JP5970465B2 - ペプチドおよびウイルス・ノイラミニダーゼ阻害剤を含んでなる組成物 - Google Patents
ペプチドおよびウイルス・ノイラミニダーゼ阻害剤を含んでなる組成物 Download PDFInfo
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Description
-ペプチド、それは7-17の隣接したアミノ酸からなり、六量体TX1EX2X3E(式中X1、X2およびX3はいかなる天然か非天然のアミノ酸であってよい)を含んでなり、ここで、ペプチドはTNFレセプター結合活性を有さず、環化されており、および
- ウイルス・ノイラミニダーゼ阻害剤、
を含んでなる、特にインフルエンザを予防および治療する適用のための組成物に関する。
- QRETPEGAEAKPWY(SEQ識別番号5)
- PKDTPEGAELKPWY(SEQ識別番号6)
- CGQRETPEGAEAKPWYC(SEQ識別番号1)および、
- CGPKDTPEGAELKPWYC(SEQ識別番号7)
並びに、その少なくとも7つのアミノ酸の断片(それらの断片は六量体TPEGAEを含む) からなる群から選択される。
これによって、例えば、酸性基は、アミンまたはアルコールを持ったアミドまたはエステルの閉環を遂行することができる(例えば、アミノ酸アスパラギン酸およびグルタミニン酸は、セリン、トレオニン、チロシン、アスパラギン、グルタミンまたはリジンによりむしろ分子内で環化することができる)。ペプチドの環化は、好ましくは、ペプチドのC-残基間のジスルフィド架橋(もし存在するとすれば)によって達成される。
多くの場合において、しかしながら、阻害剤及びペプチドは、混合で吸入的に投与することができる。それによって阻害剤は直接肺および恐らく肺を通して血液に達する(インフルエンザウイルスは、最初は肺組織に存在する)。
- 1μgから10gまでの、好ましくは10μgから1gまでの、特に1mgから100mgまでの量のペプチド、および、
-1μgから10gまでの, 好ましくは100μgから1gまでの, 特に1mgから200mgまでの量のウイルス・ノイラミニダーゼ阻害剤、を含有する。
特に、本発明による好ましい液体形態にある組成物は、互いに独立に、
- 1μgから10gまでの、好ましくは10μgから1gまでの、特に1mgから100mgまでの量のペプチド、および、
- 1μg〜10gまでの、好ましくは100μg〜1gまでの、特に1mg〜200mgまでの量の、及び0.5〜10mlの体積で、特に、1〜5mlの体積で提供されるウイルス・ノイラミニダーゼ阻害剤、を含有する。
インフルエンザウイルスによる感染は、肺性炎症の進行を引き起こす。
結果は、図1にグラフ式に示される。
ノイラミニダーゼ阻害剤の投与又はノイラミニダーゼ阻害剤およびペプチドAP301の組み合わせの投与による肺性炎症の治療。
ヒト全血中のAP301ペプチドの炎症誘発性特性の生体外評価。
ペプチドAP301の炎症誘発性の情報伝達性能を決定することは、この試験のゴールであった。全血培養が使用され、及び、インターロイキン6(IL-6)(炎症誘発性刺激のための非常に敏感なマーカー)の分泌が、ELISAによって定量された。
試験システム: 5人の健常ボランティア(HV)から新鮮に採取された25mlのヘパリン添加血液を、試験で使用した。
試験項目
同定: AP301ペプチド(服用量: 1ng/ml〜10μg/ml;溶液での単回投与)
特徴: 白色粉体、純度96%
全血(WB)培養は、24-ウェルプレートのウエルへ1mlのWBをピペットで移すことにより行なわれる。各実験には、刺激されていないコントロール刺激された培養が含まれていた。
インターロイキン6は、捕獲抗体として抗ヒトIL-6抗体を採用する、特別のELISA(Human IL-6 ELISA Set, BD Biosciences, Cat. No. 555220)、ビオチニル化抗ヒトIL-6検出抗体、酵素試薬としてのアビジンホースラディシュ・ペルオキシダーゼ接合体および標準として組み替え体IL-6によって定量した。吸光度測定はPackard FusionReaderを使用して、450nmで行なった。
各プレートの結果はFusionDataAnalysisソフトウェアを使用して、格納し評価した。
AP301ペプチドの炎症誘発性の情報伝達性能を決定することが、この試験のゴールであった。全血培養が使用され、及び、IL-6(炎症誘発性刺激のための非常に敏感なマーカー)の分泌が、ELISAによって定量された。
AP301ペプチド 陽性対照(LPS)
濃度 IL-6の濃度(pg/ml、n=5)
0(負の対照) 0.5未満 0.5未満
10mg/mL 0.5未満 195.640
1mg/mL 0.5未満 108.370
3ng/mL 0.5未満 34.867
1ng/mL 0.5未満 決定されず
実験は、AP301ペプチドが炎症誘発性のカスケードの誘導を媒介するかどうか評価するために行なった。読み出しパラメーターは、5人の健康なドナーからの全血培養中のIL-6の誘発された分泌であった。結果は、AP301ペプチドが任意のドナーの培養中の任意の検知できるレベルのIL-6を誘発しなかったことを明白に示した。したがって、AP301ペプチドが選択された生体外のモデル中で炎症誘発性の応答を誘発せず、したがって、TNF受容体結合活性を現さないことが実証される。
ノイラミニダーゼ阻害剤(ザナミビル)の投与、又は、ノイラミニダーゼ阻害剤(ザナミビル)およびペプチドAP301の組み合わせの投与による肺炎症の治療。
本発明によるペプチドは、ノイラミニダーゼ阻害剤と共同してインフルエンザ感染の治療に相乗効果を現す。
i) 活性酸素の内容に影響を及ぼす、
ii) 細菌グラム陽性菌毒素、「リステリロリシン」および「ニューモリシン」の効果は、a.o. 燐酸化されたミオシンL鎖のレベル、白血球の浸潤、活性化されたプロテインキナーゼC、の調整によって過剰浸透性にも影響を及ぼす、
iii) インフルエンザ感染の後に体重に影響を及ぼす、
iv) インフルエンザ感染の後に体温に影響を及ぼす、
v) インフルエンザ感染の後に試験動物の生存率に影響を及ぼす
と云うことが実験的に実証されている。
SEQ識別番号1: CGQRETPEGAEAKPWYC
SEQ識別番号2: KSPGGQRETPEGAEAKPWYE
SEQ識別番号3: CGQREAPAGAAAKPWYC
SEQ識別番号4: TPEGAE
SEQ識別番号5: QRETPEGAEAKPWY
SEQ識別番号6: PKDTPEGAELKPWY
SEQ識別番号7: CGPKDTPEGAELKPWYC
SEQ識別番号8: CGQKETPEGAEAKPWYC
SEQ識別番号9: CGQRETPEGAEARPWYC
SEQ識別番号10: CGQRETPEGAEAKPC
SEQ識別番号11: CQRETPEGAEAKPWYC
SEQ識別番号12: CGQRETPEGAEAKFWYC
Claims (20)
- - ペプチド、それは7-17の隣接したアミノ酸からなり、六量体TX1EX2X3E(式中X1、X2およびX3はいかなる天然か非天然のアミノ酸になりえる、を含んでなり、ここで、ペプチドはTNFレセプター結合活性を有さず、環化されており、および
- ウイルス・ノイラミニダーゼ阻害剤、
を含んでなる組成物であって、
環化されたペプチドが、QRETPEGAEAKPWY、PKDTPEGAEALKPWY、CGQRETPEGAEAKPWYC、CGPKDTPEGAELKPWYCからなるグループから選択された連続するアミノ酸のシーケンスからなり、
ウイルス・ノイラミニダーゼ阻害剤が、シアル酸の類縁体である組成物。 - ペプチドがアミノ酸シーケンスCGQRETPEGAEAKPWYCからなる、請求項1に記載の組成物。
- ペプチドがC-残基を介して環化している、請求項2に記載の組成物。
- ペプチドが前記C-残基間のジスルフィド架橋経由で環化される、請求項1〜3のうちのいずれか1つに記載の組成物。
- ウイルス・ノイラミニダーゼ阻害剤がザナミビルまたはオセルタミビルである、請求項1〜4のうちのいずれか1つに記載の組成物。
- 薬学的に許容できる担体を含有し、ヒトへの投与に許容できる医薬組成物として調製されている、請求項1〜5のうちのいずれか1つに記載の組成物。
- 水、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、シトレート、グリシン、グリシルグリシン、ヒスチジン、リシン、アルギニン、TRIS、クエン酸ナトリウム、リンゲル液、ブドウ糖、マンニトール、トレハロース、サッカロース、ソルバイト、フルクトース、マルトース、乳糖またはデキストラン、ハンク溶液、固定油、オレイン酸エチル、物質(それらは等張性及び化学的安定性を改善する)、安定化剤、薬学的に許容できるタンパク質、多糖類、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、重合体のアミノ酸およびアミノ酸共重合体から選択される薬学的に許容できる担体を含有する、請求項1〜6のうちのいずれか1つに記載の組成物。
- 水が、注射用蒸留水である、請求項7に記載の組成物。
- - 1μgから10gまでの、好ましくは10μgから1gまでの、特に1mgから100mgまでの量のペプチド、および、
- 1μgから10gまでの、好ましくは100μgから1gまでの、特に1mgから200mgまでの量のウイルス・ノイラミニダーゼ阻害剤を、
互いとは独立に含有する、請求項1〜8のうちのいずれか1つに記載の組成物。 - 液体形態であり、
- 1μgから10gまでの、または10μgから1gまでの、または1mgから100mgまでの量のペプチド、および、
- 1μgから10gまでの、または100μgから1gまでの、または1mgから200mgまでの量のウイルス・ノイラミニダーゼ阻害剤を、互いとは独立に含有し、及び、
0.5〜10mlの体積で、または1〜5mlの体積で提供される、
請求項1から9のうちのいずれか1つに記載の組成物。 - 前記ペプチドおよび/または、ウイルス・ノイラミニダーゼの前記阻害剤が霧状にすることができる粉末配合物、又は霧状にすることができる液剤で提供される、請求項1〜10のうちのいずれか1つに記載の組成物。
- それぞれ、個別の包装容器で提供された下記成分:
- ペプチド、そのペプチドは7-17の隣接したアミノ酸からなり、六量体TX1EX2X3Eを含有し、ここで、X1、X2およびX3は任意の天然か非天然のアミノ酸あってよく、ここで、ペプチドはTNF受容体結合活性を有しておらず、環化されており、及び
- ウイルス・ノイラミニダーゼ阻害剤、を含有するセットであって、
環化されたペプチドが、QRETPEGAEAKPWY、PKDTPEGAEALKPWY、CGQRETPEGAEAKPWYC、CGPKDTPEGAELKPWYCからなるグループから選択された連続するアミノ酸のシーケンスからなり、
ウイルス・ノイラミニダーゼ阻害剤が、シアル酸の類縁体であるセット。 - 前記成分は、各々が個別の包装容器で提供され、請求項1〜11のうちのいずれか1つでクレームされるように規定される、請求項12に記載のセット。
- - ペプチド、そのペプチドは7-17の隣接したアミノ酸からなり、六量体TX1EX2X3Eを含有し、ここで、X1、X2およびX3は任意の天然か非天然のアミノ酸あってよく、ここで、ペプチドはTNF受容体結合活性を有しておらず、環化されており、及び
- ウイルス・ノイラミニダーゼ阻害剤、を含有する、
インフルエンザの予防または治療用組成物であって、
環化されたペプチドが、QRETPEGAEAKPWY、PKDTPEGAEALKPWY、CGQRETPEGAEAKPWYC、CGPKDTPEGAELKPWYCからなるグループから選択された連続するアミノ酸のシーケンスからなり、
ウイルス・ノイラミニダーゼ阻害剤が、シアル酸の類縁体である組成物。 - - ペプチド、そのペプチドは7-17の隣接したアミノ酸からなり、六量体TX1EX2X3Eを含有し、ここで、X1、X2およびX3は任意の天然か非天然のアミノ酸であってよく、ここで、ペプチドはTNF受容体結合活性を有しておらず、環化されており、及び
-ウイルス・ノイラミニダーゼ阻害剤、を含有する、
肺性炎症(それはインフルエンザによって引き起こされる)の予防または治療用組成物であって、
環化されたペプチドが、QRETPEGAEAKPWY、PKDTPEGAEALKPWY、CGQRETPEGAEAKPWYC、CGPKDTPEGAELKPWYCからなるグループから選択された連続するアミノ酸のシーケンスからなり、
ウイルス・ノイラミニダーゼ阻害剤が、シアル酸の類縁体である組成物 - 各々、個別の包装容器で提供される下記成分:
- ペプチド、そのペプチドは7-17の隣接したアミノ酸からなり、六量体TX1EX2X3Eを含有し、ここで、X1、X2およびX3は任意の天然か非天然のアミノ酸あってよく、ここで、ペプチドはTNF受容体結合活性を有しておらず、環化されており、及び
-ウイルス・ノイラミニダーゼ阻害剤、を含有する、
インフルエンザの予防または治療用セットであって、
環化されたペプチドが、QRETPEGAEAKPWY、PKDTPEGAEALKPWY、CGQRETPEGAEAKPWYC、CGPKDTPEGAELKPWYCからなるグループから選択された連続するアミノ酸のシーケンスからなり、
ウイルス・ノイラミニダーゼ阻害剤が、シアル酸の類縁体であるセット。 - ペプチドがアミノ酸シーケンスCGQRETPEGAEAKPWYCからなる、請求項12、13および16のうちのいずれか1つに記載のセット。
- ペプチドがアミノ酸シーケンスCGQRETPEGAEAKPWYCからなる、請求項14または15に記載の組成物。
- ウイルス・ノイラミニダーゼ阻害剤が、ラニナミビル、そのプロドラッグであるCS-8958、ザナミビル、ペラミビル、リン酸オセルタミビル、オセルタミビルカルボキシラート、オセルタミビル、ならびにそのラセミ化合物、光学上純粋体、遊離塩、塩、エナンチオマーまたはジアステレオマー形態からなるグループから選択される、請求項12、13、16および17のうちのいずれか1つに記載のセット。
- ウイルス・ノイラミニダーゼ阻害剤が、ラニナミビル、そのプロドラッグであるCS-8958、ザナミビル、ペラミビル、リン酸オセルタミビル、オセルタミビルカルボキシラート、オセルタミビル、ならびにそのラセミ化合物、光学上純粋体、遊離塩、塩、エナンチオマーまたはジアステレオマー形態からなるグループから選択される、請求項1〜11、14、15および18のうちのいずれか1つに記載の組成物。
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