．１８４ｍｍｏｌ）および、４−メトキシベンジルアミン（３５．７μＬ、０．２７５ｍｍｏｌ）のジクロロエタン１．８ｍＬ中溶液に、いくつかに分割して０℃でナトリウムトリアセトキシボロヒドリド＊ｔｒｉａｃｅｔｏｘｙｂｏｒｏｈｙｄｒａｔｅ（１１７ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で１８時間撹拌した後に、反応物を氷冷飽和水性ＮａＨＣＯ３の添加によりクエンチし、抽出し（２×ＤＣＭ）、合わせた有機層をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカ（１％水性ＮＨ４ＯＨを含む０％から３％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、黄色フィルムとして表題化合物が得られた。
ステップＢ．（３ＳＲ，５ＲＳ，６ＳＲ）−３−アリル−１−（（ＳＲ）−１−アミノブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）ピペリジン−２−オン
（３ＳＲ，５ＲＳ，６ＳＲ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（ＳＲ）−１−（４−メトキシベンジルアミノ）ブタン−２−イル）ピペリジン−２−オン（８８ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１８９９μＬ）および水（３８０μＬ）中溶液に、硝酸第二セリウムアンモニウム（３５０ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応をＬＣＭＳおよびＨＰＬＣによってモニターし、完了したら０．５Ｍ水性ＮａＯＨおよびＥｔＯＡｃで希釈し、結果として得られた乳濁液を、セライト（登録商標）（Ｊ．Ｔ． Ｂａｋｅｒ，フィリップスバーグ，ニュージャージー州，Ｊ．Ｔ． Ｂａｋｅｒ，フィリップスバーグ，ニュージャージー州，ケイソウ土）のパッドに通して濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物が得られた。これはさらなる精製をせず続くステップに使用した。
ステップＣ．Ｎ−（（ＳＲ）−２−（（３ＳＲ，５ＲＳ，６ＳＲ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル）ブチルアセトアミド
（３ＳＲ，５ＲＳ，６ＳＲ）−３−アリル−１−（（ＲＳ）−１−アミノブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）ピペリジン−２−オン（ステップＢ）５３ｍｇ（０．１２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０７μＬ）中溶液に、無水酢酸（１１６μＬ、１．２２９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５℃で１４時間撹拌した後に、反応物をクエンチし（Ｈ２Ｏ）、抽出した（２ｘＥｔＯＡｃ）。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（２５分で５０から８０％のＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ、２回注入、ｔＲ＝１５．６８３分）によって分離し、黄色固体として表題化合物が得られた。
ステップＤ．２−（（３ＲＳ，５ＲＳ，６ＳＲ）−１−（（ＳＲ）−１−アセトアミドブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソピペリジン−３−イル酢酸
Ｎ−（（ＳＲ）−２−（（３ＳＲ，５ＲＳ，６ＳＲ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル）ブチルアセトアミドから表題化合物への酸化を実施例１ステップＨに記載したように実行し、白色固体として表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．８０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３ Ｈ，）１．６２−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．８０（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．９０（ｍ，１Ｈ），４．７６−４．８２（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４９１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋，４８９．１ ［Ｍ−Ｈ］−．
実施例２９
Figure 0006077695
 ２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（メチルスルホンアミドブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
ステップＡ．Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル）ブチル）メタンスルホンアミド
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−１−（（Ｓ）−１−アミノブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）ピペリジン−２−オン（実施例２８、実施例１９、ステップＡに記載した非ラセミ前駆体からのステップＢ）６９ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ１．６ｍＬ中溶液に、メタンスルホニルクロリド（１３．７μＬ、０．１７５ｍｍｏｌ）およびピリジン（３８．７μＬ、０．４７８ｍｍｏｌ）を０℃で連続的に添加した。室温で１４時間撹拌した後に、反応混合物を１０％の水性クエン酸で酸性化し、抽出した（２ｘＤＣＭ）。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（４５分で４０から９０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、２回注入、ｔＲ＝２５．９４分）によって精製し、黄色固体として表題化合物が得られた。
ステップＢ．２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（メチルスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル）ブチル）メタンスルホンアミドを使用して、実施例２８、ステップＤに記載したように、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．６７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５１−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．９２（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．０２−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．５２（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．０２−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５２７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋，５２５．１ ［Ｍ−Ｈ］−．
実施例３０
Figure 0006077695
 ２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シアノペンタン−３−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
ステップＡ．ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シアノペンタ−１−エン−３−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）アセタート
ジエチルシアノメチルホスホナート（６２．４μＬ，０．３９６ｍｍｏｌ）およびＤＭＰＵ（２３９μＬ、１．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６６１μＬ）中溶液に、６０％の水素化ナトリウムを０℃で鉱油中懸濁液（１１．８９ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）として添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１−（（Ｒ）−１−オキソブタン−２−イル）ピペリジン−３−イル）アセタート（実施例２１、ステップＣ）１００ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６６１μＬ）中溶液で処理した。１２時間撹拌した後に、反応物を水でクエンチし、抽出して（２ｘＥｔＯＡｃ）、合わせた有機層をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（１０から２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶離）で残渣を精製し、Ｅ異性体およびＺ異性体の混合物として表題化合物が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）５２７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップＢ．ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シアノペンタン−３−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）アセタート
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シアノペンタ−１−エン−３−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）アセタート（実施例３０、ステップＡ）５６ｍｇ（０．１０６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ３．５ｍＬ中溶液に、活性炭上１０％パラジウム（１１．３０ｍｇ、１０．６２μｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を水素で通常の水素化にかけた。室温で水素雰囲気下に２時間撹拌した後に、触媒をシリカゲルの短い筒を使用して濾過した。筒をＥｔＯＡｃで数回洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、無色フィルムとして粗の表題化合物が得られた。これをさらなる精製をせず続く反応に使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）５２９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップＣ．２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シアノペンタン−３−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シアノペンタン−３−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）アセタート（実施例３０、ステップＢ）５７ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３５９μＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（４１５μＬ、５．３８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。２５℃で２時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残留ＴＦＡを減圧下で３回トルエンとの共沸によって除去した。逆相ＨＰＬＣ（３０分で４５から７０％のＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ、、３回実施、ｔＲ＝１８．５２分）によって粗生成物を分離し、白色固体として表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２７−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１５−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．０４−６．９８（１Ｈ，ｍ），４．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．４２−３．３２（１Ｈ，ｍ），３．１３−３．０８（１Ｈ，ｍ），３．０８−３．００（１Ｈ，ｍ），２．９９−２．９２（１Ｈ，ｍ），２．８５−２．７７（１Ｈ，ｍ），２．４３−２．３３（２Ｈ，ｍ），２．２３−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．１３−２．０３（１Ｈ，ｍ），１．９４−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．６４−１．５４（１Ｈ，ｍ），０．６４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４７３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋，４７１．１ ［Ｍ−Ｈ］−．
実施例３１および３２は、ステップＡで適切に置換したホスホナートを使用して、実施例３０に記載したものと同様の方法で調製した。
実施例３１
Figure 0006077695
 ２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（メチルスルホニル）ペンタノ−３−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．７１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５８−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．１７（ｍ，３Ｈ），２．２０−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．８３−３．１３（ｍ，１０Ｈ），４．８０−４．８４（ｍ，１Ｈ），７．００−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．３４−７．４１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５２６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３２
Figure 0006077695
 ２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（ピリジン−２−イル）ペンタノ−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．８９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．６０−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．９０−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．０３（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．２８（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．８１（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．４０−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｔ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ），８．８５−８．８９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５２５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３３
Figure 0006077695
 ２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（エチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸および２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｒ）−１−（エチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
ステップＡ （Ｒ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタン酸
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタノアート（実施例１、ステップＧ）３２０ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３１８４μＬ）中溶液に０℃でトリフルオロ酢酸（２４５３μＬ、３１．８ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で３時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残留ＴＦＡをトルエンとの共沸によって減圧下で３回除去し、薄黄色の発泡体として表題化合物が得られた。これはさらなる精製をせず続く反応に使用した。
ステップＢ．（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル）−Ｎ−エチルブタンアミド
（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタン酸
（実施例３３、ステップＡ）１０７ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）およびエチルアミン（３１．４μＬ、０．４７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５３９μＬ）およびＤＭＦ（５９．９μＬ）中溶液を、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（１３８ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール（９８ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）、および重炭酸ナトリウム（６０．４ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）で連続的に０℃で処理した。次いで、この反応物を２５℃で１２時間撹拌した。反応物を希釈し（１Ｎ水性ＨＣｌ）、抽出し（２×ＥｔＯＡｃ）、合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌおよびＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーによってシリカゲル（３０％から４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶離）で精製し、白色固体としてジアステレオマー（ｄｒ＝５：１）の混合物として表題化合物が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）４７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ．２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（エチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸および２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｒ）−１−（エチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル）−Ｎ−エチルブタンアミド（実施例３３、ステップＢ）を実施例１、ステップＨに記載した酸に変換し、ジアステレオマー（ｄｒ＝５：１）の混合物として表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．８１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６５−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，５．０９Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，５．５８Ｈｚ，１Ｈ），３．０４−３．２６（ｍ，３Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１０．３７，４．８９Ｈｚ，１Ｈ），５．０５−５．１０（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．２４（ｍ，１Ｈ）７．２４−７．３８（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４９１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋． ４８９．１ ［Ｍ−Ｈ］−．
実施例３４
Figure 0006077695
 ２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸および２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｒ）−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
ステップＡ．（Ｓ）−Ｎ’−アセチル−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタンヒドラジド
（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタン酸（実施例３３、ステップＡ）９５ｍｇ（０．２１３ｍｍｏｌ）および酢酸ヒドラジド（２３．６５ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４７９μＬ）およびＤＭＦ（５３．２μＬ）中溶液を、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（１２２ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール（８７ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）、および重炭酸ナトリウム（５３．６ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）で連続的に０℃で処理した。次いで、この反応物を２５℃で１２時間撹拌した。この反応物を１Ｎ水性ＨＣｌで希釈し抽出した（２×ＥｔＯＡｃ）。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌおよびＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーによってシリカゲル（６０％から８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶離）で精製し、無色のフィルムとして表題化合物が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）５０２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップＢ．（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）ピペリジン−２−オン
（Ｓ）−Ｎ’’−アセチル−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタンヒドラジド（実施例３４、ステップＡ）５８ｍｇ（０．１１５ｍｍｏｌ）およびバージェス試薬（１１０ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１１５４μＬ）中溶液を、マイクロ波で３０分間１２０℃に加熱した。次いで、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌおよびＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（３５分で５５から９０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、毎回２９ｍｇの注入）によって分離し、無色フィルムとして表題化合物が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）４８４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップＣ．２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）ピペリジン−２−オン（実施例３４、ステップＢ）を実施例１、ステップＨに記載した酸に変換し、ジアステレオマー（ｄｒ＝１０：１）の混合物として表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．８１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），１．９３−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．９４（ｍ，３Ｈ），３．１２ （ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０８−５．１８（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１８−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３５（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５０２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，５００．０ ［Ｍ−Ｈ］−．
実施例３５
Figure 0006077695
 ２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
ステップＡ．（５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 （５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）ピペリジン−２−オン
（５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）ピペリジン−２−オン（実施例１、ステップＥ）１．５ｇ（４．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ９．４ｍＬ中溶液に、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中６０％の懸濁液、２４４ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を０℃で２０分間撹拌し、次いで、シクロプロピルメチルブロミド（７５９μｌ、５６２１μｍｏｌ）で処理した。２５℃で５時間撹拌した後、反応物をクエンチし（飽和水性ＮＨ４Ｃｌ）、抽出した（２ｘＥｔＯＡｃ）。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌおよびＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（３０から５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶離）で残渣を精製し、無色発泡体として表題化合物が得られた。
ステップＢ．（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
（５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−２−オン（１４８１ｍｇ、３９５７μｍｏｌ；実施例３５、ステップＡ）および臭化アリルのＴＨＦ中溶液（３６０μｌ、４１５５μｍｏｌ）（１６ｍＬ、０．２５Ｍ）に、−７８℃でリチウムビス（トリメチルシリルアミド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、４３５２μｌ、４３５２μｍｏｌ）を滴下添加した。−７８℃で３時間撹拌した後、反応をクエンチし（飽和水性ＮＨ４Ｃｌ）、抽出した（２ｘＥｔＯＡｃ）。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０から３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサ、勾配溶離）によって残渣を精製し、立体異性体の混合物として表題化合物が得られた。
個々の立体異性体を、ＨＰＬＣによってＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラム（溶離液：２５％のｉＰＡ／ヘキサン）で分離した。
ステップＣ．２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−２−オン（実施例３５、ステップＢ）を実施例１、ステップＨに記載した酸に変換し、白色固体として表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．４８−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３１−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．１７（１Ｈ，ｓ），４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，６．７Ｈｚ），３．２３−３．１９（１Ｈ，ｍ），２．９６−２．７８（１Ｈ，ｍ），２．６４−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．８Ｈｚ），２．１７−２．０８（１Ｈ，ｍ），１．９３−１．８３（１Ｈ，ｍ），１．２９−１．１７（１Ｈ，ｍ），０．７７−０．６９（１Ｈ，ｍ），０．６７−０．５８（１Ｈ，ｍ），０．３７−０．２５（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４３２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，４２９．９ ［Ｍ−Ｈ］−．
実施例３６から４０は、実施例３５に記載したものと同様の方法でステップＡの（ブロモメチル）シクロプロパンを適正量の臭化アルキルまたはアルキルヨージドに置き換えて調製した。
Figure 0006077695
Figure 0006077695
 実施例３６
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロブチルメチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．６２−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．８４−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｄｄ，Ｊ＝１３．６９ ａｎｄ ７．２４Ｈｚ，１Ｈ），２．５７−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．８５（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１７（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１３．６９および７．６３Ｈｚ，１Ｈ），４．７６−４．８９（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ），７．２７−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）４４６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３７
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（２−エチルブチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｓ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｍ），４．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．２９（１Ｈ，ｍ），３．０９−２．９７（３Ｈ，ｍ），２．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．４，３．７Ｈｚ），２．２０−２．００（２Ｈ，ｍ），１．８３（１Ｈ，ｍ），１．６８（１Ｈ，ｍ），１．５５−１．４０（２Ｈ，ｍ），０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ８．０Ｈｚ），０．５５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ８Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４４８．１ ［Ｍ−Ｈ］−．
実施例３８
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロペンチルメチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｓ），３．８７（１Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｍ），２．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ＝１６．４，７．８Ｈｚ），２．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ＝１６．４，３．９Ｈｚ），２．５７（１Ｈ，ｍ），２．１２（１Ｈ，ｍ），２．００（１Ｈ，ｍ），１．９０−１．６５（６Ｈ，ｍ），１．５５−１．４０（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４４６．０ ［Ｍ−Ｈ］−．
実施例３９
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（２，２−ジメチルシクロペンチル）メチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．２７（３Ｈ，ｍ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｓ），４．４５（１Ｈ，ｍ），３．２０（２Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８，８．０Ｈｚ），２．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８，３．３Ｈｚ），２．１０（１Ｈ，ｍ），１．９０（１Ｈ，ｍ），１．６５−１．３５（５Ｈ，ｍ），０．８８（３Ｈ，ｓ），０．５３（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４７４．１ ［Ｍ−Ｈ］−．
実施例４０
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３５−７．２７（３Ｈ，ｍ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｓ），３．０８（１Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．８，９．２Ｈｚ），２．６５（１Ｈ，ｍ），２．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．８，２．７Ｈｚ），２．１０（１Ｈ，ｍ），１．９０−１．５５（４Ｈ，ｍ），１．３５−１．２０（８Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４６０．４ ［Ｍ−Ｈ］−．
実施例４１
Figure 0006077695
 ２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−２−オン（実施例３５、ステップＢ）を実施例１、ステップＨに記載した酸に変換し、白色固体として表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２３−７．１９（１Ｈ，ｍ），７．１７−７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｓ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），３．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，６．３Ｈｚ），３．１２−２．９２（３Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．５，３．３Ｈｚ），２．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．４Ｈｚ），２．２９−２．０８（２Ｈ，ｍ），０．９５−０．８５（１Ｈ，ｍ），０．５５−０．４７（１Ｈ，ｍ），０．４６−０．３９（１Ｈ，ｍ），０．１５−（−）０．０２（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４３２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋，４２９．９ ［Ｍ−Ｈ］−．
実施例４２
２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１−プロピルピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 ステップＡ．（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
磁石撹拌棒を装備した火炎乾燥した１００ｍＬ丸底フラスコに、（５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）ピペリジン−２−オン（１．３２ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）（実施例１、ステップＥ）および無水ＴＨＦ（４１．２ｍＬ）を装填した。この溶液をアルゴン下で０℃に冷却し、ＢｕＬｉ（３．３０ｍＬ、８．２４ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、臭化アリル（０．３５７ｍＬ、４．１２ｍｍｏｌ）を添加した。さらに４５分後、反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌの添加によってクエンチし、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２度抽出し、有機物を集めＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空内で濃縮して、無色油状物が得られた。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（フラッシュカラムクロマトグラフィー、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ，リンカーン，ネブラスカ州）を使用し、１２０ｇのＳｉＯ２カラムを用い１０から１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ２．０７（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｍ，２Ｈ），５．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．８４（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）．
Figure 0006077695
 ステップＢ．（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−プロピルピペリジン−２−オン
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）ピペリジン−２−オン（実施例４２、ステップＡ）（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ４３０μＬ中溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％の懸濁液、２０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応物を０℃で１５分間撹拌し、次いで、１−ブロモプロパン（５３μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）で処理した。２５℃で４時間撹拌した後に、反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし抽出した（２ｘＥｔＯＡｃ）。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌおよびＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲル分取プレート（２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって残渣を精製し、無色の固体として表題化合物が得られた。
ステップＣ．２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１−プロピルピペリジン−３−イル）酢酸
表題化合物は、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−プロピルピペリジン−２−オン（実施例４２、ステップＢ）から実施例１、ステップＨに記載したものと同様の手順によって得られた。シリカゲル分取プレート（５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、白色固体として表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ０．７８（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，３Ｈ）１．３３−１．４５（ｍ，１Ｈ）１．４５−１．５７（ｍ，１Ｈ）２．０５−２．２１（ｍ，２Ｈ）２．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８９，９．３９および５．０９Ｈｚ，１Ｈ）２．６０（ｄｄ，Ｊ＝１５．９４および４．７９Ｈｚ，１Ｈ）２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１６．０４および７．４３Ｈｚ，１Ｈ）２．９７−３．０２（ｍ，１Ｈ）３．０２−３．１２（ｍ，１Ｈ）３．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６９，９．６８および６．３６Ｈｚ，１Ｈ）４．４１（ｄ，Ｊ＝１０．１７Ｈｚ，１Ｈ）６．６６−６．７６（ｍ，１Ｈ）６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，２Ｈ）６．９７（ｔ，Ｊ＝１．６６Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．１６−７．２０（ｍ，１Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，２Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）４２０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４３
２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロブチルメチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 ステップＡ．（５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロブチルメチル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニルピペリジン−２−オン（実施例４２、ステップＡ）（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ４３０μＬ中溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％の懸濁液、２０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、（ブロモメチル）シクロブタン（６６μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）で処理した後、反応混合物を７０℃に１５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、抽出した（２ｘＥｔＯＡｃ）。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌおよびＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲル分取プレート（２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって残渣を精製し、無色の固体として表題化合物が得られた。
ステップＢ．２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロブチルメチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
表題化合物は、（５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロブチルメチル）ピペリジン−２−オン（実施例４３、ステップＡ）から実施例１ステップＨに記載したように調製し、逆相ＨＰＬＣによってＥｃｌｉｐｓｅカラム（４５〜６０％のアセトニトリル／水、勾配溶離）で精製し、白色固体として表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．５２−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９１−２．０９（ｍ，３Ｈ），２．１４（ｔ，Ｊ＝１２．５２Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｄｄ，Ｊ＝１３．５０および７．４３Ｈｚ，１Ｈ），２．４６−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝１６．４３および６．８５Ｈｚ，１Ｈ），２．８６−３．０１（ｍ，２Ｈ），３．０１−３．１２（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１３．５０および７．２４Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝９．９８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）４４６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４４
２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 ステップＡ．（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソブチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）ピペリジン−２−オン（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）ピペリジン−２−オン（実施例４２、ステップＡ）（７８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ４８０μＬ中溶液に、０℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで、１−ブロモ−２−メチルプロパン（８２μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）で処理した。２５℃で４時間撹拌した後に、反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、抽出した（２ｘＥｔＯＡｃ）。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌおよびＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲル分取プレート（２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって残渣を精製し、無色の固体として表題化合物が得られた。
ステップＢ．２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
表題化合物を（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソブチルピペリジン−２−オン（実施例４４、ステップＡ）から実施例１、ステップＨに記載したように調製し、白色固体が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ０．８３（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ），１．９３（ｄｑ，Ｊ＝８．３９および６．６６Ｈｚ，１Ｈ），２．０６−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝１５．８５および４．３０Ｈｚ，１Ｈ），２．９０−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９７−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１３．６９および８．８０Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１０．１７Ｈｚ，１Ｈ），６．６８−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）４３４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４５
２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロペンチルメチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 ステップＡ．（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロペンチルメチル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
表題化合物は、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）ピペリジン−２−オン（実施例４２、ステップＡ）および（ブロモメチル）シクロペンタンから実施例４４、ステップＡに記載したように調製した。シリカゲル分取プレート（２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって残渣を精製し、無色の固体として表題化合物が得られた。
ステップＢ．２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロペンチルメチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸。
表題化合物を（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロペンチルメチル）ピペリジン−２−オン（実施例４５、ステップＡ）から実施例１、ステップＨに記載したように調製し白色固体が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．０２−１．１０（ｍ，１Ｈ），１．１２−１．１９（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．７１（ｍ，４Ｈ），２．０４−２．２１（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝１３．６９および６．８５Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝１５．７７および４．０３Ｈｚ，１Ｈ），２．９２−３．０１（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．９８および７．０９Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１３．６９および８．５６Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１０．０３Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ），６．９３−７．００（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）４６０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４６
２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１−（ペンタノ−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 ステップＡ．（３Ｒ、５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（ペンタノ−３−イル）ピペリジン−２−オン）
Figure 0006077695
室温で窒素下の（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）ピペリジン−２−オン（実施例４２、ステップＡ）（４４０ｍｇ、１．２２１ｍｍｏｌ）の３−ブロモペンタン（３１９６μＬ，２５．６ｍｍｏｌ）中溶液に６０％の水素化ナトリウムの鉱油中分散液（２４４ｍｇ、６．１１ｍｍｏｌ）を添加した。気体の発生が観察された。この反応物を室温で１０分間撹拌し、次いで、Ｎ２下で１９時間１２０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（溶離液：ヘキサン中０から２５％のＥｔＯＡｃ）で精製し、ジアステレオマーの混合物として表題化合物（３７５ｍｇ、７１％の収率）が得られた。
ステップＢ．２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１−（ペンタノ−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸
表題化合物は、（５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−エチル−１−（ペンタノ−３−イル）ピペリジン−２−オン（実施例４６、ステップＡ）から実施例１ステップＨに記載したように調製した。逆相分取ＨＰＬＣ（溶離液：２０分にわたって水＋０．１％ＴＦＡ中０から１００％のＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ）によって精製し表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．５５（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，３Ｈ）０．９４（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，３Ｈ）１．３２−１．５４（ｍ，２Ｈ）１．８５（ｔｔ，Ｊ＝１４．３８および７．２４Ｈｚ，２Ｈ）２．０４−２．１２（ｍ，１Ｈ）２．１８（ｑ，Ｊ＝１２．７２Ｈｚ，１Ｈ）２．６６（ｄｄ，Ｊ＝１６．１４および４．４０Ｈｚ，１Ｈ）２．８５−３．０１（ｍ，２Ｈ）３．０１−３．１７（ｍ，２Ｈ）４．３３（ｄ，Ｊ＝９．９８Ｈｚ，１Ｈ）６．７１（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）６．９０−７．０１（ｍ，３Ｈ）７．０９−７．２２（ｍ，２Ｈ）７．２３−７．２６（ｍ，１Ｈ）１０．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４４８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４７
Figure 0006077695
 メチル２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）アセタート
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸（実施例３５）２５０ｍｇ（０．５７８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中懸濁液に、０℃で塩化チオニル（７８．０μｌ、１０７０μｍｏｌ）を滴下添加した。２５℃で１４時間撹拌した後、反応物を希釈し（ＥｔＯＡｃ）、塩基性化し（飽和ＮａＨＣＯ３）、抽出した（２ｘＥｔＯＡｃ）。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、無色の液体として表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．５３−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３１−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．２２（３Ｈ，ｍ），５．１２（１Ｈ，ｓ），４．２５−４．１８（１Ｈ，ｍ），３．６９（３Ｈ，ｓ），３．２０−３．１４（１Ｈ，ｍ），２．８５−２．８２（１Ｈ，ｍ），２．６９−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．５３（１Ｈ，ｍ），２．３３−２．２０（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．７７（１Ｈ，ｍ），１．２０−１．１５（１Ｈ，ｍ），０．７０−０．６３（１Ｈ，ｍ），０．６１−０．５３（１Ｈ，ｍ），０．３０−０．２０（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４４５．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４８
Figure 0006077695
 ２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド
封管中で、メチル２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）アセタート（実施例４７）６０ｍｇ（１３４μｍｏｌ）およびアンモニアのメタノール（７Ｎ、３．４ｍｍｏｌ）中溶液４．８ｍＬを２５℃で５日間撹拌した。次いで、ＮａＣＮ（３ｍｇ）を添加し、結果として得られた溶液を５０℃で３日間撹拌した。過剰ＮＨ３およびＭｅＯＨを減圧下で除去した。逆相ＨＰＬＣ（４５分で１０から９０％のＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって分離し、白色固体として表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．５２−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３３−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｂｒ． ｓ．），５．４２（１Ｈ，ｂｒ． ｓ．），５．１１（１Ｈ，ｂｒ． ｓ．），４．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，６．３Ｈｚ），３．２０−３．１６（１Ｈ，ｍ），２．７７−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．３３−２．２５（２Ｈ，ｍ），１．９２−１．８５（１Ｈ，ｍ），１．２２−１．１５（１Ｈ，ｍ），０．７２−０．６４（１Ｈ，ｍ），０．６２−０．５４（１Ｈ，ｍ），０．３２−０．２０（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４３０．９ ［ Ｍ ＋ Ｈ］＋．
実施例４９
Figure 0006077695
 エチル２−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）アセタミド）アセタート
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸（実施例３５）４０ｍｇ（９３μｍｏｌ）および２−アミノ酢酸エチル塩酸塩（１４ｍｇ、１０２μｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３１ｍＬ）中溶液を、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（２７ｍｇ、１３９μｍｏｌ）、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール（１９ｍｇ、１３９μｍｏｌ）、および炭酸水素ナトリウム（２３ｍｇ、２７８μｍｏｌ）で連続的に０℃で処理した。２５℃で１２時間撹拌した後に、反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を１０％のクエン酸水溶液、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびＮａＣｌ飽和水溶液で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０％から６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶離）によって残渣を精製し、無色のフィルムとして表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．５１−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３２−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），５．１１（１Ｈ，ｓ），４．２７−４．１８（３Ｈ，ｍ），４．１１−３．９８（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），２．８３−２．７２（１Ｈ，ｍ），２．６３−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．１６（２Ｈ，ｍ），１．９５−１．８７（１Ｈ，ｍ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２２−１．１２（１Ｈ，ｍ），０．７２−０．６２（１Ｈ，ｍ），０．６０−０．５２（１Ｈ，ｍ），０．３０−０．１８（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５１６．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５０
Figure 0006077695
 ２−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）アセタミド）酢酸
エチル２−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）アセタミド）アセタート（実施例４９）３８ｍｇ（７３μｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２／２／１）０．７５ｍＬ中溶液に、リチウムヒドロキシドの２Ｍ水中溶液（７０μｌ、１４１μｍｏｌ）を２５℃で添加し、混合物を１０時間撹拌した。この反応物を酸性化（１Ｎ水性ＨＣｌ）し、ＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を１０％のクエン酸水溶液およびＮａＣｌ飽和水溶液で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（４５分で０．１％ＴＦＡを含む１０から９０％のＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって残渣を精製し、白色固体として表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．３７−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２７−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．１９（１Ｈ，ｍ），７．１７−７．１４（１Ｈ，ｍ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），４．１８−４．０８（２Ｈ，ｍ），４．０７−３．９９（１Ｈ，ｍ），３．２３−３．１８（１Ｈ，ｍ），２．８３−２．７５（２Ｈ，ｍ），２．７２−２．６４（１Ｈ，ｍ），２．３５−２．２３（２Ｈ，ｍ），２．０５−１．９５（１Ｈ，ｍ），１．１６−１．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），０．６８−０．６０（１Ｈ，ｍ），０．５８−０．５０（１Ｈ，ｍ），０．２７−０．１３（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４８８．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋，４８６．９ ［Ｍ−Ｈ］−．
実施例５１
Figure 0006077695
 ２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトヒドラジド
メチル２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）アセタート（実施例４７）１２０ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ中溶液に、ヒドラジン一水和物（１３５μｌ、２６８８μｍｏｌ）を添加した。１４時間還流した後、反応物を濃縮し、希釈（Ｈ２Ｏ）し、抽出した（２ｘＥｔＯＡｃ）。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、勾配溶離）で残渣を精製し、白色固体として表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．５２−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３３−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｓ），４．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，６．７Ｈｚ），３．２０−３．１５（１Ｈ，ｍ），２．７１−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．３１−２．１８（１Ｈ，ｍ），１．９２−１．８２（１Ｈ，ｍ），１．２０−１．１０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．９，３．３Ｈｚ），０．７０−０．６３（１Ｈ，ｍ），０．５９−０．５２（１Ｈ，ｍ），０．３０−０．１８（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４４５．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５２
Figure 0006077695
 ２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸（実施例３５）３０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中溶液（０．５ｍＬ、ｃ＝０．１４Ｍ）を、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．０３ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール（０．０２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．００６ｍｌ、０．１ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（０．０２ｇ、０．２ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。２５℃で１２時間撹拌した後に、反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびＮａＣｌ飽和水溶液で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣ（４５分で０．１％ＴＦＡを含む１０から９０％のＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、白色固体として表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．４５（１Ｈ，ｓ），７．４１−７．１６（５Ｈ，ｍ），７．１６−６．９８（２Ｈ，ｍ），５．１０（１Ｈ，ｂｒ． ｓ．），４．２６−４．１３（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．１７（１Ｈ，ｍ），２．６５（３Ｈ，ｂｒ． ｓ．），２．３０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．８Ｈｚ），１．９１（１Ｈ，ｂｒ． ｓ．），１．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），０．７７−０．６５（１Ｈ，ｍ），０．６５−０．５１（１Ｈ，ｍ），０．３７−０．１４（２Ｈ，ｍ）．
実施例５３
Figure 0006077695
 （Ｓ）−エチル２−（（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−５−（２−（メチルスルホンアミド）−２−オキソエチル）−６−オキソピペリジン−１−イル）ブタノアート
メタンスルホンアミド（０．０２ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０５ｍｌ、０．３ｍｍｏｌ）、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（０．０４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）および２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｒ）−１−エトキシ−１−オキソブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸（実施例３、０．０３０ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２ｍＬ中で混合させた。２５℃で１２時間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびＮａＣｌ飽和水溶液で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣ（４５分で０．１％ＴＦＡを含む１０から９０％のＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、白色固体として表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．４５−７．３３（３Ｈ，ｍ），７．３３−７．２１（５Ｈ，ｍ），４．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），４．２７−４．１０（２Ｈ，ｍ），３．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．３Ｈｚ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，０．８Ｈｚ），３．０４−２．７４（２Ｈ，ｍ），２．７２−２．５９（１Ｈ，ｍ），２．４８−２．２８（２Ｈ，ｍ），２．０３（１Ｈ，ｓ），１．６３−１．４６（１Ｈ，ｍ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．６９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
実施例５４
Figure 0006077695
 （Ｓ）−エチル２−（（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−５−（２−（（３−モルホリノプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−６−オキソピペリジン−１−イル）ブタノアート
出発物質として２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｒ）−１−エトキシ−１−オキソブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸（実施例３）を使用して、実施例４９に記載したように、表題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３０−７．１６（５Ｈ，ｍ），７．１１−７．０３（１Ｈ，ｍ），４．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．０９−３．９２（４Ｈ，ｍ），３．６７−３．５１（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．３９−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．３Ｈｚ），３．２２−３．１２（２Ｈ，ｍ），２．９８−２．５０（５Ｈ，ｍ），２．３３−２．０３（５Ｈ，ｍ），１．５２−１．３７（０Ｈ，ｍ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．６０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
実施例５５
Figure 0006077695
 （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−２−オン
ステップＡ．２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトニトリル
Figure 0006077695
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド（実施例４８）１３６ｍｇ（０．３１５ｍｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２２０μｌ、１５７６μｍｏｌ）のＴＨＦ５ｍＬ中溶液を、０℃でトリフルオロ酢酸無水物（１１１μｌ、７８８μｍｏｌ）で処理した。０℃で２時間撹拌した後、反応物をクエンチし（飽和ＮＨ４Ｃｌ）、抽出し（２ＸＥｔＯＡｃ）、洗浄した（ＮａＣｌ飽和水溶液）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。０℃で２時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０〜２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって残渣を精製し、表題化合物が得られた。これはさらなる精製をせず使用した。
ステップＢ．（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−２−オン
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトニトリルの１３６ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）（実施例５５、ステップＡ）のＤＭＦ１．８ｍＬ中溶液に、塩化アンモニウム（１７６ｍｇ、３２９０μｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（２１４ｍｇ、３２９０μｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を９０℃で４日間撹拌した。次いで、この反応物を酸性化（１０％の水性クエン酸）し抽出した（２ｘＥｔＯＡｃ）。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（３０分で６０〜９０％のＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって分離し、白色固体として表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．５１−７．４８（１Ｈ，ｓ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３２−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．２１（１Ｈ，ｍ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．１４（１Ｈ，ｓ），４．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，６．７Ｈｚ），３．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．３，３．１Ｈｚ），３．２８−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．１，８．０Ｈｚ），２．６０−２．５２（１Ｈ，ｍ），２．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，８．２Ｈｚ），２．２６−２．１８（２Ｈ，ｂｒ． ｓ．），２．０４−１．９３（１Ｈ，ｍ），１．２５−１．１５（１Ｈ，ｍ），０．７７−０．７０（１Ｈ，ｍ），０．６８−０．５９（１Ｈ，ｍ），０．３６−０．２４（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋，４５３．９［Ｍ−Ｈ］−．
実施例５６
Figure 0006077695
 （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−２−オン
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトヒドラジド（実施例５１）２０ｍｇ（４５μｍｏｌ）のトルエン０．２ｍＬ中溶液に、エトキシメタンイミン塩酸塩（６．４ｍｇ、５８μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１４時間還流加熱し、次いで、反応物を減圧下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（４０分で１０から９０％のＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって分離し、無色のフィルムとして表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ８．３５（１Ｈ，ｓ），７．５０−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３４−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．１３（１Ｈ，ｓ），４．２２−４．１７（１Ｈ，ｍ），３．３８−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．２４−３．１８（１Ｈ，ｍ），２．８０−２．７２（１Ｈ，ｍ），２．３５−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．２５−２．１８（１Ｈ，ｍ），１．９６−１．８６（１Ｈ，ｍ），１．２１−１．１２（１Ｈ，ｍ），０．７０−０．６２（１Ｈ，ｍ），０．６１−０．５４（１Ｈ，ｍ），０．３０−０．２０（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５７
Figure 0006077695
 （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−３−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）ピペリジン−２−オン
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトヒドラジド（実施例５１）４０ｍｇ（９０μｍｏｌ）のトルエン０．２ｍＬ中溶液に、メチルアセトイミダート塩酸塩（１３ｍｇ、１１６μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１４時間還流加熱し、次いで、反応物を減圧下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（４５分で１０から９０％のＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって分離し、無色のフィルムとして表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．４７−７．４５（１Ｈ，ｓ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３３−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．１９（１Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．１２−５．１０（１Ｈ，ｍ），４．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，６．７Ｈｚ），３．３８−３．２３（２Ｈ，ｍ），３．２２−３．１８（１Ｈ，ｍ），２．８０−２．７２（１Ｈ，ｍ），２．５４（３Ｈ，ｓ），２．３６−２．２２（２Ｈ，ｍ），１．９４−１．８８（１Ｈ，ｍ），１．２０−１．１０（１Ｈ，ｍ），０．７０−０．６３（１Ｈ，ｍ），０．６０−０．５２（１Ｈ，ｍ），０．３０−０．２０（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４６９．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５８
Figure 0006077695
 ２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミド。
２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸（実施例４１）（８３ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（２２．５９ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１．０５７ｍｇ、．００８６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液にジイソプロピルエチルアミン（８０μＬ、０．４６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１分間撹拌し、次に、ブロモトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（１２５ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応物を１ＮのＨＣｌでクエンチし、水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１ＮのＨＣｌ、１ＮのＮａＯＨ、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ１８ ５ｕｍカラム；Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ，トーランス，カリフォルニア州；溶離液：２０分にわたって水＋０．１％ＴＦＡ中０から１００％のＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ）によって精製し、表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ −０．０６−０．０４（ｍ，１Ｈ）０．０６−０．１６（ｍ，１Ｈ）０．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．５１および４．６０Ｈｚ，１Ｈ）０．４７−０．６０（ｍ，１Ｈ）０．８８（ｄ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，１Ｈ）２．０９−２．１８（ｍ，１Ｈ）２．２９（ｄｔ，Ｊ＝１４．０４および６．７７Ｈｚ，２Ｈ）２．６２（ｄｄ，Ｊ＝１５．２６および３．５２Ｈｚ，１Ｈ）２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１５．２６および７．６３Ｈｚ，１Ｈ）３．０２（ｔ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ，１Ｈ）３．１４（ｄ，Ｊ＝３．７２Ｈｚ，１Ｈ）３．３２（ｓ，３Ｈ）３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１４．２８および６．２６Ｈｚ，２Ｈ）４．６４（ｄ，Ｊ＝１０．１７Ｈｚ，１Ｈ）６．７４（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）６．８５−６．９１（ｍ，２Ｈ）７．００（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．１０−７．２６（ｍ，４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５０９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５９
２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド
Figure 0006077695
 ステップＡ メチル２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）アセタート
Figure 0006077695
２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸（実施例４１）（５００ｍｇ、１．１５６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１０％ＭｅＯＨ中溶液に、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ジエチルエーテル中２．０Ｍ）（１ｍＬ）を添加した。黄色に着色した反応混合物を、室温で３０分間撹拌した。この反応物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（溶離液：ヘキサン中０から５０％のＥｔＯＡｃ）で精製し、透明油状物として表題化合物が得られた。
ステップＢ．２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド
Figure 0006077695
封管に、メチル２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）アセタート（実施例５９、ステップＡ）（１０９ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、アンモニア（メタノール中溶７Ｎ液）（２ｍｌ、１４．００ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（１．１９７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を装填した。管を密封し５０℃に加熱した。圧力を１時間後３５キロパスカルに達した。この反応物を５０℃で１８時間撹拌した。この反応物を室温に冷却し、無水アンモニア（気体）を室温で１０分間溶液を泡立たせた。反応混合物に蓋をし、５０℃に１８時間加熱した。この反応物を室温に冷却し、無水アンモニア（気体）を室温で２０分間溶液を泡立たせた。反応混合物に蓋をし、５０℃に２日間加熱した。粗反応物を減圧下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ１８ ５ｕｍカラム；Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ，トーランス，カリフォルニア州；溶離液：２０分にわたって水＋０．１％ＴＦＡ中０から１００％のＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ）によって精製し、表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ −０．０５−０．０４（ｍ，１Ｈ）０．０６−０．１５（ｍ，１Ｈ）０．３６−０．４５（ｍ，１Ｈ）０．４６−０．５６（ｍ，１Ｈ）０．７９−０．９３（ｍ，１Ｈ）２．１１−２．２０（ｍ，１Ｈ）２．２９（ｄｔ，Ｊ＝１３．９９，６．９０Ｈｚ，１Ｈ）２．６４−２．７３（ｍ，１Ｈ）２．７５−２．８３（ｍ，１Ｈ）２．９６−３．１３（ｍ，２Ｈ）３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１４．０９，６．４６Ｈｚ，１Ｈ）４．６３（ｄ，Ｊ＝９．９８Ｈｚ，１Ｈ）６．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．７５（ｄｔ，Ｊ＝７．５８，１．５９Ｈｚ，２Ｈ）６．８３−６．９０（ｍ，２Ｈ）７．０１（ｔ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）７．１０−７．２６（ｍ，４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６０
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 ステップＡ．（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
１００ｍＬ丸底フラスコを真空下に置き、乾燥を保証するためにヒートガンで加熱した。室温にフラスコを冷却し、アルゴン下の（５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）ピペリジン−２−オン（実施例１、ステップＥ）５００ｍｇ（１．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中溶液を添加し、０℃に冷却した。ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、２４４０μＬ、３．９０ｍｍｏｌ）、続いて５−クロロメチル−１Ｈ−テトラゾール（１８５ｍｇ、１．５６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。この反応物を塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。水層を１ＭのＨＣｌで酸性化した。水層を酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ１８ ５ｕｍカラム；Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ，トーランス，カリフォルニア州；溶離液：２５分にわたって水＋０．１％ＴＦＡ中０から１００％のＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ）によって精製し、表題化合物が得られた。
ステップＢ．（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−２−オン
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）ピペリジン−２−オン（実施例６０、ステップＡ）（６５ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．６ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３１．１ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次に（ブロモメチル）シクロプロパン（７８μＬ、０．８０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温め、１６時間撹拌し、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、水および酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、１ＭのＬｉＣｌ、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ１８ ５ｕｍカラム；Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ，トーランス，カリフォルニア州；溶離液：２０分にわたって水＋０．１％ＴＦＡ中０から１００％のＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ）によって精製し、表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ −０．０８−０．０２（ｍ，１Ｈ）０．１１（ｄｔ，Ｊ＝９．４４およびおよび４．７７Ｈｚ，１Ｈ）０．３８−０．４６（ｍ，１Ｈ）０．５０（ｔｄ，Ｊ＝８．３１およびおよび４．５０Ｈｚ，１Ｈ）０．７８−０．８９（ｍ，１Ｈ）２．１８−２．２８（ｍ，２Ｈ）２．３１−２．４１（ｍ，１Ｈ）２．９６−３．０７（ｍ，２Ｈ）３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１４．８７および７．８２Ｈｚ，１Ｈ）３．４７−３．５６（ｍ，１Ｈ）３．８９（ｄｄ，Ｊ＝１４．０９および６．４６Ｈｚ，１Ｈ）４．５８（ｄ，Ｊ＝９．９８Ｈｚ，１Ｈ）６．７１−６．７６（ｍ，１Ｈ）６．８０−６．８７（ｍ，２Ｈ）６．９８（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．１２−７．１８（ｍ，１Ｈ）７．１９−７．２５（ｍ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４５６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６１
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−３−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
表題化合物を（５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）ピペリジン−２−オン（実施例１、ステップＥ）、３−（ブロモメチル）−５−メチルイソオキサゾール、および（ブロモメチル）シクロプロパン＊ｃｙｌｏｐｒｏｐａｎｅから実施例６０に記載したように調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ −０．０５−０．０４（ｍ，１Ｈ）０．０５−０．１４（ｍ，１Ｈ）０．３２−０．４１（ｍ，１Ｈ）０．４２−０．５１（ｍ，１Ｈ）０．７９−０．９４（ｍ，１Ｈ）２．０４−２．０９（ｍ，２Ｈ）２．２８（ｄｄ，Ｊ＝１４．２８および７．２４Ｈｚ，１Ｈ）２．３７（ｄ，Ｊ＝０．５９Ｈｚ，３Ｈ）２．８６−３．０４（ｍ，３Ｈ）３．３３−３．４１（ｍ，１Ｈ）３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１４．１８および６．５５Ｈｚ，１Ｈ）４．５６（ｄ，Ｊ＝９．９８Ｈｚ，１Ｈ）５．９２（ｄ，Ｊ＝０．７８Ｈｚ，１Ｈ）６．７０（ｄｔ，Ｊ＝７．５８および１．３０Ｈｚ，１Ｈ）６．８０−６．８６（ｍ，２Ｈ）６．９５（ｔ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．０６−７．１１（ｍ，１Ｈ）７．１３−７．１７（ｍ，１Ｈ）７．１７−７．２３（ｍ，２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４６９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６２
（ラセミ）２−（（２’Ｓ，３’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−３’−（３−クロロフェニル）−１’−（シクロプロピルメチル）−２，６’−ジオキソスピロ［インドリン−３，２’−ピペリジン］−５’−イル）酢酸
Figure 0006077695
 ステップＡ．１−（３−クロロフェニル）ペンタ−４−エン−１−オン
Figure 0006077695
３−クロロベンゾイルクロリド（７ｍｌ、５４．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（０．５２１ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を添加した。スラリーを−１０℃に冷却し、３−ブテニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ）（１１２ｍｌ、５５．８ｍｍｏｌ）を、３０分にわたりカニューレ経由で滴下添加した。反応混合物を−１０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に温めた。反応混合物を２５ｍＬに濃縮し、ＤＣＭ１００ｍＬおよび１ＭのＨＣｌ１００ｍＬで希釈した。層を分離し有機層を濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（溶離液：ヘキサン中０から５０％のＤＣＭ）で精製し、表題化合物が得られた。
ステップＢ．６−クロロ−３−（１−（３−クロロフェニル）ペンタ−４−エンイリデン）インドリン−２−オン
Figure 0006077695
室温の、１−（３−クロロフェニル）ペンタ−４−エン−１−オン（実施例６２、ステップＡ）（１４．８６ｇ、７６ｍｍｏｌ）および６−クロロインドリン−２−オン（１２．７９ｇ、７６ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中混合物に、ピロリジン（６．３１ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）を添加した。ディーンスタークトラップを用いてスラリーを６時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（溶離液：ヘキサン中１０から２０％のＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物が得られた。
ステップＣ．６−クロロ−３−（１−（３−クロロフェニル）ペンタ−４−エニル）インドリン−２−オン
Figure 0006077695
室温の、６−クロロ−３−（１−（３−クロロフェニル）ペンタ−４−エンイリデン）インドリン−２−オン（実施例６２、ステップＢ）（１２．８１ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）の黄色のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中スラリーに水素化ホウ素ナトリウム（１．６８９ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。気体の発生が観察された。黄色の反応混合物を室温で３０分間撹拌した。追加の水素化ホウ素ナトリウム（１．６８９ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）へ注いだ。形成した沈殿物およびこの混合物を１５分の間超音波で処理し、この後濾過した。濾液を減圧下で３６ｍＬに濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃで２度抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物が得られた。
ステップＤ．３−ブロモ−６−クロロ−３−（１−（３−クロロフェニル）ペンタ−４−エニル）インドリン−２−オン
Figure 0006077695
Ａｒ下で−７８℃の６−クロロ−３−（１−（３−クロロフェニル）ペンタ−４−エニル）インドリン−２−オン（実施例６２、ステップＣ）（１３．０ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）（先にＡｒで脱気した）中溶液に、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−テトラメチルエタン−１，２−ジアミン（１１．７９ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）（先にＡｒで脱気した）およびブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）（４９．３ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）（先にＡｒで脱気した）を添加漏斗経由で添加した。淡褐色の反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、箔に包み、ＴＨＦ（５０ｍＬ）（先にＡｒで脱気した）中の再結晶した１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（６．６８ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）を、カニューレ経由で添加した。添加後、反応を飽和リン酸二水素カリウムで直ちにクエンチし、室温に温めた。この混合物をＥｔＯＡｃで２度抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（溶離液：ヘキサン中０から１０％のＥｔＯＡｃ）で精製し、比が１：１．７のジアステレオマーとして表題化合物が得られた。
ステップＥ．４−（３−ブロモ−６−クロロ−２−オキソインドリン−３−イル）−４−（３−クロロフェニル）ブタン酸
Figure 0006077695
３−ブロモ−６−クロロ−３−（１−（３−クロロフェニル）ペンタ−４−エニル）インドリン−２−オン（実施例６２、ステップＤ）（７．７４ｇ、１８．２１ｍｍｏｌ）の高速撹拌したＨ２Ｏ／ＣＣｌ４／ＭｅＣＮ（１．５／１／１）（８０ｍＬ／５０ｍＬ／５０ｍＬ）中溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（１５．５８ｇ、７２．８ｍｍｏｌ）および塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（０．２０５ｇ、０．９１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、３０分間激しく撹拌し、反応をＴＬＣによってモニターした。反応混合物を酸性化（１０％のクエン酸）しＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（溶離液：ヘキサン中３０から７０％のＥｔＯＡｃ）で精製し表題化合物が得られた。
ステップＦ メチル４−（３−ブロモ−６−クロロ−２−オキソインドリン−３−イル）−４−（３−クロロフェニル）ブタノアート
Figure 0006077695
室温の４−（３−ブロモ−６−クロロ−２−オキソインドリン−３−イル）−４−（３−クロロフェニル）ブタン酸（実施例６２、ステップＥ）（５．３８ｇ、１２．１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中溶液に、１滴の濃硫酸を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（溶離液：ヘキサン中０から５０％のＥｔＯＡｃ）で精製し表題化合物が得られた。
ステップＧ．（ラセミ）（Ｓ）−メチル４−（（Ｓ）−６−クロロ−３−（シクロプロピルメチルアミノ）−２−オキソインドリン−３−イル）−４−（３−クロロフェニル）ブタノアートおよび（ラセミ）（Ｒ）−メチル４−（（Ｓ）−６−クロロ−３−（シクロプロピルメチルアミノ）−２−オキソインドリン−３−イル）−４−（３−クロロフェニル）ブタノアート
Figure 0006077695
メチル４−（３−ブロモ−６−クロロ−２−オキソインドリン−３−イル）−４−（３−クロロフェニル）ブタノアート（実施例６２、ステップＦ）（１１０ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（４ｍＬ）中溶液を還流加熱した。炭酸セシウム（１５７ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）およびＤＣＥ（１ｍＬ）中のシクロプロピルメチルアミン塩酸塩（２５．９ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を５時間還流加熱し、次いで、室温に冷却した。反応混合物をセライトに通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮し、このジアステレオマー対を、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（溶離液：ヘキサン中２０から６０％のＥｔＯＡｃ）で分離し、表題化合物が得られた。より極性の異性体は実施例６２、ステップＨに使用する。
ステップＨ．（ラセミ）（２’Ｓ，３’Ｒ）−６−クロロ−３’−（３−クロロフェニル）−１’−（シクロプロピルメチル）スピロ［インドリン−３，２’−ピペリジン］−２，６’−ジオン
Figure 0006077695
（ラセミ）（Ｒ）−メチル４−（（Ｓ）−６−クロロ−３−（シクロプロピルメチルアミノ）−２−オキソインドリン−３−イル）−４−（３−クロロフェニル）ブタノアート（実施例６２、ステップＧ、より極性の異性体）のＤＣＭ中溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を蒸留したキシレン（５ｍＬ）に溶解し、反応混合物を１３５℃に２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（溶離液：ヘキサン中２０から６０％のＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物が得られた。
ステップＩ．（ラセミ）（２’’Ｓ，３’’Ｒ）−６−クロロ−３’’−（３−クロロフェニル）−１’’−（シクロプロピルメチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）スピロ［インドリン−３，２’’−ピペリジン］−２，６’’−ジオン
Figure 0006077695
０℃の（ラセミ）（２’Ｓ，３’Ｒ）−６−クロロ−３’−（３−クロロフェニル）−１’−（シクロプロピルメチル）スピロ［インドリン−３，２’−ピペリジン］−２，６’−ジオン（実施例６２、ステップＨ）（１１４ｍｇ，０．２７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、６０％の水素化ナトリウムの鉱油中分散液（１０．９８ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）、続いて（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（４８．４μＬ、０．２７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、室温に温め、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を氷水へ注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を１ＭのＬｉＣｌ、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（溶離液：ヘキサン中０から５０％のＥｔＯＡｃ）で精製し表題化合物が得られた。
ステップＪ．（ラセミ）（２’Ｓ，３’Ｒ，５’Ｓ）−５’−アリル−６−クロロ−３’−（３−クロロフェニル）−１’−（シクロプロピルメチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）スピロ［インドリン−３，２’−ピペリジン］−２，６’−ジオン
Figure 0006077695
Ａｒ下で−７８℃の（ラセミ）（２’Ｓ，３’Ｒ）−６−クロロ−３’−（３−クロロフェニル）−１’−（シクロプロピルメチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）スピロ［インドリン−３，２’−ピペリジン］−２，６’−ジオン（実施例６２、ステップＩ）（９７ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、新しく調製したＬＤＡ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（１７８μＬ、０．１７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物の色を黄色いオレンジに変化した。反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、蒸留した臭化アリル（１５．３９μＬ、０．１７８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を−７８℃で１０分間撹拌し、この後０℃に温めた。この反応を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし室温に温めた。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（溶離液：ヘキサン中０から２５％のＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物が得られた。
ステップＫ．（ラセミ）２−（（２’Ｓ，３’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−３’−（３−クロロフェニル）−１’−（シクロプロピルメチル）−２，６’−ジオキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）スピロ［インドリン−３，２’−ピペリジン］−５’−イル）酢酸
Figure 0006077695
（ラセミ）（２’Ｓ，３’Ｒ，５’Ｓ）−５’−アリル−６−クロロ−３’−（３−クロロフェニル）−１’−（シクロプロピルメチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）スピロ［インドリン−３，２’−ピペリジン］−２，６’−ジオン（実施例６２、ステップＪ）（４６ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の高速撹拌したＨ２Ｏ／ＣＣｌ４／ＭｅＣＮ（０．７５ｍｌ／．５ｍＬ／．５ｍＬ）中溶液に過ヨウ素酸ナトリウム（６７．２ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）および塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（１．７７１ｍｇ、７．８５μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１９時間激しく撹拌し、次いで酸性化し（１０％のクエン酸）、セライトの筒に通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を分液漏斗に移し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、表題化合物が得られた。
ステップＬ．（ラセミ）２−（（２’Ｓ，３’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−３’−（３−クロロフェニル）−１’−（シクロプロピルメチル）−１−（ヒドロキシメチル）−２，６’−ジオキソスピロ［インドリン−３，２’−ピペリジン］−５’−イル）酢酸
Figure 0006077695
室温の（ラセミ）２−（（２’Ｓ，３’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−３’−（３−クロロフェニル）−１’−（シクロプロピルメチル）−２，６’−ジオキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）スピロ［インドリン−３，２’−ピペリジン］−５’−イル）酢酸（実施例６２、ステップＫ）（４７ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．８ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ０．２ｍＬを添加した。反応混合物を室温で１９時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（溶離液：ヘキサン中５０から１００％のＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物が得られた。
ステップＭ．（ラセミ）２−（（２’Ｓ，３’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−３’−（３−クロロフェニル）−１’−（シクロプロピルメチル）−２，６’−ジオキソスピロ［インドリン−３，２’−ピペリジン］−５’−イル）酢酸
Figure 0006077695
室温の（ラセミ）２−（（２’Ｓ，３’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−３’−（３−クロロフェニル）−１’−（シクロプロピルメチル）−１−（ヒドロキシメチル）−２，６’−ジオキソスピロ［インドリン−３，２’−ピペリジン］−５’−イル）酢酸（実施例６２、ステップＬ）（１２．６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（８．７４μＬ、０．０５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応物を１０％のクエン酸でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ１８ ５ｕｍカラム；Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ，トーランス，カリフォルニア州；溶離液：水＋０．１％ＴＦＡ中０から１００％のＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ）によって精製し、表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δｐｐｍ −０．２５−−０．１８（１Ｈ，ｍ）−０．１２−−０．０４（１Ｈ，ｍ）０．２０−０．３４（２Ｈ，ｍ）０．６６−０．７７（１Ｈ，ｍ）１．６４−１．７３（１Ｈ，ｍ）２．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．３および７．０Ｈｚ）２．７３−２．８１（１Ｈ，ｍ）２．８６−３．０２（１Ｈ，ｍ）３．１２−３．３３（３Ｈ，ｍ）３．５３−３．６５（１Ｈ，ｍ）６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）６．７９−６．９１（２Ｈ，ｍ）７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）７．１１−７．２０（２Ｈ，ｍ）７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）８．２９（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４７３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６３
Figure 0006077695
 ２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
ステップＡ．２−（３−クロロフェニル）−１−（５−クロロチオフェン−２−イル）エタノン
Figure 0006077695
５００ｍＬ丸底フラスコにシリカゲル６０（２１ｇ、３５０ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコを高真空下で３０分間ヒートガンを用いて加熱した。系を室温に冷却し、五酸化リン（８．７５ｍＬ、１４８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を高真空下で１１０℃（油浴）で１２０分間撹拌した。室温にこの混合物を冷却した。３−クロロフェニル酢酸（１５．６ｇ、９１ｍｍｏｌ）、２−クロロチオフェン（３３．８ｍＬ、３６６ｍｍｏｌ）およびＤＣＥ（５０ｍＬ）を添加した。反応混合物を４時間還流しながら撹拌した。ＬＣＭＳ分析は反応が完了したことを示した。室温に反応混合物を冷却した。反応混合物をエーテル（３００ｍＬ）で希釈し濾過した。有機溶液を減圧下で濃縮した。残渣をヘキサンで研和し、オフホワイト色の固体として表題化合物が得られた。ヘキサン母液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０から３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサ、勾配溶離）によって精製し、淡黄色固体として表題化合物のもう一つ別のバッチが得られた。
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２７１（Ｍ＋１）．
ステップＢ．
ラセミメチル４−（３−クロロフェニル）−５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５−オキソペンタノアート
Figure 0006077695
２−（３−クロロフェニル）−１−（５−クロロチオフェン−２−イル）エタノン（実施例６３、ステップＡ）７．３５ｇ（２７．１ｍｍｏｌ）およびアクリル酸メチルエステル（２．８１ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中溶液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（４．０５ｍＬ、２７．１ｍｍｏｌ）を２０分にわたり０℃でゆっくり添加した。次いで、常温にこの反応物を温めた。２５℃で２日間撹拌した後に、反応混合物をＤＣＭで希釈し、２ＮのＨＣｌ、水およびＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を濾過し真空内で濃縮し、淡黄色の油状物として粗物質が得られた。粗物質をシリカゲルの筒に吸収させ、クロマトグラフィーによって予備充填したシリカゲルカラム（２２０ｇ）に通し、ヘキサン中０％から３０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し、淡黄色の油状物として表題化合物が得られた。
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５７（Ｍ＋１）．
ステップＣ．ラセミ（４Ｓ，５Ｓ）（４Ｒ，５Ｒ）メチル４−（３−クロロフェニル）−５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５−ヒドロキシペンタノアート
Figure 0006077695
メチル４−（３−クロロフェニル）−５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５−オキソペンタノアート（実施例６３、ステップＢ）８．２０ｇ（２２．９５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素＊ｂｏｒｏｈｙｄｒａｔｅナトリウム（０．８０９ｍＬ、２２．９５ｍｍｏｌ）を０℃で分割して添加した。次いで、この反応物を０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、反応が完了に達したことを示した。氷水を添加し反応物をクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮し、ほとんどのＭｅＯＨを除去した。残渣をＤＣＭ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＴＬＣ、ＳｉＯ２、２０から３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶離）によって残渣を精製し、無色の油状物として表題化合物が得られた。
ステップＤ ラセミ（４Ｓ，５Ｒ）（４Ｒ，５Ｓ）−メチル−５−アジド−４−（３−クロロフェニル）−５−（５−クロロチオフェン−２−イル）ペンタノアート
Figure 0006077695
ラセミ（４Ｓ，５Ｓ）（４Ｒ，５Ｒ）−メチル４−（３−クロロフェニル）−５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５−ヒドロキシペンタノアート（実施例６３、ステップＣ）１．１８ｇ（３．２８ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．６３９ｍＬ、４．２７ｍｍｏｌ）を撹拌しながら０℃で５分にわたり添加した。上記溶液に、ジフェニルホスホルイルアジド（０．８５２ｍＬ，３．９４ｍｍｏｌ）を８分間にわたり滴下添加した。反応混合物に０℃で室温まで１４時間撹拌し、ＬＣＭＳ分析によってモニターした。反応混合物を希釈し（飽和水性ＮＨ４Ｃｌ）、抽出し（３ｘＥｔＯＡｃ）、洗浄した（２ｘＮａＣｌ飽和水溶液）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）減圧下で濃縮した。粗物質をクロマトグラフィーのために少量のＤＣＭに溶解した。不溶性物質を濾過によって除去し、溶液をシリカゲルの筒に吸収させ、クロマトグラフィーによってＲｅｄｉ−Ｓｅｐ予備充填シリカゲルカラム（４０ｇ）に通してヘキサン中０％から６０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し、無色油状物としてラセミ表題化合物が得られた。
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０６（Ｍ＋２３）．
ステップＥ．（５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（５−クロロチオフェン−２−イル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
ラセミ（４Ｓ，５Ｒ）（４Ｒ，５Ｓ）−メチル５−アジド−４−（３−クロロフェニル）−５−（５−クロロチオフェン−２−イル）ペンタノアート（実施例６３、ステップＤ）７．８ｇ（２０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４／１、７５ｍＬ）中溶液に、トリメチルホスフィン、１．０Ｍ（２４．３６ｍＬ、２４．３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中溶液を添加した。２３℃で１時間撹拌した後に、ＬＣＭＳ分析は反応が完了したことを示した。ほとんどのＴＨＦを減圧下で除去し、残渣を塩基性化し（氷冷した２ＭのＬｉＯＨ）、生成物を抽出し（３×ＤＣＭ）、洗浄した（２×ＮａＣｌ飽和水溶液）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）減圧下で濃縮し、黄色固体としてアミンの粗の混合物が得られた。
上記からの粗のアミンを、ＭｅＯＨ／飽和水性ＮａＨＣＯ３（４／１、６０ｍＬ、ｃ＝０．０４Ｍ）に溶解し反応物を３時間還流した。反応が完了したことをＬＣＭＳ分析が示したら、過剰溶媒を減圧下で除去し、残渣を希釈し（水）、抽出し（２Ｘ１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、洗浄した（１ＸＮａＣｌ飽和水溶液）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）減圧下で濃縮し、粗の表題化合物が得られた。
粗の物質をシリカゲルの筒に吸収させ、クロマトグラフィーによって予備充填シリカゲルカラム（２２０ｇ）に通してＣＨ２Ｃｌ２中２０％から１００％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し、白色固体としてラセミ表題化合物が得られた。
ラセミ（５Ｒ，６Ｓ）（５Ｓ，６Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（５−クロロチオフェン−２−イル）ピペリジン−２−オンの個々の鏡像体を、２５０ｘ３０ｍｍ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＳ−ＨカラムでキラルＳＦＣによってＴｈａｒ ３５０ ＳＦＣ（Ｔｈａｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社，ピッツバーグ，ペンシルベニア州）で５０ｇ／分のＭｅＯＨ（＋２０ｍＭのＮＨ３）＋５０ｇ／分のＣＯ２を用いて分離した。出口圧力＝１００バール；温度＝４６℃；波長＝２４５ｎｍ；運転時間＝２０分；サイクルタイム＝１７分。表題化合物（５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（５−クロロチオフェン−２−イル）ピペリジン−２−オンがより速く溶出する異性体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．１８−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｍ），６．９３−６．９５（１Ｈ，ｍ）６．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），６．０９（１Ｈ，ｓ），４．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．８７−２．９４（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．２５（２Ｈ，ｍ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２６（Ｍ＋１）；［α］Ｄ＝＋ １６５．８（Ｔ＝２４．７℃，ｃ＝０．１０４，ＣＨＣｌ３）
また、表題化合物、（５Ｓ，６Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（５−クロロチオフェン−２−イル）ピペリジン−２−オンの鏡像体がより遅く溶出する異性体として上記の方法によって得られた。
［α］Ｄ＝− １５８（Ｔ＝２４．８℃，ｃ＝０．１０４，ＣＨＣｌ３）
ステップＦ．ラセミ（５Ｒ，６Ｓ）（５Ｓ，６Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
表題化合物は、ラセミ（５Ｒ，６Ｓ），（５Ｓ，６Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（５−クロロチオフェン−２−イル）ピペリジン−２−オン（実施例６３、ステップＥ）から実施例３５、ステップＡに記載したように調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）α ｐｐｍ ７．３４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２５−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．１３−７．１７（１Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），４．１３−４．１９（１Ｈ，ｍ），３．１９−３．２３（１Ｈ，ｍ），２．４６−２．６０（３Ｈ，ｍ），２．２３−２．２９（１Ｈ，ｍ），２．０１−２．１０（１Ｈ，ｍ），１．０５−１．１３（１Ｈ，ｍ），０．５９−０．６６（１Ｈ，ｍ），０．４９−０．５６（１Ｈ，ｍ），０．２７−０．３３（１Ｈ，ｍ），０．１８−０．２４（１Ｈ，ｍ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３８０（Ｍ＋１）．
ステップＧ．（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−２−オンおよび（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
表題化合物は、ラセミ（（５Ｒ，６Ｓ）（５Ｓ，６Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−２−オン（実施例６３、ステップＦ）から実施例１、ステップＧに記載したように調製し、立体異性体の混合物として得られた。個々のラセミ立体異性体はシリカゲルクロマトグラフィーによって分離した。表題化合物（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−２−オンがより速く溶出する異性体（それほど極性でない異性体）としてシリカゲルクロマトグラフィーによって得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．１６−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．１２（１Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），５．７５−５．８４（１Ｈ，ｍ），５．０５−５．１２（２Ｈ，ｍ），４．７６（１ ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．９８−４．０３（１Ｈ，ｍ），３．０４−３．１０（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．８１（１Ｈ，ｍ），２．５１−２．６３（２Ｈ，ｍ），２．３５−２．４２（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．１１（１Ｈ，ｍ），１．８９−１．９９（１Ｈ，ｍ），０．８８−０．９８（１Ｈ，ｍ），０．４９−０．５６（１Ｈ，ｍ），０．３９−０．４６（１Ｈ，ｍ），０．１９−０．２５（１Ｈ，ｍ），０．０７ −０．１３（１Ｈ，ｍ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２０（Ｍ＋１）．
表題化合物（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−２−オンをシリカゲルクロマトグラフィーでより遅く溶出する異性体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．４２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）７２６−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．２３（１Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），５．７０−５．８０（１Ｈ，ｍ），５．０６−５．１５（３Ｈ，ｍ），４．１８−４．２３（１Ｈ，ｍ），３．２６−３．２９（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．６８（１Ｈ，ｍ），２．４１−２．５１（２Ｈ，ｍ），２．３１−２．３８（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．２２（１Ｈ，ｍ），１．９２−１．９８（１Ｈ，ｍ），１．１１−１．２１（１Ｈ，ｍ），０．６３−０．６９（１Ｈ，ｍ），０．５４−０．６０（１Ｈ，ｍ），０．２４−０．３４（２Ｈ，ｍ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２０（Ｍ＋１）．
ステップＨ．２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
表題化合物をラセミ（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−２−オン（実施例６３、ステップＧ）から実施例１、ステップＨに記載したように調製し、ＣＨＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪカラム（Ｄａｉｃｅｌ，フォートリー，ニュージャージー州）のキラルＳＦＣによって分割した。これはより遅く溶出する異性体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．４５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）７．３１−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．３５（１Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），５．２７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．２２−４．２７（１Ｈ，ｍ），３．３３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），２．７６−２．８４（１Ｈ，ｍ），２．５２−２．６３（３Ｈ，ｍ），２．３１−２．３６（１Ｈ，ｍ），１．９６−２．０２（１Ｈ，ｍ），１．１５−１．２４（１Ｈ，ｍ），０．７１−０．７７（１Ｈ，ｍ），０．６０−０．６７（１Ｈ，ｍ），０．３４−０．４０（１Ｈ，ｍ），０．２７ −０．３３（１Ｈ，ｍ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３８（Ｍ＋１）．
実施例６４
２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
表題化合物をラセミ（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−２−オン（実施例６３、ステップＧ）から実施例１、ステップＨに記載したように調製し、ＡＤカラムのキラルＳＦＣによって分割した。これは、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）（Ｄａｉｃｅｌ，フォートリー，ニュージャージー州）ＡＤカラムでより遅く溶出する異性体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．１７−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．０９−７．１０（１Ｈ，ｍ），６．９０−６．９２（１Ｈ，ｍ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．９４−３．９９（１Ｈ，ｍ），３．１１−３．１８（１Ｈ，ｍ），２．９９−３．１６（１Ｈ，ｍ），２．５４−２．６６（２Ｈ，ｍ），２．０９−２．２２（２Ｈ，ｍ），０．８７−０．９８（１Ｈ，ｍ），０．５０−０．５７（１Ｈ，ｍ），０．４０−０．４７（１Ｈ，ｍ），０．１８−０．２４（１Ｈ，ｍ），０．０７ −０．１３（１Ｈ，ｍ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３８（Ｍ＋１）．
実施例６５
Figure 0006077695
 ２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−エトキシ−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
ステップＡ．（Ｓ）−エチル２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタノアートおよび（Ｓ）−エチル２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタノアート
Figure 0006077695
（Ｓ）−エチル２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−６−オキソピペリジン−１−イル）ブタノアート（実施例９、ステップＡ）３６２ｍｇ（８３３μｍｏｌ）および臭化アリル（８７μｌ、１０００μｍｏｌ）のＴＨＦ（３．３０ｍＬ、０．２５Ｍ）中溶液に、リチウムビス（トリメチルシリルアミド）（ＴＨＦ中１Ｍ溶液；８７５μｌ、８７５μｍｏｌ）を−７８℃で滴下添加した。−７８℃で３時間撹拌した後に、反応物をクエンチし（飽和水性ＮＨ４Ｃｌ）、抽出した（２×ＥｔＯＡｃ）。合わせた有機層を水およびＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ２、１５から２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶離）によって残渣を精製し、立体異性体の混合物として表題化合物が得られた。
ステップＢ．（２Ｓ）−エチル２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタノアートおよび（２Ｓ）−エチル２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタノアート
Figure 0006077695
（Ｓ）−エチル２−（（５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタノアート（実施例６５、ステップＡ；ジアステレオマーの混合物）０．６６ｇ（１．３９ｍｍｏｌ）、およびヨードメタン（０．５９２ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１５ｍＬ中溶液に、ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液；４．１７ｍＬ、４．１７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１２時間撹拌した後、反応物をクエンチし（飽和水性ＮＨ４Ｃｌ）、抽出した（２×ＥｔＯＡｃ）。合わせた有機層を水およびＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍカラム、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，トーランス，カリフォルニア州；溶離液：水＋０．１％ＴＦＡ中１０から９０％のアセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ、勾配溶離）によって残渣を精製し、立体異性体の混合物として表題化合物が得られた。
ステップＤ．２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−エトキシ−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
（２Ｓ）−エチル２−（（５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタノアート（実施例６５、ステップＢ；ジアステレオマーの混合物）０．２８ｇ（０．５７３ｍｍｏｌ）の高速撹拌したＨ２Ｏ／ＣＣｌ４／ＭｅＣＮ（４．０／２．０／２．０、８．０ｍＬ）中溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（０．４９０ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、続いて塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（０．０１３ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を添加した。１２時間激しく撹拌した後に、反応物を酸性化し（１０％のクエン酸）ＥｔＯＡｃで希釈した。不溶性物質を、セライト（登録商標）（Ｊ．Ｔ． Ｂａｋｅｒ，フィリップスバーグ，ニュージャージー州、ケイソウ土）のパッドに通して濾過によって除去した。濾液を抽出した（２ＸＥｔＯＡｃ）。合わせた有機層を水およびＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍカラム、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，トーランス，カリフォルニア州；溶離液：水＋０．１％ＴＦＡ中１０から９０％のアセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ、勾配溶離）によって精製し、白色粉末として最初に溶出する異性体として表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．５９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．５０−１．６４（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｑ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１９−３．３５（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．２７（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｍ，１Ｈ）６．９３−７．０５（ｍ，３Ｈ）７．０５−７．１７（ｍ，２Ｈ）７．２０−７．３３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５０６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋． ５０４．１ ［Ｍ−Ｈ］−．
実施例６６
Figure 0006077695
 ２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−オキソブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸：
ステップＡ．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−６−オキソピペリジン−１−イル）ブタノアート
Figure 0006077695
エチル２−ブロモブタノアートをｔ−ブチル２−ブロモブタノアートに置き換えて、実施例９、ステップＡに記載しているように表題化合物を合成した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、白色発泡体としてより速く溶出する成分として表題化合物が得られた。
ステップＢ．（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−６−オキソピペリジン−１−イル）ブタノアート
Figure 0006077695
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−６−オキソピペリジン−１−イル）ブタノアート（実施例６６、ステップＡ）１１．２ｇ（２４．２ｍｍｏｌ）、およびヨードメタン（１．８１３ｍＬ、２９．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０．０ｍＬ）中溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液；２６．６ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。反応物を室温に温め、次いで、クエンチし（飽和水性ＮＨ４Ｃｌ）抽出した（２×ＥｔＯＡｃ）。合わせた有機層を水およびＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルの筒に吸収させ、シリカゲルのクロマトグラフィーによってヘキサン中１０％から３０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し、立体異性体の混合物として表題化合物が得られた。
ステップＣ．（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタノアート
Figure 0006077695
（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−６−オキソピペリジン−１−イル）ブタノアート（実施例６６、ステップＢ、ジアステレオマーの混合物）１０．２ｇ（２１．４ｍｍｏｌ）、および臭化アリル（７．２４ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２１０ｍＬ）中溶液に、ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液；６４．２ｍＬ、６４．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。これを室温で５分間撹拌する。次いで、反応混合物を５０℃で３時間加熱した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を水およびＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、クロマトグラフィーによってヘキサン中０％から２０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し、Ｃ−３が立体異性体の混合物として表題化合物が得られた。
ステップＤ．２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−オキソブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタノアート（実施例６６、ステップＣ、ジアステレオマーの混合物）を実施例６５、ステップＤに記載したものと同様の手順によって酸に変換した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍカラム、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，トーランス，カリフォルニア州；溶離液：水＋０．１％ＴＦＡ中１０から９０％のアセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ、勾配溶離）によって精製し、最初に溶出する異性体として表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．５４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４１−１．５５（ｍ，１４Ｈ），２．０７−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２８−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９３−３．０３（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，１０．５，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ）６．９７−７．０６（ｍ，３Ｈ）７．０８−７．２０（ｍ，２Ｈ）７．２５（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５３４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋． ５３２．０ ［Ｍ−Ｈ］−．
さらに溶出して、実施例６７が得られた。
実施例６７
Figure 0006077695
 ２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−オキソブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ １．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．９３−２．２７（ｍ，４Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１５−３．２９（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６８−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．９８（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．２９（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５３４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋． ５３２．０ ［Ｍ−Ｈ］−．
実施例６８
Figure 0006077695
 ２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルメトキシ）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
ステップＡ．（５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
（Ｓ）−エチル２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−６−オキソピペリジン−１−イル）ブタノアート（実施例９、ステップＡ）３ｇ（６．９ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ４５ｍＬ中溶液に、水素化ホウ素リチウム（０．３３４ｇ、１３．８１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で５０分間撹拌した後に、この反応物をクエンチし（氷冷１０％クエン酸）抽出した（２ＸＥｔＯＡｃ）。合わせた有機層を水およびＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（溶離液：３０％から６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶離）で精製し表題化合物が得られた。
ステップＢ．（５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルメトキシ）ブタン−２−イル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
（５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）ピペリジン−２−オン（実施例６８、ステップＡ）１．４８ｇ（３．７７ｍｍｏｌ）、およびブロモメチルシクロプロパン（０．８２８ｍＬ、７．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ナトリウムｔ−ブトキシド（０．５４４ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、室温に温めた。次いで、この反応物を室温で１４時間撹拌した。この反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（溶離液：２０％〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶離）で精製し、無色油状物として表題化合物が得られた。
ステップＣ．（５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルメトキシ）ブタン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
（５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルメトキシ）ブタン−２−イル）ピペリジン−２−オン（実施例６８、ステップＢ）０．３２５ｇ（０．７３ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．０５５ｍＬ、０．８７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．０ｍＬ）中溶液にリチウムビス（トリメチルシリルアミド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、０．８ｍｌ、０．８ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。この後室温に反応物を温め、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４を乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗の物質をシリカゲルの筒に吸収させ、シリカゲルのクロマトグラフィーによってヘキサン中１０％から３０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し、＊によって指示しるようなＣ−３立体異性体の混合物として表題化合物が得られた。
ステップＤ．（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルメトキシ）ブタン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
（５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルメトキシ）ブタン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例６８、ステップＣ、ジアステレオマーの混合物）０．２ｇ（０．４３４ｍｍｏｌ）および臭化アリル（０．１４７ｍＬ、１．７３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、１．３ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。これを室温で５分間撹拌する。次いで、反応混合物を５０℃で３時間加熱した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を水およびＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。粗の物質を、クロマトグラフィーによってヘキサン中０％から２０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し、無色油状物として表題化合物が得られた。
ステップＥ．２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルメトキシ）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルメトキシ）ブタン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例６８、ステップＥ）を実施例１、ステップＨに記載したものと同様の手順によって酸に変換し、表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．２０−０．３３（ｍ，２Ｈ），０．５１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），０．５７−０．７０（ｍ，２Ｈ），１．０５−１．１７（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．４８−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｔ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９５−３．１２（ｍ，３Ｈ），３．２４−３．４０（ｍ，３Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．９４−７．０７（ｍ，３Ｈ），７．０７−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ）；
実施例６９
Figure 0006077695
 ２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−３−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ピペリジン−３−イル）酢酸
ステップＡ．（５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−３−（２−（トリイソプロピルシリルオキシ）エチル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
（５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−２−オンオキソペンタノアートのＣ−３ジアステレオマーの混合物（実施例３５、ステップＢ）３．７０ｇ（８．９ｍｍｏｌ）および（２−ヨードエトキシ）トリイソプロピルシラン２０．７ｇ（６３ｍｍｏｌ）の乾燥脱気ＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１ＭのＴＨＦ中溶液５４．５ｍＬ（５４．５ｍｍｏｌ）を６分にわたり注射器経由でゆっくり添加した。１０分後、オレンジ色の溶液を４０℃に温め、さらに２．２５時間撹拌した。この反応物を室温に冷却し、飽和水性塩化アンモニウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（２〜２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶離）で残渣を精製し、淡黄色の油状物として表題化合物（Ｃ−３エピマーの混合物）が得られた。
ステップＢ．２−（（５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−３−（２−（トリイソプロピルシリルオキシ）エチル）ピペリジン−３−イル）アセトアルデヒド
Figure 0006077695
（５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−３−（２−（トリイソプロピルシリルオキシ）エチル）ピペリジン−２−オン（実施例６９、ステップＡ、ジアステレオマーの混合物）１．２８ｇ（２．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）および水（１７．５ｍＬ）中溶液に、触媒量の四酸化オスミウムを添加した。２５分後、過ヨウ素酸ナトリウム１．３４ｇ（６．２５ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた淡褐色スラリーを１９時間撹拌し、次いで、溶融漏斗に通して濾過した。濾液を減圧下で部分的に濃縮する、この後水で希釈し、酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性チオ硫酸ナトリウム、次いで飽和水性塩化ナトリウムで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。粗の表題化合物（Ｃ−３エピマーの混合物）は、次のステップで直接使用した。
ステップＣ．（５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−３−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３−（２−（トリイソプロピルシリルオキシ）エチル）ピペリジン−２−オンの合成
Figure 0006077695
粗の２−（（５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−３−（２−（トリイソプロピルシリルオキシ）エチル）ピペリジン−３−イル）アセトアルデヒド（実施例６９、ステップＢ、ジアステレオマーの混合物）１．０２ｇ（１．６６ｍｍｏｌ）、ピロリジン０．５５ｍＬ（６．６ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド８８０ｍｇ（４．１５ｍｍｏｌ）、および酢酸２８５μＬ（４．９８ｍｍｏｌ）の混合物を、１，２−ジクロロエタン（３６ｍＬ）およびＤＭＦ（１２ｍＬ）の混合物に懸濁した。室温で２０時間撹拌した後に、反応混合物を飽和水性重炭酸ナトリウムでクエンチし、ＤＣＭ（３Ｘ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。粗の表題化合物（Ｃ−３エピマーの混合物）は次のステップに直接使用した。
ステップＤ．（５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−３−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
粗の（５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−３−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３−（２−（トリイソプロピルシリルオキシ）エチル）ピペリジン−２−オン（実施例６９、ステップＣ、ジアステレオマーの混合物）１．１２ｇ（１．６６ｍｍｏｌ）の氷冷したＴＨＦ（５５ｍＬ）中溶液にＴＢＡＦの１ＭのＴＨＦ中溶液８．３ｍＬ（８．３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１．５時間撹拌した後、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（３〜３０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、勾配溶離）で残渣を精製し、淡黄色の油状物として表題化合物（Ｃ−３エピマーの混合物）が得られた。
ステップＥ．２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−３−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ピペリジン−３−イル）酢酸
酸化クロム（ＶＩ）２．０５ｇ（２０．５ｍｍｏｌ）の氷冷した水（４ｍＬ）中溶液を注射器によって硫酸１．７５ｍＬ（３２．７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を追加の水（４ｍＬ）で希釈し、使用前に０℃で保存した。別のフラスコで、（５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−３−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ピペリジン−２−オン（実施例６９、ステップＤ、ジアステレオマーの混合物）１０５ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）をアセトン（２０ｍＬ）に溶解し、次いで、室温でピペット経由でジョーンズ試薬（上記参照）でゆっくり処理した。３０分後、結果として得られた暗赤色の溶液をさらに１７．５時間５５℃で加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、次いで、水で希釈し、酢酸エチル（４Ｘ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ １０μｍカラム（Ｗａｔｅｒｓ，ミルフォード，マサチューセッツ州）、３５分間にわたり水中４０％のＭｅＣＮから水中５５％のＭｅＣＮの勾配溶離、ただし溶媒にを両方とも０．１％ＴＦＡを含む）によって残渣を精製し、白色固体として表題化合物（単一鏡像体）が得られた。［所望のＣ−３（３Ｓ）エピマーをそれほど極性でないエピマーであり２番目に溶出することに留意］。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．１１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．１８−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．０８−７．１８（２Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．７７−６．８７（３Ｈ，ｍ），４．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，４．７Ｈｚ），３．７２−３．８６（３Ｈ，ｍ），３．６１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．３６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．１３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），２．７５−２．９７（４Ｈ，ｍ），２．２０−２．３５（２Ｈ，ｍ），１．９９−２．２２（７Ｈ，ｍ），０．８４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），０．３６−０．５４（２Ｈ，ｍ），−０．０５−０．１３（２Ｈ，ｍ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５２９（Ｍ＋１）．
実施例７０
Figure 0006077695
 ２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−３−（２−モルホリノエチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
ステップＡ．（５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−３−（２−モルホリノエチル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
粗の２−（（５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−３−（２−（トリイソプロピルシリルオキシ）エチル）ピペリジン−３−イル）アセトアルデヒド（実施例６９、ステップＢ、ジアステレオマーの混合物）９４ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）、モルホリン６６μＬ（０．７６ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド９７ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）および酢酸３０μＬ（０．５３ｍｍｏｌ）の混合物を１，２−ジクロロエタン（６ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物中で懸濁した。室温で２０時間撹拌した後、反応混合物を飽和水性重炭酸ナトリウムでクエンチし、ＤＣＭ（３Ｘ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ １０μｍカラム（Ｗａｔｅｒｓ，ミルフォード，マサチューセッツ州）、３０分間にわたり水中５０％のＭｅＣＮから水中９０％のＭｅＣＮの勾配溶離、ただし、溶媒を両方とも０．１％ＴＦＡを含む）によって残渣を精製し、対応するＴＩＰＳエーテル（Ｃ−３エピマーの混合物）および対応するトリフルオロアセタート（Ｃ−３エピマーの混合物）と共に表題化合物（Ｃ−３エピマーの混合物）が無色油状物として得られた。
この混合物をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＦの１ＭのＴＨＦ中溶液０．７６ｍＬ（０．７６ｍｍｏｌ）で処理した。室温で３．５時間撹拌した後、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（８〜３５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、勾配溶離）で残渣を精製し、白色固体として表題化合物（Ｃ−３エピマーの混合物）が得られた。
ステップＢ．２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−３−（２−モルホリノエチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
酸化クロム（ＶＩ）４０３ｍｇ（４．０３ｍｍｏｌ）の氷冷した水（１ｍＬ）中溶液を注射器によって硫酸３４３μＬ（６．４４ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を追加の水（１ｍＬ）で希釈し、使用前に０℃で保管した。別のフラスコ内で、（５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−３−（２−モルホリノエチル）ピペリジン−２−オン（実施例７０、ステップＡ、ジアステレオマーの混合物）をアセトン（５ｍＬ）に溶解し、次いで、室温でピペット経由でジョーンズ試薬（上記参照）でゆっくり処理した。３０分後、結果として得られた暗赤色の溶液をさらに１７時間５５℃で加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、次いで、水で希釈し、酢酸エチル（３Ｘ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ １０μｍカラム（Ｗａｔｅｒｓ，ミルフォード，マサチューセッツ州）、３５分間にわたり水中４０％のＭｅＣＮから水中６０％のＭｅＣＮの勾配溶離、ただし、溶媒を両方とも０．１％ＴＦＡを含む）によって残渣を精製し、白色固体として表題化合物（単一鏡像体）が得られた。［所望の（３Ｓ）Ｃ−３エピマーがそれほど極性でないエピマーであり、第２に溶出することに留意］。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １２．０５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．９５−７．２６（５Ｈ，ｍ），６．７６−６．８８（３Ｈ，ｍ），４．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．２３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．７６−４．１０（５Ｈ，ｍ），３．４３−３．６５（２Ｈ，ｍ），３．０８−３．３４（２Ｈ，ｍ），２．７８−３．０１（３Ｈ，ｍ），２．４１−２．７６（２Ｈ，ｍ），２．２６−２．３９（２Ｈ，ｍ），２．０８−２．２４（２Ｈ，ｍ），０．８５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），０．３３−０．５５（２Ｈ，ｍ），−０．１０−０．１５（２Ｈ，ｍ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５４５（Ｍ＋１）．
実施例７１
Figure 0006077695
 ２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（ペンタノ−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸
ステップＡ．（５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
塩化チオニル（１１６ｍＬ、１５８６ｍｍｏｌ）を、（２，４−ジメトキシフェニル）メタノール（９７．００ｇ、５７７ｍｍｏｌ）およびピリジン（９３ｍＬ、１１５３ｍｍｏｌ）の濁った無水Ｅｔ２Ｏ（１１５３ｍＬ）中溶液に機械撹拌をしながら窒素下で０℃で１時間にわたって滴下添加した。１時間後、反応混合物を２Ｌの氷水へ注ぎ、層を分離した。水層をＥｔ２Ｏ（２ｘ１Ｌ）で抽出し、有機物を集め、氷水（１．２Ｌ）、低温の５：１ＮａＣｌ飽和水溶液／飽和水性ＮａＨＣＯ３（１．２Ｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ほとんどのエーテルを１２℃で真空内で除去した。ベンゼン（３００ｍＬ）を添加し、混合物をベンゼン１００ｍＬが残るまで１２℃で濃縮し、１−（クロロメチル）−２，４−ジメトキシベンゼンの溶液が得られた。
（５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）ピペリジン−２−オン（実施例１、ステップＥ）８０ｇ（２５０ｍｍｏｌ）をＮａＨ（１９．９８ｇ、５００ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４００ｍＬ）中混合物に窒素下で０℃で２０分にわたり分割して添加した。添加が完了した後、氷浴を除去し、混合物を室温で１時間撹拌し、次に０℃に溶液を冷却した。冷却した溶液に、１−（クロロメチル）−２，４−ジメトキシベンゼン（１０７ｇ、５７５ｍｍｏｌ）のベンゼン中溶液を添加し、室温に反応混合物を温めた。１６時間後、反応混合物を氷水（２Ｌ）へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１Ｌ）で抽出した。有機物を集め、水（３ｘ１Ｌ）、ＮａＣｌ飽和水溶液（１Ｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し真空内で濃縮して、高粘度の黄色油状物が得られた。４段の３３０ｇカラムおよび１段の１．５ｋｇカラムを使用する、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＸＬ（フラッシュカラムクロマトグラフィー、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ、リンカーン、ネブラスカ州）で３５−４０−４５−５０−５５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、非常に薄い黄色の油状物が得られた。これをベンゼンに溶解し、溶媒を真空内で除去し、２日間真空下に乾燥して、白色の発泡体（１０５．８ｇ、９０％）として表題化合物が得られた。
ステップＢ．（５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
（５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）ピペリジン−２−オン（実施例７１、ステップＡ）（１４０．３４ｇ、２９８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（９９４ｍＬ）中溶液を２０分間、溶液にアルゴンを泡立たせることにより脱気し、同時にこれを−７８℃に冷却した。ヨードメタン（２３．３２ｍＬ、３７３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて１５分にわたってＬＨＭＤＳ（３２８ｍＬ、３２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次いで、反応物を冷浴から除去し、室温で１２時間撹拌した。この反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌの添加によってクエンチし、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５００ｍＬ）で抽出し、有機物を集めＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し真空内で濃縮して、オレンジ色の油状物が得られた。精製（少量のＤＣＭで含湿装填した）をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＸＬ（フラッシュカラムクロマトグラフィー、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ、リンカーン、ネブラスカ州）を使用して１．５ｋｇのＳｉＯ２カラムおよびそれぞれ４Ｌの１５−２０−２５−３０−３５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して行い、表題化合物が高粘度の非常に薄い黄色の油状物およびＣ−３ジアステレオマーの３．７：１混合物として得られた。
ステップＣ．（５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
（５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例７１、ステップＢ、Ｃ−３ジアステレオマーの混合物）（１１７．０ｇ、２４２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（９６６ｍＬ）中溶液を２０分間、溶液にアルゴンを泡立たせることにより脱気した。臭化アリル（１０５ｍＬ、１２０８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて２０分にわたりＬＨＭＤＳ（７２５ｍＬ、７２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン下で４０℃で５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、この反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５００ｍＬ）の添加によってクエンチし、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１Ｌ）で抽出し、有機物を集めＮａＣｌ飽和水溶液（１Ｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し真空内で濃縮し、赤色の油状物（１８０ｇ）が得られた。１．５ｋｇのＳｉＯ２カラムを含むＢｉｏｔａｇｅ ｓｙｓｔｅｍ（シャーロット，ノースカロライナ州）を使用し、１０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、ジアステレオマーの（３Ｓ）：（３Ｒ）３．７：１混合物として非常に薄い黄色の油状物として表題化合物が得られた。
ステップＤ．（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
（５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例７１、ステップＣ、ジアステレオマーの混合物）（１０５．８７ｇ、２０２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（７７８ｍＬ、１．０１Ｅ＋０４ｍｍｏｌ）中溶液を５０℃で２時間加熱し、次に真空内で反応混合物を濃縮した。残渣をヘキサンと共沸させＴＦＡをすべて除去した。いくらかの残渣を含有する深紫色の油状物を最小量のＤＣＭに取り、濾過し、ＤＣＭで十分に洗浄した。濾液を真空内で濃縮し暗紫色の油状物が得られた。精製（最小量のＤＣＭで含湿充填）を１．５ｋｇのカラムを含むＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ（Ｂｉｏｔａｇｅ，シャーロット，ノースカロライナ州）を使用し、２５〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して行い、白色固体として表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．３０（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｄｄ，Ｊ＝１３．７および７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝１３．７および７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｍ，２Ｈ），５．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．８６（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）． ［α］２２Ｄ ＋１８２．２°（ｃ １．５５，ＣＨＣｌ３）．
ステップＥ．（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（ペンタノ−３−イル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例７１、ステップＤ）１．８１ｇ（４．８ｍｍｏｌ）の３−ブロモペンタン（１７．６ｍＬ）中懸濁液に、水素化ナトリウム９６７ｍｇ（鉱油中６０重量％、２４．２ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた乳白色のスラリーを１２０℃で２０時間加熱し、次いで、さらなる３−ブロモペンタン（５．１ｍＬ）を添加した。１２０℃でさらに２４時間後、反応物を室温に冷却し、飽和水性塩化アンモニウムでクエンチした。この混合物を酢酸エチル（３Ｘ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（２から２６％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶離）で残渣を精製し、白色固体として表題化合物が得られた。
ステップＦ ２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（ペンタノ−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸の合成
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（ペンタノ−３−イル）ピペリジン−２−オン（実施例３、ステップＡ）７２５ｍｇ（１．６３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）、四塩化炭素（４ｍＬ）および水（５．９ｍＬ）の混合物中溶液に過ヨウ素酸ナトリウム１．４０ｇ（６．５３ｍｍｏｌ）、続いて塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物４４ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。暗褐色の二相混合物を、室温で２１時間激しく撹拌し、次いで、１ＮのＨＣｌで酸性化した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライト（登録商標）（Ｊ．Ｔ． Ｂａｋｅｒ，フィリップスバーグ，ニュージャージー州，ケイソウ土）のパッドに通して濾過した。濾過の後、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１Ｘ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウム（１Ｘ）で洗浄し、この後Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（０から２５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、勾配溶離）で残渣を精製し、白色固体として表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．０６−７．２７（５Ｈ，ｍ），６．９０−７．０１（２Ｈ，ｍ），６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），３．００−３．１５（２Ｈ，ｍ），２．６３−２．７９（２Ｈ，ｍ），２．１５−２．２７（１Ｈ，ｍ），１．８５−２．０３（３Ｈ，ｍ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．３８−１．５１（２Ｈ，ｍ），０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．５０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４６２（Ｍ＋１）．
実施例７５〜７２は、ステップＥ中３−ブロモペンタンを適正量のハロゲン化アルキルに置き換えて、実施例７１に記載したものと同様の方法で調製した。
Figure 0006077695
Figure 0006077695
 実施例７２
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１２−７．２４（３Ｈ，ｍ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８８−６．８２（１Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，６．８Ｈｚ），３．１１−３．０３（１Ｈ，ｍ），２．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），２．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），２．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．４Ｈｚ），２．２３−２．１４（１Ｈ，ｍ），２．１３−２．０５（１Ｈ，ｍ），１．３９（３Ｈ，ｓ），１．０３−０．９４（１Ｈ，ｍ），０．６２−０． ４６（２Ｈ，ｍ），０．２３−０．０８（１Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４４６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋，４４４．１ ［Ｍ−Ｈ］−．
実施例７３
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１４−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｓ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．４５（１Ｈ，ｍ），３．０８（１Ｈ，ｍ），２．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），２．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），２．０８（２Ｈ，ｍ），１．３８（３Ｈ，ｓ），１．２４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４３４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７４
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−シクロブチル−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．１５−７．２６（３Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｓ），６．６５−６．７９（３Ｈ，ｍ），４．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），２．８５（１Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），２．４５（１Ｈ，ｍ），２．２０（１Ｈ，ｍ），１．９０−２．２．２０（２Ｈ，ｍ），１．６５（１Ｈ，ｍ），１．４２−１．５５（３Ｈ，ｍ），１．４２（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４４６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７５
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−シクロペンチル−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１４−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｓ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．４０（１Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），３．０２（１Ｈ，ｍ），２．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），１．７５−２．１３（７Ｈ，ｍ），１．２６−１．４５（３Ｈ，ｍ），１．３３（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４６０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７６
Figure 0006077695
 （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−３−（（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）−１−（ペンタノ−３−イル）ピペリジン−２−オン
ステップＡ．２−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（ペンタノ−３−イル）ピペリジン−３−イル）アセチル）ヒドラジンカルボキサミド
Figure 0006077695
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（ペンタノ−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸（実施例７１、ステップＦ）３２０ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ９２１ｍｇ（２．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１３ｍＬ）中溶液にトリエチルアミン０．５８ｍＬ（４．１５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４０分間撹拌した後、セミカルバジド塩酸塩２７０ｍｇ（２．４２ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた暗赤色の溶液を室温で２．５時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ １０μｍカラム（Ｗａｔｅｒｓ，ミルフォード，マサチューセッツ州）、３０分間にわたり水中４０％のＭｅＣＮから水中９０％のＭｅＣＮの勾配溶離、ただし溶媒を両方とも０．１％ＴＦＡを含む）によって残渣を精製し、淡黄色固体として表題化合物が得られた。
ステップＢ．（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−３−（（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）−１−（ペンタノ−３−イル）ピペリジン−２−オン
２−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（ペンタノ−３−イル）ピペリジン−３−イル）アセチル）ヒドラジンカルボキサミド（実施例７６、ステップＡ）２５９ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１６ｍＬ）に懸濁し、３．２５時間還流加熱した。室温に冷却し、混合物を強酸性になるまで濃ＨＣｌで酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ １０μｍカラム（Ｗａｔｅｒｓ，ミルフォード，マサチューセッツ州）、３０分間にわたり水中４０％のＭｅＣＮから水中７５％のＭｅＣＮの勾配溶離、ただし、溶媒を両方とも０．１％ＴＦＡを含む）によって残渣を精製し、白色固体として表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １０．３６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），９．３５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２０−７．２７（３Ｈ，ｍ），７．０５−７．１７（２Ｈ，ｍ），６．８６−６．９５（２Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），２．９０−３．０９（３Ｈ，ｍ），２．６８−２．７６（１Ｈ，ｍ），２．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），２．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，２．９Ｈｚ）１．８５−１．９９（２Ｈ，ｍ），１．３７−１．５２（２Ｈ，ｍ），１．３６（３Ｈ，ｓ），０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．５０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５０１（Ｍ＋１），５２３（Ｍ＋２３）．
実施例７７
Figure 0006077695
 ５−（（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（ペンタノ−３−イル）ピペリジン−３−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン
トリホスゲン５６ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液を、２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（ペンタノ−３−イル）ピペリジン−３−イル）アセトヒドラジド（実施例７６、ステップＢで副生物として得られた）６２ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン１７０μＬ（０．９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に滴下添加した。結果として得られた淡黄色の溶液を室温で１８時間撹拌し、この後飽和水性重炭酸ナトリウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ １０μｍカラム、（Ｗａｔｅｒｓ，ミルフォード，マサチューセッツ州）３０分間にわたり水中４０％のＭｅＣＮから水中７５％のＭｅＣＮの勾配溶離、ただし、溶媒を両方とも０．１％ＴＦＡを含む）によって残渣を精製し、白色固体として表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ９．６８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．０８−７．２７（４Ｈ，ｍ），６．９０−７．０１（３Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），３．０１−３．１５（３Ｈ，ｍ），２．７０−２．７９（１Ｈ，ｍ），２．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），２．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，３．１Ｈｚ）１．８２−１．９５（２Ｈ，ｍ），１．３５−１．５７（２Ｈ，ｍ），１．４３（３Ｈ，ｓ），０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．５１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５０２（Ｍ＋１）．
実施例７８
Figure 0006077695
 ２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（ペンタノ−３−イル）ピペリジン−３−イル）−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）アセトアミド
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（ペンタノ−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸（実施例７１、ステップＦ）４７ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に、ＥＤＣ６４ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ４８ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）、および触媒量のＤＭＡＰを添加した。３０分後、トリフルオロメタンスルホンアミド４５．５ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた淡黄色の溶液を室温で３時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ １０μｍカラム（Ｗａｔｅｒｓ，ミルフォード，マサチューセッツ州）、３０分間にわたり水中５０％のＭｅＣＮから水中９０％のＭｅＣＮの勾配溶離、ただし、溶媒を両方とも０．１％ＴＦＡを含む）によって残渣を精製し、白色固体として表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．２５−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．１６−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．１１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９２−７．００（２Ｈ，ｍ），６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），３．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），２．９７−３．０６（１Ｈ，ｍ），２．７３−２．８３（１Ｈ，ｍ），２．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），２．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），１．８６−２．０８（３Ｈ，ｍ），１．５２（３Ｈ，ｓ），１．３９−１．５２（２Ｈ，ｍ），０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．５０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５９３（Ｍ＋１），６１５（Ｍ＋２３）．
実施例７９
Figure 0006077695
 （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（（３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−メチル−１−（ペンタノ−３−イル）ピペリジン−２−オン
ステップＡ．２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（ペンタノ−３−イル）ピペリジン−３−イル）アセトアルデヒド
Figure 0006077695
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（ペンタノ−３−イル）ピペリジン−２−オン（実施例７１、ステップＥ）２４０ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）および水（２．８ｍＬ）中溶液に触媒量の四酸化オスミウムを添加した。１．２５時間後、過ヨウ素酸ナトリウム３２３ｍｇ（１．５１ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた淡褐色のスラリーを室温で１８．５時間撹拌し、次いで、溶融漏斗に通して濾過した。濾液を減圧下で部分的に濃縮し、次いで、水で希釈し、酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性チオ硫酸ナトリウム、次いで飽和水性塩化ナトリウムで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。粗の表題化合物は、次のステップに直接使用した。
ステップＢ．エチル４−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（ペンタノ−３−イル）ピペリジン−３−イル）−３−オキソブタノアート
Figure 0006077695
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（ペンタノ−３−イル）ピペリジン−３−イル）アセトアルデヒド（実施例７９、ステップＡ）１６０ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）および塩化スズ（ＩＩ）２０．４ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中懸濁液に、ジアゾ酢酸エチル１０４μＬ（１．００ｍｍｏｌ）を３分にわたり注射器経由で添加した。結果として得られた黄色のスラリーを室温で１４．２５時間撹拌し、次いで、１ＮのＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を１ＮのＨＣｌ（１Ｘ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ １０μｍカラム（Ｗａｔｅｒｓ，ミルフォード，マサチューセッツ州）、３０分間にわたり水中５５％のＭｅＣＮから水中８５％のＭｅＣＮの勾配溶離、ただし、溶媒を両方とも０．１％ＴＦＡを含む）によって残渣を精製し、淡黄色の油状物として表題化合物が得られた。
ステップＣ．（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（（３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−メチル−１−（ペンタノ−３−イル）ピペリジン−２−オン
エチル４−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（ペンタノ−３−イル）ピペリジン−３−イル）−３−オキソブタノアート（実施例７９、ステップＢ）４２ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン一水和物（６４〜６５％の重量パーセントヒドラジン）３６μＬ（０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた無色の溶液を６５℃で３．５時間加熱し、次いで、減圧下で濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ １０μｍカラム、３０分間にわたり水中４５％のＭｅＣＮから水中８０％のＭｅＣＮの勾配溶離、ただし、溶媒を両方とも０．１％ＴＦＡを含む）によって残渣を精製し、白色固体として表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．２３−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．１８−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．９０−６．９６（２Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．６６（１Ｈ，ｓ），４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），３．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），３．０２−３．１１（１Ｈ，ｍ），２．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），２．６８−２．７７（１Ｈ，ｍ），２．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），１．８７−２．０３（３Ｈ，ｍ），１．４０−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．３６（３Ｈ，ｓ），０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．５０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５００（Ｍ＋１），５２２（Ｍ＋２３）．
実施例８０
Figure 0006077695
 （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（（３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−イル）メチル）−３−メチル−１−（ペンタノ−３−イル）ピペリジン−２−オン
エチル４−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（ペンタノ−３−イル）ピペリジン−３−イル）−３−オキソブタノアート（実施例７９、ステップＢ）６５ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の氷冷した水（２ｍＬ）中スラリーに、ヒドロキシルアミン塩酸塩５３．５ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム６２ｍｇ（１．５５ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加した。結果として得られた濁った淡黄色の溶液を０℃で２０分間撹拌し、次いで、室温に温め、さらに６時間撹拌した。この反応物を濃ＨＣｌの滴下添加によって強酸性になるまで酸性化し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４Ｘ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ １０μｍカラム（Ｗａｔｅｒｓ，ミルフォード，マサチューセッツ州）、３０分間にわたり水中５５％のＭｅＣＮから水中８５％のＭｅＣＮの勾配溶離、ただし、溶媒を両方とも０．１％ＴＦＡを含む）によって残渣を精製し、白色固体として表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．２０−７．２７（３Ｈ，ｍ），７．１４−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３．８Ｈｚ），６．８９−７．０１（３Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，３．４Ｈｚ），３．５９−３．７８（２Ｈ，ｍ），３．１３−３．２３（１Ｈ，ｍ），３．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，３．１Ｈｚ），２．６６−２．７７（２Ｈ，ｍ），２．１５−２．２６（１Ｈ，ｍ），１．９６−２．０４（１Ｈ，ｍ），１．７８−１．９４（２Ｈ，ｍ），１．４０−１．５１（１Ｈ，ｍ），１．４１（３Ｈ，ｓ），０．９３（３Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３．５Ｈｚ），０．５１（３Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３．６Ｈｚ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５０１（Ｍ＋１）．
実施例８１
Figure 0006077695
 ５−（（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（ペンタノ−３−イル）ピペリジン−３−イル）メチル）オキサゾリジン−２，４−ジオン
ステップＡ．（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−メチル−１−（ペンタノ−３−イル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（ペンタノ−３−イル）ピペリジン−２−オン（実施例７１、ステップＥ）２９８ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）のアセトン（１１．５ｍＬ）および水（４ｍＬ）の混合物中溶液に触媒量の四酸化オスミウムを添加した。４分後、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド２７５ｍｇ（２．３５ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた褐色の溶液を室温で３．５時間撹拌し、次いで、水およびＤＣＭの間で分配した（３Ｘ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（１から２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、勾配溶離）で残渣を精製し、黄色の油状物として表題化合物（アルコールエピマーの混合物）が得られた。
ステップＢ．３−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（ペンタノ−３−イル）ピペリジン−３−イル）−２−ヒドロキシプロパン酸
Figure 0006077695
３５℃の、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−メチル−１−（ペンタノ−３−イル）ピペリジン−２−オン（実施例８１、ステップＡ）１４２ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）およびＴＥＭＰＯ２８ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍＬ）およびリン酸ナトリウム−水酸化ナトリウム緩衝剤（ｐＨ６．７、４．５ｍＬ）中混合物を亜塩素酸ナトリウム１０５ｍｇ（１．１６ｍｍｏｌ）の水（１．２ｍＬ）中溶液、および漂白剤溶液（約０．７Ｎ）１０６μＬ（０．０７ｍｍｏｌ）の水（０．６ｍＬ）中溶液で同時に１０分にわたり処理した。結果として得られた暗オレンジ色の溶液を３５℃で１．７５時間撹拌し、次いで、１ＮのＨＣｌおよびＥｔＯＡｃの間で分配した（３Ｘ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ １０μｍカラム（Ｗａｔｅｒｓ，ミルフォード，マサチューセッツ州）、３０分間にわたり水中６０％のＭｅＣＮから水中８０％のＭｅＣＮの勾配溶離、ただし、溶媒を両方とも０．１％ＴＦＡを含む）によって残渣を精製し、白色固体として表題化合物（アルコールエピマーの混合物）が得られた。
ステップＣ．３−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（ペンタノ−３−イル）ピペリジン−３−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−ヒドロキシプロパンアミド
Figure 0006077695
３−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（ペンタノ−３−イル）ピペリジン−３−イル）−２−ヒドロキシプロパン酸（実施例８１、ステップＢ）４３ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ６７ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）、２，４−ジメトキシベンジルアミン５８．５ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン３６μＬ（０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた黄色の溶液を室温で１．１時間撹拌し、次いで、飽和水性重炭酸ナトリウムおよびＥｔＯＡｃの間で分配した（２ｘ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。粗の表題化合物（アルコールエピマーの混合物）は次のステップに直接使用した。
ステップＤ．（Ｓ）−３−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（ペンタノ−３−イル）ピペリジン−３−イル）−２−ヒドロキシプロパンアミドおよび（Ｒ）−３−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（ペンタノ−３−イル）ピペリジン−３−イル）−２−ヒドロキシプロパンアミド
Figure 0006077695
３−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（ペンタノ−３−イル）ピペリジン−３−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−ヒドロキシプロパンアミド（実施例８１、ステップＣ）５６ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２．３ｍＬ）中溶液を５０℃で２．５時間加熱し、次いで、減圧下で濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ １０μｍカラム（Ｗａｔｅｒｓ，ミルフォード，マサチューセッツ州）、３０分間にわたり水中５０％のＭｅＣＮから水中７５％のＭｅＣＮの勾配溶離、ただし、溶媒を両方とも０．１％ＴＦＡを含む）によって残渣を精製し、２つの表題化合物（各事例では、アルコール立体中心の立体化学を任意に割り当てる）がそれぞれ淡緑色の固体として得られた。
ステップＥ．５−（（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（ペンタノ−３−イル）ピペリジン−３−イル）メチル）オキサゾリジン−２，４−ジオン
（Ｓ）−３−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（ペンタノ−３−イル）ピペリジン−３−イル）−２−ヒドロキシプロパンアミド（実施例８１、ステップＤ）１０．３ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中溶液に、ナトリウムエトキシド（エタノール中２１重量％溶液）０．５０ｍＬ（１．２２ｍｍｏｌ）および炭酸ジエチル１．２０ｍＬ（９．９０ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を１５分間還流加熱し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を０．５ＭのＨＣｌおよびＥｔＯＡｃの間で分配した（３Ｘ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ １０μｍカラム（Ｗａｔｅｒｓ，ミルフォード，マサチューセッツ州）、３０分間にわたり水中６０％のＭｅＣＮから水中８０％のＭｅＣＮの勾配溶離、ただし、溶媒を両方とも０．１％ＴＦＡを含む）による残渣を精製し、白色固体として表題化合物（エーテルエピマーの混合物）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，エピマーの混合物）δｐｐｍ ８．９０（１Ｈ，ｂｒ ｓ，主なエピマー），８．８３（１Ｈ，ｂｒ ｓ，少量のエピマー），７．２０−７．２７（３Ｈ，ｍ），７．１５−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１．９Ｈｚ），６．９４−７．０２（２Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），２．６７−２．７９（１Ｈ，ｍ），２．６７−２．７９（１Ｈ，ｍ，主なエピマー）２．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，８．６Ｈｚ，少量のエピマー），１．８２−２．３１（６Ｈ，ｍ），１．４８−１．６１（１Ｈ，ｍ），１．３５−１．４５（１Ｈ，ｍ），１．４５（３Ｈ，ｓ，少量のエピマー），１．４４（ｓ，３Ｈ，主なエピマー），０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．５２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５１７（Ｍ＋１），５３９（Ｍ＋２３）．
実施例８２
３−（（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（ペンタノ−３−イル）ピペリジン−３−イル）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
Figure 0006077695
 ステップＡ．２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（ペンタノ−３イル）ピペリジン−３−イル）アセトアミド
Figure 0006077695
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（ペンタノ−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸（実施例７１、ステップＦ）１．１５ｇ（２．４９ｍｍｏｌ）の氷冷したＴＨＦ（１２．５ｍＬ）中溶液にＮ−メチルモルホリン３８３μＬ（３．４８ｍｍｏｌ）およびイソブチルクロロギ酸３９２μＬ（２．９８ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られたオフホワイト色のスラリーを０℃で２時間撹拌し、次いで、水酸化アンモニウム（水中２８％のアンモニア、４．９７ｍｍｏｌ）３３６μＬを添加した。さらに０℃で３時間後、反応を飽和水性塩化アンモニウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。粗の表題化合物は、次のステップに直接使用した。
ステップＢ．２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（ペンタノ−３−イル）ピペリジン−３−イル）アセトニトリル
Figure 0006077695
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（ペンタノ−３−イル）ピペリジン−３−イル）アセトアミド（実施例８２、ステップＡ）１．１５ｇ（２．４９ｍｍｏｌ）の氷冷したＴＨＦ（２１ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン１．７３ｍＬ（１２．４ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ８６５μＬ（６．２２ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた黄褐色の溶液を０℃で２．７５時間撹拌し、次いで、室温に温め、さらに２時間撹拌した。この反応物を０℃に再冷却し、１Ｎのクエン酸でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウム（１Ｘ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（５から３５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶離）で残渣を精製し、白色固体として表題化合物が得られた。
ステップＣ．２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（ペンタノ−３−イル）ピペリジン−３−イル）−Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミド
Figure 0006077695
ヒドロキシルアミン塩酸塩１．４９ｇ（２０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン２．８８ｍＬ（２０．６ｍｍｏｌ）を添加した。スラリーを５分間撹拌し、次いで、綿に通して２度濾過し、ＴＨＦですすぎ、固形分を除去した。濾液を減圧下で部分的に濃縮してＴＨＦを除去し、次いで、２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（ペンタノ−３−イル）ピペリジン−３−イル）アセトニトリル（実施例８２、ステップＢ）９１５ｍｇ（２．０６ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに添加した。結果として得られた黄色の溶液を７５℃で２２時間加熱し、次いで、水およびＥｔＯＡｃの間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（１から７％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、勾配溶離）で残渣を精製し、白色固体として表題化合物が得られた。
ステップＤ．３−（（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（ペンタノ−３−イル）ピペリジン−３−イル）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
Figure 0006077695
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（ペンタノ−３−イル）ピペリジン−３−イル）−Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミド（実施例８２、ステップＣ）３８５ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２．５ｍＬ）中溶液に、ＤＢＵ２１１μＬ（１．４１ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール２６２ｍｇ（１．６２ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた無色の溶液を１００℃で２５分間加熱し、次いで水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ １０μｍカラム（Ｗａｔｅｒｓ，ミルフォード，マサチューセッツ州）、３５分間にわたり水中５５％のＭｅＣＮから水中８０％のＭｅＣＮの勾配溶離、ただし、溶媒を両方とも０．１％ＴＦＡを含む）によって残渣を精製し、白色固体として表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １０．３９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２２−７．２７（３Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８７−６．９８（２Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），３．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），３．０５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１０．５Ｈｚ，２．６Ｈｚ），２．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），２．６９−２．７８（１Ｈ，ｍ），２．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），２．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，２．７Ｈｚ），１．８４−２．００（２Ｈ，ｍ），１．３９−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．３８（３Ｈ，ｓ），０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．５０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５０２（Ｍ＋１），５２４（Ｍ＋２３）．
実施例８３
３−（（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
Figure 0006077695
表題化合物を実施例８２に記載したものと同様の方法によって調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １０．３８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２４−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３．６Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，３．２Ｈｚ），３．４０−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，２．８Ｈｚ），２．９９−３．０６（１Ｈ，ｍ），２．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，３．１Ｈｚ），２．１８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，３．２Ｈｚ），２．０５−２．１３（１Ｈ，ｍ），１．２２−１．２７（ｍ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４７４（Ｍ＋１）．
実施例８４
Figure 0006077695
 ３−（（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（ペンタノ−３−イル）ピペリジン−３−イル）メチル）−１，２，４−チアジアゾール−５（４Ｈ）−オン
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（ペンタノ−３−イル）ピペリジン−３−イル）−Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミド（実施例８２、ステップＣ）８３ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール５０ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた黄色の溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＴＨＦ（４．５ｍＬ）に溶解し、三フッ化ホウ素エーテラート６９μＬ（０．５６ｍｍｏｌ）を注射器経由で添加した。結果として得られた淡黄色の溶液を室温で２．５時間撹拌し、次いで、水でクエンチしＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ １０μｍカラム、３５分間にわたり水中５５％のＭｅＣＮから水中８５％のＭｅＣＮの勾配溶離、ただし、溶媒を両方とも０．１％ＴＦＡを含む）によって残渣を精製し、白色固体として表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １０．９４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２０−７．２７（３Ｈ，ｍ），７．１３−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．８５−６．９５（２Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），３．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），２．８７−３．０１（２Ｈ，ｍ），２．６８−２．７７（１Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），２．０４−２．１３（１Ｈ，ｍ），１．８７−２．０４（２Ｈ，ｍ），１．３９−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．３８（３Ｈ，ｓ），０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．５０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５１８（Ｍ＋１），５４０（Ｍ＋２３）．
実施例８５
Figure 0006077695
 ３−（（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）メチル）−１，２，４−チアジアゾール−５（４Ｈ）−オン
表題化合物を実施例８４に記載したものと同様の方法によって調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １０．８９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２４−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．４１−３．５０（１Ｈ，ｍ），２．９０−３．０４（３Ｈ，ｍ），２．０５−２．１９（２Ｈ，ｍ），１．２７（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６．６Ｈｚ），１．２３（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４９０（Ｍ＋１），５１２（Ｍ＋２３）．
実施例８６
Figure 0006077695
 （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−３−メチルピペリジン−２−オン
表題化合物は、実施例５１に記載したように２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸から調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．２０（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８７
Figure 0006077695
 ２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−エチル−２−オキソ−１−（ペンタノ−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸
ステップＡ．（５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−エチル−１−（ペンタノ−３−イル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
窒素下で室温の（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）ピペリジン−２−オン（実施例４２、ステップＡ）（４４０ｍｇ、１．２２１ｍｍｏｌ）の３−ブロモペンタン（３１９６μＬ、２５．６ｍｍｏｌ）中溶液に、６０％の水素化ナトリウムの鉱油中分散液（２４４ｍｇ、６．１１ｍｍｏｌ）を添加した。気体の発生が観察された。この反応物を室温で１０分間撹拌し、次いで、Ｎ２下で１９時間１２０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（溶離液：ヘキサン中０から２５％のＥｔＯＡｃ）で精製し、ジアステレオマーの混合物として表題化合物が得られた。
ステップＢ．（５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−エチル−１−（ペンタノ−３−イル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
（５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（ペンタノ−３−イル）ピペリジン−２−オン（実施例８７、ステップＡ）（１２５ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）にトルエン（１５ｍＬ）を添加し、混合物を減圧下で濃縮した。このステップを３回反復した。阻害剤を含まないＴＨＦ（１ｍＬ）を添加し、混合物を−７８℃に冷却した。新たに調製したＬＤＡ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（２９０μＬ、０．２９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物は黄金色になった。この反応物を０℃に３０分間温め、反応物はオレンジ色になった。この反応物を−７８℃に冷却し、ヨウ化エチル（２８１μＬ、３．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に温め、３０分間撹拌した。この反物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、室温に温め、ＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（溶離液：ヘキサン中０から１０％のＥｔＯＡｃ）で精製し、ジアステレオマーの１：１混合物として表題化合物が得られた。
ステップＣ．２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−エチル−２−オキソ−１−（ペンタノ−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸
表題化合物を（５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−エチル−１−（ペンタノ−３−イル）ピペリジン−２−オン（実施例８７、ステップＢ）から実施例４２、ステップＣに記載したように調製した。逆相分取ＨＰＬＣ（溶離液：水＋０．１％ＴＦＡ中０から１００％のＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ）によって精製し、最初に溶出するジアステレオマーとして表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．５０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）１．２９−１．４５（２Ｈ，ｍ）１．４５−１．５３（１Ｈ，ｍ）１．８４− ２．０１（４Ｈ，ｍ）２．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ）２．７２−２．８０（２Ｈ，ｍ）３．０３−３．１１（２Ｈ，ｍ）４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ）６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）６．９５（２Ｈ，ｂｒ ｓ）７．０５−７．２０（２Ｈ，ｍ）７．０８−７．１７（２Ｈ，ｍ）７．２２−７．２５（１Ｈ，ｍ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４７６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８８
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−３−（メチルスルホニルメチル）−１−（ペンタノ−３−イル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 ステップＡ．（５Ｒ，６Ｓ）−メチル５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−カルボキシラート
Figure 0006077695
ＬＨＭＤＳ（５．４２ｍＬ、５．４２ｍｍｏｌ）を（５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例７１、ステップＢ）（１．７５ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１４．４５ｍＬ）中溶液にアルゴン下で室温で添加した。５分後、二炭酸ジメチル（１．１５９ｍＬ、１０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。４時間後、ＴＬＣは、かなりの量の生成物を形成したがいくらかの出発物質が残存することを示した。追加のＬＨＭＤＳ（５．４２ｍＬ、５．４２ｍｍｏｌ）、続いて二炭酸ジメチル（１．１５９ｍＬ、１０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。２．５時間後、反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌの添加によってクエンチし、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２度抽出し、有機物を集め、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空内で濃縮し、黄色の油状物が得られた。１２０ｇのＳｉＯ２カラムを使用し、２５から４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、異性体の混合物として無色油状物として表題化合物が得られた。
ステップＢ．（５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
２Ｍ水素化ホウ素リチウム（１．０７８ｍＬ、２．１５７ｍｍｏｌ）を、（５Ｒ，６Ｓ）−メチル５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−カルボキシラート（実施例８８、ステップＡ）（１．１７ｇ、２．１５７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２１．５７ｍＬ）および無水エーテル（２０ｍＬ）中溶液に窒素下で０℃で添加した。この反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌの添加で５８時間後クエンチし、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２度抽出し、有機物を集め、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し真空内で濃縮して、無色の油状物が得られた。８０ｇのＳｉＯ２カラムを使用し、３５から６５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、異性体の〜３０：１混合物として表題化合物が得られた。
ステップＣ．（（５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート
Figure 0006077695
ＤＭＡＰ（０．０１５ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を（５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例８８、ステップＢ）（０．６１６ｇ、１．１９７ｍｍｏｌ）およびトシル−Ｃｌ（０．４５７ｇ、２．３９５ｍｍｏｌ）のピリジン（５．９９ｍＬ）中溶液に室温で添加した。反応混合物を１００℃で５時間加熱し、真空内で溶媒を除去し、ベージュ色の油状物が得られた。８０ｇのＳｉＯ２カラムを使用し、２５から５５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、異性体の３３：１混合物として無色の油状物として表題化合物が得られた。
ステップＤ．（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−メチル−３−（メチルチオメチル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
ナトリウムチオメトキシド（０．１９３ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を（（５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（実施例８８、ステップＣ）（０．７３８ｇ、１．１０４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５．５２ｍＬ）中溶液に窒素下で室温で添加した。反応混合物を５０℃で８時間加熱し、室温に冷却し、水で希釈し、エーテルで３回抽出した。有機物を集め、水で３回、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空内で濃縮して、無色の油状物が得られた。４０ｇのＳｉＯ２カラムを使用し、１５から４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、無色の発泡体として表題化合物が得られた。
ステップＥ．（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−３−（メチルチオメチル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−メチル−３−（メチルチオメチル）ピペリジン−２−オン（実施例８８、ステップＤ）（０．４０６ｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（６．００ｍＬ）中溶液を窒素下で５０℃で２時間加熱した。反応混合物を真空内で濃縮し、紫色の油状物が得られた。４０ｇのＳｉＯ２カラムを使用し、３５から６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、白色固体として表題化合物が得られた。
ステップＦ．（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−３−（メチルチオメチル）−１−（ペンタノ−３−イル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
ＮａＨ（０．０７６ｇ、１．９００ｍｍｏｌ）を（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−３−（メチルチオメチル）ピペリジン−２−オン（実施例８８、ステップＥ）（０．１５０ｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）の３−ブロモペンタン（１．４２ｍＬ、１１．４１ｍｍｏｌ）中溶液に窒素下で室温で添加した。反応混合物を１２０℃で２４時間加熱し、室温に冷却し、水で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。有機物を集め、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空内で濃縮して、黄色の油状物が得られた。２４ｇのＳｉＯ２カラムを使用し、１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、無色のシロップとして表題化合物が得られた。
ステップＧ．（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−３−（メチルスルホニルメチル）−１−（ペンタノ−３−イル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
３−クロロ過安息香酸（０．０５４ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）を（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−３−（メチルチオメチル）−１−（ペンタノ−３−イル）ピペリジン−２−オン（実施例８８、ステップＦ）（０．０４５ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．９６９ｍＬ）中溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空内で濃縮して、無色の油状物が得られた。４ｇのＳｉＯ２ＩＳＣＯカラムを使用し、２５から７５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、無色のガラスとして表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ０．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝１４．４および３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４９６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８９
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 ステップＡ．２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタン酸
Figure 0006077695
水（２．６ｍＬ）中ＬｉＯＨ（０．２６７ｇ、１１．１３ｍｍｏｌ）を、メチル２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタノアート（実施例６５、ステップＢ）（０．５２８ｇ、１．１１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７．５ｍＬ）中溶液に室温で添加した。反応混合物を８０℃で１４時間加熱し、室温に冷却し、３ＭのＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化した。混合物を、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機物を集めＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し真空内で濃縮して、白色固体が得られた。４０ｇのＳｉＯ２カラムを使用し、３５〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、異性体の混合物として表題化合物が得られた。
ステップＢ．Ｎ’−（２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタノイルオキシ）シクロプロパンカルボキシミドアミド
Figure 0006077695
１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．１０４ｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）を、２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタン酸（実施例８９、ステップＡ）（０．１９６ｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．７０３ｍＬ）中溶液に室温で添加し、２２時間撹拌し、次にｎ−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミジン（０．０６４ｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）を添加した。６時間後、反応混合物をシリカに吸着させ、１２ｇのＳｉＯ２ＩＳＣＯカラムを使用し、３５から６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、異性体の２：１混合物が得られた。
ステップＣ．（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル）−３−メチルピペリジン−２−オンおよび（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｒ）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．８８０ｍｌ、１．８８０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ’−（２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタノイルオキシ）シクロプロパンカルボキシミドアミド（実施例８９、ステップＢ）（０．２０４ｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．７６ｍＬ）中溶液に室温で添加した。２時間後、反応混合物を真空内で濃縮し、２４ｇのＳｉＯ２カラムを使用して２５％のＥｔ２Ｏ／ヘキサンで溶出して精製し、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル）−３−メチルピペリジン−２−オンが得られた。
さらに溶出して、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｒ）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル）−３−メチルピペリジン−２−オンが得られた。
ステップＤ．２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
表題化合物を（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例８９、ステップＣ）から実施例４２ステップＣに記載したように調製した。４ｇのＳｉＯ２カラムを使用し、３５から１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、無色のフィルムとして表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ０．８４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ），７．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｍ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９０
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｒ）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
表題化合物を（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｒ）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例８９、ステップＣ）から実施例４２、ステップＣに記載したように調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ０．８５−１．０５（ｍ，３Ｈ）１．０９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，３Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９１
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−モルホリノブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 ステップＡ（Ｓ）−メチル２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタノアート
Figure 0006077695
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例７１、ステップＤ）（４．００ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ４５ｍＬ中溶液に、６０％の水素化ナトリウムの鉱油中分散液（１．７１ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。２０分間撹拌した後に、メチル２−ブロモブタノアート（６．１５ｍＬ、５３．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。および、結果として得られた溶液を反応が完了するまで２５℃で１２時間撹拌した。次いでＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（溶離液：０から１００％のＭＴＢＥ／ヘキサン、勾配溶離）、続いてキラルＳＦＣ（流速：ＣｈｉｒａｌＰａｋ （登録商標）ＡＤ−Ｈ カラム（Ｄｉａｃｅｌ社，フォートリー，ニュージャージー州）で６５ｍＬ／分、溶離液として３：１ヘプタン／ＩＰＡ（０．１％ＤＥＡ）／ＣＯ２を使用）によって個々の立体異性体を分離して残渣を精製し、より速く溶出する異性体として表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０６−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．７９−５．９４（１Ｈ，ｍ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），５．１７（１Ｈ，ｓ），４．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．２５−３．３７（１Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４．９Ｈｚ），２．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．２０−２．３４（１Ｈ，ｍ），２．０９−２．１９（１Ｈ，ｍ），１．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），１．５７−１．７２（１Ｈ，ｍ），１．２４（３Ｈ，ｓ），０．６１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４７４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
さらに溶出して、（Ｒ）−メチル２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタノアート
Figure 0006077695
 がより遅く溶出する異性体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９９−７．１９（４Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．８１−５．９５（１Ｈ，ｍ），５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），４．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．２４−３．３２（１Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，６．１Ｈｚ），２．６１−２．７２（１Ｈ，ｍ），２．４９−２．６０（１Ｈ，ｍ），１．９１−２．２１（４Ｈ，ｍ），１．２７（３Ｈ，ｓ），１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４７４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップＢ．（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｒ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
（Ｓ）−メチル２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタノアートおよび（Ｒ）−メチル２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタノアート（１．７３ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）（実施例９１、ステップＡからの立体異性体の混合物）のＥｔ２Ｏ２７ｍＬおよびＴＨＦ９ｍＬ中溶液に、水素化ホウ素リチウムのＴＨＦ中溶液（０．２３８ｍＬ、７．２８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。結果として得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。この反応物をクエンチし（１０％のクエン酸）、抽出し（２×ＥｔＯＡｃ）、洗浄した（１×ＮａＣｌ飽和水溶液）。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（溶離液：ヘキサン中０〜６０％のＥｔＯＡｃ）で精製し、より速く溶出する異性体として表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．７９−２．０３（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８０−２．８５（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．４９（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１３−５．２２（ｍ，２Ｈ），５．７９−５．９５（ｍ，１Ｈ），６．７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．９７（ｍ，３Ｈ），７．０８−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４４６（Ｍ＋１）．
さらに溶出して、より遅く溶出する異性体として（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．６８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．３８−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．０８（ｍ，４Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１０−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．６８（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，１．８Ｈｚ，２Ｈ），５．７９−５．９３（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４４６（Ｍ＋１）．
ステップＣ．（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタナール
Figure 0006077695
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例９１、ステップＢ）２１８ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）の混合物溶液（水（１３．２０μＬ、０．７３３ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（４８８３μＬ）中）に、１，１，１，−トリス（アセトキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）オン（「デス・マーチン・ペルヨージナン」）（３１１ｍｇ、０．７３３ｍｍｏｌ）常温で添加した。この反応物をＬＣＭＳによってモニターし、反応物が完了するまで、追加のペルヨージナンをいくつかに分割して添加した。この反応物をクエンチし（２ｍＬ、１ＭのＮａ２Ｓ２Ｏ３）、抽出し（２ｘＤＣＭ）、合わせた有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液（２ｘ）、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（溶離液：２０から３５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶離）で残渣を精製し、表題化合物が得られた。
ステップＤ．（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３Ａｌｌｙｌ−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−モルホリノブタン−２−イル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタナール（実施例９１、ステップＣ）１００ｍｇ（０．２２５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２４２０μＬ）中溶液に、モルホリン（２００μＬ、２．２９７ｍｍｏｌ）、酢酸（１．２８８μＬ、０．０２３ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９５ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応を重炭酸ナトリウム飽和溶液でクエンチし、ＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、油状物として粗の表題化合物が得られた。
ステップＥ．２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−モルホリノブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアルデヒド
Figure 0006077695
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−モルホリノブタン−２−イル）ピペリジン−２−オン（実施例９１、ステップＤ）（１２５ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）を装填した丸底フラスコにＴＨＦ（２ｍＬ）を添加した。緩やかに撹拌しながら溶液が濁り、濁ったままになるまで、およそ１ｍＬ水を滴下添加した。溶液が均質になるまで、ｔ−ＢｕＯＨ（０．３５０ｍＬ）を滴下添加した。ＮＭＯ（４２．６ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）、続いて四酸化オスミウム、水中４重量％（ガラス製パスツールピペットから１滴）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。四酸化オスミウム、水中４重量％の追加の１滴を添加した。５時間後、四酸化オスミウム、水中４重量％の追加の２滴を添加し、反応混合物をさらに室温で１６時間撹拌した。過ヨウ素酸ナトリウム（１４５ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈し濾過した。濾液の水層を追加の酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物が得られた。
ステップＦ．２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−モルホリノブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−モルホリノブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアルデヒド（実施例９１、ステップＥ）（１２５ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）のアセトン（２ｍＬ）中溶液に、ＣｒＯ３の水（２ｍＬ）および濃Ｈ２ＳＯ４（１ｍｌ）中混合物３ｍＬを添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層を追加の酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ１８ ５ｕｍカラム；Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ，トーランス，カリフォルニア州；溶離液：水＋０．１％ＴＦＡ中０から１００％のＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ）によって精製し表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．５７（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ）１．２６（ｓ，１Ｈ）１．３９（ｓ，３Ｈ）１．５４−１．７０（ｍ，１Ｈ）１．７２−１．８９（ｍ，１Ｈ）２．０２−２．２７（ｍ，３Ｈ）２．４９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．６９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．８２（ｍ，２Ｈ）３．０２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．１３−３．３０（ｍ，２Ｈ）３．７４−３．９３（ｍ，４Ｈ）４．４７−４．７２（ｍ，１Ｈ）６．７５（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）６．９６（ｔ，Ｊ＝１．８６Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．０４−７．１７（ｍ，３Ｈ）７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５３３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９２〜９４は、適正量のアミンでステップＤのモルホリンを置き換えて、実施例９１に記載したものと同様の手順によって（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−２−オンから調製した。
Figure 0006077695
Figure 0006077695
 実施例９２
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ブタン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．５６（ｔ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，３Ｈ）１．２３−１．３５（ｍ，１Ｈ）１．４４（ｓ，３Ｈ）１．４８−１．６５（ｍ，２Ｈ）１．７７−１．９１（ｍ，１Ｈ）２．０２−２．１１（ｍ，１Ｈ）２．１３−２．２５（ｍ，１Ｈ）２．５９−２．７１（ｍ，１Ｈ）２．７３−２．８４（ｍ，１Ｈ）２．９０−３．２４（ｍ，５Ｈ）４．６０（ｄ，Ｊ＝１０．１７Ｈｚ，１Ｈ）６．６９−６．７７（ｍ，１Ｈ）６．９１−７．０５（ｍ，３Ｈ）７．０６−７．１３（ｍ，１Ｈ）７．１３−７．１８（ｍ，１Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５４５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９３
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（２，２−ジメチルモルホリノ）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．４９（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，３Ｈ）１．２１−１．３０（ｍ，４Ｈ）１．３４（ｓ，３Ｈ）１．３７（ｓ，３Ｈ）１．４２（ｓ，３Ｈ）１．５１−１．６８（ｍ，１Ｈ）１．８６（ｄｄ，Ｊ＝１４．４８および７．２４Ｈｚ，１Ｈ）２．０８−２．２２（ｍ，２Ｈ）２．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．３５−２．４８（ｍ，２Ｈ）２．７４−２．８４（ｍ，１Ｈ）２．８６−２．９４（ｍ，１Ｈ）３．００−３．２２（ｍ，２Ｈ）３．６８−３．９１（ｍ，２Ｈ）４．５７（ｄ，Ｊ＝１０．３７Ｈｚ，１Ｈ）６．６８（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）６．９１−７．００（ｍ，２Ｈ）７．０３−７．１１（ｍ，１Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，２Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５６１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９４
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（２Ｓ）−１−（２，６−ジメチルモルホリノ）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ１８ ５ｕｍカラム；Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ，トーランス，カリフォルニア州；溶離液：水＋０．１％ＴＦＡ中０から１００％のＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ）によって精製し、＊によって示す位置で未決定の配置の４：１比のジアステレオマーが得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ １．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１．２４（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，６Ｈ）１．３５−１．４９（ｍ，４Ｈ）２．０２−２．４４（ｍ，４Ｈ）２．６８（ｓ，１Ｈ）２．７９−２．８９（ｍ，２Ｈ）３．２０−３．３２（ｍ，２Ｈ）３．３７−３．４９（ｍ，１Ｈ）３．８０−４．００（ｍ，２Ｈ）４．１０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）４．２３−４．３４（ｍ，１Ｈ）４．４１−４．５８（ｍ，１Ｈ）４．９１−５．１０（ｍ，１Ｈ）６．８９−６．９８（ｍ，２Ｈ）６．９９−７．１５（ｍ，４Ｈ）７．２０−７．３０（ｍ，２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５６１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９５
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 ステップＡ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブチル）ピペラジン−１−カルボキシラート
Figure 0006077695
表題化合物を（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタナール（実施例９１、ステップＣ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートから実施例９１ステップＤに記載した手順によって調製した。
ステップＢ．（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（ピペラジン−１−イル）ブタン−２−イル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（実施例９５、ステップＡ）（１８７ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．４ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（６００μＬ、７．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）に取り、重炭酸ナトリウム飽和溶液（１０ｍＬ）および塩化ナトリウム飽和溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および濾液を減圧下で濃縮し、白色の発泡体として表題化合物が得られた。
ステップＣ．（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ブタン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（ピペラジン−１−イル）ブタン−２−イル）ピペリジン−２−オン（実施例９５、ステップＢ）のＤＣＥ（１．２ｍＬ）中溶液に、シクロプロパンスルホニルクロリド（２３．７６μＬ、０．２３３ｍｍｏｌ）、続いてジイソプロピルエチルアミン（４０．６μＬ、０．２３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、水（１０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、固体として表題化合物が得られた。
ステップＤ．２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ブタン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例２３、ステップＣ）（８５．１ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を装填した１０ｍＬ丸底フラスコに、ＴＨＦ（〜８００ｕＬ）続いて水（〜６００ｕＬ、緩やか撹拌しながら反応物が濁ったままになるまで）、続いてｔＢｕＯＨ（〜２００ｕＬ、反応物が半透明になるまで）を添加した。ＮＭＯ（２４．１７ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、続いて５滴の四酸化オスミウム、水中４重量％（３３．６μＬ、０．１３８ｍｍｏｌ）をパスツールピペット経由で添加した。反応物を室温で終夜撹拌し、次にジョーンズ試薬（０．１５４ｍＬ）を添加した。この反応物を室温で２時間撹拌し、水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３ｘ２０ｍＬ）、塩化ナトリウム飽和溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ１８ ５ｕｍカラム；Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ，トーランス，カリフォルニア州；溶離液：２０分にわたり水＋０．１％ＴＦＡ中０から１００％のＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ）によって精製し、表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．９２−１．２５（ｍ，１０Ｈ）１．４３（ｓ，３Ｈ）１．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．０８（ｄ，Ｊ＝１３．５０Ｈｚ，１Ｈ）２．１６−２．３０（ｍ，１Ｈ）２．４０（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，２Ｈ）２．５２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．６９−２．７９（ｍ，２Ｈ）２．７９−２．９２（ｍ，２Ｈ）３．２１−３．３４（ｍ，２Ｈ）３．８３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）４．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．９１−７．０１（ｍ，２Ｈ）７．０３−７．０９（ｍ，２Ｈ）７．１１−７．１８（ｍ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６３６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９６
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
表題化合物を（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（ピペラジン−１−イル）ブタン−２−イル）ピペリジン−２−オン（実施例９５、ステップＢ）およびメタンスルホニルクロリドから実施例９５、ステップＣおよびＤに記載したように調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ １．０４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）１．４２（ｓ，３Ｈ）１．８５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．００−２．１３（ｍ，１Ｈ）２．１４−２．２８（ｍ，１Ｈ）２．５６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．６６−２．７７（ｍ，３Ｈ）２．８５（ｄ，Ｊ＝１４．４８Ｈｚ，２Ｈ）２．９０−２．９９（ｍ，３Ｈ）３．２７（ｔ，Ｊ＝１０．２７Ｈｚ，３Ｈ）３．８０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）４．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．６３−６．７１（ｍ，１Ｈ）６．９７（ｓ，２Ｈ）７．０３−７．１０（ｍ，２Ｈ）７．１１−７．１７（ｍ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９７
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 ステップＡ．（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ブタン−２−イル）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（ピペラジン−１−イル）ブタン−２−イル）ピペリジン−２−オン（実施例９５、ステップＢ）（８０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１．５ｍＬ）中溶液に、塩化アセチル（２２．１μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）続いてジイソプロピルエチルアミン（５４．１μＬ、０．３１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、表題化合物が得られた。
ステップＢ．２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
表題化合物を（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ブタン−２−イル）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例９７、ステップＡ）から実施例９５、ステップＤに記載したように調製した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（カラム： Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ１８ ５ｕｍカラム；Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ，トーランス，カリフォルニア州；溶離液：２０分にわたり水＋０．１％ＴＦＡ中０から１００％のＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ）によって精製し、表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．９４−１．１８（ｍ，３Ｈ）１．４２（ｓ，３Ｈ）１．７７−１．９８（ｍ，１Ｈ）２．１２（ｓ，４Ｈ）２．２３（ｓ，２Ｈ）２．４８−２．６３（ｍ，３Ｈ）２．６７（ｓ，３Ｈ）２．８４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．１６−３．３５（ｍ，２Ｈ）３．８３−４．０５（ｍ，３Ｈ）４．４３−４．６１（ｍ，１Ｈ）６．６２−６．７５（ｍ，１Ｈ）６．９７（ｓ，２Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ）７．１０−７．１７（ｍ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５７４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９８
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（４−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−イル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
表題化合物を（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（ピペラジン−１−イル）ブタン−２−イル）ピペリジン−２−オン（実施例９５、ステップＢ）およびシクロプロパンカルボニルクロリドから実施例９７で記載したように調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．７９−０．９１（ｍ，６Ｈ）１．０２（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）１．４３（ｓ，３Ｈ）１．６５−１．７５（ｍ，２Ｈ）２．１１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．１７−２．３０（ｍ，２Ｈ）２．５１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．６５（ｓ，２Ｈ）２．８０−２．８８（ｍ，２Ｈ）３．２９（ｔ，Ｊ＝１１．４４Ｈｚ，２Ｈ）６．９８（ｓ，２Ｈ）７．０６（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ）７．１０−７．１６（ｍ，２Ｈ）７．１９−７．２６（ｍ，２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６００ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９９
３−（（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−モルホリノブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
Figure 0006077695
表題化合物を２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−モルホリノブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸（実施例９１）から実施例８２に記載したものと同様の手順を使用して調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（溶離液：ＤＣＭ中０から１０％のＭｅＯＨ）で精製し、表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．５６（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，３Ｈ）１．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１．３０−１．３８（ｍ，３Ｈ）１．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９９，７．５３および３．９１Ｈｚ，１Ｈ）１．８１（ｄｔ，Ｊ＝１４．４８および７．４３Ｈｚ，１Ｈ）２．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．９９および３．０３Ｈｚ，１Ｈ）２．１８（ｄ，Ｊ＝９．９８Ｈｚ，１Ｈ）２．２２−２．３２（ｍ，１Ｈ）２．４６（ｄ，Ｊ＝３．７２Ｈｚ，２Ｈ）２．６６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．９０（ｄ，Ｊ＝１５．０６Ｈｚ，１Ｈ）２．９５−３．２１（ｍ，４Ｈ）３．７４−３．８９（ｍ，４Ｈ）４．５９（ｄ，Ｊ＝１０．１７Ｈｚ，１Ｈ）６．７２（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）６．８４−６．９９（ｍ，３Ｈ）７．０８−７．１３（ｍ，１Ｈ）７．１４−７．１８（ｍ，１Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５７３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１００
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（５，５−ジメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 ステップＡ．（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）ブタン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
表題化合物は、実施例９１、ステップＤに記載したように、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（Ｔｙｇｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社，ユーイング，ニュージャージー州）を使用して調製した。
ステップＢ．３−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブチル）−５，５−ジメチルオキサゾリジン−２−オン
Figure 0006077695
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）ブタン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例１００、ステップＡ）４２ｍｇ（０．０８１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２７０５μＬ）中溶液に、カルボニルジイミダゾール（１３２ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を１００°に６時間加熱した。逆相ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ １０μｍカラム（Ｗａｔｅｒｓ，ミルフォード，マサチューセッツ州）（溶離液：６０から８５％のＭｅＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ）、勾配溶離）によって残渣を精製し、表題化合物が得られた。
ステップＣ．２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（５，５−ジメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸。
３−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブチル）−５，５−ジメチルオキサゾリジン−２−オン（実施例１００、ステップＢ）２０ｍｇ（０．０３７ｍｍｏｌ）の高速撹拌したＣＣｌ４（２１０μＬ）、ＭｅＣＮ（２１０μＬ）および水（３１５μＬ）の混合物中溶液に過ヨウ素酸ナトリウム（３１．５ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、続いて触媒の塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（４．１５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を添加した。ＬＣＭＳモニタリングによって完了したら、クエン酸で反応物を酸性化し、クロロホルムで希釈した。不溶物をセライトに通して濾過によって除去した。酢酸エチルに抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空内で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ １０μｍカラム（Ｗａｔｅｒｓ，ミルフォード，マサチューセッツ州）（溶離液：６０から８０％のＭｅＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ）、勾配溶離）によって残渣を精製し、白色の粉末として表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．５５（ｔ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，２Ｈ）０．９４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．２７（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ）１．３３（ｄ，Ｊ＝２．６９Ｈｚ，１Ｈ）１．５２（ｔ，７Ｈ）１．８８−１．９９（ｍ，２Ｈ）２．３４（ｔ，Ｊ＝１３．８２Ｈｚ，１Ｈ）２．７１（ｄ，Ｊ＝１４．９２Ｈｚ，２Ｈ）２．９５−３．１２（ｍ，４Ｈ）３．２９−３．３９（ｍ，２Ｈ）４．４４（ｄ，Ｊ＝１０．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．７３（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）６．９５（ｓ，２Ｈ）７．１１（ｔ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．１３−７．２０（ｍ，１Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５６１（Ｍ＋１）．
実施例１０１
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
ステップＡ．２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタン酸
Figure 0006077695
 １５ｍＬの丸底フラスコに、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタノアート（４２０ｍｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）（実施例１、ステップＦ）およびアニソール（４４４μＬ、４．０７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、事前に０℃に冷却したＴＦＡ（４０６６μＬ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、５０ｍｌのエーテルで希釈後、合わせた有機物を２０ｍｌの水、ＮａＨＣＯ３／飽和ＮａＣｌ溶液で中性になるまで洗浄した、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶離）により残渣を精製し、標記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ７．２５（１Ｈ、ｓ）、７．０７−７．１９（２Ｈ、ｍ）、７．００（３Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、６．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、５．７７−５．９３（１Ｈ、ｍ）、５．１５−５．２５（２Ｈ、ｍ）、４．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、３．３５（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、３．２３−３．３３（１Ｈ、ｍ）、２．６２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．２７（１Ｈ、ｄｑｕｉｎ、Ｊ＝１４．６、７．５、７．５、７．５、７．５Ｈｚ）、２．１４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、１．９９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．７、２．９Ｈｚ）、１．５０−１．６４（１Ｈ、ｍ）、１．２９（３Ｈ、ｓ）、０．６６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
ステップＢ．２−（（５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルブタンアミド
Figure 0006077695
 ２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタン酸（８１ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）（実施例１０１、ステップＡ）の３当量ＴＥＡ（７３．６μＬ、０．５２８ｍｍｏｌ）を含む無水ＤＭＦ（８８０μＬ）中溶液に、０℃で２当量のＨＡＴＵ（１３４ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で５分間攪拌し、続けて、ｔ−ブチルアミン（２５．７ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）を添加した。これを、０℃で３０分攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃに抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し濾過後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶離）で精製し、標記化合物を立体異性体の混合物として得た。
ステップＣ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
標記化合物を、実施例１、ステップＨに記載のように、（５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−２−オン（実施例１０１、ステップＢ）から調製した。粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ（登録商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ １０μｍカラム（Ｗａｔｅｒｓ、ミルフォード、マサチューセッツ州）（溶出剤：５５％アセトニトリル、水、０．１％ＴＦＡ、勾配溶離）により精製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ０．７１（ｔ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、３Ｈ）、１．３２（ｓ、９Ｈ）、１．４０（ｓ、３Ｈ）、１．６０−１．７１（ｍ、１Ｈ）、２．０７−２．２５（ｍ、３Ｈ）、２．８６（ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１６（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．６５、９．６０、３．４２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｄｄ、Ｊ＝８．８０、５．６２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝９．７８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、６．９８−７．０５（ｍ、３Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．５６Ｈｚ、２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５３３（Ｍ＋１）。
実施例１０２
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（１Ｓ、２Ｓ、３Ｒ）−２、３−ジヒドロキシシクロペンチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
ステップＡ．（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（２、３−ジヒドロキシプロピル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 ４ｇ（１０．６９ｍｍｏｌ）の（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例７１、ステップＤ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、水（６０ｍＬ）、および、続けて、４−メチルモルホリン４−オキシド（１．８７８ｇ、１６．０３ｍｍｏｌ）を添加した。５分以内に、濁った反応混合物が透明になり、酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）（４％水性）（０．３４０ｍＬ、０．０５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は透明のままであった。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）（４％水性）（０．１ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で２４時間攪拌した。飽和ＮａＣｌ溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後濾過し、濾液を濃縮して標記化合物を１：１比率のジアステレオマーとして得た。
ステップＢ．（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（（２、２−ジメチル−１、３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 （３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（２、３−ジヒドロキシプロピル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例１０２、ステップＡ）（４．９００ｇ、１２．００ｍｍｏｌ）および２、２−ジメトキシプロパン（１４．７６ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（３４ｍＬ）中溶液に、室温でＣＳＡ（０．２７９ｇ、１．２００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応物を炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）でクエンチした。相分離させ、有機層を飽和炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）で３回洗浄した。水層を合わせて、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧下濃縮して標記化合物を得た。
ステップＣ．（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロペンタ−２−エニル）−３−（（２、２−ジメチル−１、３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 （３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（（２、２−ジメチル−１、３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例１０２、ステップＢ）（０．９０９ｇ、２．０２７ｍｍｏｌ）に、トルエン（１５ｍＬ）を加え、混合物を減圧下で濃縮した。このステップを３回繰り返した。阻害物質を含まないＴＨＦ（２０ｍＬ）を添加し、溶液を−７８℃に冷却した。ペンタン（２．０Ｍ）（１．０１４ｍＬ、２．０２７ｍｍｏｌ）中のブチルリチウムを滴下した。反応混合物は無色のままであった。反応混合物を０℃に温めると、反応色が極めて薄い黄色に変わった。反応混合物が淡黄色になるまでペンタン中のｎＢｕＬｉ（２．０Ｍ）を滴下した。反応混合物を−７８℃に冷却し、新しく調製したＴＨＦ（２ｍＬ）中の３−ブロモシクロペンタ−１−エン（０．４ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を箔に包み、０℃に温めた。反応混合物を０℃で１時間、続けて、室温で２日間攪拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌで停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して標記化合物を無色フィルムとして得た。
ステップＤ．（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロペンタ−２−エニル）−３−（２、３−ジヒドロキシプロピル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 （３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロペンタ−２−エニル）−３−（（２、２−ジメチル−１、３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例２８、ステップＣ）（３１０ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、室温でＨＣｌ水溶液（１Ｍ）（３０１３μＬ、３．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１９時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、相分離させた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して標記化合物を得た。
ステップＥ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロペンタ−２−エニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアルデヒド
Figure 0006077695
 （３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロペンタ−２−エニル）−３−（２、３−ジヒドロキシプロピル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例１０２、ステップＤ）（２８６ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）中溶液に、室温で過ヨウ素酸ナトリウム（２５８ｍｇ、１．２０６ｍｍｏｌ）を加えた。スラリーを室温で１時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈して相分離させた。有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３およびＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して標記化合物を得た。
ステップＦ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロペンタ−２−エニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 アセトン（４ｍＬ）中の２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロペンタ−２−エニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアルデヒド（実施例１０２、ステップＥ）（２６７ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）に、新しく調製したジョーンズ試薬（０．５ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１５分攪拌した。水とＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄後、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ヘキサン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し、標記化合物をジアステレオマーの３．６：１混合物の無色フィルムとして得た。
ステップＧ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（１Ｓ、２Ｓ、３Ｒ）−２、３−ジヒドロキシシクロペンチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロペンタ−２−エニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸（実施例１０２、ステップＦ）（９４ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）中溶液に、室温で、水（０．２５ｍＬ）とｔＢｕＯＨ（０．２ｍＬ）を加えた。ＮＭＯ（３６．０ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）、および続けて、四酸化オスミウム（４％水性）（１．３０３μＬ、０．２０５μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭで２回抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。３つの立体異性体を含有する残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ１８ ５ｕｍカラム；Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ、Ｔｏｒｒａｎｃｅ、ＣＡ；溶出剤：水＋０．１％ＴＦＡ中の３０〜５０％ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ、２０分）で精製して、標記化合物を、最初の溶出異性体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ １．２１−１．３６（３Ｈ、ｍ）、１．３８（３Ｈ、ｓ）、１．５３−１．５６（２Ｈ、ｍ）、２．２０−２．０２（３Ｈ、ｍ）、２．２２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、２．６２−２．７８（１Ｈ、ｍ）、２．８５−３．００（１Ｈ、ｍ）、３．００−３．１３（１Ｈ、ｍ）、４．０６−４．１７（１Ｈ、ｍ）、４．３５（１Ｈ、ｂｒｓ）、４．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．７６−６．８８（１Ｈ、ｍ）、６．９３−７．１２（４Ｈ、ｍ）、７．１２−７．２５（３Ｈ、ｍ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
さらなる溶出により、最後の溶出異性体の実施例１０３が得られた。
実施例１０３
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（１Ｒ、２Ｒ、３Ｓ）−２、３−ジヒドロキシシクロペンチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ １．１９−１．３８（１Ｈ、ｍ）１．３８−１．５０（３Ｈ、ｍ）１．３８−１．５０（１Ｈ、ｍ）１．７１−１．９８（２Ｈ、ｍ）２．０６−２．２７（３Ｈ、ｍ）２．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）２．７０−２．７９（１Ｈ、ｍ）２．７９−２．９０（１Ｈ、ｍ）３．２０−３．３７（２Ｈ、ｍ）３．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）３．８６（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）４．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ）６．６７−６．７７（１Ｈ、ｍ）６．９３−７．０７（１Ｈ、ｍ）７．０６−７．１９（３Ｈ、ｍ）７．２３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０４
２−（（３Ｒ、３’Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１’−（２、２、２−トリフルオロエチル）−１、３’−ビピペリジン−３−イル）酢酸または２−（（３Ｒ、３’Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１’−（２、２、２−トリフルオロエチル）−１、３’−ビピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
ステップＡ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１、５−ジオキソペンタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 ２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（２、３−ジヒドロキシシクロペンチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸（実施例１０２、ステップＦ）（１１０ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）中溶液に、室温で過ヨウ素酸ナトリウム（１３４ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４５分攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈して相分離させた。有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下濃縮して標記化合物を得た。
ステップＢ．２−（（３Ｒ、３’Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１’−（２、２、２−トリフルオロエチル）−１、３’−ビピペリジン−３−イル）酢酸または２−（（３Ｒ、３’Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１’−（２、２、２−トリフルオロエチル）−１、３’−ビピペリジン−３−イル）酢酸（異性体１）
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１、５−ジオキソペンタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸（実施例１０４、ステップＡ）（５５ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１ｍＬ）中溶液に、２、２、２−トリフルオロエタンアミン（９．２４μＬ、０．１１８ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７６ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。濁った反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、ＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液とＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。相分離させ、水層をＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸＣ１８５ｕｍカラム；Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ、トーランス、カリフォルニア州；溶出剤：水＋０．１％ＴＦＡ中の４０％ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ、２０分）で精製し、真空内で濃縮して最初の溶出ジアステレオマーを得た。残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解し、エーテル中ＨＣｌ（１Ｍ）の１ｍＬを加えて、溶媒を減圧下除去し、標記化合物の１つの塩酸塩を最初の溶出異性体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．７３−１．００（４Ｈ、ｍ）、１．１３−１．５３（６Ｈ、ｍ）、１．５８−１．８４（２Ｈ、ｍ）、１．９８−２．１３（１Ｈ、ｍ）、２．２４−２．４４（１Ｈ、ｍ）、２．６７−２．９９（３Ｈ、ｍ）、３．１７−３．３２（１Ｈ、ｍ）、４．２２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、６．６５−６．９１（１Ｈ、ｍ）、７．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ）、７．０５−７．２４（４Ｈ、ｍ）、７．４８−７．５９（１Ｈ、ｍ）、７．６３−７．７９（１Ｈ、ｍ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
さらなる溶出と真空内で濃縮により、実施例１０５が得られた。
実施例１０５
２−（（３Ｒ、３’Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１’−（２、２、２−トリフルオロエチル）−１、３’−ビピペリジン−３−イル）酢酸または２−（（３Ｒ、３’Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１’−（２、２、２−トリフルオロエチル）−１、３’−ビピペリジン−３−イル）酢酸（異性体２）
Figure 0006077695
 残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、エーテル中ＨＣｌ（１Ｍ）の１ｍＬを加え、溶媒を減圧下で除去して、標記化合物の１つの塩酸塩を第２の溶出異性体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．７３−１．０８（７Ｈ、ｍ）、１．１３−１．５０（７Ｈ、ｍ）、１．６９（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、７．５４（４Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．７および３．３Ｈｚ）、７．７２（４Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．７および ３．３Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０６
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸または２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（１Ｓ、３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
ステップＡ．（５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロペンタ−２−エニル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 ３．２５ｇ（１０．１６ｍｍｏｌ）の（５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）ピペリジン−２−オン（実施例１、ステップＥ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中溶液に、０℃で６０％水素化ナトリウムの鉱油中分散液（１．０１６ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を添加した。ガスの発生が認められた。濁った反応混合物を０℃で２０分間攪拌後、３−ブロモシクロペンタ−１−エン（４．４８ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）を添加した。濁った反応混合物を室温に温め、室温で１８時間攪拌した。反応をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈して相分離させた。有機層を１Ｍ ＬｉＣｌ、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ヘキサン中の２５〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し、標記化合物を５：２のジアステレオマー混合物として得た。
ステップＢ．（５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（３−ヒドロキシシクロペンチル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 （５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロペンタ−２−エニル）ピペリジン−２−オン（実施例１０６、ステップＡ）（３９４ｍｇ、１．０２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ボランテトラヒドロフラン錯体（ＴＨＦ中の１．０Ｍ）（１０２０μＬ、１．０２０ｍｍｏｌ）を添加した。ガスの発生が観察された。反応物を室温で３０分攪拌後、水性ＮａＯＨ（６Ｍ）（１．２５ｍＬ）および３０％Ｈ２Ｏ２（１．２５ｍＬ）を添加した。反応混合物は、濁りが出たが、室温で１時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ヘキサン中の４０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標記化合物をジアステレオマー混合物として得た。
ステップＣ．（５Ｒ、６Ｓ）−１−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）ピペリジン−２−オンまたは（２Ｓ、３Ｒ）−１−（（１Ｓ、３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンチル）−３−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）ピペリジン
Figure 0006077695
 （５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（３−ヒドロキシシクロペンチル）ピペリジン−２−オン（実施例１０６、ステップＢ）（１７５ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に、室温でＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（７１．８ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２９．５ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。追加のイミダゾール（２９．５ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（７１．８ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ ＬｉＣｌ水溶液、１Ｍ ＨＣｌおよびＮａ２ＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標記化合物を主要単一異性体として得た。
ステップＤ．（５Ｒ、６Ｓ）−１−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロペンチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルピペリジン−２−オンまたは（２Ｓ、３Ｒ）−１−（（１Ｓ、３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンチル）−３−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−５−メチルピペリジン
Figure 0006077695
 上記（実施例１０６、ステップＣ）からの（５Ｒ、６Ｓ）−１−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）ピペリジン−２−オンまたは（２Ｓ、３Ｒ）−１−（（１Ｓ、３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンチル）−３−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）ピペリジン（１０４ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）に、トルエン（１５ｍＬ）を加え、この混合物を減圧下で濃縮した。このステップを３回繰り返した。残渣を、前もってＡｒで脱ガスした阻害物を含まないＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解し、混合物をＡｒ下、０℃に冷却した。メチルヨージド（１３．７９μＬ、０．２２１ｍｍｏｌ）を加え、続けて、ＬＨＭＤＳ（前もって、Ａｒで脱ガス）（ＴＨＦ中の１．０Ｍ）（２２１μＬ、０．２２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温め、Ａｒ下で２４時間攪拌した。追加のＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（２２１μＬ、０．２２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後の濾液を真空内で濃縮し、標記化合物を得た。
ステップＥ．（５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−１−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルピペリジン−２−オンまたは（２Ｓ、３Ｒ）−５−アリル−１−（（１Ｓ、３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンチル）−３−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−５−メチルピペリジン
Figure 0006077695
 上記（実施例１０６、ステップＤ）からの（５Ｒ、６Ｓ）−１−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロペンチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルピペリジン−２−オンまたは（２Ｓ、３Ｒ）−１−（（１Ｓ、３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンチル）−３−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−５−メチルピペリジン（１０７ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）に、トルエン（１５ｍＬ）を加え、混合物を減圧下で濃縮した。このステップを３回繰り返した。残渣を、前もってＡｒで脱ガスした阻害物を含まないＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解し、混合物をＡｒ下、０℃に冷却した。蒸留臭化アリル（８７μＬ、１．００４ｍｍｏｌ）およびＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ）（５０２μＬ、０．５０２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に温め、室温で１時間攪拌後、Ａｒ下で反応混合物を５０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、追加の臭化アリル（８７μＬ、１．００４ｍｍｏｌ）およびＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（５０２μＬ、０．５０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＡｒ下、６０℃で６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、反応をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液でクエンチ後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ヘキサン中の０〜２０％ＭＴＢＥ）で精製して標記化合物をジアステレオマー混合物として得た。
ステップＦ．２−（（５Ｒ、６Ｓ）−１−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロペンチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸または２−（（５Ｒ、６Ｓ）−１−（（１Ｓ、３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 上記（実施例１０６、ステップＥ）からの（５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−１−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルピペリジン−２−オン、または（２Ｓ、３Ｒ）−５−アリル−１−（（１Ｓ、３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンチル）−３−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−５−メチルピペリジンから、実施例９５のステップＤで記載のように標記化合物を調製した。
ステップＧ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、または２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（１Ｓ、３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸

上記（実施例１０６、ステップＦ）からの２−（（５Ｒ、６Ｓ）−１−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロペンチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、または２−（（５Ｒ、６Ｓ）−１−（（１Ｓ、３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルピペリジン−３−イル）酢酸（３１ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）中溶液に、１．０ＭのＴＨＦ中ＴＢＡＦ（２６２μＬ、０．２６２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１９時間攪拌後、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ１８ ５ｕｍカラム；Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ、トーランス、カリフォルニア州；溶出剤：水＋０．１％ＴＦＡ中の４５〜７５％ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ）で精製して標記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ １．３１（３Ｈ、ｓ）、１．４９−１．６５（３Ｈ、ｍ）、１．６５−１．９０（３Ｈ、ｍ）、２．０６−２．１９（３Ｈ、ｍ）、２．６８−２．７８（１Ｈ、ｍ）、３．０５−３．１８（１Ｈ、ｍ）、２．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ）、３．３５−３．５４（１Ｈ、ｍ）、４．４１−４．４９（１Ｈ、ｍ）、４．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．８５（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝７．４および１．７Ｈｚ）、６．９５−７．００（２Ｈ、ｍ）、７．０９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）、７．１５−７．２６（２Ｈ、ｍ）、７．３０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０７
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸、または２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 ２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸、または２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
ステップＡ．２−（（２Ｓ、３Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−６−オキソピペリジン−１−イル）ペンタンジアール
Figure 0006077695
 ４５４ｍｇ（１．１７５ｍｍｏｌ）の（５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（シクロペンタ−２−エニル）ピペリジン−２−オン（実施例１０４、ステップＡ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液に、水（３．５ｍＬ）を滴下し、ｔＢｕＯＨ（０．２ｍＬ）を加えた。４−メチルモルホリン４−オキシド（２０７ｍｇ、１．７６３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、４％ 水性酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）（３７．３μＬ、５．８８μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。過ヨウ素酸ナトリウム（７０４ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を添加し、濁った反応混合物を室温で９０分間攪拌した。水（４ｍＬ）を加え、混合物を濾過して、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃで希釈して相分離させ、合わせた有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、真空内で濃縮して、標記化合物を得た。
ステップＢ．（５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１、５−ジヒドロキシペンタン−２−イル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 ２−（（２Ｓ、３Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−６−オキソピペリジン−１−イル）ペンタンジアール（実施例１０７、ステップＡ）（４９２ｍｇ、１．１７６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１１ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（８９ｍｇ、２．３５２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。ガスの発生が認められた。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ヘキサンの５０〜１００％ＥｔＯＡｃ、その後、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）で精製し標記化合物を得た。
ステップＣ．（５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 （５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１、５−ジヒドロキシペンタン−２−イル）ピペリジン−２−オン（実施例１０７、ステップＢ）（１９２ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、室温でトリフェニルホスフィン（１１９ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（８９μＬ、０．４５５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物は、添加中、淡黄色になり、その後、５分以内に無色になった。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製してジアステレオマー混合物として標記化合物を得た。
ステップＤ．（５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 標記化合物を、（５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピペリジン−２−オン（実施例１０７、ステップＣ）から実施例７１、ステップＢで記載のように調製した。
ステップＥ．（５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 標記化合物を、（５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピペリジン−２−オン（実施例１０７、ステップＤ）から実施例７１ステップＣで記載のように、立体異性体混合物として調製した。
ステップＦ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸、または２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸
標記化合物を、（５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピペリジン−２−オン（実施例１０７、ステップＥ）から、実施例４２、ステップＣで前に記載のように、調製した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ１８ ５ｕｍカラム；Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ、トーランス、カリフォルニア州；溶出剤：水＋０．１％ＴＦＡ中の０〜１００％ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ）により精製し、標記化合物を単一であるが、未割当の立体異性体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ １．４０（３Ｈ、ｓ）、１．４９−１．８４（３Ｈ、ｍ）、２．０１−２．１６（３Ｈ、ｍ）、２．３９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．３および４．３Ｈｚ）、２．６６−２．７７（１Ｈ、ｍ）、２．９０−３．１０（２Ｈ、ｍ）、３．２２−３．３３（１Ｈ、ｍ）、３．４８（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、３．６９−３．７９（１Ｈ、ｍ）、４．２４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、４．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ）、６．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．８９−７．０４（３Ｈ、ｍ）、７．０６−７．２６（４Ｈ、ｍ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０８
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（ピラジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
ステップＡ．（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（ピラジン−２−イル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 （３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例７１、ステップＤ）（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、２−ヨードピラジン（１７０μＬ、０．８０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２２０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を２．７ｍＬの１、４−ジオキサン中に溶解した。反応容器をアルゴンでフラッシングし、ヨウ化銅（Ｉ）（５．１ｍｇ、２７μｍｏｌ）およびＴＭＥＤＡ（１１μＬ、８０μｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１０℃で１５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で反応クエンチ後、抽出した（２ｘＥｔＯＡｃ）。合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して濾過した後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して標記化合物を無色固体として得た。
ステップＢ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（ピラジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸

標記化合物を、（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（ピラジン−２−イル）ピペリジン−２−オン（実施例１０８、ステップＡ）から、実施例４２ステップＣで記載のように調製し、白色固体を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δｐｐｍ １．４２（ｓ、３Ｈ）、２．３０−２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．３９−２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｄ、Ｊ＝１４．６７Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７（ｄ、Ｊ＝１２．５２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１−３．８１（ｍ、１Ｈ）、５．５０（ｄ、Ｊ＝１０．７６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６−７．０３（ｍ、２Ｈ）、７．０４−７．１１（ｍ、３Ｈ）、７．１２−７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．１６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）４７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０９
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
ステップＡ．（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 （３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例７１、ステップＤ）（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１２５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ジアセトキシ銅（４４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＮ、Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（８８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を１．２ｍＬのトルエンに溶解した。ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（４８０μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応装置に還流冷却器を取り付け、１１５℃で１３時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で反応を停止し、抽出した（２ｘＥｔＯＡｃ）。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して標記化合物を無色の固体として得た。
ステップＢ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸

標記化合物を、（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−２−オン（実施例１０８、ステップＡ）から、実施例４２、ステップＣで記載のように調製し、白色固体を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δｐｐｍ１．４２（ｓ、３Ｈ）、２．２５−２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．３１−２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｄ、Ｊ＝１２．９１Ｈｚ、１Ｈ）、３．０１（ｄ、Ｊ＝１３．３０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７−３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、５．０６（ｄ、Ｊ＝１０．３７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５−７．０５（ｍ、３Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２−７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１０
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
ステップＡ．１−（ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１、２、３］トリアゾール
Figure 0006077695
 ピリミジン−４−オール（３５０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）および（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１、２、３］トリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（１．９ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の２４ｍＬアセトニトリル中溶液に、２、３、４、６、７、８、９、１０−オクタヒドロピリミド［１、２−ａ］アゼピン（８２０μＬ、５．５ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物を１時間攪拌後、反応溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、標記化合物を淡黄色固体として得た。
ステップＢ．（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（ピリミジン−４−イル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 （３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例７１、ステップＤ）（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の１．３ｍＬのＤＭＳＯ中溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液、１３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を５分間攪拌し、１−（ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１、２、３］トリアゾール（実施例１１０、ステップＡ）（１７０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１１０℃で１３時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で反応を停止した後、抽出した（２ｘＥｔＯＡｃ）。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して標記化合物を無色固体として得た。
ステップＣ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）アセトアルデヒド
Figure 0006077695
 （３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（ピリミジン−４−イル）ピペリジン−２−オン（実施例１１０、ステップＢ）（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．７ｍＬ）および水（８８０μＬ）の混合物中溶液に、四酸化オスミウム（１．７ｍｇ、６．６μｍｏｌ）を添加した。５分後、過ヨウ素酸ナトリウム（８９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１４時間攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、フィリップスバーグ、ニュージャージー州、ケイソウ土）、ＥｔＯＡｃと水で洗浄した。有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶離）で精製して標記化合物を無色固体として得た。
ステップＤ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸

２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）アセトアルデヒド（実施例１１０、ステップＣ）（２５ｍｇ、５５μｍｏｌ）の２−メチルプロパン−２−オール（１．０ｍＬ）と２−メチル−２−ブテン（５５μＬ、２．０Ｍ ＴＨＦ中溶液、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物中溶液に、亜塩素酸ナトリウム（３７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）とリン酸二水素ナトリウム（４．８ｍｇ、５０μｍｏｌ）の５５０μＬの水中溶液を室温で添加した。反応混合物を１時間攪拌後、水で反応クエンチし、抽出した（２ｘＥｔＯＡｃ）。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濾過後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル分取プレート（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．４３（ｓ、３Ｈ）、２．２１−２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．２９−２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．８４−２．９５（ｍ、２Ｈ）、３．３４−３．４２（ｍ、１Ｈ）、５．７１（ｄ、Ｊ＝９．７８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５−６．９２（ｍ、３Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０−７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．１８−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝５．３８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝５．３８Ｈｚ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）４７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１１
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
ステップＡ．（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 （３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例７１、ステップＤ）（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の１．１ｍＬのＤＭＳＯ中溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液、３２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１５分間攪拌し、２、４−ｖ（２００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を６０℃で５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で反応を停止して、抽出した（２ｘＥｔＯＡｃ）。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル分取プレート（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して標記化合物を無色固体として得た。
ステップＢ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアルデヒド
Figure 0006077695
 標記化合物を、（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例１１１、ステップＡ）から、実施例１１０、ステップＣで記載のように調製し、白色固体を得た。
ステップＣ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸

標記化合物を、２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアルデヒド（実施例１１１、ステップＢ）から、実施例１１０ステップＤで記載のように調製し、白色発泡体を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．４８（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｄ、Ｊ＝３．９１Ｈｚ、１Ｈ）、２．３３（ｄ、Ｊ＝１２．５２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８６（ｄ、Ｊ＝１４．８７Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６（ｄ、Ｊ＝１４．６７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１−３．４１（ｍ、１Ｈ）、５．６５（ｄ、Ｊ＝１０．３７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３−６．８７（ｍ、１Ｈ）、６．８８−６．９３（ｍ、２Ｈ）、７．０４−７．０７（ｍ、１Ｈ）、７．０７−７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝５．６７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）５０４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１２
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 標記化合物を、（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例７１、ステップＤ）および２−クロロピリミジンから、実施例１１１で示すように調製し、続いて、実施例７１、ステップＦで記載のように酸に変換した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．４９（ｓ、３Ｈ）、２．３４−２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｄ、Ｊ＝１４．１８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０（ｄ、Ｊ＝１３．４５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｔｄ、Ｊ＝１０．８８および３．９１Ｈｚ、１Ｈ）、５．４６（ｄ、Ｊ＝１０．２７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３−７．０１（ｍ、５Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝８．１９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４−７．１８（ｍ、２Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）４７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１３
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（３−メチルピリジン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 ステップＡ．（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（３−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 標記化合物を、（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例７１、ステップＤ）および２−クロロ−３−メチル−５−ニトロピリジンから、実施例１１１、ステップＡで記載のように調製し、淡黄色固体を得た。
ステップＢ．（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−１−（５−アミノ−３−メチルピリジン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 （３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（３−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−２−オン（実施例１１３、ステップＡ）（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および塩化スズ（ＩＩ）二水和物（２６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を２．３ｍＬの酢酸エチルに溶解した。反応装置に還流冷却器を取り付け、９０℃で４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、１Ｍ ＮａＯＨで反応を停止して、抽出した（２ｘＥｔＯＡｃ）。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜９０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、勾配溶離）で精製し標記化合物を無色固体として得た。
ステップＣ．（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 （３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−１−（５−アミノ−３−メチルピリジン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例１１３、ステップＢ）（８９ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）の１、４−ジオキサン（４．０ｍＬ）と酢酸（０．５０ｍＬ）中溶液に、３．０Ｍ ＨＣｌ（７３０μＬ、２．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を５分間攪拌後、過酸化水素（６重量％ 水性、９５μＬ、０．１８５ｍｍｏｌ）を滴下し、続けて、ナトリウム亜硝酸塩（４６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温に温め、１Ｍ ＮａＯＨで反応クエンチし、抽出した（２ｘＥｔＯＡｃ）。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、勾配溶離）で精製し標記化合物を無色固体として得た。
ステップＤ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（３−メチルピリジン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアルデヒド
Figure 0006077695
 標記化合物を、（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−２−オン（実施例１１３、ステップＣ）から、実施例１１０、ステップＣで記載のように調製し、白色固体を得た。
ステップＥ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（３−メチルピリジン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
標記化合物を、２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（３−メチルピリジン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアルデヒド（実施例１１３、ステップＤ）から、実施例１１０ステップＤで記載のように調製し、白色発泡体を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．５４（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｄｄ、Ｊ＝１４．３１および３．０６Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０（ｔ、Ｊ＝１３．８２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２−３．０１（ｍ、１Ｈ）、３．０７−３．１７（ｍ、１Ｈ）、３．５６−３．６７（ｍ、１Ｈ）、５．５１（ｄ、Ｊ＝１１．００Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０−７．０２（ｍ、５Ｈ）、７．０５−７．１５（ｍ、４Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝７．０９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝３．６７Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）４８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１４
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（４−メチルピリジン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
ステップＡ．（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（４−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 標記化合物を、（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例７１、ステップＤ）および２−クロロ−４−メチル−５−ニトロピリジンから、実施例１１３ステップＡ〜Ｃで記載のように調製し、白色発泡体を得た。
ステップＢ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（４−メチルピリジン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（４−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−２−オン（実施例１１４、ステップＡ）（７３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の７８０μＬのテトラヒドロフラン中溶液に、室温で、水（１．０ｍＬ）、続けて、２−メチルプロパン−２−オール（１００μＬ）を添加した。反応混合物を４−メチルモルホリン４−オキシド（２８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、続けて、四酸化オスミウム（２．０ｍｇ、７．８μｍｏｌ）で処理し、室温で２時間攪拌した。反応混合物を室温で１．２５Ｍのジョーンズ試薬（１９０μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）溶液で処理し、室温で１時間攪拌した。反応を水でクエンチさせ、抽出した（３ｘＥｔＯＡｃ）。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｃｌｉｐｓｅカラム（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、サンタクララ、カリフォルニア州）（２０〜８０％アセトニトリル／水、勾配溶離）を用いたＨＰＬＣで精製し標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．４９（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｄｄ、Ｊ＝１４．２および３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．４２（ｔ、Ｊ＝１３．４５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｍ、１Ｈ）、３．３９（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．９、１０．２および３．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．５７（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６−６．９２（ｍ、３Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８−７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．１３−７．１８（ｍ、２Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）４８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１５
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（ジシクロプロピルメチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 ステップＡ．（Ｚ）−２−（（４−クロロベンジリデンアミノ）メチル）フェノール
Figure 0006077695
 ２−（アミノメチル）フェノール、（４．０ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）のエタノール（６５ｍＬ）中攪拌懸濁液に、４−クロロベンズアルデヒド（３．８６ｍＬ、３２．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を除去し、１００ｍｌのトルエンを添加して、減圧下で２回濃縮した。得られたイミンを真空下で一晩乾燥し、さらなる精製をしないで、次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ９．４７（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、８．４４（１Ｈ、ｓ）、７．７９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．５１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．３、１．６Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．６Ｈｚ）、６．７２−６．８７（２Ｈ、ｍ）、４．７１（２Ｈ、ｓ）。
ステップＢ．２−（（（１Ｓ、２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）ブタ−３−エニルアミノ）メチル）フェノール
Figure 0006077695
 １．４２ｇ（５．３ｍｍｏｌ）の（４Ｓ、５Ｓ）−２−アリル−２−クロロ−３、４−ジメチル−５−フェニル−［１、３、２］−オキサザシロリジン（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２４、７９２０、２００２、に従い調製）および１−クロロ−３−ビニルベンゼン（１．６９ｇ、１２．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）とＤＣＥ（１２ｍＬ）中溶液に、０．１７３ｇ（０．２ｍｍｏｌ）の１、３−ビス−（２、４、６−トリメチルフェニル）−２−（イミダゾリジニリデン）（ジクロロフェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（「グラブス第二世代触媒」）を添加した。得られた混合物を２回脱ガスし、８時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却した。上記の（ステップＡ）（１．０ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）からのイミンを添加し、反応混合物を１４時間加熱還流した後、室温に冷却し、８ｍｌのエタノールを添加して反応を停止した。反応混合物を酢酸エチル（１２０ｍｌ）で希釈し、水（３０ｍｌ）およびＮａＣｌ飽和溶液（３０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ヘキサン／酢酸エチル９０／１０〜６５／３５）で精製し標記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトニトリル−ｄ３）δｐｐｍ ７．５２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．２３−７．３７（３Ｈ、ｍ）、７．１０−７．１７（３Ｈ、ｍ）、７．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．９２−７．０３（２Ｈ、ｍ）、６．８８（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝７．５、１．０Ｈｚ）、６．１４（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１６．４、９．８Ｈｚ）、５．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、５．４７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．８、１．２Ｈｚ）、４．３５−４．４７（１Ｈ、ｍ）、４．２５−４．３５（１Ｈ、ｍ）、４．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ）、３．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋、３９８．０。
ステップＣ．２−（（Ｎ−（（１Ｓ、２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）ブタ−３−エニル）アセトアミド）メチル）フェニルアセタート
Figure 0006077695
 １．１ｇ（２．７６ｍｍｏｌ）の２−（（（１Ｓ、２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）ブタ−３−エニルアミノ）メチル）フェノール（実施例１１５、ステップＢ）およびトリエチルアミン（０．８５ｍＬ、６．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）とＤＣＭ（５．０ｍＬ）の混合物中溶液に、０℃で無水酢酸（０．５５ｍＬ、５．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応温度をゆっくり室温まで上げ、混合物を常温で一晩攪拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了が示されると、１００ｍｌの酢酸エチルを添加し、合わせた有機物を、水（３０ｍｌ）、クエン酸（３０ｍｌ、１Ｍ）、ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍｌ）およびＮａＣｌ飽和溶液（３０ｍｌ）で続けて洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、濾過後、濾液を濃縮し、標記化合物を得た。粗生成物をさらに精製しないで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．０５−７．１４（４Ｈ、ｍ）、６．９１−７．０５（６Ｈ、ｍ）、６．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４、Ｈｚ）、６．８１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．４２（１Ｈ、ｍ）、５．９５（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１６．８、９．６Ｈｚ）、４．９７−５．１８（２Ｈ、ｍ）、４．２４−４．４５（２Ｈ、ｍ）、４．０５（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．３１（３Ｈ、ｓ）、１．９１（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋、４８２．０。
Ｎ−（（１Ｓ、２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）ブタ−３−エニル）アセトアミド
Figure 0006077695
 １．０５ｇ（２．１８ｍｍｏｌ）の２−（（Ｎ−（（１Ｓ、２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）ブタ−３−エニル）アセトアミド）メチル）フェニルアセタート（実施例１１５、ステップＣ）およびトルエンスルホン酸一水和物（１．６６ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）のトルエン（１５．０ｍＬ）中溶液を約２時間加熱還流した。１２０ｍｌの酢酸エチルを添加し、合わせた有機物をＮａＨＣＯ３溶液およびＮａＣｌ飽和溶液で続けて洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、濾過後、濾液を濃縮した。粗製混合物を分取ＨＰＬＣで精製し標記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．０８−７．１５（２Ｈ、ｍ）、７．０２−７．０８（２Ｈ、ｍ）、６．９２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．６、Ｈｚ）、６．８１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．５、２．１Ｈｚ）、５．８３−６．０７（２Ｈ、ｍ）、５．０４−５．２１（３Ｈ、ｍ）、３．４８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、１．９７（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋、３３４．０。
ステップＥ．（１Ｓ、２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）ブタ−３−エン−１−アミン
Figure 0006077695
 ４．１ｇ（１２．２７ｍｍｏｌ）のＮ−（（１Ｓ、２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）ブタ−３−エニル）アセトアミド（実施例１１５、ステップＤ）およびピリジン（１．２０ｍＬ、１４．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５．０ｍＬ）中混合物に、１．２ｍＬ（１３．５ｍｍｏｌ）のオキサリルクロリドを０℃で加えた。得られた淡黄色スラリーを０℃で１．５時間攪拌した。１、２−ジヒドロキシプロパン（１．８０ｍＬ、２４．５３ｍｍｏｌ）を１回で添加し、反応物を室温に温めた。混合物をエタノール（１６．０ｍｌ）、続けて、６Ｎ ＨＣｌ（１６．０ｍｌ）で処理した。反応混合物を５５℃で１０分加熱した後、室温に冷却した。ＬＣＭＳにより、ほとんどのＳＭが消費されたことが示されると、２００ｍｌの酢酸エチルを添加し、有機層をＮａＨＣＯ３溶液およびＮａＣｌ飽和溶液で続けて洗浄した後、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。粗製混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し標記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．２１（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０３−７．１７（３Ｈ、ｍ）、６．９６（１Ｈ、ｓ）、６．７９（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝６．２、２．２、２．０Ｈｚ）、５．９８（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１６．８、９．８Ｈｚ）、５．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、５．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ）、４．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、３．７６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋、２９２．１。
ステップＦ．（１Ｓ、２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（ジシクロプロピルメチル）ブタ−３−エン−１−アミン
Figure 0006077695
 ２．０ｇ（６．８４ｍｍｏｌ）の（１Ｓ、２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）ブタ−３−エン−１−アミン（実施例１１５、ステップＥ）、ジシクロプロピルケトン（７．５４ｍＬ、６８．４ｍｍｏｌ）、および酢酸（１．９６ｍＬ、３４．２ｍｍｏｌ）のメタノール（２５．０ｍＬ）中溶液に、ナトリウムシアノボロヒドリド（１．４４ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を５０℃で２日間攪拌した。酢酸（１．５ｍｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．６ｇ）を再度添加し、一晩加熱を続けた。２００ｍｌの酢酸エチルを添加し、有機層をＫ２ＣＯ３溶液とＮａＣｌ飽和溶液で続けて洗浄後、Ｋ２ＣＯ３上で乾燥し、濾過後、濾液を６０℃で減圧下で濃縮した。混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５／５）で精製し標記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．２０−７．４１（４Ｈ、ｍ）、７．０４−７．２０（２Ｈ、ｍ）、６．９２−７．０４（１Ｈ、ｍ）、６．８０（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝７．０、１．６Ｈｚ）、６．１１（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１６．８、１０．０、９．８Ｈｚ）、５．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、５．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、４．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、４．０６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、１．７９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．４Ｈｚ）、１．０８−１．２４（１Ｈ、ｍ）、０．９１−１．０８（２Ｈ、ｍ）、０．５０−０．７８（３Ｈ、ｍ）、０．２９−０．５０（２Ｈ、ｍ）、０．２４（１Ｈ、ｄｑ、Ｊ＝９．９、５．０Ｈｚ）、０．０９（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝９．９、５．２、５．０Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋、３８６．０。
ステップＧ．Ｎ−（（１Ｓ、２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）ブタ−３−エニル）−Ｎ−（ジシクロプロピルメチル）アクリルアミド
Figure 0006077695
 ２．１ｇ（５．４４ｍｍｏｌ）の（１Ｓ、２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（ジシクロプロピルメチル）ブタ−３−エン−１−アミン（実施例１１５、ステップＦ）およびトリエチルアミン（１．８９ｍＬ、１３．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０．０ｍＬ）中溶液に、０℃でアクリロイルクロリド（０．６６ｍＬ、８．１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で２時間攪拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了が示されると、１００ｍｌの酢酸エチルを添加し、合わせた有機物を水（１０ｍｌ）、クエン酸（１０ｍｌ、１Ｍ）、ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍｌ）、ＮａＣｌ飽和溶液（３０ｍｌ）で続けて洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、濾過後、濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ヘキサン／酢酸エチル、９０／１０〜２０／８０）により精製し標記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．２８（３Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、６．９４−７．１７（５Ｈ、ｍ）、６．８７（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、６．４２（１Ｈ、ｍ．）、６．２０（２Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１６．９、９．８、９．５Ｈｚ）、５．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ）、５．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．９Ｈｚ）、５．０６（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．３、１．３Ｈｚ）、２．７２（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、１．１９−１．４１（１Ｈ、ｍ）、０．７７−１．００（２Ｈ、ｍ）、０．６３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、０．５０（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、０．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、０．２０（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、−０．２８（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋、４４０．０。
ステップＨ．（５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（ジシクロプロピルメチル）−５、６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 0006077695
 ２．１ｇ（４．７７ｍｍｏｌ）のＮ−（（１Ｓ、２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）ブタ−３−エニル）−Ｎ−（ジシクロプロピルメチル）アクリルアミド（実施例１１５、ステップＧ）の５０ｍＬのＤＣＥ中溶液に、１６０ｍｇの１、３−ビス−（２、４、６−トリメチルフェニル）−２−（イミダゾリジニリデン）（ジクロロフェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（「グラブスの第二世代触媒」）を加えた。得られた混合物を２回脱ガスし、７０℃で１８時間加熱した。その時点で、さらに１６０ｍｇのグラブスの第二世代触媒を加え、加熱をさらに１８時間継続した。反応混合物を室温に冷却した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ヘキサン／酢酸エチル、９０／１０〜２０／８０）で精製し標記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．１３−７．３６（８Ｈ、ｍ）、６．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ）、６．２７（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝９．８、６．１、１．３Ｈｚ）、４．９１（１Ｈ、ｓ）、３．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、３．２８−３．４４（１Ｈ、ｍ）、０．４２（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８．９、４．６、４．５Ｈｚ）、０．２６−０．３７（３Ｈ、ｍ）、０．１２−０．２６（３Ｈ、ｍ）、−０．０７−０．０２（１Ｈ、ｍ）、−０．２４−−０．１２（１Ｈ、ｍ）、−０．３４−−０．２４（１Ｈ、ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋、４１２．１。
ステップＩ．（５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（ジシクロプロピルメチル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 （５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（ジシクロプロピルメチル）−５、６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１１５、ステップＨ；０．８２６ｇ、２．００３ｍｍｏｌ）および（１、５−シクロオクタジエン）（ピリジン）（トリシクロヘキシルホスフィン）イリジウム（ｉ）ヘキサフルオロホスファート（０．１２９ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０．０ｍｌ）中溶液を、水素で飽和した。得られた混合物を水素雰囲気下、室温で２時間攪拌し、さらに６６．０ｍｇの（１、５−シクロオクタジエン）（ピリジン）（トリシクロヘキシルホスフィン）イリジウム（ｉ）ヘキサフルオロホスファートを添加した。ＬＣＭＳにより二重結合の完全飽和が示されるまで水素雰囲気下で攪拌を続けた。溶媒を除去し、粗製混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１０：９０で溶出）で精製し標記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．１１−７．３２（７Ｈ、ｍ）、６．９８−７．１１（１Ｈ、ｍ）、４．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ）、３．２６（１Ｈ、ｍ．）、２．９２−３．１５（１Ｈ、ｍ）、２．６０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．０９（１Ｈ、ｄｄｄｄ、Ｊ＝１４．１、７．３、７．１、４．９Ｈｚ）、１．８３−２．０１（１Ｈ、ｍ）、０．８０−０．９４（１Ｈ、ｍ）、０．４５−０．６１（１Ｈ、ｍ）、０．１２−０．４１（６Ｈ、ｍ）、０．０５（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝９．７、４．８、Ｈｚ）、０．−０．１９−−０．０４（１Ｈ、ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋、４１４．０。
ステップＪ．（５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（ジシクロプロピルメチル）−３（Ｒ、Ｓ）−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 標記化合物を、（５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（ジシクロプロピルメチル）ピペリジン−２−オン（実施例１１５、ステップＩ）から、実施例６８、ステップＣで記載のように調製した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル：ヘキサン、１０：９０）で精製し標記化合物を無色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．１６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．００−７．１４（６Ｈ、ｍ）、４．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、３．２１（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、２．８５−２．９９（１Ｈ、ｍ）、２．４０（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１０．３、７．１Ｈｚ）、１．６８−１．８７（２Ｈ、ｍ）、１．２１（３Ｈ、ｓ）、１．０４−１．１７（１Ｈ、ｍ）、０．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、０．３５−０．５１（１Ｈ、ｍ）、０．１２−０．２８（４Ｈ、ｍ）、−０．０４−０．１２（２Ｈ、ｍ）、−０．３４−−０．１５（１Ｈ、ｍ）。
ステップＫ．（３Ｓ／３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（ジシクロプロピルメチル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 標記化合物を、実施例６８、ステップＤに記載と類似の手順を使って、立体異性体混合物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．０６−７．２３（４Ｈ、ｍ）、６．９１−７．０６（３Ｈ、ｍ）、６．６９−６．８６（１Ｈ、ｍ）、５．７９−５．９８（１Ｈ、ｍ）、５．０３−５．２６（２Ｈ、ｍ）、４．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ）、３．０３−３．２２（１Ｈ、ｍ）、２．４９−２．７８（２Ｈ、ｍ）、１．８８−２．０１（２Ｈ、ｍ）、１．４６（１Ｈ、ｓ）、１．２１（２Ｈ、ｓ）、０．９８−１．１６（１Ｈ、ｍ）、０．４４−０．７１（３Ｈ、ｍ）、０．１９−０．４４（３Ｈ、ｍ）、−０．１１−０．１９（３Ｈ、ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋、４６８．２。
ステップＬ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（ジシクロプロピルメチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 （３Ｓ／３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（ジシクロプロピルメチル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例１１５、ステップＫ）のジアステレオマー混合物を、実施例７１、ステップＦで記載のものと類似の手続きにより酸のジアステレオマー混合物に変換した。個別の立体異性体を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ（登録商標） Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ １０μｍカラム（Ｗａｔｅｒｓ、ミルフォード、マサチューセッツ州）、水中４０％ＭｅＣＮ〜水中８０％ＭｅＣＮの３０分間の勾配溶離（両溶媒は０．１％ＴＦＡ含有））で分離し、標記化合物を早期溶出異性体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ７．９８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．６、６．５Ｈｚ）、７．００−７．２９（７Ｈ、ｍ）、６．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、４．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、３．０９−３．１５（１Ｈ、ｍ）、３．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ）、２．６９−２．８０（１Ｈ、ｍ）、２．０８−２．１７（２Ｈ、ｍ）、１．３５（３Ｈ、ｓ）、１．１４−１．２１（１Ｈ、ｍ）、０．５３−０．７３（２Ｈ、ｍ）、０．４１−０．５１（２Ｈ、ｍ）、０．２７−０．４０（２Ｈ、ｍ）、０．０２−０．２１（３Ｈ、ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋、４８６．２。
さらなる溶出および真空内で濃縮により実施例１１６が得られた。
実施例１１６
２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（ジシクロプロピルメチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 標記化合物を１１５の方法により、遅い溶出異性体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．１０−７．３３（６Ｈ、ｍ）、６．９５−７．０３（２Ｈ、ｍ）、６．７３−６．８３（１Ｈ、ｍ）、４．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ）、３．１８−３．２３（１Ｈ、ｍ）、２．８４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ）、２．７２−２．７９（１Ｈ、ｍ）、２．６３−２．７２（１Ｈ、ｍ）、２．３２−２．３９（１Ｈ、ｍ）、１．７７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．２、３．４Ｈｚ）、１．６４−１．６８（３Ｈ、ｍ）、１．１４（１Ｈ、ｍ）、０．６４−０．７０（１Ｈ、ｍ）、０．５２−０．５８（１Ｈ、ｍ）、０．４４−０．４９（２Ｈ、ｍ）、０．２７−０．３３（２Ｈ、ｍ）、０．１３−０．１８（２Ｈ、ｍ）、−０．０１（１Ｈ、ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ］、４８４．０。
実施例１１７
（（３Ｓ、４Ｒ、６Ｒ）−４−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１、１−ジオキシド−２−（２−プロパニル）−１、２−チアジナン−６−イル）酢酸
Figure 0006077695
ステップＡ．（Ｅ）−Ｎ−（（１Ｓ、２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）ブタ−３−エニル）−２−フェニルエテンスルホンアミド
Figure 0006077695
 ５．３３ｇ（１８．２４ｍｍｏｌ）の（１Ｓ、２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）ブタ−３−エン−１−アミン（実施例１１５、ステップＥ）のＤＣＭ（４５．０ｍＬ）中溶液に、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．８ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）を添加し、続けて、トランス−β−スチレン塩化スルホニル（４．１７ｇ、２０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をＮ２雰囲気下、室温で攪拌した。３．２５時間攪拌後、反応物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濾過後、濾液を濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ勾配）で精製し標記化合物を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．３０−７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．１２−７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．０５−７．１１（ｍ、５Ｈ）、６．９７−７．０３（ｍ、３Ｈ）、６．８２−６．８９（ｍ、１Ｈ）、６．１７（ｄ、Ｊ＝１５．４１Ｈｚ、１Ｈ）、６．０６−６．１５（ｍ、１Ｈ）、５．２１−５．４０（ｍ、２Ｈ）、５．１３（ｄ、Ｊ＝５．６２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｄｄ、Ｊ＝５．８７、９．２９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｔ、Ｊ＝９．１７Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）４８０．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップＢ．（３Ｓ、４Ｒ）−４−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−３、４−ジヒドロ−２Ｈ−１、２−チアジン
Figure 0006077695
 ７．２９ｇ（１５．９０ｍｍｏｌ）の（Ｅ）−Ｎ−（（１Ｓ、２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）ブタ−３−エニル）−２−フェニルエテンスルホンアミド（実施例１１７、ステップＡ）のＤＣＭ（３５０ｍＬ）とＤＣＥ（３５０ｍＬ）の１：１混合物中脱ガス溶液に、グラブス第一世代触媒（１．２０ｇ、１．４３４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を７０℃で２０時間攪拌した。室温に冷却後、反応物を減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜２％ＭｅＯＨ勾配）により精製し標記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．２０−７．２９（ｍ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、３Ｈ）、７．１１−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｔ、Ｊ＝／．７１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄｄ、Ｊ＝２．６９、１０．７６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｄｄ、Ｊ＝２．２０、１１．００Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４（ｄ、Ｊ＝１１．００Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｔ、Ｊ＝１０．７６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｔｄ、Ｊ＝２．３５、１０．７０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３７６．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップＣ．（３Ｓ、４Ｒ）−４−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１、２−チアジナン
Figure 0006077695
 ４．１４ｇ（１１．６９ｍｍｏｌ）の（３Ｓ、４Ｒ）−４−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−３、４−ジヒドロ−２Ｈ−１、２−チアジン（実施例１１７、ステップＢ）のジクロロメタン（６３．０ｍＬ）中溶液をアルゴンで３回パージし、反応混合物にクラブトリー触媒（８３５．２ｍｇ、１．０２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を再度アルゴンでパージし、反応物を水素雰囲気下に置いた。溶液を室温で１５時間攪拌し、この時点で、反応物を濃縮し、油状物を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜４％ＭｅＯＨ勾配）で精製し標記化合物を黄褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．１６−７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．０８−７．１４（ｍ、２Ｈ）、６．９９−７．０７（ｍ、３Ｈ）、６．８２−６．８８（ｍ、１Ｈ）、４．６７（ｄｄ、Ｊ＝５．０１、１０．８８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｄ、Ｊ＝４．６５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５−３．３９（ｍ、２Ｈ）、２．８９−３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｄｄｄｄ、Ｊ＝６．６０、１０．３９、１２．５０、１４．５２Ｈｚ、１Ｈ）、２．３９（ｑｄ、Ｊ＝３．６７、１４．４３Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３７８．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップＤ．（３Ｓ、４Ｒ）−４−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−プロパニル）−１、２−チアジナン
Figure 0006077695
 １．２１ｇ（３．４０ｍｍｏｌ）の（３Ｓ、４Ｒ）−４−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１、２−チアジナン（実施例１１７、ステップＣ）のＤＭＦ（８．５ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（４．３１ｇ、１３．２３ｍｍｏｌ）と、続いて、２−ヨードプロパン（２．９ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８５℃で２３時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した、合わせた有機層をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜２％ＭｅＯＨ勾配）で精製し標記化合物を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．１３−７．１９（ｍ、３Ｈ）、７．０４−７．１２（ｍ、３Ｈ）、７．００（ｔ、Ｊ＝１．８３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｄ、Ｊ＝１０．７６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｔｄ、Ｊ＝６．９４、１３．７５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０−３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．２５−３．３９（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｄｄｔ、Ｊ＝６．８５、１１．４９、１３．４５Ｈｚ、１Ｈ）、２．２３（ｔｄｄ、Ｊ＝２．９６、６．５４、１３．９４Ｈｚ、１Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、３Ｈ）、１．０７（ｄ、Ｊ＝７．０９Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）４２０．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップＥ．（３Ｓ、４Ｒ、６Ｒ／６Ｓ）−４−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−プロパニル）−６−（２−プロペン−１−イル）−１、２−チアジナン
Figure 0006077695
 ２１１．７ｍｇ（０．５３１ｍｍｏｌ）の（３Ｓ、４Ｒ）−４−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−プロパニル）−１、２−チアジナン（実施例１１７、ステップＤ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）中脱ガス溶液に、ヨウ化アリル（０．２５ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を５０℃に加熱した。１０分後、ＴＨＦ（０．８６ｍＬ、０．８６０ｍｍｏｌ）中リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液を１分間かけて、滴下した。５０℃で２０時間加熱後、反応物を室温に冷却し、水（２ｍＬ）で反応を停止し、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＤＣＭ勾配）により精製し標記化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲは、Ｒ／Ｓアリルエピマーの９１：９混合物であることを示した。
９８．６ｍｇ（０．２２５ｍｍｏｌ）のエピマー混合物のＴＨＦ（５ｍＬ）中脱ガス溶液を、６０℃に加熱した。１０分後、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ中１Ｍ溶液（１．０ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、６０℃で４５分攪拌し、この時点で、メタノール（２７５．０μＬ、６．８０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を６０℃でさらに４５分間加熱した。室温に冷却時、反応物をメタノール（５ｍＬ）で反応クエンチさせ、減圧下で濃縮した。この物質をＡｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ Ｃ１８カラム（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、サンタクララ、カリフォルニア州）、（ＭｅＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、勾配３０％〜９５％、２５分）を使った逆相分取ＨＰＬＣで精製し標記化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲは、〜２：１エピマー混合物であることを示した。個別立体異性体をＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラム（Ｄｉａｃｅｌ、Ｆｏｒｔ Ｌｅｅ ニュージャージー州）、３０ｍｍＩ．Ｄ．×２５０ｍｍ、１２ｇ／分の２０ｍＭのイソプロピルアルコール中ＮＨ３溶液および６８ｇ／分のＣＯ２を溶出剤として使用）で分離して（３Ｓ、４Ｒ、６Ｓ）−４−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−プロパニル）−６−（２−プロペン−１−イル）−１、２−チアジナン（ｔＲ＝１．６２分）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．１６−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．０６−７．１５（ｍ、５Ｈ）、７．００（ｔ、Ｊ＝１．５９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７１−５．８８（ｍ、１Ｈ）、５．１１−５．２４（ｍ、２Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝１１．００Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９−４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．４６（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．３３、１０．７６、３．０６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２−３．４３（ｍ、１Ｈ）、２．８５−２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．４３−２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．００（ｄｔ、Ｊ＝１３．９４、２．４５Ｈｚ、１Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、３Ｈ）、１．００（ｄ、Ｊ＝７．０９Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）４６０．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
また、（３Ｓ、４Ｒ、６Ｒ）−４−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−プロパニル）−６−（２−プロペン−１−イル）−１、２−チアジナン（ｔＲ＝１．８７分）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．１６（ｄ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０−７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．０４−７．１０（ｍ、３Ｈ）、６．９９（ｔ、Ｊ＝１．５９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７６（ｄｄｄｄ、Ｊ＝１６．８４、１０．２４、８．１３、６．１１Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０−５．２２（ｍ、２Ｈ）、４．５７（ｄ、Ｊ＝１１．００Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｄｔ、Ｊ＝１３．９４、６．９７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０−３．４１（ｍ、Ｊ＝１１．４９、９．６６、４．７１、４．７１Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．６５、１０．８２、３．４２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４−２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．２１−２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．０４−２．１９（ｍ、１Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、３Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）４６０．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップＦ．（（３Ｓ、４Ｒ、６Ｒ）−４−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１、１−ジオキシド−２−（２−プロパニル）−１、２−チアジナン−６−イル）酢酸
Figure 0006077695
 標記化合物を、（３Ｓ、４Ｒ、６Ｓ）−４−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−プロパニル）−６−（２−プロペン−１−イル）−１、２−チアジナン（実施例１１７、ステップＥ）から、実施例７１、ステップＦに記載のものに類似の手続きにより得た。Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ Ｃ１８カラム（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、サンタクララ、カリフォルニア州）（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、勾配３０％〜９５％、２５分間）を使った逆相分取ＨＰＬＣにより精製し標記化合物を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．１２−７．１９（ｍ、３Ｈ）、７．０４−７．１２（ｍ、３Ｈ）、６．９９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝１１．００Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１−４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．３９−３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｄ、Ｊ＝１７．１２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８（ｄｄ、Ｊ＝１７．１２、１０．２７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６−２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｄ、Ｊ＝１２．７２Ｈｚ、１Ｈ）、１．３２−１．４０（ｍ、３Ｈ）、１．０３（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）４７８．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
実施例１１８
（（３Ｓ、４Ｒ、６Ｓ）−４−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１、１−ジオキシド−２−（２−プロパニル）−１、２−チアジナン−６−イル）酢酸
Figure 0006077695
 標記化合物を、（３Ｓ、４Ｒ、６Ｒ）−４−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−プロパニル）−６−（２−プロペン−１−イル）−１、２−チアジナン（実施例１１７、ステップＥ）から、実施例１１７、ステップＦに記載のように調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．０７（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、２Ｈ）、６．９４−７．０５（ｍ、４Ｈ）、６．９０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝１１．００Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０−３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．４８−３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．２２−３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｄｄ、Ｊ＝１７．１２、４．６５Ｈｚ、１Ｈ）、２．４６（ｄｄ、Ｊ＝１７．１２、８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２２−２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｄ、Ｊ＝１２．４７Ｈｚ、１Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．６０Ｈｚ、３Ｈ）、１．０１（ｄ、Ｊ＝６．６０Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）４７８．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
実施例１１９
（（３Ｓ、４Ｒ、６Ｒ）−４−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１、１−ジオキシド−２−（２−プロパニル）−１、２−チアジナン−６−イル）酢酸
Figure 0006077695
ステップＡ．（３Ｓ、４Ｒ、６Ｓ）−４−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−２−（２−プロパニル）−６−（２−プロペン−１−イル）−１、２−チアジナンの合成
Figure 0006077695
 ジイソプロピルアミン（３００μＬ、２．１２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍｌ）中脱ガス溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム、ヘキサン中２．５Ｍ溶液（８００μＬ、２．０００ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を−７８℃で１０分間攪拌後、反応物を室温に温めた。別のフラスコで、１１１．９ｍｇ（０．２５５ｍｍｏｌ）の（３Ｓ、４Ｒ、６Ｒ）−４−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−プロパニル）−６−（２−プロペン−１−イル）−１、２−チアジナン（実施例１１７、ステップＥ）およびメチルヨージド（０．６ｍｌ、９．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍｌ）中脱ガス溶液を５０℃に加熱した。５分後、ＬＤＡ溶液を他のフラスコに滴下し、５０℃で１４時間攪拌を続けた。室温に冷却時に、反応を水（３ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ Ｃ１８カラム（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、サンタクララ、カリフォルニア州）（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、勾配６０％〜８０％、２５分）を使って逆相分取ＨＰＬＣで精製し標記化合物を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．１８（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、７．０３−７．１４（ｍ、４Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝１．７１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、１Ｈ）、５．６４−５．９３（ｍ、１Ｈ）、５．１８−５．２８（ｍ、２Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝１０．７６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１−３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．４４（ｍ、１Ｈ）、２．８２−２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．７４−２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．１７−２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｄｄ、Ｊ＝１３．９４、３．１８Ｈｚ、１Ｈ）、１．４２（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、３Ｈ）、１．１１（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）４７４．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップＢ．（（３Ｓ、４Ｒ、６Ｒ）−４−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１、１−ジオキシド−２−（２−プロパニル）−１、２−チアジナン−６−イル）酢酸
Figure 0006077695
 標記化合物を、（３Ｓ、４Ｒ、６Ｓ）−４−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−２−（２−プロパニル）−６−（２−プロペン−１−イル）−１、２−チアジナン（実施例１１９、ステップＡ）から、実施例１、ステップＦで記載のように調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．０８（ｄ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９２−７．０３（ｍ、４Ｈ）、６．８７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝１１．００Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．２９−３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｄ、Ｊ＝１４．９２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３（ｄ、Ｊ＝１５．１６Ｈｚ、１Ｈ）、２．２１−２．３６（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｓ、３Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝６．６０Ｈｚ、３Ｈ）、１．０５（ｄ、Ｊ＝６．６０Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）４９２．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
実施例１２０
（（３Ｓ、４Ｒ、６Ｓ）−４−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１、１−ジオキシド−２−（２−プロパニル）−１、２−チアジナン−６−イル）酢酸
Figure 0006077695
ステップＡ．（３Ｓ、４Ｒ、６Ｒ）−４−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−２−（２−プロパニル）−１、２−チアジナン
Figure 0006077695
 ２３９．９ｍｇ（０．６０２ｍｍｏｌ）の（３Ｓ、４Ｒ）−４−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−プロパニル）−１、２−チアジナン（実施例１１７、ステップＤ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中脱ガス溶液に、ヨードメタン（６０．０μｌ、０．９６０ｍｍｏｌ）を添加し、続けて、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ中１Ｍ溶液（６４０．０μｌ、０．６４０ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１７時間攪拌後、反応をＭｅＯＨ（３ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜７０％ＤＣＭ勾配）で精製し標記化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲは、６％の６Ｓエピマーも単離されたことを示した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．１４−７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．０４−７．１３（ｍ、４Ｈ）、６．９５−７．０１（ｍ、１Ｈ）、６．７１−６．７７（ｍ、１Ｈ）、４．５７（ｄ、Ｊ＝１０．７６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４−３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．２３−３．３９（ｍ、１Ｈ）、２．１４−２．２７（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、３Ｈ）、１．３４−１．３８（ｍ、３Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）４３４．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップＢ．（３Ｓ、４Ｒ、６Ｒ）−４−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−２−（２−プロパニル）−６−（２−プロペン−１−イル）−１、２−チアジナン
Figure 0006077695
 １７４．７ｍｇ（０．４２４ｍｍｏｌ）の（３Ｓ、４Ｒ、６Ｒ）−４−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−２−（２−プロパニル）−１、２−チアジナン（実施例１２０、ステップＡ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中脱ガス溶液に、ヨウ化アリル（０．５５ｍＬ、６．０２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を６０℃で１０分間加熱し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ中１Ｍ溶液（２．０ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を１分かけて滴下した。６０℃で１７時間加熱後、反応物を室温に冷却し、水（２ｍＬ）で反応クエンチさせた後、減圧下で濃縮した。Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ Ｃ１８カラム（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、サンタクララ、カリフォルニア州）（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、勾配４０％〜９５％、２５分）を使って逆相分取ＨＰＬＣで精製して標記化合物を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．１５−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．０３−７．１３（ｍ、４Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、１Ｈ）、５．７２−５．８９（ｍ、１Ｈ）、５．２２（ｄ、Ｊ＝４．６５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｓ、１Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝１０．７６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６−３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．３１−３．４２（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｄｄ、Ｊ＝１３．８２、７．２１Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５（ｄｄ、Ｊ＝１３．８２、７．７０Ｈｚ、１Ｈ）、２．３８（ｔ、Ｊ＝１３．４５Ｈｚ、１Ｈ）、１．８７（ｄｄ、Ｊ＝１３．９４、３．１８Ｈｚ、１Ｈ）、１．６１（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、３Ｈ）、１．１２（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）４７４．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップＣ．（（３Ｓ、４Ｒ、６Ｓ）−４−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１、１−ジオキシド−２−（２−プロパニル）−１、２−チアジナン−６−イル）酢酸
Figure 0006077695
 標記化合物を、（３Ｓ、４Ｒ、６Ｒ）−４−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−６−メチル−２−（２−プロパニル）−６−（２−プロペン−１−イル）−１、２−チアジナン（実施例１２０、ステップＢ）から、実施例１、ステップＦで記載のように調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．１５−７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．０３−７．１４（ｍ、４Ｈ）、６．９７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝６．６０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝１０．５２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９−３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｔ、Ｊ＝１１．７４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９５−３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．８４−２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｔ、Ｊ＝１３．０８Ｈｚ、１Ｈ）、２．２８（ｄ、Ｊ＝１３．９４Ｈｚ、１Ｈ）、１．７９（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）、１．３０−１．３９（ｍ、３Ｈ）、１．０２−１．１４（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）４９２．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
実施例１２１
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−モルホリノブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
ステップＡ．メチル５−クロロピコリナート
Figure 0006077695
 ５−クロロピリジン−２−カルボン酸（３０９ｇ、１．９６ｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（２Ｌ）中溶液に、塩化チオニル（２９９．７ｍＬ、４．１２ｍｏｌ、２．１当量）を室温でゆっくり添加した（塩化チオニル添加の間に、濁った溶液が透明褐色に変わった）。添加の完了後、反応混合物を５０℃に加熱し、この温度で一晩攪拌した。溶媒および過剰な塩化チオニルを減圧下で除去し、粗生成物をトルエンと２回共沸させた。得られた固形物をフィルター漏斗に移し、濾液が塩基性になるまで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。得られた固形物をジクロロメタン（２Ｌ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機成分を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮して標記化合物を灰色がかった白色固体として得た。
ステップＢ．２−（３−クロロフェニル）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エタノン
Figure 0006077695
 ３−クロロフェニル酢酸（３２６．５ｇ、１．９１ｍｏｌ、０．９５当量）のＴＨＦ（１．８２Ｌ）中の−７８℃の溶液に、温度を−６５℃以下に保持しながら、２時間４５分かけてゆっくりＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、３．８２Ｌ、３．８２ｍｏｌ、２当量）を添加した。添加完了後、反応混合物を−７８℃で３０分攪拌した。メチル５−クロロピコリナート（３２６．５ｇ、１．９１ｍｏｌ、実施例１２１、ステップＡ）のＴＨＦ（０．９Ｌ）中溶液を上記溶液に−７８℃で３０分かけて添加した。反応物をさらに１時間攪拌した後、一晩かけて室温に温めた。反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液（４Ｌ）中にゆっくり移し、酢酸エチル（２ｘ８Ｌ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ＤＣＭ）で精製し標記化合物を白色固体として得た。
ステップＣ．メチル４−（３−クロロフェニル）−５−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−オキソペンタノアート
Figure 0006077695
 ３６８．５ｇ（１．３９ｍｏｌ）の２−（３−クロロフェニル）−１−（５−クロロピリジン−２イル）エタノン（実施例１２１、ステップＢ）のジオキサン（１．５Ｌ）中溶液に、８０℃でＤＢＵ（２０７ｍＬ、１．３９ｍｏｌ、１当量）を添加し、続いて、メチルアクリラート（１２４．７ｍＬ、１．３９ｍｏｌ、１当量）を８０℃で滴下した。反応物を８０℃で１時間３０分攪拌し、常温に冷却した。２Ｍ ＨＣｌ水溶液（５６．５当量）で反応クエンチさせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７に塩基性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２Ｘ４Ｌ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後、濾液を留去した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：４０〜１００％ＤＣＭ／ヘキサン）で精製して標記化合物を黄色液体として得た。
ステップＤ．（４Ｒ、５Ｒ）メチル４−（３−クロロフェニル）−５−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシペンタノアートおよび（４Ｓ、５Ｓ）−メチル４−（３−クロロフェニル）−５−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシペンタノアート
Figure 0006077695
 ２−（３−クロロフェニル）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エタノン（４５９．５ｇ、１．３ｍｏｌ、実施例１２１、ステップＣ）の無水ＭｅＯＨ（１．５Ｌ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１４．８ｇ、０．３９２ｍｏｌ、０．３当量）を０〜５℃で何度かに分けて添加した。反応物を同じ温度で３０分間攪拌し、氷水で反応を停止させた。メタノールを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。水層を酢酸エチル（３Ｘ２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：１０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶離）で精製し標記化合物を黄色液体として得た。
ステップＥ．（４Ｒ、５Ｓ）メチル５−アジド−４−（３−クロロフェニル）−５−（５−クロロピリジン−２−イル）ペンタノアートおよび（４Ｓ、５Ｒ）−メチル５−アジド−４−（３−クロロフェニル）−５−（５−クロロピリジン−２−イル）ペンタノアート
Figure 0006077695
 （４Ｒ、５Ｒ）−メチル４−（３−クロロフェニル）−５−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシペンタノアート（４３２ｇ、１．２２ｍｏｌ、実施例１２１、ステップＤ）およびトリエチルアミン（３４０ｍＬ、２．４ｍｏｌ、２当量）のＤＣＭ（２．４Ｌ）中溶液に、メタン塩化スルホニル（１２３．２１ｍＬ、１．５９ｍｏｌ、１．３当量）を０〜５℃で滴下した。反応物を０〜５℃で３０分攪拌し、氷水でゆっくり反応を停止し、ＤＣＭ（２Ｘ２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄後、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。
得られた粗製メシレートをＤＭＦ（１．５Ｌ）に溶解し、これに、ナトリウムアジド（３００ｇ、４．６ｍｏｌ、３．８当量）を添加した。反応混合物を９０℃（内部温度）で２時間熱した。これを室温に冷却した。反応混合物を水（２Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（２Ｘ４Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和溶液（２Ｌ）で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮した。粗製アジドを、それ以上の精製をしないで、次のステップで直接用いた。
ステップＦ．（５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 粗製（４Ｒ、５Ｓ）−メチル５−アジド−４−（３−クロロフェニル）−５−（５−クロロピリジン−２−イル）ペンタノアート（４６３ｇ、１．２２ｍｏｌ、実施例１２１、ステップＥ）を２．５Ｌ ＴＨＦ／水（４：１）中に溶解した。トリメチルホスフィン（ＴＨＦ中１Ｍ、１．４６Ｌ、１．４６ｍｏｌ、１．２当量）を０〜５℃でゆっくり添加した。反応物を３０分攪拌し、２．０Ｍ ＬｉＯＨ水溶液でｐＨ１２に塩基性化した。反応混合物をさらに３０分間攪拌し、酢酸エチル（２Ｘ５Ｌ）に抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。
残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：２０−９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶離）で精製し、続けて、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化して、トランス５−（３−クロロフェニル）−６−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−２−オンを立体異性体混合物として得た。個別の立体異性体をキラルＨＰＬＣ（流速：１００ｍｌ／分、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ−Ｈ １０ｃｍ Ｉ．Ｄ．×５０ｃｍ、２０ ｍｉｃ カラム（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ ＬＴＤ）で、２５％イソプロピルアルコール／ヘキサンを溶出剤として使って）分離し標記化合物（ｔＲ＝１７〜２５分、早期溶出ピーク）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４９（ｄ、Ｊ＝２．３４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝２．３５および８．２１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、６．９３−６．８８（ｍ、２Ｈ）、６．１１（ｓ、１Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝９．３７Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０−３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｑ、Ｊ＝５．２７および８．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２６−２．０４（ｍ、２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２１（Ｍ＋１）。
ステップＧ．（Ｓ）−エチル２−（（２Ｓ、３Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−６−オキソピペリジン−１−イル）ブタノアート
Figure 0006077695
 ９．９３ｇ（３０．９ｍｍｏｌ）の（５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−２−オン（実施例１２１、ステップＦ）のＤＭＦ（６５ｍＬ）中冷却溶液に、２．４７ｇ（鉱油中６０重量％、６１．８ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムを加えた。得られた黄色スラリーを０℃で５分間攪拌後、室温に温め、さらに１２分攪拌した。反応物を０℃に再冷却し、１１．４ｍＬ（７７ｍｍｏｌ）のエチル２−ブロモブチラートをゆっくりシリンジ経由で、１０分かけて添加した。得られたオレンジスラリーを室温に温め、４．７５時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させた。混合物を酢酸エチルで抽出し（３Ｘ）、合わせた有機層を水（２Ｘ）とＮａＣｌ飽和水溶液（１Ｘ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥して、濾過後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３８〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶離）で精製し標記化合物を淡黄色固体として得た。
ステップＨ．（５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 ３．９５ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−エチル２−（（２Ｓ、３Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−６−オキソピペリジン−１−イル）ブタノアート（実施例１２１、ステップＧ）のエーテル（１００ｍＬ）中氷冷溶液に、４８６ｍｇ（９０％、２０．１ｍｍｏｌ）のリチウムボロヒドリドを添加した。得られた淡黄色スラリーを０℃で３時間攪拌した後、室温に温め、さらに３時間攪拌した。反応物を０℃に再冷却し、バブリングが静まるまで１Ｎ ＨＣｌを注意深く添加して、反応を停止させた。混合物をＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１Ｘ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１〜７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、勾配溶離）で精製し標記化合物を白色固体として得た。
ステップＩ．（５Ｒ、６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 ２．０３ｇ（５．２ｍｍｏｌ）の（５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）ピペリジン−２−オン（実施例１２１、ステップＨ）および８７７ｍｇ（１２．９ｍｍｏｌ）のイミダゾールのＤＭＦ（３２ｍＬ）中溶液に、１．９ｍＬ（７．３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリドを加えた。得られた淡黄色溶液を室温で４．５時間攪拌した。反応物を、水とＥｔＯＡｃの間で分配し（２Ｘ）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、勾配溶離）で精製し標記化合物を白色固体として得た。
ステップＪ．（５Ｒ、６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 ３．１９ｇ（５．０５ｍｍｏｌ）の（５Ｒ、６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−２−オン（実施例１２１、ステップＩ）および３４７μＬ（５．５５ｍｍｏｌ）のメチルヨージドの無水、脱ガスＴＨＦ（４０ｍＬ）中の−７８℃溶液に、６．８２ｍＬ（６．８２ｍｍｏｌ）のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ中１Ｍ溶液をシリンジ経由で２分間かけてゆっくり添加した。黄色溶液を０℃に温め、１．５時間攪拌後、室温に温め、さらに１５分攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、勾配溶離）で精製し標記化合物（Ｃ−３エピマーの混合物）を白色固体として得た。
ステップＫ．（５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−１−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 ２．９５ｇ（４．５７ｍｍｏｌ）の（５Ｒ、６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例１２１、ステップＪ）および７．９１ｍＬ（９１．０ｍｍｏｌ）の臭化アリルの無水、脱ガスＴＨＦ（２２ｍＬ）中溶液に、６８．６ｍＬ（６８．６ｍｍｏｌ）のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ中１Ｍ溶液を、室温でシリンジ経由で、６分かけてゆっくり添加した。１０分後、オレンジ色の溶液を５０℃に温め、２４時間攪拌した。この時点で、１１．４ｍＬ（１１．４ｍｍｏｌ）のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ中１Ｍ溶液および７９０μＬ（０．７９ｍｍｏｌ）の臭化アリルを添加した。反応物を５０℃でさらに６．２５時間攪拌後、室温に冷却して、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止した。混合物をＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶離）で精製し標記化合物（Ｃ−３エピマー混合物）を淡黄色固体として得た。
ステップＬ．（５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 １．３０ｇ（１．９０ｍｍｏｌ）の（５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−１−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例１２１、ステップＫ）のＴＨＦ（５５ｍＬ）中氷冷溶液に、１１．３７ｍＬ（１１．３７ｍｍｏｌ）のＴＢＡＦのＴＨＦ中１Ｍ溶液を加えた。オレンジ色の溶液を室温に温め、３．７５時間攪拌した。反応物を１Ｍ ＨＣｌとＥｔＯＡｃの間で分配し（２Ｘ）、合わせた有機層を水で洗浄した（２Ｘ）。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、勾配溶離）で精製し標記化合物を淡黄色固体として得た。
ステップＭ．（Ｓ）−２−（（５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタナール
Figure 0006077695
 １９７ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の（５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例１２１、ステップＬ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液に、１２μＬ（０．６６ｍｍｏｌ）の水および２８０ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）のデス・マーチン・ペルヨージナンを添加した。得られた淡黄色スラリーを室温に温め、５０分間攪拌した。反応物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した（２Ｘ）。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１Ｘ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１Ｘ）で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、勾配溶離）で精製し標記化合物を淡黄色固体として得た。
ステップＮ．（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−モルホリノブタン−２−イル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 標記化合物を、（Ｓ）−２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタナール（実施例１２１、ステップＭ）から、実施例９１、ステップＡで記載のように調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、勾配溶離）で精製し標記化合物を白色固体として得た。
ステップＯ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−モルホリノブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアルデヒド
Figure 0006077695
 ４２ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−モルホリノブタン−２−イル）ピペリジン−２−オン（実施例１２１、ステップＮ）のＴＨＦ（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）中溶液に、触媒量の四酸化オスミウムを加えた。３分後、８７ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）の過ヨウ素酸ナトリウムを添加した。得られた白色スラリーを室温で４．２５時間攪拌した後、フリット漏斗で濾過した。濾液を減圧下で部分濃縮して、水と飽和塩化ナトリウム水溶液の混合物で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２Ｘ）。合わせた有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、続けて、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ（登録商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ １０μｍカラム（Ｗａｔｅｒｓ、ミルフォード、マサチューセッツ州）（勾配溶離：水中３５％ＭｅＣＮ〜水中７５％ＭｅＣＮ、３５分間（両溶剤は０．１％ＴＦＡ含有））で精製し標記化合物を白色固体として得た。
ステップＰ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−モルホリノブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 １６ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）の２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−モルホリノブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアルデヒド（実施例１２１、ステップＯ）および１．０ｍＬ（９．４ｍｍｏｌ）の２−メチル−２−ブテンのｔ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、２８ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の亜塩素酸ナトリウムおよび４．６ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のナトリウムジヒドロゲンホスファート二水和物の水（１．６ｍＬ）中溶液を添加した。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、１Ｍ ＨＣｌで反応を停止し、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ（登録商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ １０μｍカラム（Ｗａｔｅｒｓ、ミルフォード、マサチューセッツ州）（勾配溶離：水中３５％ＭｅＣＮ〜水中６０％ＭｅＣＮ、３５分間（両溶剤は０．１％ＴＦＡ含有））で精製し標記化合物を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ ８．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２．５Ｈｚ）、７．１４−７．２２（２Ｈ、ｍ）、７．０１−７．０８（２Ｈ、ｍ）、６．８８−６．９５（１Ｈ、ｍ）、４．８５−４．９０（１Ｈ、埋没ｄ）、３．９４−４．０９（４Ｈ、ｍ）、３．４２−３．５３（１Ｈ、ｍ）、３．０７−３．２４（２Ｈ、ｍ）、２．８８−３．０１（２Ｈ、ｍ）、２．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、２．３８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ）、２．１０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ．３．５Ｈｚ）、１．８０−１．９２（１Ｈ、ｍ）、１．４１（３Ｈ、ｓ）、１．３９−１．４７（２Ｈ、ｍ）、１．１３（３Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、４．９Ｈｚ）、０．９３−１．０５（３Ｈ、ｂｒｓ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５３４（Ｍ＋１）。
実施例１２２
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−メチル−２−オキソ−１−（ペンタン−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
ステップＡ．（５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−（ペンタン−３−イル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 （５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−２−オン（１．００ｇ、３．１１ｍｍｏｌ、実施例１２１、ステップＦ）、３−ブロモペンタン（６．０ｍｌ、４８．１ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（３．４５ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５．２ｍｌ）中脱ガス溶液に、１．２５ｇ（３１ｍｍｏｌ）の６０％水素化ナトリウムの鉱油中分散液を０℃で加えた。反応物を９０℃で８時間加熱した。ＮａＨＣＯ３／ＮａＣｌ飽和水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水とＮａＣｌ飽和溶液で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：２５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ＮＨ３ガスでスパージ済み）勾配溶離）で精製し標記化合物を得た。
ステップＢ．（５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−メチル−１−（ペンタン−３−イル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 標記化合物を、（５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−（ペンタン−３−イル）ピペリジン−２−オン（実施例１２２、ステップＡ）から、実施例１２１、ステップＪとＫで記載のものに類似の方法で調製し、Ｃ−３エピマー混合物として得た。
ステップＣ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−メチル−２−オキソ−１−（ペンタン−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 標記化合物を、（５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−メチル−１−（ペンタン−３−イル）ピペリジン−２−オン（１４９ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ、Ｃ−３立体異性体の混合物、実施例１２２、ステップＢ）から、実施例７１、ステップＦで記載のものと類似の方法で得た。逆相分取ＨＰＬＣ（溶出剤：５０％ＭｅＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ）、均一濃度溶離）でＳｕｎｆｉｒｅ（登録商標）Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１０ｕＭ、（３０ｘ１５０ｍｍ）、Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐ（ミルフォード、マサチューセッツ州）を使って精製し標記化合物を、より極性の高い大きい異性体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．５３（ｔ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０−１．３４（ｍ、１Ｈ）、１．３４−１．４６（ｍ、１Ｈ）、１．４９（ｓ、３Ｈ）、１．６２−１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．８３（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．６１、７．５８、７．４０Ｈｚ、１Ｈ）、１．９９（ｄｄ、Ｊ＝１３．６９、３．１８Ｈｚ、１Ｈ）、２．２２（ｔ、Ｊ＝１３．５７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２（ｄ、Ｊ＝１５．８９Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８−２．９９（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｄ、Ｊ＝１５．８９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．１４、９．７２、３．０６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｄ、Ｊ＝９．７８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄｔ、Ｊ＝７．５８、１．２２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．０７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｔ、Ｊ＝１．８３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝７．７０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝８．０７、２．４５Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４６３（Ｍ＋１）。
実施例１２３
２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−メチル−２−オキソ−１−（ペンタン−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 標記化合物を、実施例１２２、ステップＣで、より極性が低い、少量の異性体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．５１（ｔ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、３Ｈ）、１．３３−１．５５（ｍ、３Ｈ）、１．７３（ｓ、３Ｈ）、１．７３−１．８２（ｍ、３Ｈ）、２．２４（ｔ、Ｊ＝１３．６９Ｈｚ、１Ｈ）、２．４９（ｄ、Ｊ＝１５．１６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８（ｄ、Ｊ＝１４．９２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．８８、１０．２１、３．５５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝１０．０３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０−６．８２（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｔ、Ｊ＝１．８３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９−７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝８．０７、２．４５Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、Ｊ＝２．４５Ｈｚ、１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４６３（Ｍ＋１）。
実施例１２４
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−オキソブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
ステップＡ．（５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−（２、４−ジメトキシベンジル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 ６．７２ｇ（２０．９２ｍｍｏｌ）の（５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−２−オン（実施例１２１、ステップＦ）のＤＭＦ（〜０．５Ｍ）中溶液に、０℃で６０％水素化ナトリウムの鉱油中分散液（２．５１ｇ、６２．８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応物を０℃で３０分攪拌し、続けて、１−（クロロメチル）−２、４−ジメトキシベンゼン（７．８１ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）を添加した。添加完了時に、反応を０℃でわずかに過剰の酢酸（４．７９ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）でクエンチさせた。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮して赤みを帯びた油状物を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：０〜３０％酢酸エチル／ＤＣＭ、勾配溶離）で精製して標記化合物を淡黄色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ １．８１−１．９３（ｍ、１Ｈ）、２．００−２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．３８−２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．６１（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｄｔ、Ｊ＝６．６０、４．１６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．７４（ｄ、Ｊ＝１４．４３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝４．４０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｄ、Ｊ＝１４．４３Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｄｄ、Ｊ＝８．３１、２．４５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０−７．００（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝８．３１、２．４５Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝２．４５Ｈｚ、１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４７１（Ｍ＋１）。
ステップＢ．（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−（２、４−ジメトキシベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オンおよび（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−（２、４−ジメトキシベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 標記化合物を、（５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−（２、４−ジメトキシベンジル）ピペリジン−２−オン（実施例１２４、ステップＡ）から、実施例１２１、ステップＪとＫに記載のものに類似の方法により調製し、Ｃ−３エピマー混合物として得た。
ステップＣ．（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン

（５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−（２、４−ジメトキシベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オン（３．６ｇ、６．８５ｍｍｏｌ、Ｃ−３エピマー混合物、実施例１２４、ステップＢ）をＴＦＡ（２６．４ｍＬ、３４３ｍｍｏｌ）に溶解し、反応物を７０℃で１．５時間加熱した。次に、室温に冷却し、ＴＦＡを減圧下で濃縮して除去した。生成物をヘプタンと共沸させ、ＤＣＭ中に溶解して、有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液とＮａＣｌ飽和溶液で洗浄した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：３５〜４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ＮＨ３ガスでスパージ済み）、勾配溶離）により精製し標記化合物を、より高い極性の異性体の白色固体として得た：（７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのＲｆ＝０．４４）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．６７−０．８４（ｍ、１Ｈ）、１．１０−１．２５（ｍ、３Ｈ）、１．６０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．８５−２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．３２−２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．５６（ｄ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９−３．３３（ｍ、１Ｈ）、４．５６−４．６６（ｍ、１Ｈ）、４．９９−５．１４（ｍ、２Ｈ）、５．６８−５．８４（ｍ、１Ｈ）、５．８９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、６．７２−６．８４（ｍ、２Ｈ）、６．９２−７．０１（ｍ、１Ｈ）、７．０１−７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．１２−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．４８（ｍ、１Ｈ）、８．３１−８．４８（ｍ、１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３７５（Ｍ＋１）。
ステップＤ．（Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタノアート
Figure 0006077695
 （３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（７７ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ、実施例１２４、ステップＣ）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）中溶液に、９．５ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の６０％水素化ナトリウムの鉱油中分散液、続けて、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモブタノアート（９２ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応物を室温で一晩攪拌し、ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃで反応を停止して、ＥｔＯＡｃと水で希釈後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機成分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ（登録商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ １０μｍカラム（Ｗａｔｅｒｓ、ミルフォード、マサチューセッツ州）（溶出剤：７０％アセトニトリル、水、０．１％ＴＦＡ）で精製し標記化合物、ならびにその立体異性体、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタノアート、を得た。
ステップＥ．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−メチル−２−オキソ−３−（２−オキソエチル）ピペリジン−１−イル）ブタノアート
Figure 0006077695
 実施例を、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタノアート（実施例１２４、ステップＤ）から、実施例１２１、ステップＯで記載のように調製した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ（登録商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ １０μｍカラム（Ｗａｔｅｒｓ、ミルフォード、マサチューセッツ州）（溶出剤：５５〜７５％アセトニトリル、水、０．１％ＴＦＡ、勾配溶離）で精製し、凍結乾燥後、標記化合物を白色固体として得た。
ステップＦ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−オキソブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 標記化合物を、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−メチル−２−オキソ−３−（２−オキソエチル）ピペリジン−１−イル）ブタノアート（実施例１２４、ステップＥ）から、実施例１２１、ステップＰで記載のように調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．４６（ｔ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、２Ｈ）、１．０９−１．２８（ｍ、２Ｈ）、１．２８−１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．４２−１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、７Ｈ）、１．７１−１．９０（ｍ、３Ｈ）、１．９３−２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．１２−２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．８９−２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．９９（ｄｄ、Ｊ＝７．７０、４．２８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０１−３．０９（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．０２、９．８４、３．５５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３（ｄ、Ｊ＝１０．２７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝７．７０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．３１、２．４５Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝２．４５Ｈｚ、１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５３５（Ｍ＋１）。
実施例１２５
２−（（３Ｒ、５Ｓ、６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−オキソブタン−２−イル）−６−（４−クロロフェニル）−５−（４−クロロピリジン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
ステップＡ．１−（４−クロロフェニル）−２−（４−クロロピリジン−２−イル）エタノン
Figure 0006077695
 ４−クロロ−２−メチルピリジン（２３．０７ｇ、１８１ｍｍｏｌ）およびメチル４−クロロベンゾアート（３０．８ｇ、１８１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）中溶液に、０℃でＴＨＦ中１Ｍ ＬｉＨＭＤＳ（６３．５ｇ、３８０ｍｍｏｌ）を滴下漏斗経由でゆっくり添加した。滴下完了すると、反応物をＮａＨＣＯ３溶液でクエンチさせ、減圧下で濃縮して酢酸エチルで抽出した。合わせた有機成分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して標記化合物を得た。
ステップＢ．（４Ｒ、５Ｒ）−メチル５−（４−クロロフェニル）−４−（４−クロロピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシペンタノアートおよび（４Ｓ、５Ｓ）−メチル５−（４−クロロフェニル）−４−（４−クロロピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシペンタノアート
Figure 0006077695
 １−（４−クロロフェニル）−２−（４−クロロピリジン−２−イル）エタノン（４２．０ｇ、１５８ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（２８．５ｍＬ、１８９ｍｍｏｌ、実施例１２５、ステップＡ）のジオキサン（３１６ｍＬ）中溶液に、８０℃でメチルアクリラート（１５．７３ｍＬ、１７４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を８０℃で３０分攪拌し、この時点で、さらにメチルアクリラート（２．８６ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応が完了すると、０℃に冷却した。メタノール（５００ｍＬ）をゆっくり加え、反応物を０℃に冷却して、ＮａＢＨ４（５．９７ｇ、１５８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。溶液を減圧下で濃縮し、酢酸エチルと１Ｎ ＮａＯＨの間で分配した。有機層を減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ＮＨ３スパージ済み）、勾配溶離）により精製して標記化合物を得た。
ステップＣ．（４Ｓ、５Ｓ）−メチル５−アジド−５−（４−クロロフェニル）−４−（４−クロロピリジン−２−イル）ペンタノアートおよび（４Ｒ、５Ｒ）−メチル５−アジド−５−（４−クロロフェニル）−４−（４−クロロピリジン−２−イル）
Figure 0006077695
 標記化合物の混合物を、メチル５−（４−クロロフェニル）−４−（４−クロロピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシペンタノアート（実施例１２５、ステップＢ）から、１００℃で２．０当量のＮａＮ３を使って実施例１２１、ステップＥで記載のように調製した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：１５〜４５％酢酸エチル／ヘキサン、勾配溶離）で精製した。
ステップＤ．（５Ｓ、６Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（４−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 標記化合物の混合物を、（４Ｓ、５Ｓ）−メチル５−アジド−５−（４−クロロフェニル）−４−（４−クロロピリジン−２−イル）ペンタノアート（ラセミ化合物混合物）（実施例１２５、ステップＣ）から、実施例１２１、ステップＦで記載のように調製した。粗生成物を、最初に、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：５〜４０％酢酸エチル／ＤＣＭ、勾配溶離）により精製して次に、個別立体異性体をキラルＨＰＬＣ（Ｔｈａｒ ３５０ ＳＦＣ（Ｔｈａｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ピッツバーグ、ペンシルバニア州）を使用：２５０ｘ３０ｍｍＡＳ−Ｈカラム：５０ｇ／分Ｉペンシルバニア州（０．２％ＤＥＡ）＋５０ｇ／分ＣＯ２）により分離し標記化合物を早期溶出立体異性体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ １．６０（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）、２．０７（ｄｄｄｄ、Ｊ＝１３．６０、５．８４、２．９３、２．８１Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０−２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．５４−２．７２（ｍ、４Ｈ）、２．９６（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．１０、９．５４、２．８１Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０（ｓ、１Ｈ）、４．９８（ｄ、Ｊ＝１０．０３Ｈｚ、２Ｈ）、５．７８（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝１．７１Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、４Ｈ）、７．０９−７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．０７Ｈｚ、４Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝５．３８Ｈｚ、２Ｈ）、質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２１（Ｍ＋１）、（４０％ｉＰｒＯＨ／ヘキサンでｔＲ＝７．１分：Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＤ分析カラム）
ステップＥ．（５Ｓ、６Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（４−クロロピリジン−２−イル）−１−（２、４−ジメトキシベンジル）ピペリジン−２−オン、または（５Ｒ、６Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（４−クロロピリジン−２−イル）−１−（２、４−ジメトキシベンジル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 標記化合物の混合物を、（５Ｓ、６Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（４−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−２−オン、または（５Ｒ、６Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（４−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−２−オン（実施例１２５、ステップＤ）および１−（クロロメチル）−２、４−ジメトキシベンゼンから、実施例１２４、ステップＡで記載のものと類似の方法を使って調製した。
ステップＦ．（３Ｓ、５Ｓ、６Ｓ）−３−アリル−６−（４−クロロフェニル）−５−（４−クロロピリジン−２−イル）−１−（２、４−ジメトキシベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オンおよび（３Ｒ、５Ｓ、６Ｓ）−３−アリル−６−（４−クロロフェニル）−５−（４−クロロピリジン−２−イル）−１−（２、４−ジメトキシベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 標記化合物を、（５Ｓ、６Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（４−クロロピリジン−２−イル）−１−（２、４−ジメトキシベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例１２５、ステップＥ）から、実施例１２１、ステップＪおよびＫで記載のものと類似の方法を使って立体異性体の混合物として調製した。
ステップＧ．（５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 標記化合物を、（５Ｓ、６Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（４−クロロピリジン−２−イル）−１−（２、４−ジメトキシベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例１２５、ステップＦ）から、反応物を７０℃ではなく、常温に温め、溶出剤が０〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭであることを除いて、実施例１２４、ステップＣで記載のものと類似の方法でＣ３位置の立体異性体の混合物として調製し、続いて、シリカゲルで精製した。
ステップＨ．ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３Ｓ、５Ｓ、６Ｓ）−３−アリル−６−（４−クロロフェニル）−５−（４−クロロピリジン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタノアートおよびｔｅｒｔ−ブチル２−（（３Ｒ、５Ｓ、６Ｓ）−３−アリル−６−（４−クロロフェニル）−５−（４−クロロピリジン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタノアート
Figure 0006077695
 １００ｍｇ、（０．２６６ｍｍｏｌ）の（５Ｓ、６Ｓ）−３−アリル−６−（４−クロロフェニル）−５−（４−クロロピリジン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例１２５、ステップＧ；立体異性体混合物）の無水ＤＭＦ（５３３μＬ）中溶液に、６０％水素化ナトリウムの鉱油中分散液（１５．９９ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）を常温で添加した。混合物を４０℃で１０分間超音波処理し、続けて、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモブタノアート（１１９ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２４時間攪拌し、２当量の追加のＮａＨを添加し、一晩攪拌した。反応物を少量の１０％ＨＯＡｃのＭｅＯＨ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃと水で希釈し、ＥｔＯＡｃｘ３で抽出した。合わせた有機成分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮した。残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ（登録商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ １０μｍカラム（Ｗａｔｅｒｓ、ミルフォード、マサチューセッツ州、水中５５％ＭｅＣＮ〜水中７５％ＭｅＣＮで３５分間勾配溶離（両溶剤は、０．１％ＴＦＡを含有））で精製し、標記化合物および他の３エピマーを含む４エピマー混合物を得た。ＨＰＬＣ後、画分含有生成物を減圧下で濃縮して酢酸エチルで抽出した。合わせた有機成分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。
ステップＩ．２−（（３Ｒ、５Ｓ、６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−オキソブタン−２−イル）−６−（４−クロロフェニル）−５−（４−クロロピリジン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 標記化合物を、（５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−２−オン（実施例１２５、ステップＨ）から、実施例１２１、ステップＯおよびＰで記載のように調製した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ（登録商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ １０μｍカラム（Ｗａｔｅｒｓ、ミルフォード、マサチューセッツ州）（溶出剤：５５％ＭｅＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ））で精製し標記化合物を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．５６（ｔ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、３Ｈ）、１．４３（ｓ、３Ｈ）、１．４５−１．５７（ｍ、１１Ｈ）、２．１７−２．３５（ｍ、３Ｈ）、２．７８−２．９２（ｍ、２Ｈ）、３．０９（ｄｄ、Ｊ＝７．７０、３．７９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７−３．６６（ｍ、１Ｈ）、５．００（ｄ、Ｊ＝１０．５１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝１．７１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝５．５０、１．８３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．５６Ｈｚ、２Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝５．３８Ｈｚ、１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５３５（Ｍ＋１）。
実施例１２６
２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
ステップＡ．（Ｓ）−メチル２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタノアート
Figure 0006077695
 １．３ｇ（３．６１ｍｍｏｌ）の（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）ピペリジン−２−オン（実施例４２、ステップＡ）のＤＭＦ（１４．４３ｍＬ）中溶液に、０℃で６０％水素化ナトリウムの鉱油中分散液（０．３６１ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）を添加した。灰色のスラリーを０℃で３０分間攪拌した。次に、メチル２−ブロモブタノアート（１．２４６ｍＬ、１０．８３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に温め、室温で１時間攪拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで反応物をクエンチさせた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、１Ｍ ＬｉＣｌ（２ｘ）、およびＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇカラム；溶出剤：ヘキサン中１０〜３５％ＥｔＯＡｃ）で精製し標記化合物を、より極性が低い大きなジアステレオマーとして得た。
ステップＢ．（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 ７１０ｍｇ（１．５４２ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−メチル２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタノアート（実施例１２６、ステップＡ）のＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）中溶液に、リチウムボロヒドリド（６７．２ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。ガスの発生が観察された。得られた白色スラリーを０℃で６０分攪拌した。混合物を氷冷１Ｍ ＨＣｌでクエンチさせた。ガスの発生が観察された。混合物を室温に温め、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇカラム；溶出剤：ヘキサン中２０〜４０％ＥｔＯＡｃ）で精製し標記化合物を得た。
ステップＣ．（Ｓ）−２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタナール
Figure 0006077695
 ２．００ｇ（４．６３ｍｍｏｌ）の（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）ピペリジン−２−オン（実施例１２６、ステップＢ）の水（０．１２５ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）中混合物に、デス・マーチン・ペルヨージナン（２．９４ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）を常温で添加した。１時間攪拌後（ＴＬＣで、どの出発材料も検出されなかった）、反応物を１０ｍＬの０．５Ｍ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の添加によりクエンチさせ、ＤＣＭで抽出し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇＳｉＯ２、５〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し標記化合物を白色発泡体として得た。
ステップＤ．（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（メチルアミノ）ブタン−２−イル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 １．６７ｇ（３．８８ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタナール（実施例１２６、ステップＣ）および酢酸（６．６０ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（４０ｍＬ）中溶液に、２ＭメチルアミンのＴＨＦ中溶液（１９．４０ｍＬ、３８．８ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシヒドロボラート（３．２９ｇ、１５．５２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を２日間攪拌した。反応物を水性ＮａＨＣＯ３でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を１Ｎ ＮａＯＨとＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して標記化合物を淡黄色の油状物として得て、これを、さらに精製せずに次のステップに使用した。
ステップＥ．Ｎ−（２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル）ブチル）−Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド
Figure 0006077695
 実施例１２６、ステップＤで作られた遊離アミン（１．６７ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１５ｍＬ）中溶液に、ピリジン（６．０６ｍＬ、７５．０ｍｍｏｌ）およびシクロプロパン塩化スルホニル（３．８５ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）を続けて４０℃で添加した。反応物を４０℃で１４時間攪拌した。その後、追加の１０当量のピリジンおよび１０当量のシクロプロパン塩化スルホニルを添加した。反応物を４０℃で１４時間攪拌した。反応物を１０％クエン酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液およびＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２５ｇ；溶出剤：２０％〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し標記化合物を白色発泡体として得た。
ステップＦ．２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸

Ｎ−（２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル）ブチル）−Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド（実施例１２６、ステップＤ）を、実施例１、ステップＨで記載されたのと類似の方法で酸に変換し、粗製標記化合物を得た。粗製物をシリカゲルのプラグ上に吸収させ、クロマトグラフィーで精製し、ヘキサン中６０％〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出させて無色の油状物を得た。これを逆相分取ＨＰＬＣ（溶出剤：１０〜９０％アセトニトリル、水、０．１％ＴＦＡ、勾配溶離）で２番目の溶出ピークとして精製し、凍結乾燥後、標記化合物を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．５１（ｔ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、３Ｈ）、０．９６−１．１１（ｍ、２Ｈ）、１．１７−１．３２（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．２８、７．８３、３．９１Ｈｚ、１Ｈ）、１．８８−２．０２（ｍ、２Ｈ）、２．３１−２．４７（ｍ、３Ｈ）、２．６８−２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．８６−３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）、３．２３（ｄｄ、Ｊ＝１５．４５、１０．１７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｄ、Ｊ＝１０．５６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｍ、３Ｈ）、７．１１−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．３２（ｍ、２Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５６７．２（Ｍ＋１）。
実施例１２７
２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）プロパン酸
Figure 0006077695
ステップＡ．（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−１−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 ６１５ｍｇ（１．４２２ｍｍｏｌ）の（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）ピペリジン−２−オン（実施例１２６、ステップＢ）のＤＭＦ（４７４１μＬ）中溶液に、０℃で１Ｈ−イミダゾール（９７ｍｇ、１．４２２ｍｍｏｌ）と、続けて、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（４７３μＬ、１．８４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１５分攪拌後、室温に温めた。混合物を室温で３０分攪拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応を停止させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水、１Ｍ ＬｉＣｌ、およびＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。混合物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇカラム；溶出剤：ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製して標記化合物を得た。
ステップＢ．２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 （３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−１−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）ピペリジン−２−オン（８１６ｍｇ、１．２１６ｍｍｏｌ；実施例１２７、ステップＡ）の水／アセトニトリル／ＣＣｌ４（７ｍＬ／５ｍＬ／５ｍＬ）中溶液に、室温で過ヨウ素酸ナトリウム（１０４１ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）およびルテニウムクロリド水和物（２７．４ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間、激しく攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ ＨＣｌで酸性化した。ＮａＣｌ飽和水溶液を添加し、混合物を濾過して乳剤を除去した。濾液を相分離させた。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇカラム；溶出剤：ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製し標記化合物を得た。
ステップＣ．メチル２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソピペリジン−３−イル）アセタート
Figure 0006077695
 ２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸（７４１ｍｇ、１．０７６ｍｍｏｌ；実施例１２７、ステップＢ）の１０ｍＬのＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ溶液中の溶液に、室温でＴＭＳ−ジアゾメタン（エーテル中２．０Ｍ）（８０７μＬ、１．６１４ｍｍｏｌ）を添加した。ガスの発生が観察され、黄色混合物を室温で４５分攪拌した。さらにＴＭＳ−ジアゾメタン（エーテル中２．０Ｍ）（８０７μＬ、１．６１４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で４５分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇカラム；溶出剤：ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製し標記化合物を得た。
ステップＤ．メチル２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソピペリジン−３−イル）プロパノアート
Figure 0006077695
 メチル２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソピペリジン−３−イル）アセタート（実施例１２７、ステップＣ）をトルエンと共沸させ（３ｘ）、Ａｒ下でＴＨＦ（１４ｍＬ）に溶解し、混合物を−７８℃に冷却した。ＨＭペンシルバニア州（２３６μＬ、１．３５６ｍｍｏｌ）およびＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（１３５６μＬ、１．３５６ｍｍｏｌ）をＡｒ下、−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で３０分攪拌した。混合物の色が淡黄色に変わった。次に、ヨードメタン（１１０μＬ、１．７６３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をゆっくり室温にまで温めた。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで反応を停止し、相分離させた．合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２ｘ５０ｇ積層型Ｖｅｒｓａペンシルバニア州ｋ Ｉ−ｓｔｙｌｅ、Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ、Ｓｕｐｅｌｃｏ、Ｂｅｌｌｅｎｆｏｎｔｅ、ペンシルバニア州；溶出剤：ヘキサン中２０〜３０％ＭｔＢＥ）で精製し標記化合物を低い極性の、大きいジアステレオマーとして得た。低い極性のジアステレオマーの保持時間は、０．８７１分であった（水＋０．１％ＴＦＡ中８０〜１００％ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ、１分）。より高い極性のジアステレオマーの保持時間は、０．８４１分であった（水＋０．１％ＴＦＡ中８０〜１００％ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ、１分）。
ステップＥ．メチル２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）プロパノアート
Figure 0006077695
 メチル２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソピペリジン−３−イル）プロパノアート（２８５ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）（ステップＤからの低い極性の異性体）のＴＨＦ（１９８８μＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（１５９０μＬ、１．５９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を１Ｍ ＨＣｌで反応を停止し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１１ｇ Ｖｅｒｓａペンシルバニア州ｋ Ｉ−ｓｔｙｌｅ、Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ、Ｓｕｐｅｌｃｏ、Ｂｅｌｌｅｎｆｏｎｔｅ、ペンシルバニア州；溶出剤：ヘキサン中５０〜７５％ＭｔＢＥ）で精製し標記化合物を得た。
ステップＦ．メチル２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）プロパノアート
Figure 0006077695
 メチル２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）プロパノアート（１９５ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ；実施例１２７、ステップＥ）およびＮ−メチルシクロプロパンスルホンアミド（１６５ｍｇ、１．２２３ｍｍｏｌ）のトルエン（２０３８μＬ）中溶液を含むフラスコを、排気し、Ａｒを再充填した（５ｘ）。次に、シアノメチレントリブチルホスホラン（３２１μＬ、１．２２３ｍｍｏｌ）を添加した。淡オレンジ暗色混合物を７０℃で２時間加熱した。さらにＮ−メチルシクロプロパンスルホンアミド（１３４ｍｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で２時間加熱した。混合物を一晩加熱還流した後、室温に冷却した。混合物をＥｔＯＡｃとＮａＣｌ飽和水溶液で希釈し、相分離させた。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（４ｇカラム溶出剤：ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し標記化合物を得た。
ステップＧ．２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）プロパン酸

メチル２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）プロパノアート（５６ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ；実施例１２７、ステップＦ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／１ｍＬ／２ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（水中３Ｍ）（１５７μＬ、０．４７０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。スラリーを〜１００℃に３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌで酸性化後、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ）。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。無色フィルムを逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸＣ１８ ５ｕｍカラム；Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ、トーランス、カリフォルニア州；溶出剤：水＋０．１％ＴＦＡ中０〜１００％ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ、２０分）で精製して標記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．５０（ｔ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５−１．０７（ｍ、２Ｈ）、１．２０−１．２６（ｍ、５Ｈ）、１．４０（ｄｄ、Ｊ＝１０．９６、７．２４Ｈｚ、１Ｈ）、１．５２−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．８５−１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．９６−２．００（ｍ、１Ｈ）、２．２２−２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．７０−２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．８８−３．０７（ｍ、６Ｈ）、３．１３（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．１９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｄ、Ｊ＝１０．５６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９−６．９２（ｍ、１Ｈ）、６．９４−７．０１（ｍ、３Ｈ）、７．１４−７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、２Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６０３（Ｍ＋２３）、５８１（Ｍ＋１）。
実施例１２８
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−３−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタノアート
Figure 0006077695
ステップＡ．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタノアート
Figure 0006077695
 ２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−オキソブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸（２３０ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ；実施例６７）のＤＭＦ（４．３ｍＬ）中溶液を、Ｎ−（３−ジメチアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１６５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１１７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（７２．３ｍｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）で、続けて、処理した。室温で３０分攪拌後、メタノール中７Ｍアンモニア（６．２ｍＬ、４．３０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を一晩攪拌した。次に、反応物を希釈し（水）、抽出し（２×ＥｔＯＡｃ）、洗浄した（１×飽和ＮａＨＣＯ３、および２×ＮａＣｌ飽和水溶液）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（４５〜７０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、勾配溶離）で精製して標記化合物を白色固体として得た。
ステップＢ．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（シアノメチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタノアート
Figure 0006077695
 （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタノアート（１０５ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ；実施例１２８、ステップＡ）およびトリエチルアミン（１３７μＬ、０．９８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．３ｍＬ）中溶液を、０℃で２、２、２−トリフルオロ酢酸無水物（６９．８μＬ、０．４９２ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で３時間攪拌後、反応を停止し（１０％クエン酸）、抽出し（２×ＥｔＯＡｃ）、洗浄した（ＮａＣｌ飽和水溶液）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２、２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、勾配溶離）で精製し標記化合物を無色発泡体として得た。
ステップＣ．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−３−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタノアート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（シアノメチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタノアート（１０１ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ；実施例１２８、ステップＢ）のＤＭＦ（０．５０ｍＬ）中溶液に、ナトリウムアジド（１２７ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１０５ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９０℃で５日間攪拌した。次に、反応を停止させ（水性１０％クエン酸）、抽出し（２×ＥｔＯＡｃ）、洗浄した（３×ＮａＣｌ飽和水溶液）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（６０〜８５％ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ、勾配溶離）により精製して標記化合物を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．２３−７．２６（２Ｈ、ｍ）、７．０９−７．１９（２Ｈ、ｍ）、７．０１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）、６．９２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．７５−６．８０（１Ｈ、ｍ）、４．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、３．４４−３．６３（２Ｈ、ｍ）、３．２７（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、３．１５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．３、３．４Ｈｚ）、２．２９−２．４２（２Ｈ、ｍ）、２．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ）、１．４９−１．５２（８Ｈ、ｍ）、１．３４−１．４０（１Ｈ、ｍ）、１．３２（３Ｈ、ｓ）、０．５５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋、５５６．２［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１２９
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（メチルスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
ステップＡ．（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（（４−メトキシベンジル）アミノ）ブタン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 （Ｓ）−２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタナール（３００ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ；実施例９１、ステップＣ）および（４−メトキシフェニル）メタンアミン（１３１μＬ、１．０１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（４．５ｍＬ）中溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４２９ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を０℃で数回に分け添加した。２５℃で１８時間攪拌後、氷冷ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加えて反応を停止させ、抽出した（２×ＤＣＭ）。合わせた有機層を洗浄し（１×ＮａＣｌ飽和水溶液）、減圧下で濃縮して標記化合物を黄色フィルムとして得た。さらなる精製をせずに、生成物を次のステップに供した。
ステップＢ．（Ｓ）−２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタン−１−アンモニウム２、２、２−トリフルオロアセタート
Figure 0006077695
 （３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（４−メトキシベンジルアミノ）ブタン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（３７０ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ；実施例１２９、ステップＡ）のアセトニトリル（８．０ｍＬ）および水（１．６ｍＬ）中溶液に、硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウム（２．８７ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。室温で２日間攪拌後、反応を停止させ（ＮａＣｌ飽和水溶液）、抽出し（３×ＥｔＯＡｃ）、洗浄した（１×ＮａＣｌ飽和水溶液）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（３５〜７０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、勾配溶離）で精製して標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ステップＣ．Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブチル）メタンスルホンアミド
Figure 0006077695
 （Ｓ）−２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタン−１−アミニウム２、２、２−トリフルオロアセタート（７４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ；実施例１２９、ステップＢ）を０℃でＤＣＭに溶解し、２Ｎ水酸化リチウム（０．３４ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加して、得られた溶液を０℃で５分攪拌した。溶液を抽出し（２×ＤＣＭ）、洗浄し（ＮａＣｌ飽和水溶液）、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後、減圧下で濃縮して遊離アミンを得た。上記からの遊離アミンのＤＭＦ（０．３４ｍＬ）中溶液に、メタン塩化スルホニル（５３μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）およびピリジン（６６μＬ、０．８２０ｍｍｏｌ）を、０℃で続けて添加した。２５℃で一晩攪拌後、反応物を酸性化し（１０％クエン酸）、抽出し（２×ＥｔＯＡｃ）、洗浄した（ＮａＣｌ飽和水溶液）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（４５〜８０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、勾配溶離）で精製して標記化合物を白色粉末として得た。
ステップＤ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（メチルスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸

Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブチル）メタンスルホンアミド（３４ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ；実施例９１、ステップＣ）の水（０．５５ｍＬ）、アセトニトリル（０．３７ｍＬ）、およびＣＣｌ４（０．３７ｍＬ）混合物中の急速攪拌溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（５５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびルテニウム（ＩＩＩ）クロリド水和物（１．５ｍｇ、６．５μｍｏｌ）を添加した。激しく２０時間攪拌後、反応物を酸性化し（１０％クエン酸）、ＥｔＯＡｃで希釈した。不溶性材料をセライト（登録商標）パッド（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、フィリップスバーグ、ニュージャージー州、ケイソウ土）を通して濾過することにより除去した。濾液を抽出し（２×ＥｔＯＡｃ）、洗浄した（ＮａＣｌ飽和水溶液）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（４０〜７０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、勾配溶離）で精製し標記化合物を白色発泡体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．２５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．１０−７．１８（２Ｈ、ｍ）、７．００−７．１０（２Ｈ、ｍ）、６．９７（１Ｈ、ｓ）、６．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．９９−５．２０（１Ｈ、ｍ）、４．８７−４．９７（１Ｈ、ｍ）、４．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、３．４４−３．６５（１Ｈ、ｍ）、３．１０−３．３３（２Ｈ、ｍ）、３．０２−３．０９（１Ｈ、ｍ）、２．９９（３Ｈ、ｓ）、２．９６（１Ｈ、ｓ）、２．７７（１Ｈ、ｓ）、２．３６（１Ｈ、ｓ）、１．９４−２．０５（１Ｈ、ｍ）、１．７７−１．９２（１Ｈ、ｍ）、１．５２−１．５９（１Ｈ、ｍ）、１．５０（３Ｈ、ｓ）、０．５８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋、５３９．０［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１３０
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−５−オキソヘキサン−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
ステップＡ．（Ｓ）−３−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ペンタナール
Figure 0006077695
 （メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリドを８０℃で真空下、３時間乾燥した。乾燥した（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（１．９６ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、トルエン中０．５Ｍ ＫＨＭＤＳ溶液（１０．２ｍＬ、５．０８ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。溶液の色が濃い赤色に変わった。０℃で３０分攪拌した後、（Ｓ）−２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタナール（実施例９１、ステップＣ；５６４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．１ｍＬ）中溶液を０℃で滴下した。室温で一晩攪拌し、反応を停止し（ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液）、抽出し（２×ＥｔＯＡｃ）、洗浄した（ＮａＣｌ飽和水溶液）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０ｇ、１５％および２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製してビニルエーテルの（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ、Ｅ）−１−メトキシペンタ−１−エン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オンを得た。上記で調製した（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ、Ｅ）−１−メトキシペンタ−１−エン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オンのアセトニトリル（７．８ｍＬ）中溶液に、３Ｎ塩酸（４．４ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で１．５時間攪拌した。次に、反応物を抽出し（２×ＥｔＯＡｃ）、洗浄した（ＮａＣｌ飽和水溶液）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮して標記化合物を淡黄色フイルムとして得た。
ステップＢ．（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（３Ｓ）−５−ヒドロキシヘキサン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 （Ｓ）−３−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ペンタナール（５４０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ；実施例１３０、ステップＡ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中溶液に、１．４ＭメチルマグネシウムブロミドのトルエンとＴＨＦ（７５：２５）中溶液（２．５２ｍＬ、３．５３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次に、反応物を室温に温め、３時間攪拌した。反応を停止し（ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液）、抽出し（２×ＥｔＯＡｃ）、洗浄した（ＮａＣｌ飽和水溶液）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮して粗製標記化合物をジアステレオマー混合物として得た。
ステップＣ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−５−オキソヘキサン−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸
標記化合物を、（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−５−ヒドロキシヘキサン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ；実施例１３０ステップＢ）から、実施例７１、ステップＦに記載のようにして、白色発泡体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．２３−７．２７（２Ｈ、ｍ）、７．０６−７．１７（４Ｈ、ｍ）、７．００（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、６．８１（１Ｈ、ｓ）、４．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、３．５４−３．６３（１Ｈ、ｍ）、３．０７（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ）、２．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ）、２．５０−２．６０（１Ｈ、ｍ）、２．１９（３Ｈ、ｓ）、２．１２（１Ｈ、ｓ）、１．９７−２．０７（１Ｈ、ｍ）、１．８８−１．９６（１Ｈ、ｍ）、１．３９（３Ｈ、ｓ）、１．２１−１．３２（１Ｈ、ｍ）、０．３７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋、４８８．０［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１３１
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
ステップＡ．（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−５−オキソヘキサン−３−イル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 標記化合物を、（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−５−ヒドロキシヘキサン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ；実施例１３０、ステップＢ）から、実施例１２９、ステップＣで記載のものに類似の方法により調製した。
ステップＢ．（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 （３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−５−オキソヘキサン−３−イル）ピペリジン−２−オン（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ；実施例１３１、ステップＡ）のＴＨＦ（１．９ｍＬ）中溶液に、１．４ＭメチルマグネシウムブロミドのトルエンおよびＴＨＦ（７５：２５）中溶液（４０８μＬ、０．５７１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次に、反応物を室温に温め、４時間攪拌した。反応を停止し（ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液）、抽出し（２×ＥｔＯＡｃ）、洗浄した（ＮａＣｌ飽和水溶液）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮して残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２、３０％および３５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製して標記化合物を無色の発泡体として得た。
ステップＣ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
標記化合物を、（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（７３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ；実施例１３１、ステップＢ）から、実施例７１、ステップＦで記載のものと類似の方法で、白色発泡体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．２５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．９８−７．１８（４Ｈ、ｍ）、６．９５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、６．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．９０−５．３８（２Ｈ、ｍ）、４．６７−４．８１（１Ｈ、ｍ）、３．５１（１Ｈ、ｓ）、２．９８−３．１３（２Ｈ、ｍ）、２．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ）、２．１９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ）、１．９３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ）、１．４８（４Ｈ、ｓ）、１．１６−１．２８（７Ｈ、ｍ）、０．５３（３Ｈ、ｂｒ．ｓ．）；ＭＳ（ＥＳＩ）５０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋、５０４．０［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１３２
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（３Ｓ）−６、６、６−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸（異性体１）
Figure 0006077695
ステップＡ．（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（３Ｓ、５Ｓ）−６、６、６−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン−３−イル）ピペリジン−２−オンおよび（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（３Ｓ、５Ｒ）−６、６、６−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン−３−イル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 （３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−５−オキソヘキサン−３−イル）ピペリジン−２−オン（１２０ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ；実施例１３１、ステップＡ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）中溶液に、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１１３μＬ、０．７６２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を５分攪拌した。次に、ＴＨＦ中１ＭのＴＢＡＦ溶液（３８１μＬ、０．３８１ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。０℃で２０分攪拌後、反応物を室温に温めた。室温で４０分攪拌後、反応を停止し（飽和水性ＮＨ４Ｃｌ）、抽出し（２×ＤＣＭ）、洗浄した（２×飽和ＮａＨＣＯ３および１×ＮａＣｌ飽和水溶液）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２、１３％および２４％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製し、より低い極性の異性体およびより高い極性の異性体を得た。
（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（３Ｓ）−６、６、６−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン−３−イル）ピペリジン−２−オン（より低い極性の異性体）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．２４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．１５−７．２０（１Ｈ、ｍ）、７．０７−７．１４（１Ｈ、ｍ）、６．８８−７．０６（３Ｈ、ｍ）、６．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、５．７７−５．９２（１Ｈ、ｍ）、５．０９−５．２３（２Ｈ、ｍ）、４．４４−４．５９（１Ｈ、ｍ）、３．１３（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、２．６２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．８４−２．０５（３Ｈ、ｍ）、１．６４−１．８２（２Ｈ、ｍ）、１．３３（３Ｈ、ｓ）、１．２５−１．３１（５Ｈ、ｍ）、０．７２−０．９４（３Ｈ、ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（３Ｓ）−６、６、６−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン−３−イル）ピペリジン−２−オン（より高い極性の異性体）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．２２−７．２７（２Ｈ、ｍ）、７．１４−７．２０（１Ｈ、ｍ）、７．０９−７．１４（１Ｈ、ｍ）、６．９０−７．０８（３Ｈ、ｍ）、６．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、５．８６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１７．４、９．６Ｈｚ）、５．１２−５．２２（２Ｈ、ｍ）、４．４４−４．５６（１Ｈ、ｍ）、３．０６−３．２１（１Ｈ、ｍ）、１．８３−２．０３（２Ｈ、ｍ）、１．５３−１．８２（３Ｈ、ｍ）、１．３７−１．４９（１Ｈ、ｍ）、１．２９（３Ｈ、ｓ）、１．２３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ）、０．６２−０．９４（３Ｈ、ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（３Ｓ）−６、６、６−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸（異性体１）
標記化合物を、ステップＡで調製した、より低い極性の異性体の（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（３Ｓ）−６、６、６−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン−３−イル）ピペリジン−２−オンから、実施例７１、ステップＦに記載のものに類似の方法により白色発泡体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．２４−７．２７（２Ｈ、ｍ）、７．１４−７．１９（１Ｈ、ｍ）、６．９６−７．１２（３Ｈ、ｍ）、６．９３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、６．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．５８−４．６７（１Ｈ、ｍ）、２．９８−３．１４（２Ｈ、ｍ）、２．７１−２．８１（１Ｈ、ｍ）、２．１７（１Ｈ、ｓ）、２．０２（２Ｈ、ｓ）、１．５２−１．７０（１Ｈ、ｍ）、１．４８（３Ｈ、ｓ）、１．３４（５Ｈ、ｓ）、０．１９−０．９３（３Ｈ、ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋、５６０．０［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１３３
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（３Ｓ）−６、６、６−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸（異性体２）
Figure 0006077695
 標記化合物を、より高い極性の異性体の（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（３Ｓ）−６、６、６−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン−３−イル）ピペリジン−２−オン（４８ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ；実施例１３２、ステップＡ）から、実施例７１、ステップＦに記載のものに類似の方法により白色発泡体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．２５（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、６．９６−７．１９（４Ｈ、ｍ）、６．９３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、６．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．６０−４．７０（１Ｈ、ｍ）、３．０１（２Ｈ、ｓ）、２．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ）、２．１１−２．２１（１Ｈ、ｍ）、２．０２（２Ｈ、ｓ）、１．７７−１．９３（１Ｈ、ｍ）、１．４８（６Ｈ、ｓ）、１．３５（３Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、０．３９−０．７１（３Ｈ、ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋、５５８．０［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１３４
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
ステップＡ．（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（メチルアミノ）ブタン−２−イル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 （Ｓ）−２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタナール（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ；実施例９１、ステップＣ）および酢酸（２７１μＬ、４．７３ｍｍｏｌ）のＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（２．６ｍＬ）中溶液に、２ＭメチルアミンのＴＨＦ中溶液（７８８μＬ、１．５８ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で３時間攪拌後、反応を停止し（飽和水性ＮａＨＣＯ３）、抽出し（２×ＥｔＯＡｃ）、洗浄した（ＮａＣｌ飽和水溶液）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗製標記化合物を淡黄色フイルムとして得た。これ以上精製しないで、生成物を次のステップに使用した。
ステップＢ．Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブチル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
Figure 0006077695
 （３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（メチルアミノ）ブタン−２−イル）ピペリジン−２−オン（７２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ；実施例１３４ステップＡ）のＤＭＦ（０．４０ｍＬ）中溶液に、メタン塩化スルホニル（６１μＬ、０．７９ｍｍｏｌ）およびピリジン（７６μＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を、０℃で、続けて添加した。２５℃で一晩攪拌し、反応物を酸性化し（１０％クエン酸）、抽出した（２×ＥｔＯＡｃ）。合わせた有機層を洗浄し（ＮａＣｌ飽和水溶液）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（５０〜８５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）勾配溶離）で分離して標記化合物を淡黄色フイルムとして得た。
ステップＣ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
標記化合物を、Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブチル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（実施例１３４、ステップＢ）から、実施例ＡＢ、ステップＧで記載のように調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．２１−７．２７（２Ｈ、ｍ）、７．１０−７．１７（２Ｈ、ｍ）、６．９２−７．０７（３Ｈ、ｍ）、６．８７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．５、１．８Ｈｚ）、４．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ）、４．１２−４．２７（１Ｈ、ｍ）、２．９７−３．１５（２Ｈ、ｍ）、２．８４−２．９０（１Ｈ、ｍ）、２．８５（３Ｈ、ｓ）、２．８４（３Ｈ、ｓ）、２．６３−２．７７（２Ｈ、ｍ）、２．４３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ）、１．８８−１．９７（２Ｈ、ｍ）、１．５５−１．６８（１Ｈ、ｍ）、１．５１（３Ｈ、ｓ）、０．５０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋、５５３．０［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１３５
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（３Ｓ）−５−シクロプロピル−６、６、６−トリフルオロ−５−ヒドロキシヘキサン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 ステップＡ．（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（３Ｓ）−１−シクロプロピル−１−ヒドロキシペンタン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 （Ｓ）−３−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ペンタナール（１６０ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ；実施例１３０、ステップＡ）のＴＨＦ（３．５ｍＬ）中溶液に、０．５ＭシクロプロピルマグネシウムブロミドのＴＨＦ中溶液（２．０９ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次に、反応物を室温まで温めた。３．５時間攪拌した。反応を停止し（ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液）、抽出し（２×ＥｔＯＡｃ）、洗浄した（ＮａＣｌ飽和水溶液）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して標記化合物を２つのジアステレオマーの混合物として得た。これ以上精製しないで、粗生成物を次にステップに使用した。
ステップＢ．（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−１−オキソペンタン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 上記ステップＡで調製した（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−１−ヒドロキシペンタン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（１７５ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）および水（９．５μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．９ｍＬ）中溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（２２２ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で４０分間攪拌後、反応を停止し（１Ｍ 水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３）、抽出し（２×ＤＣＭ）、洗浄した（２×飽和ＮａＨＣＯ３および１×ＮａＣｌ飽和水溶液。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２、１５％および２５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製して標記化合物を無色のフィルムとして得た。
ステップＣ．（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（３Ｓ、５Ｓ）−５−シクロプロピル−６、６、６−トリフルオロ−５−ヒドロキシヘキサン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オンおよび（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（３Ｓ、５Ｒ）−５−シクロプロピル−６、６、６−トリフルオロ−５−ヒドロキシヘキサン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 上記ステップＢで調製された（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−１−オキソペンタン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（１３２ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．６ｍＬ）中溶液に、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１１７μＬ、０．７９４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を５分間攪拌した。次に、１ＭテトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ中溶液（３９７μＬ、０．３９７ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。次に、反応物を室温に温めた、３時間攪拌後、追加のトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（２３４μＬ、１．５９ｍｍｏｌ）および１ＭテトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ中溶液（７９４μＬ、０．７９４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を室温に温めた。１５分攪拌後、反応を停止し（ＮａＣｌ飽和水溶液）、抽出し（２×ＥｔＯＡｃ）、洗浄した（ＮａＣｌ飽和水溶液）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２、６％および１３％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製し標記化合物の１つをより低い極性の異性体として、および標記化合物の他の１つをより高い極性の異性体として、続けて得た。
（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（３Ｓ）−５−シクロプロピル−６、６、６−トリフルオロ−５−ヒドロキシヘキサン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（より低い極性の異性体）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．２４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．１５−７．２０（１Ｈ、ｍ）、７．０７−７．１４（１Ｈ、ｍ）、６．８８−７．０６（３Ｈ、ｍ）、６．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、５．７７−５．９２（１Ｈ、ｍ）、５．０９−５．２３（２Ｈ、ｍ）、４．４４−４．５９（１Ｈ、ｍ）、３．１３（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、２．６２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．８４−２．０５（３Ｈ、ｍ）、１．６４−１．８２（２Ｈ、ｍ）、１．３３（３Ｈ、ｓ）、１．２５−１．３１（５Ｈ、ｍ）、０．７２−０．９４（３Ｈ、ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（３Ｓ）−５−シクロプロピル−６、６、６−トリフルオロ−５−ヒドロキシヘキサン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（より高い極性の異性体）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．２２−７．２７（２Ｈ、ｍ）、７．１４−７．２０（１Ｈ、ｍ）、７．０９−７．１４（１Ｈ、ｍ）、６．９０−７．０８（３Ｈ、ｍ）、６．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、５．８６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１７．４、９．６Ｈｚ）、５．１２−５．２２（２Ｈ、ｍ）、４．４４−４．５６（１Ｈ、ｍ）、３．０６−３．２１（１Ｈ、ｍ）、１．８３−２．０３（２Ｈ、ｍ）、１．５３−１．８２（３Ｈ、ｍ）、１．３７−１．４９（１Ｈ、ｍ）、１．２９（３Ｈ、ｓ）、１．２３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ）、０．６２−０．９４（３Ｈ、ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（３Ｓ）−５−シクロプロピル−６、６、６−トリフルオロ−５−ヒドロキシヘキサン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
標記化合物を、（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（３Ｓ）−５−シクロプロピル−６、６、６−トリフルオロ−５−ヒドロキシヘキサン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例１３５、ステップＣ、より高い極性の生成物）から、実施例７１、ステップＦで記載のものに類似の方法により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．００−７．０４（２Ｈ、ｍ）、６．９１−６．９６（１Ｈ、ｍ）、６．８４−６．９０（１Ｈ、ｍ）、６．６７−６．８４（３Ｈ、ｍ）、６．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．２９−４．４５（１Ｈ、ｍ）、２．７６−２．９１（２Ｈ、ｍ）、２．５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ）、１．８４−１．９６（１Ｈ、ｍ）、１．６９−１．７９（１Ｈ、ｍ）、１．４８−１．６７（１Ｈ、ｍ）、１．１２−１．３５（６Ｈ、ｍ）、０．６２−０．８１（１Ｈ、ｍ）、０．０１−０．５１（８Ｈ、ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋、５８４．０［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１３６
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
ステップＡ．（Ｓ）−４−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ヘキサナール
Figure 0006077695
 標記化合物を、（Ｓ）−３−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ペンタナール（１０６ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ；実施例１３０、ステップＡ）から、実施例１３０、ステップＡに記載のものに類似の方法で調製した。
ステップＢ．（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（３Ｓ）−６−ヒドロキシヘプタン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 標記化合物を、（Ｓ）−４−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ヘキサナール（８４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ；実施例１３６、ステップＡ）から、実施例１３０、ステップＢで記載のものに類似の方法により無色フィルムとして調製した。この粗生成物は、これ以上精製しないで、次のステップで使用した。
ステップＣ．（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−６−オキソヘプタン−３−イル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 標記化合物を、上記ステップＢで調製した混合物の（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−６−ヒドロキシヘプタン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オンから、実施例１２９、ステップＣで記載のものに類似の方法により調製した。
ステップＤ．（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 上記ステップＣで調製した（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−６−オキソヘプタン−３−イル）ピペリジン−２−オン（７８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．６ｍＬ）中溶液に、１．４ＭメチルマグネシウムブロミドのトルエンおよびＴＨＦ（７５：２５）中溶液（３４４μＬ、０．４８１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次に、反応物を室温に温め、２時間攪拌した。反応を停止し（ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液）、抽出し（２×ＥｔＯＡｃ）、洗浄した（ＮａＣｌ飽和水溶液）、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２、３３％および４３％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製し標記化合物を無色発泡体として得た。
ステップＥ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸

標記化合物を、（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例１３６、ステップＤ）から、実施例７１、ステップＦで記載のものに類似の方法により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．２５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．９、１．１Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．９４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、６．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、５．０１−５．２５（２Ｈ、ｍ）、４．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、３．０６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ）、２．９３−３．０３（１Ｈ、ｍ）、２．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ）、２．２０（１Ｈ、ｓ）、２．０２（１Ｈ、ｓ）、１．７８−１．９７（２Ｈ、ｍ）、１．３７−１．５６（７Ｈ、ｍ）、１．２２（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、０．５５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋、５１８．０［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１３７
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−６、６、６−トリフルオロ−５、５−ジヒドロキシヘキサン−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
ステップＡ．（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（３Ｓ）−６、６、６−トリフルオロ−５−ヒドロキシヘキサン−３−イル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 （Ｓ）−３−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ペンタナール（１００ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ；実施例１３０、ステップＡ）のＴＨＦ（２．２ｍＬ）中溶液に、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（９７μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を５分間攪拌した。次に、１Ｍ ＴＢＡＦのＴＨＦ中溶液（３２７μＬ、０．３２７ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。０℃で４０分攪拌後、反応を停止し（ＮａＣｌ飽和水溶液）、抽出し（２×ＥｔＯＡｃ）、洗浄した（ＮａＣｌ飽和水溶液）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２、１３％および２３％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製し標記化合物を２つのジアステレオマーの混合物として得た。
ステップＢ．（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−６、６、６−トリフルオロ−５、５−ジヒドロキシヘキサン−３−イル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 上記ステップＡで調製した（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−６、６、６−トリフルオロ−５−ヒドロキシヘキサン−３−イル）ピペリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．１ｍＬ）中溶液に、水（１７μＬ、０．９５ｍｍｏｌ）およびデス・マーチン・ペルヨージナン（１６１ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、得られた溶液を一晩攪拌した。反応を停止し（１Ｍ水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３）、抽出し（２×ＤＣＭ）、洗浄した（２×飽和ＮａＨＣＯ３および１×ＮａＣｌ飽和水溶液）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して標記化合物を無色フィルムとして得た。生成物はこれ以上精製しないで次のステップで使用した。
ステップＣ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−６、６、６−トリフルオロ−５、５−ジヒドロキシヘキサン−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸

標記化合物を、（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−６、６、６−トリフルオロ−５、５−ジヒドロキシヘキサン−３−イル）ピペリジン−２−オン（実施例１３７、ステップＢ）から、実施例７１、ステップＦで記載のものに類似の方法により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．２９（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、７．０６−７．２０（４Ｈ、ｍ）、６．９７（１Ｈ、ｓ）、６．７６−６．８２（１Ｈ、ｍ）、４．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ）、３．８８−３．９８（１Ｈ、ｍ）、３．０９−３．１９（２Ｈ、ｍ）、２．９６（１Ｈ、ｓ）、２．７８（２Ｈ、ｓ）、２．０８（３Ｈ、ｓ）、１．３８（４Ｈ、ｓ）、０．４２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋、５６０．０［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１３８
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（３Ｓ）−７、７、７−トリフルオロ−６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸（異性体１）
Figure 0006077695
ステップＡ．（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（３Ｓ、６Ｒ）−７、７、７−トリフルオロ−６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−３−イル）ピペリジン−２−オンおよび（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（３Ｓ、６Ｓ）−７、７、７−トリフルオロ−６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−３−イル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 （３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−６−オキソヘプタン−３−イル）ピペリジン−２−オン（１６９ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ；実施例１３６、ステップＣ）のＴＨＦ（３．５ｍＬ）中溶液に、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１５４μＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を５分攪拌した。次に、１Ｍ ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（５２１μＬ、０．５２１ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。その後、反応物を室温に温めた。室温で１．５時間攪拌後、反応を停止し（水）、抽出し（２×ＥｔＯＡｃ）、洗浄した（水およびＮａＣｌ飽和水溶液）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇＳｉＯ２、１３％、２３％および３３％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製して、標記化合物の１つをより低い極性の異性体として、さらに、標記化合物の別の１つをより高い極性の異性体として、続けて、得た。
（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（３Ｓ）−７、７、７−トリフルオロ−６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−３−イル）ピペリジン−２−オン（より低い極性の異性体）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．２２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．０７−７．２０（２Ｈ、ｍ）、６．９１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、６．６５−６．７４（１Ｈ、ｍ）、５．８２−５．９７（１Ｈ、ｍ）、５．１３−５．２４（２Ｈ、ｍ）、４．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ）、３．７８−３．９９（１Ｈ、ｍ）、３．１０−３．２６（１Ｈ、ｍ）、２．６４（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．４、４．５Ｈｚ）、１．９１−２．０４（２Ｈ、ｍ）、１．６８−１．７８（１Ｈ、ｍ）、１．６２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．３３−１．４６（１Ｈ、ｍ）、１．２９（４Ｈ、ｓ）、１．２５（３Ｈ、ｓ）、０．９４−１．１３（１Ｈ、ｍ）、０．８４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（３Ｓ）−７、７、７−トリフルオロ−６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−３−イル）ピペリジン−２−オン（より高い極性の異性体）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．２３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０８−７．２０（２Ｈ、ｍ）、６．８９−７．０１（３Ｈ、ｍ）、６．６８−６．７５（１Ｈ、ｍ）、５．８４（１Ｈ、ｓ）、５．１３−５．２３（２Ｈ、ｍ）、４．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、３．０９−３．２２（２Ｈ、ｍ）、２．６２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．９０−２．０５（２Ｈ、ｍ）、１．７３−１．８４（２Ｈ、ｍ）、１．５３−１．６６（３Ｈ、ｍ）、１．３５−１．４８（１Ｈ、ｍ）、１．３１（３Ｈ、ｓ）、１．２４−１．２９（４Ｈ、ｍ）、０．６６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（３Ｓ）−７、７、７−トリフルオロ−６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸（異性体１）
標記化合物を、（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（３Ｓ）−７、７、７−トリフルオロ−６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−３−イル）ピペリジン−２−オン（実施例１３８、ステップＡ、より低い極性の生成物）から、実施例７１、ステップＦで記載のものに類似の方法により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．２３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１４−７．１９（１Ｈ、ｍ）、７．０７−７．１３（１Ｈ、ｍ）、７．０１（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、６．９２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、６．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、５．５７−５．６８（１Ｈ、ｍ）、４．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、３．５２（１Ｈ、ｓ）、３．１７（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、２．７７−３．０２（２Ｈ、ｍ）、２．０５−２．２４（２Ｈ、ｍ）、１．７５（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．８、６．６Ｈｚ）、１．５３−１．６５（１Ｈ、ｍ）、１．４８（３Ｈ、ｓ）、１．３４−１．４５（３Ｈ、ｍ）、１．２９（３Ｈ、ｓ）、０．７１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、５７２．０［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１３９
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（３Ｓ）−７、７、７−トリフルオロ−６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸（異性体２）
Figure 0006077695
標記化合物を、（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（３Ｓ）−７、７、７−トリフルオロ−６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−３−イル）ピペリジン−２−オン（実施例１３８、ステップＡ、より高い極性の生成物）から、実施例７１、ステップＦで記載のものに類似の方法により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．２５（２Ｈ、ｓ）、７．１６−７．２１（１Ｈ、ｍ）、７．０９−７．１５（１Ｈ、ｍ）、７．０１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ）、６．９３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、６．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、５．６６−５．７４（１Ｈ、ｍ）、４．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ）、３．０９−３．２７（２Ｈ、ｍ）、２．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ）、２．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ）、２．１４−２．２４（１Ｈ、ｍ）、２．０２−２．０８（１Ｈ、ｍ）、１．８１（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．３、７．２Ｈｚ）、１．５２−１．７０（３Ｈ、ｍ）、１．５０（３Ｈ、ｓ）、１．２９−１．３８（１Ｈ、ｍ）、１．２７（３Ｈ、ｓ）、０．６４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、５７２．０［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１４０
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−７−ヒドロキシ−７−メチルオクタン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
ステップＡ．（Ｓ）−５−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ヘプタナール
Figure 0006077695
 標記化合物を、（Ｓ）−４−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ヘキサナール（１４７ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ；実施例１３６、ステップＡ）から、実施例１３０、ステップＡで記載のものに類似の方法により調製した。
ステップＢ．３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（３Ｓ）−７−ヒドロキシオクタン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 上記ステップＡで調製された（Ｓ）−５−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ヘプタナール（１３８ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．８ｍＬ）中溶液に、１．４ＭメチルマグネシウムブロミドのトルエンおよびＴＨＦ（７５：２５）中溶液（６０８μＬ、０．８５１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次に、反応物を室温に温め、２時間攪拌した。反応を停止し（ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液）、抽出し（２×ＥｔＯＡｃ）、洗浄した（ＮａＣｌ飽和水溶液）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して標記化合物を無色フィルムとして得た。
ステップＣ．（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−７−オキソオクタン−３−イル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 標記化合物を、上記ステップＢで調製された（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−７−ヒドロキシオクタン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（１４３ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）から、実施例１３１、ステップＡで記載のものに類似の方法により白色固体として調製した。
ステップＤ．（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−７−ヒドロキシ−７−メチルオクタン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 上記ステップＣで調製された（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−７−オキソオクタン−３−イル）ピペリジン−２−オン（１２２ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．４ｍＬ）溶液に、１．４ＭメチルマグネシウムブロミドのトルエンおよびＴＨＦ中溶液（７５：２５）（５２２μＬ、０．７３１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次に、反応物を室温に温め、２時間攪拌した。反応を停止し（ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液）、抽出し（２×ＥｔＯＡｃ）、洗浄した（ＮａＣｌ飽和水溶液）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２、３０％および４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製して標記化合物を無色発泡体として得た。
ステップＥ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−７−ヒドロキシ−７−メチルオクタン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
標記化合物を、（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−７−ヒドロキシ−７−メチルオクタン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例１４０、ステップＤ）から、実施例７１、ステップＦで記載のものに類似の方法により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．２３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．０５−７．１８（２Ｈ、ｍ）、６．９２−７．０５（３Ｈ、ｍ）、６．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、３．０５−３．１８（２Ｈ、ｍ）、３．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ）、２．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ）、２．１１−２．２６（１Ｈ、ｍ）、１．９７−２．０８（１Ｈ、ｍ）、１．７９−１．９２（１Ｈ、ｍ）、１．６４−１．７９（１Ｈ、ｍ）、１．５０−１．５９（２Ｈ、ｍ）、１．４８（３Ｈ、ｓ）、１．３４−１．４５（３Ｈ、ｍ）、１．２８−１．３３（１Ｈ、ｍ）、１．２７（３Ｈ、ｓ）、１．２５（３Ｈ、ｓ）、０．５６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋、５３２．２［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１４１
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 標記化合物を、（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（メチルアミノ）ブタン−２−イル）ピペリジン−２−オン（実施例１３４、ステップＡ）から、実施例１３４、ステップＢおよびＣで記載のものに類似の方法を使用し、ステップＢのメタンスルフロニルクロリドを適切な量のシクロプロピル塩化スルホニルで置換して調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．２４（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、７．１０−７．１７（２Ｈ、ｍ）、６．８０−７．０９（４Ｈ、ｍ）、４．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、４．１３−４．３０（１Ｈ、ｍ）、２．９９−３．１２（２Ｈ、ｍ）、２．８９（４Ｈ、ｓ）、２．６４−２．８１（２Ｈ、ｍ）、２．４５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ）、２．３３（１Ｈ、ｓ）、１．８８（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．９、２．７Ｈｚ）、１．５４−１．６６（１Ｈ、ｍ）、１．５０−１．５４（３Ｈ、ｍ）、１．２２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、１．０２（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、３．９Ｈｚ）、０．５１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋、５７９．０［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１４２
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−シクロプロピルメチルスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 標記化合物を、（Ｓ）−２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタナール（実施例９１、ステップＣ）から、実施例１３４、ステップＡ〜Ｃで記載のものに類似の方法を使い、ステップＡのメチルアミンを適切な量のシクロプロピルアミンで置換して調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．２２−７．２７（２Ｈ、ｍ）、７．１１−７．１８（２Ｈ、ｍ）、６．８１−７．０６（４Ｈ、ｍ）、４．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ）、４．２５−４．４１（１Ｈ、ｍ）、３．０８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ）、２．９５（３Ｈ、ｓ）、２．８１−２．９０（１Ｈ、ｍ）、２．７３−２．８０（１Ｈ、ｍ）、２．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ）、２．５２（２Ｈ、ｓ）、１．９５−２．１４（１Ｈ、ｍ）、１．７７−１．８８（１Ｈ、ｍ）、１．５３（４Ｈ、ｓ）、０．７０−０．９２（３Ｈ、ｍ）、０．５９−０．６９（１Ｈ、ｍ）、０．５０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋、５７９．０［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１４３
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（３Ｓ）−６、６、６−トリフルオロ−５−ヒドロキシヘキサン−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸（異性体１）
Figure 0006077695
ステップＡ．（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（３Ｓ、５Ｓ）−６、６、６−トリフルオロ−５−ヒドロキシヘキサン−３−イル）ピペリジン−２−オンおよび（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（３Ｓ、５Ｒ）−６、６、６−トリフルオロ−５−ヒドロキシヘキサン−３−イル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 （Ｓ）−３−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ペンタナール（１３９ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ；実施例１３０、ステップＡ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）中溶液に、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１３４μＬ、０．９１０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を５分間攪拌した。次に、１Ｍ ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（４５５μＬ、０．４５５ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。その後、反応物を室温に温めた。室温で１．５時間攪拌後、反応を停止し（ＮａＣｌ飽和水溶液）、抽出し（２×ＥｔＯＡｃ）、洗浄した（ＮａＣｌ飽和水溶液）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇＳｉＯ２、６％および１６％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製して、標記化合物の１つをより低い極性の異性体として、および標記化合物の別の１つをより高い極性の異性体として、続けて、得た。
（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（３Ｓ）−６、６、６−トリフルオロ−５−ヒドロキシヘキサン−３−イル）ピペリジン−２−オン（より低い極性の異性体）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．１５−７．２６（３Ｈ、ｍ）、７．１１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、６．９３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）、６．６８（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝７．６、１．５Ｈｚ）、５．８３−５．９５（１Ｈ、ｍ）、５．１７−５．２６（２Ｈ、ｍ）、４．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、３．６９−３．８１（１Ｈ、ｍ）、３．１１−３．２２（１Ｈ、ｍ）、２．６６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．９２−２．１２（３Ｈ、ｍ）、１．７２−１．８９（１Ｈ、ｍ）、１．４９−１．６０（１Ｈ、ｍ）、１．２５−１．３７（５Ｈ、ｍ）、１．００（１Ｈ、ｎｏｎｅ）、０．９２−１．０７（３Ｈ、ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（３Ｓ）−６、６、６−トリフルオロ−５−ヒドロキシヘキサン−３−イル）ピペリジン−２−オン（より高い極性の異性体）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．２４（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．４、１．４Ｈｚ）、７．１５−７．２０（１Ｈ、ｍ）、７．１１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．９０−７．０５（３Ｈ、ｍ）、６．７０（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝７．５、１．５Ｈｚ）、５．７９−５．９２（１Ｈ、ｍ）、５．１３−５．２２（２Ｈ、ｍ）、４．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、３．９０（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１１．１、６．６、２．２Ｈｚ）、３．０９−３．２２（１Ｈ、ｍ）、２．５３−２．７１（２Ｈ、ｍ）、１．９０−２．０５（２Ｈ、ｍ）、１．５６−１．８６（４Ｈ、ｍ）、１．２２−１．３２（４Ｈ、ｍ）、０．７９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（３Ｓ、５Ｓ）−６、６、６−トリフルオロ−５−ヒドロキシヘキサン−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸（異性体１）

標記化合物を、（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（３Ｓ）−６、６、６−トリフルオロ−５−ヒドロキシヘキサン−３−イル）ピペリジン−２−オン（ステップＡ、より低い極性の生成物）から、実施例７１、ステップＦで記載のものに類似の方法により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．０６−７．２７（６Ｈ、ｍ）、６．９４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、６．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．５８−５．１５（３Ｈ、ｍ）、４．４２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、３．８８−４．０１（１Ｈ、ｍ）、３．１９−３．２８（１Ｈ、ｍ）、２．８６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ）、２．０３−２．２４（２Ｈ、ｍ）、１．７１−１．８９（１Ｈ、ｍ）、１．５４−１．６６（１Ｈ、ｍ）、１．５０（３Ｈ、ｓ）、１．２６−１．４０（１Ｈ、ｍ）、０．９７（３Ｈ、ｂｒ．ｓ．）；ＭＳ（ＥＳＩ）５４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋、５４４．０［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１４４
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（３Ｓ）−６、６、６−トリフルオロ−５−ヒドロキシヘキサン−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸（異性体２）
Figure 0006077695
 標記化合物を、（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（３Ｓ）−６、６、６−トリフルオロ−５−ヒドロキシヘキサン−３−イル）ピペリジン−２−オン（実施例１４３、ステップＡ；より高い極性の生成物）から、実施例７１、ステップＦで記載のものに類似の方法により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．２３−７．２７（２Ｈ、ｍ）、７．０８−７．２０（２Ｈ、ｍ）、６．９３−７．０８（３Ｈ、ｍ）、６．７０（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝７．７、１．４Ｈｚ）、４．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、３．８８−４．０１（１Ｈ、ｍ）、３．５１（１Ｈ、ｓ）、３．１０−３．２２（１Ｈ、ｍ）、２．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ）、２．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ）、２．２０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ）、１．９９−２．０８（１Ｈ、ｍ）、１．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、１．７７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．３、７．２Ｈｚ）、１．５２−１．７０（２Ｈ、ｍ）、１．４８（３Ｈ、ｓ）、０．７２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋、５４４．０［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１４５
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（３Ｓ）−５−ヒドロキシヘキサン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸（異性体１）
Figure 0006077695
 ２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−５−オキソヘキサン−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸（２４ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ；実施例１３０）のエーテル（０．４０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．１０ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（９．２６ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次に、反応物を室温に温めた。室温で１時間攪拌後、反応を停止し（１０％クエン酸）、抽出した（２×ＥｔＯＡｃ）。合わせた有機層を洗浄し（ＮａＣｌ飽和水溶液）、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０〜７０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、勾配溶離）で精製して標記化合物を、より高い極性の異性体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．２２−７．２７（２Ｈ、ｍ）、７．０７−７．１９（２Ｈ、ｍ）、６．９５−７．０６（３Ｈ、ｍ）、６．７１（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝７．６、１．６Ｈｚ）、４．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ）、３．７７−３．８９（１Ｈ、ｍ）、２．９９−３．１５（２Ｈ、ｍ）、２．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ）、２．２３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ）、１．８１−１．９９（２Ｈ、ｍ）、１．５２−１．６４（１Ｈ、ｍ）、１．４７（３Ｈ、ｓ）、１．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、１．１９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、０．６０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋、４９０．０［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１４６
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（３Ｓ）−５−ヒドロキシヘキサン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸（異性体２）
Figure 0006077695
 実施例１４５からさらに溶出させて、標記化合物を、より低い極性の異性体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．０４−７．２７（５Ｈ、ｍ）、６．９１−７．０４（２Ｈ、ｍ）、６．７０（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝７．７、１．５Ｈｚ）、４．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、３．７５（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１２．４、６．１、０．７Ｈｚ）、３．１５−３．２７（１Ｈ、ｍ）、２．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ）、２．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ）、２．１８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ）、２．０２−２．０９（１Ｈ、ｍ）、１．５９−１．７１（２Ｈ、ｍ）、１．５０（３Ｈ、ｓ）、１．２６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１６．８、６．８Ｈｚ）、１．０８−１．２１（２Ｈ、ｍ）、０．９９−１．０７（３Ｈ、ｍ）、０．８９（３Ｈ、ｂｒ．ｓ．）；ＭＳ（ＥＳＩ）４９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋、４９０．０［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１４７
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（２、２、２−トリフルオロエチル）メチルスルホンアミド）ブタン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
ステップＡ．（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（（２、２、２−トリフルオロエチル）アミノ）ブタン−２−イル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 （Ｓ）−２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタナール（１０４ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ；実施例１３０、ステップＡ）のＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（３．９ｍＬ）中溶液に、２、２、２−トリフルオロエチルアミン（７４μＬ、０．９４ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２４８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で一晩攪拌後、反応を停止し（飽和水性ＮａＨＣＯ３）、抽出し（２×ＥｔＯＡｃ）、洗浄した（ＮａＣｌ飽和水溶液）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して標記化合物を白色固体として得た。生成物をこれ以上精製せずに次のステップに使用した。
ステップＢ．Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブチル）−Ｎ−（２、２、２−トリフルオロエチル）メタンスルホンアミド
Figure 0006077695
 上記ステップＡで調製した（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（２、２、２−トリフルオロエチルアミノ）ブタン−２−イル）ピペリジン−２−オン（６０．９ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（７７０μＬ）中溶液に、Ｄマサチューセッツ州Ｐ（７０．５ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）およびメタン塩化スルホニル（３５．９μＬ、０．４６２ｍｍｏｌ）を、続けて、室温で添加した。室温で３時間攪拌後、ピリジン（４６．７μＬ、０．５７７ｍｍｏｌ）、メタン塩化スルホニル（３５．９μＬ、０．４６２ｍｍｏｌ）、およびＤＣＥ（０．７７ｍＬ）を加え、得られた溶液を１５時間攪拌した。反応を停止し（飽和ＮＨ４Ｃｌ）、抽出した（３×ＤＣＭ）。合わせた有機層を洗浄し（水およびＮａＣｌ飽和水溶液）、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（１０〜９０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、勾配溶離）で分離して、標記化合物を黄色固体として得た。
ステップＣ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（２、２、２−トリフルオロエチル）メチルスルホンアミド）ブタン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸
標記化合物を、Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブチル）−Ｎ−（２、２、２−トリフルオロエチル）メタンスルホンアミド（ステップＢ）から、実施例７１、ステップＦで記載のものに類似の方法により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．２１−７．２８（２Ｈ、ｍ）、７．１１−７．２０（２Ｈ、ｍ）、６．７４−７．１０（４Ｈ、ｍ）、４．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、４．３２−４．５０（１Ｈ、ｍ）、４．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．４８−３．６５（１Ｈ、ｍ）、２．９４−３．１９（６Ｈ、ｍ）、２．７９−２．９２（１Ｈ、ｍ）、２．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ）、２．４２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ）、１．８５−２．１２（２Ｈ、ｍ）、１．５０（４Ｈ、ｓ）、０．４８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）６２３．０［Ｍ＋Ｈ］＋、６２１．０［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１４８
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（１、１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
ステップＡ．Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブチル）−３−クロロプロパン−１−スルホンアミド
Figure 0006077695
 （３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−１−（（Ｓ）−１−アミノブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルピペリジン−２−オン２、２、２−トリフルオロアセタート（７６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ；実施例１２９、ステップＢ）を、ＤＣＭに溶解し、塩基化して（１Ｎ ＬｉＯＨ）、抽出して（３×ＤＣＭ）、洗浄した（ＮａＣｌ飽和水溶液）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して遊離アミンを得た。遊離アミンのＤＣＥ（０．６８ｍＬ）中溶液に、ピリジン（５５μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）および３−クロロプロパン−１−塩化スルホニル（９６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を室温で、続けて添加した。反応物を室温で５時間攪拌した。次に、追加のピリジン（５５μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）と３−クロロプロパン−１−塩化スルホニル（９６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。一晩攪拌後、反応を停止し（１０％クエン酸）、抽出し（３×ＥｔＯＡｃ）、洗浄した（飽和水性ＮａＨＣＯ３およびＮａＣｌ飽和水溶液）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（１０〜９０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、勾配溶離）で分離し、標記化合物を黄色固体として得た。
ステップＢ．（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（１、１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ブタン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 上記ステップＡで調製したＮ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブチル）−３−クロロプロパン−１−スルホンアミド（３６．１ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．２ｍＬ）中溶液に、ＤＢＵ（４６．４μＬ、０．３０８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で一晩攪拌後、反応を停止し（１０％クエン酸）、抽出し（３×ＥｔＯＡｃ）、洗浄した（ＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびＮａＣｌ飽和水溶液）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮して標記化合物を薄茶色フィルムとして得た。
ステップＣ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（１、１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
標記化合物を、（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（１、１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ブタン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（ステップＢ））から、実施例７１、ステップＦで記載のものに類似の方法により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．２７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１０−７．１９（２Ｈ、ｍ）、６．９７−７．１０（３Ｈ、ｍ）、６．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、４．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ）、３．３３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．２４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．０９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ）、２．９６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、２．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ）、２．３７−２．５１（３Ｈ、ｍ）、１．９０−２．０２（２Ｈ、ｍ）、１．５３（４Ｈ、ｓ）、０．４９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋、５６５．０［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１４９
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（３Ｓ、４Ｒ）−５−ヒドロキシ−４、５−ジメチルヘキサン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、または２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（３Ｓ、４Ｓ）−５−ヒドロキシ−４、５−ジメチルヘキサン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
ステップＡ．（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−２−オキソペンタン−３−イル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 オキサリルジクロリド（７８μＬ、０．８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中溶液に、−６０℃でＮ２下、ＤＭＳＯ（９３μＬ、１．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中溶液を添加した。２分攪拌後、実施例１５１、ステップＣで調製した（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（３Ｓ）−２−ヒドロキシペンタン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（２００ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中溶液を加え、得られた溶液を−６０℃で１５分攪拌した。その後、トリエチルアミン（３０５μＬ、２．１７ｍｍｏｌ）を反応溶液に添加した。室温で２０分攪拌後、反応を停止し（水）、抽出し（２×ＥｔＯＡｃ）、洗浄した（２×ＮａＣｌ飽和水溶液）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。ｃｏｍｂｉ ｆｌａｓｈ（ＳｉＯ２、２４ｇ、２０％および３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し標記化合物を無色発泡体として得た。
ステップＢ．（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−メトキシ−２−メチルペンタ−１−エン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 （メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリドを、８０℃で真空下、２時間乾燥した。乾燥（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（６７３ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．５ｍＬ）中溶液に、０．５Ｍ ＫＨＭＤＳのトルエン溶液（３．４９ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。溶液は濃い赤色になった。添加後、反応物を０℃で３０分攪拌し、上記ステップＢで調製した（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−２−オキソペンタン−３−イル）ピペリジン−２−オン（２００ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．５ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。反応物を室温に温め、１．５時間攪拌した。次に、反応を停止し（飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液）、抽出し（２×ＥｔＯＡｃ）、洗浄した（ブライン）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。ｃｏｍｂｉ ｆｌａｓｈ（ＳｉＯ２、２４ｇ、１５％および２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して標記化合物を無色フィルムとして得た。
ステップＣ．（２Ｓ、３Ｓ）−３−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−２−メチルペンタナールおよび（２Ｒ、３Ｓ）−３−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−２−メチルペンタナール
Figure 0006077695
 上記ステップＢで調製した（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−メトキシ−２−メチルペンタ−１−エン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（１７９ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３．７ｍＬ）中溶液に、３Ｎ塩酸（１．５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で１．５時間攪拌後、反応物を抽出し（２×ＥｔＯＡｃ）、洗浄した（２×ブライン）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して標記化合物を立体異性体混合物（ｄｒ＝７：３）の淡黄色フィルムとして得た。
ステップＤ．（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（３Ｓ、４Ｒ）−４−メチル−５−オキソヘキサン−３−イル）ピペリジン−２−オンおよび（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（３Ｓ、４Ｓ）−４−メチル−５−オキソヘキサン−３−イル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 上記ステップＣで調製した（２Ｓ、３Ｓ）−３−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−２−メチルペンタナールおよび（２Ｒ、３Ｓ）−３−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−２−メチルペンタナール（１７７ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０７６ｍｌ）中溶液に、１．４ＭメチルマグネシウムブロミドのトルエンとＴＨＦ（７５：２５）中溶液（０．８０３ｍｌ、１．１２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次に、反応物を室温に温め、２時間攪拌した。反応を停止し（飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液）、抽出し（２×ＥｔＯＡｃ）、洗浄した（ブライン）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗製二級アルコール生成物を得た。粗製二級アルコール生成物（１８３ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．２ｍＬ）中溶液に、水（１４μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）およびデス・マーチン・ペルヨージナン（１９６ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）を、続けて添加した。室温で一晩攪拌後、反応を停止し（１Ｍ 水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３）、抽出して（２×ＤＣＭ）、洗浄した（２×飽和ＮａＨＣＯ３および１×ブライン）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇＳｉＯ２、１３％、２７％および３７％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製しより低い極性およびより高い極性の異性体を、続けて、得た。
より低い極性の異性体：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．２５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．０３−７．１７（４Ｈ、ｍ）、６．９４−６．９９（１Ｈ、ｍ）、６．８１−６．８７（１Ｈ、ｍ）、５．１２−５．２３（２Ｈ、ｍ）、４．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、３．１４（１Ｈ、ｓ）、２．６６（１Ｈ、ｓ）、２．５８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．２２（３Ｈ、ｓ）、１．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ）、１．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．５１−１．６５（２Ｈ、ｍ）、１．１９（３Ｈ、ｓ）、１．００（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．３０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
より高い極性の異性体：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．２２−７．２７（２Ｈ、ｍ）、７．０１−７．１７（４Ｈ、ｍ）、６．８９−６．９５（１Ｈ、ｍ）、６．７１（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝７．５、１．３Ｈｚ）、５．８１−５．９３（１Ｈ、ｍ）、５．１７−５．２５（２Ｈ、ｍ）、４．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、３．５０（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、３．２３−３．３２（１Ｈ、ｍ）、３．０６（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、２．６０−２．６６（２Ｈ、ｍ）、２．１３−２．２０（３Ｈ、ｍ）、１．９１−２．０１（２Ｈ、ｍ）、１．６４−１．７０（２Ｈ、ｍ）、１．２８−１．３２（３Ｈ、ｍ）、１．１３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、０．３４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ．（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（３Ｓ、４Ｒ）−５−ヒドロキシ−４、５−ジメチルヘキサン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン、または（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（３Ｓ、４Ｓ）−５−ヒドロキシ−４、５−ジメチルヘキサン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 上記実施例１４９、ステップＤで調製した、より低い極性の異性体（９６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中溶液に、１．４ＭメチルマグネシウムブロミドのトルエンとＴＨＦ（７５：２５）中溶液（４２３μＬ、０．５９２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次に、反応物を室温に温め、一晩攪拌した。反応を停止し（ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液）、抽出して（２×ＥｔＯＡｃ）、洗浄した（ブライン）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ（１２ｇ ＳｉＯ２、３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製し標記化合物を単一異性体として得た。
ステップＦ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（３Ｓ、４Ｒ）−５−ヒドロキシ−４、５−ジメチルヘキサン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、または２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（３Ｓ、４Ｓ）−５−ヒドロキシ−４、５−ジメチルヘキサン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 標記化合物を、（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（３Ｓ、４Ｒ）−５−ヒドロキシ−４、５−ジメチルヘキサン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン、または（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（３Ｓ、４Ｓ）−５−ヒドロキシ−４、５−ジメチルヘキサン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例１４９、ステップＥ）から、実施例１２９、ステップＤで記載のものに類似の方法により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．０１−７．２７（６Ｈ、ｍ）、６．９６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、６．７０（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ）、３．６３−３．９１（１Ｈ、ｍ）、３．１４（１Ｈ、ｓ）、２．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ）、２．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ）、１．９８−２．２１（２Ｈ、ｍ）、１．８４−１．９６（１Ｈ、ｍ）、１．５６−１．６９（２Ｈ、ｍ）、１．４８（３Ｈ、ｓ）、１．１５（３Ｈ、ｓ）、１．０６（３Ｈ、ｓ）、０．７５（３Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、０．２８（３Ｈ、ｂｒ．ｓ．）；ＭＳ（ＥＳＩ）５２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋、５１８．２［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１５０
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−５−シアノ−５−メチルヘキサン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
ステップＡ．（２Ｓ）−メチル２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（２、３−ジヒドロキシプロピル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタノアート
Figure 0006077695
 （Ｓ）−メチル２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタノアート（１．０６ｇ、２．２３ｍｍｏｌ；実施例９１、ステップＡ）および４−メチルモルホリン４−オキシド（３９３ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５．８００ｍＬ）中溶液に、ポリマー結合オスミウム（ＶＩＩＩ）オキシド、１％ＤＶＢ（５６．８ｍｇ、２．２３４μｍｏｌ）を添加した。室温で２日間、激しく攪拌後、追加のポリマー結合オスミウム（ＶＩＩＩ）オキシド、１％ＤＶＢ（５６．８ｍｇ、２．２３μｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で激しく２日間攪拌した。樹脂を濾過し、洗浄した（ＤＣＭ）。合わせた有機層を洗浄し（ＮａＣｌ飽和水溶液）、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０ｇ、５３％および６３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して標記化合物を得た。
ステップＢ．（２Ｓ）−メチル２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（（２、２−ジメチル−１、３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタノアート
Figure 0006077695
 上記ステップＡで調製した（Ｓ）−メチル２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（２、３−ジヒドロキシプロピル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタノアート（７４９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８．２ｍＬ）中溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１４．０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）および２、２−ジメトキシプロパン（８．１５ｍＬ、６６．３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間攪拌後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を溶解し（ＥｔＯＡｃおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３）、抽出した（３×ＥｔＯＡｃ）。合わせた有機層を洗浄し（ＮａＣｌ飽和水溶液）、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０ｇ、２７％および３７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して標記化合物を無色フィルムとして得た。
ステップＣ．（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（（２、２−ジメチル−１、３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 上記ステップＢで調製した（２Ｓ）−メチル２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（（２、２−ジメチル−１、３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタノアート（７３４ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のエーテル（１２．２ｍＬ）中溶液に、リチウムボロヒドリド（５８．３ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で３０分攪拌後、反応を停止し（氷冷１０％クエン酸）、抽出して（２×ＥｔＯＡｃ）、洗浄した（ＮａＣｌ飽和水溶液）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して標記化合物を無色フィルムとして得た。生成物は、これ以上精製せずに、次のステップで使用した。
ステップＤ．（２Ｓ）−２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（（２、２−ジメチル−１、３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタナール
Figure 0006077695
 標記化合物を、（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（（２、２−ジメチル−１、３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例１５０、ステップＣ）から、実施例９１、ステップＣで記載のものに類似の方法により調製した。
ステップＥ．（４Ｓ）−４−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（（２、２−ジメチル−１、３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ヘキサ−２−エンニトリル
Figure 0006077695
 ジエチルシアノメチルホスホナート（１２６μＬ、０．７９９ｍｍｏｌ）およびＤＭＰＵ（４８１μＬ、３．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．３３ｍＬ）中溶液に、鉱油中６０％水素化ナトリウム（２４．０ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を３０分攪拌し、上記ステップＤで調製した（２Ｓ）−２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（（２、２−ジメチル−１、３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタナール（２０７ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．３３ｍＬ）中溶液で処理した。４時間攪拌後、反応を停止し（水）、抽出して（２×ＥｔＯＡｃ）、洗浄した（ＮａＣｌ飽和水溶液）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉＯ２、３０〜４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、勾配溶離）で精製し標記化合物を無色液体として得た。
ステップＦ．（４Ｓ）−４−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（（２、２−ジメチル−１、３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ヘキサンニトリル
Figure 0006077695
 上記ステップＥで調製した（４Ｓ）−４−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（（２、２−ジメチル−１、３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ヘキサ−２−エンニトリル（２０８ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２．８ｍＬ）中溶液に、１０％パラジウム活性炭（４０．９ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応混合物を水素（０．７７４ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）で通常の水素添加をした。室温で１．５時間攪拌後、シリカゲルのショートプラグを使って触媒を濾過し、洗浄した（ＥｔＯＡｃ）。合わせた有機溶液を減圧下で濃縮した。ｃｏｍｂｉ ｆｌａｓｈ（フラッシュカラムクロマトグラフィー、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ、リンカーン、ネブラスカ州）（ＳｉＯ２、２４ｇ、３５％および４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して標記化合物を無色フィルムとして得た。
ステップＧ．（４Ｓ）−４−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（（２、２−ジメチル−１、３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−２、２−ジメチルヘキサンニトリル
Figure 0006077695
 ステップＦで調製した（４Ｓ）−４−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（（２、２−ジメチル−１、３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ヘキサンニトリル（１２０ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．１０ｍＬ）中溶液に、２Ｍリチウムジイソプロピルアミド（５５２μＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。−７８℃で５分攪拌した後、ヨードメタン（９４μＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を−７８℃で３０分攪拌した。その後、反応物を室温まで温め、一晩攪拌した。反応を停止し（水性飽和ＮＨ４Ｃｌ）、抽出し（２×ＥｔＯＡｃ）、合わせた有機層を洗浄して（ＮａＣｌ飽和水溶液）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３０％および４０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）で精製し、ジメチル化生成物とモノメチル化生成物の混合物を得て、これを下記に示すメチル化条件に再度供した。
前の反応の粗生成物のＴＨＦ（１．１０ｍＬ）中溶液に、ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中２Ｍリチウムジイソプロピルアミド（５５２μＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。−７８℃で５分攪拌後、ヨードメタン（９４μＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を−７８℃で３０分攪拌した。その後、反応物を室温に温め、一晩攪拌した。反応を停止し（水性飽和ＮＨ４Ｃｌ）、抽出し（２×ＥｔＯＡｃ）、合わせた有機層を洗浄し（ＮａＣｌ飽和水溶液）、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（６０〜９０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、勾配溶離）により精製して標記化合物を得た。
ステップＨ．ヨードメタン（４Ｓ）−４−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（２、３−ジヒドロキシプロピル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−２、２−ジメチルヘキサンニトリル
Figure 0006077695
 上記ステップＧで調製した（４Ｓ）−４−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（（２、２−ジメチル−１、３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−２、２−ジメチルヘキサンニトリル（７７ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．６９ｍＬ）中溶液に、３Ｎ塩酸水溶液（１．３５μＬ、４．０４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で４時間攪拌後、反応物を希釈し（飽和水性ＮａＣｌ）、抽出した（２×ＥｔＯＡｃ）。合わせた有機層を洗浄して（ＮａＣｌ飽和水溶液）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して標記化合物を無色発泡体として得た。
ステップＩ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−５−シアノ−５−メチルヘキサン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
標記化合物を、（４Ｓ）−４−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（２、３−ジヒドロキシプロピル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−２、２−ジメチルヘキサンニトリルから、実施例７１、ステップＦで記載のものに類似の方法により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．２７（２Ｈ、ｓ）、７．００−７．２０（４Ｈ、ｍ）、６．９７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、６．８２（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝７．４、１．４Ｈｚ）、４．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ）、３．１２（１Ｈ、ｓ）、３．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ）、２．７５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ）、２．５４（１Ｈ、ｓ）、２．０３−２．１２（１Ｈ、ｍ）、２．０１（１Ｈ、ｓ）、１．９０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．０、２．６Ｈｚ）、１．５２（３Ｈ、ｓ）、１．４３（３Ｈ、ｓ）、１．３５−１．４１（１Ｈ、ｍ）、１．３１（３Ｈ、ｓ）、１．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ）、０．３３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋、５１３．０［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１５１
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−オキソペンタン−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
ステップＡ．（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 １００４ｇ（１．４７ｍｏｌ）の（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−１−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例１８５、ステップＥ）のＴＨＦ（３．０Ｌ）中溶液に、２．５０Ｌ（２．５０ｍｏｌ）のＴＨＦ中ＴＢＡＦの１Ｍ溶液を１０分かけて添加した。オレンジ色溶液を室温で４時間攪拌した。反応物を１Ｎ ＨＣｌ（３Ｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。合わせた有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液の３：１混合物（４Ｘ）、続いて、飽和塩化ナトリウム水溶液（１Ｘ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｎａｐ（登録商標）カラム；Ｂｉｏｔａｇｅ、ＬＬＣ、シャーロット、ノースカロライナ州）、１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ＥｔＯＡｃは２％ＭｅＣＮを含む）、勾配溶離）で精製し標記化合物を白色発泡体として得た。
ステップＢ．（Ｓ）−２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタナール
Figure 0006077695
 ４２８ｇ（９５９ｍｍｏｌ）の（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例１５１、ステップＡ）のジクロロメタン（４．５５Ｌ）中溶液に、２５．９ｍＬ（１．４４ｍｏｌ）の水を加えた。６１０ｇ（１．４４ｍｏｌ）のデス・マーチン・ペルヨージナンのジクロロメタン（４．５５Ｌ）中溶液をゆっくり２５分かけて添加し、それにより、内部反応温度を２５℃を超えないように維持した。白色スラリーを２．５時間攪拌し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５．２Ｌ）をゆっくり注意深く加えて反応を停止し、それにより、内部反応温度を３０℃未満に維持した。水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した（３Ｘ）。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４Ｘ）、さらに飽和塩化ナトリウム水溶液（１Ｘ）で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮して黄色の油状固体を得た。エチルエーテルとＤＣＭの混合物を加え、沈殿した固形物を濾別した。沈殿／濾過プロセスを繰り返した。濾液を濃縮して標記化合物白色発泡体として得た。粗生成物を次のステップで直接使用した。
ステップＣ．（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（３Ｓ）−２−ヒドロキシペンタン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 ３９９ｇ（８９９ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタナール（実施例１５１、ステップＢ）の０℃のＴＨＦ（９Ｌ）溶液中に、１．９３Ｌ（２．７０ｍｏｌ）の１．４Ｍのメチルマグネシウムブロミドの７５：２５トルエン／テトラヒドロフラン中溶液をゆっくり３０分かけて添加し、それにより、内部反応温度を６℃未満に維持した。黄色溶液を室温に温め、１．５時間攪拌した。この時点で、反応物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（４．６Ｌ）を注意深くゆっくり添加して反応を停止し、それにより、内部反応温度を１５℃未満に維持した。混合物を室温に温め、酢酸エチルを添加して相分離させた。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２Ｘ）。合わせた有機層を水（１Ｘ）、次いで、飽和塩化ナトリウム水溶液（１Ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過後、濾液を濃縮して黄色の油状物を得た。残渣をシリカ（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｎａｐ（登録商標）カラム；Ｂｉｏｔａｇｅ、ＬＬＣ、シャーロット、ノースカロライナ州）を使ったクロマトグラフィー（５％アセトン／５％ＥｔＯＡｃ／９０％ヘキサン〜５％アセトン／２９％ＥｔＯＡｃ／６６％ヘキサンの勾配）で精製し標記化合物を白色固体として得た。
ステップＤ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−オキソペンタン−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸
ルテニウム（ＩＩＩ）クロリド水和物（１．４０４ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）を、（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（３Ｓ）−２−ヒドロキシペンタン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例１５１、ステップＣ）（１３０．３０ｇ、２８３ｍｍｏｌ）およびＮａＩＯ４（６１．５ｇ）のＥｔＯＡｃ（６３０ｍＬ）、ＣＨ３ＣＮ（６３０ｍＬ）および水（９３５ｍＬ）中溶液に１８℃で添加した。温度を２６℃未満に維持しながら、残りのＮａＩＯ４（３０７．５ｇ）を５回に分けて２．５時間かけて添加した。ＮａＩＯ４の最後の添加の１５分後に、冷却浴を取り外し、反応混合物を常温で５０分攪拌した。黄褐色反応混合物をブフナー漏斗を使って濾過し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（５００ｍＬ）で洗浄した。相分離させ、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機成分をプールし、１０％水性ＮａＨＳＯ３（３ｘ１Ｌ）、ブライン（１Ｌ）で洗浄後、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、デカントした後、真空内で濃縮して緑色の油状物を得た。その物質を最小量のＤＣＭ中に溶解し、２つの１．５ｋｇ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｎａｐ（登録商標）カラム（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＬＬＣ、シャーロット、ノースカロライナ州）を使い、１０〜５０％（１５％ＭｅＯＨ／アセトン）／ヘキサンで溶出して精製し紅梅色の発泡体（１０９．６７ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．２５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．９３−７．１８（５Ｈ、ｍ）、６．７３−６．８０（１Ｈ、ｍ）、４．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ）、３．２８（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１３．４、１０．５、３．０Ｈｚ）、３．１６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．０、５．５Ｈｚ）、２．７３−３．００（２Ｈ、ｍ）、２．２８−２．４０（１Ｈ、ｍ）、２．１８−２．２５（１Ｈ、ｍ）、２．１６（３Ｈ、ｓ）、２．１１−２．１５（１Ｈ、ｍ）、１．８３（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１４．３、７．８、５．７Ｈｚ）、１．４７（３Ｈ、ｓ）、０．６４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５２
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（２Ｓ、３Ｓ）−２−ヒドロキシペンタン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 ３．８６ｇ（８．１３ｍｍｏｌ）の２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−オキソペンタン−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸（実施例１５１）のＴＨＦ（１０２ｍＬ）中溶液に、１Ｍのトリ−ｓｅｃ−ブチルボロヒドリド（Ｎ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標）、Ａｌｄｒｉｃｈ、セントルイス、ミズーリ州）のＴＨＦ中溶液（１６．２６ｍＬ、１６．２６ｍｍｏｌ）を−７８℃で５分かけて滴下した。−７８℃で３０分攪拌後、反応物を室温に温めた。反応物を室温で２時間攪拌し、反応を停止し（ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液）、抽出して（３×ＥｔＯＡｃ）、洗浄した（３×氷冷１Ｎ 水性ＨＣｌおよび３×飽和塩化ナトリウム水溶液）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製物を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａフラッシュ精製システム（Ｂｉｏｔａｇｅ、シャーロット、ノースカロライナ州）を使ったクロマトグラフィー（２ｘ１５００ｇカラム、ヘキサン中１０〜３０％（１５％ＭｅＯＨ／アセトン）勾配を使用）で精製した。その後、精製された物質を、３：１ヘキサン／アセトン（８ｍＬ／ｇ）から再結晶させ、標記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ０．３０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．００（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６（ｓ、３Ｈ）、１．４１−１．４９（ｍ、１Ｈ）、１．５５−１．６４（ｍ、１Ｈ）、２．０４−２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．２９−２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．８７（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５−３．４０（ｍ、１Ｈ）、４．０１−４．０６（ｍ、１Ｈ）、４．７７（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、６．９３−６．９５（ｍ、１Ｈ）、７．０８−７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．２７（ｍ、４Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、１２．４２（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋、４７６．２［Ｍ−Ｈ］−。［α］Ｄ＝＋１１０℃（Ｔ＝２３℃、ＭｅＯＨ、ｃ＝０．５１）。
あるいは、標記化合物を、（３Ｓ、５Ｒ、６Ｒ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンから、実施例２６１ステップＦのようにして、調製できる。
１０ｍＬの丸底反応フラスコに、（３Ｓ、５Ｒ、６Ｒ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（７５０ｍｇ、１．９９８ｍｍｏｌ）、（２Ｓ、３Ｓ）−３−アミノペンタン−２−オール塩酸塩（８３７ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ、文献：Ｊ．Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ．、２００３、６８（２６）、９９４８）、およびトリエチルアミン（１９６６μｌ、１３．９９ｍｍｏｌ）を添加した。容器に還流冷却器を取り付け、８５〜９５℃で２日間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して、１Ｎ ＨＣｌ（２Ｘ２０ｍＬ）およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過、濃縮した。ヘキサン中４０〜５０％酢酸エチルを使ったカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）−２−（（２Ｒ、３Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（（２Ｓ、３Ｓ）−２−ヒドロキシペンタン−３−イル）−２−メチルペンタ−４−エンアミドを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．１４−７．０８（ｍ、２Ｈのシリーズ）、６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｂｒｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．９６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．６５（ｄｄｔ、Ｊ＝１７．４、１０．２、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７（ｄｄＪ＝１０．３、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｄ、Ｊ＝１７．６、１Ｈ）、４．７５（ｔ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｄｄｄ、Ｊ＝８．８、５．９、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３（ｄｔ、Ｊ＝６．９、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．３７（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．３２（ｄｄ、Ｊ＝１４．７、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．１２（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．０１（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．８３（ｄｄ、Ｊ＝１４．７、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｄｄｑ、Ｊ＝１４．９、８．６、７．３Ｈｚ）、１．１４（ｓ、３Ｈ）、１．１４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４７８．２。
（Ｓ）−２−（（２Ｒ、３Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（（２Ｓ、３Ｓ）−２−ヒドロキシペンタン−３−イル）−２−メチルペンタ−４−エンアミド（１２７ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）のトルエン（５３０９μｌ）中溶液に、アンモニウムモリブダート（（ＮＨ４）２ＭｏＯ４）（５．２０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加え、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ条件下、一晩加熱還流した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈後、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機成分をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過、濃縮した。ヘキサン中２０〜４０％酢酸エチルを使ったカラムクロマトグラフィーで精製し、（１Ｒ、２Ｒ、４Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−４−（（４Ｓ、５Ｓ）−４−エチル−５−メチル−４、５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−４−メチルヘプタ−６−エン−１−オールを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｂｒｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５３（ｄｄｔ、Ｊ＝１７．４、１０．３、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｍ、２Ｈ）、４．６６（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｄｑ、Ｊ＝７．６、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０（ｄｄｄ、（９．５、５．１、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．９３（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．７５（ｄｄ、Ｊ＝１４．３、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．１１（ｍ、１Ｈ）、１．１０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８（ｍ、１Ｈ）、０．９７（ｓ、３Ｈ）、０．７５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４６０．２。
（１Ｒ、２Ｒ、４Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−４−（（４Ｓ、５Ｓ）−４−エチル−５−メチル−４、５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−４−メチルヘプタ−６−エン−１−オール（８０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１７３７μｌ）中溶液に、−５０℃で２、６−ルチジン（４６．４μｌ、０．４００ｍｍｏｌ）、続けて、トリフルオロメタンスルホン酸無水物の１Ｍの塩化メチレン中溶液（１９１μｌ、０．１９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を−５０℃で３０分攪拌した後、追加の２５ｕＬのトリフルオロメタンスルホン酸無水物の１Ｍの塩化メチレン中溶液、次に、２ｍＬの飽和ＣｕＳＯ４で処理した。反応物を室温に温め、ジクロロメタンで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。ヘキサン中０〜８０％アセトンを使ったカラムクロマトグラフィーで精製し、（２Ｓ、３Ｓ、５Ｓ、６Ｒ、８Ｓ）−８−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−エチル−２、８−ジメチル−２、３、５、６、７、８−ヘキサヒドロオキサゾロ［３、２−ａ］ピリジン−４−イウムトリフラートを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５５−７．０５（シリーズｏｆｍ、８Ｈ）、５．８８（ｄｄｔ、Ｊ＝１７．３、１０．０、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６（ｄｄ、Ｊ＝１７．１、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｑｕｉｎｔｅｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｔｄ、Ｊ＝６．６、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．７、１１．２、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０（ＡＢＸ、ＪＡＢ＝１３．７Ｈｚ、ＪＡＸ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３（ＡＢＸＪＡＢ＝１３．７Ｈｚ、ＪＢＸ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｔ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．００（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．５５（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．３１（ｓ、３Ｈ）、０．９５（ｄｑｄ、Ｊ＝１４．２、７．８、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、０．５８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、０．４７（ｄｄｑ、Ｊ＝１３．７、６．３、６．３Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋＝４４２．２）。
（２Ｓ、３Ｓ、５Ｓ、６Ｒ、８Ｓ）−８−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−エチル−２、８−ジメチル−２、３、５、６、７、８−ヘキサヒドロオキサゾロ［３、２−ａ］ピリジン−４−イウムトリフラート（６０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）の１ｍＬジクロロメタン中溶液に、０℃でテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド（２．８１ｍｇ、１０．１３μｍｏｌ）および酢酸（１１６μｌ、２．０２５ｍｍｏｌ）を添加した。これに、１ｍＬの水中のＫＭｎＯ４（３２．０ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）、続けて、１ｍＬの洗浄水を加えた。追加の１０当量の酢酸を添加し、続けて、追加の１ｍＬの水中の１６ｍｇのＫＭｎＯ４を加えた。これをもう一回繰り返した。合計４当量のＫＭｎＯ４および４０当量の酢酸が添加された。
反応物を１ｍＬの飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液でクエンチさせ、酢酸エチルで希釈した。相分離させ、有機相をブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥後、濾過、濃縮して、粗製（２Ｓ、３Ｓ、５Ｓ、６Ｒ、７ａＲ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−エチル−２、７ａ−ジメチルヘキサヒドロフロ［２、３−ｂ］オキサゾロ［３、２−ａ］ピリジン−９（５Ｈ）−オンを得た。この粗製残渣を２ｍＬのイソプロピルアセタート中に再溶解し、２ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、７０℃に加熱した。２時間後、反応物を０℃に冷却し、１０％酢酸で処理し、ｐＨを約３にした。反応物を酢酸エチルで希釈し、１０％酢酸溶液で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し後、濾過、濃縮した。ヘキサン中の１０〜５０％の（１５％ＭｅＯＨ／アセトン）を使ったカラムクロマトグラフィーで精製し、２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（２Ｓ、３Ｓ）−２−ヒドロキシペンタン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸を得た。
実施例１５３
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（２Ｓ、３Ｓ）−２−メトキシペンタン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
ステップＡ．メチル２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（２Ｓ、３Ｓ）−２−ヒドロキシペンタン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセタート
Figure 0006077695
 ２６０ｍｇ（０．５４３ｍｍｏｌ）の２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（２Ｓ、３Ｓ）−２−ヒドロキシペンタン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸（実施例１５２）の５ｍＬのＴＨＦ中溶液に、６０％水素化ナトリウム（２１７ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で２０分攪拌後、ヨードメタン（２７１ｕＬ、４．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を常温に温め、完結までさらに３時間攪拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ２５ｍＬ）。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄後、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮して標記化合物を得た。
ステップＢ．メチル２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（２Ｓ、３Ｓ）−２−メトキシペンタン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセタート
Figure 0006077695
 ５０ｍｇ（０．１０２ｍｍｏｌ）のメチル２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（２Ｓ、３Ｓ）−２−ヒドロキシペンタン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセタート（実施例１５３、ステップＡ）の０．３ｍＬのＤＭＦ中溶液に、６０％水素化ナトリウム（２０．３１ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５℃で２０分攪拌後、ヨードメタン（２５．４ｕＬ、０．４０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をさらに３０分攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ２５ｍＬ）。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：２０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し標記化合物を得た。
ステップＣ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（２Ｓ、３Ｓ）−２−メトキシペンタン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
メチル２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（２Ｓ、３Ｓ）−２−メトキシペンタン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセタート（３４ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ；実施例１５３、ステップＢ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１／１／１、０．４８ｍＬ）中溶液に、２Ｍ水酸化リチウム（６７ｕＬ、０．１３４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で４時間攪拌後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を停止し、抽出して（２×ＤＣＭ）、合わせた有機層を洗浄し（１×ＮａＣｌ飽和水溶液）、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：７０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し標記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．３８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．０５（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、３Ｈ）、１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）、２．００（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、４Ｈｚ、１Ｈ）、２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６−３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、３．９４（ｍ、１Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０−７．０５（ｍ、３Ｈ）、７．０５−７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５４
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（２Ｒ、３Ｓ）−２−ヒドロキシペンタン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 ２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−オキソブタン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸（７１ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）（実施例２１０、ステップＡ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を、アルゴンで５分間スパージした。混合物を０℃に冷却し、メチルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン中３．０Ｍ溶液（０．１１３ｍｌ、０．３３９ｍｍｏｌ）を、内部温度が４℃を超えないような速度で添加した。混合物を０℃で４５分攪拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２ｘ４ｇスタックカラム、溶出剤：５〜１５％イソプロパノール／ヘキサン）で精製し標記化合物をより高い極性のジアステレオマーとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．５５（ｔ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、３Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ、３Ｈ）、１．４４（ｓ、３Ｈ）、１．６３−１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．９９−２．１８（ｍ、３Ｈ）、２．６１−２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝１４．２８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝１４．４８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４（ｔｄ、Ｊ＝１０．２２、５．７７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１−４．２２（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝１０．１７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄｔ、Ｊ＝７．５３、１．６１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３−７．０５（ｍ、３Ｈ）、７．０７−７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．１５−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．３１（ｍ、２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４７８．１（Ｍ＋１）。
実施例１５５
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（２Ｓ、３Ｒ）−２−ヒドロキシペンタン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸（異性体１）
Figure 0006077695
ステップＡ．（Ｒ）−２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタナール
Figure 0006077695
 標記化合物を、（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｒ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２−オンから、実施例９１、ステップＢで記載のものに類似の方法により調製した。生成物は、これ以上精製せずに、次のステップに使用した。
ステップＢ．（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（３Ｒ）−２−ヒドロキシペンタン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 標記化合物を、（Ｒ）−２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタナール（実施例１５５、ステップＡ）から、実施例１４９、ステップＡで記載のように調製した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０ｇ、１０％〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し標記化合物を新たに形成された立体中心の２つのジアステレオマーの混合物として得た。
ステップＣ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｒ）−２−オキソペンタン−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 標記化合物を、（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（３Ｒ）−２−ヒドロキシペンタン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（０．２１０ｇ、０．４５６ｍｍｏｌ；実施例１５５、ステップＢ）から、実施例７１、ステップＦで記載のものに類似の方法により調製した。
ステップＤ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（２Ｓ、３Ｒ）−２−ヒドロキシペンタン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｒ）−２−オキソペンタン−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸（０．１５０ｇ、０．３１５ｍｍｏｌ、実施例１５５、ステップＣ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３／１、４ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０６０ｇ、１．５７４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で１時間攪拌後、反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄後、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製物を逆相分取ＨＰＬＣ（溶出剤：１０〜９０％アセトニトリル、水、０．１％ＴＦＡ、勾配溶離）で精製して２つの異性体の混合物（ｄｒ＝９３：７）を得た。個別立体異性体をキラルＨＰＬＣ（２５０ｘ３０ｍｍＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣカラム（ＣＨＩＲＡＬ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ、ＩＮＣ．、ウエストチェスター、ペンシルバニア州、ＵＳＡ）でＴｈａｒ３５０ ＳＦＣ（Ｔｈａｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｉｎｃ．、ピッツバーグ、ペンシルバニア州）を使って４６ｇ／分イソプロピルアミン＋（２０μＭ ＮＨ３）＋８４ｇ／分ＣＯ２の条件で）で分離して標記化合物を早期溶出立体異性体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．６１（ｄ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９９−１．０８（ｔ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、３Ｈ）、１．１８−１．３７（ｍ、１Ｈ）、１．４５−１．６０（ｍ、４Ｈ）、１．９９−２．２１（ｍ、３Ｈ）、２．６９（ｄｄ、Ｊ＝１１．１５、３．７２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２−２．９０（ｍ、１Ｈ）、３．１８−３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．６９−３．７９（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝１０．５６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８−７．０４（ｍ、２Ｈ）、７．０４−７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．２０−７．３２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）４７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
さらに溶出して、実施例１５６が得られた。
実施例１５６
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（２Ｒ、３Ｒ）−２−ヒドロキシペンタン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 実施例１５５、ステップＤ；キラルＨＰＬＣの遅い溶出異性体
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．８１（ｄ、Ｊ＝６．４６Ｈｚ、３Ｈ）、１．０１（ｔ、Ｊ＝７．４３Ｈｚ、３Ｈ）、１．４７（ｓ、３Ｈ）、１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．８２−１．９５（ｍ、１Ｈ）、２．１３−２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．７３−２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．９３（ｄ、Ｊ＝１４．８７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝１０．５６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝７．４３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｍ、１Ｈ）、７．０２−７．１７（ｍ、４Ｈ）、７．２１（ｍ、２Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４７８．０（Ｍ＋１）。
実施例１５７
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチルペンタン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
ステップＡ．（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチルペンタン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 （３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−２−オキソペンタン−３−イル）ピペリジン−２−オン（０．１００ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ；実施例１４９、ステップＢ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に、メチルマグネシウムブロミド、１．４Ｍのトルエン中溶液（０．１０４ｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を室温に温めた。室温で４時間攪拌後、さらに１当量のＭｅＭｇＢｒを加え、さらに２時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液で反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルのプラグに吸収させ、シリカゲルクロマトグラフィーで４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出して精製し、標記化合物を淡黄色の油状物として得た。
ステップＢ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチルペンタン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
標記化合物を、（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチルペンタン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例１５７、ステップＡ）から、実施例７１、ステップＦで記載のものに類似の方法により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．３７（ｔ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、３Ｈ）１．１０（ｓ、３Ｈ）１．３５（ｓ、３Ｈ）１．５０（ｓ、３Ｈ）１．６８（ｄｄｄ、Ｊ＝１５．２１、７．７８、４．０１Ｈｚ、１Ｈ）２．１０−２．３１（ｍ、３Ｈ）２．４４−２．５５（ｍ、１Ｈ）２．７８−２．９５（ｍ、２Ｈ）３．２４−３．３７（ｍ、１Ｈ）４．４０（ｄ、Ｊ＝１０．５６Ｈｚ、１Ｈ）６．７３（ｄｔ、Ｊ＝７．５３、１．５２Ｈｚ、１Ｈ）６．９５（ｍ、１Ｈ）７．０１−７．２１（ｍ、４Ｈ）７．２１−７．３８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）４９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５８
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（３Ｓ、４Ｓ）−４−ヒドロキシヘキサン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、または２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（３Ｓ、４Ｒ）−４−ヒドロキシヘキサン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
ステップＡ．（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−４−ヒドロキシヘキサン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 標記化合物を、（Ｓ）−２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタナール（実施例９１、ステップＣ）およびエチルマグネシウムブロミドから、実施例１４９、ステップＡに記載のように調製した。この粗製物は、これ以上精製しないで、次のステップで使用した。
ステップＢ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−４−オキソヘキサン−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 標記化合物を、（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−４−ヒドロキシヘキサン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例１５８、ステップＡ）から、実施例７１、ステップＦに記載のように調製した。
ステップＣ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（３Ｓ）−４−ヒドロキシヘキサン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸

２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−４−オキソヘキサン−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸（０．０３８ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ；実施例１５８、ステップＢ）のＴＨＦとメタノールの混合物（４：１、５ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次に、反応物を室温に温めた。室温で１．５時間攪拌後、さらに２当量の水素化ホウ素ナトリウムを添加し、さらに０．５時間攪拌した。反応物を酸性化し（１０％クエン酸）、抽出した（２×ＥｔＯＡｃ）。合わせた有機層を洗浄し（ＮａＣｌ飽和水溶液）、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗製物を逆相分取ＨＰＬＣ（溶出剤：１０〜９０％アセトニトリル、水、０．１％ＴＦＡ、勾配溶離）で精製し凍結乾燥後、標記化合物を第一溶出画分の白色発泡体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．５５（ｔ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、３Ｈ）０．９１（ｔ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、３Ｈ）１．３８（ｍ、１Ｈ）１．４４（ｓ、３Ｈ）１．５４（ｍ、１Ｈ）１．７２（ｍ、１Ｈ）２．００−２．２５（ｍ、３Ｈ）２．７３−２．７９（ｍ、１Ｈ）２．８２（ｄ、Ｊ＝１４．４８Ｈｚ、１Ｈ）２．９２（ｄ、Ｊ＝１４．４８Ｈｚ、１Ｈ）３．２６（ｍ、１Ｈ）３．８７−３．９３（ｍ、１Ｈ）４．４３（ｄ、Ｊ＝１０．１７Ｈｚ、１Ｈ）６．７５（ｄｔ、Ｊ＝７．５３、１．５２Ｈｚ、１Ｈ）６．９５−７．０７（ｍ、３Ｈ）７．１２（ｔ、Ｊ＝７．７３Ｈｚ、１Ｈ）７．１７（ｍ、１Ｈ）７．２５−７．３５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）４９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５９
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−メトキシブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
ステップＡ．（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−メトキシブタン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 ５０ｍｇ（０．１１２ｍｍｏｌ）の（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例９１、ステップＢ）の０．５ｍＬのＴＨＦ中溶液に、６０％水素化ナトリウム（８．９６ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で３０分攪拌後、ヨードメタン（１４．０１ｕＬ、０．２４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２５℃に温め、完結するまでさらに２時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ２５ｍＬ）。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮して標記化合物を得た。
ステップＢ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−メトキシブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
標記化合物を、（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−メトキシブタン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例１５９、ステップＡ）から、実施例７１、ステップＦで記載のものに類似の方法により調製した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（水中ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ、勾配溶離）で精製し標記化合物を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．５０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．４２（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．９３（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．１８（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０−３．１０（ｍ、２Ｈ）、３．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、３．９３（ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６０
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（３Ｓ）−１、１、１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルペンタン−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
ステップＡ．（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（３Ｓ）−１、１、１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルペンタン−３−イル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 （３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−２−オキソペンタン−３−イル）ピペリジン−２−オン（３０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏ；実施例１４９、ステップＢ）およびトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（４８．５μＬ、０．３２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中溶液を、０℃で、ＴＨＦ中１Ｍのテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液（１９６μＬ、０．１９６ｍｍｏｌ）で処理した。２時間攪拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶離）で精製し標記化合物を主要生成物として得た。
ステップＢ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（３Ｓ）−１、１、１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルペンタン−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸

標記化合物を、（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（３Ｓ）−１、１、１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルペンタン−３−イル）ピペリジン−２−オン（実施例１６０、ステップＡ）から、実施例７１、ステップＦで記載のものに類似の方法により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．３３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．４７（ｓ、３Ｈ）、１．５２（ｓ、３Ｈ）、１．７０（ｍ、１Ｈ）、２．１０−２．２５（ｍ、３Ｈ）、２．８９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｍ、１Ｈ）、７．０８−７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．２６−７．４０（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６１
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド
Figure 0006077695
 ２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸（０．０５５ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ；実施例１４１）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中溶液を、ＨＢＴＵ（０．０７２ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３、Ｎ３−ジメチルプロパン−１、３−ジアミン塩酸塩（０．０３６ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（０．０１６ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）で、続けて処理した。０．５時間攪拌し、メタノール中７．０Ｍのアンモニア溶液（０．１３５ｍＬ、０．９４６ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１８時間攪拌後、反応物を水で希釈し、抽出して（２×ＥｔＯＡｃ）、洗浄した（１×飽和ＮａＨＣＯ３、および２×ＮａＣｌ飽和水溶液）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（溶出剤：１０〜９０％アセトニトリル、水、０．１％ＴＦＡ、勾配溶離）で精製し凍結乾燥後、標記化合物を、白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．５２（ｔ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、３Ｈ）０．９７−１．０７（ｍ、２Ｈ）１．１８−１．２５（ｍ、２Ｈ）１．４７（ｓ、３Ｈ）１．５９−１．６２（ｍ、１Ｈ）１．８４−２．０６（ｍ、２Ｈ）２．３３（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０２、４．７９、３．２３Ｈｚ、１Ｈ）２．４３（ｔ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）２．６５−２．８０（ｍ、２Ｈ）２．８１−２．９５（ｍ、５Ｈ）３．１７（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．７４、１０．９１、２．９３Ｈｚ、１Ｈ）４．８０（ｄ、Ｊ＝１０．７６Ｈｚ、１Ｈ）６．７８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）６．８６−６．９０（ｍ、１Ｈ）６．９７−７．０１（ｍ、１Ｈ）７．１０−７．１５（ｍ、２Ｈ）７．２４（ｄ、Ｊ＝７．８２Ｈｚ、４Ｈ）７．４２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５８０．２（Ｍ＋１）。
実施例１６２
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミド
Figure 0006077695
 ２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸（０．０４５ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）（実施例１４１）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中溶液を、メタンスルホンアミド（０．０２９ｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０５０ｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）および１、１’−カルボニルジイミダゾール（０．０５０ｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）で、続けて処理した。混合物を４８時間加熱還流後、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液で反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（溶出剤：１０〜９０％アセトニトリル、水、０．１％ＴＦＡ、勾配溶離）で精製し、凍結乾燥後、標記化合物を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．５２（ｔ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、３Ｈ）０．９６−１．０８（ｍ、２Ｈ）１．１５−１．２８（ｍ、２Ｈ）１．５０（ｓ、３Ｈ）１．６１（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．３３、７．６８、３．６２Ｈｚ、１Ｈ）１．９２（ｄｄ、Ｊ＝１３．６９、２．９３Ｈｚ、１Ｈ）１．９６−２．１０（ｍ、１Ｈ）２．３４（ｔｔ、Ｊ＝８．０２、４．７９Ｈｚ、１Ｈ）２．４９（ｔ、Ｊ＝１３．８９Ｈｚ、１Ｈ）２．６５（ｄ、Ｊ＝１４．８７Ｈｚ、１Ｈ）２．７３（ｄｄ、Ｊ＝１４．４８、２．３５Ｈｚ、１Ｈ）２．８７（ｓ、３Ｈ）２．９８−３．０８（ｍ、２Ｈ）３．３２（ｓ、３Ｈ）４．７９（ｄ、Ｊ＝１０．５６Ｈｚ、１Ｈ）６．８４−６．９０（ｍ、１Ｈ）６．９４−７．０７（ｍ、１Ｈ）７．０８−７．１６（ｍ、２Ｈ）７．１９−７．３２（ｍ、４Ｈ）。
実施例１６３〜１７０を、２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸（実施例１４１）から、特に断りのない限り、適切なアミンを使って以下の一般的方法により調製した。
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸（０．０２０ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ；実施例１４１）、対応するアミン（１．２当量）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３．３当量）および（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１、２、３］トリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジン−１−イルホスホニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（１．０５当量）の２ｍｌのＤＣＭ中混合物を、室温で５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（４０〜９０％水／アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）勾配）で精製した。その後、所望の画分を集め、濃縮して純粋な生成物を得た。
Figure 0006077695
Figure 0006077695
実施例１６３
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アセトアミド
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ ０．５４（ｔ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、３Ｈ）、１．００−１．１９（ｍ、４Ｈ）、１．３９（ｓ、３Ｈ）、１．６５−２．１３（ｍ、５Ｈ）、２．２５−２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．４８−２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．８１−２．９５（ｍ、６Ｈ）、３．２５−３．４３（ｍ、３Ｈ）、３．６１（ｔ、Ｊ＝６．２６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３−４．２６（ｂｒ、１Ｈ）、４．４４（ｓ、１Ｈ）、４．８２（ｄ、Ｊ＝１０．７６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７−７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．１１−７．２２（ｍ、４Ｈ）、７．２７−７．３４７（ｍ、２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６３８．２（Ｍ＋１）。
実施例１６４
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ ０．５１（ｔ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５−１．１５（ｍ、４Ｈ）、１．３８（ｓ、３Ｈ）、１．６０−１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．７９−１．９２（ｍ、１Ｈ）、２．０２−２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．２２−２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．４９−２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．７８−２．９３（ｍ、６Ｈ）、３．３７−３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．５３−３．６４（ｍ、２Ｈ）、４．１０−４．２４（ｍ、１Ｈ）、４．３９−４．４９（ｍ、１Ｈ）、４．７９（ｄ、Ｊ＝１０．７６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５−７．０５（ｍ、２Ｈ）、７．１０−７．２１（ｍ、４Ｈ）、７．２４−７．３２（ｍ、２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６２４．４（Ｍ＋１）。
実施例１６５
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ ０．５３（ｔ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、３Ｈ）、１．００−１．１６（ｍ、４Ｈ）、１．３８（ｓ、３Ｈ）、１．７０（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．２３、７．７８、４．２１Ｈｚ、１Ｈ）、１．８８（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．２８、８．５１、７．３４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０９−２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．１７−２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．２４−２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．５２−２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．７７−２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）、３．３７−３．４４（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｂｒ１Ｈ）、４．８２（ｄ、Ｊ＝１０．７６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１−７．０９（ｍ、２Ｈ）、７．１３−７．２２（ｍ、４Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６１８（Ｍ＋１）。
実施例１６６
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）−Ｎ−メトキシアセトアミド
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．５０（ｔ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、３Ｈ）、０．９６−１．０７（ｍ、２Ｈ）、１．１７−１．２８（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、３Ｈ）、１．５５−１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．８７−２．００（ｍ、１Ｈ）、２．０７−２．１３（ｄｄ、Ｊ＝１３．７９、２．６４Ｈｚ、１Ｈ）、２．２８−２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．６３−２．７７（ｍ、３Ｈ）、２．８８（ｂｒ、４Ｈ）、３．２６（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．８９、１０．６６、３．０３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、４．２５（ｂｒ、１Ｈ）、４．７７（ｄ、Ｊ＝１０．７６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８−６．９２（ｍ、１Ｈ）、６．９９−７．０５（ｍ、２Ｈ）、７．１０−７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．１８−７．３０（ｍ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６３２（Ｍ＋１）。
実施例１６７
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２、３−ジヒドロキシプロピル）アセトアミド

１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．５１（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．０１（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．２１（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、１．４０−１．４８（ｍ、３Ｈ）、１．５８（ｄｄ、Ｊ＝７．８、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８１−１．９９（ｍ、２Ｈ）、２．２８−２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．３７−２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．５２−２．６４（ｍ、１Ｈ、）、２．６７−２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、２．８８（ｓ、４Ｈ）、２．９０−３．０５（ｍ、７Ｈ）、３．１１−３．２３（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．５５−３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．２５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．７６（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５−６．９２（ｍ、１Ｈ）６．９８（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、７．００−７．０６（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）、７．２０−７．２６（ｍ、２Ｈ）。
実施例１６８
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２、３−ジヒドロキシプロピル）アセトアミド
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．４３−０．５８（ｍ、３Ｈ）、１．０１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．１６−１．２４（ｍ、２Ｈ）、１．４１−１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．４５−１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、１Ｈ）、１．５４−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．７９−１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．２８−２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．３８−２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２（ｓ、５Ｈ）、２．７４（ｓ、４Ｈ、）、２．８４（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、３．１１−３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．２８−３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．５１−３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．１８−４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．７０−４．８１（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）６．９２−７．０１（ｍ、２Ｈ、）、７．１０−７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．２６（ｍ、２Ｈ）。
実施例１６９
３ｍＬのＴＨＦ中溶液２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）−Ｎ−シアノアセトアミド
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸（０．０３０ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ；実施例１４１）、Ｎ、Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１０．６４ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（５．９４ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の混合物を、氷浴で冷却しながら、３時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を一ナトリウムシアナミド（１０．９０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）の２ｍＬの水中溶液に、氷浴温度で滴下した。反応混合物は室温で１２時間攪拌した。溶剤を除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有４０〜９０％水／アセトニトリル勾配）で精製した。次に、所望の画分を集め、濃縮して標記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．５２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８−１．１０（ｍ、２Ｈ）、１．１７−１．３０（ｍ、２Ｈ）、１．４９−１．５３（ｍ、３Ｈ）、１．５４−１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．９１−２．０３（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｔｔ、Ｊ＝８．０、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．５６（ｔ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６０−２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．７１−２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．８７−２．９１（ｍ、３Ｈ）、２．９１−３．０１（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９−４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．７９（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄｔ、Ｊ＝７．１、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２−６．９６（ｍ、１Ｈ）、７．１１−７．１８（ｍ、２Ｈ）、１１．７７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
実施例１７０
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アセトアミド
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ ０．５２（ｔ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、３Ｈ）、１．０１−１．２１（ｍ、４Ｈ）、１．４７（ｓ、３Ｈ）１．６２−１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｄｄ、Ｊ＝１３．５０、３．１３Ｈｚ、１Ｈ）、２．４２（ｔ、Ｊ＝１３．６９Ｈｚ、１Ｈ）、２．５１−２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．８０−２．９１（ｍ、３Ｈ、２．９３（ｓ、３Ｈ）、３．０３（ｓ、６Ｈ）、３．３８−３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．２９−３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｄｄｄ、Ｊ＝１５．０１、７．３８、４．７９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｄｄ、Ｊ＝１３．８９、１０．５６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｄ、Ｊ＝１０．７６Ｈｚ、１Ｈ）、７．００−７．１２（ｍ、２Ｈ）７．１５−７．２５（ｍ、４Ｈ）７．３３（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６５１．２（Ｍ＋１）。
実施例１７１
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）−Ｎ−（３、４−ジヒドロキシブチル）アセトアミド
Figure 0006077695
 Ｎ−（ブタ−３−エニル）−２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド（０．０３０ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ；実施例１７０）の１ｍＬのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４：１）中溶液に、オスミウム（ＶＩＩＩ）オキシド（０．０３０ｍＬ、２．３６３μｍｏｌ）、続けて、４−メチルモルホリン−４−オキシド（８．３１ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。溶剤を除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（４０〜９０％水／アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ含有）勾配）で精製した。次に所望の画分を集め、濃縮して標記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．５１（ｔ、３Ｈ）、１．００（ｔ、Ｊ＝７．２４Ｈｚ、２Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝４．１１Ｈｚ、２Ｈ）、１．４２（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）、１．６１（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、１．７５−２．１０（ｍ、２Ｈ）２．２６−２．４４（ｍ、２Ｈ）２．５２−２．８０（ｍ、７Ｈ）２．８８（ｓ、３Ｈ）、３．２１（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．４５−３．８５（ｍ、４Ｈ）、４．２３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．７６（ｄ、Ｊ＝１０．５６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、６．９５−７．０４（ｍ、２Ｈ）、７．０７−７．１５（ｍ、３Ｈ）７．２３（ｄ、Ｊ＝７．０４Ｈｚ、２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６６８（Ｍ＋１）。
実施例１７２
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（シクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 標記化合物を、ステップＣのメタン塩化スルホニルの代わりに当量のシクロプロパン塩化スルホニルを使って、実施例１２９で記載のものに類似の方法により調製した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（溶出剤：１０〜９０％アセトニトリル、水、０．１％ＴＦＡ、勾配溶離）で精製し、集めた画分の凍結乾燥後、標記化合物を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．５４（ｔ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、３Ｈ）０．９２−１．０８（ｍ、２Ｈ）１．０８−１．２３（ｍ、２Ｈ）１．３９−１．６４（ｍ、４Ｈ）１．７７−１．９２（ｍ、１Ｈ）１．９６−２．０７（ｍ、１Ｈ）２．２８−２．４９（ｍ、２Ｈ）２．７７（ｄ、Ｊ＝１４．２８Ｈｚ、１Ｈ）２．９２（ｄ、Ｊ＝１４．０９Ｈｚ、１Ｈ）３．０１−３．２８（ｍ、３Ｈ）３．６１（ｍ、１Ｈ）４．７６（ｄ、Ｊ＝１０．５６Ｈｚ、１Ｈ）６．７８−６．９０（ｍ、１Ｈ）６．９０−７．１８（ｍ、５Ｈ）７．２３（ｍ、２Ｈ）。
実施例１７３
（Ｓ）−２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）プロパン酸
Figure 0006077695
ステップＡ．メチル２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）アセタート
Figure 0006077695
 ２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸（０．０５５ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ；実施例１４１）の１ｍＬのＭｅＯＨおよび４ｍＬのベンゼン中溶液に、（トリメチルシリル）ジアゾメタンのジエチルエーテル中２．０Ｍ溶液（０．０９５ｍＬ、０．１８９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で０．５時間攪拌後、濃縮した。粗製物を逆相分取ＨＰＬＣ（溶出剤：１０〜９０％アセトニトリル、水、０．１％ＴＦＡ、勾配溶離）で精製し、集めた画分プールの凍結乾燥後、標記化合物を白色粉末として得た。
ステップＢ．（Ｓ）−メチル２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）プロパノアート
Figure 0006077695
 上記ステップＡからのメチル２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）アセタート（０．０４０ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）およびＨＭＰＡ（０．０１２ｍＬ、０．０６７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、ＬＤＡ、ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液（０．０３７ｍＬ、０．０７４ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。−７８℃で０．５時間攪拌し、ヨードメタン（０．０５７ｍＬ、０．９１３ｍｍｏｌ）を加えた。１時間攪拌後、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機成分をプールし、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄して、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過後、濾液を減圧下で濃縮して黄色の油状物を得た。これ以上精製しないで、次のステップで使用した。
ステップＣ．（Ｓ）−２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）プロパン酸
上記ステップＢからの（Ｓ）−メチル２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）プロパノアート（０．０４１ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／１ｍＬ／２ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム（８．０２ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１４時間加熱した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（×２）。有機成分をプールし、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄後、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過後、濾液を減圧下で濃縮して無色フィルムを得た。粗製物を逆相分取ＨＰＬＣ（溶出剤：１０〜９０％アセトニトリル、水、０．１％ＴＦＡ、勾配溶離）により精製して標記化合物を最初の溶出ピークとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．５２（ｔ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、３Ｈ）０．９７−１．０６（ｍ、２Ｈ）１．２０−１．２６（ｍ、２Ｈ）１．４１（ｓ、３Ｈ）１．４３−１．５１（ｍ、３Ｈ）１．５７−１．７０（ｍ、１Ｈ）１．８８−２．０４（ｍ、２Ｈ）２．２６−２．３８（ｍ、２Ｈ）２．７８−２．９７（ｍ、５Ｈ）３．１３（ｑ、Ｊ＝７．１１Ｈｚ、１Ｈ）３．３２（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．５５、１０．５１、３．１３Ｈｚ、１Ｈ）４．８６（ｄ、Ｊ＝１０．５６Ｈｚ、１Ｈ）６．８８−７．０３（ｍ、３Ｈ）７．１０−７．１６（ｍ、２Ｈ）７．２４（ｍ、３Ｈ）。
実施例１７４
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（３Ｓ）−２−（シクロプロパンスルホンアミド）ペンタン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸（異性体１）
Figure 0006077695
ステップＡ．Ｎ−（（２Ｓ、３Ｓ）−３−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ペンタン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミドおよびＮ−（（２Ｒ、３Ｓ）−３−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ペンタン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド
Figure 0006077695
 （３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（３Ｓ）−２−ヒドロキシペンタン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（０．０５３ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ；立体異性体混合物；実施例１４９、ステップＡ）およびシクロプロパンスルホンアミド（０．０４２ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）中溶液に、シアノメチレントリ−ｎ−ブチルホスホラン（０．０９３ｍＬ、０．３４５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、室温で添加し、この溶液を１１０℃で２日間攪拌した。次に、反応物はクエンチし（飽和ＮＨ４Ｃｌ）、抽出し（３×ＥｔＯＡｃ）、合わせた抽出物を洗浄した（２×水および１×ＮａＣｌ飽和水溶液）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗製物を逆相分取ＨＰＬＣ（溶出剤：１０〜９０％アセトニトリル、水、０．１％ＴＦＡ、勾配溶離）で精製し標記化合物を２つの別々の画分として得た。
ステップＢ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（２Ｓ、３Ｓ）−２−（シクロプロパンスルホンアミド）ペンタン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
標記化合物を、Ｎ−（（Ｓ）−３−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ペンタン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド（実施例１７４、ステップＡ、早期溶出異性体）から、実施例７１、ステップＦで記載のものに類似の方法により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．６７（ｔ、Ｊ＝７．４３Ｈｚ、３Ｈ）０．９２−１．０４（ｍ、２Ｈ）１．０４−１．１９（ｍ、２Ｈ）１．２２（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、３Ｈ）１．５０（ｓ、３Ｈ）１．７９−１．９３（ｍ、１Ｈ）１．９６−２．０９（ｍ、２Ｈ）２．２８−２．４２（ｍ、２Ｈ）２．７７（ｄ、Ｊ＝１３．８９Ｈｚ、１Ｈ）２．９２−２．９６（ｍ、２Ｈ）３．１４−３．３１（ｍ、１Ｈ）４．５４（ｄ、Ｊ＝１０．３７Ｈｚ、１Ｈ）６．８０（ｍ、１Ｈ）６．９１−７．１９（ｍ、５Ｈ）７．２１−７．２７（ｍ、２Ｈ）。
実施例１７５
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（３Ｓ）−２−（シクロプロパンスルホンアミド）ペンタン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸（異性体２）
Figure 0006077695
 標記化合物を、Ｎ−（（３Ｓ）−３−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ペンタン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド（実施例１７４、ステップＡ、遅い溶出異性体）から、実施例７１、ステップＦで記載のものに類似の方法により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．４５−０．５３（ｍ、３Ｈ）０．９７−１．１２（ｍ、２Ｈ）１．１８（ｍ、１Ｈ）１．２３−１．３２（ｍ、５Ｈ）１．５２（ｓ、３Ｈ）１．７０（ｍ、１Ｈ）１．９２（ｍ、２Ｈ）２．４０−２．５４（ｍ、２Ｈ）２．７４（ｄ、Ｊ＝１５．０６Ｈｚ、１Ｈ）３．０２（ｄ、Ｊ＝１５．０６Ｈｚ、１Ｈ）３．１４（ｍ、１Ｈ）４．８５（ｄ、Ｊ＝１０．５６Ｈｚ、１Ｈ）６．８４（ｍ、１Ｈ）６．９９（ｍ、１Ｈ）７．０８−７．１７（ｍ、２Ｈ）７．２５（ｍ、４Ｈ）。
実施例１７６
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（３Ｓ）−２−（１−メチルエチルスルホンアミド）ペンタン−３−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 標記化合物を、（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（３Ｓ）−２−ヒドロキシペンタン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（立体異性体混合物；実施例１４９、ステップＡ）およびプロパン−２−スルホンアミドから実施例１７４で記載のものに類似の方法により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．４７（ｔ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、３Ｈ）１．２０（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、３Ｈ）１．４１（ｄｄ、Ｊ＝１４．８７、６．８５Ｈｚ、６Ｈ）１．５１−１．６０（ｓ、３Ｈ）１．６０−１．７３（ｍ、１Ｈ）１．８０−２．００（ｍ、２Ｈ）２．５０（ｔ、Ｊ＝１３．８９Ｈｚ、１Ｈ）２．７２−２．８１（ｄ、Ｊ＝１４．６７Ｈｚ、１Ｈ）２．９７（ｄ、Ｊ＝１４．６７Ｈｚ、１Ｈ）３．０７−３．２３（ｍ、２Ｈ）４．８５（ｄ、Ｊ＝１０．９６Ｈｚ、１Ｈ）６．８７（ｍ、１Ｈ）６．９７−７．０７（ｍ、１Ｈ）７．０７−７．１９（ｍ、２Ｈ）７．１９−７．３３（ｍ、４Ｈ）。
実施例１７７
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）−１−オキソブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
ステップＡ．２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタン酸
Figure 0006077695
 メチル２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタノアート（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ；実施例９１、ステップＡ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中攪拌溶液に、水酸化ナトリウム（５０６ｍｇ、１２．６５ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中溶液を加え、反応物を約１２時間加熱還流した。この後、反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）と１．０Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）の間で分配した。分離した水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３０ｍＬ）、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過後、濾液を真空内で蒸発して標記化合物を白色固体として得た。
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４６０．０（Ｍ＋１）。
ステップＢ．（Ｓ）−２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）ブタンアミド
Figure 0006077695
 ２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタン酸（１４０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ；実施例１７７、ステップＡ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中攪拌溶液に、ブロモトリピロリジン−１−イルホスホニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（３５４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３時間攪拌した。次に、反応物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）と１．０Ｍ ＬｉＣｌ水溶液（２０ｍＬ）の間で分配した。分離された有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥して、濾過後、濾液を真空内で留去した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：０〜１：１）により標記化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５６３．０（Ｍ＋１）。
ステップＣ．（Ｓ）−２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−Ｎ−メチルブタンアミド
Figure 0006077695
 （Ｓ）−２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）ブタンアミド（８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ；実施例１７７、ステップＢ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中攪拌溶液に、炭酸カリウム（２．９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１．１μＬ、０．０１７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を１時間攪拌した。この後で、さらにヨードメタン（１．１μＬ、０．０１７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で６０時間攪拌した。次に、反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と１．０Ｍ ＬｉＣｌ（５ｍＬ）の間で分配した。分離した有機層を１．０Ｍ ＬｉＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過後、真空内で留去して標記化合物を得た。
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５７７．０（Ｍ＋１）。
ステップＤ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）−１−オキソブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
標記化合物を、２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−Ｎ−メチルブタンアミド（実施例１７７、ステップＣ）から、実施例７１、ステップＦで記載のものに類似の方法により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．３０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１５−７．２５（４Ｈ、ｍ）、６．９４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．７９−４．９３（２Ｈ、ｍ）、３．３１（３Ｈ、ｓ）、３．０８−３．１７（１Ｈ、ｍ）、２．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ）、２．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ）、２．０８−２．１９（２Ｈ、ｍ）、１．７２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、０．９２−１．３９（８Ｈ、ｍ）、０．８４−０．９１（３Ｈ、ｍ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５９５．０（Ｍ＋１）。
実施例１７８
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（ネオペンチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
ステップＡ．２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタン酸
Figure 0006077695
 ２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタン酸（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ；実施例１７７、ステップＡまたは実施例１、ステップＦ）およびＤＩＥＡ（０．０５０ｍｌ、０．２８７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１１９５μＬ）中の攪拌溶液に、０℃でＨＡＴＵ（１０９ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で５分攪拌し、続けて、２当量のネオペンチルアミン（５５．９μＬ、０．４７８ｍｍｏｌ；ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ）を添加した。反応溶液をＬＣＭＳで完了するまで、０℃で１０分間攪拌し、濾過した。この溶液を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ（登録商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ １０μｍカラム（Ｗａｔｅｒｓ、ミルフォード、マサチューセッツ州）、３５分間の水中７０〜１００％ＭｅＣＮの勾配溶離、（両溶剤は０．１％ＴＦＡを含む））で精製し標記化合物をエピマー混合物として得た。
ステップＢ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（ネオペンチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
標記化合物を、２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−Ｎ−ネオペンチルブタンアミド（８８ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）（実施例１７８、ステップＡ）から、実施例７１、ステップＦで記載のものに類似の方法により得て、続いて、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤカラム（１０ｕＭ、（３０ｘ１５０ｍｍ）、Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐ（ミルフォード、マサチューセッツ州））を使って、残渣を逆相ＨＰＬＣ（溶出剤：５５％ＭｅＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ）、均一濃度溶離）で精製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．７９（ｔ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９３（ｓ、９Ｈ）、１．２６（ｓ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、３Ｈ）、１．７８（ｄｑｕｉｎ、Ｊ＝１４．３８、７．２９、７．２９、７．２９、７．２９Ｈｚ、１Ｈ）、２．０８−２．２３（ｍ、３Ｈ）、２．８１（ｄｄ、Ｊ＝１３．２０、５．１４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８（ｓ、２Ｈ）、３．０９（ｄｄ、Ｊ＝１３．２０、６．６０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１７（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．７８、９．７２、３．６７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｔ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝９．７８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４−７．００（ｍ、３Ｈ）、７．１０（ｔ、Ｊ＝７．７０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３−７．２４（ｍ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５４７（Ｍ＋１）。
実施例１７９
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（４、４−ジメチル−４、５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）プロピル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
ステップＡ．２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ブタンアミド
Figure 0006077695
 ２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ブタンアミド（実施例１７７、ステップＡ）および５当量の２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール（８０μＬ、０．８３６ｍｍｏｌ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＭＦ（１６７２μＬ）中溶液に、０℃で１．２当量のＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１時間攪拌したが、その時点でＬＣＭＳにより反応が完了したと判定した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し（５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ、および水で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮して粗製物を透明溶液として得た（ＤＭＦが残存）。この生成物をこれ以上精製しないで次のステップで使用した。
ステップＢ．（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（４、４−ジメチル−４、５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）プロピル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 ２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ブタンアミド（８９ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ；実施例１７９、ステップＡ：エピマー混合物）のＤＣＭ（１６７４μＬ）中の冷（−７８℃）溶液に、３当量のジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（２６．５μＬ、０．２０１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−７８℃で２０分攪拌した。無水Ｋ２ＣＯ３（１．５当量）を一度に添加し、混合物を室温に温めた。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ込み、２相の混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（ｘ２）。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し標記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．７６（ｔ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、３Ｈ）、１．０８（ｓ、３Ｈ）、１．１５（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｓ、３Ｈ）、１．６７（ｓ、１Ｈ）、１．８２（ｄｔ、Ｊ＝１４．４３、７．２１Ｈｚ、１Ｈ）、１．８９−１．９６（ｍ、１Ｈ）、２．００−２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｄｔ、Ｊ＝１４．３１、７．２７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６１（ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．１４、１０．０９、３．１８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｔ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｄ、Ｊ＝１０．２７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｓ、１Ｈ）、５．１８（ｄ、Ｊ＝３．１８Ｈｚ、１Ｈ）、５．８１−５．９３（ｍ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｓ、３Ｈ）、７．１０（ｔ、Ｊ＝７．７０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．０７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５１３（Ｍ＋１）。
さらに溶出して、他のエピマー：（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｒ）−１−（４、４−ジメチル−４、５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）プロピル）−３−メチルピペリジン−２−オンを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．９６（ｔ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、３Ｈ）、１．１９（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｓ、３Ｈ）、１．６５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．８６−２．０６（ｍ、４Ｈ）、２．６０（ｑｄ、Ｊ＝１４．０６、７．７０Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．２７、１０．０９、３．３０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９−３．８９（ｍ、２Ｈ）、３．８９−３．９５（ｍ、１Ｈ）、４．４９（ｄ、Ｊ＝１０．０３Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｓ、１Ｈ）、５．１８（ｄ、Ｊ＝３．９１Ｈｚ、１Ｈ）、５．８２−５．９５（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｔ、Ｊ＝１．８３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８−７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．１３−７．２３（ｍ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５１３（Ｍ＋１）。
ステップＣ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（４、４−ジメチル−４、５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）プロピル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
標記化合物を、（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（４、４−ジメチル−４、５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）プロピル）−３−メチルピペリジン−２−オン（５３ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ；実施例１７９、ステップＢ）から、実施例７１、ステップＦで記載のものに類似の方法により得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．７４（ｔ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、３Ｈ）１．０８（ｓ、３Ｈ）１．１４（ｓ、３Ｈ）１．４１（ｓ、３Ｈ）１．７４（ｄｔ、Ｊ＝１４．３１、７．０３Ｈｚ、１Ｈ）２．０４−２．１２（ｍ、１Ｈ）２．１２−２．３０（ｍ、２Ｈ）２．７６（ｄ、Ｊ＝１４．４３Ｈｚ、１Ｈ）２．８８（ｄ、Ｊ＝１４．１８Ｈｚ、１Ｈ）３．２４（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．５９、９．６６、３．１８Ｈｚ、１Ｈ）３．６６（ｄ、Ｊ＝８．０７Ｈｚ、１Ｈ）３．８８（ｄ、Ｊ＝８．０７Ｈｚ、１Ｈ）４．１６（ｔ、Ｊ＝６．７２Ｈｚ、１Ｈ）４．６０（ｄ、Ｊ＝９．７８Ｈｚ、１Ｈ）６．７８（ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、１Ｈ）６．９９−７．０６（ｍ、２Ｈ）７．１０（ｔ、Ｊ＝７．８２Ｈｚ、２Ｈ）７．１４−７．１８（ｍ、１Ｈ）７．２２（ｄ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５３１（Ｍ＋１）。
実施例１８０
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（２、２、２−トリフルオロエチル）アセトアミド）ブタン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
ステップＡ．Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブチル）−Ｎ−（２、２、２−トリフルオロエチル）アセトアミド
Figure 0006077695
 標記化合物を、（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（（２、２、２−トリフルオロエチル）アミノ）ブタン−２−イル）ピペリジン−２−オン（実施例１４７、ステップＡ）を実施例２８、ステップＣで記載のものに類似の方法によりアセチル化することにより得た。
ステップＢ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（２、２、２−トリフルオロエチル）アセトアミド）ブタン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸
標記化合物を、Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブチル）−Ｎ−（２、２、２−トリフルオロエチル）アセトアミド（実施例１８０、ステップＡ）から、実施例７１、ステップＦで記載のものに類似の方法により得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．５２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．５０（ｓ、３Ｈ）、１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．９０−２．４０（ｍ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．００（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０−３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．８５−４．０５（ｍ、３Ｈ）、４．４０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｍ、２Ｈ）、７．０５−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例１８１
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（１、１−ジメチルエチルスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
ステップＡ．Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブチル）−２−メチルプロパン−２−スルホンアミド
Figure 0006077695
 ２０２．６ｍｇ（０．４５４ｍｍｏｌ）の（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例９１、ステップＢ）および２−メチルプロパン−２−スルホンアミド（１３０ｍｇ、０．９４８ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ）を無水トルエン（４．５ｍＬ）に溶解した。シアノメチレントリブチルホスホラン、４２１ｍｇ、をシリンジを介して反応容器に移した。最初の添加の２分後に、追加の約３０ｍｇのホスホラン試薬を添加した。反応混合物を予熱油浴を用いて３４〜４１℃の間で攪拌した。反応をＬＣＭＳでモニターした。２時間１５分後に、追加の１３３ｍｇのｔ−ブチルスルホンアミドを添加し、反応混合物を３５℃で一晩加熱した。
次の日に、２６時間１５分の合計反応時間後、追加の１３３ｍｇのｔ−ブチルスルホンアミドを添加した。３０分後、追加の４２１ｍｇのシアノメチレントリブチルホスホランを加えた。３５〜４０℃の間で加熱を一晩続けた。
３日目に、ＬＣＭＳにより、反応が完了したように見えた。５３時間の合計反応時間後、混合物を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウムの間で分配した。水相をＥｔＯＡｃで逆抽出し（２Ｘ）、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過後、濾液を真空内で濃縮して残渣を得て、これを２４ｇシリカカラムを使ってクロマトグラフに供し、ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ勾配で溶出した。所望の生成物を含む画分を合わせて、濃縮して標記化合物を灰色がかった白色の固体として得て、これを高真空下乾燥した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（１、１−ジメチルエチルスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブチル）−２−メチルプロパン−２−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ；実施例１８１、ステップＡ）を撹拌子を含む丸底フラスコに移し、続いて、炭素テトラクロリド（１．１００ｍＬ）、アセトニトリル（１．１ｍＬ）、および水（１．６ｍＬ）を添加した。次に、フラスコに過ヨウ素酸ナトリウム（１９０ｍｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）およびルテニウム（ＩＩＩ）クロリド水和物（６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を入れ、得られた赤褐色懸濁液を常温で激しく攪拌した。１８時間の反応時間後、さらなる２ｍｇのルテニウム（ＩＩＩ）クロリド水和物と一緒に、追加の２００ｍｇの過ヨウ素酸ナトリウムを加えた。室温で攪拌を続けた。４時間後、１．３Ｍ 水性ＨＣｌを加えて反応を停止し、酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を濾過した。ＮａＣｌ飽和水溶液を水性相に加えて、相分離を促進した。合わせた有機成分をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過後、濾液を真空内で濃縮した。得られた残渣をＳｕｎｆｉｒｅ（登録商標）逆相分取ＨＰＬＣカラム（Ｗａｔｅｒｓ、ミルフォード、マサチューセッツ州）を使ったクロマトグラフに供し、３５分間にわたり水中５０〜９５％ＭｅＣＮ（両溶剤は０．１％ＴＦＡを含む）勾配で溶出した。ＨＰＬＣで高純度の所望の生成物を含む画分を合わせて、ロータリー・エバポレーターで揮発分を除き、凍結乾燥して標記化合物を灰色がかった白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ０．４６（ｔ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、３Ｈ）、１．３０−１．４２（ｍ、９Ｈ）、１．４５（ｓ、３Ｈ）、１．５２−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．７５−１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．９６−２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．３３−２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｄ、Ｊ＝１３．４５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２−２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．８８−２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．９７−３．０７（ｍ、１Ｈ）、３．３２−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．８６−４．０５（ｍ、１Ｈ）、４．９４−５．０５（ｍ、１Ｈ）、６．７９−７．４５（ｍ、８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８２
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ、２−ジメチルプロパン−２−イルスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
ステップＡ．Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブチル）−Ｎ、２−ジメチルプロパン−２−スルホンアミド
Figure 0006077695
 Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブチル）−２−メチルプロパン−２−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ；実施例１８１、ステップＡ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、１９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。２５分後、この混合物を氷水浴中で０℃に冷却し、ヨードメタン（０．０４ｍＬ、０．６４３ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下した。混合物をゆっくりと室温まで温め、徐々に淡黄色懸濁液になった。２時間後、水（２ｍＬ）を非常に注意深く加えた。得られた混合物を酢酸エチルとＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液の間で分配した。水相を逆抽出し（２Ｘ）、合わせた有機成分をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し（２Ｘ）、硫酸ナトリウム上で乾燥して、濾過後、濾液を真空内で濃縮して油状残渣を得て、これを、１２ｇシリカカラムを使ったクロマトグラフに供し、ヘキサン中０〜３５％ＥｔＯＡｃ勾配で溶出した。スルホンアミド生成物を含む画分をプールし、濃縮して標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ、２−ジメチルプロパン−２−イルスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸

化合物を、Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブチル）−Ｎ、２−ジメチルプロパン−２−スルホンアミド（実施例１８２、ステップＡ）から、実施例１８１、ステップＢで記載のものに類似の方法により調製した。得られた粗製物をメタノール中に溶解し、濾過して、Ｓｕｎｆｉｒｅ（登録商標）逆相分取ＨＰＬＣカラム（Ｗａｔｅｒｓ、ミルフォード、マサチューセッツ州）を使った逆相ＨＰＬＣに供し、水中５０〜１００％ＭｅＣＮ（両溶媒は０．１％ＴＦＡを含む）の勾配で溶出して精製した。揮発成分を除去し、懸濁液を最小限のＭｅＣＮに再溶解し、凍結し、凍結乾燥して標記化合物を灰色がかった白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ０．５１（ｔ、Ｊ＝７．２１Ｈｚ、３Ｈ）、１．３２−１．４８（ｍ、１２Ｈ）、１．５８−１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．７８−１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．９４−２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｔ、Ｊ＝１３．６９Ｈｚ、１Ｈ）、２．６３（ｄ、Ｊ＝１３．２０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１−２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．８８−３．０１（ｍ、４Ｈ）、３．２８（ｄ、Ｊ＝２．９３Ｈｚ、０Ｈ）、３．３２−３．３５（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．７９（ｄ、Ｊ＝１０．７６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６−７．０９（ｍ、３Ｈ）、７．１０−７．４０（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８３
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（１−メチルエチルスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
ステップＡ．Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブチル）プロパン−２−スルホンアミド
Figure 0006077695
 標記化合物を、（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例９１、ステップＢ）およびプロパン−２−スルホンアミドから、実施例１８１、ステップＡに記載のように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（１−メチルエチルスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
標記化合物を、Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブチル）プロパン−２−スルホンアミド（実施例１８３、ステップＡ）から、実施例１８１、ステップＢで記載のものに類似の方法により得た。残渣をＳｕｎｆｉｒｅ（登録商標）逆相分取ＨＰＬＣカラム（Ｗａｔｅｒｓ、ミルフォード、マサチューセッツ州）を使った逆相ＨＰＬＣで、水中５０〜１００％ＭｅＣＮ勾配（両溶媒は０．１％ＴＦＡ含有）で溶出して精製した。クロマトグラフィー画分を合わせて、真空内で濃縮した。得られた懸濁液を最小限のＭｅＣＮを添加して均質化後、凍結し、凍結乾燥して標記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ０．４５（ｔ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、３Ｈ）、１．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．５６、６．８５Ｈｚ、６Ｈ）、１．４１（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）、１．５１−１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．８３（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．４３、８．５６、７．３４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５（ｄｄ、Ｊ＝１３．６９、２．９３Ｈｚ、１Ｈ）、２．３９（ｔ、Ｊ＝１３．６９Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４（ｄ、Ｊ＝１３．４５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０（ｔ、Ｊ＝９．２９Ｈｚ、１Ｈ）、２．８７−３．０４（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｄｔ、Ｊ＝１３．５１、６．８２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｄｄ、Ｊ＝１４．０６、１０．１５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｄ、Ｊ＝１１．００Ｈｚ、１Ｈ）、６．３６−７．７１（ｍ、８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８４
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−エチルプロパン−２−イルスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
ステップＡ．Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブチル）−Ｎ−エチルプロパン−２−スルホンアミド
Figure 0006077695
 標記化合物を、Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブチル）プロパン−２−スルホンアミド（実施例１８３、ステップＡ）から、ヨードメタンをヨードエタンに置き換えて、実施例１８２、ステップＡで記載のものに類似の方法により調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−エチルプロパン−２−イルスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
標記化合物を、Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブチル）−Ｎ−エチルプロパン−２−スルホンアミド（実施例１８４、ステップＡ）実施例７１、ステップＦで記載のものに類似の方法により調製した。残渣を、Ｓｕｎｆｉｒｅ（登録商標）Ｃ１８逆相分相ＨＰＬＣカラム（Ｗａｔｅｒｓ、ミルフォード、マサチューセッツ州）を使ったクロマトグラフにより、水中５０〜１００％ＭｅＣＮ勾配（両溶剤は０．１％ＴＦＡ含有）で溶出して精製した。ＨＰＬＣによる高純度生成物を含む画分を合わせ、揮発成分をロータリー・エバポレーターで除去した。懸濁液を最小限のＭｅＣＮに再溶解し、凍結し、一晩凍結乾燥して標記化合物を白色発泡体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ０．５２（ｔ、Ｊ＝７．２１Ｈｚ、３Ｈ）、１．０９−１．２０（ｍ、３Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、３Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、３Ｈ）、１．４３（ｓ、３Ｈ）、１．５６−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．８２−１．９７（ｍ、１Ｈ）、２．０１（ｄｄ、Ｊ＝１３．６９、２．９３Ｈｚ、１Ｈ）、２．４１（ｔ、Ｊ＝１３．６９Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４（ｄ、Ｊ＝１３．２０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．８８−３．０２（ｍ、２Ｈ）、３．１５−３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｄ、Ｊ＝３．１８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３−３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．５５（ｍ、１Ｈ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝６．３６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（ｂｒ．ｄ、Ｊ＝１．００Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１−７．５５（ｍ、８Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８５
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
ステップＡ．（Ｓ）−メチル２−（（２Ｓ、３Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−６−オキソピペリジン−１−イル）ブタノアート
Figure 0006077695
 ３３．８ｇ（鉱油中６０％、８４５ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムの２−メチルテトラヒドロフラン（５５０ｍＬ）中５０℃の溶液に、２４０ｇ（７５０ｍｍｏｌ）の（５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）ピペリジン−２−オン（実施例１、ステップＥ）の２−メチルテトラヒドロフラン（５５０ｍＬ）中溶液を４５分かけて添加した。５０℃でさらに１．２５時間後、１０５ｍＬ（９１２ｍｍｏｌ）のメチル２−ブロモブチラートを２０分かけて添加した。得られたスラリーを５０℃で３．５時間攪拌後、室温に冷却し、飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応を停止した。水を添加して沈殿物を溶解し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（４Ｘ）。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し（１Ｘ）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｎａｐ（登録商標）カラム（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＬＬＣ、シャーロット、ノースカロライナ州）、０〜３５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、勾配溶離）で精製し標記化合物を白色油状固体として得た。
ステップＢ．（５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 ４８．５ｇ（１１５ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−メチル２−（（２Ｓ、３Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−６−オキソピペリジン−１−イル）ブタノアート（実施例１８５、ステップＡ）のエチルエーテル（８５０ｍＬ）中の氷冷した溶液に、５．９６ｇ（９０％、２４６ｍｍｏｌ）のリチウムボロヒドリドを加えた。得られた淡黄色溶液を０℃で３時間攪拌し、ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）およびさらにエチルエーテル（１００ｍＬ）を添加した。ＭｅＯＨの添加時、ガスの放出が認められた。４０分後、バブリングが止むまで、１Ｎ ＨＣｌを注意深く加えて、反応を停止した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２Ｘ）、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した（１Ｘ）。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮し、標記化合物を白色発泡体として得た。粗生成物をこれ以上精製しないで次のステップで使用した。
ステップＣ．（５Ｒ、６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 ４４．７ｇ（１１４ｍｍｏｌ）の（５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）ピペリジン−２−オン（実施例１８５、ステップＢ）および１９．４ｇ（２８５ｍｍｏｌ）のイミダゾールのＤＭＦ（３５０ｍＬ）中溶液に、３９．４ｍＬ（１５４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリドを加えた。無色溶液を室温で１７時間攪拌した。反応物を水とエチルエーテルの間で分配し（３Ｘ）、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し（１Ｘ）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｎａｐ（登録商標）カラム（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＬＬＣ、シャーロット、ノースカロライナ州）、０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶離）で精製し標記化合物を白色発泡体として得た。
ステップＤ．（５Ｒ、６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 ９８．２ｇ（１５６ｍｍｏｌ）の（５Ｒ、６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）ピペリジン−２−オン（実施例１８５、ステップＣ）および１０．０ｍＬ（１６０ｍｍｏｌ）のメチルヨージドの無水、脱ガスＴＨＦ（４００ｍＬ）中の−７８℃の溶液に、２００ｍＬ（２００ｍｍｏｌ）の脱ガスしたＴＨＦ中リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液をゆっくり２０分かけて添加した。オレンジ色の溶液を−７８℃で１．５時間攪拌し、０℃に温め、さらに１．５時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｎａｐ（登録商標）カラム；Ｂｉｏｔａｇｅ、ＬＬＣ、シャーロット、ノースカロライナ州）、５〜５５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶離）で精製し標記化合物を淡黄色発泡体として得た。
ステップＥ．（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−１−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 ３７．３ｍＬ（２６６ｍｍｏｌ）のジイソプロピルアミンの無水、脱ガスＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の−７８℃溶液に、１００ｍＬ（２５０ｍｍｏｌ）の脱ガスしたヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液をゆっくりカニューレ経由で添加した。淡黄色溶液を−７８℃で１５分攪拌し、０℃に温め、さらに５分間攪拌した。氷冷したＬＤＡ溶液に、８５．７ｇ（１３３ｍｍｏｌ）の（５Ｒ、６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例１８５、ステップＤ）の無水、脱ガスＴＨＦ（２１０ｍＬ）中溶液をカニューレ経由で１５分かけて添加した。濃いオレンジ色溶液を０℃で３０分攪拌し、３４．５ｍＬ（３９９ｍｍｏｌ）の臭化アリルをシリンジで素早く添加した。２０秒後、氷浴を取り除き、反応物を室温の水浴中に置き、さらに１５分攪拌した。飽和水性塩化アンモニウムで反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｎａｐ（登録商標）カラム；Ｂｉｏｔａｇｅ、ＬＬＣ、シャーロット、ノースカロライナ州）、６〜１４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶離）で精製し標記化合物を白色発泡体として得た。
ステップＦ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 標記化合物を、（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−１−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例１８５、ステップＥ）から、実施例７１、ステップＦで記載のものに類似の方法により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．３０（ｔ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、３Ｈ）１．１７（ｓ、９Ｈ）１．３４−１．４８（ｍ、１Ｈ）１．５３（ｓ、３Ｈ）１．７４−１．８８（ｍ、１Ｈ）１．９３−２．０３（ｍ、１Ｈ）２．２９（ｔ、Ｊ＝１３．６９Ｈｚ、１Ｈ）２．６９（ｄ、Ｊ＝１５．８５Ｈｚ、１Ｈ）２．８１−２．９３（ｍ、１Ｈ）２．９８−３．０８（ｍ、１Ｈ）３．１２（ｄ、Ｊ＝１５．６５Ｈｚ、１Ｈ）３．５２（ｄｄ、Ｊ＝１０．６６、４．２１Ｈｚ、１Ｈ）４．３２（ｔ、Ｊ＝１０．２７Ｈｚ、１Ｈ）４．７１（ｄ、Ｊ＝１０．７６Ｈｚ、１Ｈ）６．５６−６．６６（ｍ、１Ｈ）６．９１−６．９７（ｍ、１Ｈ）７．０２−７．０９（ｍ、１Ｈ）７．１２−７．１８（ｍ、１Ｈ）７．２０−７．３０（ｍ、４Ｈ）７．３３−７．５１（ｍ、６Ｈ）７．６４（ｔｄ、Ｊ＝７．８３、１．５７Ｈｚ、４Ｈ）。
ステップＧ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
３７０ｇ（０．５３ｍｍｏｌ）の２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸（実施例１８５、ステップＦ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中氷冷溶液に、２．６０ｍＬ（２．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中ＴＢＡＦの１Ｍ溶液を加えた。黄色溶液を室温に温め、５時間攪拌した。この時点で、２．６０ｍＬ（２．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中ＴＢＡＦの１Ｍ溶液を加え、反応物をさらに２０時間攪拌した。反応物を１Ｎ ＨＣｌとＥｔＯＡｃの間で分配した（４Ｘ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ（登録商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ １０μｍカラム（Ｗａｔｅｒｓ、ミルフォード、マサチューセッツ州）、水中４０％ＭｅＣＮ〜水中８０％ＭｅＣＮ（両溶剤は０．１％ＴＦＡ）の３０分間の勾配溶離）で精製し標記化合物を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．２３−７．２８（２Ｈ、ｍ）、７．１５−７．２０（１Ｈ、ｍ）、７．０７−７．１４（１Ｈ、ｍ）、６．９８−７．０６（３Ｈ、ｍ）、６．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．５５（１Ｈ、ｄｄＪ＝９．８Ｈｚ、２．９Ｈｚ）、３．７１−３．７９（１Ｈ、ｍ）、３．５８−３．６６（１Ｈ、ｍ）、３．１９−３．２８（１Ｈ、ｍ）、３．０７−３．１６（１Ｈ、ｍ）、２．９６−３．０３（１Ｈ、ｍ）、２．７５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ、２．９Ｈｚ）、２．１６−２．２５（１Ｈ、ｍ）、２．０３−２．１０（１Ｈ、ｍ）、１．８７−１．９８（１Ｈ、ｍ）、１．４６（３Ｈ、ｓ）、１．４１−１．５４（ｍ、１Ｈ）、０．６３（３Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３．３Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４６４．１（Ｍ＋１）。
実施例１８６
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（トリフルオロメチルスルホンアミド）ブタン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
ステップＡ．メチル２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセタート
Figure 0006077695
 ２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸（実施例１８５）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびベンゼン（８ｍＬ）中溶液を、（トリメチルシリル）ジアゾメタンのジエチルエーテル中２．０Ｍ溶液（２．０２ｍＬ、４．０４ｍｍｏｌ）と共に室温で０．５時間攪拌した。その後、混合物を濃縮して粗製メチルエステルを得て、これをＴＨＦ中ＴＢＡＦ溶液により室温で３０時間処理した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して標記化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４７８（Ｍ＋１）。
ステップＢ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（トリフルオロメチルスルホンアミド）ブタン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸
アルゴン雰囲気下、反応バイアルに、メチル２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセタート（０．０４８ｇ、０．１ｍｍｏｌ；実施例１８６、ステップＡ）、２−（トリブチルホスホラニリデン）アセトニトリル（０．０３６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホンアミド（０．０２２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のトルエン（０．５ｍＬ）中溶液を装填した。反応バイアル中の反応混合物を密封し、１１０℃で１時間攪拌した。カラムシリカゲルクロマトグラフィーにより、メチル２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（トリフルオロメチルスルホンアミド）ブタン−２−イル）ピペリジン−３−イル）アセタートと未知不純物の混合物を得た。この混合物をＬｉＯＨ（１Ｎ水溶液、０．３ｍＬ）と共にエタノール（０．５ｍＬ）中、室温で３時間加水分解した。ＨＰＬＣ精製（Ｃ１８カラム、水中１０〜９５％ＣＨ３ＣＮ（両溶剤は０．１％ＴＦＡ含有）で溶出）により標記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．２６（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、７．１５−７．２０（１Ｈ、ｍ）、７．１２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、６．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．４９（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、４．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ）、３．１３−３．２７（３Ｈ、ｍ）、２．８０−２．９３（３Ｈ、ｍ）、２．２４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ）、２．１０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．１、３．１Ｈｚ）、１．８３（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、１．５５−１．６６（１Ｈ、ｍ）、１．４９（３Ｈ、ｓ）、０．７１（３Ｈ、ｂｒ．ｓ．）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５９５（Ｍ＋１）。
実施例１８７〜１９５は、特に断らなければ、メチル２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセタート（実施例１８６、ステップＡ）から、トリフルオロメタンスルホンアミドを適切な試薬で置き換えて、実施例１８６、ステップＢで記載のものに類似の方法により調製した。
Figure 0006077695
Figure 0006077695
Figure 0006077695
実施例１８７
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（４−クロロフェニルスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．７７（２Ｈ、ｍ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４８−７．５４（２Ｈ、ｍ）、７．２３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．１１−７．１９（２Ｈ、ｍ）、７．０５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、６．９８（１Ｈ、ｓ）、６．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、５．３１（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、５．２６（３Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、４．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ）、３．４３（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、３．１７（２Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１３．５、１０．７、２．９Ｈｚ）、２．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ）、２．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ）、２．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、２．３８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ）、２．０５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．９、２．９Ｈｚ）、１．８０（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１４．６、７．５Ｈｚ）、１．５２（３Ｈ、ｓ）、１．４３−１．５０（１Ｈ、ｍ）、０．５１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６３７（Ｍ＋１）。
実施例１８８
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（４−メチルフェニルスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．７２（２Ｈ、ｍ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３３（２Ｈ、ｍ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．１１−７．１９（２Ｈ、ｍ）、７．０５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、６．９６−６．９９（１Ｈ、ｍ）、６．８５−６．９１（１Ｈ、ｍ）、４．９５（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、４．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、３．４９（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、３．１４（２Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１３．４、１０．６、２．８Ｈｚ）、３．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ）、２．７０−２．８１（２Ｈ、ｍ）、２．４５（３Ｈ、ｓ）、２．３６−２．４４（１Ｈ、ｍ）、２．０１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．９、２．９Ｈｚ）、１．８１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１５．３、７．５Ｈｚ）、１．５３（３Ｈ、ｓ）、１．４７（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１４．２、７．６、４．３Ｈｚ）、０．４７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６１７（Ｍ＋１）。
実施例１８９
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニルスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．７７（２Ｈ、ｍ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４８−７．５４（２Ｈ、ｍ）、７．２３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．１１−７．１９（２Ｈ、ｍ）、７．０５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、６．９８（１Ｈ、ｓ）、６．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、５．３１（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、５．２６（３Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、４．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ）、３．４３（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、３．１７（２Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１３．５、１０．７、２．９Ｈｚ）、２．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ）、２．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ）、２．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、２．３８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ）、２．０５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．９、２．９Ｈｚ）、１．８０（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１４．６、７．５Ｈｚ）、１．５２（３Ｈ、ｓ）、１．４３−１．５０（１Ｈ、ｍ）、０．５１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６５１（Ｍ＋１）。
実施例１９０
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（２−メチルフェニルスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４６−７．５２（１Ｈ、ｍ）、７．３１−７．３８（２Ｈ、ｍ）、７．２３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１２−７．１８（２Ｈ、ｍ）、７．０６（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、６．９９（１Ｈ、ｓ）、６．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、５．１６（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、４．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、４．４６（３Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、３．４４（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、３．１１−３．２２（２Ｈ、ｍ）、２．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ）、２．７３−２．８４（２Ｈ、ｍ）、２．６７（３Ｈ、ｓ）、２．３６−２．４７（１Ｈ、ｍ）、２．０４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．９、２．９Ｈｚ）、１．８０（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１４．７、７．７Ｈｚ）、１．５３（３Ｈ、ｓ）、１．４５（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１４．１、７．６、４．４Ｈｚ）、０．４６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６１７（Ｍ＋１）。
実施例１９１
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニルスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．７６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．２４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１１−７．１９（２Ｈ、ｍ）、７．０４（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、７．０１（１Ｈ、ｓ）、６．９８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．９２（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、４．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、４．０３（３Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、３．８９（３Ｈ、ｓ）、３．４９（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、３．１４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、３．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ）、２．６９−２．８０（２Ｈ、ｍ）、２．４２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ）、１．９７−２．０５（１Ｈ、ｍ）、１．８２（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１４．６、７．５Ｈｚ）、１．５３（３Ｈ、ｓ）、１．４１−１．５０（１Ｈ、ｍ）、０．４７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６３３（Ｍ＋１）。
実施例１９２
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（フェニルスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．８４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．５５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．２４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．１２−７．１９（２Ｈ、ｍ）、７．０５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、６．９８（１Ｈ、ｓ）、６．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、５．０３（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、４．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、４．０１（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、３．４９（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、３．０９−３．２１（２Ｈ、ｍ）、３．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ）、２．７７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ）、２．４１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ）、２．０２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．９、２．７Ｈｚ）、１．８２（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１４．９、７．６Ｈｚ）、１．５３（３Ｈ、ｓ）、１．４８（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１４．２、７．７、４．５Ｈｚ）、０．４９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６０３（Ｍ＋１）。
実施例１９３
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（１−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．２４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１０−７．１７（２Ｈ、ｍ）、７．０３（１Ｈ、ｓ）、７．０６（１Ｈ、ｓ）、６．９５−６．９７（１Ｈ、ｍ）、６．８４−６．８９（１Ｈ、ｍ）、４．８８（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、４．８１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、４．７１（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、３．７１（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、３．０３−３．１８（３Ｈ、ｍ）、２．９６−３．０２（１Ｈ、ｍ）、２．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ）、２．４０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ）、１．９８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．９、２．９Ｈｚ）、１．８８（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１５．０、７．５Ｈｚ）、１．５２（３Ｈ、ｓ）、１．５０（３Ｈ、ｓ）、１．４５−１．４９（１Ｈ、ｍ）、１．３３−１．４３（２Ｈ、ｍ）、０．７７−０．８６（２Ｈ、ｍ）、０．５２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５８１（Ｍ＋１）。
実施例１９４
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（１、１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．６６−７．７２（１Ｈ、ｍ）、７．６０−７．６５（１Ｈ、ｍ）、７．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、７．０６−７．１１（１Ｈ、ｍ）、６．９５−７．０６（３Ｈ、ｍ）、６．８７（１Ｈ、ｓ）、６．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ）、４．３６−４．４７（２Ｈ、ｍ）、４．２０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．２、１０．５Ｈｚ）、４．０３（５Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、３．２４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．７、３．４Ｈｚ）、３．０１−３．１５（３Ｈ、ｍ）、２．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ）、２．３２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ）、１．９５−２．０７（１Ｈ、ｍ）、１．９０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．８、２．８Ｈｚ）、１．５３（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１０．７、７．４、３．９Ｈｚ）、１．４９（３Ｈ、ｓ）、０．５３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６１５（Ｍ＋１）。
実施例１９５
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（３、３−ジメチル−１、１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．６８−７．７４（１Ｈ、ｍ）、７．５８−７．６４（１Ｈ、ｍ）、７．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、７．０２−７．１２（３Ｈ、ｍ）、６．９９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．９４（１Ｈ、ｓ）、６．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、５．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、４．２４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．８、１０．６Ｈｚ）、３．１５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ）、３．０３−３．１３（３Ｈ、ｍ）、２．９２（８Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、２．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ）、２．３６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ）、２．０６−２．１９（１Ｈ、ｍ）、１．９０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．８、３．１Ｈｚ）、１．５７（３Ｈ、ｓ）、１．４８−１．５２（４Ｈ、ｍ）、１．４７（３Ｈ、ｓ）、０．５１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６４３（Ｍ＋１）。
実施例１９６
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（ピリジン−３−スルホンアミド）ブタン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸（２、２、２−トリフルオロ酢酸塩として）
Figure 0006077695
ステップＡ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸メチル
Figure 0006077695
 メチル２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸（２８２ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ；実施例１８６、ステップＡ）、２−（トリブチルホスホラニリデン）アセトニトリル（１７１ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルイミノジカルボナート（２５６ｍｇ、１．１７９ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）中溶液を、アルゴン下、１１０℃で２時間攪拌した。シリカゲルフラッシュカラム（ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ）による精製で標記化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６７７（Ｍ＋１）。
ステップＢ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−アミノブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸メチル
Figure 0006077695
 上記ステップＡで調製された２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸メチル（１６７ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）のジオキサン中溶液を、ＨＣｌ（４Ｍ、０．６ｍＬ）と共に室温で２時間攪拌した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により標記化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４７７（Ｍ＋１）。
ステップＣ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（ピリジン−３−スルホンアミド）ブタン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸
メチル２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−アミノブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセタート（１３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ；実施例１９６、ステップＡ）およびピリジン−３−塩化スルホニル（４．８４ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）のピリジン（０．３ｍＬ）中溶液を、１１０℃で４時間攪拌した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ）によりメチル２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（ピリジン−３−スルホンアミド）ブタン−２−イル）ピペリジン−３−イル）アセタートを得た。これをＬｉＯＨ（１Ｎ水溶液、０．３ｍＬ）と共に、エタノール（０．５ｍＬ）中で、室温で３時間加水分解した。ＨＰＬＣ精製（Ｃ１８カラム、水中１０〜９５％ＣＨ３ＣＮ（両溶剤とも０．１％ＴＦＡ含有）で溶出）により、標記化合物を２、２、２−トリフルオロ酢酸との１：１複合体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ９．２９（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、８．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、８．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．６６−７．７６（１Ｈ、ｍ）、７．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．０２（２Ｈ、ｓ）、７．０６（１Ｈ、ｓ）、６．９４（１Ｈ、ｓ）、６．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．１８（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１３．４、１０．４、２．８Ｈｚ）、２．８６（４Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、２．２７−２．３５（３Ｈ、ｍ）、２．０３（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．１、３．１Ｈｚ）、１．６６（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、１．５４−１．６４（１Ｈ、ｍ）、１．４８（３Ｈ、ｓ）、０．７２（３Ｈ、ｂｒ．ｓ．）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６０４（Ｍ＋１）。
また、実施例１９７〜１９９を、メチル２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−アミノブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセタート（実施例１９６、ステップＢ）から、ピリジン−３−塩化スルホニルを適切な試薬と置き換えて、実施例１９６、ステップＣで記載のものに類似の方法により調製した。
Figure 0006077695
Figure 0006077695
実施例１９７
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（４−シアノフェニルスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．９５（２Ｈ、ｍ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．８１−７．８７（２Ｈ、ｍ）、７．２２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．１６−７．２０（１Ｈ、ｍ）、７．１１−７．１６（１Ｈ、ｍ）、７．０６（１Ｈ、ｓ）、６．９８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、６．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、５．４１（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、４．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、３．３８（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、３．１７（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１３．５、１０．５、２．７Ｈｚ）、２．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ）、２．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ）、２．６９−２．７６（１Ｈ、ｍ）、２．３５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ）、２．００−２．０８（２Ｈ、ｍ）、１．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．５２（４Ｈ、ｓ）、０．５９（３Ｈ、ｂｒ．ｓ．）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６２８（Ｍ＋１）。
実施例１９８
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（３−シアノフェニルスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ８．１５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．２Ｈｚ）、７．７０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．２０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝８．３、１．５Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ、ｓ）、６．９７（１Ｈ、ｓ）、６．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、５．４９（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、４．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、３．４０（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、３．２７（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、３．１７（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１３．４、１０．５、２．９Ｈｚ）、２．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ）、２．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ）、２．７６（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、２．３５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、２．０４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．９、２．９Ｈｚ）、１．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．５２（３Ｈ、ｓ）、０．６１（３Ｈ、ｂｒ．ｓ．）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６２８（Ｍ＋１）。
実施例１９９
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（ピリジン−２−スルホンアミド）ブタン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸。化合物を２、２、２−トリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ８．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、７．９３−８．０４（２Ｈ、ｍ）、７．５３−７．６０（１Ｈ、ｍ）、７．１８−７．２４（２Ｈ、ｍ）、７．１１−７．１８（２Ｈ、ｍ）、７．００−７．０９（２Ｈ、ｍ）、６．９８（１Ｈ、ｓ）、６．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、５．５４（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、４．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、３．５１（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、３．２２（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、３．１０−３．１８（１Ｈ、ｍ）、３．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ）、２．９４（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１４．０、４．１Ｈｚ）、２．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ）、２．４４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、１．９９（４Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．１、２．８Ｈｚ）、１．７８−１．８３（３Ｈ、ｍ）、１．５４（３Ｈ、ｓ）、１．４３−１．５３（２Ｈ、ｍ）、０．５１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６０４（Ｍ＋１）。
実施例２００
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ、１−ジメチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 メチル２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（１−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）アセタート（２１．７ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ；実施例１９３）、２−（トリブチルホスホラニリデン）アセトニトリル（８．８ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）および一滴のＭｅＯＨのトルエン（０．５ｍＬ）中溶液を、１１０℃で１時間攪拌した。シリカゲルのフラッシュカラム（ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ）で精製してメチル２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ、１−ジメチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセタートを得た。これをＬｉＯＨ（１Ｎ水溶液、０．３ｍＬ）と共にエタノール（０．５ｍＬ）中、室温で３時間加水分解した。ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、水中１０〜９５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ含有）で溶出）で精製して標記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．２６（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、７．１３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ）、６．９４（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、６．８８（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、４．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）、４．３６（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、２．９６−３．１２（３Ｈ、ｍ）、２．８６−２．９３（４Ｈ、ｍ）、２．７９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ）、２．６９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ）、２．４１−２．６４（１５Ｈ、ｍ）、１．９６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．４、７．３Ｈｚ）、１．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、１．５５−１．６４（２Ｈ、ｍ）、１．５３（３Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、１．３８−１．４８（６Ｈ、ｍ）、０．８１（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、０．５１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５９５（Ｍ＋１）。
実施例２０１
３−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）プロパン酸または３−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）プロパン酸
Figure 0006077695
 ＊ 立体配置は未決定
ステップＡ．（５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
室温の（５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）ピペリジン−２−オン（２０．００ｇ、５１．０ｍｍｏｌ；実施例１８５ステップＢ）およびＮ−メチルシクロプロパンスルホンアミド（１０．３４ｇ、７６ｍｍｏｌ）のトルエン１００ｍＬ中混合物に、シアノメチレントリブチルホスホラン（２０．５１ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を１３０℃に１２時間加熱し、次いで、室温に冷却し、精製用のシリカゲルカラムに直接装填してＤＣＭ中０から１０％のＭｅＯＨで溶出し、標記化合物が得られた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５０９（Ｍ＋１）．
ステップＢ．Ｎ−（（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−６−オキソピペリジン−１−イル）ブチル）−Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド
Figure 0006077695
標記化合物は、ジアステレオマーの混合物としてＮ−（（Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−６−オキソピペリジン−１−イル）ブチル）−Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド（実施例２０１ステップＡ）から実施例１８５ステップＤに記載したものと同様の手順を使用して得られた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５２３（Ｍ＋１）．
ステップＣ．Ｎ−（（Ｓ）−２−（（５Ｒ，６Ｓ）−３−（ブタ−３−エニル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブチル）−Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド（異性体１）
Figure 0006077695
Ｎ−（（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−６−オキソピペリジン−１−イル）ブチル）−Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド（２６１８ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ；実施例２０１ステップＢ）の脱気したＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に−１５℃のリチウムジイソプロピルアミド（５．００ｍＬ、１０．００ｍｍｏｌ）を添加した。−１５℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を−７４℃に冷却した。４−ブロモブタ−１−エン（１．０６６ｍＬ、１０．５０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を−７４℃で３時間撹拌した。次に室温まで温め、この後、室温で６６時間撹拌した。濾過し、ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、０．１％ＴＦＡを含む水中１０から９５％のＣＨ３ＣＮで溶出）によって精製し、最初に溶出する異性体として標記化合物が得られた。この立体異性体は後で溶出する異性体として得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１０−７．１７（２Ｈ，ｍ），６．９６（２Ｈ，ｓ），６．９０−６．９５（１Ｈ，ｍ），５．９０（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．０，１０．３，６．４，６．４Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．５Ｈｚ），５．０３（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１．５Ｈｚ），４．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），４．２４（１Ｈ，ｂｒ． ｓ．），３．０７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，１０．６，３．１Ｈｚ），２．９０（３Ｈ，ｓ），２．７４−２．８７（２Ｈ，ｍ），２．２４−２．３７（２Ｈ，ｍ），２．１１−２．２１（２Ｈ，ｍ），２．００（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，１０．１，６．６Ｈｚ），１．７８−１．９３（３ Ｈ，ｍ），１．６０−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．５８（２Ｈ，ｂｒ． ｓ．），１．２８−１．３２（３Ｈ，ｍ），１．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），０．９５−１．０４（２Ｈ，ｍ），０．５３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ） ． 質量スペクトル（ＥＳＩ） ｍ／ｚ＝５７７（Ｍ＋１）．
ステップＤ．３−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）プロパン酸または３−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）プロパン酸
標記化合物は、Ｎ−（（Ｓ）−２−（（５Ｒ，６Ｓ）−３−（ブタ−３−エニル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブチル）−Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド（異性体１，６０４ｍｇ、１．０４６ｍｍｏｌ；実施例２０１ステップＣ）から、実施例７１ステップＦに記載したものと同様の手順によって得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１１−７．１７（３Ｈ，ｍ），６．９８（２Ｈ，ｍ），６．８９−６．９４（１Ｈ，ｍ），４．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），４．２４（１Ｈ，ｂｒ． ｓ．），３．１７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，１０．８，３．１Ｈｚ），２．８９（３Ｈ，ｓ），２．６３−２．８２（３Ｈ，ｍ），２．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．２Ｈｚ），２．３９−２．５２（２Ｈ，ｍ），２．２７−２．３９（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．９４（２Ｈ，ｍ）， １．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，３．１Ｈｚ），１．４８−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．２８−１．３３（４Ｈ，ｍ），１．１７−１．２５（２Ｈ，ｍ），０．９５−１．０４（２Ｈ，ｍ），０．４６−０．５５（３Ｈ，ｍ）． 質量スペクトル（ＥＳＩ） ｍ／ｚ＝５９５（Ｍ＋１）．
実施例２０２
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−エチル−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 ステップＡ．（５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−エチルピペラジン−２−オン
Figure 0006077695
アルゴン下で−７８℃の（５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）ピペリジン−２−オン（７６４ｍｇ、１．２１１ｍｍｏｌ；実施例１８５、ステップＣ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液に、１．０ＭリチウムジイソプロピルアミドのＴＨＦ中溶液（１．２１１ｍＬ、１．２１１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃に３０分間温めた。この混合物を−７８℃に冷却し、ヨードエタン（０．１１７ｍＬ、１．４５４ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。この混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層は、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し濃縮した。残渣は、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（溶離液：５から２５％の酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、ジアステレオマーの混合物として標記化合物が得られた。
ステップＢ．（５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−エチル−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
（５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−エチルピペラジン−２−オン（４２１ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ；実施例２０２ステップＡ）をトルエン（３ｘ）と共沸させた。ＴＨＦ（１．６ｍＬ）を添加した。この混合物に５分間アルゴンを吹き込み、次いで、０℃に冷却した。１．０ＭリチウムジイソプロピルアミドのＴＨＦ中溶液（１．２４６ｍＬ、１．２４６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。２５分後、臭化アリル（０．１６６ｍＬ、１．９１７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。２０分後、混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、１．０ＭテトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ中溶液（２．３３５ｍＬ、２．３３５ｍｍｏｌ）を添加した。終夜撹拌した後、混合物を５％の水性ＨＣｌおよび酢酸エチルの間で分配した。有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣は、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（溶離液：２０から５０％の酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。より極性の主なジアステレオマーとして標記化合物が得られた。
ステップＣ．Ｎ−（（２Ｓ）−２−（（５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブチル）−Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド
Figure 0006077695
（５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−エチル−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）ピペリジン−２−オン（１４７ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ；実施例２０２ステップＢ）、およびＮ−メチルシクロプロパンスルホンアミド（１２９ｍｇ、０．９５８ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）に溶解した。この混合物を排気しアルゴン（５ｘ）で埋め戻した。シアノメチレントリブチルホスホラン（０．２５１ｍＬ、０．９５８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を排気しアルゴン（５ｘ）で埋め戻した。混合物を７０℃で２時間加熱した。混合物をシリカゲルに装填し、生成物を５から７５％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出して、標記化合物が得られた。
ステップＤ．２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−エチル−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
標記化合物は、Ｎ−（（２Ｓ）−２−（（５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブチル）−Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド（実施例２０２ステップＣ）から、実施例７１ステップＦに記載したものと同様の手順によって得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．５４（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，３Ｈ） ０．８５−１．１０（ｍ，７Ｈ） １．１５−１．２３（ｍ，２Ｈ） １．５１−１．６５（ｍ，１Ｈ） １．８４−２．０４（ｍ，４Ｈ） ２．１５−２．２５（ｍ，１Ｈ） ２．２５−２．３８（ｍ，２Ｈ） ２．６９−２．８２（ｍ，１Ｈ） ２．８７（ｓ，３Ｈ） ２．９３−３．１０（ｍ， ２Ｈ） ４．７６（ｄ，Ｊ＝１０．３７Ｈｚ，１Ｈ） ６．８４（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，１Ｈ） ６．９１−６．９７（ｍ，１Ｈ） ７．０８−７．１７（ｍ，２Ｈ） ７．２０−７．２９（ｍ，４Ｈ）． 質量スペクトル（ＥＳＩ） ｍ／ｚ＝５９５．２（Ｍ＋１）．
実施例２０３
２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 ステップＡ．（５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
（５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）ピペリジン−２−オン（１．１００ｇ、１．７４４ｍｍｏｌ；実施例１８５ステップＣ）をＴＨＦ（８．７２ｍＬ）に溶解し、アルゴンを５分間吹き込んだ。この混合物を−７８℃に冷却し、１．０Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ中溶液（２．０９３ｍＬ、２．０９３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。３０分後、ペルオキシビス（トリメチルシラン（０．４１３ｍＬ、１．９１８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。１時間後、冷却浴を除去した。終夜撹拌した後、混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（１４ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジン塩（１３１ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で塩基性化した。この混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し濃縮した。残渣は、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（４０ｇのカラム、溶離液：５から５０％の酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物が得られた。
ステップＢ．（５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メトキシピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
０℃の（５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−２−オン（４７６ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ；実施例２０３ステップＡ）のＴＨＦ（７．３６０ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（５８．９ｍｇ、１．４７２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、ヨードメタン（０．０９２ｍＬ、１．４７２ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、冷却浴を除去した。２時間後、混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチした。この混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して標記化合物が得られた。
ステップＣ．（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−１−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メトキシピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
（５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メトキシピペリジン−２−オン（４９５ｍｇ、０．７４９ｍｍｏｌ；実施例２０３、ステップＢ）のＴＨＦ（７．４９ｍＬ）中溶液にアルゴンを５分間吹き込み、０℃に冷却した。１．０ＭリチウムジイソプロピルアミドのＴＨＦ中溶液（１．４６１ｍＬ、１．４６１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。内部温度は２℃を超えなかった。３０分後、臭化アリル（０．１９４ｍＬ、２．２４７ｍｍｏｌ）を添加した。冷却浴を室温の水浴と置き換えた。７０分後、混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し濃縮した。残渣は、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（４０ｇのカラム、溶離液：５から３０％の酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、より極性のジアステレオマーとして標記化合物が得られた。
ステップＤ．（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−メトキシピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−１−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メトキシピペリジン−２−オン（２６０ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ；実施例２０３ステップＣ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、１．０ＭテトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ中溶液（１．４８４ｍＬ、１．４８４ｍｍｏｌ）を添加した。終夜撹拌した後、混合物を水および酢酸エチルの間で分配した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を添加し乳濁液を壊した。有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し濃縮した。残渣は、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（１２ｇのカラム、溶離液：３５から１００％の酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物が得られた。
ステップＥ．Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メトキシ−２−オキソピペリジン−１−イル）ブチル）−Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド
Figure 0006077695
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−メトキシピペリジン−２−オン（１２４ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ；実施例２０３、ステップＤ）のトルエン（１．３ｍＬ）中溶液にＮ−メチルシクロプロパンスルホンアミド（１０９ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を排気しアルゴン（５ｘ）で埋め戻した。シアノメチレントリブチルホスホラン（０．２１１ｍＬ、０．８０４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を排気しアルゴン（５ｘ）で埋め戻した。混合物を７０℃の油浴で１２時間加熱した。次いで、室温に冷却し、室温で２日間撹拌した。この混合物をシリカゲルに装填し、生成物を２０〜６０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出した。残渣は、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（１２ｇのカラム、溶離液：１０から６０％の酢酸エチル／ヘキサン）でさらにもう一度精製し、標記化合物が得られた。
ステップＦ．２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
標記化合物は、Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メトキシ−２−オキソピペリジン−１−イル）ブチル）−Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド（実施例２０３ステップＥ）から実施例７１ステップＦに記載したものと同様の手順によって得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．５９（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，３Ｈ） １．０２ −１．０５（ｍ，２Ｈ） １．１６−１．２７（ｍ，２Ｈ） １．５９−１．７７（ｍ，１Ｈ） １．８５−１．９９（ｍ，２Ｈ） ２．２２−２．４０（ｍ，１Ｈ） ２．７５（ｄ，Ｊ＝１３．３０Ｈｚ，１Ｈ） ２．８４−２．９８（ｍ，６Ｈ） ３．０３−３．１６（ｍ， ２Ｈ） ３．２６（ｄ，Ｊ＝１５．６５Ｈｚ，１Ｈ） ３．５２（ｓ，３Ｈ） ４．９９（ｄ，Ｊ＝１０．７６Ｈｚ，１Ｈ） ６．９１−６．９７（ｍ，２Ｈ） ７．０２（ｓ，１Ｈ） ７．１０−７．２０（ｍ，２Ｈ） ７．２２−７．３１（ｍ，３Ｈ）． 質量スペクトル（ＥＳＩ） ｍ／ｚ＝５９７．１（Ｍ＋１）．
実施例２０４
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−６−メチル−４−オキソヘプタン−３−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 ステップＡ．（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（３Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
０℃の（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタナール（１．７５５ｍｍｏｌ）（実施例９１ステップＣ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、２Ｍイソブチルマグネシウムブロミド（８７８μＬ、１．７４２ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。室温にこの反応物を温めた。２時間室温で撹拌した後、反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を洗浄し（ＮａＣｌ飽和水溶液）、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣は、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（溶離液：１５から３５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶離）で精製し、２つのジアステレオマーの混合物として標記化合物が得られた。
ステップＢ．２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−６−メチル−４−オキソヘプタン−３−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１２０ｍｇの（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（３Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例２０４ステップＡ）（０．２３９ｍｍｏｌ）の高速撹拌した溶液（水１．５ｍＬ、アセトニトリル１．０ｍＬおよびＣＣｌ４１．０ｍＬの混合物中）に、過ヨウ素酸ナトリウム（２０４ｍｇ、０．９９５ｍｍｏｌ）、続いて塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（５．３８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を添加した。２時間激しく撹拌した後、反応物を酸性化し（１０％のクエン酸）、ＥｔＯＡｃで希釈した。反応混合物をセライト（登録商標）（Ｊ．Ｔ． Ｂａｋｅｒ，フィリップスバーグ，ニュージャージー州，ケイソウ土）に通して濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣は、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（溶離液：１０から２０％のｉＰｒＯＨ／ヘキサン、勾配溶離）で精製し、白色固体として標記化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ０．６４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），２１０−２．４５（ｍ，７Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，１２Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−７．０２（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０５
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（エチルスルホニル）ペンタン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 ステップＡ．ジエチルエチルスルホニルメチルホスホナート
Figure 0006077695
０℃のジエチルエチルチオメチルホスホナート（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）（０．９１２ｍＬ、４．７１ｍｍｏｌ）の撹拌したジクロロメタン（４７．１ｍＬ）中溶液にメタ−クロロペルオキシ安息香酸（２．６３ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で２４時間撹拌した。反応溶媒を真空内で除去し、粗物質をジエチルエーテルで希釈し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム（３ｘ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、オフホワイト色の固体として標記化合物が得られた。
ステップＢ．（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサラン−４−イル）メチル）−１−（（Ｓ，Ｅ）−１−（エチルスルホニル）ペンタ−１−エン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
−７８℃のジエチルエチルスルホニルメチルホスホナート（１５３ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ；実施例２０２ステップＡ）の撹拌したＴＨＦ（２．６０ｍＬ）中溶液に、ブチルリチウム（１７７μＬ、０．４４３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、（２Ｓ）−２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサラン−４−イル）メチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタナール（１３５ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ；実施例１５０、ステップＤ）のＴＨＦ（０．５０ｍＬ）中溶液を添加した。この反応物を−７８℃で１５分間撹拌し、次いで、２５℃で３時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウムおよびＥｔＯＡｃ（２ｘ）の間で分配し、次いで、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（４ｇのカラム、溶離液：０から４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で残渣を精製し、オフホワイト色の固体として標記化合物が得られた。
ステップＣ．（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサラン−４−イル）メチル）−１−（（Ｓ）−１−（エチルスルホニル）ペンタン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
２５℃の（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサラン−４−イル）メチル）−１−（（Ｓ，Ｅ）−１−（エチルスルホニル）ペンタ−１−エン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（６５．０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ；実施例２０５ステップＢ）の１，２−ジクロロエタン（１．０７ｍＬ）中溶液にクラブトリー触媒（７．７４ｍｇ、９．６１μｍｏｌ）を添加した。反応系（水素化ボンベ）を水素ガスで３回洗い流した。３４４７．３８キロパスカルの水素で加圧し、反応物を２５℃で２４時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、ＤＣＭで洗浄し、減圧下で濃縮し、オフホワイト色の固体として標記化合物が得られた。
ステップＤ．２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（エチルスルホニル）ペンタン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
２５℃の（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサラン−４−イル）メチル）−１−（（Ｓ）−１−（エチルスルホニル）ペンタン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（７０．０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ；実施例２０２ステップＣ）の撹拌したＴＨＦ（１．１５ｍＬ）中溶液に、ジョーンズ試薬（六価クロム酸化物）の溶液（１３８μＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃの間で分配（２ｘ）し、次いで、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。逆相高圧液体クロマトグラフィー（Ｅｃｌｉｐｓｅカラム（Ａｇｉｌｉｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，サンタクララ，カリフォルニア州）、溶離液：３０〜７５％のアセトニトリル／水）によって残渣を精製し、オフホワイト色の固体として標記化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ０．５８（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．５１−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｄｔ，Ｊ＝１４．５５，７．４０Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｄｄ，Ｊ＝１２．８４，５．７５Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．９４，２．４５Ｈｚ，１Ｈ），２．１６−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝１５．１６Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−３．０４（ｍ，５Ｈ），３．１１−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．３８（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１０．５１Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，２Ｈ），７．０９−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．２７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０６
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）ペンタン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 ステップＡ．Ｓ−（ジイソプロポキシホスホルイル）メチルエタンチオアート
Figure 0006077695
ジイソプロピルブロモメチルホスホナート（５．００ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）の撹拌したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５．４ｍＬ）中溶液にチオ酢酸カリウム（３．７５ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）、続いてテトラブチルアンモニウムヨージド（０．３６ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水およびＥｔＯＡｃの間で分配し（３ｘ）、層を分離した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（２４ｇのカラム、溶離液：０から９０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で残渣を精製し、オフホワイト色の固体として標記化合物が得られた。
ステップＢ．ジイソプロピルイソプロピルチオメチルホスホナート
Figure 0006077695
０℃のＳ−（ジイソプロポキシホスホルイル）メチルエタンチオアート（１．００ｇ、３．９３ｍｍｏｌ；実施例２０６ステップＡ）の撹拌したメタノール（３９．３ｍＬ）中溶液に、ナトリウムメトキシド（７．８７ｍＬ、３．９３ｍｍｏｌ）、続いて２−ブロモプロパン（０．４４ｍＬ、４．７２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を２５℃で１６時間撹拌した。反応溶媒を真空内で除去し、粗物質を水およびＥｔＯＡｃの間で分配し（２ｘ）、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（４０ｇのカラム、溶離液：０から７５％のＤＣＭ／ヘキサン）で残渣を精製し、オフホワイト色の固体として標記化合物が得られた。
ステップＣ．ジイソプロピルイソプロピルスルホニルメチルホスホナート
Figure 0006077695
ジイソプロピルイソプロピルチオメチルホスホナートを実施例２０５、ステップＡに記載した手順によって標記化合物に変換し、オフホワイト色の固体として分離した。
ステップＤ．（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサラン−４−イル）メチル）−１−（（Ｓ，Ｅ）−１−（イソプロピルスルホニル）ペンタ−１−エン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
（２Ｓ）−２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサラン−４−イル）メチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタナール（実施例１５０ステップＤ）を実施例２０５ステップＢに記載した標記化合物に変換し、オフホワイト色の固体として分離した。
ステップＥ．（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサラン−４−イル）メチル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）ペンタン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサラン−４−イル）メチル）−１−（（Ｓ，Ｅ）−１−（イソプロピルスルホニル）ペンタ−１−エン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オンを実施例２０５ステップＣに記載した標記化合物に変換し、オフホワイト色の固体として分離した。
ステップＦ．２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）ペンタン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサラン−４−イル）メチル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）ペンタン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オンを実施例２０５、ステップＤに記載した標記化合物に変換し、オフホワイト色の固体として分離した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ０．５５（ｔ，Ｊ＝６．５５Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，６Ｈ），１．４９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），１．８１−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，２Ｈ），２．９５−３．０７（ｍ，３Ｈ），３．０９−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．３１（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１０．５６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），７．０１−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．２７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０７
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルメチルスルホニル）ペンタン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
（２Ｓ）−２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサラン−４−イル）メチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタナール（実施例１５０ステップＤ）をジイソプロピル（シクロプロピルメチルスルホニル）メチルホスホナート（実施例２０６ステップＡおよびＢの手順と類似のオフホワイト色の固体として調製した）を用いて、実施例２０５に記載したシーケンスによって標記化合物に変換した。標記化合物はオフホワイト色の固体である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ０．３９−０．４８（ｍ，２Ｈ），０．５６（ｔ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ，３Ｈ），０．７４−０．８６（ｍ，２Ｈ），１．１３−１．２５（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），１．５１−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝１４．８７Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，２Ｈ），２．９７−３．１１（ｍ，３Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝１１．５４Ｈｚ，１Ｈ），３．２１−３．３３（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１０．３７Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．０１−７．２０（ｍ，４Ｈ），７．２１−７．２７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０８
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（２−オキソピロリジン−１−イル）ブタン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 ステップＡ．（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（２−オキソピロリジン−１−イル）ブタン−２−イル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタナール（８４ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ；実施例９１、ステップＣ）、４−アミノ酪酸エチル塩酸塩（１２７ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）および酢酸（３滴）のＤＣＥ／ＭｅＯＨ（３／１、４．０ｍＬ）中溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２００ｍｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５℃で１８時間撹拌した後、氷冷したＮａＨＣＯ３飽和水溶液の添加により反応をクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を洗浄し（１×ＮａＣｌ飽和水溶液）、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水中アセトニトリル、勾配溶離）によって精製し、白色固体として標記化合物が得られた。
ステップＢ．２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（２−オキソピペリジン−１−イル）ブタン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸
標記化合物は、（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（２−オキソピペリジン−１−イル）ブタン−２−イル）ピペリジン−２−オンから、実施例７１、ステップＦに記載したものと同様の手順によって得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ０．５５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．２８（ｍ，５Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｍ，３Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−７．００（ｍ，３Ｈ），７１．０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０９
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタノ−５−イル）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸−ＴＦＡ塩
Figure 0006077695
 ステップＡ．（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタノ−５−イル）ブタン−２−イル）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタナール（１００ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ；実施例９１、ステップＣ）のＤＣＥ（２ｍＬ）中溶液に、（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（Ｂｕｔｏｒａ，Ｇ．；Ｇｏｂｌｅ，Ｓ．；Ｐａｓｔｅｍａｋ，Ａ．；Ｙａｎｇ，Ｌ．；Ｚｈｏｕ，Ｃ．；Ｍｏｙｅｓ，Ｃ．米国特許出願公開第２００８／００８１８０３号）（５０ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９５ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）および酢酸（１．２μＬ、０．０２２ｍｍｏｌ）を添加した。終夜撹拌した後、混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し濃縮した。残渣は、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（溶離液：１から５％メタノール／ジクロロメタン）で精製し、標記化合物が得られた。
ステップＢ．２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタノ−５−イル）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸−ＴＦＡ塩
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタノ−５−イル）ブタン−２−イル）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルピペリジン−２−オン（８７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ；実施例２０９、ステップＡ）の溶液（ＴＨＦ（０．８ｍＬ）、水（０．４ｍＬ）、およびｔ−ブタノール（０．４ｍＬ）中）に、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（２９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および５滴の４％水性ＯｓＯ４を添加した。１８時間後、ジョーンズ試薬（０．２０ｍＬ）を添加した。２４時間後、水５０ｍＬを混合物に添加し、次いで、混合物を酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ１８ ５μｍカラム；Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ，トーランス，カリフォルニア州；溶離液：２０分にわたる水＋０．１％ＴＦＡ中０から１００％のＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ）によって精製し、標記化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．９５−１．１７（ｍ，３Ｈ）１．３０−１．５３（ｍ，５Ｈ）１．７５−１．９５（ｍ，１Ｈ）２．０３−２．１７（ｍ，２Ｈ）２．１８−２．３２（ｍ，２Ｈ）２．３７−２．５４（ｍ，１Ｈ）２．５９−２．７９（ｍ，２Ｈ）２．８０−２．９４（ｍ，１Ｈ）３．１７−３．３２（ｍ，１Ｈ）３．７３−３．９３（ｍ，２Ｈ）３．９５−４．１４（ｍ，１Ｈ）４．４０−４．５５（ｍ，２Ｈ）４．５６−４．６５（ｍ，１Ｈ）４．９０−５．２３（ｍ，１Ｈ）６．５８−６．７３（ｍ，１Ｈ）６．９３−７．０２（ｍ，１Ｈ）７．０４−７．０９（ｍ，１Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，２Ｈ）７．２３−７．３６（ｍ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５４５．２（Ｍ＋１）。
実施例２１０
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸または２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 ステップＡ．２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（２Ｓ）−１−オキソブタン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
−７８℃のオキサリルクロリド（０．１６６ｍＬ、０．３３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、ジメチルスルホキシド（０．０４７ｍＬ、０．６６３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。１０分後、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸（１４０ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ；実施例１８５）を滴下添加した。１５分後、トリエチルアミン（０．２１０ｍＬ、１．５０７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。この混合物を０℃に１０分間温め、次いで、１０％の水性クエン酸でクエンチした。この混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して標記化合物が得られた。
ステップＢ．２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（２Ｓ）−１−（３−メチルモルホリノ）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−オキソブタン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸（９６０ｍｇ、２．０７６ｍｍｏｌ；実施例２１０、ステップＡ）の１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）中溶液に、３−メチルモルホリン（Ｅｎａｍｉｎｅ Ｌｔｄ，キエフ，ウクライナ）（０．４７１ｍＬ、４．１５ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８８０ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を添加した。終夜撹拌した後、混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチした。混合物をジクロロメタン（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し濃縮した。残渣は、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（溶離液：１から１０％メタノール／ジクロロメタン）で精製し、主なジアステレオマーとして標記化合物が得られた。３−モルホリン立体中心の立体配置は不明である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．５０（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，３Ｈ）１．０２（ｄ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，３Ｈ）１．４６（ｓ，３Ｈ）１．５４−１．６８（ｍ，１Ｈ）１．８５−１．９８（ｍ，２Ｈ）２．０１−２．０６（ｍ，１Ｈ）２．１５−２．２８（ｍ，２Ｈ）２．５８−２．８９（ｍ，４Ｈ）２．９７−３．１３（ｍ，２Ｈ）３．２６−３．３７（ｍ，１Ｈ）３．５５−３．７１（ｍ，２Ｈ）３．７７−３．８５（ｍ，１Ｈ）３．９０（ｄ，Ｊ＝１０．９６Ｈｚ，１Ｈ）４．７８（ｄ，Ｊ＝１０．１７Ｈｚ，１Ｈ） ６．７７（ｄｔ，Ｊ＝７．４８，１．５４Ｈｚ，１Ｈ）６．８２−６．９６（ｍ，２Ｈ）６．９７−７．０２（ｍ，１Ｈ）７．０８−７．３０（ｍ，４Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５４７．２（Ｍ＋１）。
実施例２１１
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（チオモルホリノ−１，１−ジオキシド）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−オキソブタン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸（０．１０１ｇ、０．２１９ｍｍｏｌ；実施例２１０ステップＡ）の１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）中溶液に、チオモルホリン１，１−ジオキシド（０．１２８ｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０９３ｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）、および２滴の酢酸を添加した。２日間撹拌した後、混合物を水でクエンチした。この混合物を酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し濃縮した。無色のフィルムを逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ１８ ５μｍカラム；Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ，トーランス，カリフォルニア州；溶離液：２０分にわたる水＋０．１％ＴＦＡ中０から１００％のＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ）によって精製した。生成物を含有する分画を分液漏斗に移し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびジクロロメタンを添加した。水層をジクロロメタンで抽出し戻した。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、標記化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．６６（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）１．４６（ｓ，４Ｈ）１．５３−１．６４（ｍ，１Ｈ）１．７８−１．９１（ｍ，１Ｈ）１．９９−２．２６（ｍ，５Ｈ）２．７７（ｄ，Ｊ＝１５．０６Ｈｚ，１Ｈ）２．９１−３．１７（ｍ，９Ｈ）４．４１（ｄ，Ｊ＝９．９８Ｈｚ，１Ｈ）６．７３（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ）６．９０−６．９１（ｍ １Ｈ）７．０９−７．２２（ｍ，２Ｈ）７．２３−７．３０（ｍ，４Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５８１．２（Ｍ＋１）。
実施例２１２
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−オキソブタン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸（９９ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ；実施例２１０、ステップＡ）の１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）中溶液に３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（５５．７ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９１ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）を添加した。終夜撹拌した後、混合物を水でクエンチした。この混合物を酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ１８ ５μｍカラム；Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ，トーランス，カリフォルニア州；溶離液：２０分にわたる水＋０．１％ＴＦＡ中０から１００％のＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ）によって精製した。生成物を含有する分画を分液漏斗に移し、飽和水性ＮａＨＣＯ３およびジクロロメタンを添加した。水層をジクロロメタンで抽出し戻した。合わせた有機層は、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して標記化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δｐｐｍ ０．４８（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，３Ｈ）１．３２（ｓ，３Ｈ）１．４６−１．６２（ｍ，１Ｈ）１．６８−１．８２（ｍ，１Ｈ）１．９０−１．９８（ｍ，２Ｈ）２．０１−２．０５（ｍ １Ｈ）２．１３−２．２３（ｍ，１Ｈ）２．４０（ｄｄ，Ｊ＝１２．４２，４．９９Ｈｚ，１Ｈ）２．６７−２．７８（ｍ，１Ｈ）２．８２−２．９２（ｍ，１Ｈ）３．１６−３．２９（ｍ，１Ｈ）３．４３−３．７０（ｍ，４Ｈ）４．５５（ｄ，Ｊ＝１０．３７Ｈｚ，１Ｈ）６．９６（ｔｄ，Ｊ＝４．３５，１．６６Ｈｚ，１Ｈ）７．０３−７．１０（ｍ，１Ｈ）７．１２−７．２１（ｍ，４Ｈ）７．２３−７．３１（ｍ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５３９．０（Ｍ＋１）。
実施例２１３
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（２Ｓ）−１−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタノ−３−イル）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−オキソブタン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸（９９ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ；実施例２１０、ステップＡ）のＤＣＥ（３ｍＬ）中溶液に、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン４８．７ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）を添加した（Ｃｏｎｎｏｌｌｙ，Ｔ．；Ｃｏｎｓｉｄｉｎｅ，Ｊ．；Ｄｉｎｇ，Ｚ．；Ｆｏｒｓａｔｚ，Ｂ．；Ｊｅｎｎｉｎｇｓ，Ｍ．；ＭａｃＥｗａｎ，Ｍ．；ＭｃＣｏｙ，Ｋ．；Ｐｌａｃｅ，Ｄ．；Ｓｈａｒｍａ，Ａ．；Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ，Ｋ． Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ． ２０１０，１４（２），４５９−４６５．注：参考文献はそのＨＣｌ塩に関してである）。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９１ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）、続いて酢酸（１．２μＬ、０．０２２ｍｍｏｌ）を添加した。終夜撹拌した後、混合物を５％の水性ＨＣｌおよび酢酸エチルの間で分配した。有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（溶離液：２０分にわたる水＋０．１％ＴＦＡ中０〜１００％のＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ）によって精製した。生成物を含有する分画を分液漏斗に移し、飽和水性ＮａＨＣＯ３およびジクロロメタンを添加した。水層をジクロロメタンで抽出し戻した。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し濾液を濃縮し、標記化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．３７−０．５３（ｍ，３Ｈ）１．４８−１．５８（ｍ，４Ｈ）１．８３−２．１５（ｍ，７Ｈ）２．１８−２．３１（ｍ，２Ｈ）２．５０（ｓ，２Ｈ）２．６０（ｄ，Ｊ＝１０．７６Ｈｚ，１Ｈ）２．７０（ｄ，Ｊ＝１５．６５Ｈｚ，１Ｈ）２．９６−３．１７（ｍ，４Ｈ）４．２９−４．４２（ｍ，２Ｈ）４．５５（ｄ，Ｊ＝１０．５６Ｈｚ，１Ｈ）６．６５（ｄｔ，Ｊ＝７．６８，１．４４Ｈｚ，１Ｈ）６．９４−７．０２（ｍ，１Ｈ）７．０６−７．１３（ｍ，１Ｈ）７．１４−７．２１（ｍ，１Ｈ）７．２１−７．３３（ｍ，４Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５５９．２（Ｍ＋１）。
実施例２１４
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（３，３−ジメチルモルホリノ）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−オキソブタン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸（７０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ；実施例２１０、ステップＡ）のＤＣＥ（３ｍＬ）中溶液に、３，３−ジメチルモルホリン塩酸塩４５．９ｍｇ（０．３０３ｍｍｏｌ）（Ｃｏｔｔｌｅ，Ｄ．；Ｊｅｌｔｓｃｈ，Ａ．；Ｓｔｏｕｄｔ，Ｔ．；Ｗａｌｔｅｒｓ，Ｄ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ． １９４６，１１（３），２８６−９１．；注：参考文献は遊離塩基に関してである。）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６４．２ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）を添加した。終夜撹拌した後、混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で希釈した。混合物をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣は、分取薄層クロマトグラフィーによってシリカゲル（溶離液：５０％の酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。生成物を含有する分画を集め、濃縮して、分取薄層クロマトグラフィーによってシリカゲル（溶離液：１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で再精製し標記化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．４７−０．５１（ｍ ３Ｈ）０．９２−１．０７（ｍ，６Ｈ）１．２６（ｓ，３Ｈ）１．４４−１．４８（ｍ ６Ｈ）１．８３−１．９８（ｍ，２Ｈ）１．９９−２．０８（ｍ，１Ｈ）２．１４−２．５２（ｍ，３Ｈ）３．３４−３．３７（ｍ １Ｈ）３．４２−３．５２（ｍ，１Ｈ）３．５７−３．６９（ｍ，１Ｈ）３．８７（ｄ，Ｊ＝１０．９６Ｈｚ，１Ｈ）４．８６（ｄ，Ｊ＝１１．１５Ｈｚ，１Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ）６．９４−７．０５（ｍ，１Ｈ）７．０８−７．３０（ｍ，６Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５６１．３（Ｍ＋１）。
実施例２１５
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−オキソブタン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸（７０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ；実施例２１０ステップＡ）のＤＣＥ（３ｍＬ）中溶液に３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−３−オール塩酸塩５３．８ｍｇ（０．３０３ｍｍｏｌ）（米国特許出願公開第２００７／０２７５９３０号）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６４．２ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間撹拌した後、混合物を水およびＤＣＭの間で分配した。水層をＤＣＭで洗浄した。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣は、分取薄層クロマトグラフィーによってシリカゲル（溶離液：５０％の酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ）δｐｐｍ ０．５１（ｔ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，３Ｈ）１．３６（ｓ，３Ｈ）１．５０−１．６６（ｍ，１Ｈ）１．７１−１．８６（ｍ，１Ｈ）２．０９−２．２６（ｍ，２Ｈ）２．３８（ｄｄ，Ｊ＝１２．５２，３．９１Ｈｚ，１Ｈ）２．５２−２．６４（ｍ，１Ｈ）２．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．９３（ｄ，Ｊ＝１４．８７Ｈｚ，１Ｈ）３．１１−３．２７（ｍ，２Ｈ）３．２８−３．４３（ｍ，３Ｈ）３．６６−３．７９（ｍ，２Ｈ）４．６２（ｄ，Ｊ＝１０．５６Ｈｚ，１Ｈ）６．８６−６．９８（ｍ，１Ｈ）７．０３（ｓ，１Ｈ）７．０９−７．２２（ｍ，４Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５８７．２（Ｍ＋１）。
実施例２１６
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（メチル（オキセタン−３−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 ステップＡ．２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（メチルアミノ）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸アンモニウム塩
Figure 0006077695
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−オキソブタン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸（２０１ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ；実施例２１０、ステップＡ）のＤＣＥ（３ｍＬ）中溶液に、メチルアミン塩酸塩（１１７ｍｇ、１．７３６ｍｍｏｌ）、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１８４ｍｇ、０．８６８ｍｍｏｌ）を添加した。４時間後、混合物をメタノールおよびＤＣＭで希釈し、濾過し、濃縮した。残渣は、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（溶離液：２０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン、続いて６：１：０．１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で精製し、標記化合物が得られた。
ステップＢ．２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（メチル（オキセタン−３−イル）アミノ）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
オキセタン−３−オン（１７．７８ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３ｍＬ）中溶液にステップＡで得られた２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（メチルアミノ）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸アンモニウム塩（６１ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７８ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）および３滴のＡｃＯＨを添加した。４５分後、ＭｅＯＨ３ｍｌおよびオキセタン−３−オン（１２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。終夜撹拌した後、オキセタン−３−オン（１２ｍｇ、０．１７ｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間後、混合物をメタノールで希釈し、シリカゲル上に蒸発させた。固形物は、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（溶離液：ＤＣＭ中０から１００％の［６：１：０．１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ］）で精製した。生成物を含有する分画を集め、濃縮して、分取薄層クロマトグラフィーによってシリカゲル（溶離液：１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で再精製し、標記化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．５１（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，３Ｈ）０．７８−０．９３（ｍ，１Ｈ）１．１４−１．３２（ｍ，３Ｈ）１．８７−１．９５（ｍ １Ｈ）２．０４（ｄ，Ｊ＝１３．３０Ｈｚ，１Ｈ）２．１２（ｓ，３Ｈ）２．１９−２．３８（ｍ，２Ｈ）２．７１（ｄ，Ｊ＝１５．６５Ｈｚ，１Ｈ）２．９９−３．１５（ｍ，３Ｈ）３．４４−３．６０（ｍ，１Ｈ）４．４４−４．８１（ｍ，６Ｈ）６．８１（ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，１Ｈ）６．９４−７．０４（ｍ，２Ｈ）７．０９−７．２１（ｍ，２Ｈ）７．２３−７．３１（ｍ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５３３．２（Ｍ＋１）。
実施例２１７
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ブタン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 ステップＡ．（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ブタン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２−オンおよび（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｒ）−１−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ブタン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタナール（１８０ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ；実施例９１、ステップＣ）をナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１７２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、エタノールアミン（０．０４ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０６ｍＬ、１．０１３ｍｍｏｌ）と共に常温で１８時間撹拌し、この時までにはＬＣ−ＭＳによる分析が所望の生成物の存在を示した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３およびＣＨ２Ｃｌ２の間で分配した。有機層を濃縮して、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、最大１５％）によって精製し、２つのジアステレオマーの１：１混合物として標記化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４８９（Ｍ＋１）．
ステップＢ．３−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブチル）オキサゾリジン−２−オンおよび３−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブチル）オキサゾリジン−２−オン
Figure 0006077695
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ブタン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２−オンおよび（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｒ）−１−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ブタン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（６０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ；実施例２１７ステップＡ）の混合物を、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の１，１’−カルボニルジイミダゾール（９９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３７ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）と混合した。この混合物を油浴で１００℃に１８時間加熱した。常温に混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で３回洗浄した。次いで、粗生成物をシリカゲルおよびＮａ２ＳＯ４で構成したパッドに通して濾過し、標記化合物が得られた。これは、さらなる精製をせず使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５１５（Ｍ＋１）。
ステップＣ．２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（２Ｓ）−１−（５−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
標記化合物は、実施例２１７ステップ、Ｂで得られた混合物から、実施例７１、ステップＦに記載したものと同様の手順によって調製した。２つのジアステレオマーの混合物を単離し、次いで、キラル分離によってさらに精製して、標記化合物が得られた（２５０×３０ｍｍ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＣカラム（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．，ウエストチェスター，ペンシルバニア州，ＵＳＡ）、３２ｇ／分のＭｅＯＨ（２０ｍＭ ＮＨ３）を用いる）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δｐｐｍ ０．５７（ｔ，３Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｔ，１Ｈ），２．７８（ｂｒ，１Ｈ），２．９８（ｂｒ，１Ｈ），３．１３（ｍ，３Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｂｒ，１Ｈ），４．４０（ｍ，３Ｈ），６．６７（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｂｒ，２Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５３３（Ｍ＋１）。
実施例２１８
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 ステップＡ．（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（６０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ；実施例９１、ステップＣ）をトリフェニルホスフィン（４２ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシピリジン（１４．１ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．０２９ｍＬ、０．１４８ｍｍｏｌ）とトルエン中でオーブン乾燥した三首丸底フラスコ中で混合した。この混合物を窒素下で常温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。次いで、残渣は、クロマトグラフィー（シリカゲル、１：０から２：３のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、無色の油状物として標記化合物が得られた。
ステップＢ．２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（３５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ；実施例２１８ステップＡ）を装填した２５ｍＬ丸底フラスコに、ＴＨＦ、水（緩やかに撹拌しながら反応物が濁り、濁ったままになるまで）、およびｔＢｕＯＨ（濁った反応物が半透明になるまで）を添加した。４−メチルモルホリン４−オキシド一水塩（１３．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、続いて四酸化オスミウム（水中４重量％）（０．０１６ｍＬ、０．０６７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を常温で１６時間撹拌し、ジオールの形成が完了した。結果として得られた混合物に、ジョーンズ試薬（７０μＬ）を常温で添加し、撹拌を１８時間継続した。この反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、追加のＥｔＯＡｃ（３×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し濾液を濃縮した。淡緑色がかった残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、標記化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ ０．５３（ｔ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｔ，１Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｍ，４Ｈ），７．７０（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５４１（Ｍ＋１）。
実施例２１９
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸は、実施例２１８に記載した手順を使用して、ステップＡで２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン、およびトリ−ｎ−ブチルホスフィン、アゾジカルボンジピペリジンを使用することによって調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δｐｐｍ ０．５４（ｔ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．９３（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ），６，５０（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｂｒ，２Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｍ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６０９（Ｍ＋１）。
実施例２２０
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（ピリジン−３−イルオキシ）ブタン−２−イル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（ピリジン−２−イルオキシ）ブタン−２−イル）ピペリジン−２−オン（１０ｍｇ）を、２−ヒドロキシピリジンの代わりに３−ヒドロキシピリジンを使用して、実施例２１８に記載したように調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４，５００ＭＨｚ）δｐｐｍ ０．６２（ｍ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｍ， １Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２８（ｍ，６Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），８．３７（ｍ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ）． 質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５４１（Ｍ＋１）．
実施例２２１
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（１Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）プロピル）ピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 ステップＡ．（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−１−（（３Ｓ）−７−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−ヒドロキシヘプタン−３−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
（３−ブロモプロポキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン由来のグリニャール試薬は、１．８ｍｍｏｌ規模でＭｉｎｇｕｅｚ，ｅｔ ａｌ． Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ １１，３３３５，２００３に従って灰色のＴＨＦ（〜３ｍＬ）中溶液として調製した。グリニャール試薬約１．５ｍＬを（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタナール（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ；実施例９１ステップＣ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に常温でゆっくり添加した。２時間後、反応物を酢酸エチルに希釈し、塩化アンモニウム飽和溶液、続いてＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。シリカクロマトグラフィーによって酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製し、ジアステレオマーの混合物として標記化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）の代表的なシグナル：
主なジアステレオマーδｐｐｍ １．１７（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｄ Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）．
少量のジアステレオマーδｐｐｍ １．２１（ｓ，３Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）．
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６１８．４（Ｍ＋１）．
ステップＢ．（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（３Ｓ）−４，７−ジヒドロキシヘプタノ−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−１−（（３Ｓ）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−ヒドロキシヘプタン−３−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルピペリジン−２−オン（１２７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ；実施例２２１、ステップＡ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中溶液をテトラブチルアンモニウムフルオリド（０．６２ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、０．６２ｍｍｏｌ）で常温で１．５時間処理した。溶媒を真空下で除去した。シリカクロマトグラフィーによって酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製し、ジアステレオマーの混合物として標記化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）代表的なシグナル：
主なジアステレオマーδｐｐｍ １．１５（ｓ，３Ｈ），４．２６（ｄ Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），
少量のジアステレオマーδｐｐｍ １．２０（ｓ，３Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５０４．３（Ｍ＋１）。
ステップＣ．（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル）プロピル）ピペリジン−２−オンおよび（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）プロピル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（３Ｓ）−４，７−ジヒドロキシヘプタノ−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ；実施例２２１、ステップＢ）およびトリフェニルホスフィン（５７．２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液をジアゼン−１，２−ジカルボン酸（Ｅ）−ジエチル（０．０３３ｍｌ、０．２２ｍｍｏｌ）で常温で２時間処理した。シリカクロマトグラフィーによって酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出して精製し、最初に溶出する化合物として主なジアステレオマー、続いて少量のジアステレオマーとして標記化合物の１つが得られた。
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（１Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）プロピル）ピペリジン−２−オン（主なジアステレオマー；最初に溶出する化合物）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．６５（ｔ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，３Ｈ）１．２０（ｓ，３Ｈ）１．５１−１．５８（ｍ，３Ｈ），１．７１（ｍ，３Ｈ），１．８３−１．９７（ｍ，４Ｈ），２．５４−２．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．５３，３．６２Ｈｚ，２Ｈ），３．０８−３．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０１，１０．４７，３．７２Ｈｚ，１Ｈ），３．５３−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．７７（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１０．５６Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），５．７４−５．８４（ｍ，１Ｈ），６．６２−６．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，３Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．０９（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４８６．３（Ｍ＋１）。
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（１Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）プロピル）ピペリジン−２−オン（少量のジアステレオマー；２番目に溶出する化合物）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．４７（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，３Ｈ），１．１０−１．２１（ｍ，４Ｈ），１．３６−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｓ，１Ｈ），１．７３−２．０６（ｍ，５Ｈ），２．４５−２．５９（ｍ，３Ｈ），３．０７−３．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６０，１０．５６，３．２３Ｈｚ，１Ｈ）３．７０−３．８０（ｍ，２Ｈ）４．３７（ｄ，Ｊ＝０．５９Ｈｚ， １Ｈ）４．６９（ｄ，Ｊ＝１０．７６Ｈｚ，１Ｈ）５．１４−５．２３（ｍ，２Ｈ）５．７５−５．８５（ｍ，Ｊ＝１７．１７，９．８３，７．４３，７．４３Ｈｚ，１Ｈ）６．６８（ｄｔ，Ｊ＝７．３８，１．５９Ｈｚ，１Ｈ）６．９０−６．９４（ｍ，３Ｈ）７．０４（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４８６．３（Ｍ＋１）
ステップＤ．２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（１Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）プロピル）ピペリジン−３−イル）酢酸（異性体１）
標記化合物は、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（１Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）プロピル）ピペリジン−２−オン（主なジアステレオマー；最初に溶出する化合物；実施例１２１ステップＣ）から実施例７１、ステップＦに記載したものと同様の手順によって調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．６１（ｔ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，３Ｈ）１．３４（ｓ，３Ｈ）１．４６−１．５６（ｍ，２Ｈ）１．７２（ｓ，ｂｒ，３Ｈ）１．８２−１．８９（ｍ，２Ｈ）２．００−２．１４（ｍ，２Ｈ）２．６１（ｄ，Ｊ＝１３．８９Ｈｚ，２Ｈ）２．７６−２．８４（ｍ，２Ｈ）３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１３．３０，７．２４Ｈｚ，２Ｈ）３．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．７３（ｔｄ，Ｊ＝７．８７，５．１８Ｈｚ，１Ｈ）４．３４（ｄ，Ｊ＝１０．３７Ｈｚ，１Ｈ）６．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．４３，１．５６Ｈｚ，１Ｈ）６．８７（ｓ，１Ｈ）７．００−７．１５（ｍ，４Ｈ）７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．１２，０．５Ｈｚ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５０４．３（Ｍ＋１）
実施例２２２
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（１Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）プロピル）ピペリジン−３−イル）酢酸（異性体２）
Figure 0006077695
標記化合物を（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（１Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）プロピル）ピペリジン−２−オン（少量のジアステレオマー；２番目に溶出する化合物；実施例１２１、ステップＣ）から実施例７１、ステップＦに記載したものと同様の手順によって調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．４６（ｔ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，３Ｈ）１．１５−１．２６（ｍ，３Ｈ）１．３６（ｓ，ｂｒ． ３Ｈ），１．４６−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．８５（ｍ，４Ｈ），２．０５−２．０９（ｄｄ，Ｊ＝１２，４Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝８ｎＨｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−７．０３（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５０４．３（Ｍ＋１）
実施例２２３
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（１Ｓ）−１−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）プロピル）ピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
標記化合物は、実施例２２１の酸化手順を使用し、ただし、より過剰な過ヨウ素酸ナトリウム（７当量）を使用し、より長時間（１８時間）反応させて調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ ０．７（ｓ，ｂｅ，３Ｈ），１．４２（ｓ，ｂｒ，３Ｈ），１．６８−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．２４（ｍ，３Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．６７（ｍ，３Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ）７．１３−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｓ，ｂｒ，４Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５１８．２（Ｍ＋１）。
実施例２２４
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（１Ｓ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）プロピル）ピペリジン−３−イル）酢酸（異性体１）
Figure 0006077695
 ステップＡ．（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−１−（（３Ｓ）−８−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−ヒドロキシオクタン−３−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
標記化合物は、グリニャール試薬の調製に（３−ブロモプロポキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランを（４−クロロブトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランに置き換えて、実施例２２１ステップ、Ａに記載したものと同様の手順によってジアステレオマーの混合物として調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６３２．２（Ｍ＋１）。
ステップＢ．（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（３Ｓ）−４，８−ジヒドロキシオクタノ−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
標記化合物は、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−１−（（３Ｓ）−８−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−ヒドロキシオクタン−３−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例２２４、ステップＢ）から実施例２２１、ステップＢに記載したものと同様の手順の使用によって得られた。ジアステレオマー比は約２：１であることがＮＭＲによって観察された。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ４−メタノール）の代表的なシグナル：
主なジアステレオマーδｐｐｍ ０．４５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）．
少量のジアステレオマー：δｐｐｍ ０．５４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚの、３Ｈ）、４．５３（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚの、１Ｈ）。ｍ／ｚ＝５１８．２（Ｍ＋１）．
ステップＣ．（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（１Ｓ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）プロピル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（３Ｓ）−４，８−ジヒドロキシオクタノ−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（３１ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ；ジアステレオマー混合物；実施例２２４、ステップＢ）およびトリフェニルホスフィン（３１．４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）中溶液は、ジアゼン−１，２−ジカルボン酸（Ｅ）−ジエチル（０．０２ｍｌ、０．１２ｍｍｏｌ）で常温で２時間処理した。シリカクロマトグラフィーによって酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製し、ジアステレオマーの混合物として標記化合物が得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ４−メタノール）の代表的なシグナル：主なジアステレオマーδｐｐｍ ０．４６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）．
少量のジアステレオマーδｐｐｍ ０．５５（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚの、３Ｈ）、４．５３（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚの、１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５００．２（Ｍ＋１）
ステップＤ．（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−メチル−１−（（１Ｓ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）プロピル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（１Ｓ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）プロピル）ピペリジン−２−オン（３ｍｇ、５．９９μｍｏｌ；実施例２２４、ステップＣ）の溶液（ＴＨＦ（３７．５μＬ）、Ｈ２Ｏ（２５μＬ）およびｔ−ブタノール（２１μＬ）中）を４−メチルモルホリンＮ−オキシド（２．４５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＨ中、２．５％の四酸化オスミウム（２μＬ、０．１５μｍｏｌ）で１８時間常温で処理した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水、次いでＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮した後、ジアステレオマー混合物をさらなる精製をせず次のステップに使用した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５３４．１（Ｍ＋１）
ステップＥ．２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（１Ｓ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）プロピル）ピペリジン−３−イル）アセトアルデヒド
Figure 0006077695
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−メチル−１−（（１Ｓ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）プロピル）ピペリジン−２−オン（３ｍｇ、５．６１μｍｏｌ；実施例２２４ステップＤ）の溶液（水（２０．０μＬ）およびＴＨＦ（４０．０μＬ）中）を過ヨウ素酸ナトリウム（３．６０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）で処理した。沈殿物が形成した後、メタノール（４０μＬ）を添加して乳濁液を形成し、これを常温で１時間撹拌した。この反応物をＮａＣｌ飽和水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮し、２つのジアステレオマーの混合物が得られた。これは次のステップで使用した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５０２．１（Ｍ＋１）
ステップＦ．２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（１Ｓ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）プロピル）ピペリジン−３−イル）酢酸（異性体１）
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（１Ｓ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）プロピル）ピペリジン−３−イル）アセトアルデヒド（３ｍｇ、５．９７μｍｏＬ；立体異性体の混合物、実施例２２４、ステップＥ）の溶液［１．２５Ｍリン酸二水素カリウムの溶液（水（０．０５０ｍＬ）、ｔ−ブタノール（０．０５０ｍＬ）中）および２．０Ｍ２−メチルブタ−２−エン（ＴＨＦ中）（０．１５ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）中］を、亜塩素酸ナトリウム（２．１６ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）で３時間常温で処理した。この反応物を１Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液（０．０３ｍＬ）でクエンチした。１０分後、混合物を１Ｍ重硫酸カリウム溶液（０．０３ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。逆相分取ＨＰＬＣ（溶離液：２０分にわたる水＋０．１％ＴＦＡ中０から１００％のＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ）によって精製し、最初に溶出する異性体として標記化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−Ｄ４）δｐｐｍ ０．５１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，３Ｈ），２．１９−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｍ． １Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１２ ｈＺ，１Ｈ），６．９７−６．９９（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．１５−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．２９−７．３１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５１８．２（Ｍ＋１）。
さらに溶出して、２番目に溶出する異性体として実施例２２５が得られた。
実施例２２５
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（１Ｓ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）プロピル）ピペリジン−３−イル）酢酸
（異性体２）
Figure 0006077695
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−−ｄ４）δｐｐｍ ０．３９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），１．００−１．０７（ｍ，１Ｈ），１．１８−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１．３７（ｓ，ｂｒ，３Ｈ），１．５０−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．９４（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝８ＨＺ，１Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．１４−７．２０（ｍ，４Ｈ），７．２８−７．３０（ｄ，Ｊ＝８ＨＺ，２Ｈ）． 質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５１８．２（Ｍ＋１）
実施例２２６
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）プロピル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸または２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）プロピル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸（異性体１）
Figure 0006077695
 ステップＡ．１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）プロパン−１−オール
Figure 0006077695
１，３−ベンゾチアゾール−２−カルバルデヒド（０．９６ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５．０ｍＬ）中溶液にエチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、１２．０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ、２当量）を１５分にわたりゆっくり添加した（発熱が観察された）。結果として得られた暗赤色の溶液を室温で５５分間撹拌し、次いで、塩化アンモニウム飽和水溶液（４ｍＬ）でクエンチした。次いで、この混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜７０％のＥｔＯＡｃの勾配）で精製し、赤色の油状物として標記化合物が得られた。
ステップＢ．２−（１−ブロモプロピル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
Figure 0006077695
０℃の１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）プロパン−１−オール（実施例１ステップＡ）８９１．４ｍｇ（４．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２．０ｍＬ）中溶液にトリフェニルホスフィン（１．８ｇ、６．８６ｍｍｏｌ、１．５当量）、続いて四臭化炭素（２．２２ｇ、６．６９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。結果として得られた混合物を０℃で３５分間撹拌した。次いで、室温に終夜温めた。次いで反応混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン勾配中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）で精製し、暗色の油状物として標記化合物が得られた。
ステップＣ．（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−１−（（Ｒ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）プロピル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルピペリジン−２−オンおよび（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−１−（（Ｓ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）プロピル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
０℃の水素化ナトリウム（油中６０％の分散液、１００．０ｍｇ、２．５００ｍｍｏｌ、３．１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）中懸濁液に、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例７１、ステップＤ）３００ｍｇ（０．８０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を１分にわたって添加した。５分後、２−（１−ブロモプロピル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（実施例２２６、ステップＢ）５７６．７ｍｇ（２．２５ｍｍｏｌ，２．８当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を滴下添加した。結果として得られた混合物を室温に終夜温めた。この反応を水でクエンチし、次いで減圧下で濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ Ｃ１８カラム（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，サンタクララ，カリフォルニア州）、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、２５分にわたる７０％から９０％の勾配）によって精製し、白色固体として標記化合物の混合物が得られた。
ステップＤ．２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）プロピル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸または２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）プロピル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸（異性体１）
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−１−（（Ｒ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）プロピル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例２２６ステップＣ）９７．５ｍｇ（０．１７７ｍｍｏｌ）の溶液（アセトニトリル（１ｍＬ）、水（１．５ｍＬ）、および四塩化炭素（１ｍＬ）中）に、過ヨウ素酸ナトリウム（１５４．２ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ、４．１当量）、続いて塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（１１．０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、０．２７当量）を添加した。結果として得られた混合物を室温で２．７５時間撹拌した。次いで、０．４５μｍフィルターに通して残留固形物を除去し、次いで減圧下で濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ Ｃ１８カラム（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，サンタクララ，カリフォルニア州）、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、２５分にわたる４０％から８０％の勾配）によって精製し、白色固体として最初に溶出する異性体として標記化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ １．０５（ｔ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，３Ｈ）１．５５（ｓ，３Ｈ）２．１０−２．３２（ｍ，３Ｈ）２．４１−２．５４（ｍ，１Ｈ）２．８７−２．９８（ｍ，２Ｈ）３．１６−３．２５（ｍ，１Ｈ）４．６２（ｄ，Ｊ＝１０．２７Ｈｚ，１Ｈ）４．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．５６，６．８５Ｈｚ，１Ｈ）６．７１（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）６．８０（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，２Ｈ）６．８８（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ）６．９６（ｓ，１Ｈ）７．０３−７．１０（ｍ，１Ｈ）７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．９５，０．８６Ｈｚ，１Ｈ）７．４２−７．４７（ｍ， １Ｈ）７．４８−７．５４（ｍ，１Ｈ）７．８５（ｔ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５６７（Ｍ＋１）。
実施例２２７
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）プロピル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸または２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）プロピル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸（異性体２）
Figure 0006077695
標記化合物（異性体２）の一方を（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−１−（（Ｓ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）プロピル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例２２６、ステップＣ）から実施例２２６ステップＤに記載した２番目に溶出する異性体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ０．７７（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，３Ｈ）１．３９（ｓ，３Ｈ）２．０３−２．１６（ｍ，２Ｈ）２．１６−２．２４（ｍ，１Ｈ）２．５８（ｄｔ，Ｊ＝１４．６１，７．４９Ｈｚ，１Ｈ）２．８２−２．９８（ｍ，２Ｈ）３．２０−３．２９（ｍ，１Ｈ）４．７５−４．８４（ｍ，２Ｈ）６．７５（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）６．９４（ｓ，１Ｈ）７．００（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ）７．０５−７．１１（ｍ，３Ｈ）７．１３−７．１７（ｍ，１Ｈ）７．４４−７．４９（ｍ，１Ｈ）７．５３（ｔ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５６７（Ｍ＋１）。
実施例２２８から２４０も、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例７１ステップＤ）から実施例２２６ステップＣの２−（１−ブロモプロピル）ベンゾ［ｄ］チアゾールを同等量の好適なハロゲン化アルキルに置き換えて、実施例２２６に記載したように調製した。必要とするハロゲン化アルキル（試薬）は、個々の実施例で記載したように調製する。
Figure 0006077695
Figure 0006077695
Figure 0006077695
実施例２２８
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）プロピル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸または２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｒ）−１−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）プロピル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．７４（ｔ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，３Ｈ）１．３３（ｓ，３Ｈ）１．９０−２．１１（ｍ，２Ｈ）２．１４−２．２９（ｍ，５Ｈ）２．９０（ｑ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，２Ｈ）３．３７−３．４７（ｍ，１Ｈ）４．４７（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，１Ｈ）４．６０（ｄ，Ｊ＝１０．３７Ｈｚ，１Ｈ）５．７０（ｓ，１Ｈ）６．８０（ｄｔ，Ｊ＝７．４８，１．５４Ｈｚ，１Ｈ）６．９０−７．０２（ｍ，３Ｈ）７．０４−７．１９（ｍ，４Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５１５（Ｍ＋１）。
５−（１−ブロモプロピル）−３−メチルイソオキサゾールの合成：
Figure 0006077695
 ステップＡ．１−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）プロパン−１−オール
Figure 0006077695
−７８℃の３−メチルイソオキサゾール−５−カルバルデヒド（０．８０１ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１０ｍＬ中溶液に、エチルマグネシウムブロミド（３．６０ｍＬ、１０．８１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いでＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、エーテル（３ｘ８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させ、粗生成物が得られた。粗生成物は、クロマトグラフィーによってシリカゲルで１０から６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、標記化合物が得られた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１４２．２（Ｍ＋１）。
ステップＢ．５−（１−ブロモプロピル）−３−メチルイソオキサゾール
１−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）プロパン−１−オール（０．５８９ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１５ｍＬ中溶液にＣＢｒ４（１．７３０ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．４２３ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。固形物を濾別し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣は、クロマトグラフィーによってシリカゲルで５から３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、標記化合物が得られた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２０４．２（Ｍ＋１）。
実施例２２９
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−２−イル）プロピル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸または２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｒ）−１−（６−クロロピリジン−２−イル）プロピル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．７７（ｔ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，３Ｈ）１．３０（ｓ，３Ｈ）１．９９−２．１３（ｍ，２Ｈ）２．１５−２．３７（ｍ，２Ｈ）２．７０−２．９０（ｍ，２Ｈ）３．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９６，９．７３，３．３３Ｈｚ，１Ｈ）４．５６（ｔ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，１Ｈ）４．８４（ｄ，Ｊ＝９．９８Ｈｚ，１Ｈ）６．８２（ｄｔ，Ｊ＝７．４３，１．５６Ｈｚ，１Ｈ）６．８８（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ）６．９９−７．２４（ｍ，７Ｈ）７．４７（ｔ，Ｊ＝７．７３Ｈｚ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５４５（Ｍ＋１）。
２−（１−ブロモプロピル）−６−クロロピリジンの合成：
ステップＡ．１−（６−クロロピリジン−２−イル）プロパン−１−オール
Figure 0006077695
−７８℃の６−クロロピコリンアルデヒド（１．００ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２０ｍＬ中溶液にエチルマグネシウムブロミド、ジエチルエーテル中３．０Ｍ溶液（３．５３ｍＬ、１０．６０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、エーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層は、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ粗生成物が得られた。粗生成物は、クロマトグラフィーによってシリカゲルで１０から６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、標記化合物が得られた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１７２（Ｍ＋１）．
ステップＢ．２−（１−ブロモプロピル）−６−クロロピリジン
Figure 0006077695
１−（６−クロロピリジン−２−イル）プロパン−１−オール（０．４９７ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、ＣＢｒ４（１．２ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．９８７ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２５ｍＬ中混合物を室温で２時間撹拌した。固形物を濾別し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣は、クロマトグラフィーによってシリカゲルで１０から５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、標記化合物が得られた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２３６（Ｍ＋１）。
実施例２３０
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）ピペリジン−３−イル）酢酸または２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）ピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．７５（ｔ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，３Ｈ），１．２１−１．３１（ｍ，３Ｈ），１．９３−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｄｔ，Ｊ＝１４．７７，７．４８Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝１３．８９Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１４．２８Ｈｚ，１Ｈ），３．０９−３．２５（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．２２，６．０６Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ），７．０２−７．２１（ｍ，６Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔｄ，Ｊ＝７．６８， １．６６Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝４．３０Ｈｚ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５１１．１（Ｍ＋１）。
２−（１−ブロモプロピル）ピリジンの合成：
Figure 0006077695
室温の２−プロピルピリジン（２．５ｇ、２０．６３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，セントルイス，ミズーリ州から購入）および（Ｅ）−２，２’−（ジアゼン−１，２−ジイル）ビス（２−メチルプロパンニトリル（１．２５３ｇ、７．６３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入）のＣＣｌ４（６０ｍＬ）中混合物に、ｎ−ブロモスクシンイミド（１．９３ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入）を添加した。この混合物を室温で蛍光の下で１２時間撹拌した。沈殿物は、セライト（登録商標）（Ｊ．Ｔ． Ｂａｋｅｒ，フィリップスバーグ，ニュージャージー州、ケイソウ土）のパッドに通して混合物を濾過によって除去し、これをＣＣｌ４（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（溶離液：２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で残渣を精製し、黄色の液体として標記化合物が得られた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１９９．９および２０１．９（Ｍ＋１）。
実施例２３１
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（ピリジン−２−イル）ブチル）ピペリジン−３−イル）酢酸または２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）ブチル）ピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ １．０４（ｍ，３Ｈ），１．４１−１．７１（ｍ，５Ｈ），２．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝１３．６９Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝１３．６９Ｈｚ，１Ｈ），２．４４−２．７４（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１５．２６Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝１０．５６Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１０．３７Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−７．２０（ｍ，８Ｈ），７．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．７２−９．０１（ｍ，１Ｈ），１１．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５２５．１（Ｍ＋１）。
２−（１−ブロモブチル）−６−クロロピリジンの合成：
ステップＡ．１−（ピリジン−２−イル）ブタン−１−オール
Figure 0006077695
Ｎ２下で−７８℃の２−ブロモピリジン（１．１ｇ、６．９６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入）のジエチルエーテル（８ｍＬ）中溶液にブチルリチウム（３．１ｍＬ×２．５Ｍ）を１０分にわたって添加した。反応溶液を−７８℃で１．０時間撹拌した。この混合物にブチルアルデヒド（０．６０２ｇ、８．３５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した）を１０分にわたり滴下添加した。−７８℃で１５分間撹拌した後、室温に混合物を温め、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、水、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。有機溶媒を減圧下で除去した後、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲルで２０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて残渣を精製し、白色固体として標記化合物が得られた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１５２．１（Ｍ＋１）。
ステップＢ．２−（１−ブロモブチル）ピリジン
Figure 0006077695
Ｎ２雰囲気下で０℃の１−（ピリジン−２−イル）ブタン−１−オール（０．３５ｇ、２．３ｍｍｏｌ；実施例２３１、ステップＡ）およびトリフェニルホスフィン（１．１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中混合物に、ＣＢｒ４（１．２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で２分間撹拌し、次いで室温に温め、２５分間撹拌した。沈殿物は、セライト（登録商標）（Ｊ．Ｔ． Ｂａｋｅｒ，フィリップスバーグ，ニュージャージー州，ケイソウ土）のパッドに通して濾別し、固形物を冷ＴＨＦ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲルで０〜５〜１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて残渣を精製し、無色の油状物として標記化合物が得られた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２１４．０および２１６．０（Ｍ＋１）。
実施例２３２
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸または２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ −０．４５−−０．３４（ｍ，１Ｈ），−０．０６（ｄｑ，Ｊ＝９．１９，４．６３Ｈｚ，１Ｈ），０．１６−０．３９（ｍ，２Ｈ），０．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．４３，５．２８Ｈｚ，１Ｈ），１．１６−１．３１（ｍ，３Ｈ），１．６３（ｄｔ，Ｊ＝１３．６０，６．９０Ｈｚ，１Ｈ），２．００−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝９．５９Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝９．１９Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ），７．００−７．１７（ｍ，７Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５７（ｍ，１Ｈ），８．３４−８．５６（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５３７．２（Ｍ＋１）。
２−（１−ブロモ−２−シクロプロピルエチル）ピリジンの合成：
ステップＡ．２−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）エタノール
Figure 0006077695
Ｎ２下で０℃の２−シクロプロピルアセトアルデヒド（１．００ｇ、１１．８９ｍｍｏｌ、Ｂｅｔａ Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．，Ｂｒａｎｆｏｒｄ，ＣＴから購入）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、２−ピリジルマグネシウムブロミド（４７．６ｍＬ×０．２５Ｍ、ＲｉｅｋｅＭｅｔａｌｓ，Ｉｎｃ．，リンカーン，ネブラスカ州から購入）を１５分にわたり滴下添加した。この混合物を３０分後０℃で撹拌し、室温に温め、室温で３．５時間撹拌した。反応混合物に、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５ｍＬ）、続いて水（１５ｍＬ）を添加した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層は、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。有機溶媒を除去した後、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲルで４０〜７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて残渣を精製し、標記化合物が白色固体として得られた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１６４．１（Ｍ＋１）。
ステップＢ．２−（１−ブロモ−２−シクロプロピルエチル）ピリジン
Figure 0006077695
標記化合物は、実施例２３１、ステップＢに記載したものと同様の手順を使用して、２−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）エタノール（実施例２３２、ステップＡ）から調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２２６．０および２２８．０（Ｍ＋１）。
実施例２３３
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）ピペリジン−３−イル）酢酸または２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）ピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．９７−１．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．９５−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，１Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝１３．８９Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝１３．８９Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４０，１０．４７，３．１３Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１０．３７Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｔ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ），６．５４−６．６１（ｍ，１Ｈ），６．６２−６．７９（ｍ，３Ｈ），６．８３−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．９１−７．００（ｍ，１Ｈ），７．００−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．０２，５．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５１１．１（Ｍ＋１）。
３−（１−ブロモプロピル）ピリジンの合成：
ステップＡ．１−（ピリジン−３−イル）プロパン−１−オール
Figure 0006077695
Ｎ２雰囲気下で室温の１−（ピリジン−３−イル）プロパン−１−オン（２．４６ｇ、１８．２０ｍｍｏｌ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｌｔｄ．から購入）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム粉末（０．６９０ｇ、１８．２０ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間室温で撹拌した後、反応溶液に水（２０ｍｌ）を添加した。結果として得られた混合物を４分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、水、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去して、白色固体として粗の標記化合物が得られた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１３８．０（Ｍ＋１）。
ステップＢ．３−（１−ブロモプロピル）ピリジン
Figure 0006077695
標記化合物は、実施例２３１ステップＢに記載した手順に従って１−（ピリジン−３−イル）プロパン−１−オール（実施例２３３ステップＡ）から調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１９９．９および２０１．９（Ｍ＋１）。
実施例２３４
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（ピラジン−２−イル）プロピル）ピペリジン−３−イル）酢酸または２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（ピラジン−２−イル）プロピル）ピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．９５（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．９４−２．２４（ｍ，４Ｈ），２．７１（ｓ，２Ｈ），３．３９−３．５４（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝９．９８Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｔ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），６．８６−７．００（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３−８．１６（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５１２．１（Ｍ＋１）．
２−（１−ブロモプロピル）ピラジンの合成：
Figure 0006077695
標記化合物は、２−プロピルピラジン（Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入）から実施例２３０に記載したものと同様の手順に従って調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２００．８および２０２．９（Ｍ＋１）。
実施例２３５
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（ピリミジン−２−イル）プロピル）ピペリジン−３−イル）酢酸または２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（ピリミジン−２−イル）プロピル）ピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．７８（ｔ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．９０−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｄｔ，Ｊ＝１４．３３，７．２１Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．９３（ｑｄ，Ｊ＝７．２７，２．０５Ｈｚ，１Ｈ），３．２９−３．４９（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝１０．１７Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−７．１９（ｍ，８Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝４．６９Ｈｚ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５１２．２（Ｍ＋１）。
２−（１−ブロモプロピル）ピリミジンの合成：
ステップＡ
２−プロピルピリミジン
Figure 0006077695
Ｎ２雰囲気下で０℃のトリフェニルホスフィン（２．２９０ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）、ニッケル（ＩＩ）アセチルアセトナート（０．４６４ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）、および２−クロロピリミジン（５．００ｇ、４３．７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入）のＴＨＦ（４５ｍＬ）中溶液に、プロピルマグネシウムクロリド（２１．８３ｍＬ、４３．７ｍｍｏｌ）を５分にわたって添加した。室温にこの混合物を温め、室温で３時間撹拌した。反応混合物にＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５ｍＬ）、続いて水（１２ｍＬ）を添加した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し濃縮した。残渣は、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（溶離液：０から５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、無色の液体として標記化合物が得られた。
ステップＢ．２−（１−ブロモプロピル）ピリミジン
Figure 0006077695
標記化合物は、実施例２３０に記載したものと同様の手順に従って２−プロピルピリミジン（実施例２３５、ステップＡ）から調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２０１．０および２０３．０（Ｍ＋１）。
実施例２３６
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）プロピル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸または２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｒ）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）プロピル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．９９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．９０−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝１２．７２Ｈｚ，１Ｈ），２．１６−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝１５．０６Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１５．０６Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝１０．７６Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝９．５９Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ），６．９９−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５２５．１（Ｍ＋１）。
２−（１−ブロモプロピル）−６−メチルピリジンの合成：
ステップＡ．１−（６−メチルピリジン−２−イル）プロパン−１−オール
Figure 0006077695
標記化合物は、６−メチル−２−ピリジンカルボキサルデヒド（Ｔｏｋｙｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｃｏ． Ｌｔｄ．から購入）から２−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）エタノール（実施例２３２、ステップＡ）の合成のために上に記載したものと同様の手順を使用して調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１５１．４（Ｍ＋１）。
ステップＢ．２−（１−ブロモプロピル）−６−メチルピリジン
Figure 0006077695
標記化合物は、１−（６−メチルピリジン−２−イル）プロパン−１−オール（実施例２３６ステップＡ）から実施例２３１、ステップＢに記載したものと同様の手順に従って調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２１４．０および２１６．０（Ｍ＋１）。
実施例２３７
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）ピペリジン−３−イル）酢酸または２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）ピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ １．１４（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ），１．４８−１．５４（ｍ，３Ｈ），１．９４−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝１６．２４Ｈｚ，１Ｈ），２．９６−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝１６．２４Ｈｚ，１Ｈ），３．５２−３．６９（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１０．３７Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，３Ｈ），６．７７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．８９−７．０９（ｍ，５Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５１１．１（Ｍ＋１）。
４−（１−ブロモプロピル）ピリジンの合成：
ステップＡ．１−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オール
Figure 0006077695
標記化合物は、１−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オン（Ｗａｔｅｒｓｔｏｎｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから購入）から１−（ピリジン−３−イル）プロパン−１−オール（実施例２３３、ステップＡ）の合成のために記載したものと同様の手順に従って調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１３８．０（Ｍ＋１）。
ステップＢ．４−（１−ブロモプロピル）ピリジン
Figure 0006077695
標記化合物は、１−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オール（実施例２３７、ステップＡ）から実施例２３１ステップＢに記載したものと同様の手順に従って調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１９９．９および２０１．９（Ｍ＋１）。
実施例２３８
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）プロピル）ピペリジン−３−イル）酢酸または２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）プロピル）ピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．７５（ｔ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，３Ｈ），１．２１−１．３０（ｍ，３Ｈ），１．９８−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｔ，Ｊ＝１３．５０Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｄｔ，Ｊ＝１４．６２，７．４６Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝１４．８７Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１４．８７Ｈｚ，１Ｈ），３．１４−３．２８（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．３３（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝９．９８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−７．０６（ｍ，３Ｈ），７．１０−７．２２（ｍ，４Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５７９．０（Ｍ＋１）．
２−（１−ブロモプロピル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジンの合成：
ステップＡ．１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）プロパン−１−オール
Figure 0006077695
標記化合物は、２−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｏａｋｗｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｉｎｃ．，ウエストコロンビア，サウスカロライナ州から購入）およびプロピオンアルデヒドから１−（ピリジン−２−イル）ブタン−１−オール（実施例２３１、ステップＡ）の合成のために上記に記載した手順に従って調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２０６．１（Ｍ＋１）。
ステップＢ．２−（１−ブロモプロピル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン
Figure 0006077695
標記化合物は、１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）プロパン−１−オール（実施例２３８ステップＡ）から２−（１−ブロモブチル）ピリジン（実施例２３１ステップＢ）の合成のために記載したものと同様の手順に従って調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２６８．０（Ｍ＋１）および２６９．９（Ｍ＋１）。
実施例２３９
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（６−ブロモピリジン−２−イル）プロピル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸または２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（６−ブロモピリジン−２−イル）プロピル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．６６（ｔ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．９０−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．８８（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．２２（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝９．７８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．９９−７．１４（ｍ，４Ｈ），７．１６−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．４０（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５８９．０，５９１．０，５９３．０（Ｍ＋１）．
２−ブロモ−６−（１−ブロモプロピル）ピリジンの合成：
ステップＡ．１−（６−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−１−オール
Figure 0006077695
標記化合物は、２，６−ジブロモピリジン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，セントルイス，ミズーリ州から購入した）およびプロピオンアルデヒドから１−（ピリジン−２−イル）ブタン−１−オール（実施例２３１、ステップＡ）の合成のために上記に記載したものと同様の手順に従って調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２１９．９および２１７．９（Ｍ＋１）。
ステップＢ．２−ブロモ−６−（１−ブロモプロピル）ピリジン
Figure 0006077695
標記化合物は、１−（６−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−１−オール（実施例２３９ステップＡ）から２−（１−ブロモブチル）ピリジン（実施例２３１ステップＢ）の合成のために上に記載した手順に従って調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２７７．７，２７９．７および２８１．７（Ｍ＋１）。
実施例２４０
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（チアゾール−２−イル）プロピル）ピペリジン−３−イル）酢酸または２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｒ）−１−（チアゾール−２−イル）プロピル）ピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．６６（ｔ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，３Ｈ），１．１９−１．４１（ｍ，３Ｈ），１．９０−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｄｔ，Ｊ＝１５．１１，７．６０Ｈｚ，１Ｈ），２．７７−２．９８（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．３７（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，４．７０Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝９．７８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．９９−７．２４（ｍ，６Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝３．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝３．１３Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）． 質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５１７．０（Ｍ＋１）．
２−（１−ブロモプロピル）チアゾールの合成：
Figure 0006077695
標記化合物は、２−プロピルチアゾール（Ｗａｔｅｒｓｔｏｎｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．，カーメル，インディアナ州から購入）から２−（１−ブロモプロピル）ピリジン（実施例２３０）の合成のために上に記載したものと同様の手順に従って調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２０５．８および２０７．８（Ｍ＋１）。
実施例２４１
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）プロピル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸または２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｒ）−１−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）プロピル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 ステップＡ．６−プロピルピコリン酸エチル
Figure 0006077695
６−ブロモピコリン酸エチル（８ｇ、３４．８ｍｍｏｌ、ＡＫ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．，ユニオンシティー，カリフォルニア州から購入）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液に、０℃で２０分間Ｎ２を吹き込んだ。Ｎ２雰囲気下の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．２１ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、およびプロピル亜鉛ブロミド（１００ｍＬ、ＴＨＦ中０．５Ｍ、５０．０ｍｍｏｌ）の溶液を３０分にわたり滴下添加した。この混合物を氷浴から除去し、１８時間還流加熱した。この後、溶液を室温に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１８ｍＬ）へ注ぎ、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層は、水およびＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。有機溶媒を減圧下で除去した後、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲルで０から５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて残渣を精製し、標記化合物が得られた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１９４．０（Ｍ＋１）。
ステップＢ．６−（１−ブロモプロピル）ピコリン酸エチル
Figure 0006077695
標記化合物は、２−（１−ブロモプロピル）ピリジン（実施例２３０）の合成のために記載したものと同様の手順に従って実施例２４１、ステップＡから調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２７２．０および２７４．０（Ｍ＋１）。
ステップＣ．エチル６−（（Ｒ）−１−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）プロピル）ピコリナートおよびエチル６−（（Ｓ）−１−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）プロピル）ピコリナート
Figure 0006077695
標記化合物は、実施例２２６、ステップＣに記載したものと同様の手順に従ってエチル６−（１−ブロモプロピル）ピコリナート（実施例２４１ステップＢ）からの混合物として調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５６６．２（Ｍ＋１）。
ステップＤ．（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｒ）−１−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）プロピル）−３−メチルピペリジン−２−オンおよび（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）プロピル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
Ｎ２下で０℃のエチル６−（（Ｒ）−１−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）プロピル）ピコリナートおよびエチル６−（（Ｓ）−１−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）プロピル）ピコリナート（１６０ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ、実施例２４１のステップＣ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＣＨ３ＭｇＢｒ（ジエチルエーテル中３．０Ｍ溶液、０．３７７ｍｌ、１．１３２ｍｍｏｌ）添加した。この混合物を氷浴から除去し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に追加のＣＨ３ＭｇＢｒ（ジエチルエーテル中３．０Ｍ溶液、０．２４ｍｌ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に室温で２．０時間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（３ｍＬ）および水（４ｍＬ）を添加した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層は、水、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。有機溶媒を減圧下で除去した後、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲルで２０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて残渣を精製し、立体異性体の混合物として標記化合物が得られた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５５１．１（Ｍ＋１）。
ステップＥ．２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）プロピル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸または２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｒ）−１−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）プロピル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
標記化合物は、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｒ）−１−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）プロピル）−３−メチルピペリジン−２−オンおよび（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）プロピル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例２４１、ステップＤ）の混合物から実施例２３０、ステップＣで上記に記載したものと同様の手順に従って調製した。記載したように粗の混合物を精製して、白色固体として単一異性体として標記化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ １．０８−１．１７（ｍ，３Ｈ），１．３２−１．５０（ｍ，９Ｈ），１．８７−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．６３−４．７４（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，２Ｈ），６．９９−７．１１（ｍ，３Ｈ），７．１３−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５６９．１（Ｍ＋１）。
実施例２４２
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）プロピル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸または２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｒ）−１−（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）プロピル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 ステップＡ．（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）プロピル）−３−メチルピペリジン−２−オンまたは（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｒ）−１−（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）プロピル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
室温の（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−１−（１−（６−ブロモピリジン−２−イル）プロピル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルピペリジン−２−オン（１６５ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ；実施例２３９）の混合物のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、トリシクロヘキシルホスフィン（１１．３２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２１４ｍｇ、１．００９ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（４９．５ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）、およびジアセトキシパラジウム（４．５３ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物に５分間Ｎ２を吹き込み、次いで、８０℃に５時間加熱した。結果として得られた溶液を室温に冷却し、水（６ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、水、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。有機溶媒を減圧下で除去した後、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲルで０から７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて残渣を精製し、無色のシロップとして標記化合物が得られた。
ステップＢ．２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）プロピル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
標記化合物は、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（１−（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）プロピル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例２４２ステップＡ）から実施例７１ステップＦに記載したものと同様の手順に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．９５−１．０８（ｍ，３Ｈ），１．０８−１．２３（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．４４（ｍ，３Ｈ），１．４４−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．２９（ｍ，４Ｈ），２．４９−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝１５．２６Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１５．２６Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−３．４３（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝１０．１７Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，２Ｈ），６．９０−７．０１（ｍ，５Ｈ），７．０１−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５５１．２（Ｍ＋１）。
実施例２４３
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）ピペリジン−３−イル）酢酸２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（１：１）または２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）ピペリジン−３−イル）酢酸２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（１：１）
Figure 0006077695
 ステップＡ．（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルピペリジン−２−オン（２．２４６ｇ、６ｍｍｏｌ；実施例７１Ｄ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム、鉱油中６０％の分散液（０．５０４ｇ、１２．６０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を０℃で５分間撹拌した。これに２−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩（１．５９３ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。結果として得られた混合物を０℃で１０分間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（溶離液：ヘキサン中０から１００％のＥｔＯＡｃ）で精製し、標記化合物が得られた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４６５（Ｍ＋１）。
ステップＢ．（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）ピペリジン−２−オンまたは（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
Ｎ２下で−７８℃の（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−２−オン（６６０ｍｇ、１．４１８ｍｍｏｌ；実施例２４３、ステップＡ）の阻害剤非含有ＴＨＦ（７ｍＬ）中溶液にリチウムジイソプロピルアミド（１．４１８ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタン（７４４ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ；Ｓｉｇｍａ，セントルイス，ミズーリ州）を添加し、オレンジ色の反応物を−７８℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を室温に温め、終夜撹拌した。混合物をＭｅＯＨ０．２ｍＬでクエンチし、濾過し、濃縮して、残渣は、ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、０．１％ＴＦＡを含む水中１０〜９５％のＣＨ３ＣＮで溶出）によって精製し、より遅く溶出するジアステレオマーとして標記化合物が得られた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５４７（Ｍ＋１）。
ステップＣ．２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）ピペリジン−３−イル）酢酸／２，２，２−トリフルオロ酢酸（１：１）
Figure 0006077695
標記化合物は、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）ピペリジン−２−オン（６１．２ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ；実施例２４３、ステップＢ）から実施例７１、ステップＦに記載したものと同様の手順によって得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ８．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５６−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．２２（４Ｈ，ｓ），７．０８−７．１７（３Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），５．２７−５．３８（１Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．６３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１６．１，９．８Ｈｚ），３．２８−３．４０（１Ｈ，ｍ），２．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），２．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），２．５９−２．７１（１Ｈ，ｍ），２．１２−２．２５（１Ｈ，ｍ），１．９８−２．０９（１Ｈ，ｍ），１．１５（３Ｈ，ｓ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５６５（Ｍ＋１）。
実施例２４４
２，２，２−トリフルオロ酢酸（１：１）塩としての２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）ピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 ステップＡ．（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
Ｎ２下で−７８℃の（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−２−オン（７０５ｍｇ、１．５１５ｍｍｏｌ；実施例７１、ステップＤ）の阻害剤非含有ＴＨＦ（７ｍＬ）中溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（１．５１５ｍＬ、３．０３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を３０分間撹拌した。１，１−ジフルオロ−２−ヨードエタン（７２７ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ；Ｏａｋｗｏｏｄ）を添加し、オレンジ色の反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。この反応物を室温に終夜温め、ＭｅＯＨ０．２ｍＬでクエンチし、濾過し濃縮した。残渣は、ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、０．１％ＴＦＡを含む水中１０〜９５％のＣＨ３ＣＮで溶出）によって精製した。（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−３−メチルピペリジン−２−オン（ＨＰＬＣ保持時間７．３８分、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ Ｃ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、２５分にわたる７０％〜９０％の勾配）および（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−３−メチルピペリジン−２−オン（ＨＰＬＣ保持時間７．９４分、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ Ｃ１８カラム（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，サンタクララ，カリフォルニア州）ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中、０．１％ＴＦＡ、２５分にわたる７０％〜９０％の勾配）が得られた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５２９（Ｍ＋１）。
ステップＢ．２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）ピペリジン−３−イル）酢酸／２，２，２−トリフルオロ酢酸（１：１）
Figure 0006077695
標記化合物は、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−３−メチルピペリジン−２−オン（５０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ；実施例、２４４ステップＡ）から実施例７１、ステップＦに記載したものと同様の手順によって得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ９．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．１８−７．２５（４Ｈ，ｍ），７．０８−７．１６（２Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｓ），６．８８−６．９３（１Ｈ，ｍ），５．４４（１Ｈ，ｂｒ． ｓ．），５．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），５．２１（６Ｈ，ｂｒ．ｓ．），５．１０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．３０−３．４２（１Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），２．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），２．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），２．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），２．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），１．９８−２．０８（１Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｓ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５４７（Ｍ＋１）。
実施例２４５
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−２−メチル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸または２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｒ）−２−メチル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
Figure 0006077695
ステップＡ：２−（１−ブロモ−２−メチルプロピル）ピリジン
Figure 0006077695
標記化合物は、２−イソブチルピリジン（５．１７ｇ、３８．２ｍｍｏｌ； Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ，ワードヒル，マサチューセッツ州）から実施例２３０に記載したものと同様の手順に従って調製した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、ＤＣＭで濾過したケーキを大量に洗浄した。濾液を真空内で濃縮し、クロマトグラフィーによってシリカゲルでヘキサン中ＥｔＯＡｃの０から２５％の勾配で溶出して精製した。所望の生成物を含む分画を濃縮し、標記化合物が得られた。
ステップＢ．（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−２−メチル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）ピペリジン−２−オンまたは（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−２−メチル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
２−（１−ブロモ−２−メチルプロピル）ピリジン（実施例２４５、ステップＡ）および（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例７、１ステップＤ）を実施例２２６ステップＣに記載したものと同様の手順に従って結合し、分離後、主要でないジアステレオマーとして標記化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）５０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ．２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−２−メチル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸または２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｒ）−２−メチル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
標記化合物は、実施例７１ステップＦに記載した手順によって実施例２４５ステップＢの化合物を処理することにより得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）δ ０．８７（ｄ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），１．３３−１．４７（ｍ，３Ｈ），１．９６−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．８８（ｍ，３Ｈ），３．１９−３．３０（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝９．５４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．９７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．０５−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）５２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４６
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（ペンタン−３−イル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
標記化合物は、実施例８６に記載した２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（ペンタン−３−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸（実施例７１）から調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．４９（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，３Ｈ）０．９７（ｔ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，３Ｈ）１．３３（ｓ，３Ｈ）１．３７−１．５８（ｍ，２Ｈ）１．８４−２．０５（ｍ，２Ｈ）２．１７−２．３５（ｍ，２Ｈ）２．７７（ｄｔ，Ｊ＝９．００，４．５０Ｈｚ，１Ｈ）３．０５−３．２１（ｍ，１Ｈ）３．４２−３．６４（ｍ， ２Ｈ）４．３６（ｄ，Ｊ＝１０．３７Ｈｚ，１Ｈ）６．７１（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）６．８２（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，２Ｈ）６．９８（ｔ，Ｊ＝１．６６Ｈｚ，１Ｈ）７．０６−７．２５（ｍ，４Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４７
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシペンタン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オンおよび（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシペンタン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 ステップＡ．（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシペンタン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
窒素雰囲気下で−８℃（内部温度）の（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−２−オキソペンタン−３−イル）ピペリジン−２−オン（１８５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ；実施例１４９、ステップＢ）の撹拌したＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液にＬ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標）（Ａｌｄｒｉｃｈ，セントルイス，ミズーリ州）（０．４８ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を２分にわたって滴下添加した（内部温度は−５℃に達した）。１０分後、反応をＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）でクエンチし、水（３０ｍＬ）中のＯｘｏｎｅ（登録商標）（２ＫＨＳＯ５・ＫＨＳＯ４・Ｋ２ＳＯ４、ＤｕＰｏｎｔ，ウィルミントン，デラウェア州）（９９２ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ））で処理し、次いで室温で２時間撹拌した。この後、反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびＮａ２Ｓ２Ｏ３（３０ｍＬ、飽和水溶液）の間で分配した。分離した有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し真空内で蒸発させ、標記化合物が得られた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４６０．０（Ｍ＋１）。
ステップＢ：
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシペンタン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オンおよび（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシペンタン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシペンタン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（７５ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ、実施例２４７、ステップＡ）の撹拌したｔ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、４−メチルモルホリン４−オキシド（７６ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（２．１ｍｇ、８．１４μｍｏｌ）を添加し、この反応物を室温で終夜撹拌した。この後、反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＮａ２Ｓ２Ｏ３（４０ｍＬ、飽和水溶液）の間で分配した。分離した有機層をＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ、飽和水溶液）で洗浄し、真空内で蒸発させ、濾過しＭｇＳＯ４で乾燥した。結果として得られた残渣は、逆相ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ １０μｍカラム（Ｗａｔｅｒｓ，ミルフォード，マサチューセッツ州）、３０分にわたり水中２０％のＭｅＣＮから水中８０％のＭｅＣＮの勾配溶離、ただし溶媒には両方とも０．１％ＴＦＡを含む）によって精製し、ジアステレオマーの分離可能な混合物として標記化合物が得られた。
最初に溶出した異性体：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ６．９６−７．２８（８Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ），４．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），３．９６−４．０６（１Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．５Ｈｚ），３．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．１，７．３Ｈｚ），３．２６−３．３８（１Ｈ，ｍ），１．７８−２．１５（６Ｈ，ｍ），１．４４（３Ｈ，ｓ），１．１９−１．３９（４Ｈ，ｍ），０．５０−０．６７（３Ｈ，ｍ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４９４．０（Ｍ＋１）。
２番目に溶出した異性体：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ６．９６−７．２８（８Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，１．５Ｈｚ），４．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），４．３１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．６６−３．７６（１Ｈ，ｍ），３．５３−３．６３（１Ｈ，ｍ），３．２２−３．３３（１Ｈ，ｍ），１．８０−２．３２（４Ｈ，ｍ），１．４５（３Ｈ，ｓ），１．１６−１．４５（６Ｈ，ｍ），０．４０−０．５５（３Ｈ，ｂｒ．ｓ．）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４９４．０（Ｍ＋１）。
実施例２４８
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキシル酸
Figure 0006077695
 ステップＡ．（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−メチル１−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−カルボキシラート
Figure 0006077695
（５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルピペリジン−２−オン（１．３ｇ、２．０１６ｍｍｏｌ；実施例１８５、ステップＤ）の撹拌した阻害剤非含有ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を、アルゴンで３０分間脱気した。反応物を、−７８℃で新たに調製したＬＤＡの溶液にカニューレ経由で５分にわたって移した（ＬＤＡ溶液は、アルゴン雰囲気下で−２０℃の阻害剤非含有ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．７２ｍＬ、５．０４ｍｍｏｌ）をブチルリチウム（２．０２ｍＬ、５．０４ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）で１分にわたって処理し、３０分間−１５℃で混合物を撹拌することにより調製した。）。結果として得られた反応混合物を３０分にわたり０℃に温めながら撹拌した。反応物を−７８℃に冷却し、２分にわたりクロロギ酸メチル（０．４７ｍＬ、６．０５ｍｍｏｌ）で滴下処理した。反応物を−７８℃で２時間３０分撹拌し、次いで、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液３０ｍＬでクエンチし、室温に温めた。この混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の間で分配した。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し真空内で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：０から４：１）によって標記化合物が得られた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７０２．１（Ｍ＋１）。
ステップＢ．（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
窒素雰囲気下で０℃の（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−メチル１−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−カルボキシラート（４５０ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ；実施例２４８、ステップＡ）の撹拌したＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に、水素化トリエチルホウ素リチウム（１．６０ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を滴下添加した。この反応物を０℃で１時間撹拌した。次いで、これをメタノール（０．２ｍＬ）でクエンチし、水（５０ｍＬ）中でＯｘｏｎｅ（登録商標）（２ＫＨＳＯ５・ＫＨＳＯ４・Ｋ２ＳＯ４，ＤｕＰｏｎｔ，ウィルミントン，デラウェア州）（１．１８ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を１時間撹拌し、次いで、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。分離した有機層は、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５０ｍＬ、飽和水溶液）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し真空内で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：０から７：３）によって標記化合物が得られた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６７４．２（Ｍ＋１）。
ステップＣ．（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−カルバルデヒド
Figure 0006077695
０℃の（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピペリジン−２−オン（２１０ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ；実施例２４８、ステップＢ）の撹拌したＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中溶液に、ＮａＨＣＯ３（１３１ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびデス・マーチン・ペルヨージナン（１５８ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この反応物を室温で２時間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１５ｍＬ、飽和水溶液）およびＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ、飽和水溶液）で室温で２時間処理した。分離した水層は、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し真空内で蒸発させ、標記化合物が得られた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６７２．２（Ｍ＋１）。
ステップＤ．（Ｅ）−メチル３−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アクリラート
Figure 0006077695
窒素雰囲気下で０℃のＴＨＦ（４ｍＬ）および水素化ナトリウム（１６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、油中６０％の分散液）の撹拌した溶液に、ホスホノ酢酸トリメチル（６１μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を３０秒にわたり滴下添加した。この混合物を３０分間室温に温めた。（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−カルバルデヒド（２０５ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ；実施例２４８、ステップＣ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液を添加した。結果として得られた混合物を室温で２時間撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）の間で分配した。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し真空内で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：０から８：２）によって標記化合物が得られた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７２８．２（Ｍ＋１）。
ステップＥ．メチル２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキシラート
Figure 0006077695
アルゴン雰囲気下で水素化ナトリウム（１２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、油中６０％の分散液）の撹拌したＴＨＦ（１．０ｍＬ）中溶液にトリメチルスルホキソニウムヨージド（７２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を１分にわたり分割して添加した。この反応物を室温で１時間撹拌した。（Ｅ）−メチル３−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アクリラート（１２０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ；実施例２４８、ステップＤ）のＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中溶液を１分にわたり滴下添加した。この反応物を室温で終夜撹拌した。この後、さらなる硫黄イリドは、窒素雰囲気下でＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）にトリメチルスルホキソニウムヨージド（１４０ｍｇ）を懸濁し、ＮａＨ（２４ｍｇ、油中６０％の分散液）で混合物を処理し３０分間撹拌することにより合成した。次いで、硫黄イリドを反応物に添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。この後、さらなる硫黄イリドは、窒素雰囲気下でＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）にトリメチルスルホキソニウムヨージド（１４０ｍｇ）を懸濁し、ＮａＨ（２４ｍｇ、油中６０％の分散液）で混合物を処理し３０分間撹拌することにより合成した。次いで、硫黄イリドを反応物に添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応物を酢酸エチル（７０ｍＬ）およびＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ、飽和水溶液）の間で分配した。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し真空内で蒸発させた。逆相分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ １０μｍカラム、４０分間にわたり水中４０％のＭｅＣＮから水中１００％のＭｅＣＮの勾配溶離、ただし溶媒には両方とも０．１％ＴＦＡを含む）によって精製し、最初に溶出する主なジアステレオマーとして標記化合物が得られた。シクロプロパンでの立体化学は単一であるが、帰属されないジアステレオマーである。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７４２．２（Ｍ＋１）。
ステップＦ．２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキシル酸
Figure 0006077695
実施例２４８、ステップＥからのエステル（１０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の撹拌したＴＨＦ（１．０ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム（４０４μＬ、０．４０４ｍｍｏｌ、１Ｍ水溶液）を添加した。この反応物を室温で２４時間撹拌した。この後、反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および１．０ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）の間で分配した。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し真空内で蒸発させ、単一ジアステレオマーとして標記化合物が得られた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７２８．２（Ｍ＋１）。
ステップＧ．２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキシル酸
実施例２４８、ステップＦからの酸（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の撹拌したＴＨＦ（０．２ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（０．１ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）を添加した。３０分後、さらなるＴＢＡＦ（０．１ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）を添加し、反応物を室温で３時間撹拌した。この後、反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および１Ｍ水性ＨＣｌ（５ｍＬ）の間で分配した。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し真空内で蒸発させた。結果として得られた残渣は、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ＯＢＤ １０μｍカラム、３０分間にわたり水中２０％のＭｅＣＮから水中８０％のＭｅＣＮの勾配溶離、ただし溶媒には両方とも０．１％ＴＦＡを含む）によって精製し、標記化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ ７．２９−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．０６−７．２１（５Ｈ，ｍ），６．８７−６．９８（１Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．１，９．３Ｈｚ），３．４５−３．５６（２Ｈ，ｍ），２．８９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．９，４．５Ｈｚ），２．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），１．９２−２．０４（１Ｈ，ｍ），１．７８−１．８８（１Ｈ，ｍ），１．６１−１．７２（１Ｈ，ｍ），１．４３−１．５３（２Ｈ，ｍ），１．２２−１．３６（６Ｈ，ｍ），０．４１−０．５２（３Ｈ，ｍ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４９０．０（Ｍ＋１）。
実施例２４９
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−シクロプロピル−２−オキソエチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 ステップＡ．エチル２−ブロモ−２−シクロプロピルアセタート
Figure 0006077695
２−シクロプロピル酢酸（２４．７ｇ、２４７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＥ（２５０ｍＬ）中溶液に、塩化チオニル（２２ｍＬ、３０２ｍｍｏｌ）を２５℃で５分間滴下添加した。２時間還流した後、反応物を室温に冷却し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（Ｎ−ｂｒｏｍｏｓｕｃｃｉｎｉｍｄｅ）（５３．６ｇ、３０１ｍｍｏｌ）および臭化水素（４８％水溶液）（０．１９５ｍＬ、１．７２７ｍｍｏｌ）を２５℃で連続的に添加した。結果として生じた混合物を９６時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、無水ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）を添加し、結果として得られた暗褐色の溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で（３５℃、４．０キロパスカル）濃縮し、残渣を四塩化炭素（３００ｍＬ）に懸濁し、ガラスフィルターに通した。濾液を減圧下で濃縮した（３５℃、４．０キロパスカル）。クロマトグラフィー（シリカゲル、３３０ｇ×２、５％の酢酸エチル／ヘキサン）によって粗生成物を精製し、合わせた所望の分画を減圧下で（３５℃、４．０キロパスカル）濃縮して、薄黄色の液体として標記化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ４．２０−４．３２（２Ｈ，ｍ），３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），１．５３−１．６６（１Ｈ，ｍ），１．２９−１．３６（３Ｈ，ｍ），０．７６−０．９３（２Ｈ，ｍ），０．５１−０．６１（１Ｈ，ｍ），０．４０−０．４７（１Ｈ，ｍ）。
ステップＢ．（Ｓ）−エチル２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−６−オキソピペリジン−１−イル）−２−シクロプロピルアセタート
Figure 0006077695
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−ピペリジン−２−オン（８．０１ｇ、２５ｍｍｏｌ；実施例１、ステップＥ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中溶液に鉱油中６０％の水素化ナトリウム（２．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、このようにして得られた混合物を３０分間同じ温度で撹拌した。この混合物にＤＭＦ（１０ｍＬ）中のエチル２−ブロモ−２−シクロプロピルアセタート（１２．１８ｇ、５０ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を室温で２時間撹拌し、次いでこの反応物を塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を１０％の水性クエン酸、５％のＮａＨＣＯ３水溶液、水、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲルでヘキサン中２０％から５０％の酢酸エチルで溶出して精製し、最初に溶出するジアステレオマーの白色固体として標記化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ −０．３４（ｍ，１Ｈ），０．２３（ｍ，１Ｈ），０．３８（ｍ，１Ｈ），０．６２（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｍ，２Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｔ，Ｊ＝７．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．１９（ｍ，５Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４４６．２（Ｍ＋１）。
ステップＣ．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−６−オキソピペリジン−１−イル）−２−シクロプロピルアセタート
Figure 0006077695
（Ｓ）−エチル２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−６−オキソピペリジン−１−イル）−２−シクロプロピルアセタート（５００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）（実施例２４９、ステップＢ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５／５／５、１５ｍＬ）中溶液に水酸化リチウム（１．６８ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで反応物を６０℃に加熱した。６０℃で１．５時間撹拌した後、反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、抽出した（２ｘＤＣＭ）。合わせた有機層を洗浄し（１ｘＮａＣｌ飽和水溶液）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。 上で合成した粗の酸（４５０ｍｇ、１．０７６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、硫酸（１１５ｕＬ、２．１５１ｍｍｏｌ）、続いて−７８℃で２−メチルプロパ−１−エン（１．２０７ｇ、２１．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を密封し、混合物を常温にゆっくり温めた。４日間激しく撹拌した後、反応をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（溶離液：４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で残渣を精製し、標記化合物が得られた。
ステップＤ．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル）−２−シクロプロピルアセタート
Figure 0006077695
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ、０．１６５ｍｌ、０．１６５ｍｍｏｌ）の溶液を（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−６−オキソピペリジン−１−イル）−２−シクロプロピルアセタート（実施例２４９、ステップＣ、７１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および臭化アリル（１５．５４ｕＬ、０．１６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ０．５ｍＬ中溶液に−７８℃で滴下添加した。常温にこの反応物を温めた。２時間撹拌した後、反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲルで酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出して精製し、標記化合物が得られた。
ステップＥ．２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−シクロプロピルアセトアミド）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
標記化合物は、実施例７１ステップＦの手順によって（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル）−２−シクロプロピルアセタートから得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ０．０８（ｍ，１Ｈ），０．４９（ｍ，１Ｈ），０．５８（ｍ，１Ｈ），０．６６（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１２．０ＨＺ，１Ｈ），３．２０（ｓ，１Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝１２ＨＺ，１Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．４５（ｍ，４Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５３２．２（Ｍ＋１）。
実施例２５０
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 ステップＡ．エチル２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−２−シクロプロピルアセタート
Figure 0006077695
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例７１、ステップＤ）とエチル２−ブロモ−２−シクロプロピルアセタート（実施例２４９、ステップＡ）とのカップリングを実施例９ステップＡに記載した手順を使用して行い、２つのジアステレオマーの混合物として標記化合物が得られた。
ステップＢ．２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
標記化合物は、ジアステレオマーであるエチル２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−２−シクロプロピルアセタート（実施例２５０、ステップＡ）から実施例７１、ステップＦに記載した酸化手順を使用して得られた。個々の立体異性体は、キラルＨＰＬＣ（１５０×３０ｍｍ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣカラム（ＣＨＩＲＡＬ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ， Ｉノースカロライナ州．，ウエストチェスター，ペンシルバニア州，米国）、２０％のＩペンシルバニア州（０．１％ＤＥＡ）／ＣＯ２、５０ｍＬ／分で、Ｔｈａｒ ３５０ ＳＦＣ（Ｔｈａｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．，ピッツバーグ，ペンシルバニア州））によって分離し、より速く溶出する立体異性体として標記化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ −０．４９−−０．４０（ｍ，１Ｈ）０．１２−０．２１（ｍ，１Ｈ）０．３６−０．４６（ｍ，１Ｈ）０．６４（ｍ，１Ｈ）１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）１．３７（ｓ，３Ｈ）１．４０−１．５６（ｍ，１Ｈ）２．１４−２．２７（ｍ，２Ｈ）２．８３（ｄ，Ｊ＝１４．４８Ｈｚ，１Ｈ）２．９５（ｄ，Ｊ＝１４．４８Ｈｚ，１Ｈ）３．０２（ｄ，Ｊ＝９．７８Ｈｚ，１Ｈ）３．２２−３．３６（ｍ，１Ｈ）４．０６−４．２２（ｍ，２Ｈ）４．７５（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，１Ｈ）６．８１（ｍ，１Ｈ）７．００−７．２１（ｍ，５Ｈ）７．２１−７．３５（ｍ，２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５１８．０（Ｍ＋１）．
実施例２５１
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 ステップＡ．（５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中２Ｍ、１５．４６ｍＬ、３０．９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃の（Ｓ）−エチル２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−６−オキソピペリジン−１−イル）−２−シクロプロピルアセタート（実施例２４９ステップＢ、２．３ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）のエーテル（４０ｍＬ）中溶液に添加した。常温で２０時間撹拌した後、反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃへ抽出した。有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、固体として標記化合物が得られた。これはさらなる精製をせず使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．００（ｍ，１Ｈ），０．２３（ｍ，１Ｈ），０．４８−０．５７（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｔｄ，Ｊ＝１０．１，４．３Ｈｚ， １Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０４．０（Ｍ＋１）．
ステップＢ．（５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−シクロプロピルエチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
実施例２５１ステップＡの生成物は、実施例１８５，ステップＣに記載したものと同様の手順によって標記化合物に変換した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ −０．７０（ｍ，１Ｈ），−０．４０（ｍ，１Ｈ），０．０２（ｍ，１Ｈ），０．１３（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），１．０９（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．９１（ｍ，４Ｈ），６．９１−７．０３（ｍ，３Ｈ），７．１８−７．２６（６Ｈ），７．３７−７．４５（ｍ，４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６４２．３（Ｍ＋１）。
ステップＣ．（５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−シクロプロピルエチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
（５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−シクロプロピルエチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）ピペリジン−２−オン（実施例２５１、ステップＢ、７．９ｇ、１２．２９ｍｍｏｌ）を実施例１８５、ステップＤの方法によって、標記化合物であるジアステレオマーの混合物に変換した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ −０．１５（ｍ，１Ｈ），０．００（ｍ，１Ｈ），０．４１−０．５２（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．３７−７．４６（ｍ，４Ｈ），７．５１−７．６５（ｍ，６Ｈ），７．７４−７．７８（ｍ，４Ｈ）。
ステップＤ．（５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−１−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−シクロプロピルエチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
（５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−シクロプロピルエチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルピペリジン−２−オン（５．０２ｇ、７．６４ｍｍｏｌ、実施例２５１、ステップＣ）を実施例１８５、ステップＥに記載した手順によって標記化合物に変換した。後処理後、未精製生成物を、得られたままで使用した。
ステップＥ．２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−シクロプロピルエチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
（５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−１−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−シクロプロピルエチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例２５１、ステップＤ、１０６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を実施例１８５、ステップＦの手順に従って処理した。２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−シクロプロピルエチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸が得られた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７１４．３（Ｍ＋１）。
ステップＦ．２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．４５３ｍｌ、０．４５３ｍｍｏｌ）の溶液を２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−シクロプロピルエチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸（実施例２５１ステップＥ、１０８ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）中溶液に添加し、この反応物を常温で２０時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳによる分析は反応が未完結であることを示し、このため、余分に０．２２５ｍｌのテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液を添加し、反応物をさらに２６時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで水およびＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。逆相（ＲＰ−）ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ １０μｍカラム、３０分間にわたり水中１０％のＭｅＣＮから水中８０％のＭｅＣＮの勾配溶離、ただし溶媒には両方とも０．１％ＴＦＡを含む）によって精製し、固体として標記化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ −０．３０（ｓ，ｍ，１Ｈ），０．００（ｓ，ｍ，１Ｈ），０．３７（ｍ，２Ｈ），０．７９（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｓ，ｂｒ，３Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１０．ｏＨｚ，１Ｈ），６．６１（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），６．９７（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４７６．２（Ｍ＋１）。
実施例２５２
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシブチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸または２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシブチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 ステップＡ．（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
テトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ中溶液（１Ｍ、２．１０ｍｌ、２．１０ｍｍｏｌ）をジアステレオマー（５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−シクロプロピルエチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例２５１、ステップＤ、４８８ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液に添加した。この反応物を常温で２時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルに希釈し、水およびＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィーによって酢酸エチル／ヘキサンで溶出して、単一ジアステレオマーとして標記化合物が得られた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４５８．０（Ｍ＋１）
ステップＢ．（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−２−シクロプロピルアセトアルデヒド
Figure 0006077695
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例２５２、ステップＡ、８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）実施例９１、ステップＣに記載した手順によって白色の発泡体としての標記化合物に変換した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４５６．１（Ｍ＋１）
ステップＣ．（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシブチル）−３−メチルピペリジン−２−オンまたは（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシブチル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
実施例１４９、ステップＡの手順によってメチルマグネシウムブロミドの代わりにエチルマグネシウムブロミドに置き換えて、（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−２−シクロプロピルアセトアルデヒド（実施例２５２ステップＢ、９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を標記化合物に変換し、これは、クロマトグラフィー後、２番目に溶出するジアステレオマーとして得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ −０．４３（ｍ，１Ｈ），−０．１６（ｍ，１Ｈ），０．３２（ｍ，１Ｈ），０．５１（ｍ，１Ｈ），０．７８（ｔ，Ｊ＝．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），１．２１−１．３５（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１．８７−２．０（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），２．５０−２．６２（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，１０．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．９１（ｍ，３Ｈ），７．０１−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１８（ｍ，２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４８６．３（Ｍ＋１）
ステップＤ．２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシブチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸または２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシブチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
標記化合物は、実施例７１、ステップＦに記載した方法によって実施例２５２、ステップＣの化合物を処理することにより得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δｐｐｍ −０．１６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．２６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．５５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．６７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．８６（ｍ，３Ｈ），１．３２（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｍ，４Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ）． 質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５０４．１（Ｍ＋１）。
実施例２５３
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）エチル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 ステップＡ．（５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−シクロプロピルエチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−エチルピペラジン−２−オン
Figure 0006077695
実施例１８５、ステップＤに記載した手順を使用しメチルヨージドの代わりにヨウ化エチルに置き換えて、（５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−シクロプロピルエチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）ピペリジン−２−オン（実施例２５１、ステップＢ、２．６ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を発泡体としての標記化合物に変換した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ −０．３９（ｍ，１Ｈ），−０．２２（ｍ，１Ｈ），０．２０−０．２４（ｍ，１Ｈ），０．３５−０．３８（ｍ，１Ｈ），１．０３−１．１９（ｍ，１４），１．２６（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），１．７８−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．５１（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．５３（ｍ，１Ｈ），５．０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．２４（ｍ，５Ｈ），７．３０−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．５０（ｍ，６Ｈ），７．５８−７．６２（ｍ，４Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６７０．２（Ｍ＋１）
ステップＢ．（５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−１−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−シクロプロピルエチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−エチルピペラジン−２−オン
Figure 0006077695
実施例１８５、ステップＥに記載した手順を使用して、（５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−シクロプロピルエチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例２５３、ステップＡ、１．６ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を標記化合物に変換した。これは、さらなる精製をせず使用した。
ステップＣ．（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−３−エチルピペラジン−２−オン
Figure 0006077695
標記化合物は、実施例２０２、ステップＡと同様の手順を使用して調製した。これは、シリカゲルクロマトグラフィーで酢酸エチル／ヘキサンで溶出した後、２番目に溶出するジアステレオマーとして分離した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ −０．４８（ｍ，１Ｈ），−０．０１（ｍ，１Ｈ），０．４０（ｍ，１Ｈ），０．４８（ｍ，１Ｈ），０．９７−１．０１（ｍ，３Ｈ），１．３７（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．７８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），５．２０−５．２８（ｍ，２Ｈ），５．９４−６．０３（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．０９（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｓ，ｂｒ，３Ｈ），７．２９（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４７２．１（Ｍ＋１）。
ステップＤ．Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−２−シクロプロピルエチル）−Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド
Figure 0006077695
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−３−エチルピペラジン−２−オン（実施例２５３、ステップＣ、１２５ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）を実施例２０２、ステップＣに記載した手順によって標記化合物に変換した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ −０．４６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），−０．２４（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．４８（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｍ，６Ｈ），１．７１−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），２．６９（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），４．８９（ｍ，１Ｈ），５．１７−５．２８（ｍ，２Ｈ），５．９４−６．０５（ｍ，１Ｈ），７．０（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１９（ｍ，４Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５８９．２（Ｍ＋１）。
ステップＥ．２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）エチル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
標記化合物は、Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−２−シクロプロピルエチル）−Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド（実施例２５３、ステップＤ）から実施例７１ステップＦに記載していた手順によって得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ −０．７１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），−０．２９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．３１−０．４１（ｄ，ｂｒ，２Ｈ），０．８８（ｍ，６Ｈ），１．１０（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），１．１９（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．８７（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．７３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｓ，ｂｒ，４Ｈ），２．９７−３．０３（ｍ，３Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），７．０６（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６０７．２（Ｍ＋１）。
実施例２５４
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−２−（シクロプロパンスルホンアミド）−１−シクロプロピルエチル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 ステップＡ．Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−２−シクロプロピルエチル）シクロプロパンスルホンアミド
Figure 0006077695
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−３−エチルピペラジン−２−オン（実施例２５３、ステップＣ）を実施例２０２ステップＣに記載した手順によってシクロプロパンスルホンアミドとカップリングさせ、白色の発泡体として標記化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ −０．２８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．００（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．３６（ｄ，ｂｒ，２Ｈ），０．６６（ｍ，７Ｈ），０．８９（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｔ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，１０．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９１−４．９６（ｍ，２Ｈ），５．６３−５．７３（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８５−６．９１（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５７５．２（Ｍ＋１）。
ステップＢ．Ｎ−（（２Ｓ）−２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−２−シクロプロピルエチル）シクロプロパンスルホンアミド
Figure 0006077695
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−２−シクロプロピルエチル）シクロプロパンスルホンアミド（実施例２５４、ステップＡ、８０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）の溶液（ＴＨＦ（３７５μＬ）、水（２５０μＬ）およびｔ−ブタノール（２０８μＬ）中）を４−メチルモルホリンＮ−オキシド（５７．０ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）、続いてｔ−ブタノール中２．５％の四酸化オスミウム（４５．６μＬ、３．４７μｍｏｌ）で処理した。常温で１６時間撹拌した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、ジアステレオマー（８５ｍｇ）の混合物として標記化合物が得られた。これは、次のステップに直接使用した。
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６０９．１（Ｍ＋１）
ステップＣ．Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−エチル−２−オキソ−３−（２−オキソエチル）ピペリジン−１−イル）−２−シクロプロピルエチル）シクロプロパンスルホンアミド
Figure 0006077695
過ヨウ素酸ナトリウム（８９ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）をＮ−（（２Ｓ）−２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−２−シクロプロピルエチル）シクロプロパンスルホンアミド（実施例２５４、ステップＢ、８５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の透明な溶液（水（０．５ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中）に添加した。数分後、固形物が形成された。メタノール（１ｍｌ）を添加し、結果として得られた乳濁液を３０分間撹拌した。この反応物をＮａＣｌ飽和水溶液で希釈し、酢酸エチルで２度抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して標記化合物（９４ｍｇ）が得られた。これは、次のステップで精製せずに使用した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５７７．０（Ｍ＋１）
ステップＤ．２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−２−（シクロプロパンスルホンアミド）−１−シクロプロピルエチル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
０℃の亜塩素酸ナトリウムの溶液（水（１ｍＬ）中０．２５×１．２５Ｍリン酸二水素カリウム中）（５８．９ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−エチル−２−オキソ−３−（２−オキソエチル）ピペリジン−１−イル）−２−シクロプロピルエチル）シクロプロパンスルホンアミド（実施例２５４、ステップＣ、９４ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）の透明な溶液（水（１ｍＬ）中１．２５Ｍリン酸二水素カリウム＋ｔ−ブタノール（１ｍＬ）＋ＴＨＦ中２Ｍ２−メチルブタ−２−エン（４．０７ｍＬ、８．１４ｍｍｏｌ）中）に添加した。常温で４時間撹拌した後、反応を１Ｍチオ硫酸ナトリウム液０．６ｍＬでクエンチした。常温で１０分間撹拌した後、混合物を１Ｍ重硫酸カリウム溶液１．２ｍＬで酸性化した。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、次いでＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。逆相ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ １０μｍカラム、３０分間にわたり水中２０％のＭｅＣＮから水中８０％のＭｅＣＮの勾配溶離、ただし溶媒には両方とも０．１％ＴＦＡを含む）によって精製し、標記化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．００（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．３０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．６４（ｄ，ｂｒ，２Ｈ），０．９６（ｍ，７Ｈ），１．１２（ｍ，３Ｈ），１．７５−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，３．０３Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｓ，ｂｒ，３Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，５．１８Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，１０．３，２．７４Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｔ，Ｊ＝７．６３，１．３７Ｈｚ，１Ｈ）７．０２（ｔ， Ｊ＝１．８６Ｈｚ，２Ｈ）７．１０−７．２０（ｍ，５Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５９３．０（Ｍ＋１）．
実施例２５５
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（エチルスルホンアミド）エチル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 ステップＡ．Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−２−シクロプロピルエチル）エタンスルホンアミド
Figure 0006077695
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−３−エチルピペラジン−２−オン（実施例２５３ステップＣ）を実施例２０２ステップＤの手順によってエチルスルホンアミドとカップリングさせ、標記化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ −０．２９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．００（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．３７（ｄ，ｂｒ，２Ｈ），０．６９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｔ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３８−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｍ，４Ｈ），２．９９−３．１２（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），５．６７−５．７６（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｄｔ，Ｊ＝７．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），６３．８７−６．９３（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５６３．２（Ｍ＋１）．
ステップＢ．Ｎ−（（２Ｓ）−２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−２−シクロプロピルエチル）エタンスルホンアミド
Figure 0006077695
標記化合物は、実施例２５４、ステップＢに記載したものと同様の手順を使用して、ジアステレオマーの混合物として調製した。
ステップＣ．Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−エチル−２−オキソ−３−（２−オキソエチル）ピペリジン−１−イル）−２−シクロプロピルエチル）エタンスルホンアミド
Figure 0006077695
標記化合物は、実施例２５４、ステップＣに記載したのと同様の手順を使用して調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５６５．２（Ｍ＋１）。
ステップＤ．２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（エチルスルホンアミド）エチル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
標記化合物は、実施例２５４ステップＤに記載したのと同様の手順を使用して得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ −０．５１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．００（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．３９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．４７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，５Ｈ），１．７４−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．９３−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｍ，３Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，５Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５８１．２（Ｍ＋１）。
実施例２５６
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 ステップＡ．Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−２−シクロプロピルエチル）−Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド
Figure 0006077695
標記化合物は、実施例２０２、ステップＤに記載したのと同様の手順を使用して調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ −０．７１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），−０．３１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．３１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．４０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１．０１（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｍ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１．８５−１．８９（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，３．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｍ，２Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），５．８５−５．９５（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５７５．２（Ｍ＋１）。
ステップＢ．Ｎ−（（２Ｓ）−２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−２−シクロプロピルエチル）−Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド
Figure 0006077695
標記化合物は、実施例２５４、ステップＢに記載したものと同様の手順を使用して、ジアステレオマーの混合物として調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６０９．１（Ｍ＋１）。
ステップＣ．Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−３−（２−オキソエチル）ピペリジン−１−イル）−２−シクロプロピルエチル）−Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド
Figure 0006077695
標記化合物は、実施例２５４、ステップＣに記載したのと同様の手順を使用して調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５７７．２（Ｍ＋１）．
ステップＤ．２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
標記化合物は、実施例２５４、ステップＤに記載したのと同様の手順を使用して調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ −０．７１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），−０．２８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．２９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．４０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１．０６（ｄ，ｂｒ，４Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−７．０５（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５９３．２（Ｍ＋１）。
実施例２５７
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシプロピル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 ステップＡ．（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−シクロプロピルエチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
（５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−シクロプロピルエチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルピペリジン−２−オン（４．３４ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）から実施例２５１、ステップＤの方法によって調製したジアステレオマーの混合物は、シリカゲルクロマトグラフィーによって酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製した。所望のエピマーを含む分画を合わせて濃縮し、秤量すると３．０１ｇ（６５％の収率）の白色発泡体として（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−シクロプロピルエチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルピペリジン−２−オンが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ．（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−３−メチルピペリジン−２−オン。（実施例２５２、ステップＡもまた参照のこと）
Figure 0006077695
実施例２５２、ステップＡの手順に従って（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−シクロプロピルエチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例２５７、ステップＡ、３．００ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を処理すると、白色の発泡体（１．９０５ｇ、９７％）として（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−３−メチルピペリジン−２−オンが得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ０．００−０．１５（ｍ，１Ｈ），０．１８−０．３５（ｍ，１Ｈ），０．４４−０．６９（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．８７（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．８７−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．７２（ｍ，２Ｈ），３．０１−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｔｄ，Ｊ＝１０．３３，４．５２Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１１．００，４．４０Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝１０．０３Ｈｚ，１Ｈ），５．０６−５．２４（ｍ，２Ｈ），５．７４−５．９７（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−７．１０（ｍ，３Ｈ），７．１０−７．２６（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４５８［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＣ．（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−２−シクロプロピルアセトアルデヒド。（実施例２５２、ステップＢもまた参照のこと）
Figure 0006077695
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例２５７、ステップＢ、１．０１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を実施例９１、ステップＣに記載した手順によって、白色の発泡体（８６６ｍｇ、８６％）としての標記化合物に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ．（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシプロピル）−３−メチルピペリジン−２−オンおよび（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシプロピル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
実施例１４９ステップＡの手順によって、（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−２−シクロプロピルアセトアルデヒド（実施例２５７、ステップＣ、８６６ｍｇ、１．８９７ｍｍｏｌ）をメチルマグネシウムブロミドで処理し、白色発泡体としてジアステレオマーアルコールである（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシプロピル）−３−メチルピペリジン−２−オンおよび（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシプロピル）−３−メチルピペリジン−２−オンが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ．２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−オキソプロピル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシプロピル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例２５７、ステップＤ、８０９ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を実施例７１、ステップＦに記載した手順に従って処理し、ＳＦＣ精製後、白色固体として２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−オキソプロピル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ −０．７０−−０．４７（ｍ，１Ｈ），０．１０（ｄｑ，Ｊ＝９．７８，５．０５Ｈｚ，１Ｈ），０．３１−０．４８（ｍ，１Ｈ），０．６３（ｔｔ，Ｊ＝８．５９，５．３５Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．４７−１．５８（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．３５（ｍ，６Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝１３．６９Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝１０．０３Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１３．６９Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．５７（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１０．５１Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−７．０１（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．５４（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ．２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシプロピル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
メタノール中２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−オキソプロピル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸の水素化ホウ素ナトリウムを用いる０℃での還元によって、〜２：１の割合でジアステレオマーアルコールの混合物が得られた。残渣は、シリカゲルクロマトグラフィーによってヘキサン中イソプロパノールの勾配で溶出して精製した。主な異性体を含有する分画を濃縮し、次いで、アセトニトリル／水から凍結乾燥し、ふかふかした白色固体として標記化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ −０．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），０．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），０．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），０．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．１９（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．２４−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝１３．６９Ｈｚ， １Ｈ），２．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１３．９４Ｈｚ，１Ｈ），３．４０−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝１１．００Ｈｚ，１Ｈ），６．６１−７．６４（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５８
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシプロピル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標）（Ａｌｄｒｉｃｈ，セントルイス，ミズーリ州）、（ＴＨＦ中１Ｍ、５．０ｍｌ、５．００ｍｍｏｌ）を、−７８℃の２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−オキソプロピル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸（実施例２５７、ステップＥ、１．０３５ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍｌ）中溶液に５分間にわたって滴下添加した。９０分後、０℃に混合物を温め、飽和塩化アンモニウムの添加によって注意深くクエンチした。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層は、１ＭのＨＣｌ、水、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空内で濃縮した後、残渣は、シリカクロマトグラフィーによってヘキサン中イソプロパノールの勾配で溶出して精製した。主な異性体を含有する分画を濃縮し、次いで、アセトニトリル／水から凍結乾燥し白色の粉末として標記化合物が得られた。立体化学は、実施例１５２との類推によって帰属させた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ −０．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），−０．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），０．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），０．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．２７（ｓ，４Ｈ），１．９８−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１３．９４Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．７４−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．４６−５．１１（ｍ，２Ｈ），６．６０−７．５９（ｍ，８Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４９０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２５９
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（１−メチルエチルスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 ステップＡ：
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−２−シクロプロピルエチル）プロパン−２−スルホンアミド
Figure 0006077695
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例２５２ステップＡ、５９．３ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）とイソプロピルスルホンアミド（４８．７ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）を実施例２０２ステップＣに記載した手順によってカップリングさせ、標記化合物を形成し、シリカゲルクロマトグラフィー後、オフホワイト色の固体として分離した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（１−メチルエチルスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
標記化合物は、Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−２−シクロプロピルエチル）プロパン−２−スルホンアミド（実施例２５９ステップＡ）から実施例７１、ステップＦに記載したものと同様の手順によって得られた。生成物は、逆相ＨＰＬＣによって水中６０から９５％のＭｅＣＮ（両溶媒中０．１％ＴＦＡ）で溶出して精製した。高純度分画を合わせ、揮発分を取り除き、結果として得られた溶液を凍結し、凍結乾燥し、オフホワイト色の固体として標記化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ −０．９８−−０．７１（ｍ，１Ｈ）−０．３８−−０．１６（ｍ，１Ｈ）０．１２−０．２９（ｍ，１Ｈ）０．３０−０．４４（ｍ，１Ｈ）１．３１−１．３９（ｍ，６Ｈ）１．４１（ｓ，３Ｈ）１．５２−１．６４（ｍ，１Ｈ）２．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．６９，３．１８Ｈｚ，１Ｈ）２．２６（ｂｒ． ｓ，１Ｈ）２．４０（ｔ，Ｊ＝１３．６９Ｈｚ，１Ｈ）２．７０（ｄ，Ｊ＝１３．４５Ｈｚ，１Ｈ）３．００（ｄ，Ｊ＝１３．２０Ｈｚ，１Ｈ）３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．６９，３．４２Ｈｚ，１Ｈ）３．２５（ｄｔ，Ｊ＝１３．５１，６．８２Ｈｚ，１Ｈ）３．３３−３．３４（ｍ，１Ｈ）３．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７５，１０．８２，３．０６Ｈｚ，１Ｈ）３．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）４．９４（ｄ，Ｊ＝１１．００Ｈｚ，１Ｈ）６．９８−７．１８（ｍ，５Ｈ）７．２７（ｂｒ ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６０
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 ステップＡ：（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（メチルアミノ）エチル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−２−シクロプロピルアセトアルデヒド（実施例２５２、ステップＢ、５５４ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を無水トルエン１０ｍＬに投入し、真空内で２度取り除いて乾燥し、痕跡水分の共沸除去を達成した。高真空下で残存溶媒を除去した後、アルデヒドをジクロロエタン（１２ｍＬ）に溶解した。メチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、６．１ｍｌ、１２．２０ｍｍｏｌ）および酢酸（２ｍＬ、３５．０ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、常温で約３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．１２ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を固体として一度に添加し、この混合物を常温で終夜撹拌した。ＨＰＬＣ分析は、エピマー化が起きて両方のジアステレオマーが生成したことを示した。この反応を重炭酸ナトリウム飽和溶液でクエンチした。アミンジアステレオマーをジクロロメタンへ抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮した後、結果として得られた残渣は、酢酸エチルに再溶解するとわずかに濁った溶液を与え、そのため、硫酸マグネシウムで再乾燥した。濃縮して、黄白色発泡体（５７７ｍｇ）としてジアステレオマーの混合物が得られた。２つのエピマー生成物は、ＳＦＣクロマトグラフィー（２５０×３０ｍｍ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＣカラム（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．，ウエストチェスター，ペンシルバニア州，ＵＳＡ）、４２ｇ／分のＩＰＡおよび［２０ｍＭ ＮＨ３］および７８ｇ／分のＣＯ２を用いて）によって分離した。濃縮すると、最初に溶出するエピマー、３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（メチルアミノ）エチル）−３−メチルピペリジン−２−オンが得られた。
２番目に溶出する成分を含有する分画を濃縮して標記化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：Ｎ−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−２−シクロプロピルエチル）−Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド
Figure 0006077695
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（メチルアミノ）エチル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例２６０、ステップＡ、１６８ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）を無水トルエン３ｍＬ中溶液としてオーブン乾燥した１０ｍＬ丸底フラスコに移し、この溶液を回転蒸発装置で取り除き乾燥した。これを２度繰り返し、痕跡水分の共沸除去を達成した。シクロプロパン塩化スルホニルおよびピリジンをフラスコに添加した。この反応は、ＬＣ−ＭＳによって完了をモニターした。４日間にわたって究極的に（塩化スルホニル０．１５ｍｌおよびピリジン０．１５ｍＬ）を５回添加した。固形物が現われ始めたら、ジクロロメタンを添加した。反応混合物を酢酸エチルおよびクエン酸溶液（１０％）で希釈した。水相を酢酸エチルで２度洗浄した。合わせた有機層は、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空内で濃縮後、黄色の残油をクロマトグラフィーによってシリカでヘキサン中酢酸エチルの勾配で溶出して精製した。標記化合物を含有する分画を合わせ、濃縮し白色の発泡体として標記化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５７５［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＣ．２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸。
標記化合物は、Ｎ−（（Ｒ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−２−シクロプロピルエチル）−Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド（実施例２６０、ステップＢ、１５３ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）から実施例７１ステップＦに記載したものと同様の手順によって得られた。化合物は、逆相ＨＰＬＣによってＳｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ１８カラム（Ｗａｔｅｒｓ，ミルフォード，マサチューセッツ州）で、水中５０から１００％のＭｅＣＮ（両溶媒中０．１％ＴＦＡ）の勾配で溶出して精製し、次いで、さらに、ＳＦＣクロマトグラフィー（２５０×３０ｍｍ Ｌｕｘ２（登録商標）カラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，トーランス，カリフォルニア州 ９０５０１，米国）、Ｔｈａｒ ８０ ＳＦＣ（Ｔｈａｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，ピッツバーグ，ペンシルバニア州）で３２ｇ／分のメタノール［２０ｍＭのＮＨ３］＋４８ｇ／分のＣＯ２を用いて）によって精製した。出口圧力＝１００バール；温度＝２３Ｃ；波長＝２２０ｎｍ。９５ｍｇ／１５ｍＬのうち０．８ｍＬを注入に使用［６．３ｍｇ／ｍＬのメタノール中試料溶液、すなわち５．１ｍｇ／注入］。運転時間＝６分、サイクルタイム＝３．５分）。集めた分画を濃縮し白色固体として標記化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ０．１４（ｄ，Ｊ＝３．９１Ｈｚ，２Ｈ），０．５１（ｔ，Ｊ＝５．２６Ｈｚ，２Ｈ），０．９３−１．１１（ｍ，２Ｈ），１．１４−１．２３（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．２８（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．５２−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．８７−２．００（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝１５．４１Ｈｚ，４Ｈ），２．９２−３．０７（ｍ，３Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝１５．４１Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１３．８２，１１．１３Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．２６（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６１
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 ステップＡ：メチル４−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−オキソペンタノアート
Figure 0006077695
メタクリル酸メチル（８２ｍＬ、７７３ｍｍｏｌ）を２−（３−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）エタノン（１９５．２ｇ、７３６ｍｍｏｌ；実施例１、ステップＡ）の無水ＴＨＦ（１．５Ｌ）中溶液に窒素雰囲気下で添加した。カリウムｔ−ブトキシド（８．２６ｇ、７３．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３４０ｍＬ）中懸濁液（固体を砕くために超音波処理した）を調製し、次いで２−（３−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）エタノンを含む溶液にカニューレで挿入した。この溶液を〜１６℃に冷却し、オレンジ色の溶液を常温で２．５日間撹拌した。（２日後、ＴＬＣは出発物質の欠如を示す）。この混合物を真空下で濃縮した。残りの赤茶色油状物を酢酸エチル（９００ｍＬ）で希釈し、水（４×１９０ｍＬ）、次いでＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、ジアステレオマーのラセミ混合物として標記化合物が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８８（ｍ，４Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．１２（多重線の連なり，４Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．６Ｈｚ，０．５Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．４Ｈｚ，０．５Ｈ），３．６９（ｓ，１．５Ｈ），３．６０（ｓ，１．５Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，９．３，５．４Ｈｚ，０．５Ｈ），１．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，９．０，４．４Ｈｚ，０．５Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１．５Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１．５Ｈ）ｐｐｍ。
ステップＢ：
（４Ｒ，５Ｒ）−メチル４−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−２−メチルペンタノアート（４Ｓ，５Ｓ）−メチル４−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−２−メチルペンタノアートのラセミ混合物
Figure 0006077695
撹拌棒および温度プローブを装備した３Ｌ三首丸底フラスコにＮ２雰囲気下で無水メタノール（６００ｍＬ）を入れ、約−２０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（２６．２ｇ、６９３ｍｍｏｌ）を５ｇに分割して添加した。添加漏斗経由でメチル４−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−オキソペンタノアート（２５３ｇ、６９３ｍｍｏｌ；実施例２６１、ステップＡ）のメタノール（６００ｍＬ）中溶液を、−２７℃から−３０℃の間の温度に維持しながら、反応物に滴下添加した。赤みがかった溶液を−３０℃で３０分間撹拌し、次いで、−１５℃に温めた。この反応は、ＴＬＣによって完了をモニターした。水（６８．６ｍＬ、３．８ｍｏｌ）を添加漏斗経由でゆっくり添加することによりこの反応をクエンチした。常温にこの混合物を温めた。溶媒を真空下で除去した。残りの帯黄色の油状物を酢酸エチル（１．２Ｌ）で希釈し、水（４００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａＣｌ飽和水溶液（２×３００ｍＬ）で洗浄し、乳濁液が形成された。乳濁液の大部分が分離するのを待った後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。この溶液を濾紙に通して濾過し、真空下で濃縮し、ジアステレオマーのラセミ混合物が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．１７（多重線の連なり，５Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，０．５Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７１（ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．９Ｈｚ，０．５Ｈ），５．３３（ｓ，１．５Ｈ），３．４６（ｓ，１．５Ｈ），２．８７（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，４．７Ｈｚ，０．５Ｈ），２．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．６，４．９Ｈｚ，０．５Ｈ），２．０４（ｍ，１．５Ｈ），１．７１（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｍ，０．５Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１．５Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１．５Ｈ）ｐｐｍ．ＴＬＣ（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）Ｒｆ＝０．３４。
ステップＣ．（４Ｒ，５Ｒ）−４−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−２−メチルペンタン酸および（４Ｓ，５Ｓ）−４−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−２−メチルペンタン酸
Figure 0006077695
（４Ｒ，５Ｒ）−メチル４−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−２−メチルペンタノアートおよび（４Ｓ，５Ｓ）−メチル４−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−２−メチルペンタノアート（２４５．７ｇ、６６９ｍｍｏｌ；実施例２６１、ステップＢ）のラセミ混合物のＴＨＦ（１．１７Ｌ）中溶液を４０℃に温めることにより調製した。フラスコを内部温度〜１４℃に冷却した。水酸化リチウム水和物（４２．１ｇ、１．０ｍｏｌ）の水（５８５ｍＬ）中溶液をＴＨＦ溶液に慎重に添加した。混合物を常温で撹拌し、出発物質（〜２．５時間）の欠如をＬＣ／ＭＳによってモニターした。完了したら、溶液を〜１４℃の温度に再び冷却した。２ＮのＨＣｌ（５２６ｍＬ）をゆっくり添加した。層を分配し、水層（ｐＨ〜２）を酢酸エチル（１×５００ｍＬ、次いで１×２５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。（４Ｒ，５Ｒ）−４−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−２−メチルペンタン酸および（４Ｓ，５Ｓ）−４−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−２−メチルペンタン酸２６４ｇのラセミ混合物が得られた。いくらかの残存溶媒を含有する粗物質を後の転換にそのまま使用した。生成物（溶媒補正後２２７ｇと見積った）は、２位置でのジアステレオマーの、概算で１：１混合物である。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ）４．７４（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，１．７，３．７Ｈｚ，０．５Ｈ），２．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，７．３，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１．５Ｈ），１．８５（ｍ，０．５Ｈ），１．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．３，１１．５，３．４Ｈｚ，０．５Ｈ），１．５２（ｍ，０．５Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１．５Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１．５Ｈ）ｐｐｍ．
代替として、メチルジアステレオマーの混合物として、（４Ｒ，５Ｒ）−４−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−２−メチルペンタン酸は、ラセミメチル４−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−オキソペンタノアートから調製することができる。
三首フラスコ中で、ラセミメチル４−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−オキソペンタノアート（５００ｇ、１．３７ｍｏｌ、１当量）の無水２−プロパノール（２．５Ｌ）中溶液にＫＯｔＢｕ（４６．１ｇ、０．４１ｍｏｌ、０．３当量）を加え、透明な黄色の溶液が形成されるまで３０分間撹拌した。次いで、溶液をジクロロ｛（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス［ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ］−１，１’−ビナフチル｝［（２Ｓ）−（＋）−１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１，２−ブタンジアミン］ルテニウム（ＩＩ）（５ｇ、４．１ｍｍｏｌ、０．００３当量、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ｉｎｃ．，ニューベリーポート，マサチューセッツ州）の無水トルエン（２５０ｍＬ）中溶液で処理し、室温で２時間撹拌した（注：ほとんどのメチルエステルはイソプロピルに変換された。）。この溶液を２台のペンシルバニア州ｒｒ振盪機に移し、密封し、水素で３回パージした。この反応物を４１４キロパスカルの水素圧の下で室温で振盪した。１８時間後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、濃縮しＥｔＯＡｃ（２ｌｘ２）で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、褐色油状物として濃縮し、次のステップでそのままで使用した。
粗の中間体（５４２ｇ、１．３７ｍｏｌ）をＴＨＦ（３Ｌ）およびＭｅＯＨ（１Ｌ）に溶解し、２ＭのＬｉＯＨ（１Ｌ）を加えた。溶液を室温で終夜回転させ、濃縮し、ほとんどのＴＨＦおよびＭｅＯＨを除去し、２ＭのＨＣｌ１Ｌでクエンチした。相の分離後、水層をＥｔＯＡｃ（１Ｌｘ２）で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し真空内で濃縮した。この生成物、すなわちメチルジアステレオマーの混合物として（４Ｒ，５Ｒ）−４−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−２−メチルペンタン酸は、次のステップに粗のままで用いた。
ステップＤ．（５Ｒ，６Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンおよび（５Ｓ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン
Figure 0006077695
ヒドロキシ酸ジアステレオマー（２２７ｇ、６４３ｍｍｏｌ；実施例２６１、ステップＣ）の混合物をピリジン４−メチルベンゼンスルホナート（ＰＰＴＳ、４．８４ｇ、１９．２８ｍｍｏｌ）でトルエン（１．０７Ｌ）中ディーンスターク条件下で窒素雰囲気下でラクトン化した。２時間激しく還流した後、溶液を常温に冷却し、分液漏斗に移した。フラスコ残渣を酢酸エチルですすいだ。合わせた有機相は、水（１×２５０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム飽和溶液（１×２５０ｍＬ）、およびＮａＣｌ飽和水溶液（１×２５０ｍＬ）で連続して洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮して、淡褐色の固体としてジアステレオマーラクトンの混合物が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２４−６．９５（多重線の連なり，６Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，０．５Ｈ），６．８２（ｍ，１．５Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，０．５Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，０．５Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，０．５Ｈ），３．６７（ｄｔ，Ｊ＝７．６，４．２Ｈｚ，０．５Ｈ），３．５５（ｔｄ，Ｊ＝７．８，４．６Ｈｚ，０．５Ｈ），２．９７（ｍ，０．５Ｈ），２．８１（ｄｏｕｂｌｅｔ ｏｆ ｑｕｉｎｔｅｔｓ，Ｊ＝１４．４，７．１Ｈｚ，０．５Ｈ），２．５６（ｄｔ，１６．１，８．０Ｈｚ，０．５Ｈ），２．３２（ｄｔ，Ｊ＝１３．７，６．９Ｈｚ，０．５Ｈ），２．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．６，４．４Ｈｚ，０．５Ｈ），１．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．２，１２．７，７．６ｈｚ，０．５Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１．５Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１．５Ｈ）ｐｐｍ。
ステップＥ：
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンおよび（３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン
Figure 0006077695
先のステップからのラセミラクトンのＴＨＦ（９４６ｍＬ）中溶液（実施例２６１ステップＤ、１９０．２８ｇ、５６８ｍｍｏｌ）をＣｌａｉｓｅｎアダプター、５００ｍＬ滴下漏斗および内部温度プローブを装備をした一首丸底フラスコ中で窒素雰囲気下で調製した。この溶液を−３５℃の温度に冷却した。臭化アリル（１２０ｍＬ、１．４２ｍｏｌ）を、添加中−３０℃未満の温度を維持しながら、添加漏斗経由で添加した。ＬＨＭＤＳの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、７３８ｍｌ、７３８ｍｍｏｌ）を、−３０℃未満の温度を維持しながら反応物に滴下添加した。この反応物を１時間にわたって−５℃にゆっくり温めた。溶液を約−２０℃に再冷却し、約５℃の塩化アンモニウムの水溶液中へカニューレ経由で添加した。層を分離した後、水層を酢酸エチルで２度抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で濃縮して２１９ｇの淡黄色の固形物が得られた。固形物をヘキサン（２Ｌ）で２時間常温でスラリー化した。次いで、固形物を濾過によって収集し、ヘキサン（２ｘ１００ｍＬ）ですすぎ、乾燥して、ラセミ混合物として標記化合物が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１５（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．６，１０．３，７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２１−５．１３（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｄｔ，Ｊ＝１２．０，４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ＡＢＸ ＪＡＢ＝１４．０，ＪＡＸ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ＡＢＸ，ＪＡＢ＝１３．９，ＪＡＸ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，３．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
ステップＦ：
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンおよび（３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンの分離
Figure 0006077695
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンおよび（３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンのラセミ混合物は、以下のようにキラルの超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を使用して分離することができる：Ｔｈａｒ ８０ ＳＦＣで２５０×３０ｍｍのＬｕｘ２（登録商標）カラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，トーランス，カリフォルニア州 ９０５０１，ＵＳＡ）２０ｇ／分のメタノール（２０ｍＭ ＮＨ３）＋６０ｇ／分のＣＯ２を使用する。出口圧力＝１００バール；温度＝２３Ｃ；波長＝２２０ｎｍ。５．０ｇ／８０ｍＬ（メタノール／ジクロロメタン（７５：５）中６２．５ｍｇ／ｍＬの試料溶液のうち注入に０．３ｍＬを使用、すなわち１８．７５ｍｇ／注入、運転時間＝８分、サイクルタイム＝３分。
収集した最初のピークは、（３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンとして帰属させた。収集した第２のピークは、（Ｓ）−２−アミノ−１−ブタノールを用いる次の化学的な誘導体化、ならびに実施例２６１ステップＧおよびＨに記載した手順によって実施例９１ステップＢで調製したのと同じ化合物への変換によって、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンであると決定した。分離した鏡像体のＮＭＲは、上記のラセミ体のスペクトルと一致した。
代替として、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンをラセミメチル４−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−オキソペンタノアートから調製することができる。
三首フラスコ中で、ラセミメチル４−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−オキソペンタノアート（５００ｇ、１．３７ｍｏｌ、１当量）の無水２−プロパノール（２．５Ｌ）中溶液にＫＯｔＢｕ（４６．１ｇ、０．４１ｍｏｌ、０．３当量）を加え、透明な黄色溶液が形成するまで３０分間撹拌した。次いで、溶液をジクロロ｛（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス［ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ］−１，１’−ビナフチル｝［（２Ｓ）−（＋）−１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１，２−ブタンジアミン］ルテニウム（ＩＩ）（５ｇ，４．１ｍｍｏｌ，０．００３当量，／Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．，ニューベリーポート，マサチューセッツ州）の無水トルエン（２５０ｍＬ）中溶液で処理し、室温で２時間撹拌した（注：ほとんどのメチルエステルはイソプロピルに変換された。）。この溶液を２台のＰａｒｒ振盪機に移し、密封し、水素で３回パージした。この反応物を４１４キロパスカルの水素圧の下で室温で振盪した。１８時間後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２Ｌｘ２）で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、褐色の油状物として濃縮し、次のステップでそのまま使用した。粗の中間体（５４２ｇ、１．３７ｍｏｌ）をＴＨＦ（３Ｌ）およびＭｅＯＨ（１Ｌ）に溶解し、２ＭのＬｉＯＨ（１Ｌ）を加えた。溶液は、室温で終夜回転させ、濃縮し、ほとんどのＴＨＦおよびＭｅＯＨを除去し、１Ｌの２Ｍ ＨＣｌでクエンチした。相分離した後、水層をＥｔＯＡｃ（１Ｌｘ２）で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し真空内で濃縮した。
ステップＧ：（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−２−メチルペンタ−４−エンアミド
Figure 0006077695
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタン−１−オール（５５０ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ）および（３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンの混合物（実施例２６１、ステップＨ、第２の化合物、５００ｍｇ、１．３３２ｍｍｏｌ）を１００℃に２４時間加熱した。室温に冷却した後、残渣を酢酸エチルに溶解し、１ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）で３回、続いてＮａＣｌ飽和水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮し、標記化合物が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９９（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．３，８．１，６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｍ，２Ｈ），４．７８（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｄｔ，Ｊ＝７．８，４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，８．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｏｃｔｅｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．７５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．
ステップＨ．（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−２−メチルペンタ−４−エンアミド（実施例２６１、ステップＧ）を無水ベンゼン中溶液として前もって秤量した、オーブン乾燥した５０ｍＬ丸底フラスコに移し、取り除いて乾燥した。ベンゼン／水の共沸蒸留をさらに２度行い、残渣を高真空下で２時間乾燥し、その後、この重量は５５０ｍｇであった。オーブン乾燥した撹拌棒をフラスコに加えた。容器を密封し、窒素でパージし、次いで、無水ジクロロメタン（２３ｍＬ）、続いてトリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．３３ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた撹拌した溶液を０℃に冷却した。メタン塩化スルホニル（０．２７０ｍＬ、３．４９ｍｍｏｌ）を微量注射器によって滴下添加した。１時間後、反応をＨＣｌ（１．２Ｍ、１２ｍＬ）の添加によってクエンチし、酢酸エチルに希釈した。有機層を１．２ＭのＨＣｌ（３０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（２ｘ２５ｍＬ）、およびＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し真空内で濃縮した後、中間体がオフホワイト色の発泡体（０．６４ｇの）として得られた。１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（３１４ｍｇ、１．４６５ｍｍｏｌ）および水（０．１０４ｍＬ、５．７５ｍｍｏｌ）、続いてジオキサン（２３ｍＬ）を中間体に添加した。この混合物を１１０℃で窒素下で終夜加熱した。冷却した後、混合物を酢酸エチルに溶解し、塩化アンモニウム飽和溶液で洗浄した。水相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣は、クロマトグラフィーによってシリカでヘキサン中酢酸エチルで溶出して精製した。所望の生成物を主に含むクロマトグラフィー分画を合わせた。生成物をクロマトグラフィーによって４０ｇのシリカカラムで、ヘキサン中０から５０％の酢酸エチルの勾配で溶出して再精製し、標記化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ０．７３（ｄ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．９１−２．００（ｍ，１Ｈ），２．００−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．７４（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｂｒ． ｓ．，１Ｈ），３．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５０，１０．４７，３．４２Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｂｒ． ｓ．，１Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２５，３．４２Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１０．５６Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．９５，９．８５，７．５３Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（見かけのｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝１．６６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−７．１７（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４６０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップＩ．（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−３−メチルブタナール
Figure 0006077695
デス・マーチン・ペルヨージナン（９３８ｍｇ、２．２１２ｍｍｏｌ）を固体として、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例２６１、ステップＨ、３６５．４ｍｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）の溶液（ジクロロメタン（８ｍＬ）および水（０．０４ｍＬ、２．２２０ｍｍｏｌ））に添加した。結果として得られた懸濁液を常温で１．５時間激しく撹拌した。この反応をチオ硫酸ナトリウム溶液（１Ｍ水性、６ｍＬ）でクエンチした。白い懸濁液がわずかに濁った二相混合物になるまで、追加のチオ硫酸ナトリウム溶液（１Ｍ水性、６ｍＬ）を添加し撹拌した。水相を分離しジクロロメタンで逆抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリウム溶液、飽和水性重炭酸ナトリウムおよびＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した後、残渣をシリカゲルでヘキサン中０から３０％の酢酸エチルの勾配で溶出して精製した。所望の生成物を含む分画を集め、白色の発泡体として標記化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＪ．（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
メチルマグネシウムブロミド（１．４ｍＬ、１．９６０ｍｍｏｌ、１：３ ＴＨＦ：トルエン中１．４Ｍ）を予備乾燥した（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−３−メチルブタナール（実施例２６１ステップＩ、２８６ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）の窒素下のＴＨＦ（６．５ｍＬ）中溶液に０℃で注射器によって添加した。氷浴を除去した。２時間後、溶液を０℃に再冷却し、塩化アンモニウム飽和溶液の注意深い添加によってクエンチした。結果として得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによってシリカでヘキサン中０から４０％の酢酸エチルの勾配で溶出して精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、再精製し、白色の発泡体としてジアステレオマーアルコールの混合物として標記化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＫ．２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−２−メチル−４−オキソペンタン−３−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例２６１ステップＪ、２４４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、実施例２５７ステップＥに記載したものと同様の手順によって、シリカゲルクロマトグラフィーでヘキサン中酢酸エチルで溶出した後白色固体として得られた標記化合物に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）４９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＬ．２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
標記化合物は、２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−２−メチル−４−オキソペンタン−３−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸（実施例２６１、ステップＫ、７９．９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から実施例２５８に記載したものと同様の手順によって得られた。後処理の後、この物質は、クロマトグラフィーによって２４ｇのシリカのカラムでヘキサン中１０から２０％のイソプロパノールの勾配で溶出して精製した。最も純粋な分画を合わせ、濃縮し、１：１ＭｅＣＮ／水に再溶解し、Ｐａｌｌミクロフィルターに通し、凍らせ、凍結乾燥し、白色固体として標記化合物が得られた。立体化学は、実施例１５２との類推によって帰属させた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ０．６２（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ），０．６７（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），２．１３−２．２９（ｍ，３Ｈ），２．４９（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝１３．６９Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝１３．６９Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｔｄ，Ｊ＝１０．８１，６．１６Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１０．９５Ｈｚ，１Ｈ），６．６５−７．５１（ｍ，８Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４９２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２６２
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−シクロプロピル（ピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸または２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｒ）−シクロプロピル（ピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 ステップＡ．（１Ｓ，２Ｒ）−４−カルボキシ−２−（３−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）ブタン−１−アミニウムクロリド
Figure 0006077695
（５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）ピペリジン−２−オン（実施例１ステップＥ、２９ｇ、９１ｍｍｏｌ）の５Ｍ塩酸（９１ｍＬ、４５３ｍｍｏｌ）中懸濁液を還流した。２時間後、ＴＬＣは、開環生成物への出発物質の消費の完了を示した（ヘキサン中７５％の酢酸エチルで溶出；出発物質のＲｆ＝０．５、生成物のＲｆ＝０．０）。反応内容物をトルエン（４×１００ｍＬ）と共蒸留し、次いで乾燥した。固形物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）に懸濁し、濾過し、エーテル（１００ｍＬ）で洗浄した。白色の結晶性固体を高真空下で乾燥し、標記化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．３１−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．２３（ｍ，３Ｈ），６．９０−７．０１（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１０．０３Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄｔ，Ｊ＝３．６７，１０．５１Ｈｚ，１Ｈ），２．２５−２．３６（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．９４（ｍ，２Ｈ）。
ステップＢ．（４Ｒ，５Ｓ）−４−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−５−（シクロプロピル（ピリジン−２−イル）メチルアミノ）ペンタン酸
Figure 0006077695
シクロプロピル（ピリジン−２−イル）メタノン（０．３９３ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）［Ｍｅｉｊｅｒ，Ｌｏｕｉｓ Ｈ． Ｐ． ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４０，５１８５（１９８４）］をニートのテトライソプロポキシ−チタン（０．７８２ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）と混合し、２０分間室温で撹拌した。（１Ｓ，２Ｒ）−４−カルボキシ−２−（３−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）ブタン−１−アミニウムクロリド（０．５００ｇ、１．３３４ｍｍｏｌ；実施例２６２、ステップＡ）を固体として添加し、終夜撹拌した。メタノール（１３ｍＬ）を添加し、続いて水素化ホウ素ナトリウム（０．１５１ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を注意深く添加した。結果として得られた溶液を室温で１０分間撹拌した。この反応物をＨＣｌ（１Ｎ水性）でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物が得られた。これは、さらなる精製をせず次のステップに使用した。
ステップＣ．（５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−シクロプロピル（ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−２−オンまたは（５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｒ）−シクロプロピル（ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
実施例１６２、ステップＢからの粗生成物を４Åモレキュラーシーブ（１５片）の存在下でジクロロエタン（１３ｍＬ）に溶解し、終夜還流加熱した。この反応物は、セライト（登録商標）（Ｊ．Ｔ． Ｂａｋｅｒ，フィリップスバーグ，ニュージャージー州、ケイソウ土）に通して濾過し、ジクロロメタンですすぎ、減圧下で濃縮した。残渣は、逆相ＨＰＬＣ（溶離液：１０から９０％のアセトニトリル、水、０．１％ＴＦＡ、勾配溶離）によって精製し、最初に溶出するジアステレオマーとして標記化合物が得られた。
ステップＤ．（５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−シクロプロピル（ピリジン−２−イル）メチル）−３−メチルピペリジン−２−オンまたは（５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｒ）−シクロプロピル（ピリジン−２−イル）メチル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．５８５ｍｌ、０．５８５ｍｍｏｌ）の溶液を実施例２６２、ステップＣ（０．２２０ｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）からの化合物およびヨードメタン（０．０４０ｍＬ、０．６３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中溶液に−７８℃で添加した。反応物を常温に温め、次いでクエンチし（ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液）、抽出し（２×ＥｔＯＡｃ）、洗浄した（ＮａＣｌ飽和水溶液）。合わせた有機層は、硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルの筒に吸収させ、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０ｇ、ヘキサン中２０％から６０％の酢酸エチルで溶出）によって精製し、ジアステレオマーの混合物として標記化合物が得られた。
ステップＥ．（５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−シクロプロピル（ピリジン−２−イル）メチル）−３−メチルピペリジン−２−オンまたは（５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｒ）−シクロプロピル（ピリジン−２−イル）メチル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．８３８ｍｌ、０．８３８ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（２．８０ｍＬ）中実施例２６２、ステップＤ（０．１３０ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）からのジアステレオマー混合物および臭化アリル（０．０９５ｍＬ、１．１１７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌し、次いで５０℃に３時間加熱した。この溶液をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液で希釈し、抽出し（２×酢酸エチル）、洗浄した（ＮａＣｌ飽和水溶液）。合わせた有機層は、硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルの筒に吸収させ、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０ｇ、ヘキサン中０から３５％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出）によって精製し、白色の発泡体としてジアステレオマーの混合物として標記化合物が得られた。
ステップＦ．２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−シクロプロピル（ピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸または２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｒ）−シクロプロピル（ピリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
実施例２６２、ステップＥ（９０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）の化合物は、実施例７１ステップＦに記載したものと同様の手順によって処理した。逆相分取ＨＰＬＣ（溶離液：１０から９０％のアセトニトリル、水、０．１％ＴＦＡ、勾配溶離）によるジアステレオマーの分離によって、最初に溶出するジアステレオマーとして標記化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）０．２８−０．３４（ｍ，１Ｈ）０．７７−０．９５（ｍ，２Ｈ）１．３７（ｓ，３Ｈ）１．５１−１．６６（ｍ，１Ｈ）２．１３（ｄｄ，Ｊ＝１４．０９，３．１３Ｈｚ，１Ｈ）２．２８（ｔ，Ｊ＝１３．６９Ｈｚ，１Ｈ）２．７９（ｄ，Ｊ＝１５．０６Ｈｚ，１Ｈ）２．９８（ｄ，Ｊ＝１５．０６Ｈｚ，１Ｈ）３．２９−３．４１（ｍ，１Ｈ）４．８３（ｄ，Ｊ＝９．９８Ｈｚ，１Ｈ）５．０８（ｄ，Ｊ＝１０．３７Ｈｚ，１Ｈ）６．８０（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）６．９６（ｍ，５Ｈ）７．０４−７．１７（ｍ，２Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ）７．７２（ｔ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，１Ｈ）８．０７（ｔ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，１Ｈ）９．０６（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５２３．２（Ｍ＋１）。
実施例２６３
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（チオフェン−２−スルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
ステップＡ．２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−シクロプロピルエチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−シクロプロピルエチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルピペリジン−２−オン（１４５０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ；実施例２５１ステップＤ）の高速撹拌した溶液（水（１１ｍＬ）、アセトニトリル（７．２ｍＬ）、およびＣＣｌ４（７．２ｍＬ）の混合物中）に、過ヨウ素酸ナトリウム（１７８０ｍｇ、８．３２ｍｍｏｌ）、続いて塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（４７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間激しく撹拌した後、追加の水（５．４ｍＬ）、アセトニトリル（３．６ｍＬ）、およびＣＣｌ４（３．６ｍＬ）を添加し、結果として得られたそのままの透明な暗色溶液に、追加の過ヨウ素酸ナトリウム（８９０ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）および塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（２４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。さらに４時間激しく撹拌した後、反応物を酸性化し（１０％のクエン酸）、希釈した（ＥｔＯＡｃ）。反応混合物をセライト（登録商標）（Ｊ．Ｔ． Ｂａｋｅｒ，フィリップスバーグ，ニュージャージー州，ケイソウ土）のパッドに通して濾過し、濾液を抽出した（２×ＥｔＯＡｃ）。合わせた有機層を洗浄し（塩水）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーによってシリカゲル（８０ｇのＳｉＯ２、３０％、４０％、および５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で残渣を精製し、薄黄色の発泡体として標記化合物が得られた。
ステップＢ．メチル２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−シクロプロピルエチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセタート
Figure 0006077695
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−シクロプロピルエチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸（１４００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ；実施例２６３、ステップＡ）の溶液（ＭｅＯＨ（３．１ｍＬ）およびベンゼン（１２．５ｍＬ）の混合物中）に、ヘキサン中２．０Ｍ（トリメチルシリル）ジアゾメタン（１．９６ｍＬ、３．９２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。０℃で１時間撹拌した後、反応物を減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーによってシリカゲル（４０ｇのＳｉＯ２、１０％および２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で残渣を精製し、薄黄色の発泡体として標記化合物が得られた。
ステップＣ．メチル２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸塩
Figure 0006077695
メチル２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−シクロプロピルエチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセタート（５７８ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ；実施例２６３、ステップＢ）のＴＨＦ（３．２ｍＬ）中溶液に、ＴＨＦ（２．３８ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ）中１ＭのＴＢＡＦを０℃で添加し、室温に反応混合物を温めた。室温で６時間撹拌した後、反応をクエンチし（飽和ＮＨ４Ｃｌ）、抽出し（２×ＥｔＯＡｃ）、洗浄した（塩水）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーによってシリカゲル（４０ｇのＳｉＯ２、１０％および５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で残渣を精製し、無色の発泡体として標記化合物が得られた。
ステップＤ．メチル２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（チオフェン−２−スルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセタート
Figure 0006077695
メチル２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセタート（１００ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ；実施例２６３、ステップＣ）およびシアノメチレントリブチルホスホラン（１７７μＬ、０．７３４ｍｍｏｌ）のトルエン（０．９２ｍＬ）中溶液に、チオフェン−２−スルホンアミド（９０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた溶液を３５℃で終夜撹拌した。この反応物をクエンチし（飽和ＮＨ４Ｃｌ）、抽出し（２×ＥｔＯＡｃ）、洗浄した（塩水）。合わせた有機層は、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーによってシリカゲル（２４ｇのＳｉＯ２、３５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で残渣を精製し、薄黄色の発泡体として標記化合物が得られた。
ステップＥ．２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（チオフェン−２−スルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
メチル２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（チオフェン−２−スルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセタート（３０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ；実施例２６３、ステップＤ）の溶液（水（０．１６ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．１６ｍＬ）、およびＴＨＦ（０．１６ｍＬ）の混合物中）に、２Ｍ水性ＬｉＯＨ（４８μＬ、０．０９５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、結果として得られた溶液を室温で５時間撹拌した。反応をクエンチし（飽和ＮＨ４Ｃｌ）、抽出し（２×ＥｔＯＡｃ）、洗浄した（塩水）。合わせた有機層は、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。シクロマトグラフィーによってリカゲル（１２ｇのＳｉＯ２、ヘキサンおよび３０％のｉＰｒＯＨ／ＤＣＭ中５０％から１００％のＥｔＯＡｃの勾配溶離）で残渣を精製し、白色の粉末として標記化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．５０−７．６６（２Ｈ，ｍ），６．９５−７．２５（８Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），５．６６（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），４．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．０５−３．２６（３Ｈ，ｍ），２．８７−３．０２（２Ｈ，ｍ），２．７８−２．８４（１Ｈ，ｍ），２．１８−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．０４−２．１５（１Ｈ，ｍ），１．４７（３Ｈ，ｓ），１．０６−１．１８（１Ｈ，ｍ），０．４１−０．５７（２Ｈ，ｍ），−０．０２−０．１０（１Ｈ，ｍ），−０．３５−−０．２０（１Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）６２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６４
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−メチルチオフェン−２−スルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
メチル２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（チオフェン−２−スルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセタート（３１ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ；実施例２６３）のＤＭＦ（０．２５ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液；６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、溶液を１０分間撹拌した。次いで、ヨードメタン（２８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた溶液を室温で５時間撹拌した。この反応をクエンチし（飽和ＮＨ４Ｃｌ）、抽出し（２×ＥｔＯＡｃ）、洗浄した（塩水）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し標記化合物およびメチルエステルの混合物が得られた。この粗の混合物の溶液（水（０．１６ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．１６ｍＬ）、およびＴＨＦ（０．１６ｍＬ）中）に水酸化リチウム（２．４ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、結果として得られた溶液は、室温で終夜撹拌した。この反応をクエンチし（飽和ＮＨ４Ｃｌ）、抽出し（２×ＥｔＯＡｃ）、洗浄した（塩水）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーによってシリカゲル（４ｇのＳｉＯ２、５０％および９０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で残渣を精製し、白色の粉末として標記化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．５０−７．６８（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．２２（４Ｈ，ｍ），６．８８−７．０２（３Ｈ，ｍ），４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），２．９８−３．２４（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．９６（３Ｈ，ｍ），２．８０（３Ｈ，ｓ），２．３５−２．５０（２Ｈ，ｍ），１．９６−２．０４（１Ｈ，ｍ），１．５４（３Ｈ，ｂｒ，ｓ），１．２９−１．３９（１Ｈ，ｍ），０．１５−０．５０（２Ｈ，ｍ），−０．４１−−０．１５（１Ｈ，ｍ），−０．９５−−０．６５（１Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）６３５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６５
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−２−（５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド）−１−シクロプロピルエチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
標記化合物は、メチル２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセタート（実施例２６３、ステップＣ）から実施例２６３、ステップＤおよびＥに記載したものと同様の手順によってステップＤのチオフェン−２−スルホンアミドを適正量の５−クロロチオフェン−２−スルホンアミドと置き換えて調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），６．９７−７．２５（７Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），５．８２（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），２．８７−３．２０（５Ｈ，ｍ），２．７８−２．８５（１Ｈ，ｍ），２．１９−２．２７（１Ｈ，ｍ），２．０７−２．１６（１Ｈ，ｍ），１．４６（３Ｈ，ｓ），１．０１−１．１３（１Ｈ，ｍ），０．５０−０．６０（２Ｈ，ｍ），０．０６−０．１７（１Ｈ，ｍ），−０．２５−−０．１０（１Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）６５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋，６５２．９［Ｍ−Ｈ］−。
実施例２６６
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（５−クロロ−Ｎ−メチルチオフェン−２−スルホンアミド）−１−シクロプロピルエチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
標記化合物は、２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−２−（５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド）−１−シクロプロピルエチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸のメチルエステル前駆体から実施例２６４に記載したものと同様の手順によって調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．２８−７．４０（２Ｈ，ｍ），６．８３−７．１８（８Ｈ，ｍ），４．７５−４．８８（１Ｈ，ｍ），３．００−３．２１（２Ｈ，ｍ），２．７４−２．８６（２Ｈ，ｍ），２．８１（３Ｈ，ｓ），２．２５−２．５４（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．０５（１Ｈ，ｍ），１．５７−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．５３（３Ｈ，ｂｒ，ｓ），０．１８−０．５５（２Ｈ，ｍ），−０．４６−−０．１５（１Ｈ，ｍ），−０．９５−−０．６５（１Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋，６６７．０［Ｍ−Ｈ］−．
実施例２６７
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（ジフルオロメチル）−２−メチルプロパン−２−イルスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 ステップＡ．Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−２−シクロプロピルエチル）−２−メチルプロパン−２−スルホンアミド
Figure 0006077695
標記化合物は、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−３−メチルピペリジン−２−オン（３００ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ；実施例２５２、ステップＡ）および２−メチルプロパン−２−スルホンアミド（１８９ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）から実施例１２７、ステップＦに記載したものと同様の手順によって合計２１時間反応させて得られた。クロマトグラフィーによってシリカゲル（４０ｇのＳｉＯ２、３０％および５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で残渣を精製し、薄黄色の発泡体として標記化合物が得られた。
ステップＢ．Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−２−シクロプロピルエチル）−Ｎ−（ジフルオロメチル）−２−メチルプロパン−２−スルホンアミド
Figure 0006077695
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−２−シクロプロピルエチル）−２−メチルプロパン−２−スルホンアミド（８８ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ；実施例２６７、ステップＡ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中溶液に、鉱油中６０％の水素化ナトリウム（２４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた溶液を１０分間室温で撹拌した。次いで、反応物を激しく撹拌しながら、クロロジフルオロメタンを１０分間反応物へ泡立たせ、結果として得られた反応物を２時間撹拌した。この反応をクエンチし（飽和ＮＨ４Ｃｌ）、抽出し（２×ＥｔＯＡｃ）、洗浄した（塩水）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーによってシリカゲル（１２ｇのＳｉＯ２、２０％および３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で残渣を精製し、無色のフィルムとして標記化合物が得られた。
ステップＣ．２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（ジフルオロメチル）−２−メチルプロパン−２−イルスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
標記化合物は、Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−２−シクロプロピルエチル）−Ｎ−（ジフルオロメチル）−２−メチルプロパン−２−スルホンアミド（５７ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ；実施例２６７、ステップＢ）から実施例７１、ステップＦに記載したものと同様の手順によって調製した。逆相分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍカラム、水中５０％から７５％のＭｅＣＮの勾配溶離、ただし、溶媒は両方とも０．１％ＴＦＡを含む）によって残渣を精製し、白色発泡体として標記化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．０８−７．２７（４Ｈ，ｍ），６．９３−７．００（２Ｈ，ｍ），６．６５−６．８７（２Ｈ，ｍ），５．５０（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），４．５５−４．７０（２Ｈ，ｍ），３．５５−３．６８（１Ｈ，ｍ），３．０９−３．１８（２Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），２．３５−２．６９（２Ｈ，ｍ），１．７４−１．９４（２Ｈ，ｍ），１．５３（３Ｈ，ｓ），１．４７（９Ｈ，ｓ．），０．３６−０．４９（１Ｈ，ｍ），０．２３−０．３５（１Ｈ，ｍ），−０．３４−−０．１５（１Ｈ，ｍ），−０．８７−−０．７１（１Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６４５．０［Ｍ＋Ｈ］＋，６４３．０［Ｍ−Ｈ］−．
実施例２６８および２６９はまた、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例２５２、ステップＡ）から実施例２６７に記載したものと同様の手順によってステップＡの２−メチルプロパン−２−スルホンアミドを表に列挙した適正量の試薬と置き換えて調製した。
Figure 0006077695
Figure 0006077695
 実施例２６８
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（ジフルオロメチル）エチルスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ −０．７８（ｂｒ． ｓ．，１Ｈ）−０．２２（ｂｒ． ｓ．，１Ｈ）０．３１（ｂｒ． ｓ．，１Ｈ）０．４２（ｂｒ． ｓ．，１Ｈ）１．３８−１．４９（ｍ，３Ｈ）１．５２（ｓ，３Ｈ）１．５７−２．１１（ｂｒ． ｓ．，２Ｈ）２．４０−２．５２（ｍ．，２Ｈ）２．７８（ｄ，Ｊ＝１５．４１Ｈｚ，１Ｈ）３．０８−３．２７（ｍ，４Ｈ）３．４２−４．０２（ｂｒ． ｓ．，２Ｈ）４．５７−４．７４（ｍ，２Ｈ）６．８０（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）６．９５（ｓ，１Ｈ）７．０８−７．１８（ｍ，２Ｈ）７．２７（ｍ．，４Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６１７（Ｍ＋１）．
実施例２６９
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（ジフルオロメチル）シクロプロパンスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ −０．７９（ｂｒ． ｓ．，１Ｈ）−０．２３（ｂｒ． ｓ．，１Ｈ）０．３１（ｂｒ． ｓ．，１Ｈ）０．４２（ｂｒ． ｓ．，１Ｈ）１．１２−１．３６（ｍ，３Ｈ）１．５１（ｓ，３Ｈ）１．５９−１．９５（ｍ，５Ｈ）２．４４（ｂｒ． ｓ．，２Ｈ）２．７７（ｄ，Ｊ＝１５．４１Ｈｚ，１Ｈ）３．０４−３．２６（ｍ，２Ｈ）３．５３（ｍ，１Ｈ）４．４８−４．７０（ｍ，２Ｈ）６．７９（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｓ，１Ｈ）７．０７−７．１８（ｍ，２Ｈ）７．２７（ｍ．，４Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６２９（Ｍ＋１）．
実施例２７０
１−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−２−（シクロプロパンスルホンアミド）−１−シクロプロピルエチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキシル酸
Figure 0006077695
 ステップＡ．（Ｓ）−メチル２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−シクロプロピルエチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）−３−ヒドロキシプロパノアート
Figure 0006077695
ジイソプロピルアミン（２４９μＬ、１．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２ｍＬ）中溶液にヘキサン中１．６Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（９８４μＬ、１．５７ｍｍｏｌ）を−１５℃でゆっくり添加した。３０分後、メチル２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−シクロプロピルエチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセタート（２５５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ；実施例２６３、ステップＢ）のＴＨＦ（１．２ｍＬ）中溶液にＬＤＡ溶液を滴下添加し、結果として得られた溶液を−１５℃で３０分間撹拌した（溶液は鮮黄色に変わった）。次いで、Ｎ２流中のホルムアルデヒド（ヒートガンでパラホルムアルデヒド（１０５ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）をクラッキングすることによってホルムアルデヒドを発生させた）を５分間、反応物表面に−１５℃で導いた。−１５℃で３０分間撹拌した後、室温に反応物を温め、４時間撹拌した。この反応をクエンチし（氷冷した飽和ＮＨ４Ｃｌ）、抽出し（２×ＥｔＯＡｃ）、洗浄した（塩水×３）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーによってシリカゲル（２４ｇのＳｉＯ２、２０％および５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で残渣を精製し、無色のフィルムとして標記化合物が得られた。
ステップＢ．メチル２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−シクロプロピルエチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アクリラート
Figure 0006077695
（Ｓ）−メチル２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−シクロプロピルエチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）−３−ヒドロキシプロパノアート（１３２ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ；実施例２７０、ステップＡ）および、トリエチルアミン（９７μＬ、０．６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．２ｍＬ）中溶液に、メタン塩化スルホニル（２７μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．２ｍＬ）中溶液を０℃で添加した。次いで、室温にこの反応物を温め、３時間撹拌した。この反応をクエンチし（水）、抽出し（２×ＥｔＯＡｃ）、洗浄した（塩水）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、粗のメシラート化化合物、（Ｓ）−メチル２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−シクロプロピルエチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）−３−（メチルスルホニルオキシ）プロパノアートが得られた。
上記からの粗のメシラート化化合物のＤＣＭ（２．２ｍＬ）中溶液にＤＢＵ（７８μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた溶液を室温で１時間撹拌した。この反応をクエンチし（氷冷した飽和ＮＨ４Ｃｌ）、抽出し（２×ＥｔＯＡｃ）、洗浄した（塩水）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）減圧下で濃縮した。シリカゲル（１２ｇのＳｉＯ２、１０％および２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でクロマトグラフィーによって残渣を精製し、無色のフィルムとして標記化合物が得られた。
ステップＣ．メチル１−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−シクロプロピルエチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキシラート
Figure 0006077695
トリメチルスルホキソニウムヨージド（３９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．７１ｍＬ）中懸濁液に、鉱油中６０％の水素化ナトリウムの懸濁液（７．１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。１５分撹拌した後、メチル２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−シクロプロピルエチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アクリラート（６６ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ；実施例２７０、ステップＢ）のＤＭＳＯ（０．７１ｍＬ）中溶液を添加し、この混合物を室温で３時間撹拌した。この反応物をクエンチし（氷冷した飽和ＮＨ４Ｃｌ）、抽出し（２×ＥｔＯＡｃ）、洗浄した（塩水×３）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーによってシリカゲル（４ｇのＳｉＯ２、１０％および２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で残渣を精製し、無色のフィルムとして標記化合物が得られた。
ステップＤ．メチル１−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキシラート
Figure 0006077695
メチル１−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−シクロプロピルエチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキシラート（５３ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ；実施例２７０ステップＣ）のＴＨＦ（０．７０ｍＬ）中溶液に、ＴＨＦ中１ＭのＴＢＡＦ（０．２１ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。この反応をクエンチし（飽和ＮＨ４Ｃｌ）、抽出し（２×ＥｔＯＡｃ）、洗浄した（塩水）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーによってシリカゲル（４ｇのＳｉＯ２、１０％、４５％および５５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で残渣を精製し、白色の発泡体として標記化合物が得られた。
ステップＥ．メチル１−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−２−（シクロプロパンスルホンアミド）−１−シクロプロピルエチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキシラート
Figure 0006077695
表題化合物は、メチル１−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキシラート（３５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ；実施例２７０、ステップＤ）およびシクロプロパンスルホンアミド（２５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）から実施例２０２、ステップＣに記載したものと同様の手順によって調製した。クロマトグラフィーによってシリカゲル（４ｇのＳｉＯ２、４５％および６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で残渣を精製し、薄黄色として標記化合物が得られた。
ステップＦ．１−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−２−（シクロプロパンスルホンアミド）−１−シクロプロピルエチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキシル酸
標記化合物をメチル１−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−２−（シクロプロパンスルホンアミド）−１−シクロプロピルエチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキシラート（２７ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ；実施例２７０、ステップＥ）から実施例２６３、ステップＥに記載したものと同様の手順によって調製した。逆相分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍカラム、水中４５％から７０％のＭｅＣＮの勾配溶離、ただし、溶媒は両方とも０．１％ＴＦＡを含む）によって残渣を精製し、標記化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．０３−７．２６（６Ｈ，ｍ），６．９２−６．９６（１Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），３．３７−３．４８（１Ｈ，ｍ），３．１２−３．２０（１Ｈ，ｍ），２．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，２．２Ｈｚ），２．３７−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．２５（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．８８（１Ｈ，ｍ），１．３８−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．４５（３Ｈ，ｓ），１．１０−１．３１（７Ｈ，ｍ），０．９３−１．０１（２Ｈ，ｍ），０．３５−０．５４（２Ｈ，ｍ），−０．０９−０．１２（１Ｈ，ｍ），−０．７２−−０．２３（１Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋，６０３．１［Ｍ−Ｈ］−。
実施例２７１（中間体）
Ａ：Ｎ−（２−フルオロフェニル）エタンスルホンアミド
エタン塩化スルホニル（０．３６８ｍｌ、３．８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）およびピリジン（１ｍｌ）中溶液に、２−フルオロアニリン（０．３６０ｍｌ、３．８９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応物を５０℃で５時間撹拌した。次いで、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２ＯおよびＮａＣｌ飽和溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（溶離液：０％から３５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で残渣を精製し、白色固体として標記化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ １．４２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），３．１５（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．４８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．１７（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ）。
同様の様式で以下を調製した：
Ｂ：Ｎ−（フェニル）エタンスルホンアミド：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ １．３８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），３．１４−３．２０（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．１５−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３６（ｍ，４Ｈ）．
Ｃ：Ｎ−（３−フルオロフェニル）エタンスルホンアミド：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ １．４２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），３．１７−３．２３（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．８９（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ）。
Ｄ：Ｎ−（ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ ３．０５（ｓ，３Ｈ），７．４３−７．４６（ｄｄ，Ｊ＝４，８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．８１（ｄｄ，Ｊ＝２，４Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ）．
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１７３．２（Ｍ＋１）。
Ｅ：Ｎ−（フェニル）シクロプロパンスルホンアミド：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．９６−１．００（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．２２（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．５５（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３９（ｍ，２Ｈ）．
Ｆ：プロパン−１−スルホンアミド［カリフォルニア州Ｓ番号 ２４２４３−７１−８］
無水アンモニア流を氷浴上でプロパン−１−塩化スルホニル（７．３ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中溶液に泡立たせた。バブリングを１時間継続し、この間に多くの白色固体が沈澱した。次いで、この反応物を室温で２日間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーを使用して、粗製物をシリカゲル（０％から３５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）で精製し、白色固体（３．０ｇ、４７．６％）として標記化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ −１．１０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ）．
Ｇ：シクロブタンスルホンアミド［カリフォルニア州Ｓ番号４４５３０５−９１−９］
無水アンモニア流を、０℃のシクロブタン塩化スルホニル（５ｇ、３２．３ｍｍｏｌ；Ｈａｎｄｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）の撹拌した乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に通して３０分間泡立たせ、白色の沈殿物の形成を引き起こした。この懸濁液を常温に温め、終夜撹拌した。この混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで大量に洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、ＥｔＯＡｃ約１５０ｍＬに再溶解し、塩水で３回洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空内で濃縮し、白色の部分的に結晶性の残渣が得られた。これをヘキサンで研和し、高真空下で乾燥し、ふかふかした白色固体としてシクロブタンスルホンアミド１．８ｇ（４１％の収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ １．９６−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．５９（ｍ，２Ｈ），３．７２−４．０１（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｂｒ． ｓ．，２Ｈ）．
実施例２７２
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）エチルスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 ステップＡ．Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−２−シクロプロピルエチル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）エタンスルホンアミド
Figure 0006077695
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例２５２、ステップＡ、７０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）およびＮ−（２−フルオロフェニル）エタンスルホンアミド（９３ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍｌ）中混合物に、シアノメチレントリ−ｎ−ブチルホスホラン（０．１１１ｍｌ、０．４５８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物にＮ２を約２０分間吹き込んだ。この反応物を密封し、７０℃に終夜加熱した。反応混合物は、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（溶離液：０％から３５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、固体として標記化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）ｐｐｍ −１．２５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），−０．６４（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．００（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．１６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．７３（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｍ， １Ｈ），６．８３−６．９１（ｍ，３Ｈ），７．０３−７．１６（ｍ，７Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６４３．２（Ｍ＋１）
ステップＢ：
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）エチルスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−２−シクロプロピルエチル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）エタンスルホンアミド（実施例２７２、ステップＡ、７２ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の溶液（ＴＨＦ（０．６００ｍｌ）、水（０．３９６ｍｌ）およびＢｕＯＨ（０．３ｍｌ）中）に、４−メチルモルホリン４−オキシド（４５．９ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）、続いて酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）（０．０３７ｍｌ、２．８０μｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で終夜撹拌した。過ヨウ素酸ナトリウム（７１．８ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。この反応物に、１．２５ＭのＫＨ２ＰＯ４（０．８０ｍｌ）、１Ｍ２−メチルブタ−２−エンＴＨＦ中溶液（２．２４ｍｌ、４．４７ｍｍｏｌ）および亜塩素酸ナトリウム（５０．６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物の終了に際して、１Ｍ水性ＮａＳ２Ｏ３０．８ｍｌを添加し、反応物を１０分間室温で撹拌し、続いて１Ｍ水性ＫＨＳＯ４０．８ｍｌを添加した。次いで、この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し濃縮した。生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（溶離液：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，トーランス，カリフォルニア州のＧｅｍｉｎｉ（商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍカラムで、０．１％ＴＦＡを含む水中４０〜８５％のアセトニトリルの勾配）によって精製し、白色固体として標記化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）ｐｐｍ −１．２８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），−０．６３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．００（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．１７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ），１．５１−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．９５（ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１６Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），２．１１（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），２．４９−２．５３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），２．７９−２．８３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．６２（ｓ，ｂｒ ２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．０３−７．１８（ｍ，７Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）。 質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６６１．２（Ｍ＋１）
実施例２７３〜２８９は、実施例２７２と同様の様式で調製した。対応するスルホンアミドおよび実施例２５２ステップ、Ａのアルコールを使用して、アリルスルホンアミドをステップＡで形成し、ステップＢで対応するカルボン酸に変換した。
Figure 0006077695
 実施例２７３
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）メチルスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 ステップＡ：
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−２−シクロプロピルエチル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド
Figure 0006077695
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ −１．２０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），−０．６３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．００（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．１３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．８８（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），１．９４−１．９９（ｓ，２Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．９６−５．０１（ｍ，２Ｈ），５．６５（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），６．８０（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），６．９６−７．０８（ｍ，６Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６２９．２（Ｍ＋１）。
ステップＢ：２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）メチルスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ −１．２７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），−０．５８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．００（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．１８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ），１．０７−１．０４（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．９４（ｄｄ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｔ，Ｊ＝１６Ｈｚ， １Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６４７．０（Ｍ＋１）。
実施例２７４
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−フェニルシクロプロパンスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 ステップＡ：Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−２−シクロプロピルエチル）−Ｎ−フェニルシクロプロパンスルホンアミド
Figure 0006077695
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ −１．２４（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），−０．５６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．００（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）０．２０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．６９−０．７８（ｍ，４Ｈ），０．９２（ｓ，ｂｒ，３Ｈ），１．５５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１．６２−１．６６（ｄｄ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ，１Ｈ），１．９３−２．００（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．５７（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．４２−４．４５（ｄ，ｂｒ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），５．００−５．０５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），５．７０−５．７９（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｍ，４Ｈ），７．１８−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６３７．２（Ｍ＋１）．
ステップＢ：２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−フェニルシクロプロパンスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ −１．２８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），−０．５４（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．００（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．２０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．７０−０．７８（ｍ，５Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１．９１−２．０７（ｍ，３Ｈ），２．３７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｍ，４Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ， ２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６５５．２（Ｍ＋１）。
実施例２７５
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−フェニルエチルスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 ステップＡ：Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−２−シクロプロピルエチル）−Ｎ−フェニルエタンスルホンアミド
Figure 0006077695
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ −１．２３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），−０．５６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．００（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．１９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），１．５５（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），１．６３（ｄｄ，Ｊ＝４，８Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６２５．２（Ｍ＋１）。
ステップＢ：２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−フェニルエチルスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ −１．２６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），−０．５５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．１９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），１．５１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１．８８（ｄｄ，Ｊ＝４，８Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），２．０３（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６４３．２（Ｍ＋１）。
実施例２７６
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（エチルスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 ステップＡ：Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−２−シクロプロピルエチル）エタンスルホンアミド
Figure 0006077695
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ −１．０６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），−０．９８（ｍ，１Ｈ），−０．０２（ｍ，１Ｈ），０．１４（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｄｄ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｔ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｍ，３Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．９６−５．０６（ｍ，２Ｈ），５．７１（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５４９．０（Ｍ＋１）．
ステップＢ：２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（エチルスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ −１．０６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），−０．４７（ｍ，１Ｈ），−０．０２（ｍ，１Ｈ），０．１４（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１．８９（ｄｄ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｓ，１Ｈ），２．１５（ｔ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｍ，３Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５６７．０（Ｍ＋１）．
実施例２７７
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（３−フルオロフェニル）エチルスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 ステップＡ：Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−２−シクロプロピルエチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）エタンスルホンアミド
Figure 0006077695
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ −１．２０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），−０．５６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．００（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．１９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｍ，３Ｈ），１．５３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１．６２（ｄｄ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ，１Ｈ），１．９０（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．９６（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），５．００（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｍ，３Ｈ），７．００（ｍ，４Ｈ），７．２８（ｍ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６４３．２（Ｍ＋１）。
ステップＢ：２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（３−フルオロフェニル）エチルスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ −１．０６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），−０．３９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．１６（１Ｈ），０．３５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１．２１（ｓ，ｂｒ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ），１．６７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），２．０４−２．１８（ｍ，３Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．５６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．９６（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｍ，４Ｈ），７．４５（ｍ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６６１．２（Ｍ＋１）
実施例２７８
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−２−（Ｎ−（２−シアノフェニル）メチルスルホンアミド）−１−シクロプロピルエチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 ステップＡ：Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−２−シクロプロピルエチル）−Ｎ−（２−シアノフェニル）メタンスルホンアミド
Figure 0006077695
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ −１．２２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），−０．４７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．００（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．１９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．９１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．４７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．９９（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，ｂｒ，３Ｈ），７．０５（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６３６．２（Ｍ＋１）．
ステップＢ：２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−２−（Ｎ−（２−シアノフェニル）メチルスルホンアミド）−１−シクロプロピルエチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ −１．１２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），−０．３１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．１５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．３５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），２．０６（ｄ，１Ｈ），２．２４（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．６８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６５４．０（Ｍ＋１）。
実施例２７９
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（プロピルスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 ステップＡ：Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−２−シクロプロピルエチル）プロパン−１−スルホンアミド
Figure 0006077695
粗生成物はステップＢで直接使用した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５６３．２（Ｍ＋１）。
ステップＢ：２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（プロピルスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ −０．８５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），−０．２５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．２２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．３５（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｄｄ，Ｊ＝４，８Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｍ，３Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５８１．２（Ｍ＋１）。
実施例２８０
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−フェニルメチルスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 ステップＡ：Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−２−シクロプロピルエチル）−Ｎ−フェニルメタンスルホンアミド
Figure 0006077695
 質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６１１．２（Ｍ＋１）。
ステップＢ：２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−フェニルメチルスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ −１．２６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），−０．５１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．００（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．２０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１．８０−２．０４（ｍ，３Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．４２（ｓ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｍ，４Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６２９．０（Ｍ＋１）。
実施例２８１
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−２−（Ｎ−（３−シアノフェニル）メチルスルホンアミド）−１−シクロプロピルエチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 ステップＡ：Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−２−シクロプロピルエチル）−Ｎ−（３−シアノフェニル）メタンスルホンアミド
Figure 0006077695
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ１）δｐｐｍ −１．１７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），−０．５９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．００（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．１２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．７４（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．７０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），６．６９（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），６．９５（ｍ，４Ｈ），７．３３−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６３６．２（Ｍ＋１）。
ステップＢ：２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−２−（Ｎ−（３−シアノフェニル）メチルスルホンアミド）−１−シクロプロピルエチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ −１．２１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），−０．５５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．００（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．１８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），１．９９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．３７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．８０（ｓ，３Ｈ），６．９６−７．０５（ｍ，５Ｈ），７．４５−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．７７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６５４．１（Ｍ＋１）。
実施例２８２
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（ピリジン−３−イル）メチルスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 ステップＡ：Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−２−シクロプロピルエチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
Figure 0006077695
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ −１．１８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），−０．５７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．００（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．１７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．７８（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），２．００（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．４１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．９５−５．００（ｍ，２Ｈ），５．６７（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．８２（ｍ，３Ｈ），６．９７−７．０４（ｍ，５Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｓ，ｂｒ， １Ｈ），８．３１（ｍ，１１Ｈ），８．６０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６１２．２（Ｍ＋１）。
ステップＢ：２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（ピリジン−３−イル）メチルスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ −１．１９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），−０．５５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．００（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．１６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．９５（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｓ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），３．３８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．４３（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），６．８３（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｍ，５Ｈ），７．５２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．０４（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．３９（ｓ １Ｈ），．６８（ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６３０．１（Ｍ＋１）。
実施例２８３
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）メチルスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 ステップＡ：Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−２−シクロプロピルエチル）−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）メタンスルホンアミド
Figure 0006077695
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ（代表的シグナル）５．３０−５．３５（ｍ，１Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６３１．２（Ｍ＋１）。
ステップＢ：２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）メチルスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ −１．１２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），−０．５９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．００（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．１４（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），１．９４（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），２．１９（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．５３−４．４７（ｍ，３Ｈ），６．７６（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｓ，２Ｈ），６．９５−７．０２（ｍ，５Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６４９．０（Ｍ＋１）。
実施例２８４
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（３−メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 ステップＡ：Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−２−シクロプロピルエチル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）メタンスルホンアミド
Figure 0006077695
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ −１．０７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），−０．４３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．１３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．２８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），１．９０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），２．３７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），５．１４−５．２２（ｍ，２Ｈ），５．８７（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．９３（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｍ，４Ｈ），７．１７−７．２７（ｍ，５Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６５５．２（Ｍ＋１）。
ステップＢ：２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（３−メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ −１．２３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），−０．５５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．００（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．１６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｍ，４Ｈ），３．１０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，５Ｈ），３．９８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．４５（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），６．７３−６．７８（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｍ，５Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６７３．０（Ｍ＋１）。
実施例２８５
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（フェニルメチルスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 ステップＡ：Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−２−シクロプロピルエチル）−１−フェニルメタンスルホンアミド
Figure 0006077695
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ１）δｐｐｍ −０．３６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．００（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．４８（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），１．２８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｍ，５Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６１１．２（Ｍ＋１）。
ステップＢ：２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（フェニルメチルスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ１）δｐｐｍ −０．９２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），−０．３５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．１５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．２９（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，１Ｈ），２．０５（ｄｄ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｓ，１Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），７．３８−７．４６（ｍ，５Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６２９．２（Ｍ＋１）．
実施例２８６
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（ピリジン−２−イルメチルスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 ステップＡ：Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−２−シクロプロピルエチル）−１−（ピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド
Figure 0006077695
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ −１．０８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），−０．４９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．０２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．１２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１．６３（ｄｄ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），２．０８（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），４．９８−５．０７（ｍ，２Ｈ），５．７２（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），８．４０（ｍ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６１２．２（Ｍ＋１）。
ステップＢ：２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（ピリジン−２−イルメチルスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ −１．０７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），−０．４７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．００（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．１６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１．８７（ｄｄ，Ｊ＝４，８Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｍ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６３０．１（Ｍ＋１）。
実施例２８７
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（ピリジン−３−イルメチルスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 ステップＡ：Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−２−シクロプロピルエチル）−１−（ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
Figure 0006077695
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ −１．０６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），−０．４８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．０２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．１５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１．６１（ｄｄ，Ｊ＝４，８Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），２．０８（ｔ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），４．９７−５．０５（ｍ，２Ｈ），５．７１（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｍ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６１２．２（Ｍ＋１）．
ステップＢ：２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（ピリジン−３−イルメチルスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ −０．５９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．００（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．４７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．６１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），５．０７（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｓ，２Ｈ），８．１５（ｍ，１Ｈ），８．６９（ｍ，１Ｈ），９．０２（ｍ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６３０．１（Ｍ＋１）．
実施例２８８
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（ピリジン−２−イル）メチルスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 ステップＡ：Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−２−シクロプロピルエチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド
Figure 0006077695
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ −０．７５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．００（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．４５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．６０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．９４−２．０３（ｍ，３Ｈ），２．８３−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．７８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．９４（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），５．３９−５．５０（ｍ，２Ｈ），６．１１（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．９４（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．５０（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６１２．２（Ｍ＋１）。
ステップＢ：２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−（ピリジン−２−イル）メチルスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ −０．７５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．００（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．４７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．６０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．７９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．９３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．９２（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），７．００（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．１５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｓ，ｂｒ，３Ｈ），７．８７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６３０．１（Ｍ＋１）。
実施例２８９
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（メチルスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 ステップＡ：Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−２−シクロプロピルエチル）メタンスルホンアミド
Figure 0006077695
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ −０．８７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），−０．２４（ｍ，１Ｈ），０．２２（ｍ，１Ｈ），０．３８（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｄｄ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｔ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝８，１６Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝８，１６Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），５．１７−５．２７（ｍ，２Ｈ），５．９２（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５３５．２（Ｍ＋１）。
ステップＢ：２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（メチルスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ −１．０７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），−０．４５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．０１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．１３（ｍ，ｂｒ，１Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１．８９（ｄｄ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５５３．２（Ｍ＋１）。
実施例２９０
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−エチルメチルスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 ステップＡ：Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−２−シクロプロピルエチル）−Ｎ−エチルメタンスルホンアミド
Figure 0006077695
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−２−シクロプロピルエチル）メタンスルホンアミド（実施例２８９ステップ、８６ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍｌ）中溶液に水素化ナトリウム（１６．０６ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、この反応物を室温で３０分間撹拌した。反応物にヨードエタン（０．０５８ｍＬ、０．７２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および飽和ＮａＣｌで洗浄しＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、濃縮した。粗物質を次の反応に使用した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５６３．２（Ｍ＋１）。
ステップＢ：２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−エチルメチルスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
標記化合物は、実施例２７２、ステップＢに記載したのと同様の手順を使用して調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ −０．６７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），−０．２７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．３０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．４０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），２．０７（ｄｄ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．８１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５８１．２（Ｍ＋１）。
実施例２９１
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−イソプロピルメチルスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 ステップＡ：Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−２−シクロプロピルエチル）−Ｎ−イソプロピルメタンスルホンアミド
Figure 0006077695
この化合物は、実施例２９０ステップ、Ａに記載したのと同様の手順を使用して調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５７７．２（Ｍ＋１）。
ステップＢ：２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−イソプロピルメチルスルホンアミド）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
この化合物は、実施例２７２、ステップＢに記載したのと同様の手順を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ −０．４３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．００（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．５１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．６２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１．３６（ｓ，ｂｒ，３Ｈ），１．４５（ｓ，ｂｒ，３Ｈ），１．６２（ｓ，ｂｒ，３Ｈ），１．９７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），２．２４（ｄ，ｂｒ，１Ｈ），２．５４（ｄ，ｂｒ，２Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｓ，ｂｒ，３Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．４２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５９５．２（Ｍ＋１）。
実施例２９２〜２９４は、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−３−エチルピペラジン−２−オン（実施例２５３ステップＣ）から出発する実施例２７２に記載したのと同様の手順を使用して調製した。
Figure 0006077695
 実施例２９２
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（１−メチルエチルスルホンアミド）エチル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 ステップＡ：Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−２−シクロプロピルエチル）プロパン−２−スルホンアミド
Figure 0006077695
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ −０．３２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．０１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．３６（ｄ，ｂｒ，２Ｈ），０．７１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），０．７８（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｍ，６Ｈ），１．３２（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｄｄ，Ｊ＝４，１２，Ｈｚ，１Ｈ），１．７０−１．７９（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｄｄ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｄｄ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．８９−６．９７（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５７７．２（Ｍ＋１）。
ステップＢ：２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（１−メチルエチルスルホンアミド）エチル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ１）δｐｐｍ −０．４７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．００（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．４１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．４８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｍ，７Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，３Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．９４（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５９５．２（Ｍ＋１）。
実施例２９３
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−２−（シクロブタンスルホンアミド）−１−シクロプロピルエチル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 ステップＡ：Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−２−シクロプロピルエチル）シクロブタンスルホンアミド
Figure 0006077695
 質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５８９．２（Ｍ＋１）。
ステップＢ：２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−２−（シクロブタンスルホンアミド）−１−シクロプロピルエチル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ −０．４８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），−０．０１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．４０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．４８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），１．９４−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｍ，３Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．９９（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．１５（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６０７．０（Ｍ＋１）。
実施例２９４
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−２−（シクロペンタンスルホンアミド）−１−シクロプロピルエチル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 ステップＡ：Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−２−シクロプロピルエチル）シクロペンタンスルホンアミド
Figure 0006077695
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ −０．３２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．００（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．３６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．３８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．７１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），０．７８（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，３Ｈ），１．８０（ｍ，６Ｈ），２．０３（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１６，１Ｈ），２．４６（ｄｄ，Ｊ＝８，１６Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），５．７２（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６０３．３（Ｍ＋１）。
ステップＢ：２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−２−（シクロペンタンスルホンアミド）−１−シクロプロピルエチル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ１）δｐｐｍ −０．４７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．０１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．４１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．４８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｍ，３Ｈ），１．９６（ｍ，６Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６２１．１（Ｍ＋１）。
実施例２９５
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−３−メチル−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 ステップＡ：Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−３−メチルブチル）−Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド
Figure 0006077695
標記化合物は、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例２６１、ステップＨ、１０９ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルシクロプロパンスルホンアミド（国際公開第２００５／１０８３５８号，１２０ｍｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）から実施例２７２ステップ、Ａに記載した一般的な手順を使用し調製し、シリカクロマトグラフィーによってヘキサン中酢酸エチルで溶出して精製した。生成物が、ベージュ色の発泡体（１１３．５ｍｇ、８３％）として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７７．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップＢ：２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−３−メチル−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−３−メチルブチル）−Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド（実施例２９５ステップＡ、１１２．５ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（１７０ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）、および塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の混合物（アセトニトリル（１．０ｍＬ）、四塩化炭素（１．０ｍＬ）、および水（１．５ｍＬ）中）を常温で終夜激しく撹拌した。反応混合物を水性クエン酸（１０重量％）で酸性化し、酢酸エチルに希釈し、セライト（登録商標）（Ｊ．Ｔ． Ｂａｋｅｒ，フィリップスバーグ，ニュージャージー州、ケイソウ土）のパッドに通して濾過した。濾液を２Ｍ水性ＨＣｌおよび酢酸エチルの間で分配した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ（商標）Ｃ１８ ＯＢＤ １０μｍカラム、３０ｘ１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ，ミルフォード，マサチューセッツ州）によって水中５０から１００％のアセトニトリル（両溶媒中に０．１％トリフルオロ酢酸を含む）の勾配で溶出して精製した。生成物を含有するクロマトグラフィー分画は、揮発分を取り除き、アセトニトリルおよび水の最小限の体積に再溶解し、凍らせ、凍結乾燥し、白色固体として生成物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ ０．６３（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ），０．６９（ｓ，３Ｈ），０．９５−１．２２（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｄｑｕｉｎ，Ｊ＝９．５，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５１−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．９６（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，１１．０，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｂｒ ｓ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９５．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２９６
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（シクロプロパンスルホンアミド）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 ステップＡ．Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−３−メチルブチル）シクロプロパンスルホンアミド
Figure 0006077695
標記化合物は、シクロプロパンスルホンアミド（１０１ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）を使用して実施例２７２のステップＡに記載した手順に従って調製し、シリカクロマトグラフィーによってヘキサン中酢酸エチルの勾配で溶出して精製した。生成物は固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６３．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップＢ．２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（シクロプロパンスルホンアミド）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸。
標記化合物は、実施例２９５のステップＢに記載した一般的な手順によって調製した。
生成物は、オフホワイト色の粉末として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ ０．５９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．６３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９５−１．１０（ｍ，３Ｈ），１．１０−１．１８（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１４−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５２−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．８０（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，１１．２，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ５．０７（ｄ，Ｊ＝１１．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．６３（ｍ，７Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８１．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２９７
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（エチルスルホンアミド）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 ステップＡ．Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−３−メチルブチル）エタンスルホンアミド
Figure 0006077695
標記化合物は、エタンスルホンアミド（７６ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ；Ａｌｌｉｃｈｅｍ）から実施例２９５のステップＡに記載した一般的な手順によって調製し、シリカゲルクロマトグラフィーによってヘキサン中酢酸エチルの勾配で溶出して精製した。生成物は、８９％の収率で得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５５１．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップＢ．２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（エチルスルホンアミド）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
標記化合物は、実施例２９５のステップＢに記載した手順を使用して調製し、白色固体（５６％の収率）として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ ０．５９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．６２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１４−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，０Ｈ），２．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０６−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，１１．１，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．１７−７．８７（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６９．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２９８
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（シクロブタンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 ステップＡ．Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブチル）シクロブタンスルホンアミド
Figure 0006077695
標記化合物は、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例９１、ステップＢ、２５０ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）およびシクロブタンスルホンアミド（実施例２７１Ｇ、２５６ｍｇ、１．８９４ｍｍｏｌ）から実施例２７２のステップＡに記載した一般的な手順を使用し、ただし、油浴で４０℃で加熱して調製した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによってヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製した。生成物は、白色の粉末（２２０ｍｇ、７０％）として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６３．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップＢ．２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（シクロブタンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
標記化合物は、Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブチル）シクロブタンスルホンアミド（実施例２９８、ステップＡ、５０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）から実施例２９５のステップＢに記載した一般的な手順によって調製した。
粗生成物は、分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー（Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ １０μｍカラム、３０ｘ１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ，ミルフォード，マサチューセッツ州）によって水中５０から９５％のアセトニトリル（両溶媒中に０．１％トリフルオロ酢酸を含む）の勾配で溶離して精製し、白色の粉末が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ ０．４４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．５０−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．９４−２．１４（ｍ，３Ｈ），２．２０−２．５３（ｍ，５Ｈ），２．６２（ｓ，１Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８７−３．０１（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｑｕｉニュージャージー州＝８．２５Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１１．００Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．２２（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８１．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２９９
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−エチルシクロブタンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 ステップＡ．Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブチル）−Ｎ−エチルシクロブタンスルホンアミド
Figure 0006077695
実施例２９０、ステップＡの方法によって、Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブチル）シクロブタンスルホンアミド（実施例２９８ステップＡ）をヨウ化エチルで処理し、白色の発泡体として標記化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５９１．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップＢ．２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−エチルシクロブタンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
標記化合物は、Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブチル）−Ｎ−エチルシクロブタンスルホンアミド（実施例２９９、ステップＡ）から実施例２９５のステップＢに記載した一般的な手順によって調製し、ふかふかした白色固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ ０．５０（ｔ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，３Ｈ），１．０５−１．１３（ｍ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．５４−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｄｑｕｉｎ，Ｊ＝１５．２，７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９３−２．１２（ｍ，３Ｈ），２．２２−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．５９（ｍ，３Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝１３．２０Ｈｚ，１Ｈ），２．７０−２．９９（ｍ，３Ｈ），３．１７（ｄｑ，Ｊ＝１４．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３３−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．０８−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０９．２（Ｍ＋Ｈ）
実施例３００
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）ブタン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
ステップＡ．（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 （３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（１８０ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ；実施例９１、ステップＢ）の２ｍＬのトルエン溶液に、シアノメチレントリブチルホスホラン（３２４ｕＬ、１．２１ｍｍｏｌ）およびベンゼンチオール（１２１μＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を１１０℃で２時間加熱した。反応物を冷却し、反応停止して（ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液）、抽出し（２×ＥｔＯＡｃ）、ブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２、１０、２０、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し表題化合物を得た。
ステップＢ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）ブタン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸

表題化合物を、（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イル）ピペリジン−２−オン（実施例３００、ステップＡ）から、実施例７１、ステップＦで記載のものに類似の方法により調製した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍカラム；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、トーランス、カリフォルニア州；水中ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ含有）、勾配溶離）で精製し白色固体を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ０．３７（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、１．４６（ｍ、１Ｈ）、１．５８（ｓ、３Ｈ）、１．９４（ｄｄ、Ｊ＝１２、４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｔ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８（ｄｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｄｄ、Ｊ＝１６、１２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｍ、４Ｈ）、７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）５８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０１
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（メチルスルホニル）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
ステップＡ．（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（（（トリメチルシリル）メチル）チオ）ブタン−２−イル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 表題化合物を、（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例９１、ステップＢ）から、ベンゼンチオールを適切な量の（トリメチルシリル）メタンチオールで置き換えて、実施例３００、ステップＡで記載のものに類似の方法により調製した。
ステップＢ．（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（メチルチオ）ブタン−２−イル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 （３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（（（トリメチルシリル）メチル）チオ）ブタン−２−イル）ピペリジン−２−オン（６０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ、実施例３０１、ステップＡ）を、室温で、フッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン中１Ｍ溶液（３．５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）に溶解した。得られた溶液を常温で１６時間攪拌した。その後、揮発成分を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２、１０、２０、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して表題化合物を得た。
ステップＣ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（メチルスルホニル）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
表題化合物を、（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（メチルチオ）ブタン−２−イル）ピペリジン−２−オン（実施例３０１、ステップＢ）から、実施例７１、ステップＦで記載のものに類似の方法により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ０．４２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、３Ｈ）、１．９０（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｔ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）、３．１３（ｍ、１Ｈ）、３．３７（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｍ、１Ｈ）、４．９０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｍ、４Ｈ）、７．２７（ｍ、２Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）５２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
また、実施例３０２〜３１１を、（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例９１、ステップＢ）から、ベンゼンチオールを適切な量のチオールに置き換えて、実施例３００で記載のものに類似の方法により調製した。必要なチオール類は、市販のものから入手、もしくは、下表で記載のように調製されるか、または対応するアルコールから下記の一般的方法により調製される。
一般的なチオール調製法
メタン塩化スルホニル（１当量）を、対応するアルコールおよびトリエチルアミン（１当量）の０．５Ｍのジクロロメタン中溶液に滴下した。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。反応物を水で分配し、ブラインで洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮した。この物質をＤＭＦに溶解し、メシレートの０．５Ｍ溶液を得た。この溶液に、ナトリウムヒドロスルフィド（１．２当量）を加えた。得られた混合物を４５℃で一晩攪拌した。次に、混合物をエーテル／水で分配し、ブラインで洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製チオールを、これ以上精製しないで次のステップで使用した。
Figure 0006077695
Figure 0006077695
実施例３０２
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（プロピルスルホニル）ブタン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．２３−７．２７（２Ｈ、ｍ）、７．０１−７．２１（４Ｈ、ｍ）、６．９３−７．００（１Ｈ、ｍ）、６．８４（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝７．１、１．６Ｈｚ）、４．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、４．０５−４．２０（１Ｈ、ｍ）、３．３３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ）、３．１２（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１３．７、１０．９、２．６Ｈｚ）、２．９５−３．０４（３Ｈ、ｍ）、２．７１−２．８５（２Ｈ、ｍ）、２．３８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ）、２．１４（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１４．３、９．９、７．３Ｈｚ）、１．８６−１．９８（３Ｈ、ｍ）、１．４９（３Ｈ、ｓ）、１．３９−１．４８（１Ｈ、ｍ）、１．１３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、０．４１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）５５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０３
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．２７−７．２４（２Ｈ、ｍ）、７．０２−７．２０（４Ｈ、ｍ）、６．９３−７．００（１Ｈ、ｍ）、６．８４（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝７．２、１．５Ｈｚ）、４．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ）、４．１５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、３．３３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）、３．１３（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１３．６、１０．９、２．６Ｈｚ）、２．８４−３．０３（３Ｈ、ｍ）、２．６６−２．８３（２Ｈ、ｍ）、２．３３−２．４７（２Ｈ、ｍ）、２．１２（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１４．３、９．９、７．３Ｈｚ）、１．９０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．７、２．７Ｈｚ）、１．４８（３Ｈ、ｓ）、１．４０−１．４７（１Ｈ、ｍ）、１．１７（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．１５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）０．４１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）５６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０４
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．２３−７．２７（２Ｈ、ｍ）、７．００−７．２２（４Ｈ、ｍ）、６．９４−６．９８（１Ｈ、ｍ）、６．８５（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝７．１、１．５Ｈｚ）、４．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、４．１７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ）、３．３５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．７Ｈｚ）、３．１３（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１３．６、１０．９、２．７Ｈｚ）、２．８３−３．０７（４Ｈ、ｍ）、２．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ）、２．３９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ）、２．０７−２．２２（１Ｈ、ｍ）、１．９１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．９、２．７Ｈｚ）、１．４８（３Ｈ、ｓ）、１．４０−１．４７（１Ｈ、ｍ）、１．１２−１．２５（１Ｈ、ｍ）、０．７５−０．８５（２Ｈ、ｍ）、０．３７−０．４８（５Ｈ、ｍ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）５６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０５
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（（シクロブチルメチル）スルホニル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．２２−７．２７（２Ｈ、ｍ）、６．９９−７．２０（４Ｈ、ｍ）、６．９３−６．９８（１Ｈ、ｍ）、６．８４（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝７．２、１．４Ｈｚ）、４．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、４．０９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、３．３１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ）、３．０５−３．１８（３Ｈ、ｍ）、２．８４−３．０２（２Ｈ、ｍ）、２．６７−２．８２（２Ｈ、ｍ）、２．３６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ）、２．２０−２．３１（２Ｈ、ｍ）、２．０１−２．１８（２Ｈ、ｍ）、１．８２−１．９７（４Ｈ、ｍ）、１．４７（３Ｈ、ｓ）、１．３８−１．４６（１Ｈ、ｍ）、０．４０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）５８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０６
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（シクロペンチルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．４０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．４６（ｍ、１Ｈ）、１．４９（ｓ、３Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．９５（ｍ、３Ｈ）、２．０９（ｍ、５Ｈ）、２．４０（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．００（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｍ、４Ｈ）、７．２５（ｍ、２Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）５８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０７
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（オキセタン−３−イルスルホニル）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ ０．３９（ｔ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、３Ｈ）１．３４−１．４３（ｍ、３Ｈ）１．４６−１．６３（ｍ、１Ｈ）２．０２−２．１０（ｍ、２Ｈ）２．２９（ｔ、Ｊ＝１３．６９Ｈｚ、１Ｈ）２．６１（ｄ、Ｊ＝１３．６９Ｈｚ、１Ｈ）２．９５（ｄ、Ｊ＝１３．６９Ｈｚ、１Ｈ）２．９８−３．０７（ｍ、１Ｈ）３．４１（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．６０、１０．９６、２．８４Ｈｚ、１Ｈ）３．９４−４．２０（ｍ、１Ｈ）４．５５−４．７６（ｍ、１Ｈ）４．８７−４．９３（ｍ、４Ｈ）４．９４−５．０１（ｍ、２Ｈ）６．９７（ｄｔ、Ｊ＝６．６５、１．７６Ｈｚ、１Ｈ）７．００−７．０７（ｍ、１Ｈ）７．０７−７．２２（ｍ、３Ｈ）７．２８（ｂｒｓ、３Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５６８（Ｍ＋１）。
実施例３０８
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）スルホニル）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ −１．０６（ｂｒｓ、１Ｈ）−０．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）０．２３（ｂｒｓ、１Ｈ）０．３７（ｂｒｓ、１Ｈ）１．２２−１．３０（ｍ、３Ｈ）１．３８−１．４５（ｍ、３Ｈ）１．７０−１．７７（ｍ、３Ｈ）１．９９−２．０９（ｍ、１Ｈ）２．３１（ｔ、Ｊ＝１３．６９Ｈｚ、１Ｈ）２．６５−２．７３（ｍ、１Ｈ）２．９５−３．０３（ｍ、１Ｈ）３．３９−３．４９（ｍ、１Ｈ）３．５９−３．６６（ｍ、１Ｈ）３．６６−３．７３（ｍ、１Ｈ）４．０７−４．１６（ｍ、２Ｈ）４．４０−４．４５（ｍ、２Ｈ）４．８０（ｄ、Ｊ＝６．１１Ｈｚ、２Ｈ）４．９１（ｄ、Ｊ＝１０．７６Ｈｚ、２Ｈ）６．９４−７．００（ｍ、１Ｈ）７．０６（ｓ、１Ｈ）７．０８−７．２２（ｍ、３Ｈ）７．３２（ｂｒｓ、３Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６０８（Ｍ＋１）。
実施例３０９
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）ブタン−２−イル）ピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ ０．４１（ｔ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、３Ｈ）１．２６（ｔ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ、２Ｈ）１．３９（ｓ、３Ｈ）１．８７（ｄｄ、Ｊ＝１２．５２、４．５０Ｈｚ、２Ｈ）２．０４−２．１６（ｍ、４Ｈ）２．２８（ｔ、Ｊ＝１３．６９Ｈｚ、１Ｈ）２．６１（ｄ、Ｊ＝１３．６９Ｈｚ、１Ｈ）２．９６（ｄ、Ｊ＝１３．６９Ｈｚ、１Ｈ）３．３４−３．５８（ｍ、４Ｈ）３．９８−４．２６（ｍ、４Ｈ）４．９８（ｄ、Ｊ＝１０．９６Ｈｚ、１Ｈ）６．９７（ｄｔ、Ｊ＝６．５５、１．８１Ｈｚ、１Ｈ）７．０４（ｓ、１Ｈ）７．０９−７．２２（ｍ、３Ｈ）７．３０（ｂｒｓ、３Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５９６（Ｍ＋１）。
実施例３１０
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）スルホニル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ ０．３８（ｔ、Ｊ＝７．４３Ｈｚ、３Ｈ）１．１７−１．２７（ｍ、２Ｈ）１．３８（ｓ、３Ｈ）１．４４（ｓ、６Ｈ）１．４６−１．５６（ｍ、１Ｈ）２．０１−２．１２（ｍ、２Ｈ）２．２６（ｔ、Ｊ＝１３．６９Ｈｚ、１Ｈ）２．５０−２．６６（ｍ、１Ｈ）２．９４（ｄ、Ｊ＝１３．５０Ｈｚ、１Ｈ）３．３３−３．４６（ｍ、３Ｈ）４．１９（ｄｄ、Ｊ＝１３．９９、１１．０５Ｈｚ、１Ｈ）４．９７（ｄ、Ｊ＝１０．７６Ｈｚ、１Ｈ）６．８５−６．９９（ｍ、１Ｈ）７．０３（ｓ、１Ｈ）７．０８−７．１８（ｍ、３Ｈ）７．２６（ｂｒｓ、３Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５８４（Ｍ＋１）。
実施例３１１
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、または２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５ｍｍカラム；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、トーランス、カリフォルニア州）（水中５０％〜８５％ＭｅＣＮの勾配溶離（両溶剤は０．１％ＴＦＡを含む）、２７分）で精製して表題化合物を速い溶出異性体として得た（ｔＲ＝９．４３分）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．２４（ｄ、Ｊ＝７．４３Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４−７．１５（ｍ、３Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｔｄ、Ｊ＝１．８３、６．７０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｄ、Ｊ＝１０．５６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｄｄｄ、Ｊ＝３．１３、１０．８１、１３．４５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９（ｔ、Ｊ＝１０．１７Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４（ｄｄｄ、Ｊ＝２．９３、１０．８６、１３．６０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７７−２．９３（ｍ、２Ｈ）、２．６２−２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｔ、Ｊ＝１３．７９Ｈｚ、１Ｈ）、２．０２−２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｄｄ、Ｊ＝２．８４、１３．７９Ｈｚ、１Ｈ）、１．５４−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．３７−１．５３（ｍ、７Ｈ）、１．０８（ｄｔ、Ｊ＝３．３３、７．４３Ｈｚ、３Ｈ）、０．４１（ｔ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６６８．２［Ｍ］＋。
実施例３１２
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、または２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５ｍｍカラム；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、トーランス、カリフォルニア州）（水中５０％〜８５％ＭｅＣＮの勾配溶離（両溶剤は０．１％ＴＦＡを含む））で精製し表題化合物を遅い溶出異性体として得た（ｔＲ＝１０．２分）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ９．９７（ｔ、Ｊ＝２．７４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝７．４３Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４−７．１５（ｍ、３Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｔｄ、Ｊ＝１．８３、６．７０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｄ、Ｊ＝１０．５６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｄｄｄ、Ｊ＝３．１３、１０．８１、１３．４５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９（ｔ、Ｊ＝１０．１７Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４（ｄｄｄ、Ｊ＝２．９３、１０．８６、１３．６０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７７−２．９３（ｍ、２Ｈ）、２．６２−２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｔ、Ｊ＝１３．７９Ｈｚ、１Ｈ）、２．０２−２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｄｄ、Ｊ＝２．８４、１３．７９Ｈｚ、１Ｈ）、１．５４−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．３７−１．５３（ｍ、７Ｈ）、１．０８（ｄｔ、Ｊ＝３．３３、７．４３Ｈｚ、３Ｈ）、０．４１（ｔ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、３Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６６８．２［Ｍ］＋。
実施例３１３〜３２３を、（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例２５２、ステップＡ）から、ベンゼンチオールを適切な量のチオールに置き換えて、実施例３００で記載のものに類似の方法により調製した。
Figure 0006077695
Figure 0006077695
実施例３１３
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−２−（シクロペンチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ −１．０８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）−０．３０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）０．２１−０．２９（ｍ、１Ｈ）０．３３−０．４２（ｍ、１Ｈ）１．５１（ｓ、３Ｈ）１．６５−１．７７（ｍ、２Ｈ）１．８０−１．９２（ｍ、４Ｈ）２．１０（ｍ、４Ｈ）２．４８（ｔ、Ｊ＝１３．７９Ｈｚ、１Ｈ）２．７５（ｍ、２Ｈ）２．８９（ｄｄ、Ｊ＝１３．６０、２．２５Ｈｚ、１Ｈ）３．０９−３．１８（ｍ、２Ｈ）３．３８（ｑｕｉｎ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）４．３３（ｍ１Ｈ）４．９２（ｄ、Ｊ＝１０．５６Ｈｚ、１Ｈ）６．８４−６．９０（ｍ、１Ｈ）６．９５（ｓ、１Ｈ）７．０７−７．１７（ｍ、２Ｈ）７．３７（ｍ．、４Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５９２（Ｍ＋１）。
実施例３１４
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）スルホニル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ −１．０６（ｂｒｓ、１Ｈ）−０．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）０．２３（ｂｒｓ、１Ｈ）０．３７（ｂｒｓ、１Ｈ）１．２２−１．３０（ｍ、３Ｈ）１．３８−１．４５（ｍ、３Ｈ）１．７０−１．７７（ｍ、３Ｈ）１．９９−２．０９（ｍ、１Ｈ）２．３１（ｔ、Ｊ＝１３．６９Ｈｚ、１Ｈ）２．６５−２．７３（ｍ、１Ｈ）２．９５−３．０３（ｍ、１Ｈ）３．３９−３．４９（ｍ、１Ｈ）３．５９−３．６６（ｍ、１Ｈ）３．６６−３．７３（ｍ、１Ｈ）４．０７−４．１６（ｍ、２Ｈ）４．４０−４．４５（ｍ、２Ｈ）４．８０（ｄ、Ｊ＝６．１１Ｈｚ、２Ｈ）４．９１（ｄ、Ｊ＝１０．７６Ｈｚ、２Ｈ）６．９４−７．００（ｍ、１Ｈ）７．０６（ｓ、１Ｈ）７．０８−７．２２（ｍ、３Ｈ）７．３２（ｂｒｓ、３Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６０８（Ｍ＋１）。
実施例３１５
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（フェニルスルホニル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ −１．１２−−１．０２（ｍ、１Ｈ）−０．３３（ｍ、１Ｈ）０．１９−０．２７（ｍ、１Ｈ）０．２９−０．３５（ｍ、１Ｈ）１．６０（ｓ、３Ｈ）１．７７−１．８９（ｍ、１Ｈ）１．９２（ｄｄ、Ｊ＝１３．６９、２．９３Ｈｚ、１Ｈ）２．５７（ｔ、Ｊ＝１３．９４Ｈｚ、１Ｈ）２．８１（ｄ、Ｊ＝１５．１６Ｈｚ、２Ｈ）３．００（ｄｄ、Ｊ＝１３．９４、２．４５Ｈｚ、１Ｈ）３．０８−３．２５（ｍ、２Ｈ）４．４７（ｔ、Ｊ＝１２．３５Ｈｚ、１Ｈ）５．０１（ｄ、Ｊ＝１０．５１Ｈｚ、１Ｈ）６．９０（ｄｔ、Ｊ＝７．０３、１．６２Ｈｚ、１Ｈ）６．９６−７．０２（ｍ、１Ｈ）７．０７−７．１９（ｍ、２Ｈ）７．２０−７．３０（ｍ、４Ｈ）７．５６−７．６７（ｍ、２Ｈ）７．６７−７．７７（ｍ、１Ｈ）７．８７−７．９８（ｍ、２Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６００（Ｍ＋１）。
実施例３１６
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（ｏ−トリルスルホニル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ８．００（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．１Ｈｚ）、７．５１−７．６４（１Ｈ、ｍ）、７．３４−７．４８（３Ｈ、ｍ）、７．２２−７．３４（２Ｈ、ｍ）、７．０６−７．１８（３Ｈ、ｍ）、６．９８−７．０４（１Ｈ、ｍ）、６．８６−６．９６（１Ｈ、ｍ）、５．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、４．６０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、３．２０（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１３．７、１０．８、２．７Ｈｚ）、３．０９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ）、２．９９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．０、２．２Ｈｚ）、２．７７−２．８７（２Ｈ、ｍ）、２．７１（３Ｈ、ｓ）、２．５３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ）、１．９４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．８、２．８Ｈｚ）、１．７８−１．８６（１Ｈ、ｍ）、１．５６（３Ｈ、ｓ）、０．１７−０．４０（２Ｈ、ｍ）、−０．４０−−０．３０（１Ｈ、ｍ）、−１．１２−−１．００（１Ｈ、ｍ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）６１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１７
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−２−（（２−クロロフェニル）スルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ −１．０８（ｂｒｓ、１Ｈ）−０．２７（ｍ、１Ｈ）０．２０−０．２９（ｍ、１Ｈ）０．３１−０．４０（ｍ、１Ｈ）１．５８（ｓ、３Ｈ）１．８２−１．９６（ｍ、２Ｈ）２．５３（ｔ、Ｊ＝１３．８２Ｈｚ、１Ｈ）２．７７−２．９０（ｍ、２Ｈ）３．１１−３．２２（ｍ、２Ｈ）３．３７（ｄｄ、Ｊ＝１３．９４、２．４５Ｈｚ、１Ｈ）４．７６（ｔ、Ｊ＝１２．２３Ｈｚ、１Ｈ）４．９７（ｄ、Ｊ＝１０．５１Ｈｚ、１Ｈ）６．８９（ｄ、Ｊ＝７．０９Ｈｚ、１Ｈ）７．００（ｓ、１Ｈ）７．０９−７．１９（ｍ、２Ｈ）７．２７−７．３５（ｍ、４Ｈ）７．４９−７．５７（ｍ、１Ｈ）７．５７−７．６８（ｍ、２Ｈ）８．１５（ｄｄ、Ｊ＝７．８３、１．４７Ｈｚ、１Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６３６（Ｍ＋１）。
実施例３１８
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−２−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ −０．３８−−０．２２（ｍ、１Ｈ）０．２６（ｂｒｓ、１Ｈ）０．３３（ｄｄ、Ｊ＝８．９３、４．５２Ｈｚ、２Ｈ）１．５９（ｓ、３Ｈ）１．８３（ｂｒｓ、１Ｈ）１．９６（ｄｄ、Ｊ＝１３．８２、２．８１Ｈｚ、１Ｈ）２．５５（ｔ、Ｊ＝１３．９４Ｈｚ、１Ｈ）２．８４（ｄ、Ｊ＝１５．１６Ｈｚ、２Ｈ）２．９８（ｄｄ、Ｊ＝１３．９４、２．４５Ｈｚ、１Ｈ）３．１１（ｄ、Ｊ＝１４．９２Ｈｚ、１Ｈ）３．２２（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．６９、１０．７６、２．９３Ｈｚ、１Ｈ）４．９９（ｄ、Ｊ＝１０．５１Ｈｚ、１Ｈ）６．８８−６．９６（ｍ、１Ｈ）６．９８−７．０３（ｍ、１Ｈ）７．０９−７．２１（ｍ、２Ｈ）７．２９（ｍ、４Ｈ）７．５６−７．６６（ｍ、２Ｈ）７．８３−７．９４（ｍ、２Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６３６（Ｍ＋１）。
実施例３１９
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ −１．０５（ｂｒｓ、１Ｈ）−０．３３（ｂｒｓ、１Ｈ）０．１７−０．３８（ｍ、２Ｈ）１．５９（ｓ、３Ｈ）１．７６−１．８８（ｍ、１Ｈ）１．９３（ｄｄ、Ｊ＝１３．８２、２．８１Ｈｚ、１Ｈ）２．５５（ｔ、Ｊ＝１３．８２Ｈｚ、１Ｈ）２．８２（ｍ、２Ｈ）２．９８（ｄｄ、Ｊ＝１３．９４、２．４５Ｈｚ、１Ｈ）３．０６−３．２８（ｍ、２Ｈ）４．４８（ｔ、Ｊ＝１２．１０Ｈｚ、１Ｈ）４．９９（ｄ、Ｊ＝１０．５１Ｈｚ、１Ｈ）６．８９（ｄｔ、Ｊ＝７．０９、１．５９Ｈｚ、１Ｈ）６．９５−７．０４（ｍ、１Ｈ）７．０６−７．２１（ｍ、２Ｈ）７．２１−７．４０（ｍ、６Ｈ）７．８６−８．０１（ｍ、２Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６１８（Ｍ＋１）。
実施例３２０
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（ピリジン−４−イルスルホニル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ −１．０１（ｂｒｓ、１Ｈ）−０．３０（ｂｒｓ、１Ｈ）０．２８（ｂｒｓ、１Ｈ）０．３０−０．４６（ｍ、１Ｈ）１．５８（ｓ、３Ｈ）１．８３（ｂｒｓ、１Ｈ）１．９６（ｄｄ、Ｊ＝１３．９４、２．９３Ｈｚ、１Ｈ）２．５２（ｔ、Ｊ＝１３．９４Ｈｚ、１Ｈ）２．８３（ｍ、２Ｈ）３．００（ｄｄ、Ｊ＝１３．９４、２．４５Ｈｚ、１Ｈ）３．１１（ｄ、Ｊ＝１５．１６Ｈｚ、１Ｈ）３．２１（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．６９、１０．６４、２．８１Ｈｚ、１Ｈ）４．５５（ｂｒｓ、１Ｈ）４．９４（ｄ、Ｊ＝１０．５１Ｈｚ、１Ｈ）６．８８（ｄ、Ｊ＝７．０９Ｈｚ、１Ｈ）６．９９（ｓ、１Ｈ）７．０８−７．２０（ｍ、２Ｈ）７．２０−７．３９（ｍ、４Ｈ）７．７７−７．８３（ｍ、２Ｈ）８．９２−８．９９（ｍ、２Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６０１（Ｍ＋１）。
実施例３２１
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ −１．０５（ｂｒｓ、１Ｈ）、−０．２９（ｂｒｓ、１Ｈ）、０．２５（ｂｒｓ、１Ｈ）、０．２９−０．４４（ｍ、１Ｈ）、１．５６（ｓ、３Ｈ）、１．８４（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．８９−２．０３（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｔ、Ｊ＝１３．８９Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２（ｄ、Ｊ＝１４．８７Ｈｚ、２Ｈ）、３．０８（ｄ、Ｊ＝１４．６７Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５−３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｄ、Ｊ＝１３．６９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．９６（ｄ、Ｊ＝１０．５６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、７．０８−７．１８（ｍ、３Ｈ）、７．１８−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝７．９２、２．２５Ｈｚ、２Ｈ）、８．１７（ｄｄ、Ｊ＝８．８０、５．８７Ｈｚ、１Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６５２．０および６５３．９（Ｍ＋１）。
実施例３２２
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ −１．０６（ｍ、１Ｈ）、−０．２７（ｍ、１Ｈ）、０．３９（ｍ、１Ｈ）、０．４３（ｍ、３Ｈ）、０．８０（ｍ、２Ｈ）、１．１８（ｍ、１Ｈ）、１．５２（ｓ、３Ｈ）、１．８５（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｍ、２Ｈ）、３．１４（ｍ、２Ｈ）、４．３９（ｍ、１Ｈ）、４．９２（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｍ、３Ｈ）、７．２７（ｍ、３Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２３
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（（２、２、２−トリフルオロエチル）スルホニル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．０８−７．１７（２Ｈ、ｍ）、６．９５（１Ｈ、ｓ）、６．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、３．８０−３．９３（２Ｈ、ｍ）、３．１１−３．２３（２Ｈ、ｍ）、３．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ）、２．８２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ）、２．３７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、１．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ）、１．４９（３Ｈ、ｓ）、０．４３（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、０．３１（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、−０．２４（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、−１．０３（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６０６（Ｍ＋１）。
実施例３２４
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
ステップＡ．（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（（トリフルオロメチル）チオ）エチル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 （（トリフルオロメチル）チオ）銅（４１．３ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ、ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ、ポートランド、オレゴン州）、２−（トリブチルホスホラニリデン）アセトニトリル（１９４ｍｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）、および（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−３−メチルピペリジン−２−オン（１１５ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ、実施例２５２、ステップＡ）の混合物を、１１０℃で３時間攪拌した。数滴のジオキサン中４ＮのＨＣｌを加え、混合物を３０分攪拌した。トルエン（０．１５ｍｌ）を添加し、１１０℃で２０時間攪拌を続けた。ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍカラム；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、トーランス、カリフォルニア州；水中１０％〜９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）勾配溶離）で精製して表題化合物を得た。
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５４２（Ｍ＋１）。
ステップＢ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
表題化合物を、（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（（トリフルオロメチル）チオ）エチル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例３２４、ステップＡ）から、実施例７１、ステップＦで記載のものに類似の方法により調製した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍカラム；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、トーランス、カリフォルニア州；水中１０％〜９５％ＭｅＣＮ（両溶媒は０．１％ＴＦＡ含有）勾配溶離）で精製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．１０−７．１７（３Ｈ、ｍ）、６．９３（１Ｈ、ｓ）、６．８２−６．８６（１Ｈ、ｍ）、４．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、３．１７−３．２６（２Ｈ、ｍ）、３．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ）、２．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ）、２．７７（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、２．３５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ）、１．９９（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．９、２．９Ｈｚ）、１．５１（３Ｈ、ｓ）、１．２６（１Ｈ、ｓ）、０．４１−０．５０（１Ｈ、ｍ）、０．３１（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、−０．２３（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、−１．０１（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５９２（Ｍ＋１）。
実施例３２５〜３３５を、（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−３−エチルピペリジン−２−オン（実施例２５３、ステップＣ）から、ベンゼンチオールを適切な量のチオールに置き換えて、実施例３００で記載のものに類似の方法により調製した。
Figure 0006077695
Figure 0006077695
実施例３２５
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（フェニルスルホニル）エチル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ −１．０１（ｂｒ．ｍ．、１Ｈ）−０．３２（ｂｒ．ｍ．、１Ｈ）０．１９−０．３７（ｍ、２Ｈ）１．０６（ｔ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、３Ｈ）１．８７（ｍ、２Ｈ）２．０２−２．１７（ｍ、２Ｈ）２．５４（ｔ、Ｊ＝１３．８２Ｈｚ、１Ｈ）２．８３（ｍ、２Ｈ）３．０３（ｄ、Ｊ＝１２．９６Ｈｚ、１Ｈ）３．０７−３．２３（ｍ、２Ｈ）４．３８（ｂｒｓ、１Ｈ）５．０３（ｄ、Ｊ＝１０．５１Ｈｚ、１Ｈ）６．９１（ｄ、Ｊ＝７．０９Ｈｚ、１Ｈ）６．９８−７．０４（ｍ、１Ｈ）７．０８−７．２０（ｍ、３Ｈ）７．４８（ｍ、３Ｈ）７．５６−７．６７（ｍ、２Ｈ）７．６７−７．７８（ｍ、１Ｈ）７．８４−７．９９（ｍ、２Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６１４（Ｍ＋１）。
実施例３２６
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−２−（（２−クロロフェニル）スルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸

１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ −１．０１（ｂｒ．ｍ．、１Ｈ）−０．２６（ｂｒ．ｍ．、１Ｈ）０．２８（ｂｒ．ｍ．、１Ｈ）０．３１−０．４４（ｍ、１Ｈ）１．０２（ｔ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、３Ｈ）１．８８（ｍ、２Ｈ）２．０２−２．１６（ｍ、２Ｈ）２．４８（ｔ、Ｊ＝１３．８２Ｈｚ、１Ｈ）２．８３（ｄ、Ｊ＝１５．６５Ｈｚ、１Ｈ）２．９０（ｂｒｓ、１Ｈ）３．０７−３．２３（ｍ、２Ｈ）３．４２（ｄｄ、Ｊ＝１４．０６、２．０８Ｈｚ、１Ｈ）４．６４（ｂｒｓ、１Ｈ）４．９８（ｄ、Ｊ＝１０．５１Ｈｚ、１Ｈ）６．８９（ｄ、Ｊ＝７．０９Ｈｚ、１Ｈ）６．９７−７．０４（ｍ、１Ｈ）７．０９−７．２２（ｍ、３Ｈ）７．３３−７．４８（ｍ、３Ｈ）７．４８−７．５６（ｍ、１Ｈ）７．５６−７．６７（ｍ、２Ｈ）８．１４（ｄｄ、Ｊ＝７．９５、１．５９Ｈｚ、１Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６４８（Ｍ＋１）。
実施例３２７
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（（２−フルオロフェニル）スルホニル）エチル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ −１．００（ｂｒｓ、１Ｈ）、−０．２６（ｂｒｓ、１Ｈ）、０．１９−０．４５（ｍ、２Ｈ）、１．０２（ｔ、Ｊ＝７．４３Ｈｚ、３Ｈ）、１．８７（ｄｄ、Ｊ＝１３．６９、２．９３Ｈｚ、２Ｈ）、１．９７−２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．４９（ｔ、Ｊ＝１３．７９Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３（ｄ、Ｊ＝１５．２６Ｈｚ、２Ｈ）、３．０８（ｄ、Ｊ＝１５．２６Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．５５、１０．７１、２．７４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｄ、Ｊ＝１３．８９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．９５（ｄ、Ｊ＝１０．７６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、７．０８−７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．２３−７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．３５−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．６７−７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．９１−８．０５（ｍ、１Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６３２．０（Ｍ＋１）。
実施例３２８
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）エチル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ −０．９７（ｂｒｓ、１Ｈ）、−０．３１（ｂｒｓ、１Ｈ）、０．１８−０．４８（ｍ、２Ｈ）、１．０５（ｔ、Ｊ＝７．４３Ｈｚ、３Ｈ）、１．８８（ｄｄ、Ｊ＝１３．７９、２．８４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９６−２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．５１（ｔ、Ｊ＝１３．７９Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４（ｄ、Ｊ＝１５．０６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５−３．１３（ｍ、２Ｈ）、３．１３−３．３１（ｍ、１Ｈ）、４．４１（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．００（ｄ、Ｊ＝１０．５６Ｈｚ、１Ｈ）、５．７２（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１−７．０４（ｍ、２Ｈ）、７．０９−７．１８（ｍ、３Ｈ）、７．３６−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．５７−７．６６（ｍ、３Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６３２．０（Ｍ＋１）。
実施例３２９
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）エチル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ −０．９７（ｂｒｓ、１Ｈ）、−０．３１（ｂｒｓ、１Ｈ）、０．３２（ｄ、Ｊ＝４．８９Ｈｚ、２Ｈ）、１．０５（ｔ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６（ｓ、１Ｈ）、１．８８（ｄｄ、Ｊ＝１３．６９、２．９３Ｈｚ、２Ｈ）、１．９７−２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．５２（ｔ、Ｊ＝１３．７９Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３（ｄ、Ｊ＝１５．２６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２−３．１３（ｍ、２Ｈ）、３．１３−３．３０（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．０１（ｄ、Ｊ＝１０．５６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０１（ｓ、２Ｈ）、７．０７−７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．２８−７．３７（ｍ、３Ｈ）、７．８３−８．０３（ｍ、２Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝６３２．０（Ｍ＋１）。
実施例３３０
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（プロピルスルホニル）エチル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ −０．７１（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、０．００（ｂｒｓ、１Ｈ）、０．５１（ｂｒｓ、１Ｈ）、０．６０（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．１９（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、１．９３−２．１４（ｍ、５Ｈ）、２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８７（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．１３（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２（ｍ、３Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、５．１６（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．２１（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．５１（ｂｒｓ、２Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５８０．２（Ｍ＋１）。
実施例３３１
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ −０．７３（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、０．００（ｂｒｓ、１Ｈ）、０．５１（ｂｒｓ、１Ｈ）、０．６０（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．１７−１．２３（ｍ、６Ｈ）、１．７０−１．７６（ｍ、２Ｈ）、２．０１（ｍ、４Ｈ）、２．１３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８７（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．１４（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１−３．４２（ｍ、３Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．１７（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．５０（ｂｒｓ、２Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５９４．２（Ｍ＋１）。
実施例３３２
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（イソペンチルスルホニル）エチル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ −０．７３（ｂｒｓ、１Ｈ）、０．００（ｂｒｓ、１Ｈ）、０．５０（ｂｒｓ、１Ｈ）、０．６０（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．１７−１．２０（ｍ、９Ｈ）、１．９２（ｍ、５Ｈ）、２．１０（ｄｄ、Ｊ＝４、１２Ｈｚ、１Ｈ）、２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８７（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．１３（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７（ｍ、３Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、４．４６（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．１６（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．５０（ｂｒｓ、２Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６０８．２（Ｍ＋１）。
実施例３３３
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−２−（シクロペンチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ −０．９４（ｂｒｓ、１Ｈ）、−０．２３（ｂｒｓ、１Ｈ）、０．３０（ｂｒｓ、１Ｈ）、０．３９（ｂｒｓ、１Ｈ）、０．９９（ｔ、Ｊ＝４Ｈｚ、３Ｈ）、１．７３−１．８３（ｍ、６Ｈ）、１．８７（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｍ、５Ｈ）、２．４２（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６８（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．９４（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｍ、１Ｈ）、４．２７（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．９８（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｍ、３Ｈ）、７．３１（ｂｒｓ、２Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６０６．２（Ｍ＋１）。
実施例３３４
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−２−（シクロヘキシルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ −０．９７（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、−０．２５（ｂｒｓ、１Ｈ）、０．２９（ｓ、１Ｈ）、０．３９（ｓ、１Ｈ）、０．９９（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４−１．５２（ｍ、６Ｈ）、１．７５−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．９１−１．９６（ｍ、３Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｓ、ｂｒ、２Ｈ）、２．３９−２．４６（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６８−２．７１（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．９４−２．９８（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８（ｍ、２Ｈ）、３．４８−３．５３（ｍ、１Ｈ）、４．２７（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、４．９９（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、７．１６−７．２１（ｍ、３Ｈ）、７．３１（ｓ、ｂｒ、２Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６２０．２（Ｍ＋１）。
実施例３３５
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（メチルスルホニル）エチル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ −０．７１（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、０．００ｍ（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、０．４７（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、０．５５（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、１．１４（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、１．９２−１．９４（ｍ、２Ｈ）、２．０８（ｄｄ、Ｊ＝４、１２Ｈｚ、１Ｈ）、２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８６（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、３．１２（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｍ、１Ｈ）、４．４１（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、５．０９（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．４６（ｓ、ｂｒ、２Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５５２．２（Ｍ＋１）。
実施例３３６〜３３９を、（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例２６１、ステップＨ）から、ベンゼンチオールを指定試薬に置き換えて、実施例３００で記載のものに類似の方法により調製した。
Figure 0006077695
Figure 0006077695
実施例３３６
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−３−メチル−１−（（２、２、２−トリフルオロエチル）スルホニル）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ ０．５２（ｓ、３Ｈ）、０．６７（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｂｒｓ、３Ｈ）、２．０７（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．１９（ｄｑ、Ｊ＝１４．４、７Ｈｚ、１Ｈ）、２．２７（ｔ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６１（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６−３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．７、１１、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６−４．６０（ｍ、２Ｈ）、４．９９−５．０７（ｍ、１Ｈ）、６．９５−７．０１（ｍ、１Ｈ）、７．０１−７．０５（ｍ、１Ｈ）、７．０８−７．１６（ｍ、３Ｈ）、７．１７−８．２６（ｍ、３Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６０８（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３３７
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ ０．５１（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．６５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、２．０１−２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．１１−２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｔ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６１（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、１．７１Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５−３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．６、１１．１、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８−７．０３（ｍ、１Ｈ）、７．０４−７．１７（ｍ、３Ｈ）、７．１８−８．０１（ｍ、３Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５８２．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３３８
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−３−メチル−１−（メチルスルホニル）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ ０．５０（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．６７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．１８（ｄｑ、Ｊ＝１４．２、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９（ｔ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．６２（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９（ｂｒｓ、３Ｈ）、３．２０−３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．３２−３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．８、１０．９、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄｔ、Ｊ＝７．２、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３−７．０８（ｍ、１Ｈ）、７．０８−７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｂｒｓ、４Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５４０．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３３９
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（エチルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
ステップＡ．（３Ｓ、５Ｓ、６Ｒ、８Ｓ）−８−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−エチル−８−メチル−２、３、５、６、７、８−ヘキサヒドロオキサゾロ［３、２−ａ］ピリジン−４−イウムトリフルオロメタンスルホナート
Figure 0006077695
 Ｌ−バリノールの代わりに（Ｓ）−２−アミノブタノールを使って、実施例３６１のステップＡの方法により、表題化合物を最初の溶出ジアステレオマーとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ７．９５（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．３４−７．６０（２Ｈ、ｍ）、７．１８−７．３４（４Ｈ、ｍ）、７．１３（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝７．５、１．３Ｈｚ）、５．８８（１Ｈ、ｍ）、５．３７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１６．８、１．６Ｈｚ）、５．２８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．０、２．０Ｈｚ）、５．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、５．０６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．８Ｈｚ）、４．７８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．５、７．１Ｈｚ）、４．４５（１Ｈ、ｍ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）、３．８８−３．９８（１Ｈ、ｍ）、２．６６−２．８５（２Ｈ、ｍ）、２．３３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ）、１．９９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．７、３．４Ｈｚ）、１．３２（３Ｈ、ｓ）、０．９４（１Ｈ、ｍ）、０．５９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．４１−０．５３（１Ｈ、ｍ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２８．２（Ｍ＋）。
ステップＢ．（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（エチルチオ）ブタン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 （３Ｓ、５Ｓ、６Ｒ、８Ｓ）−８−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−エチル−８−メチル−２、３、５、６、７、８−ヘキサヒドロオキサゾロ［３、２−ａ］ピリジン−４−イウムトリフルオロメタンスルホナート（８６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ；実施例３３９、ステップＡ）のＤＭＦ（０．７４ｍｌ）中溶液に、ナトリウムエタンチオラート（３８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で１．５時間攪拌後、反応を停止し（ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液）、抽出し（２×ＥｔＯＡｃ）、洗浄した（２×ブライン）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２、１０％および２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し表題化合物を無色液体として得た。
ステップＣ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（エチルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸

（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（エチルチオ）ブタン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ；実施例３３９、ステップＢ）の水（０．６６ｍＬ）、アセトニトリル（０．４４ｍＬ）、およびＣＣｌ４（０．４４ｍＬ）の混合物中の急速攪拌溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（１５７ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）、続いて、ルテニウム（ＩＩＩ）クロリド水和物（２．８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を添加した。激しく５時間攪拌後、反応物を酸性化し（１０％クエン酸）、希釈した（ＥｔＯＡｃ）。反応混合物をセライト（登録商標）パッド（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、フィリップスバーグ、ニュージャージー州、珪藻土）を通して濾過し、濾液を抽出した（２×ＥｔＯＡｃ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍカラム、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、トーランス、カリフォルニア州；水中４０％〜６０％ＭｅＣＮ（両溶剤は０．１％ＴＦＡ含有）で勾配溶離）で精製し表題化合物を白色発泡体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．２４−７．２６（２Ｈ、ｍ）、７．０１−７．２０（４Ｈ、ｍ）、６．９３−６．９８（１Ｈ、ｍ）、６．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ）、４．１５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ）、３．２４−３．３７（１Ｈ、ｍ）、２．９２−３．１８（４Ｈ、ｍ）、２．７１−２．８２（２Ｈ、ｍ）、２．３８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ）、２．０６−２．２１（１Ｈ、ｍ）、１．９２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．７、２．７Ｈｚ）、１．４８（３Ｈ、ｓ）、１．４２−１．４６（１Ｈ、ｍ）１．４４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、０．４１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５４０．１［Ｍ＋Ｈ。
実施例３４０
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
ステップＡ．（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 （３Ｓ、５Ｓ、６Ｒ、８Ｓ）−８−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−エチル−８−メチル−２、３、５、６、７、８−ヘキサヒドロオキサゾロ［３、２−ａ］ピリジン−４−イウムトリフルオロメタンスルホナート（７５ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ；実施例３３９、ステップＡ）のアセトニトリル（１．３ｍＬ）中溶液に、シクロプロパンスルフィン酸ナトリウム塩（５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。９０℃で１日攪拌後、反応をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で停止し、抽出し（２×ＥｔＯＡｃ）、合わせた有機層をブラインで洗浄（２×）後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２、３５％および４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し表題化合物を無色液体として得た。
ステップＢ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸

表題化合物を、（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例３４０、ステップＡ）から、実施例３３９ステップＣで記載のものに類似の方法により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．２２−７．２６（２Ｈ、ｍ）、６．９９−７．１９（４Ｈ、ｍ）、６．９１−６．９７（１Ｈ、ｍ）、６．７６−６．８９（１Ｈ、ｍ）、４．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、４．２１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．５、１１．３Ｈｚ）、３．３１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ）、３．１２（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１３．６、１０．９、２．６Ｈｚ）、２．８８−３．０２（２Ｈ、ｍ）、２．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ）、２．３１−２．４９（２Ｈ、ｍ）、２．０６−２．２４（１Ｈ、ｍ）、１．９０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．７、２．７Ｈｚ）、１．４０−１．５６（１Ｈ、ｍ）、１．４７（３Ｈ、ｓ）、１．２３−１．３６（２Ｈ、ｍ）、１．０１−１．１６（２Ｈ、ｍ）、０．４２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）５５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４０〜３４１を、（３Ｓ、５Ｓ、６Ｒ、８Ｓ）−８−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−エチル−８−メチル−２、３、５、６、７、８−ヘキサヒドロオキサゾロ［３、２−ａ］ピリジン−４−イウムトリフルオロメタンスルホナート（実施例３３９、ステップＡ）から、ステップＢと等価量の適切な試薬を使って、実施例３３９または実施例３４０で記載のものに類似の方法により調製した。
Figure 0006077695
Figure 0006077695
実施例３４１
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．２２−７．２６（２Ｈ、ｂｒｓ）、７．０２−７．２１（４Ｈ、ｍ）、６．９２−６．９４（１Ｈ、ｓ）、６．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、４．１０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．２７−３．４２（１Ｈ、ｍ）、２．９８−３．１６（３Ｈ、ｍ）、２．７０−２．７８（２Ｈ、ｍ）、２．４０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ）、２．０８−２．２６（１Ｈ、ｍ）、１．８６−１．９３（１Ｈ、ｓ）、１．４９（３Ｈ、ｓ）、１．４３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．４３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．４０−１．５０（１Ｈ、ｍ）０．４１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４２
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．２１−７．２６（２Ｈ、ｍ）、７．０１−７．２０（４Ｈ、ｍ）、６．９２−６．９４（１Ｈ、ｍ）、６．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、４．０４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．２、１１．２Ｈｚ）、３．３３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、３．０３−３．１５（２Ｈ、ｍ）、２．８０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．２、２．０Ｈｚ）、２．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ）、２．４３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ）、２．０８−２．２３（１Ｈ、ｍ）、１．８６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．７、２．４Ｈｚ）、１．５０（３Ｈ、ｓ）、１．４６−１．４９（１Ｈ、ｍ）、１．４４（９Ｈ、ｓ）、０．４１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）５６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４３
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（シクロブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．２１−７．２７（２Ｈ、ｍ）、７．００−７．２１（４Ｈ、ｍ）、６．９３−６．９７（１Ｈ、ｓ）、６．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、３．９８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、３．７６（１Ｈ、ｑｕｉｎ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、３．３１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．９Ｈｚ）、３．１２（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１３．６、１０．９、２．７Ｈｚ）、２．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ）、２．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ）、２．５０−２．６９（３Ｈ、ｍ）、２．２７−２．４６（３Ｈ、ｍ）、２．０４−２．１９（３Ｈ、ｍ）、１．９１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．７、２．７Ｈｚ）、１．４８−１．５２（３Ｈ、ｍ）、１．４１−１．４７（１Ｈ、ｍ）、０．４０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）５６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
シクロブタンスルフィン酸、ナトリウム塩の合成
Figure 0006077695
 標記試薬を、国際公開ＷＯ２００７／１４０１１号および同ＷＯ２０１０／３９９８２号で記載のものに類似の方法により調製した。マグネシウム（３０６ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ）のエーテル（７．４ｍＬ）中懸濁液に、ブロモシクロブタン（１．００ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）のエーテル（７．４ｍＬ）中溶液を何回かに分けて２５℃で添加した。最初の発熱が止んだ後、混合物をさらに１時間加熱還流した。その後、スルフリルジクロリド（３．００ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）中氷冷溶液に、この懸濁液を少しずつ添加した。懸濁液を室温に温め、揮発分を減圧下で除去した。残渣を真空下で乾燥し、ヘキサン（８０ｍＬ）で抽出した。ヘキサン懸濁液を濾過し、フィルターケーキをヘキサンで洗浄した。合わせた濾液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗製シクロブタン塩化スルホニルを得た。粗製シクロブタン塩化スルホニル（１．１５ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）を、亜硫酸ナトリウム（２．１６ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）の水（９．７ｍｌ）中懸濁液および炭酸ナトリウム（１．４２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）に添加した。得られた溶液を１時間加熱還流した。反応物を冷却し、凍結乾燥して水を除去した。エタノール（５０ｍＬ）を残渣に加え、得られた混合物を２時間加熱還流した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗製表題化合物を得て、これをそのまま次のステップで使用した。
実施例３４４
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−エチル−１−（（Ｓ）−１−（エチルスルホニル）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
ステップＡ．（３Ｓ、５Ｓ、６Ｒ、８Ｓ）−８−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３、８−ジエチル−２、３、５、６、７、８−ヘキサヒドロオキサゾロ［３、２−ａ］ピリジン−４−イウムメタンスルホナート
Figure 0006077695
 （３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−エチル−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）ピペリジン−２−オン（３００ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）（実施例２０２、ステップＢ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（２７０μｌ、１．９５５ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸無水物（１７０ｍｇ、０．９７７ｍｍｏｌ）を続けて０℃で添加した。反応物を室温に温め、室温で２時間攪拌後、反応を１０％水性クエン酸で停止し、ＤＣＭで抽出し、合わせた抽出物を水で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮し表題化合物を得た。
ステップＢ．（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−エチル−１−（（Ｓ）−１−（エチルチオ）ブタン−２−イル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 表題化合物を、（３Ｓ、５Ｓ、６Ｒ、８Ｓ）−８−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３、８−ジエチル−２、３、５、６、７、８−ヘキサヒドロオキサゾロ［３、２−ａ］ピリジン−４−イウムメタンスルホナート（実施例３４４、ステップＡ）から、実施例３３９、ステップＢで記載のものに類似の方法により調製した。
ステップＣ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−エチル−１−（（Ｓ）−１−（エチルスルホニル）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
表題化合物を、（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−エチル−１−（（Ｓ）−１−（エチルチオ）ブタン−２−イル）ピペリジン−２−オン（実施例３４４、ステップＢ）から、実施例３３９、ステップＣで記載のものに類似の方法により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．４１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．９７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．４４（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．８６（ｄｄ、Ｊ＝１２、４Ｈｚ、１Ｈ）、１．９７（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４（ｍ、２Ｈ）、３．１６（ｍ、１Ｈ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｍ、１Ｈ）、４．９７（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｍ、３Ｈ）、７．３８（ｍ、３Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４５〜３４７を、（３Ｓ、５Ｓ、６Ｒ、８Ｓ）−８−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３、８−ジエチル−２、３、５、６、７、８−ヘキサヒドロオキサゾロ［３、２−ａ］ピリジン−４−イウムメタンスルホナート（実施例３４４、ステップＡ）から、ステップＢと等価量の適切な試薬を使って、実施例３３９または実施例３４０で記載のものに類似の方法により調製した。
Figure 0006077695
Figure 0006077695
実施例３４５
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−エチル−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．４０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．９７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、６Ｈ）、１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．８６（ｄｄ、Ｊ＝１２、４Ｈｚ、１Ｈ）、１．９８（ｍ、２Ｈ）、２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０（ｍ、２Ｈ）、３．３７（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｍ、１Ｈ）、４．９９（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｍ、４Ｈ）、７．２７（ｍ、２Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４６
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．３９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．９７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｄｄ、Ｊ＝１２、４Ｈｚ、１Ｈ）、１．９７（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｍ、１Ｈ）、５．０２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｍ、４Ｈ）、７．３８（ｍ、２Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４７
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（シクロブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．３９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．８４−２．４５（ｍ、６Ｈ）、２．３８（ｍ、３Ｈ）、２．６２（ｍ、３Ｈ）、２．８０（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９４（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、１Ｈ）、５．００（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｍ、３Ｈ）、７．２８（ｍ、３Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）５８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４８
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．４２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．９７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１０（ｍ、２Ｈ）、１．２６（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．８３（ｄｄ、Ｊ＝１６、４Ｈｚ、１Ｈ）、１．９６（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．３４（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．７９（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．３４（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、５．００（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｍ、４Ｈ）、７．２７（ｍ、２Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４９
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（エチルスルホニル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
ステップＡ．（３Ｓ、５Ｓ、６Ｒ、８Ｓ）−８−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−８−メチル−２、３、５、６、７、８−ヘキサヒドロオキサゾロ［３、２−ａ］ピリジン−４−イウムメタンスルホナート
Figure 0006077695
 表題化合物を、（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例２５２、ステップＡ）から、実施例３４４、ステップＡで記載のものに類似の方法により調製した。
ステップＢ．（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（エチルチオ）エチル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 表題化合物を、（３Ｓ、５Ｓ、６Ｒ、８Ｓ）−８−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−８−メチル−２、３、５、６、７、８−ヘキサヒドロオキサゾロ［３、２−ａ］ピリジン−４−イウムメタンスルホナート（実施例３４９、ステップＡ）およびナトリウムエタンチオラートから実施例３３９に記載のように調製した。
ステップＣ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（エチルスルホニル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
表題化合物を、（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（エチルチオ）エチル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例３４９、ステップＢ）から、実施例３３９、ステップＣで記載のものに類似の方法により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．２０−７．２６（３Ｈ、ｍ）、７．０７−７．１７（３Ｈ、ｍ）、６．９５−６．９８（１Ｈ、ｍ）、６．８２−６．８８（１Ｈ、ｍ）、４．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ）、４．２５−４．４６（１Ｈ、ｍ）、３．１１−３．２４（１Ｈ、ｍ）、２．９９−３．０９（３Ｈ、ｍ）、２．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ）、２．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ）、２．６４−２．７７（１Ｈ、ｍ）、２．４２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ）、１．９１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．９、２．５Ｈｚ）、１．８３（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、１．４９（３Ｈ、ｓ）、１．４４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、０．３２−０．４２（１Ｈ、ｍ）、０．１８−０．２７（１Ｈ、ｍ）、、−０．３５−−０．２４（１Ｈ、ｍ）、−１．１５−−０．９５（１Ｈ、ｍ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）５５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５０〜３５６を、（３Ｓ、５Ｓ、６Ｒ、８Ｓ）−８−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−８−メチル−２、３、５、６、７、８−ヘキサヒドロオキサゾロ［３、２−ａ］ピリジン−４−イウムメタンスルホナート（実施例３４９、ステップＡ）から、ステップＢと等価量の適切な試薬を使って、実施例３３９または実施例３４０で記載のものに類似の方法により調製した。
Figure 0006077695
Figure 0006077695
実施例３５０
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（イソプロピルスルホニル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．２３−７．２６（３Ｈ、ｍ）、７．０４−７．２０（３Ｈ、ｍ）、６．９３−６．９７（１Ｈ、ｍ）、６．８４−６．８８（１Ｈ、ｍ）、４．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、４．３４（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、３．０５−３．１８（３Ｈ、ｍ）、２．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ）、２．７７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ）、２．４６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ）、１．８６（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．５、２．５Ｈｚ）、１．５１（３Ｈ、ｓ）、１．４４（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、０．３１−０．４４（１Ｈ、ｍ）、０．１８−２．８０（１Ｈ、ｍ）、−０．３５−−０．２３（１Ｈ、ｍ）、−１．１５−−１．０２（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）；質量スペクトル（ＥＳＩ）５６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５１
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．２０−７．２６（３Ｈ、ｍ）、７．０３−７．１７（３Ｈ、ｍ）、６．９３−６．９７（１Ｈ、ｍ）、６．８２−６．９２（１Ｈ、ｍ）、４．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ）、４．３０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、３．１４（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１３．６、１０．８、２．６Ｈｚ）、３．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ）、２．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、２．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ）、２．７２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ）、２．４５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ）、１．８８（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．６、２．４Ｈｚ）、１．５０（３Ｈ、ｓ）、１．４４（９Ｈ、ｓ）、０．３０−０．４４（１Ｈ、ｍ）、０．１７−０．３０（１Ｈ、ｍ）、−０．３７−−０．２６（１Ｈ、ｍ）、−１．１５−−１．０５（１Ｈ、ｍ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）５８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５２
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−２−（シクロブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．２０−７．２７（３Ｈ、ｍ）、７．０７−７．１５（３Ｈ、ｍ）、６．９４−６．９８（１Ｈ、ｍ）、６．８４−６．９３（１Ｈ、ｍ）、４．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ）、４．２３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ）、３．７７（１Ｈ、ｑｕｉｎ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、３．１２−３．２２（１Ｈ、ｍ）、３．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ）、２．７０−２．８３（３Ｈ、ｍ）、２．５３−２．６９（２Ｈ、ｍ）、２．４７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ）、２．２７−２．４０（２Ｈ、ｍ）、２．０４−２．１９（２Ｈ、ｍ）、１．７３−１．９７（２Ｈ、ｍ）、１．５１（３Ｈ、ｓ）、０．３０−０．４１（１Ｈ、ｍ）、０．２０−０．３０（１Ｈ、ｍ）、−０．３５−−０．２５（１Ｈ、ｍ）、−１．１２−−０．９５（１Ｈ、ｍ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）５７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５３
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（シクロプロピルスルホニル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．１８−７．２６（３Ｈ、ｍ）、７．０６−７．１５（３Ｈ、ｍ）、６．９２−６．９７（１Ｈ、ｍ）、６．８２−６．８８（１Ｈ、ｍ）、４．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ）、４．４４（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、３．１１−３．２３（１Ｈ、ｍ）、３．０１−３．１０（２Ｈ、ｍ）、２．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ）、２．７３（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、２．３５−２．４７（２Ｈ、ｍ）、１．８８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．８、２．６Ｈｚ）、１．７６−１．８５（１Ｈ、ｍ）、１．４９（３Ｈ、ｓ）、１．２４−１．３５（２Ｈ、ｍ）、１．０３−１．１６（２Ｈ、ｍ）、０．３２−０．４４（１Ｈ、ｍ）、０．２０−０．３０（１Ｈ、ｍ）、−０．３３−−０．２１（１Ｈ、ｍ）、−１．０２−−０．９８（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）；質量スペクトル（ＥＳＩ）５６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５４
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（メチルスルホニル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ −１．０３（ｂｒｓ、１Ｈ）−０．２６（ｂｒｓ、１Ｈ）０．２７（ｂｒｓ、１Ｈ）０．３３−０．４９（ｍ、１Ｈ）１．５１（ｓ、３Ｈ）１．７１−１．９７（ｍ、２Ｈ）２．４３（ｔ、Ｊ＝１３．７９Ｈｚ、１Ｈ）２．７８（ｍ、２Ｈ）３．００（ｓ、３Ｈ）３．０１−３．２４（ｍ、３Ｈ）４．４４（ｂｒｓ、１Ｈ）４．８７（ｄ、Ｊ＝１０．５６Ｈｚ、１Ｈ）６．８１−６．９２（ｍ、１Ｈ）６．９６（ｓ、１Ｈ）７．０７−７．２０（ｍ、２Ｈ）７．２７（ｍ、４Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５４０（Ｍ＋１）。
実施例３５５
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（ｔｅｒｔ−ペンチルスルホニル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ −１．１１（ｂｒｓ、１Ｈ）、−０．３１（ｂｒｓ、１Ｈ）、０．２３（ｂｒｓ、１Ｈ）、０．３６（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．０４（ｔ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、３Ｈ）、１．２８−１．４４（ｍ、６Ｈ）、１．５０（ｓ、３Ｈ）、１．７３−１．９５（ｍ、４Ｈ）、２．４８（ｔ、Ｊ＝１３．８９Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６（ｄ、Ｊ＝１５．２６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝１３．１１Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４−３．２３（ｍ、２Ｈ）、４．２８（ｔ、Ｊ＝１１．１５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０−５．０７（ｍ、１Ｈ）、６．８４−６．９３（ｍ、１Ｈ）、６．９４−７．０３（ｍ、１Ｈ）、７．０５−７．３７（ｂｒｓ、６Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５９４．０（Ｍ＋１）。
実施例３５６
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（（２、４−ジフルオロフェニル）スルホニル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ −１．０６（ｂｒｓ、１Ｈ）、−０．２９（ｂｒｓ、１Ｈ）、０．１５−０．２８（ｍ、１Ｈ）、０．２８−０．４４（ｍ、１Ｈ）、１．３７（ｓ、１Ｈ）、１．５４（ｓ、３Ｈ）、１．７７−１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｔ、Ｊ＝１３．７９Ｈｚ、１Ｈ）、２．６７−２．８５（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｄ、Ｊ＝１４．８７Ｈｚ、１Ｈ）、３．１３−３．３２（ｍ、２Ｈ）、４．６５（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．９２（ｄ、Ｊ＝１０．５６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１−６．９４（ｍ、２Ｈ）、６．９４−７．２１（ｍ、８Ｈ）、７．９９（ｔｄ、Ｊ＝８．３１、６．０６Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝６３６．０（Ｍ＋１）。
実施例３５７
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（エチルスルホニル）エチル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
ステップＡ．（３Ｓ、５Ｓ、６Ｒ、８Ｓ）−８−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−８−エチル−２、３、５、６、７、８−ヘキサヒドロオキサゾロ［３、２−ａ］ピリジン−４−イウムメタンスルホナート
Figure 0006077695
 表題化合物を、（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−３−エチルピペリジン−２−オン（実施例２５３、ステップＣ）から、実施例３４４、ステップＡで記載のものに類似の方法により調製した。
ステップＢ．（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（エチルチオ）エチル）−３−エチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 表題化合物を、（３Ｓ、５Ｓ、６Ｒ、８Ｓ）−８−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−８−エチル−２、３、５、６、７、８−ヘキサヒドロオキサゾロ［３、２−ａ］ピリジン−４−イウムメタンスルホナート（実施例３５７、ステップＡ）およびナトリウムエタンチオラートから、実施例３３９に記載の方法により調製した。
ステップＣ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（エチルスルホニル）エチル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
表題化合物を、（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（エチルチオ）エチル）−３−エチルピペリジン−２−オン（実施例３５７、ステップＢ）から、実施例３３９、ステップＣで記載のものに類似の方法により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ −０．９９（ｂｒｓ、１Ｈ）−０．２５（ｂｒｓ、１Ｈ）０．３０（ｂｒｓ、１Ｈ）０．４０（ｂｒｓ、１Ｈ）０．９８（ｔ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、３Ｈ）１．４４（ｔ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、３Ｈ）１．８３（ｍ、２Ｈ）１．９２−２．０９（ｍ、２Ｈ）２．４１（ｔ、Ｊ＝１３．６９Ｈｚ、１Ｈ）２．７１−２．８８（ｍ、２Ｈ）２．９４（ｄ、Ｊ＝１３．４５Ｈｚ、１Ｈ）３．００−３．２０（ｍ、４Ｈ）４．３０（ｂｒ．ｓ、、１Ｈ）４．９２（ｄ、Ｊ＝１０．７６Ｈｚ、１Ｈ）６．８１−６．８７（ｍ、１Ｈ）６．９７（ｍ、１Ｈ）７．０８−７．２６（ｍ、３Ｈ）；７．３０−７．５０（ｍ、４Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５６６（Ｍ＋１）。
実施例３５８〜３６０を、（３Ｓ、５Ｓ、６Ｒ、８Ｓ）−８−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−８−エチル−２、３、５、６、７、８−ヘキサヒドロオキサゾロ［３、２−ａ］ピリジン−４−イウムメタンスルホナート（実施例３５７、ステップＡ）から、ステップＢと等価量の適切な試薬を使って、実施例３３９または実施例３４０で記載のものに類似の方法により調製した。
Figure 0006077695
Figure 0006077695
実施例３５８
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（イソプロピルスルホニル）エチル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ −１．０１（ｂｒｓ、１Ｈ）、−０．２７（ｂｒｓ、１Ｈ）、０．２９（ｂｒｓ、１Ｈ）、０．３９（ｂｒｓ、１Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、３Ｈ）、１．３３−１．５２（ｍ、６Ｈ）、１．７１−１．９４（ｍ、２Ｈ）、２．０１（ｑ、Ｊ＝７．４３Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２（ｔ、Ｊ＝１３．７９Ｈｚ、１Ｈ）、２．７０−２．９５（ｍ、３Ｈ）、２．９９−３．２４（ｍ、３Ｈ）、４．２８（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．９５（ｄ、Ｊ＝１０．５６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３−６．９４（ｍ、２Ｈ）、６．９４−７．０５（ｍ、２Ｈ）、７．０５−７．２１（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５８０．０および５８１．９（Ｍ＋１）。
実施例３５９
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ −１．０５（ｂｒｓ、１Ｈ）−０．２９（ｂｒｓ、１Ｈ）０．２７（ｂｒｓ、１Ｈ）０．３４−０．４２（ｍ、１Ｈ）０．９８（ｔ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、３Ｈ）１．４４（ｓ、９Ｈ）１．８１（ｄｄ、Ｊ＝１３．６９、２．９３Ｈｚ、１Ｈ）１．８７−２．１１（ｍ、３Ｈ）２．４３（ｔ、Ｊ＝１３．８２Ｈｚ、１Ｈ）２．７９（ｄ、Ｊ＝１５．８９Ｈｚ、２Ｈ）２．９５（ｄ、Ｊ＝１３．２０Ｈｚ、１Ｈ）３．０４−３．１９（ｍ、２Ｈ）４．２１（ｍ、１Ｈ）４．９７（ｄ、Ｊ＝１０．７６Ｈｚ、１Ｈ）６．７５−６．９２（ｍ、２Ｈ）６．９２−７．０１（ｍ、１Ｈ）７．０６−７．１７（ｍ、３Ｈ）７．４３（ｍ、２Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５９４（Ｍ＋１）。
実施例３６０
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（シクロプロピルスルホニル）エチル）−３−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ −０．９９（ｂｒｓ、１Ｈ）−０．２５（ｂｒｓ、１Ｈ）０．２９（ｂｒｓ、１Ｈ）０．３６−０．４５（ｍ、１Ｈ）０．９７（ｔ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、３Ｈ）１．０７−１．１６（ｍ、２Ｈ）１．２１−１．３４（ｍ、２Ｈ）１．８２（ｄｄ、Ｊ＝１３．６９、２．９３Ｈｚ、１Ｈ）１．８６−１．９２（ｍ、１Ｈ）１．９２−２．１４（ｍ、２Ｈ）２．３６−２．４６（ｍ、２Ｈ）２．８０（ｄ、Ｊ＝１５．６５Ｈｚ、１Ｈ）３．０３−３．１６（ｍ、３Ｈ）４．３４（ｍ、１Ｈ）４．９０（ｄ、Ｊ＝１０．５１Ｈｚ、１Ｈ）６．８０−６．８９（ｍ、１Ｈ）６．９２−６．９９（ｍ、１Ｈ）７．０６−７．１７（ｍ、３Ｈ）７．３５−７．４５（ｍ、３Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５７８（Ｍ＋１）。
実施例３６１
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（エチルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
ステップＡ．（３Ｓ、５Ｓ、６Ｒ、８Ｓ）−８−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−イソプロピル−８−メチル−２、３、５、６、７、８−ヘキサヒドロオキサゾロ［３、２−ａ］ピリジン−４−イウムトリフルオロメタンスルホナート
Figure 0006077695
 Ｌ−バリノール（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、セントルイス、ミズーリ州）（３．６４ｇ）、ラセミの（３Ｓ／Ｒ、５Ｒ／Ｓ、６Ｒ／Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（３．１７ｇ；実施例２６１、ステップＥ）およびリチウムｔ−ブトキシド（０．０２５ｇ）を、１３５℃に設定の油浴を使って、融液として１７時間加熱した。冷却後、ガラス状固体をジクロロメタンに溶解した。有機層を飽和塩化アンモニウム溶液、続けて、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液、次に、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥後濃縮して３．８８ｇのジアステレオマー混合物を得た。
上記で得られた約１：１混合物の一部の２．６１ｇ（全体の６７％）に対し、トルエンに溶解し蒸発乾固を３回繰り返して残余水分を除去した。ジクロロメタン（５５ｍｌ）および２、６−ジメチルピリジン（３．３ｍｌ、２８．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた攪拌溶液をドライアイス／アセトニトリル浴で−５０℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．４ｍｌ、１４．２７ｍｍｏｌ）を１０分かけて添加し、内部温度が絶対に−４５℃を超えないようにした。４０分後、反応を２Ｍ ＨＣｌの添加により停止した。混合物を室温に温め、ジクロロメタンで希釈し、２Ｎ ＨＣｌ、水、さらに最後にブラインで洗浄した。有機成分を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過後濃縮して約２．６ｇの黄色発泡体を得た。この物質の一部（１．９２ｇ、７４％）を中圧液体クロマトグラフィー（１２０ｇカラム、ヘキサン中２０〜１００％アセトン勾配で溶出）で精製した。速い溶出（低い極性）ジアステレオマーを含む画分を濃縮して表題化合物を白色発泡体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ０．６２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．６４−０．７４（ｍ、４Ｈ）、１．５１（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｄｄ、Ｊ＝１４．１、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．５４−２．７９（ｍ、３Ｈ）、３．５８（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．７、１０．８、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｄｄ、Ｊ＝９．２、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３−５．４５（ｍ、３Ｈ）、５．７１（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ）、５．８３（ｄｄｔ、Ｊ＝１７、９．９、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３−７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．３９（ｂｒｓ、２Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４４２．２（Ｍ＋）。
ステップＢ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（エチルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
表題化合物を、（３Ｓ、５Ｓ、６Ｒ、８Ｓ）−８−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−イソプロピル−８−メチル−２、３、５、６、７、８−ヘキサヒドロオキサゾロ［３、２−ａ］ピリジン−４−イウムトリフルオロメタンスルホナート（実施例３６１、ステップＡ）から、ステップＢと等価量のエタンチオールを使って、実施例３３９で記載のものに類似の方法により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ ０．５１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．６６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．０５（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．１８（ｄｑ、Ｊ＝１４．２、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．３１（ｔ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６２（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．００（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４−３．２４（ｍ、３Ｈ）、３．２５−３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．８、１０．９、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄｔ、Ｊ＝７．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４−８．１７（ｍ、７Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５５４．２（Ｍ＋１）。
実施例３６２
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 表題化合物を、（３Ｓ、５Ｓ、６Ｒ、８Ｓ）−８−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−イソプロピル−８−メチル−２、３、５、６、７、８−ヘキサヒドロオキサゾロ［３、２−ａ］ピリジン−４−イウムトリフルオロメタンスルホナート（実施例３６１、ステップＡ）から、ステップＢと等価量のプロパン−２−チオールを使って、実施例３３９で記載のものに類似の方法により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ ０．５０（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．６５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）、２．０５（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．１８（ｄｑ、Ｊ＝１４、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．３１（ｔ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６１（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５−３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．３２−３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．４９−３．６５（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３−７．０３（ｍ、１Ｈ）、７．０３−８．２３（ｍ、７Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５６８．０（Ｍ＋１）。
実施例３６３
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−３、３−ジメチル−１−（メチルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
ステップＡ．（Ｓ）−２−（（２Ｒ、３Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３、３−ジメチルブタン−２−イル）−２−メチルペンタ−４−エンアミド
Figure 0006077695
 （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ロイシノール（０．９３７ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）および（３Ｓ、５Ｒ、６Ｒ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（１ｇ、２．６６ｍｍｏｌ；実施例２６１、ステップＦ）を反応フラスコ中で混合し、１００℃に加熱した。２日後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルに溶解した。有機相を３ｘ１０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌおよび１ｘ１０ｍＬブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過後濃縮して表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．２１−７．１０（一連のｍ、５Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｂｒｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．９１（ｂｒｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．６５（ｄｄｔ、Ｊ＝１７．４、１０．３、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｄｔ、Ｊ＝７．６、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４２（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．２３（ｄｄ、Ｊ＝１４．７、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５（ｄｄＪ＝１３．７、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．８７（ｄｄ、Ｊ＝１４．４、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．１７（ｓ、３Ｈ）、０．９２（ｓ、９Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４９２．２（Ｍ＋１）。
ステップＢ．（３Ｓ、５Ｓ、６Ｒ、８Ｓ）−８−アリル−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−８−メチル−２、３、５、６、７、８−ヘキサヒドロオキサゾロ［３、２−ａ］ピリジン−４−イウムトリフラート
Figure 0006077695
 （Ｓ）−２−（（２Ｒ、３Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３、３−ジメチルブタン−２−イル）−２−メチルペンタ−４−エンアミド（実施例３６３、ステップＡ、９５０ｍｇ、１．９２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１９ｍＬ）中溶液に、−５０℃で２、６−ルチジン（８９６μｌ、７．７２ｍｍｏｌ）、続けて、トリフルオロメタンスルホン酸無水物溶液（１Ｍ ＤＣＭ、４．３４ｍＬ、４．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応の進行をＬＣ／ＭＳでモニターした。追加の４５０ｕＬ（２当量）の２、６−ルチジン、続けて、１．１２当量のトリフル酸無水物（２．１６ｍｍｏｌ、２．１６ｍＬのジクロロメタン中１Ｍ溶液）を加えた。反応物を０℃に温め、ＣｕＳＯ４飽和水溶液中に注ぎ込んだ。その混合物に、１００ｍＬの酢酸エチルを添加した。相分離をさせ、有機相をＣｕＳＯ４飽和水溶液で洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、カラムシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ヘキサン中２０〜５０％アセトン）で精製して表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ７．８０−７．４２（シリーズｏｆｍ、３Ｈ）、７．３８−７．２８（シリーズｏｆｍ、４Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．８５（ｄｄｔ、Ｊ＝１７．２、１０．０、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．６１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７（ｄｄ、Ｊ＝１６．９、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７（ｔ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｄｄ、Ｊ＝９．３、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３、９２（ｄｄｄ、Ｊ＝９．８、７．６、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｄｄ、Ｊ＝１４．２、９．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．１０（ｄｄ、Ｊ＝１４．２、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．０８（ｓ、３Ｈ）、０．６２（ｓ、９Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４７４．２（Ｍ＋）。
ステップＣ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−３、３−ジメチル−１−（メチルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸

表題化合物を、（３Ｓ、５Ｓ、６Ｒ、８Ｓ）−８−アリル−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−８−メチル−２、３、５、６、７、８−ヘキサヒドロオキサゾロ［３、２−ａ］ピリジン−４−イウムトリフラート（実施例３６３、ステップＢ）から、ステップＢと等価量のナトリウムメタンスルフィナートを使って、実施例３４０で記載のものに類似の方法により調製した。
実施例３６４
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（エチルスルホニル）−３、３−ジメチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 表題化合物を、（３Ｓ、５Ｓ、６Ｒ、８Ｓ）−８−アリル−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−８−メチル−２、３、５、６、７、８−ヘキサヒドロオキサゾロ［３、２−ａ］ピリジン−４−イウムトリフラート（実施例３６３、ステップＢ）から、ステップＢと等価量のナトリウムエタンスルフィナートを使って、実施例３４０で記載のものに類似の方法により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．１３−７．６０（ｍ、４Ｈ）、７．０４−７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．９４−７．００（ｍ、２Ｈ）、５．９０（ｄｄｔ、Ｊ＝１７．２、９．８、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７−５．２９（ｍ、２Ｈ）、５．１２（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．８、１０．９、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３−３．１４（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６７（ＡＢＸ、ＪＡＢ＝１３．７Ｈｚ、ＪＡＸ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．６１（ＡＢＸＪＡＢ＝１３．７Ｈｚ、ＪＢＸ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｔ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．８１（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．４７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５（ｓ、３Ｈ）、０．７１（ｓ、９Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５５０．２（Ｍ＋１）。
実施例３６５
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３、３−ジメチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
ステップＡ．（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３、３−ジメチルブタン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 （３Ｓ、５Ｓ、６Ｒ、８Ｓ）−８−アリル−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−８−メチル−２、３、５、６、７、８−ヘキサヒドロオキサゾロ［３、２−ａ］ピリジン−４−イウムトリフルオロメタンスルホナート（２９０ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ；実施例３６３、ステップＢ）の１、２−ジクロロエタン（４．７８ｍＬ）中溶液に、５ｍＬのＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加えた。反応混合物を５０℃で３日間加熱した。反応混合物を分液漏斗に注ぎ込み、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄後、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。カラムクロマトグラフィー（４ｇシリカゲルカラムを使い、ヘキサン中２５〜３５％酢酸エチルで溶出）で精製し表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ７．５０−７．０５（シリーズｏｆｍ、７Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．８７（ｄｄｄｄ、Ｊ＝１６．９、１０．０、８．３、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６（ｂｒｄ、Ｊ＝１６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｔｄ、Ｊ＝１０．３、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．７６（ｄｄ、Ｊ＝９．５、４．４Ｈｚ）、２．６５（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０（ｍ、ｏｂｓｃｕｒｅｄｂｙ溶媒）、２．０７（ｔ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．７５（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．１２（ｓ、３Ｈ）、０．６３（ｓ、９Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４７４．２（Ｍ＋１）。
ステップＢ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３、３−ジメチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸

表題化合物を、（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３、３−ジメチルブタン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例３６５、ステップＡ）から、ベンゼンチオールを適切な量のプロパン−２−チオールで置き換えて、実施例３００で記載のものに類似の方法により調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．３６（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄｄ、Ｊ＝７．８．２．０、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｂｒｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、１１．０、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．７、１１．０、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．１２（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、２．０、１Ｈ）、２．９７（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．５２（ｍ、溶媒のため不明瞭）、２．１４（ｔ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３（ｄｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．３２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．２３（ｓ、３Ｈ）、０．６２（ｓ、９Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５８２．２（Ｍ＋１）。
実施例３６６
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（ペンタン−３−イルスルホニル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
ステップＡ．（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−メルカプトエチル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 （３Ｓ、５Ｓ、６Ｒ、８Ｓ）−８−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−８−メチル−２、３、５、６、７、８−ヘキサヒドロオキサゾロ［３、２−ａ］ピリジン−４−イウムメタンスルホナート（３７０ｍｇ；実施例３４９、ステップＡ）のＤＭＦ（１．６ｍＬ）中溶液に、硫化水素ナトリウム（１０５ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩攪拌後、反応を停止し（ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液）、抽出し（２×ＥｔＯＡｃ）、合わせた有機成分をブラインで洗浄した（３×）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉＯ２、ヘキサン中１０％〜４０％ＥｔＯＡｃで勾配溶離）で精製して表題化合物を得た。
ステップＢ．（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（ペンタン−３−イルチオ）エチル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 （３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−メルカプトエチル）−３−メチルピペリジン−２−オン（４９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ；実施例３６６、ステップＡ）および３−ブロモペンタン（５１μｌ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５２ｍＬ）中溶液に、鉱油中６０％水素化ナトリウム（１７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。反応物を２５℃で１時間攪拌した後、６０℃に加熱した。６０℃で一晩攪拌後、反応を停止し（１０％水性クエン酸）、抽出し（２×ＥｔＯＡｃ）、洗浄した（３×ブライン）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２、９％および１８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し表題化合物を得た。
ステップＣ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（ペンタン−３−イルスルホニル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸

表題化合物を、（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（ペンタン−３−イルチオ）エチル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例３６６、ステップＢ）から、実施例７１、ステップＦで記載のものに類似の方法により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．２０−７．３４（３Ｈ、ｍ）、７．０６−７．１６（３Ｈ、ｍ）、６．９３−６．９８（１Ｈ、ｓ）、６．８３−６．９０（１Ｈ、ｍ）、４．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ）、４．３５（１Ｈ、ｂｒ、ｓ）、３．０５−３．２０（２Ｈ、ｍ）、２．６５−２．９２（４Ｈ、ｍ）、２．４６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ）、１．９２−２．１１（２Ｈ、ｍ）、１．７５−１．９１（４Ｈ、ｍ）、１．５０（３Ｈ、ｓ）、１．０６−１．１９（６Ｈ、ｍ）、０．３２−０．４２（１Ｈ、ｍ）、０．１８−０．２８（１Ｈ、ｍ）、−０．３５−−０．２５（１Ｈ、ｍ）、−１．１２−−１．０２（１Ｈ、ｍ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６７
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−イソプロピルスルフィニル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、または２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−イソプロピルスルフィニル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；より高い極性の異性体
Figure 0006077695
ステップＡ．メチル２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルチオ）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセタート
Figure 0006077695
 表題化合物を、メチル２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセタート（実施例１８６、ステップＡ、１８７ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）およびプロパン−２−チオール（１１９ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）から、適切な量のプロパンチオールを使い、全体で３時間反応させて、実施例３００、ステップＡで記載のものに類似の方法により得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ、ＳｉＯ２、５％〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．２２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５−７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．７９（ｔｄ、Ｊ＝１．４、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｄｄ、Ｊ＝１１、１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６（ｄｄｄ、Ｊ＝３．１、１０．６、１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２−２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．６７−２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．５７（ｄｄ、Ｊ＝４．１、１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．１６−２．２７（ｍ、１Ｈ）、１．９７−２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｄｄｄ、Ｊ＝３．８、７．８、１４．Ｈｚ、１Ｈ）、１．４１（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．２９−１．３４（ｍ、５Ｈ）、０．４９（ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、３Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５５８．１［Ｍ−Ｈ］−、５６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ．メチル２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−イソプロピルスルフィニル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセタートおよびメチル２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−イソプロピルスルフィニル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセタート
Figure 0006077695
 ３−クロロベンゾペルオキソ酸（４５．４ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）を、メチル２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルチオ）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセタート（１３６ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ；実施例３６７、ステップＡ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、０℃で加えた。０℃で１時間後、反応をＬＣＭＳでモニターし（ＭＳ（ＥＳＩ）５５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、５５４．０［Ｍ−Ｈ］−）、６０％の変換を示した。この時点で、追加の０．２当量の３−クロロベンゾペルオキソ酸を加えた。２時間後、反応を再度モニターし、８５％の変換が示され、この時点でＮａＨＣＯ３飽和水溶液で反応を停止した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄後、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ、ＳｉＯ２、１０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５０分）で精製し表題化合物を淡黄色油状物のジアステレオマーの２：１混合物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．２０−７．２９（ｍ、４Ｈ）、７．２０−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．１９−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．０４−７．２０（ｍ、６Ｈ）、６．９５−７．０２（ｍ、２Ｈ）、６．８２−６．９５（ｍ、２Ｈ）、４．７５−４．９０（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．７４（ｍ、５Ｈ）、３．３７−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．０７−３．３２（ｍ、３Ｈ）、２．５９−２．９５（ｍ、６Ｈ）、１．９３−２．３３（ｍ、５Ｈ）、１．４７−１．７４（ｍ、３Ｈ）、１．２２−１．４２（ｍ、１７Ｈ）、０．７９−０．９５（ｍ、２Ｈ）、０．３７−０．５６（ｍ、４Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５５２．２［Ｍ−Ｈ］−、５５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−イソプロピルスルフィニル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、または２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−イソプロピルスルフィニル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；より高い極性の異性体

メチル２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−イソプロピルスルフィニル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセタートおょびメチル２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−イソプロピルスルフィニル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセタート（１００ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ、異性体の２：１混合物として；実施例２６７、ステップＢ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／２ｍＬ／１ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム（４３．３ｍｇ、１．８１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間攪拌した。その後、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ１０ｍＬ）。有機成分をプールし、ブラインで洗浄後、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５ｍｍカラム；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、トーランス、カリフォルニア州；水中２５％〜５５％ＭｅＣＮで勾配溶離（両溶剤は０．１％ＴＦＡ含有）、３０分）で精製し、表題化合物の１つを、より高い極性の異性体（ｔＲ＝２１．４５分）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．００−７．１７（ｍ、４Ｈ）、６．８０−６．９８（ｍ、２Ｈ）、４．８０（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３−３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．１１−３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．６８−３．００（ｍ、４Ｈ）、１．９７−２．２９（ｍ、３Ｈ）、１．４０−１．５４（ｍ、４Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．４１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）５３８．２［Ｍ−Ｈ］−、５４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６７からさらに溶出して、より低い極性の異性体が得られる：
実施例３６８
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−イソプロピルスルフィニル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸または２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−イソプロピルスルフィニル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；
Figure 0006077695
 より低い極性の異性体（ｔＲ＝２１．４５分）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．２３−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｔｄ、Ｊ＝７．９、１５．７Ｈｚ、４Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｓ、１Ｈ）、３．０７−３．５４（ｍ、３Ｈ）、２．７０−３．０１（ｍ、３Ｈ）、２．５８（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．２７−２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．０１−２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｄｄ、Ｊ＝２．６、１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．５５−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、３Ｈ）、１．２３−１．３５（ｍ、６Ｈ）、０．５２（ｄ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ、３Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５３８．２［Ｍ−Ｈ］−、５４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６９
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（２Ｓ、３Ｓ）−２−（メチルスルホニル）ペンタン−３−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸または２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（２Ｒ、３Ｓ）−２−（メチルスルホニル）ペンタン−３−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
ステップＡ．（３Ｓ、５Ｓ、６Ｒ、８Ｓ）−８−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−エチル−２、８−ジメチル−２、３、５、６、７、８−ヘキサヒドロオキサゾロ［３、２−ａ］ピリジン−４−イウム４−メチルベンゼンスルホナート
Figure 0006077695
 （３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（３Ｓ）−２−ヒドロキシペンタン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（２．２５ｇ、４．８９ｍｍｏｌ；実施例１５１、ステップＣ）のトルエン（６５ｍＬ）中溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（９３０ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を加えた。ディーン・スターク・トラップを使って２．５時間加熱還流後、反応物を減圧下で濃縮して表題化合物を淡黄色粉末として得た。
ステップＢ．（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（２Ｓ、３Ｓ）−２−（メチルスルホニル）ペンタン−３−イル）ピペリジン−２−オンおよび（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（２Ｒ、３Ｓ）−２−（メチルスルホニル）ペンタン−３−イル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 反応物を高圧力反応容器中にセットした。（３Ｓ、５Ｓ、６Ｒ、８Ｓ）−８−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−エチル−２、８−ジメチル−２、３、５、６、７、８−ヘキサヒドロオキサゾロ［３、２−ａ］ピリジン−４−イウム４−メチルベンゼンスルホナート（０．２００ｇ、０．３２５ｍｍｏｌ；実施例３７０、ステップＡ）のアセトニトリル（２ｍｌ）中溶液に、ナトリウムメタンスルフィナート（０．１６６ｇ、１．６２７ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。次に、反応物を１１０℃で２４時間加熱した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で反応を停止し、抽出し（２×ＥｔＯＡｃ）、洗浄した（２×ブライン）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ２、勾配溶離、ヘキサン中２０％〜４０％ＥｔＯＡｃ）で精製して表題化合物を２つの立体異性体の混合物として得た。
ステップＣ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（２Ｓ、３Ｓ）−２−（メチルスルホニル）ペンタン−３−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸または２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（２Ｒ、３Ｓ）−２−（メチルスルホニル）ペンタン−３−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
表題化合物を、（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（２Ｓ、３Ｓ）−２−（メチルスルホニル）ペンタン−３−イル）ピペリジン−２−オンおよび（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（２Ｒ、３Ｓ）−２−（メチルスルホニル）ペンタン−３−イル）ピペリジン−２−オンの混合物（実施例３７０、ステップＢ）から、実施例７１、ステップＦで記載のものに類似の方法により得た。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍカラム；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、トーランス、カリフォルニア州；溶出剤：４０〜６０％アセトニトリル、水、０．１％ＴＦＡ、勾配溶離）で精製し表題化合物を最初の溶出異性体の単一立体異性体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．４６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）１．５５（ｓ、３Ｈ）１．６０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）１．７８−１．８１（ｍ、１Ｈ）１．８４−１．９３（ｍ、１Ｈ）２．２９−２．４３（ｍ、２Ｈ）２．７２（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）２．９３（ｓ、３Ｈ）２．９７−３．０９（ｍ、２Ｈ）３．１４（ｍ、１Ｈ）３．５３（ｍ、１Ｈ）５．００（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）６．８２（ｍ、１Ｈ）６．９２−６．９７（ｍ、１Ｈ）７．０７−７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｍ、４Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５４０（Ｍ＋１）。
実施例３７０
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（２Ｓ、３Ｓ）−２−（エチルスルホニル）ペンタン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸または２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（２Ｒ、３Ｓ）−２−（エチルスルホニル）ペンタン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；最初の溶出異性体
Figure 0006077695
 表題化合物を、（３Ｓ、５Ｓ、６Ｒ、８Ｓ）−８−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−エチル−２、８−ジメチル−２、３、５、６、７、８−ヘキサヒドロオキサゾロ［３、２−ａ］ピリジン−４−イウム４−メチルベンゼンスルホナート（実施例３６９、ステップＡ）から、ステップＢのナトリウムメタンスルフィナートをナトリウムエタンスルフィナートで置き換えて、実施例３６９で記載のものに類似の方法により調製した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５ｍｍカラム；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、トーランス、カリフォルニア州；溶出剤：４０〜６０％アセトニトリル、水、０．１％ＴＦＡ、勾配溶離）で精製して表題化合物を最初に溶出の異性体の単一立体異性体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．４５（ｔ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、３Ｈ）１．４１（ｔ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、３Ｈ）１．４８−１．６２（ｍ、６Ｈ）１．６９−１．９２（ｍ、２Ｈ）２．２９−２．４３（ｍ、２Ｈ）２．７０（ｄ、Ｊ＝１５．４５Ｈｚ、１Ｈ）２．９２−３．１９（ｍ、５Ｈ）３．４９−３．５６（ｍ、１Ｈ）５．０２（ｄ、Ｊ＝１０．５６Ｈｚ、１Ｈ）６．８４（ｄｔ、Ｊ＝６．９９、１．８８Ｈｚ、１Ｈ）６．９５（ｔ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）７．０８−７．１９（ｍ、３Ｈ）７．２５（ｂｒｓ、３Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５５４（Ｍ＋１）。
さらに溶出して次の生成物が得られる：
実施例３７１
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（２Ｒ、３Ｓ）−２−（エチルスルホニル）ペンタン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸または２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（２Ｓ、３Ｓ）−２−（エチルスルホニル）ペンタン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸；２番目に溶出の異性体
Figure 0006077695
 表題化合物を、実施例３７０の２番目の溶出異性体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．２０（ｔ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、３Ｈ）１．１２−１．３０（ｍ、３Ｈ）１．３０−１．４５（ｍ、６Ｈ）１．４５−１．６０（ｍ、１Ｈ）１．７１−１．８０（ｍ、１Ｈ）１．８５−１．９８（ｍ、１Ｈ）２．４０（ｔ、Ｊ＝１３．７９Ｈｚ、１Ｈ）２．６３（ｄ、Ｊ＝１５．２６Ｈｚ、１Ｈ）２．８６−３．０９（ｍ、５Ｈ）４．０５−４．１９（ｍ、１Ｈ）４．９３（ｄ、Ｊ＝１０．７６Ｈｚ、１Ｈ）６．７８（ｄｔ、Ｊ＝６．９０、１．９３Ｈｚ、１Ｈ）６．８９（ｔ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）６．９５−７．１１（ｍ、４Ｈ）７．１１−７．２５（ｍ、２Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５５４（Ｍ＋１）。
実施例３７２
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（オキセタン−３−イル）スルファモイル）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
ステップＡ．メチル２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（ベンジルチオ）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセタート
Figure 0006077695
 メチル２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセタート（２１４．４ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ；実施例１８６、ステップＡ）のトルエン（２．０ｍＬ）中溶液に、ベンジルメルカプタン（０．１０６ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）、続けて、シアノメチレントリブチルホスホラン（０．２３５ｍＬ、０．８９６ｍｍｏｌ；ＴＣＩ）を加えた。溶液を１００℃で３．７５時間加熱後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２、ヘキサン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して表題化合物を無色の油状物として得た。
ステップＢ．（Ｓ）−２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタン−１−スルホン酸
Figure 0006077695
 メチル２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（ベンジルチオ）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセタート（１．３１ｇ、２．２４ｍｍｏｌ；実施例３７２、ステップＡ）の酢酸（９．５ｍｌ）および水（１．０ｍｌ）中溶液に、過酸化水素（３１．３％水溶液、０．２３ｍｌ、２．３５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で３時間攪拌した。その後、塩素ガスを反応物中に１分間バブリングした。室温で１時間攪拌後、反応物を真空下で濃縮した後、数ｍＬの無水ベンゼンを加え、溶媒をロータリーエバポレーターを使って減圧下で除去した。この手続きを数回繰り返し、表題化合物を黄色固体として得た。この粗製物を精製しないで直接次のステップに使用した。
ステップＣ．メチル２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（オキセタン−３−イル）スルファモイル）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）アセタート
Figure 0006077695
 （Ｓ）−２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタン−１−スルホン酸（１８９．８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ；実施例３７２、ステップＢ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）中溶液に、塩化オキサリル（０．０６１ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）、続けて、ＤＭＦ（２滴）を添加した。反応物を室温で３．５時間攪拌後、真空下で濃縮した。塩化スルホニル中間体をジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶解し、３−オキセタンアミン（５０．０ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ；Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ Ｒ＆Ｄ Ｃｏ．Ｌｔｄ．、南京、中国）およびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２２ｍＬ、０．６９９ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１６時間攪拌後、反応をメタノール（２．０ｍＬ）で停止し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２、ヘキサン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製し表題化合物を無色の油状物として得た。
ステップＤ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（オキセタン−３−イル）スルファモイル）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸

メチル２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（オキセタン−３−イル）スルファモイル）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）アセタート（４１．１ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ；実施例３７２、ステップＣ）のＴＨＦ（２．０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１．０ｍｌ）中溶液に、１Ｎ水酸化リチウム（３．０ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温で１５時間攪拌後、１Ｎ ＨＣｌを使ってｐＨ４に酸性化し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２、ヘキサン中５〜２５％１：６．５ＭｅＯＨ／アセトン混合物の勾配）で精製して表題化合物を得た。この物質を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ Ｃ１８、３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍカラム；Ａｇｉｌｅｎｔ、サンタクララ、カリフォルニア州）（溶出剤：アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）、勾配３０％〜６０％：２５分）によりさらに精製して表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ ０．３９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）１．３８（ｓ、３Ｈ）１．４５−１．５６（ｍ、１Ｈ）１．９１−２．０１（ｍ、１Ｈ）２．０２−２．０８（ｍ、１Ｈ）２．２６（ｔ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）２．５９（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）２．８８−２．９９（ｍ、２Ｈ）３．０７−３．１９（ｍ、１Ｈ）３．３４−３．４１（ｍ、２Ｈ）３．９１−４．０１（ｍ、１Ｈ）４．５５−４．６６（ｍ、３Ｈ）６．９１−６．９７（ｍ、１Ｈ）７．０２（ｓ、１Ｈ）７．１０−７．１９（ｍ、３Ｈ）７．２８（ｂｒｓ、３Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７３および３７４を、（Ｓ）−２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタン−１−スルホン酸（実施例３７２、ステップＢ）から、ステップＢの３−オキセタンアミンを適切な試薬で置き換えて、実施例３７２で記載のものに類似の方法により調製した。
Figure 0006077695
Figure 0006077695
実施例３７３
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）スルファモイル）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸

１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ ０．４２（ｔ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、３Ｈ）１．２５（ｓ、２Ｈ）１．３４（ｓ、３Ｈ）１．３９（ｓ、３Ｈ）１．５３（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．２４、７．７６、３．１８Ｈｚ、１Ｈ）１．９７−２．０８（ｍ、２Ｈ）２．１６（ｓ、１Ｈ）２．１８（ｓ、１Ｈ）２．２９（ｔ、Ｊ＝１３．６９Ｈｚ、１Ｈ）２．５７−２．６４（ｍ、１Ｈ）２．９５（ｄ、Ｊ＝１３．４５Ｈｚ、１Ｈ）３．００−３．０６（ｍ、１Ｈ）３．１９（ｂｒｓ、１Ｈ）３．３５−３．４２（ｍ、１Ｈ）４．０４（ｔ、Ｊ＝１２．３５Ｈｚ、１Ｈ）４．３７（ｄ、Ｊ＝６．１１Ｈｚ、１Ｈ）４．５４（ｄ、Ｊ＝６．１１Ｈｚ、１Ｈ）４．９１（ｄ、Ｊ＝１０．７６Ｈｚ、１Ｈ）６．９６（ｄ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、１Ｈ）７．０３（ｓ、１Ｈ）７．１１−７．２０（ｍ、３Ｈ）７．２８（ｂｒｓ、３Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）６１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７４
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）スルファモイル）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ ０．４１（ｔ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、３Ｈ）１．３８（ｓ、３Ｈ）１．４６−１．５９（ｍ、１Ｈ）２．０１−２．０８（ｍ、２Ｈ）２．２８（ｔ、Ｊ＝１３．６９Ｈｚ、１Ｈ）２．６０（ｄ、Ｊ＝１３．６９Ｈｚ、１Ｈ）２．９４（ｄ、Ｊ＝１３．６９Ｈｚ、１Ｈ）３．０３（ｄ、Ｊ＝１２．４７Ｈｚ、１Ｈ）３．１０−３．２５（ｍ、３Ｈ）３．３４−３．４２（ｍ、２Ｈ）３．９５−４．０７（ｍ、１Ｈ）４．４２−４．５１（ｍ、２Ｈ）４．７６−４．８２（ｍ、２Ｈ）４．８８−４．９１（ｍ、１Ｈ）６．９５（ｄｔ、Ｊ＝７．０３、１．６２Ｈｚ、１Ｈ）７．００−７．０４（ｍ、１Ｈ）７．０９−７．１８（ｍ、３Ｈ）７．２８（ｂｒｓ、３Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）５９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７５
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−１−シクロプロピルエチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
ステップＡ．（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−１−（（Ｓ）−２−（ベンジルチオ）−１−シクロプロピルエチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 （３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−３−メチルピペリジン−２−オン（１．３５ｇ、２．９４ｍｍｏｌ；実施例２５２、ステップＡ）、ベンジルメルカプタン（０．６９１ｍｌ、５．８９ｍｍｏｌ）および２−（トリブチルホスホラニリデンのアセトニトリル（１．５７９ｍｌ、５．８９ｍｍｏｌ）中混合物を、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、８０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機成分をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液とブラインで洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し表題化合物を得た。
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５６４．１（Ｍ＋１）。
ステップＢ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−１−シクロプロピルエチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−１−（（Ｓ）−２−（ベンジルチオ）−１−シクロプロピルエチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルピペリジン−２−オン（０．０７５ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ；実施例３７５、ステップＡ）の５ｍＬのＭｅＣＮ／ＨＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（４０：１．５：１）混合物中溶液に、０℃で１、３−ジクロロ−５、５−ジメチルイミダゾリジン−２、４−ジオン（０．０５２ｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、ワードヒル、マサチューセッツ州）を何度かに分けて添加した。反応混合物を０℃〜５℃で２時間攪拌した。この溶液をｔｅｒｔ−ブチルアミン（９７ｍｇ、１４０μＬ、５．０当量）およびＤＩＥＡ（５．０当量）の２ｍＬのＤＣＭ中混合物に０℃で加えた。得られた混合物を室温で３時間攪拌した。溶剤を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより３０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、対応するスルホンアミドを得た。このスルホンアミドを実施例７１、ステップＦで記載のものに類似の方法により表題化合物に変換した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（水中４０〜９０％アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ含有勾配）で精製し表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ −１．０９（ｂｒｓ、１Ｈ）、−０．２６（ｂｒｓ、１Ｈ）、０．１９−０．５０（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）、１．５４（ｓ、３Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝１３．３０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４８（ｄ、Ｊ＝１２．３２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６（ｄ、Ｊ＝１５．２６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７−３．２６（ｍ、３Ｈ）、４．１４−４．５２（ｍ、２Ｈ）、４．８２（ｄ、Ｊ＝１０．７６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、７．０６−７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．２９（ｂｒｓ、３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５９５．２（Ｍ＋１）。
実施例３７６〜３８２を、（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−１−（（Ｓ）−２−（ベンジルチオ）−１−シクロプロピルエチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例３７５、ステップＡ）から、ステップＢのｔｅｒｔ−ブチルアミンを適切な試薬に置き換えて、実施例３７５で記載のものに類似の方法により調製した。
Figure 0006077695
Figure 0006077695
実施例３７６
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ −１．１３−−０．８８（ｍ、１Ｈ）、−０．２３（ｂｒｓ、１Ｈ）、０．２３−０．５０（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｓ、３Ｈ）、１．７０−１．８９（ｍ、１Ｈ）、２．１０−２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．２１−２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．４０−２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｄ、Ｊ＝１５．２６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４（ｄ、Ｊ＝３．５２Ｈｚ、３Ｈ）、２．９３−３．０６（ｍ、１Ｈ）、３．０７−３．２３（ｍ、２Ｈ）、３．５２−３．６７（ｍ、１Ｈ）、４．８２（ｄ、Ｊ＝１０．３７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝７．２４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、７．１２−７．１５（ｍ、３Ｈ）、７．１９−７．２７（ｍ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５５３．０．（Ｍ＋１）。
実施例３７７
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ −１．０７（ｂｒｓ、１Ｈ）、−０．２８（ｂｒｓ、１Ｈ）、０．１８−０．４４（ｍ、２Ｈ）、１．５３（ｓ、３Ｈ）、１．８７（ｄｄ、Ｊ＝１３．７９、２．８４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０（ｔ、Ｊ＝１３．７９Ｈｚ、１Ｈ）、２．６０（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．７３−２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｓ、６Ｈ）、３．０７−３．１９（ｍ、２Ｈ）、４．１９（ｔ、Ｊ＝１２．４２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｄ、Ｊ＝１０．５６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３−６．８９（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、７．０７−７．１６（ｍ、３Ｈ）、７．２７（ｂｒｓ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５６７．０（Ｍ＋１）。
実施例３７８
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（Ｎ−イソプロピルスルファモイル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ −１．０８（ｂｒｓ、１Ｈ）、−０．２７（ｂｒｓ、１Ｈ）、０．１９−０．４９（ｍ、２Ｈ）、１．２２−１．３３（ｍ、６Ｈ）、１．５０（ｓ、３Ｈ）、１．６７−１．９９（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．５８（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．７７（ｄ、Ｊ＝１４．８７Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８（ｄ、Ｊ＝１０．７６Ｈｚ、１Ｈ）、３．０２−３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｄ、Ｊ＝６．２６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０−４．４６（ｍ、１Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ＝１０．５６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝６．４６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、７．０６−７．１６（ｍ、３Ｈ）、７．２７（ｂｒｓ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５８１．２（Ｍ＋１）。
実施例３７９
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（モルホリノスルホニル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ −１．０６（ｂｒｓ、１Ｈ）、−０．２９（ｂｒｓ、１Ｈ）、０．１９−０．４４（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、３Ｈ）、１．７９−１．９４（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｔ、Ｊ＝１３．８９Ｈｚ、１Ｈ）、２．６０（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．７９（ｄ、Ｊ＝１５．０６Ｈｚ、２Ｈ）、３．０８（ｄ、Ｊ＝１５．０６Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１−３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．２４−３．３０（ｍ、４Ｈ）、３．７７−３．８３（ｍ、４Ｈ）、４．２２（ｔ、Ｊ＝１２．５２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２（ｄ、Ｊ＝１０．７６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝７．０４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、７．０６−７．１６（ｍ、３Ｈ）、７．２１−７．３３（ｍ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６０９．２（Ｍ＋１）。
実施例３８０
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（ピペリジン−１−イルスルホニル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ −１．０９（ｂｒｓ、１Ｈ）、−０．３０（ｂｒｓ、１Ｈ）、０．２０−０．４３（ｍ、２Ｈ）、１．５３（ｓ、３Ｈ）、１．５６−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．６３−１．９６（ｍ、５Ｈ）、２．００−２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．５２（ｔ、Ｊ＝１３．７９Ｈｚ、１Ｈ）、２．６０（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．７１−２．８１（ｍ、２Ｈ）、３．０７−３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｔ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、４Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝１３．１１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、Ｊ＝１０．７６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝７．０４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、７．０７−７．１８（ｍ、３Ｈ）、７．２３−７．３８（ｍ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６０７．２（Ｍ＋１）。
実施例３８１
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ −１．０８（ｂｒｓ、１Ｈ）、−０．２８（ｂｒｓ、１Ｈ）、０．１７−０．４２（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｓ、３Ｈ）、１．８１（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．８８（ｄｄ、Ｊ＝１３．７９、２．８４Ｈｚ、１Ｈ）、１．９４−２．０１（ｍ、４Ｈ）、２．５０（ｔ、Ｊ＝１３．７９Ｈｚ、１Ｈ）、２．６２（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．７８（ｄ、Ｊ＝１５．０６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８６（ｄ、Ｊ＝１２．１３Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５−３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．２８−３．４５（ｍ、４Ｈ）、４．２４（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．８４（ｄ、Ｊ＝１０．５６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、７．０７−７．１９（ｍ、３Ｈ）、７．２１−７．３７（ｍ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５９３．０（Ｍ＋１）。
実施例３８２
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ −１．０７（ｂｒｓ、１Ｈ）、−０．２８（ｂｒｓ、１Ｈ）、０．１８−０．４４（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｓ、３Ｈ）、１．８０（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．９０（ｄｄ、Ｊ＝１３．７９、２．８４Ｈｚ、１Ｈ）、２．３１（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．６８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５（ｔ、Ｊ＝１３．７９Ｈｚ、１Ｈ）、２．６０（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．７４−２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｄ、Ｊ＝１３．６９Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７（ｄ、Ｊ＝１４．８７Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．７４、１０．７１、２．７４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４−４．０６（ｍ、４Ｈ）、４．２７（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．８２（ｄ、Ｊ＝１０．５６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１−６．８８（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｍ、１Ｈ）、７．０７−７．１７（ｍ、３Ｈ）、７．２４−７．２８（ｍ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５７９．０（Ｍ＋１）。
実施例３８３
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（（Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファモイル）アミノ）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
ステップＡ．（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−［（ジメチルスルファモイル）アミノ］エチル］−３−メチル−３−（プロパ−２−エン−１−イル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 表題化合物を、（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例２５２、ステップＡ）およびＮ、Ｎ−ジメチルスルファミド（ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ、ポートランド、オレゴン州）から、実施例２０２、ステップＣで記載のものに類似の方法に従って調製した。
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５６１．５（Ｍ＋１）。
ステップＢ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（（Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファモイル）アミノ）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸

表題化合物を、（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−［（ジメチルスルファモイル）アミノ］エチル］−３−メチル−３−（プロパ−２−エン−１−イル）ピペリジン−２−オン（実施例３８３、ステップＡ）から、実施例２２６、ステップＤで記載のものに類似の方法により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ −０．３４（ｂｒｓ、１Ｈ）、０．０２−０．１９（ｍ、１Ｈ）、０．４２−０．６０（ｍ、２Ｈ）、１．１４（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．４０−１．５２（ｍ、４Ｈ）、２．００−２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．１８−２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．７９（ｓ、６Ｈ）、２．８０−２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．９０−３．００（ｍ、１Ｈ）、３．００−３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．１２−３．２９（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．８９（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４−７．０２（ｍ、１Ｈ）、７．０３−７．２１（ｍ、４Ｈ）、７．２４−７．２８（ｍ、２Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５８２．０（Ｍ＋１）。
実施例３８４
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（（Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファモイル）（メチル）アミノ）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
ステップＡ．（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−［（ジメチルスルファモイル）（メチル）アミノ］エチル］−３−メチル−３−（プロパ−２−エン−１−イル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 表題化合物を、（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−［（ジメチルスルファモイル）アミノ］エチル］−３−メチル−３−（プロパ−２−エン−１−イル）ピペリジン−２−オン（実施例３８３、ステップＡ）から、実施例２６４で記載のものに類似の方法に従って調製した。
ステップＢ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（（Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファモイル）（メチル）アミノ）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 表題化合物を、（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−［（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−［（ジメチルスルファモイル）（メチル）アミノ］エチル］−３−メチル−３−（プロパ−２−エン−１−イル）ピペリジン−２−オン（実施例３８４、ステップＡ）から、実施例２２６、ステップＤで記載のものに類似の方法により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ −０．７６（ｂｒｓ、１Ｈ）、−０．３４（ｂｒｓ、１Ｈ）、０．３２（ｂｒｓ、１Ｈ）、０．４２（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．４３−１．６１（ｍ、３Ｈ）、１．６２−１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．９４（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．４４（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．７３−２．９０（ｍ、９Ｈ）、３．０３−３．２１（ｍ、３Ｈ）、４．６５（ｂｒｓ、６Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．８３−６．９６（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｓ、２Ｈ）、７．０８−７．１８（ｍ、３Ｈ）、７．２５（ｂｒｓ、１Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５９６．０（Ｍ＋１）。
実施例３８５〜３８９を、（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例２５２、ステップＡ）から、ステップＢのＮ−メチルシクロプロパンスルホンアミドを適切な試薬で置き換えて、実施例２０２、ステップＣおよびＤで記載のものに類似の方法に従い調製した。
Figure 0006077695
Figure 0006077695
実施例３８５
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（３−メチル−２、５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．２４（ｂｒｓ、１Ｈ）、０．５８（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．１２−１．３６（ｍ、１Ｈ）、１．３６−１．５５（ｍ、３Ｈ）、１．９９−２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．１１−２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．７１（ｄ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．０１−３．０８（ｍ、４Ｈ）、３．０８−３．２３（ｍ、２Ｈ）、３．５３（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．７８−４．０１（ｍ、３Ｈ）、４．６３（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．５８（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２−７．０２（ｍ、１Ｈ）、７．０６−７．２２（ｍ、３Ｈ）、（７．２４−７．３２（ｍ、３Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５７２．０（Ｍ＋１）。
実施例３８６
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（３、４、４−トリメチル−２、５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．２３（ｂｒｓ、１Ｈ）、０．５６（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．３２−１．５５（ｍ、１０Ｈ）、２．０２（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．１５−２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｄ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４−２．９６（ｍ、４Ｈ）、３．０４−３．２５（ｍ、３Ｈ）、３．５５（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．８７−４．１０（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．８７（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８７．３２（ｍ、２Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６００．０（Ｍ＋１）。
実施例３８７
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（４、４−ジメチル−２、５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．１８（ｂｒｓ、１Ｈ）、０．５６（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．３７−１．５２（ｍ、１１Ｈ）、２．０５（ｄｄ、Ｊ＝１３．８９、２．９３Ｈｚ、１Ｈ）、２．２０（ｔ、Ｊ＝１３．４０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７４（ｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５（ｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８１９．９、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．９９（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．６７（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．３１（ｓ、１Ｈ）、５．４４−５．７３（ｍ、５Ｈ）、６．２７（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、７．０５−７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．１３−７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｂｒｓ、１Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５８６．０（Ｍ＋１）。
実施例３８８
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（３−イソプロピル−２、２−ジオキシド−４−オキソ−３、４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１、２、６］チアジアジン−１−イル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ −０．１１（ｂｒｓ、１Ｈ）、０．４５（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．２２−１．３４（ｍ、１Ｈ）、１．４３−１．６６（ｍ、９Ｈ）、１．９５−２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｔ、Ｊ＝１３．６０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７（ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４−３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．７９（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．９５−５．１２（ｍ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝７．４３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．０１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．０４−７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．２８−７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．７０（ｍ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６９８．０（Ｍ＋１）。
実施例３８９
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（２−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ −０．２９−−０．０６（ｍ、１Ｈ）、０．４１（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．３２−１．４３（ｍ、３Ｈ）、１．４３−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．９４（ｍ、３Ｈ）、２．７５（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．５１−３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｓ、１Ｈ）、６．４５（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．６３（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．７５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５−７．２７（ｍ、４Ｈ）、９．５５（ｂｒｓ、１Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５９２．０（Ｍ＋１）。
実施例３９０
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
ステップＡ．（５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 表題化合物を、２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）酢酸を使って、実施例１、ステップＡ〜Ｅで記載のものに類似の方法により調製した。それぞれの鏡像異性体をキラルＨＰＬＣ（流速：４００ｍＬ／分のＶａｒｉａｎ ＳＤ−２ ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ ｓｙｓｔｅｍ（ウェークフィールド、ロードアイランド州）およびＧｒａｃｅ（ヘスピリア、カリフォルニア州）の内径１０ｃｍのミズーリ州ＭＯＤＣＯＬ バネ荷重カラムに２．０ｋｇのＣｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ ＣＳＰ（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、ウエストチェスター、ペンシルバニア州、米国）を約３５ｃｍの長さに充填して、２５％イソプロピルアルコール／メタノールを溶出剤として使用）を使って分離して、表題化合物を灰色がかった白色の固体として得た。［α］Ｄ＝＋１５２°（Ｔ＝２３℃、ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ３）。
ステップＢ．（４Ｒ、５Ｓ）−５−アミノ−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ペンタン酸塩酸塩
Figure 0006077695
 （５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）ピペリジン−２−オン（５．００ｇ、１４．７８ｍｍｏｌ；実施例３９０、ステップＡ）の５Ｍ ＨＣｌ（１５ｍＬ）中懸濁液を、７時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、トルエンで希釈した。溶媒を真空下で除去し、トルエンとの４回の共沸蒸留により残っている全ての水を除去して白色固体を得た（５．８１ｇ）。
ステップＣ．（５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．７９６ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）を、（４Ｒ、５Ｓ）−５−アミノ−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ペンタン酸塩酸塩（２．５６ｇ、６．５２ｍｍｏｌ；実施例３９０、ステップＢ）およびアセトン（０．４９１ｍＬ、６．６８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（６．５２ｍＬ）中溶液に室温で加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。ジクロロエタン（２５ｍＬ）を添加し、続いて、３Å分子篩を添加した。反応混合物を７０℃で２２時間加熱し、濾過後、真空下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２２０ｇカラム、３０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）で精製し所望の生成物を白色固体として得た。
ステップＤ．（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 （５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピルピペリジン−２−オン（０．５０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ；実施例３９０、ステップＣ）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液を、溶液中にアルゴンを１５分間バブリングして脱ガスした。ＬＨＭＤＳ（アルゴンを１５分間バブリングして脱ガスしたＴＨＦ中の１Ｍ）（１．６４ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）を、温度を−８℃未満に保持しながらラクタム溶液に−１５℃で滴下した。１５分後、−１５℃で、ヨードメタン（０．０８５ｍＬ、１．３５４ｍｍｏｌ）を加えた。３５分後、新しく調製したＬＤＡ（３．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を反応混合物に加えた。３０分後、反応混合物を−７８℃に冷却し、臭化アリル（０．３９８ｍＬ、４．６０ｍｍｏｌ）を、温度を−６８℃未満に保持しながらゆっくり加えた。冷浴が温まるのに任せて反応混合物を温めた。１６時間後、反応混合物の温度は、１８℃であった。反応をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）で停止し、１０ｍＬの５０％ブライン／水、ブラインで洗浄し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、デカントし、真空下で濃縮して黄色油状物を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：５〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶離）で精製して表題化合物を得た。
ステップＥ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸

過マンガン酸カリウム（０．３４１ｇ、２．１５５ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）中溶液を、（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−３−メチルピペリジン−２−オン（０．３１２ｇ、０．７１８ｍｍｏｌ；実施例３９０、ステップＤ）およびテトラブチルアンモニウムクロリド水和物（０．０２１ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に０℃で添加した。５分後、反応混合物を氷浴から取り外し、室温で攪拌した。室温で２時間後、反応混合物を水性亜硫酸水素ナトリウムで希釈した。この溶液を濾過し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機成分をプールし、５０ｍＬの１０％亜硫酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して黄色油状物を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０〜５０％ＩＰＡ／ヘキサンで溶出）で精製し所望の生成物と不純物を含む画分を得た。この所望の生成物を一晩静置して、無色プリズムとして結晶化させ、これを真空濾過により集めて表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ １．２５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．４０（ｓ、３Ｈ）、２．００（ｄｄ、Ｊ＝３．４および１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．０９（ｄｄ、Ｊ＝１１．９および１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６７（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．０２（ｄｔ、Ｊ＝３．２および９．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｍ、１Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０−６．７３（ｍ、１Ｈ）、６．９５−６．９９（ｍ、３Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝２．５および６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、２Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３９１
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
ステップＡ．（５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 表題化合物を、２−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）酢酸を使って、実施例１、ステップＡ〜Ｅで記載の方法により調製した。個別の鏡像異性体をキラルＨＰＬＣ（１５０×５０ｍｍ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラム（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社．、ウエストチェスター、ペンシルバニア州、米国）：Ｔｈａｒ ３５０ＳＦＣ（Ｔｈａｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、社、ピッツバーグ、ペンシルバニア州）で５０ｇ／分メタノール＋（２０ｍＭ ＮＨ３）＋１３０ｇ／分ＣＯ２）を使って分離した。［α］Ｄ＝＋１１４°（Ｔ＝２３℃、ｃ＝４．０、ＣＨＣｌ３）。
ステップＢ．（４Ｒ、５Ｓ）−５−アミノ−４−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ペンタン酸塩酸塩
Figure 0006077695
 表題化合物を、（５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）ピペリジン−２−オン（実施例３９１、ステップＡ）から、実施例３９０、ステップＢで記載の方法を使って調製した。
ステップＣ．（５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 表題化合物を、（４Ｒ、５Ｓ）−５−アミノ−４−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ペンタン酸塩酸塩（実施例３９１、ステップＢ）から、実施例３９０、ステップＣで記載のものに類似の方法を使って調製した。
ステップＤ．（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−３−メチルピペリジン−２−オンおよび（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 （５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピルピペリジン−２−オン（０．４００ｇ、１．０５２ｍｍｏｌ；実施例３９１、ステップＣ）をベンゼンに溶解後、溶媒を真空下で除去し、これを３回繰り返した。得られた油状物を無水２−メチルＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、−１５℃に冷却しながら、溶液中にアルゴンを１５分間バブリングしで脱ガスした。ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（１．３１５ｍｌ、１．３１５ｍｍｏｌ）を加えると、溶液が黄色になった。１０分後、温度を−１０℃未満に保持しながら、ヨードメタン（０．０６９ｍｌ、１．１０４ｍｍｏｌ）を滴下した。４０分後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で反応を停止し、室温に温めた。相分離させ、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機成分をプールし、ブラインで洗浄後、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、デカントし、真空下で濃縮してオレンジ色の油状物を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇカラム、１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）で精製して、（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−３−メチルピペリジン−２−オンおよび（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−３−メチルピペリジン−２−オンの９６：４混合物を無色シロップとして得た。
ステップＥ．（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−３−メチルピペリジン−２−オンおよび（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 （３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−３−メチルピペリジン−２−オンおよび（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−３−メチルピペリジン−２−オン（０．３２０ｇ、０．８１２ｍｍｏｌ；実施例３９１、ステップＤ）の無水２−メチルＴＨＦ（１．５ｍＬ）中溶液を、溶液中にアルゴンで１５分間バブリングして脱ガスし、−１５℃に冷却した。新しく調製したＬＤＡ（１．２２ｍｍｏｌ）の２−メチル−ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中溶液を、温度を−１４℃以下に保持しながら、ゆっくり添加した。−１５℃で３０分後、反応混合物を−７４℃に冷却し、臭化アリル（０．１７６ｍｌ、２．０２９ｍｍｏｌ）を、温度を−７０℃未満に保持しながら、ゆっくり加えた。２時間後、追加の臭化アリル（０．１７６ｍｌ、２．０２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に温めた。反応をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で停止し、相分離させた。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機成分をプールし、ブラインで洗浄し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、デカントし、真空下で濃縮して淡黄色の油状物を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０〜５０％アセトン／ヘキサンで溶出）で精製し、（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−３−メチルピペリジン−２−オンおよび（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−３−メチルピペリジン−２−オンの３．３：１混合物の無色の油状物を得た。
ステップＦ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸

ルテニウム（ＩＩＩ）クロリド水和物（２．１９ｍｇ、９．７２μｍｏｌ）を、（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−３−メチルピペリジン−２−オンおよび（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−３−メチルピペリジン−２−オン（０．１９２ｇ、０．４４２ｍｍｏｌ；実施例３９１、ステップＥ）およびＮａＩＯ４（９７ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）、ＡＣＮ（１ｍＬ）および水（２ｍＬ）の溶液に室温で添加した。３分後、ＮａＩＯ４（９７ｍｇ）を加えた。残りの２回分のＮａＩＯ４（各９７ｍｇ）をそれぞれ３分、および６分後に添加した。３０分後、反応混合物を濾過し、相分離させた。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機成分をプールし、１０％水性ＮａＨＳＯ３、ブラインで洗浄後、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、デカントし、真空下で濃縮して黄褐色の油状物を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇカラム、５〜３０％（１５％ＭｅＯＨ／アセトン）／ヘキサンで溶出）で精製して、２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸および２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸の３．３：１混合物（１７０ｍｇ、８５％）を得た。個別の異性体を、キラルＨＰＬＣ（２×（２５０ｍｍ×３０ｍｍ）Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラム（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、ウエストチェスター、ペンシルバニア州、米国）：Ｔｈａｒ ３５０ ＳＦＣ（Ｔｈａｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、ピッツバーグ、ペンシルバニア州）で２０ｇ／分メタノール＋（２０ｍＭ ＮＨ３）＋８０ｇ／分ＣＯ２）で分離して表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ １．２６（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．３８（ｓ、３Ｈ）、１．９９−２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．０２（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｄｔ、Ｊ＝２．２および８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｄｔ、Ｊ＝１．８および９．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、６．９７（ｄｔ、Ｊ＝２．２および８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３９２
２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 実施例３９１、ステップＦのＨＰＬＣカラムから、さらに溶出して表題化合物（１４．８ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ １．２２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．５８（ｓ、３Ｈ）、１．７２（ｄｄ、Ｊ＝３．１および１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．３２（ｔ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．６５−２．７５（ｍ、２Ｈ）、３．１３（ｄｔ、Ｊ＝２．９および１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６（ｍ、１Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、６．９１−６．９７（ｍ、３Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３９３
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（エチルスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
ステップＡ．（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−１−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 表題化合物を、２−（３−クロロフェニル酢酸を実施例１、ステップＡの２−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）酢酸で置き換えて、実施例１８５、ステップＥに記載のように調製した。
ステップＢ．（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 （３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−１−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルピペリジン−２−オン（２．１５ｇ、３．０６ｍｍｏｌ；実施例３９３、ステップＡ）のＴＨＦ（３０．６ｍｌ）中溶液に、室温でＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（６．１２ｍｌ、６．１２ｍｍｏｌ）を加えた。淡黄色の混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水とＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をブラインで洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇカラム；溶出剤：ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製し表題化合物を得た。
ステップＣ．Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブチル）エタンスルホンアミド
Figure 0006077695
 （３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ；実施例３９３、ステップＢ）およびエタンスルホンアミド（７０．５ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）を、実施例２０２、ステップＣで記載の方法によりカップリングして表題化合物を形成し、シリカゲルクロマトグラフィー（４ｇカラム；溶出剤０〜５０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）で灰色がかった白色の固体として単離した。
ステップＤ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（エチルスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸

Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブチル）エタンスルホンアミド（実施例３９３、ステップＣ、１２０ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ：ＭｅＣＮ：水（１．４５０ｍＬ）（２／２／３）中溶液に、室温で過ヨウ素酸ナトリウム（１８５ｍｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。次に、ルテニウムクロリド水和物（１．０７１ｍｇ、４．７５μｍｏｌ）を加えた。混合物を室温２時間で激しく攪拌した後、混合物を濾過し、固形分をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５ｕｍカラム；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、トーランス、カリフォルニア州；溶出剤：水＋０．１％ＴＦＡ中０〜１００％ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ、２０分）で精製し表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．５３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）１．４０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）１．４６−１．５６（ｍ、４Ｈ）１．８０−１．９４（ｍ、１Ｈ）１．９６−２．００（ｍ、２Ｈ）２．３６（ｔ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）２．７７（ｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ、１Ｈ）２．９７（ｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ、１Ｈ）３．０２−３．２１（ｍ、５Ｈ）４．６１（ｂｒｓ、１Ｈ）４．８１（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）６．６２−６．６９（ｍ、１Ｈ）６．７９（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）６．９０（ｄｔ、Ｊ＝８．３、２．１Ｈｚ、１Ｈ）７．０７（ｂｒｓ、２Ｈ）７．２４−７．３０（ｍ、２Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５７３（Ｍ＋１）。
実施例３９４
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルエチルスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 ２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（エチルスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸（実施例３９３、ステップＤ、２６．６ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４６４μｌ）中溶液に、室温で鉱油中６０％水素化ナトリウム分散液（５．５７ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を加えた。灰色のスラリーを室温で３０分攪拌後、ヨードメタン（５．８０μｌ、０．０９３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を１Ｍ ＨＣｌで反応を停止し、ＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ）。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ １０ｕｍカラム；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、トーランス、カリフォルニア州；溶出剤：水＋０．１％ＴＦＡ中０〜１００％ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ、２０分）で精製し表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．５０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）１．３８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）１．５２（ｓ、３Ｈ）１．５７−１．６３（ｍ、１Ｈ）１．８５−２．００（ｍ、２Ｈ）２．４６（ｔ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）２．６６−２．８９（ｍ、６Ｈ）２．９４−３．１６（ｍ、４Ｈ）４．３１（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、１０．８Ｈｚ、１Ｈ）４．８１（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）６．５９（ｂｒｓ、１Ｈ）６．６９（ｄｔ、Ｊ＝９．１、２．１Ｈｚ、１Ｈ）６．８０（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）６．９１（ｄｔ、Ｊ＝８．３、２．０Ｈｚ、１Ｈ）７．０１（ｂｒｓ、１Ｈ）７．２９（ｂｒｓ、２Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５８７（Ｍ＋１）。
実施例３９５
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（メチルスルホニル）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 ステップＡ．（３Ｓ、５Ｓ、６Ｒ、８Ｓ）−８−アリル−６−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−エチル−８−メチル−２、３、５、６、７、８−ヘキサヒドロオキサゾロ［３、２−ａ］ピリジン−４−イウムメタンスルホナート
Figure 0006077695
 表題化合物を、（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例３９３、ステップＢ）から、実施例３４４、ステップＡで記載のものに類似の方法により調製した。
ステップＢ．（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（メチルスルホニル）ブタン−２−イル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 （３Ｓ、５Ｓ、６Ｒ、８Ｓ）−８−アリル−６−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−エチル−８−メチル−２、３、５、６、７、８−ヘキサヒドロオキサゾロ［３、２−ａ］ピリジン−４−イウムメタンスルホナート（実施例３９５、ステップＡ、１００ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１．８ｍＬ）中溶液に、メタンスルフィン酸、ナトリウム塩（５６．５ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１４℃に加熱した。２４時間の加熱後、混合物を室温に冷却し、２日間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃと水性ＮＨ４Ｃｌの間で分配した。有機層をブラインで洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：２０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶離）で精製し表題化合物を得た。
ステップＣ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（メチルスルホニル）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸

（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（メチルスルホニル）ブタン−２−イル）ピペリジン−２−オン（実施例３９５、ステップＢ、５８ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（１．０ｍＬ）、および水（１．５ｍＬ）中溶液に、ルテニウム（ＩＩＩ）クロリド水和物（０．５５ｍｇ、２．４２μｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（１４４ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、混合物を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．４３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）１．４８（ｓ、３Ｈ）１．６４（ｂｒｓ、１Ｈ）１．９１（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、２．４Ｈｚ、１Ｈ）２．０６−２．２２（ｍ、１Ｈ）２．３３（ｔ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）２．７６（ｄ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ、１Ｈ）２．９０（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）２．９４−３．０３（ｍ、４Ｈ）３．１３（ｔ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ）３．３３（ｔ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）４．２２（ｔ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）４．８８（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）６．６１（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）６．７５（ｓ、１Ｈ）６．８９（ｄｔ、Ｊ＝８．３、１．９Ｈｚ、１Ｈ）７．１２（ｂｒｓ、２Ｈ）７．２１−７．３５（ｍ、２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５４４．０（Ｍ＋１）。
実施例３９６〜３９８を、（３Ｓ、５Ｓ、６Ｒ、８Ｓ）−８−アリル−６−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−エチル−８−メチル−２、３、５、６、７、８−ヘキサヒドロオキサゾロ［３、２−ａ］ピリジン−４−イウムメタンスルホナート（実施例３９５、ステップＡ）から、ステップＢと等価量の適切な試薬を使って、実施例３３９または実施例３９５で記載のものに類似の方法により調製した。実施例３９９を、（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例３９３、ステップＢ）から、ステップＡと等価量の適切なチオールを使って、実施例３００で記載のものに類似の方法により調製した。
Figure 0006077695
Figure 0006077695
実施例３９６
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（エチルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．４２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）１．４５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）１．４９（ｓ、３Ｈ）１．６５（ｂｒｓ、１Ｈ）１．９０（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、２．４Ｈｚ、１Ｈ）２．０６−２．２１（ｍ、１Ｈ）２．３５（ｔ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）２．７３−２．８２（ｍ、２Ｈ）２．９８（ｄ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ、１Ｈ）３．０１−３．０８（ｍ、２Ｈ）３．１３（ｔ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）３．３４（ｔ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）４．１３（ｔ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）４．９２（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）６．６２（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）６．７５（ｓ、１Ｈ）６．８９（ｄｔ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）７．１２（ｂｒｓ、２Ｈ）７．２１−７．３４（ｍ、２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５５８．０（Ｍ＋１）。
実施例３９７
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．４３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）１．０５−１．１５（ｍ、２Ｈ）１．２５−１．３３（ｍ、２Ｈ）１．３８−１．５４（ｍ、４Ｈ）１．９０（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、２．８Ｈｚ、１Ｈ）２．０７−２．２１（ｍ、１Ｈ）２．３４（ｔ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）２．４２（ｔｔ、Ｊ＝８．０、４．８Ｈｚ、１Ｈ）２．７６（ｄ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ、１Ｈ）２．８８−３．０１（ｍ、２Ｈ）３．１３（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．４、１０．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）３．３１（ｔ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）４．２０（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、１１．２Ｈｚ、１Ｈ）４．９０（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）６．６１（ｄｔ、Ｊ＝９．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）６．７４（ｓ、１Ｈ）６．８８（ｄｔ、Ｊ＝８．４、２．１Ｈｚ、１Ｈ）７．１１（ｂｒｓ、２Ｈ）７．２１−７．３４（ｍ、２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５７０．０（Ｍ＋１）。
実施例３９８
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸

粗生成物を、ＳＦＣ ２０ｍＬ／分；３０ｘ２５０ｍｍ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＣカラム（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、ウエストチェスター、ペンシルバニア州、米国）：Ｔｈｏｒ ＳＦＣ（Ｔｈｏｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、ピッツバーグ、ペンシルバニア州）でメタノール（２０ｍＭＮＨ３）／ＣＯ２を溶出剤として使用））を使って精製して表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．４１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）１．３８−１．６８（ｍ、１３Ｈ）１．８８（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、２．５Ｈｚ、１Ｈ）２．０６−２．２６（ｍ、１Ｈ）２．３８（ｔ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）２．７３（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）２．８０（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）３．０１（ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）３．１１（ｔ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）３．３３（ｔ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）４．０３（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、１１．３Ｈｚ、１Ｈ）４．９７（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）６．６３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）６．７５（ｓ、１Ｈ）６．８９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）７．１４（ｂｒｓ、２Ｈ）７．２５−７．３６（ｍ、２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５８６．０（Ｍ＋１）。
実施例３９９
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸

粗生成物を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、続けて、逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ １０ｕｍカラム；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、トーランス、カリフォルニア州；溶出剤：水＋０．１％ＴＦＡ中０〜１００％ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ、２０分）で精製して表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．４１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）１．３４−１．５５（ｍ、１０Ｈ）１．８８（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、２．６Ｈｚ、１Ｈ）２．０７−２．２４（ｍ、１Ｈ）２．３８（ｔ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）２．６８−２．８１（ｍ、２Ｈ）３．０１（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）３．０６−３．１８（ｍ、２Ｈ）３．３５（ｔ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）４．０８（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、１１．５Ｈｚ、１Ｈ）４．９５（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）６．６３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）６．７５（ｓ、１Ｈ）６．８９（ｄｔ、Ｊ＝８．２、２．０Ｈｚ、１Ｈ）７．１４（ｂｒｓ、２Ｈ）７．２４−７．３７（ｍ、２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５７２．０（Ｍ＋１）。
実施例４００
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
ステップＡ．１−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−３−イル）エタノン
Figure 0006077695
 １−（４−クロロフェニル）エタノン（１７．２２ｍｌ、１３３ｍｍｏｌ）を、３−ブロモ−５−クロロピリジン（２４．３ｇ、１２６ｍｍｏｌ）およびナトリウム２−メチルプロパン−２−オラート（３０．３ｇ、３１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５８ｍｌ）中氷冷溶液に、アルゴン雰囲気下で添加した。（９、９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４、５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（０．７３１ｇ、１．２６３ｍｍｏｌ）およびジアセトキシパラジウム（０．２８３ｇ、１．２６３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を７０℃で１．５時間加熱した。溶液を室温に冷却し、氷、２Ｎ ＨＣｌ（９５ｍＬ）、続けて、ＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で希釈した。相分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄した。有機成分をブラインで洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで濃縮した。生成物含有画分を合わせて、濃縮した。得られた残渣に、１３０ｍｌのＥｔ２Ｏを加え、懸濁液を水浴中に加熱還流した。次に、懸濁液を氷浴中に冷却した。濾過により固形分を集め、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、８．０５−８．１１（２Ｈ、ｍ）、７．８５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．６３−７．６８（２Ｈ、ｍ）、４．５５（２Ｈ、ｓ）。
ステップＢ．１−メチル５−（４−クロロフェニル）−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−メチル−５−オキソペンタノアート
Figure 0006077695
 表題化合物を、１−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−３−イル）エタノン（実施例４００、ステップＡ、２５．３ｇ、９５ｍｍｏｌ）から、実施例２６１、ステップＡで記載のものに類似の方法により得た。ラセミ生成物は、ジアステレオマーの１：１混合物である。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、８．５０（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．４、２．４Ｈｚ）、８．０５−８．０９（４Ｈ、ｍ）、７．９０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．５７−７．６４（４Ｈ、ｍ）、４．９３−５．０４（２Ｈ、ｍ）、３．５４（３Ｈ、ｓ）、３．４５（３Ｈ、ｓ）、２．３４−２．４２（１Ｈ、ｍ）、２．２４−２．３３（２Ｈ、ｍ）、２．１９（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１３．７、６．８Ｈｚ）、２．０５−２．１３（１Ｈ、ｍ）、１．８８−１．９６（１Ｈ、ｍ）、１．１３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．０８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ．（４Ｒ、５Ｒ）−メチル５−（４−クロロフェニル）−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−５−ヒドロキシ−２−メチルペンタノアートおよび（４Ｓ、５Ｓ）−メチル５−（４−クロロフェニル）−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−５−ヒドロキシ−２−メチルペンタノアートのラセミ混合物
Figure 0006077695
 １−メチル５−（４−クロロフェニル）−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−メチル−５−オキソペンタノアート（実施例４００、ステップＢ、３１ｇ、８５ｍｍｏｌ）を、実施例２６１、ステップＢで記載のものに類似の方法により表題化合物に変換した。生成物は、２位のジアステレオマーの１：１混合物である。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ８．４３（２Ｈ、ｓ）、８．１３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、７．５９（２Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝６．８、２．０Ｈｚ）、７．２４−７．３０（４Ｈ、ｍ）、７．０３−７．１０（４Ｈ、ｍ）、４．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、４．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．６４（３Ｈ、ｓ）、３．５６（３Ｈ、ｓ）、２．９１（２Ｈ、ｔｔ、Ｊ＝１０．７、５．３Ｈｚ）、２．２２−２．２９（１Ｈ、ｍ）、２．１３−２．２２（４Ｈ、ｍ）、２．００−２．１０（１Ｈ、ｍ）、１．７２−１．８７（２Ｈ、ｍ）、１．１１（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．０９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ．（４Ｒ、５Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−５−ヒドロキシ−２−メチルペンタン酸および（４Ｓ、５Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−５−ヒドロキシ−２−メチルペンタン酸
Figure 0006077695
 ラセミ混合物（４Ｒ、５Ｒ）−メチル５−（４−クロロフェニル）−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−５−ヒドロキシ−２−メチルペンタノアートおよび（４Ｓ、５Ｓ）−メチル５−（４−クロロフェニル）−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−５−ヒドロキシ−２−メチルペンタノアート（実施例４００、ステップＣ、１６．５ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）を、実施例２６１、ステップＣで記載の方法により表題化合物に変換した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ．（５Ｒ、６Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンおよび（５Ｓ、６Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン
Figure 0006077695
 ジアステレオマー混合物の（４Ｒ、５Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−５−ヒドロキシ−２−メチルペンタン酸および（４Ｓ、５Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−５−ヒドロキシ−２−メチルペンタン酸（実施例４００、ステップＤ、１５．３９ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）を、実施例２６１、ステップＤで記載の方法により表題化合物に変換した。生成物は、２位のジアステレオマーの３：２混合物である。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ８．４２（０．６Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．２２（０．６Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．３５（０．６Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．２３−７．２７（１．３Ｈ、ｍ）、７．１６−７．２３（３Ｈ、ｍ）、７．０８（１．３Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．９０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、５．８０（０．６Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、５．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、３．６７−３．７３（０．６Ｈ、ｍ）、３．６０（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝９．３、６．４、４．６Ｈｚ）、２．９６−３．１０（１Ｈ、ｍ）、２．７４−２．８４（０．６Ｈ、ｍ）、２．６９（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１４．４、９．０、８．１Ｈｚ）、２．３０−２．３９（０．６Ｈ、ｍ）、２．１８（０．６Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１３．８、９．２、４．４Ｈｚ）、１．７６−１．８６（１Ｈ、ｍ）、１．４４（１．８Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．４２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
ステップＦ．（３Ｓ、５Ｒ、６Ｒ）−３−アリル−６−（４−クロロフェニル）−５−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンおよび（３Ｒ、５Ｓ、６Ｓ）−３−アリル−６−（４−クロロフェニル）−５−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン
Figure 0006077695
 （５Ｒ、６Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンおよび（５Ｓ、６Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（実施例４００、ステップＥ、１２．２ｇ、３６．２８ｍｍｏｌ）のジアステレオマー混合物を、実施例２６１、ステップＥに記載の方法により表題化合物に変換した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ８．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．１８−７．２４（２Ｈ、ｍ）、７．０７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、６．６２−６．６７（２Ｈ、ｍ）、５．８２（１Ｈ、ｄｄｔ、Ｊ＝１７．１、９．９、７．４Ｈｚ）、５．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、５．１３−５．２３（２Ｈ、ｍ）、３．８５（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１１．７、４．７Ｈｚ）、２．４８−２．６６（２Ｈ、ｍ）、１．９３−２．０７（２Ｈ、ｍ）、１．４２（３Ｈ、ｓ）。
ステップＧ．（Ｓ）−２−（（２Ｒ、３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−２−メチルペンタ−４−エンアミドおよび（Ｒ）−２−（（２Ｓ、３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−２−メチルペンタ−４−エンアミド
Figure 0006077695
 （３Ｓ、５Ｒ、６Ｒ）−３−アリル−６−（４−クロロフェニル）−５−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンおよび（３Ｒ、５Ｓ、６Ｓ）−３−アリル−６−（４−クロロフェニル）−５−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（実施例４００、ステップＦ、１２．４ｇ、３３．０ｍｍｏｌ；）のラセミ混合物を、実施例２６１、ステップＧに記載の方法により表題化合物に変換した。
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＨ．（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−６−（４−クロロフェニル）−５−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 （Ｓ）−２−（（２Ｒ、３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−２−メチルペンタ−４−エンアミドおよび（Ｒ）−２−（（２Ｓ、３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−２−メチルペンタ−４−エンアミド（実施例４００、ステップＧ、６．３４ｇ、）のジアステレオマー混合物をＤＣＭ（６８ｍｌ）およびトリエチルアミン（１３．３ｍｌ、９５ｍｍｏｌ）中で混合した。氷浴中に冷却した後、トリメチルアミン塩酸塩（１．９５３ｇ、２０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。４−メチルベンゼンスルホン酸無水物（１７．７８ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）を、温度を１０℃未満に維持しながら、固形物としてゆっくり添加した。茶色がかった溶液をゆっくり室温に温め、一晩攪拌した。翌日、さらにトリメチルアミンアミン塩酸塩（０．２７１ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を加え、溶液をさらに一日攪拌した。反応を氷水で停止した。層を分離させ、水層をＤＣＭで洗浄した。合わせた有機成分をＭｇＳＯ４上で乾燥後、濾過し濃縮して褐色の油状物を得た。油状物をＭｅＣＮ（１００ｍｌ）に溶解し、６０℃で４時間加熱した。溶液を濃縮し、残渣を１００ｍｌのＤＣＭに溶解した。この溶液に、１００ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３を加え、２相性の溶液を室温で５日間攪拌した。溶液を分離させ、水層をＤＣＭで洗浄した。有機成分をＭｇＳＯ４上で乾燥した後、濾過し濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−６−（４−クロロフェニル）−５−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２−オンを２番目の溶出ジアステレオマーとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ８．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．２６（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．００（２Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、５．７８−５．９４（１Ｈ、ｍ）、５．１５−５．２４（２Ｈ、ｍ）、４．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ）、３．５９−３．７３（２Ｈ、ｍ）、３．１３−３．２７（３Ｈ、ｍ）、２．６２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．０２−２．１１（１Ｈ、ｍ）、１．８５−２．００（２Ｈ、ｍ）、１．４０−１．５２（１Ｈ、ｍ）、１．３０（３Ｈ、ｓ）、０．６６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＩ．（３Ｓ、５Ｓ、６Ｒ、８Ｓ）−８−アリル−５−（４−クロロフェニル）−６−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−エチル−８−メチル−２、３、５、６、７、８−ヘキサヒドロオキサゾロ［３、２−ａ］ピリジン−４−イウムメタンスルホン酸塩
Figure 0006077695
 表題化合物を、（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−６−（４−クロロフェニル）−５−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例４００、ステップＨ）から、実施例３４４、ステップＡで記載のものに類似の方法により調製した。
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２９．２［Ｍ］＋。
ステップＪ．（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−６−（４−クロロフェニル）−５−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 （３Ｓ、５Ｓ、６Ｒ、８Ｓ）−８−アリル−５−（４−クロロフェニル）−６−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−エチル−８−メチル−２、３、５、６、７、８−ヘキサヒドロオキサゾロ［３、２−ａ］ピリジン−４−イウムメタンスルホナート（実施例４００、ステップＩ、０．１８８ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）を、シクロプロパンスルフィン酸、ナトリウム塩（Ｏａｋｗｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、ウエストコロンビア、サウスカロライナ州）を使って、実施例３４０に記載のものに類似の方法により表題化合物に変換した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＫ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸

（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−６−（４−クロロフェニル）−５−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例４００、ステップＪ、０．０６ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．２４１ｍｌ）中溶液に、酢酸（０．１６０ｍｌ、２．８０ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムクロリド水和物（３．３２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を氷浴中で冷却した。過マンガン酸カリウム（０．０５３ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）の１ｍｌの水中溶液を調製し、上記溶液に滴下した（１ｍｌの水ですすいだ）。紫色の溶液を氷浴中に３０分間攪拌し、室温に温めて、一晩放置した。翌日、亜硫酸水素ナトリウム（水中１０％）の溶液を加えた。３０％Ｈ２ＳＯ４水溶液で水層のｐＨを２に調整した。層を分離させ、水層をＤＣＭ、続いて、１０％ｉＰｒＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。合わせた有機成分を真空下で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ８．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．２６（２Ｈ、ｂｒｓ、溶媒とオーバーラップ）、７．１７（２Ｈ、ｂｒｓ）、４．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、４．２８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．４、１１．２Ｈｚ）、３．５１（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１３．６、１１．１、２．４Ｈｚ）、３．３０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、２．８９−２．９７（２Ｈ、ｍ）、２．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、２．３８−２．４６（１Ｈ、ｍ）、２．１９−２．２６（１Ｈ、ｍ）、２．０３−２．１４（１Ｈ、ｍ）、１．８５−１．９３（１Ｈ、ｍ）、１．４６−１．５３（１Ｈ、ｍ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）、１．２７（２Ｈ、ｍ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、１．０７−１．１１（２Ｈ、ｍ）、０．４３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０１
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（４−クロロフェニル）−５−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
ステップＡ．２−（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−１−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）ブタン−２−イル）−６−（４−クロロフェニル）−５−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 （３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−６−（４−クロロフェニル）−５−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例４００、ステップＨ、０．２ｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）を、実施例３３９、ステップＢに記載の方法により、等価量の２−メチルプロパンチオールを使って、透明フイルム（０．１４５ｇ、６２％）の表題化合物に変換した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ８．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．２４（２Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．９９（２Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、５．８７（１Ｈ、ｍ）、５．１３−５．２３（２Ｈ、ｍ）、４．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、３．５１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、３．１９（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１３．７、１０．８、２．９Ｈｚ）、２．６３−２．７４（１Ｈ、ｍ）、２．５３−２．６２（３Ｈ、ｍ）、２．１６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ）、２．０８（１Ｈ、ｍ、Ｊ＝１４．２、８．８、７．３Ｈｚ）、１．８８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．４、３．２Ｈｚ）、１．５１−１．６０（１Ｈ、ｍ）、１．３６（９Ｈ、ｂｒｓ）、１．３１（３Ｈ、ｂｒｓ）、０．４９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ブタン−２−イル）−６−（４−クロロフェニル）−５−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸

酢酸（０．９７２ｍＬ、１６．９８ｍｍｏｌ）を含む（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−１−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）ブタン−２−イル）−６−（４−クロロフェニル）−５−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例４０１、ステップＡ、０．１４７ｇ、０．２８３ｍｍｏｌ；）およびテトラブチルアンモニウムクロリド水和物（８．３７ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の４ｍｌのＤＣＭ中溶液を、氷浴中で冷却した。過マンガン酸カリウム（０．２６８ｇ、１．６９８ｍｍｏｌ）の３ｍＬの水中溶液を添加した。氷浴で冷却しながら、紫色の溶液を攪拌し、２時間かけて室温まで温めた。追加のＤＣＭと一緒に、ＮａＳ２Ｏ３水溶液を加えた。溶液をフィルターペーパーで濾過後、濾液を分配し、水層をＤＣＭで洗浄した。合わせた有機成分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、続けて、分取ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔカラム、ＥＸＴＥＮＤ Ｃ１８ ＰｒｅｐＨＴ、５μＭ、３０ｘ２５０ｍｍ）により２０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ〜８０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡの勾配（２５分）で溶出して精製した。生成物を含む画分を合わせて、アセトン／ドライアイス浴中で凍結させ、凍結乾燥器で溶剤を除去し、表題化合物を灰色がかった白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．３８（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．１１−７．４７（４Ｈ、ｍ）、４．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、３．８４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．０、１０．５Ｈｚ）、３．４７−３．５７（１Ｈ、ｍ）、３．１３（１Ｈ、ｂｒｓ）、３．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、２．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ）、２．１３−２．２３（１Ｈ、ｍ）、２．０３−２．１３（２Ｈ、ｍ）、１．８１−１．９７（１Ｈ、ｍ）、１．４３−１．５３（１Ｈ、ｍ）、１．３３（９Ｈ、ｓ）、１．２６（３Ｈ、ｓ）、０．３３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０２
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−１−（シクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
ステップＡ．Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−６−（４−クロロフェニル）−５−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブチル）シクロプロパンスルホンアミド
Figure 0006077695
 （３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−６−（４−クロロフェニル）−５−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例４００、ステップＨ、０．０７６ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）を、シクロプロパンスルホンアミドを使って、実施例２７２、ステップＡで記載のものに類似の方法により表題化合物に変換した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−１−（シクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸

Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−６−（４−クロロフェニル）−５−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブチル）シクロプロパンスルホンアミド（実施例４０２、ステップＡ、０．０７３ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を、実施例４００、ステップＫで記載のものに類似の方法により表題化合物に変換した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ８．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．７５（１Ｈ、ｓ）、７．２５（２Ｈ、ｂｒｓ、溶媒とオーバーラップ）、７．０２−７．１８（２Ｈ、ｍ）、５．０８（１Ｈ、ｂｒｓ）、４．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、３．７８（１Ｈ、ｂｒｓ）、３．４６−３．５６（１Ｈ、ｍ）、３．１４（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１４．２、４．５Ｈｚ）、３．０２（１Ｈ、ｂｒｓ）、２．７７−２．９５（２Ｈ、ｍ）、２．４３−２．５０（１Ｈ、ｍ）、２．３６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ）、２．００（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．７、２．７Ｈｚ）、１．７９−１．８９（１Ｈ、ｍ）、１．５０−１．５９（１Ｈ、ｍ）、１．４８（３Ｈ、ｓ）、１．１５−１．２０（２Ｈ、ｍ）、０．９８−１．０５（２Ｈ、ｍ）、０．５１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０３
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
ステップＡ：Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−６−（４−クロロフェニル）−５−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブチル）−Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド
Figure 0006077695
 （３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−６−（４−クロロフェニル）−５−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例４００、ステップＨ、０．１ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミドを使って、実施例２７２、ステップＡで記載のものに類似の方法により表題化合物に変換した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸

Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−６−（４−クロロフェニル）−５−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブチル）−Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド（実施例４０３、ステップＡ、０．０９０ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）を、実施例４００、ステップＫで記載のものに類似の方法により表題化合物に変換した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δｐｐｍ ８．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、８．１１（１Ｈ、ｓ）、７．６８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．２１−７．４３（４Ｈ、ｍ）、４．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、４．０２−４．２１（１Ｈ、ｍ）、３．５７（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１３．８、１０．９、２．９Ｈｚ）、２．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ）、２．９１−２．９６（５Ｈ、ｍ）、２．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ）、２．５３−２．６２（１Ｈ、ｍ）、２．３９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、２．１９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．４、２．９Ｈｚ）、１．７５−１．８６（１Ｈ、ｍ）、１．６６−１．７４（１Ｈ、ｍ）、１．４２（３Ｈ、ｓ）、０．９６−１．１２（４Ｈ、ｍ）、０．５２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５８２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０４
２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−（（Ｓ）−１−（エチルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
ステップＡ．（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−（（Ｓ）−１−（エチルチオ）ブタン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 （３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例１２１、ステップＬ、１００ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）をロータリーエバポレーターを使いベンゼン中に３回共沸させた。残渣をトルエンに溶解し、反応容器に移した。容器をアルゴンでフラッシングした。エタンチオール（３３．１μｌ、０．４４７ｍｍｏｌ）を加え、続けて、シアノメチレントリブチルホスホラン（２１６μｌ、０．８９４ｍｍｏｌ）を加えた。容器を密封し、溶液を１００℃で４時間加熱した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍｌ）で希釈し、Ｓｉ−マレイミド（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ、２．１ｇ；０．６６ｍｍｏｌ／ｇ；４０〜６３ミクロン）を加え、過剰チオールを除去した。約１時間攪拌後、混合物を濾過し、シリカゲルをＤＣＭですすいだ。濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、乾式１２ｇ金キャップＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）カラム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ、リンカーン、ネブラスカ州）に直接ロードした。カラムを０〜５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ勾配で溶出した。所望の生成物含有画分を合わせて濃縮し、表題化合物を無色フィルムとして得た。
ステップＢ．２−（（３Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−（（Ｓ）−１−（エチルスルホニル）ブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸

（３Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−（（Ｓ）−１−（エチルチオ）ブタン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例４０４、ステップＡ）を、実施例３９５、ステップＣで記載のものに類似の方法により表題化合物に変換した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．６５（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６−７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、６．９２−６．８６（ｍ、２Ｈ）、５．００（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５−４．１６（ｍ、１Ｈ）、３．５７−３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．２６（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．１５（ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０−３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．３６（ｔ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．０４−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．４０（ｍ、７Ｈ）、０．３８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０５
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−モルホリン−２−イル）プロピル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、ＴＦＡ塩または２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−モルホリン−２−イル）プロピル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸ＴＦＡ塩
Figure 0006077695
 ステップＡ．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル）モルホリン−４−カルボキシラートおよび（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル）モルホリン−４−カルボキシラートならびに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシプロピル）モルホリン−４−カルボキシラートおよび（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシプロピル）モルホリン−４−カルボキシラート
Figure 0006077695
室温の（ラセミ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−ホルミルモルホリン−４−カルボキシラート（０．９９６ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）（Ｔｙｇｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社，アーウィング，ニュージャージー州，米国）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液に、３．０Ｍエチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル中溶液（１．８５１ｍＬ、５．５５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。４時間後、混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮し、表題化合物の混合物が得られた。
ステップＢ．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−１−（（（４−ブロモフェニル）スルホニル）オキシ）プロピル）モルホリン−４−カルボキシラートおよび（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−１−（（（４−ブロモフェニル）スルホニル）オキシ）プロピル）モルホリン−４−カルボキシラートならびに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｒ）−１−（（（４−ブロモフェニル）スルホニル）オキシ）プロピル）モルホリン−４−カルボキシラートおよび（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｒ）−１−（（（４−ブロモフェニル）スルホニル）オキシ）プロピル）モルホリン−４−カルボキシラート
Figure 0006077695
実施例４０５、ステップＡ（５０９ｍｇ、２．０７５ｍｍｏｌ）からのジアステレオマーの混合物のＤＣＭ（６．９ｍＬ）中溶液にＤＭＡＰ（５５８ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）および４−ブロモベンゼン塩化スルホニル（７９５ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃおよび水の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣は、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（４０ｇのカラム、溶離液：５から３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物の混合物が得られた。
ステップＣ．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−１−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）プロピル）モルホリン−４−カルボキシラートおよび（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−１−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）プロピル）モルホリン−４−カルボキシラートならびに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｒ）−１−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）プロピル）モルホリン−４−カルボキシラートおよび（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｒ）−１−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）プロピル）モルホリン−４−カルボキシラート
Figure 0006077695
ジアステレオマーのブロシラート（実施例４０４、ステップＢ、１２４ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）をトルエンに溶解し、真空内で２度濃縮した。ジオキサン（１ｍＬ）、続いてナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２５．７ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８５℃で２日間加熱した。この混合物をＥｔＯＡｃおよびＮＨ４Ｃｌ希水溶液の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって、シリカゲル（４ｇのカラム、溶離液：５から３５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物の混合物が得られた。
ステップＤ．２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−モルホリン−２−イル）プロピル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸ＴＦＡ塩または２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−モルホリン−２−イル）プロピル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸ＴＦＡ塩
実施例４０４、ステップＣで得られたジアステレオマーの混合物（１００ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解した。溶液が濁るまで水（約０．５ｍＬ）を添加した。溶液が透明になるまでｔ−ＢｕＯＨを添加した。ＮＭＯ（２９．２ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、続いて４％の四酸化オスミウム水溶液（５．２８μｌ、０．８３１μｍｏｌ）を添加した。１８時間撹拌した後、さらに３滴の４％ＯｓＯ４水溶液を添加した。４時間撹拌した後、ジョーンズ試薬０．２０ｍＬを添加した。２日後、混合物を水性ＮａＨＣＯ３およびＤＣＭの間で分配した。水層をＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。この混合物をＤＣＭ（３ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）中２５分間撹拌し濃縮した。残渣は、逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ１８ ５μｍカラム；Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ，トーランス，カリフォルニア州；溶離液：２０分にわたる水＋０．１％ＴＦＡ中３０から５０％のＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ）によって精製し、表題化合物の４つの可能なジアステレオマーのうちの３つが得られた。実施例４０５は、これらのジアステレオマーのうち最初に溶出する：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．３３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ） １．３０−１．４２（ｍ，１Ｈ）１．４７（ｓ，３Ｈ）１．６８−１．８２（ｍ，１Ｈ）１．８２−１．９１（ｍ，１Ｈ）２．１９−２．２６（ｍ，２Ｈ）２．５６−２．６４（ｍ，３Ｈ）２．６８−２．８７（ｍ，１Ｈ）３．０３（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）３．０７−３．３３（ｍ，２Ｈ）３．５４−３．７６（ｍ，１Ｈ）３．７６−３．９９（ｍ，１Ｈ）４．２５−４．３６（ｍ，１Ｈ）４．５１（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）４．５７−４．７１（ｍ，１Ｈ）６．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｔ Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２８−７．３２（ｍ，４Ｈ）８．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１１．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５１９．１（Ｍ＋１）。
実施例４０６
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−モルホリン−２−イル）プロピル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸ＴＦＡ塩または２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−モルホリン−２−イル）プロピル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸ＴＦＡ塩
Figure 0006077695
実施例４０５、ステップＤのＨＰＬＣカラムでのさらなる溶出によって、２番目に溶出する異性体として表題化合物の１つが得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．９３−１．１１（ｍ，３Ｈ）１．３９−１．５８（ｍ，３Ｈ）１．６２−１．７８（ｍ，１Ｈ）１．７９−１．９２（ｍ，１Ｈ）１．９３−２．０２（ｍ，１Ｈ）２．１６−２．２９（ｍ，１Ｈ）２．５５−２．７０（ｍ，２Ｈ）２．７３−３．００（ｍ，２Ｈ）３．０３−３．２４（ｍ，２Ｈ）３．２６−３．４４（ｍ，２Ｈ）３．４５−３．５４（ｍ，１Ｈ）３．６０−３．６７（ｍ，１Ｈ）３．７５−３．９７（ｍ，１Ｈ）４．３０−４．４７（ｍ，２Ｈ）６．７３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）６．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．１１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２３−７．３３（ｍ，４Ｈ）８．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）９．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５１９．１（Ｍ＋１）。
実施例４０７
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−モルホリン−２−イル）プロピル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸ＴＦＡ塩、または２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−モルホリン−２−イル）プロピル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸ＴＦＡ塩
Figure 0006077695
実施例４０５のＨＰＬＣカラムからのさらなる溶出によって、３番目に溶出する異性体として表題化合物の他方（実施例４０６に対して）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ １．１０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）１．４７（ｓ，３Ｈ）１．８３−１．９３（ｍ，１Ｈ）１．９８−２．０９（ｍ，２Ｈ）２．１５−２．３２（ｍ，２Ｈ）２．５９−２．６４（ｍ，１Ｈ）２．６６−２．７２（ｍ，２Ｈ）２．７３−２．８５（ｍ，２Ｈ）３．２３（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ）３．４３（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）３．６６（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）３．７７−３．９２（ｍ，２Ｈ）４．３４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ １Ｈ）４．４１（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）６．７３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ １Ｈ）６．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２５−７．４２（ｍ，４Ｈ）９．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）９．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５１９．１（Ｍ＋１）。
実施例４０８
２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−（２−モルホリノエチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 ステップＡ．（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−１−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）エチル）ピペリジン−２−オンおよび（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−１−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）エチル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
表題化合物は、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）ピペリジン−２−オン（実施例２、ステップＡ）および１−（（２−ヨードエトキシ）メチル）−４−メトキシベンゼン［Ｊ．Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．，１２４，８２０６−８２１９，（２００２）］から実施例６９、ステップＡに記載したものと同様の手順によって得られた。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（溶離液：３０分にわたり０から２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶離）で残渣を精製し、Ｃ３エピマーの混合物として所望の生成物が得られた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８３４．４（Ｍ＋１）および８５６．４（Ｍ＋Ｎａ）。
ステップＢ．（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−（２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）エチル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
室温の（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−１−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）エチル）ピペリジン−２−オンおよび（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−１−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）エチル）ピペリジン−２−オンの混合物（１９．２３ｇ、２３．０３ｍｍｏｌ；実施例４０８、ステップＡ）のＴＨＦ（９２ｍｌ）中溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、３４．５ｍｌ、３４．５ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加した。反応をＬＣＭＳによってモニターし、完了と判断した場合、減圧下で濃縮して（加熱せず）、次いでＥｔＯＡｃ４００ｍＬに希釈した。ＨＣｌ（１Ｎ、１５０ｍｌ）を添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水で数回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。クロマトグラフィーによってシリカゲル（溶離液：３０分にわたり１０から２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶離）で精製し、無色透明の発泡体として表題化合物がそのＣ３エピマーと共に得られた。個々の立体異性体は、キラルＨＰＬＣ（流速：１２０ｍｌ／分、１注入当たり１ｇ）Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ−Ｈ ５ｃｍ Ｉ．Ｄ．ｘ５０ｃｍ，２０μｍカラム；Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ社、溶離液として６％のイソプロピルアルコール／ヘキサンを使用）によって分離し、透明な粘性のある油状物として最初に溶出する異性体（ｔＲ＝１１〜２３分）として表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．６１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）１．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．８，５．８Ｈｚ，１Ｈ）１．７９（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ）１．９４（ｄｔ，Ｊ＝１４．８，７．５Ｈｚ，１Ｈ）２．０２（ｓ，１Ｈ）２．１１−２．２１（ｍ，３Ｈ）２．２６（ｔ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６Ｈｚ，１Ｈ）３．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，１０．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ）３．５８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ）３．７０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）４．３５（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）４．３７−４．５０（ｍ，２Ｈ）５．１２−５．２２（ｍ，２Ｈ）５．７５−５．８６（ｍ，１Ｈ）６．６４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）６．８５（ｍ，２Ｈ）６．９２（ｓ，２Ｈ）７．０６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．１０−７．１９（ｍ，３Ｈ）７．２１（ｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５９６．２（Ｍ＋Ｈ）および６１８．２（Ｍ＋Ｎａ）。
ステップＣ．Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチル）−２−オキソピペリジン−１−イル）ブチル）−Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド
Figure 0006077695
表題化合物は、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチル）ピペリジン−２−オン（実施例４０８、ステップＢ）およびＮ−メチルシクロプロパンスルホンアミドから実施例２０１ステップＡに記載したものと同様の手順によって調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．５５（ｂｒ ｓ，３Ｈ）０．８７−０．９９（ｍ，２Ｈ）１．１９（ｔｄ，Ｊ＝５．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ）１．４８−１．６５（ｍ，４Ｈ）１．７５（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ）１．８５（ｄｑｕｉｎ，Ｊ＝１４．７，７．５Ｈｚ，１Ｈ）２．０２（ｓ，１Ｈ）２．０６−２．１１（ｍ，１Ｈ）２．１６−２．３０（ｍ，３Ｈ）２．５２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）２．８７（ｓ，１Ｈ）２．８９（ｓ，３Ｈ）３．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，１０．７，３．１Ｈｚ，１Ｈ）３．７１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）４．４１−４．５０（ｍ，２Ｈ）４．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）５．０４−５．１２（ｍ，２Ｈ）５．７６−５．８８（ｍ，１Ｈ）６．８３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）６．８５−６．９０（ｍ，２Ｈ）６．９１（ｓ，１Ｈ）７．０８−７．２０（ｍ，４Ｈ）７．２５（ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７１３．２（Ｍ＋１）および７３５．２（Ｍ＋Ｎａ）。
ステップＤ．Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピペリジン−１−イル）ブチル）−Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド
Figure 0006077695
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチル）−２−オキソピペリジン−１−イル）ブチル）−Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド（実施例４０８、ステップＣ）３．０９ｇ（４．３３ｍｍｏｌ）の溶液（ＤＣＭ（８２ｍＬ）および水（４．５６ｍＬ）［１８：１］の混合物中）に、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン（２．９３ｍＬ、１２．９９ｍｍｏｌ）、続いてＤＤＱ（３．９３ｇ、１７．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を常温で１５分間激しく撹拌した。反応混合物を１５０ｍＬ飽和ＮａＨＣＯ３／食塩水溶液で希釈し、酢酸エチル６００ｍＬ、次いでＥｔＯＡｃ２００ｍＬ（２回）へ抽出した（沈殿物を濾過によって除去した）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し濾液を蒸発させた。クロマトグラフィーによってシリカゲル（溶離液：５０〜１００％％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶離）で精製し、発泡体として所望の生成物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．５４（ｂｒ ｓ，３Ｈ）０．９２−１．０６（ｍ，２Ｈ）１．２０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．１Ｈｚ，２Ｈ）１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）１．５３−１．６６（ｍ，１Ｈ）１．６６−１．７６（ｍ，２Ｈ）１．９５（ｄｔ，Ｊ＝１４．９，７．６Ｈｚ，１Ｈ）２．２３−２．３９（ｍ，３Ｈ）２．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）２．８７（ｓ，１Ｈ）２．９０（ｓ，３Ｈ）３．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，１０．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ）３．７７（ｄｔ，Ｊ＝１２．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ）４．１０−４．２０（ｍ，１Ｈ）４．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）５．０７−５．２１（ｍ，２Ｈ）５．６５−５．８０（ｍ，１Ｈ）６．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．９６（ｓ，１Ｈ）７．１１−７．１６（ｍ，２Ｈ）７．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．２６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５９３．２（Ｍ＋１）および６１５．２（Ｍ＋Ｎａ）。
ステップＥ．Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−３−（２−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）ブチル）−Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド
Figure 0006077695
０℃のＮ−（（Ｓ）−２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピペリジン−１−イル）ブチル）−Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド（実施例４０８、ステップＤ）２．５２ｇ（４．２５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０２６ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）、およびイミダゾール（０．７２３ｇ、１０．６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１６．９８ｍＬ）中溶液に、ＴＩＰＳ−Ｃｌ（１．１７ｍＬ、５．５２ｍｍｏｌ）を注射器によってゆっくり添加した。反応がＬＣＭＳおよびＴＬＣによって完了と判断されるまで試薬を添加しながら、反応物を常温で撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ６ｍＬの添加によってクエンチし、次いで、ＤＣＭ（７０ｍｌｘ２）で抽出した。合わせた有機物を水（３０ｍＬ）、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。クロマトグラフィーによってシリカゲル（溶離液：０から４０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、勾配溶離）で精製し、透明な無色の油状物として表題化合物が得られた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７４９．４（Ｍ＋１）。
ステップＦ．Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−３−（２−オキソエチル）−３−（２−（トリイソプロピルシリルオキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）ブチル）−Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド
Figure 0006077695
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−３−（２−（トリイソプロピルシリルオキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）ブチル）−Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド（実施例４０８、ステップＥ）を実施例９１、ステップＥに記載したものと同様の手順によって処理した。クロマトグラフィーによってシリカゲル（１２ｇのＳｉＯ２、溶離液：０から３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶離）で精製し、透明な油状物として表題化合物が得られた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７５１．２（Ｍ＋１）
ステップＧ．Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（２−モルホリノエチル）−２−オキソ−３−（２−（トリイソプロピルシリルオキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）ブチル）−Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド
Figure 0006077695
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−３−（２−オキソエチル）−３−（２−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）ブチル）−Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド（実施例４０８、ステップＦ）およびモルホリンを実施例９１、ステップＦに記載したものと同様の手順に従って結合した。クロマトグラフィーによってシリカゲル（溶離液：１５分にわたり５０から１００％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、勾配溶離）で精製し、透明な無色のガラスとして表題化合物が得られた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８２２．４（Ｍ＋１）
ステップＨ．Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−３−（２−モルホリノエチル）−２−オキソピペリジン−１−イル）ブチル）−Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド
Figure 0006077695
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（２−モルホリノエチル）−２−オキソ−３−（２−（トリイソプロピルシリルオキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）ブチル）−Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド（実施例４０８、ステップＧ）を実施例６９、ステップＤに記載したものと同様の手順に従って処理し、表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．５３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）１．０２−１．０６（ｍ，１Ｈ）１．０６−１．１４（ｍ，１Ｈ）１．１４−１．２２（ｍ，１Ｈ）１．２２−１．３１（ｍ，１Ｈ）１．４９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）１．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．８，３．７Ｈｚ，３Ｈ）１．７７−１．９８（ｍ，４Ｈ）１．９８−２．０２（ｍ，１Ｈ）２．０２−２．０６（ｍ，３Ｈ）２．２５−２．４３（ｍ，４Ｈ）２．４４−２．５０（ｍ，１Ｈ）２．６１（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）２．７９−２．８９（ｍ，３Ｈ）２．８９−３．０６（ｍ，２Ｈ）３．１２−３．２６（ｍ，１Ｈ）３．３９−３．５０（ｍ，２Ｈ）３．５０−３．５６（ｍ，１Ｈ）３．６１（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）３．７５−３．９０（ｍ，１Ｈ）３．９２−４．０９（ｍ，３Ｈ）４．１４−４．３８（ｍ，２Ｈ）４．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）４．６８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）６．８２−６．９３（ｍ，１Ｈ）６．９８（ｓ，２Ｈ）７．０８−７．２１（ｍ，２Ｈ）１２．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６６６．２（Ｍ＋１）
ステップＩ．２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−（２−モルホリノエチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−３−（２−モルホリノエチル）−２−オキソピペリジン−１−イル）ブチル）−Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド（実施例４０８、ステップＨ）を実施例６９、ステップＥに記載したものと同様の手順に従って処理した。反応（ジョーンズ試薬４当量を使用する）は、０℃で２分未満で完了し、その後、それをＭｅＯＨ（１０ｅｑ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃに希釈した。この溶液を不溶性物質から傾瀉し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ １０μｍカラム（Ｗａｔｅｒｓ，ミルフォード，マサチューセッツ州）、３０分間にわたり水中４０％のＭｅＣＮから水中７５％のＭｅＣＮの勾配溶離、ただし溶媒には両方とも０．１％ＴＦＡを含む）によって精製し、ＴＦＡ塩として表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．４９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）０．９６−１．１６（ｍ，３Ｈ）１．１７−１．２８（ｍ，１Ｈ）１．５６−１．６７（ｍ，１Ｈ）１．８５（ｄｔ，Ｊ＝１５．２，７．７Ｈｚ，１Ｈ）２．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ）２．０６−２．１６（ｍ，１Ｈ）２．２２−２．４１（ｍ，３Ｈ）２．５７−２．６６（ｍ，１Ｈ）２．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）２．８５（ｓ，３Ｈ）２．８７−２．９６（ｍ，３Ｈ）２．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．１６−３．２７（ｍ，１Ｈ）３．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．５２−３．６６（ｍ，２Ｈ）３．７０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）３．７９−３．９６（ｍ，２Ｈ）４．０３（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ）４．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）４．６８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）６．８４−６．９４（ｍ，２Ｈ）６．９８（ｓ，２Ｈ）７．１０−７．１７（ｍ，２Ｈ）７．２２−７．２７（ｍ，１Ｈ）８．４２（ｂｒ ｓ，３Ｈ）１１．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６８０．２（Ｍ＋１）。
実施例４０９〜４１１は、Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−３−（２−オキソエチル）−３−（２−（トリイソプロピルシリルオキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）ブチル）−Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド（実施例４０８、ステップＦ）からステップＧのモルホリンを好適なアミンに置き換えて実施例４０８に記載したものと同様の手順によって調製した。
Figure 0006077695
Figure 0006077695
 実施例４０９
２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸ＴＦＡ塩
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ ０．５１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）１．００−１．０７（ｍ，１Ｈ）１．０７−１．１９（ｍ，２Ｈ）１．２１−１．３０（ｍ，２Ｈ）１．５４−１．６８（ｍ，１Ｈ）１．７９−１．９１（ｍ，１Ｈ）１．９５（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ）２．２６（ｔ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ）２．２９−２．３９（ｍ，２Ｈ）２．６１（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ）２．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）２．７９（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）２．８４（ｓ，３Ｈ）２．８８−２．９６（ｍ，１Ｈ）３．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，１０．７，３．１Ｈｚ，１Ｈ）３．５２（ｂｒ ｓ，３Ｈ）３．５７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３Ｈ）３．８６（ｂｒ ｓ，４Ｈ）４．４３（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ）４．７０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）６．８７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）６．９９（ｓ，３Ｈ）７．１２−７．２１（ｍ，２Ｈ）７．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７２８．２（Ｍ＋１）。
実施例４１０
２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソ−３−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ピペリジン−３−イル）酢酸ＨＣｌ塩
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ ０．５２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）０．９８−１．２１（ｍ，４Ｈ）１．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ）１．７７−１．９２（ｍ，１Ｈ）１．９２−２．１０（ｍ，３Ｈ）２．１０−２．２４（ｍ，３Ｈ）２．２７−２．４２（ｍ，２Ｈ）２．５４−２．６２（ｍ，１Ｈ）２．７６（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，２Ｈｚ，１Ｈ）２．７９−２．８７（ｍ，１Ｈ）２．８８（ｓ，３Ｈ）２．９１−３．０３（ｍ，１Ｈ）３．１２（ｄｔｄ，Ｊ＝１１．３，８．０，３．２Ｈｚ，２Ｈ）３．３３−３．４６（ｍ，２Ｈ）３．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，８．９，７．１Ｈｚ，１Ｈ）３．６６−３．７７（ｍ，２Ｈ）４．３９（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）４．８１（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ）６．９４−７．０２（ｍ，１Ｈ）７．０８（ｓ，１Ｈ）７．１２−７．２４（ｍ，３Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７２８．２（Ｍ＋１）。
実施例４１１
２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（２−（ジメチルアミノ基）エチル）−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸ＨＣｌ塩
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ ０．５２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）０．９８−１．２１（ｍ，４Ｈ）１．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ）１．７６−１．９３（ｍ，１Ｈ）１．９８（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ）２．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．５，７．６，５Ｈｚ，１Ｈ）２．２９−２．４４（ｍ，２Ｈ）２．５５−２．６６（ｍ，１Ｈ）２．７６（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，２Ｈｚ，１Ｈ）２．８０−２．８８（ｍ，１Ｈ）２．８８−３．０６（ｍ，１１Ｈ）３．２４−３．３７（ｍ，２Ｈ）３．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，１０．８，３．１Ｈｚ，１Ｈ）３．６１（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，７．８Ｈｚ，１Ｈ）４．４２（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）４．８１（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ）６．９３−７．０４（ｍ，１Ｈ）７．０９（ｓ，１Ｈ）７．１２−７．２６（ｍ，３Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６３８．２（Ｍ＋１）。
実施例４１２
２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−（２−モルホリノエチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミドＨＣｌ塩
Figure 0006077695
ＨＡＴＵ（１１９ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）を、２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−（２−モルホリノエチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸のＴＦＡ塩（実施例４０８ステップＩ）８３ｍｇ（０．５２２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７２．８μＬ、０．５２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０９ｍＬ）中溶液に添加した。混合物を常温で３分間撹拌した。次いで、ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ、０．４５ｍｌ、３．１３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。出発物質は数分内に消費された。この混合物を減圧下で濃縮して、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ １０μｍカラム（Ｗａｔｅｒｓ，ミルフォード，マサチューセッツ州）、３０分間にわたり水中４０％のＭｅＣＮから水中７５％のＭｅＣＮの勾配溶離、ただし溶媒には両方とも０．１％ＴＦＡを含む）によって精製した。表題化合物がＨＣｌ塩として生成するように２、３滴のＨＣｌを凍結乾燥前に添加した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．５５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）０．９８−１．０９（ｍ，２Ｈ）１．０９−１．２４（ｍ，２Ｈ）１．６１−１．７８（ｍ，１Ｈ）１．８３−１．９９（ｍ，１Ｈ）２．０８−２．１７（ｍ，１Ｈ）２．３３（ｔ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）２．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝１５，８．１，７．２Ｈｚ，１Ｈ）２．５６−２．６４（ｍ，１Ｈ）２．７３−２．８３（ｍ，２Ｈ）２．８３−２．９３（ｍ，４Ｈ）２．９９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）３．１１（ｔｄ，Ｊ＝１２．１，３．４Ｈｚ，１Ｈ）３．１６−３．２７（ｍ，１Ｈ）３．３６−３．５１（ｍ，２Ｈ）３．５１−３．６７（ｍ，２Ｈ）３．６７−３．７３（ｍ，１Ｈ）３．７４−３．８８（ｍ，２Ｈ）４．１３（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ）４．３９（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）４．８１（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ）６．８９−７．０５（ｍ，１Ｈ）７．０８（ｓ，１Ｈ）７．１１−７．２７（ｍ，３Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６７９．２（Ｍ＋１）。
実施例４１３
２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−（２−モルホリノエチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミドＨＣｌ塩
Figure 0006077695
２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸（実施例４０９）を実施例４１２に記載したものと同様の手順に従って処理し、表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ ０．５３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）０．９８−１．０７（ｍ，２Ｈ）１．０７−１．１６（ｍ，１Ｈ）１．２０（ｔｄ，Ｊ＝８．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ）１．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．８，３．９Ｈｚ，１Ｈ）１．９１（ｄｔ，Ｊ＝１５，７．６Ｈｚ，１Ｈ）２．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ）２．１２（ｄｔ，Ｊ＝１４．８，５．３Ｈｚ，１Ｈ）２．３２（ｔ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）２．３９−２．５１（ｍ，１Ｈ）２．５９（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ）２．７５−２．８７（ｍ，３Ｈ）２．８９（ｓ，３Ｈ）２．９８（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ）３．３７−３．４９（ｍ，１Ｈ）３．５０−３．６５（ｍ，５Ｈ）３．６５−３．７５（ｍ，１Ｈ）３．９５（ｂｒ ｓ，４Ｈ）４．３８（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）４．７９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｓ，１Ｈ）７．１０−７．２６（ｍ，３Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７２７．２（Ｍ＋１）。
実施例４１４
（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）−７−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−５−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−４−オキソ−５−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸および（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）−７−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−５−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−４−オキソ−５−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸
Figure 0006077695
 ステップＡ．（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−１−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中１Ｍ溶液、４．７６ｍｌ、４．７６ｍｍｏｌ）を、（５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）ピペリジン−２−オン（実施例１８５、ステップＣ、２．０ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロペン（０．２７４ｍＬ、３．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液に−７８℃で添加した。この反応物を０℃に温め、２時間撹拌した。−７８℃に再冷却した後、ＬＤＡ（ＴＨＦ中７．９３ｍｍｏｌ）、続いて２−（クロロメトキシ）エチルトリメチルシラン（０．８４２ｍＬ、４．７６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応物を５０℃に温め、１．５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）で洗浄した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。この溶液を濾過し真空内で濃縮した。粗物質をクロマトグラフィーによってシリカゲルでヘキサン中０％から２０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し、最初に溶出するジアステレオマーとして（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−１−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピペリジン−２−オン、および第２のジアステレオマーとして油状物として表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ −０．０７−０．０５（ｍ，９Ｈ）０．３７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）０．９１−１．０５（ｍ，３Ｈ）１．２８−１．４６（ｍ，２Ｈ）１．７９（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ）１．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，９．３，７．２Ｈｚ，１Ｈ）２．３５（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．９Ｈｚ，１Ｈ）２．４９−２．６５（ｍ，２Ｈ）２．６８−２．８３（ｍ，１Ｈ）３．０２−３．１７（ｍ，２Ｈ）３．３９−３．５３（ｍ，２Ｈ）３．５９（ｔｄ，Ｊ＝１０，７．０Ｈｚ，２Ｈ）３．８４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）４．０８（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）４．４２（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）５．０３−５．１９（ｍ，２Ｈ）５．７６−５．９５（ｍ，１Ｈ）６．６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ）６．９７−７．１０（ｍ，３Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップＢ．（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
ＴＢＡＦのＴＨＦ中１Ｍ溶液（２．１５ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−１−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ブタン−２−イル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピペリジン−２−オン（実施例４１４、ステップＡ；８６０ｍｇ、１．０７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液に添加した。この反応物を３時間還流加熱した。冷却した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ（水中１Ｎ）で洗浄した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を濾過し、濃縮し、ガラスとして粗物質が得られた。これをクロマトグラフィーによってシリカでヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃで溶出して精製し、固体として表題化合物が得られた。
ステップＣ．Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）ブチル）シクロプロパンスルホンアミド
Figure 0006077695
表題化合物は、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピペリジン−２−オン（実施例４１４、ステップＢ）およびＮ−メチルシクロプロパンスルホンアミドから実施例２０１、ステップＡに記載したものと同様の手順によって調製した。生成物をクロマトグラフィーによって、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）予備充填シリカゲルカラム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ，リンカーン，ネブラスカ州）（１２ｇ）に通して、ヘキサン中０％から８０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し、油状物として表題化合物が得られた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６６５．２（Ｍ＋１）。
ステップＤ．Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）ブチル）−Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド
Figure 0006077695
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）ブチル）シクロプロパンスルホンアミド（実施例４１４、ステップＣ、１．５ｇ、２．２５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液を水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、６．７６ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．２８０ｍｌ、４．５１ｍｍｏｌ）で室温で３時間処理した。反応混合物をＨＣｌ（１Ｎ）でクエンチし、ＤＣＭで希釈した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。この溶液を濾過し、真空内で濃縮し、油状物として粗物質が得られた。生成物をクロマトグラフィーによって、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）予備充填シリカゲルカラム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ，リンカーン，ネブラスカ州）（４ｇ）に通して、ヘキサン中０％から８０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し、油状物として表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ −０．０６−０．０３（ｍ，９Ｈ）０．５４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）０．８０−１．０３（ｍ，５Ｈ）１．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）１．１４−１．２３（ｍ，２Ｈ）１．５６−１．６５（ｍ，２Ｈ）１．７５−１．９３（ｍ，２Ｈ）２．２８（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）２．５１（ｔ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ）２．６０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）３．０１（ｓ，３Ｈ）３．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，１０．８，３．１Ｈｚ，１Ｈ）３．３１−３．４０（ｍ，１Ｈ）３．４０−３．４９（ｍ，１Ｈ）３．４９−３．６０（ｍ，１Ｈ）３．７９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）４．７１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）５．１１−５．２４（ｍ，２Ｈ）５．８３−６．００（ｍ，１Ｈ）６．８４−６．９１（ｍ，１Ｈ）６．９４（ｓ，１Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）７．０７−７．１６（ｍ，２Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップＥ （（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）メチルメタンスルホナート
Figure 0006077695
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）ブチル）−Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド（実施例４１４、ステップＤ、１．８５ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液を三フッ化ホウ素（ジエチルエーテラート、精製済み、再蒸留、０．６７２ｍｌ、５．４４ｍｍｏｌ）で２時間処理した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し真空内で濃縮し、油状物として粗物質が得られた。生成物をクロマトグラフィーによって、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）予備充填シリカゲルカラム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ，リンカーン，ネブラスカ州）（１２ｇ）に通して、ヘキサン中０％から８０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し、中間体Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−２−オキソピペリジン−１−イル）ブチル）−Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド（１．５５ｇ、２．６７ｍｍｏｌ、９８％の収率）が油状物として得られた。これは次の反応に直接使用した。メタン塩化スルホニル（０．２００ｍｌ、２．５９ｍｍｏｌ）をＮ−（（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−２−オキソピペリジン−１−イル）ブチル）−Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド（１．０ｇ、１．７２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４８０ｍｌ、３．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液に添加した。この反応物を２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）および飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。この溶液を濾過し真空内で濃縮し、油状物として粗物質が得られた。生成物をクロマトグラフィーによって、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）予備充填シリカゲルカラム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ，リンカーン，ネブラスカ州）（１２ｇ）に通して、ヘキサン中０％から８０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し、油状物として表題化合物が得られた。
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６５７．２（Ｍ＋１）。
ステップＦ．（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソ−３−（２−オキソエチル）ピペリジン−３−イル）メチルメタンスルホナート
Figure 0006077695
（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）メチルメタンスルホナート（実施例４１４、ステップＥ、１．１２ｇ、１．７０３ｍｍｏｌ）の１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ中溶液に、オゾンを−７８℃で通して青色になるまで泡立たせた。反応物を窒素ガスでパージし、次に硫化ジメチル（１．２５１ｍｌ、１７．０３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温に温めた。粗物質をクロマトグラフィーによって、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）予備充填シリカゲルカラム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ，リンカーン，ネブラスカ州）（１２ｇ）に通して、ヘキサン中０％から８０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し、油状物として表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．３５−０．５９（ｍ，３Ｈ）０．９５（ｄｔ，Ｊ＝５．０，２．５Ｈｚ，２Ｈ）１．０５−１．１７（ｍ，２Ｈ）１．４３−１．６９（ｍ，１Ｈ）１．６９−１．９０（ｍ，２Ｈ）２．０４−２．１８（ｍ，１Ｈ）２．１７−２．３２（ｍ，２Ｈ）２．３２−２．５３（ｍ，１Ｈ）２．５８−２．９４（ｍ，５Ｈ）２．９４−３．１１（ｍ，４Ｈ）３．４９（ｓ，１Ｈ）３．５３−３．７２（ｍ，２Ｈ）４．３４−４．８２（ｍ，３Ｈ）５．０２−５．５２（ｍ，１Ｈ）７．０１−７．１５（ｍ，２Ｈ）７．１５−７．２３（ｍ，２Ｈ），９．８９（ｓ，１Ｈ）。
ステップＧ：メチル２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）アセタート
Figure 0006077695
（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−２−オキソ−３−（２−オキソエチル）ピペリジン−３−イル）メチルメタンスルホナート（実施例４１４、ステップＦ、１．０ｇ、１．５１６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中溶液を週末にわたりＯｘｏｎｅ（０．９３２ｇ、１．５１６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をＤＣＭおよび水で希釈した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。この溶液を濾過し真空内で濃縮し、白色固体として粗物質が得られた。生成物をクロマトグラフィーによって、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）予備充填シリカゲルカラム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ，リンカーン，ネブラスカ州）（１２ｇ）に通して、ヘキサン中０％から８０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し、油状物として表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．４６−０．６３（ｍ，５Ｈ）１．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，２．３Ｈｚ，４Ｈ）１．１５−１．２６（ｍ，４Ｈ）１．７９−１．９８（ｍ，２Ｈ）２．０５（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，３．１Ｈｚ，１Ｈ）２．１９（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．１Ｈｚ，１Ｈ）２．２８−２．４０（ｍ，２Ｈ）２．４７−２．６１（ｍ，１Ｈ）２．７６−２．９１（ｍ，５Ｈ）２．９１−３．０２（ｍ，６Ｈ）３．０３−３．１２（ｍ，５Ｈ）３．１２−３．２６（ｍ，２Ｈ）３．４２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，２Ｈ）３．７５（ｓ，３Ｈ）４．０５−４．２８（ｍ，１Ｈ）４．５０−４．６２（ｍ，２Ｈ）４．６４−４．７５（ｍ，２Ｈ）４．８１（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）６．８７−７．０１（ｍ，３Ｈ）７．０１−７．１２（ｍ，２Ｈ）７．１３−７．２１（ｍ，３Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップＨ．（１Ｓ，３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）−メチル７−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−５−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−４−オキソ−５−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキシラート および（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）−メチル７−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−５−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−４−オキソ−５−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキシラート
Figure 0006077695
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中１．０Ｍ、２９０μｌ、０．２９０ｍｍｏｌ）の溶液をメチル２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−３−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）アセタート（実施例４１４、ステップＧ、２００ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液に０℃で１０分にわたって添加した。反応混合物を１ＮのＨＣｌでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。この溶液を濾過し真空内で濃縮し、白色のガラスとして粗物質が得られた。生成物をクロマトグラフィーによって、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ予備充填シリカゲルカラム（４ｇ）に通して、ヘキサン中０％から８０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し、ジアステレオマーの混合物として表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．４０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）０．６９−０．８６（ｍ，３Ｈ）０．８６−０．９５（ｍ，２Ｈ）１．０１−１．１４（ｍ，３Ｈ）１．１４−１．２３（ｍ，２Ｈ）１．２５（ｄｄ，Ｊ＝６．５，４．３Ｈｚ，２Ｈ）１．４３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）１．７７（ｄｔ，Ｊ＝１４．７，７．４Ｈｚ，１Ｈ）１．８９−２．０２（ｍ，２Ｈ）２．１４−２．２６（ｍ，２Ｈ）２．５１（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）２．７０−２．８２（ｍ，２Ｈ）２．８４（ｓ，３Ｈ）３．５７−３．７３（ｍ，３Ｈ）４．６７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）６．７４−６．８８（ｍ，２Ｈ）６．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）７．１７（ｓ，２Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５９３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＩ：（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）−７−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−５−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−４−オキソ−５−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸および（１Ｓ，３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）−７−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−５−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ブタン−２−イル）−４−オキソ−５−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸
実施例４１４、ステップＨからのジアステレオマーエステルの混合物を室温で終夜ＮａＯＨ（ＭｅＯＨ中３Ｎ）で処理した。反応混合物を１ＮのＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化し、ＤＣＭへ抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。生成物をクロマトグラフィーによってシリカでヘキサン中４０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し、白色のガラスとしてジアステレオマーの混合物として表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．３９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）０．８１（ｓ，１Ｈ）０．８９−１．０２（ｍ，２Ｈ）１．１６−１．２１（ｍ，２Ｈ）１．２１−１．３０（ｍ，１Ｈ）１．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．７Ｈｚ，１Ｈ）１．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．５，７．６，４．１Ｈｚ，１Ｈ）１．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．５，８．７，７．３Ｈｚ，１Ｈ）１．９５−２．０５（ｍ，１Ｈ）２．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ）２．２２−２．３２（ｍ，１Ｈ）２．６６−２．８５（ｍ，３Ｈ）２．８７（ｓ，３Ｈ）３．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，１０．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ）３．４２（ｓ，１Ｈ）４．０５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）４．７１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）６．７４（ｄｔ，Ｊ＝６．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ）６．８２−６．９５（ｍ，３Ｈ）６．９８−７．１１（ｍ，２Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５７９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４１５
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−１，２−ジヒドロキシペンタン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸または２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−１，２−ジヒドロキシペンタン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 ステップＡ．メチル２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−オキソブタン−２−イル）ピペリジン−３−イル）アセタート
Figure 0006077695
メチル２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセタート（実施例１８６、ステップＡ、３６０ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＣＭ（３．７６ｍＬ）中溶液にデス・マーチン・ペルヨージナン（３８３ｍｇ、０．９０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２０分間撹拌した。この後、反応物は、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（３０ｍＬ、飽和水溶液）およびＤＣＭ（４０ｍＬ）で処理し、室温で１０分間撹拌した。有機層を分離し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２０ｍＬ、飽和水溶液）およびＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ、飽和水溶液）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４７６．０（Ｍ＋１）。
ステップＢ．メチル２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−ペンタ−１−エン−３−イル）ピペリジン−３−イル）アセタート
Figure 0006077695
Ｔｅｂｂｅ試薬（ビス（シクロペンタジエニル）−μ−クロロ（ジメチルアルミニウム）−μ−メチレンチタン、トルエン中０．５Ｍ溶液、１．７ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を０℃のメチル２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−オキソブタン−２−イル）ピペリジン−３−イル）アセタート（実施例４１５、ステップＡ、３６０ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）の撹拌したトルエン（４．７ｍＬ）中溶液に５分にわたって滴下添加した。この反応物を０℃で２０分間、および室温で３０分間撹拌した。この反応物を０℃に再冷却し、Ｔｅｂｂｅ試薬（トルエン中０．５Ｍ溶液、１ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）の追加部分を添加した。この反応物を室温に２０分間温めた。この反応物を０℃に再冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（４０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で処理した。分離した水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ６０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水（８０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２４ｇ、ＳｉＯ２、溶離液：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：０から３：１、勾配溶離）によって表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４７４．０（Ｍ＋１）。
ステップＣ．メチル２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（３Ｓ）−１，２−ジヒドロキシペンタン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセタート
Figure 0006077695
メチル２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−ペンタ−１−エン−３−イル）ピペリジン−３−イル）アセタート（実施例４１５ステップＢ、８５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液（ＴＨＦ（１ｍＬ）、ｔ−ブタノール（１ｍＬ）および水（１．５ｍＬ））中に、４−メチルモルホリン４−オキシド（６３．０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＯｓＯ４（１．１ｍｇ、４．５μｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で終夜撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）およびＮａ２Ｓ２Ｏ３（２０ｍＬ、飽和水溶液）で希釈した。分離した水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物は塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し真空内で蒸発させて、ジアステレオマーの５：１混合物として表題化合物が得られた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５０８．０（Ｍ＋１）。
ステップＤ．２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−１，２−ジヒドロキシペンタン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸または２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−１，２−ジヒドロキシペンタン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
ＬｉＯＨの水溶液（１Ｍ、５０２μｌ、０．５０２ｍｍｏｌ）をメチル２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（３Ｓ）−１，２−ジヒドロキシペンタン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセタート（実施例４１５、ステップＣ，８５ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）の撹拌したＥｔＯＨ（１．６７ｍＬ）中溶液に添加した。この反応物を室温で４時間撹拌した。この後、反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で処理した。分離した水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物は、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ １０μｍカラム；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，トーランス，カリフォルニア州、溶離液として０．１％ＴＦＡを含む水中２５から７５％のアセトニトリルを使用）によって精製し、最初に溶出する成分として少量のジアステレオマーとして表題化合物の１つが得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ ７．２６（４Ｈ，ｂｒ ｓ），７．１１−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｓ），６．９３−６．９８（１Ｈ，ｍ），４．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），３．７８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．５６−３．６６（２Ｈ，ｍ），３．４３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．３，４．８Ｈｚ），２．９２−３．０１（２Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），２．１４−２．２２（２Ｈ，ｍ），１．９４−２．０５（１Ｈ，ｍ），１．７２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．６，７．６，５．２Ｈｚ），１．３８（３Ｈ，ｓ），０．５１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４９４．０（Ｍ＋１）。
実施例４１６
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−１，２−ジヒドロキシペンタン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸または２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−１，２−ジヒドロキシペンタン−３−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
実施例４１５、ステップＤに記載した精製において、表題化合物の他方を２番目に溶出する成分として主なジアステレオマーとして分離した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ ７．１８−７．２５（３Ｈ，ｂｒ ｓ），７．０５−７．１７（４Ｈ，ｍ），６．８８−６．９８（１Ｈ，ｍ），４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．４Ｈｚ），３．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．１Ｈｚ），３．３９−３．４６（１Ｈ，ｍ），２．８１−２．９９（２Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），２．１２−２．２７（２Ｈ，ｍ），１．８４−１．９６（１Ｈ，ｍ），１．６０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．８，４．６Ｈｚ），１．４１（３Ｈ，ｍ），０．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４９４．０（Ｍ＋１）。
実施例４１７
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−シクロプロピル−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸または２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−シクロプロピル−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 ステップＡ．（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（２Ｓ）−１−シクロプロピル−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
シクロプロピルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液、２．０ｍＬ、１．０１３ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタナール（実施例９１、ステップＣ、１５０ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）の撹拌したＴＨＦ（１．７ｍＬ）中溶液に１分間にわたって注射器経由で室温で滴下添加した。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで、ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ、飽和水溶液）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空内で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（２４ｇのＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：０から４：１）によって精製し、ジアステレオマーの混合物として表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４８６．２（Ｍ＋１）。
ステップＢ．２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（２Ｓ）−１−シクロプロピル−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例４１７、ステップＡ；６０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液（ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）、アセトニトリル（１ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中）に、塩化ルテニウム水和物（２．８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびメタ過ヨウ素酸ナトリウム（６．８３μｌ、０．１２３ｍｍｏｌ）を添加した（５分にわたって分割して）。この反応物を室温で２０分間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の間で分配した。分離した水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空内で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（１２ｇ、ＳｉＯ２、ヘキサン／ＩＰＡ、１：０から９：１）によって精製し、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５０２．１（Ｍ＋１）。
ステップＣ．２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−シクロプロピル−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸または２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−シクロプロピル−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
−７８℃の２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸（実施例４１７、ステップＢ、３３ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の撹拌したＴＨＦ（６５７μｌ）中溶液にＬ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（１４４μｌ、０．１４４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。反応混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、次いで、室温に３０分間温めた。この後、反応をオキソン（１２１ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）の水溶液（３ｍＬ）でクエンチした。この反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、分離した水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し真空内で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（４ｇ、ＳｉＯ２、ヘキサン：ＩＰＡ、１：０から４：１）によって、単一立体異性体として表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ６．９５−７．２７（７Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ），４．５８−４．７０（１Ｈ，ｍ），３．０７−３．３４（１Ｈ，ｍ），２．８０−２．９３（２Ｈ，ｍ），２．０９−２．２５（４Ｈ，ｍ），１．４７（３Ｈ，ｓ），０．２８−１．４７（１０Ｈ，ｍ）；
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５０４．０（Ｍ＋１）。
実施例４１８
２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−６−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 ステップＡ．（Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）ペンタ−４−エン−１−オンおよび（Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）ペンタ−４−エン−１−オン
Figure 0006077695
ＫＯＨ（５７．１ｇ、１．０２ｍｏｌ）の水（１１３ｍＬ）中溶液にＮ−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミニウムクロリド（１．２８９ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）を添加した。２−（３−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）エタノン（実施例１、ステップＡ）（３０ｇ、１１３ｍｍｏｌ）のトルエン（１１３ｍＬ）中溶液、続いて３−ブロモプロパ−１−エン（１０．７７ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた二相を常温で２１時間激しく撹拌し、次いで分離した。有機層をクエン酸水溶液、続いて塩水で洗浄し、次いで、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、薄黄色の油状物として表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ２．４９−２．６７（ｍ，１Ｈ）２．８６−３．０４（ｍ，１Ｈ）４．５７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．９５−５．１５（ｍ，２Ｈ）５．７５（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．２，６．９Ｈｚ，１Ｈ）７．１４−７．３５（ｍ，４Ｈ）７．３６−７．４７（ｍ，２Ｈ）７．８３−７．９８（ｍ，２Ｈ）。
ステップＢ．（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）ペンタ−４−エン−１−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
Figure 0006077695
２−（３−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）ペンタ−４−エン−１−オン（実施例４１８、ステップＡ、４８ｇ、１５７ｍｍｏｌ）、チタン（ＩＶ）エトキシド、工業用（６５．９ｍＬ、３１５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ，サンディエゴ，カリフォルニア州，３３．１ｇ，２６７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ４００ｍＬに溶解した。この混合物を撹拌しながら１８時間還流下で加熱した。この反応物を冷却し、食塩水へ注いだ。結果として得られた白色固体を濾過によって除去し、酢酸エチルですすいだ。酢酸エチルを二相性の濾液に添加し、層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物は、３つのクロマトグラフィー（３３０ｇのＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）予備充填シリカゲルカラム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ，リンカーン，ネブラスカ州）、ヘキサン：酢酸エチル、９５：５から８５：５で溶出）によって精製し、シリカゲルＴＬＣのヘキサン／酢酸エチルで２番目に溶出する表題化合物、シリカゲルＴＬＣのヘキサン／酢酸エチルで３番目に溶出するジアステレオマー（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）ペンタ−４−エン−１−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド、およびシリカゲルＴＬＣのヘキサン／酢酸エチルで最初に溶出するいくらかの出発ケトンが得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ １．２８（ｓ，９Ｈ）２．５８−２．７５（ｍ，１Ｈ）２．８５−３．０２（ｍ，１Ｈ）３．８０−４．１２（ｍ，１Ｈ）５．０１−５．１６（ｍ，２Ｈ）５．７６（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．０，１０．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ）６．９４−７．１１（ｍ，２Ｈ）７．１１−７．２０（ｍ，１Ｈ）７．２０−７．３８（ｍ，５Ｈ）。
ステップＣ．（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）ヘキサ−５−エン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
Figure 0006077695
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）ペンタ−４−エンイリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（実施例４１８、ステップＢ、９．９７ｇ、２４．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９８ｍｌ）中溶液を−７８℃に冷却した。メチルリチウム（エーテル中１．６Ｍ、１６．７８ｍｌ、２６．９ｍｍｏｌ）を６分間にわたり添加した。この反応物を冷浴から除去し、エーテル５００ｍＬで希釈し、塩化アンモニウム飽和水溶液１５０ｍＬでクエンチした。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、無色の油状物が得られた。粗物質をシリカゲルの筒に吸着させ、クロマトグラフィーによって（３ｘ８０ｇ）ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）予備充填シリカゲルカラム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ、リンカーン、ネブラスカ州）に通して、ヘキサン中３０％の酢酸エチルで溶出して精製した。ヘキサン／酢酸エチルでシリカゲルＴＬＣの下部のスポットとして溶出する所望の生成物を含有する分画を合わせて減圧下で濃縮し、ガラスとして表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０６（ｓ，９Ｈ）１．８０（ｓ，３Ｈ）２．２３（ｔｄ，Ｊ＝１３．３，７．５Ｈｚ，１Ｈ）２．６２−２．７６（ｍ，１Ｈ）３．３０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）４．８１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）４．８５−４．９７（ｍ，１Ｈ）５．１０（ｓ，１Ｈ）５．３１−５．５２（ｍ，１Ｈ）６．７９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）６．９７（ｓ，１Ｈ）７．０５−７．２３（ｍ，４Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップＤ．（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）ヘキサ−５−エン−２−アミン
Figure 0006077695
（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）ヘキサ−５−エン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（実施例４１８、ステップＣ、５．９６ｇ、１４．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５６．２ｍｌ）中溶液を塩酸（３６〜３８重量％、６．４０ｍｌ、２１１ｍｍｏｌ）で３時間処理した。この反応物をエーテル３００ｍＬで希釈し、酸性の水層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でアルカリ性にした。有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、無色のガラスとして表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ １．２９（ｓ，３Ｈ）１．４６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）２．０９−２．２５（ｍ，１Ｈ）２．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，１２．７，６．９Ｈｚ，１Ｈ）２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，３．３Ｈｚ，１Ｈ）４．７１−４．８８（ｍ，２Ｈ）５．３９（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．０，１０．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ）６．９９−７．１３（ｍ，１Ｈ）７．１７−７．３１（ｍ，３Ｈ）７．３１−７．３８（ｍ，２Ｈ）７．３８−７．４８（ｍ，２Ｈ）。
ステップＥ．（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−イソプロピルヘキサ−５−エン−２−アミン
Figure 0006077695
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）ヘキサ−５−エン−２−アミン（実施例４１８、ステップＤ）（２７０ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２４３ｍＬ、４．２２ｍｍｏｌ）、アセトン（３．１０ｍＬ、４２．２ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．４４２ｍＬ、８．４３ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）中混合物を６５℃に終夜加熱した。１６時間後、シアノ水素化ホウ素ナトリウムをさらに１０当量添加し、加熱をさらに５時間継続し、次いで室温に平衡を保ち、減圧下で濃縮した。濃縮物を水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチルの間で分配した。水層は、酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、黄色の油状物が得られた。粗生成物をシリカ上に吸着させ、クロマトグラフィー（２４ｇのＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）予備充填シリカゲルカラム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ、リンカーン、ネブラスカ州）ヘキサン中３０から１００％の酢酸エチル勾配で溶出）によって精製した。生成物を含有する分画を合わせて濃縮し、無色のガラスとして表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．９５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）１．０９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）１．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１．５１（ｓ，３Ｈ）２．３２−２．５０（ｍ，１Ｈ）２．５９−２．８１（ｍ，３Ｈ）４．７８−４．８６（ｍ，１Ｈ）４．８６−４．９８（ｍ，１Ｈ）５．４６（ｄｄｔ，Ｊ＝１７，１０．２，６．７Ｈｚ，１Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．９６（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０３−７．１１（ｍ，１Ｈ）７．１１−７．２１（ｍ，３Ｈ）７．２１−７．２９（ｍ，２Ｈ）。
ステップＦ．（４Ｒ，５Ｓ）−４−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−５−（イソプロピルアミノ）ヘキサン−１−オール
Figure 0006077695
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−イソプロピルヘキサ−５−エン−２−アミン（実施例４１８、ステップＥ、１６０ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）の氷水浴によって冷却したＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液にボラン−テトラヒドロフラン錯体（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２．２１ｍＬ、２．２１ｍｍｏｌ）を添加した。９０分後、ボラン−ＴＨＦをさらに５当量を添加し、冷浴を除去した。３０分後、反応物を氷水浴で冷却し、水０．５ｍＬ、続いて４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．１ｍＬ、４．４２ｍｍｏｌ）および水性過酸化水素水（３０％（ｗ／ｗ）、０．４５ｍｌ、４．４２ｍｍｏｌ）の添加によってクエンチした。二相性の混合物を０〜５℃で１５分間高速で撹拌し、次いで水および酢酸エチルの間で分配した。水層は酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、無色の油状物が得られた。生成物は、クロマトグラフィーによってシリカ（２４ｇのＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）予備充填シリカゲルカラム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ、リンカーン、ネブラスカ州）、ヘキサン中５０から１００％の酢酸エチルの勾配で溶出）で分離し、無色の油状物として表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．９１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）１．０６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）１．１３−１．３７（ｍ，２Ｈ）１．４８（ｓ，３Ｈ）１．５６−１．８６（ｍ，３Ｈ）１．８９−２．０４（ｍ，１Ｈ）２．５０−２．７５（ｍ，２Ｈ）３．５２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）６．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．８９−６．９８（ｍ，１Ｈ）７．０１−７．０８（ｍ，１Ｈ）７．０８−７．１７（ｍ，３Ｈ）７．１７−７．２６（ｍ，２Ｈ）。
ステップＧ．（４Ｒ，５Ｓ）−４−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−５−（イソプロピルアミノ）ヘキサン酸
Figure 0006077695
常温の（４Ｒ，５Ｓ）−４−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−５−（イソプロピルアミノ）ヘキサン−１−オール（実施例４１８、ステップＦ、１８５ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）の含水アセトニトリル（０．７５ｖ／ｖ％の水）（３ｍＬ）中溶液に、三酸化クロム（２．４３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を含む過ヨウ素酸（アセトニトリル（０．７５ｖ／ｖ％の水）中０．４４Ｍ、２．７６ｍＬ、１．２１６ｍｍｏｌ）の溶液を３分にわたり添加した。この反応物を１５分間撹拌した。０．６ｇのリン酸水素二ナトリウムの水１０ｍＬ中溶液を反応物に添加した。水性混合物をトルエンで抽出した。有機層を水／食塩水、次いで０．２ｇの亜硫酸水素ナトリウムの水５ｍＬ中溶液で洗浄した。次いで、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、桃色の泡状固体が得られた。生成物を、クロマトグラフィーによってシリカ（２４ｇのＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）予備充填シリカゲルカラム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ、リンカーン、ネブラスカ州）、ヘキサン中５０〜１００％の酢酸エチルの勾配で溶出）で分離し、無色の発泡体として表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ １．１６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，４Ｈ）１．３２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，４Ｈ）１．４３（ｓ，３Ｈ）１．７６−１．８８（ｍ，１Ｈ）２．２２−２．３８（ｍ，１Ｈ）２．５５−２．６７（ｍ，２Ｈ）２．７９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，１Ｈ）３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．２１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）６．４９（ｓ，１Ｈ）６．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．９６−７．１７（ｍ，３Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップＨ．（５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−６−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
オキサリルクロリド（ベンゼン中〜０．３８Ｍ、０．６１７ｍｌ、０．２３４ｍｍｏｌ）、続いて１滴のＤＭＦを（４Ｒ，５Ｓ）−４−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−５−（イソプロピルアミノ）ヘキサン酸（実施例４１８、ステップＧ、８４ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）の室温のベンゼン（３ｍＬ）中溶液に添加した。反応溶液を室温で２５分間撹拌し、次いで、８０℃に加熱した。３．５時間後、反応物の加熱を止め、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加した。有機相を酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、赤オレンジ色の油状物が得られた。生成物をクロマトグラフィーによってシリカ（１２ｇのＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆカートリッジ）でヘキサン中２０〜４０％の酢酸エチルの勾配で溶出して分離し、薄黄色のフィルムとして表題化合物が得られた。
［α］Ｄ＝＋８９．３３°（Ｔ＝２４．０℃；ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ １．２５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）１．４１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）１．５２（ｓ，３Ｈ）１．８４−１．９８（ｍ，１Ｈ）２．３０−２．５０（ｍ，１Ｈ）２．６４−２．７５（ｍ，２Ｈ）２．８８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．５Ｈｚ，
１Ｈ）６．３１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．０５−７．２７（ｍ，３Ｈ）７．２７−７．４２（ｍ，２Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＩ．（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−６−メチルピペリジン−２−オンおよび（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−６−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
ｓｅｃ−ブチルリチウム（シクロヘキサン中０．８Ｎ、０．２７４ｍｌ、０．２１９ｍｍｏｌ）を（５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−６−メチルピペリジン−２−オン（実施例４１８ステップＨ、７５ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）の脱気し（アルゴンを室温で１０分間溶液に通して泡立たせた）、アセトン−ドライアイス浴によって冷却したＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液に１分間にわたり添加した。冷浴を除去し、反応物を室温で１５分にわたり平衡に保った。この反応物を室温で３０分間撹拌した。臭化アリル（ＴＨＦ中１Ｍ、０．２１９ｍｌ、０．２１９ｍｍｏｌ）を室温で１分にわたり添加した。２時間後、反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液の添加によってクエンチした。有機層を酢酸エチルで希釈し分離した。水層は酢酸エチルで再抽出した。次いで、合わせた有機層は、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、かすかにオレンジ色のガラスが得られた。ジアステレオマー生成物をクロマトグラフィーによって、シリカゲル（１２ｇのＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）予備充填シリカゲルカラム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ、リンカーン、ネブラスカ州））で、ヘキサン中２０から８０％の酢酸エチルの勾配で溶出して分離し、シリカゲルＴＬＣプレート（３：１ヘキサン：酢酸エチル溶離液でＲｆ＝０．５２）で最初に溶出する生成物として２５ｍｇの（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−６−メチルピペリジン−２−オンおよびシリカゲルＴＬＣプレート（３：１ヘキサン：酢酸エチル溶離液でＲｆ＝０．２８）で２番目に溶出する生成物として２５ｍｇの（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−６−メチルピペリジン−２−オンが得られた。
ジアステレオマー１：（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−６−メチルピペリジン−２−オン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ １．１７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）１．３１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）１．４１（ｓ，３Ｈ）１．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ）２．０３−２．２１（ｍ，１Ｈ）２．４１−２．５４（ｍ，１Ｈ）２．５４−２．６９（ｍ，２Ｈ）２．７８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ）４．９２−５．１８（ｍ，２Ｈ）５．５６−５．８４（ｍ，１Ｈ）６．２０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）６．５０（ｓ，１Ｈ）６．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．００−７．０８（ｍ，１Ｈ）７．０８−７．３７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４１６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ジアステレオマー２：（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−６−メチルピペリジン−２−オン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ １．１６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）１．３５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）１．４３（ｓ，３Ｈ）１．７５−１．８０（ｍ，１Ｈ）２．２５−２．４８（ｍ，２Ｈ）２．５６−２．６８（ｍ，１Ｈ）２．６９−２．８９（ｍ，２Ｈ）３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ）４．９１−５．０６（ｍ，２Ｈ）５．７６（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１７．６，９．５，８．３，５．９Ｈｚ，１Ｈ）６．２５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）６．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）６．８７−６．９７（ｍ，１Ｈ）６．９７−７．１２（ｍ，３Ｈ）７．１９−７．３２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４１６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＪ．２−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−６−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
表題化合物は、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−６−メチルピペリジン−２−オン（実施例４１８ステップＩ、ジアステレオマー１）から実施例１、ステップＨに記載したものと同様の手順によって調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ １．１６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）１．３３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）１．４６（ｓ，３Ｈ）１．８７−２．０１（ｍ，１Ｈ）２．２７（ｑ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ）２．６２（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ）２．７６−３．０６（ｍ，３Ｈ）３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ）６．１９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）６．４０−６．５２（ｍ，１Ｈ）６．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２，０．９８Ｈｚ，１Ｈ）７．１０−７．４０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４３２．０ ［Ｍ−Ｈ］−．
実施例４１９
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−６−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
表題化合物は、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−６−メチルピペリジン−２−オン（実施例４１８、ステップＩ、ジアステレオマー２）から実施例１、ステップＨに記載したものと同様の手順によって調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ １．１８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）１．３４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）１．４７（ｓ，３Ｈ）１．７５（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）２．４６−２．６５（ｍ，２Ｈ）２．９２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）２．９９−３．２２（ｍ，３Ｈ）６．２６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）６．５１（ｓ，１Ｈ）６．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．９８−７．１２（ｍ，３Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３２．０［Ｍ−Ｈ］−．
実施例４２０
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ブタン−２−イル）−３−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
 ステップＡ：
（５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ブタン−２−イル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
この化合物は、実施例１７４、ステップＡの手順に従ってプロパンスルファタム（ｓｕｌｆａｔａｍ）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６３，２８ ３５３７，４．６３ｇ，３８．２ｍｍｏｌ）および（５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）ピペリジン−２−オン（実施例１８５、ステップＢ、６．０ｇ、１５．２９ｍｍｏｌ）を使用して製造した。表題化合物は酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．２４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１０−７．２０（ｍ，２Ｈ），６．９９−７．０９（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．４６（ｍ，１Ｈ），２．９６−３．３３（ｍ，５Ｈ），２．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝３．２，９．３，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．６３−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．２６（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｑｕｉｎｄ，Ｊ＝７．５，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４４−１．６１（ｍ，１Ｈ），０．５３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４９５．１（Ｍ＋１）。
ステップＢ．２−（ヨードメチル）−６−メトキシピリジン
Figure 0006077695
ヨウ素（１．０９４ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．２９４ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）の０℃のジクロロメタン（１０．２７ｍｌ）中溶液に、トリフェニルホスフィン（１．１３１ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を分割して添加した。２０分撹拌した後、（６−メトキシピリジン−２−イル）メタノール（Ａｄｅｓｉｓ，ニューキャッスル，デラウェア州，０．５ｇ，３．５９ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。反応物を０℃で１時間撹拌し水（５０ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ペンタン中１から５％のＥｔ２Ｏの勾配溶離）によって２−（ヨードメチル）−６−メトキシピリジンが得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２４９．９（Ｍ＋１）。
ステップＣ．（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ブタン−２−イル）−３−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−２−オン
（５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ブタン−２−イル）ピペリジン−２−オン（実施例４２０、ステップＡ、０．７ｇ、１．４１３ｍｍｏｌ）の−７８℃のＴＨＦ（５．６５ｍｌ）中溶液にｓｅｃ−ブチルリチウム（シクロヘキサン中１．４Ｍ、１．０６ｍｌ、１．４８３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。この反応物を−１０℃に温めた。約５分後、反応物は−７８℃の浴に戻した。２−（ヨードメチル）−６−メトキシピリジン（実施例４２０、ステップＢ、０．３８７ｇ、１．５５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を冷却した反応混合物に滴下添加した。反応物を室温に温め、１時間撹拌した。反応内容物を飽和重炭酸ナトリウムへ注ぎ、水層をジクロロメタン（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空内で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５から５０％のジエチルエーテルのステップ勾配溶離）によって、より極性のジアステレオマーとして表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．５０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０９−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９２−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．３６−３．４６（ｍ，２Ｈ），２．９９−３．３２（ｍ，７Ｈ），２．２６−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．７３（ｍ，２Ｈ），０．５６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６１６．１（Ｍ＋１）。
実施例４２１
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ブタン−２−イル）−３−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
実施例４２０、ステップＣに記載した精製から、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ブタン−２−イル）−３−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−２−オンをそれほど極性でないジアステレオマーとして分離した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．４６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ），７．１０−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９８−７．０３（ｍ，３Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０９−３．２６（ｍ，４Ｈ），３．００−３．０８（ｍ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝３．２，１０．２，１３．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３０−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｑ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８５−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．６３（ｍ，Ｊ＝２．２，７．１Ｈｚ，１Ｈ），０．５３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６１６．１（Ｍ＋１）。
実施例４２２
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ブタン−２−イル）−３−（（６−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
実施例４２０、ステップＣのクロロホルム（１．６２２ｍｌ）中生成物（０．０５ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）に、ヨードトリメチルシラン（０．０４６ｍｌ、０．３２４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を５０℃に温めた。４時間後、反応を飽和重炭酸塩（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２ｘ１５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１ｘ１５ｍＬ）中５％のＭｅＯＨで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空内で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０．５から７．５％のＭｅＯＨ）によって表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７．３６（ｄｄ，Ｊ＝６．７，９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．２０（ｍ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝４。９Ｈｚ，１Ｈ），３．６４−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．５７（ｍ，１Ｈ），２．８５−３．３４（ｍ，８Ｈ），２．７４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２５−２．５０（ｍ，２Ｈ），１．９１−２．１７（ｍ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３９−１．５５（ｍ，１Ｈ），０．６１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６０２．２（Ｍ＋１）。
実施例４２３
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ブタン−２−イル）−３−（（６−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
実施例４２２の手順に従い実施例４２１の生成物を使用して、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ブタン−２−イル）−３−（（６−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−２−オンが得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．２２（ｄｄ，Ｊ＝６．６，９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０７−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．００−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｔｄ，Ｊ＝６．７，９．６０Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｔｄ，Ｊ＝６．７，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８７−３．０４（ｍ，３Ｈ），２．７６−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｑ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），１．８４−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．５８（ｍ，２Ｈ），０．４３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４２４
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ブタン−２−イル）−３−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
ｓｅｃ−ブチルリチウム（シクロヘキサン中１．４Ｍ、０．５９ｍｌ、０．８２４ｍｍｏｌ）を（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ブタン−２−イル）−３−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−２−オン（実施例４２０ステップＣ、０．４８４ｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）の−７８℃のＴＨＦ（３．９２ｍｌ）中溶液に添加した。１５分後、ヨードメタン（０．０９８ｍｌ、１．５７ｍｍｏｌ）を添加し、室温に反応物を温めた。反応内容物を飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）へ注ぎ、ジクロロメタン（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空内で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％、ヘキサン中３０から９０％のＥｔＯＡｃのステップ勾配溶離）によって、最初に溶出するジアステレオマーとして表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７．４８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９２−７．１５（ｍ，５Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０４−３．２５（ｍ，７Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２１−２．４４（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），０．５０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６３０．２（Ｍ＋１）。
実施例４２５
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ブタン−２−イル）−３−（（６−ｍエトキシピリジン−２−イル）メチル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
表題化合物は、実施例４２４に記載した精製からの２番目に溶出するジアステレオマーである。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．５３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０３−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．８７−７．０３（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−４．００（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２６−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．２６（ｍ，３Ｈ），２．９６−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｂｒ。ｓ．，１Ｈ），２．３１−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｑｕｉｎｄ，Ｊ＝７．６，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３９−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），０．５１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６３０．２（Ｍ＋１）。
実施例４２６
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ブタン−２−イル）−３−（（６−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
実施例４２２の手順に従い、実施例４２４の生成物を使用して、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ブタン−２−イル）−３−（（６−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル）−３−メチルピペリジン−２−オンが得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．３３（ｄｄ，Ｊ＝６．７，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０８−７．１９（ｍ，２Ｈ），６．８７−７．０５（ｍ，４Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７５−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２８（ｍ，４Ｈ），２．６８−３．０９（ｍ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，４Ｈ），２．２６−２．５０（ｍ，３Ｈ），１．８９−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．７０（ｍ，Ｊ＝３．２，１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），０．５２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６１６．１（Ｍ＋１）。
実施例４２７
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ブタン−２−イル）−３−（（６−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
実施例４２２の手順に従い、実施例４２５の生成物を使用して、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ブタン−２−イル）−３−（（６−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル）−３−メチルピペリジン−２−オンが得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．３６−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．２３（ｍ，２Ｈ），６．７７−７．０７（ｍ，５Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝９．８，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｄｔ，Ｊ＝０．９，７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７５−２．９９（ｍ，４Ｈ），２．３２−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｔ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９８−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．９６（ｍ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４４−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），０．４８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６１６．１（Ｍ＋１）。
実施例４２８
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（エチルスルホニル）エチル）−３−（３−ヒドロキシ−２−オキソプロピル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
オキサリルクロリド（０．０６３ｍｌ、０．７１５ｍｍｏｌ）を２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（エチルスルホニル）エチル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸（実施例３４９、０．３１６ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．９ｍｌ）中溶液に添加した。この反応物を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空内で除去した。この固形分にトリス（トリメチルシロキシ）エチレン（０．４２ｍｌ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を９０℃で撹拌した。２時間後、反応物を冷却し、ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＨＣｌ（１．４Ｍ、０．９８２ｍｌ、１．３７５のｍｍｏｌ）を加え、３０分間還流した。冷却した後、反応物を水（２０ｍＬ）へ注ぎ、ジクロロメタン（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空内で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中ＭｅＯＨ中１から５％の２Ｍアンモニアのステップ勾配溶離）によって表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７．１１−７．３０（ｍ，３Ｈ），６．９６−７．１０（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．７０−６．８５（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−４．４５（ｍ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ），３．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝２．９，１０．６，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７４−３．１０（ｍ，６Ｈ），２．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．２８（ｔ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｄｄ，Ｊ＝３．１，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．２７−１．４２（ｍ，６Ｈ），０．１０−０．４１（ｍ，２Ｈ），−０．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），−１．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５６６．２（Ｍ＋１）。
実施例４２９
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（ジエチルアミノ）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
 ステップＡ．メチル２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセタート
Figure 0006077695
過ヨウ素酸ナトリウム（２１．０３ｇ、９８ｍｍｏｌ）を塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（０．２７７ｇ、１．２２９ｍｍｏｌ）および（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルピペリジン−２−オン（４．６ｇ、１２．２９ｍｍｏｌ；実施例７１、ステップＤ）を含有する溶液（アセトニトリル（３５．１ｍＬ）、酢酸エチル（３５．１ｍＬ）および水（５２．７ｍＬ）中）に、２０℃未満に温度を維持しながらゆっくり添加した。次いで、結果として得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次に、この反応物を濾過し濃縮し、結果として得られた残渣を酢酸エチルに溶解することによりさらに処理した。有機物を水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。次に、残渣をエーテルおよびメタノール（１：１）の少量の混合物に溶解し、（トリメチルシリル）ジアゾメタンのジエチルエーテル中２Ｍ溶液（１２．２９ｍｌ、２４．５８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、常温でこの溶液を終夜撹拌した。溶液を濃縮し、結果として得られた残渣は、シリカゲル（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル０から１００％、勾配溶離）で精製し、表題化合物が得られた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０６（Ｍ＋１）。
ステップＢ．メチル２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−アミノ−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセタート
Figure 0006077695
６０％の水素化ナトリウムの鉱油中懸濁液（０．９５３ｇ、２３．８２ｍｍｏｌ）を、メチル２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセタートのＤＭＦ（２５ｍＬ）中溶液（実施例４２９、ステップＡ、４．８４ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）に添加した。結果として得られた混合物を２３℃で１５分間撹拌した。Ｏ−（２，４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミン（４．７４ｇ、２３．８２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この溶液を室温で１時間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチした。過剰の溶媒を減圧下で除去し、残渣をクロマトグラフィーによってシリカ（溶離液：ＤＣＭ中０から５％のＭｅＯＨ；段階的勾配）で精製し、表題化合物が得られた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２１（Ｍ＋１）、４４３（Ｍ＋２３）。
ステップＣ．メチル２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（ジエチルアミノ）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセタート
Figure 0006077695
ヨウ化エチル（６７．１μＬ、０．８３１ｍｍｏｌ）をメチル２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−アミノ−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセタート（実施例４２９、ステップＢ、３５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１４５μＬ、０．８３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中溶液に添加した。結果として得られた混合物を８０℃で１２時間撹拌した。この混合物は、逆相ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）ＰｒｅｐＣ１８ＯＢＤ １０μｍカラム；Ｗａｔｅｒｓ，ミルフォード，マサチューセッツ州；０．１％ＴＦＡを含む４０〜９０％の水／アセトニトリル勾配）によって精製した。所望の分画を集め濃縮し、表題化合物が得られた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４７７（Ｍ＋１）。
ステップＤ．２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（ジエチルアミノ）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
メチル２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（ジエチルアミノ）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセタート（実施例４２９、ステップＣ）の水／メタノール（１：１）中溶液を水酸化リチウム（１Ｎ、５当量）で室温で１５時間処理した。この混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）ＰｒｅｐＣ１８ＯＢＤ １０μｍカラム；Ｗａｔｅｒｓ，ミルフォード，マサチューセッツ州；０．１％ＴＦＡを含む４０〜９０％の水／アセトニトリル勾配）によって精製した。次いで、所望の分画を集め濃縮し、表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ ０．２２２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）１．１７９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）１．３８９（ｓ，３Ｈ）２．１４３（ｄｄ，Ｊ ＝１４，３．５Ｈｚ，１Ｈ）２．２００（ｔ，Ｊ ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ）２．５７０（ｄ，Ｊ ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ）２．７１３（ｍ，１Ｈ）２．９６７（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ）３．１１６（ｍ，１Ｈ）３．２５１（ｍ，１Ｈ）３．５１９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３，１１，３．５Ｈｚ，１Ｈ）４．５９８（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ）６．９７２（ｄ，Ｊ ＝７Ｈｚ，１Ｈ）７．０７０（ｍ，１Ｈ）７．０９９−７．１６（ｍ，２Ｈ）７．２２９（ｍ，４Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４６３（Ｍ＋１）、４８５（Ｍ＋２３）。
実施例４３０
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（ジメチルアミノ）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸
Figure 0006077695
メチル２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−アミノ−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセタート（実施例４２９、ステップＣ）は、実施例４２９に記載したものと同様の手順によって、ステップＣのヨウ化エチルの代わりにヨウ化メチルを使用して処理した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ １．３５６（ｓ，３Ｈ）２．０８８（ｄｄ，Ｊ＝１４，３．５Ｈｚ，１Ｈ）２．１６６（ｔ，Ｊ ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ）２．５９９（ｂｒ ｓ，６Ｈ）２．６０１（ｄ，Ｊ ＝１３．５，１Ｈ）（ｍ，７Ｈ）２．９３３（ｄ，Ｊ ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ）３．４２９（ｄｄｄ，Ｊ ＝１３，１０．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ）４．６７２（ｄ，Ｊ ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）６．９６５（ｍ，１Ｈ）７．１０−７．１６（ｍ，５Ｈ）７．２０６（ｄ，Ｊ ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３５（Ｍ＋１）。
実施例４３１
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＲ，１０ａＳ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−エチル−２，７ａ−ジメチルヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−９（５Ｈ）−オン
Figure 0006077695
 ステップＡ：（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシペンタン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン
Figure 0006077695
Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（商標）（ＴＨＦ中１Ｍ、５．２４ｍｌ、５．２４ｍｍｏｌ）を（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１−（（Ｓ）−２−オキソペンタン−３−イル）ピペリジン−２−オン（実施例１４９、ステップＡ、２ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）の−１０℃のＴＨＦ（２９．１ｍｌ）中溶液に−７℃未満に温度を維持するように注意しながら添加した。反応物を４０分間撹拌し、次いで、６０ｍＬ水中のＯｘｏｎｅ（商標）水溶液（１０．７３ｇ、１７．４５ｍｍｏｌ）へクエンチした。添加中に温度が４０℃まで急上昇することに留意した。反応物を水／氷浴を使用して室温に冷却し、室温で１時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水溶性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質は、高真空下で終夜乾燥した。カラムクロマトグラフィーによってヘキサン中１０〜２０％のアセトンを使用して精製し、表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．２１−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝８，２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８０−５．９２（ｍ，１Ｈ），５．１３−５．２５（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５２−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，１０．５，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），２．１１−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｔ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３２−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．５９（ｂｒ ｓ，３Ｈ）。。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝４６０．２．
ステップＢ：（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−８−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−エチル−２，８−ジメチル−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロオキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−４−イウム４−メチルベンゼンスルホナート
Figure 0006077695
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシペンタン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（実施例４３１、ステップＡ、６００ｍｇ、１．３０３ｍｍｏｌ）のトルエン（４３ｍＬ）中溶液をｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム塩（ＰＰＴＳ，３２７ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）で、ディーン・スターク条件下で１時間処理した。ＮＭＲによる監視が約９５から９７％の完了を示したら、反応物をさらに３％（１０ｍｇ）のＰＰＴＳで処理し、３０分間還流に戻した。反応混合物を高真空下で濃縮し、そのまま次の反応のために使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．１５−７．１０（多重線の連なり，１２Ｈ），５．８９（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．４，１０．３，７．３，Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｔｄ，Ｊ＝６．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，１１．０，３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ＡＢＸ，ＪＡＢ＝１３．７Ｈｚ，ＪＡＸ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ＡＢＸ，ＪＡＢ＝１３．７Ｈｚ，ＪＢＸ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｄｑｄ，Ｊ＝１４．７，７．３，３．４Ｈｚ，１Ｈ），０．５８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．４５（ｄｑｕｉｎ，Ｊ＝１４．７，７．２，Ｈｚ，１Ｈ）。。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝４４２．２（Ｍ＋）。
ステップＣ：（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＲ，１０ａＳ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−エチル−２，７ａ−ジメチルヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−９（５Ｈ）−オン
酢酸（２．８９ｍＬ、５０．４ｍｍｏｌ）およびテトラｎ−ブチルアンモニウムクロリド（３５．０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を含む、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−８−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−エチル−２，８−ジメチル−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロオキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−４−イウム４−メチルベンゼンスルホナート（実施例４３１、ステップＢ、７７５ｍｇ、１．２６１ｍｍｏｌ）の０℃のジクロロメタン（１２ｍＬ）中溶液を水（１２ｍＬ）中溶液としてＫＭｎＯ４（７９７ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を添加することにより処理し、続いて水（１２ｍＬ）ですすいだ。
０℃で２０分後、反応を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３１５ｍＬの添加によってクエンチした。この反応物を酢酸エチル１５０ｍＬで希釈し、層を分離した。有機相を水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、セライト（登録商標）（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ，フィリップスバーグ，ニュージャージー州、ケイソウ土）に通して濾過し濃縮した。試料を高真空下に終夜置いたが、酢酸が混入した生成物（約４当量）が得られた。アリコートは、ヘキサン中６０〜８０％の酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ７．１８−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．０７−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄｔ，Ｊ＝７．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３４−３．４２（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ＡＢＸ，ＪＡＢ＝１３．９Ｈｚ，ＪＡＸ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ＡＢＸ，ＪＡＢ＝１３．９Ｈｚ，ＪＢＸ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｓ，５Ｈ），０．４１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝４６０．２．
本発明の化合物は、以下のアッセイにおいて、ＨＤＭ２とｐ５３との間の相互作用の阻害を示す。
均等時間分解蛍光アッセイ（ＨＴＲＦ１アッセイ）
インビトロＨＴＲＦアッセイのための標準アッセイ条件は、１ＸＰＢＳ緩衝剤ｐＨ７．４１ｍＭのＤＴＴ、０．１％のＢＳＡ、２．５ｎＭのＧＳＴ−ｈＭＤＭ２（ａａ１−１８８）、５ｎＭビオチン化ｐ５３（ａａ１−８３）、１．８ｎＭのＳＡ−ＸＬｅｎｔ（Ｃｉｓｂｉｏ；ベッドフォード，マサチューセッツ州）、０．６ｎＭ抗ＧＳＴクリプタートモノクローナル抗体（Ｃｉｓｂｉｏ；ベッドフォード，マサチューセッツ州）および２００ｍＭのＫＦ中の黒色３８４ウェルＣｏｓｔａｒポリプロピレンプレートにおいて５０ｕｌの合計体積反応物から構成されていた。ヒトＭＤＭ２のアミノ酸残基１−１８８は、大腸菌中でアミノ末端グルタチオン−Ｓ−転移酵素（ＧＳＴ）融合タンパク質（ＧＳＴ−ｈＭＤＭ２）として発現した。ヒトｐ５３の残渣１−８３は、大腸菌中でアミノ末端ＡｖｉＴａｇ（商標）−ＴｒｘＡ−６ｘＨｉｓ融合タンパク質（ビオチン化ｐ５３）として発現した。各タンパク質を細胞ペーストからアフィニティークロマトグラフィーによって精製した。
具体的には、１０ｕＬのＧＳＴ−ｈＭＤＭ２を、１０％のＤＭＳＯで希釈した１０ｕｌの化合物（連続的に希釈した様々な濃度）と共に室温で２０分間インキュベートした。ビオチン化ｐ５３、２０ｕＬをＧＳＴ−ｈＭＤＭ２と化合物との混合物に添加し、次いで、室温で６０分間インキュベートした。ＳＡ−ＸＬｅｎｔ、抗ＧＳＴクリプタート抗体およびＫＦで構成される検出緩衝剤１０ｕＬを、ＧＳＴ−ｈＭＤＭ２、ビオチン化ｐ５３および化合物の反応物に添加し、室温で放置して４時間を超える平衡に到達させた。反応物中のＤＭＳＯの最終濃度は２％であった。時間分解蛍光読み取り値はマイクロプレート多重標識リーダーで評価した。阻害百分率はｎｕｔｌｉｎ−３に対して計算した。
ＨＤＭ２阻害薬の効力が増すにつれて、改善されたＨＴＲＦアッセイ（ＨＴＲＦ２アッセイ）が開発された。アッセイ条件はすべて、試薬濃度の以下の変更以外、上記と同じであった：０．２ｎＭのＧＳＴ−ｈＭＤＭ２（１−１８８）、０．５ｎＭビオチン化ｐ５３（１−８３）、０．１８ｎＭのＳＡ−ＸＬｅｎｔ、および１００ｍＭのＫＦ。
結果を下表に示す。
Figure 0006077695
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本発明の化合物は、サイクリン依存性キナーゼ阻害薬ｐ２１ＷＡＦ１／ＣＩＰ１の活性化を示す。
ｐ２１ＴａｑＭａｎ（登録商標）アッセイ
ｈＭＤＭ２とｐ５３との間の相互作用の阻害は、ｐ５３の安定化および蓄積によるｐ５３経路の活性化を結果として生じる。ｐ５３は、その１つがｐ２１ＷＡＦ１／ＣＩＰ１である多くの遺伝子の転写を活性化する。ｈＭＤＭ２阻害薬の効力を評価するために、定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＲＴ−ＰＣＲまたはＴａｑＭａｎ（登録商標））を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で処理した対照細胞に対するｐ２１転写物の準位を測定するのに用いた。
１日目に、ＳＪＳＡ−１細胞を、増殖培地１００ｕｌ中の９６ウェル細胞培養皿に３ｘ１０４細胞／ウェルの密度で平板培養した。（ＲＰＭＩ１６４０；１０ｍＭのＨＥＰＥＳ；１ｍＭピルビン酸ナトリウム；１Ｘペニシリン・ストレプトマイシン・グルタミン（ＰＳＱ）；および１０％のウシ胎児血清（すべての試薬はＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ；カールスバッド、カリフォルニア州から））。細胞を３７℃５％ＣＯ２で終夜培養した。
２日目に、ｈＭＤＭ２阻害薬を連続的にＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ；セントルイス，ミズーリ州）に希釈した。５ｕｌの各化合物の希釈物を、１０％ＦＢＳを含有する２４５ｕｌの濾過したアッセイ培地（ＲＰＭＩ１６４０、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、および１ＸＰＳＱ）に添加した。代替として、１０％のヒト血清または１０％のマウス血清の存在下で、または血清のない状態でアッセイを実施した。増殖培地を平板培養したＳＪＳＡ−１細胞から除去し、１００ｕｌ／ウェルのアッセイ培地と置き換えた。次いで、希釈した阻害薬を含有する培地１００ｕｌを各ウェルに添加し、最終体積を２００ｕｌにした。化合物の用量滴定は、ＤＭＳＯ対照を加えた０．０４９ｕＭ〜５０ｕＭの範囲の最終濃度を与えた。阻害薬の存在下で３７℃５％ＣＯ２で７時間細胞をインキュベートした。インキュベーション時間の最後に、培地を細胞から取り除き、プレートを−８０℃で保管した。
３日目に、Ｑｉａｇｅｎ ＢｉｏＲｏｂｏｔ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌワークステーションを使用し、製造業者（Ｑｉａｇｅｎ；バレンシア、カリフォルニア州）からのＲＮｅａｓｙ ９６ ＢｉｏＲｏｂｏｔ ８０００キットプロトコルに従って阻害薬およびＤＭＳＯで処理したＳＪＳＡ−１細胞からすべてのＲＮＡを精製した。ただし、プロトコルはＲＬＴ溶解緩衝剤添加から始まり、ＤＮアーゼ処理を省略し、Ｔｏｐ Ｅｌｕｔｅ液の添加を省略し、最終溶出容量を１２０ｕｌに変更した。ＢｉｏＲｏｂｏｔ ＵｎｉｖｅｒｓａｌがＲＮＡ抽出手順を終了した後、各ウェルからのすべてのＲＮＡを含有する収集プレートを手短かに遠心分離機にかけて、管の底の溶出液を収集した。
存在するｐ２１転写物の準位を測定するために、ｑＲＴ−ＰＣＲを使用した。ｐ２１およびハウスキーピング遺伝子、グリセルアルデヒド３−リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）の準位はいずれも、各阻害薬またはＤＭＳＯで処理したウェルからのすべてのＲＮＡから工学的二重反復試験法でアッセイした。各ｑＲＴ−ＰＣＲアッセイウェルは、ＴａｑＭａｎ（登録商標）Ｏｎｅ−Ｓｔｅｐ ＲＴ−ＰＣＲ Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘ Ｒｅａｇｅｎｔｓ Ｋｉｔ （Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）からの以下の構成要素を含んでいた：
１０ ｕｌの２Ｘ ＴａｑＭａｎ（登録商標）Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ ＰＣＲ Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘ、０．５ｕｌの４０ＸＭｕｌｔｉｓｃｒｉｂｅ（商標）逆転写酵素／リボヌクレアーゼ阻害薬ミックス、１ｕｌのｐ２１ ２０ＸＴａｑＭａｎ（登録商標）遺伝子発現アッセイ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、または１ｕｌのＧＡＰＤＨ ２０ＸＴａｑＭａｎ（登録商標）遺伝子発現アッセイ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のどちらか、加えて５ｕｌのすべてのＲＮＡ、および３．５ｕｌのＤＥＰＣＨ２Ｏ（ＥＭＤ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ；ギブスタウン，ニュージャージー州）。ｑＲＴ−ＰＣＲ反応は、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｐｒｉｓｍ ７９００ＨＴ装置で相対的定量（デルタ・デルタＣｔ）法を使用して、以下のサイクル条件でアッセイした：４８℃で３０分、続いて９５℃で１０分、次いで、９５℃で１５秒の４０サイクルおよび６０℃で１分。データは、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＳＤＳ２．２ソフトウェアで、内因性の対照としてＧＡＰＤＨ、および較正物質としてＤＭＳＯ処理試料を使用して解析した。ＳＤＳ２．２ソフトウェアは、相対的定量（ＲＱ）、または、各処理試料についてのＤＭＳＯ対照に対するｐ２１準位の増加倍率を計算した。最大（１００％）のｐ２１誘導倍率は参照化合物の適合曲線の最大値によって規定した。試験した各阻害薬用量でのｐ２１誘導倍率を、最大百分率を代表する値に変換した。用量応答曲線をＸＬＦｉｔソフトウェア（ＩＤ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，アラメダ，カリフォルニア州）を使用して作成し、試験した各阻害薬に対するＩＣ５０移動値を算定した。

Claims (16)

  1. 式：
    Figure 0006077695
     の化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体と共に含み、固形剤形である、医薬組成物。
  2. 固形剤形がカプセル剤、錠剤、粉末、または顆粒である、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 固形剤形が錠剤である、請求項２に記載の医薬組成物。
  4. 固形剤形が経口投与用である、請求項１から３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  5. 治療を必要とする対象のがんを治療するための薬物の製造における、式：
    Figure 0006077695
     の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
  6. がんが、
    （ａ）膀胱、乳腺、結腸、直腸、腎臓、肝臓、肺、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頸部、甲状腺、前立腺、および皮膚の癌を含む、細胞腫；
    （ｂ）白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫を含む、リンパ系造血器腫瘍；
    （ｃ）急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病を含む、骨髄細胞系列の造血器腫瘍；
    （ｄ）線維肉腫および横紋筋肉腫、ならびに軟組織肉腫および骨肉腫を含む他の肉腫を含む、間葉系由来腫瘍；
    （ｅ）星状細胞腫、神経芽細胞腫、グリオームおよびシュワン細胞腫を含む、中枢および末梢神経系腫瘍；
    （ｆ）黒色腫、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌、カポジ肉腫、子宮内膜癌、頭頸部癌、神経膠芽細胞腫、悪性腹水、または血液癌
    から選択される、請求項５に記載の使用。
  7. がんがリンパ系造血器腫瘍である、請求項５に記載の使用。
  8. がんが軟組織肉腫である、請求項５に記載の使用。
  9. がんが乳癌である、請求項５に記載の使用。
  10. がんが神経膠芽細胞腫である、請求項５に記載の使用。
  11. がんが急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項５に記載の使用。
  12. がんが黒色腫である、請求項５に記載の使用。
  13. がんが骨髄異形成症候群である、請求項５に記載の使用。
  14. がんがｐ５３野性型（ｐ５３ＷＴ）として特定される、請求項５から１３のいずれか一項に記載の使用。
  15. 薬物が放射線療法と組み合わせて使用される、請求項５から１３のいずれか一項に記載の使用。
  16. 薬物が放射線療法と組み合わせて使用される、請求項１４に記載の使用。
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