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JP5990187B2 - Ｓ−ニトロソグルタチオン還元酵素阻害薬としての新規な置換二環芳香族化合物 - Google Patents

Ｓ−ニトロソグルタチオン還元酵素阻害薬としての新規な置換二環芳香族化合物 Download PDF

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JP5990187B2 JP2013544825A JP2013544825A JP5990187B2 JP 5990187 B2 JP5990187 B2 JP 5990187B2 JP 2013544825 A JP2013544825 A JP 2013544825A JP 2013544825 A JP2013544825 A JP 2013544825A JP 5990187 B2 JP5990187 B2 JP 5990187B2
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Description

本発明は、新規な二環芳香族化合物、上記化合物を含む医薬組成物ならびにその製造方法および使用方法に関する。上記化合物は、Ｓ−ニトロソグルタチオン還元酵素（ＧＳＮＯＲ）の阻害薬として有用である。
化合物一酸化窒素は化学式ＮＯの気体である。ＮＯは生体系で知られている数少ない気体のシグナル伝達分子であり、様々な生物学的事象の制御に重要な役割を果たしている。例えば、内皮はＮＯを用いて周囲にある細動脈壁の平滑筋にシグナルを伝達して弛緩させ、それにより血管拡張および低酸素組織への血流量増加が生じる。ＮＯはほかにも、平滑筋増殖、血小板機能および神経伝達の調節に関与し、また宿主防御に重要な役割を果たしている。ＮＯは反応性が高く、その寿命は数秒であるが、膜を自由に横断して拡散することも、また数多くの分子標的と結合することも可能である。上記のような特性から、ＮＯは、近接する細胞間および細胞内での生物学的事象を制御することができる理想的なシグナル伝達分子である。
ＮＯはフリーラジカルの気体であるため、反応性が高く不安定であることから、ｉｎ ｖｉｖｏでの寿命が短く、その半減期は生理的条件下で３〜５秒である。酸素の存在下では、ＮＯはチオールと結合して、Ｓ−ニトロソチオール（ＳＮＯ）と呼ばれる生物学的に重要な安定なクラスのＮＯ付加体を形成することができる。この安定なＮＯのプールは、生物活性ＮＯの入手源として働くものであると仮定されており、したがって、ＮＯが細胞恒常性の中心的存在であることを考えれば、健康および疾患においてきわめて重要であると思われる（Ｓｔａｍｌｅｒら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９：７６７４−７６７７（１９９２））。タンパク質ＳＮＯは心血管系、呼吸器系、代謝系、胃腸管系、免疫系および中枢神経系の機能において幅広い役割を果たす（Ｆｏｓｔｅｒら，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，９（４）：１６０−１６８，（２００３））。最もよく研究されている生体系ＳＮＯの１つは、ＮＯシグナル伝達で重要な調節因子であることが明らかになりつつあるＳ−ニトロソグルタチオン（ＧＳＮＯ）であるが（Ｇａｓｔｏｎら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：１０９５７−１０９６１（１９９３））、それはこのタンパク質が効率的なトランスニトロソ化物質であり、細胞内の他のＳ−ニトロソ化タンパク質との平衡状態を維持すると考えられるからである（Ｌｉｕら，Ｎａｔｕｒｅ，４１０：４９０−４９４（２００１））。一連のＮＯ−ＳＮＯにおけるこの極めて重要な位置を考えれば、ＧＳＮＯは、ＮＯ調節が薬理学的に正当である場合に考慮に入れるべき治療上有望な標的となる。
このようにＧＳＮＯがＮＯ恒常性および細胞内ＳＮＯレベルの重要な調節因子として理解されていることを踏まえて、一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）によるＮＯラジカル産生の下流で生じるＧＳＮＯタンパク質およびＳＮＯタンパク質の体内産生を調べることに研究の焦点が当てられてきた。ごく最近では、利用可能なＧＳＮＯ濃度、したがって利用可能なＮＯおよびＳＮＯの支配において重要な役割を担うＧＳＮＯの酵素的異化作用が次第に理解されつつある。
ＧＳＮＯ異化作用の理解の中核をなすものとして、研究者は近年、高度に保存されたＳ−ニトロソグルタチオン還元酵素（ＧＳＮＯＲ）を同定した（Ｊｅｎｓｅｎら，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ．，３３１：６５９−６６８（１９９８）；Ｌｉｕら，（２００１））。またＧＳＮＯＲは、グルタチオン依存性ホルムアルデヒドデヒドロゲナーゼ（ＧＳＨ−ＦＤＨ）、アルコールデヒドロゲナーゼ ３（ＡＤＨ−３）（ＵｏｔｉｌａおよびＫｏｉｖｕｓａｌｏ，Ｃｏｅｎｚｙｍｅｓ ａｎｄ Ｃｏｆａｃｔｏｒｓ．，Ｄ．Ｄｏｌｐｈｉｎ編，ｐｐ．５１７−５５１（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，（１９８９））およびアルコールデヒドロゲナーゼ ５（ＡＤＨ−５）としても知られている。重要なのは、ＧＳＮＯＲが他の基質よりＧＳＮＯに対して強い活性を示し（Ｊｅｎｓｅｎら，（１９９８）；Ｌｉｕら，（２００１））、細菌、植物および動物において重要なタンパク質およびペプチド脱ニトロソ化活性を仲介するらしいということである。ＧＳＮＯＲは真核生物の主要なＧＳＮＯ代謝酵素であると思われる（Ｌｉｕら，（２００１））。したがって、ＧＳＮＯＲ活性が低いかまたは存在しない場合、ＧＳＮＯが生体区画に蓄積し得る（例えば、気道内層液）（Ｇａｓｔｏｎら，（１９９３））。
ＧＳＮＯＲが欠損した酵母では酵素の基質でないＳ−ニトロソ化タンパク質が蓄積し、このことは、ＧＳＮＯがＳＮＯ−タンパク質と平衡状態で存在することを強く示唆するものである（Ｌｉｕら，（２００１））。周囲のＧＳＮＯ、ひいてはＳＮＯ−タンパク質のレベルが酵素により精密に制御されていることを考えると、ＧＳＮＯ／ＧＳＮＯＲが、ＮＯが生理的必要量を上回って産生されるニトロソ化ストレスからの保護を含め数多くの生理学的および病理学的機能にわたって役割を担っている可能性が高い。実際、ＧＳＮＯが呼吸の駆動（Ｌｉｐｔｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ，４１３：１７１−１７４（２００１））から嚢胞性線維症膜貫通調節因子の調節（Ｚａｍａｎら，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ，２８４：６５−７０（２００１））、血管緊張、血栓症および血小板機能の調節（ｄｅ Ｂｅｌｄｅｒら，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｒｅｓ．；２８（５）：６９１−４（１９９４）），Ｚ．Ｋａｐｏｓｚｔａら，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ；１０６（２４）：３０５７−３０６２，（２００２））ならびに宿主防御（ｄｅ Ｊｅｓｕｓ−Ｂｅｒｒｉｏｓら，Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．，１３：１９６３−１９６８（２００３））にわたる生理学的過程に具体的に関与すると考えられている。他の研究では、ＧＳＮＯＲがｉｎ ｖｉｔｒｏ（Ｌｉｕら，（２００１））でもｉｎ ｖｉｖｏ（ｄｅ Ｊｅｓｕｓ−Ｂｅｒｒｉｏｓら，（２００３））でも酵母細胞をニトロソ化ストレスから保護することがわかっている。
総括すれば、データは、ＧＳＮＯが、ＧＳＮＯを異化することにより生体系の利用可能なＳＮＯおよびＮＯを減少させる酵素Ｓ−ニトロソグルタチオン還元酵素（ＧＳＮＯＲ）の主要な生理学的リガンドであることを示唆している（Ｌｉｕら，（２００１））、（Ｌｉｕら，Ｃｅｌｌ，１１６（４），６１７−６２８（２００４））および（Ｑｕｅら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，３０８，（５７２８）：１６１８−１６２１（２００５））。したがって、この酵素は、局所および全身の生物活性ＮＯの調節において中心的な役割を果たすものである。ＮＯバイオアベイラビリティの異常が高血圧症、アテローム性動脈硬化症、血栓症、喘息、胃腸障害、炎症および癌を含めた数多くの病的状態の病因と関連付けられているため、ＧＳＮＯＲ活性を調節する物質は、ＮＯ不均衡に起因する疾患治療のための候補治療薬である。
一酸化窒素（ＮＯ）、Ｓ−ニトロソグルタチオン（ＧＳＮＯ）およびＳ−ニトロソグルタチオン還元酵素（ＧＳＮＯＲ）は、正常な肺生理を調節するとともに、肺病態生理の一因となる。正常条件下では、ＮＯおよびＧＳＮＯは、その抗炎症作用および気管支拡張作用により正常な肺の生理および機能を維持している。喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの肺疾患におけるこれらのメディエーターレベルの低下は、ＧＳＮＯＲ酵素活性の上方制御を介して生じると考えられる。このようなＮＯおよびＧＳＮＯレベルの低下、ひいては抗炎症能の低下は肺疾患の一因となると同時に、ＧＳＮＯＲ阻害により正常な状態に戻る可能性が考えられる、鍵となる事象である。
Ｓ−ニトロソグルタチオン（ＧＳＮＯ）は、哺乳動物の器官、例えば心臓（Ｌｉｍａら，２０１０）、血管（Ｌｉｍａら，２０１０）、皮膚（Ｇｅｏｒｇｉｉら，２０１０）、眼球その他の眼構造（Ｈａｑら，２００７）および肝臓（Ｐｒｉｎｃｅら，２０１０）などの修復や再生を促進することが示されている。Ｓ−ニトロソグルタチオン還元酵素（ＧＳＮＯＲ）はＧＳＮＯの主要な異化酵素である。ＧＳＮＯＲを阻害すると内因性のＧＳＮＯが増加すると考えられている。
クローン病および潰瘍性大腸炎を含めた炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、ＮＯ、ＧＳＮＯおよびＧＳＮＯＲが影響を及ぼしている可能性のある胃腸管（ＧＩ）の慢性炎症性障害である。正常条件下では、ＮＯおよびＧＳＮＯは、抗炎症作用および腸上皮細胞バリアの維持により正常な腸生理を維持するよう機能する。ＩＢＤでは、ＧＳＮＯおよびＮＯレベルの低下が明らかであり、これはＧＳＮＯＲ活性の上方制御を介して生じている可能性がある。これらのメディエーターのレベルが低下すると、上皮タイトジャンクションの維持に必要なタンパク質の調節異常により上皮バリアが破壊されて、ＩＢＤの病態生理が生じる。この上皮バリアの機能障害は、これに続く内腔からの微生物の侵入および抗炎症能の全体的な低下がＮＯおよびＧＳＮＯの減少の下でみられ、ＩＢＤ進行において鍵となる事象であるが、ＧＳＮＯＲを標的とすることにより、この事象に影響を与えることが可能であると考えられる。
細胞死は薬物、ウイルスおよびアルコールによる肝毒性の臨床症状を招く重要な事象である。グルタチオン（ＧＳＨ）は細胞内に最も多量に存在する酸化還元分子であり、したがって、細胞の酸化還元状態の最も重要な決定因子である。タンパク質中のチオールは、活性酸素種および活性窒素種と接触する間に様々な可逆的酸化還元修飾を受け、これがタンパク質の活性に影響を及ぼし得る。肝ＧＳＨの維持は、ＧＳＨ合成、ＧＳＨおよびＧＳＳＧの排出、ＧＳＨの活性酸素種および活性窒素種との反応ならびにＧＳＨペルオキシダーゼによる利用の速度を平衡させることによって得られる動的過程である。ＧＳＮＯとＧＳＮＯＲはともに、ＧＳＨによるタンパク質の酸化還元状態の調節において役割を果たしている。
米国、英国およびほとんどのヨーロッパでは、アセトアミノフェンの過量投与が急性肝不全（ＡＬＦ）の主な原因となっている。米国では年間で、中毒事故管理センター（Ｐｏｉｓｏｎ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｃｅｎｔｅｒ）に寄せられる電話の１００，０００件以上、緊急治療室を訪れる患者の５６，０００名以上、入院患者の２６００名以上、死亡者のうち約５００名がアセトアミノフェンを原因とするものである。患者のうち約６０％が肝移植を必要とせずに回復し、約９％が肝移植を受け、約３０％がこの疾患で死亡する。アセトアミノフェンによる死亡率は、他のすべての特異体質性薬物反応による死亡者数の合計を少なくとも３倍上回っている（Ｌｅｅ，Ｈｅｐａｔｏｌ Ｒｅｓ ２００８；３８（Ｓｕｐｐｌ．１）：Ｓ３−Ｓ８）。
肝移植が劇症肝炎および末期慢性肝疾患ならびにある種の代謝性肝疾患の患者の主要な治療法となっている。したがって、現在、移植の需要がドナー臓器の供給を大きく上回っている。推定では、１８，０００人を上回る患者が全米臓器配分ネットワーク（Ｕｎｉｔｅｄ Ｎｅｔｗｏｒｋ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎ Ｓｈａｒｉｎｇ）（ＵＮＯＳ）に現在登録され、さらに毎年９，０００人の患者が肝移植待機者リストに追加されるとされているが、移植に利用できる死体ドナーは５，０００に満たない。
現在、ＮＯ合成の増加および／またはＮＯ生物活性の増加に関連した医学的状態の診断法、予防法、改善法および治療法が当該技術分野で大いに必要とされている。さらに、他のＮＯ関連の障害を予防する、改善するまたは正常な状態に戻す新規な化合物、組成物および方法の必要性も高い。本発明はこのような必要性を満たすものである。
本発明は新規な二環芳香族化合物を提供する。これらの化合物はＳ−ニトロソグルタチオン還元酵素（「ＧＳＮＯＲ」）阻害薬として有用である。本発明は、記載の化合物の薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、代謝産物およびＮ−オキシドを包含する。また、少なくとも１つの本発明の化合物と少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物も本発明に包含される。
本発明の組成物は、任意の適当な薬学的に許容される剤形に調製することができる。
本発明は、その必要がある対象においてＧＳＮＯＲを阻害する方法を提供する。この方法は、少なくとも１つのＧＳＮＯＲ阻害薬またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくはＮ−オキシドを少なくとも１つの薬学的に許容される担体とともに含む治療有効量の医薬組成物を投与することを含む。ＧＳＮＯＲ阻害薬は、本発明による新規化合物であっても、またＧＳＮＯＲの阻害薬であることがこれまで知られていなかった既知の化合物であってもよい。
また本発明は、その必要がある対象において、ＮＯ供与体療法により改善される障害を治療する方法も提供する。この方法は、少なくとも１つのＧＳＮＯＲ阻害薬またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくはＮ−オキシドを、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とともに含む治療有効量の医薬組成物を投与することを含む。ＧＳＮＯＲ阻害薬は、本発明による新規化合物であっても、またＧＳＮＯＲの阻害薬であることがこれまで知られていなかった既知の化合物であってもよい。
また本発明は、その必要がある対象の細胞増殖性障害を治療する方法も提供する。この方法は、少なくとも１つのＧＳＮＯＲ阻害薬またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくはＮ−オキシドを、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とともに含む治療有効量の医薬組成物を投与することを含む。ＧＳＮＯＲ阻害薬は、本発明による新規化合物であっても、またＧＳＮＯＲの阻害薬であることがこれまで知られていなかった既知の化合物であってもよい。
本発明は、１つ以上の第二の活性物質の投与を包含する。この投与は逐次的なものであっても、また組合せ化合物の形であってもよい。
本発明の実施または試験に際し、本明細書に記載のものとほぼ同じまたは同じ方法および材料を用いることができるが、適当な方法および材料を以下に記載する。本明細書で言及されるあらゆる利用可能な刊行物、特許出願、特許その他の参考文献は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。矛盾が生じた場合には、定義を含めた本明細書が統制するものとする。
上述の概要および以下の詳細な説明は例示または説明を目的とし、特許請求される組成物および方法の詳細を述べることを意図するものである。以下の詳細な説明により、当業者には他の目的、利点および新規な特性が明らかになるであろう。
Ａ．本発明の概要
最近まで、Ｓ−ニトロソグルタチオン還元酵素はホルムアルデヒドグルタチオン付加体であるＳ−ヒドロキシメチルグルタチオンを酸化するということが知られていた。それ以来、ＧＳＮＯＲは様々な細菌、酵母、植物および動物で同定されており、よく保存されている。大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、酵母（Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）およびマウスマクロファージ由来のタンパク質は、６０％を上回るアミノ酸配列同一性を共有している。ＧＳＮＯＲ活性（すなわち、必要な補因子としてＮＡＤＨが存在するときのＧＳＮＯの分解）が大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、マウスマクロファージ、マウス内皮細胞、マウス平滑筋細胞、酵母ならびにヒトＨｅＬａ細胞、上皮細胞および単球細胞で検出されている。ヒトＧＳＮＯＲのヌクレオチド配列およびアミノ酸配列に関する情報は、米国立生物工学情報センター（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）（ＮＣＢＩ）のデータベースからアクセション番号Ｍ２９８７２、ＮＭ＿０００６７１で入手することができる。マウスＧＳＮＯＲのヌクレオチド配列およびアミノ酸配列に関する情報は、ＮＣＢＩデータベースからアクセション番号ＮＭ＿００７４１０で入手することができる。ヌクレオチド配列の開始部分と停止部分に下線が施してある。ＣＤＳはコード配列を表す。ＳＮＰは一塩基多型を表す。他の関連するＧＳＮＯＲヌクレオチド配列およびアミノ酸配列は、他の種のものを含め、米国特許出願公開第２００５／００１４６９７号に記載されている。
本発明では、ＧＳＮＯＲがｉｎ ｖｉｖｏおよびｉｎ ｖｉｔｒｏで、低質量のＮＯ供与体化合物の細胞内レベルを制御しタンパク質のニトロシル化が毒性レベルに達するのを防ぐことにより、Ｓ−ニトロソグルタチオン（ＧＳＮＯ）およびタンパク質Ｓ−ニトロソチオール（ＳＮＯ）を代謝してＮＯの生物活性を調節するよう機能することが示された。
上述のことに基づけば、この酵素の阻害が疾患における生物活性を増強することになり、このような疾患では、ＮＯ供与体療法が適応となり、病的に増殖する細胞の増殖を阻害し、ＮＯの生物活性増大が有用な疾患におけるＮＯの生物活性を増大させる。
本発明は、ＧＳＮＯＲの強力な阻害薬となる医薬品を提供する。具体的には、下記の構造（式Ｉ）を有する置換二環芳香族類似体
Figure 0005990187
 またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくはＮ−オキシドが提供され、式中、
Ｚ１は、ＣＲ２ａおよびＮからなる群より選択され；
Ｚ２は、ＣＲ２ｂおよびＮからなる群より選択され；
Ｚ３は、ＣＲ２ｃおよびＮからなる群より選択され；
ただし、Ｚ１、Ｚ２またはＺ３のうちの少なくとも１つはＮでなくてはならず；
ｍは、０、１、２または３からなる群より選択され；
Ｒ１は、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群より独立して選択され；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＮ（ＣＨ３）２からなる群より独立して選択され；
Ｘは、
Figure 0005990187
 からなる群より選択され；
ｎは、０、１および２から選択され；
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＮＲ４Ｒ４’からなる群より独立して選択され、ここで、Ｒ４およびＲ４’はＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはＲ４はＲ４’と一緒になって３〜６員環を形成し；
Ａは、
Figure 0005990187
 からなる群より選択される。
「類似体」という用語は、この文脈で使用される場合、二環式芳香環をもつ、式Ｉの化合物ほぼ同じ化学構造および機能を有する化合物を指す。
本発明の二環芳香族類似体の一部のものは、立体配置異性体、幾何異性体および立体配座異性体を含めた各種異性体型ならびに既存の各種互変異性体型、特に、水素原子の結合点が異なる異性体型でも存在し得る。本明細書で使用される「異性体」という用語は、化合物の互変異性体型を含めたその異性体型をすべて包含するものとする。
不斉中心をもつ例示的な化合物は、様々な鏡像異性体型およびジアステレオマー型で存在し得る。化合物は、光学異性体またはジアステレオ異性体の形態で存在し得る。したがって、本発明は、光学異性体、ジアステレオ異性体およびラセミ混合物を含めたそれらの混合物の形態の化合物を包含する。
図示された構造とその構造に付された名称に不一致がある場合、図示された構造が統制することを留意するべきである。さらに、構造または構造の一部の立体化学が、例えば太線、くさび形の線または破線で示されていない場合、その構造またはその構造の一部は、記載されている化合物の立体異性体をすべて包含するものとして解釈されるべきである。
Ｂ．Ｓ−ニトロソグルタチオン還元酵素阻害薬
１．本発明の化合物
本発明はその一態様において、式Ｉ
Figure 0005990187
 で示される構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくはＮ−オキシドを提供し、式中、
Ｚ１は、ＣＲ２ａおよびＮからなる群より選択され；
Ｚ２は、ＣＲ２ｂおよびＮからなる群より選択され；
Ｚ３は、ＣＲ２ｃおよびＮからなる群より選択され；
ただし、Ｚ１、Ｚ２またはＺ３のうちの少なくとも１つはＮでなくてはならず；
ｍは、０、１、２または３からなる群より選択され；
Ｒ１は、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群より独立して選択され；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＮ（ＣＨ３）２からなる群より独立して選択され；
Ｘは、
Figure 0005990187
 からなる群より選択され；
ｎは、０、１および２から選択され；
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＮＲ４Ｒ４’からなる群より独立して選択され、ここで、Ｒ４およびＲ４’はＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはＲ４はＲ４’と一緒になって３〜６員環を形成し；かつ
Ａは、
Figure 0005990187
 からなる群より選択される。
本発明のさらなる態様では、Ｚ１とＺ２がともにＮであり、かつＺ３がＣＲ２ｃである場合、Ｒ２ｃは、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびシアノからなる群より選択される。
本発明のさらなる態様では、ｍは、０および１からなる群より選択され；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、水素、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシおよびＮ（ＣＨ３）２からなる群より独立して選択され；ｎは、０および１からなる群より選択され；かつＲ３は、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシおよびＮＲ４Ｒ４’からなる群より独立して選択され、ここで、Ｒ４およびＲ４’はメチルであるか、あるいは前記Ｎとともに環アジリジン−１−イルまたはモルホリノを形成する。
本発明のさらなる態様では、Ｘは
Figure 0005990187
 である。
本発明のさらなる態様では、ＡはＣＯＯＨである。
本発明はその一態様において、式ＩＩ
Figure 0005990187
 で示される構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくはＮ−オキシドを提供し、式中、
Ｚ２は、ＣＲ２ｂおよびＮからなる群より選択され；
Ｚ３は、ＣＲ２ｃおよびＮからなる群より選択され；
ｍは、０、１、２または３からなる群より選択され；
Ｒ１は、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群より独立して選択され；
Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＮ（ＣＨ３）２からなる群より独立して選択され；
Ｘは、
Figure 0005990187
 からなる群より選択され；
ｎは、０、１および２から選択され；
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＮＲ４Ｒ４’からなる群より独立して選択され、ここで、Ｒ４およびＲ４’はＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはＲ４はＲ４’と一緒になって３〜６員環を形成し；かつ
Ａは、
Figure 0005990187
 からなる群より選択される。
本発明のさらなる態様では、式ＩＩのＺ２がＮであり、かつＺ３がＣＲ２ｃである場合、Ｒ２ｃは、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびシアノからなる群より選択される。
本発明のさらなる態様では、式ＩＩのｍは、０および１からなる群より選択され；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、水素、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシおよびＮ（ＣＨ３）２からなる群より独立して選択され；ｎは、０および１からなる群より選択され；かつＲ３は、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシおよびＮＲ４Ｒ４’からなる群より独立して選択され、ここで、Ｒ４およびＲ４’はメチルであるか、あるいは前記Ｎとともに環アジリジン−１−イルまたはモルホリノを形成する。
本発明はその一態様において、式ＩＩＩ
Figure 0005990187
 で示される構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくはＮ−オキシドを提供し、式中、
Ｚ２は、ＣＲ２ｂおよびＮからなる群より選択され；
Ｚ３は、ＣＲ２ｃおよびＮからなる群より選択され；
ただし、Ｚ２またはＺ３のうちの少なくとも１つはＮでなくてはならず；
ｍは、０、１、２または３からなる群より選択され；
Ｒ１は、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群より独立して選択され；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＮ（ＣＨ３）２からなる群より独立して選択され；
Ｘは、
Figure 0005990187
 からなる群より選択され；
ｎは、０、１および２から選択され；
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＮＲ４Ｒ４’からなる群より独立して選択され、ここで、Ｒ４およびＲ４’はＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはＲ４はＲ４’と一緒になって３〜６員環を形成し；かつ
Ａは、
Figure 0005990187
 からなる群より選択される。
本発明はその一態様において、式ＩＶ
Figure 0005990187
 で示される構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくはＮ−オキシドを提供し、式中、
ｍは、０、１、２または３からなる群より選択され；
Ｒ１は、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群より独立して選択され；
Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＮ（ＣＨ３）２からなる群より独立して選択され；
Ｘは、
Figure 0005990187
 からなる群より選択され；
ｎは、０、１および２から選択され；
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＮＲ４Ｒ４’からなる群より独立して選択され、ここで、Ｒ４およびＲ４’はＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはＲ４はＲ４’と一緒になって３〜６員環を形成し；かつ
Ａは、
Figure 0005990187
 からなる群より選択される。
本発明のさらなる態様では、式ＩＶのｍは、０および１からなる群より選択され；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、水素、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシおよびＮ（ＣＨ３）２からなる群より独立して選択され；
ｎは、０および１からなる群より選択され；かつＲ３は、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシおよびＮＲ４Ｒ４’からなる群より独立して選択され、ここで、Ｒ４およびＲ４’はメチルであるか、あるいは前記Ｎとともに環アジリジン−１−イルまたはモルホリノを形成する。
本発明のさらなる態様では、式ＩＶのＸは
Figure 0005990187
 である。
本発明のさらなる態様では、式ＩＶのＡはＣＯＯＨである。
本発明のさらなる態様では、適当な式ＩＶの化合物としては、特に限定されないが、
４−（６−ヒドロキシ−３−メチルキノリン−２−イル）安息香酸；
２−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メチルキノリン−６−オール；
４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸；
２−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）キノリン−６−オール；
１−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（１ｒ，４ｒ）−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１ｓ，４ｓ）−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
３−クロロ−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸；
２−クロロ−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸；
２−フルオロ−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸；
２−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−４−クロロキノリン−６−オール；
３−（４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（２Ｈ）−オン；
３−フルオロ−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸；
４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）−３−メトキシ安息香酸；
５−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）チオフェン−２−カルボン酸；
４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸；
４−（３−フルオロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸；
４−（４−クロロ−３−フルオロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸；
４−（３−クロロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸；
３−（２−フルオロ−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−（３−フルオロ−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
４−（４−クロロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸；
２−（２−クロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）キノリン−６−オール；
５−（４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−（ジメチルアミノ）−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸；
４−（４−フルオロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸；
４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）−３−メチル安息香酸；
４−（３−クロロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）−３−フルオロ安息香酸；
３−（４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５（２Ｈ）−オン；
４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸；
４−（６−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）安息香酸；
２−（４−カルボキシフェニル）−６−ヒドロキシキノリン１−オキシド；
５−（４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−（４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−オン；
（１ｒ，４ｒ）−４−（３−クロロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１ｓ，４ｓ）−４−（３−クロロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
３−クロロ−４−（４−フルオロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸；
２−（５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオフェン−２−イル）キノリン−６−オール；
５−（４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−オン；
３−フルオロ−４−（４−フルオロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸；
１−（６−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
４−（５−クロロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸；
（１ｒ，４ｒ）−４−（６−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１ｓ，４ｓ）−４−（６−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
３−クロロ−４−（５−フルオロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸；および
４−（５−フルオロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）−３−メチル安息香酸
が挙げられる。
本発明はその一態様において、式Ｖ
Figure 0005990187
 で示される構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくはＮ−オキシドを提供し、式中、
ｍは、０、１、２または３からなる群より選択され；
Ｒ１は、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群より独立して選択され；
Ｒ２ｃは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＮ（ＣＨ３）２からなる群より独立して選択され；
Ｘは、
Figure 0005990187
 からなる群より選択され；
ｎは、０、１および２から選択され；
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＮＲ４Ｒ４’からなる群より独立して選択され、ここで、Ｒ４およびＲ４’はＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはＲ４はＲ４’と一緒になって３〜６員環を形成し；かつ
Ａは、
Figure 0005990187
 からなる群より選択される。
本発明のさらなる態様では、Ｒ２ｃは、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびシアノからなる群より選択される。
本発明のさらなる態様では、適当な式Ｖの化合物としては、特に限定されないが、
４−（６−ヒドロキシキナゾリン−２−イル）安息香酸；
４−（６−ヒドロキシ−４−メチルキナゾリン−２−イル）安息香酸；
３−クロロ−４−（６−ヒドロキシキナゾリン−２−イル）安息香酸；
４−（６−ヒドロキシキナゾリン−２−イル）−３−メチル安息香酸；
４−（６−ヒドロキシキナゾリン−２−イル）−３−メトキシ安息香酸；
３−フルオロ−４−（６−ヒドロキシキナゾリン−２−イル）安息香酸；および
１−（６−ヒドロキシキナゾリン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
が挙げられる。
本発明はその一態様において、式ＶＩ
Figure 0005990187
 で示される構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくはＮ−オキシドを提供し、式中、
ｍは、０、１、２または３からなる群より選択され；
Ｒ１は、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群より独立して選択され；
Ｒ２ｂは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＮ（ＣＨ３）２からなる群より選択され；
Ｘは、
Figure 0005990187
 からなる群より選択され；
ｎは、０、１および２から選択され；
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＮＲ４Ｒ４’からなる群より独立して選択され、ここで、Ｒ４およびＲ４’はＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはＲ４はＲ４’と一緒になって３〜６員環を形成し；かつ
Ａは、
Figure 0005990187
 からなる群より選択される。
本発明のさらなる態様では、適当な式ＶＩの化合物としては、特に限定されないが、
４−（６−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル）安息香酸；
２−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）キノキサリン−６−オール；
１−（６−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
４−（６−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸；
３−クロロ−４−（６−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル）安息香酸；
４−（６−ヒドロキシキノキサリン−２−イル）安息香酸；
３−フルオロ−４−（６−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル）安息香酸；
（１ｒ，４ｒ）−４−（６−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸；および
（１ｓ，４ｓ）−４−（６−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸
が挙げられる。
本発明はその一態様において、式ＶＩＩ
Figure 0005990187
 で示される構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくはＮ−オキシドを提供し、式中、
ｍは、０、１、２または３からなる群より選択され；
Ｒ１は、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群より独立して選択され；
Ｘは、
Figure 0005990187
 からなる群より選択され；
ｎは、０、１および２から選択され；
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＮＲ４Ｒ４’からなる群より独立して選択され、ここで、Ｒ４およびＲ４’はＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはＲ４はＲ４’と一緒になって３〜６員環を形成し；かつ
Ａは、
Figure 0005990187
 からなる群より選択される。
本発明のさらなる態様では、適当な式ＶＩＩの化合物としては、特に限定されないが、
３−（４−カルボキシフェニル）−７−ヒドロキシベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン１−オキシド；
４−（７−ヒドロキシベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）安息香酸；
３−（４−カルボキシ−２−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン１−オキシド；および
３−フルオロ−４−（７−ヒドロキシベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）安息香酸
が挙げられる。
本発明はその一態様において、式ＶＩＩＩ
Figure 0005990187
 で示される構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくはＮ−オキシドを提供し、式中、
ｍは、０、１、２または３からなる群より選択され；
Ｒ１は、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群より独立して選択され；
Ｒ２ａおよびＲ２ｃは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＮ（ＣＨ３）２からなる群より独立して選択され；
Ｘは、
Figure 0005990187
 からなる群より選択され；
ｎは、０、１および２から選択され；
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＮＲ４Ｒ４’からなる群より独立して選択され、ここで、Ｒ４およびＲ４’はＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはＲ４はＲ４’と一緒になって３〜６員環を形成し；かつ
Ａは、
Figure 0005990187
 からなる群より選択される。
本発明のさらなる態様では、適当な式ＶＩＩＩの化合物としては、特に限定されないが、
４−（７−ヒドロキシイソキノリン−３−イル）安息香酸；
３−フルオロ−４−（７−ヒドロキシイソキノリン−３−イル）安息香酸；および
４−（７−ヒドロキシ−４−メチルイソキノリン−３−イル）安息香酸
が挙げられる。
本発明はその一態様において、式ＩＸ
Figure 0005990187
 で示される構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくはＮ−オキシドを提供し、式中、
ｍは、０、１、２または３からなる群より選択され；
Ｒ１は、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群より独立して選択され；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＮ（ＣＨ３）２からなる群より独立して選択され；
Ｘは、
Figure 0005990187
 からなる群より選択され；
ｎは、０、１および２から選択され；
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＮＲ４Ｒ４’からなる群より独立して選択され、ここで、Ｒ４およびＲ４’はＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはＲ４はＲ４’と一緒になって３〜６員環を形成し；かつ
Ａは、
Figure 0005990187
 からなる群より選択される。
本発明のさらなる態様では、適当な式ＩＸの化合物としては、特に限定されないが、
４−（７−ヒドロキシキノリン−３−イル）安息香酸；および
３−（４−カルボキシフェニル）−７−ヒドロキシキノリン１−オキシド
が挙げられる。
本発明はその一態様において、式Ｘ
Figure 0005990187
 で示される構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくはＮ−オキシドを提供し、式中、
ｍは、０、１、２または３からなる群より選択され；
Ｒ１は、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群より独立して選択され；
Ｒ２ａは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＮ（ＣＨ３）２からなる群より選択され；
Ｘは、
Figure 0005990187
 からなる群より選択され；
ｎは、０、１および２から選択され；
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＮＲ４Ｒ４’からなる群より独立して選択され、ここで、Ｒ４およびＲ４’はＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはＲ４はＲ４’と一緒になって３〜６員環を形成し；
Ａは、
Figure 0005990187
 からなる群より選択される。
置換基の価標が環内の２原子を結ぶ価標と交って示されている場合、その置換基は環内のどの原子と結合していてもよい。置換基と所与の式の化合物の残りの部分とを結合させている原子を示さずに置換基が記載されている場合、その置換基は、その置換基内のどの原子を介して結合していてもよい。置換基および／または可変物の組合せは、その組合せで安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。
本明細書に記載の化合物は不斉中心を有し得る。非対称に置換された原子を含む本発明の化合物は、光学活性体またはラセミ体で単離され得る。ラセミ体の分割や光学活性出発物質からの合成などによって光学活性体を調製する方法は当該技術分野で公知である。本明細書に記載の化合物にはほかにも、オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの幾何異性体が多数存在し得るが、このような安定な異性体はすべて、本発明で企図されるものである。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載されており、異性体の混合物として、または別個の異性体として単離され得る。特定の立体化学または異性体型が具体的に明示されない限り、あらゆるキラル、ジアステレオマー、ラセミおよび幾何の各異性体型が意図される。示されているまたは記載されている化合物の互変異性体もすべて本発明の一部と見なされる。
このような非対称性から生じる異性体（例えば、あらゆる鏡像異性体およびジアステレオ異性体）は、そうでないことが明示されない限り、本発明の範囲に含まれるということが理解されるべきである。このような異性体は、古典的な分離法および立体化学的に制御された合成によって、実質的に純粋な形態で入手することが可能である。さらに、本出願で述べられる構造ならびにその他の化合物および部分は、そのあらゆる互変異性体も含む。アルケンは、必要に応じてＥ型またはＺ型を含み得る。
２．代表的な化合物
実施例１〜７１には、本発明の新規な置換二環芳香族類似体の代表的なものが記載されている。各化合物の調製に用いることができる合成方法が、実施例１の前に図示されている合成スキームおよび実施例７２に記載されている中間体を参照しながら実施例１〜７１に詳述されている。また、裏付けとなる各化合物の質量分析データおよび／またはプロトンＮＭＲデータも実施例１〜７１に記載されている。ＧＳＮＯＲ阻害薬活性を実施例７３に記載されているアッセイによって決定し、ＩＣ５０値を得た。実施例１〜７１のＧＳＮＯＲ阻害薬化合物のＩＣ５０は、ほぼ１０μＭ未満であった。実施例１〜４、６、８、１０〜１４、１６〜３５、３７〜４３、４５、４７〜５０、５２〜６２、６５〜６８、７０〜７１のＧＳＮＯＲ阻害薬化合物のＩＣ５０は、ほぼ０．５μＭ未満であった。実施例１〜４、８、１０〜１４、１７〜２８、３０、３１、３７、４０〜４１、４３、４５、４７〜５０、５２〜５８、６０〜６１、６５、６７〜６８および７０〜７１のＧＳＮＯＲ阻害薬化合物のＩＣ５０は、ほぼ０．１μＭ未満であった。
Ｃ．定義
本明細書で使用される「約（ほぼ）」は、当業者に理解され、またそれが使用される文脈によってある程度変化するものである。用語が使用されている文脈を読んだ当業者に対して明らかでない形で用語が使用されている場合、「約」は、その特定の用語の最大±１０％を意味する。
「アシル」という用語は、直鎖または分岐鎖低級アルキル残基が結合したアセチルラジカル（ＣＨ３ＣＯ−）またはカルボニル基を含む化合物および部分を包含する。
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、示される個数の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素を指す。例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、特に限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシルおよびネオヘキシルを包含するものとする。アルキル基は、非置換であっても、本明細書に記載の１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、示される個数の炭素原子と少なくとも１つの二重結合とを有する直鎖または分岐鎖の不飽和炭化水素を指す。（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル基の例としては、特に限定されないが、エチレン、プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、１−ペンテン、２−ペンテン、イソペンテン、１−ヘキセン、２−ヘキセン、３−ヘキセン、イソヘキセン、１−ヘプテン、２−ヘプテン、３−ヘプテン、イソヘプテン、１−オクテン、２−オクテン、３−オクテン、４−オクテンおよびイソオクテンが挙げられる。アルケニル基は、非置換であっても、本明細書に記載の１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、示される個数の炭素原子と少なくとも１つの三重結合とを有する直鎖または分岐鎖の不飽和炭化水素を指す。（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル基の例としては、特に限定されないが、アセチレン、プロピン、１−ブチン、２−ブチン、１−ペンチン、２−ペンチン、１−ヘキシン、２−ヘキシン、３−ヘキシン、１−ヘプチン、２−ヘプチン、３−ヘプチン、１−オクチン、２−オクチン、３−オクチンおよび４−オクチンが挙げられる。アルキニル基は、非置換であっても、本明細書に記載の１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、示される個数の炭素原子を有する−Ｏ−アルキル基を指す。例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基の例としては、−Ｏ−メチル，−Ｏ−エチル，−Ｏ−プロピル，−Ｏ−イソプロピル，−Ｏ−ブチル，−Ｏ−ｓｅｃ−ブチル，−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル，−Ｏ−ペンチル，−Ｏ−イソペンチル，−Ｏ−ネオペンチル，−Ｏ−ヘキシル，−Ｏ−イソヘキシルおよび−Ｏ−ネオヘキシルが挙げられる。
本明細書で使用される「アミノアルキル」という用語は、アルキル基（通常は炭素原子が１〜６個）のうち、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基の１つ以上の水素原子が式−Ｎ（ＲＣ）２のアミンに置き換わっており、存在するＲＣがそれぞれ独立して−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるものを指す。アミノアルキル基の例としては、特に限定されないが、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ｔ−ブチルアミノメチル、イソプロピルアミノメチルなどが挙げられる。
本明細書で使用される「アリール」という用語は、５〜１４員の単環式、二環式または三環式の芳香環系を指す。アリール基の例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。アリール基は、非置換であっても、本明細書で後に記載する１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。アリール基の例としては、フェニルまたはアリール複素環、例えばピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジンなどが挙げられる。
本明細書で使用される「生物活性」という用語は、生理学的または病態生理学的過程に影響を及ぼし得る、１つ以上の細胞過程または細胞外過程（例えば、結合、シグナル伝達などを介するもの）に対する作用を表す。
「カルボニル」という用語は、二重結合により酸素原子と結合した炭素を含む化合物および部分を包含する。カルボニルを含む部分の例としては、特に限定されないが、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、無水物などが挙げられる。
「カルボキシ」または「カルボキシル」という用語は、−ＣＯＯＨ基またはカルボン酸を意味する。
本明細書で使用される「酸性部分」は、カルボン酸またはカルボン酸の生物学的等価体と定義される。生物学的等価体とは、ある化合物と同等の物理学的または化学的特性を有し、ほぼ同等の生物学的特性を生じる置換基または基のことである。生物学的等価体の概説に関しては、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，２０１１，５４，２５２９−２５９１を参照されたい。「酸性部分」の例としては、特に限定されないが、
Figure 0005990187
 が挙げられる。
「ファルマコフォア」は、「受容体部位で認識され分子の生物活性に関与する、分子中の一連の構造的特徴」と定義される（Ｇｕｎｄ，Ｐｒｏｇ．Ｍｏｌ．Ｓｕｂｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，５：ｐｐ１１７−１４３（１９７７））。
「Ｃｍ〜Ｃｎ」という用語は、「ｍ」個の炭素原子から「ｎ」個の炭素原子までを意味する。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６」という用語は、１〜６個の炭素原子（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６）を意味する。「Ｃ２〜Ｃ６」という用語には、２〜６個の炭素原子（Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６）が含まれる。「Ｃ３〜Ｃ６」という用語には、３〜６個の炭素原子（Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６）が含まれる。
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、３〜１４員の飽和または不飽和非芳香族である単環式、二環式または三環式炭化水素環系を指す。ベンゼン環と縮合したシクロアルキル基がこのクラスに含まれる。代表的なシクロアルキル基としては、特に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、１，３−シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、１，３−シクロヘプタジエニル、１，４−シクロヘプタジエニル、−１，３，５−シクロヘプタトリエニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、１，３−シクロオクタジエニル、１，４−シクロオクタジエニル、−１，３，５−シクロオクタトリエニル、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロナフタレン、ヘキサヒドロナフタレン、オクタヒドロインデン、ヘキサヒドロインデン、テトラヒドロインデン、デカヒドロベンゾシクロヘプテン、オクタヒドロベンゾシクロヘプテン、ヘキサヒドロベンゾシクロヘプテン、テトラヒドロベンゾシクロヘプテン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｃｙｃｌｏｐｈｅｐｔｅｎｅ）、ドデカヒドロヘプタレン、デカヒドロヘプタレン、オクタヒドロヘプタレン、ヘキサヒドロヘプタレン、テトラヒドロヘプタレン、（１ｓ，３ｓ）−ビシクロ［１．１．０］ブタン、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、ビシクロ［３．３．２］デカン、ビシクロ［３．３．］ウンデカン、ビシクロ［４．２．２］デカンおよびビシクロ［４．３．１］デカンが挙げられる。シクロアルキル基は、非置換であっても、本明細書で後に記載する１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素などを包含する。
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基のうち、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基の１つ以上の水素原子がハロゲン原子に置き換わっているものを指し、ハロゲン原子は同じものであっても異なるものであってもよい。ハロアルキル基の例としては、特に限定されないが、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピル、ペンタクロロエチルおよび１，１，１−トリフルオロ−２−ブロモ−２−クロロエチルが挙げられる。
「ヘテロアルキル」という用語は、それ単独でまたは別の用語と組み合わさって、別段の記述がない限り、炭素原子と、Ｏ、ＮおよびＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子とで構成される安定な直鎖もしくは分岐鎖のアルキルまたはその組合せを意味し、窒素原子および硫黄原子は任意に酸化されていてもよく、また窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてもよい。ヘテロ原子（１つまたは複数）Ｏ、ＮおよびＳはヘテロアルキル基のどの位置に存在してもよい。例としては、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（０）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（０）２−ＣＨ３および−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３が挙げられる。例えば−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３のように、最大２個のヘテロ原子が連続してよい。（Ｃ２〜Ｃ８）などの接頭語を用いてヘテロアルキル基を表す場合、炭素数（この例では２〜８個）にはヘテロ原子も含まれるものとする。例えば、Ｃ２−ヘテロアルキル基は、例えば−ＣＨ２ＯＨ（炭素原子１個と炭素原子に代わるヘテロ原子１個）および−ＣＨ２ＳＨを包含するものとする。
ヘテロアルキル基の定義をさらに説明すると、ヘテロ原子が酸素である場合、ヘテロアルキル基はオキシアルキル基となり得る。例えば、（Ｃ２〜Ｃ５）オキシアルキルは、例えば、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３（炭素原子２個と炭素原子に代わる酸素１個とを有するＣ３−オキシアルキル基）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨなどを包含するものとする。
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有し、かつ少なくとも１個の炭素原子を含む、単環系、二環系および三環系を含めた５〜１４員の芳香族複素環を指す。代表的なヘテロアリールには、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、チエニル、ベンゾチエニル、キノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ピリミジル、アゼピニル、オキセピニル、キノキサリニルおよびオキサゾリルがある。ヘテロアリール基は、非置換であっても、本明細書で後に記載する１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
本明細書で使用される「ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）および硫黄（Ｓ）を包含するものとする。
本明細書で使用される「複素環」という用語は、飽和、不飽和または芳香族のいずれかであり、かつ窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、単環系、二環系および三環系を含めた３〜１４員環系を指し、窒素ヘテロ原子および硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されていてもよく、また窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてもよい。二環系および三環系は、ベンゼン環と縮合した複素環またはヘテロアリールを包含し得る。複素環は、化学的に許容されるのであれば、任意のヘテロ原子または炭素原子を介して結合していてよい。複素環としては、上で定義されるようなヘテロアリールが挙げられる。複素環の代表的な例としては、特に限定されないが、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、アジリニル、ジアジリジニル、ジアジリニル、オキサジリジニル、アゼチジニル、アゼチジノニル、オキセタニル、チエタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、オキサジニル、チアジニル、ジアジニル、ジオキサニル、トリアジニル、テトラジニル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、イソオキサゾリル、フラニル、フラザニル、ピリジニル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、チエニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、プリニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニルおよびキナゾリニルが挙げられる。複素環基は、非置換であっても、本明細書で後に記載する１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、それ単独でまたは他の用語と組み合わさって、別段の記述がない限り、環状型の「ヘテロアルキル」を表す。さらに、複素環が分子の残りの部分と結合している位置をヘテロ原子が占めていてもよい。ヘテロシクロアルキルの例としては、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどが挙げられる。
本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、示される個数の炭素原子を有するアルキル基のうち、アルキル基の１つ以上の水素原子が−ＯＨ基に置き換わっているものを指す。ヒドロキシアルキル基の例としては、特に限定されないが、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよびその分岐型が挙げられる。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨまたは−Ｏ−を有する基を包含する。
本明細書で使用されるＮ−オキシドまたはアミンオキシドは、第三級アミンの窒素原子に酸素原子が１個結合して生じる化合物Ｒ３Ｎ＋−Ｏ−を指す。拡大解釈すれば、この用語は、第一級および第二級アミンの類似誘導体を包含する。
「立体異性体」という用語は、本明細書で使用される場合、別段の明記がない限り、その化合物の他の立体異性体が実質的に存在しない化合物の１つの立体異性体を意味する。例えば、キラル中心が１つの立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物の反対の鏡像異性体を実質的に含まない。キラル中心が２つの立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物の他のジアステレオ異性体を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物の約８０重量％を超える１つの立体異性体と、その化合物の約２０重量％未満の他の立体異性体とを、例えば、その化合物の約９０重量％を超える１つの立体異性体と、その化合物の約１０重量％未満の他の立体異性体とを、またはその化合物の約９５重量％を超える１つの立体異性体と、その化合物の約５重量％未満の他の立体異性体とを、またはその化合物の約９７重量％を超える１つの立体異性体と、その化合物の約３重量％未満の他の立体異性体とを含む。
本明細書で使用される「タンパク質」は、「ペプチド」、「ポリペプチド」または「ペプチドフラグメント」と同義に用いられる。「精製された」ポリペプチド、タンパク質、ペプチドまたはペプチドフラグメントは、細胞物質または細胞、組織もしくはアミノ酸配列が得られる無細胞入手源に由来する他の夾雑タンパク質を実質的に含まないか、あるいは化学的に合成した場合には、化学的前駆体その他の化学物質を実質的に含まない。
本明細書で使用される「調節する」は、ペプチドもしくはポリペプチドのレベルを増加もしくは減少させること、またはペプチドもしくはポリペプチドの安定性もしくは活性を増加もしくは減少させることを指すものとする。「阻害する」という用語は、ペプチドもしくはポリペプチドのレベルを減少させること、またはペプチドもしくはポリペプチドの安定性もしくは活性を減少させることを指すものとする。好適な実施形態では、調節または阻害されるペプチドは、Ｓ−ニトロソグルタチオン（ＧＳＮＯ）またはタンパク質Ｓ−ニトロソチオール（ＳＮＯ）である。
本明細書で使用される「一酸化窒素」および「ＮＯ」という用語は、特にニトロソニウムイオン（ＮＯ＋）およびニトロキシルイオン（ＮＯ−）を含めた、非荷電の一酸化窒素種および荷電された一酸化窒素種を包含する。反応型の一酸化窒素は気体の一酸化窒素により得られる。構造Ｘ−ＮＯｙを有する化合物では、Ｘは、一酸化窒素をその標的とする作用部位にその意図する目的において活性な形態で与えるあらゆる化合物を含めた、一酸化窒素を放出、送達または転移する部分であり、Ｙは、１または２である。
「修復」は構造的統合性および正常な生理機能の回復を意味する。例として、口腔および上気道呼吸上皮は、熱傷またはウイルス感染による損傷を修復することができる。
「再生」は、器官が非悪性の細胞、血管および間質の増殖状態になって機能的な器官組織を取り戻す能力を意味する。例として、創傷治癒では組織および器官（例えば、皮膚、胃および腸の粘膜）の再生が生じ、また骨折した後の骨ならびに外科的に一部切除した後および感染または毒素による損傷を受けた後の肝臓でも同様である。
本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、動物およびより具体的にはヒトでの使用に関して、連邦政府もしくは州政府の規制当局により認可されていること、または米国薬局方その他の一般に認識されている薬局方に挙げられていることを意味する。「担体」という用語は、治療剤を投与するために用いる希釈剤，補助剤，添加剤または溶媒を指し、特に限定されないが、水や油のような無菌液体がこれに含まれる。
本発明の化合物の「薬学的に許容される塩」または「塩」とは、イオン結合を含む本開示の化合物の生成物のことであり、通常は、本開示の化合物を対象への投与に適した酸または塩基のいずれかと反応させることにより生成される。薬学的に許容される塩としては、特に限定されないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、アリールアルキルスルホン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩および酒石酸塩を含めた酸付加塩；Ｌｉ、ＮａおよびＫのようなアルカリ金属の陽イオン、ＭｇもしくはＣａのようなアルカリ土類金属の塩または有機アミン塩が挙げられる。
「医薬組成物」とは、本開示の化合物を対象への投与に適した形態で含む製剤のことである。本発明の医薬組成物は、その意図される投与経路に適合するように製剤化することが好ましい。投与経路の例としては、特に限定されないが、経口投与ならびに非経口投与、例えば、静脈内、真皮内、皮下、吸入、局所、経皮、経粘膜および経直腸の各投与が挙げられる。
本明細書で使用される「置換（された・されている）」という用語は、指定された原子上の任意の１つ以上の水素が、示される群から選択されるものに置き換わっていることを意味するが、ただし、指定された原子本来の原子価を上回ることはなく、かつその置換により安定な化合物が生じる。置換基がケト（すなわち、＝０）である場合、原子上の水素２個が置き換わる。本明細書で使用される環二重結合とは、隣接する２個の環原子の間で形成される二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ）のことである。
アルキル、ヘテロアルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクロアルケニルと呼ばれる基に対する置換基は、−ＯＲｄ，、＝０、＝ＮＲｄ，、＝Ｎ−ＯＲｄ，、−ＮＲｄ，Ｒｄ，，、−ＳＲｄ，、−ハロ、−ＳｉＲｄ，Ｒｄ，，Ｒｄ，，，、−ＯＣ（０）Ｒｄ，、−Ｃ（０）Ｒｄ，、−Ｃ０２Ｒｄ，、−ＣＯＮＲｄ，Ｒｄ，，、−ＯＣ（０）ＮＲｄ，Ｒｄ，，、−ＮＲｄ，，Ｃ（０）Ｒｄ，、−ＮＲｄ，，，Ｃ（０）ＮＲｄ，Ｒｄ，，、−ＮＲｄ，，，Ｓ０２ＮＲｄ，Ｒｄ，，、−ＮＲｄ，，Ｃ０２Ｒｄ，、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲａ，Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＲｄ，、−Ｓ（０）Ｒｄ，、−Ｓ０２Ｒｄ，、−Ｓ０２ＮＲｄ，Ｒｄ，，、−ＮＲｄ，，Ｓ０２Ｒｄ，、−ＣＮおよび−Ｎ０２を含めた様々な基から０〜３個の範囲で選択され得るが、０個、１個また２個の置換基を有する基が典型的なものである。
Ｒｄ，、Ｒｄ，，およびＲｄ，，，はそれぞれ独立して、水素、非置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、非置換ヘテロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、非置換アリールならびに−ハロ、非置換アルキル、非置換アルコキシ、非置換チオアルコキシおよび非置換アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されたアリールを指す。Ｒｄ，とＲｄ，，が同じ窒素原子と結合している場合、２つはその窒素原子と一緒になって、５、６または７員環を形成し得る。例えば、−ＮＲｄ，Ｒｄ，，は１−ピロリジニルまたは４−モルホリニルを表し得る。
アルキル基またはヘテロアルキル基は通常、置換基を０〜３個有するが、本発明では２個以下の置換基を有する基が典型的なものである。アルキルラジカルまたはヘテロアルキルラジカルは非置換であっても、一置換であってもよい。いくつかの実施形態では、アルキルラジカルまたはヘテロアルキルラジカルは非置換である。
アルキルラジカルまたはヘテロアルキルラジカルに対する置換基の例としては、特に限定されないが、−ＯＲｄ，、＝０、＝ＮＲｄ，、＝Ｎ−ＯＲｄ，、−ＮＲｄ，Ｒｄ，，、−ＳＲｄ，、−ハロ、−ＳｉＲｄ，Ｒｄ，，Ｒｄ，，，、−ＯＣ（０）Ｒｄ，、−Ｃ（０）Ｒｄ，、−Ｃ０２Ｒｄ，、−ＣＯＮＲｄ，Ｒｄ，，、−ＯＣ（０）ＮＲｄ，Ｒｄ，，、−ＮＲｄ，，Ｃ（０）Ｒｄ，、−ＮＲｄ，，，Ｃ（０）ＮＲｄ，Ｒｄ，，、−ＮＲｄ，，，Ｓ０２ＮＲｄ，Ｒｄ，，、−ＮＲｄ，，Ｃ０２Ｒｄ，、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲａ，Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＲｄ，、−Ｓ（０）Ｒｄ，、−Ｓ０２Ｒｄ，、−Ｓ０２ＮＲｄ，Ｒｄ，，、−ＮＲｄ，，Ｓ０２Ｒｄ，、−ＣＮおよび−Ｎ０２が挙げられ、ここで、Ｒｄ，、Ｒｄ，，およびＲｄ，，，は上で定義される通りである。典型的な置換基は、−ＯＲｄ，、＝０、−ＮＲｄ，Ｒｄ，，、−ハロ、−ＯＣ（０）Ｒｄ，、−Ｃ０２Ｒｄ，、−Ｃ（０）ＮＲｄ，Ｒｄ，，、−ＯＣ（０）ＮＲｄ，Ｒｄ，，、−ＮＲｄ，，Ｃ（０）Ｒｄ，、−ＮＲｄ，，Ｃ０２Ｒｄ，、−ＮＲｄ，，，Ｓ０２ＮＲｄ，Ｒｄ，，、−Ｓ０２Ｒｄ，、−Ｓ０２ＮＲｄ，Ｒｄ，，、−ＮＲｄ，，Ｓ０２Ｒｄ，、−ＣＮおよび−Ｎ０２から選択され得る。
同様にアリール基およびヘテロアリール基に対する置換基も様々であり、０個から芳香環系の利用可能な原子価の総数までの範囲で、−ハロ、−ＯＲｅ，、−ＯＣ（０）Ｒｅ，、−ＮＲｅ，Ｒｅ，，、−ＳＲｅ，、−Ｒｅ，、−ＣＮ、−Ｎ０２、−Ｃ０２Ｒｅ，、−Ｃ（０）ＮＲｅ，Ｒｅ，，、−Ｃ（０）Ｒｅ，、−ＯＣ（０）ＮＲｅ，Ｒｅ，，、−ＮＲｅ，，Ｃ（０）Ｒｅ，、−ＮＲｅ，，Ｃ０２Ｒｅ，、−ＮＲＲｅ，，，Ｃ（０）ＮＲｅ，Ｒｅ，，、−ＮＲＲｅ，，，Ｓ０２ＮＲｅ，Ｒｅ，，、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲｅ，Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲｅ，、−Ｓ（０）Ｒｅ，、−Ｓ０２Ｒｅ，、−Ｓ０２ＮＲｅ，Ｒｅ，，、−ＮＲｅ，，Ｓ０２Ｒｅ，、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、ペルフルオロアルコキシおよびペルフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される。
Ｒｅ，、Ｒｅ，，およびＲｅ，，，はそれぞれ独立して、水素、非置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、非置換ヘテロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、非置換アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび非置換アリールオキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される。アリール基またはヘテロアリール基は通常、０〜３個の置換基を有するが、本発明では２個以下の置換基を有する基が典型的なものである。本発明の一実施形態では、アリール基またはヘテロアリール基は、非置換または一置換である。別の実施形態では、アリール基またはヘテロアリール基は非置換である。
本明細書に記載のアリール基またはヘテロアリール基のアリール環またはヘテロアリール環の隣接する原子上にある２つの置換基は、式−Ｔ−Ｃ（０）−（ＣＨ２）ｑ−Ｕ−の置換基で任意に置き換わっていてもよく、式中、ＴおよびＵは独立して、−ＮＨ−、−０−、−ＣＨ２−または単結合であり、ｑは０〜２の整数である。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接する原子上にある２つの置換基は、式−Ｊ−（ＣＨ２）ｒ−Ｋ−の置換基で任意に置き換わっていてもよく、式中、ＪおよびＫは独立して、−ＣＨ２−、−０−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（０）２−、−Ｓ（０）２ＮＲｆ，または単結合であり、ｒは１〜３の整数である。上記のように新たに形成された環の単結合の１つは、任意に二重結合に置き換わっていてもよい。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接する原子上にある２つの置換基は、式−（ＣＨ２）ｓ−Ｘ−（ＣＨ２）ｒの置換基で任意に置き換わっていてもよく、式中、ｓおよびｔは独立して０〜３の整数であり、Ｘは−０−、−ＮＲｆ，−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（０）２−または−Ｓ（０）２ＮＲａ，−である。−ＮＲｆ，−および−Ｓ（０）２ＮＲｆ，−中の置換基Ｒｆ，は、水素または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される。
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度になるまで単離し、有効な治療剤に製剤化しても残るほど十分に堅固な化合物を表すものとする。
本明細書で使用される「治療有効量」という用語は一般に、本明細書に記載の予防、軽減または治療の対象となる障害の少なくとも１つの症状を改善するのに必要な量を意味する。「治療有効量」という語句は、本発明のＧＳＮＯＲ阻害薬に関連する場合、このような治療を必要とする有意な数の対象において、ＧＳＮＯＲ阻害薬を投与して特定の薬理学的反応が得られるＧＳＮＯＲ阻害薬の投与量を意味するものとする。特定の場合に特定の対象に投与する治療有効量のＧＳＮＯＲ阻害薬は、その投与量が当業者により治療有効量と見なされるものであっても、本明細書に記載の状態／疾患の治療において常に有効であるとは限らないということを強調しておく。
「生物試料」という用語は、特に限定されないが、血液（例えば、血清、血漿または全血）、尿、唾液、汗、母乳、膣分泌物、精液、毛包、皮膚、歯、骨、爪その他の分泌物、体液、組織または細胞の試料を包含する。本発明においては、米国特許出願公開第２００５／００１４６９７号に記載されている方法により、生物試料中のＧＳＮＯＲレベルを決定することができる。
Ｄ．医薬組成物
本発明は、少なくとも１つの本明細書に記載の本発明の化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を包含する。適当な担体は、参照により本明細書に組み込まれる、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓｉｎ社出版の「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，第２０版」に記載されている。また本発明による医薬組成物は、本発明の化合物以外の化合物の活性物質を１つ以上含んでもよい。
本発明の医薬組成物は、本明細書に記載の新規な化合物を含んでよく、この医薬組成物は、ＧＳＮＯＲ阻害薬活性を有することがこれまで知られていなかった既知の化合物またはこれらの化合物の組合せを含んでもよい。
本発明の化合物は、特に限定されないが注射剤形、分散液剤、ゲル剤、エアゾール剤、軟膏剤、クリーム剤、凍結乾燥製剤、乾燥粉末剤、錠剤、カプセル剤、徐放製剤、即時溶解製剤、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、即放と徐放の混合型製剤などを含めた、任意の薬学的に許容される剤形で用いることができる。具体的には、本明細書に記載の本発明の化合物を次のように製剤化することができる：（ａ）経口、経肺、静脈内、動脈内、髄腔内、関節内、経直腸、点眼、経大腸、非経口、点耳、槽内、腟内、腹腔内、局所、バッカル、経鼻および局所の各投与からなる群より選択される投与用に製剤化する；（ｂ）分散液剤、ゲル剤、エアゾール剤、軟膏剤、クリーム剤、錠剤、サシェ剤およびカプセル剤からなる群より選択される剤形に製剤化する；（ｃ）凍結乾燥製剤、乾燥粉末剤、即時溶解製剤、徐放製剤、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤および即放と徐放の混合型製剤からなる群より選択される剤形に製剤化する；または（ｄ）これらの任意の組合せ。
呼吸器感染症には、吸入製剤を用いて局所濃度を高めることができる。吸入に適した製剤としては、吸入器または噴霧器で感染患者の気管支内腔または鼻腔内に投薬して、上気道および下気道細菌感染症を治療することができる乾燥粉末またはエアゾール化もしくは気化させた液剤、分散液剤または懸濁剤が挙げられる。
非経口、真皮内または皮下適用に使用する液剤または懸濁剤は、以下に挙げる成分を１つ以上含んでもよい：（１）滅菌希釈剤、例えば注射用水、生理食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールその他の合成溶媒など；（２）ベンジルアルコールまたはメチルパラベンのような抗菌剤；（３）アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムのような抗酸化剤；（４）エチレンジアミン四酢酸のようなキレート剤；（５）酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩のような緩衝剤；および（５）塩化ナトリウムまたはデキストロースのような張性を調節するための物質。塩酸または水酸化ナトリウムのような酸または塩基を用いてｐＨを調節してもよい。非経口製剤を、ガラス製またはプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジまたは複数回投与バイアルに封入してもよい。
注射用途に適した医薬組成物は、無菌注射用液剤または分散液剤の即時調製のための無菌水溶液（水溶性の場合）または分散液と無菌粉末剤とを含み得る。静脈内投与に適した担体としては、生理的食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（ＢＡＳＦ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、Ｎ．Ｊ．）またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が挙げる。いずれの場合にも、組成物は無菌でなければならず、またシリンジへの出し入れが容易な程度に流動性をもつべきである。医薬組成物は、製造および保管の条件下で安定であるべきであり、また細菌および真菌のような微生物の汚染作用から保護されるべきである。
担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコールなど）およびこれらの適当な混合物を含む、溶媒または分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティングの使用により、分散液の場合は必要な粒子径の維持により、および界面活性剤の使用により維持することができる。微生物の作用の防止は、各種の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどにより行うことができる。多くの場合、組成物中に等張剤、例えば、糖、マニトールまたはソルビトールのようなポリアルコールおよび塩化ナトリウムのような無機塩を含むことが好ましい。吸収を遅らせる物質、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを組成物中に含ませることにより、注射用組成物の持続的吸収をもたらすことができる。
無菌注射用液剤は、必要な量の活性な試薬を上に列挙した成分の１つまたは成分の組合せとともに適当な溶媒に組み入れ、次いで必要に応じて、ろ過滅菌することにより調製することができる。一般に、基礎となる分散媒と任意の他の必要な成分とを含有する無菌溶媒に、少なくとも１つの本発明の化合物を組み入れることにより分散液剤を調製する。無菌注射用液剤を調製するための無菌粉末剤の場合、調製方法の例としては、真空乾燥法および凍結乾燥法が挙げられ、両方法とも、任意の追加の所望成分を含む本発明の化合物の粉末が、予め滅菌ろ過したその溶液から得られる。
経口組成物は一般に、不活性希釈剤または食用担体を含む。経口組成物を、例えば、ゼラチンカプセルに封入することも、圧縮して錠剤にすることもできる。経口治療投与目的には、本発明の化合物を添加剤と組み合わせて、錠剤、トローチ剤またはカプセル剤の形態で使用することができる。また口腔洗浄剤として使用するために、液体担体を用いて経口組成物を調製してもよく、この場合、液体担体中の化合物を経口的に適用して口の中をすすぎ、これを吐き出すかまたは飲み込む。薬学的に適合する結合剤および／または補助剤物質を組成物の一部として含んでもよい。
吸入による投与では、適当な噴射剤、例えば二酸化炭素、噴霧化した液体のような気体の入った加圧容器またはディスペンサからエアロゾルスプレーの形態で、または適当な装置から乾燥粉末の形態で化合物を送達する。経粘膜または経皮投与では、浸透させるバリアに適した浸透剤を製剤中に使用する。このような浸透剤は一般に当該技術分野で公知であり、例えば、経粘膜投与用のものとして、界面活性剤、胆汁酸塩およびフシジン酸誘導体が挙げられる。経粘膜投与は、点鼻スプレー剤または坐剤の使用により行うことができる。経皮投与では、活性な試薬を一般に当該技術分野で公知の軟膏剤、塗布剤、ゲル剤またはクリーム剤に製剤化する。また、試薬を経直腸送達用に坐剤（例えば、カカオバターその他のグリセリドのような従来の坐剤基剤を用いたもの）または停留浣腸の形態で調製してもよい。
一実施形態では、体内からの迅速な排出から保護する担体を用いて本発明の化合物を調製する。例えば、埋植物およびマイクロカプセル送達システムを含めた徐放製剤を使用することができる。生分解性の生体適合性ポリマー、例えばエチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸などを使用することができる。このような製剤の調製方法は当業者には明らかであろう。
また、リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を用いて感染細胞に対して標的化されたリポソームを含むもの）も薬学的に許容される担体として使用することができる。リポソーム懸濁液は、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されている方法のような当業者に公知の方法に従って調製することができる。
さらに、本発明の化合物の懸濁液を適当な油性注射用懸濁剤として調製してもよい。適当な親油性の溶媒または溶媒としては、脂肪油、例えばゴマ油またはオレイン酸エチル、トリグリセリドもしくはリポソームのような合成脂肪酸エステルが挙げられる。また、非脂質ポリカチオンアミノポリマーを送達用に使用してもよい。任意選択で、懸濁液は、適当な安定化剤または化合物の溶解度を増加させて高濃度の溶液の調製を可能にする物質を含んでもよい。
投与を容易にし、投与量を均一にするために、経口組成物を投与単位形態で製剤化するのが特に有利である。本明細書で使用される投与単位形態は、治療する対象への投与量の統一に適するように物理的に分離した単位を指し、各単位は、所望の治療効果が得られるように計算された所定量の本発明の化合物を、必要な医薬担体とともに含有するものである。本発明の投与単位形態の仕様は、本発明の化合物に特有の性質、得ようとする特定の治療効果および患者の治療のための活性物質を調合する技術に固有の制限によって決定され、また直接左右されるものである。
少なくとも１つの本発明の化合物を含む本発明による医薬組成物は、１つ以上の医薬品添加剤を含み得る。このような添加剤の例としては、特に限定されないが、結合剤、充填剤、滑沢剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤、保存剤、緩衝剤、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤その他の添加剤が挙げられる。このような添加剤は当該技術分野で公知である。典型的な添加剤には以下のようなものがある：（１）各種のセルロースおよび架橋ポリビニルピロリドン、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１およびＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２のような結晶セルロース、ケイ化結晶セルロース（ＰｒｏＳｏｌｖ ＳＭＣＣ（商標））、トラガカントおよびゼラチンを含めた結合剤；（２）各種デンプン、ラクトース、ラクトース一水和物および無水ラクトースのような充填剤；（３）崩壊剤、例えばアルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、コーンスターチ、低架橋ポリビニルピロリドン、バレイショデンプン、トウモロコシデンプンおよび修飾デンプン、クロスカルメロースナトリウム、架橋ポビドン、デンプングリコール酸ナトリウムおよびこれらの混合物など；（４）ステアリン酸マグネシウム、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００のようなコロイド状二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウムおよびシリカゲルを含めた、圧縮する粉末の流動性に作用する物質を含めた滑沢剤；（５）コロイド状二酸化ケイ素のような滑剤；（６）保存剤、例えばソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸およびその塩、ブチルパラベンのような他のパラヒドロキシ安息香酸のエステル、エチルアルコールもしくはベンジルアルコールのようなアルコール、フェノールのようなフェノール化合物、または塩化ベンザルコニウムのような第四級化合物；（７）薬学的に許容される不活性な充填剤のような希釈剤、例えば結晶セルロース、ラクトース、二塩基性リン酸カルシウム、糖類および／またはこれらの任意の混合物；希釈剤の例としては、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１およびＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２のような結晶セルロース、；ラクトース一水和物、無水ラクトースおよびＰｈａｒｍａｔｏｓｅ（登録商標）ＤＣＬ２１のようなラクトース；Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ（登録商標）のような二塩基性リン酸カルシウム；マンニトール；デンプン；ソルビトール；スクロース；およびグルコースが挙げられる；（８）任意の天然または人工の甘味剤を含めた甘味剤、例えばスクロース、サッカリンスクロース、キシリトール、サッカリンナトリウム、シクラマート、アスパルテームおよびアセスルファムなど；（９）香味剤、例えばハッカ油、サリチル酸メチル、オレンジ香味料、Ｍａｇｎａｓｗｅｅｔ（登録商標）（ＭＡＦＣＯ社の商標）、バブルガム風味、果実風味；ならびに（１０）有機酸と炭酸塩または炭酸水素塩のような発泡性の対を含めた発泡剤。適当な有機酸としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸およびアルギン酸とその無水物および塩が挙げられる。適当な炭酸塩および炭酸水素塩としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム、ナトリウムグリシン炭酸塩、Ｌ−リジン炭酸塩および炭酸塩が挙げられる。あるいは、発泡性の対の炭酸水素ナトリウム成分のみが存在していてもよい。
Ｅ．本発明の組成物を含むキット
本発明は、本発明の組成物を含むキットも包含する。このようなキットは、例えば、（１）少なくとも１つの本発明の化合物と、（２）溶媒または溶液のような少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含み得る。任意に追加のキット構成要素、例えば、（１）本明細書で確認される、安定化剤、緩衝剤などのような薬学的に許容される添加剤のいずれか、（２）キット構成要素を保持および／または混合するための少なくとも１つの容器、バイアルまたはこれと同様の装置、および（３）吸入器、噴霧器、シリンジなどのような送達装置を含み得る。
Ｆ．本発明の化合物の調製方法
本発明の化合物は、既知の合成方法論を用いて、または既知の合成方法論を改変して容易に合成することができる。当業者には容易に認識されることであるが、以下に記載されている方法論により、様々な置換基を有する二環芳香族化合物の合成が可能となる。後の実施例の節に合成方法の例を記載する。
必要であれば、当該技術分野で公知の日常的な方法により、鏡像異性体とジアステレオ異性体の精製および分離をさらに行うことができる。したがって、例えば、キラルＨＰＬＣおよび関連するクロマトグラフィー技術を用いて、化合物の鏡像異性体の分離を行うことができる。ジアステレオ異性体も同様にして分離することができる。しかし、場合によっては、沈殿または結晶化の制御などによってジアステレオ異性体を容易に分離することができる。
本発明の工程を本発明の指示通りに実施する場合、当該技術分野において日常的に到達可能な温度で行うのが好都合であろう。一実施形態では、この工程を約２５℃〜約１１０℃の範囲の温度で実施する。別の実施形態では、温度は約４０℃〜約１００℃の範囲にある。さらに別の実施形態では、温度は約５０℃〜約９５℃の範囲にある。
塩基を必要とする合成段階は、都合の良い有機塩基または無機塩基を用いて実施する。通常、塩基は求核性ではない。したがって、一実施形態では、塩基は、炭酸塩、リン酸塩、水酸化物、アルコキシド、ジシラザンの塩および第三級アミンから選択される。
本発明の工程は、本明細書に記載の通りに実施する場合、反応物の性状および量ならびに反応温度に応じて数分から数時間後に実質的に完了し得る。反応が実質的に完了したか否かの判定は、当該技術分野で公知の通常の技術、例えばＨＰＬＣ、ＬＣＭＳ、ＴＬＣおよび１Ｈ ＮＭＲなどによって評価するのが好都合であろう。
Ｇ．治療方法
本発明は、１つ以上の本開示の化合物の使用により医学的状態を予防または治療する（例えば、１つ以上の症状を軽減する）方法を包含する。この方法は、必要とする患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む。また、本発明の組成物を予防的治療に使用してもよい。
本発明による治療方法で使用する本発明の化合物は、以下の化合物であり得る：（１）本明細書に記載の新規な化合物またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、そのプロドラッグ、その代謝産物もしくはそのＮ−オキシド；（２）本発明の前にも知られていたが、ＧＳＮＯＲ阻害薬であることは知られていなかった化合物またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、そのプロドラッグ、その代謝産物もしくはそのＮ−オキシド；あるいは（３）本発明の前に知られており、かつＧＳＮＯＲ阻害薬であることが知られていたが、本明細書に記載の治療方法に有用であることは知られていなかった化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくはＮ−オキシド。
患者は、特に限定されないがイヌ、ウマ、ブタおよびウシを含めた、任意の動物、飼い馴らされた動物、家畜または野生動物、好ましくはヒト患者であり得る。本明細書で使用される患者および対象という用語は、互換的に使用され得る。
本明細書で使用される「治療（すること）」は、疾患、状態また障害に対処することを目的とした患者の管理およびケアを表し、本発明の化合物を投与して症状もしくは合併症の発症を予防する、症状もしくは合併症を軽減する、または疾患、状態もしくは障害を除去することを含むものである。より具体的には、「治療（すること）」は、疾患（障害）状態、疾患進行、病原体（例えば、細菌またはウイルス）その他の異常な状態の少なくとも１つの有害な症状または作用を正常な状態に戻すこと、減弱させること、軽減すること、最小限にすること、抑制することまたは停止させることを含む。症状および／または病態が改善される限り治療を継続する。
一般に投与量、すなわち治療有効量は１日当たり、治療する対象の体重当たり１μｇ／ｋｇ〜１０ｇ／ｋｇの範囲にあり、多くの場合、対象の体重当たり１０μｇ／ｋｇ〜１ｇ／ｋｇまたは１０μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲にある。
Ｈ．ＧＳＮＯＲ用途
ＧＳＮＯＲまたはＧＳＮＯＲ活性が有害な高レベルにある対象では、例えば、ＧＳＮＯＲ機能崩壊させるもしくは下方制御する、またはＧＳＮＯＲレベルを減少させる、１つ以上の本開示の化合物を投与することによって、調節が行われ得る。これらの化合物は、他のＧＳＮＯＲ阻害物質、例えば抗ＧＳＮＯＲ抗体もしくは抗体フラグメント、ＧＳＮＯＲアンチセンス、ｉＲＮＡまたは小分子その他の阻害薬などとともに、単独で、または本明細書詳細に記載されている他の物質と併用して投与してもよい。
本発明は、ＮＯ供与体療法によって改善される障害に罹患している対象を治療する方法を提供する。このような方法は、対象に治療有効量のＧＳＮＯＲ阻害薬を投与することを含む。
障害としては、低酸素血症および／または肺・気道の平滑筋収縮および／または肺感染症および／または肺炎症および／または肺損傷（例えば、肺高血圧症、ＡＲＤＳ、喘息、肺炎、肺線維症／間質性肺疾患、嚢胞性線維症、ＣＯＰＤ）に関連した肺障害；心血管疾患および心疾患（例えば、高血圧症、虚血性冠動脈症候群、アテローム性動脈硬化症、心不全、緑内障）；血管新生を特徴とする疾患（例えば、冠動脈疾患）；血栓症発症のリスクがある障害；再狭窄発生のリスクがある障害；炎症性疾患（例えば、ＡＩＤＳに関連した認知症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、大腸炎および乾癬）；機能性腸障害（例えば、過敏性腸症候群（ＩＢＳ））；アポトーシス発生のリスクがある疾患（例えば、心不全、アテローム性動脈硬化症、神経変性障害、関節炎および肝損傷（例えば、薬物性、虚血性またはアルコール性））；陰萎；睡眠時無呼吸；糖尿病性創傷治癒；皮膚感染症；乾癬治療；食欲に応答した摂食による肥満症；卒中；再灌流傷害（例えば、心臓もしくは肺の外傷性筋損傷、または挫滅傷）；ならびに後の虚血事象からのＮＯ保護のための心臓または脳の前処置が有効な障害、中枢神経系（ＣＮＳ）障害（例えば、不安症、うつ病、精神病および統合失調症）；ならびに細菌による感染症（例えば、特に結核、Ｃ．ディフィシル（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）感染症）が挙げられる。
一実施形態では、障害は肝損傷である。肝損傷としては、例えば急性肝毒性が挙げられる。急性肝毒性は急性肝不全を生じ得る。急性肝不全（ＡＬＦ）とは、まれであるが致死的となり得る薬物性副作用のことであり、多くの場合、肝移植（ＬＴ）または死に至る。急性肝毒性は、アルコールその他の薬物のような他の物質に起因することもあるが、アセトアミノフェンが急性肝毒性および急性肝不全の最も多い原因である。アセトアミノフェン中毒の進行は、１回の過量投与の結果生じるものであるか、治療量を上回る摂取を繰り返して生じるものであるかに関係なく、４つの段階、すなわち前臨床的毒性作用（血清アラニンアミノトランスフェラーゼ濃度が正常である）、肝損傷（アラニンアミノトランスフェラーゼ濃度の上昇）、肝不全（肝性脳症を伴う肝損傷）および回復に分けることができる。グルタチオンが十分に存在する限り、肝臓は損傷から保護される。アセトアミノフェンの過量投与（１回の大量摂取または治療量を上回る摂取の繰り返し）は、肝臓のグルタチオン貯蔵を枯渇させて、肝損傷を引き起こし得る。本発明の化合物は、肝損傷および／または急性肝毒性を治療および／または予防することができる。この実施形態では、本発明の化合物の適当な量とは、肝損傷を治療および／または予防するのに十分な量のことであり、前臨床試験および／または臨床試験による過度の実験なしにこれを決定することができる。一実施形態では、治療量は、少なくとも０．００１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．００２ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．００３ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．００４ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．００５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．００６ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．００７ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．００８ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．００９ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．０１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．０２ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．０３ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．０４ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．０５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも少なくとも０．０６ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．０７ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．０８ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．０９ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．２ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．３ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．４ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．６ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．７ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．８ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．９ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも２ｍｇ／ｋｇ、少なくとも２．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも３ｍｇ／ｋｇ、少なくとも３．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも４ｍｇ／ｋｇ、少なくとも４．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも６ｍｇ／ｋｇ、少なくとも７ｍｇ／ｋｇ、少なくとも８ｍｇ／ｋｇ、少なくとも９ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも２０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも３０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも４０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも６０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも７０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも８０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも９０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１００ｍｇ／ｋｇである。投与は、１日当たり１時間に１回、４回、２回もしくは１回、または１週間当たり４回、２回もしくは１回、または２週間毎、３週間毎、または月１回であってよい。
一実施形態では、障害は、再生能があることが知られている器官、例えば皮膚、胃粘膜、気道の表皮および軟骨性の構造物、肝臓、脊髄のような神経構造物、骨髄ならびに骨などへの外傷（外科手術および熱傷を含む）、感染、毒物、加齢および虚血による損傷である。本発明者らは、高度に特異的な小分子の使用によるＧＳＮＯＲの阻害で哺乳動物組織の治療、修復および再生促進がみられることをすでに示した。例として、小分子阻害薬は、重度の肺損傷を引き起こすことが知られている化学物質（ブタ膵臓エラスターゼ）の点滴注入により損傷させた哺乳動物の肺組織の治療ならびに修復および再生の促進に有効である（Ｂｌｏｎｄｅｒら，ＡＴＳ ２０１１抄録）。この実施形態では、本発明の化合物の適当な量とは、組織／器官を再生させるのに十分な量のことであり、前臨床試験および／または臨床試験による過度の実験なしにこれを決定することができる。
一実施形態では、障害は、再生能がないことが一般に知られている器官への外傷（外科手術および熱傷を含む）、感染、毒物、加齢および虚血による損傷である。例としては、心臓、肺、腎臓、中枢神経系、末梢神経系、末梢血管組織、肝臓、膵臓、副腎、甲状腺、精巣、卵巣、網膜、舌、骨、膀胱、食道、喉頭、胸腺、脾臓、頭部の軟骨性の構造物および関節の軟骨性の構造物の再生が挙げられる。この実施形態では、本発明の化合物の適当な量とは、組織／器官を再生させるのに十分な量のことであり、前臨床試験および／または臨床試験による過度の実験なしにこれを決定することができる。
一実施形態では、器官および構造物のｅｘ ｖｉｖｏおよびｉｎ ｖｉｖｏでの移植および再生は、幹細胞を含む。この実施形態では、本発明の化合物の適当な量とは、組織／器官を再生させるのに十分な量のことであり、前臨床試験および／または臨床試験による過度の実験なしにこれを決定することができる。
一実施形態では、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ、立体異性体、代謝産物もしくはＮ−オキシドを、ＮＯ供与体と併用して投与することができる。ＮＯ供与体は一酸化窒素または関連する酸化還元種を与えるものであり、より一般的には、一酸化窒素により確認される活性、例えば、血管弛緩または受容体タンパク質、例えばｒａｓタンパク質、アドレナリン受容体の刺激もしくは阻害である一酸化窒素の生物活性をもたらすものである。本明細書において有用な、Ｓ−ニトロソ、Ｏ−ニトロソ、Ｃ−ニトロソおよびＮ−ニトロソ化合物およびそのニトロ誘導体ならびに金属ＮＯ錯体を含み、他のめたＮＯ生物活性を生じる化合物も除外しないＮＯ供与体は、参照により本明細書に組み込まれる「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ」，Ｆｅｅｌｉｓｃｈら編，７１−１１５ページ（Ｊ．Ｓ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９６）に記載されている。本明細書において有用な、ニトロソが第三級炭素と結合したＣ−ニトロソ化合物であるＮＯ供与体としては、米国特許第６，３５９，１８２号および国際公開第０２／３４７０５号に記載されているものが挙げられる。本明細書において有用な、Ｓ−ニトロソチオールを含めたＳ−ニトロソ化合物の例としては、例えば、Ｓ−ニトロソグルタチオン、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン、Ｓ−ニトロソ−システインおよびそのエチルエステル、Ｓ−ニトロソシステイニルグリシン、Ｓ−ニトロソ−ガンマ−メチル−Ｌ−ホモシステイン、Ｓ−ニトロソ−Ｌ−ホモシステイン、Ｓ−ニトロソ−ガンマ−チオ−Ｌ−ロイシン、Ｓ−ニトロソ−デルタ−チオ−Ｌ−ロイシンならびにＳ−ニトロソアルブミンが挙げられる。本明細書において有用な他のＮＯ供与体の例には、ニトロプルッシドナトリウム（ｎｉｐｒｉｄｅ）、亜硝酸エチル、イソソルビド、ニトログリセリン、モルシドミンであるＳＩＮ１、フロキサミン、Ｎ−ヒドロキシ（Ｎ−ニトロソアミン）およびＮＯまたは疎水性ＮＯ供与体で飽和されたペルフルオロカーボンがある。
また、ＧＳＮＯＲ阻害薬と既知のＮＯ放出薬であるアムロジピン（Ｚｈａｎｇら，Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍ．３９：２０８−２１４（２００２））のＲ（＋）鏡像異性体との組合せも本発明の実施形態である。
また本発明は、病的に増殖する細胞に罹患している対象を治療する方法も提供し、この方法は、治療有効量のＧＳＮＯＲ阻害薬を前記対象に投与することを含む。ＧＳＮＯＲ阻害薬とは、薬学的に許容される担体と組み合わせた、上で定義される化合物またはその薬学的に許容される塩またはその立体異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくはＮ−オキシドのことである。症状および／または病態が改善される限り治療を継続する。
別の実施形態では、病的に増殖する細胞は病的に増殖する微生物であり得る。関与する微生物は、ＧＳＮＯＲを発現してその微生物をニトロソ化ストレスから保護するもの、または微生物に感染した宿主細胞が酵素を発現することにより、その微生物がニトロソ化ストレスから保護されるものであり得る。「病的に増殖する微生物」という用語は、本明細書では、特に限定されないが病原性細菌、病原性ウイルス、病原性クラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ）、病原性原生動物、病原性リケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ）、病原性真菌および病原性マイコプラズマを含めた病原性微生物を意味するために使用される。適用可能な微生物に関する詳細は、米国特許第６，０５７，３６７号の１１および１２段に記載されている。「病原性微生物に感染した宿主細胞」という用語は、病原性ウイルスに感染した哺乳動物細胞のほか、例えば、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、マイコバクテリウム・レーパー（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｐｅｒ）（ハンセン病）またはチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ）（腸チフス）を含んでいるマクロファージのような、細胞内の細菌または原生動物を含んでいる哺乳動物細胞を包含する。
別の実施形態では、病的に増殖する細胞は病原性の蠕虫であり得る。「病原性の蠕虫」という用語は、本明細書では、病原性のセンチュウ、病原性の吸虫および病原性の条虫を指すために使用される。適用可能な蠕虫に関する詳細は、米国特許第６，０５７，３６７号の１２段に記載されている。
別の実施形態では、病的に増殖する細胞は病的に増殖する哺乳動物細胞であり得る。本明細書で使用される「病的に増殖する哺乳動物細胞」という用語は、前記哺乳動物内で、哺乳動物またはその器官に有害な作用を引き起こす程度に大きさまたは数が増大する哺乳動物細胞を意味する。この用語は、例えば、病的に増殖また肥大して再狭窄を引き起こす細胞、病的に増殖また肥大して良性の前立腺肥大を引き起こす細胞、病的に増殖してする心筋肥大を引き起こす細胞、および関節炎の滑膜細胞または細胞増殖性障害に関連する細胞のような炎症部位で増殖する細胞を包含する。
本明細書で使用される「細胞増殖性障害」という用語は、細胞の無秩序かつ／または異常な増殖により望ましくない状態または疾患が発症し得る、癌性または非癌性の状態、例えば乾癬状態を指す。本明細書で使用される「乾癬状態」という用語は、ケラチノサイトの過剰増殖、炎症性細胞浸潤およびサイトカイン変化が関与する障害を指す。細胞増殖性障害は、前癌状態または癌であり得る。癌は原発性癌または転移性癌またはその両方であり得る。
本明細書で使用される「癌」という用語は、固形腫瘍、例えば肺癌、乳癌、結腸癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腺癌、扁平上皮癌、肉腫、悪性神経膠腫、平滑筋肉腫、肝細胞癌、頭頸部癌、悪性黒色腫、非黒色腫皮膚癌、ならびに血液系の腫瘍および／または悪性腫瘍、例えば白血病、小児白血病およびリンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキン病、リンパ球性および皮膚性のリンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄球性白血病または慢性骨髄球性白血病のような急性および慢性白血病、形質細胞腫瘍、リンパ性新生物およびＡＩＤＳ関連の癌などを包含する。
乾癬状態のほかに、本発明の組成物を用いて治療し得る増殖性疾患の種類には、表皮嚢胞および類皮嚢胞、脂肪腫、腺腫、毛細血管腫および皮膚血管腫、リンパ管腫、母斑病変、奇形腫、腎腫、筋線維腫症、骨形成性腫瘍その他の異形成塊などがある。一実施形態では、増殖性疾患には、このような異形成および障害が含まれる。
一実施形態では、癌の治療は、腫瘍の大きさの縮小、腫瘍数の減少、腫瘍成長の遅延、原発腫瘍部位から離れている他の組織もしくは器官における転移性病巣の減少、患者の生存期間の改善、または患者の生活の質の改善、または上記のうちの少なくとも２つを含む。
別の実施形態では、細胞増殖性障害の治療は、細胞増殖速度の低減、増殖中の細胞の割合の減少、細胞増殖の範囲もしくは領域の大きさの減少、または異常な外観もしくは形態の細胞の数もしくは割合の減少、または上記のうちの少なくとも２つを含む。
さらに別の実施形態では、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体、またはそのロドラッグ、またはその代謝産物、またはそのＮ−オキシドを、第二の化学療法剤と併用して投与することができる。さらなる実施形態では、第二の化学療法剤は、タモキシフェン、ラロキシフェン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、シクロホスファミド、ロバスタチン、ミノシン、ゲムシタビン、ａｒａＣ、５‐フルオロウラシル、メトトレキサート、ドセタキセル、ゴセレリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、テニポシド、エトポシド、エポチロン、ナベルビン、カンプトテシン、ダウノニビシン、ダクチノマイシン、ミトキサントロン、アムサクリン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシンイマタニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ソラフェニブ、スニチニブリンゴ酸塩、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブおよびベバシズマブからなる群より選択される。
一実施形態では、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体、またはそのプロドラッグ、またはその代謝産物、またはそのＮ−オキシドを、ニトロソ化ストレスまたは酸化ストレスを与える物質と併用して投与することができる。本明細書のＧＳＮＯＲ阻害薬との併用療法においてニトロソ化ストレスを選択的に与えて病的に増殖する細胞の増殖を阻害する薬剤ならびにその投与量および投与経路としては、本明細書に組み込まれる米国特許第６，０５７，３６７号に開示されているものが挙げられる。本明細書のＧＳＮＯＲ阻害薬との併用療法において酸化ストレスを与える補助的薬剤（すなわち、ＧＳＨ（グルタチオン）に対するＧＳＳＧ（酸化グルタチオン）の比またはＮＡＤ（Ｐ）Ｈに対するＮＡＤ（Ｐ）の比またはチオバルビツール酸誘導体を増加させる薬剤）としては、例えば、Ｌ−ブチオニン−Ｓ−スルホキシミン（ＢＳＯ）、グルタチオン還元酵素阻害剤（例えば、ＢＣＮＵ）、ミトコンドリアの呼吸の阻害剤または脱共役剤、および標準的な投与経路での標準的な投与量で活性酸素種（ＲＯＳ）を増加させる薬物、例えばアドリアマイシンが挙げられる。
またＧＳＮＯＲ阻害薬を、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、ロリプラム、シロミラスト、ロフルミラスト、Ｖｉａｇｒａ（登録商標）（クエン酸シルデニフィル（ｓｉｌｄｅｎｉｆｉｌ ｃｉｔｒａｔｅ））、Ｃｉａｌｉｓ（登録商標）（タダラフィル）、Ｌｅｖｉｔｒａ（登録商標）（バルデニフィル（ｖａｒｄｅｎｉｆｉｌ））など）、β−アゴニスト、ステロイド、抗ムスカリン薬またはロイコトリエンアンタゴニスト（ＬＴＤ−４）と共投与してもよい。当業者は、改善するべき障害に応じて適当な治療有効量を容易に決定することができる。
β−アドレナリン作動性シグナル伝達を改善する手段としてＧＳＮＯＲ阻害薬を使用してもよい。特に、ＧＳＮＯＲ阻害薬を単独で、またはβ−アゴニストと併用して使用し、心不全または高血圧症のような他の血管障害および喘息を治療するか、あるいはこれらから保護することができる。またＧＳＮＯＲ阻害薬を用いて、Ｇｓ Ｇタンパク質を増強して平滑筋を弛緩（例えば、気道および血管）させることにより、およびＧｑ Ｇタンパク質を弱めて平滑筋収縮（例えば、気道および血管における）を防ぐことにより、Ｇ−タンパク質共役レセプター（ＧＰＣＲ）を調節することができる。
ＮＯ供与体療法により改善される障害に罹患した対象を治療するための治療有効量とは、治療する障害の改善をもたらす、または障害に関連するリスクから保護するｉｎ ｖｉｖｏのＧＳＮＯＲ阻害量のことである。例えば、喘息に対する治療有効量は、気管支を拡張させる有効量であり；嚢胞性線維症に対する治療有効量は、気道閉塞を改善する有効量であり；ＡＲＤＳに対する治療有効量は、低酸素血症を改善する有効量であり；心疾患に対する治療有効量は、狭心症を寛解する、または血管新生を誘導する有効量であり；高血圧症に対する治療有効量は、血圧を低下させる有効量であり；虚血性冠動脈障害に対する治療量は、血流を増大させる有効量であり；アテローム性動脈硬化症に対する治療有効量は、内皮機能障害を正常に戻す有効量であり；緑内障に対する治療量は、眼内圧を低下させる有効量であり；血管新生を特徴とする疾患に対する治療有効量は、血管新生を阻害する有効量であり；血栓症発症のリスクがある障害に対する治療有効量は、血栓症を予防する有効量であり；再狭窄発生のリスクがある障害に対する治療有効量は、再狭窄を抑制する有効量であり；慢性炎症性疾患に対する治療有効量は、炎症を軽減する有効量であり；アポトーシス発生のリスクがある障害に対する治療有効量は、アポトーシスを阻害する有効量であり；陰萎に対する治療有効量は、勃起を達成または維持する有効量であり；肥満症に対する治療有効量は、満腹感を生じさせる有効量であり；卒中に対する治療有効量は、血流を増大させる、またはＴＩＡから保護する有効量であり；再灌流傷害に対する治療有効量は、機能を増大させる有効量であり；心臓および脳の前処置に対する治療有効量は、トロポニンまたはＣＰＫにより測定される、細胞を保護する有効量である。
病的に増殖する細胞に罹患した対象を治療するための治療有効量は、抗増殖性有効量であるｉｎ ｖｉｖｏのＧＳＮＯＲ阻害量を意味する。本明細書で使用されるこのような抗増殖性有効量は、増殖速度を少なくとも約２０％、少なくとも約１０％、少なくとも約５％または少なくとも約１％減少させる量を意味する。
Ｉ．装置での使用
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩またはその立体異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくはＮ−オキシドを、このような化合物の存在が有用な状況で各種の装置に適用することができる。このような装置は任意の装置または容器、例えば、患者に埋め込む前に、本発明の化合物を用いて外科用メッシュまたは心血管ステントをコーティングすることが可能な埋込装置であり得る。また、本発明の化合物を、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイを目的とした、または細胞を培養するための各種装置に適用することもできる。
また、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩またはその立体異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくはＮ−オキシドを、本発明の化合物に対する抗体や天然のリガンドなどのような結合パートナーの開発、単離または精製のための物質として使用することもできる。当業者は、関連する本発明の化合物の用途を容易に決定することができる。
本発明を説明するために実施例を以下に記載する。しかし、本発明は、これらの実施例に記載されている特定の条件または詳細に限定されるものではないことを理解するべきである。本明細書全体を通して参照される米国特許を含めた公表されている文献はすべて、特異的に参照により組み込まれるものとする。
実施例１〜７１には、本発明のＧＳＮＯＲ阻害薬として有用な式Ｉの代表的な新規類似体が挙げられている。以下のスキームの例は、式Ｉの類似体を製造する一般的な方法をいくつか示すものである。各化合物を調製するために用いることができる合成方法が実施例１〜７１に記載されている。裏付けとなる各化合物の質量分析データおよび／またはプロトンＮＭＲデータも実施例１〜７１に記載されている。対応する中間体の合成に関する詳細が実施例７２に詳述されている。
以下のスキーム１〜６は、類似体を調製する一般的な方法を示している。
スキーム１
Figure 0005990187
一般的なスキーム１の詳細例に関しては、実施例１の化合物ＩＶ−１を参照されたい。
スキーム２
Figure 0005990187
スキーム２の条件Ａの詳細例に関しては、実施例２の化合物ＩＶ−２を参照されたい。
スキーム２の条件Ｂの詳細例に関しては、実施例８の化合物ＩＶ−８を参照されたい。
スキーム３
Figure 0005990187
スキーム３の詳細例に関しては、実施例９の化合物ＩＶ−９を参照されたい。
スキーム４
Figure 0005990187
スキーム４の経路Ａの詳細例に関しては、実施例１１の化合物ＩＶ−１１を参照されたい。
スキーム４の経路Ｂの詳細例に関しては、実施例１２の化合物ＩＶ−１２を参照されたい。
スキーム５
Figure 0005990187
スキーム５の化合物Ａの詳細例に関しては、実施例３３の化合物ＩＶ−３３を参照されたい。
スキーム５の化合物Ｂの詳細例に関しては、実施例２４の化合物ＩＶ−２４を参照されたい。
スキーム５の化合物Ｃの詳細例に関しては、実施例２３の化合物ＩＶ−２３を参照されたい。
スキーム６
Figure 0005990187
スキーム６の条件Ａの詳細例に関しては、実施例４５の化合物Ｖ−１を参照されたい。
スキーム６の条件Ｂの詳細例に関しては、実施例４６の化合物Ｖ−２を参照されたい。
実施例１：化合物ＩＶ−１：４−（６−ヒドロキシ−３−メチルキノリン−２−イル）安息香酸
Figure 0005990187
 スキーム１に従った。
段階１：４−（６−メトキシ−３−メチルキノリン−２−イル）安息香酸メチルの合成
２−クロロ−６−メトキシ−３−メチルキノリン（１００ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）と４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（１８４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．３５ｍＬ、２．４１ｍｍｏｌ）とＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ２ｍＬをアルゴン下で加えた。次いで、混合物をマイクロ波反応器中、１２０℃で２．５時間攪拌した。次いで粗混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗物質２５０ｍｇを得た。ヘキサン中５％のＥｔＯＡｃからヘキサン中８０％のＥｔＯＡｃの勾配を用いたカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製して、４−（６−メトキシ−３−メチルキノリン−２−イル）安息香酸メチル３７ｍｇを得た。
段階２：４−（６−ヒドロキシ−３−メチルキノリン−２−イル）安息香酸の合成
４−（６−メトキシ−３−メチルキノリン−２−イル）安息香酸メチル（３７ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ２ｍＬに溶かし、ＢＢｒ３（１５０μＬ）を加えた。混合物を室温で１日攪拌した後、Ｈ２Ｏ１０ｍＬを加えた。溶液を強く１時間攪拌した後、固体をろ過した。この固体をＨ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物ＩＶ−１９．５ｍｇ（収率２８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．３７（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，２Ｈ）、７．９４（ｄ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，２Ｈ）、７．４２−７．３９（ｄｄ，１Ｈ）、７．２４−７．２３（ｄ，１Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２８０．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２：化合物ＩＶ−２：２−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メチルキノリン−６−オール
Figure 0005990187
 スキーム２：条件Ａに従った。
段階１：２−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−６−メトキシ−３−メチルキノリンの合成
２−クロロ−６−メトキシ−３−メチルキノリン（１００ｍｇ、ｍｍｏｌ）と４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルボロン酸（９１．２ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１９９ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）とＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１７．６ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＥＧＭＥ７ｍＬとＨ２Ｏ３ｍＬをアルゴン下で加えた。混合物をマイクロ波反応器中、１５０℃で１．５時間攪拌した。粗混合物を１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、濃ＨＣｌを用いてｐＨ４．０まで徐々に酸性化した。固体をろ過して、所望の生成物１２８ｍｇ（収率８４％）を得た。
段階２：（２−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メチルキノリン−６−オール）の合成
２−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−６−メトキシ−３−メチルキノリン（１２８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をＮＭＰ５ｍＬに溶かし、これにＮａ２Ｓ（４７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物をマイクロ波反応器中、１４０℃で４時間攪拌した。真空下で濃縮した後、粗物質を１Ｎ ＮａＯＨ５ｍＬに溶かし、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ４まで徐々に酸性化した。固体をろ過し、真空下で乾燥させて、化合物ＩＶ−２４６．２ｍｇ（収率３８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１０．１０−１０．００（ｂｓ，１Ｈ）、８．１８−８．１５（ｄ，２Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．８７−７．８４（ｍ，３Ｈ）、７．３０−７．２６（ｄ，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３０４．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３：化合物ＩＶ−３：４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸
Figure 0005990187
 スキーム２の条件Ａに従った。
出発物質：２−クロロ−６−メトキシキノリン（中間体１）（１００ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）および（４−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１３．０６−１２．９０（ｂｓ，１Ｈ）、１０．１４（ｓ，１Ｈ）、８．３６−８．３３（ｄ，２Ｈ）、８．３０−８．２７（ｄ，１Ｈ）、８．１１−８．０６（ｍ，３Ｈ）、７．９７−７．９４（ｄ，１Ｈ）、７．３８−７．３４（ｄｄ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２６６．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４：化合物ＩＶ−４：２−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）キノリン−６−オール
Figure 0005990187
スキーム２の条件Ａに従った：出発物質：２−クロロ−６−メトキシキノリン（中間体１）および（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）ボロン酸。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１０．１５（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，２Ｈ）、８．３１−８．２８（ｄ，１Ｈ）、８．２２−８．１２（ｍ，３Ｈ）、７．９８−７．９５（ｄ，１Ｈ）、７．３９−７．３５（ｄｄ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２９０．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５：化合物ＩＶ−５：１−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0005990187
１：４−（６−メトキシキノリン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチルの合成
ピペリジン−４−カルボン酸エチル（１００ｍｇ）をマイクロ波反応器中、密閉チューブ内で、２−クロロ−６−メトキシキノリン（中間体１）（９０ｍｇ）をＭｅＣＮ（０．８ｍＬ）に溶かした溶液およびＴＥＡ（１００ｍｇ）により１８０℃で６時間処理した。ＥｔＯＡｃによる水性ワークアップおよびＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するカラム精製の後、４−（６−メトキシキノリン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（９０ｍｇ）を固体として得た。
段階２：化合物ＩＶ−５の合成
４−（６−メトキシキノリン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（９０ｍｇ）を１００℃で４８時間、ＮＭＰ（２ｍＬ）に溶かしたナトリウムエタンチオラート（１５０ｍｇ）で処理した。所望の生成物（５０ｍｇ）を、Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ×８陽イオン交換カラムにより水および２Ｎ ＮＨ４ＯＨ溶液で溶離して精製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９ｈｚ）、７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ）、６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）、４．２−４．４（２Ｈ，ｍ）、２．８８−２．９７（２Ｈ，ｍ）、２．１５−２．２１（１Ｈ，ｍ）、１．８０−１．８６（２Ｈ，ｍ）、１．４５−１．６０（１Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２７３．０［Ｍ＋１］＋。
実施例６：化合物ＩＶ−６：（１ｒ，４ｒ）−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸の合成
Figure 0005990187
段階１：（１ｒ，４ｒ）−４−（６−メトキシキノリン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチルおよび（１ｓ，４ｓ）−４−（６−メトキシキノリン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチルの合成
４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸メチル（２６１ｍｇ）（化合物ＩＶ−１６）をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ（３８．５ｍｇ）と混合した。この系を短時間真空にかけ、水素を充満させた。この処理を３回繰り返した。反応混合物を水素下で３時間攪拌した。ろ過により触媒を除去し、減圧下で濃縮した後、得られた混合物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して分離し、（１ｓ，４ｓ）−４−（６−メトキシキノリン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸（１５３ｍｇ）メチルおよび（１ｒ，４ｒ）−４−（６−メトキシキノリン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸（７２ｍｇ）メチルを別個に得た。
段階２：化合物ＩＶ−６の合成
（１ｒ，４ｒ）−４−（６−メトキシキノリン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（７２ｍｇ、上記生成物）から出発して、実施例５の段階２に記載されている方法に従い、所望の化合物ＩＶ−６を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９ｈｚ）、７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）、３．３０（１Ｈ，ｍ）、２．７６（１Ｈ，ｍ）、２．２５−１．９０（４Ｈ，ｍ）１．７５−１．５０（４Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２７２．０［Ｍ＋１］＋。
実施例７：化合物ＩＶ−７：（１ｓ，４ｓ）−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸
Figure 0005990187
（１ｓ，４ｓ）−４−（６−メトキシキノリン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（７２ｍｇ、合成に関しては実施例６の段階１を参照）から出発して、実施例５の段階２に記載されている方法に従い、所望の化合物ＩＶ−７を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９ｈｚ）、７．２６（１Ｈ，ｄｄ，７＝３，９Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）、３．３４（１Ｈ，ｍ）、２．７５（１Ｈ，ｍ）、２．２５−１．５０（８Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２７２．０［Ｍ＋１］＋。
実施例８：化合物ＩＶ−８：３−クロロ−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸
Figure 0005990187
 スキーム８の条件Ｂに従った。
段階１：３−クロロ−４−（６−メトキシキノリン−２−イル）安息香酸の合成
ＤＥＧＭＥ／Ｈ２Ｏ（７．０ｍＬ／２．０ｍＬ）に２−クロロ−６−メトキシキノリン（中間体１）（２００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、４−カルボキシ−２−クロロフェニルボロン酸（２４７ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３６９ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を溶かした混合物を、Ｎ２雰囲気下で３回脱気した。次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７５ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２雰囲気下、１１０℃に３時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ろ過した。ろ液をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２Ｓ０４で乾燥さ、ろ過し、濃縮して、３−クロロ−４−（６−メトキシキノリン−２−イル）安息香酸（１５０ｍｇ、収率４６％）を黄色固体として得、さらなる精製を行わずにこれを次の段階で使用した。
段階２：化合物ＩＶ−８の合成
無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に懸濁させた３−クロロ−４−（６−メトキシキノリン−２−イル）安息香酸（１５０ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）にＡｌＣｌ３（３２０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩還流した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１０：ｌ、３０ｍＬ×３）で水層を抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．１％ＴＦＡ）により精製して、３−クロロ−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸（２５ｍｇ、収率１８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ１０．２０（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０−８．００（ｍ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２９９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９：化合物ＩＶ−９：２−クロロ−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸
Figure 0005990187
 スキーム３に従った。
２−クロロキノリン−６−オール（中間体２）（５０ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−２−クロロ安息香酸（５５ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７５ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５ｍｇ、０．０３０６ｍｍｏｌ）を２−（２−メトキシエトキシ）エタノール（１．５ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）に溶かした混合物をＮ２雰囲気下、１３０℃で３時間攪拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．１％ＴＦＡ）により精製して、化合物ＩＶ−９（３３ｍｇ、収率４０％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ８．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６−８．０２（ｍ，４Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，７＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２９８．０［Ｍ−１］−。
実施例１０：化合物ＩＶ−１０：２−フルオロ−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸
Figure 0005990187
スキーム３に従った：出発物質：２−クロロキノリン−６−オール（中間体２）および４−ボロノ−２−フルオロ安息香酸。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ８．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０−８．０６（ｍ，３Ｈ）、８．０６−７．９６（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２８３．６［Ｍ＋１］＋。
実施例１１：化合物ＩＶ−１１：２−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−４−クロロキノリン−６−オール
Figure 0005990187
段階１：４−（４−クロロ−６−メトキシキノリン−２−イル）ベンゾニトリルの合成
４−シアノフェニルボロン酸および２，４−ジクロロ−６−メトキシキノリンから出発し、用いた溶媒をＤＭＦとし、用いた触媒をＰｄ（ＰＰｈ３）４として、スキーム２の段階１に従った。混合物を１００℃に３時間加熱し、冷却させた後、氷水に注加した。得られた固体をろ過により単離し、水で洗浄し、乾燥させた後、メタノールから再結晶させて所望の生成物を得た。
段階２：４−（４−クロロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）ベンゾニトリルの合成
酢酸エチル／水によるワークアップを用いてスキーム１の段階２の方法に従った。分取ＴＬＣにより精製して所望の生成物を得た。
段階３：２−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−４−クロロキノリン−６−オールの合成
スキーム４の経路Ａに従った。トルエン（２ｍＬ）に溶かした４−（４−クロロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）ベンゾニトリル（６５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）に、ＴＭＳＮ３（４５５ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）およびＢｕ２ＳｎＯ（１５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を一晩、加熱還流した。減圧下で揮発性物質を除去した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物ＩＶ−１１（１０ｍｇ、１３．５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：δ８．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，２Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，／＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３２４．０［Ｍ＋１］＋。
実施例１２：化合物ＩＶ−１２：３−（４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（２Ｈ）−オン
Figure 0005990187
段階１：４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）ベンゾニトリルの合成
２−クロロキノリン−６−オール（中間体２）および４−シアノフェニルボロン酸から出発し、１，４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ溶液を用いて、スキーム３に従った。マイクロ波反応器中、１００℃で１時間、反応を進行させた。酢酸エチルによるワークアップ、次いでカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％〜５０％のＥｔＯＡｃ勾配）を行った。
段階２：Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）ベンズイミドアミドの合成
スキーム４の経路Ｂを参照されたい。４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）ベンゾニトリル（９００ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ２５ｍＬに溶かし、これにＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（５００ｍｇ、７．３６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．５ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃で２時間攪拌した後、真空下で濃縮した。次いで粗固体をＨ２Ｏ２５ｍＬ中に懸濁させ、１時間攪拌した。固体をろ過し、乾燥させて、所望の生成物（８００ｍｇ、収率７８％）を得た。
段階３：（３−（４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（２Ｈ）−オン）の合成
Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）ベンズイミドアミド（８００ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２５ｍＬに溶かし、ＣＤＩ（５５７ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２ｍＬ）を加えた。混合物を６５℃で２時間攪拌した後、真空下で濃縮した。粗物質を１Ｎ ＮａＯＨ１０ｍＬに溶かし、セライトでろ過した。次いで、混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ４．５に酸性化し、固体をろ過し、乾燥させた。固体をＥｔＯＡｃ１０ｍＬ中、５０℃で一晩スラリー化した後、ろ過し、化合物ＩＶ−１２（３１５ｍｇ、収率３６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１０．１９（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，２Ｈ）、８．２８（ｄ，１Ｈ）、８．１４−８．１１（ｄ，１Ｈ）、８．００−７．９４（ｍ，３Ｈ）、７．３９−７．３５（ｄｄ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３０６．４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３：化合物ＩＶ−１３：３−フルオロ−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸
Figure 0005990187
スキーム３に従った：出発物質：２−クロロキノリン−６−オールおよび４−ボロノ−３−フルオロ安息香酸。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ８．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４−７．８６（ｍ，３Ｈ）、７．８１−７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２８３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４：化合物ＩＶ−１４：４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）−３−メトキシ安息香酸
Figure 0005990187
スキーム３に従った：出発物質：２−クロロキノリン−６−オールおよび４−ボロノ−３−メトキシ安息香酸。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ８．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２９５．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５：化合物ＩＶ−１５：５−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）チオフェン−２−カルボン酸
Figure 0005990187
スキーム３に従った：出発物質：２−クロロキノリン−６−オールおよび５−ボロノチオフェン−２−カルボン酸。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ８．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．８８−７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２７１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６：化合物ＩＶ−１６：４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸
Figure 0005990187
段階１：４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸メチルの合成
スキーム３に従った：出発物質：２−クロロキノリン−６−オールおよび４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸メチル。
段階２：４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸の合成
ＬｉＯＨを用いた塩基性加水分解条件により最終所望生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ１２．２４（１Ｈ，ｓ）、９．９２（１Ｈ，ｓ）、８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９ｈｚ）、７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ，ｄｄ，７＝３，９Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）、６．７４（１Ｈ，ｓ）、３．３０（１Ｈ，ｍ）、２．８４（１Ｈ，ｍ）、２．５０（４Ｈ，ｍ）、２．０８（１Ｈ，ｍ）、１．７１（１Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２７０．０［Ｍ＋１］＋。
実施例１７：化合物ＩＶ−１７：４−（３−フルオロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸
Figure 0005990187
段階１：４−（４−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシキノリン−２−イル）安息香酸の合成
出発物質を２，４−ジクロロ−３−フルオロ−６−メトキシキノリン（中間体３）および４−ボロノ安息香酸とするスキーム３に従い、粗物質をシリカゲルカラムにより精製（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）して、化合物４−（４−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシキノリン−２−イル）安息香酸と４−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−２−イル）安息香酸の混合物を得、さらなる精製を行わずにこれを次の段階で使用した。
段階２：４−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−２−イル）安息香酸の合成
段階１で得られた混合物の無水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（１０％Ｐｄ、１００ｍｇ）を加えた。混合物をＨ２雰囲気下、２５℃で１時間攪拌した。固体をろ過除去し、ろ液を濃縮して、生成物（６０ｍｇ、２段階での収率６６％）を得た。
段階３：４−（３−フルオロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸の合成
スキーム２、段階２の条件Ｂに従った。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ１３．３５（ｂｒｓ，１Ｈ）、１０．４０（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，４Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１８：化合物ＩＶ−１８：４−（４−クロロ−３−フルオロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸
Figure 0005990187
段階１：４−（４−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシキノリン−２−イル）安息香酸の合成
実施例１７の段階１に記載されている合成。
段階２：４−（４−クロロ−３−フルオロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸の合成
スキーム２、段階２の条件Ｂに従った。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ１３．２５（ｂｒｓ，１Ｈ）、１０．７５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，４Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，７＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１９：化合物ＩＶ−１９：４−（３−クロロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸
Figure 0005990187
段階１：４−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−２−イル）安息香酸の合成
出発物質を２，３−ジクロロ−６−メトキシキノリン（中間体４）および４−ボロノ安息香酸とするスキーム３に従った。
段階２：４−（４−クロロ−３−フルオロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸の合成
スキーム２、段階２の条件Ｂに従った。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ８．３５（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２９９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０：化合物ＩＶ−２０：３−（２−フルオロ−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
Figure 0005990187
段階１：２−フルオロ−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）ベンゾニトリルの合成
２−クロロキノリン−６−オール（中間体２）および４−シアノ−３−フルオロフェニルボロン酸から出発して、スキーム３に従い、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
段階２および３：３−（２−フルオロ−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの合成
スキーム４、経路Ｂの段階１に従った：溶媒を真空下で除去した後、精製を行わずに粗物質２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）ベンズイミドアミドを用いた。スキーム４、経路Ｂの段階２に従った：ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムにより精製して、所望の生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ１０．２２（１Ｈ，ｓ）、８．２７−８．３３（２Ｈ，ｍ）、８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．９１−７．９９（２Ｈ，ｍ）、７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ，ｄｄ，７＝３，９Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３２４．０［Ｍ＋１］＋。
実施例２１：化合物ＩＶ−２１：３−（３−フルオロ−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
Figure 0005990187
２−クロロキノリン−６−オール（中間体２）および４−シアノ−２−フルオロフェニルボロン酸から出発し、実施例２０の化合物ＩＶ−２０で記載されている方法に従った。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ１０．２２（１Ｈ，ｓ）、８．２７−８．３３（２Ｈ，ｍ）、７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．７７−７．８２（２Ｈ，ｍ）、７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３２４．０［Ｍ＋１］＋。
実施例２２：化合物ＩＶ−２２：４−（４−クロロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸
Figure 0005990187
段階１：４−（４−クロロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）ベンゾニトリルの合成
４−（４−クロロ−６−メトキシキノリン−２−イル）ベンゾニトリルから出発し、スキーム１の段階２に従った（合成に関しては実施例１１の段階１を参照）。
段階２：４−（４−クロロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸の合成
４−（４−クロロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）ベンゾニトリル（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（１ｍＬ）とジオキサン（１ｍＬ）に溶かした溶液を、９０℃で一晩加熱した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物ＩＶ−２２（１０ｍｇ、収率２３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：８．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，／＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３００［Ｍ＋１］＋。
実施例２３：化合物ＩＶ−２３：２−（２−クロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）キノリン−６−オール
Figure 0005990187
スキーム５、化合物Ｃの方法の実施例。
段階１：３−クロロ−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）ベンズアミドの合成
３−クロロ−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸（化合物ＩＶ−８、実施例８）（４００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）とＳＯＣｌ２（１０ｍＬ）の混合物を１時間還流した後、減圧下で濃縮して、粗生成物（４００ｍｇ）をオフホワイト固体として得た。この固体にＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）を加え、反応混合物を３０℃で１時間攪拌した。得られた混合物をｐＨ＝６になるまでＨＣｌ水溶液（２Ｍ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物（３６０ｍｇ）を固体として得た。
段階２：３−クロロ−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）ベンゾニトリルの合成
ＤＣＭ（２０ｍＬ）に粗物質３−クロロ−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）ベンズアミド（３６０ｍｇ）、ＴＦＡＡ（５０５ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３６４ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を溶かした混合物を、３０℃で一晩攪拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）中に懸濁させＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）により精製して、生成物（２５０ｍｇ、３段階での収率６７％）を固体として得た。
段階３：２−（２−クロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）キノリン−６−オールの合成
ジエチレングリコールモノメチルエーテル（５ｍＬ）に３−クロロ−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）ベンゾニトリル（２３０ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（５５ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（７０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を溶かした混合物を４時間還流した。得られた混合物を冷却し、シリカゲルパッドでろ過し、分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．１％ＴＦＡ）により精製して、化合物ＩＶ−２３（３２ｍｇ、収率１２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ８．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２−７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３２３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４：化合物ＩＶ−２４：５−（４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン
Figure 0005990187
スキーム５、化合物Ｂの方法の実施例。
段階１：２−（４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）ベンゾイル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸（化合物ＩＶ−３、実施例３）（２００ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１４５ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）、ＢｏｃＮＨＮＨ２（１００ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした混合物を２５℃で一晩攪拌した後、水／ＥｔＯＡｃによるワークアップを行った。粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、生成物（２００ｍｇ、収率７０％）を黄色固体として得た。
段階２：４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）ベンゾヒドラジドの合成
２−（４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）ベンゾイル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４０ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）とＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ、４Ｍ）を２５℃で一晩攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮乾燥して、生成物（１２０ｍｇ、収率６８％）を得た。
段階３：５−（４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの合成
ＤＣＭ（２０ｍＬ）に４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）ベンゾヒドラジド（９０ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）とＣＤＩ（４５４ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を溶かした混合物を一晩還流した。得られた混合物を室温まで冷却した後、水／ＥｔＯＡｃによるワークアップを行った。粗物質を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．１％ＴＦＡ）により精製して、化合物ＩＶ−２４（１８ｍｇ、収率１１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ８．６４−８．４８（ｍ，１Ｈ）、８．３８−７．９６（ｍ，６Ｈ）、７．６６−７．２４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３０５．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５：化合物ＩＶ−２５：３−（ジメチルアミノ）−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸
Figure 0005990187
段階１：３−アミノ−４−（６−メトキシキノリン−２−イル）安息香酸メチルの合成
２−アミノ−４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸および２−クロロ−６−メトキシキノリンから出発して、スキーム２、段階１の条件Ｂに従い、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝８／１）による精製を行って、生成物を得た。
段階２：３−（ジメチルアミノ）−４−（６−メトキシキノリン−２−イル）安息香酸メチルの合成
ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ／２０ｍＬ）に溶かした上記化合物（４００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）にＨＣＨＯ水溶液（水中３７％、０．４ｍＬ）、次いでＮａＢＨ３ＣＮ（３２７ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２（３４８ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を３０℃で６時間攪拌した。混合物を氷水で反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×３）で水層を抽出し、合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、生成物（４００ｍｇ、収率９２％）を得た。
段階３：３−（ジメチルアミノ）−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸メチルの合成
スキーム２、段階２の条件Ｂに従い、粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により精製して、所望の生成物を得た。
段階４：３−（ジメチルアミノ）−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸の合成
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（８ｍＬ／４ｍＬ）に溶かした上記化合物（２９０ｍｇ、０．９０１ｍｍｏｌ）にＬｉＯＨ水溶液（１Ｍ、４ｍＬ）を加えた。混合物を３０℃で３時間攪拌した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、２Ｍ ＨＣｌにより水層をｐＨ７に中和した。水／ＣＨ２Ｃｌ２によるワークアップの後、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０／１）を行って、化合物ＩＶ−２５（８０ｍｇ、収率２９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ４，４００ＭＨｚ）：δ８．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７−７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６５（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３０８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６：化合物ＩＶ−２６：４−（４−フルオロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸
Figure 0005990187
段階１：４−（４−フルオロ−６−メトキシキノリン−２−イル）ベンゾニトリルの合成
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に４−（４−クロロ−６−メトキシキノリン−２−イル）ベンゾニトリル（実施１１、段階１を参照）（１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（５．２ｇ、３４ｍｍｏｌ）およびｎ−Ｂｕ４ＮＢｒ（１０９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を溶かした混合物を、１５０℃に２時間加熱した。水／ＥｔＯＡＣによるワークアップの後、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）による精製行って、所望の生成物（３００ｍｇ、３１．７％）を得た。
段階２：４−（４−フルオロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）ベンゾニトリルの合成
スキーム１の段階２に従い、水／ＥｔＯＡｃによるワークアップの後、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）を行って、所望の生成物を得た。
段階３：４−（４−フルオロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸の合成
１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／１ｍＬ）に上記生成物（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（１５２ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を溶かした混合物を一晩、加熱還流した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ、次いで分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物ＩＶ−２６（１０ｍｇ、９．３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：８．２２−８．１７（ｍ，４Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２８４．０［Ｍ＋１］＋。
実施例２７：化合物ＩＶ−２７：４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）−３−メチル安息香酸
Figure 0005990187
スキーム３に従った：出発物質：２−クロロキノリン−６−オールおよび３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１０．４５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．６１−８．４６（ｍ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２７９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８：化合物ＩＶ−２８：４−（３−クロロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）−３−フルオロ安息香酸
Figure 0005990187
段階１：４−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−２−イル）−３−フルオロ安息香酸の合成
スキーム３：２，３−ジクロロ−６−メトキシキノリン（中間体４）および４−ボロノ−３−フルオロ安息香酸から出発した。水／ＥｔＯＡｃによるワークアップの後、シリカゲルカラムによる精製（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）を行って、所望の生成物を得た。
段階２：４−（３−クロロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）−３−フルオロ安息香酸の合成
スキーム１の段階２：反応物を１８時間還流した後、１０％ＭｅＯＨを含む水／ＥｔＯＡｃによるワークアップを行った。分取ＨＰＬＣによる精製を行って、化合物ＩＶ−２８を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１３．４５（ｂｒｓ，１Ｈ）、１０．３９（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、７．９４−７．８８（ｍ，２Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｔ，／＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３１７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９：化合物ＩＶ−２９：３−（４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５（２Ｈ）−オン
Figure 0005990187
段階１：Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−メトキシキノリン−２−イル）ベンズイミドアミドの合成
スキーム４、経路Ｂの段階１：４−（６−メトキシキノリン−２−イル）ベンゾニトリル（スキーム３により調製）（７８０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）中に懸濁させ、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６３９ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４１４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２時間還流した。水（１５ｍＬ）を加え、沈殿した固体をろ過により収集し、エタノール（５ｍＬ）で洗浄し、高真空で乾燥させて、生成物（６００ｍｇ）を得た。
段階２：３−（４−（６−メトキシキノリン−２−イル）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５（２Ｈ）−オンの合成
スキーム４、経路Ｂの段階２：ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした上記生成物（４５０ｍｇ）にＴＣＤＩ（４１０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０℃で３時間攪拌した。反応完了後、溶媒を除去して、生成物（３００ｍｇ）を得た。
段階３：３−（４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５（２Ｈ）−オンの合成
スキーム１の段階２：反応物を一晩還流した後、水／ＥｔＯＡｃによるワークアップおよび分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．１％ＴＦＡ）による精製を行って、化合物ＩＶ−２９を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−６，３００ＭＨｚ）：δ１３．５０（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．４０−８．２６（ｍ，３Ｈ）、８．１８−８．０４（ｍ，３Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０：化合物ＩＶ−３０：４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸
Figure 0005990187
２−クロロキノリン−６−オールおよび４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（中間体５）から出発し、スキーム３に従った。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１０．２１（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．３５−８．２５（ｍ，３Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３３３．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１：化合物ＩＶ−３１：４−（６−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）安息香酸
Figure 0005990187
４−カルボキシフェニルボロン酸および２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）キノリン−６−オール（中間体６）から出発し、スキーム３に従った。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ１３．１０（ｂｒｓ，１Ｈ）、１０．４５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３３３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２：化合物ＩＶ−３２：２−（４−カルボキシフェニル）−６−ヒドロキシキノリン１−オキシド
Figure 0005990187
段階１：４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸メチルの合成
４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸および２−クロロキノリン−６−オールから出発し、ＴＥＡの代わりにＮａ２ＣＯ３を用いたスキーム１の段階１。
段階２：６−ヒドロキシ−２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）キノリン１−オキシドの合成
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶かした上記化合物（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）にｍＣＰＢＡ（３７２ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３日間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で分配した。有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（４０ｍｇ、１８．９％）を得た。
段階３：２−（４−カルボキシフェニル）−６−ヒドロキシキノリン１−オキシドの合成
上記化合物（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（１６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン／水（１．５ｍＬ／０．５ｍＬ）に溶かした溶液を、８０℃で２時間加熱した。揮発性物質を真空下で除去した。残渣を水（８ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で分配した。水相を分離し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝５まで酸性化した。生じた沈殿物をろ取し、水およびＥｔＯＨで洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物ＩＶ−３２（１０ｍｇ、２５．６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：８．６１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．０４−７．９９（ｍ，３Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２８２．０［Ｍ＋１］＋。
実施例３３：化合物ＩＶ−３３：５−（４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−オン
Figure 0005990187
スキーム５、化合物Ａの方法の実施例：
段階１：２−（４−（６−メトキシキノリン−２−イル）ベンゾイル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
４−（６−メトキシキノリン−２−イル）安息香酸（スキーム３に従って調製）から出発するスキーム５、経路Ａの段階１（実施例２４の段階１を参照）。
段階２：２−（４−（６−メトキシキノリン−２−イル）フェニルカルボノチオイル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
上記化合物（２．３０ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）とローソン試薬（２．３０ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）を無水トルエン（１５０ｍＬ）に溶かした混合物を一晩還流した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨで洗浄し、固体を分離した。ろ液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムにより精製（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）して、粗物質２−（４−（６−メトキシキノリン−２−イル）フェニルカルボノチオイル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．００ｇ）を得た。
段階３：５−（４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−オンの合成
無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）に２−（４−（６−メトキシキノリン−２−イル）フェニルカルボノチオイル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）とＡｌＣｌ３（６００ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を溶かした混合物を一晩還流した。反応物を冷却した後、水／ＥｔＯＡｃによるワークアップを行った。残渣を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．１％ＴＦＡ）により精製して、化合物ＩＶ−３３（３５ｍｇ、収率７％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１３．２２（ｂｒｓ，１Ｈ）、１０．２２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．４０−８．２８（ｍ，３Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３２１．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４：化合物ＩＶ−３４：５−（４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−オン
Figure 0005990187
段階１：４−（６−メトキシキノリン−２−イル）ベンズアミドの合成
ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中に懸濁させた４−（６−メトキシキノリン−２−イル）ベンゾニトリル（５．００ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、中間体１および４−シアノフェニルボロン酸から出発しスキーム２の段階１に従って調製）にＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、１０ｍＬ）を加えた。混合物を０℃に冷却した。Ｈ２Ｏ２水溶液（３０％、３０ｍＬ）を滴加した。添加後、混合物を０℃で３０分間攪拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３（１００ｍＬ）で反応停止させ、ろ過した。沈殿物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ塊を高真空により乾燥させて、所望の生成物（５．５０ｇ、収率：９９＋％）を固体として得た。
段階２：５−（４−（６−メトキシキノリン−２−イル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−オールの合成
ＤＣＥ（２０ｍＬ）中に懸濁させた４−（６−メトキシキノリン−２−イル）ベンズアミド（２．００ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）に、塩化オキサリル（１．１０ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）を３０℃で急速に加えた。混合物を７０℃に１６時間加熱した。真空下で溶媒を除去して黄色固体（２．００ｇ）を得、さらなる精製を行わずに直接これを使用した。この物質（２．００ｇ）をＴＭＳＮ３（３０ｍＬ）中に懸濁させた懸濁液を９０℃に２日間加熱した。真空下で余分なＴＭＳＮ３を除去し、残渣をＥｔＯＨ（２００ｍＬ）で希釈した。混合物をろ過し、ろ液濃縮して、５−（４−（６−メトキシキノリン−２−イル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−オール（７００ｍｇ、２段階での収率：３０％）を固体として得た。
段階３：５−（４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−オールの合成
スキーム２、段階２の条件Ｂに従って、化合物ＩＶ−３４（６０ｍｇ、収率：１８％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ４００ＭＨｚ）：δ１２．９０（ｂｒｓ，１Ｈ）、１０．１５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５−８．１０（ｍ，３Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３０５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５：化合物ＩＶ−３５：（１ｒ，４ｒ）−４−（３−クロロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸
Figure 0005990187
段階１：４−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルの合成
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルおよび２，３−ジクロロ−６−メトキシキノリン（中間体４）から出発し、スキーム２の段階１（実施例８の段階１を参照）に従った。
段階２：４−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチルの合成
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）に溶かした４−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチル（９００ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）にＲｈ（ＰＰｈ３）３Ｃｌ（９０．０ｍｇ、０．０９００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＨ２下（１５ｐｓｉ（約１０３ｋＰａ））、３０℃で４日間攪拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムにより精製（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）して、所望の生成物（２３４ｍｇ、収率２６％）を得た。
段階３：（１ｒ，４ｒ）−４−（３−クロロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸の合成
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に４−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸（２００ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）エチルを溶かした混合物に、ＢＢｒ３（０．３ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を０℃で２時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．１％ＴＦＡ）により精製して、固体の（１ｒ，４ｒ）−４−（３−クロロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸（化合物ＩＶ−３５、６５ｍｇ、収率３７％）および固体の（１ｓ，４ｓ）−４−（３−クロロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸（化合物ＩＶ−３６、２６ｍｇ、収率１５％）を得た。ＮＯＥにより構造を確認した。
化合物ＩＶ−３５のデータ：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ４００ＭＨｚ）：δ１０．０８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．１８（ｔｔ，Ｊａａ＝１２．０Ｈｚ，Ｊｅａ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．２８（ｔｔ，Ｊａａ＝１２．０Ｈｚ，Ｊｅａ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．０３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．９１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７２−１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．５５−１．４０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６：化合物ＩＶ−３６：（１ｓ，４ｓ）−４−（３−クロロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸
Figure 0005990187
合成に関しては実施例３５を参照されたい。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ４００ＭＨｚ）：δ１０．１１（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３２−３．１９（ｍ，１Ｈ）、２．７０−２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．２５−２．１４（ｍ，２Ｈ）、１．８５−１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．７０−１．５８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７：化合物ＩＶ−３７：３−クロロ−４−（４−フルオロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸
Figure 0005990187
２−クロロ−４−フルオロ−６−メトキシキノリン（中間体７）および４−カルボキシ−２−クロロフェニルボロン酸から出発し、スキーム２の条件Ｂに従った。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ ４００ＭＨｚ）：δ８．２０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝９．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２−７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３１７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３８：化合物ＩＶ−３８：２−（５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオフェン−２−イル）キノリン−６−オール
Figure 0005990187
段階１および２：５−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）チオフェン−２−カルボニトリルの合成
２−クロロ−６−メトキシキノリンおよび５−シアノチオフェン−２−イルボロン酸から出発し、スキーム１に示す２段階合成に従ったが、次のようにわずかな変更を加えた：段階１で使用した塩基は炭酸ナトリウム、溶媒はＤＭＥ（ジメトキシエタン）／水であった。段階２では、氷水による反応停止後に、標準的な酢酸エチル抽出を行い、次いで分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）による精製を行った。
段階３：２−（５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオフェン−２−イル）キノリン−６−オールの合成
スキーム４の経路Ａに従った。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ５００ＭＨｚ）：１０．１５（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．５，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２９６．０［Ｍ＋１］＋。
実施例３９：化合物ＩＶ−３９：５−（４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−オン
Figure 0005990187
段階１：４−（６−メトキシキノリン−２−イル）ベンゾチオアミドの合成
無水トルエン（５０ｍＬ）中に懸濁させた４−（６−メトキシキノリン−２−イル）ベンズアミド（合成に関しては実施例３４の段階１を参照、３．００ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）にローソン試薬（２．６０ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間還流した。混合物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で希釈し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムにより精製（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）して、生成物（１．３０ｇ、収率４１％）を固体として得た。
段階２および３：５−（４−（６−メトキシキノリン−２−イル）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−オンの合成
ＤＣＥ（１０ｍＬ）に溶かした４−（６−メトキシキノリン−２−イル）ベンゾチオアミド（５００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）に、塩化オキサリル（０．３ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を９０℃に２時間加熱した。ＴＭＳＮ３（０．８ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を１００℃で２時間攪拌した。混合物に水（１０ｍＬ）を加えた。混合物をろ過し、ろ塊をＩＰＡ（２０ｍＬ）で洗浄して、生成物（２８０ｍｇ、収率４９％）を得た。
段階４：５−（４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−オンの合成
スキーム２、段階２の条件Ｂに従って、脱メチル化を行った。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ４００ＭＨｚ）：δ１２．７６（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．１６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５−８．０２（ｍ、３Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３２１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０：化合物ＩＶ−４０：３−フルオロ−４−（４−フルオロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸
Figure 0005990187
２−クロロ−４−フルオロ−６−メトキシキノリン（中間体７）および４−カルボキシ−２−フルオロフェニルボロン酸から出発し、スキーム２の条件Ｂに従って化合物を調製した。ただし、段階２では、分取ＨＰＬＣによる精製後、直ちに収集画分を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ６に中和し、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１０／１，５０ｍＬ×３）による抽出を行った。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、所望の生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ ４００ＭＨｚ）：δ８．１０−８．００（ｍ，２Ｈ）、７．９８（ｄｄ，７＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，７＝１１．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄ，７＝１１．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，７＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，７＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３０１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４１：化合物ＩＶ−４１：１−（６−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0005990187
段階１：１−（６−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸メチルの合成
ＩＰＡ（５ｍＬ）に溶かした２−クロロ−６−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）キノリン（１．００ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）（合成に関しては中間体６、段階８を参照）に、メチル−４−ピペリジンカルボキシラート（５．５０ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．１７ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４８時間、加熱還流した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１５／１）により精製して、生成物（６００ｍｇ、収率４３％）を固体として得た。
段階２：１−（６−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸の合成
ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした１−（６−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル（３００ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）に、ＢＢｒ３（０．４ｍＬ、４．０８ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を０℃で２０時間攪拌した。混合物に水（１０ｍＬ）を０℃で滴加した。混合物を真空下で濃縮した後、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、ろ過し、真空下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．１％ＴＦＡ）により精製して、化合物ＩＶ−４１（２６ｍｇ、収率９．４％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ ４００ＭＨｚ）：δ８．５１（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，７＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５５−３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．１３−３．０２（ｍ，２Ｈ）、２．５８−２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．０９−２．００（ｍ，２Ｈ）、１．９３−１．８２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３４０．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４２：化合物ＩＶ−４２：４−（５−クロロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸
Figure 0005990187
段階１：４−（６−メトキシキノリン−２−イル）安息香酸メチルの合成
１，４−ジオキサン／水（３ｍＬ／０．６ｍＬ）に２−クロロ−６−メトキシキノリン（中間体１、２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（２０５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２１２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を溶かした混合物を、マイクロ波により１時間、１２０℃に加熱した。沈殿物をろ取し、ＥＡ（１０ｍＬ）、アセトン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を別々に用いて洗浄し、乾燥させて、生成物（１２０ｍｇ、４０．９％）を得た。
段階２：４−（５−クロロ−６−メトキシキノリン−２−イル）安息香酸メチルの合成
ＡｃＯＨ（２ｍＬ）に溶かした上記生成物（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）にＳＯ２Ｃｌ２（５５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃に３時間加熱した。次いで、混合物を室温で一晩攪拌した。沈殿物をろ取し、ＡｃＯＨ（１０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させて、生成物を粉末として得た（１００ｍｇ、９０．１％）。
段階３：４−（５−クロロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸の合成
スキーム１の段階２に従い、分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ５００ＭＨｚ）：８．５０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３００．０［Ｍ＋１］＋。
実施例４３：化合物ＩＶ−４３：（１ｒ，４ｒ）−４−（６−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸
Figure 0005990187
段階１：４−（６−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルの合成
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルおよび２−クロロ−６−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）キノリン（合成に関しては中間体６、段階８を参照）から出発して、スキーム２の段階１（実施例８の段階１を参照）に従い、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）による精製を行った。
段階２：４−（６−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチルの合成
Ｈ２下（１５ｐｓｉ（約１０３ｋＰａ））、０．１５当量の触媒を用いて、２０℃で４日間、化合物ＩＶ−３５の段階２に従った。
段階３：（１ｒ，４ｒ）−４−（６−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸の合成
水による反応停止の前に反応物を１０℃で２０時間攪拌して、化合物ＩＶ−３５の段階３に従った。分取ＨＰＬＣにより粗物質を精製して、固体の４−（６−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（化合物ＩＶ−４３、１０９ｍｇ、収率２９％）および固体の（１ｓ，４ｓ）−４−（６−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸（化合物ＩＶ−４４、２５ｍｇ、収率７％）を得た。
化合物ＩＶ−４３のデータ：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ４００ＭＨｚ）：δ１０．２７（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．０１−２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．４０−２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．００−１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．９５−１．７８（ｍ，４Ｈ）、１．５３−１．３８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３３９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４：化合物ＩＶ−４４：（１ｓ，４ｓ）−４−（６−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸
Figure 0005990187
合成に関しては実施例４３を参照されたい。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ４００ＭＨｚ）：δ１０．２６（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．０９−２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．７５−２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．２８−２．１６（ｍ，２Ｈ）、１．９８−１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．６０−１．５５（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３３９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４５：化合物Ｖ−１：４−（６−ヒドロキシキナゾリン−２−イル）安息香酸
Figure 0005990187
 スキーム６の条件Ａに従った。
段階１：４−（６−メトキシキナゾリン−２−イル）安息香酸の合成
ＤＥＧＭＥ／Ｈ２Ｏ（７．０ｍＬ／２．０ｍＬ）に２−クロロ−６−メトキシキナゾリン（中間体８、２００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、４−カルボキシフェニルボロン酸（２０５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３７０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を溶かした混合物を、Ｎ２雰囲気下で３回脱気した。次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７５ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２雰囲気下で３時間、１００℃に加熱した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１０：１、３０ｍＬ×２）で抽出した。次いで、水層を２Ｍ ＨＣｌでｐＨ６に酸性化した。沈殿物をろ過により収集し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させて、所望の生成物（２２０ｍｇ、収率７６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ４００ＭＨｚ）：δ１３．１０（ｂｒｓ，１Ｈ）、９．６３（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）。
段階２：４−（６−ヒドロキシキナゾリン−２−イル）安息香酸の合成
無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に懸濁させた４−（６−メトキシキナゾリン−２−イル）安息香酸（２２０ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）にＡｌＣｌ３（６００ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩還流した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で反応停止させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１０／ｌ、３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．１％ＴＦＡ）により精製して、化合物Ｖ−１（２７ｍｇ、収率１３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ ４００ＭＨｚ）：δ９．４２（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２６６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４６：化合物Ｖ−２：４−（６−ヒドロキシ−４−メチルキナゾリン−２−イル）安息香酸
Figure 0005990187
 スキーム６の条件Ｂに従った。
段階１：４−（６−メトキシ−４−メチルキナゾリン−２−イル）安息香酸の合成
ＤＥＧＭＥ／Ｈ２Ｏ（７ｍＬ／１ｍＬ）に２−クロロ−６−メトキシ−４−メチルキナゾリン（中間体９、３５０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、４−カルボキシフェニルボロン酸（４１８ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４６４ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を溶かした混合物に、Ｎ２雰囲気下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０．２ｍｇ、０．０３６９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を１２０℃に２時間加熱した。反応混合物にＨ２Ｏ（３０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出し、水層を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝１〜２に酸性化し、ろ過し、ろ塊をＭｅＯＨで洗浄し、高真空下で乾燥させて、生成物（３８０ｍｇ、収率７８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ４００ＭＨｚ）：δ８．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、２．９９（ｓ，３Ｈ）。
段階２：４−（６−ヒドロキシ−４−メチルキナゾリン−２−イル）安息香酸の合成
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした４−（６−メトキシ−４−メチルキナゾリン−２−イル）安息香酸（１８０ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）に、ＢＢｒ３（０．２９ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ、ｄ＝２．６４ｇ／ｍＬ）を０℃で滴加した。得られた混合物を２５℃で１６時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で反応停止させた後、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄して、化合物Ｖ−２（１３０ｍｇ、収率７６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ４００ＭＨｚ）：δ１３．０６（ｂｒｓ，１Ｈ）、１０．４６（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２８０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４７：化合物Ｖ−３：３−クロロ−４−（６−ヒドロキシキナゾリン−２−イル）安息香酸
Figure 0005990187
中間体８および４−カルボキシ−２−クロロフェニルボロン酸から出発し、スキーム６の条件Ｂに従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ４００ＭＨｚ）：δ１０．６０（ｂｒｓ，１Ｈ）、９．５６（ｓ，１Ｈ）、８．１０−７．８９（ｍ，４Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３００．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４８：化合物Ｖ−４：４−（６−ヒドロキシキナゾリン−２−イル）−３−メチル安息香酸
Figure 0005990187
中間体８および３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチルから出発し、スキーム６の条件Ｂに従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ４００ＭＨｚ）：δ９．５４（ｓ，１Ｈ）、８．００−７．８６（ｍ，４Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２８０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４９：化合物Ｖ−５：４−（６−ヒドロキシキナゾリン−２−イル）−３−メトキシ安息香酸
Figure 0005990187
中間体１０および４−ボロノ−３−メトキシ安息香酸から出発し、化合物Ｖ−２の第一段階に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ４００ＭＨｚ）：δ９．５３（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２９６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５０：化合物Ｖ−６：３−フルオロ−４−（６−ヒドロキシキナゾリン−２−イル）安息香酸
Figure 0005990187
中間体８および４−カルボキシ−２−フルオロフェニルボロン酸から出発して、スキーム６の条件Ｂに従って調製し、ここでは、段階２の粗生成物を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．１％ＴＦＡ）により精製した後、減圧下でＣＨ３ＣＮをほとんど除去し、残った溶媒を凍結乾燥により除去して、生成物（４０ｍｇ，収率３８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ ４００ＭＨｚ）：δ９．４２（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２−７．９５（ｍ，２Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２８４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５１：化合物Ｖ−７：１−（６−ヒドロキシキナゾリン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0005990187
段階１：１−（６−メトキシキナゾリン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸メチルの合成
ｉＰｒＯＨ（１５ｍＬ）に２−クロロ−６−メトキシキナゾリン（中間体８、７００ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）、４−ピペリジンカルボン酸メチル（２．５８ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７２９ｍｇ、７．２０ｍｍｏｌ）を溶かした混合物を、５０℃に１６時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ×２）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．１％ＴＦＡ）により精製した。減圧下でＣＨ３ＣＮをほとんど除去し、残った溶媒を凍結乾燥により除去して、生成物（１．１０ｇ、収率：７３％）を得た。
段階２：１−（６−ヒドロキシキナゾリン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸メチルの合成
スキーム６、段階２の条件Ｂに従って、ＢＢｒ３脱保護を行った。
段階３：１−（６−ヒドロキシキナゾリン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸の合成
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした１−（６−ヒドロキシキナゾリン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル（３３０ｍｇ、上記の粗物質）にＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ、２Ｍ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝１〜２に酸性化した後、濃縮して残渣を得、これをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．１％ＴＦＡ）により精製した。真空下で溶媒をほとんど除去した後、凍結乾燥を行って、生成物（７０ｍｇ、２段階での収率：１９％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ４００ＭＨｚ）：δ９．１５（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，７＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，７＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，７＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５９（ｄ，７＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．１６（ｔ，７＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６８−２．５２（ｍ，１Ｈ）、１．９３（ｄｄ，７＝１３．２，３．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．６２−１．４８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５２：化合物ＶＩ−１：３−クロロ−４−（６−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル）安息香酸
Figure 0005990187
段階１：３−クロロ−４−（６−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル）安息香酸の合成
２−クロロ−６−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）キノキサリン（中間体１１、１５０ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）、４−カルボキシ−２−クロロフェニルボロン酸（１１５ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１６０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５０ｍｇ、０．０６１２ｍｍｏｌ）をジエチレングリコールモノメチルエーテル（２ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）に溶かした混合物をＮ２雰囲気下、１２０℃で２時間攪拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ）でｐＨ＝５まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、生成物（１５０ｍｇ、収率６８％）を固体として得た。
段階２：３−クロロ−４−（６−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル）安息香酸の合成
無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）に３−クロロ−４−（６−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル）安息香酸（１５０ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）とＢＢｒ３（３ｍＬ）を溶かした混合物を、２５℃で一晩攪拌した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．１％ＴＦＡ）により精製して、化合物ＶＩ−１（２６ｍｇ、収率１８％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ４００ＭＨｚ）：１１．２２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５３：化合物ＶＩ−２：４−（６−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル）安息香酸
Figure 0005990187
中間体１１および４−ボロノ安息香酸から出発し、化合物ＶＩ−１で記載されている方法に従った。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４ ５００ＭＨｚ）：δ８．０７（ｄ，Ｊ＝Ｈｚ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．５，９．５Ｈｚ；１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３３５［Ｍ＋１］＋。
実施例５４：化合物ＶＩ−３：２−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）キノキサリン−６−オール
Figure 0005990187
段階１：２−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−６−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）キノキサリンの合成
２−クロロ−６−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）キノキサリン（中間体１１、３２１ｍｇ）を密閉マイクロ波チューブ内で、ジエチレングリコールメチルエーテル（３ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）中、（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）ボロン酸（２５６ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（３３８ｍｇ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２７ｍｇ）で処理し、マイクロ波で１．５時間、１２０℃で加熱した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ４に酸性化して、所望の生成物を沈殿させた。固体をろ過により収集し、真空下で乾燥させ、ＤＣＭで粉砕して、灰色固体３６０ｍｇを得た。
段階２：化合物ＶＩ−３の合成
ＤＣＭに溶かした過剰のＢＢｒ３で上記生成物を一晩処理した。溶媒をすべて除去した後、得られた混合物をＮａＨＣＯ３溶液中に懸濁させ、数時間攪拌した。固体を収集し、乾燥させ、ＤＣＭで粉砕して、所望の生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ３００ＭＨｚ）：δ８．１６−８．２１（ｍ，３Ｈ）、７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３および９ｈｚ）、７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３５９．０［Ｍ＋１］＋。
実施例５５：化合物ＶＩ−４：１−（６−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0005990187
段階１：１−（６−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルの合成
２−クロロ−６−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）キノキサリン（中間体１１、２４０ｍｇ）を密閉マイクロ波チューブ内で、ピペリジン−４−カルボン酸エチル（１７３ｍｇ）およびＴＥＡ（２０５ｍｇ）とともにＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）中に懸濁させ、マイクロ波で３時間、１５０℃で加熱した。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−（６−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル３１０ｍｇを得た。
段階２：化合物ＶＩ−４の合成
化合物ＶＩ−３の段階２に記載されているＢＢｒ３脱保護に従い、さらにカラムクロマトグラフィーによる精製を行った。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ３００ＭＨｚ）：δ１０．５２（１Ｈ，ｓ）、７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，１２Ｈｚ）、７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、３．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２ｈｚ）、２．９５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、２．４４（１Ｈ，ｍ）、１．９５（２Ｈ，ｍ）、１．７５（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３４２．０．０［Ｍ＋１］＋。
実施例５６：化合物ＶＩ−５，４−（６−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸
Figure 0005990187
２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）キノキサリン−６−オール（中間体１４、１０９ｍｇ）を密閉マイクロ波チューブ内で、Ｋ２ＣＯ３（９７ｍｇ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチル（１１７ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１３ｍｇ）とともにジオキサン（１ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中に懸濁させ、マイクロ波で４０分間、１００℃で加熱した。得られた混合物を水（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、ＬｉＯＨ（６５ｍｇ）で一晩処理した。セライトパッドでろ過した後、透明な水層を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。懸濁溶液を１時間攪拌した後、ろ過し、水で洗浄して、所望の生成物（１２５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ３００ＭＨｚ）：δ１２．３０（１Ｈ，ｓ）、１０．９３（１Ｈ，ｓ）、８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，９ｈｚ）、７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）、５．８４（１Ｈ，ｓ）、２．５８（１Ｈ，ｍ）、２．３４（４Ｈ，ｍ）、２．０７（１Ｈ，ｍ）、１．７５（１Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３３９．０［Ｍ＋１］＋。
実施例５７：化合物ＶＩ−６：４−（６−ヒドロキシキノキサリン−２−イル）安息香酸
Figure 0005990187
段階１：４−（６−メトキシキノキサリン−２−イル）安息香酸メチルの合成
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶かした４−アセチル安息香酸メチル（１．００ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）に、４０％ＨＢｒ（１．５ｍＬ）を２０℃で攪拌しながら徐々に加えた。混合物を６０℃で１２時間攪拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して、４−（２−オキソアセチル）安息香酸メチル（１５０ｍｇ）を得、さらなる精製を行わずにこれを次に進めた。酢酸５ｍＬに溶かした４−メトキシベンゼン−１，２−ジアミン（１０７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）に粗物質４−（２−オキソアセチル）安息香酸メチル（１５０ｍｇ）を加えた。混合物を２．５時間還流した。溶媒を真空下で除去した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ：１／１）により精製して、所望の４−（６−メトキシキノキサリン−２−イル）安息香酸メチル（極性が強い方）と所望しない４−（７−メトキシキノキサリン−２−イル）安息香酸メチルを分離した。２つの構造をＨＭＢＣスペクトルにより確認した。
段階２：４−（６−メトキシキノキサリン−２−イル）安息香酸の合成
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に４−（６−メトキシキノキサリン−２−イル）安息香酸メチル（８０ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ、２Ｍ）を溶かした混合物を３０℃で一晩攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＨＣｌ水溶液（２Ｍ）でｐＨ＝３に酸性化し、濃縮した。固体をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解させ、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮して、粗生成物（８０ｍｇ）を得、さらなる精製を行わずにこれを次の段階で直接使用した。
段階３：４−（６−ヒドロキシキノキサリン−２−イル）安息香酸の合成
化合物ＶＩ−１の段階２に記載されている方法に従った。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ４００ＭＨｚ）：δ１３．１６（ｂｒｓ，１Ｈ）、１０．６８（ｂｒｓ，１Ｈ）、９．５０（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２６６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５８：化合物ＶＩＩ−１：３−（４−カルボキシフェニル）−７−ヒドロキシベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン１−オキシド
Figure 0005990187
段階１：３−アミノ−７−ヒドロキシベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン１−オキシドの合成
４−アミノ−３−ニトロフェノールから出発し、国際公開第２００６０２４０３４号に公開されている方法に従ってこの中間体を調製した。
段階２：３，７−ジヒドロキシベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン１−オキシドの合成
ＴＦＡ（４０ｍＬ）に３−アミノ−７−ヒドロキシベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン１−オキシド（２０ｍｍｏｌ）を溶かした溶液を５℃で攪拌しながら、これに亜硝酸ナトリウム（２２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、この溶液を２０℃で３時間攪拌した。溶液を氷／水（４００ｍＬ）に注加して、３０分間攪拌し、ろ過し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた。
段階３：３−クロロ−７−ヒドロキシベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン１−オキシドの合成
３，７−ジヒドロキシベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン１−オキシド１ｇをＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）およびＤＭＦ（０．１ｍＬ）中に懸濁させ、１００℃で２時間攪拌した。溶液を冷却し、氷／水（２００ｍＬ）に注加して、３０分間攪拌し、ろ過し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた。
段階４：３−（４−カルボキシフェニル）−７−ヒドロキシベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン１−オキシドの合成
３−クロロ−７−ヒドロキシベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン１−オキシド（２ｍｍｏｌ）を２０ｍｌの５０％ジオキサン／水中、１．０当量の４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸および２当量のＫ２ＣＯ３と混合した。触媒量のＰｄ（ＰＰｈ３）４を加え、混合物を２時間、加熱還流した。反応物を濃縮し、水２０ｍｌに再び溶解させ、１Ｎ ＮａＯＨ５ｍｌを加えてエステルを加水分解した。混合物をＤＣＭ（３×１０ｍｌ）で抽出した。水層をろ過し、ろ液を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝５に中和した。沈殿物をろ取し、水で洗浄し、乾燥させた。生成物５００ｍｇが得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ４００ＭＨｚ）：δ１１．３８（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，２Ｈ）、８．１５（ｍ，３Ｈ）、７．６７（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２８４．５［Ｍ＋１］＋。
実施例５９：化合物ＶＩＩ−２：４−（７−ヒドロキシベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）安息香酸
Figure 0005990187
３−（４−カルボキシフェニル）−７−ヒドロキシベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン１−オキシド（化合物ＶＩＩ−１、３５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を７０％エタノール水（２０ｍｌ）に還流溶解させた。５．０当量のＮａ２Ｓ２Ｏ４を加えた。反応物が暗褐色になった。３０分後、溶液を濃縮してエタノールを除去し、固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥させた（１２ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ４００ＭＨｚ）：δ８．６７（ｄ，２Ｈ）、８．１６（ｄ，２Ｈ）、８．０９（ｄ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２６８．４３［Ｍ＋１］＋。
実施例６０：化合物ＶＩＩ−３：３−（４−カルボキシ−２−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン１−オキシド
Figure 0005990187
化合物ＶＩＩ−１で記載されている方法に従って調製し、ここでは、段階４で使用したボロン酸は２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸であり、触媒としてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）を使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ５００ＭＨｚ ＴＭＳ）：δ８．１２（ｍ，２Ｈ）、７．９２（ｄｄ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，１Ｈ）７．６７（ｄｄ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３０２．５２［Ｍ＋１］＋。
実施例６１；化合物ＶＩＩ−４：３−フルオロ−４−（７−ヒドロキシベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）安息香酸
Figure 0005990187
３−（４−カルボキシ−２−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン１−オキシド（化合物ＶＩＩ−３）から出発し、化合物ＶＩＩ−２で記載されている方法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ５００ＭＨｚ）：δ８．２２（ｔ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，１Ｈ）、７．９４（ｄｄ，１Ｈ）、７．８２（ｄｄ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２８６．５２［Ｍ＋１］＋。
実施例６２：化合物ＶＩＩＩ−１：４−（７−ヒドロキシイソキノリン−３−イル）安息香酸
Figure 0005990187
段階１：４−（７−メトキシイソキノリン−３−イル）安息香酸の合成
３−クロロ−７−メトキシイソキノリン（中間体１２）および４−ボロノ安息香酸から出発し、化合物ＩＶ−８の段階１に記載されている方法に従ったが、別の単離方法を用いた：反応完了後、反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１０：１、３０ｍＬ×２）で抽出した。次いで、水層を２Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝６に酸性化した。沈殿物をろ過により収集し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させて、生成物を得た。
段階２：化合物ＶＩＩＩ−１の合成
化合物ＩＶ−８の段階２に記載されている方法に従った。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ４００ＭＨｚ）：δ９．２７（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２６５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６３：化合物ＩＸ−１：４−（７−ヒドロキシキノリン−３−イル）安息香酸
Figure 0005990187
段階１：４−（７−メトキシキノリン−３−イル）安息香酸の合成
ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ（５ｍＬ、Ｖ／Ｖ／Ｖ＝１／１／０．５）に３−ブロモ−７−メトキシキノリン（中間体１３、３８０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、４−ボロノ安息香酸（２６６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（８４８ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）を溶かした混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５８５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波で１時間、１２０℃に加熱した。混合物を水（２０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）の間で分配した。水相を分離し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化した。沈殿物をろ取し、真空下で乾燥させて、生成物を粉末として得た（１３０ｍｇ、２９．１％）。
段階２：化合物ＩＸ−１の合成
ＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かした上記生成物（１３０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）に、ＢＢｒ３（０．４ｍＬ）を室温で慎重に加えた。混合物を一晩攪拌した。水（５ｍＬ）を慎重に加えた。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物ＩＸ−１を粉末として得た（８０ｍｇ、６５．６％）。
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４ ５００ＭＨｚ）：δ９．３５（ｓ，１Ｈ）、９．２５（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２６６．０［Ｍ＋１］＋。
実施例６４：化合物ＩＸ−２：３−（４−カルボキシフェニル）−７−ヒドロキシキノリン１−オキシド
Figure 0005990187
段階１：４−（７−メトキシキノリン−３−イル）安息香酸メチルの合成
４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸および中間体１３から出発して、化合物ＩＶ−１の段階１に従い、ここでは、使用した塩基がＮａ２ＣＯ３、溶媒がＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（８：２）であり、１００℃で２時間、反応を進行させた。
段階２：７−メトキシ−３−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）キノリン１−オキシドの合成
４−（７−メトキシキノリン−３−イル）安息香酸メチル（６３２ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）とｍ−ＣＰＢＡ（７４２ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）の混合物を一晩攪拌した。飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液を加えて、ｐＨ＞７に調整し、有機層を水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗生成物を黄色固体として得た（５４０ｍｇ、８１．０％）。
段階３：化合物ＩＸ−２の合成
ＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶かした上記生成物（３１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に、ＢＢｒ３（１．０ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温に加温し、４８時間攪拌した。混合物を氷−水に注加して、ろ過し、水で洗浄し、乾燥させ、分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物ＩＸ−２（２５．０ｍｇ、８．８７％）を得た。
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ５００ＭＨｚ）：８．９４（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、８．０１−８．０６（ｍ，３Ｈ）、７．９２−７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８２．０［Ｍ＋１］＋。
実施例６５：化合物ＶＩＩＩ−２：３−フルオロ−４−（７−ヒドロキシイソキノリン−３−イル）安息香酸
Figure 0005990187
段階１：
３−クロロ−７−メトキシイソキノリン（中間体１２）（３００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、４−カルボキシ−２−フルオロフェニルボロン酸（２８５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６４２ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）をＤＥＧＭＥ（７ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶かした混合物をＮ２雰囲気下、１２０℃で３時間攪拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液をＨＣｌ水溶液（２Ｍ）でｐＨ＝６に酸性化し、ろ過した。固体を減圧下で乾燥させて、３−フルオロ−４−（７−メトキシイソキノリン−３−イル）安息香酸（１４０ｍｇ、収率：３０％）をオフホワイト固体として得た。
段階２：
無水ＤＣＭ（２ｍＬ）に上記生成物（７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）とＢＢｒ３（０．２ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を溶かした混合物を、１５℃で一晩攪拌した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）で反応停止させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝８に塩基性化した。混合物を真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．１％ＴＦＡ）により精製して、化合物ＶＩＩＩ−２（１２ｍｇ、収率１８％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ ４００ＭＨｚ ＴＭＳ）：δ９．４１（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８−７．９６（ｍ，２Ｈ）、７．９３（ｄｄ，７＝１１．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２８３．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６６：化合物ＶＩＩＩ−３：４−（７−ヒドロキシ−４−メチルイソキノリン−３−イル）安息香酸
Figure 0005990187
段階１：
ＤＥＧＭＥ／Ｈ２Ｏ（７ｍＬ／１ｍＬ）に３−クロロ−７−メトキシ−４−メチルイソキノリン（中間体１５）（４７０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、４−カルボキシフェニルボロン酸（４５１ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６２７ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を溶かした混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４０．８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。次いで、混合物を１２０℃に１６時間加熱した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出した。水層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝７に中和し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルカラムにより精製（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１〜１／１、次いでＥｔＯＡｃ）して、４−（７−メトキシ−４−メチルイソキノリン−３−イル）安息香酸（８５．０ｍｇ、収率１３％）を得た。
段階２：
無水ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした上記生成物（８５．０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）にＢＢｒ３（０．２０ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ、ｄ＝２．６４ｇ／ｍＬ）を０℃で滴加した後、２５℃で１６時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で反応停止させ、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ）でｐＨ＝６〜７に中和した後、ＤＣＭ抽出／ワークアップを行った。粗生成物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で粉砕して、化合物ＩＩ−２５（２０ｍｇ、収率２５％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ４ ４００ＭＨｚ）：δ８．９４（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２７９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６７：化合物ＶＩ−７：３−フルオロ−４−（６−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル）安息香酸
Figure 0005990187
段階１：
出発物質を２−クロロ−６−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）キノキサリン（中間体１１）および４−カルボキシ−２−フルオロベンゼンボロン酸とし、化合物ＶＩＩＩ−２（実施例６５）の段階１に記載されているカップリング方法に従った。Ｈ２Ｏによる反応停止後、水層を０．１Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝ｌに酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ／水によるワークアップを行い、カラム精製を行って、３−フルオロ−４−（６−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル）安息香酸を得た（５０ｍｇ，収率１９％）。
段階２：
化合物ＶＩＩＩ−２（実施例６５、段階２）に記載されているＢＢｒ３脱保護法に従った。化合物ＶＩ−７（１６ｍｇ、収率３３％）がオフホワイト固体として単離された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ ４００ＭＨｚ）：δ８．０９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７−７．９９（ｍ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０−７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ純度：１００％．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３５２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６８：化合物ＶＩ−８：（１ｒ，４ｒ）−４−（６−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸
Figure 0005990187
段階１：
出発物質を４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸および２−クロロ−６−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）キノキサリン（中間体１１）として、化合物ＶＩＩＩ−２（実施例６５）に記載されているものとほぼ同じカップリング方法に従ったが、ここでは、反応物をＮ２雰囲気下、１００℃で３時間攪拌した。４−（６−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルが黄色固体として単離された（８００ｍｇ、収率５５％）。
段階２：
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に上記生成物（２００ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、５０％ｗｅｔ）を溶かした混合物をＨ２（５０ｐｓｉ（約３４５ｋＰａ））下、３０℃で２日間攪拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、粗物質４−（６−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（１９０ｍｇ）を得た。
段階３：
ＤＣＭ（２０ｍＬ）に上記生成物（粗物質１９０ｍｇ）とＭｎＯ２（２００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を溶かした混合物を、１０℃で一晩攪拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮した後、シリカゲルカラムにより精製（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４０／１）して、４−（６−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（１８０ｍｇ、２段階での収率：９０％）を無色油として得た。
段階４：
化合物ＶＩＩＩ−３（実施例６６、段階２）に記載されているＢＢｒ３脱保護法に従って、分取ＨＰＬＣ後にオフホワイト固体の化合物ＶＩ−８（トランス）（２３ｍｇ、収率１２％）およびオフホワイト固体の化合物ＶＩ−９（シス）（２２ｍｇ、収率１２％）を得た。
化合物ＶＩ−８の１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ４００ＭＨｚ）：δ７．９７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８−７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、３．１０−２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．４８−２．３８（ｍ，２Ｈ）、２．４０−２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．１０−１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．５３−１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．５１−１．４６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３４０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６９：化合物ＶＩ−９：（１ｓ，４ｓ）−４−（６−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸
Figure 0005990187
合成に関しては実施例６８を参照されたい。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ４００ＭＨｚ）：δ１２．１２（ｂｒｓ，１Ｈ）、１０．８４（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．０８−２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．３６−２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．１０−２．００（ｍ，２Ｈ）、１．９２−１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．５４−１．３８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３４０．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７０：化合物ＩＶ−４５：３−クロロ−４−（５−フルオロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸
Figure 0005990187
２−クロロ−５−フルオロキノリン−６−オール（中間体１６、１．０ｍｍｏｌ）および４−ボロノ−３−クロロ安息香酸（１．１ｍｍｏｌ）を２０ｍｌの５０％ジオキサン／水中、５％（Ｐｈ３Ｐ）４ＰｄおよびＮａＨＣＯ３４．０ｍｍｏｌと混合した。混合物を排気およびアルゴン充填により３回脱気し、９５℃で一晩加熱した。反応物を水２０ｍｌで希釈し、ろ過した。ろ液を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝４に酸性化した。沈殿物をろ取し、水で洗浄し、乾燥させた。ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡＣ（１／５／９４）を溶媒Ｂ、２〜１００％の勾配のヘキサンを溶媒Ａとして用いたカラムにより、粗物質を精製した。化合物を含む画分をプールし、蒸発させて、白色固体を得た。固体をジイソプロピルエーテルで粉砕した。最終生成物５０ｍｇが得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ，ＴＭＳ）：δ１０．５５（ｂ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，１Ｈ）、８．０１−８．０３（ｍ，２Ｈ）、７．７９（ｍ，３Ｈ）、７．５６（ｔ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１６．３［Ｍ−１］−。
実施例７１：化合物ＩＶ−４６：４−（５−フルオロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）−３−メチル安息香酸
Figure 0005990187
２−クロロ−５−フルオロキノリン−６−オール（中間体１６）および４−ボロノ−３−メチル安息香酸から出発して、例えば実施例７０に記載されている方法に従った。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ，ＴＭＳ）：δ１３．０３（ｂ，１Ｈ）、１０．４７（ｂ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｔ，１Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９６．３８［Ｍ−ｌ］−。
実施例７２：中間体の合成
中間体１：２−クロロ−６−メトキシキノリンの合成
段階１：６−メトキシキノリン１−オキシドの合成
ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした６−メトキシキノリン（２．００ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）にＨ２Ｏ２（水中３０％、１．９ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃に２１時間加熱した。混合物を２Ｍ ＮａＯＨでｐＨ８〜９に塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムにより精製（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１０／１）して、６−メトキシキノリン１−オキシド（１．２０ｇ、５５％）を固体として得た。
段階２：６−メトキシキノリン−２−オールの合成
Ａｃ２Ｏ（５．０ｍＬ）に溶かした６−メトキシキノリン１−オキシド（３００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を２時間還流した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させ、有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムにより精製（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／２）して、６−メトキシキノリン−２−オール（２００ｍｇ、収率６７％）を得た。
段階３：２−クロロ−６−メトキシキノリンの合成
ＰＯＣｌ３（５．０ｍＬ）に溶かした６−メトキシキノリン−２−オール（４００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を２時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させ、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムにより精製（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）して、２−クロロ−６−メトキシキノリン（３８０ｍｇ、収率８６％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２−７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）。
中間体２：２−クロロキノリン−６−オールの合成
無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶かした２−クロロ−６−メトキシキノリン（中間体１）（２．００ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）に、ＢＢｒ３（６ｍＬ、６２．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を２５℃で２時間攪拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）水溶液により反応停止させ、ろ過した。ろ液をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１０／１、３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、２−クロロキノリン−６−オール（１．３０ｇ、収率７０％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ３００ＭＨｚ）：δ７．９５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）。
中間体３：２，４−ジクロロ−３−フルオロ−６−メトキシキノリンの合成
段階１：２−フルオロマロン酸の合成
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶かした２−フルオロマロン酸ジエチル（５．００ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２．７０ｇ、６４．３ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を５０℃に１６時間加熱した。混合物をろ過して固体を収集した。ろ液を濃縮乾燥させて油を得た。油と固体をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）およびＭＴＢＥ（１００ｍＬ）に溶解させ、混合物を濃ＨＣｌの添加によりｐＨ１に酸性化し、水層をＭＴＢＥ（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、２−フルオロマロン酸（３．００ｇ、収率８８％）を固体として得た。
段階２：２，４−ジクロロ−３−フルオロ−６−メトキシキノリンの合成
ＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）中に懸濁させたフルオロマロン酸（１．００ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）を８５℃に加熱して固体を溶解させた。混合物を６０℃に冷却し、ｐ−アニシジン（９００ｍｇ、７．３２ｍｍｏｌ）を少量ずつ１時間にわたって加えた。添加後、反応混合物を２時間還流した。溶媒を真空下で除去した。混合物を氷水で希釈し、ＮＨ３・Ｈ２Ｏを加えてｐＨ９に塩基性化した。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムにより精製（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）して、２，４−ジクロロ−３−フルオロ−６−メトキシキノリン（６５０ｍｇ、収率３６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ３００ＭＨｚ）：δ７．９２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１−７．３１（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）。
中間体４：２，３−ジクロロ−６−メトキシキノリンの合成
段階１：２−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アセトアミドの合成
無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に４−メトキシアニリン（５．００ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）とクロロ酢酸（８．６ｇ、９１．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１２．０ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（８．４ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（１３ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）を溶かした混合物を、３０℃で３時間攪拌した。混合物を氷水で反応停止させた後、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムにより精製（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）して、生成物（１．６０ｇ、収率２０％）を得た。
段階２：２，３−ジクロロ−６−メトキシキノリン：ＰＯＣｌ３（１．６ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２９ｍＬ、３．８０ｍｍｏｌ）に０℃で滴加した。添加後、２−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アセトアミド（５００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を２５℃で１５分間攪拌し、７５℃に３時間加熱した。反応混合物を氷水で反応停止させ、２Ｍ ＮａＯＨによりｐＨ７に中和した。ＥｔＯＡｃによる水性ワークアップの後、シリカゲルカラムによる精製（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）を行って、中間体４（５０ｍｇ、収率９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）。
中間体５：４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルの合成
ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）に４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（１．００ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．７９ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１．０４ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を溶かした混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８１６ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。次いで、混合物を１２０℃まで３時間加熱した。反応混合物を冷却した後、水／ＥｔＯＡｃによるワークアップを行って、粗生成物（２．３ｇ）を黄色油として得た。
中間体６：２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）キノリン−６−オールの合成
段階１：（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）メタノールの合成
無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶かした５−メトキシ−２−ニトロ安息香酸（２０．０ｇ、０．１０２ｍｏｌ）にＳＯＣｌ２（２０ｍＬ）を加え、混合物を４時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させた。この溶液を、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）およびＤＭＦ（１４０ｍＬ）中にＮａＢＨ４（７．７０ｇ、０．２０２ｍｏｌ）を懸濁させた懸濁液に０℃で３０分間にわたって滴下した。混合物を３０℃で３時間攪拌した後、氷−水（１００ｍＬ）で反応停止させ、２Ｍ ＮａＯＨによりｐＨ８に塩基性化した。ＥｔＯＡｃによるワークアップの後、真空下で溶媒の除去を行い、カラムクロマトグラフィーにより精製（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）して、生成物（１２．０ｇ、収率６６％）を得た。
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル（５−メトキシ−２−ニトロベンジルオキシ）ジメチルシランの合成
無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かした（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）メタノール（１２．０ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）にイミダゾール（９．８０ｇ、１４４ｍｍｏｌ）を加えた。次いでＴＢＳＣｌ（１１．８ｇ、７８．６ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加え、混合物を３０℃で２時間攪拌した。混合物を氷−水（１００ｍＬ）で反応停止させた。ＥｔＯＡｃによるワークアップの後、真空下で溶媒の除去を行い、カラムクロマトグラフィーにより精製（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）して、生成物（１６．０ｇ、収率８４％）を黄色油として得た。
段階３：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−メトキシアニリンの合成
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）に溶かしたｔｅｒｔ−ブチル（５−メトキシ−２−ニトロベンジルオキシ）ジメチルシラン（１４．０ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）に１０％Ｐｄ／Ｃ（１．４０ｇ）を加え、混合物をＨ２（４０ｐｓｉ（約２７６ｋＰａ））下、３０℃で２時間攪拌した。固体をろ過除去し、ろ液を減圧下で濃縮して、生成物（１４．０ｇ）を黄色油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ４００ＭＨｚ）：δ６．７５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０−６．５５（ｍ，２Ｈ）、４．５５（ｓ，２Ｈ）、４．４０（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、０．９０（ｓ，９Ｈ）、０．０９（ｓ，６Ｈ）。
段階４：Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−メトキシフェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパンアミドの合成
無水ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−メトキシアニリン（１４．０ｇ）、３，３，３−トリフルオロ−プロピオン酸（７．３０ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１５．０ｇ、７６．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１１．０ｇ、８０．２ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（２２ｍＬ、１５７ｍｍｏｌ）を溶かした混合物を、２０℃で２時間攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、生成物を得た。
段階５：３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシフェニル）プロパンアミドの合成
無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶かしたＮ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−メトキシフェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド（２０．０ｇ）に、無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶かしたＴＢＡＦ（１６．６ｇ、６３．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３５℃で３０分間攪拌した。混合物を氷−水で反応停止させた。水／ＥｔＯＡｃによるワークアップの後、真空下で揮発性物質の除去を行った。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／２）により精製して、生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ８．６０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．２３（ｑ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ）。
段階６：３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（２−ホルミル−４−メトキシフェニル）プロパンアミドの合成
無水ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶かした３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシフェニル）プロパンアミド（６．３０ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）にＭｎＯ２（２０．０ｇ、２２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間還流した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、生成物（５．３０ｇ、収率８４％）を得た。
段階７：６−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンの合成
ＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶かした３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（２−ホルミル−４−メトキシフェニル）プロパンアミド（５．３０ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）にＫ２ＣＯ３（１４．０ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃に１．５時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ろ過した。ろ液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、生成物（４．６０ｇ、収率９４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３ ３００ＭＨｚ）：δ１２．２５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）。
段階８：２−クロロ−６−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）キノリンの合成
ＰＯＣｌ３（３０ｍＬ）に溶かした６−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（４．６０ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を２．５時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を２Ｍ ＮａＯＨによりｐＨ７に中和した。ＥｔＯＡｃによるワークアップの後、減圧下で揮発性物質の除去を行った。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１５／１）により精製して、生成物（４．６０ｇ、収率９４％）を得た。
段階９：２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）キノリン−６−オールの合成
無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶かした上記生成物（１．００ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）に、ＢＢｒ３（３．０ｍＬ、３１．８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で２時間攪拌した。混合物を氷−水（１０ｍＬ）で反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、中間体６（６００ｍｇ、収率６３％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．３７（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）。
中間体７：２−クロロ−４−フルオロ−６−メトキシキノリンの合成
段階１：２，４−ジクロロ−６−メトキシキノリンの合成
ＰＯＣｌ３（５００ｍＬ）にｐ−アニシジン（１００ｇ、０．８１３ｍｏｌ）とマロン酸（８５．０ｇ、０．８１７ｍｏｌ）を溶かした混合物を６時間還流した。余分なＰＯＣｌ３を真空下で除去し、残渣を８Ｍ ＮａＯＨでｐＨ７に中和した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１５／１）により精製して、所望の生成物（３５．０ｇ、収率：１９％）を得た。
段階２：２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−アミンの合成
ＮＨ３（ｇ）／ＭｅＯＨ（飽和、４０ｍＬ）中に懸濁させた２，４−ジクロロ−６−メトキシキノリン（５．００ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を、密閉チューブ内で１５０℃に１６時間加熱した。溶媒を除去し、残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）により精製して、生成物（７．５０ｇ、収率：５５％）を固体として得た。
段階３：２−クロロ−４−フルオロ−６−メトキシキノリンの合成
ＨＦ−ピリジン（４５ｍＬ）に溶かした２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−アミン（４．５０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を−１０〜０℃に冷却した。次いでＮａＮＯ２（１．８０ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を０℃で１時間および３０℃で１時間攪拌した。次いで、混合物を６５℃に１．５時間加熱した。混合物を氷−水（１００ｍＬ）で反応停止させ、水層を２Ｍ ＮａＯＨでｐＨ７に中和した。混合物をろ過し、ろ液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１５／１）により精製して、中間体７（３．６０ｇ、収率：４０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３ ４００ＭＨｚ）：δ７．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）。
中間体８：２−クロロ−６−メトキシキナゾリン
段階１：６−メトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの合成
２−アミノ−５−メトキシ安息香酸（５．００ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）と尿素（５．４０ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）の混合物を２００℃に１時間加熱した。混合物を室温まで冷却して、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、混合物をろ過し、沈殿物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、生成物（５．１０ｇ、収率８８％）を得た。
段階２：２，４−ジクロロ−６−メトキシキナゾリンの合成
ＰＯＣｌ３（３０ｍＬ）に溶かした６−メトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（５．１０ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（２．４ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６時間還流した。余分なＰＯＣｌ３を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させ、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムにより精製（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）して、生成物（１．７０ｇ、収率２８％）を得た。
段階３：２−クロロ−６−メトキシキナゾリンの合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶かした２，４−ジクロロ−６−メトキシキナゾリン（４００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）に、９％のＮＨ３・Ｈ２Ｏを含有するブライン（１０ｍＬ）を加えた。次いで亜鉛末（３３６ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間還流した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈して、ろ過し、ろ液を２Ｍ ＨＣｌによりｐＨ７に中和した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムにより精製（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）して、中間体８（２３２ｍｇ、収率６８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３ ３００ＭＨｚ）：δ９．２０（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）。
中間体９：２−クロロ−６−メトキシ−４−メチルキナゾリン
無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）に２，４−ジクロロ−６−メトキシキナゾリン（中間体８の段階１および２に記載されている合成）（９００ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、ＭｅＺｎＣｌ（２．９５ｍＬ、５．９０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４５．０ｍｇ、０．０３９３ｍｍｏｌ）を溶かした混合物をＮ２雰囲気下、６０℃で１６時間攪拌した。２５℃まで冷却した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムにより精製（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３０／１〜２０／１）して、中間体９（３７０ｍｇ、収率４５％）を得た。ＮＯＥにより構造を確認した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３ ４００ＭＨｚ）：δ７．８８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）。
中間体１０：２−クロロキナゾリン−６−オール
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした２−クロロ−６−メトキシキナゾリン（中間体８、２６０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）にＡｌＣｌ３（５３６ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温（２６〜３２℃）まで冷却し、氷水（３０ｍＬ）で反応停止させた。水層をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、中間体１０（２００ｍｇ、収率８３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ４００ＭＨｚ）：δ１０．６３（ｂｒｓ，１Ｈ）、９．４１（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
中間体１１：２−クロロ−６−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）キノキサリン
段階１：６−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オンの合成
無水ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に４−メトキシベンゼン−１，２−ジアミン（２．００ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）とトリフルオロピルビン酸エチル（２．４７ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を溶かした混合物を一晩攪拌した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン（１．５０ｇ、収率４２％）を固体として得た（ほかに７−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン（６００ｍｇ、収率１７％）を得た）。
段階２：２−クロロ−６−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）キノキサリンの合成
６−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン（５００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）とＰＯＣｌ３（４ｍＬ）の混合物をマイクロ波下、１４０℃で２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）により反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）により精製して、中間体１１（４６０ｍｇ、収率８６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ４００ＭＨｚ）：δ８．１０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）。
中間体１２：３−クロロ−７−メトキシイソキノリン
段階１：（Ｅ）−２−（ヒドロキシイミノ）−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの合成
６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１７．２ｇ、１０６ｍｍｏｌ）をメタノール（７００ｍＬ）に溶解させた。混合物を４０℃に加熱した後、亜硝酸イソアミル（３０ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）および濃塩酸（１７ｍＬ）を加えた。反応混合物を４０℃で２時間攪拌した。室温まで冷却した後、沈殿物をろ過により収集し、高真空下で乾燥させて、生成物（１０．０ｇ、収率５０％）を得た。
段階２：１，３−ジクロロ−７−メトキシイソキノリンの合成
ＰＯＣｌ３（１２０ｍＬ）中に懸濁させた（Ｅ）−２−（ヒドロキシイミノ）−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（３．６０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）に、ＰＣｌ５（６．５０ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた後、溶液が飽和されるまでＨＣｌガスを導入した。反応混合物を３０℃で２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣に氷水を加えた。沈殿物をろ過により収集し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させて、生成物（４．５０ｇ、収率８５％）を固体として得た。
段階３：３−クロロ−７−メトキシイソキノリンの合成
１，３−ジクロロ−７−メトキシイソキノリン（１．１４ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を氷酢酸（６ｍＬ）および濃ＨＣｌ（２ｍＬ）中に懸濁させてから、スズ粉末（１．７７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で３時間攪拌した。得られた混合物を濃ＮＨ４ＯＨでｐＨ＝９に塩基性化した後、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した後、シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝２０：１）により中間体１２（２００ｍｇ、収率２１％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ３００ＭＨｚ）：δ９．００（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）。
中間体１３：３−ブロモ−７−メトキシキノリン
無水エタノール（１００ｍＬ）に溶かしたブロモ−マロンアルデヒド（１０ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）に３−メトキシアニリン（７．３ｇ、５９．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０℃に加熱し、その温度で２４時間攪拌した。濃ＨＣｌ（１００ｍＬ）を加え、反応混合物を１００℃で２日間加熱した。混合物を濃縮した後、残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）と飽和炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）の間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黒色油を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）により精製して、中間体１３を褐色油として得た（５００ｍｇ、３．８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２３７．９［Ｍ＋１］＋。
中間体１４：２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）キノキサリン−６−オール
２−クロロ−６−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）キノキサリン（中間体１１）から出発して、中間体１０の調製で記載されている方法に従い、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
中間体１５：３−クロロ−７−メトキシ−４−メチルイソキノリン
段階１：
無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶かしたｉ−Ｐｒ２ＮＨ（１．９５ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）にＮ２雰囲気下、ｎ−ＢｕＬｉ（７．７２ｍＬ、１９．３ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５０Ｍ）を−７８℃で滴加した。３０分後、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かした１，３−ジクロロ−７−メトキシイソキノリン（中間体１２の段階２に記載）（４．００ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を反応に加えた。１５分後、ＭｅＩ（４．９７ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を２５℃に加温し、１６時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）により反応を停止させた後、酢酸エチルによる抽出／ワークアップを行って粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．１％ＴＦＡ）により精製した。減圧下でＣＨ３ＣＮをほとんど除去し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して、１，３−ジクロロ−７−メトキシ−４−メチルイソキノリン（２．０ｇ、収率４７％）をオフホワイト固体として得た。
段階２：
ＣＨ３ＣＯＯＨ（１８ｍＬ）およびＨＣｌ（６ｍＬ、３６％）に溶かした上記生成物（１．００ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）に、Ｓｎ（１．４６ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を２５〜３０℃で加えた。得られた混合物を６０℃で２．５時間攪拌した。反応混合物をＮａＯＨ水溶液（２Ｍ）でｐＨ＝７〜８まで塩基性化し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した後、シリカゲルカラムにより精製（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５０／１〜１０／１）して、中間体１５（４７０ｍｇ、収率５５％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ８．８２（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，７＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）。
中間体１６：２−クロロ−５−フルオロキノリン−６−オール
ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）に溶かした２−クロロキノリン−６−オール（中間体２、１．８ｇ、純度８５％、８．５ｍｍｏｌ）にＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（４．２０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で一晩加熱し、濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の間で分配した。水相を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。溶媒として酢酸エチルおよびヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、２−クロロ−５−フルオロキノリン−６−オールを得た（０．４ｇ、収率２１％）。
実施例７３：ＧＳＮＯＲアッセイ
各種化合物がＧＳＮＯＲ活性を阻害する能力をｉｎ ｖｉｔｒｏで試験した。実施１〜７１のＧＳＮＯＲ阻害薬化合物はＩＣ５０がほぼ１０μＭ未満であった。実施例１〜４、６、８、１０〜１４、１６〜３５、３７〜４３、４５、４７〜５０、５２〜６２、６５〜６８、７０〜７１のＧＳＮＯＲ阻害薬化合物はＩＣ５０がほぼ０．５μＭ未満であった。実施例１〜４、８、１０〜１４、１７〜２８、３０、３１、３７、４０〜４１、４３、４５、４７〜５０、５２〜５８、６０〜６１、６５、６７〜６８および７０〜７１のＧＳＮＯＲ阻害薬化合物はＩＣ５０がほぼ０．１μＭ未満であった。
Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０００，３９，１０７２０−１０７２９には、ＧＳＮＯＲの発現および精製が記載されている。
ＧＳＮＯＲ発酵
前培養物を、１００μｇ／ｍｌのアンピシリンを含有する２ＸＹＴ培地中、３７℃で一晩のインキュベーションによりＧＳＮＯＲグリセロールストックの穿刺物から増殖させた。次いで細胞を新鮮なアンピシリン含有２ＸＹＴ（４Ｌ）に加え、インキュベーションの前にＯＤ（Ａ６００）が０．６〜０．９になるまで３７℃で増殖させた。２０℃、一晩のインキュベーションで、０．１％アラビノースによりＧＳＮＯＲ発現を誘導した。
ＧＳＮＯＲ精製
大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）細胞ペーストを窒素キャビテーションにより溶解し、清澄化した溶解物をＡＫＴＡ ＦＰＬＣ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ）でＮｉアフィニティークロマトグラフィーにより精製した。０〜５００ｍＭのイミダゾール勾配を含む２０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ８．０／２５０ｍＭ ＮａＣｌでカラムを溶出した。Ｓｍｔ−ＧＳＮＯＲ融合物を含有する溶出したＧＳＮＯＲ画分を、４℃でＵｌｐ−１により一晩消化してアフィニティータグを除去し、同じ条件下で再びＮｉカラムにかけた。ＧＳＮＯＲを通過画分中に回収し、結晶構造解析用に、Ｑ−セファロースおよびヘパリンフロースルークロマトグラフィーにより２０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ８．０、１ｍＭ ＤＴＴ、１０μＭ ＺｎＳＯ４中にさらに精製した。
ＧＳＮＯＲアッセイ
ＧＳＮＯおよび酵素／ＮＡＤＨの溶液を毎日新たに作製する。溶液をろ過し、温度になるまで放置する。ＧＳＮＯ溶液：１００ｍＭ ＮａＰＯ４（ｐＨ７．４）、０．４８０ｍＭ ＧＳＮＯ。キュベットにＧＳＮＯ溶液３９６μＬ、次いでＤＭＳＯに溶かした被検化合物（または完全反応対照としてＤＭＳＯのみ）を加え、ピペットチップでかき混ぜる。１００％ＤＭＳＯ中１０ｍＭのストック濃度の被検化合物を作製する。１００％ＤＭＳＯで２倍段階希釈を行う。アッセイでのＤＭＳＯの最終濃度が１％になるように、各希釈物をアッセイに８μＬ加える。被検化合物の濃度は１００〜０．００３μＭの範囲にある。酵素／ＮＡＤＨ溶液：１００ｍＭ ＮａＰＯ４（ｐＨ７．４）、０．６００ｍＭ ＮＡＤＨ、１．０μｇ／ｍＬ ＧＳＮＯ還元酵素。酵素／ＮＡＤＨ溶液３９６μＬをキュベットに加えて反応を開始する。キュベットをＣａｒｙ ３Ｅ ＵＶ／可視分光光度計に入れ、３４０ｎｍにおける吸光度の１分間当たりの変化を２５℃で３分間記録する。アッセイを各化合物濃度について３回反復する。Ｅｎｚｙｍｅ Ｋｉｎｅｔｉｃｓ Ｍｏｄｕｌｅで標準曲線分析を用いて各化合物のＩＣ５０を算出する。
最終的なアッセイ条件は、１００ｍＭ ＮａＰＯ４、ｐＨ７．４、０．２４０ｍＭ ＧＳＮＯ、０．３００ｍＭ ＮＡＤＨ、０．５μｇ／ｍＬ ＧＳＮＯ還元酵素および１％ＤＭＳＯである。最終体積は８００μＬ／キュベットである。
実施例７４：実験的喘息におけるＧＳＮＯＲｉの有効性
実験的喘息モデル
オボアルブミン（ＯＶＡ）誘発性喘息のマウスモデルを用いて、メタコリン（ＭＣｈ）誘発性気管支収縮／気道反応亢進に対するＧＳＮＯＲ阻害薬の有効性をスクリーニングした。このモデルはヒト喘息とほぼ同じ急性アレルギー性喘息の表現型を示すモデルであり、広く用いられ、特徴が十分に明らかにされているものである。ＯＶＡによる感作および気道刺激の後、かつＭＣｈによる刺激の前にＧＳＮＯＲ阻害薬を投与するプロトコルを用いて、ＧＳＮＯＲ阻害薬の有効性を評価した。全身プレチスモグラフィー（Ｐｅｎｈ；Ｂｕｘｃｏ）を用いて、ＭＣｈの漸増投与による刺激に応答した気管支収縮を評価した。このほか、肺炎症の尺度として気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）中への好酸球浸潤量を決定した。ＧＳＮＯＲ阻害薬を溶媒および陽性対照のＣｏｍｂｉｖｅｎｔ（吸入；ＩＨ）と比較した。
材料および方法
アレルゲンによる感作および刺激のプロトコル
ＰＢＳに溶かしたＯＶＡ（５００μｇ／ｍｌ）を等体積の蒸留水に溶かした１０％（ｗ／ｖ）硫酸カリウムアルミニウムを混合し、１０Ｎ ＮａＯＨを用いてｐＨ６．５に調整した後、室温で６０分間インキュベートした。７５０×ｇで５分間、遠心分離した後、ＯＶＡ／ミョウバンペレットを蒸留水中に再懸濁させて元の体積にした。０日目、マウス腹腔内（ＩＰ）にミョウバンと複合体を形成したＯＶＡを１００μｇ（生理食塩水中５００μｇ／ｍＬのものを０．２ｍＬ）注射した。生理食塩水にケタミンとキシラジン（それぞれ、０．４４ｍｇ／ｍＬおよび６．３ｍｇ／ｍＬ）と溶かした混合物のＩＰ注射によりマウスに麻酔を施し、背臥位でボード上に置いた。２５０μｇ（２．５ｍｇ／ｍｌを１００μｌ）のＯＶＡ（８日目）および１２５μｇ（２．５ｍｇ／ｍｌを５０μｌ）のＯＶＡ（１５日、１８日および２１日目）を各個体の舌の後部に乗せた。
肺機能試験（Ｐｅｎｈ）
最後のＯＶＡ刺激の２４時間後に、覚醒し、自由に行動し、自発的に呼吸するマウスメタコリンに対するｉｎ ｖｉｖｏ気道反応を、Ｂｕｘｃｏチャンバ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＮＣ）を用いた全身プレチスモグラフィーにより測定した。超音波噴霧器により発生させたエアロゾル化した生理食塩水または投与量漸増メタコリン（５、２０および５０ｍｇ／ｍＬ）でマウスを２分間刺激した。気管支収縮の程度を、算出された無次元値であり、同一マウス個体の気道抵抗、インピーダンスおよび胸腔内圧の測定と相関するエンハンスドポーズ（Ｐｅｎｈ）で表した。各噴霧後にＰｅｎｈを４分間読み取って、平均値を出した。Ｐｅｎｈは次のように計算される：Ｐｅｎｈ＝［（Ｔｅ／Ｔｒ−１）×（ＰＥＦ／ＰＩＦ）］、ただし、Ｔｅは呼息時間、Ｔｒは弛緩時間、ＰＥＦは最大呼気流量、ＰＩＦは最大吸気流量×係数０．６７である。ボックスの圧力が最大値から最大値の使用者定義による百分率までの変化にかかる時間が弛緩時間を表す。Ｔｒ測定は最大ボックス圧力から開始し、４０％で終了する。
ＢＡＬＦにおける好酸球浸潤
気道反応亢進の測定後、心臓穿刺によりマウスを放血死させてから、両肺または左肺の主気管支を結紮した後に右肺からＢＡＬＦを収集した。０．０５ｍＬのアリコートの総ＢＡＬＦ細胞数を数え、残りの液を４℃、２００×ｇで１０分間遠心分離した。１０％ＢＳＡを含有する生理食塩水中に細胞ペレットを再懸濁させ、ガラススライド上に塗抹標本を作成した。好酸球を０．０５％エオシン水溶液およびアセトン５％を含む蒸留水で５分間染色し、蒸留水で洗浄し、０．０７％メチレンブルーで対比染色した。あるいは、好酸球その他の白血球をＤｉｆｆＱｕｉｋで染色した。
ＧＳＮＯＲ阻害薬および対照
ＧＳＮＯＲ阻害薬をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）（ｐＨ７．４）または０．５％ｗ／ｖカルボキシメチルセルロースで０．００００５〜３ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度に再構成した。ＧＳＮＯＲ阻害薬を静脈内（ＩＶ）投与または強制経口により、単回投与または複数回投与でマウス（１０ｍＬ／ｋｇ）に投与した。ＭＣｈ刺激の３０分〜７２時間前に投与を実施した。ＧＳＮＯＲ阻害薬の効果を同じ方法で投与した溶媒と比較した。
全試験でＣｏｍｂｉｖｅｎｔを陽性対照として使用した。Ｃｏｍｂｉｖｅｎｔ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）を製品に付属の吸入装置を用いて肺に投与したが、この吸入装置はピペットチップを用いてマウスへの投与に適合させたものである。ＭＣｈ刺激の４８時間、２４時間および１時間前にＣｏｍｂｉｖｅｎｔを投与した。Ｃｏｍｂｉｖｅｎｔを１回吸入（つまり投与）するごとに、イパトロピウムブロミド（ｉｐａｔｒｏｐｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ）（ＩｐＢｒ）１８μｇとアルブテロール硫酸塩１０３μｇ、つまりＩｐＢｒ約０．９ｍｇ／ｋｇとアルブテロール約５ｍｇ／ｋｇが投与される。
統計分析
ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５．０（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いて、ベースライン、生理食塩水および投与量漸増ＭＣｈ刺激のＰｅｎｈの曲線下面積値を算出し、それぞれの（ＩＶまたは経口投与した）溶媒対照の百分率で表した。一元ＡＮＯＶＡ、ＤｕｎｎｅｔｔｓもしくはＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉの事後検定またはｔ検定（ＪＭＰ ８．０、ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｃａｒｙ、ＮＣまたはＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ）を用いて、各試験内での各処置群およびそれぞれの溶媒対照群の間の統計的差を算出した。処置群およびそれぞれの溶媒対照群の間のｐ値が０．０５未満であれば有意差が認められるものとした。
結果
喘息のＯＶＡモデルにおいて、実施例８の化合物を１０ｍｇ／ｋｇで３回、評価の４８時間、２４時間および１時間前に経口投与したところ、ＢＡＬ中の好酸球浸潤が溶媒対照の３７％だけ有意に（ｐ＜０．０５）減少した。
喘息のＯＶＡモデルにおいて、実施例３の化合物を１０ｍｇ／ｋｇで３回、評価の４８時間、２４時間および１時間前に経口投与したところ、ＢＡＬ中の好酸球浸潤が溶媒対照の４２％だけ有意に（ｐ＜０．０５）減少した。
喘息のＯＶＡモデルにおいて、実施例２７の化合物を１０ｍｇ／ｋｇで３回、評価の４８時間、２４時間および１時間前に経口投与したところ、ＢＡＬ中の好酸球浸潤が溶媒対照の２３％だけ有意に（ｐ＜０．０５）減少した。
喘息のＯＶＡモデルにおいて、実施例４の化合物を評価の２４時間前に１０ｍｇ／ｋｇで単回ＩＶ投与したところ、ＭＣｈ誘発ＡＨＲが溶媒対照の１９％だけ、またＢＡＬＦ中への好酸球浸潤が溶媒対照の２０％だけ、有意に（ｐ＜０．０５）減少した。
実施例７５：マウス薬物動態（ＰＫ）試験
実験モデル
マウスを用いて本発明の化合物の薬物動態を明らかにした。この動物種は、被検物質を経口（ＰＯ）および静脈内（ＩＶ）の両投与により化合物のバイオアベイラビリティを評価するのに広く用いられている。本発明の化合物の有効性を、最大活動時のＩＶまたはＰＯ投与により雄性ＢＡＬＢ／ｃマウスにおける血漿曝露量を評価することによって比較した。
材料および方法
本発明の化合物のＩＶ投与
本発明の化合物をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）／Ｓｏｌｕｔｏｌ（ＨＳ１５）１０％の澄明な液で再構成して０．２ｍｇ／ｍＬの濃度とし、マウスに単回ＩＶ投与で投与した（２ｍｇ／ｋｇ）。側尾静脈からマウスに投与した。指定された時点（０．０８３時間、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、８時間、１６時間、２４時間）でイソフルラン麻酔下、心臓穿刺により血液検体を採取した（最大で血液１ｍＬ／個体）。血液はＬｉ−ヘパリンを含んだチューブ内に採取した。血液検体を採取から約３０分以内の遠心分離まで氷上に置いた。ラベルを付けたポリプロピレンチューブに血漿を移し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによる分析まで−７０℃で凍結させた。
本発明の化合物のＰＯ投与
本発明の化合物をプロピレングリコール４０％／炭酸プロピレン４０％／５％スクロース２０％の澄明な液で再構成して２ｍｇ／ｍＬの濃度とし、マウスに単回の強制経口投与で投与した（１０ｍｇ／ｋｇ）。投与の０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間および２４時間後に、イソフルラン麻酔下で心臓穿刺により血液検体を採取した。血液はＬｉ−ヘパリンを含んだチューブ内に採取した。血液検体を採取から約３０分以内の遠心分離まで氷上に置いた。ラベルを付けたポリプロピレンチューブに血漿を移し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによる分析まで−７０℃で凍結させた。
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析
ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いて、各時点の血漿検体を定量下限（ＬＬＯＱ）１ｎｇ／ｍＬで分析した。血漿を分析して各試料中の本発明の化合物の量を決定し、本発明の各化合物の回帰曲線を関連するマトリックスにおいて作成した。
ＩＶおよびＰＯ両投与のＰＫパラメータの算出にはＷｉｎＮｏｎｌｉｎ分析を用いた：
ＩＶ部分のＰＫパラメータ―ＡＵＣｌａｓｔ；ＡＵＣＩＮＦ；Ｔ１／２；ＣＩ；Ｖｓｓ；Ｃｍａｘ；ＭＲＴ
ＰＯ部分のＰＫパラメータ―ＡＵＣｌａｓｔ；ＡＵＣＩＮＦ；Ｔ１／２；Ｃｍａｘ；ＣＩ，ＭＲＴ。
上記ＰＫパラメータのほかにバイオアベイラビリティ（％Ｆ）を算出した。
実施例３、４、８、１３、１９、２７および２８の化合物を試験し、いずれの化合物も経口バイオアベイラビリティが９％を上回っていた。実施例３、８、１３および２７の化合物は、経口バイオアベイラビリティが４５％を上回っていた。
実施例７６：実験的炎症性腸疾患（ＩＢＤ）におけるＧＳＮＯＲ阻害薬の有効性
モデルの概要
デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）誘発ＩＢＤマウスの急性および慢性モデルを用いて、この疾患に対するＧＳＮＯＲｉの有効性を検討した。急性および慢性ＤＳＳ誘発ＩＢＤは、ヒトでの疾患で観察されるものとほぼ同じ結腸の病理学的変化を誘発するモデルであり、広く用いられ、特徴が十分に明らかにされているものである。このモデルおよびヒトの疾患では、結腸陰窩内の上皮細胞が破壊されて上皮バリアの機能障害が生じ、組織の炎症、浮腫および潰瘍に至る。ＧＳＮＯＲｉ療法は、ｓ−ニトロソグルタチオン（ＧＳＮＯ）レベルを正常な状態に戻すためＩＢＤに対して有効であり、したがって、上皮バリア機能障害を予防する、または正常な状態に戻す可能性がある。
急性予防モデル
雄性Ｃ５７Ｂ１／６マウス（１群当たりＮ＝８〜１０匹のマウス）の飲料水にＤＳＳを入れて６日連続で投与することにより、実験的ＩＢＤを誘導した。ＧＳＮＯＲｉをＤＳＳ曝露の２日前から開始してＤＳＳ曝露の２日後まで１０日間、０．１〜１０ｍｇ／（ｋｇ・日）の投与量で経口投与した。ＤＳＳ曝露の２日後に、ＧＳＮＯＲｉの効果を内視鏡検査法および組織病理学的方法により、スコア＝０（正常な組織）からスコア＝４（潰瘍性の組織損傷および著明な病理学的変化）までの５段階評価を用いて盲検法で評価した。このほか炎症経路に関与する循環サイトカインのレベルを評価した。ＧＳＮＯＲｉの効果を溶媒処置対照と比較した。この試験では副腎皮質ステロイド剤のプレドニゾロンを陽性対照として使用し、３ｍｇ／（ｋｇ・日）で毎日、経口投与した。同時に無処置マウス（Ｎ＝５）を正常組織対照として評価した。
慢性処置モデル
雄性Ｃ５７Ｂ１／６マウス（１群当たりＮ＝１０〜１２匹のマウス）の飲料水にＤＳＳを入れて６日連続で投与することにより、実験的ＩＢＤを誘導した。ＧＳＮＯＲｉをＤＳＳ曝露休止の１日後から開始して１４日間、１０ｍｇ／（ｋｇ・日）の投与量で経口投与した。ＧＳＮＯＲｉの有効性を、ＧＳＮＯＲｉ投与の７日後と１４日後に内視鏡検査法により、またＧＳＮＯＲｉ投与の１４日後に組織病理学的方法により、スコア＝０（正常な組織）からスコア＝４（潰瘍性の組織損傷および著明な病理学的変化）までの５段階評価を用いて盲検法で評価した。このほか炎症経路に関与する循環サイトカインのレベルを評価した。ＧＳＮＯＲｉの効果を溶媒処置対照と比較した。この試験では副腎皮質ステロイド剤のプレドニゾロンを陽性対照として使用し、３ｍｇ／（ｋｇ・日）で毎日、経口投与した。同時に無処置マウス（Ｎ＝５）を正常組織対照として評価した。
結果
実施例３の化合物は急性ＤＳＳ誘発ＩＢＤのマウスモデルにおいて、結腸損傷を軽減し、炎症性応答に関与するサイトカインのレベルを低下させた。予防投与レジメンを用いて実施例３の化合物を０．１、１または１０ｍｇ／（ｋｇ・日）で連続１０日間、経口処置したところ、内視鏡検査法および組織病理学的方法による評価で重度の結腸損傷スコアを示したマウスの百分率が、溶媒対照の３８％〜８８％だけ有意に（ｐ＜０．０５）減少した。また実施例３の化合物は、循環炎症性サイトカインのレベルを無処置マウスで観察されたレベルの方へ回復させた。実施例３の化合物の効果は、プレドニゾロンで観察された効果と同等以上のものであった。
実施例８の化合物は、急性ＤＳＳ誘発ＩＢＤのマウスモデルの結腸損傷を軽減した。予防投与レジメンを用いて実施例８の化合物を１０ｍｇ／（ｋｇ・日）で連続１０日間、経口処置したところ、内視鏡検査法または組織病理学的方法による評価で重度の結腸損傷スコアを示したマウスの百分率が、溶媒対照のそれぞれ４４％または２６％だけ減少した。
実施例１９の化合物は、急性ＤＳＳ誘発ＩＢＤのマウスモデルの結腸損傷を軽減した。予防投与レジメンを用いて実施例１９の化合物を１０ｍｇ／（ｋｇ・日）で連続１０日間、経口処置したところ、内視鏡検査法による評価で重度の結腸損傷スコアを示したマウスの百分率が、溶媒対照の３１％だけ減少した。
実施例１３の化合物は、慢性ＤＳＳ誘発ＩＢＤのマウスモデルの結腸損傷を軽減した。治療投与レジメンを用いて実施例１３の化合物を１０ｍｇ／（ｋｇ・日）で最大１４日間経口処置したところ、内視鏡検査法または組織病理学的方法による評価で重度の結腸損傷スコアを示したマウスの百分率が、溶媒対照のそれぞれ５２％または５３％だけ有意に（ｐ＜０．０５）減少した。
実施例７７：実験的慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）におけるＧＳＮＯＲ阻害薬の有効性
短期間タバコ煙ＣＯＰＤモデル
短期間（４日または１１日）のタバコ煙曝露により誘発した慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のマウスモデルにおいてＧＳＮＯＲ阻害薬の有効性を評価した。気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）中への炎症性細胞の浸潤ならびに炎症および組織のターンオーバー／修復に関与するケモカインのＢＡＬＦ中レベルを測定して、ＣＯＰＤの惹起および進行に関連したいくつかの初期事象に対するＧＳＮＯＲ阻害薬の影響を評価した。
モデルの概要
タバコ煙誘発ＣＯＰＤマウスの急性（４日）および亜慢性（１１日）モデルを用いて、ＣＯＰＤに対するＧＳＮＯＲ阻害薬の有効性を検討した。マウスをタバコ煙に曝露することにより、損傷がヒト疾患と同じ原因物質により誘発され、また損傷が、気道閉塞、気腔拡大および上記病態への炎症性応答の関与を含め、ヒト疾患との類似性を示すＣＯＰＤのモデルが得られる。動物モデルでは、タバコ煙に長期間（数か月）曝露されて初めて肺病態が明らかになるため、慢性モデルを有効なスクリーニングツールにするのは困難である。ごく最近では、マウスを煙に短期間（２週間以下）曝露した後の炎症性応答を研究するモデルが、ＣＯＰＤに対する新規治療薬の有効性および作用機序をスクリーニングするツールとして用いられている。ＣＯＰＤの惹起および進行において鍵となる炎症の役割を考えれば、このような短期間モデルは新規治療薬の有効性の初期試験に適したものである。
急性（４日）煙曝露モデル
全身曝露チャンバを用いて雌性Ｃ５７Ｂ１／６マウス（１群当たりＮ＝８）をタバコ煙に曝露した。マウスを４日連続で毎日、サイクル間に３０分間の無煙時間を設けて、タバコ６本（フィルターなしのＫｅｎｔｕｃｋｙ ３Ｒ４Ｆ）から続けて出る煙に４サイクル曝露した。ＧＳＮＯＲ阻害薬を１０ｍｇ／（ｋｇ・日）で毎日、煙曝露の２日前から開始して曝露の１日後まで７日間連続で経口投与した。最後の煙曝露の約２４時間後にＢＡＬＦ中の総細胞数、白血球数および白血球分画を光学顕微鏡で、またＢＡＬＦのケモカインレベルをＥＬＩＳＡで定量することにより、ＧＳＮＯＲ阻害薬の効果を評価した。ＧＳＮＯＲ阻害薬の効果を溶媒処置対照と比較した。この試験ではＰＤＥ４阻害剤のロフルミラストを陽性対照として用いた。１群の無処置マウス（Ｎ＝８）を空気に曝露し、この試験の陰性対照として用いた。
亜慢性（１１日）煙曝露モデル
雌性Ｃ５７Ｂ１／６マウス（１群当たりＮ＝１０）をフィルターなしのタバコ（Ｍａｒｌｂｏｒｏ １００）から発生したタバコ煙に曝露した。曝露時間を、試験１日目では２５分、試験２日目では３５分、試験３〜１１日目では４５分とした。ＧＳＮＯＲ阻害薬を毎日、煙曝露の１時間前に投与した。ＧＳＮＯＲ阻害薬を１〜１０ｍｇ／（ｋｇ・日）で１１日間、経口投与した。最後の煙曝露の２４時間後に光学顕微鏡でＢＡＬＦ中の総細胞および白血球分画を定量することにより、ＧＳＮＯＲ阻害薬の効果を評価した。ＧＳＮＯＲ阻害薬の効果を溶媒処置対照と比較し、タバコ煙に誘発されるＢＡＬＦ中細胞数増加の阻害百分率で表した。この試験ではロフルミラストを陽性対照として使用し、５ｍｇ／（ｋｇ・日）で投与した。この試験のネガティブ対照として１群の無処置マウス（Ｎ＝１０）を空気に曝露し、溶媒を投与した。
結果
実施例３の化合物は、煙に誘発されるＢＡＬＦ細胞浸潤およびＢＡＬＦ中炎症性ケモカインの変化を弱めた。急性４日煙モデルにおいて、実施例３の化合物を１０ｍｇ／（ｋｇ・日）で７日間、経口投与したところ、ＢＡＬＦ中の総細胞、白血球、マクロファージ、好中球および好酸球が溶媒処置対照に比べ、それぞれ６６％、８０％、７５％、８４％および９５％だけ有意に（ｐ＜０．０５）減少した。実施例３の化合物のこの効果は、ロフルミラストで観察されたものと同等以上のものであった。また実施例３の化合物は、ＢＡＬＦ中ケモカインのレベルを無処置マウスで観察されたレベルの方へ回復させた。亜慢性１１日モデルでは、実施例３の化合物を１０ｍｇ／（ｋｇ・日）で１１日間、経口投与したところ、煙により誘発されるＢＡＬＦ中の総細胞（ｐ＜０．０５）、マクロファージ、好中球（ｐ＜０．０５）、好酸球およびリンパ球（ｐ＜０．０５）の増加が、それぞれ２５％、２４％、４１％、７０％および４９％だけ阻害された。実施例３の化合物を５ｍｇ／（ｋｇ・日）で経口投与したところ、ＢＡＬＦ中の総細胞、マクロファージ、好中球（ｐ＜０．０５）およびリンパ球（ｐ＜０．０５）が、それぞれ２２％、２３％、２９％および４６％だけ抑制された。
亜慢性１１日モデルにおいて、実施例８の化合物を１〜１０ｍｇ／（ｋｇ・日）で１１日間、経口投与したところ、煙により誘発されるＢＡＬ中の総細胞、マクロファージ、好中球およびリンパ球の増加が、それぞれ３５％〜４８％、２４％〜４３％、４１％〜７０％および４９〜６５％だけ有意に（ｐ＜０．０５）阻害された。１、５または１０ｍｇ／（ｋｇ・日）での効果に用量反応はみられなかった。実施例８の化合物の効果はロフルミラストと同等のものであった。
亜慢性１１日モデルにおいて、実施例１３の化合物を１ｍｇ／（ｋｇ・日）で１１日間、経口投与したところ、煙により誘発されるＢＡＬ中の総細胞、マクロファージ、好中球およびリンパ球の増加が、それぞれ５６％、５３％、６７％および６０％だけ有意に（ｐ＜０．０５）阻害された。実施例１３の化合物のこの効果はロフルミラストと同等のものであった。
亜慢性１１日モデルにおいて、実施例２７の化合物を１ｍｇ／（ｋｇ・日）で１１日間、経口投与したところ、煙により誘発されるＢＡＬ中の総細胞、マクロファージ、好中球およびリンパ球の増加が、それぞれ４４％、４１％、６４％および４６％だけ有意に（ｐ＜０．０５）阻害された。実施例２７の化合物のこの効果は、ロフルミラストと同等のものであった。
実施例７８：アセトアミノフェン中毒の予備的マウス試験
Ｓ−ニトロソグルタチオン還元酵素（ＧＳＮＯＲ）の阻害により胃腸管傷害のネガティブな発症を軽減することが可能であることを動物モデルで既に示した。これまでの観察結果を拡張し、アセトアミノフェン（ＡＣＡＰ）誘発肝毒性に対するＳ−ニトロソグルタチオン（ＧＳＮＯ）またはＧＳＮＯＲ阻害薬（ＧＳＮＯＲｉ）の効果を肝損傷マウスモデルで評価することができる。肝臓機能アッセイ用に血液検体を採取し、試験終了時に病理組織学的検査用に組織試料を採取する。
材料および方法
ＧＳＮＯＲｉ、ＧＳＮＯ、アセトアミノフェン（ＡＣＡＰ、Ｓｉｇｍａ）、溶媒（投与用に１／２ｃｃシリンジ）、イソフルラン、２６ｇの針を備えた採血用の１ｃｃシリンジ１８本、臨床化学用の血清分離チューブ９０本。
全般的な試験デザイン
投与前に少なくとも３日間、マウス（５／群）を順化させる。試験１日目、絶食個体にアセトアミノフェン処置（３００ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ）を単回＝０行った。２時間後、処置群にＧＳＮＯＲｉ（１０ｍｇ／（ｋｇ・投与））またはＧＳＮＯ（５ｍｇ／（ｋｇ・投与））を静脈内投与する。初回投与の２４時間後および４８時間後に、処置群にＧＳＮＯＲｉまたはＧＳＮＯを投与する。マウスの臨床毒性徴候を観察し、ＡＣＡＰ投与の６時間、２４時間および７２時間後に肝臓機能試験（アルカリホスファターゼ（ＡＬＫ）；アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）；アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）；ガンマグルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）および総ビリルビン（ＴＢＩＬＩ））用に血液を採取した。７２時間後の時点で病理組織学的検査用に肝臓を採取する。
Figure 0005990187
Figure 0005990187
溶媒、ＧＳＮＯおよびＧＳＮＯＲｉの調製
溶媒対照物質はｐＨ７．４に調整したリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）（カルシウム、カリウムまたはマグネシウムを含有しない）である。溶媒成分を風袋引きした天秤上で容器内に量り取り、精製水で体積を調節する（ｗ／ｖ）。必要に応じて、マグネチックスターラーを用いて１０×ストック溶液を混ぜる。次いで、１０×ストック溶液を脱イオン水で１：９（ｖ／ｖ）の比に希釈する。溶液を調製する前にＧＳＮＯを室温まで加温する。ＰＢＳ溶液を使用前に窒素スパージする。ＧＳＮＯ溶液１ｍｇ／ｍＬは保冷して（すなわち、氷浴に置いて）遮光し、調製後４時間以内に使用する。ＧＳＮＯＲｉの調製では、濃縮液１ｍｇ／ｍＬをリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）（ｐＨ７．４）で再構成する。ＧＳＮＯＲｉをマウスに１日１回、ＩＶ投与する（１０ｍＬ／ｋｇ）。ＡＣＡＰ投与の２時間後、次いで２６時間および５０時間後に投与を実施する。ＧＳＮＯまたはＧＳＮＯＲｉの効果を、同じ方法で投与したＡＣＡＰおよび生理食塩水溶媒と比較する。
計算
平均体重、平均肝臓重量および臨床病理学的評価項目（±ＳＤ）をＴ検定およびＡＮＯＶＡ（アルファ＝０．０５）により溶媒対照群と比較する。臨床病理学的データは、データが通常の分布を示す限り平均値で作成し、そうでない場合は、中央値を最小値と最大値の範囲とともに示す。
実施例７９：ＳＴＡＭマウスにおけるＧＳＮＯＲｉの抗ＮＡＳＨ線維化活性を評価するための予備的試験
Ｓ−ニトロソグルタチオン還元酵素（ＧＳＮＯＲ）の阻害により胃腸管損傷およびＡＣＡＰ傷害のネガティブな発症を軽減することが可能であることをマウスモデルで既に示した。これまでの観察結果を拡張し、ＧＳＮＯＲ阻害薬（ＧＳＮＯＲｉ）が非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）による肝疾患における線維化活性を正常な状態に戻す能力の効果をＳＴＡＭ（シグナル伝達アダプター分子）マウスで評価する。このマウスでは、肝臓脂肪症から線維症までの連続的変化が２週間以内で観察され、ヒトのＡＳＨ組織病理との高い類似性がみられる。
材料および方法
ＧＳＮＯＲｉ、テルミサルタン、溶媒（投与用に１／２ｃｃシリンジ）、イソフルラン、２６ｇの針を備えた採血用の１ｃｃシリンジ１８本、臨床化学用の血清分離チューブ９０本。
全般的な試験デザイン
試験開始前にマウス（６／群）を順化させる。４週齢でマウスに規定食を摂取させ、試験期間中、グループ１（正常マウス）には通常飼料を、グループ２〜４（ＳＴＡＭマウス）には高脂肪飼料を摂取させる。試験７週目にマウスへの毎日のＧＳＮＯＲｉ経口投与を開始し、試験９週目にマウスを屠殺する。マウスの臨床毒性徴候を観察し、肝臓分析用（血漿中トリグリセリド（ＴＧ）；アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）；アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）；遺伝子発現：Ｔｉｍｐ−１、α−ＳＭＡ、コラーゲン３、ＴＮＦ−αおよびＭＣＰ−１）ならびに（ＮＡＦＬＤ）活性スコアのためのＨＥ染色およびＳｉｒｉｕｓ−ｒｅｄ染色（線維症領域）を用いた病理組織学的検査用に血液／組織を採取する。
Figure 0005990187
計算
平均体重、平均肝臓重量および臨床病理学的評価項目（±ＳＤ）をＴ検定およびＡＮＯＶＡ（アルファ＝０．０５）により溶媒対照群と比較する。臨床病理学的データは、データが通常の分布を示す限り平均値で作成し、そうでない場合は、中央値を最小値と最大値の範囲とともに示す。
本発明の趣旨または範囲を逸脱することなく、本発明の方法および組成物に種々
の修正および変更を施すことが可能であることが、当業者には明らかであろう。
本明細書は以下の発明の開示を包含する：
［１］式Ｉの化合物
Figure 0005990187
 ［式中、
Ｚ１は、ＣＲ２ａおよびＮからなる群より選択され、
Ｚ２は、ＣＲ２ｂおよびＮからなる群より選択され、
Ｚ３は、ＣＲ２ｃおよびＮからなる群より選択され、
ただし、Ｚ１、Ｚ２またはＺ３のうちの少なくとも１つはＮでなくてはならず、
ｍは、０、１、２または３からなる群より選択され、
Ｒ１は、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群より独立して選択され、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＮ（ＣＨ３）２からなる群より独立して選択され、
Ｘは、
Figure 0005990187
 からなる群より選択され、
ｎは、０、１および２から選択され、
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＮＲ４Ｒ４’からなる群より独立して選択され、ここで、Ｒ４およびＲ４’はＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはＲ４はＲ４’と一緒になって３〜６員環を形成し、
Ａは、
Figure 0005990187
 からなる群より選択される］
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはＮ−オキシド。
［２］Ｚ１およびＺ２がともにＮであり、かつＺ３がＣＲ２ｃである場合に、Ｒ２ｃが水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびシアノからなる群より選択される、［１］に記載の化合物。
［３］ｍが０および１からなる群より選択され、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃが水素、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシおよびＮ（ＣＨ３）２からなる群より独立して選択され、
ｎが０および１からなる群より選択され、
Ｒ３がフルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシおよびＮＲ４Ｒ４’からなる群より独立して選択され、式中、Ｒ４およびＲ４’はメチルであるか、あるいは前記Ｎとともに環アジリジン−１−イルまたはモルホリノを形成する、
［１］に記載の化合物。
［４］Ｘが
Figure 0005990187
 である、［３］に記載の化合物。
［５］ＡがＣＯＯＨである、［４］に記載の化合物。
［６］前記化合物が式ＩＩの化合物
Figure 0005990187
 ［式中、
Ｚ２は、ＣＲ２ｂおよびＮからなる群より選択され、
Ｚ３は、ＣＲ２ｃおよびＮからなる群より選択され、
ｍは、０、１、２または３からなる群より選択され、
Ｒ１は、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群より独立して選択され、
Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＮ（ＣＨ３）２からなる群より独立して選択され、
Ｘは、
Figure 0005990187
 からなる群より選択され、
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＮＲ４Ｒ４’からなる群より独立して選択され、式中、Ｒ４およびＲ４’はＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはＲ４はＲ４’と一緒になって３〜６員環を形成し、
ｎは、０、１および２から選択され、
Ａは、
Figure 0005990187
 からなる群より選択される］
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはＮ−オキシドである、
［１］に記載の化合物。
［７］Ｚ２がＮであり、Ｚ３がＣＲ２ｃである場合に、Ｒ２ｃが水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびシアノからなる群より選択される、［６］に記載の化合物。
［８］ｍが０および１からなる群より選択され、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃが水素、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシおよびＮ（ＣＨ３）２からなる群より独立して選択され、
ｎが０および１からなる群より選択され、
Ｒ３がフルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシおよびＮＲ４Ｒ４’からなる群より独立して選択され、式中、Ｒ４およびＲ４’はメチルであるか、あるいは前記Ｎとともに環アジリジン−１−イルまたはモルホリノを形成する、
［６］に記載の化合物。
［９］前記化合物が式ＩＩＩの化合物
Figure 0005990187
 ［式中、
Ｚ２は、ＣＲ２ｂおよびＮからなる群より選択され、
Ｚ３は、ＣＲ２ｃおよびＮからなる群より選択され、
ただし、Ｚ２またはＺ３のうちの少なくとも１つはＮでなくてはならず、
ｍは、０、１、２または３からなる群より選択され、
Ｒ１は、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群より独立して選択され、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＮ（ＣＨ３）２からなる群より独立して選択され、
Ｘは、
Figure 0005990187
 からなる群より選択され、
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＮＲ４Ｒ４’からなる群より独立して選択され、式中、Ｒ４およびＲ４’はＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはＲ４はＲ４’と一緒になって３〜６員環を形成し、
ｎは、０、１および２から選択され、
Ａは、
Figure 0005990187
 からなる群より選択される］
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはＮ−オキシドである、
［１］に記載の化合物。
［１０］前記化合物が式Ｖの化合物
Figure 0005990187
 ［式中、
ｍは、０、１、２または３からなる群より選択され、
Ｒ１は、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群より独立して選択され、
Ｒ２ｃは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＮ（ＣＨ３）２からなる群より独立して選択され、
Ｘは、
Figure 0005990187
 からなる群より選択され、
ｎは、０、１および２から選択され、
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＮＲ４Ｒ４’からなる群より独立して選択され、式中、Ｒ４およびＲ４’はＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはＲ４はＲ４’と一緒になって３〜６員環を形成し、
Ａは、
Figure 0005990187
 からなる群より選択される］
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはＮ−オキシドである、
［１］に記載の化合物。
［１１］Ｒ２ｃが水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびシアノからなる群より選択される、［１０］に記載の化合物。
［１２］前記化合物が、
４−（６−ヒドロキシキナゾリン−２−イル）安息香酸、
４−（６−ヒドロキシ−４−メチルキナゾリン−２−イル）安息香酸、
３−クロロ−４−（６−ヒドロキシキナゾリン−２−イル）安息香酸、
４−（６−ヒドロキシキナゾリン−２−イル）−３−メチル安息香酸、
４−（６−ヒドロキシキナゾリン−２−イル）−３−メトキシ安息香酸、
３−フルオロ−４−（６−ヒドロキシキナゾリン−２−イル）安息香酸および
１−（６−ヒドロキシキナゾリン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
からなる群より選択される、
［１０］に記載の化合物。
［１３］前記化合物が式ＶＩの化合物
Figure 0005990187
 ［式中、
ｍは、０、１、２または３からなる群より選択され、
Ｒ１は、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群より独立して選択され、
Ｒ２ｂは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＮ（ＣＨ３）２からなる群より選択され、
Ｘは、
Figure 0005990187
 からなる群より選択され、
ｎは、０、１および２から選択され、
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＮＲ４Ｒ４’からなる群より独立して選択され、式中、Ｒ４およびＲ４’はＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはＲ４はＲ４’と一緒になって３〜６員環を形成し、
Ａは、
Figure 0005990187
 からなる群より選択される］
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはＮ−オキシドである、
［１］に記載の化合物。
［１４］前記化合物が、
４−（６−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル）安息香酸、
２−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）キノキサリン−６−オール、
１−（６−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、
４−（６−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸、
３−クロロ−４−（６−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル）安息香酸、
４−（６−ヒドロキシキノキサリン−２−イル）安息香酸、
３−フルオロ−４−（６−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル）安息香酸、
（１ｒ，４ｒ）−４−（６−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸および
（１ｓ，４ｓ）−４−（６−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸
からなる群より選択される、
［１３］に記載の化合物。
［１５］前記化合物が式ＶＩＩの化合物
Figure 0005990187
 ［式中、
ｍは、０、１、２または３からなる群より選択され、
Ｒ１は、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群より独立して選択され、
Ｘは、
Figure 0005990187
 からなる群より選択され、
ｎは、０、１および２から選択され、
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＮＲ４Ｒ４’からなる群より独立して選択され、式中、Ｒ４およびＲ４’はＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはＲ４はＲ４’と一緒になって３〜６員環を形成し、
Ａは、
Figure 0005990187
 からなる群より選択される］
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはＮ−オキシドである、
［１］に記載の化合物。
［１６］前記化合物が、
３−（４−カルボキシフェニル）−７−ヒドロキシベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン１−オキシド、
４−（７−ヒドロキシベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）安息香酸、
３−（４−カルボキシ−２−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン１−オキシドおよび
３−フルオロ−４−（７−ヒドロキシベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）安息香酸
からなる群より選択される、
［１５］に記載の化合物。
［１７］前記化合物が式ＶＩＩＩの化合物
Figure 0005990187
 ［式中、
ｍは、０、１、２または３からなる群より選択され、
Ｒ１は、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群より独立して選択され、
Ｒ２ａおよびＲ２ｃは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＮ（ＣＨ３）２からなる群より独立して選択され、
Ｘは、
Figure 0005990187
 からなる群より選択され、
ｎは、０、１および２から選択され、
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＮＲ４Ｒ４’からなる群より独立して選択され、式中、Ｒ４およびＲ４’はＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはＲ４はＲ４’と一緒になって３〜６員環を形成し、
Ａは、
Figure 0005990187
 からなる群より選択される］
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはＮ−オキシドである、
［１］に記載の化合物。
［１８］前記化合物が、
４−（７−ヒドロキシイソキノリン−３−イル）安息香酸、
３−フルオロ−４−（７−ヒドロキシイソキノリン−３−イル）安息香酸および
４−（７−ヒドロキシ−４−メチルイソキノリン−３−イル）安息香酸
からなる群より選択される、
［１７］に記載の化合物。
［１９］前記化合物が式ＩＸの化合物
Figure 0005990187
 ［式中、
ｍは、０、１、２または３からなる群より選択され、
Ｒ１は、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群より独立して選択され、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＮ（ＣＨ３）２からなる群より独立して選択され、
Ｘは、
Figure 0005990187
 からなる群より選択され、
ｎは、０、１および２から選択され、
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＮＲ４Ｒ４’からなる群より独立して選択され、式中、Ｒ４およびＲ４’はＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはＲ４はＲ４’と一緒になって３〜６員環を形成し、
Ａは、
Figure 0005990187
 からなる群より選択される］
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはＮ−オキシドである、
請求項１に記載の化合物。
［２０］前記化合物が、
４−（７−ヒドロキシキノリン−３−イル）安息香酸および
３−（４−カルボキシフェニル）−７−ヒドロキシキノリン１−オキシド
からなる群より選択される、
［１９］に記載の化合物。
［２１］前記化合物が式Ｘの化合物
Figure 0005990187
 ［式中、
ｍは、０、１、２または３からなる群より選択され、
Ｒ１は、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群より独立して選択され、
Ｒ２ａは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＮ（ＣＨ３）２からなる群より選択され、
Ｘは、
Figure 0005990187
 からなる群より選択され、
ｎは、０、１および２から選択され、
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＮＲ４Ｒ４’からなる群より独立して選択され、式中、Ｒ４およびＲ４’はＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはＲ４はＲ４’と一緒になって３〜６員環を形成し、
Ａは、
Figure 0005990187
 からなる群より選択される］
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはＮ−オキシドである、
［１］に記載の化合物。
［２２］前記化合物が、３−クロロ−４−（５−フルオロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸および
４−（５−フルオロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）−３−メチル安息香酸
からなる群より選択される、
［１］に記載の化合物。
［２３］［１］に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩のＧＳＮＯＲ阻害薬としての使用。
［２４］治療有効量の［１］に記載の化合物を、薬学的に許容される担体または添加剤とともに含む、医薬組成物。
［２５］治療有効量の［１］に記載の式Ｉの化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、疾患または状態を治療する方法。
［２６］［１］に記載の式Ｉの化合物を製造する方法。

Claims (22)

  1. 式Ｉの化合物
    Figure 0005990187
     ［式中、
    Ｚ１は、ＣＲ２ａおよびＮからなる群より選択され、
    Ｚ２は、ＣＲ２ｂおよびＮからなる群より選択され、
    Ｚ３は、ＣＲ２ｃおよびＮからなる群より選択され、
    ここで、Ｚ１がＮである場合には、Ｚ２またはＺ３のうちの１つまたは両方もＮであり、
    ただし、Ｚ１、Ｚ２またはＺ３のうちの少なくとも１つはＮでなくてはならず、
    ｍは、０、１、２または３からなる群より選択され、
    Ｒ１は、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群より独立して選択され、
    Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＮ（ＣＨ３）２からなる群より独立して選択され、
    ここで、Ｚ１およびＺ２がともにＮであって、かつＺ３がＣＲ２ｃである場合には、Ｒ２ｃは水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびシアノからなる群より選択され、
    Ｘは、
    Figure 0005990187
     からなる群より選択され、
    ｎは、０、１および２から選択され、
    Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＮＲ４Ｒ４’からなる群より独立して選択され、ここで、Ｒ４およびＲ４’はＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはＲ４はＲ４’と一緒になって３〜６員環を形成し、
    Ａは、
    Figure 0005990187
     からなる群より選択される］
    またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはＮ−オキシド。
  2. ｍが０および１からなる群より選択され、
    Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃが水素、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシおよびＮ（ＣＨ３）２からなる群より独立して選択され、
    ここで、Ｚ １ およびＺ ２ がともにＮであって、かつＺ ３ がＣＲ ２ｃ である場合には、Ｒ ２ｃ は水素、メチル、トリフルオロメチルおよびシアノからなる群より選択され、
    ｎが０および１からなる群より選択され、
    Ｒ３がフルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシおよびＮＲ４Ｒ４’からなる群より独立して選択され、式中、Ｒ４およびＲ４’はメチルであるか、あるいは前記Ｎとともに環アジリジン−１−イルまたはモルホリノを形成する、
    請求項１に記載の化合物。
  3. Ｘが
    Figure 0005990187
     である、請求項２に記載の化合物。
  4. ＡがＣＯＯＨである、請求項３に記載の化合物。
  5. 前記化合物が式ＩＩの化合物
    Figure 0005990187
     ［式中、
    Ｚ２は、ＣＲ２ｂおよびＮからなる群より選択され、
    Ｚ３は、ＣＲ２ｃおよびＮからなる群より選択され、
    ここで、Ｚ ２ またはＺ ３ のうちの１つまたは両方はＮであり、
    ｍは、０、１、２または３からなる群より選択され、
    Ｒ１は、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群より独立して選択され、
    Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＮ（ＣＨ３）２からなる群より独立して選択され、
    ここで、Ｚ ２ がＮであって、かつＺ ３ がＣＲ ２ｃ である場合には、Ｒ ２ｃ は水素、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル、フッ素化Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキルおよびシアノからなる群より選択され、
    Ｘは、
    Figure 0005990187
     からなる群より選択され、
    Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＮＲ４Ｒ４’からなる群より独立して選択され、式中、Ｒ４およびＲ４’はＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはＲ４はＲ４’と一緒になって３〜６員環を形成し、
    ｎは、０、１および２から選択され、
    Ａは、
    Figure 0005990187
     からなる群より選択される］
    またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはＮ−オキシドである、
    請求項１に記載の化合物。
  6. ｍが０および１からなる群より選択され、
    Ｒ ２ｂおよびＲ２ｃが水素、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシおよびＮ（ＣＨ３）２からなる群より独立して選択され、
    ここで、Ｚ ２ がＮであって、かつＺ ３ がＣＲ ２ｃ である場合には、Ｒ ２ｃ は水素、メチル、トリフルオロメチルおよびシアノからなる群より選択され、
    ｎが０および１からなる群より選択され、
    Ｒ３がフルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシおよびＮＲ４Ｒ４’からなる群より独立して選択され、式中、Ｒ４およびＲ４’はメチルであるか、あるいは前記Ｎとともに環アジリジン−１−イルまたはモルホリノを形成する、
    請求項５に記載の化合物。
  7. 前記化合物が式ＩＩＩの化合物
    Figure 0005990187
     ［式中、
    Ｚ２は、ＣＲ２ｂおよびＮからなる群より選択され、
    Ｚ３は、ＣＲ２ｃおよびＮからなる群より選択され、
    ただし、Ｚ２またはＺ３のうちの少なくとも１つはＮでなくてはならず、
    ｍは、０、１、２または３からなる群より選択され、
    Ｒ１は、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群より独立して選択され、
    Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＮ（ＣＨ３）２からなる群より独立して選択され、
    Ｘは、
    Figure 0005990187
     からなる群より選択され、
    Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＮＲ４Ｒ４’からなる群より独立して選択され、式中、Ｒ４およびＲ４’はＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはＲ４はＲ４’と一緒になって３〜６員環を形成し、
    ｎは、０、１および２から選択され、
    Ａは、
    Figure 0005990187
     からなる群より選択される］
    またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはＮ−オキシドである、
    請求項１に記載の化合物。
  8. 前記化合物が式Ｖの化合物
    Figure 0005990187
     ［式中、
    ｍは、０、１、２または３からなる群より選択され、
    Ｒ１は、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群より独立して選択され、
    Ｒ２ｃは、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびシアノからなる群より独立して選択され、
    Ｘは、
    Figure 0005990187
     からなる群より選択され、
    ｎは、０、１および２から選択され、
    Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＮＲ４Ｒ４’からなる群より独立して選択され、式中、Ｒ４およびＲ４’はＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはＲ４はＲ４’と一緒になって３〜６員環を形成し、
    Ａは、
    Figure 0005990187
     からなる群より選択される］
    またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはＮ−オキシドである、
    請求項１に記載の化合物。
  9. 前記化合物が、
    ４−（６−ヒドロキシキナゾリン−２−イル）安息香酸、
    ４−（６−ヒドロキシ−４−メチルキナゾリン−２−イル）安息香酸、
    ３−クロロ−４−（６−ヒドロキシキナゾリン−２−イル）安息香酸、
    ４−（６−ヒドロキシキナゾリン−２−イル）−３−メチル安息香酸、
    ４−（６−ヒドロキシキナゾリン−２−イル）−３−メトキシ安息香酸、
    ３−フルオロ−４−（６−ヒドロキシキナゾリン−２−イル）安息香酸および
    １−（６−ヒドロキシキナゾリン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
    からなる群より選択される、
    請求項８に記載の化合物。
  10. 前記化合物が式ＶＩの化合物
    Figure 0005990187
     ［式中、
    ｍは、０、１、２または３からなる群より選択され、
    Ｒ１は、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群より独立して選択され、
    Ｒ２ｂは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＮ（ＣＨ３）２からなる群より選択され、
    Ｘは、
    Figure 0005990187
     からなる群より選択され、
    ｎは、０、１および２から選択され、
    Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＮＲ４Ｒ４’からなる群より独立して選択され、式中、Ｒ４およびＲ４’はＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはＲ４はＲ４’と一緒になって３〜６員環を形成し、
    Ａは、
    Figure 0005990187
     からなる群より選択される］
    またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはＮ−オキシドである、
    請求項１に記載の化合物。
  11. 前記化合物が、
    ４−（６−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル）安息香酸、
    ２−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）キノキサリン−６−オール、
    １−（６−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、
    ４−（６−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸、
    ３−クロロ−４−（６−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル）安息香酸、
    ４−（６−ヒドロキシキノキサリン−２−イル）安息香酸、
    ３−フルオロ−４−（６−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル）安息香酸、
    （１ｒ，４ｒ）−４−（６−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸および
    （１ｓ，４ｓ）−４−（６−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸
    からなる群より選択される、
    請求項１０に記載の化合物。
  12. 前記化合物が式ＶＩＩの化合物
    Figure 0005990187
     ［式中、
    ｍは、０、１、２または３からなる群より選択され、
    Ｒ１は、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群より独立して選択され、
    Ｘは、
    Figure 0005990187
     からなる群より選択され、
    ｎは、０、１および２から選択され、
    Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＮＲ４Ｒ４’からなる群より独立して選択され、式中、Ｒ４およびＲ４’はＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはＲ４はＲ４’と一緒になって３〜６員環を形成し、
    Ａは、
    Figure 0005990187
     からなる群より選択される］
    またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはＮ−オキシドである、
    請求項１に記載の化合物。
  13. 前記化合物が、
    ３−（４−カルボキシフェニル）−７−ヒドロキシベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン１−オキシド、
    ４−（７−ヒドロキシベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）安息香酸、
    ３−（４−カルボキシ−２−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン１−オキシドおよび
    ３−フルオロ−４−（７−ヒドロキシベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）安息香酸
    からなる群より選択される、
    請求項１２に記載の化合物。
  14. 前記化合物が式ＶＩＩＩの化合物
    Figure 0005990187
     ［式中、
    ｍは、０、１、２または３からなる群より選択され、
    Ｒ１は、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群より独立して選択され、
    Ｒ２ａおよびＲ２ｃは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＮ（ＣＨ３）２からなる群より独立して選択され、
    Ｘは、
    Figure 0005990187
     からなる群より選択され、
    ｎは、０、１および２から選択され、
    Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＮＲ４Ｒ４’からなる群より独立して選択され、式中、Ｒ４およびＲ４’はＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはＲ４はＲ４’と一緒になって３〜６員環を形成し、
    Ａは、
    Figure 0005990187
     からなる群より選択される］
    またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはＮ−オキシドである、
    請求項１に記載の化合物。
  15. 前記化合物が、
    ４−（７−ヒドロキシイソキノリン−３−イル）安息香酸、
    ３−フルオロ−４−（７−ヒドロキシイソキノリン−３−イル）安息香酸および
    ４−（７−ヒドロキシ−４−メチルイソキノリン−３−イル）安息香酸
    からなる群より選択される、
    請求項１４に記載の化合物。
  16. 前記化合物が式ＩＸの化合物
    Figure 0005990187
     ［式中、
    ｍは、０、１、２または３からなる群より選択され、
    Ｒ１は、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群より独立して選択され、
    Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＮ（ＣＨ３）２からなる群より独立して選択され、
    Ｘは、
    Figure 0005990187
     からなる群より選択され、
    ｎは、０、１および２から選択され、
    Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＮＲ４Ｒ４’からなる群より独立して選択され、式中、Ｒ４およびＲ４’はＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはＲ４はＲ４’と一緒になって３〜６員環を形成し、
    Ａは、
    Figure 0005990187
     からなる群より選択される］
    またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはＮ−オキシドである、
    請求項１に記載の化合物。
  17. 前記化合物が、
    ４−（７−ヒドロキシキノリン−３−イル）安息香酸および
    ３−（４−カルボキシフェニル）−７−ヒドロキシキノリン１−オキシド
    からなる群より選択される、
    請求項１６に記載の化合物。
  18. 前記化合物が式Ｘの化合物
    Figure 0005990187
     ［式中、
    ｍは、０、１、２または３からなる群より選択され、
    Ｒ１は、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群より独立して選択され、
    Ｒ２ａは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＮ（ＣＨ３）２からなる群より選択され、
    Ｘは、
    Figure 0005990187
     からなる群より選択され、
    ｎは、０、１および２から選択され、
    Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＮＲ４Ｒ４’からなる群より独立して選択され、式中、Ｒ４およびＲ４’はＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはＲ４はＲ４’と一緒になって３〜６員環を形成し、
    Ａは、
    Figure 0005990187
     からなる群より選択される］
    またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはＮ−オキシドである、
    請求項１に記載の化合物。
  19. 前記化合物が、３−クロロ−４−（５−フルオロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸および
    ４−（５−フルオロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）−３−メチル安息香酸
    からなる群より選択される、
    請求項１に記載の化合物。
  20. 請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、Ｓ−ニトロソグルタチオンレダクターゼ（ＧＳＮＯＲ）阻害のための医薬組成物。
  21. 治療有効量の請求項１に記載の化合物を、薬学的に許容される担体または添加剤とともに含む、医薬組成物。
  22. 請求項２０または２１の医薬組成物の製造方法であって、請求項１〜１９のいずれか１項による化合物を薬学的に許容される担体または添加剤と混ぜ合わせる工程を含む、前記方法。
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