JP5723531B2 - チューブ内に保持された凍結乾燥製剤 - Google Patents

Description

本発明は、薬効成分、特に微量活性成分を一定量正確に投与するのに適した口腔内、経口または鼻腔内投与が可能な凍結乾燥製剤およびその製法に関する。

ホルモンや蛋白質またはペプチドなど微量で大きな薬理効果を発揮する生理活性物質を一定量正確に投与することができ、１回の投与毎に使い捨てとする投与器、投与形態は従来から知られている。例えば、特許文献１には、用時溶解型の固形製剤を鼻腔内あるいは眼粘膜上に一定量正確に投与することが可能な投与形態として、凍結乾燥製剤を内包する製剤投与器が開示されている。

特許文献２には、蛋白性生理活性物質、コラーゲンおよび水溶性添加剤を含む混合液をＰＴＰ成型シートに分注し、凍結乾燥して得られた、タブレット状の口腔内または経口投与用固形製剤が示されている。
これらの製剤はいずれも凍結乾燥製剤であり含量均一性には問題ないと思われるものの、凍結乾燥するには微量の薬剤溶液を個々の薬剤容器毎に充填する必要があり、工業的な大量生産には向かない製造形態である。

特許文献３には、徐放性製剤の担体成分としてコラーゲンおよびゼラチンが特に好ましいと記載されているが、凍結乾燥については濃縮方法の一つとして記載されているのに過ぎない。

特開平３−９０１５７号 国際公開９２／１７２０９号パンフレット 特開平３−１６３０３２号

本願と同一出願人による上記特許文献２に記載の固形製剤は、口腔内への投与を目的とした経口微量インターフェロン製剤に関するものである。極微量のインターフェロンとコラーゲンおよび水溶性添加剤を含む混合液をＰＴＰ成型シートに分注し、凍結乾燥して得られる多孔質固形製剤であり、非常に簡便な方法で、製造中の安定性、含量均一性に優れているが、１つ１つを分注して凍結し、凍結乾燥する必要があるなど、工業的な大量生産には設備的に難があるため通常の固形製剤に比べてコスト高となり、必ずしも満足し得るものではなかった。
そこで本発明は、薬効成分、特にインターフェロンなどのような微量活性成分を一定量正確に投与するのに適した、かつ１回の投与で使い切りとなる口腔内または経口投与が可能な凍結乾燥製剤およびその製法を提供することを目的としている。

本発明者らは前記の課題を解決すべく、鋭意研究の結果、薬効成分および水溶性高分子の水溶液を、チューブに注入し、凍結後、所定の長さに切断して凍結乾燥することにより、さらに、使用時において該凍結乾燥製剤を噴出用溶剤容器（スプレー投与器）、例えば市販のポンプ式液体吐出容器と組み合わせることにより、前記目的を達成できることを見出し、本発明に到達したものである。

すなわち、本発明は、以下のものに関する。
［項１］口腔内投与、経口投与または鼻腔内投与が可能なチューブ内に保持されていることを特徴とする、薬効成分および水溶性高分子を含む凍結乾燥製剤。

［項２］薬効成分および水溶性高分子の水溶液を、チューブに注入し、凍結後、所定の長さに切断して凍結乾燥して得られた、口腔内投与、経口投与または鼻腔内投与が可能なチューブ内に保持されてなることを特徴とする凍結乾燥製剤。

［項３］該チューブがスプレー投与器装着用カートリッジチューブである、項１または２に記載の凍結乾燥製剤。

［項４］薬効成分および水溶性高分子を含む凍結乾燥組成物が保持された、口腔内投与、経口投与または鼻腔内投与が可能なスプレー投与器装着用カートリッジチューブ製剤。

［項５］薬効成分および水溶性高分子を含む凍結乾燥組成物が保持されたチューブと、口腔内投与、経口投与または鼻腔内投与が可能なスプレー投与器からなり、該チューブを該スプレー投与器の噴射口に装着し、スプレー投与器から溶剤を噴射してチューブ内の組成物の口腔内投与、経口投与または鼻腔内投与を可能とすることを特徴とするキット。

［項６］水溶性高分子が、コラーゲンおよび／またはゼラチン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロース、ジェランガム、キサンタンガム、タマリンドガム、カルボキシビニルポリマー、ポリペプチド、デキストリン、シクロデキストリン、プルラン、アラビアゴム、カラギーナン、グァーガム、寒天、高重合ポリエチレングリコールおよびメトキシエチレン無水マレイン酸共重合体からなる群より選ばれた少なくとも一種以上である、項１〜５に記載の凍結乾燥製剤、カートリッジチューブ製剤、およびキット。

［項７］水溶性高分子が、コラーゲンおよび／またはゼラチン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ジェランガム、キサンタンガム、タマリンドガム、カルボキシビニルポリマーおよびデキストリンからなる群より選ばれた少なくとも一種以上である、項１〜５に記載の凍結乾燥製剤、カートリッジチューブ製剤、およびキット。

［項８］薬効成分が、生理活性物質である、項１〜７に記載の凍結乾燥製剤、カートリッジチューブ製剤、およびキット。

［項９］生理活性物質が、サイトカインである、項８に記載の凍結乾燥製剤、カートリッジチューブ製剤、およびキット。

［項１０］サイトカインが、インターフェロンである、項９に記載の凍結乾燥製剤、カートリッジチューブ製剤、およびキット。

［項１１］ポリソルベート８０をさらに凍結乾燥製剤または凍結乾燥組成物に含有する、上記項１〜１０に記載の凍結乾燥製剤、カートリッジチューブ製剤、およびキット。

［項１２］薬効成分および水溶性高分子を含む水溶液を、チューブに注入し、凍結後、所定の長さに切断して凍結乾燥することを特徴とする上記項１〜１１に記載の凍結乾燥製剤、カートリッジチューブ製剤およびキットの製造方法。

［項１３］上記項１〜４または６〜１１に記載の凍結乾燥製剤またはカートリッジチューブ製剤をスプレー投与器の噴射口に装着して、スプレー投与器から溶剤を噴射することによって、薬物を動物に口腔内投与、経口投与または鼻腔内投与する方法。

本願発明の投与の対象はヒトを含む動物一般である。特に本願発明は、経口投与等が困難なヒト以外の動物に有効な投与方法であり、ヒト以外の動物としては、家畜動物やペット類が挙げられ、例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ニワトリ、イヌ、ネコなどが挙げられる。

本発明は、薬効成分、特にインターフェロンのような微量活性成分を一定量正確に投与するのに適しており、また１回の投与毎に使い捨てとすることが可能であり、また使用に際し、投与量に合わせてチューブを切断することで、適切な量を正確に投与することが可能である。
また、該チューブを製造する場合も、従来のような個々の容器に薬液を分注してから凍結し、凍結乾燥するという煩雑な操作をせずに製造できるため、大量生産が可能となる。

本発明における凍結乾燥製剤とは、チューブ内に凍結乾燥組成物が保持されたチューブ凍結乾燥製剤を意図し、ここで凍結乾燥組成物とは、薬効成分および水溶性高分子を含み、さらに薬学上許容される賦形剤、安定剤、甘味剤、ｐＨ調節剤などや、チューブ内壁への吸着を防止するための添加剤、例えばポリソルベート８０などを含んでいてもよい水溶液を凍結乾燥させて得た組成物を意図する。
本発明において、薬効成分の種類については、口腔内投与、経口投与または鼻腔内投与が可能で、凍結乾燥が可能な薬物であれば特に制限はない。本発明は、微量で活性が強く熱に不安定な薬物、例えば、プロスタグランジン、プロスタサイクリン、ビタミン、ステロイド、蛋白またはペプチド等の生理活性物質を薬効成分として使用する場合に特に有用である。蛋白またはペプチドの具体例としては、インターフェロン、コロニー形成刺激因子、成長ホルモン、成長ホルモン放出因子、インシュリン様成長因子、プラスミノーゲン活性化因子、エリスロポエチン、インターロイキンなどのサイトカインが挙げられる。インターフェロンとしては例えば、インターフェロン−α、インタフェロン−β、インタフェロン−γ等が挙げられる。本発明の凍結乾燥製剤中の薬効成分の量は、凍結乾燥が可能な量であれば特に制限はなく、１つのチューブ内に１回投与量が保持されていることが好ましい。１回投与量の２分の１、３分の１などの量を保持した製剤として、一度に２回、３回など投与してもよい。また、単位長さあたりの薬効成分の量を基に、使用時に必要な量の薬効成分の量になるようにチューブを切断して使用してもよい。
例えば、薬効成分がインターフェロンの場合、１つのチューブあたり、１回の投与量として、インターフェロンが１０〜１０００ＩＵ、好ましくは２０〜２００ＩＵ含まれる。

本発明において用いられる水溶性高分子は、好ましくは、コラーゲンおよび／またはゼラチン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロース、ジェランガム、キサンタンガム、タマリンドガム、カルボキシビニルポリマー、ポリペプチド、デキストリン、シクロデキストリン、プルラン、アラビアゴム、カラギーナン、グァーガム、寒天、高重合ポリエチレングリコールおよびメトキシエチレン無水マレイン酸共重合体からなる群から選ばれる水溶性高分子であり、
より好ましくは、コラーゲンおよび／またはゼラチン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロース、ジェランガム、キサンタンガム、タマリンドガム、カルボキシビニルポリマーおよびデキストリンからなる群から選ばれる水溶性高分子であり、
さらに好ましくは、コラーゲンおよび／またはゼラチン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ジェランガム、キサンタンガム、タマリンドガム、カルボキシビニルポリマーおよびデキストリンからなる群から選ばれる水溶性高分子であり、
特に好ましくは、コラーゲンおよび／またはゼラチン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ジェランガム、カルボキシビニルポリマーおよびデキストリンからなる群から選ばれる水溶性高分子である。これらの水溶性高分子は、単独でまたは２種以上を組み合わせて用いてもよい。
凍結乾燥製剤中の水溶性高分子の量は、チューブ内のケーキ形状保持の観点から０．１重量％以上、好ましくは０．５重量％以上であり、一方、使用時の溶解性や吐出性を考慮すると１０重量％以下、好ましくは５重量％以下である。

本願発明で用いるスプレー投与器とは、一定量の溶剤を噴射口からスプレーできるものであればよく、例えば、通常のマウスウォッシュなどで用いられる容器で、スプレー投与器の頭部を押せば、容器内に空気が送り込まれ、その内圧の増加により、容器内のノズルから吸い込まれた溶剤が噴射口からスプレーされる装置、シャンプーやリンスなどで用いられる容器で、ポンプを押すことで内容物を吸い出し、吐出できるポンプ式ボトルが含まれる。

本発明で用いるチューブとは、上記スプレー投与器の噴射口に装着できる管状、円筒状のチューブであればよく、例えば、チューブの外径は２〜６ｍｍ、好ましくは２〜４ｍｍ、より好ましくは約３ｍｍであり、チューブの内径は１．５〜５．５ｍｍ、好ましくは１．５ｍｍ〜３．５ｍｍ、より好ましくは約２ｍｍである。また、チューブの長さは、例えば１０〜７０ｍｍであり、好ましくは２０〜５０ｍｍ、より好ましくは約３０ｍｍである。また、チューブの長さについては、これらの例示する長さより長く調製し、使用時に必要な量の薬効成分の量になるようにチューブを切断して使用してもよい。チューブの材質は、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、フッ素樹脂［テトラフルオロエチレン・パーフルオロアルキルビニルエーテル共重合体（ＰＦＡ）等のテフロン］などが挙げられる。また、スプレー投与器装着用カートリッジチューブとは、スプレー投与器に装着できるように施された脱着可能なチューブであり、形状、材質等は上記チューブと同じである。

また、本願発明によるスプレーの方法は、上記スプレー投与器に限らず、例えば注射器のような溶剤を一気に押し出せるような装置であってもよい。

本願発明で用いるスプレー投与器から噴射される溶剤は、通常の経口液剤に用いられる溶剤であり、本願凍結乾燥組成物を噴射時に溶解できる溶剤であれば、特に制限はなく、例えば、水、生理食塩水などの水溶液、酸性またはアルカリ性水溶液、エタノール水などが含まれる。

本発明における口腔内投与、経口投与または鼻腔内投与の方法は、スプレー投与器の噴射口の先端に、本願の凍結乾燥組成物が保持されたチューブを装着し、装着していない他方のチューブの先端を患者の口または鼻に挿入し、スプレー溶剤を噴射することで、チューブ内の凍結乾燥組成物がスプレー溶剤に溶解して、口腔内、経口または鼻腔内に溶解した薬液が投与される方法である。

次に本発明のチューブ内に保持された凍結乾燥製剤を製造する方法を詳しく説明する。
本発明製剤の製造方法は、薬効成分および水溶性高分子の水溶液を、チューブ内に注入し、凍結後、所定の長さに切断して凍結乾燥することを特徴とすることから、極微量の薬効成分を充てんするのに適しており、かつ含量均一性に優れた製剤を得るのに特に有用である。
すなわち、水溶性高分子の粘稠な水溶液を調製し、これに薬効成分を添加、攪拌する。この際薬学上許容される賦形剤、安定剤、甘味剤、ｐＨ調節剤などやチューブ内壁への吸着を防止するための添加剤、例えばポリソルベート８０などを必要に応じて加えることができる。
この混合物をディスポシリンジに分注し、必要に応じて遠心脱泡する。遠心脱泡する際の遠心分離は、例えば、２０００〜３０００ｒｐｍで５〜１０分程度の条件で行われる。このようにして得られたものをチューブ内に押出注入し、凍結する。注入するチューブの長さは任意であるが、あまり長くすると押圧が高くなるため、チューブの長さとしては３００〜１２００ｍｍが好ましい。また、凍結方法としてはドライアイス、液体窒素および冷凍庫などが利用できる。
凍結後、凍結されたチューブをカッターで所定の長さに切断し、トレイに入れ、常法にて凍結乾燥することによって、チューブ内に保持された凍結乾燥製剤を得ることができる。
得られた製剤は、シリカゲルなどの乾燥剤と共にアルミ袋詰めするのが活性および品質を安定に保つ上でも望ましい。
本発明の製剤はヒトに適応するほか、ウシ、ウマ、ブタ、ニワトリおよび他の小動物、例えば、イヌ、ネコなどに薬効成分、特に微量活性成分を一定量正確に投与することが可能である。

以下に、実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１
表１記載の処方になるように、以下の手順で溶液を調製した。精製水にカルボキシビニルポリマー、スクロースを添加し、攪拌溶解した。次に、水酸化ナトリウムまたは塩酸を用いてｐＨ調整した。ｐＨ調整後、ポリソルベート８０およびインターフェロン−αを加えて攪拌し、精製水を用いて全量調整した。
調製した溶液を、２０ｍＬディスポシリンジに分注して遠心脱泡（２５００ｒｐｍ、５分）し、外径３ｍｍ、内径２ｍｍ、長さ３３０ｍｍのＰＦＡチューブ内に充てんした。充てんしたＰＦＡチューブを冷凍庫内で凍結した。凍結後、凍結したチューブをカッターを用いて長さ３０ｍｍに切断した。切断したチューブをトレイに入れて凍結乾燥し、チューブ凍結乾燥製剤を得た。

実施例２
表２記載の処方になるよう以下の手順で溶液を調製した。精製水にアテロコラーゲン、ゼラチン、スクロースを添加し、攪拌溶解した。次に、ｐＨを確認後、ポリソルベート８０およびインターフェロン−αを加えて攪拌し、精製水を用いて全量調整した。
調製した溶液を、２０ｍＬディスポシリンジに分注して遠心脱泡（２０００ｒｐｍ、５分）し、外径３ｍｍ、内径２ｍｍ、長さ３３０ｍｍのＰＦＡチューブ内に充てんした。充てんしたＰＦＡチューブを冷凍庫内で凍結した。凍結後、凍結したチューブをカッターを用いて長さ３０ｍｍに切断した。切断したチューブをトレイに入れて凍結乾燥し、チューブ凍結乾燥製剤を得た。

実施例３〜８
表１の賦形剤を表３に示す水溶性高分子に置き換え、実施例１と同様の方法により、実施例３〜８を得た。

実施例９〜１０
表４に示す成分を用いて、実施例１または２と同様の方法により、実施例９〜１０を得た。

実施例１１〜１３
表５に示す成分を用いて、実施例１と同様の方法により、実施例１１〜１３を得た。

参考例１〜５
表６に示す水溶性高分子を用いて、１００ｇ中の配合量が表６の割合になるような水溶液を調製した。溶液のｐＨは、塩酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨ６〜７の範囲に入るよう調整した。調製した溶液を、実施例１と同様に処理し、参考例１〜５を得た。

試験例１
実施例１と実施例２で得たチューブ凍結乾燥製剤を、シリカゲル１ｇと一緒にプラスチック瓶に入れ密栓しアルミ袋に入れた後、４０℃／７５％ＲＨで２週間ならびに１箇月保存し、安定性を評価した。表７にチューブ凍結乾燥製剤のインターフェロン−α含有量を、ＥＬＩＳＡ（エンザイム リンクド イムノソルベント アッセイ）法で測定した結果を示す。表７より、実施例１と実施例２のチューブ凍結乾燥製剤は長期保存後も安定であることが分かる。

試験例２
実施例１〜１３および参考例１〜５の凍結乾燥製剤の凍結乾燥直後の外観（ケーキ形状）の観察結果と、投与器によるチューブ内の薬物の吐出性について評価した結果を表８に示す。投与器は市販の１５０ｍＬ分注瓶（ポンプ式）を用いた。溶剤は精製水、吐出液量は１ｍＬである。また、吸湿性試験として、凍結乾燥製剤を室温／７５％ＲＨの環境下で１時間保存後の外観（ケーキ形状）の観察結果を示す。表８より、カルボキシビニルポリマー単独を用いた実施例１では吸湿性があるものの、他の水溶性高分子と組み合わせた参考例１〜５では吸湿性が改善されていることが分かる。

試験例３
実施例１および実施例９と実施例２および実施例１０で得たチューブ凍結乾燥製剤について、１チューブあたりの仕込み力価に対するインターフェロン力価回収率を調べた。表９にチューブ凍結乾燥製剤のインターフェロン力価回収率を、ＥＬＩＳＡ（エンザイム リンクド イムノソルベント アッセイ）法で測定した結果を示す。表９より、ポリソルベート８０を添加することによりインターフェロン力価回収率が高くなることが分かる。

Claims (8)

1. 口腔内投与、経口投与または鼻腔内投与が可能なスプレー投与器装着用カートリッジチューブ内に保持されていることを特徴とする、薬効成分、水溶性高分子およびポリソルベート８０を含む凍結乾燥製剤であって、
   薬効成分、水溶性高分子およびポリソルベート８０の水溶液を、チューブに注入し、凍結後、所定の長さに切断して凍結乾燥して得られた凍結乾燥製剤。
2. 水溶性高分子が、コラーゲンおよび／またはゼラチン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロース、ジェランガム、キサンタンガム、タマリンドガム、カルボキシビニルポリマー、ポリペプチド、デキストリン、シクロデキストリン、プルラン、アラビアゴム、カラギーナン、グァーガム、寒天、高重合ポリエチレングリコールおよびメトキシエチレン無水マレイン酸共重合体からなる群より選ばれた少なくとも一種以上である、請求項１に記載の凍結乾燥製剤。
3. 水溶性高分子が、コラーゲンおよび／またはゼラチン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ジェランガム、キサンタンガム、タマリンドガム、カルボキシビニルポリマーおよびデキストリンからなる群より選ばれた少なくとも一種以上である、請求項１に記載の凍結乾燥製剤。
4. 薬効成分が、生理活性物質である、請求項１〜３のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
5. 生理活性物質が、サイトカインである、請求項４に記載の凍結乾燥製剤。
6. サイトカインが、インターフェロンである、請求項５に記載の凍結乾燥製剤。
7. 薬効成分、水溶性高分子およびポリソルベート８０を含む水溶液を、チューブに注入し、凍結後、所定の長さに切断して凍結乾燥することを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の凍結乾燥製剤の製造方法。
8. 請求項１〜６のいずれかに記載の凍結乾燥製剤をスプレー投与器の噴射口に装着して、スプレー投与器から溶剤を噴射することによって、薬物をヒト以外の動物に口腔内投与、経口投与または鼻腔内投与する方法。