JP5730720B2 - 歯科用硬化性組成物 - Google Patents

Description

本発明は、歯牙などの修復、とくに歯周組織と接触する部位に有利に用いられる歯科用硬化性組成物に関する。詳しくは、歯髄や歯根膜などの軟組織や歯槽骨などの組織再生が可能な生体組織との接触部位における感染部や欠損部の保護・補修において、歯質の保護および歯周組織と骨組織の保護・再生を目的に、歯質や骨組織に対して接着、かつ、緊密な接合による封鎖によって感染部および欠損部を補いながら、当該組成物から徐放される成長因子タンパク質が生体組織の再生を促すことが可能な歯科用硬化性組成物に関する。さらに詳しくは、歯質に直接適用できて良好な接着性を有し、接着性の不十分なリン酸亜鉛セメント、カルボキシレートセメントおよびグラスアイオノマーセメント、コンポジットレジンなど併用して適用することも可能であり、また、レジンセメントなどで代表される歯科用レジンや歯質を接着させるための接着材としても使用できる歯科用硬化性組成物に関する。また、カルシウム含有材にて、適用部位よりカルシウム成分を供給することが可能な再石灰化促進材に関する。

ムシ歯、破折や摩耗などによって失った歯牙を修復するためには確実に修復物と歯質とに接着する材料が必要となる。不確実な接着は、修復物との間に隙間を生じるために細菌が浸入して繁殖することによって二次カリエスを引き起こす場合がある。また、浸入した細菌が象牙質の象牙細管を経て歯髄に達すると歯髄炎を引き起こす場合がある。さらには、歯周組織に接触ないしは埋め込まれる部位では、接着剤量と接触した生体組織が接着材料に対して拒否反応を示すため、接着剤量を適用することが出来なかった。
歯科修復に当たっては、歯牙の状況や欠損部の位置や大きさ等によって治療方法が異なる。例えば、ウ蝕が歯質深く進行し切削除去すると歯髄が露出してしまう場合は、歯髄が感染していなくても抜髄（神経を除去）して根管内処置を行う必要がある。しかしながら、このような抜髄根管は感染リスクが高まり、破折が発生しやすくなり、その寿命は短い。
破折した根管を修復したり、欠損部を充填修復する場合には、修復物が歯根膜や歯槽骨などの歯周組織に接触することになり、この修復物に生体適合性が欠如している場合には接触部分の治癒が進まない場合がある。さらに、根管先端（根尖という）部から歯周組織にわたる感染が生じた場合、根尖部と周辺組織を除去して封鎖する逆根管充填処置がなされる。しかしながら、根尖部の封鎖が不足したり、充填材料の生体適合性が不足している場合は期待した治癒に至らない場合がある。

これまでに歯質に接着する組成物として、ＭＭＡ、４−ＭＥＴＡおよびトリブチルボランからなる接着材料が、非特許文献１ならびに特許文献１に報告されている。また、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５には、上記の接着材料が歯周組織に対して高い親和性があると報告されている。さらには、非特許文献６には上記接着材料の骨への生体適合性について報告されている。
そこで、上記の接着材料に骨形成成長因子タンパク質ＢＭＰを含有させ、骨の成長を促す試みが非特許文献７に報告されている。該組成物は、ＢＭＰ水溶液を粉材に混合した後乾燥することでポリマー粉末に固定化させることによって配合している。しかしながら、乾燥固定することによって変性したりする成長因子タンパク質に対しては適用できないなどの制約がある。

特公平６−９９５２８号公報

日歯保存誌、２８、４５２−４７８（１９８５） 日歯保存誌、４０、１４５３−１４６０（１９９７） 日歯保存誌、４５、７８７−７９６（２００２） 日歯保存誌、４５、６２−６７（２００２） 日歯保存誌、４８、Ｎｏ．５、７３３−７４２（２００５） 歯科材料・器械、２７、４５５−４６５（２００８） 日歯保存誌、４５、４３４−４４０（２００２）

本発明の目的は、それ故、歯周組織と接触する部位の歯質に接着性を有し、歯周組織に接触ないしは埋め込まれる部位では、接触した生体組織が硬化性組成物に対して拒否反応を示したり、組織細胞が硬化性組成物表面に再生しないなどの生体適合性不足や組織再生の欠如を解決できる歯科用硬化性組成物を提供することにある。

本発明の他の目的は、（１）歯質に強固に接着して封鎖することができるタンパク質と（２）タンパク質を変性させにくい親水性材料を共存させた状態で含有させた歯科用硬化性組成物を提供することにある。また、本発明の歯科材料および歯科用組成物は、再石灰化促進材として使用することにより、周囲の硬組織、例えば歯質に対してカルシウムを供給して再石灰化を促進させると共に、この再石灰化促進材は、優れた接着性をも有している。

本発明のさらに他の目的および利点は、以下の説明から明らかになろう。
なお、以下の本発明の説明の記載において、好適な数値範囲について、「ＸＸ〜ＹＹ」とある記載は、特に断らない限り「ＸＸ以上、および／または、ＹＹ以下、好ましくはＸＸ以上、および、ＹＹ以下」の意味である。

本発明によれば、本発明の上記目的および利点は、
（Ａ）牛血清アルブミンまたは成長因子タンパク質であるタンパク質、（Ｂ）ラジカル重合性単量体、（Ｃ）重合開始剤、（Ｅ２）１％メチレンブルー水溶液に５分間浸漬・水洗した後青色に染まる親水性を示す固体親水性材料および（Ｆ）カルシウム含有材を含有する混合物からなることを特徴とする歯科用硬化性組成物によって達成される。この組成物はさらに、（Ｄ）フィラーを含有することもできる。この（Ｄ）成分は上記（Ｂ）成分からなる組成物を予め硬化させたものであることができる。

本発明において（Ａ）成分のタンパク質は、例えば水溶液ないしは水懸濁液として用いられる。成長因子タンパク質として具体的には、
線維芽細胞増殖因子（Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ：ＦＧＦ）、血管内皮細胞増殖因子（Ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ：ＶＥＧＦ）、血小板由来増殖因子（Ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ：ＰＤＧＦ）、トランスフォーミング増殖因子（Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ：ＴＧＦ）、骨形成タンパク質（Ｂｏｎｅ ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ：ＢＭＰ）、インスリン様成長因子（Ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ：ＩＧＦ）、神経増殖因子（Ｎｅｒｖｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ：ＮＧＦ）、表皮増殖因子（Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ：ＥＧＦ）、肝実質細胞増殖因子（Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ：ＨＧＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（Ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ−ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ−ｃｏｌｏｎｙ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ：ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ−ｃｏｌｏｎｙ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ：Ｇ−ＣＳＦ）、脳由来神経栄養因子（Ｂｒａｉｎ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ｆａｃｔｏｒ：ＢＤＮＦ）、エリスロポエチン（Ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ：ＥＰＯ） 、トロンボポエチン（Ｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎ：ＴＰＯ）等の生体由来タンパク質や、Ｏｓｔｅｏｐｏｎｔｉｎ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅｓであるＳｅｒ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ（ＳＶＶＹＧＬＲ）等の合成ペプチドを挙げることができる。

実施例１で得られた硬化性組成物の硬化体の光学顕微鏡写真 比較例１で得られた硬化性組成物の硬化体の光学顕微鏡写真

本発明の歯科用硬化性組成物を１００重量部としたとき、（Ａ）タンパク質の含有量は、好ましくは０．０００１〜３０重量部、より好ましくは０．００１〜１０重量部、さらに好ましくは０．０１〜１重量部である。前記数値範囲の下限値を下回ると成長因子の効果が発現する徐放濃度を確保することが困難となり、一方、上限値を上回ると歯科用硬化性組成物の接着性能が著しく低下することとなり、いずれも好ましくない。また、（Ａ）タンパク質対（Ｅ２）固体親水性材料の重量比（Ａ／Ｅ２）は、好ましくは０．０００１／６０〜３０／０．１、より好ましくは０．００１／５０〜１０／１、更に好ましくは０．０１／３０〜１／５である。前記数値範囲の下限値を下回ると（Ａ）タンパク質の徐放の効率が劣ることとなり、一方、上限値を上回ると（Ａ）成分の安定性が低下することとなり、いずれも好ましくない。なお、本歯科用硬化性組成物から徐放する成長因子タンパク濃度は、好ましくは０．０１ｎｇ／ｍＬ以上、より好ましくは０．５ｎｇ／ｍＬ以上、更に好ましくは３ｎｇ／ｍＬ以上である。

（Ｅ２）固体親水性材料の親水性は、材料表面での水滴の接触角の測定で親水性は評価でき、簡便には、１％メチレンブルー水溶液に５分間浸漬・水洗した後、青色に染まるか否かでその親水性を評価する。具体例を挙げれば、２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）とトリメチロールプロパントリ（メタ）アクリレート（ＴＭＰＴ）の共重合体の場合、上記好適な親水性を有するためには、その共重合重量比ＨＥＭＡ／ＴＭＰＴは、好ましくは１０／９０以上、より好ましくは５０／５０以上、更に好ましくは７０／３０以上である。ほかの材料についても、これと同様の親水性を有することが好ましい。
（Ｅ２）固体親水性材料としては、有機固体親水性材料、無機固体親水性材料、それらやそれら以外の混合物や複合物等があげられる。
有機固体親水性材料は、親水性基を有していることが好ましく、例えば、中性の基としては、水酸基、ポリエーテル基（好ましくは（−Ｒ−Ｏ−）ｎ、Ｒ：炭素数１〜３０個の直鎖乃至は分岐を有するアルキル基で必要に応じてヘテロ原子を含んでいても良い、ｎ：４〜６０の自然数）エステル基、ケトン基、ニトリル基、カルボキシル基、アミノ基、アミド基、スルフィド基、チオール基、又はジスルフィド基等、酸性基としては、カウンターイオンにて中性化されていることが好ましく、カルボン酸塩、燐酸塩、スルホン酸塩等およびその他、アセトアミド基、スルホンアミド基等を好ましいものとして挙げることができる。

さらに、有機固体親水性材料は、非水溶性であるかないしはそのように調整可能であることが好ましく、その溶解度は、水１００重量部に対して、好ましくは５重量部以下、より好ましくは１重量部以下、更に好ましくは０．１重量部以下である。また、有機固体親水性材料は、（Ｂ）ラジカル重合性単量体に溶解しないことが好ましく、その溶解度は、成分（Ｂ）１００重量部に対して（成分（Ｂ）が２種類以上含まれる場合は、当該組成での混合物に対して）、好ましくは３重量部以下、より好ましくは０．５重量部以下、更に好ましくは０．０５重量部以下である。
有機固体親水性材料として、例えばプロピレングリコールおよび／またはエチレングリコールから誘導される繰り返し単位を好ましくは１〜６０個、より好ましくは１０〜５０個、さらに好ましくは２０〜４０個有するポリ（エチレングリコールおよび／またはプロピレングリコール）、即ち、プロピレングリコールまたはエチレングリコールのそれぞれ単独、あるいは、プロピレングリコールおよびエチレングリコールが任意の比率と配置(ブロックやランダム)で結合したポリエーテルなどのように粘性の高い（好ましくは２０℃における粘度が１００ポワズ以上、（１ポワズ＝０．１Ｐａ・ｓ）材料あるいはラジカル重合性単量体の重合体を用いることができる。

このラジカル重合性単量体としては、例えばヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、プロピレングリコールおよび／またはエチレングリコールから誘導される繰り返し単位を好ましくは４〜６０個、より好ましくは１０〜５０個、さらに好ましくは２０〜４０個有するポリ（エチレングリコールおよび／またはプロピレングリコール）ジ（メタ）アクリレート、即ち、プロピレングリコールまたはエチレングリコールのそれぞれ単独、あるいは、プロピレングリコールおよびエチレングリコールが任意の比率と配置(ブロックやランダム)で結合したジオール化合物のジ（メタ）アクリレートおよびトリメチロールプロパントリ（メタ）クリレートを好ましい親水性単量体として挙げることができる。上記ラジカル重合性単量体の重合体は、これらの親水性単量体の少なくとも１種と、場合により、その他のラジカル重合性単量体との共重合体であってもよい。その他のラジカル重合性単量体としては、以下に記載の（Ｂ）成分としてのラジカル重合性単量体と同じものであることができる。中でも好ましくは、ヒドロキシエチル（メタ）アクリレートよりなる重合体である。又、重合体を形成する単量体として、ヒロドキシエチル（メタ）アクリレート等といった親水性単官能単量体を含む場合には、その重合体の流動性や溶解性を抑制ために分子鎖間が架橋されていることが好ましく、そのために、架橋性を有するトリメチロールプロパントリ（メタ）アクリレート等の多官能単量体を少なくとも含まれていることが好ましい。従って、ヒドロキシエチル（メタ）アクリレートとトリメチロールプロパントリ（メタ）アクリレートよりなる重合体が好ましい。２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）とトリメチロールプロパントリ（メタ）アクリレート（ＴＭＰＴ）の共重合体における重量比ＨＥＭＡ／ＴＭＰＴは、好ましくは９９／１以下、より好ましくは９７／３以下、更に好ましくは９３／７以下である。

又、酸性基を有する合成高分子や酸性基を有する多糖類や成長因子タンパク質等のゲル化剤、例えば、ポリアクリル酸塩、アルギン酸塩、キチン、マンナン、キサンタンガム、ペクチン等も有機固体親水性材料の好適な例としてあげられる。
無機固体親水性材料としては、特に限定されるものではないが、具体的には、メソポーラスシリカ、ベントナイト、ゼオライト、ヒドロキシアパタイト、シリカアルミナ、モンモリロナイト等が挙げられる。
更に、（Ｅ２）固体親水性材料は、その固体粒子の外表面にて成長因子タンパク質を場合により一緒に用いられる（Ｅ１）液体親水性材料とともに吸着または担持することができ、さらにその粒子内部に空洞乃至は分子間隙を有しているものでは、そこにも成長因子タンパク質を場合により（Ｅ１）液体親水性材料とともに保持することができ好ましい。
固体親水性材料と組成物が重合硬化した硬化体中のマトリクスとの結合性を高めるために、固体親水性材料を重合する際に多官能単量体を加えておいたり、固体親水性材料を、その表面と反応結合しやすい活性基と重合性官能基を有する化合物にて表面修飾したりすることも好ましい。
（Ｅ１）液体親水性材料は（Ｅ２）固体親水性材料と、常温常圧下（２５℃、１気圧）において、液体状態（ゾルを含む）にあるか、固体状態（ゲルを含む）であるかによって、区別される。
（Ｅ１）液体親水性材料としては、水および／または親水性有機溶媒等が好適な例としてあげられる。これらは、タンパク質を溶解乃至はそれと混和できることが好ましい。その中でも水がとりわけ好ましい。水についてまず説明する。
タンパク質を水溶液ないしは水懸濁液にする際に使用できる水としては、例えば蒸留水、イオン交換水、精製水または生理食塩水などが挙げられる。特に蒸留水、精製水およびイオン交換水が好ましく用いられる。また、電気分解によって調製される酸化還元水、例えば強酸性水、強アルカリ水などを使用することもできる。
また、かかる水は親水性有機物、例えば有機溶媒等を含んでも良い。このとき使用できる有機溶媒は、水と１：１以上、好ましくは任意の比率で混和および／または溶解しうる溶媒が好ましい。さらに、該溶媒は２５℃で液体であって、常温での沸点が好ましくは２００℃以下、より好ましくは１５０℃以下、最も好ましくは１００℃以下の液体である。かかる有機溶媒としては、具体的には、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などのエーテル；アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン；Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホキサイド（ＤＭＳＯ）などのスルホキサイド；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミドなどを挙げることができる。その他に、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロールなどの多価アルコールを使用できる。これらのうち、生体への安全性を特に考慮して、エタノール、プロパノールなどのアルコール、アセトン、ＴＨＦおよびＤＭＳＯなどが好ましい。これらの化合物はいずれも組み合わせて使用することができる。

（Ｅ２）固体親水性材料の平均粒径は好ましくは０．００１〜２０００μｍ、より好ましくは０．０１〜１０００μｍ、更に好ましくは０．１〜６００μｍである。前記数値範囲の下限値を下回ると固体親水性材料同士の凝集性が高くなりマトリックスへの分散性が低下することとなり、一方、上限値を上回ると接着性が著しく低下することとなり、いずれも好ましくない。
（Ｅ２）固体親水性材料は、硬化体中で、タンパク質が、場合により一緒に用いられる（Ｅ１）液体親水性材料の溶液乃至は懸濁液として流動したり、拡散したりすることを抑制し、更に接着成分や重合開始剤と反応したり、物理的に拘束されたりすることから、物理的に遮断して、タンパク質を安定に保持するものである。

上記の通りの機能を有するので、特に、（Ｅ１）液体親水性材料と（Ｅ２）固体親水性材料を組み合わせて用いることが好ましい。両者の重量比（Ｅ１／Ｅ２）は、好ましくは１０／１〜１／１０、より好ましくは５／１〜１／５、更に好ましくは２．５／１〜１／２．５である。前記数値範囲の下限値を下回るとタンパク質の安定性が低下する恐れがあり、一方、上限値を上回ると成分（Ｅ２）は成分（Ｅ１）を保持しきれなくなる恐れがあり、いずれも好ましくない。あるいは、本発明の組成物を１００重量部としたとき、（Ｅ１）液体親水性材料は、好ましくは０．１〜５０重量部、より好ましくは重量部１〜２０、更に好ましくは３〜１０重量部であり、（Ｅ２）固体親水性材料は、好ましくは０．１〜７０重量部、より好ましくは１〜５０重量部、更に好ましくは５〜３０重量部である。Ｅ１については、前記数値範囲の下限値を下回ると、十分な量のタンパク質を安定に保持することが困難なる恐れがあり、一方、上限値を上回ると液相が分離し、重合を阻害する恐れがあり、いずれも好ましくない。（Ｅ２）については、前記数値範囲の下限値を下回ると、十分な量のタンパク質を安定に保持することが困難になったり、成分（Ｅ１）を保持しきれなくなる恐れがあり、一方、上限値を上回ると組成物の接着性を阻害する恐れがあり、いずれも好ましくない。

また、（Ｅ２）固体親水性材料としては前記の親水性材料とそれ以外の材料よりなる、混合物や複合物等であってもよい。
例えば、有機固体親水性材料又は無機固体親水性材料を必須成分とする条件にて有機固体親水性材料、無機固体親水性材料、有機固体非親水性材料、無機固体非親水性材料よりなる群から選ばれる少なくとも１つの素材が混合された一体となった形態であっても良い。その場合、例えば、固体親水性材料のマトリクス中に非親水性粒子が分散していても良いし、その逆であっても良い。
あるいは、有機固体親水性材料、無機固体親水性材料、有機固体非親水性材料、無機固体非親水性材料よりなる群から選ばれる少なくとも１つの素材の表面に、有機固体親水性材料及び／又は無機固体親水性材料が積層、塗布あるいは担持された形態の材料等であってもよい。その場合、固体非親水性材料表面に固体親水性材料が積層、塗布あるいは担持されていても良い。

また、液体親水性材料中に、ＰＨ調整剤、ラジカルスカベンジャー等の成長因子タンパク質を安定化させる調整剤が含まれていても良い。
本発明の歯科用硬化性組成物を１００重量部としたとき、固体親水性材料またはそれと場合により一緒に用いられる液体親水性材料との合計は好ましくは０．１〜６０重量部、より好ましくは１〜５０重量部、さらに好ましくは５〜３０重量部である。前記数値範囲の下限値を下回るとタンパクの薬理効果の発現できる量を担持することが難しくとなり、一方、上限値を上回ると接着性が著しい低下することとなり、いずれも好ましくない。

さらに、本発明の歯科用硬化性組成物を１００重量部としたとき、親水性材料の重量部をｅ、（Ｆ）カルシウム含有材の重量部をｆ、場合により用いられる（Ｄ）フィラーの重量部をｄすると、以下の式においてｅ_Ｕは、好ましくは７０、より好ましくは５０、さらに好ましくは３０である。ｆ_Ｕは、好ましくは７０、より好ましくは５０、さらに好ましくは３０である。ｄ_Ｕは、好ましくは７０、より好ましくは５０、さらに好ましくは３０である。
ｅ／ｅ_Ｕ＋ｆ／ｆ_Ｕ＋ｄ／ｄ_Ｕ≦１
ｅ_Ｕとｆ_Ｕとｄ_Ｕはそれぞれ、上記の式記載の成分中、親水性材料、（Ｆ）カルシウム含有材、（Ｄ）フィラーをそれぞれ単独で用いた場合での好適な重量部上限値に相当する。
これは、親水性材料や（Ｆ）カルシウム含有材は、フィラーと同様に、非接着性粒子として存在するがために接着剤の接着性能を阻害する臨界値となる重量部の上限値があり、それらは互いに相補的な関係があるので、上記式のような数式関係の制約範囲にて含有させることが好ましい。
なお、（Ｅ２）固体親水性材料は粒子状にしておき、好ましくはさらにタンパク質や（Ｅ１）液体親水性材料が含浸乃至は担持された状態にしておくと、（Ｂ）ラジカル重合性単量体と手間がかからずに混和しやすく便利であるが、保存中に互いに粘着して凝集する恐れがある場合があり得るので、それを防止するために、粒子状面に非粘着性の微粉末や膜を配するのがよい。特に膜の場合には、タンパク質が透過できる程度の透過性を有するか、単量体と混和時に溶解するなど、タンパク質の徐放の妨げとならないように設計することが好ましい。

本発明において（Ｆ）カルシウム含有材としては、カルシウムイオンの適切な供給源となるならば特に限定されるものではない。例えば、塩化カルシウム、硫酸カルシウム、カルシウムアルミノシリケート、カルシウムカーボネート、ケイ酸カルシウム、カルシウムアスコルベート、酸化カルシウム、及びリン酸カルシウム化合物等が挙げられる。

特にリン酸カルシウム化合物は、生体親和性が良好であるので、好ましく、例えば
テトラカルシウムホスへート（Ｃａ_４Ｏ（ＰＯ_４）_２、略記：ＴＴＣＰ）、ハイドロキシアパタイト（Ｃａ_１０（ＰＯ_４）_６（ＯＨ）_２、略記：ＨＡｐ）、トリカルシウムホスヘート（α、β、γ）（Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２、略記：ＴＣＰ）、オクタカルシウムホスヘート（Ｃａ_８Ｈ_２（ＰＯ_４）_６・５Ｈ_２Ｏ、略記：ＯＣＰ）、ジカルシウムホスヘートジハイドレート（ブラッシャイト）（ＣａＨＰＯ_４・２Ｈ_２Ｏ、略記：ＤＣＰＤ）、ジカルシウムホスヘートジハイドレート（モネタイト）（ＣａＨＰＯ_４、略記：ＤＣＰ）、カルシウムピロホスヘート（α、β、γ）（Ｃａ_２ＰＯ_２Ｏ_７、略記：ＣＰＰ）、カルシウムピロホスヘートジハイドレート（Ｃａ_２ＰＯ_２Ｏ_７・２Ｈ_２Ｏ、略記：ＣＰＰＤ）、ヘプタカルシウムホスヘート（トロムライト）（Ｃａ_７（Ｐ_５Ｏ_１６）_２、略記：ＨＣＰ）、テトラカルシウムジハイドロジェンホスヘート（Ｃａ_４Ｈ_２Ｐ_６Ｏ_２０、略記：ＴＤＨＰ）、モノカルシウムホスヘートモノハイドレート（Ｃａ（Ｈ_２ＰＯ_４）_２・Ｈ_２Ｏ、略記：ＭＣＰＭ）、カルシウムメタホスヘート（α、β、γ）（Ｃａ（ＰＯ_３）_２、略記：ＣＭＰ）等が挙げられる。なかでも、人体の歯質成分であるＨＡｐが好ましい。また、リン酸テトラカルシウム（Ｃａ_４（ＰＯ₄）₂Ｏ、ＴＴＣＰ）とリン酸二カルシウム（ＣａＨＰＯ₄）（ＤＣＰ）とを含有するカルシウム含有材も好ましい。ＴＴＣＰとＤＣＰとを併用することにより、歯科用組成物を歯牙に適用後、両化合物が口腔内の水分とともに歯牙硬組織と同様のハイドロキシアパタイトに転化し、これにより、より強固な接着を得ることができる。因みに、ＤＣＰは、別名、リン酸ジカルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸水素二カルシウム、第二リン酸カルシウム、又は、リン酸一水素カルシウムとも言うが、いずれも同一のＣａＨＰＯ₄である。なお、これらは、好ましくは無水物であり、組成重量比率もそれを前提にして計算されたものではある。

ＴＴＣＰとＤＣＰの配合モル比（ＴＴＣＰ／ＤＣＰ）は、好ましくは０．３３〜３．５、より好ましく２．３〜３の範囲、特に好ましくは２．７である。この範囲を逸脱すると、ハイドロキアパタイトへの転化が充分に行われず、目的を達成しないばかりか、ハイドロキシアパタイトへの転化に関与しなかった分子が（Ａ）成分である重合性単量体中の酸性基と反応することにより、歯牙との接着を著しく低下させ、さらには組成物の硬化体の機械的物性を低下させる原因となる。また、ＴＣＰも好ましい。

本発明において、カルシウム含有材の形態は、特に限定されないが、好ましくは、充填材のような粒子形状であり、この場合に粒径は好ましくは０．０１〜２００μｍ、より好ましくは０．５〜１００μｍ、さらに好ましくは５〜５０μｍの範囲にある。前記数値範囲の下限を下回ると硬化時間が極端に短くなり操作が困難となり、上限を上回ると硬化時間が長くなり操作性が劣るとともに接着性能が低下しやすい。

本発明の歯科用硬化性組成物を１００重量部としたとき、カルシウム含有材は、好ましくは０．１〜７０重量部、より好ましくは１〜５０重量部、さらに好ましくは５〜３０重量部にて含まれる。あるいは、元素換算では、本発明の歯科用硬化性組成物を１００重量部としたとき、カルシウム元素は、好ましくは０．０１〜３９重量部、より好ましくは０．１〜２８重量部、さらに好ましくは０．７〜１７重量部にて含まれる。さらに好ましくは、前述の（Ｅ２）固体親水性材料の説明にて述べた通り、（Ｅ２）固体親水性材料と（Ｄ）フィラーの重量部との関係にて定まる。
前記数値範囲の下限値を下回とカルシウムイオン徐放による効果が観察されず、前記数値範囲の上限値を上回ると、接着性能が低下する可能性がので、いずれも好ましくない。
本発明の歯科用硬化性組成物において、（Ｂ）ラジカル重合性単量体は分子内に少なくとも１種のラジカル重合性基を有している化合物であり例えば、（メタ）アクリロイル基、スチリル基、ビニル基およびアリル基などを有する化合物を挙げることができる。

（Ｂ）成分のラジカル重合性単量体としては、例えばアクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸プロピル、（メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸ペンチル、（メタ）アクリル酸ヘキシル、１，６−ヘキサメチレンジメタクリレート（１，６−ＨＸ）ネオペンチルグルコールジ（メタ）アクリレート、トリメチロールプロパントリ（メタ）アクリレートなどの（メタ）アクリル酸の脂肪族エステル；２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、２または３−プロピル（メタ）アクリレート、グリセロールモノ（メタ）アクリレート、ジエチレングリコールモノ（メタ）アクリレート、トリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレート、ペンタエチレングリコールモノ（メタ）アクリレート、ポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレート、２−ヒドロキシ−３−フェノキプロピル（メタ）アクリレート、１モルのビスフェノールＡと２モルのグリシジル（メタ）アクリレートの付加物などの水酸基含有（メタ）アクリレート；メチロール（メタ）アクリルアミドなどの水酸基含有の（メタ）アクリルアミド；エチレングリコールジ（メタ）アクリレート、ジエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、トリエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、ペンタエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、ノナエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、テトラデカエチレングリコールジ（メタ）アクリレートなどのポリエチレングリコールジ（メタ）アクリレート；プロピレングリコールジ（メタ）アクリレート、ジプロピレングリコールジ（メタ）アクリレート、トリプロピレングリコールジ（メタ）アクリレート、ノナプロピレングリコールジ（メタ）アクリレートなどのポリプロピレングリコールジ（メタ）アクリレート；上記のポリエチレングリコールジ（メタ）アクリレートおよびポリプロピレングリコールジ（メタ）アクリレートのどちらか一方の（メタ）アクリロイル基がメチル基およびエチル基などで置換されたモノ（メタ）アクリレート；２−（メタ）アクリロイルオキシエチルイソシアネートまたは２，２，４−トリメチルヘキサメチレンジイソシアネートまたは１，３，５−トリメチルヘキサメチレンジイソシアネートと２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレートの付加物などのウレタン結合を有する（メタ）アクリレート；ビスフェノールＡにオキシエチレンを付加させた生成物にさらに（メタ）アクリル酸縮合させた２，２−ビス（４−（メタ）アクリロイルオキシポリエトキシフェニル）プロパン類などを挙げることができる。これらの重合性単量体は単独で、もしくは組み合わせて使用できる。本発明の（Ｂ）成分のうち、特に好ましいラジカル重合性単量体は、水への溶解度が５％未満であるラジカル重合性単量体である。

かかる（Ｂ）成分としてその他、例えばスチレン、ジビニルベンゼンなどの芳香族ビニル化合物：酢酸ビニルなどのビニルエステル；（メタ）アクリル酸フェニルなどの芳香族エステル；下記式（１）

ここで、Ｒ^１はＨまたはＣＨ_３でありそしてＲ^２はフェニル基またはナフチル基である。

で表される化合物、例えば２−ヒドロキシ−３−フェノキプロピル（メタ）アクリレート（ＨＰＰＭ）、１モルのビスフェノールＡと２モルのグリシジルメタクリレートの付加物（Ｂｉｓ−ＧＭＡ）、１モルのビスフェノールＡグリシジルエーテルの付加重合物と２モルの（メタ）アクリル酸の縮合物（ＶＲ９０）、ビスフェノールＡのエチレンオキシド付加物１モルと２モルの（メタ）アクリル酸の縮合物（エチレンオキシドの付加連鎖数ｍ＋ｎ≧２；ｍ＋ｎ＝２.６は２.６Ｅと略記）などの芳香族（メタ）アクリレート；２−（メタ）アクリロイルオキシエチルイソシアネート、１モルの２，２，４−（または２，４，４−）トリメチル−１，６−ヘキサメチレンジイソシアネートと２モルの２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレートの付加物（ＵＤＭＡ）で代表されるウレタン結合含有（メタ）アクリレート（連鎖数ｎ＝１２以下）などの重合性単量体を挙げることができる。

（Ｂ）成分としては、さらに、１分子内に酸性基または酸性塩基を有するラジカル重合性単量体を用いることもできる。酸性基としては、例えばカルボン酸基、カルボン酸無水物基、リン酸基、チオリン酸基およびスルホン酸基等を挙げることができる。

例えば１分子中にカルボン酸基またはその無水物基を有する単官能重合性単量体としては、モノカルボン酸、ジカルボン酸、トリカルボン酸、テトラカルボン酸およびポリカルボン酸またはその無水物を挙げることができる。ここで、使用できる化合物としては、特公平６−６２６８８号公報に記載されているカルボン酸または／およびその無水物（ａ２）を挙げることができる。特に、例えば（メタ）アクリル酸、マレイン酸、ｐ−ビニル安息香酸、１１−（メタ）アクリロイルオキシ−１，１−ウンデカンジカルボン酸（ＭＡＣ−１０）、１，４−ジ（メタ）アクリロイルオキシエチルピロメリット酸、６−（メタ）アクリロイルオキシエチルナフタレン−１，２，６−トリカルボン酸、４−（メタ）アクリロイルオキシメチルトリメリット酸およびその無水物、４−（メタ）アクリロイルオキシエチルトリメリット酸およびその無水物、４−（メタ）アクリロイルオキシブチルトリメリット酸およびその無水物、４−［２−ヒドロキシ−３−（メタ）アクリロイルオキシ］ブチルトリメリット酸およびその無水物、２，３−ビス（３，４−ジカルボキシベンゾイルオキシ）プロピル（メタ）アクリレート、２または３または４−（メタ）アクリロイルオキシ安息香酸、Ｎ，Ｏ−ジ（メタ）アクリロイルオキシチロシン、Ｏ−（メタ）アクリロイルオキシチロシン、Ｎ−（メタ）アクリロイルオキシチロシン、Ｎ−（メタ）アクリロイルオキシフェニルアラニン、Ｎ−（メタ）アクリロイルｐ−アミノ安息香酸、Ｎ−（メタ）アクリロイル−Ｏ−アミノ安息香酸、Ｎ−フェニルグリシンまたはＮ−トリルグリシンとグリシジル（メタ）アクリレートとの付加物、４−［（２−ヒドロキシ−３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル）アミノ］フタル酸、３または４−［Ｎ−メチルＮ−（２−ヒドロキシ−３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル）アミノ］フタル酸、（メタ）アクリロイルアミノサリチル酸、（メタ）アクリロイルオキシサリチル酸を挙げることができる。このうち、１１−メタクリロイルオキシ−１，１−ウンデカンジカルボン酸（ＭＡＣ−１０）および４−メタクリロイルオキシエチルトリメリット酸（４−ＭＥＴ）またはその無水物（４−ＭＥＴＡ）が好ましく用いられる。（Ａ）成分として使用できる多官能重合性単量体で、１分子中に少なくとも２個のカルボキシル基を有する重合性単量体としては、ジカルボン酸、トリカルボン酸およびテトラカルボン酸またはこれらの誘導体を挙げることができる。例えば、２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレートとピロメリット酸二無水物の付加生成物（ＰＭＤＭ）、２モルの２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレートと１モルの無水マレイン酸または３，３’，４，４’−ベンゾフェノンテトラカルボン酸二無水物（ＢＴＤＡ）または３，３’，４，４’−ビフェニルテトラカルボン酸二無水物などを反応させた付加反応物、２−（３，４−ジカルボキシベンゾイルオキシ）１，３−ジ（メタ）アクリロイルオキシプロパンなどを挙げることができる。

１分子中に少なくとも１個のリン酸基を有する重合性単量体としては、例えば２−（メタ）アクリロイルオキシエチルアシドホスフェート、２および３−（メタ）アクリロイルオキシプロピルアシドホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチルアシドホスフェート、６−（メタ）アクリロイルオキシヘキシルアシドホスフェート、８−（メタ）アクリロイルオキシオクチルアシドホスフェート、１０−（メタ）アクリロイルオキシデシルアシドホスフェート、１２−（メタ）アクリロイルオキシドデシルアシドホスフェート、ビス｛２−（メタ）アクリロイルオキシエチル｝アシドホスフェート、ビス｛２または３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル｝アシドホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチルフェニルアシドホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチルｐ−メトキシフェニルアシドホスフェートなどを挙げることができる。これらの化合物におけるリン酸基は、チオリン酸基に置き換えることができる。チオリン酸基を有する重合性単量体としては、特開昭５４−２１４３８号、特開昭５９−１４０２７６号および特開昭５９−１４２２６８号に記載されているものを使用することができる。具体的には下記の化合物を挙げることができ、［ ］で示した互変異性体であってもよい。

このうち、２−（メタ）アクリロイルオキシエチルフェニルアシドホスフェート、１０−（メタ）アクリロイルオキシデシルアシドホスフェートが好ましく用いられる。これらのリン酸基を有する重合性単量体は単独または組み合わせて使用できる。

１分子中にスルホン酸基を有する重合性単量体としては、例えば２−スルホエチル（メタ）アクリレート、２または１−スルホ−１または２−プロピル（メタ）アクリレート、１または３−スルホ−２−ブチル（メタ）アクリレート、３−ブロモ−２−スルホ−２−プロピル（メタ）アクリレート、３−メトキシ−１−スルホ−２−プロピル（メタ）アクリレート、１，１−ジメチル−２−スルホエチル（メタ）アクリルアミドなどを挙げることができる。このうち、２−メチル−２−（メタ）アクリルアミドプロパンスルホン酸が好ましく用いられる。
上記酸性基を有する単量体は酸性基の一部または全部が１価または多価の金属塩やアンモニウム塩などの塩に変換された単量体として使用することもできる。本発明において、上記の如き（Ｂ）成分は単独であるいは２種以上組合せて使用することもできる。

なお、上記（Ｂ）成分を１００重量％とした場合の親水性単量体（ＨＥＭＡ等）の含有量は、好ましくは７０重量％以下、より好ましくは５０重量％以下、さらに好ましくは３０重量％以下である。前記数値範囲の上限値を上回ると接着性が著しく低下することとなり、好ましくない。本発明の歯科用硬化性組成物を１００重量部としたとき、（Ｂ）ラジカル重合性単量体は、好ましくは１０〜９５重量部、より好ましくは３０〜８０重量部、さらに好ましくは４０〜６５重量部である。前記数値範囲の下限値を下回ると歯質への十分な浸透・拡散ができなくなり接着性の著しい低下をきたすこととなり、一方、上限値を上回ると（Ａ）成分の十分な薬理効果が発現しないこととなり、いずれも好ましくない。

本発明における（Ｃ）重合開始剤としては、例えば有機過酸化物、無機過酸化物、有機ホウ素化合物、光増感剤、および、有機還元剤、無機還元剤を挙げることができる。
具体的には、例えばジアセチルペルオキシド、ジプロピルペルオキシド、ジブチルペルオキシド、ジカプリルペルオキシド、ジラウリルペルオキシド、ジラウリルペルオキシド、過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）、ｐ，ｐ'−ジクロルベンゾイルペルオキシド、ｐ，ｐ'−ジメトキシベンゾイルペルオキシド、ｐ，ｐ'−ジメチルベンゾイルペルオキシド、ｐ，ｐ'−ジニトロジベンゾイルペルオキシドなどの有機過酸化物を例示することができる。これらのうちでは、ＢＰＯが好ましい。さらに、過硫酸アンモニウム、過硫酸カリウム、塩素酸カリウム、臭素酸カリウムおよび過リン酸カリウムなどの無機過酸化物を挙げることができる。
紫外光線もしくは可視光線を照射することによって重合させることもできる光増感剤としては、特に制限はないが、例えば（ｃ１１）α−ケトカルボニル化合物、（ｃ１２）アシルホスフィンオキシド化合物などを挙げることができる。

本発明の（ｃ１１）成分であるα−ケトカルボニル化合物としては、たとえば、α−ジケトン、α−ケトアルデヒド、α−ケトカルボン酸、α−ケトカルボン酸エステルなどを例示することができる。さらに具体的には、ジアセチル、２，３−ペンタジオン、２.３−ヘキサジオン、ベンジル、４，４’−ジメトキシベンジル、４，４’−ジエトキシべンジル、４，４’−オキシベンジル、４，４’−ジクロルベンジル、４−ニトロベンジル、α−ナフチル、β−ナフチル、カンファーキノン、カンファーキノンスルホン酸、カンファーキノンカルボン酸、１，２−シクロへキサンジオンなどのα−ジケトン；メチルグリオキザール、フェニルグリオキザールなどのα−ケトアルデヒド：ピルビン酸、ベンゾイルギ酸、フェニルピルビン酸、ピルビン酸メチル、べンゾイルギ酸エチル、フェニルピルビン酸メチル、フエニルピルビン酸ブチルなどを例示することができる。これらのα−ケトカルボニル化合物のうちでは安定性などの面からα−ジケトンを使用することが好ましい。α−ジケトンのうちではジアセチル、ベンジル、カンフアーキノン（ＣＱ）が好ましい。

本発明の（ｃ１２）成分であるアシルホスフィンオキシド化合物として、たとえば、ベンゾイルジメトキシホスフィンオキシド、ベンゾイルエトキシフェニルホスフィンオキシド、ベンゾイルジフェニルホスフィンオキシド、２−メチルベンゾイルジフェニルホスフィンオキシド、２，４，６−トリメチルベンゾイルジフェニルホスフィンオキシドなどを挙げることができる。（Ｂ１１）と（Ｂ１２）成分は、単独でまたは組み合わせて使用できる。

有機過酸化物もしくは光重合開始剤を使用する場合、還元性化合物を併用することができる。ここで、有機還元性化合物として、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルｐ−トルイジン（ＤＭＰＴ）、Ｎ，Ｎ−ジエチル−ｐ−トルイジン、Ｎ，Ｎ−ジエタノール−ｐ−トルイジン（ＤＥＰＴ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニシジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−クロルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル（メタ）アクリレート、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル（メタ）アクリレート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ安息香酸およびそのアルキルエステル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ安息香酸（ＤＥＡＢＡ）およびそのアルキルエステル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノベンツアルデヒド（ＤＭＡＢＡｄ）などの芳香族アミン類；Ｎ−フェニルグリシン（ＮＰＧ）、Ｎ−トリルグリシン（ＮＴＧ）、Ｎ，Ｎ−（３−メタクリロイルオキシ−２−ヒドロキシプロピル）フェニルグリシン（ＮＰＧ−ＧＭＡ）などのアミン類を併用することができる。これらの中では、ＤＭＰＴ、ＤＥＰＴ、ＤＥＡＢＡ、ＤＭＡＢＡｄ、ＮＰＧ、ＮＴＧが好ましく使用できる。
また、ベンゼンスルフィン酸、ｏ−トルエンスルフィン酸、ｐ−トルエンスルフィン酸、エチルベンゼンスルフィン酸、デシルベンゼンスルフィン酸、ドデシルベンゼンスルフィン酸、クロルベンゼンスルフィン酸、ナフタリンスルフィン酸などの芳香族スルフィン酸またはその塩類を併用することもできる。更に、バルビツール酸誘導体を併用することができる。

還元性化合物のうち、無機化合物では、硫黄を含有する還元性無機化合物が好ましく使用できる。かかる化合物としては、水または水系溶媒などの媒体中でラジカル重合性単量体を重合させる際に使用できるレドックス重合開始剤としての使用される還元性無機化合物が好ましく、例えば亜硫酸、重亜硫酸、メタ亜硫酸、メタ重亜硫酸、ピロ亜硫酸、チオ硫酸、１亜２チオン酸、１，２チオン酸、次亜硫酸、ヒドロ亜硫酸およびこれらの塩が挙げられる。このうち亜硫酸塩が好ましく用いられ、特に亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素カリウムが好ましい。これらの還元性無機化合物は単独で、もしくは組み合わせて使用できる。

有機ホウ素化合物としては、一般に、有機ホウ素化合物、または、これを含有してなる組成物を挙げることが出来る。有機ホウ素化合物として、例えば、トリエチルホウ素、トリプロピルホウ素、トリイソプロピルホウ素、トリブチルホウ素、トリ−ｓｅｃ−ブチルホウ素、トリイソブチルホウ素、トリペンチルホウ素、トリヘキシルホウ素、トリオクチルホウ素、トリデシルホウ素、トリドデシルホウ素、トリシクロペンチルホウ素、トリシクロヘキシルホウ素などのトリアルキルボラン類；ブトキシジブチルホウ素などのアルコキシアルキルホウ素類；ブチルジシクロヘキシルボラン、ジイソアミルボラン、９−ボラビシクロ［３.３.１］ノナンなどのジアルキルボランなどを挙げることができる。これらの化合物は部分的に酸化されていてもよい。さらに、これらの化合物は組み合わせて使用することができる。これらの中ではトリブチルホウ素、あるいは部分酸化したトリブチルホウ素が好ましく用いられる。部分酸化したトリブチルホウ素としては、例えば、トリブチルホウ素１モルに対して酸素を０.３〜０.９モル付加させたものが好ましく用いられる。
また、有機ホウ素化合物の他に、非プロトン性溶媒および／または有機ホウ素化合物に不活性な液状もしくは固体状の有機オリゴマーまたはポリマーを含有する組成物を成分（Ｃ）に混合して使用することができる。

本発明の歯科用硬化性組成物を１００重量部としたとき、（Ｃ）重合開始剤の割合は、好ましくは０．００１〜２０重量部、より好ましくは０．１〜１０重量部、さらに好ましくは０．３〜５重量部である。前記数値範囲の下限値を下回ると硬化時間が極端に短くなるため操作性の著しい低下をきたすこととなり、一方、上限値を上回ると硬化不良となり、いずれも好ましくない。又は、（Ｂ）ラジカル重合性単量体と（Ｃ）重合開始剤の重量比（Ｂ／Ｃ）は好ましくは１００／０．００１〜１００／２０、より好ましくは１００／０．０１〜１００／１０、更に好ましくは１００／０．１〜１００／８である。前記数値範囲の下限値を下回ると硬化時間が極端に短くなるため操作性の著しい低下をきたすこととなり、一方、上限値を上回ると上限値を上回ると硬化不良となり、いずれも好ましくない。

本発明における（Ｄ）成分はフィラーである。かかるフィラーは、例えば有機質フィラー、無機質フィラーおよび有機質複合フィラーから選択される少なくとも１種のフィラーである。ここで使用するフィラーは、主に（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）成分からなる組成物の硬化時間や重合度の向上、あるいは粘度調整、あるいは硬化体の機械的強度を向上させることを目的として添加するものである。有機質フィラーとしては、例えば（Ｂ）成分として使用する重合性単量体の重合体を粉砕もしくは分散重合することによって得られた粉末重合体のフィラーや（Ｂ）成分として使用する重合性単量体に架橋剤を含ませて重合させた後粉砕して得られたフィラーを挙げることができる。ここで、使用できるフィラーの原料となる重合性単量体の種類には特に限定はないが、（Ｂ）成分で例示した重合性単量体の単独重合体もしくは共重合体からなるフィラー、もしくは、これに無機質フィラーを配合させた有機質と無機質の複合したフィラー（以下、有機質複合フィラーと略記する）を挙げることができる。例えばポリメタクリル酸メチル（ＰＭＭＡ）、ポリメタクリル酸エチル、ポリメタクリル酸プロピル、ポリメタクリル酸ブチル（ＰＢＭＡ）、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）やポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）などを挙げることができ、これらは架橋剤によって不溶化させることもできる。

無機質フィラーとしては、例えばシリカ、シリカアルミナ、アルミナ、アルミナ石英、ガラス（バリウムガラスを含む）、チタニア、ジルコニア（酸化ジルコニウム）、炭酸カルシウム、カオリン、クレー、雲母、硫酸アルミニウム、硫酸バリウム、硫酸カルシウム、酸化チタン、リン酸カルシウムなどを挙げることができる。これらの無機フィラーはあらかじめシランカップリング剤やチタネートカップリング剤で表面処理されていてもよい。
有機質複合フィラーとしては、前述した無機質フィラー表面を重合性単量体で重合して被覆した後、粉砕して得られるフィラーを挙げることができる。具体的には、無機質フィラーのうち、微粉末シリカをトリメチロールプロパントリ（メタ）アクリレート（ＴＭＰＴ）を主成分とする重合性単量体で重合被覆し、得られた重合体を粉砕したフィラー（ＴＭＰＴ・ｆ）を挙げることができる。また、前記ポリマー等を重合する際にシリカや酸化ジルコニウムなどの無機フィラーを加えて分散し、重合した後に粉砕することによって得られるフィラーを挙げることができる。

本発明の歯科接着性組成物を１００重量部としたとき、（Ｄ）フィラーは、好ましくは０．１〜７０重量部、より好ましくは１〜５０重量部、さらに好ましくは１〜２０重量部にて含まれる。前記数値範囲の下限値を下回ると粘度調整が困難となり、一方、上限値を上回ると粘度上昇が著しくなり操作性に問題を来すこととなり、いずれも好ましくない。さらに好ましくは、前述の（Ｅ２）固体親水性材料の説明にて述べた通り、（Ｅ２）固体親水性材料と（Ｆ）カルシウム含有材の重量部との関係にて定まる。

本発明の歯科用硬化性組成物は硬化物が歯質を保護するに必要な硬度を有している他に、水分が多く存在する歯質表面に対して、濡れ性、歯質反応性、歯質拡散性および歯質浸透性等の接着するための必要な条件を同時に持ち合わせ、生体硬組織、特に歯質に隙間なく強固に接着することができる。本発明の硬化性組成物を歯質に適用するにあたっては、安全性を考慮して湿潤状態もしくは軽くエアブローによる乾燥後にそのまま接触させることが好ましい。しかし、歯質表面の洗浄や衛生を保つために、金属塩を含んでいてもよいリン酸、硝酸、塩酸、硫酸、クエン酸、マレイン酸、エチレンジアミン四酢酸などを含む溶液またはゲル等のエッチング材ないしはコンディショナーによって塗布し、水洗するような前処理を施すことができる。また、次亜塩素酸塩または／およびそれを含む組成物で処理することができる。該前処理材を適用して水洗した歯質は、湿潤状態および／または乾燥して、本発明の歯科用硬化性組成物を適用することができる。

以下実施例により本発明の歯科用組成物を具体的に説明するが、本発明はその実施例によって何ら限定されるものではない。

マウス頭蓋冠由来骨芽細胞様細胞であるＭＣ３Ｔ３−Ｅ１細胞を、１０％ ＦＢＳ含有α−ＭＥＭ培地を用いて９６穴プレートに２×１０^４ ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌの濃度で播種し、３７℃，５％ ＣＯ_２下にて１２時間培養後、以下の実験を行った。

参考例１
ＦＧＦ−２添加濃度の決定：市販の二種のｒｈＦＧＦ−２（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ；Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）またはトラフェルミン（フィブラストスプレー，科研製薬）を５，１０，２５，５０，１００ｎｇ／ｍＬで添加した培地に交換して２４時間培養後、細胞の増殖をＭＴＴ ａｓｓａｙにて評価した。また、１００μｇ／ｍＬ アスコルビン酸と５ｍＭ β−グリセロール ホスヘートを添加した分化誘導培地に５ｎｇ／ｍＬの各ＦＧＦ−２を加えて３日間培養し、その後ＦＧＦ−２非添加で７または１４日間まで培養を行い、アルカリ ホスファターゼ（ＡＬＰ）活性の測定を行った。これらより、以後の実験におけるＦＧＦ−２の添加濃度を確定した。
その結果、３種のいずれのＦＧＦ−２でも、５〜１００ｎｇ／ｍＬのすべての濃度において、ＦＧＦ−２非添加の場合と比べて細胞増殖が有意に促進された（ＡＮＯＶＡ，Ｆｉｓｈｅｒ’ｓ ＰＬＳＤ ｔｅｓｔ，ｐ＜０．０５）が、ＦＧＦ−２の濃度による効果の差はみられなかった。一方、ＡＬＰ活性については、５ｎｇ／ｍＬ ＦＧＦ−２添加群では、培養７日目まで非添加群と比べて有意な低下が認められた。これらの結果より、本培養系におけるＦＧＦ−２添加濃度を５ｎｇ／ｍＬに確定した。

参考例２
レジンモノマー存在下でのＦＧＦ−２の作用の検討：５〜１００μｇ／ｍＬの４−ＭＥＴあるいは５〜５０μｇ／ｍＬのＭＭＡを溶解させた培地に、参考例１）で決定された濃度のＦＧＦ−２を加えて２４時間培養し、細胞の増殖をＭＴＴ ａｓｓａｙにて評価した。また、ＦＧＦ−２と各モノマーを添加した分化誘導培地に交換して３日間培養し、その後、ＦＧＦ−２，モノマーとも非添加の条件で７または１４日間まで培養を行い、ＡＬＰ活性を測定した。
その結果、４−ＭＥＴ、ＭＭＡとも、すべての被験濃度において、モノマー非存在下の場合と同様に、ＦＧＦ−２添加群で細胞増殖の有意な促進（ＡＮＯＶＡ，Ｆｉｓｈｅｒ’ｓ ＰＬＳＤ ｔｅｓｔ，ｐ＜０．０５）が認められた。また、ＡＬＰ活性についても、いずれの濃度の４−ＭＥＴ、ＭＭＡ存在下でも、培養７日目まではＦＧＦ−２添加による低下が確認された。
参考例１および２の結果によって、４−ＭＥＴまたはＭＭＡの存在下でも、ＦＧＦ−２の培地への添加はＭＣ３Ｔ３−Ｅ１細胞の増殖を促進し、７日目まで持続的にＡＬＰ活性を抑制した。これらの結果は、４−ＭＥＴＡ／ＭＭＡ系接着性レジンから未重合モノマーが溶出する環境においても、ＦＧＦ−２がその機能を発現できる可能性を示しており、ＦＧＦ−２徐放能を備えた接着性レジンが実現可能であることを示唆した。

実施例１
次に本発明の組成物について実施例で具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
タンパク質を変性させにくい水と共存させた状態で含有させたタンパク質保持担体の製造法は以下のとおりである。

（Ｅ２）固体親水性材料の調製
２−ヒドロキシエチルメタクリレート（東京化成工業（株）製 以下、ＨＥＭＡ）９０重量部、トリメチロールプロパントリメタクリレート（新中村化学（株）製 以下、ＴＭＰＴ）を１０重量部、過酸化ベンゾイル（東京化成工業（株）製 以下、ＢＰＯ）０．５重量部を攪拌した。これを１２０℃に設定した真空定温乾燥機にて常圧下で２時間乾燥後、さらに減圧下（≦０．１ＭＰａ）にて１６時間乾燥させ、重合物を作製した。その重合物を遊星ボールミルにて微粉砕し、篩目１００メッシュ（１５０μｍ）をパスした粉材を採取することで、（Ｅ２）固体親水性材料（ＨＥＭＡ／ＴＭＰＴ＝９０／１０重量部）を得た。

（Ｅ２）固体親水性材料の親水性の確認
上記（Ｅ２）固体親水性材料（ＨＥＭＡ／ＴＭＰＴ＝９０／１０重量部）と同様の調製方法で、１００重量部（ＨＥＭＡ）、７０重量部／３０重量部（ＨＥＭＡ／ＴＭＰＴ）、５０重量部／５０重量部（ＨＥＭＡ／ＴＭＰＴ）、３０重量部／７０重量部（ＨＥＭＡ／ＴＭＰＴ）、１０重量部／９０重量部（ＨＥＭＡ／ＴＭＰＴ）、１００重量部（ＴＭＰＴ）となる固体親水性材料をそれぞれ調製した。これら固体親水性材料の親水性の程度を、水溶性染料であるメチレンブルーを用いて、染まり度合を比較した。具体的には、１％メチレンブルー水溶液に各種成長因子タンパク質保持担体を５分間浸漬・水洗した後、担体の染色（青色）度合を目視により６段階（０：全く染まらない〜５：激しく青色に染まる）で評価した。

以下で示した（Ｅ２）固体親水性材料はＨＥＭＡ／ＴＭＰＴ＝９０／１０重量部のものを用いた。

（Ａ）タンパク質水溶液の調製
精製水５０ｇにアルブミン ウシ血清由来コーンフラクション ｐＨ７．０（和光純薬工業株式会社製、以下、ＢＳＡ）０．２ｇを投入後、ＭＩＸローター（ＭＲ−５、ＡＺＯＮＥ製）にて数時間攪拌させることでタンパク質水溶液を得た。

（Ａ）タンパク質水溶液の（Ｅ２）固体親水性材料への保持方法
上記（Ａ）タンパク質水溶液５０ｇに、（Ｅ２）成分３ｇを投入後、一晩攪拌させた。攪拌後、吸引ろ過（ｍｉｌｌｉＰＯＲＥ、孔径１０μｍ）により精製水を除去し、（Ａ）成分が（Ｅ２）成分に保持されたタンパク質を保持した担体の粒子（以下、タンパク質保持粒子）を得た。なお、吸水量（（［重量吸水後のポリマー重量］―［吸水前のポリマー重量］）／［吸水前のポリマー重量］）＝５２．４重量％であった。

カルシウム含有材の調製
アパタイトβ−ＴＣＰ三方晶（和光純薬工業株式会社製）を遊星ボールミルを用いて粉砕し、＃２８０篩で分級し、カルシウム含有材を得た。得られたカルシウム含有材の平均粒径をレーザー回折・散乱式粒度分布計（ＬＳ １３ ３２０、ベックマンコールター製）にて湿式（分散媒：エマルゲン１２０水溶液）測定したところ、平均粒径１８．９μｍであった。

タンパク質保持粒子含有硬化体の調製
混合皿に（Ｂ）成分として４−ＭＥＴＡとＭＭＡを含有したスーパーボンドモノマー液（サンメディカル（株）製）を約０．０９ｇとり、（Ｃ）成分としてスーパーボンドキャタリスト（サンメディカル（株）製）約０．００７ｇを滴下し、上記タンパク質保持担体粒子０．０５ｇ、スーパーボンドポリマー粉末クリア（サンメディカル（株）製）０．０１ｇ、カルシウム含有材０．０１ｇを混合させたものを硝子板上にのせたテフロン型（φ９．５ｍｍ、厚さ０．５ｍｍ）に充填し、その上に透明フィルムと硝子板をのせて一日以上圧接した。

比較例１
タンパク質未保持粒子含有硬化体の調製
混合皿に（Ｂ）成分として４−ＭＥＴＡとＭＭＡを含有したスーパーボンドモノマー液（サンメディカル（株）製）を約０．０９ｇとり、（Ｃ）成分としてスーパーボンドキャタリスト（サンメディカル（株）製）約０．００７ｇを滴下し、０．０７ｇの（Ｅ２）固体親水性材料のみとスーパーボンドポリマー粉末クリア（サンメディカル（株）製）０．０１ｇ、アパタイトβ−ＴＣＰ三方晶（和光純薬工業（株）製）０．０１ｇを混合させたものを硝子板上にのせたテフロン型（φ９．５ｍｍ、厚さ０．５ｍｍ）に充填し、その上に透明フィルムと硝子板をのせて一日以上圧接した。

タンパク質保持粒子含有硬化体表面におけるタンパク質有無の確認
上記の通り調製した硬化体について、免疫染色によりタンパク質の存在有無を評価した。
免疫染色は、
ａ）調製した各種試料片をリン酸緩衝液（以下、ＰＢＳ）にて室温で５分間３回洗浄。
ｂ）洗浄後の試料片に第一抗体としてＰＢＳにて５０倍希釈したＢＳＡ抗体（ｓｃ−５０７１１ ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社製）を滴下後、４℃で２４時間放置。
ｃ）放置後の試料片をＰＢＳにて室温で５分３回洗浄。
ｄ）洗浄後の試料片に第二抗体としてＮ−Ｈｉｓｔｏｆｉｎｅ Ｓｉｍｐｌｅ Ｓｔａｉｎ Ｍｏｕｓｅ ＭＡＸ ＰＯ（Ｇ）（Ｎｉｃｈｉｒｅｉ社製）を滴下後、室温で３０分放置。
ｅ）放置後の試料片をＰＢＳにて室温で５分３回洗浄。
ｆ）洗浄後の試料片に発色を目的としてシンプルステインＤＡＢ溶液（Ｎｉｃｈｉｒｅｉ社製）を滴下後、室温で５分間放置。
ｇ）放置後の試料片について発色を止める目的で精製水により洗浄。
の手順で行い、光学顕微鏡にて試料片表面上のタンパク質の有無を観察した。実施例１により製造されたタンパク質保持粒子を含有した硬化体には、図１の黒矢印で見られるような発色が試料片表面で観察できた。これに対して比較例１により調製された硬化体には、図２のように図１で見られた発色が試料片表面に観察できなかった。
以上のことから、タンパク質保持粒子を含有した硬化体表面には確かにタンパク質が存在し、且つ存在しているタンパク質が失活していない結果が得られた。

略称は以下の通り。
Ｅ：エナメル、
Ｄ：象牙質
４−ＭＥＴＡ：４−メタクリロキシエチルトリメリット酸無水、
４−ＭＥＴ：４−メタクリロキシエチルトリメリット酸、
ＳＭＲ−Ｍ：２−メタクリロキシエチルアシドホスフェート
ＭＭＡ：メタクリル酸メチル
２．６Ｅ：ビスフェノールＡのエチレンオキシド付加物１モルと２モルのメタクリル酸の縮合物（エチレンオキシト゛の付加連鎖数：ｍ＋ｎ＝２．６）
ＵＤＭＡ：１モルの２，２，４−（又は２，４，４−）トリメチル−１，６−ヘキサメチレンジイソシアネートと２モルの２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレートの付加物
ＨＰＰＭ：２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルメタクリレート
３Ｇ：トリエチレングリコールジメタクリレート
ＴＢＢ：トリブチルボランの部分酸化物（スーパーボンドＣ＆Ｂ、キャタリスト）
ＣＱ：ｄ，ｌ−カンファキノン、ＴＭＤＰＯ：２，４，６−トリメチルベンゾイルジフェニルホスフィンオキシド
ＤＭＡＢＡ−ＢＥ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ安息香酸ｎ−ブトキシエチル
ＤＳＮａ：ドデシル硫酸ナトリウム
Ｒ８１２：シリカ、ＳｉＯ_２含有率９９．８％、平均粒径７×１０^−３μｍ

Claims (6)

1. （Ａ）牛血清アルブミンまたは成長因子タンパク質であるタンパク質、（Ｂ）ラジカル重合性単量体、（Ｃ）重合開始剤、（Ｅ２）１％メチレンブルー水溶液に５分間浸漬・水洗した後青色に染まる親水性を示す固体親水性材料および（Ｆ）カルシウム含有材を含有する混合物からなることを特徴とする歯科用硬化性組成物。
2. （Ｄ）フィラー成分をさらに含有する請求項１記載の歯科用硬化性組成物。
3. 上記（Ｅ２）固体親水性材料がプロピレングリコールおよび／またはエチレングリコールから誘導される繰り返し単位を1〜６０個有するポリ（エチレングリコールおよび／またはプロピレングリコール）またはラジカル重合性単量体の重合体である、請求項１に記載の歯科用硬化性組成物。
4. 上記（Ｂ）ラジカル重合性単量体がヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、プロピレングリコールおよび／またはエチレングリコールから誘導される繰り返し単位を４〜６０個有するポリ（エチレングリコールおよび／またはプロピレングリコール）ジ（メタ）アクリレートおよびトリメチロールプロパントリ（メタ）アクリレートよりなる群より選ばれる少なくとも１つである、請求項３に記載の歯科用硬化性組成物。
5. 上記（Ａ）牛血清アルブミンまたは成長因子タンパク質が（Ｅ２）固体親水性材料中に保持されている請求項１〜４のいずれかに記載の歯科用硬化性組成物。
6. 上記（Ｆ）カルシウム含有材がリン酸カルシウム化合物である請求項１〜５のいずれかに記載の歯科用硬化性組成物。