JP6072247B2

JP6072247B2 - シキミ酸誘導体の製造法および中間体

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Publication number: JP6072247B2
Application number: JP2015524145A
Authority: JP
Inventors: 稔上村; 幸蔵佐藤
Original assignee: Fujifilm Corp
Current assignee: Fujifilm Corp
Priority date: 2013-06-28
Filing date: 2014-06-27
Publication date: 2017-02-01
Anticipated expiration: 2034-06-27
Also published as: JPWO2014208753A1; WO2014208753A1

Description

本発明は、シキミ酸誘導体の製造法および中間体に関する。

シキミ酸は、芳香族アミノ酸の生合成経路であるシキミ酸経路の構成成分の一つである。シキミ酸およびその誘導体は、医薬中間体または農薬中間体として大変有用である。最近では、インフルエンザ治療薬オセルタミビルの原料として用いられている。これまでに、キナ酸およびその誘導体を出発原料に用いた、シキミ酸およびその誘導体の製造法が、報告されている。例えば、スルフリルクロリドを用いる方法（国際公開第９８／０７６８５号パンフレット）およびビルスマイヤー・ハック（Vilsmeier-Haack）試薬を用いる方法（特許第３６４１３８４号公報）などが知られている。

しかし、上記のスルフリルクロリドを用いた製造法は、脱水反応の位置選択性が低い、副生成物が多量に生成する、などの問題点を有する。また、上記のビルスマイヤー・ハック（Vilsmeier-Haack）試薬を用いた製造法は、試薬の危険性および有害性が高い、副生成物が多量に生成する、などの問題点を有する。そのため、脱水反応の位置選択性が高く、副生成物の量が少なく、人体に対して安全なシキミ酸誘導体の製造法が強く求められている。
したがって、本発明は、脱水反応の位置選択性が高く、副生成物の量が少なく、人体に対して安全なシキミ酸誘導体の製造法およびシキミ酸誘導体の製造法に用いられる中間体を提供することを課題とする。

本発明者らは、上記課題を解決すべく、鋭意研究を重ねた結果、（１）一般式［１］

（式中、Ｒ^１は、水素原子またはカルボキシル保護基を示し；Ｒ^２は、水素原子またはヒドロキシル保護基を示し；Ｒ^３は、水素原子またはヒドロキシル保護基を示し；または、Ｒ^２およびＲ^３は、一緒になって、置換されてもよいＣ_１−３アルキレン基を形成してもよく；Ｒ^４は、置換されてもよいＣ_１−６アルキル基または置換されてもよいアリール基を示す。）で表される化合物が、一般式［２］

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、前記と同様の意味を有する。）で表される化合物から製造できること、（２）一般式［１］で表される化合物が、容易に脱ヨウ化水素して、シキミ酸誘導体を与えること、（３）脱ヨウ化水素反応の位置選択性が高いこと、および（４）脱ヨウ化水素反応の副生成物の量が少ないこと、を見出し、本発明を完成させた。

すなわち、本発明は以下の態様を包含する。

＜１＞下記一般式［８］で表される化合物の製造方法であって、前記方法は、下記一般式［２］で表される化合物を、方法１によって反応させて下記一般式［１］で表される化合物を得ること、得られた下記一般式［１］で表される化合物を塩基Ｅ（塩基Ｅは、有機塩基または無機塩基を示す。）と反応させることを含み、
前記方法１は、塩基Ａ（塩基Ａは、有機塩基または無機塩基を示す。）の存在下または不存在下、下記一般式［２］で表される化合物を、下記一般式［３］で表される化合物と反応させる方法、である前記製造方法。

（式中、Ｒ^１は、水素原子またはカルボキシル保護基を示し；Ｒ^２は、水素原子またはヒドロキシル保護基を示し；Ｒ^３は、水素原子またはヒドロキシル保護基を示し；または、Ｒ^２およびＲ^３は、一緒になって、置換されてもよいＣ_１−３アルキレン基を形成してもよく；Ｒ^４は、Ｃ _１−６アルキル基またはｐ−メチルフェニル基を示す。）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、前記と同様の意味を有する。）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、前記と同様の意味を有する。）

（式中、Ｒ^５は、置換されてもよいアリール基または置換されてもよいアリールオキシ基を示し；Ｒ^６は、置換されてもよいＣ_１−６アルキル基を示す。）

＜２＞Ｒ^１がカルボキシル保護基である＜１＞に記載の製造方法。

＜３＞Ｒ^２およびＲ^３が一緒になって、置換されてもよいＣ_１−３アルキレン基を形成している、＜１＞または＜２＞に記載の製造方法。

＜４＞一般式［１］で表される化合物が、単離されない、＜１＞〜＜３＞のいずれか１つに記載の製造方法。

＜５＞塩基Ｅが、有機塩基である、＜１＞〜＜４＞のいずれか１つに記載の製造方法。

＜６＞Ｒ^５が置換されてもよいフェニル基または置換されてもよいフェノキシ基である＜１＞〜＜５＞のいずれか１つに記載の製造方法。

＜７＞Ｒ^７が置換されてもよいフェニル基である＜１＞〜＜６＞のいずれか１つに記載の製造方法。

＜７＞下記一般式［８］で表される化合物の製造方法であって、前記方法は、下記一般式［２］で表される化合物を、方法１ａによって反応させることを含み、
前記方法１aは、塩基Ａ（塩基Ａは、有機塩基または無機塩基を示す。）の存在下または不存在下、下記一般式［２］で表される化合物を、下記一般式［３］で表される化合物および塩基Ｅ（塩基Ｅは、有機塩基または無機塩基を示す。）と反応させる方法であり、前記方法１ａにおいては、下記一般式［２］で表される化合物から下記一般式［８］で表される化合物への変換を同一容器内で行う、前記製造方法。

（式中、Ｒ^１は、水素原子またはカルボキシル保護基を示し；Ｒ^２は、水素原子またはヒドロキシル保護基を示し；Ｒ^３は、水素原子またはヒドロキシル保護基を示し；または、Ｒ^２およびＲ^３は、一緒になって、置換されてもよいＣ_１−３アルキレン基を形成してもよく；Ｒ^４は、Ｃ _１−６アルキル基またはｐ−メチルフェニル基を示す。）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、前記と同様の意味を有する。）

（式中、Ｒ^５は、置換されてもよいアリール基または置換されてもよいアリールオキシ基を示し；Ｒ^６は、置換されてもよいＣ_１−６アルキル基を示す。）

＜８＞Ｒ^１がカルボキシル保護基である＜７＞に記載の製造方法。

＜９＞Ｒ^２およびＲ^３が一緒になって、置換されてもよいＣ_１−３アルキレン基を形成している、＜７＞または＜８＞に記載の製造方法。

＜１０＞塩基Ｅが、有機塩基である、＜７＞〜＜９＞のいずれか１つに記載の製造方法。

＜１１＞Ｒ^５が置換されてもよいフェニル基または置換されてもよいフェノキシ基である＜７＞〜＜１０＞のいずれか１つに記載の製造方法。

＜１３＞Ｒ^７が置換されてもよいフェニル基である＜８＞〜＜１２＞のいずれか１つに記載の製造方法。

＜１２＞下記一般式［９］で表される化合物。

（式中、Ｒ^１は、水素原子またはカルボキシル保護基を示し；Ｒ^２は、水素原子またはヒドロキシル保護基を示し；Ｒ^３は、水素原子またはヒドロキシル保護基を示し；または、Ｒ^２およびＲ^３は、一緒になって、置換されてもよいＣ_１−３アルキレン基を形成してもよく；Ｒ^４は、Ｃ _１−６アルキル基またはｐ−メチルフェニル基を示し；Ｒ^８は、ヨウ素原子を示す。）

＜１３＞Ｒ^１がカルボキシル保護基である＜１２＞に記載の化合物。

＜１４＞Ｒ^２およびＲ^３が一緒になって、置換されてもよいＣ_１−３アルキレン基を形成している＜１２＞または＜１３＞に記載の化合物。

本発明によれば、脱水反応の位置選択性が高く、副生成物の量が少なく、人体に対して安全なシキミ酸誘導体の製造法およびシキミ酸誘導体の製造法に用いられる中間体が提供される。本発明の製造法は、シキミ酸誘導体の製造法として有用である。本発明の化合物は、シキミ酸誘導体を製造するための中間体として有用である。

以下、本発明を詳細に説明する。
本発明において、特にことわらない限り、各用語は、次の意味を有する。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
Ｃ_１−６アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ_１−６アルキル基を意味する。
Ｃ_２−６アルケニル基とは、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、１，３−ブタジエニル、ペンテニルおよびヘキセニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ_２−６アルケニル基を意味する。
Ｃ_２−６アルキニル基とは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ_２−６アルキニル基を意味する。

アリール基とは、フェニルまたはナフチル基などを意味する。
アルＣ_１−６アルキル基とは、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチルおよびナフチルメチル基などのアルＣ_１−６アルキル基を意味する。
Ｃ_１−３アルキレン基とは、メチレン、エチレンまたはプロピレン基を意味する。

アリールオキシ基とは、フェノキシまたはナフチルオキシ基などを意味する。
Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル基とは、メトキシメチルおよび１−エトキシエチル基などのＣ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキル基を意味する。

Ｃ_２−６アルカノイル基とは、アセチル、プロピオニル、バレリル、イソバレリルおよびピバロイル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ_２−６アルカノイル基を意味する。
アロイル基とは、ベンゾイルまたはナフトイル基などを意味する。
複素環式カルボニル基とは、ニコチノイル、テノイル、ピロリジノカルボニルまたはフロイル基などを意味する。
アシル基とは、ホルミル基、Ｃ_２−６アルカノイル基、アロイル基または複素環式カルボニル基などを意味する。

Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルおよび１，１−ジメチルプロポキシカルボニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ_１−６アルキルオキシカルボニル基を意味する。
アリールオキシカルボニル基とは、フェニルオキシカルボニルまたはナフチルオキシカルボニル基などを意味する。

Ｃ_１−６アルキルスルホニル基とは、メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニル基などのＣ_１−６アルキルスルホニル基を意味する。
アリールスルホニル基とは、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルまたはナフタレンスルホニル基などを意味する。

シリル基とは、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリブチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基などを意味する。

アンモニウム基とは、アンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、エチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、プロピルアンモニウム、ジプロピルアンモニウム、トリプロピルアンモニウム、テトラプロピルアンモニウム、ブチルアンモニウム、ジブチルアンモニウム、トリブチルアンモニウム、テトラブチルアンモニウム、ペンチルアンモニウム、ジペンチルアンモニウム、トリペンチルアンモニウム、テトラペンチルアンモニウム、ヘキシルアンモニウム、ジへキシルアンモニウム、トリへキシルアンモニウム、テトラへキシルアンモニウム、ヘプチルアンモニウム、ジヘプチルアンモニウム、トリヘプチルアンモニウム、テトラヘプチルアンモニウム、オクチルアンモニウム、ジオクチルアンモニウム、トリオクチルアンモニウム、テトラオクチルアンモニウム、アセチルコリン、アセチルチオコリン、ベンゾイルコリン、ベンゾイルチオコリン、ベンジルトリエチルアンモニウム、ブチリルコリン、ブチリルチオコリン、（２−ヒドロキシエチル）トリメチルアンモニウム、１，１−ジメチル−４−フェニルピペラジニウム、（ジメチル）（ジオクタデシル）アンモニウム、（エチル）（トリメチル）アンモニウム、（エチル）（トリプロピル）アンモニウム、（フェロセニルメチル）（トリメチル）アンモニウム、（２−ヒドロキシエチル）（トリエチル）アンモニウム、（２−ヒドロキシプロピル）（トリメチル）アンモニウム、（トリエチル）（フェニル）アンモニウム、（トリメチル）（フェニル）アンモニウム、（３−（トリフルオロメチル）フェニル）（トリメチル）アンモニウムまたは（トリメチル）（２−（（トリメチルシリル）メチル）ベンジル）アンモニウム基などを意味する。

ヒドロキシル保護基としては、通常のヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、16〜366頁、2007年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。
具体例としては、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、アルＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル基、アシル基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基またはシリル基などが挙げられる。

アミノ保護基としては、通常のアミノ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、696〜926頁、2007年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。
具体例としては、アルＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル基、アシル基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基またはシリル基などが挙げられる。

カルボキシル保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、533〜646頁、2007年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。
具体例としては、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、アリール基、アルＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル基またはシリル基などが挙げられる。

アルカリ金属としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウムまたはフランシウムなどが挙げられる。

脂肪族炭化水素類としては、ペンタン、ヘキサンまたはシクロヘキサンなどが挙げられる。
ハロゲン化炭化水素類としては、塩化メチレン、クロロホルムまたは１，２−ジクロロエタンなどが挙げられる。
アルコール類としては、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノールまたは２−メチル−２−プロパノールなどが挙げられる。
エーテル類としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジエチルエーテルなどが挙げられる。
エステル類としては、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピルまたは酢酸ブチルなどが挙げられる。
ケトン類としては、アセトン、２−ブタノンまたは４−メチル−２−ペンタノンなどが挙げられる。
ニトリル類としては、アセトニトリルなどが挙げられる。
アミド類としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチルピロリドンなどが挙げられる。
スルホキシド類としては、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。
芳香族炭化水素類としては、ベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、トルエンまたはキシレンなどが挙げられる。

有機塩基としては、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、イミダゾールまたはＮ−メチルイミダゾールなどが挙げられる。
無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたはリン酸ナトリウムなどが挙げられる。

Ｒ^２およびＲ^３が一緒になって形成するＣ_１−３アルキレン基は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいヒドロキシル基、保護されてもよいカルボキシル基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基およびＣ_２−６アルキニル基からなる群から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。

Ｒ^４のＣ_１−６アルキル基は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいヒドロキシル基および保護されてもよいカルボキシル基からなる群から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
Ｒ^４のアリール基は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいヒドロキシル基、保護されてもよいカルボキシル基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基およびＣ_２−６アルキニル基からなる群から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。

Ｒ^５のアリール基は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいヒドロキシル基、保護されてもよいカルボキシル基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基およびＣ_２−６アルキニル基からなる群から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
Ｒ^５のアリールオキシ基は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいヒドロキシル基、保護されてもよいカルボキシル基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基およびＣ_２−６アルキニル基からなる群から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。

Ｒ^６のＣ_１−６アルキル基は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいヒドロキシル基および保護されてもよいカルボキシル基からなる群から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。

Ｒ^７のＣ_１−６アルキル基は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいヒドロキシル基および保護されてもよいカルボキシル基からなる群から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
Ｒ^７のアリール基は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいヒドロキシル基、保護されてもよいカルボキシル基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基およびＣ_２−６アルキニル基からなる群から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。

本発明の製造法において、好ましい製造法としては、以下の製造法が挙げられる。

Ｒ^１が、カルボキシル保護基である化合物を用いる製造法が好ましい。

Ｒ^２が、ヒドロキシル保護基であり、Ｒ^３が、ヒドロキシル保護基である化合物、または、Ｒ^２およびＲ^３が、一緒になって、置換されてもよいＣ_１−３アルキレン基である化合物を用いる製造法が好ましい。
Ｒ^２およびＲ^３が、一緒になって、置換されてもよいＣ_１−３アルキレン基である化合物を用いる製造法がより好ましい。

Ｒ^４が、Ｃ_１−６アルキル基、またはＣ_１−６アルキル基で置換されてもよいアリール基である化合物を用いる製造法が好ましく、Ｒ^４が、Ｃ_１−６アルキル基、またはＣ_１−６アルキル基で置換されてもよいフェニル基である化合物を用いる製造法がより好ましい。

Ｒ^５が、置換されてもよいフェニル基または置換されてもよいフェノキシ基である化合物を用いる製造法が好ましく、Ｒ^５が、フェニル基またはフェノキシ基である化合物を用いる製造法がより好ましい。

Ｒ^６が、Ｃ_１−６アルキル基である化合物を用いる製造法が好ましい。

Ｒ^７が、置換されてもよいアリール基である化合物を用いる製造法が好ましく、Ｒ^７が、置換されてもよいフェニル基である化合物を用いる製造法がより好ましく、Ｒ^７が、ニトロ基で置換されたフェニル基である化合物を用いる製造法がさらに好ましい。

Ｒ^５が、置換されてもよいアリールオキシ基であり、Ｒ^６が、置換されてもよいＣ_１−６アルキル基である化合物を用いる製造法が好ましく、Ｒ^５が、アリールオキシ基であり、Ｒ^６が、Ｃ_１−６アルキル基である化合物を用いる製造法がより好ましく、Ｒ^５が、フェノキシ基であり、Ｒ^６が、Ｃ_１−６アルキル基である化合物を用いる製造法がさらに好ましい。

Ｒ^４が、Ｃ_１−６アルキル基、またはＣ_１−６アルキル基で置換されてもよいアリール基である化合物であるとき、Ｒ^７が、ニトロ基で置換されたフェニル基である化合物を用いる製造法が好ましい。

塩基Ａが、有機塩基である化合物を用いる製造法が好ましく、塩基Ａが、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンまたはイミダゾールである化合物を用いる製造法がより好ましく、塩基Ａが、イミダゾールである化合物を用いる製造法がさらに好ましい。

塩基Ｂが、有機塩基である化合物を用いる製造法が好ましく、塩基Ｂが、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンまたはイミダゾールである化合物を用いる製造法がより好ましく、塩基Ｂが、イミダゾールである化合物を用いる製造法がさらに好ましい。

塩基Ｃが、有機塩基である化合物を用いる製造法が好ましく、塩基Ｃが、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンまたはイミダゾールである化合物を用いる製造法がより好ましく、塩基Ｃが、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンまたはトリエチルアミンである化合物を用いる製造法がさらに好ましい。

塩基Ｄが、有機塩基である化合物を用いる製造法が好ましく、塩基Ｄが、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンまたはイミダゾールである化合物を用いる製造法がより好ましく、塩基Ｄが、イミダゾールである化合物を用いる製造法がさらに好ましい。

塩基Ｅが、有機塩基である化合物を用いる製造法が好ましく、塩基Ｅが、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンまたはイミダゾールである化合物を用いる製造法がより好ましく、塩基Ｅが、イミダゾールである化合物を用いる製造法がさらに好ましい。

塩基Ａおよび塩基Ｅは、同一の種類の塩基であってもよい。
塩基Ｂおよび塩基Ｅは、同一の種類の塩基であってもよい。
塩基Ｄおよび塩基Ｅは、同一の種類の塩基であってもよい。

Ｍ^１が、アルカリ金属である化合物を用いる製造法が好ましく、Ｍ^１が、ナトリウムまたはカリウムである化合物を用いる製造法がより好ましい。

本発明の一般式［１］の化合物において、好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる。

Ｒ^１が、カルボキシル保護基である化合物が好ましい。
Ｒ^２が、ヒドロキシル保護基であり、Ｒ^３が、ヒドロキシル保護基である化合物、またはＲ^２およびＲ^３が、一緒になって、置換されてもよいＣ_１−３アルキレン基である化合物が好ましい。
Ｒ^２およびＲ^３が、一緒になって、置換されてもよいＣ_１−３アルキレン基である化合物がより好ましい。
Ｒ^４が、Ｃ_１−６アルキル基、またはＣ_１−６アルキル基で置換されてもよいアリール基である化合物が好ましく、Ｃ_１−６アルキル基、またはＣ_１−６アルキル基で置換されてもよいフェニル基である化合物がより好ましい。

次に、本発明の製造法について説明する。

（方法１）
（工程１−１）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、前記と同様の意味を有する。）

一般式［１］で表される化合物は、塩基Ａ（塩基Ａは、前記と同様の意味を有する。）の存在下または不存在下、一般式［２］で表される化合物を、一般式［３］で表される化合物と反応させることにより、製造することができる。この反応は、例えば、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J. Org. Chem.）、1970年、第35巻、2319〜2326頁などに記載の方法またはそれに準じた方法に従って行うことができる。

この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、エステル類、ニトリル類、アミド類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、エーテル類およびエステル類が挙げられ、エステル類がより好ましく、酢酸エチルがさらに好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［２］で表される化合物に対して、1〜50倍量（ｖ／ｗ）であればよく、1〜20倍量（ｖ／ｗ）が好ましい。

この反応に使用される一般式［３］で表される化合物としては、例えば、（メチル）（トリフェノキシ）ホスホニウムヨージド、（エチル）（トリフェノキシ）ホスホニウムヨージド、（プロピル）（トリフェノキシ）ホスホニウムヨージド、（メチル）（トリフェニル）ホスホニウムヨージド、（エチル）（トリフェニル）ホスホニウムヨージド、（プロピル）（トリフェニル）ホスホニウムヨージド、（メチル）（トリス（ｏ−トリルオキシ））ホスホニウムヨージド、（メチル）（トリス（ｍ−トリルオキシ））ホスホニウムヨージド、（メチル）（トリス（ｐ−トリルオキシ））ホスホニウムヨージド、（メチル）（トリ（ｏ−トリル））ホスホニウムヨージド、（メチル）（トリ（ｍ−トリル））ホスホニウムヨージドおよび（メチル）（トリ（ｐ−トリル））ホスホニウムヨージドが挙げられ、（メチル）（トリフェノキシ）ホスホニウムヨージド、（エチル）（トリフェノキシ）ホスホニウムヨージド、（メチル）（トリフェニル）ホスホニウムヨージドおよび（エチル）（トリフェニル）ホスホニウムヨージドが好ましい。
一般式［３］で表される化合物の使用量は、一般式［２］で表される化合物に対して、0.5〜10倍モルであればよく、0.8〜5.0倍モルが好ましく、1.0〜2.0倍モルがより好ましい。

この反応に所望により使用される塩基Ａの使用量は、一般式［２］で表される化合物に対して、1〜10倍モルであればよく、1〜5倍モルが好ましい。

反応温度は、0〜100℃であればよく、10〜70℃が好ましい。
反応時間は、1分間〜100時間であればよく、1分間〜50時間が好ましい。

この反応では、一般式［１１］

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、前記と同様の意味を有する。）で表される化合物が、中間体として存在する。
この反応では、一般式［１１］で表される化合物を単離しないことが好ましい。
また、一般式［１］で表される化合物は、単離することなく、そのまま次の工程に使用することが好ましい。

（工程１−２）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、前記と同様の意味を有する。）

一般式［８］で表される化合物は、一般式［１］で表される化合物を塩基Ｅ（塩基Ｅは、前記と同様の意味を有する。）と反応させることにより、製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、エステル類、ニトリル類、アミド類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、エーテル類およびエステル類が挙げられ、テトラヒドロフランおよび酢酸エチルがより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［１］で表される化合物に対して、1〜50倍量（ｖ／ｗ）であればよく、1〜20倍量（ｖ／ｗ）が好ましい。

塩基Ｅの使用量は、一般式［１］で表される化合物の塩に対して、1〜10倍モルであればよく、1〜5倍モルが好ましい。

反応温度は、0〜100℃であればよく、10〜80℃が好ましい。
反応時間は、1〜100時間であればよく、1〜50時間が好ましい。

（方法１）の説明においては、反応を詳細に説明するため、各工程を区別して説明した。しかし、一般式［８］で表される化合物を工業的に製造するためには、例えば、（工程１−１）および（工程１−２）を同一容器内で行うことができる。
具体的には、塩基Ａ（塩基Ａは、前記と同様の意味を有する。）の存在下または不存在下、一般式［２］で表される化合物を、一般式［３］で表される化合物および塩基Ｅ（塩基Ｅは、前記と同様の意味を有する。）と反応させればよい。

一般式［１］で表される化合物を単離せず、（工程１−１）および（工程１−２）を連続して同一容器内で行うことが好ましい。

（方法２）
（工程２−１）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、前記と同様の意味を有する。）

一般式［１］で表される化合物は、塩基Ｂ（塩基Ｂは、前記と同様の意味を有する。）の存在下または不存在下、一般式［２］で表される化合物を、一般式［４］で表される化合物およびヨウ素と反応させることにより、製造することができる。この反応は、アッペル反応（Appel reaction）と呼ばれ、例えば、シンセシス（Synthesis）、2002年、1727〜1727頁などに記載の方法またはそれに準じた方法に従って行うことができる。

この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、エステル類、ニトリル類、アミド類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、エーテル類およびエステル類が挙げられ、テトラヒドロフランおよび酢酸エチルが好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［２］で表される化合物に対して、1〜50倍量（ｖ／ｗ）であればよく、1〜20倍量（ｖ／ｗ）が好ましい。

この反応に使用される一般式［４］で表される化合物としては、例えば、亜リン酸トリフェニル、亜リン酸トリ（ｏ−トリル）、亜リン酸トリ（ｍ−トリル）、亜リン酸トリ（ｐ−トリル）、トリフェニルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、トリ（ｍ−トリル）ホスフィンおよびトリ（ｐ−トリル）ホスフィンが挙げられ、トリフェニルホスフィンおよび亜リン酸トリフェニルが好ましい。
一般式［４］で表される化合物およびヨウ素の使用量は、一般式［２］で表される化合物に対して、0.5〜10倍モルであればよく、0.8〜5.0倍モルが好ましく、1.0〜2.0倍モルがより好ましい。

この反応に所望により使用される塩基Ｂの使用量は、一般式［２］で表される化合物の塩に対して、1〜10倍モルであればよく、1〜5倍モルが好ましい。

この反応では、一般式［１２］

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、前記と同様の意味を有する。）で表される化合物が中間体として存在する。
この反応では、一般式［１２］で表される化合物を単離しないことが好ましい。
また、一般式［１］で表される化合物は、単離せずに、そのまま次の工程に使用することが好ましい。

（工程２−２）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、前記と同様の意味を有する。）

一般式［８］で表される化合物は、一般式［１］で表される化合物を塩基Ｅ（塩基Ｅは、前記と同様の意味を有する。）と反応させることにより、製造することができる。
この反応は、（工程１−２）に準じて行えばよい。

（方法２）の説明においては、反応を詳細に説明するため、各工程を区別して説明した。しかし、一般式［８］で表される化合物を工業的に製造するためには、例えば、（工程２−１）および（工程２−２）を同一容器内で行うことができる。
具体的には、塩基Ｂ（塩基Ｂは、前記と同様の意味を有する。）の存在下または不存在下、一般式［２］で表される化合物を、一般式［４］で表される化合物、ヨウ素および塩基Ｅ（塩基Ｅは、前記と同様の意味を有する。）と反応させればよい。

一般式［１］で表される化合物を単離せず、（工程２−１）および（工程２−２）を連続して同一容器内で行うことが好ましい。

（方法３）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^７、Ｍ^１およびＸ^１は、前記と同様の意味を有する。）

（工程３−１）
一般式［６］で表される化合物は、塩基Ｃ（塩基Ｃは、前記と同様の意味を有する。）の存在下、一般式［２］で表される化合物を、一般式［５ａ］で表される化合物または一般式［５ｂ］で表される化合物と反応させることにより、製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、エステル類、ニトリル類、アミド類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類が挙げられ、塩化メチレンがより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［２］で表される化合物に対して、1〜50倍量（ｖ／ｗ）であればよく、1〜20倍量（ｖ／ｗ）が好ましい。

この反応に使用される一般式［５ａ］で表される化合物としては、例えば、ベンゼンスルホニルクロリド、ｏ−トルエンスルホニルクロリド、ｍ−トルエンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、ｏ−メトキシベンゼンスルホニルクロリド、ｍ−メトキシベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−メトキシベンゼンスルホニルクロリド、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド、ｏ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、２，４−ジニトロベンゼンスルホニルクロリド、２，４，６―トリニトロベンゼンスルホニルクロリドおよびメタンスルホニルクロリドが挙げられ、ｏ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルクロリドおよびｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリドが好ましい。
この反応に使用される一般式［５ｂ］で表される化合物としては、例えば、ベンゼンスルホン酸無水物、ｏ−トルエンスルホン酸無水物、ｍ−トルエンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホン酸無水物、ｏ−メトキシベンゼンスルホン酸無水物、ｍ−メトキシベンゼンスルホン酸無水物、ｐ−メトキシベンゼンスルホン酸無水物、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホン酸無水物、ｏ−ニトロベンゼンスルホン酸無水物、ｍ−ニトロベンゼンスルホン酸無水物、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸無水物、２，４−ジニトロベンゼンスルホン酸無水物、２，４，６―トリニトロベンゼンスルホン酸無水物およびメタンスルホン酸無水物が挙げられ、ｏ−ニトロベンゼンスルホン酸無水物、ｍ−ニトロベンゼンスルホン酸無水物およびｐ−ニトロベンゼンスルホン酸無水物が好ましい。
一般式［５ａ］で表される化合物または一般式[５ｂ]で表される化合物の使用量は、一般式［２］で表される化合物に対して、0.5〜10倍モルであればよく、0.8〜5.0倍モルが好ましく、1.0〜2.0倍モルがより好ましい。

塩基Ｃの使用量は、一般式［２］で表される化合物に対して、0.5〜10倍モルであればよく、0.8〜8.0倍モルが好ましく、1.0〜6.0倍モルがより好ましい。

反応温度は、0〜100℃であればよく、10〜70℃が好ましい。
反応時間は、1〜100時間であればよく、1〜50時間が好ましい。

（工程３−２）
一般式［１］で表される化合物は、塩基Ｄ（塩基Ｄは、前記と同様の意味を有する。）の存在下または不存在下、一般式［６］で表される化合物を、一般式［７］で表される化合物と反応させることにより、製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、エステル類、ニトリル類、アミド類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、エーテル類およびエステル類が挙げられ、テトラヒドロフランおよび酢酸エチルがより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［６］で表される化合物に対して、1〜50倍量（ｖ／ｗ）であればよく、1〜20倍量（ｖ／ｗ）が好ましい。

この反応に所望により使用される塩基Ｄの使用量は、一般式［６］で表される化合物に対して、1〜10倍モルであればよく、1〜5倍モルが好ましい。

この反応に使用される一般式［７］で表される化合物としては、例えば、ヨウ化水素、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、四ヨウ化炭素およびヨウ化銀が挙げられ、ヨウ化カリウムおよびヨウ化ナトリウムが好ましい。
一般式［７］で表される化合物の使用量は、一般式［６］で表される化合物に対して、0.5〜10倍モルであればよく、0.8〜5.0倍モルが好ましく、1.0〜3.0倍モルがより好ましい。

反応温度は、0〜100℃であればよく、10〜90℃が好ましく、10〜80℃がより好ましい。
反応時間は、1分間〜100時間であればよく、1分間〜50時間が好ましい。
一般式［１］で表される化合物は、単離せずに、そのまま次の工程に使用することが好ましい。

（工程３−３）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、前記と同様の意味を有する。）

（方法３）の説明においては、反応を詳細に説明するため、各工程を区別して説明した。しかし、一般式［８］で表される化合物を工業的に製造するためには、例えば、（工程３−２）および（工程３−３）を同一容器内で行うことができる。
具体的には、塩基Ｄ（塩基Ｄは、前記と同様の意味を有する。）の存在下または不存在下、一般式［６］で表される化合物を、一般式［７］で表される化合物および塩基Ｅ（塩基Ｅは、前記と同様の意味を有する。）と反応させればよい。

一般式［１］で表される化合物を単離せず、（工程３−２）および（工程３−３）を連続して同一容器内で行うことが好ましい。

次に、原料として使用される一般式［２］で表される化合物の製造法について説明する。
（方法Ａ）

（式中、Ｘ^２は、ハロゲン原子を示し；Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、前記と同様の意味を有する。）

（工程Ａ−１）
一般式［１３］で表される化合物として、例えば、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−エチル１，３，４，５−テトラヒドロキシシクロヘキサンカルボキシラート（キナ酸エチルエステル）が知られている。
一般式［１４］で表される化合物は、一般式［１３］で表される化合物のヒドロキシル基を保護することにより製造することができる。
この反応は、例えば、特開平１１−３４９５８３号公報に記載の方法またはそれに準じた方法に従って行うことができる。

（工程Ａ−２）
一般式［２］で表される化合物は、塩基の存在下、一般式［１４］で表される化合物に一般式［１５ａ］で表される化合物または一般式［１５ｂ］で表される化合物を反応させることにより、製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ニトリル類、アミド類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類およびピリジン類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類およびピリジン類が挙げられ、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチルおよびピリジンがより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［１４］で表される化合物に対して、1〜50倍量（ｖ／ｗ）であればよく、1〜20倍量（ｖ／ｗ）が好ましい。

この反応に使用される一般式［１５ａ］で表される化合物としては、例えば、ベンゼンスルホニルクロリド、ｏ−トルエンスルホニルクロリド、ｍ−トルエンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、ｏ−メトキシベンゼンスルホニルクロリド、ｍ−メトキシベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−メトキシベンゼンスルホニルクロリド、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド、ｏ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、２，４−ジニトロベンゼンスルホニルクロリド、２，４，６―トリニトロベンゼンスルホニルクロリドおよびメタンスルホニルクロリドが挙げられ、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリドおよびメタンスルホニルクロリドが好ましい。
この反応に使用される一般式［１５ｂ］で表される化合物としては、例えば、ベンゼンスルホン酸無水物、ｏ−トルエンスルホン酸無水物、ｍ−トルエンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホン酸無水物、ｏ−メトキシベンゼンスルホン酸無水物、ｍ−メトキシベンゼンスルホン酸無水物、ｐ−メトキシベンゼンスルホン酸無水物、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホン酸無水物、ｏ−ニトロベンゼンスルホン酸無水物、ｍ−ニトロベンゼンスルホン酸無水物、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸無水物、２，４−ジニトロベンゼンスルホン酸無水物、２，４，６―トリニトロベンゼンスルホン酸無水物およびメタンスルホン酸無水物が挙げられ、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホン酸無水物およびメタンスルホン酸無水物が好ましい。
一般式［１５ａ］で表される化合物または一般式［１５ｂ］で表される化合物の使用量は、一般式［１４］で表される化合物に対して、0.5〜10倍モルであればよく、0.8〜5.0倍モルが好ましく、1.0〜2.0倍モルがより好ましい。

この反応に使用される塩基としては、有機塩基および無機塩基が挙げられ、有機塩基が好ましく、ピリジン、トリエチルアミンおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンより好ましい。
塩基の使用量は、一般式［１４］で表される化合物に対して、0.5〜10倍モルであればよく、0.8〜5.0倍モルが好ましく、1.0〜2.0倍モルがより好ましい。

反応温度は、0〜100℃であればよく、10〜90℃が好ましく、10〜80℃がより好ましい。
反応時間は、1〜100時間であればよく、1〜50時間が好ましい。

上記の製造法において、ヒドロキシル基およびカルボキシル基の保護基は、適宜組み替えることができる。
上記の製造法によって製造される化合物を単離精製する場合、抽出、晶出、蒸留またはカラムクロマトグラフィーなどの通常の方法を用いることができる。
上記の製造法によって得られる化合物には、結晶多形、水和物または溶媒和物が存在する場合がある。本発明は、すべての結晶形、水和物または溶媒和物を使用することができる。

次に、本発明を参考例、実施例および比較例を挙げて説明するが、本発明は、これらに限定されるものではない。
¹H-NMRスペクトルは、内部基準としてテトラメチルシランを用い、Bruker AV300（Bruker社）を用いて測定し、全δ値をppmで示した。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーの担体は、Wakosil C-200（和光純薬工業社）を用いた。

各実施例において各略号は、以下の意味を有する。
Et：エチル
ⁱPr：イソプロピル
Me：メチル
Ph：フェニル

参考例１

特開平１１−３４９５８３号公報に記載の方法で、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−エチル１，３，４，５−テトラヒドロキシシクロヘキサンカルボキシラート（キナ酸エチルエステル[１３−１]）を得た。
キナ酸エチルエステル[１３−１]（34.4g）および濃硫酸（765mg）のエタノール（82.0mL）溶液に0℃で３−ペンタノン（390mL）を加えた後、３，３−ジエトキシペンタン（50.2g）を滴下し、0℃で4時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム（3.28g）、水（200mL）および酢酸エチル（200mL）を加えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、薄黄色油状物の（３ａＲ，５Ｒ，７Ｒ，７ａＳ）−エチル２，２−ジエチル−５，７−ジヒドロキシヘキサヒドロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシラート[１４−１]（32.4g）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:4.40-4.50(m,1H),4.28(q,J=7.5Hz,2H),4.10-4.20(m,1H),3.93-4.02(m,1H),3.33(s,1H),2.30-2.52(m,1H),2.10-2.30(m,2H),1.97-2.11(m,1H),1.52-1.94(m,4H),1.30(t,J=7.5Hz,3H),0.96(t,J=7.5Hz,3H),0.86(t,J=7.5Hz,3H).

参考例２

（３ａＲ，５Ｒ，７Ｒ，７ａＳ）−エチル２，２−ジエチル−５，７−ジヒドロキシヘキサヒドロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシラート[１４−１]（10.1g）のピリジン（69.0mL）溶液に、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド（15.8g）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（12.7g）を加え、70℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶物を濾去した後、酢酸エチル（140mL）および飽和塩化アンモニウム水溶液（150mL）を加えた。有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン/酢酸エチル＝4/1）で精製し、白色固体の（３ａＲ，５Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−エチル２，２−ジエチル−５−ヒドロキシ−７−（（（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）スルホニル）オキシ）ヘキサヒドロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシラート[２−１]（15.0g）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.18(s,2H),4.83-4.93(m,1H),4.40-4.47(m,1H),4.03-4.30(m,5H),3.29(s,1H),2.82-2.98(m,1H),2.45-2.54(m,1H),2.13-2.28(m,2H),1.90-2.01(m,1H),1.21-1.57(m,25H),0.77(t,J=7.5Hz,3H),0.59(t,J=7.5Hz,3H).

参考例３

（３ａＲ，５Ｒ，７Ｒ，７ａＳ）−エチル２，２−ジエチル−５，７−ジヒドロキシヘキサヒドロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシラート[１４−１]（14.3g）のテトラヒドロフラン（99.0mL）溶液に、トリエチルアミン（8.28mL）およびメタンスルホニルクロリド（3.06mL）を加え、室温で１時間撹拌した。酢酸エチル（100mL）および水（100mL）を加えた後、有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン/酢酸エチル＝3/1）で精製し、無色油状物の（３ａＲ，５Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−エチル２，２−ジエチル−５−ヒドロキシ−７−（（メチルスルホニル）オキシ）ヘキサヒドロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシラート[２−２]（11.7g）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:5.04-5.15(m,1H),4.48-4.56(m,1H),4.11-4.32(m,3H),3.34(s,1H),3.15(s,3H),2.16-2.35(m,3H),1.94-2.05(m,1H),1.59-1.93(m,4H),1.31(t,J=7.2Hz,3H),1.00(t,J=7.5Hz,3H),1.18(t,J=7.5Hz,3H).

参考例４

Journal of the American Chemical Society,1997年、第119巻、681-690頁に記載の方法に準じて、（３ａＲ，５Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−メチル２，２−ジメチル−５−ヒドロキシ−７−（（ｐ−トルエンスルホニル）オキシ）ヘキサヒドロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシラート[２−４]を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.82-7.87(m,2H),7.30-7.37(m,2H),4.73-4.82(m,1H),4.39-4.45(m,1H),4.03-4.10(m,1H),3.80(s,3H),3.32(s,1H),2.44(s,3H),2.31-2.39(m,1H),2.21-2.25(m,2H),1.92-2.02(m,1H),1.26(s,3H),1.14(s,3H).

実施例１
（１）

（３ａＲ，５Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−エチル２，２−ジエチル−５−ヒドロキシ−７−（（（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）スルホニル）オキシ）ヘキサヒドロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシラート[２−１]（2.22g）の塩化メチレン（20.0mL）溶液に、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（3.10g）、トリエチルアミン（2.23mL）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（1.95g）を加え、室温で30時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（20.0mL）および1mol/L水酸化ナトリウム水溶液（2.00mL）を加えた。有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン/酢酸エチル＝4/1）で精製し、薄黄色固体の（３ａＲ，５Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−エチル２，２−ジエチル−５−（（（４−ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）−７−（（（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）スルホニル）オキシ）ヘキサヒドロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシラート[６−１]（1.71g）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ:8.34-8.42(m,2H),8.10-8.17(m,2H),7.17(s,2H),4.72-4.84(m,1H),4.35-4.43(m,1H),3.95-4.33(m,5H),2.83-2.99(m,2H),2.59-2.75(m,1H),2.40-2.54(m,1H),2.00-2.10(m,1H),1.15-1.50(m,25H),0.72(t,J=7.5Hz,3H),0.60(t,J=7.5Hz,3H).

（２）

（３ａＲ，５Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−エチル２，２−ジエチル−５−（（（４−ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）−７−（（（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）スルホニル）オキシ）ヘキサヒドロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシラート[６−１]（73.9mg）の酢酸エチル（1.00mL）溶液に、ヨウ化ナトリウム（30.0mg）およびイミダゾール（20.4mg）を加え、60℃で15分撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（5.00mL）および1mol/L水酸化ナトリウム水溶液（5.00mL）を加えた。有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン/酢酸エチル＝10/1）で精製し、無色油状物の（３ａＲ，７Ｒ，７ａＲ）−エチル２，２−ジエチル−５−ヨード−７−（（（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）スルホニル）オキシ）ヘキサヒドロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシラート[１−１]50.4mgを得た。
NMRスペクトルを測定した結果、得られた生成物には、[１−１]のほかに、[８−１]および[８’−１]が含まれていた。生成物における[１−１]、[８−１]および[８’−１]の比率は、55：43:2（質量比）であった。

[１−１]
¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.17(s,2H),4.63-4.73(m,1H),4.08-4.25(m,5H),3.90-3.97(m,1H),3.30-3.48(m,2H),2.82-2.95(m,1H),2.39-2.49(m,1H),2.22-2.35(m,1H),1.10-1.65(m,25H),0.72(t,J=7.5Hz,3H),0.58(t,J=7.5Hz,3H).

[８−１]
¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.17(s,2H),6.86-6.90(m,1H),4.91-4.99(m,1H),4.71-4.77(m,1H),4.32(t,J=5.7Hz,1H),4.06-4.25(m,4H),2.75-2.96(m,2H),2.48-2.29(m,1H),1.42-1.65(m,4H),1.21-1.30(m,21H),0.86(t,J=7.5Hz,3H),0.72(t,J=7.5Hz,3H).

（３）

（３ａＲ，５Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−エチル２，２−ジエチル−５−（（（４−ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）−７−（（（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）スルホニル）オキシ）ヘキサヒドロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシラート[６−１]（370mg）の酢酸エチル（2.50mL）溶液に、ヨウ化ナトリウム（112mg）およびイミダゾール（102mg）を加え、60℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（5.00mL）および1mol/L水酸化ナトリウム水溶液（5.00mL）を加えた。有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン/酢酸エチル＝10/1）で精製し、無色油状物の（３ａＲ，７Ｒ，７ａＲ）−エチル２，２−ジエチル−７−（（（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）スルホニル）オキシ）−３ａ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシラート[８−１]（131mg）を得た。
NMRスペクトルを測定した結果、得られた生成物には、[８−１]のほかに、[８’−１]が含まれていた。生成物における[８−１]と[８’−１]の比率は、95:5（質量比）であった。

実施例２

（３ａＲ，５Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−エチル２，２−ジエチル−５−ヒドロキシ−７−（（（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）スルホニル）オキシ）ヘキサヒドロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシラート[２−１]（277mg）の酢酸エチル（2.50mL）溶液に、（メチル）（トリフェノキシ）ホスホニウムヨージド（341mg）およびイミダゾール（68.1mg）を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（5.00mL）および1mol/L水酸化ナトリウム水溶液（5.00mL）を加えた。有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン/酢酸エチル＝20/1）で精製し、無色油状物の（３ａＲ，７Ｒ，７ａＲ）−エチル２，２−ジエチル−７−（（（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）スルホニル）オキシ）−３ａ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシラート[８−１]（193mg）を得た。
NMRスペクトルを測定した結果、得られた生成物には、[８−１]のほかに、[８’−１]が含まれていた。生成物における[８−１]と[８’−１]の比率は、98:2（質量比）であった。

実施例３

（３ａＲ，５Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−エチル２，２−ジエチル−５−ヒドロキシ−７−（（（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）スルホニル）オキシ）ヘキサヒドロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシラート[２−１]（277mg）の酢酸エチル（2.50mL）溶液に、亜リン酸トリフェニル（233mg）、ヨウ素（190mg）およびイミダゾール（68.1mg）を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（5.00mL）および1mol/L水酸化ナトリウム水溶液（5.00mL）を加えた。有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン/酢酸エチル＝20/1）で精製し、無色油状物の（３ａＲ，７Ｒ，７ａＲ）−エチル２，２−ジエチル−７−（（（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）スルホニル）オキシ）−３ａ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシラート[８−１]（206mg）を得た。
NMRスペクトルを測定した結果、得られた生成物には、[８−１]のほかに、[８’−１]が含まれていた。生成物における[８−１]と[８’−１]の比率は、95:5（質量比）であった。

実施例４

（３ａＲ，５Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−エチル２，２−ジエチル−５−ヒドロキシ−７−（（（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）スルホニル）オキシ）ヘキサヒドロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシラート[２−１]（277mg）のテトラヒドロフラン（2.50mL）溶液に、トリフェニルホスフィン（262mg）、ヨウ素（254mg）およびイミダゾール（68.1mg）を加え、70℃で4時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（5.00mL）および1mol/L水酸化ナトリウム水溶液（5.00mL）を加えた。有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン/酢酸エチル＝20/1）で精製し、無色油状物の（３ａＲ，７Ｒ，７ａＲ）−エチル２，２−ジエチル−７−（（（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）スルホニル）オキシ）−３ａ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシラート[８−１]（51mg）を得た。
NMRスペクトルを測定した結果、得られた生成物には、[８−１]のほかに、[８’−１]が含まれていた。生成物における[８−１]と[８’−１]の比率は、98:2（質量比）であった。

実施例５

（３ａＲ，５Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−エチル２，２−ジエチル−５−ヒドロキシ−７−（（メチルスルホニル）オキシ）ヘキサヒドロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシラート[２−２]（183mg）の酢酸エチル（2.50mL）溶液に、（メチル）（トリフェノキシ）ホスホニウムヨージド（341mg）およびイミダゾール（68.1mg）を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（5.00mL）および1mol/L水酸化ナトリウム水溶液（5.00mL）を加えた。有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン/酢酸エチル＝5/1）で精製し、無色油状物の（３ａＲ，７Ｒ，７ａＲ）−エチル２，２−ジエチル−７−（（メチルスルホニル）オキシ）−３ａ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシラート[８−２]（147mg）を得た。
NMRスペクトルを測定した結果、得られた生成物には、[８−２]のほかに、[８’−２]が含まれていた。生成物における[８−２]と[８’−２]の比率は、97:3（質量比）であった。

[８−２]
¹H-NMR(CDCl₃)δ:6.93-6.99(m,1H),4.78-4.87(m,2H),4.19-4.35(m,3H),3.12(s,3H),2.93-3.02(m,1H),2.45-2.57(m,1H),1.63-1.74(m,4H),1.31(t,J=7.2Hz,3H),0.85-0.96(m,6H).

実施例６

（３ａＲ，５Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−メチル５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−（（ｐ−トルエンスルホニル）オキシ）ヘキサヒドロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシラート[２−３]（220mg）の酢酸エチル（2.50mL）溶液に、（メチル）（トリフェノキシ）ホスホニウムヨージド（341mg）およびイミダゾール（68.1mg）を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（5.00mL）および1mol/L水酸化ナトリウム水溶液（5.00mL）を加えた。有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン/酢酸エチル＝5/1）で精製し、白色固体の（３ａＲ，７Ｒ，７ａＲ）−メチル２，２−ジメチル−７−（（ｐ−トルエンスルホニル）オキシ）−３ａ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシラート[８−３]（202mg）を得た。
NMRスペクトルを測定した結果、得られた生成物には、[８−３]のほかに、[８’−３]が含まれていた。生成物における[８−３]と[８’−３]の比率は、99:1（質量比）であった。

[８−３]
¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.77-7.84(m,2H),7.30-7.37(m,2H),6.84-6.89(m,1H),4.65-4.75(m,2H),4.19-4.25(m,1H),3.76(s,3H),2.76-2.86(m,1H),2.39-2.50(m,1H),2.45(s,3H),1.32(s,3H),1.18(s,3H).

比較例１

（３ａＲ，５Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−エチル２，２−ジエチル−５−ヒドロキシ−７−（（（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）スルホニル）オキシ）ヘキサヒドロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシラート[２−１]（277mg）のテトラヒドロフラン（2.50mL）溶液に、トリフェニルホスフィン（262mg）、四臭化炭素（199mg）およびイミダゾール（68.1mg）を加え、70℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（5.00mL）および1mol/L水酸化ナトリウム水溶液（5.00mL）を加えた。有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去した。
得られた残留物のNMRスペクトルを測定した結果、反応率は約40％であり、[８−１]、[８’−１]および[１７−１]の比率は、74:2:23（質量比）であった。

本発明の化合物は、シキミ酸誘導体を製造するための中間体として有用である。本発明の製造法は、シキミ酸誘導体の製造法として有用である。

２０１３年６月２８日に出願された日本国特許出願２０１３−１３７３８１号の開示は、その全体が参照により本明細書に取り込まれる。
本明細書に記載された全ての文献、特許出願、および技術規格は、個々の文献、特許出願、および技術規格が参照により取り込まれることが具体的かつ個々に記された場合と同程度に、本明細書中に参照により取り込まれる。

Claims

下記一般式［８］で表される化合物の製造方法であって、
前記方法は、下記一般式［２］で表される化合物を、方法１によって反応させて下記一般式［１］で表される化合物を得ること、得られた下記一般式［１］で表される化合物を塩基Ｅ（塩基Ｅは、有機塩基または無機塩基を示す。）と反応させることを含み、
前記方法１は、塩基Ａ（塩基Ａは、有機塩基または無機塩基を示す。）の存在下または不存在下、下記一般式［２］で表される化合物を、下記一般式［３］で表される化合物と反応させる方法、である前記製造方法。

（式中、Ｒ^１は、水素原子またはカルボキシル保護基を示し；Ｒ^２は、水素原子またはヒドロキシル保護基を示し；Ｒ^３は、水素原子またはヒドロキシル保護基を示し；または、Ｒ^２およびＲ^３は、一緒になって、置換されてもよいＣ_１−３アルキレン基を形成してもよく；Ｒ^４は、Ｃ _１−６アルキル基またはｐ−メチルフェニル基を示す。）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、前記と同様の意味を有する。）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、前記と同様の意味を有する。）

（式中、Ｒ^５は、置換されてもよいアリール基または置換されてもよいアリールオキシ基を示し；Ｒ^６は、置換されてもよいＣ_１−６アルキル基を示す。）
Ｒ^１がカルボキシル保護基である請求項１に記載の製造方法。
Ｒ^２およびＲ^３が一緒になって、置換されてもよいＣ_１−３アルキレン基を形成している、請求項１または２に記載の製造方法。
一般式［１］で表される化合物が、単離されない、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製造方法。
塩基Ｅが、有機塩基である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の製造方法。
Ｒ^５が置換されてもよいフェニル基または置換されてもよいフェノキシ基である請求項１〜５のいずれか一項に記載の製造方法。
下記一般式［８］で表される化合物の製造方法であって、
前記方法は、下記一般式［２］で表される化合物を、方法１ａによって反応させることを含み、
前記方法１aは、塩基Ａ（塩基Ａは、有機塩基または無機塩基を示す。）の存在下または不存在下、下記一般式［２］で表される化合物を、下記一般式［３］で表される化合物および塩基Ｅ（塩基Ｅは、有機塩基または無機塩基を示す。）と反応させる方法であり、
前記方法１ａにおいては、下記一般式［２］で表される化合物から下記一般式［８］で表される化合物への変換を同一容器内で行う、前記製造方法。

（式中、Ｒ^１は、水素原子またはカルボキシル保護基を示し；Ｒ^２は、水素原子またはヒドロキシル保護基を示し；Ｒ^３は、水素原子またはヒドロキシル保護基を示し；または、Ｒ^２およびＲ^３は、一緒になって、置換されてもよいＣ_１−３アルキレン基を形成してもよく；Ｒ^４は、Ｃ _１−６アルキル基またはｐ−メチルフェニル基を示す。）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、前記と同様の意味を有する。）

（式中、Ｒ^５は、置換されてもよいアリール基または置換されてもよいアリールオキシ基を示し；Ｒ^６は、置換されてもよいＣ_１−６アルキル基を示す。）
Ｒ^１がカルボキシル保護基である請求項７に記載の製造方法。
Ｒ^２およびＲ^３が一緒になって、置換されてもよいＣ_１−３アルキレン基を形成している、請求項７または８に記載の製造方法。
塩基Ｅが、有機塩基である、請求項７〜９のいずれか一項に記載の製造方法。
Ｒ^５が置換されてもよいフェニル基または置換されてもよいフェノキシ基である請求項７〜１０のいずれか一項に記載の製造方法。
下記一般式［９］で表される化合物。

（式中、Ｒ^１は、水素原子またはカルボキシル保護基を示し；Ｒ^２は、水素原子またはヒドロキシル保護基を示し；Ｒ^３は、水素原子またはヒドロキシル保護基を示し；または、Ｒ^２およびＲ^３は、一緒になって、置換されてもよいＣ_１−３アルキレン基を形成してもよく；Ｒ^４は、Ｃ _１−６アルキル基またはｐ−メチルフェニル基を示し；Ｒ^８は、ヨウ素原子を示す。）
Ｒ^１がカルボキシル保護基である請求項１２に記載の化合物。
Ｒ^２およびＲ^３が一緒になって、置換されてもよいＣ_１−３アルキレン基を形成している請求項１２または１３に記載の化合物。