JP5970065B2 - ピラゾール酸をアントラニル酸エステルと反応させる工程によってテトラゾール置換アントラニル酸ジアミド誘導体を製造する方法 - Google Patents

Description

本発明は、式（Ｉ）：

のテトラゾール置換アントラニル酸ジアミド誘導体を、メチレンテトラゾール基を含有するＮ−アリールおよびＮ−ヘタリール置換ピラゾール酸をアントラニル酸エステルおよびアミンと反応させる工程によって製造する方法に関する。

既に文献には、テトラゾール置換アントラニル酸ジアミド誘導体は、テトラゾール置換Ｎ−アリールおよびＮ−ヘタリール置換ピラゾール酸をアントラニルアミドと反応させる工程によって製造できることが記載されている（国際公開第２０１０／０６９５０２号パンフレットを参照されたい）。さらに、テトラゾール置換ベンゾキサジノンをアミンと反応させる工程によってテトラゾール置換アントラニル酸ジアミド誘導体を得ることもまた可能である（国際公開第２０１０／０６９５０２号を参照されたい）。どちらの方法も、良好な収量を提供するが、一部の場合には中程度の収量に過ぎない。詳細には、テトラゾール環Ｑが２つの異なる位置で結合している位置異性体の比率は変動する可能性がある。

国際公開第２０１０／０６９５０２号

したがって、本発明の１つの課題は、式（Ｉ）のテトラゾール置換アントラニル酸ジアミド誘導体を高収量およびより高純度で製造するための、特に一定比率の２つの考えられる位置異性体をもたらす新規な経済的方法を提供することである。

この課題は、本発明によると、一般式（Ｉ）：

（式中、
Ｒ^１、Ｒ^３は、相互に独立して、水素を表すか、または各々が同一もしくは異なるハロゲンもしくはニトロ置換基で一置換もしくは多置換されていてよいＣ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニルもしくはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキルを表し、好ましくは（Ｃ_１−Ｃ_５）−アルキルを表し、特に好ましくはメチル、エチルもしくはｔｅｒｔ−ブチルを表し、極めて特に好ましくはメチルを表し、
Ｒ^２は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロシクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６−ハロアルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル、Ｃ_２−Ｃ_６−ハロアルキニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルスルフィニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキルスルフィニル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキルスルホニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノもしくはＣ_３−Ｃ_６−トリアルキルシリルを表し、好ましくはハロゲンもしくはＣ_１−Ｃ_６−アルキルを表し、特に好ましくはフッ素もしくは塩素を表し、極めて特に好ましくは塩素を表し、
Ｒ^４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６−ハロアルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシ、ＳＦ_５、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルスルフィニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキルスルフィニル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）アミノ、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ）イミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）（Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ）イミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル）（Ｃ_１−Ｃ_４−シアノ、ニトロ、アルコキシ）イミノもしくはＣ_３−Ｃ_６−トリアルキルシリルを表し、好ましくは水素、塩素もしくはシアノを表し、特に好ましくは塩素もしくはシアノを表し、極めて特に好ましくはシアノを表し、
Ｑは、Ｒ^５で一置換されているテトラゾール環を表し、好ましくはＲ^５で一置換された

から成る群から選択されるテトラゾール環を表し、特に好ましくはＱ−１を表し、さらに特に好ましくはＱ−２を表し、
Ｒ^５は、ハロゲンで一置換から三置換されていてよいＣ_１−Ｃ_５−アルキルを表し、好ましくはＣ_１−Ｃ_３−パーフルオロアルキルを表し、特に好ましくはＣＦ_３もしくはＣ_２Ｆ_５を表し、極めて特に好ましくはＣＦ_３を表し、
Ｚは、ＣＨもしくはＮを表し、好ましくはＮを表す）のアントラニル酸ジアミド誘導体を製造する方法であって、
該一般式（Ｉ）の化合物は、さらにＮ−酸化物および塩を含み、
式（ＩＩ）：

（式中、Ｒ^２、ＱおよびＺは、上記の意味を有する）のテトラゾール置換ピラゾール酸を、式（ＩＩＩ）：

（式中、
Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、チオアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルホニルアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ニトロアルキルもしくはアリールを表し、好ましくはメチル、エチル、（Ｃ_５−Ｃ_１２）−アルキルもしくはアリールを表し、特に好ましくはメチル、エチル、ペンチル、ヘキシルもしくは２−エチルヘキシルを表し、
Ｒ^３、Ｒ^４は、上記の意味を有する）のアントラニル酸エステルと反応させて、
式（ＩＶ）：

（式中、Ｒ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ＱおよびＺは、上記の意味を有する）の化合物とし、
そして、前記一般式（ＩＶ）のこれらの化合物を一般式（Ｖ）：
Ｒ^１ＮＨ_２（Ｖ）
（式中、Ｒ^１は、上記の意味を有する）のアミンと反応させて、
該式（Ｉ）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ＱおよびＺは、上記の意味を有する）のアントラニルアミドとすることを特徴とする方法によって解決される。

本発明による方法は、式（Ｉ）の化合物を＞９０％、好ましくは９１％〜９７％、特に好ましくは９５％〜９７％の純度で提供するが、このとき該２つの考えられる位置異性体の異性体比は９０：１０〜９６：４（主異性体Ａ（式中、ＱはＱ−１を表す）：副異性体Ｂ（式中、ＱはＱ−２を表す））で一定のままである。

主異性体Ａ

副異性体Ｂ

本発明による方法は、以下のスキーム（Ｉ）：

（式中、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ＱおよびＺは、上記に記載した一般的意味を有する）によって例示することができる。

スキーム（Ｉ）
用語の一般的定義：
本発明の文脈においては、用語のハロゲン（Ｘ）は、他に特に規定されない限り、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から成る群から選択される元素を含み、フッ素、塩素および臭素が好ましく、フッ素および塩素が特に好ましい。置換基は、一置換もしくは多置換であってよく、多置換の場合には、該置換基は同一であっても相違していてもよい。

１つ以上のハロゲン原子（−Ｘ）で置換されたアルキル基（＝ハロアルキル基）は、例えば、トリフルオロメチル（ＣＦ_３）、ジフルオロメチル（ＣＨＦ_２）、ＣＣｌ_３、ＣＦＣｌ_２、ＣＦ_３ＣＨ_２、ＣｌＣＨ_２、ＣＦ_３ＣＣｌ_２から選択される。

本発明の文脈では、アルキル基は、他に特に規定されない限り、直鎖もしくは分岐炭化水素基である。本発明の文脈では、アルキル基はまた別の基で一置換もしくは多置換されていてよい。例えば、シアノアルキル基は、シアノメチル、シアノエチルなどから選択され、ニトロアルキル基は、例えば、ニトロメチル、ニトロエチルなどから選択される。

アルコキシアルキル基は、アルコキシで置換されたアルキル基である。特にはこれは、例えばメトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシエチルなどの意味を含む。

アルキルおよびＣ_１−Ｃ_１２−アルキルの定義には、例えば、メチル、エチル、ｎ−、イソプロピル、ｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシルの意味が含まれる。

本発明の文脈では、シクロアルキル基は、他に特に規定されない限り、環式飽和炭化水素基である。

本発明の文脈では、アリール基は、他に特に規定されない限り、Ｏ、Ｎ、ＰおよびＳから選択される１つ、２つもしくはそれ以上のヘテロ原子を有していてよく、また別の基で置換されていてもよい芳香族炭化水素基である。

本発明の文脈では、アリールアルキル基およびアリールアルコキシ基は、他に特に規定されない限り、アリール基で置換されていてアルキレン鎖を有していてよい、各々アルキルおよびアルコキシ基である。詳細には、アリールアルキルの定義には、例えばベンジル−およびフェニルエチルの意味が含まれ、アリールアルコキシの定義には、例えばベンジルオキシの意味が含まれる。

本発明の文脈では、アルキルアリール基（アルカリール基）およびアルキルアリールオキシ基は、他に特に規定されない限り、アルキル基で置換されていてＣ_１−８−アルキレン鎖を有していてよく、アリール骨格もしくはアリールオキシ骨格内のＯ、Ｎ、ＰおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を有していてよい、各々アリール基およびアリールオキシ基である。

適切であれば、本発明による化合物は、特に立体異性体、例えば、ＥおよびＺ、トレオおよびエリスロ、およびさらに光学異性体、ならびに適切であればさらに互変異性体の様々な可能性のある異性体形の混合物として存在してよい。本明細書で開示されるのはＥおよびＺ異性体の両方、ならびにトレオおよびエリスロ、光学異性体、これらの異性体および可能性のある互変異性体形のいずれかの混合物である。

工程１
式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩ）のテトラゾール置換ピラゾール酸を式（ＩＩＩ）のアントラニル酸エステルと反応させる工程によって得られる。

式（ＩＩＩ）のアントラニル酸エステルは、公知である（国際公開第２００８／０７０１５８号パンフレットを参照されたい）。式（ＩＩ）のピラゾール酸も同様に公知である（国際公開第２００７／１４４１００号パンフレットを参照されたい）。式（ＩＩ）のピラゾール酸は、例えば、式（ＶＩ）のハロメチルピラゾールエステルおよび式（ＶＩＩ）のパーフルオロアルキルテトラゾールから２工程のａおよびｂで製造できる（スキーム（ＩＩ）および調製実施例を参照されたい）。ここで、形成される式（ＶＩＩＩ）の化合物は、塩基性加水分解（工程ｂ）によって式（ＩＩ）のピラゾール酸に変換させられる。

式（ＶＩ）のハロメチルピラゾールエステルは同様に公知であり、国際公開第２０１１／７０７３１０１号パンフレットに記載されたように製造できる。式（ＶＩＩ）のパーフルオロアルキルテトラゾールは公知である。それらの一部は市販で入手さえできる、またはそれらは公知の方法によって得ることができる（例えば、国際公開第２００４／０２０４４５号パンフレット、Ｗｉｌｌｉａｍ Ｐ．Ｎｏｒｒｉｓ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６２，２７（９），３２４８−３２５１、Ｈｅｎｒｙ Ｃ．Ｂｒｏｗｎ，Ｒｏｂｅｒｔ Ｊ．Ｋａｓｓａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６７，３２（６），１８７１−１８７３、Ｄｅｎｎｉｓ Ｐ．Ｃｕｒｒａｎ，Ｓａｂｉｎｅ Ｈａｄｉｄａ，Ｓｕｎ−Ｙｏｕｎｇ Ｋｉｍ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９９，５５（２９），８９９７−９００６、Ｌ．Ｄ．Ｈａｎｓｅｎ， Ｅ．Ｊ．Ｂａｃａ，Ｐ．Ｓｃｈｅｉｎｅｒ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７０，７，９９１−９９６，ＪＡＣＳ Ｖ．２７，ｐ．３２４８を参照されたい）。

工程１
基本原理として、工程１は、塩基の存在下で実施される。適切な塩基は、例えば、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシドである。好ましいのは、例えばトリアルキルアミン、ピリジン、アルキルピリジン、ホスファゼンおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン（ＤＢＵ）などの有機塩基である。特に好ましいのは、例えばβ−ピコリン、２，６−ジメチルピリジン、２−メチル−５−エチルピリジン、２，３−ジメチルピリジンなどのピリジン、アルキルピリジンである。本発明による方法工程１を実施する場合は、式（ＩＩ）のピラゾール１モル当たり好ましくは１．５ｍｏｌ〜４ｍｏｌ、特に好ましくは１．５〜３当量の塩基が使用される。工程１は、縮合剤の存在下で実施される。このために適切であるのは、そのようなカップリング反応のために一般的である全ての作用物質である。挙げることのできる例は、例えばホスゲン、三臭化リン、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リンもしくは塩化チオニルなどの酸ハロゲン化物形成剤、例えばエチルクロロホルメート、メチルクロロホルメート、イソプロピルクロロホルメート、イソブチルクロロホルメートもしくは塩化メタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルクロライドなどの無水物形成剤、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などのカルボジイミド、もしくは、例えば五酸化リン、ポリリン酸、１，１’−カルボニルジイミダゾール、２−エトキシ−Ｎ−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、トリフェニルホスフィン／四塩化炭素、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）塩化ホスフィンもしくはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートなどの他の慣習的な縮合剤である。例えば、ポリマー結合シクロヘキシルカルボジイミドなどのポリマー担持試薬もまた使用できる。特に適切であるのは、塩化メタンスルホニル（塩化メシル）およびホスゲンである。本発明による方法工程１を実施する場合は、式（ＩＩ）のピラゾール１モル当たり好ましくは１ｍｏｌ〜３ｍｏｌ、特に好ましくは１．５〜２．５ｍｏｌの縮合剤が使用される。

本発明による前記方法工程は、好ましくは０℃〜＋８０℃の温度範囲内、特に好ましくは１０℃〜＋５０℃の温度で実施される。

本発明による前記方法工程を実施する場合は、式（ＩＩ）のピラゾール酸１モル当たり等モル量の式（ＩＩＩ）の化合物が使用される。

本発明による方法工程（１）は、一般に大気圧下で実施される。しかしまたは、減圧下もしくは高圧下で操作することも可能である。

反応時間は余り重要ではなく、１〜数時間の範囲内で、バッチサイズ、置換基Ｒ^５および温度に依存して選択されてよい。

適切な溶媒は、例えば、石油エーテル、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンもしくはデカリンなどの脂肪族、脂環式もしくは芳香族炭化水素類、および、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタンもしくはトリクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−アミルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタンもしくはアニソールなどのエーテル類、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ−もしくはイソブチロニトリルもしくはベンゾニトリルなどのニトリル類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドンもしくはヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド類、例えばジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、もしくは、例えばスルホランなどのスルホン類、例えばメタノール、エタノール、イソプラノールなどのアルコール類、または溶媒混合物である。特に好ましいのは、アセトン、アセトニトリル、トルエン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ＴＨＦを使用することである。特に適切であるのは、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＦおよびＮＭＰである。

工程２
工程１において形成された式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｉ）：

のアントラニル酸ジアミド誘導体に変換される。

驚くべきことに、現在では、式（ＩＶ）の化合物は選択的に、そして極めて穏やかな条件下で反応して式（Ｉ）のアントラニル酸ジアミド誘導体を生じることが見いだされている。極めて穏やかな条件は、例えば、以下の条件を意味すると理解すべきであるが、これには限定されない。

この反応は、一般には大気圧下で実施される。しかし、一方で加圧下で操作することもまた可能である（例えば、オートクレーブ内でのＭｅＮＨ_２との反応）。

バッチサイズおよび温度に依存して、反応時間は、１時間〜数時間の範囲内で選択することができる。

前記反応工程は、好ましくは溶媒中で実施される。適切な溶媒は、例えば、水、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールもしくはブタノールなどのアルコール類、例えばｎ−ヘキサン、フッ素および塩素原子で置換されていてよいベンゼンもしくはトルエン、例えば塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロベンゼンもしくはジクロロベンゼンなどの脂肪族および芳香族炭化水素類、例えばジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、イソプロピルエチルエーテル、ジオキサン、ジグリム、ジメチルグリコール、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）もしくはＴＨＦなどのエーテル類、例えばメチルニトリル、アセトニトリル、ブチルニトリルもしくはフェニルニトリルなどのニトリル類、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）もしくはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などのアミド類からなる群から選択され、またはそのような溶媒と水、アセトニトリル、ジクロロメタンおよび特に適切であるアルコール類（エタノール）との混合物である。特に好ましいのは、ＴＨＦ、アセトニトリル、アルコール類である。

使用されるのは、式（Ｖ）（式中、Ｒ^１は、好ましくは（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルを表す）の化合物である。

置換は、塩基または酸の添加によってさらに促進することができる。適切な塩基は、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物類、例えばＮａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３などのアルカリ金属炭酸塩類、および、例えばＮａＯＡｃ、ＫＯＡｃ、ＬｉＯＡｃなどの酢酸塩、および、例えばＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、ＮａＯｔ−Ｂｕ、ＫＯｔ−Ｂｕなどのアルカリ金属アルコキシド、および、例えばトリアルキルアミン、アルキルピリジン、ホスファゼンおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン（ＤＢＵ）などの有機塩基類である。好ましいのは、例えばピリジン、アルキルピリジンなどの有機塩基類である。

適切な酸は、ＣＨ_３ＣＯＯＨ、ＣＦ_３ＣＯＯＨ、ｐ−ＴＳＡ、ＨＣｌ、Ｈ_２ＳＯ_４である。

本発明による方法工程（２）は、好ましくは０℃〜＋１００℃の温度範囲内、特に好ましくは１０℃〜＋８０℃の温度、極めて特に好ましくは１０〜６０℃で実施される。

本発明による方法工程（２）は、一般に大気圧下で実施される。しかし、一方で、減圧下もしくはオートクレーブ内の加圧下で操作することも可能である。

バッチサイズおよび温度に依存して、反応時間は、１時間〜数時間の範囲内で選択することができる。

製造実施例
以下の調製実施例は、本発明を制限することなく例示する。

実施例１
１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（主異性体）および１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（副成分）の異性体混合物。

５０ｍＬのアセトン中の２．８６ｇ（０．０１ｍｏｌ）の３−（クロロメチル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチルおよび１．６ｇ（０．０１ｍｏｌ）のナトリウム５−（トリフルオロメチル）テトラゾール−２−イドおよび０．１５ｇのＫＩを５６℃で９時間加熱した。塩をろ過して取り除き、アセトンを減圧下で除去した。これにより４．５９ｇの生成物が２つの異性体の９：１混合物として得られた。

解析評価
主異性体
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＮ）δ：８．５２（１Ｈ，ｄ）；７．９５（１Ｈ，ｄ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ）；７．１０（１Ｈ，ｓ）；６．０５（２Ｈ，ｓ）；３，７５（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ．
^１９Ｆ ＮＭＲ −６４．０５ｐｐｍ．
副成分
^１９Ｆ ＮＭＲ −６１．４６ｐｐｍ．
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＮ）δ：８．５０（１Ｈ，ｄ）；７．９０（１Ｈ，ｄ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ）；６．９５（１Ｈ，ｓ）；５．８０（２Ｈ，ｓ）；３．７０（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ．
実施例２
１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（主異性体）および１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（副成分）の異性体混合物
４．５９ｇの実施例１からの混合物を４０ｍＬのメタノール中に溶解させ、２ｇのＮａＯＨを濃度１０％の水溶液として加えた。この混合液を３時間にわたり室温で攪拌した。

濃度１０％のＨＣｌを加えてこの溶液のｐＨを３に調整し、生成物はメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを用いて抽出した。溶媒の除去後、残留物（４ｇ）は、それ以上の精製を行わずにさらに反応させた。

解析評価 主異性体９２％
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＮ）δ：１３．５（ｂｓ），８．５２（１Ｈ，ｄ）；８．２（１Ｈ，ｄ），７．６（１Ｈ，ｄｄ）；７．２（１Ｈ，ｓ）；６．２５（２Ｈ，ｓ）ｐｐｍ．
^１９Ｆ ＮＭＲ −６４．２５ｐｐｍ．
実施例３
２−（｛［１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）−５−シアノ−３−メチル安息香酸メチルおよび２−（｛［１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）−５−シアノ−３−メチル安息香酸メチルの異性体混合物。

３．７３ｇ（１０ｍｍｏｌ）の９：１の比率にある１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸および１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の混合物を最初に２０ｍＬのアセトニトリル中に装填して０℃へ冷却し、最初に１．９７ｇ（２７ｍｍｏｌ）のピリジンおよび次に１．９３ｇ（１７ｍｍｏｌ）の塩化メタンスルホニルをこの温度で加えた。この混合液を０℃で１時間攪拌し、１．９ｇ（１０ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−シアノ−３−メチル安息香酸メチルおよび０．７９ｇ（１０ｍｍｏｌ）のピリジンを次に０℃で加えた。

この反応混合液を５０℃へ加熱し、計１２時間にわたり５０℃で攪拌した。３０ｍＬの水を加え、この混合液を１０℃へ冷却した。沈降物をろ過して除き、水で洗浄した。これにより、９３：７の比率で２つの位置異性体の混合物として４．６３ｇ（８５％）の生成物が得られた。

解析評価

実施例４

２−（｛［１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）−５−シアノ−３−メチル安息香酸エチルおよび２−（｛［１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）−５−シアノ−３−メチル安息香酸エチルの異性体混合物
実施例１の手順にしたがった。しかし２−アミノ−５−シアノ−３−メチル安息香酸エチルを使用した。

収率８１％。
実施例５

１−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−シアノ−２−メチル−６−（メチルカルバモイル）−フェニル］−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（主異性体）および１−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−シアノ−２−メチル−６−（メチルカルバモイル）フェニル］−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（副成分）の９３：７の比率にある異性体混合物
５．４５ｇの２−（｛［１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）−５−シアノ−３−メチル安息香酸メチルおよび２−（｛［１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）−５−シアノ−３−メチル安息香酸メチルの異性体混合物を３０ｍＬのアセトニトリル中に溶解させた。１当量のメチルアミン（ＴＨＦ中の溶液として）を次に加えた。この混合液を３０℃で４時間攪拌し、３０ｍＬの水で希釈し、沈降物をろ過して取り除いた。これにより５．１ｇ（９３％）の生成物が９３：７の異性体比を有する白色固体として得られた。

解析評価
主異性体９４％

副成分

実施例６

１−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−シアノ−２−メチル−６−（メチルカルバモイル）フェニル］−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（主異性体）および１−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−シアノ−２−メチル−６−（メチルカルバモイル）フェニル］−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（副成分）の９３：７の比率にある異性体混合物
実施例３の手順にしたがった。しかし、２−（｛［１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）−５−シアノ−３−メチル安息香酸エチルおよび２−（｛［１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）−５−シアノ−３−メチル安息香酸エチルの異性体混合物を使用した。

Claims (8)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   
   
   （式中、
   Ｒ^１、Ｒ^３は、相互に独立して、水素を表すか、または各々が同一もしくは異なるハロゲンもしくはニトロ置換基で一置換もしくは多置換されていてよいＣ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニルもしくはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキルを表し、
   Ｒ^２は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、Ｃ _３ −Ｃ_６−ハロシクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６−ハロアルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル、Ｃ_２−Ｃ_６−ハロアルキニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルスルフィニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキルスルフィニル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキルスルホニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノもしくはＣ_３−Ｃ_６−トリアルキルシリルを表し、
   Ｒ^４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６−ハロアルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシ、ＳＦ_５、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルスルフィニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキルスルフィニル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）アミノ、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ）イミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）（Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ）イミノもしくはＣ_３−Ｃ_６−トリアルキルシリルを表し、
   Ｑは、Ｒ^５で一置換されているテトラゾール環を表し、
   Ｒ^５は、ハロゲンで一置換から三置換されていてよいＣ_１−Ｃ_５−アルキルを表し、
   Ｚは、ＣＨもしくはＮを表す）の化合物を製造する方法であって、
   前記一般式（Ｉ）の化合物は、さらにＮ−酸化物および塩を含み、
   式（ＩＩ）：
   

   

   
   
   （式中、Ｒ^２、ＱおよびＺは、上記の意味を有する）のテトラゾール置換ピラゾール酸を、式（ＩＩＩ）：
   

   

   
   
   （式中、
   Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、メルカプトアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルホニルアルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、ニトロアルキルもしくはアリールを表し、
   Ｒ^３、Ｒ^４は、上記の意味を有する）のアントラニル酸エステルと反応させて、
   式（ＩＶ）：
   

   

   
   
   （式中、Ｒ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ＱおよびＺは、上記の意味を有する）の化合物とし、
   そして、前記一般式（ＩＶ）のこれらの化合物を一般式（Ｖ）：
   Ｒ^１ＮＨ_２（Ｖ）
   （式中、Ｒ^１は、上記の意味を有する）のアミンと反応させて、
   前記式（Ｉ）のアントラニルアミドとすることを特徴とする方法。
2. Ｒ^１、Ｒ^３が、相互に独立して（Ｃ_１−Ｃ_５）−アルキルを表し、
   Ｒ^２が、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_６−アルキルを表し、
   Ｒ^４が、水素、塩素またはシアノを表し、
   Ｑが、Ｒ^５で一置換されており、
   

   

   
   
   から成る群から選択されるテトラゾール環を表し、
   Ｒ^５が、（Ｃ_１−Ｃ_３）−パーフルオロアルキルを表し、
   Ｚが、Ｎを表すことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
3. Ｒ^１、Ｒ^３が、相互に独立して、メチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表し、
   Ｒ^２が、フッ素または塩素を表し、
   Ｒ^４が、塩素またはシアノを表し、
   Ｑが、Ｑ−１またはＱ−２を表し、
   Ｒ^５が、ＣＦ_３またはＣ_２Ｆ_５を表し、
   Ｚが、Ｎを表すことを特徴とする、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
4. Ｒ^５が、ＣＦ_３を表すことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
5. Ｒ^２が塩素を表し、Ｒ^３がメチルを表し、Ｒ^４がシアノを表すことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
6. 式（Ｉ）（式中、ＱはＱ−１を表す）の化合物と式（Ｉ）（式中、ＱはＱ−２を表す）の化合物との比率が９０：１０〜９６：４であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
7. 式（ＩＩ）のピラゾール酸と式（ＩＩＩ）のアントラニル酸エステルとの反応が塩基を添加して実施されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
8. 式（ＩＶ）の化合物を０℃〜＋１００℃の反応温度で式（Ｖ）の化合物と反応させ、式（Ｉ）のアントラニル酸ジアミド誘導体を得ることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するための方法。