JP5850576B2

JP5850576B2 - Bosentan solid dispersion

Info

Publication number: JP5850576B2
Application number: JP2012522721A
Authority: JP
Inventors: 直任尾塩; 洋介平井; 仁坂井; 田中　伸和; 伸和田中; 邦雄真田
Original assignee: Fuji Chemical Industries Co Ltd
Current assignee: Fuji Chemical Industries Co Ltd
Priority date: 2010-07-06
Filing date: 2011-07-01
Publication date: 2016-02-03
Anticipated expiration: 2031-07-01
Also published as: JPWO2012002547A1

Description

本発明は、ｐＨの依存なしにボセンタンの水への溶出性及び長期安定性が高いボセンタン固体分散体及びその製法、並びにそのボセンタン固体分散体を含む医薬組成物に関する。 The present invention relates to a bosentan solid dispersion having high solubility of bosentan in water and high long-term stability without depending on pH, a process for producing the same, and a pharmaceutical composition containing the bosentan solid dispersion.

ボセンタンは、化学名Ｎ−［６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（２−ピリミジニル）−ピリミジン−４−イル］−４−ｔｅｒｔ−ブチルーベンゼンスルホンアミドであり、エンドセリン受容体拮抗薬として知られている。該ボセンタンは高血圧、虚血性、血管攣縮及び狭心症などの心血管疾患の治療に有用であり、肺動脈性肺高血圧症の治療薬として使用されている。ボセンタンの合成方法は、米国特許５，２９２，７４０号公報、米国特許６，１３６，９７１号公報に記載されている。 Bosentan is the chemical name N- [6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (2-pyrimidinyl) -pyrimidin-4-yl] -4-tert-butyl-benzenesulfonamide. And is known as an endothelin receptor antagonist. The bosentan is useful for the treatment of cardiovascular diseases such as hypertension, ischemia, vasospasm and angina, and is used as a therapeutic agent for pulmonary arterial pulmonary hypertension. Methods for synthesizing bosentan are described in US Pat. No. 5,292,740 and US Pat. No. 6,136,971.

ボセンタン及びその誘導体は、難水溶性であり、特にｐＨ５以下では０．０３ｍｇ／ｍＬ未満の溶解濃度であり、バイオアベイラビリティーを高めるためには、水への溶解性を高めること、さらには医薬品として３年以上溶解性等の性質が維持されることが求められている。 Bosentan and its derivatives are sparingly water-soluble, especially at a pH of 5 or less, and have a dissolution concentration of less than 0.03 mg / mL. To increase bioavailability, bosentan and its derivatives have increased solubility in water. It is required that properties such as solubility be maintained for 3 years or more.

一般に、難溶性の薬物の水への溶解濃度を向上させるには、平均粒子径をナノサイズまで粉砕する方法、シクロデキストリンなどで包接化する方法、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどの多孔性担体に吸着させる方法、乳化などによりマイクロスフェアにする方法、非結晶化する方法などが知られている。 In general, in order to improve the dissolution concentration of poorly soluble drugs in water, the average particle size is pulverized to nano-size, the inclusion method with cyclodextrin, etc., to porous carriers such as magnesium aluminate metasilicate A method of making it adsorb, a method of making microspheres by emulsification, a method of non-crystallizing, and the like are known.

これまで、ボセンタンの水への溶解性を向上させる方法としては、ボセンタンを溶解性の高い結晶型に結晶構造を変えることや非結晶化する方法（特許文献１、２、３）、難溶性薬物、合成ポリマー、ジメチルエーテルを高温高圧化で溶解させて気流中に噴霧してマトリックス成分に微細に分散させる方法（特許文献４）、溶解性の溶媒と非溶解性の溶媒の混合溶液に活性物質を溶解させて噴霧乾燥する難溶性薬物の固体分散体（特許文献５）などが知られている。 Up to now, as a method for improving the solubility of bosentan in water, a method of changing the crystal structure of bosentan to a highly soluble crystal form or a non-crystallizing method (Patent Documents 1, 2, and 3), a poorly soluble drug , A method in which a synthetic polymer, dimethyl ether is dissolved at high temperature and high pressure and sprayed in an air stream to be finely dispersed in a matrix component (Patent Document 4). An active substance is added to a mixed solution of a soluble solvent and an insoluble solvent. A solid dispersion of a poorly soluble drug that is dissolved and spray-dried (Patent Document 5) is known.

国際公開２００８／１３５７９５号パンフレットPamphlet of International Publication No. 2008/135595 国際公開２００９／０４７６３７号パンフレットInternational Publication No. 2009/047637 Pamphlet 国際公開２００９／０８３７３９号パンフレットInternational Publication No. 2009/083739 Pamphlet 特表２００１−５０５１９０号公報JP 2001-505190 A 国際公開２００７／０１６４３５号パンフレットInternational Publication No. 2007/016435 Pamphlet

しかしながら、非晶質ボセンタンは、ｐＨ１〜５の領域においては難溶性であり、また長期安定性は十分ではなかった。
従って本発明の課題は、ｐＨに依存することなくボセンタンの水への溶出性が良好で、長期間保存してもその溶出性が維持されたボセンタン含有医薬組成物を提供することにある。However, amorphous bosentan is hardly soluble in the pH range of 1 to 5, and long-term stability is not sufficient.
Accordingly, an object of the present invention is to provide a bosentan-containing pharmaceutical composition that has good solubility of bosentan in water without depending on pH and that maintains the dissolution even after long-term storage.

そこで本発明者は、ボセンタンと種々の成分とを混合して固体分散体を製造してその溶出性を検討してきたところ、ボセンタンと特定のポリマーから選ばれるマトリックス成分とを一定の比率で混合して固体分散体とすることにより、水及びｐＨ６．８という腸管のｐＨ水溶液のいずれにおいても良好な溶出性を示し、かつ長期保存後もその溶出性が維持されたボセンタン固体分散体が得られることを見出し、本発明を完成した。 Therefore, the present inventor has mixed bosentan and various components to produce a solid dispersion and studied its elution, and mixed bosentan and a matrix component selected from a specific polymer at a certain ratio. By forming a solid dispersion, a bosentan solid dispersion can be obtained that exhibits good dissolution properties in both water and pH 6.8 intestinal pH aqueous solution and that maintains its dissolution properties even after long-term storage. The present invention has been completed.

すなわち、本発明は、（Ａ）ボセンタンと（Ｂ）セルロース系ポリマー、合成ホモポリマー及び合成コポリマーから選ばれるマトリックス成分とからなる固体分散体であって、（Ａ）と（Ｂ）との質量比（Ａ：Ｂ）が１：０．０５〜１：１０であり、３７℃の水への溶解濃度が５０〜５００μｇ／ｍＬであり、３７℃のｐＨ６．８のリン酸二水素カリウム−水酸化ナトリウム水溶液への溶解濃度が０．６〜１０ｍｇ／ｍＬである固体分散体を提供するものである。
また、本発明は、上記のボセンタン固体分散体１００質量部に対して、医薬添加成分を１〜１００００質量部含有する医薬組成物を提供するものである。
また本発明は、上記のボセンタン固体分散体の製造法を提供するものである。That is, the present invention is a solid dispersion comprising (A) bosentan and (B) a matrix component selected from a cellulosic polymer, a synthetic homopolymer and a synthetic copolymer, wherein the mass ratio of (A) to (B) (A: B) is 1: 0.05 to 1:10, the dissolution concentration in water at 37 ° C. is 50 to 500 μg / mL, and the pH 6.8 potassium dihydrogen phosphate-hydroxylation at 37 ° C. A solid dispersion having a dissolution concentration in an aqueous sodium solution of 0.6 to 10 mg / mL is provided.
Moreover, this invention provides the pharmaceutical composition which contains 1-10000 mass parts of pharmaceutical additive components with respect to 100 mass parts of said bosentan solid dispersions.
The present invention also provides a process for producing the above bosentan solid dispersion.

本発明のボセンタン固体分散体は、ｐＨに依存せずボセンタンのバイオアベイラビリティーを向上させることができるため、作用時間の短縮、薬剤投与量と副作用を減少させることができ、また長期安定性が向上しているためより生産に適した製造方法や保存を簡便にすることができる。ボセンタンをどのｐＨ領域でも結晶に比べて溶出改善する事はバイオアベイラビリティーの向上のみならず、固体差変動・食事の影響などを減少させるため、患者への服薬コンプライアンス向上並びに難治性疾患に対する患者のアドヒアランス向上を行うことができる。 The bosentan solid dispersion of the present invention can improve the bioavailability of bosentan independent of pH, shortening the action time, reducing drug dosage and side effects, and improving long-term stability Therefore, the manufacturing method and storage suitable for production can be simplified. Improving the dissolution of bosentan compared to crystals at any pH range not only improves bioavailability, but also reduces individual differences and dietary effects, improving patient compliance and improving patient compliance with intractable diseases. It is possible to improve adherence.

加速試験前後の実施例１５のボセンタン固体分散体及び比較例１のＸ−ＲＤチャートである。It is a X-RD chart of the bosentan solid dispersion of Example 15 and the comparative example 1 before and after the acceleration test. 加速試験前後の比較例３の非晶質ボセンタン及び比較例１のＸ−ＤＲチャートである。It is the X-DR chart of the amorphous bosentan of the comparative example 3 before and behind an acceleration test, and the comparative example 1. FIG. 加速試験前後の実施例１５のボセンタン固体分散体及び比較例１のＤＳＣチャートである。It is a DSC chart of the bosentan solid dispersion of Example 15 and Comparative Example 1 before and after the acceleration test. 加速試験前後の比較例３の非晶質ボセンタン及び比較例１のＤＳＣチャートである。It is the DSC chart of the amorphous bosentan of the comparative example 3 before and behind an acceleration test, and the comparative example 1. FIG.

本発明の固体分散体は、（Ａ）ボセンタンと、（Ｂ）セルロース系ポリマー、合成ホモポリマー及び合成コポリマーから選ばれるマトリックス成分とからなる固体分散体である。 The solid dispersion of the present invention is a solid dispersion comprising (A) bosentan and (B) a matrix component selected from a cellulosic polymer, a synthetic homopolymer and a synthetic copolymer.

本発明の（Ａ）固体分散体に用いるボセンタンとしては、ボセンタン無水物、ボセンタン一水和物、ボセンタン多水和物、ボセンタン溶媒和物、医薬品に許容されるボセンタン塩等が挙げられる。
原料として用いるボセンタンは、製造上で単分子またはナノ粒子サイズに分散させるため、いずれの形態のものを用いてもよい。結晶、非晶質のいずれでも混合物でもよく、結晶としては公知の結晶多形のうちいずれを用いてもよい。Examples of bosentan used in the solid dispersion (A) of the present invention include bosentan anhydride, bosentan monohydrate, bosentan polyhydrate, bosentan solvate, bosentan salt acceptable for pharmaceuticals, and the like.
Bosentan used as a raw material may be in any form because it is dispersed in the size of a single molecule or nanoparticle in production. Either a crystal or an amorphous material or a mixture may be used, and any of known crystal polymorphs may be used as the crystal.

（Ｂ）マトリックス成分は、セルロース系ポリマー、合成ホモポリマー及び合成コポリマーから選ばれる。 (B) The matrix component is selected from cellulosic polymers, synthetic homopolymers and synthetic copolymers.

本発明の固体分散体は（Ａ）ボセンタンと、（Ｂ）前記３種の高分子から選ばれるマトリックスとからなる固体分散体としたときに、ｐＨに依存することなく、優れた溶出性を有する固体分散体となる。例えば、ボセンタンを、油脂、界面活性剤、天然高分子、スターチ、糖類及びアミノ酸を用いて固体分散体としても、溶出性の良好な固体分散体は得られない。 When the solid dispersion of the present invention is a solid dispersion comprising (A) bosentan and (B) a matrix selected from the three types of polymers, the solid dispersion has excellent elution properties without depending on pH. It becomes a solid dispersion. For example, even when bosentan is used as a solid dispersion using fats and oils, surfactants, natural polymers, starch, saccharides and amino acids, a solid dispersion with good elution cannot be obtained.

（Ａ）ボセンタンと（Ｂ）マトリックス成分の質量比（Ａ：Ｂ）としては、マトリックス成分の特性と付与する物性によって任意に選択することができるが、ｐＨに依存しない良好な溶出性と安定性を得る点から、１：０．０５〜１：１０であり、より好ましくは１：０．１〜１：５であり、さらに好ましくは１：０．１〜１：３、最も好ましくは１：０．１〜１：２である。 The mass ratio (A: B) of (A) bosentan to (B) matrix component can be arbitrarily selected depending on the characteristics of the matrix component and the physical properties to be imparted, but it has good dissolution and stability independent of pH. Is from 1: 0.05 to 1:10, more preferably from 1: 0.1 to 1: 5, still more preferably from 1: 0.1 to 1: 3, most preferably 1: 0.1 to 1: 2.

本発明のボセンタン固体分散体は、Ｘ−ＲＤ（Ｘ’Ｐｅｒｔ−ＭＰＤ型、フィリップス社製）によりボセンタンの結晶が実質的に確認されず（実施例１５の図１参照）、また、ＤＳＣ（ＴｈｅｒｍｏｐｌｕｓＤＳＣ８２３０、（株）リガク製）により、約１１５℃でのボセンタンの吸熱ピークが確認されない（実施例１５の図３参照）。これらよりボセンタン固体分散体は、単分子及び／又は結晶として物性が発現しない程度の粒子サイズでマトリックス成分中に分散していると想定される。 In the bosentan solid dispersion of the present invention, bosentan crystals were not substantially confirmed by X-RD (X′Pert-MPD type, manufactured by Philips) (see FIG. 1 of Example 15), and DSC (Thermo) plus DSC8230 (manufactured by Rigaku Corporation) does not confirm the endothermic peak of bosentan at about 115 ° C. (see FIG. 3 of Example 15). From these, it is assumed that the bosentan solid dispersion is dispersed in the matrix component with a particle size that does not exhibit physical properties as a single molecule and / or crystal.

セルロース系ポリマーには、非イオン性セルロース系ポリマーとイオン性セルロース系ポリマーがあり、非イオン性セルロース系ポリマーとしては、例えば、ヒプロメロース（信越化学工業（株）製：ＴＣ−５Ｅ、ＴＣ−５Ｒ、メトローズ６０ＳＨなど）、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製：ＮＩＳＳＯＨＰＣ−Ｌ、ＨＰＣ−ＳＳＬなど）、メチルセルロース（信越化学工業（株）製：メトローズＳＭ−４、ＳＭ−１５など）、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ヒドロキシエチルセルロースアセテートなどが挙げられる。 Cellulosic polymers include nonionic cellulose polymers and ionic cellulose polymers. Examples of nonionic cellulose polymers include hypromellose (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .: TC-5E, TC-5R, Metroze 60SH, etc.), hydroxypropyl cellulose (Nippon Soda Co., Ltd .: NISSO HPC-L, HPC-SSL, etc.), methyl cellulose (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .: Metroze SM-4, SM-15, etc.), hydroxyethyl methylcellulose, Examples thereof include hydroxypropyl methylcellulose acetate and hydroxyethylcellulose acetate.

イオン性セルロース系ポリマーとしては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（信越化学工業（株）製：信越ＡＱＯＡＴ−ＡＳ−ＬＦ，ＡＳ−ＭＦ，ＡＳ−ＨＧなど）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースサクシネート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルロースサクシネート、ヒドロキシエチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（信越化学工業（株）製：ＨＰ−５０，ＨＰ−５５など）、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートフタレート、カルボキシエチルセルロース、エチルカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、メチルセルロースアセテートフタレート、エチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースサクシネートフタレート、セルロースプロピオネートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースブチレートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、メチルセルロースアセテートトリメリテート、エチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテートサクシネート、セルロースプロピオネートトリメリテート、セルロースブチレートトリメリテート、セルロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテートイソフタレート、セルロースアセテートピリジンカルボキシレート、サリチル酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルサリチル酸セルロースアセテート、エチル安息香酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルエチル安息香酸セルロースアセテート、エチルフタル酸セルロースアセテート、エチルニコチン酸セルロースアセテート、エチルピコリン酸セルロースアセテートなどが挙げられる。 Examples of the ionic cellulose polymer include hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .: Shin-Etsu AQOAT-AS-LF, AS-MF, AS-HG, etc.), hydroxypropyl methylcellulose succinate, hydroxypropyl Cellulose acetate succinate, hydroxyethylmethylcellulose succinate, hydroxyethylcellulose acetate succinate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .: HP-50, HP-55, etc.), hydroxyethylmethylcellulose acetate succinate, hydroxyethylmethylcellulose Acetate phthalate, carboxyethyl cellulose, ethyl carboxymethyl cellulose, carboxymethyl Rulose, carboxymethyl ethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, methyl cellulose acetate phthalate, ethyl cellulose acetate phthalate, hydroxypropyl cellulose acetate phthalate, hydroxypropyl methylcellulose acetate phthalate, hydroxypropyl cellulose acetate phthalate succinate, hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate phthalate, hydroxypropyl methylcellulose succinate Nate phthalate, cellulose propionate phthalate, hydroxypropyl cellulose butyrate phthalate, cellulose acetate trimellitate, methyl cellulose acetate trimellitate, ethyl cellulose acetate trimellitate, hydroxy Pyrcellulose acetate trimellitate, hydroxypropyl methylcellulose acetate trimellitate, hydroxypropyl cellulose acetate trimellitate succinate, cellulose propionate trimellitate, cellulose butyrate trimellitate, cellulose acetate terephthalate, cellulose acetate isophthalate, cellulose Examples include acetate pyridinecarboxylate, salicylic acid cellulose acetate, hydroxypropyl salicylic acid cellulose acetate, ethyl benzoic acid cellulose acetate, hydroxypropylethyl benzoic acid cellulose acetate, ethyl phthalic acid cellulose acetate, ethyl nicotinic acid cellulose acetate, and ethyl picolinic acid cellulose acetate.

合成ホモポリマーとしては、例えば、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製：ＫｏｌｌｏｄｏｎＫ３０、Ｋ９０、Ｋ１７など）、架橋型ポリビニルピロリドン、ポリエチレングルコール（三洋化成工業（株）製：マクロゴール４０００，６０００，２００００など）、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、カルボキシビニルポリマーなどが挙げられる。 Examples of the synthetic homopolymer include polyvinyl pyrrolidone (manufactured by BASF: Kollidon K30, K90, K17, etc.), cross-linked polyvinyl pyrrolidone, polyethylene glycol (manufactured by Sanyo Chemical Industries, Ltd .: Macrogol 4000, 6000, 20000, etc.) , Polyvinyl alcohol, polyvinyl acetate phthalate, polyvinyl acetal diethylaminoacetate, carboxyvinyl polymer, and the like.

合成コポリマーとしては、例えば、メタクリル酸コポリマー（Ｒｏｈｍ社製：オイドラギットＬ１００、Ｌ１００−５５、Ｓ１００、Ｌ３０Ｄ−５５など）、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー（Ｒｏｈｍ社製：オイドラギットＥ１００、ＲＳ１００など）、ポリビニルアルコールポリビニルアセタートコポリマー、ポリエチレングリコールポリプロピレングリコールコポリマー、ポリエチレンポリビニルアルコールコポリマー、ポリビニルピロリドンコポリマー（ＢＡＳＦ社製：ＫｏｌｌｏｄｏｎＶＡ６４、ＳＲなど）などが挙げられる。 Synthetic copolymers include, for example, methacrylic acid copolymers (Rohm: Eudragit L100, L100-55, S100, L30D-55, etc.), aminoalkyl methacrylate copolymers (Rohm: Eudragit E100, RS100, etc.), polyvinyl alcohol polyvinyl Examples thereof include acetate copolymers, polyethylene glycol polypropylene glycol copolymers, polyethylene polyvinyl alcohol copolymers, polyvinyl pyrrolidone copolymers (manufactured by BASF: Kollondon VA64, SR, etc.).

これらのマトリックス成分のうち、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ヒドロキシエチルセルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースサクシネート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルロースサクシネート、ヒドロキシエチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートフタレート、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、メチルセルロースアセテートフタレート、エチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースサクシネートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ポリビニルピロリドン、架橋型ポリビニルピロリドン、ポリエチレングルコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテートフタレート、カルボキシビニルポリマー、メタクリル酸コポリマー、ポリビニルアルコールポリビニルアセタートコポリマー、ポリビニルピロリドンコポリマーが好ましい。 Among these matrix components, hypromellose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, hydroxyethylmethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose acetate, hydroxyethylcellulose acetate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, hydroxypropylmethylcellulose succinate, hydroxypropylcellulose acetate succinate, hydroxyethyl Methylcellulose succinate, hydroxyethylcellulose acetate succinate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxyethylmethylcellulose acetate succinate, hydroxyethylmethylcellulose acetate phthalate, carboxyethylcellulose, carboxymethyl Cellulose, carboxymethyl ethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, methyl cellulose acetate phthalate, ethyl cellulose acetate phthalate, hydroxypropyl cellulose acetate phthalate, hydroxypropyl methylcellulose acetate phthalate, hydroxypropyl cellulose acetate phthalate succinate, hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate phthalate, hydroxypropyl methylcellulose succinate Nate phthalate, cellulose acetate trimellitate, polyvinyl pyrrolidone, cross-linked polyvinyl pyrrolidone, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, polyvinyl acetate phthalate, carboxyvinyl polymer, methacrylic acid copolymer, polyester Vinyl alcohol polyvinyl acetate copolymers, polyvinyl pyrrolidone copolymers are preferred.

さらにはヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドンコポリマー及びメタクリル酸コポリマーから選ばれる１種以上が好ましい。 Furthermore, at least one selected from hypromellose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, cellulose acetate phthalate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone copolymer and methacrylic acid copolymer is preferred.

本発明のボセンタン固体分散体は、水溶液中で結晶ボセンタンよりも水への溶出性能が高い。特にボセンタンの溶解濃度が低い酸性領域のｐＨ１〜５では、結晶ボセンタンや非晶質ボセンタンよりも良好な溶解性を示す。
具体的には、３７℃の水（蒸留水）への溶解濃度は５０〜５００μｇ／ｍＬである。また、３７℃のｐＨ６．８の水性溶液、特に３７℃のｐＨ６．８のリン酸二水素カリウム−水酸化ナトリウム水溶液への溶解濃度は０．６〜１０ｍｇ／ｍＬである。ここでｐＨ６．８の水性溶液への溶解濃度が高いことは、ボセンタンの吸収部位である腸管での溶出性が良好であることを意味する。The bosentan solid dispersion of the present invention has higher elution performance in water than crystalline bosentan in an aqueous solution. In particular, at pH 1 to 5 in the acidic region where the dissolution concentration of bosentan is low, the solubility is better than that of crystalline bosentan or amorphous bosentan.
Specifically, the dissolution concentration in 37 ° C. water (distilled water) is 50 to 500 μg / mL. In addition, the dissolution concentration in an aqueous solution at pH 6.8 at 37 ° C., in particular, an aqueous potassium dihydrogen phosphate-sodium hydroxide solution at pH 6.8 at 37 ° C. is 0.6 to 10 mg / mL. Here, a high dissolution concentration in an aqueous solution having a pH of 6.8 means that the dissolution property in the intestinal tract, which is the absorption site of bosentan, is good.

ここでのボセンタンの溶解濃度は、後述の実施例で述べる方法によって求められる。すなわち、溶液に添加した後、攪拌しながら定期的に濃度を測定する。このときの１０〜１２０分間、好ましくは６０分以後、最も好ましくは１２０分後でのボセンタンの溶解濃度である。
従って、本発明のボセンタン固体分散体は、水にボセンタンが溶解したときの溶解濃度を長時間に渡って維持することができる。The dissolved concentration of bosentan here is determined by the method described in the examples described later. That is, after adding to a solution, a density | concentration is measured regularly, stirring. The dissolved concentration of bosentan after 10 to 120 minutes, preferably after 60 minutes, and most preferably after 120 minutes.
Therefore, the bosentan solid dispersion of the present invention can maintain the dissolution concentration when bosentan is dissolved in water for a long time.

難溶性薬物の固体分散体は、一時的に溶解濃度が増加しても過溶解状態にあるため、薬物結晶の再析出を起こして経時的に溶解濃度が低下するものがある。非晶質ボセンタンにおいても同様の傾向がある。これに対して本発明のボセンタン固体分散体では、溶出して１２０分以内には溶解濃度の低下を生じない。ボセンタンは胃から小腸までの長い時間に渡って吸収されるため、溶解濃度の保持時間は長い方が好ましい。 Some solid dispersions of poorly soluble drugs are in an over-dissolved state even if the dissolution concentration temporarily increases, so that some drug crystals reprecipitate and the dissolution concentration decreases over time. There is a similar tendency in amorphous bosentan. In contrast, with the bosentan solid dispersion of the present invention, the dissolution concentration does not decrease within 120 minutes after elution. Since bosentan is absorbed over a long period from the stomach to the small intestine, it is preferable that the retention time of the dissolved concentration is long.

本発明のボセンタン固体分散体は結晶ボセンタンに対して、蒸留水においては１．５倍以上の溶解濃度であり、好ましくは２倍以上、更に好ましくは５倍以上の溶解濃度であり、ｐＨ１〜５においては、ボセンタン固体分散体は結晶ボセンタンに対して２倍以上の溶解濃度、好ましくは５倍以上、更に好ましくは１０倍以上の溶解濃度であり、ｐＨ６．８では、ボセンタン固体分散体は結晶体に対して２倍以上の溶解濃度、好ましくは５倍以上、更に好ましくは１０倍以上の溶解濃度である。
蒸留水の溶出試験において、１２０分後及び１日後の場合、本発明の固体分散体は非結晶ボンセンタンに対して、それぞれ１．５倍以上、好ましくは２倍以上の溶解濃度を有する。The bosentan solid dispersion of the present invention has a dissolution concentration of 1.5 times or more in distilled water, preferably 2 times or more, more preferably 5 times or more, with respect to crystalline bosentan. The bosentan solid dispersion has a dissolution concentration of 2 times or more, preferably 5 times or more, more preferably 10 times or more of the crystalline bosentan, and at pH 6.8, the bosentan solid dispersion is a crystalline substance. The dissolution concentration is 2 times or more, preferably 5 times or more, more preferably 10 times or more.
In the elution test of distilled water, after 120 minutes and after 1 day, the solid dispersion of the present invention has a dissolution concentration of 1.5 times or more, preferably 2 times or more, respectively, with respect to amorphous bonsentan.

また本発明の固体分散体は、長期保存後も優れた溶出性を維持している。具体的には温度４０℃、相対湿度７５％で７日間放置後における、３７℃の水への溶解濃度が５０〜５００μｇ／ｍＬであり、３７℃のｐＨ６．８のリン酸二水素カリウム−水酸化ナトリウム水溶液への溶解濃度０．６〜１０ｍｇ／ｍＬである。ここで溶解濃度は固体分散体添加後１２０分後の溶解濃度である。 Moreover, the solid dispersion of the present invention maintains excellent elution properties even after long-term storage. Specifically, after standing for 7 days at a temperature of 40 ° C. and a relative humidity of 75%, the dissolution concentration in water at 37 ° C. is 50 to 500 μg / mL, and the pH is 6.8 potassium dihydrogen phosphate-water at 37 ° C. The dissolution concentration in the aqueous sodium oxide solution is 0.6 to 10 mg / mL. Here, the dissolution concentration is the dissolution concentration 120 minutes after the addition of the solid dispersion.

温度４０℃、相対湿度７５％に７日間放置後の溶解濃度は、本発明の固体分散体は非晶質ボセンタンに対して、蒸留水で１．５倍以上、好ましくは２倍以上、さらに好ましくは３倍以上になる。ｐＨ６．８の水性溶液では１．５倍以上、好ましくは３倍以上、より好ましくは４倍以上である。 The dissolution concentration after standing for 7 days at a temperature of 40 ° C. and a relative humidity of 75% is such that the solid dispersion of the present invention is 1.5 times or more, preferably 2 times or more, more preferably 2 times or more in distilled water with respect to amorphous bosentan. Is more than three times. In an aqueous solution of pH 6.8, it is 1.5 times or more, preferably 3 times or more, more preferably 4 times or more.

本発明のボセンタン固体分散体について以下に述べる。
本発明のボセンタン固体分散体は、マトリックス成分中にボセンタンが単分子及び／又は微細粒子で分散した構造からなる。微細粒子の大きさとしては、平均粒子径が４００ｎｍ以下、好ましくは２００ｎｍ以下、より好ましくは５０ｎｍ、最も好ましくは２０ｎｍ以下である。ボセンタン固体分散体の構造は、後述の粉末Ｘ線構造解析によって結晶が実質的に確認されないこと、熱分析によってボセンタン結晶特有の吸熱ピークが確認されないことから同定することができる。The bosentan solid dispersion of the present invention is described below.
The bosentan solid dispersion of the present invention has a structure in which bosentan is dispersed as monomolecules and / or fine particles in a matrix component. As the size of the fine particles, the average particle size is 400 nm or less, preferably 200 nm or less, more preferably 50 nm, and most preferably 20 nm or less. The structure of the bosentan solid dispersion can be identified from the fact that crystals are not substantially confirmed by powder X-ray structural analysis described later, and the endothermic peak peculiar to bosentan crystals is not confirmed by thermal analysis.

本発明のボセンタン固体分散体の製造方法を以下に述べる。
本発明のボセンタン固体分散体は、一般的に薬物の固体分散体を製造する方法によって製造することができる。例えば、溶媒法、溶融法、メカノケミカル法が挙げられる。A method for producing the bosentan solid dispersion of the present invention will be described below.
The bosentan solid dispersion of the present invention can be generally produced by a method for producing a solid dispersion of a drug. Examples thereof include a solvent method, a melting method, and a mechanochemical method.

溶媒法は、ボセンタン、マトリックス成分及び必要に応じて医薬添加成分を有機溶媒に懸濁又は溶解させる。次いで溶媒の除去または析出させることによって製造する。
溶媒を除去する方法としては、エバポレーション法、噴霧法、ろ過法、凍結乾燥法などが挙げられる。噴霧法には流動層法、噴霧乾燥法、転動層法、攪拌法、超臨界法などがあり、溶媒を短時間で除去できることから、ボセンタンとマトリックス成分が溶媒中と同様な分子分散状態での固体分散体を得ることができるため、噴霧法が好ましい。噴霧法のうち、溶媒を瞬時に除去し、大量に連続生産可能であることから噴霧乾燥法が好ましい。In the solvent method, bosentan, a matrix component, and optionally a pharmaceutical additive component are suspended or dissolved in an organic solvent. It is then produced by removing or precipitating the solvent.
Examples of the method for removing the solvent include an evaporation method, a spray method, a filtration method, and a freeze-drying method. Spray methods include fluidized bed method, spray drying method, rolling bed method, stirring method, supercritical method, etc. Since the solvent can be removed in a short time, bosentan and matrix components are in the same molecular dispersion state as in the solvent. A spray method is preferred because a solid dispersion of the above can be obtained. Among the spraying methods, the solvent is instantaneously removed, and the spray drying method is preferable because it can be continuously produced in large quantities.

溶媒の除去にかかる時間は、短いほうが好ましく１２０分以内、好ましくは６０分以内、より好ましくは１０分以内、さらに好ましくは５分以内、最も好ましくは２分以内である。ここでの溶媒の除去にかかる時間とは本発明のボセンタン固体分散体の固形物が得られる時間であって、溶媒は一部残留していてもよい。残留している溶媒は後述の２次乾燥で除去することができる。 The time required for removing the solvent is preferably shorter, within 120 minutes, preferably within 60 minutes, more preferably within 10 minutes, further preferably within 5 minutes, and most preferably within 2 minutes. The time required for the removal of the solvent here is a time for obtaining the solid material of the bosentan solid dispersion of the present invention, and a part of the solvent may remain. The remaining solvent can be removed by secondary drying described later.

用いる溶媒は、医薬的に許容される溶媒であればよく、ボセンタンが溶解する溶媒、例えば、エタノール、メタノール、２−プロパノール、アセトン、２−ブタノン、メチルイソブチルケトン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、アセトニトリル、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸、蟻酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などが挙げられる。これらを所望のボセンタン固体分散体の性質にあわせて、１種の溶媒又は２種以上の混合溶媒として用いる事ができる。 The solvent used may be a pharmaceutically acceptable solvent, and a solvent in which bosentan is dissolved, for example, ethanol, methanol, 2-propanol, acetone, 2-butanone, methyl isobutyl ketone, tetrahydrofuran (THF), tetrahydropyran, 1,4-dioxane, diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, hexane, heptane, toluene, acetonitrile, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, methyl acetate, ethyl acetate, butyl acetate, acetic acid, formic acid, N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide (DMAc), dimethyl sulfoxide (DMSO) and the like can be mentioned. These can be used as one kind of solvent or two or more kinds of mixed solvents according to the properties of the desired bosentan solid dispersion.

溶媒法のうち析出させる方法は共沈法が好ましい。具体的には、ボセンタンとマトリックス成分を溶媒に溶解又は懸濁させ、溶解したボセンタン及び／又はマトリックス成分が不溶な溶媒の添加や、温度の低下などで溶解濃度を下げることによって析出させる。 Of the solvent methods, the precipitation method is preferably a coprecipitation method. Specifically, the bosentan and the matrix component are dissolved or suspended in a solvent, and the dissolved bosentan and / or the matrix component is precipitated by adding a solvent insoluble or lowering the dissolution concentration by decreasing the temperature.

エバポレーション法による製造方法について詳細に記載する。ボセンタンとマトリックス成分を溶媒に溶解又は懸濁させる。この時の濃度は、固形分０．２〜４０重量％であり、好ましくは１〜２０重量％である。次いで減圧下又は常圧下で溶媒を除去する。このときの温度は、溶媒が留去できる温度であって蒸留時間から適度に選ぶことができ、−１０〜１２０℃、好ましくは０〜１００℃である。 The production method by the evaporation method will be described in detail. Bosentan and matrix components are dissolved or suspended in a solvent. The density | concentration at this time is 0.2 to 40 weight% of solid content, Preferably it is 1 to 20 weight%. The solvent is then removed under reduced pressure or normal pressure. The temperature at this time is a temperature at which the solvent can be distilled off, and can be appropriately selected from the distillation time, and is −10 to 120 ° C., preferably 0 to 100 ° C.

噴霧乾燥法による製造方法について詳細に記載する。ボセンタンとマトリックス成分を有機溶媒に溶解又は懸濁させる。この時の濃度は、噴霧乾燥できる濃度であればよく、固形分は０．１〜８０重量％であり、好ましくは０．５〜５０重量％である。ついで噴霧乾燥により溶媒の除去と造粒を同時に行う。噴霧乾燥機としては、円盤式またはノズル式（例えば、加圧ノズル、２流体ノズル、４流体ノズル）の噴霧乾燥機を用いる。噴霧乾燥の際の温度としては、入口温度が約２０〜１５０℃であり、出口温度が約０〜８５℃が好ましい。 The production method by the spray drying method will be described in detail. Bosentan and matrix components are dissolved or suspended in an organic solvent. The density | concentration at this time should just be a density | concentration which can be spray-dried, and solid content is 0.1 to 80 weight%, Preferably it is 0.5 to 50 weight%. The solvent is then removed and granulated simultaneously by spray drying. As the spray dryer, a disc-type or nozzle-type (for example, pressure nozzle, two-fluid nozzle, four-fluid nozzle) spray dryer is used. As the temperature at the time of spray drying, the inlet temperature is about 20 to 150 ° C, and the outlet temperature is preferably about 0 to 85 ° C.

なお、エバポレーション法や噴霧乾燥法などの溶媒法によって、ボセンタン固体分散体を得、残留溶媒のさらなる除去が必要であった場合、２次乾燥を行うことができる。２次乾燥は、ボセンタン固体分散体を安定に維持できる方法であれば、通常医薬品の製造で用いられている乾燥方法で行うことができる。 When a bosentan solid dispersion is obtained by a solvent method such as an evaporation method or a spray drying method and further removal of the residual solvent is necessary, secondary drying can be performed. The secondary drying can be performed by a drying method usually used in the manufacture of pharmaceuticals as long as the method can stably maintain the bosentan solid dispersion.

溶融法は、ボセンタンとマトリックス成分、必要に応じてその他の医薬添加成分とを、いずれかの成分が溶融する温度以上に加熱し、融解したのち冷却することによってボセンタン固体分散体を製造する方法である。使用する機械や温度、常法に従って任意に選択することができる。機械としてはエクストルーダーが挙げられる。このとき融点を下げるため溶媒を添加してもよく、溶融後に溶媒を除去する。 The melting method is a method for producing a bosentan solid dispersion by heating bosentan and a matrix component, and if necessary, other pharmaceutical additive components to a temperature at which any of the components melts, and then cooling after melting. is there. It can be arbitrarily selected according to the machine used, the temperature, and the conventional method. Extruders are examples of machines. At this time, a solvent may be added to lower the melting point, and the solvent is removed after melting.

メカノケミカル法は、ボセンタンとマトリックス成分、必要に応じてその他の医薬添加成分とを同時に粉砕・衝撃を与えることによってボセンタン固体分散体を製造する方法である。使用する機械や温度、粉砕条件は常法に従って任意に選択することができる。 The mechanochemical method is a method for producing a bosentan solid dispersion by simultaneously pulverizing and impacting bosentan, a matrix component, and if necessary, other pharmaceutical additive components. The machine to be used, the temperature, and the pulverization conditions can be arbitrarily selected according to a conventional method.

このようにして得られたボセンタン固体分散体は、錠剤への混合性や溶出性、徐放性、苦味マスキングのために医薬品に使用可能な添加剤を用いて、乾式造粒や湿式造粒を行うことができる。ボセンタン固体分散体の粒子径や嵩密度の違いで医薬添加物との混合性が劣る場合は、ローラーコンパクターなどで厚密化を行い、粒子径や嵩密度を大きくすることができる。 The bosentan solid dispersion obtained in this way is subjected to dry granulation and wet granulation using additives that can be used in pharmaceuticals for mixing into tablets, dissolution, sustained release, and bitterness masking. It can be carried out. When the mixing with the pharmaceutical additive is inferior due to the difference in the particle size and bulk density of the bosentan solid dispersion, the particle size and bulk density can be increased by thickening with a roller compactor or the like.

ボセンタン固体分散体及び／又はボセンタン固体分散体含有粒子に医薬添加物を混合し、錠剤、カプセル、散剤、液剤、乳剤もしくは懸濁剤などの経口型の医薬組成物を得る。また、非経口剤として、注射剤、坐剤、点眼剤、吸入剤、皮膚外用剤などの医薬組成物も得ることができる。これらの製造方法は公知の方法を用いることができる。 A pharmaceutical additive is mixed with the bosentan solid dispersion and / or particles containing the bosentan solid dispersion to obtain an oral pharmaceutical composition such as a tablet, capsule, powder, liquid, emulsion or suspension. In addition, pharmaceutical compositions such as injections, suppositories, eye drops, inhalants, and external preparations for skin can also be obtained as parenteral agents. As these production methods, known methods can be used.

医薬添加物としては、結合剤（例えば、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、部分α化澱粉、ポピドン、アラビアガム、プルラン、デキストリンなど）、賦形剤（例えば、スターチ、Ｄ−マンニトール、乳糖、トレハロース、結晶セルロース、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、ハイドロタルサイト、無水ケイ酸など）、崩壊剤（例えば、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなど）、界面活性剤（例えばポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、脂肪酸グリセリンエステル、ラウリル硫酸ナトリウムなど）、滑沢剤（ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、タルク、フマル酸ステアリルナトリウムなど）、酸味料（例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸など）、発泡剤（例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムなど）、甘味剤（例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチンなど）、香料（例えば、レモン油、オレンジ油、メントールなど）、着色剤（例えば、食用赤色２号、食用青色２号、食用黄色５号、食用レーキ色素、三二酸化鉄、アスタキサンチンなど）、安定化剤（例えば、エデト酸ナトリウム、トコフェロール、トコトリエノール、シクロデキストリンなど）、矯味剤、着香剤などが挙げられる。 Pharmaceutical additives include binders (eg, carmellose, hydroxypropylcellulose, alginic acid, gelatin, partially pregelatinized starch, popidone, gum arabic, pullulan, dextrin, etc.), excipients (eg, starch, D-mannitol, lactose , Trehalose, crystalline cellulose, magnesium aluminate metasilicate, calcium hydrogen phosphate, hydrotalcite, anhydrous silicic acid, etc.), disintegrant (eg, crospovidone, croscarmellose sodium, low substituted hydroxypropyl cellulose, etc.), interface Activators (eg polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, sorbitan fatty acid ester, polysorbate, fatty acid glycerin ester, sodium lauryl sulfate), lubricant (sucrose fat Esters, magnesium stearate, talc, sodium stearyl fumarate, etc.), acidulants (eg, citric acid, tartaric acid, malic acid, ascorbic acid, etc.), foaming agents (eg, sodium bicarbonate, sodium carbonate, etc.), sweeteners (eg, , Saccharin sodium, glycyrrhizin dipotassium, aspartame, stevia, thaumatin, etc.), fragrance (eg, lemon oil, orange oil, menthol, etc.), colorant (eg, edible red No. 2, edible blue No. 2, edible yellow No. 5, edible Lake pigments, iron sesquioxide, astaxanthin), stabilizers (for example, sodium edetate, tocopherol, tocotrienol, cyclodextrin, etc.), flavoring agents, and flavoring agents.

これらの医薬添加剤は、ボセンタン固体分散体１００質量部に対して、１〜１００００質量部用いることができる。 These pharmaceutical additives can be used in an amount of 1 to 10000 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the bosentan solid dispersion.

本発明のボセンタン固体分散体を含有する医薬組成物は、ボセンタンの溶解濃度向上により、投与量を減らしても、従来の結晶ボセンタンと同等のＡＵＣが期待できる。ボセンタンは、エンドセリン受容体拮抗作用をもち、現在は肺動脈性肺高血圧症（ＷＨＯ機能分類クラスＩＩ、ＩＩＩあるいはＩＶ）の治療薬としてのみ用いられているが、肺動脈性肺高血圧症（ＷＨＯ機能分類クラスＩ）、その他の肺高血圧症、急性及び／又は慢性腎不全、強皮症に伴う指先潰瘍、動脈硬化、慢性肺血栓塞栓症に伴う肺高血圧症、特発性肺繊維症、睡眠時無呼吸症候群、血管肥厚（再狭窄）、狭心症、心筋梗塞、慢性心不全、くも膜下出血後の脳血管攣縮などの治療薬、予防薬あるいは管理薬としても有望である。 The pharmaceutical composition containing the bosentan solid dispersion of the present invention can be expected to have an AUC equivalent to the conventional crystalline bosentan even if the dose is reduced due to the improvement of the dissolved concentration of bosentan. Bosentan has endothelin receptor antagonism and is currently used only as a treatment for pulmonary arterial hypertension (WHO functional class II, III or IV), but pulmonary arterial hypertension (WHO functional class) I), other pulmonary hypertension, acute and / or chronic renal failure, fingertip ulcer associated with scleroderma, arteriosclerosis, pulmonary hypertension associated with chronic pulmonary thromboembolism, idiopathic pulmonary fibrosis, sleep apnea syndrome It is also promising as a therapeutic, prophylactic or management agent for vascular thickening (restenosis), angina pectoris, myocardial infarction, chronic heart failure, cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage, etc.

また、本発明のボセンタン固体分散体は以下の薬物と組み合わせて肺動脈性肺高血圧症を含む肺高血圧症などを治療、予防または管理するためにさらなる治療剤、例えば、限定ではないが、Ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤、プロスタサイクリンアゴニスト、５−ＨＴ_２Ａアンタゴニスト、抗凝血剤、抗血小板薬、利尿剤、強心配糖体、カルシウムチャネル遮断剤、脂質低下剤、血管拡張剤、内皮アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、エンドペプチダーゼ阻害剤、選択的セロトニン再取込阻害剤、トロンボキサン阻害剤、血管再構築調節剤、エンドセリン受容体拮抗剤および肺動脈圧を下げると知られている他の治療剤などと、組み合わせることができる。In addition, the bosentan solid dispersion of the present invention is used in combination with the following drugs to treat, prevent or manage pulmonary hypertension including pulmonary arterial hypertension and the like, for example, but not limited to, Rho-kinase Inhibitors, prostacyclin agonists, 5-HT _2A antagonists, anticoagulants, antiplatelet drugs, diuretics, cardiac glycosides, calcium channel blockers, lipid lowering agents, vasodilators, endothelial antagonists, phosphodiesterase inhibitors, Combined with endopeptidase inhibitors, selective serotonin reuptake inhibitors, thromboxane inhibitors, vascular remodeling regulators, endothelin receptor antagonists and other therapeutic agents known to lower pulmonary artery pressure it can.

Ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤としては、例えば、ファスジル、Ｙ−２７６３２及びＨ−１１５２Ｐなどである。 Examples of the Rho-kinase inhibitor include fasudil, Y-27632, and H-1152P.

プロスタサイクリンアゴニストとしては、例えば、イロプロスト、トレプロスチニル、エポプロステノール、ベラプロスト及びイロメジンなどである。 Examples of prostacyclin agonists include iloprost, treprostinil, epoprostenol, beraprost, and ilomedin.

５−ＨＴ_２Ａアンタゴニストとしては、例えば、サルポグレラートなどである。
抗凝血剤としては、例えば、ワーファリンなどである。
抗血小板薬としては、例えば、アスピリンなどである。Examples of 5-HT _2A antagonists include sarpogrelate.
An example of the anticoagulant is warfarin.
Examples of the antiplatelet drug include aspirin.

利尿剤としては、例えば、フロセミド、トリクロロメチアジド、クロルタリドン、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、インダパミド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ベンドロフルメチアジド、シクロペンチアジド、ポリチアジド、メフルシド、キシマピド、メトラゾン、スピロノラクトン及びトリアムテレンなどである。 Examples of the diuretic include furosemide, trichloromethiazide, chlorthalidone, chlorothiazide, hydrochlorothiazide, indapamide, benchylhydrochlorothiazide, bendroflumethiazide, cyclopenthiazide, polythiazide, mefurside, ximapide, metolazone, spironolactone and triamterene.

強心配糖体としては、例えば、ジゴキシンなどである。
カルシウムチャネル遮断剤としては、例えば、ジルチアゼム、ニフェジピン、アムロジピン、ニソルジピン、アゼルニジピン、ニカルジピン、ニモジピン、イスラジピン、ニトレンジピン、フェロジピン及びベラパミルなどである。Examples of cardiac glycosides include digoxin.
Examples of calcium channel blockers include diltiazem, nifedipine, amlodipine, nisoldipine, azelnidipine, nicardipine, nimodipine, isradipine, nitrendipine, felodipine and verapamil.

脂質低下剤としては、例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、イタバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン、ＺＤ−４５２２及びロバスタチンなどのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤などである。
血管拡張剤としては、例えば、プロスタサイクリン及び一酸化窒素などである。Examples of the lipid lowering agent include HMG-CoA reductase inhibitors such as atorvastatin, fluvastatin, pravastatin, pitavastatin, simvastatin, itavastatin, cerivastatin, rosuvastatin, ZD-4522 and lovastatin.
Examples of the vasodilator include prostacyclin and nitric oxide.

ホスホジエステラーゼ阻害剤としては、例えば、アムリノン、ミルリノン及びオルプリノンなどである。ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤、例えば、シルデナフィル、タダラフィル及びバルデナフィルなどである。 Examples of the phosphodiesterase inhibitor include amrinone, milrinone, and olprinone. Phosphodiesterase IV inhibitors such as sildenafil, tadalafil and vardenafil.

選択的セロトニン再取込阻害剤としては、例えば、フルオキセチン、セルツルレイン、パロキセチン及びベンラファキシンなどである。 Examples of the selective serotonin reuptake inhibitor include fluoxetine, serturlein, paroxetine, and venlafaxine.

血管再構築調節剤としては、例えば、グリベッグなどである。
エンドセリン受容体拮抗剤としては、例えば、ボセンタンの他に、シタキセンタン、アンブリセンタン、クラゾセンタン及びマシテンタンなどである。Examples of the blood vessel remodeling regulator include Gleeveg.
Examples of the endothelin receptor antagonist include, besides bosentan, sitaxsentan, ambrisentan, crazosentan, and macitentan.

肺動脈圧を下げる他の治療剤としては、例えば、エナラプリル、ラミプリル、カプトプリル、シラザプリル、トランドラプリル、ホシノプリル、キナプリル、モエキシプリル、リシノプリル及びペリンドプリルなどのＡＣＥ阻害剤、ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、エンブサルタン、バルサルタン、オルメサルタン及びテルミサルタンなどのＡＴ−ＩＩ阻害剤（ＡＲＢ剤）、イロプロスト、ベタプロスト、Ｌ−アルギニン、アデノシン、オマパトリラト、酸素、ジゴキシンなどである。 Other therapeutic agents that lower pulmonary artery pressure include, for example, ACE inhibitors such as enalapril, ramipril, captopril, cilazapril, trandolapril, fosinopril, quinapril, moexipril, lisinopril and perindopril, losartan, candesartan, irbesartan, embsartan, valsartan And AT-II inhibitors (ARB agents) such as olmesartan and telmisartan, iloprost, betaprost, L-arginine, adenosine, omapatrilato, oxygen, digoxin and the like.

以下に、本発明を実施例により説明するが、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではない。 EXAMPLES The present invention will be described below with reference to examples, but these examples do not limit the scope of the present invention.

［実験１］溶媒留去法によるボセンタン固体分散体１
結晶ボセンタン一水和物の粉末４０ｍｇとそれぞれ表１のポリマー４０ｍｇを５０ｍＬのナス型フラスコに投げ入れ、混合溶媒（塩化メチレン／エタノール＝８／２）３０ｍＬを加えて溶解させた。アスピレーター減圧下、温度４０℃で溶媒を留去しのち、１晩、減圧下（５Ｔｏｒｒ以下）、４０℃で乾燥し、ボセンタン固体分散体を得た。[Experiment 1] Bosentan Solid Dispersion 1 by Solvent Distillation Method
40 mg of crystalline bosentan monohydrate powder and 40 mg of the polymer shown in Table 1 were cast into a 50 mL eggplant type flask, and 30 mL of a mixed solvent (methylene chloride / ethanol = 8/2) was added and dissolved. The solvent was distilled off at a temperature of 40 ° C. under reduced pressure of an aspirator, followed by drying overnight at 40 ° C. under reduced pressure (5 Torr or less) to obtain a bosentan solid dispersion.

（溶出試験１）
前述の実験で得た試料を含むナス型フラスコを３７℃の温浴に浸し、３７℃の崩壊試験液第２液（ｐＨ６．８）４０ｍＬ溶液を加えてフラスコ口をパラフィン紙で閉じ、１００回／分で震盪させながら、経時的に水溶液を採取し、その溶液を０．４５μｍのフィルターで篩過し、その溶液０．２ｍＬをメタノールで１０ｍＬに希釈した。ＵＶ測定器（ＪＡＳＣＯ−ＭＰＤ型、日本分光（株）製）で２７０ｎｍの波長の吸光度を測定し溶解濃度を求めた。
結果を表２に示す。なお、比較例１はボセンタン一水和物結晶粉末である。
ここで崩壊試験液２液は、０．２Ｍリン酸二水素カリウム試液２５０ｍＬに０．２Ｎ水酸化ナトリウム試薬１１８ｍＬ及び水を加えて１０００ｍＬとすることにより調製した。この液は無色澄明で、そのｐＨは約６．８である。(Dissolution test 1)
The eggplant-shaped flask containing the sample obtained in the above-mentioned experiment is immersed in a 37 ° C. warm bath, a 40 mL solution of the disintegration test solution second solution (pH 6.8) at 37 ° C. is added, and the flask mouth is closed with paraffin paper. The solution was collected over time with shaking for minutes, the solution was sieved with a 0.45 μm filter, and 0.2 mL of the solution was diluted to 10 mL with methanol. Absorbance at a wavelength of 270 nm was measured with a UV measuring instrument (JASCO-MPD type, manufactured by JASCO Corporation) to determine the dissolution concentration.
The results are shown in Table 2. Comparative Example 1 is bosentan monohydrate crystal powder.
Here, the disintegration test liquid 2 was prepared by adding 118 mL of 0.2N sodium hydroxide reagent and water to 250 mL of 0.2 M potassium dihydrogen phosphate test solution to make 1000 mL. The solution is clear and colorless and has a pH of about 6.8.

実施例１〜１２のボセンタン固体分散体の溶解濃度は、１０〜１２０分後のいずれにおいても比較例１の結晶ボセンタンに対して、１０倍以上の溶解濃度を示し、比較例２〜６に対して２倍以上の溶解濃度を示し、溶解性の向上が極めて優れていることが分かる。油脂類のステアリン酸、界面活性剤のポリオキシエチレン水素化カストールオイル６０やポリオキシエチレンラウリルエーテル、天然高分子のキサンタンガムは、ボセンタンの固体分散体用のマトリックスとしては適していないことが分かる。 The dissolution concentrations of the bosentan solid dispersions of Examples 1 to 12 showed a dissolution concentration of 10 times or more with respect to the crystalline bosentan of Comparative Example 1 in any of 10 to 120 minutes later, compared to Comparative Examples 2 to 6 It shows that the dissolution concentration is twice or more, and the improvement in solubility is extremely excellent. It turns out that the stearic acid of fats and oils, the surfactant polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, polyoxyethylene lauryl ether, and the natural polymer xanthan gum are not suitable as a matrix for the solid dispersion of bosentan.

（溶出試験２）
前述の実験と同じ条件で得たボセンタン固体分散体をナス型フラスコごと口を開放し、温度４０℃、湿度７５％の条件下（加速試験）で２週間保持した。
先の溶出試験１と同様の方法により、第２液を用いて溶出試験を行って経時的に溶解濃度を測定した。結果を表３に示す。(Dissolution test 2)
The bosentan solid dispersion obtained under the same conditions as in the previous experiment was opened with the eggplant-shaped flask and kept for 2 weeks under the conditions of 40 ° C. and 75% humidity (accelerated test).
By the same method as the previous dissolution test 1, a dissolution test was performed using the second solution, and the dissolution concentration was measured over time. The results are shown in Table 3.

実施例１、２、７、１０のボセンタン固体分散体の溶解濃度は、１０〜１２０分後のいずれにおいても、比較例１の結晶ボセンタンに対して１０倍の溶解濃度であり、溶解濃度が極めて優れていることが分かる。すなわち医薬品で温度４０℃、相対湿度７５％の条件下で保持しても溶解濃度の変化は見られず、安定性が極めて高いことが分かる。 The dissolution concentrations of the bosentan solid dispersions of Examples 1, 2, 7, and 10 were 10 times that of the crystalline bosentan of Comparative Example 1 after 10 to 120 minutes, and the dissolution concentration was extremely high. It turns out that it is excellent. That is, it is understood that even if the pharmaceutical is kept under conditions of a temperature of 40 ° C. and a relative humidity of 75%, the dissolution concentration does not change and the stability is extremely high.

［実験２］溶媒留去法によるボセンタン固体分散体２
結晶ボセンタン一水和物の粉末２００ｍｇとそれぞれ表４のポリマー２００ｍｇを５０ｍＬのナス型フラスコに投げ入れ、混合溶媒（塩化メチレン／エタノール＝８／２）３０ｍＬを加えて溶解させた。アスピレーター減圧下、温度４０℃で溶媒を留去しのち、１晩、減圧下（５Ｔｏｒｒ以下）、４０℃で乾燥し、ボセンタン固体分散体を得た。
なお、比較例６は結晶ボセンタン一水和物単独で同様の操作を行ったものである。[Experiment 2] Bosentan Solid Dispersion 2 by Solvent Distillation Method
200 mg of crystalline bosentan monohydrate powder and 200 mg of the polymer shown in Table 4 were cast into a 50 mL eggplant-shaped flask, and 30 mL of a mixed solvent (methylene chloride / ethanol = 8/2) was added and dissolved. The solvent was distilled off at a temperature of 40 ° C. under reduced pressure of an aspirator, followed by drying overnight at 40 ° C. under reduced pressure (5 Torr or less) to obtain a bosentan solid dispersion.
In Comparative Example 6, the same operation was performed using crystalline bosentan monohydrate alone.

（溶出試験３）
前述の実験で得た試料を含むナス型フラスコを３７℃の温浴に浸し、３７℃の蒸留水４０ｍＬを加えてフラスコ口をパラフィン紙で閉じ、１００回／分で震盪させながら、経時的に水溶液を採取し、先の溶出試験１と同様の方法で水溶液のボセンタン溶解濃度を測定した。結果を表５に示す。１日放置後の水溶液中のボセンタン濃度を表６に示す。(Dissolution test 3)
The eggplant-shaped flask containing the sample obtained in the above-mentioned experiment is immersed in a 37 ° C. warm bath, 40 mL of 37 ° C. distilled water is added, the flask is closed with paraffin paper, and shaken at 100 times / min. The bosentan dissolution concentration of the aqueous solution was measured in the same manner as in the previous dissolution test 1. The results are shown in Table 5. Table 6 shows the concentration of bosentan in the aqueous solution after standing for 1 day.

本発明の実施例１３〜１４のボセンタン固体分散体は、溶解試験の１２０分後において、結晶ボセンタンに対して、２倍以上の溶解濃度を示した。非晶質ボセンタンは一時的に溶解濃度の増加を示すが、経時的に溶解濃度が下がっていた。本発明のボセンタン固体分散体は、初期の溶解濃度も高く、経時的にも溶解濃度を高い状態で維持していた。
また、溶出試験の溶液を１日放置した後、本発明のボセンタン固体分散体は濃度低下がほとんど起きていない。比較例１、６においては、溶解試験の１２０分後に対して１／５に濃度が低下している。本発明のボセンタン固体分散体は水溶液中においても濃度を維持し、ボセンタン結晶の析出がほとんど起こらず、溶解性が極めて優れている。The bosentan solid dispersions of Examples 13 to 14 of the present invention exhibited a dissolution concentration more than twice that of crystalline bosentan after 120 minutes of the dissolution test. Amorphous bosentan temporarily showed an increase in dissolution concentration, but the dissolution concentration decreased with time. The bosentan solid dispersion of the present invention had a high initial dissolution concentration, and the dissolution concentration was maintained high over time.
Further, after leaving the dissolution test solution for one day, the concentration of the bosentan solid dispersion of the present invention hardly decreases. In Comparative Examples 1 and 6, the concentration is reduced to 1/5 compared to 120 minutes after the dissolution test. The bosentan solid dispersion of the present invention maintains the concentration even in an aqueous solution, hardly precipitates bosentan crystals, and has excellent solubility.

［実験３］噴霧乾燥法によるボセンタン固体分散体
（実施例１５）
結晶ボセンタン一水和物の粉末１ｇとヒドロキシプロピルメチルセルロース１ｇを１００ｍＬの溶媒（塩化メチレン：エタノール＝８：２）に溶解させた。ついで、入熱温度８０℃、排熱温度５０℃、噴霧速度６ｍＬ／分で噴霧乾燥を行い、得られた粉末を更に１晩、減圧下（５Ｔｏｒｒ以下）、４０℃で乾燥してボセンタン固体分散体の粉末を得た。[Experiment 3] Bosentan solid dispersion by spray drying method (Example 15)
1 g of crystalline bosentan monohydrate powder and 1 g of hydroxypropylmethylcellulose were dissolved in 100 mL of a solvent (methylene chloride: ethanol = 8: 2). Next, spray drying was performed at a heat input temperature of 80 ° C., a waste heat temperature of 50 ° C., and a spray rate of 6 mL / min. The resulting powder was further dried overnight at 40 ° C. under reduced pressure (5 Torr or less) to disperse the bosentan solid. A body powder was obtained.

（比較例７）
結晶ボセンタン一水和物の粉末１ｇを５０ｍＬの溶媒（塩化メチレン：エタノール＝８：２）に溶解させた。ついで、入熱温度８０℃、排熱温度５０℃、噴霧速度６ｍＬ／分で噴霧乾燥を行い、得られた粉末を更に１晩、減圧下（５Ｔｏｒｒ以下）、４０℃で乾燥して非晶質ボセンタンの粉末を得た。(Comparative Example 7)
1 g of crystalline bosentan monohydrate powder was dissolved in 50 mL of solvent (methylene chloride: ethanol = 8: 2). Next, spray drying was performed at a heat input temperature of 80 ° C., a waste heat temperature of 50 ° C., and a spray rate of 6 mL / min, and the resulting powder was further dried overnight at 40 ° C. under reduced pressure (5 Torr or less). Bosentan powder was obtained.

（加速試験）
実施例１５、比較例７、比較例１（結晶ボセンタン一水和物）を開口し、温度４０℃、相対湿度７５％の条件で２週間保持した。(Accelerated test)
Example 15, Comparative Example 7, and Comparative Example 1 (crystalline bosentan monohydrate) were opened and maintained for 2 weeks under conditions of a temperature of 40 ° C. and a relative humidity of 75%.

（溶出試験４）
加速試験を行った試料３０ｍＬのスクリュー管にとり、３７℃の試験液（蒸留水又は第２液（ｐＨ６．８））を加え、１分間震盪した後、３７℃の温浴に浸し、１５０回／分で震盪させながら随時濃度を先の溶出試験１と同様の方法でボセンタンの溶解濃度を測定した。投入した試料の量はボセンタン相当で蒸留水の場合１５ｍｇ、２液の場合３０ｍｇであった。蒸留水の結果を表７に、第２液の結果を表８に示す。(Dissolution test 4)
Take the accelerated test sample in a 30 mL screw tube, add 37 ° C test solution (distilled water or second solution (pH 6.8)), shake for 1 minute, soak in a 37 ° C warm bath, 150 times / min. The dissolution concentration of bosentan was measured in the same manner as in the dissolution test 1 with the concentration at any time while shaking. The amount of the sample added was equivalent to bosentan and was 15 mg for distilled water and 30 mg for 2 liquids. Table 7 shows the results of distilled water, and Table 8 shows the results of the second liquid.

蒸留水及び第２液において、１２０分後、本発明の固体分散体は、結晶ボセンタンに対して１０倍以上の溶解濃度を有し、非晶質ボセンタン対して３倍以上の溶解濃度を有している。本発明の固体分散体は経時的に溶解濃度の低下はみられず、水溶液中でボセンタンの過飽和状態が極めて安定であることがわかる。 In distilled water and the second liquid, after 120 minutes, the solid dispersion of the present invention has a dissolution concentration of 10 times or more with respect to crystalline bosentan and 3 times or more with respect to amorphous bosentan. ing. The solid dispersion of the present invention does not show a decrease in dissolution concentration over time, and it can be seen that the supersaturated state of bosentan is extremely stable in an aqueous solution.

（Ｘ線による分析）
Ｘ線測定装置（Ｘ’Ｐｅｒｔ−ＭＰＤ型、フィリップス社製）を用いて結晶構造を測定した。結果を図１と図２に示す。
製造直後、本発明の固体分散体（実施例１５）と非晶質ボセンタン（比較例７）はともに特定の結晶ピークが現れず、非結晶状態であることが分かる。温度４０℃、相対湿度７５％の加速試験後では、非晶質ボセンタン（比較例７）は結晶ピークが現れており、結晶状態に戻りつつある。対して本発明の固体分散体は非結晶状態を維持しており、本発明の固体分散体は非結晶状態の安定性が極めて高いことが分かる。(X-ray analysis)
The crystal structure was measured using an X-ray measuring apparatus (X'Pert-MPD type, manufactured by Philips). The results are shown in FIG. 1 and FIG.
Immediately after production, both the solid dispersion of the present invention (Example 15) and amorphous bosentan (Comparative Example 7) are found to be in an amorphous state without specific crystal peaks. After an accelerated test at a temperature of 40 ° C. and a relative humidity of 75%, the amorphous bosentan (Comparative Example 7) has a crystal peak and is returning to a crystalline state. On the other hand, it can be seen that the solid dispersion of the present invention maintains an amorphous state, and the solid dispersion of the present invention has extremely high stability in the amorphous state.

（熱分析）
熱分析測定装置（ＴｈｅｒｍｏｐｌｕｓＤＳＣ８２３０、（株）リガク製）を用いて吸熱ピークを測定した。結果を図３と図４に示す。製造直後、本発明の固体分散体（実施例１５）と非晶質ボセンタン（比較例７）はともに特定の吸熱ピークが現れず、非結晶状態である。温度４０℃、相対湿度７５％の加速試験後、非晶質ボセンタン（比較例７）は６５℃付近と１０８℃付近に吸熱ピークが現れており、結晶構造ができている。対して本発明の固体分散体は吸熱ピークがなく、非結晶状態を維持している。(Thermal analysis)
The endothermic peak was measured using a thermal analysis measuring device (Thermo plus DSC8230, manufactured by Rigaku Corporation). The results are shown in FIGS. Immediately after production, both the solid dispersion of the present invention (Example 15) and amorphous bosentan (Comparative Example 7) are in an amorphous state without any specific endothermic peak. After an accelerated test at a temperature of 40 ° C. and a relative humidity of 75%, amorphous bosentan (Comparative Example 7) has endothermic peaks at around 65 ° C. and around 108 ° C., and a crystal structure is formed. In contrast, the solid dispersion of the present invention has no endothermic peak and maintains an amorphous state.

本発明のボセンタン固体分散体は、加温加湿下でも結晶化が起こらないため、溶解性が高いまま維持できているのに対し、非晶質ボセンタンは結晶化が起こるため、溶解性が低下する。 The bosentan solid dispersion of the present invention does not crystallize even under warming and humidification, so that the solubility remains high, whereas the amorphous bosentan crystallizes, so the solubility decreases. .

Claims

A solid dispersion comprising (A) bosentan and (B) a matrix component selected from cellulosic polymers, synthetic homopolymers and synthetic copolymers,
The mass ratio (A: B) between (A) and (B) is 1: 0.05 to 1:10,
Concentration of dissolved to 37 ° C. Water is 50-500 / mL, potassium dihydrogen phosphate pH6.8 for 37 ° C. - dissolution concentration in the aqueous sodium hydroxide Ri 0.6~10mg / mL Der,
After standing for 7 days at a temperature of 40 ° C. and a relative humidity of 75%, the dissolution concentration in water at 37 ° C. is 50 to 500 μg / mL, and the pH is 6.8 to potassium dihydrogen phosphate-sodium hydroxide aqueous solution at 37 ° C. The dissolution concentration of is 0.6 to 10 mg / mL,
(B) A solid dispersion in which the matrix component is at least one selected from hypromellose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, and a methacrylic acid copolymer .

Powder X-ray structure crystals bosentan not confirmed by the analysis, the solid dispersion according to claim 1, wherein the endothermic peak of 115 ° C. by thermal decomposition is observed.

The solid dispersion according to claim 1 or 2 , wherein the mass ratio (A: B) of (A) to (B) is 1: 0.1 to 1: 3.

A pharmaceutical composition comprising 1 to 10,000 parts by mass of a pharmaceutical additive component per 100 parts by mass of the solid dispersion according to any one of claims 1 to 3 .

The method for producing a solid dispersion according to any one of claims 1 to 3 , wherein bosentan is dissolved in a solvent, and the matrix component is dissolved or dispersed in the solvent, and then the solvent is removed. .

The method for producing a solid dispersion according to claim 5 , wherein the solvent is removed by spraying within 10 minutes.

The method for producing a solid dispersion according to any one of claims 1 to 3 , wherein the bosentan and the matrix component are melted by heating and then cooled.

The method for producing a solid dispersion according to any one of claims 1 to 3 , wherein bosentan and a matrix component are mixed and pulverized and impacted.

The method for producing a solid dispersion according to any one of claims 1 to 3 , wherein a solid precipitated by dissolving a bosentan in a solvent and further dissolving or dispersing a matrix component in the solvent and then adding a poor solvent. A method for producing a dispersion.