JP5806816B2 - 生理学的に許容されるポリマー分子を特異的に検出するための方法および組成物 - Google Patents
生理学的に許容されるポリマー分子を特異的に検出するための方法および組成物 Download PDFInfo
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Description
本発明は、タンパク質に結合させられた生理学的に許容されるポリマー分子の量を決定するための方法、生理学的に許容されるポリマー分子に特異的に結合することができる抗体、および上記抗体を含むキットに関する。
タンパク質のインビボでの機能は、それを生理学的に許容されるポリマー分子に結合させることによって改善される。特に、生理学的に許容されるポリマー分子に対する生理学的に活性なタンパク質の結合は、そのインビボでの半減期を実質的に長くすることが明らかにされている。例えば、特許文献1には、生理学的に許容されるポリマー分子の第VIII因子に対する結合により、トロンビンによって活性化させることができ、そして実質的に低下した抗原性および免疫反応性と、哺乳動物の血流の中での実質的に延長したインビボでの消失時間とを持つ第VIII因子タンパク質が生じることが記載されている。
本発明はまた、以下の項目を提供する。
(項目1)
ポリマー−タンパク質結合体中のタンパク質またはタンパク質複合体に結合させられた生理学的に許容されるポリマー分子の数を決定するための方法であって、該方法は:
(i)該タンパク質に結合した1つ以上のポリマーを有するポリマー:タンパク質結合体と
(ii)該ポリマーに特異的に結合する抗体であって、該抗体は、該ポリマー:タンパク質結合体に結合している場合に検出可能である、抗体と、
の間での結合を検出する工程を包含し、ここで、該ポリマー:タンパク質結合体中のポリマーの数は、既知の対照と比較したとき、該ポリマー:タンパク質結合体に結合した検出される抗体のレベルと相関関係がある、方法。
(項目2)
上記抗体が検出可能な標識を含む、項目1に記載の方法。
(項目3)
上記検出可能な標識が、酵素、放射性標識、フルオロフォア、電子密度試薬、ビオチン、ジゴキシゲニン、ハプテン、およびこれらの標識のいずれかの付加によって検出可能になるタンパク質からなる群より選択される、項目2に記載の方法。
(項目4)
上記ポリマー:タンパク質結合体が上記抗体との結合の前に担体マトリックスに結合させられる、項目1に記載の方法。
(項目5)
基体が、マイクロキャリア、粒子、メンブレン、細片、紙、薄膜、ビーズ、またはプレートからなる群より選択される、項目4に記載の方法。
(項目6)
検出される抗体のレベルが上記検出可能な標識の吸光度として測定される、項目4に記載の方法。
(項目7)
上記ポリマー:タンパク質結合体が、ドデシル硫酸ナトリウム・ポリアクリルアミド・ゲル電気泳動(SDS−PAGE)を使用して単離され、そして上記検出する工程の前にメンブレンに移される、項目1に記載の方法。
(項目8)
上記ポリマー:タンパク質結合体中のポリマーの数が、既知の対照と比較した、該タンパク質−ポリマー結合体の分子量に基づいて計算される、項目7に記載の方法。
(項目9)
上記ポリマー−タンパク質複合体の分子量が、該ポリマー分子を含む該タンパク質サブユニットと相関関係がある、項目7に記載の方法。
(項目10)
上記タンパク質またはタンパク質複合体が血液凝固因子または血液凝固因子複合体である、項目1〜9のいずれか1項に記載の方法。
(項目11)
上記血液凝固因子または血液凝固因子複合体がヒトのものである、項目10に記載の方法。
(項目12)
上記血液凝固因子が、第II因子、第III因子、第V因子、第VII因子、第VIII因子、第IX因子、第X因子、第XI因子、第XII因子、第XIII因子、フォン・ヴィレブランド因子、プロテインC、およびアンチトロンビンIIIからなる群より選択される、項目10に記載の方法。
(項目13)
上記血液凝固因子複合体が第VIII因子:VWFである、項目11に記載の方法。
(項目14)
上記ポリマーが放出可能である、項目1〜13のいずれか1項に記載の方法。
(項目15)
上記ポリマーが加水分解可能である、項目1〜13のいずれか1項に記載の方法。
(項目16)
上記ポリマーが以下からなる群より選択される、項目1〜15のいずれか1項に記載の方法:ポリ(アルキレングリコール)、ポリ(プロピレングリコール)、エチレングリコールとプロピレングリコールのコポリマー、ポリ(オキシエチル化ポリオール)、ポリ(オレフィンアルコール)、ポリ(ビニルピロリドン)、ポリ(ヒドロキシアルキルメタクリルアミド)、ポリ(ヒドロキシアルキルメタクリレート)、ポリ(サッカライド)、ポリ(α−ヒドロキシ酸)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリホスファスファゼン、ポリオキサゾリン、およびポリ(N−アクリロイルモルホリン)。
(項目17)
上記ポリマーがポリエチレングリコール(PEG)またはその誘導体である、項目1〜16のいずれか1項に記載の方法。
(項目18)
上記PEGが3kDa〜100kDaである、項目17に記載の方法。
(項目19)
上記PEGが約5kDa〜約60kDaの範囲の分子量を持つ、項目18に記載の方法。
(項目20)
上記PEGが約5kDa〜約40kDaの範囲の分子量を持つ、項目18に記載の方法。
(項目21)
上記PEGが約5kDa〜約15kDaの範囲の分子量を持つ、項目18に記載の方法。
(項目22)
上記PEGが約5kDa〜約10kDaの範囲の分子量を持つ、項目18に記載の方法。
(項目23)
タンパク質またはタンパク質複合体に結合させられたか、または溶液中に遊離している状態である、生理学的に許容されるポリマー分子の数を決定するための方法であって、該方法は:
該ポリマーを該ポリマーに特異的に結合する抗体と接触させる工程であって、該抗体は、該ポリマーに結合している場合に検出可能である、工程
を包含し、ここで、該抗体が結合したポリマーの数は、既知の対照と比較したとき、結合した検出される抗体のレベルと相関関係がある、方法。
(項目24)
上記抗体がポリクローナル抗体である、項目1〜23のいずれか1項に記載の方法。
(項目25)
上記抗体がモノクローナル抗体である、項目1〜23のいずれか1項に記載の方法。
本発明は、タンパク質に結合させられた生理学的に許容されるポリマー分子の量を決定するための方法に関する。
(a)少なくとも1つの生理学的に許容されるポリマー分子に結合させられた少なくとも1つのタンパク質を提供する工程;
(b)上記生理学的に許容されるポリマー分子に特異的に結合することができる少なくとも1つの抗体を提供する工程;
(c)上記タンパク質に結合させられた少なくとも1つのポリマー分子に対する上記抗体の結合に適している条件下で、工程(b)の抗体を工程(a)のタンパク質と接触させる工程;および
(d)抗体と生理学的に許容されるポリマー分子との間での複合体の形成を検出する工程。
組成物中での使用が意図されるタンパク質としては、被検体への投与に有用な生理学的に活性なタンパク質が挙げられる。1つの実施形態では、生理学的に活性なタンパク質は治療用タンパク質である。生理学的に活性なタンパク質は、1つの態様では、タンパク質の治療的活性もしくは生物学的活性の一部、実質的に全て、または全てをなおも保持しているタンパク質あるいは任意の断片である。いくつかの実施形態では、タンパク質は、発現されないかもしくは生産されない場合、または発現もしくは生産が実質的に低下している場合に、疾患を引き起こす可能性があるタンパク質である。好ましくは、タンパク質は哺乳動物に由来するかまたは哺乳動物から得られるものである。
組み換え体タンパク質を作製するための方法は当該分野で周知である。組み換え体タンパク質をコードするDNAまたはRNAを発現する細胞(哺乳動物細胞を含む)の生成方法は、米国特許第6,048,729号、同第5,994,129号、および同第6,063,630号に記載されている。これらの出願のそれぞれの教示は、それらの全体が引用により本明細書中に組み入れられる。
組み換え体タンパク質を生産させるために使用される宿主細胞は、細菌細胞、酵母細胞、昆虫細胞、哺乳動物以外の脊椎動物の細胞、または哺乳動物細胞である。哺乳動物細胞としては、ハムスター、サル、チンパンジー、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、マウス、ラット、ウサギ、ヒツジ、およびヒトの細胞が挙げられるがこれらに限定されない。宿主細胞としては、不死化細胞(細胞株)または非不死化(初代もしくは二次)細胞が挙げられ、これには、任意の多種多様な細胞のタイプ(例えば、線維芽細胞、ケラチン生成細胞、上皮細胞(例えば、乳房上皮細胞、腸上皮細胞)、卵巣細胞(例えば、チャイニーズハムスター卵巣細胞、すなわちCHO細胞)、内皮細胞、グリア細胞、神経細胞、血液の構成成分(例えば、リンパ球、骨髄細胞)、筋細胞、肝細胞、およびこれらの体細胞タイプの前駆体であるが、これらに限定されない)が含まれる。
本発明の1つの特異的な例においては、タンパク質は、血漿由来(細胞質)および/または組み換え体フォン・ヴィレブランド因子(VWF)、あるいは生物学的活性のあるそれらの誘導体である。用語「血漿由来VWF(pVWF)」には、哺乳動物から得られる成熟VWFが含まれる。上記pVWFの1つの生物学的活性のある誘導体はpro−VWFであり、これには、プロ−ペプチドが含まれる。本発明の1つの例においては、タンパク質は、内皮細胞および巨核球によって合成される前駆体VWF分子(プレ−プロ−VWF)、VWFプロペプチド(プロ−VWF)を含む未成熟VWF、ならびに、前駆体分子のそれぞれシグナルペプチドおよびプロ−ペプチドの切断によって得られる成熟血漿由来VWFからなる群より選択される。細胞質VWFの生物学的活性のある誘導体のさらなる例としては、生物学的に活性な形態になるようにプロセシングされるかまたはそのような形態に変換されるプロドラッグ、あるいは、生物学的に活性なプロドラッグ(例えば、短縮型、欠失を含む形態、置換を含む形態、プロ形態ではない付加を持つ形態、成熟形態の断片、キメラ形態、および天然の形態と比較して翻訳後修飾を持つ形態)が挙げられる。用語「組み換え体VWF(rVWF)」には、組み換えDNA技術によって得られた、状況に応じて薬理学的に許容されるグリコシル化パターンを持つVWFが含まれる。その特別な例としては、A2ドメインを持たず、それにより、タンパク質分解に耐性であるVWF(Lankhofら、Thromb Haemost.;77:1008−1013,1997)および糖タンパク質Ib結合ドメインとコラーゲンおよびヘパリンの結合部位を含むVal449〜Asn730のVWF断片(Pietuら、Biochem Biophys Res Commun.;164:1339−1347,1989)が挙げられる。
本発明の方法は、試料中の組み換え体タンパク質、ならびに、上記組み換え体タンパク質の断片、アナログ、または変異体を迅速に検出するために有用であり、さらに、断片または対立遺伝子変異体として存在し得る自然界に存在しているタンパク質をインビボで検出する(ここでは、グリコシル化の差異が検出される)ために有用であり得る。
1つの実施形態では、本発明により、タンパク質またはポリペプチドの生産、生存性に有利な影響を与える化学的部分に連結させられた、化学修飾されたタンパク質またはポリペプチドが意図される。例えば、免疫原性、腎クリアランスを潜在的に下げること、および/またはプロテアーゼ耐性を改善することによって半減期を改善するための、ポリペプチドに対する生理学的に許容されるポリマーの非特異的結合または部位特異的結合は当該分野で公知である。
いくつかの実施形態では、本発明の方法に有用なタンパク質またはポリマーは、その検出を容易にするために標識される。「標識」または「検出可能な部分」は、分光学的手段、光化学的手段、生化学的手段、免疫化学的手段、化学的手段、または他の物理的手段によって検出することができる組成物である。
さらなる態様として、本発明には、本発明の方法を実施するためのそれらの使用を容易にする方法でパッケージされた1種類以上の化合物または組成物を含むキットが含まれる。
1つの実施形態では、そのようなキットには、容器(例えば、密閉された瓶もしくは器)の中にパッケージされた、生理学的に許容されるポリマーに結合させられたタンパク質またはタンパク質複合体(例えば、PEG化第VIII因子)と、タンパク質上の水溶性ポリマーを特異的に検出する抗体または他の分子とを含む組成物が、この方法を実施する際の化合物または組成物の使用を記載している容器に貼られたかまたはパッケージ中に含まれるラベルとともに含まれる。関連する実施形態では、結合因子は、可溶性受容体、リガンド、補因子、またはタンパク質、タンパク質複合体、もしくはポリマーに特異的に結合する別の化学物質である。キットには、状況に応じて、ポリマー−タンパク質複合体の検出のための試料の調製のための試薬と緩衝液が含まれ得る。好ましくは、化合物または組成物は、単位投薬形態でパッケージされる。キットにはさらに、特定の投与経路にしたがって組成物を投与するために適しているデバイスが含まれ得る。好ましくは、キットには、修飾された血液因子組成物の使用を記載しているラベルが含まれる。
(i)ELISAプレートに対して、少なくとも1つの生理学的に許容されるポリマー分子に結合させられたタンパク質に特異的に結合することができる抗体を固定する工程;
(ii)固定された抗体に対して目的のタンパク質を結合させる工程;および
(iii)目的の上記タンパク質に結合させられた生理学的に許容されるポリマー分子に特異的に結合することができる抗体によってタンパク質に結合させられた生理学的に許容されるポリマー分子の量を検出する工程。
抗原HSAP−2−SS(PEG化ヒト血清アルブミン(hSA))に対する直接の酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)
動物に注射したPEG化抗原を使用してPEGに対するポリクローナル抗体が生じるかどうかを決定するために、ヒト血清アルブミン(hSA)をPEGに連結させ、タンパク質結合体をウサギに注射した。その後、抗PEG抗体の量を測定した。
PEGによる抗原HSAP−2−SSについての直接のELISAの阻害
抗PEG抗体の結合がPEGに特異的であったかどうかを決定するために、抗体の結合を妨害する遊離のPEGの能力を評価した。
PEG修飾プレートについての直接のELISA
抗PEG抗体がプラスチックに直接結合させられたPEGに結合するかどうかを決定するために、直接のPEG ELISAを開発した。
VWFおよびPEG−VWFについての直接のELISA
抗PEG抗体が免疫化抗原以外のPEG化タンパク質に結合するかどうかを決定するために、抗PEG抗体を、PEG化フォン・ヴィレブランド因子とともにELISAにおいて使用した。
VWF−PEG化の検出のためのELISA
PEG化タンパク質(例えば、PEG化VWF)を検出する抗PEG抗体の能力を決定するために、VWF−PEG ELISAを開発した。
PEGを用いた阻害によって示されるrVWF−PEG ELISAの特異性
PEGアッセイの特異性を評価するために、阻害実験を行った。
PEG−PEG ELISAの詳細
本実施例では、PEG化タンパク質または遊離のPEGを捕捉し、検出するためにポリクローナルウサギ抗PEG IgGを使用する、PEG−PEG ELISAを記載する。
PEG−PEG ELISAの特異性
上記のPEG−PEG ELISAの特異性を、上記アッセイ条件(実施例7)を使用して示した。加えて、非PEG化rVWF試料をPEG−PEGアッセイを使用して分析し、これは、さらに100倍高いVWF:Ag濃度でもなお応答がなかったことを示していた(図8)。これらの結果は、抗PEG抗体およびPEG−PEGアッセイの特異性を示している。
安定なPEG化rVWFの測定のためのPEG−タンパク質ELISAの詳細
PEG特異的ELlSAが、抗PEG抗体を捕捉抗体として使用した場合に感度の高い検出方法であるかどうかを決定するために、PEG化タンパク質を捕捉するための抗PEG抗体と、結合したPEG化タンパク質を検出するためのタンパク質特異的抗体とを使用するPEG−タンパク質ELISAを開発した。
放出することができるPEG化rVWFの測定のためのPEG−タンパク質ELISAの詳細
上記のロバスト性の実験(実施例9を参照のこと)をまた、放出することができる20K PEG化rVWF調製物を用いて行った(実施例7を参照のこと)。同様の結果が、放出することができる20K−PEG化rVWF調製物について、21ng/mL〜1.3ng/mLの直線的範囲で得られ(図10)、そしていずれの化合物の妨害も検出されなかった。これらのデータは、タンパク質にPEG部分を結合させるために使用したリンカーがPEG−タンパク質結合体の検出/測定に影響を与えなかったことを示していた。
タンパク質を結合させたPEGについてのPEG−タンパク質ELISAの特異性
PEG−タンパク質ELISAの特異性を、上記のような非結合PEG試薬とPEG化rVWF調製物の直接の測定によって示した。
PEG−rFVIII ELISAの特異性
本明細書中に記載したPEG ELlSAをさらなる血液凝固因子について使用できるかどうかを決定するために、PEG−タンパク質ELISAの一般的に適応できる原理を、上記のアッセイ条件(実施例9)を使用してPEG化rFVIII調製物を分析することによって示した。
安定であり放出することができるPEG化rFVIIIを用いたPEG−rFVIII ELISA
PEG ELISAの特異性をまた、PEG−FVIIIの安定であり放出することができる調製物についても測定した。
アッセイの性能に対する様々な抗FVIIIペルオキシダーゼ結合体の影響
アッセイの性能に対する様々な抗FVIIIペルオキシダーゼ結合体の影響を調べた。
FVIII欠損マウスの血漿およびラットの血漿中でのPEG−FVIII ELISAの性能
PEG−rFVIII ELISAの有効性と感度を、FVIII欠損マウスの血漿中、およびラットの血漿中で調べた。
PEG化の程度が異なる放出することができるPEG化rFVIII調製物の測定
PEG化の程度が異なる放出することができるPEG化rFVIII調製物を、PEG−FVIII ELISAで分析した。
PEG−FVIII ELISAに対する遊離のPEGの影響
PEG ELISAアッセイに対して遊離のPEGが起こし得る影響を、1000μg/mLまでのPEG濃度範囲で調べた。
放出することができるPEG化rFVIIIからのPEGの放出の測定
上記に示したように、PEG ELISAは、タンパク質−PEG結合体からのPEGポリマーの放出を測定する。このアッセイによって放出速度を測定できるかどうかを決定するために、タンパク質を結合させたPEGの放出を誘発する条件で維持した放出することができるPEG化rFVIII調製物を、PEGの放出を経時的に測定するために使用した。
正常なプールしたラットの血漿中でのPEG化rFVIIaの検出
タンパク質またはタンパク質複合体のPEG化のレベルを決定するための代わりの方法としては、複合体自体の分子量に基づくタンパク質−ポリマー複合体の検出が挙げられる。このタイプのアッセイは、タンパク質のドデシル硫酸ナトリウム・ポリアクリルアミド・ゲル電気泳動(SDS−PAGE)による単離と、抗PEGウェスタンブロット検出法を使用したタンパク質上のPEG分子の検出を使用して行われる。
正常なヒト血漿中でのPEG化rFVIIaの検出
ヒト血漿中でのPEG化タンパク質の検出を決定するために、PEG化FVIIIの試料を希釈し、PEG化タンパク質のレベルを測定した。
正常なヒト血漿中の20−kDa−PEG−rFVIlaのインビトロでのPEGの放出の検出
PEG化は、通常は、タンパク質の生物学的機能を低下させる。しかし、可逆的に連結させられたPEG(これは、時間が経つに伴いタンパク質から解離してしまう可能性がある)でのタンパク質の修飾は、天然のタンパク質の遊離を可能にするはずであり、これには、その活性の完全な回復が伴う。このプロセスは、血漿中での活性の増大を経時的に測定することによってモニターされる。しかし、測定される活性は、タンパク質の放出反応および不活化/排除の速度に依存する。本発明はまた、血漿マトリックス中のそのようなタンパク質の脱PEG化を含む構造変化を測定するためにも適している。
正常なヒト血漿中のPEG化FVIlIの検出
PEG化の程度の変化を検出する本発明のアッセイの能力を決定するために、様々なPEG化の程度を示す様々なPEG試薬と結合させた2種類のFVIII試料を、ヒト血漿中に希釈し、そして分子の検出を測定した。
Claims (23)
- ポリマー−タンパク質結合体中のタンパク質またはタンパク質複合体に結合させられたポリエチレングリコール(PEG)ポリマー分子の数を決定するための方法であって、該方法は:
(i)該タンパク質に結合した1つ以上のPEGポリマーを有するポリマー:タンパク質結合体と
(ii)該PEGポリマーに特異的に結合する抗体であって、該抗体は、該ポリマー:タンパク質結合体に結合している場合に検出可能である、抗体と、
の間での結合を検出する工程を包含し、ここで、該ポリマー:タンパク質結合体中のポリマーの数は、既知の対照と比較したとき、該ポリマー:タンパク質結合体に結合した検出される抗体のレベルと相関関係がある、方法。 - 前記抗体が検出可能な標識を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記検出可能な標識が、酵素、放射性標識、フルオロフォア、電子密度試薬、ビオチン、ジゴキシゲニン、ハプテン、およびこれらの標識のいずれかの付加によって検出可能になるタンパク質からなる群より選択される、請求項2に記載の方法。
- 前記ポリマー:タンパク質結合体が前記抗体との結合の前に担体マトリックスに結合させられる、請求項1に記載の方法。
- 基体が、マイクロキャリア、粒子、メンブレン、細片、紙、薄膜、ビーズ、またはプレートからなる群より選択される、請求項4に記載の方法。
- 検出される抗体のレベルが前記検出可能な標識の吸光度として測定される、請求項4に記載の方法。
- 前記ポリマー:タンパク質結合体が、ドデシル硫酸ナトリウム・ポリアクリルアミド・ゲル電気泳動(SDS−PAGE)を使用して単離され、そして前記検出する工程の前にメンブレンに移される、請求項1に記載の方法。
- 前記ポリマー:タンパク質結合体中のPEGポリマーの数が、既知の対照と比較した、該タンパク質−ポリマー結合体の分子量に基づいて計算される、請求項7に記載の方法。
- 前記ポリマー−タンパク質複合体の分子量が、該ポリマー分子を含む該タンパク質サブユニットと相関関係がある、請求項7に記載の方法。
- 前記タンパク質またはタンパク質複合体が血液凝固因子または血液凝固因子複合体である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記血液凝固因子または血液凝固因子複合体がヒトのものである、請求項10に記載の方法。
- 前記血液凝固因子が、第II因子、第III因子、第V因子、第VII因子、第VIII因子、第IX因子、第X因子、第XI因子、第XII因子、第XIII因子、フォン・ヴィレブランド因子、プロテインC、およびアンチトロンビンIIIからなる群より選択される、請求項10に記載の方法。
- 前記血液凝固因子複合体が第VIII因子:VWFである、請求項11に記載の方法。
- 前記PEGポリマーが放出可能である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 前記PEGポリマーが加水分解可能である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 前記PEGが3kDa〜100kDaである、請求項1に記載の方法。
- 前記PEGが5kDa〜60kDaの範囲の分子量を持つ、請求項16に記載の方法。
- 前記PEGが5kDa〜40kDaの範囲の分子量を持つ、請求項16に記載の方法。
- 前記PEGが5kDa〜15kDaの範囲の分子量を持つ、請求項16に記載の方法。
- 前記PEGが5kDa〜10kDaの範囲の分子量を持つ、請求項16に記載の方法。
- タンパク質またはタンパク質複合体に結合させられた状態である、ポリエチレングリコール(PEG)ポリマー分子の数を決定するための方法であって、該方法は:
該ポリマーを該ポリマーに特異的に結合する抗体と接触させる工程であって、該抗体は、該ポリマーに結合している場合に検出可能である、工程
を包含し、ここで、該抗体が結合したポリマーの数は、既知の対照と比較したとき、結合した検出される抗体のレベルと相関関係がある、方法。 - 前記抗体がポリクローナル抗体である、請求項1〜21のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項1〜21のいずれか1項に記載の方法。
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