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JP5973585B2 - ラクトフェリン機能化表面を有する生体模倣ヒドロキシアパタイト粒子を含有するデンタルケア製品 - Google Patents

ラクトフェリン機能化表面を有する生体模倣ヒドロキシアパタイト粒子を含有するデンタルケア製品 Download PDF

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Description

発明の分野
本発明は、タンパク質機能化表面(protein-functionalized surface)を有する生体模倣炭酸置換ストロンチウムヒドロキシアパタイト粒子(biomimetic carbonate-substituted surface)を含有するデンタルケア製品、および前記デンタルケア製品の調製方法に関する。
より具体的には、本発明は、タンパク質機能化表面を有する生体模倣炭酸置換ストロンチウムヒドロキシアパタイト粒子を含有する歯科衛生用デンタルケア製品、例えば溶液、懸濁液、オイル、ゲル、ペースト、歯磨剤またはその他の固体製品に関する。
その他の態様によれば、本発明は、歯科衛生用懸濁液を調製するための方法、タンパク質機能化表面を有する上記生体模倣炭酸置換ストロンチウムヒドロキシアパタイト粒子を含有するデンタルケア製品を製造するための方法、ならびにタンパク質機能化表面を有する生体模倣炭酸置換ストロンチウムヒドロキシアパタイト粒子によって酸性pHで局所放出され得るSr2+イオンおよび抗菌タンパク質の供給源を歯の外表面に提供する方法に関する。
発明の背景
エナメル質は脊椎動物の生体組織で最も硬い物質であり、体内に存在する最も高度に鉱化した骨格組織である。生物学的世界で最も耐久性があり強靱な物質と考えられる成熟エナメル質は、炭酸ヒドロキシアパタイト(CHA)(95〜97重量%)および約1重量%未満の有機物から構成される。骨および象牙質などのその他のバイオミネラル化組織とは異なり、成熟エナメル質は細胞を含有しないのでそれ自体を再生できず、そしてそれ故に生物学的に再構築することができない。その結果として、エナメル質の再生は、in vivoで起こり得ない。分解または損傷したエナメル質を修復できる生物学的過程はなく、このことが、虫歯を修復できる合成エナメル質の生体適合性材料の必要性を示している。
エナメル質は、約1〜2mmの厚さを有する歯冠の最外層を構成し、鉱物質の占める割合が高い。この特性は高い弾性率をエナメル質に付与するが、エナメル質を割れやすくもする。象牙質はエナメル質の下にあり、より強靭で、歯の大部分を形成し、エナメル質からの応力を吸収して、エナメル質の破折を防いでいる。
歯の硬組織の損傷に関与する機序は、エナメル質の外側数マイクロメートルに対する酸攻撃であり、その結果として脱ミネラル化およびミネラルの溶解が起こる。
口腔は、長時間にわたって歯の表面に接着する多量の微生物を含有する。これらの複数種の細菌は、口内の複雑な生態系の一旦を担う細菌から構成されるデンタルバイオフィルム(より一般的には歯垢と称される)になる。自然調節的に歯が脱落する頻度が低いことは、デンタルバイオフィルム(歯のサイズは比較的小さいにもかかわらず、これはヒトの体内で最も多様なバイオフィルムである)の形成において大きな役割を果たす。バイオフィルムは、通常、淡黄色であり、歯の上に自然に発生する。最初、バイオフィルムは、容易に剥がれるほど柔らかい。しかしながら、バイオフィルムは48時間以内に硬くなり始め、歯垢は約10日で、超音波工具および特殊形状の鋭利な器具による専門的治療介入なしでは除去するのが困難な岩のように硬い歯石(ターター)になる。
また、歯垢、および食生活における発酵性糖の反復摂取は、齲歯(虫歯)、すなわち発酵性糖の細菌分解から産生された酸による歯の組織の局所破壊、ならびに歯周の問題、例えば歯肉炎および慢性歯周炎を生じさせ得る。
ラクトフェリン(以前はラクトトランスフェリンとして公知)は、約80kDaの分子量を有する糖タンパク質であり、トランスフェリンファミリーのメンバーであるので、Fe3+イオンに結合して運搬できるタンパク質に属する。
ラクトフェリンは、703個のアミノ酸を含有する単一のポリペプチド鎖が2個の球状ローブに折り畳まれたものから構成される。C−(カルボキシ)およびN−(アミノ)末端領域とも称されるこれらのローブは、α−ヘリックスと連結している。
ラクトフェリンは、涙液、唾液、膣液、精液などの粘膜分泌物、鼻および気管支の分泌物、胆汁、胃腸液、尿、羊水で、ならびに牛乳および初乳ではより高濃度で見つけられており、カゼインの次に2番目に豊富な乳タンパク質である。血漿中では、脱顆粒後の好中球が、主なラクトフェリン源であることが観察された。
ラクトフェリンはいくつかの生理機能(腸内における鉄吸収の調節、免疫反応、抗酸化特性、抗齲蝕特性、抗腫瘍形成特性および抗炎症特性、ならびに微生物感染からの保護)に関与しているが、これらの生理機能の多くはラクトフェリンの鉄結合能とは関係がないと思われる。ラクトフェリンの抗菌活性は、細菌の成長に必要な要素を細菌叢から奪う鉄結合特性に主に起因している。
鉄分不足は、大腸菌(E.coli)などの鉄依存性細菌の成長を阻害し、ラクトフェリンの遊離鉄結合能が静菌効果の原因である。対照的に、ラクトフェリンは鉄供与体として機能し、この機能により鉄要求性が低いある種の細菌、例えば一般には有益と考えられているラクトバチルス(Lactobacillus)属種またはビフィドバクテリウム(Bifidobacterium)属種などの成長を支援し得る。
また、ラクトフェリンは、感染因子との直接相互作用による殺菌活性も有する。
この殺菌活性は鉄依存性ではなく、2以上の経路を介して媒介され得るが、例えば、一部の微生物の表面上にある特異的受容体へのラクトフェリンの結合は、細胞壁の破壊によるグラム陰性細菌の細胞死を誘導する。これに続くリポ多糖(LPS)の放出は、透過性障害、ならびにリゾチームおよびその他の抗菌物質に対するより高い感受性をもたらす。
一方、グラム陽性細菌に作用する殺菌活性は、負に帯電した脂質層と正に帯電したラクトフェリン表面との間の、膜透過性の変化を引き起こす静電相互作用によって媒介される。
関連技術
最近は、歯の骨組織が、陽イオン性の網状部および陰イオン性の網状部の両方に特異的置換イオンを含有する非化学量論的なヒドロキシアパタイトによって主に構成されているという事実に基づいて、ヒドロキシアパタイトを含む製品の使用が、骨再建手術、外科口腔病学、外傷学、整形外科および歯科の分野において、骨欠損の処置に提案されている。
過去10年間において、ラクトフェリンの経口投与は、ヒトおよび動物の健康に対するいくつかの有益な効果、例えば抗感染効果、抗癌効果および抗炎症効果を発揮することも明らかになっている。このことが、食品添加物としてのラクトフェリンの応用可能性およびオーラルケアへの応用を拡大している。
特許文献1には、0.5〜200nmの平均結晶サイズを有するアパタイトを基材とするナノ結晶材料であって、エナメル質および象牙質の再鉱化を誘導するために歯科および歯科衛生の分野で特に使用するためのナノ結晶材料が開示されている。
より具体的には、この文献には、高エネルギー下の格子不安定化処置によって得られたアパタイト系ナノ構造材料が開示されている。
同一出願人名義の特許文献2には、炭酸置換ヒドロキシアパタイトの生物活性ナノ粒子であって、歯の脱感作および再鉱化を改善するために口腔衛生または歯科衛生に特に使用するための生物活性ナノ粒子が開示されている。
特許文献3には、歯質の硬度を維持するための物質であって、ラクトフェリンおよび鉄−ラクトフェリンを含み、食品または飲料に特に使用するための物質が開示されている。
特許文献4には、銀粒子、少なくとも1つのリン酸カルシウム化合物およびラクトフェリンを含むデンタルケア組成物が開示されている。
同一出願人名義の特許文献5には、炭酸置換フルオロヒドロキシアパタイト粒子を含むデンタルケア製品、およびそのデンタルケア製品の調製方法が開示されている。
非特許文献1には、2つの異なるpH値(7.4および9.0)におけるヒドロキシアパタイトナノ結晶上へのラクトフェリンの吸着および分光学的同定が開示されている。
国際公開第00/03747号パンフレット 国際公開第2007/137606号パンフレット 欧州特許出願公開第2039342号明細書 独国特許出願公開第102010063720号明細書 国際出願第PCT/EP2011/002606号明細書
Iafisco et al., Dalton Trans. Jan 28 (2001); 40(4): 820-7
本発明の炭酸置換ストロンチウムヒドロキシアパタイト粒子は、天然のエナメル質および象牙質のヒドロキシアパタイト結晶の組成、構造および形態を生体模倣して強い化学的親和性を有し、エナメル質および象牙質上の再鉱化表面保護被覆層の形成を誘導するものである。
本出願人は、ラクトフェリン機能化表面を有する炭酸置換ストロンチウムヒドロキシアパタイト粒子が、前記従来技術のラクトフェリン単独よりも増加した抗菌効果を示すことを観察した。
驚くべきことに、本出願人はまた、ラクトフェリンによって機能化された前記ストロンチウムヒドロキシアパタイトが、ストロンチウムおよびラクトフェリンを有しない炭酸亜鉛置換ヒドロキシアパタイトよりも大きい結晶化度を示すことを発見した。
本明細書および以下の特許請求の範囲の目的のために、タンパク質機能化表面を有する、またはラクトフェリン機能化表面を有するという表現は、炭酸置換ストロンチウムヒドロキシアパタイトの表面が、表面それ自体に結合するラクトフェリンによって機能化されていることを示すのに使用される。
これに関連して、あらゆる意味解釈理論に束縛されるものではないが、本出願人は、このような結合が、ラクトフェリンと炭酸置換ストロンチウムヒドロキシアパタイトの表面との間に起こり得る数種類の相互作用、例えば共有結合または静電化学結合、水素結合およびファンデルワールス結合、ならびに疎水性相互作用および親水性相互作用に由来し得ると考える。
したがって、本発明は、再鉱化効果および抗齲蝕効果の両方を有する改善された歯科衛生用製品であって、口腔の通常pH(6.3〜7.3)条件下で実質的に不溶性のヒドロキシアパタイト型担体であり、pHが酸性(PH<5)になる場合に可溶性になり、Sr2+イオンをエナメル質および象牙質の付近で局所放出するヒドロキシアパタイト型担体によって、Sr2+イオンが必要な場合(すなわち、口腔のpHが酸性になる場合)にのみ、Sr2+イオンをエナメル質表面に直接運搬できる炭酸置換ストロンチウムヒドロキシアパタイト粒子を含む製品を提供する。
本出願人はまた、実質的に不溶性の前記ヒドロキシアパタイト型担体を含む歯科衛生用製品が、通常の歯科衛生ルーチン中に利用可能な限られた時間内でさえも、薄膜をエナメル質の外表面上に形成できることを観察した。前記膜は、口腔のpHが酸性(pH<5)になる場合に可溶化して、ストロンチウムイオンおよびラクトフェリンを局所放出し、必要な場合にのみ歯の再鉱化を有効に改善し、抗齲蝕効果および抗菌効果を示す。
ラクトフェリン機能化表面を有する生体模倣炭酸置換ストロンチウムヒドロキシアパタイト粒子を含有する本発明のデンタルケア製品は、添付の請求項1に定義される。
より具体的には、ラクトフェリン機能化表面を有する本発明の炭酸置換ストロンチウムヒドロキシアパタイト粒子は、式:
Ca(10-x)Srx(PO4(6-y)(CO3y(OH)2
(式中、xは、0.0010〜0.015の範囲に含まれる数であり;yは、0.0010〜0.010の範囲に含まれる数である)を有し、前記炭酸置換ストロンチウムヒドロキシアパタイト粒子は、55〜85%の結晶化度CDを有する。
結晶化度は、
CD=(1−X/Y)・100
(式中、Yは粉末X線回折パターンの2θ=33°での回折の最大高さ、Xは粉末X線回折パターンの2θ=33°での回折のバックグラウンド高さである。)
と定義される。
本明細書および以下の特許請求の範囲の目的のために、粒子という表現は、ナノ粒子またはマイクロ粒子を示すことを意図する。
粒子がナノメートルサイズとされる場合、粒子の寸法は、数ナノメートルから数百ナノメートルまでの範囲であるが、30nm〜200nmの寸法のナノ粒子のみが細胞膜を横断できるので、生物医学的用途に用いる場合、寸法範囲は、通常、30nm〜200nmに限定される。細胞内部のナノ粒子の存在に関係するあらゆる考えられる結果を回避するためには、細胞内作用を必要とせず、100nmよりも大きい生物医学的用途用のナノ粒子を使用することが好ましい。一方、クラスタになって凝集したナノ粒子は、マイクロメートル寸法の粒子であると理解できる。
本明細書および以下の特許請求の範囲の目的のために、ナノ粒子という用語は、一般には0.1μm未満、好ましくは0.01μm〜0.1μmのサイズを有する粒子を示すのに使用される。
本明細書および以下の特許請求の範囲の目的のために、マイクロ粒子という用語は、上記無機ナノ粒子の凝集体または「クラスタ」であって、0.2μm〜10μm、好ましくは0.5μm〜2μmのサイズを有するものを示すのに使用される。
単一のナノ粒子は全く異なる形態を有することができるが、好ましくは、本発明のナノ粒子は、骨のヒドロキシアパタイトナノ粒子の形態を模倣する平らで丸い形状を有する。本出願人は、ナノ粒子の生体模倣形態が、象牙質およびエナメル質表面と相互作用するのに最も適したものであると考える。
本明細書および以下の特許請求の範囲の目的のために、結晶化度という表現は、結晶状態で存在するヒドロキシアパタイト化合物のパーセンテージを示すことを意図する。
本発明の目的のために、結晶化度は、公知の方法にしたがって、例えばX線回折分析などを使用することによって測定され得る。
上記定義の枠組みの範囲内において、結晶化度CDは、Landi, E., Tampieri, A., Celotti, G., Sprio, S., "Densification behaviour and mechanisms of synthetic hydr
oxyapatites", J. Eur. Ceram. Soc, 2000, 20, 2377-2387に記載されている方法(以
下、Landiらの方法と省略する)にしたがって測定される。
本明細書および以下の特許請求の範囲の目的のために、数値の前に使用される未満という表現は、このような数値を除外することを意味し、より小さい値域のみを包含するのに使用される。
本明細書および以下の特許請求の範囲の目的のために、特に指示がある場合を除いて、量、体重、温度、パーセンテージなどのパラメータを表すすべての数値は、すべての場合において「約」という用語によって修飾されると理解されるべきものである。また、すべての範囲は、開示される最大点および最小点の任意の組み合わせを含み、その中の任意の中間範囲を含むが、その中間範囲は、本明細書において具体的に列挙されていてもよいし、本明細書において具体的に列挙されていなくてもよい。
有利には、アパタイト構造に組み込まれる前記ラクトフェリンは、齲歯および歯周病、例えば歯槽膿漏の発生を予防し、口臭現象を軽減できる抗菌活性を有効に発揮する。したがって、有利には、本発明の歯科組成物はまた、通常の歯科衛生ルーチン中に利用可能な限られた時間内でさえも、抗菌効果を有効に発揮し、それに応じて歯および歯茎の障害を有効に処置し、一般には口腔衛生を増進できる。
上述のように、本発明の粒子は、ラクトフェリン機能化表面を有し、炭酸イオンをアパタイト構造に組み込む炭酸置換ヒドロキシアパタイト粒子である。
炭酸イオンは天然のヒドロキシアパタイト構造にも見られるので、この特徴は本発明の粒子の生物学的活性を有利に増強する。この点に関して、炭酸イオンは、天然のヒドロキシアパタイト構造において2つの異なる部位(サイト)を占有できることに注意を払うべきである:すなわち、炭酸イオンは、OH-イオン(部位A)及び/又はPO4 3-イオン(部位B)に部分的に置換できる。天然の炭酸置換ヒドロキシアパタイトに見られる総炭酸塩含有量(3〜8重量%の範囲)ならびにA型およびB型炭酸化の相対量(A/Bは0.7〜0.9の範囲)は両方とも、個体の年齢および石灰化組織の生体局在に依存する。
本発明の好ましい実施形態において、炭酸化は、好ましくは、部位Bで起こる。
本発明の好ましい実施形態において、ヒドロキシアパタイト粒子は、粒子の総重量基準で1〜15重量%、より好ましくは1〜10重量%のヒドロキシアパタイト構造に置換された炭酸塩粒子を含む。
このように、本発明の粒子の構造は、歯の組織中に存在する天然のアパタイト構造により酷似しているので、本発明の粒子の生物学的活性が有利に増強される。
本発明の好ましい実施形態によれば、ヒドロキシアパタイトのヒドロキシル部位(A)における炭酸塩置換とヒドロキシアパタイトのホスフェート部位(B)における炭酸塩置換との間の比A/Bは、0.05〜0.5の範囲、さらにより好ましくは0.18〜0.33の範囲となる。
本発明の別の好ましい実施形態によれば、ヒドロキシアパタイトのホスフェート部位(B)における炭酸塩置換は、ヒドロキシアパタイト中に存在する総炭酸塩基準で65重量%以上であり、さらにより好ましくは90重量%〜100重量%の範囲である。
これらの好ましい、ヒドロキシアパタイト構造の炭酸塩置換パターンにより、生物学的環境における粒子の溶解度を有利に増加させることができる。加えて、ホスフェート部位(B)における炭酸塩置換は、ヒドロキシアパタイト粒子の骨芽細胞に対する高い親和性を有利に誘導し、細胞接着およびコラーゲン産生を増加させる。
好ましくは、炭酸置換ストロンチウムヒドロキシアパタイト粒子中のラクトフェリンの総量は、粒子の総重量基準で0.01重量%〜5.0重量%の範囲である。
好ましい一実施形態において、本発明のデンタルケア製品は、有効量の金属Mイオンをさらに含む。
好ましくは、金属Mは、Mg、Se、Kおよびそれらの混合物を含む群より選択される。
より好ましくは、本発明のデンタルケア製品は、Caの総量の0.1重量%〜20重量%を置換した金属Mイオンをヒドロキシアパタイト構造中に含む。
好ましくは、本発明の粒子を含むデンタルケア製品は、口腔衛生に適切な任意の物理的形態、例えば懸濁液、オイル、ゲルまたはその他の固体製品であってもよい。
本発明の好ましい実施形態によれば、デンタルケア製品は、1重量%〜40重量%、より好ましくは10重量%〜20重量%の炭酸置換ヒドロキシアパタイト粒子を含む懸濁液の形態である。
本発明の好ましい実施形態において、懸濁液は、6〜13のpHを有する。
懸濁液は、それ自体としても直接、有利に使用できる。また有効なデンタルケア製品を処方する際に、懸濁液をその他の成分と混合してもよい。
最も有利には、この懸濁液は、以下により詳細に記載されるように非常に簡便かつ経済的な方法によって生産してもよく、例えば、歯および歯茎を処置するための含嗽薬または洗口剤として直接使用してもよいし、固体または液体の製品、例えば練り歯磨きまたは洗口剤を処方する場合にはその他の成分と混合してもよい。
いずれの場合においても、好ましい実施形態において、懸濁液の保存期間を延長し、カビ汚染または細菌汚染の可能性を回避するためには、適切な保存剤、例えばパラベンまたは当技術分野において公知のその他の経口的に許容され得る保存料を添加することが有利であると証明されている。
驚くべきことに、本発明者らは、本発明の懸濁液が、安定剤を本発明の懸濁液に添加しない場合でさえも長期間にわたって安定であることを観察した。
特に、本発明の懸濁液は、安定剤を使用せずに少なくとも30日間にわたって、より一般には約2〜3カ月間にわたって安定であることが観察された。
本発明の好ましい実施形態によれば、デンタルケア製品は、練り歯磨き、歯磨き粉、口腔衛生および歯科衛生用のチューインガム、歯茎用の軟膏、洗口剤および口腔洗浄薬の濃縮物、ならびに含嗽薬からなる群より選択される。
当然のことながら、経口製品の形態に応じて、本発明のデンタルケア製品はまた、好ましくは、このような製品を処方するために当技術分野において公知の一般的に使用されているその他の成分を含有する。
例えば、歯磨きクリームまたは歯磨きペーストの形態の経口製品の場合、製品は、好ましくは、粒子状研磨剤と、保湿剤を含有する液相と、液相中で研磨剤を安定した懸濁液の状態に維持するように作用する結合剤または増粘剤とを含む。界面活性剤および香味剤もまた、商業的に許容され得る歯磨剤の通常の好ましい成分である。
本発明の目的のために、適切な粒子状研磨剤は、好ましくは、シリカ、アルミナ、アルミナ水和物、炭酸カルシウム、無水リン酸二カルシウム、リン酸二カルシウム二水和物および不水溶性メタリン酸ナトリウムを含む群より選択される。粒子状研磨剤の量は、一般に、練り歯磨きの0.5重量%〜40重量%の範囲である。
使用するのが好ましい保湿剤は、グリセロールおよびソルビトールシロップ(通常、約70%の溶液を含む)である。しかしながら、プロピレングリコール、ラクチトールおよび水素化コーンシロップなどのその他の保湿剤が当技術分野において公知である。保湿剤の量は、一般に、練り歯磨きの10重量%〜85重量%の範囲である。液相は水性でもよいし、非水性でもよい。
同様に、多数の結合剤または増粘剤が歯磨剤に使用されることが示されたが、好ましい一例は、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびキサンタンガムである。
その他のものとしては、例えばトラガカントガム、カラヤガムおよびアラビアガムなどの天然ガムの結合剤、アルギン酸塩およびカラギーナンが挙げられる。シリカ増粘剤としては、シリカエアロゲルおよび種々のシリカ沈殿物が挙げられる。結合剤の混合物を使用してもよい。歯磨剤に含まれる結合剤の量は、一般に、0.1重量%〜5重量%の間である。
歯磨剤には界面活性剤を含有させることが通常でありかつ好ましく、この場合も先と同様に、多種多様の適切な材料が文献に開示されている。実際に幅広い使用が見出される界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウムおよびラウロイルサルコシン酸ナトリウムである。その他の陰イオン界面活性剤を、その他の種類の陽イオン界面活性剤、両性界面活性剤および非イオン界面活性剤と同様に使用してもよい。界面活性剤は、通常、歯磨剤の0.5重量%〜5重量%の間に含まれる量で存在する。
使用可能な香味料は、歯磨剤に通常使用されるもの、例えばスペアミントおよびペパーミントのオイルに基づくものである。使用され得るその他の香味材料の例は、メントール、クローブ、ウィンターグリーン、ユーカリおよびアニスである。0.1重量%〜5重量%の範囲の量が、歯磨剤に組み込むのに適切な香味料の量である。
本発明のデンタルケア製品は、多種多様のその他の任意成分を含み得る。
練り歯磨きの形態の経口製品の場合、これらの任意成分としては、例えばコケ抽出物などの抗歯垢剤、例えば縮合リン酸塩(例えばアルカリ金属ピロリン酸塩、ヘキサメタリン酸塩またはポリリン酸塩)などの抗歯石成分;例えばサッカリンおよびその塩などの甘味剤;例えば二酸化チタンなどの乳白剤;例えばホルマリンなどの保存料;着色剤;酸、塩基または緩衝剤(例えばクエン酸)などのpH調節剤が挙げられ得る。これらの任意成分の適切な量は、練り歯磨きに付与されるべき具体的な特性に応じて、当業者が容易に選択可能なものであり得る。
チューインガムの形態の経口製品の場合、組成物は、上記成分に加えて、当業者が容易に選択可能な適切なガム基礎剤を含む。
洗口剤または含嗽薬の形態の経口製品の場合、組成物は、当業者が容易に選択可能な液体または可溶性形態の適切な成分、例えばソルビトール、グリセロール、オイルおよび香味材料、可溶化剤(例えば水素化およびエトキシ化リシンオイル)、界面活性剤(例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびラウロイルサルコシン酸ナトリウム)、保存剤、粘性調節剤、ならびに当業者が容易に選択可能なその他の適切な成分を含む。
経口組成物の処方についてのより本格的な考察は、Harry's Cosmeticology, Seventh Edition, 1982, Edited by J.B. Wilkinson and R.J. Mooreを参照できる。
本発明の別の態様によれば、本発明は、ラクトフェリン機能化表面を有する上記炭酸置換ストロンチウムヒドロキシアパタイト粒子を含むデンタルケア組成物に関する。
本発明の別の態様によれば、本発明は、ラクトフェリン機能化表面を有する上記炭酸置換ストロンチウムヒドロキシアパタイト粒子に関する。
本発明の別の態様によれば、本発明は、ラクトフェリン機能化表面を有する炭酸置換ストロンチウムヒドロキシアパタイト粒子を含むデンタルケア製品を製造するための改善された方法であって、必要な投資および運転コストが低い方法に関する。
練り歯磨き、歯磨き粉、チューインガム、歯茎用の軟膏、洗口剤および口腔洗浄薬の濃縮物、ならびに含嗽薬からなる群より選択される本発明のデンタルケア製品を製造するための第1の方法は添付の請求項12に定義され、
a)本明細書において記載される粒子を含む水性懸濁液を提供する工程;および
b)前記水性懸濁液をデンタルケア製品のその他の成分と混合する工程
を含む。
既に上述のように、有利には、この方法は、前記粒子をデンタルケア製品に非常に簡便かつ便利な方法で容易に組み込み、本発明にしたがって生産された粒子懸濁液の有用な特性、特に安定性およびpH特性を発揮することを可能にする。
非常に有利には、本発明のデンタルケア製品を製造するための方法は粒子の分離または乾燥を必要とせず、製造プラントの複雑性、関連投資および運転コスト、製造中の製品損失、ならびに生産廃棄物の減少が顕著である。
加えて、水性懸濁液は摩擦を減少させ、混合装置中で発生した熱を除去するのに役立つので、水性粒子懸濁液とデンタルケア製品のその他の成分との混合工程は、より良い温度制御で行われ得る。
練り歯磨き、歯磨き粉、チューインガム、歯茎用の軟膏、洗口剤および口腔洗浄薬の濃縮物、ならびに含嗽薬からなる群より選択される本発明のデンタルケア製品を製造するための代替的な第2の方法は添付の請求項13に定義され、
a’)本明細書において記載される固体粒子を提供する工程;および
b’)固体粒子をデンタルケア製品のその他の成分と混合する工程
を含む。
この代替的な方法は、上記粒子懸濁液の使用が、ロジスティックな理由またはその他の理由により望ましくない可能性があるすべての場合において、デンタルケア製品を製造することを可能にする。
本発明の好ましい実施形態によれば、上記工程a)は、
1)Ca化合物(例えば炭酸Ca)を含む水溶液または水性懸濁液を調製する工程;
1)前記水溶液または水性懸濁液にSr化合物を添加する工程;
1)工程b1)で得られる水溶液または水性懸濁液にPO4 3-イオンを添加して、炭酸置換ストロンチウムヒドロキシアパタイト固体粒子の水性懸濁液を形成し、同時に、前記懸濁液を10〜90℃の温度に維持しながら、懸濁液を30分〜7時間にわたって撹拌する工程;および
1)ラクトフェリンを工程c1)で得られる水性懸濁液に添加する工程;
1)工程d1)で得られる粒子懸濁液を10℃〜60℃の温度で、1時間〜48時間にわたって撹拌する工程
を含む。
最も有利には、これらの工程は、ラクトフェリン機能化表面を有する炭酸置換ストロンチウムヒドロキシアパタイト粒子の懸濁液であって、それ自体が口腔衛生用組成物として即時使用され得るか、または口腔衛生用デンタルケア製品を生産するためのその他の成分と混合して使用され得る懸濁液を、極めて迅速かつ経済的な方法で調製することを可能にする。
最も有利には、さらに、これらの工程は、炭酸置換ストロンチウムヒドロキシアパタイト粒子の懸濁液であって、安定剤を懸濁液に添加しない場合でさえも長期間にわたって安定な懸濁液を調製することを可能にする。
上記のように、このようにして調製した懸濁液は、安定剤を使用せずに少なくとも30日間にわたって、より一般には約2〜3カ月間にわたって安定であることが観察された。
この好ましい実施形態において、工程c1)は、好ましくは、6〜13のpHを有する水性懸濁液を達成するために行われる。
本発明の目的のために、Ca化合物を含む水溶液または水性懸濁液を調製する上記工程a1)は、任意の従来の方法で、例えば、Ca化合物を水に溶解または懸濁させることによって行われ得る。
本発明の好ましい実施形態によれば、Ca化合物は、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム、酢酸カルシウム、シュウ酸カルシウム、硝酸カルシウムおよびそれらの混合物を含む群より選択されるカルシウム塩である。
このように、これらのCa化合物は非常に低いコストで市場から容易に入手可能な商品であるので、この方法のコストが有利に削減され得る。
加えて、これらのCa化合物は容易に加工可能かつ保管可能であり、製造作業の利点になる。
本発明の好ましい実施形態によれば、前記Sr化合物は、炭酸ストロンチウム、酸化ストロンチウムおよび水酸化ストロンチウムならびにそれらの混合物を含む群より選択されるストロンチウム塩である。
本発明の好ましい実施形態によれば、工程b1)の水溶液または水性懸濁液は、金属M化合物をさらに含み得る。
本発明の好ましい実施形態によれば、上記M化合物は、Mg化合物、Se化合物、K化合物およびそれらの混合物を含む群より選択される金属塩である。
本発明の好ましい実施形態によれば、上記Mg化合物は、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウムおよび水酸化マグネシウム、酢酸マグネシウムならびにそれらの混合物を含む群より選択されるマグネシウム塩である。
本発明の好ましい実施形態によれば、上記Se化合物は、二酸化セレン、三酸化セレン、亜セレン酸、セレン酸およびそれらの混合物を含む群より選択されるセレニウム塩である。
本発明の好ましい実施形態によれば、上記K化合物は、炭酸カリウム、酸化カリウム、水酸化カリウム、硝酸カリウム、炭酸水素カリウム、酢酸カリウムおよびそれらの混合物を含む群より選択されるカリウム塩である。
好ましい実施形態において、ラクトフェリン機能化表面を有する炭酸置換ストロンチウムヒドロキシアパタイト粒子は、工程c1)において、大気中に存在する二酸化炭素を捕捉し、形成中のヒドロキシアパタイト化合物のホスフェート部位(B)における所望の炭酸塩置換を達成するために、この溶液または懸濁液を撹拌しながらPO4 3-を追加することによって形成される。
このように、炭酸塩置換は、有利には、例えば機械的撹拌器により溶液または懸濁液を単に撹拌することによって行われ得る。
代替的な実施形態において、必要とされる溶液または懸濁液の撹拌は、空気、CO2 -含有ガスまたはそれらの混合物を液相にバブリングすることによって、または機械的撹拌をガスバブリングと組み合わせることによって達成され得る。
本発明の好ましい実施形態によれば、工程c1)は、PO4 3-イオンを含む水溶液を工程a1)およびb1)の水溶液または水性懸濁液に添加(好ましくは、滴下)することによって行われる。
本発明の代替的な好ましい実施形態によれば、工程c1)で添加されるPO4 3-イオンを含む水溶液は、HCO3 -イオンをさらに含み得る。
このように、形成中のヒドロキシアパタイト化合物のホスフェート部位(B)における所望の炭酸塩置換を適切な程度に調整することが可能であり得る。
この好ましい実施形態の枠組みの範囲内において、HCO3 -、PO4 3-イオンを含む上記水溶液は、空気、CO2またはそれらの混合物を水に通してバブリングして炭酸溶液を得て、次いでH3PO4を添加することによって調製される。
本発明の別の代替的な好ましい実施形態によれば、工程c1)は、CO3 2-イオンを含有する第1の溶液およびPO4 3-イオンを含有する第2の溶液を、工程a1)およびb1)の水溶液または水性懸濁液に同時に添加することによって行われ得る。
本発明の代替的な好ましい実施形態によれば、ラクトフェリンは、ヒドロキシアパタイトナノ結晶の形成後、工程d1)において添加され得る。このように、乳タンパク質によってヒドロキシアパタイトナノ結晶表面の機能化を得ることが可能である。
代替的な実施形態において、ラクトフェリンは、Ca化合物、炭酸CaおよびSr化合物を含む水性懸濁液に含まれていてもよい。このようにして、形成されたヒドロキシアパタイト化合物の所望の機能化を得ることができる。
本発明の好ましい実施形態によれば、上記工程a)は、
2)Ca化合物(例えば炭酸Ca)を含む水溶液または水性懸濁液を調製する工程;
2)Sr化合物およびラクトフェリンを工程a2)で得られる水溶液または水性懸濁液に添加する工程;
2)工程b2)で得られる水溶液または水性懸濁液にPO4 3-イオンを添加して、炭酸置換ストロンチウムヒドロキシアパタイト固体粒子の水性懸濁液を形成し、同時に、前記懸濁液を10〜90℃の温度に維持しながら、懸濁液を30分〜7時間にわたって撹拌する工程;および
2)工程c2)で得られる粒子懸濁液を10℃〜60℃の温度で、1時間〜48時間にわたって撹拌する工程
を含む。
本発明の好ましい実施形態によれば、工程b2)の水溶液または水性懸濁液は、金属M化合物をさらに含んでもよい。
適切な成分量は、ラクトフェリン機能化表面を有する炭酸置換ストロンチウムヒドロキシアパタイト固体粒子の所望の化学構造が得られるように、当業者によって容易に選択され得る。
本発明の好ましい実施形態によれば、上記工程a’)は、
3)上記工程a)によって、ラクトフェリン機能化表面を有する炭酸置換ストロンチウムヒドロキシアパタイト固体粒子の水性懸濁液を調製する工程;
3)工程a3)から得られた懸濁液から固体粒子を分離する工程;
3)このようにして得られた湿潤固体粒子を乾燥させる工程
を含む。
好ましい実施形態において、分離工程b3)は、当業者に周知の装置および技術を使用して、デカンテーション、遠心分離またはろ過によって行われる
好ましい実施形態において、乾燥工程c3)は、湿潤固体粒子を重量が一定になるまで、0℃未満の温度で凍結することによって行われる。
この好ましい実施形態の枠組みの範囲内において、乾燥工程c3)は、好ましくは、湿潤固体粒子を−20°〜−50℃の範囲の温度、最も好ましくは約−40℃で凍結乾燥することによって行われる。
好ましい実施形態において、この方法はまた、乾燥工程c3)を行う前に、分離された固体粒子を水または塩基性溶液で洗浄する追加の工程d3)を含み得る。
有利には、この追加の洗浄工程d3)は、粒子によって場合により吸収または捕捉された酸残基を除去する有用な機能を果たす。
デンタルケア製品の上記製造方法の好ましい実施形態において、混合工程b)およびb’)は、従来の真空ポンプを使用することによって達した所定の真空度(均一な成分混合物を得るために当業者が容易に選択可能なもの)に維持された混合装置で行われる。
第1の製造方法の好ましい実施形態において、混合工程b)は、
1)工程a)の水性懸濁液を練り歯磨きのその他の成分(界面活性剤を除く)と混合すること;
2)少なくとも1つの界面活性剤をこのようにして得られた混合物に入れること
によって行われる。
このように、混合作業中の泡形成が最小限に抑えられ得る。
この実施形態の枠組みの範囲内において、混和工程b2)は、好ましくは、望ましくない泡形成を最小限に抑えるために、従来の設備を使用して真空下で行われる。
本発明の別の態様によれば、本発明は、ヒドロキシアパタイト型担体粒子によって酸性pHで局所放出され得るSr++イオンおよびラクトフェリンの供給源を歯の外表面に提供する方法であって、本明細書において記載されるデンタルケア製品に歯を接触させて、ラクトフェリン機能化表面を有する前記炭酸置換ストロンチウムヒドロキシアパタイト粒子を含む膜を歯の外表面上に形成することを含む方法に関する。
最も有利には、上述したラクトフェリン機能化表面を有する上記炭酸置換ストロンチウムヒドロキシアパタイト粒子の特徴によって、このような方法は、通常の歯科衛生ルーチン中に利用可能な限られた時間内でさえも、歯を有効に再鉱化して、エナメル質の結晶性を改善し、齲蝕を予防することを可能にする。
接触工程は、デンタルケア製品に応じて、多数の方法で行われ得る。例えば、デンタルケア製品が練り歯磨きである場合、接触工程は、歯を洗浄することによって簡単に行われ得るが、デンタルケア製品が洗口剤である場合、接触工程は、洗口剤を口腔内に適切な時間、例えば数分間維持することによって行われる。
本発明によれば、以下により詳細に示されるように、ラクトフェリン機能化表面を有する本発明の炭酸置換ストロンチウムヒドロキシアパタイト粒子は、歯の表面に対して三重の効果を有する。
第1に、以下の実施例においてより詳細に示されるように、本発明の粒子はエナメル質表面に結合して、例えば酸性食品および酸性飲料が原因の腐食領域において天然の骨のヒドロキシアパタイトを模倣するので、本発明のデンタルケア製品は、有利には、エナメル質表面を修復できる。
第2に、タンパク質によって機能化されたヒドロキシアパタイト構造中にストロンチウムイオンが含まれる本発明のデンタルケア製品は、有利には、通常の歯磨き中でさえも、生体模倣薄膜被覆層をエナメル質の外表面上に形成する。ラクトフェリンによって機能化され、エナメル質の外表面上に薄膜被覆層を形成するヒドロキシアパタイトは、抗菌効果を有効に発揮できるので、このタンパク質は、細菌による攻撃および歯垢から歯の表面を保護する。
本発明によれば、以下により詳細に示されるように、本出願人は、驚くべきことにかつ予想外のことに、ラクトフェリンによって機能化された前記ストロンチウムヒドロキシアパタイトが、ラクトフェリン単独よりも増加した抗菌効果を示すことを見出した。
この生体模倣被覆層の形成後、歯垢、酸性食品および酸性飲料がこの被覆層を部分的に溶解してストロンチウムイオンが放出されるが、ストロンチウムイオンはこの瞬間だけは口内で遊離状態にあり、これらのイオンが歯のヒドロキシアパタイト中に存在する生理学的比率で存在する。
抗齲蝕効果を示す前記遊離イオンは、歯のヒドロキシアパタイトと結合して、in situでストロンチウムヒドロキシアパタイトを形成できる。
本発明によれば、以下により詳細に示されるように、ラクトフェリンによって機能化された前記ストロンチウムヒドロキシアパタイトは、ストロンチウムおよびラクトフェリンを有しない炭酸亜鉛置換ヒドロキシアパタイトよりも大きい結晶化度を示す。このように、より高い結晶化度を有するこのヒドロキシアパタイトは、歯垢形成ならびに食品および酸性飲料の作用に対してより耐性がある。
第3に、酸性条件におけるヒドロキシアパタイト生体模倣被覆層の溶解は、ラクトフェリンタンパク質の放出を決定する。これは抗菌効果も有効に発揮し、それに応じて歯および歯茎の障害を有効に処置し、通常の歯科衛生ルーチンで利用可能な限られた時間内でも、口腔衛生を一般に増進できる。
本出願人は、ラクトフェリンが、通常の歯科衛生ルーチン後に長時間にわたってその抗菌効果を発揮できることも観察した。
本発明のさらなる特徴および利点は、限定ではなく例示として以下に示される本発明の種々の態様のいくつかの好ましい実施形態についての以下の実施例によってより容易に明らかであり、これらの態様は、添付の図面を参照してより良く理解されるであろう。これらの図面において:
比較例の炭酸亜鉛置換ヒドロキシアパタイト粒子(Zn−CHA)(ストロンチウム置換およびラクトフェリン機能化はされていない)のX線回折パターンを(結晶化度CD:60%を示す)を示す図である。 本発明のラクトフェリン機能化表面を有する炭酸置換ストロンチウムヒドロキシアパタイト粒子(LF−SrCHA)の一例(実施例2)(ストロンチウム置換は0.0010〜0.015モル%の範囲内)のX線回折パターン(結晶化度CD:67%を示す)を示す図である。 本発明のラクトフェリン機能化表面を有する炭酸置換ストロンチウムヒドロキシアパタイト粒子(LF−SrCHA)の一例(実施例3)(ストロンチウムのモル%は上記)のX線回折パターン(結晶化度CD:66%を示す)を示す図である。 本発明のラクトフェリン機能化表面を有する本発明の炭酸置換ストロンチウムヒドロキシアパタイト粒子の一例のFTIRスペクトル(アパタイト相を示す)を示す図である。 本発明のラクトフェリン機能化表面を有する炭酸置換ストロンチウムヒドロキシアパタイト粒子の例を示すTEM画像を示す図である。 本発明のラクトフェリン機能化表面を有する炭酸置換ストロンチウムヒドロキシアパタイト粒子の例を示すSEM画像を示す図であり、個々の粒子は、マイクロメータ大のサイズと、平坦で丸みを帯びた形状を呈している。 in vitro試験において、本発明のLF−SrCHAを含有する練り歯磨きを用いてブラッシングしたエナメル質のSEM画像を示す図である。 図6Aに示すエナメル質のEDXスペクトルを示す図である。 一般的な練り歯磨きを用いてブラッシングしたエナメル質のSEM画像およびEDXスペクトルを示す図である。 図7Aに示すエナメル質のEDXスペクトルを示す図である。
以下の実施例において、特に指示がない限り、パーセンテージおよび部は重量によるものである。
[実施例1(比較例)]
(Zn−CHA水性懸濁液の調製)
比較例の炭酸亜鉛置換ヒドロキシアパタイト粒子(Zn−CHA)の水性懸濁液は、以下の方法にしたがって調製した。
最初の工程において、550gの水を55gのCaCO3、22gのZnCO3および175gのCa(OH)2と混合した。
この工程において、pHは、3〜8、より好ましくは3〜5に維持した。
得られた水性懸濁液を撹拌状態に0.5〜9時間、より好ましくは1.5〜4.5時間維持した。
この工程において、得られた懸濁液は、23℃〜45℃、より好ましくは27℃〜38℃の温度にした。
続いて、232mLの酸性溶液(90mLのH3PO4(75%)と160mLの蒸留水との混合物によって構成される)を、先に調製した水性懸濁液に添加した。添加時間は、30分間〜6時間の間、より好ましくは1〜4時間の間に含まれていた。
この工程の後、懸濁液を撹拌状態に1〜12時間、より好ましくは3〜7時間維持した。
懸濁液の最終pHは、6〜13、より好ましくは7〜12に維持する。
比較例のZn−CHAのX線回折パターンを図1に示す。
[実施例2]
(ラクトフェリンによって機能化したSr−CHA水性懸濁液の調製)
ラクトフェリン機能化表面を有する本発明の炭酸置換ストロンチウムヒドロキシアパタイト粒子の水性懸濁液は、以下の方法にしたがって調製した。
最初の工程において、550gの水を77gのCaCO3、10gのSrCO3および175gのCa(OH)2と混合した。
この工程において、pHは、3〜8、より好ましくは3〜5に維持した。
得られた水性懸濁液を撹拌状態に0.5〜9時間、より好ましくは1.5〜4.5時間維持した。
この工程において、得られた懸濁液は、23°〜45℃、より好ましくは27°〜38℃の温度にした。
続いて、232mLの酸性溶液(90mLのH3PO4(75%)と160mLの蒸留水との混合物によって構成される)を、先に調製した水性懸濁液に添加した。添加時間は、30分間〜6時間の間、より好ましくは1〜4時間の間に含まれていた。
この時点において、2.5gのラクトフェリン無機懸濁液を水性懸濁液に添加した。
この工程の後、懸濁液を撹拌状態に1〜11時間、より好ましくは2〜7時間維持した。
懸濁液の最終pHは、6〜13、より好ましくは7〜12に維持される。
ラクトフェリンによって機能化した本発明のSr−CHAのX線回折パターンを図2に示す。
[実施例3]
(ラクトフェリンによって機能化したSr−CHA水性懸濁液の調製)
ラクトフェリン機能化表面を有する本発明の炭酸置換ストロンチウムヒドロキシアパタイト粒子の水性懸濁液は、以下の方法にしたがって調製した。
最初の工程において、540gの水を70gのCaCO3、5gのSrCO3および168gのCa(OH)2と混合した。
この工程において、pHは、3〜8、より好ましくは3〜5に維持した。
この時点において、3gのラクトフェリン無機懸濁液を水性懸濁液に添加した。
得られた水性懸濁液を撹拌状態に0.5〜8時間、より好ましくは1〜4時間維持した。
この工程において、得られた懸濁液は、23°〜40℃、より好ましくは27°〜35℃の温度にした。
続いて、225mLの酸性溶液(85mLのH3PO4(75%)と140mLの蒸留水との混合物によって構成される)を、先に調製した水性懸濁液に添加した。添加時間は、30分間〜6時間、より好ましくは1〜4時間の範囲に含まれていた。
この工程の後、懸濁液を撹拌状態に1〜12時間、より好ましくは3〜9時間維持した。
懸濁液の最終pHは、6〜13、より好ましくは7〜12に維持される。
ラクトフェリンによって機能化した本発明のSr−CHAのX線回折パターンを図3に示す。
図2および図3に関して、ストロンチウム置換およびラクトフェリン機能化の両方が置換ヒドロキシアパタイトに存在することにより、結晶化度が、60%の結晶化度CDを示す比較例のZn−CHAよりも有利に増加(+7%および+6%)している。
したがって、より高い結晶化度を有するこのヒドロキシアパタイトは、歯垢形成ならびに食品および酸性飲料の作用に対してより耐性がある。
[実施例4]
(練り歯磨き)
ラクトフェリン機能化表面を有する本発明の炭酸置換ヒドロキシアパタイト粒子を含む練り歯磨きは、以下の成分から以下の方法にしたがって調製した。
最初の工程において、ラクトフェリン機能化表面を有する炭酸置換ストロンチウムヒドロキシアパタイト粒子(LF−SrCHA)を含む水性懸濁液(全固形分:30重量%)は、実施例2に記載した同じ成分および分量を使用して同じように調製した。
次いで、このようにして得た水性懸濁液を、以下の表に示される練り歯磨きのその他の成分(界面活性剤を除く)と混合した。
混合は、当業者に公知の通常値から選択した適切な真空度に維持した従来の混合装置で行った。
均一な混合物が得られたら、当業者に公知の通常値から選択した所定の真空度を維持しながら、界面活性剤を混合装置に入れた。
このように、以下の表1に報告した組成を有する練り歯磨きを得た。
Figure 0005973585
[実施例5]
(エナメル質表面上の被覆層形成のin vitro評価)
エナメル質スラブ(3×3mm)は、歯科矯正のために抜歯した小臼歯の隣接歯間表面から得た。抜歯後、歯をダイヤモンドディスクで切断し、破片を除去するために、得られたスラブを50重量%のエタノール中で10分間超音波処理した。このスラブを37重量%のオルトリン酸で1分間エッチングし、次いで、電動歯ブラシを使用して蒸留水で繰り返し洗浄し、風乾した。次いで、種々のエナメル質スラブを一般的な練り歯磨き、および10重量%の活性物質LF−SrCHAを含有する本発明の練り歯磨きで処置することによって、試験を行った。
より多くの反復実験およびより良い統計データのために、5つの試験を並行して行った。
使用したプロトコールは、以下の通りであった:
各エナメル質スラブは、21日間の期間にわたって1日3回ブラッシングした。ブラッシングセッション間の間隔は、5時間超であった。あらゆる洗浄過程は、一定圧力をかけた電気歯ブラシを使用することにより、および水道水で湿らせた豆粒大の一定分量の練り歯磨きを使用することにより、in vivoにおける通常の歯磨き手順に酷似させて30秒間実施した。毎回の処置後、残った練り歯磨きを除去するために、清潔な歯ブラシを使用して、単一のエナメル質スラブを水道水で洗浄した。歯ブラシは、毎回の使用後に水道水で繰り返し洗浄した。
ブラッシング処置21日後、X線回折技術(DRX)、EDXプローブを用いる走査電子顕微鏡法(SEM)およびフーリエ変換赤外分光法(FTIR)によって、各エナメル質スラブを特性決定した。
SEM−EDXプローブによって行った分析は、一般的な練り歯磨きで処置したエナメル質表面が、1.9のCa/Pモル比を有することを示している(図7B)。1.9のCa/Pモル比は、天然のエナメル質の特性値である。
LF−SrCHAを含有する本発明の練り歯磨きを用いてブラッシングしたエナメル質に対して実施したEDX分析は、エナメル質表面が、練り歯磨きに含まれるラクトフェリンによって機能化されたSr−CHA微結晶のCa/P比と同じ1.5〜1.7のCa/P比を有することを示している(図6B)。
図6Aおよび図7Aは、通常は酸性食品および酸性飲料が原因の亀裂がエナメル質表面上に存在することを示している。
LF−SrCHAを含有する本発明の練り歯磨きで処置したエナメル質(図6A)では、亀裂はLF−SrCHAのマイクロクラスタで充填されていることが観察された。
一方、一般的な練り歯磨きで処置したエナメル質は、空洞の亀裂がエナメル質表面上にあることを示している(図7A)。
有利なことに、本発明の粒子はエナメル質表面に結合して、酸蝕領域において天然の骨のヒドロキシアパタイトを模倣するので、本発明のデンタルケア製品はエナメル質表面を修復できる。
[実施例6]
(洗口剤)
本発明のLF−SrCHA粒子を含む洗口剤は、先の実施例2にしたがって生産した懸濁液を従来の成分と従来の方法で混合することによって調製した。
以下の表2に報告した組成を有する洗口剤を得た。
Figure 0005973585
[実施例7]
(歯の清掃用チューインガム)
本発明のLF−SrCHA粒子を含むチューインガムは、先の実施例2にしたがって生産した懸濁液を従来の成分と従来の方法で混合することによって調製した。
以下の表3に報告した組成を有するチューインガムを得た。
Figure 0005973585
[実施例8]
(口内の病原体に対する抗菌活性のin vitro評価)
ラクトフェリン機能化表面を有する本発明の炭酸置換ストロンチウムヒドロキシアパタイト粒子(LF−SrCHA粒子)の抗菌活性を実証するために、以下の試験を行った:
試験製品
−ラクトフェリン(LF)60mg/ml(比較用);
−LF−SrCHA 60mg/ml(本発明);
微生物
−ストレプトコッカス・ミュータンス(Streptococcus Mutans)ATCC35668
ストレプトコッカス・ミュータンス(Streptococcus Mutans)は、ヒト口腔微生物叢の最も重要な齲蝕原性種の1つと考えられている。
寒天拡散法によって抗菌活性を決定し、成長阻害領域を測定した。
1.8mlの試験製品に既知濃度(2×105CFU、コロニー形成単位/ml)のストレプトコッカス・ミュータンス(Streptococcus Mutans)細菌懸濁液200μlを接種した。
対照として、ストレプトコッカス・ミュータンス(Streptococcus Mutans)ATCC35668を等容量の滅菌水にも接種した。
1時間接触させた後、適切に希釈した一定分量を各処置試料から採取し、次いで、滅菌寒天プレート上に播種して、CFU/mlで表わされる生存微生物数を決定した。
接種したプレートを37℃で24〜48時間インキュベーションし、細菌コロニーをカウントした。
Figure 0005973585
表4は、置換ヒドロキシアパタイトに対するラクトフェリン機能化が、35%の微生物減少を示す比較用のラクトフェリンよりも抗菌活性を有利に増加させる(85%の微生物減少)ことを示している。
【0210】
したがって、これらの結果は、本発明のLF−SrCHA粒子が、ラクトフェリン単独よりも増加した抗菌活性(2倍超)を有し、齲歯および歯周病の発生を有利に予防することを示している。
なお本発明は、実施態様として以下の内容を含んでいてもよい。
[実施態様1]
ラクトフェリン機能化表面を有する炭酸置換ストロンチウムヒドロキシアパタイト粒子を含むデンタルケア製品であって、前記粒子が、式:
Ca (10-x) Sr x (PO 4 (6-y) (CO 3 y (OH) 2
(式中、xは、0.0010〜0.015の範囲に含まれる数であり;yは、0.0010〜0.010の範囲に含まれる数である)を有し、
前記炭酸置換ストロンチウムヒドロキシアパタイト粒子が、55〜85%の結晶化度CDを有するデンタルケア製品。
[実施態様2]
実施態様1において、炭酸置換ストロンチウムヒドロキシアパタイト粒子中のラクトフェリンの総量が、粒子の総重量基準で0.01重量%〜5.0重量%の範囲となる製品。
[実施態様3]
実施態様1または2において、有効量の金属Mイオンをさらに含む製品。
[実施態様4]
実施態様3において、Caの総量の0.1重量%〜20重量%を置換した金属Mイオンをヒドロキシアパタイト構造中に含む製品。
[実施態様5]
実施態様4において、前記金属Mが、Mg、Se、Kおよびそれらの混合物を含む群より選択される製品。
[実施態様6]
実施態様1〜5のいずれか一つの態様において、懸濁液、オイル、ゲルまたは固体の形態である製品。
[実施態様7]
実施態様6において、1重量%〜40重量%の前記粒子を含む懸濁液の形態である製品。
[実施態様8]
実施態様7において、6〜13のpHを有する製品。
[実施態様9]
実施態様6において、練り歯磨き、歯磨き粉、口腔衛生および歯科衛生用のチューインガム、歯茎用の軟膏、洗口剤および口腔洗浄薬の濃縮物、ならびに含嗽薬からなる群より選択される製品。
[実施態様10]
実施態様1〜5のいずれか一つの態様に記載されたラクトフェリン機能化表面を有する炭酸置換ストロンチウムヒドロキシアパタイト粒子を含むデンタルケア組成物。
[実施態様11]
実施態様1〜5のいずれか一つの態様に記載されたラクトフェリン機能化表面を有する炭酸置換ストロンチウムヒドロキシアパタイト粒子。
[実施態様12]
練り歯磨き、歯磨き粉、チューインガム、歯茎用の軟膏、洗口剤および口腔洗浄薬の濃縮物、ならびに含嗽薬からなる群より選択されるデンタルケア製品を製造するための方法であって、
a)実施態様1〜5のいずれか一つの態様に記載された粒子を含む水性懸濁液を提供する工程;および
b)前記水性懸濁液をデンタルケア製品のその他の成分と混合する工程
を含む方法。
[実施態様13]
練り歯磨き、歯磨き粉、チューインガム、歯茎用の軟膏、洗口剤および口腔洗浄薬の濃縮物、ならびに含嗽薬からなる群より選択されるデンタルケア製品を製造するための方法であって、
a’)実施態様1〜5のいずれか一つの態様に記載された固体粒子を提供する工程;および
b’)固体粒子をデンタルケア製品のその他の成分と混合する工程
を含む方法。
[実施態様14]
実施態様12において、前記工程a)が、
1 )Ca化合物、炭酸Caを含む水溶液または水性懸濁液を調製する工程;
1 )Sr化合物を前記水溶液または水性懸濁液に添加する工程;
1 )工程b 1 )で得られる水溶液または水性懸濁液に、PO 4 3- イオンを水溶液または水性懸濁液に添加して炭酸置換ストロンチウムヒドロキシアパタイト固体粒子の水性懸濁液を形成し、同時に、前記懸濁液を10〜90℃の温度に維持しながら、30分〜7時間にわたって撹拌する工程;
1 )工程c 1 )で得られる水性懸濁液にラクトフェリンを添加する工程;
1 )工程d 1 )で得られる粒子懸濁液を1〜48時間にわたって10℃〜60℃の温度で撹拌する工程と
を含む方法。
[実施態様15]
実施態様14において、工程c 1 )から得られた水性懸濁液が、6〜13のpHを有する方法。
[実施態様16]
実施態様14において、前記Ca化合物が、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム、酢酸カルシウム、シュウ酸カルシウム、硝酸カルシウムおよびそれらの混合物を含む群より選択されるカルシウム塩である方法。
[実施態様17]
実施態様14において、前記Sr化合物が、炭酸ストロンチウム、酸化ストロンチウムおよび水酸化ストロンチウムならびにそれらの混合物を含む群より選択されるストロンチウム塩である方法。
[実施態様18]
実施態様14において、工程b 1 )の水溶液または水性懸濁液が、Mg化合物、Se化合物、K化合物およびそれらの混合物を含む群より選択される金属M化合物をさらに含む方法。
[実施態様19]
実施態様14において、工程c 1 )が、空気、CO 2 含有ガスまたはそれらの混合物を工程a 1 )およびb 1 )の水溶液または水性懸濁液に通してバブリングしながら行われる方法。
[実施態様20]
実施態様14において、工程c 1 )が、PO 4 3- イオンを含む水溶液を工程a 1 )およびb 1 )の水溶液または水性懸濁液に添加することによって行われる方法。
[実施態様21]
実施態様14において、PO 4 3- イオンを含む前記水溶液がHCO 3 - イオンをさらに含む
方法。
[実施態様22]
実施態様21において、HCO 3 - イオンおよびPO 4 3- イオンを含む前記水溶液が、空気、CO 2 またはそれらの混合物を水に通してバブリングして炭酸溶液を得て、次いでH 3 PO 4 を前記炭酸溶液に添加することによって調製される方法。
[実施態様23]
実施態様20において、工程c 1 )が、CO 3 2- イオンを含む第1の溶液およびPO 4 3- イオンを含有する第2の溶液を、a 1 )およびb 1 )の水溶液または水性懸濁液に同時に添加することによって行われる方法。
[実施態様24]
実施態様12において、前記工程a)が、
2 )Ca化合物、炭酸Caを含む水溶液または水性懸濁液を調製する工程;
2 )Sr化合物およびラクトフェリンを工程a 2 )で得られる水溶液または水性懸濁液に添加する工程;
2 )PO 4 3- イオンを工程b 2 )で得られる水溶液または水性懸濁液に添加して、炭酸置換ストロンチウムヒドロキシアパタイト固体粒子の水性懸濁液を形成し、同時に、前記懸濁液を10〜90℃の温度に維持しながら、前記懸濁液を30分〜7時間にわたって撹拌する工程;および
2 )工程c 2 )から得られた粒子懸濁液を1時間〜48時間にわたって10℃〜60℃の温度で撹拌する工程
を含む方法。
[実施態様25]
実施態様24において、工程b 2 )の水溶液または水性懸濁液が、Mg化合物、Se化合物、K化合物およびそれらの混合物を含む群より選択される金属M化合物をさらに含む方法。
[実施態様26]
実施態様13において、前記工程a’)が、
3 )実施態様14〜25のいずれか一つの態様における方法によって、ラクトフェリン機能化表面を有する炭酸置換ストロンチウムヒドロキシアパタイト固体粒子の水性懸濁液を調製する工程;
3 )工程a 3 )から得られた懸濁液から固体粒子を分離する工程;
3 )このようにして得られた湿潤固体粒子を乾燥させる工程
を含む方法。
[実施態様27]
実施態様26において、前記分離工程b 3 )が、デカンテーション、遠心分離またはろ過によって行われる方法。
[実施態様28]
実施態様26において、前記乾燥工程c 3 )が、湿潤固体粒子を0℃未満の温度で一定重量に達するまで凍結乾燥することによって行われる方法。
[実施態様29]
実施態様26において、
3 )前記乾燥工程c 3 )を行う前に、分離された固体粒子を水または塩基性溶液で洗浄する工程
をさらに含む方法。
[実施態様30]
実施態様12または13において、混合工程b)およびb’)が、所定の真空度に維持された混合装置で行われる方法。
[実施態様31]
実施態様12において、混合工程b)が、
1 )工程a)の水性懸濁液をデンタルケア製品のその他の成分(界面活性剤を除く)と混合すること;
2 )少なくとも1つの界面活性剤をこのようにして得られた混合物に入れること
によって行われる方法。
[実施態様32]
ヒドロキシアパタイト型担体粒子によって酸性pHで局所放出され得るSr ++ イオンおよびラクトフェリンの供給源を歯の外表面に提供する方法であって、実施態様1〜9のいずれか一つの態様におけるデンタルケア製品に歯を接触させて、ラクトフェリン機能化表面を有する前記炭酸置換ストロンチウムヒドロキシアパタイト粒子を含む膜を歯の外表面上に形成することを含む方法。
【備考】
今回の補正において、出願当初の請求項1〜32に対応する構成を明細書の段落[0210]に、実施態様1〜32として記載いたしました。

Claims (30)

  1. ラクトフェリン機能化表面を有する炭酸置換ストロンチウムヒドロキシアパタイト粒子を含むデンタルケア製品であって、前記粒子が、式:
    Ca(10−x)Sr(PO(6−y)(CO(OH)
    (式中、xは、0.0010〜0.015の範囲に含まれる数であり;yは、0.0010〜0.010の範囲に含まれる数である)を有し、
    前記炭酸置換ストロンチウムヒドロキシアパタイト粒子が、55〜85%の結晶化度CDを有するデンタルケア製品。
  2. 請求項1において、炭酸置換ストロンチウムヒドロキシアパタイト粒子中のラクトフェリンの総量が、粒子の総重量基準で0.01重量%〜5.0重量%の範囲となる製品。
  3. 請求項1または2において、Caの総量の0.1重量%〜20重量%を置換した金属Mイオンをさらにヒドロキシアパタイト構造中に含む製品。
  4. 請求項3において、前記金属Mが、Mg、Se、Kおよびそれらの混合物を含む群より選択される製品。
  5. 請求項1〜4のいずれか一項において、懸濁液、オイル、ゲルまたは固体の形態である製品。
  6. 請求項5において、1重量%〜40重量%の前記粒子を含む懸濁液の形態である製品。
  7. 請求項6において、6〜13のpHを有する製品。
  8. 請求項5において、練り歯磨き、歯磨き粉、口腔衛生および歯科衛生用のチューインガム、歯茎用の軟膏、洗口剤および口腔洗浄薬の濃縮物、ならびに含嗽薬からなる群より選択される製品。
  9. 請求項1〜4のいずれか一項に記載されたラクトフェリン機能化表面を有する炭酸置換ストロンチウムヒドロキシアパタイト粒子を含むデンタルケア組成物。
  10. 請求項1〜4のいずれか一項に記載されたラクトフェリン機能化表面を有する炭酸置換ストロンチウムヒドロキシアパタイト粒子。
  11. 練り歯磨き、歯磨き粉、チューインガム、歯茎用の軟膏、洗口剤および口腔洗浄薬の濃縮物、ならびに含嗽薬からなる群より選択されるデンタルケア製品を製造するための方法であって、
    a)請求項1〜4のいずれか一項に記載された粒子を含む水性懸濁液を提供する工程;および
    b)前記水性懸濁液をデンタルケア製品のその他の成分と混合する工程
    を含む方法。
  12. 練り歯磨き、歯磨き粉、チューインガム、歯茎用の軟膏、洗口剤および口腔洗浄薬の濃縮物、ならびに含嗽薬からなる群より選択されるデンタルケア製品を製造するための方法であって、
    a’)請求項1〜4のいずれか一項に記載された固体粒子を提供する工程;および
    b’)固体粒子をデンタルケア製品のその他の成分と混合する工程
    を含む方法。
  13. 請求項11において、前記工程a)が、
    )Ca化合物、炭酸Caを含む水溶液または水性懸濁液を調製する工程;
    )Sr化合物を前記水溶液または水性懸濁液に添加する工程;
    )工程b)で得られる水溶液または水性懸濁液に、PO 3−イオンを水溶液または水性懸濁液に添加して炭酸置換ストロンチウムヒドロキシアパタイト固体粒子の水性懸濁液を形成し、同時に、前記懸濁液を10〜90℃の温度に維持しながら、30分〜7時間にわたって撹拌する工程;
    )工程c)で得られる水性懸濁液にラクトフェリンを添加する工程;
    )工程d)で得られる粒子懸濁液を1〜48時間にわたって10℃〜60℃の温度で撹拌する工程と
    を含む方法。
  14. 請求項13において、工程c)から得られた水性懸濁液が、6〜13のpHを有する方法。
  15. 請求項13において、前記Ca化合物が、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム、酢酸カルシウム、シュウ酸カルシウム、硝酸カルシウムおよびそれらの混合物を含む群より選択されるカルシウム塩である方法。
  16. 請求項13において、前記Sr化合物が、炭酸ストロンチウム、酸化ストロンチウムおよび水酸化ストロンチウムならびにそれらの混合物を含む群より選択されるストロンチウム塩である方法。
  17. 請求項13において、工程b)の水溶液または水性懸濁液が、Mg化合物、Se化合物、K化合物およびそれらの混合物を含む群より選択される金属M化合物をさらに含む方法。
  18. 請求項13において、工程c)が、空気、CO含有ガスまたはそれらの混合物を工程a)およびb)の水溶液または水性懸濁液に通してバブリングしながら行われる方法。
  19. 請求項13において、工程c)が、PO 3−イオンを含む水溶液を工程a)およびb)の水溶液または水性懸濁液に添加することによって行われる方法。
  20. 請求項13において、PO 3−イオンを含む前記水溶液がHCO イオンをさらに含む方法。
  21. 請求項20において、HCO イオンおよびPO 3−イオンを含む前記水溶液が、空気、COまたはそれらの混合物を水に通してバブリングして炭酸溶液を得て、次いでHPOを前記炭酸溶液に添加することによって調製される方法。
  22. 請求項19において、工程c)が、CO 2−イオンを含む第1の溶液およびPO 3−イオンを含有する第2の溶液を、a)およびb)の水溶液または水性懸濁液に同時に添加することによって行われる方法。
  23. 請求項11において、前記工程a)が、
    )Ca化合物、炭酸Caを含む水溶液または水性懸濁液を調製する工程;
    )Sr化合物およびラクトフェリンを工程a)で得られる水溶液または水性懸濁液に添加する工程;
    )PO 3−イオンを工程b)で得られる水溶液または水性懸濁液に添加して、炭酸置換ストロンチウムヒドロキシアパタイト固体粒子の水性懸濁液を形成し、同時に、前記懸濁液を10〜90℃の温度に維持しながら、前記懸濁液を30分〜7時間にわたって撹拌する工程;および
    )工程c)から得られた粒子懸濁液を1時間〜48時間にわたって10℃〜60℃の温度で撹拌する工程
    を含む方法。
  24. 請求項23において、工程b)の水溶液または水性懸濁液が、Mg化合物、Se化合物、K化合物およびそれらの混合物を含む群より選択される金属M化合物をさらに含む方法。
  25. 請求項12において、前記工程a’)が、
    )請求項13〜24のいずれか一項における方法によって、ラクトフェリン機能化表面を有する炭酸置換ストロンチウムヒドロキシアパタイト固体粒子の水性懸濁液を調製する工程;
    )工程a)から得られた懸濁液から固体粒子を分離する工程;
    )このようにして得られた湿潤固体粒子を乾燥させる工程
    を含む方法。
  26. 請求項25において、前記分離工程b)が、デカンテーション、遠心分離またはろ過によって行われる方法。
  27. 請求項25において、前記乾燥工程c)が、湿潤固体粒子を0℃未満の温度で一定重量に達するまで凍結乾燥することによって行われる方法。
  28. 請求項25において、
    )前記乾燥工程c)を行う前に、分離された固体粒子を水または塩基性溶液で洗浄する工程
    をさらに含む方法。
  29. 請求項11または12において、混合工程b)およびb’)が、所定の真空度に維持された混合装置で行われる方法。
  30. 請求項11において、混合工程b)が、
    )工程a)の水性懸濁液をデンタルケア製品のその他の成分(界面活性剤を除く)と混合すること;
    )少なくとも1つの界面活性剤をこのようにして得られた混合物に入れること
    によって行われる方法。
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