JP5714652B2

JP5714652B2 - Irbesartan-containing pharmaceutical composition with good dissolution and orally disintegrating tablet

Info

Publication number: JP5714652B2
Application number: JP2013124433A
Authority: JP
Inventors: 松岡　誠; 誠松岡; 寛啓森野; 村上　貴之; 貴之村上; 西井　宏行; 宏行西井
Original assignee: Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 2013-06-13
Filing date: 2013-06-13
Publication date: 2015-05-07
Anticipated expiration: 2028-08-26
Also published as: JP2013173802A

Description

本発明は、イルベサルタンを含有する溶出性が良好な経口医薬組成物、特に錠剤に関する。また本発明は、溶出性が良好で、かつ、口腔内で少量の水または水なしでも速い崩壊性或いは溶解性を有する、イルベサルタンを含有する速崩壊性錠剤に関する。 The present invention relates to an oral pharmaceutical composition containing irbesartan and having good dissolution properties, particularly a tablet. The present invention also relates to a rapidly disintegrating tablet containing irbesartan that has good dissolution properties and has rapid disintegration or solubility even in the oral cavity without a small amount of water or water.

イルベサルタン、すなわち2-Butyl-3-{4-[2-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl]- benzyl}-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-oneは、高血圧症等の治療に有用な長時間作用型アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤である。イルベサルタンは、式： Irbesartan, 2-Butyl-3- {4- [2- (1H-tetrazol-5-yl) phenyl] -benzyl} -1,3-diazaspiro [4.4] non-1-en-4-one, It is a long-acting angiotensin II receptor antagonist useful for the treatment of diseases. Irbesartan has the formula:

で示される構造を有する（特許文献１）。イルベサルタンは、一般に、上記疾患の治療のためには、たとえば５０〜３００ｍｇと比較的多量投与する必要がある。服用のし易さ等の観点からは小型の製剤が望まれるが、イルベサルタンは水との親和性が低いために、良好な錠剤製剤特性、特に良好な溶出性を有しつつ、錠剤を小型化してイルベサルタンを高濃度に含有させることに関して解決すべき課題があった。この課題の解決を目的とした製剤として、特許文献２、３には、それぞれ約２０〜約７０重量％、および７０重量％を超えるイルベサルタンを含有し、ＵＳＰ規定の装置２を用いて、３７℃に加温した０.１Ｎ塩酸１０００ｍＬ、パドル速度５０ｒｐｍで溶出試験を行うとき、約８０％またはそれ以上が３０分以内に溶出するという溶出挙動を示すイルベサルタンの経口製剤が示されている。 (Patent Document 1). Irbesartan generally needs to be administered in a relatively large amount, for example, 50 to 300 mg for the treatment of the above diseases. From the viewpoint of ease of administration, etc., a small-sized preparation is desired, but irbesartan has a low affinity with water, so it has good tablet formulation characteristics, particularly good dissolution properties, while miniaturizing tablets. Thus, there has been a problem to be solved regarding the high concentration of irbesartan. As preparations for the purpose of solving this problem, Patent Documents 2 and 3 contain about 20 to about 70% by weight and more than 70% by weight of irbesartan, respectively. An oral formulation of irbesartan is shown which exhibits dissolution behavior of about 80% or more eluting within 30 minutes when the dissolution test is performed at 1000 mL of 0.1N hydrochloric acid heated to 50 rpm and a paddle speed of 50 rpm.

一方、従来から、種々の経口用の医薬品剤形が知られているが、患者の飲み易さを考慮した剤形は少なく、特に薬剤の服用に問題の多い高齢者、小児及び重症患者に適した剤形が望まれている。例えば、錠剤やカプセル剤は、その定用量性または物理化学的安定性、更には製造コスト面から最も汎用されてきた剤形であるが、一方で飲み込みにくい、喉につかえる等の理由から服用を嫌がる患者も多い。散剤、顆粒剤では口腔内に残留し、嚥下しにくく、口中に不快感が残る。シロップ剤等の液剤は、高齢者や小児に適した剤形とされてきたが、計量による服用は、高齢者、小児及び重症患者には困難さを伴うし、正しい量の服用は期待できない。また、物理化学的な安定性にも問題を残していた。最近、錠剤やカプセル剤の有する定用量性や物理化学的安定性を保持し、かつシロップ剤のような飲み込み易さとを併せ持つ剤形として、口腔内で速やかに崩壊する製剤に関する技術が多く開示されている。 On the other hand, various pharmaceutical dosage forms for oral use have been known, but there are few dosage forms that take into consideration the ease of swallowing patients and are particularly suitable for elderly people, children, and severely ill patients who have trouble taking drugs. A new dosage form is desired. For example, tablets and capsules are the most widely used dosage forms due to their fixed dose or physicochemical stability and manufacturing cost. However, they are difficult to swallow and can be used for throat use. Many patients dislike it. Powders and granules remain in the mouth and are difficult to swallow, leaving discomfort in the mouth. Although liquid preparations such as syrups have been in dosage forms suitable for the elderly and children, taking by metering is difficult for the elderly, children and severely ill patients, and the correct amount cannot be expected. Also, there was a problem with physicochemical stability. Recently, many technologies relating to formulations that rapidly disintegrate in the oral cavity have been disclosed as dosage forms that retain the fixed dose properties and physicochemical stability of tablets and capsules and that are easy to swallow like syrups. ing.

しかし、上記技術は、比較的多量の水を使用するため薬物が不安定になりやすい、製剤の適度な強度を有しておらず流通過程において損傷する可能性がある、更には、製造過程で打錠する際にスティッキングやキャッピング等の打錠障害を起こす等取り扱いに困難さを有し、種々の問題点があった。前述の問題点を解決するために様々な添加物の組み合わせ、製造方法が検討されてきたが、たとえば、成型後の錠剤を加湿乾燥する方法や外部滑沢法等、製造方法が複雑で、特別な装置を必要とするものも多かった。 However, the above technique uses a relatively large amount of water, so that the drug is likely to be unstable, the drug does not have the appropriate strength, and may be damaged in the distribution process. When tableting, it has difficulty in handling such as causing tableting troubles such as sticking and capping, and has various problems. In order to solve the above-mentioned problems, various combinations of additives and manufacturing methods have been studied. For example, the manufacturing method is complicated, such as a method of humidifying and drying a molded tablet or an external lubrication method. Many of them required a lot of equipment.

比較的汎用性のある技術として特許文献４、特許文献５等が挙げられるが、いずれも口腔内での速やかな崩壊性を示し、適度な強度を持ちかつ特別な製造方法に依存しない口腔内崩壊錠の提供には更に検討を加える必要があった。 Patent Document 4, Patent Document 5 and the like are relatively versatile techniques, both of which exhibit rapid disintegration in the oral cavity, have appropriate strength, and do not depend on a special manufacturing method. Further consideration was necessary to provide the tablets.

特許文献６には、口腔内において速やかな崩壊性と良好な服用感を示し、かつ流通過程で崩れない適度な強度を有する錠剤が示されている。また、特許文献７には、直接圧縮可能生成物の形態で使用される可溶性希釈剤を用いた、口の中で迅速に分解（崩壊）する錠剤が示されている。しかしながら、これらの技術は、医薬活性成分の製剤中含有割合が高い場合に、口腔内で崩壊性が低下する等の課題があった。 Patent Document 6 discloses a tablet that exhibits a rapid disintegration property and good dosing feeling in the oral cavity and has an appropriate strength that does not collapse during the distribution process. Patent Document 7 discloses a tablet that rapidly disintegrates (disintegrates) in the mouth using a soluble diluent used in the form of a directly compressible product. However, these techniques have problems such as degradation in the oral cavity when the content of the pharmaceutically active ingredient in the preparation is high.

また、特許文献８には、１錠重量５００ｍｇ中にイルベサルタンを１２５ｍｇ含有する口腔内崩壊錠が示されている。該製剤は錠剤としては大型であり、口腔内崩壊錠といえども服用性がよいとはいえない。更に、２．５ｋｐの破壊力（錠剤硬度）は、製剤の取扱いにおいて十分な強度であるとはいえない。 Patent Document 8 discloses an orally disintegrating tablet containing 125 mg of irbesartan in one tablet weight of 500 mg. The preparation is large as a tablet, and even if it is an orally disintegrating tablet, it cannot be said that the dosage is good. Furthermore, the breaking force (tablet hardness) of 2.5 kp cannot be said to be a sufficient strength in handling the preparation.

更に、前述のようにイルベサルタンのような水難溶性の医薬活性成分は、水との親和性が低いために、溶出性の良好な製剤の製造は一般に容易ではない。また、製剤の小型化を図るために、製剤中に高濃度で含有させると水との親和性が更に低下する。したがって、イルベサルタンを高濃度含有し、溶出性が良好な口腔内崩壊錠の製造は非常に困難である。 Furthermore, as described above, a poorly water-soluble pharmaceutically active ingredient such as irbesartan has a low affinity with water, and therefore, it is generally not easy to produce a preparation with good dissolution property. In addition, when the preparation is contained at a high concentration in order to reduce the size of the preparation, the affinity with water is further reduced. Therefore, it is very difficult to produce an orally disintegrating tablet containing irbesartan at a high concentration and having good dissolution properties.

米国特許第５２７０３１７号明細書US Pat. No. 5,270,317 米国特許第６３４２２４７号明細書US Pat. No. 6,342,247 特開２００８−５０１６８０号公報JP 2008-501680 A 特開平１０−１８２４３６号公報Japanese Patent Laid-Open No. 10-182436 特開平９−７１５２３号公報Japanese Patent Laid-Open No. 9-71523 国際公開第００／４７２３３号パンフレットInternational Publication No. 00/47233 Pamphlet 特開平１１−３５４５０号公報JP-A-11-35450 特開２００１−３０２４９９号公報JP 2001-302499 A

本発明の課題は、良好な溶出性を示すイルベサルタンの医薬組成物を提供することである。また、本発明の別の課題は、（１）特殊な製剤技術を必要とせず一般的な設備で容易に製造可能である、（２）流通過程で崩れない適度な強度を有する、（３）口腔内において速やかな崩壊性を有する、（４）良好な溶出性を示す等の優れた特性を有するイルベサルタンを含有する口腔内崩壊錠を提供することである。 An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition of irbesartan that exhibits good dissolution properties. Further, another problem of the present invention is that (1) it can be easily manufactured with general equipment without requiring special formulation technology, (2) has an appropriate strength that does not collapse in the distribution process, (3) An object of the present invention is to provide an orally disintegrating tablet containing irbesartan having excellent characteristics such as rapid disintegration in the oral cavity and (4) good dissolution properties.

本発明者らは、かかる課題を解決するために鋭意検討を行った結果、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはポリビニルアルコールを用いると、良好な溶出性を示すイルベサルタンを含有する錠剤が得られることを見いだした。
更に、本発明者らは、（１）Ｄ−マンニトール、（２）イルベサルタン、（３）クロスポビドンおよび／またはカルメロース、（４）ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはポリビニルアルコール、および（５）フマル酸ステアリルナトリウムおよび／またはショ糖脂肪酸エステルを組み合わせることで、従来の圧縮成形機では調製が困難と考えられていた口腔内で１分以内、更に好ましくは４５秒以内に崩壊し、かつ実用的な硬度を有し、更に良好な溶出性を示すイルベサルタンを含有する錠剤が得られることを見いだした。 As a result of intensive studies to solve such problems, the present inventors can obtain a tablet containing irbesartan exhibiting good dissolution properties when hydroxypropylcellulose and / or polyvinyl alcohol is used as a binder. I found.
Further, the inventors have (1) D-mannitol, (2) irbesartan, (3) crospovidone and / or carmellose, (4) hydroxypropylcellulose and / or polyvinyl alcohol, and (5) sodium stearyl fumarate. In combination with sucrose fatty acid ester, it disintegrates within 1 minute, more preferably within 45 seconds in the oral cavity, which is considered difficult to prepare with a conventional compression molding machine, and has practical hardness. Furthermore, it was found that a tablet containing irbesartan showing better dissolution properties can be obtained.

すなわち、本発明は以下の通りである。
〔１〕ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリビニルアルコールから選ばれる１種以上の結合剤を含むイルベサルタン含有医薬組成物（以下、「本発明のイルベサルタン含有医薬組成物」または「本発明組成物」ともいう。）。
〔２〕（１）賦形剤、（２）イルベサルタン、（３）崩壊剤、（４）ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリビニルアルコールから選ばれる１種以上の結合剤、および（５）滑沢剤を含有する、上記〔１〕記載の医薬組成物。
〔３〕賦形剤が乳糖水和物、無水乳糖およびＤ−マンニトールから選ばれる１種以上の化合物である、上記〔２〕記載の医薬組成物。
〔４〕滑沢剤がステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸およびタルクから選ばれる１種以上の化合物である、上記〔２〕または〔３〕に記載の医薬組成物。
〔５〕（１）Ｄ−マンニトール、（２）イルベサルタン、（３）クロスポビドンおよびカルメロースから選ばれる１種以上の崩壊剤、（４）ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリビニルアルコールから選ばれる１種以上の結合剤、および（５）フマル酸ステアリルナトリウムおよびショ糖脂肪酸エステルから選ばれる１種以上の滑沢剤を含有する口腔内崩壊錠（以下、「本発明の口腔内崩壊錠」ともいう。）。
〔６〕崩壊剤がクロスポビドンである、上記〔５〕記載の口腔内崩壊錠。
〔７〕結合剤がヒドロキシプロピルセルロースである、上記〔５〕または〔６〕に記載の口腔内崩壊錠。
〔８〕ヒドロキシプロピルセルロースの粘度が２〜１０ｍＰａ・ｓである、上記〔５〕〜〔７〕のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
〔９〕滑沢剤がフマル酸ステアリルナトリウムである、上記〔５〕〜〔８〕のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
〔１０〕クロスポビドンおよびカルメロースから選ばれる１種以上の崩壊剤の含量が１ｗ／ｗ％〜２０ｗ／ｗ％である、上記〔５〕〜〔９〕のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
〔１１〕ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリビニルアルコールから選ばれる１種以上の結合剤の含量が０．０１ｗ／ｗ％〜２ｗ／ｗ％である、上記〔５〕〜〔１０〕のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
〔１２〕フマル酸ステアリルナトリウムおよびショ糖脂肪酸エステルから選ばれる１種以上の滑沢剤の含量が０．０１ｗ／ｗ％〜５ｗ／ｗ％である、上記〔５〕〜〔１１〕のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
〔１３〕Ｄ−マンニトールの平均粒子径が３０μｍより大きく１５０μｍ以下である、上記〔５〕〜〔１２〕のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
〔１４〕Ｄ−マンニトールがβ型結晶である、上記〔５〕〜〔１３〕のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
〔１５〕さらに、デンプンを含有する、上記〔５〕〜〔１４〕のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
〔１６〕デンプンがトウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、およびコムギデンプンから選ばれる１種以上である、上記〔１５〕記載の口腔内崩壊錠。
〔１７〕さらに、界面活性剤を含有する、上記〔５〕〜〔１６〕のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
〔１８〕イルベサルタンおよび界面活性剤を含有する顆粒と滑沢剤を混合する工程を含んで製造される口腔内崩壊錠であって、界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート類、ショ糖脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油およびポロクサマー類（ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール）から選ばれる１種以上である、上記〔１７〕記載の口腔内崩壊錠。
〔１９〕界面活性剤がポリソルベート類およびポロクサマー類から選ばれる１種以上である、上記〔１８〕記載の口腔内崩壊錠。
〔２０〕さらに、矯味剤を含む、上記〔５〕〜〔１９〕のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
〔２１〕矯味剤がアスパルテーム、タウマチン、スクラロース、アセスルファムＫおよびネオテームから選ばれる１種以上である、上記〔２０〕記載の口腔内崩壊錠。
〔２２〕矯味剤がスクラロースである、上記〔２１〕記載の口腔内崩壊錠。
〔２３〕さらに、有機酸またはその塩あるいはそれらの溶媒和物を含む、上記〔５〕〜〔２２〕のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
〔２４〕有機酸がリンゴ酸、クエン酸、酒石酸およびアスコルビン酸から選ばれる１種以上である、上記〔２３〕記載の口腔内崩壊錠。
〔２５〕さらに、香料を含む、上記〔５〕〜〔２４〕のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。〔２６〕香料がコーヒー香料、グレープフルーツ香料およびチェリー香料から選ばれる１種以上である、上記〔２５〕記載の口腔内崩壊錠。
〔２７〕（１）平均粒子径が３０μｍより大きく１５０μｍ以下であるＤ−マンニトール、（２）２０ｗ／ｗ％〜６０ｗ／ｗ％であるイルベサルタン、（３）１ｗ／ｗ％〜２０ｗ／ｗ％であるクロスポビドンおよび／またはカルメロース、（４）２ｗ／ｗ％以下であるヒドロキシプロピルセルロース、（５）５ｗ／ｗ％〜２０ｗ／ｗ％であるデンプン、および（６）０．１ｗ／ｗ％〜５ｗ／ｗ％であるフマル酸ステアリルナトリウムを含有する、上記〔５〕〜〔２６〕のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
〔２８〕さらに、ポリソルベート８０を０．０１ｗ／ｗ％〜０．５ｗ／ｗ％含有する、上記〔５〕〜〔２７〕のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
〔２９〕口腔内で６０秒以内に崩壊し、かつ絶対硬度が１．０Ｎ／ｍｍ^２以上である、上記〔５〕〜〔２８〕のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
〔３０〕口腔内で４５秒以内に崩壊し、かつ絶対硬度が１．５Ｎ／ｍｍ^２以上である、上記〔５〕〜〔２９〕のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
〔３１〕イルベサルタンを含有する混合物を湿式造粒して得られる顆粒を用いて製造されることを特徴とする、上記〔５〕〜〔３０〕のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
〔３２〕Ｄ−マンニトール、イルベサルタンおよび崩壊剤を含有する混合物を湿式造粒して得られる顆粒を用いて製造されることを特徴とする、上記〔３１〕記載の口腔内崩壊錠。
〔３３〕イルベサルタンを含有する混合物を湿式造粒して得られる顆粒と、スクラロースを含有する顆粒を混合する工程を含んで製造されることを特徴とする、上記〔３１〕または〔３２〕に記載の口腔内崩壊錠。
〔３４〕イルベサルタンを含有する混合物を湿式造粒して得られる顆粒と、スクラロースと有機酸を含有する顆粒を混合する工程を含んで製造されることを特徴とする、上記〔３１〕または〔３２〕に記載の口腔内崩壊錠。
〔３５〕イルベサルタンを含有する混合物を湿式造粒して得られる顆粒を、スクラロースを含有する混合物と混合する工程を含んで製造されることを特徴とする、上記〔３１〕または〔３２〕に記載の口腔内崩壊錠。
〔３６〕第１５改正日本薬局方の溶出第２液における溶出試験の結果、イルベサルタンが１５分で７０％以上溶出する、上記〔１〕〜〔３５〕のいずれかに記載の医薬組成物または口腔内崩壊錠。 That is, the present invention is as follows.
[1] An irbesartan-containing pharmaceutical composition comprising one or more binders selected from hydroxypropylcellulose and polyvinyl alcohol (hereinafter also referred to as “irbesartan-containing pharmaceutical composition of the present invention” or “the present invention composition”).
[2] Contains (1) an excipient, (2) irbesartan, (3) a disintegrant, (4) one or more binders selected from hydroxypropylcellulose and polyvinyl alcohol, and (5) a lubricant. The pharmaceutical composition according to [1] above.
[3] The pharmaceutical composition according to [2] above, wherein the excipient is one or more compounds selected from lactose hydrate, anhydrous lactose and D-mannitol.
[4] The lubricant is one or more compounds selected from calcium stearate, glyceryl monostearate, glyceryl palmitostearate, magnesium stearate, sodium stearyl fumarate, zinc stearate, stearic acid and talc. The pharmaceutical composition according to [2] or [3].
[5] (1) D-mannitol, (2) irbesartan, (3) one or more disintegrants selected from crospovidone and carmellose, (4) one or more binders selected from hydroxypropylcellulose and polyvinyl alcohol And (5) an orally disintegrating tablet containing at least one lubricant selected from sodium stearyl fumarate and a sucrose fatty acid ester (hereinafter also referred to as “orally disintegrating tablet of the present invention”).
[6] The orally disintegrating tablet according to [5], wherein the disintegrant is crospovidone.
[7] The orally disintegrating tablet according to [5] or [6] above, wherein the binder is hydroxypropylcellulose.
[8] The orally disintegrating tablet according to any one of the above [5] to [7], wherein the hydroxypropylcellulose has a viscosity of 2 to 10 mPa · s.
[9] The orally disintegrating tablet according to any one of the above [5] to [8], wherein the lubricant is sodium stearyl fumarate.
[10] The orally disintegrating tablet according to any one of [5] to [9], wherein the content of one or more disintegrants selected from crospovidone and carmellose is 1 w / w% to 20 w / w%.
[11] The oral cavity according to any one of [5] to [10] above, wherein the content of one or more binders selected from hydroxypropylcellulose and polyvinyl alcohol is 0.01 w / w% to 2 w / w%. Inner disintegrating tablet.
[12] Any one of [5] to [11] above, wherein the content of one or more lubricants selected from sodium stearyl fumarate and sucrose fatty acid ester is 0.01 w / w% to 5 w / w% Orally disintegrating tablets.
[13] The orally disintegrating tablet according to any one of [5] to [12], wherein an average particle diameter of D-mannitol is greater than 30 μm and not greater than 150 μm.
[14] The orally disintegrating tablet according to any one of [5] to [13], wherein D-mannitol is a β-type crystal.
[15] The orally disintegrating tablet according to any one of [5] to [14], further comprising starch.
[16] The orally disintegrating tablet according to the above [15], wherein the starch is at least one selected from corn starch, potato starch, rice starch, and wheat starch.
[17] The orally disintegrating tablet according to any one of [5] to [16], further comprising a surfactant.
[18] An orally disintegrating tablet produced by mixing a granule containing irbesartan and a surfactant and a lubricant, wherein the surfactant is sodium lauryl sulfate, polysorbates, sucrose fatty acid ester, The orally disintegrating tablet according to [17], which is at least one selected from polyglycerin fatty acid ester, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, and poloxamers (polyoxyethylene polyoxypropylene glycol).
[19] The orally disintegrating tablet according to the above [18], wherein the surfactant is at least one selected from polysorbates and poloxamers.
[20] The orally disintegrating tablet according to any one of [5] to [19], further comprising a taste-masking agent.
[21] The orally disintegrating tablet according to [20] above, wherein the corrigent is at least one selected from aspartame, thaumatin, sucralose, acesulfame K and neotame.
[22] The orally disintegrating tablet according to [21], wherein the corrigent is sucralose.
[23] The orally disintegrating tablet according to any one of the above [5] to [22], further comprising an organic acid or a salt thereof or a solvate thereof.
[24] The orally disintegrating tablet according to the above [23], wherein the organic acid is at least one selected from malic acid, citric acid, tartaric acid and ascorbic acid.
[25] The orally disintegrating tablet according to any one of [5] to [24], further including a fragrance. [26] The orally disintegrating tablet according to the above [25], wherein the flavor is at least one selected from coffee flavor, grapefruit flavor and cherry flavor.
[27] (1) D-mannitol having an average particle size of more than 30 μm and not more than 150 μm, (2) Irbesartan of 20 w / w% to 60 w / w%, (3) 1 w / w% to 20 w / w% Crospovidone and / or carmellose, (4) hydroxypropylcellulose that is 2 w / w% or less, (5) starch that is 5 w / w% to 20 w / w%, and (6) 0.1 w / w% to 5 w The orally disintegrating tablet according to any one of the above [5] to [26], comprising / w% sodium stearyl fumarate.
[28] The orally disintegrating tablet according to any one of the above [5] to [27], further comprising 0.01 w / w% to 0.5 w / w% of polysorbate 80.
[29] The orally disintegrating tablet according to any one of [5] to [28], wherein the tablet disintegrates within 60 seconds and has an absolute hardness of 1.0 N / mm ² or more.
[30] The orally disintegrating tablet according to any one of the above [5] to [29], which disintegrates within 45 seconds in the oral cavity and has an absolute hardness of 1.5 N / mm ² or more.
[31] The orally disintegrating tablet according to any one of the above [5] to [30], which is produced using granules obtained by wet granulation of a mixture containing irbesartan.
[32] The orally disintegrating tablet according to [31] above, which is produced using granules obtained by wet granulation of a mixture containing D-mannitol, irbesartan and a disintegrant.
[33] The method described in [31] or [32] above, which comprises a step of mixing a granule obtained by wet granulation of a mixture containing irbesartan and a granule containing sucralose. Orally disintegrating tablets.
[34] The above [31] or [32, characterized by being produced by mixing a granule obtained by wet granulation of a mixture containing irbesartan and a granule containing sucralose and an organic acid. Orally disintegrating tablets.
[35] The method according to [31] or [32] above, wherein the granule obtained by wet granulation of a mixture containing irbesartan is mixed with a mixture containing sucralose. Orally disintegrating tablets.
[36] The pharmaceutical composition or oral cavity according to any one of [1] to [35] above, wherein as a result of the dissolution test in the second dissolution solution of the 15th revised Japanese Pharmacopoeia, irbesartan is eluted at 70% or more in 15 minutes Inner disintegrating tablet.

本発明のイルベサルタン含有医薬組成物は、ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリビニルアルコールからなる群から選ばれる１または２の結合剤を使用することにより、(１)イルベサルタンの含量が高く、小型化された錠剤を製造することができ、それによって患者の服薬コンプライアンスが高められ、(２)イルベサルタンの放出において優れた特性（良好な溶出性）を有する。
さらに、（１）Ｄ−マンニトール、（２）イルベサルタン、（３）クロスポビドンおよびカルメロースから選ばれる１種以上の崩壊剤、（４）ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリビニルアルコールから選ばれる１種以上の結合剤、および（５）フマル酸ステアリルナトリウムおよびショ糖脂肪酸エステルから選ばれる１種以上の滑沢剤を含有する本発明の口腔内崩壊錠は、口腔内において速やかな崩壊性を示し、かつ流通過程で崩れない適度な強度を有し、イルベサルタンを高濃度に含有させた場合でも、良好な溶出性を示す。また、本発明の口腔内崩壊錠は、特別な装置を必要とせず、簡便に製造することができる。 The irbesartan-containing pharmaceutical composition of the present invention is manufactured by using one or two binders selected from the group consisting of hydroxypropyl cellulose and polyvinyl alcohol, thereby producing (1) a miniaturized tablet having a high irbesartan content. Thereby increasing patient compliance and (2) having excellent properties (good dissolution properties) in the release of irbesartan.
Furthermore, (1) one or more disintegrants selected from D-mannitol, (2) irbesartan, (3) crospovidone and carmellose, (4) one or more binders selected from hydroxypropylcellulose and polyvinyl alcohol, And (5) The orally disintegrating tablet of the present invention containing one or more lubricants selected from sodium stearyl fumarate and sucrose fatty acid ester exhibits rapid disintegration in the oral cavity and collapses in the distribution process Even when irbesartan is contained at a high concentration, it exhibits good elution properties. Moreover, the orally disintegrating tablet of the present invention does not require a special device and can be easily produced.

以下、本発明につき、更に詳しく説明する。
本発明において、有効成分であるイルベサルタンとしては、取扱い性または溶出性の改善等、必要に応じて解砕物または粉砕物を用いてもよい。また、苦味マスキング、溶出制御、安定化等の目的でその表面の一部または全部を水溶性高分子等の結合剤またはコーティング剤で被覆しても良い。
本発明組成物中のイルベサルタンの含量は、通常６５ｗ／ｗ％以下であり、好ましくは６０ｗ／ｗ％以下が挙げられる。含量の下限は特に限定されないが、通常２０ｗ／ｗ％以上であり、好ましくは３０ｗ／ｗ％を超える量が挙げられる。更に好ましくは２０ｗ／ｗ％以上６０ｗ／ｗ％以下、より好ましくは３０ｗ／ｗ％を超えて６０ｗ／ｗ％以下が挙げられる。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
In the present invention, as irbesartan which is an active ingredient, a pulverized product or a pulverized product may be used as necessary for improving handling property or dissolution property. Further, for the purpose of bitterness masking, elution control, stabilization, etc., part or all of the surface may be coated with a binder or coating agent such as a water-soluble polymer.
The content of irbesartan in the composition of the present invention is usually 65 w / w% or less, preferably 60 w / w% or less. Although the minimum of content is not specifically limited, Usually, it is 20 w / w% or more, Preferably the quantity exceeding 30 w / w% is mentioned. More preferably, it is 20 w / w% or more and 60 w / w% or less, More preferably, it exceeds 30 w / w% and 60 w / w% or less is mentioned.

本発明組成物は、ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリビニルアルコールから選ばれる１種以上の結合剤を含む。
本発明組成物に用いる上記結合剤は、イルベサルタンを含有する顆粒の造粒を促進するだけでなく、イルベサルタンの溶出性をも促進する。本発明組成物の結合剤として用いるヒドロキシプロピルセルロースは、好ましくは、２％水溶液の２０℃における粘度が２〜１０ｍＰａ・ｓのものが挙げられる。
ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリビニルアルコールから選ばれる１種以上の結合剤の本発明組成物中含量は特に限定されないが、１０ｗ／ｗ％以下が挙げられる。好ましくは５ｗ／ｗ％以下が挙げられ、より好ましくは３ｗ／ｗ％以下が挙げられる。また、０．０１ｗ／ｗ％以上、好ましくは０．０５ｗ／ｗ％以上が挙げられる。より好ましくは０．０１ｗ／ｗ％〜３ｗ／ｗ％が挙げられ、更に好ましくは０．０５ｗ／ｗ％〜３ｗ／ｗ％が挙げられる。ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリビニルアルコールを組合せて使用する場合は、それらの総含量として、上記範囲が例示される。 The composition of the present invention contains one or more binders selected from hydroxypropylcellulose and polyvinyl alcohol.
The binder used in the composition of the present invention not only promotes granulation of granules containing irbesartan, but also promotes dissolution of irbesartan. The hydroxypropyl cellulose used as the binder of the composition of the present invention preferably has a viscosity of 2 to 10 mPa · s at 20 ° C. in a 2% aqueous solution.
Although the content in the composition of the present invention of one or more binders selected from hydroxypropylcellulose and polyvinyl alcohol is not particularly limited, it may be 10 w / w% or less. Preferably 5 w / w% or less is mentioned, More preferably, 3 w / w% or less is mentioned. Moreover, 0.01 w / w% or more, Preferably 0.05 w / w% or more is mentioned. More preferably, 0.01 w / w%-3 w / w% are mentioned, More preferably, 0.05 w / w%-3 w / w% are mentioned. When hydroxypropyl cellulose and polyvinyl alcohol are used in combination, the above range is exemplified as the total content thereof.

本発明組成物は、本発明の効果に影響を与えない範囲であれば、上記以外の製剤分野において通常使用される無毒性かつ不活性な添加剤を添加することもできる。使用する添加剤としては、医薬的に許容されるものであればよく、例えば、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリビニルアルコール以外の結合剤、界面活性剤、甘味剤、矯味剤、有機酸、着香剤・香料、流動化剤、着色剤、安定化剤、コーティング剤、デンプン等が挙げられる。 As long as the composition of the present invention does not affect the effects of the present invention, non-toxic and inert additives usually used in the pharmaceutical field other than the above can be added. The additive to be used may be any pharmaceutically acceptable, for example, excipients, disintegrants, lubricants, binders other than hydroxypropylcellulose and polyvinyl alcohol, surfactants, sweeteners, Examples include flavoring agents, organic acids, flavoring agents / fragrances, fluidizing agents, coloring agents, stabilizers, coating agents, and starches.

本発明組成物としては、例えば、（１）賦形剤、（２）イルベサルタン、（３）崩壊剤、（４）ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリビニルアルコールから選ばれる１種以上の結合剤、および（５）滑沢剤を含有する医薬組成物が例示される。 Examples of the composition of the present invention include (1) an excipient, (2) irbesartan, (3) a disintegrant, (4) one or more binders selected from hydroxypropylcellulose and polyvinyl alcohol, and (5) A pharmaceutical composition containing a lubricant is exemplified.

本発明組成物に用いる賦形剤は、例えば、乳糖（乳糖水和物、無水乳糖）、白糖、ショ糖、果糖、フラクトオリゴ糖、ブドウ糖、マルトース、還元麦芽糖、粉糖、粉末飴、還元乳糖等の糖類、エリスリトール、ソルビトール、マルチトール、キシリトール、Ｄ−マンニトール等の糖アルコール類、カオリン、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン等の天然デンプン）、結晶セルロース等が挙げられる。好ましくは、乳糖水和物、無水乳糖等の糖類、Ｄ−マンニトール等の糖アルコール、デンプン、結晶セルロースが挙げられる。
賦形剤の本発明組成物中含量は特に限定されないが、通常２０ｗ／ｗ％〜７５ｗ／ｗ％が挙げられ、好ましくは２５ｗ／ｗ％〜５０ｗ／ｗ％が挙げられる。賦形剤を２種以上使用する場合の賦形剤全量の本発明組成物中含量も上記と同量である。 Excipients used in the composition of the present invention include, for example, lactose (lactose hydrate, anhydrous lactose), sucrose, sucrose, fructose, fructooligosaccharide, glucose, maltose, reduced maltose, powdered sugar, powdered koji, reduced lactose, etc. Sugars such as erythritol, sorbitol, maltitol, xylitol, D-mannitol, kaolin, calcium hydrogen phosphate, calcium sulfate, calcium carbonate, starch (eg, corn starch, potato starch, rice starch, wheat starch, etc.) Natural starch), crystalline cellulose and the like. Preferably, sugars such as lactose hydrate and anhydrous lactose, sugar alcohols such as D-mannitol, starch, and crystalline cellulose are used.
The content of the excipient in the composition of the present invention is not particularly limited, and is usually 20 w / w% to 75 w / w%, preferably 25 w / w% to 50 w / w%. The content in the composition of the present invention of the total amount of the excipient when two or more excipients are used is also the same as described above.

本発明組成物に用いる崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、カルメロース等が挙げられる。
崩壊剤の本発明組成物中含量は特に限定されないが、通常１〜２０ｗ／ｗ％が挙げられ、好ましくは１ｗ／ｗ％〜１５ｗ／ｗ％が挙げられる。崩壊剤を２種以上使用する場合の崩壊剤全量の本発明組成物中含量も上記と同量である。 Examples of the disintegrant used in the composition of the present invention include croscarmellose sodium, carmellose calcium, carboxymethyl starch sodium, low-substituted hydroxypropylcellulose, crospovidone, carmellose and the like.
The content of the disintegrant in the composition of the present invention is not particularly limited, but is usually 1 to 20 w / w%, preferably 1 w / w% to 15 w / w%. The content in the composition of the present invention of the total amount of disintegrant when two or more disintegrants are used is also the same as described above.

本発明組成物に用いる滑沢剤は、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、タルク、カルナウバロウ、Ｌ−ロイシン、マクロゴール等が挙げられる。
滑沢剤の本発明組成物中含量は特に限定されないが、通常０．０１ｗ／ｗ％〜５ｗ／ｗ％が挙げられ、好ましくは０．０１ｗ／ｗ％〜４ｗ／ｗ％が挙げられる。滑沢剤を２種以上使用する場合の滑沢剤全量の本発明組成物中含量も上記と同量である。 Lubricants used in the present composition are calcium stearate, glyceryl monostearate, glyceryl palmitostearate, magnesium stearate, sodium stearyl fumarate, sucrose fatty acid ester, zinc stearate, stearic acid, talc, carnauba wax, Examples thereof include L-leucine and macrogol.
The content of the lubricant in the composition of the present invention is not particularly limited, but is usually 0.01 w / w% to 5 w / w%, preferably 0.01 w / w% to 4 w / w%. The content of the lubricant in the composition of the present invention when two or more lubricants are used is also the same as described above.

本発明組成物は、本発明の効果に影響を与えない範囲であれば、ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリビニルアルコール以外の製剤分野において通常使用される結合剤を添加することもできる。該結合剤として例えば、α化デンプン、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、寒天、ゼラチン等が挙げられる。該結合剤は１種または２種以上を組合せて用いることができる。
ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリビニルアルコール以外の結合剤の本発明組成物中含量は本発明の効果に影響を与えない範囲であれば、特に限定されない。 In the composition of the present invention, a binder usually used in the pharmaceutical field other than hydroxypropylcellulose and polyvinyl alcohol can be added as long as the effect of the present invention is not affected. Examples of the binder include pregelatinized starch, povidone (polyvinylpyrrolidone), hydroxypropylmethylcellulose (hypromellose), agar, and gelatin. The binder can be used alone or in combination of two or more.
The content of the binder other than hydroxypropylcellulose and polyvinyl alcohol in the composition of the present invention is not particularly limited as long as it does not affect the effects of the present invention.

本発明組成物は、更に界面活性剤を含有させることでより好ましい溶出性が得られる。界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム等のイオン性界面活性剤、または、ポリソルベート類、ショ糖脂肪酸エステル類、ポリグリセリン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油およびポロクサマー類（ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール）等の非イオン性界面活性剤が挙げられ、好ましくは、ポリソルベート類、ショ糖脂肪酸エステル類、ポリグリセリン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油およびポロクサマー類等の非イオン性界面活性剤が挙げられ、更に好ましくは、ポリソルベート類およびポロクサマー類が挙げられ、最も好ましくは、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポロクサマー１８８が挙げられる。界面活性剤は１種または２種以上を組合せて用いることができる。
本発明組成物中の界面活性剤の含量は、好ましくは０．０１ｗ／ｗ％〜２ｗ／ｗ％、さらに好ましくは０．０１ｗ／ｗ％〜０．５ｗ／ｗ％が挙げられる。 In the composition of the present invention, more preferable dissolution property can be obtained by further containing a surfactant. Surfactants include ionic surfactants such as sodium lauryl sulfate, or polysorbates, sucrose fatty acid esters, polyglycerin fatty acid esters, polyoxyethylene hydrogenated castor oil and poloxamers (polyoxyethylene polyoxypropylene). Nonionic surfactants such as glycol), preferably nonionic surfactants such as polysorbates, sucrose fatty acid esters, polyglycerin fatty acid esters, polyoxyethylene hydrogenated castor oil and poloxamers. More preferred are polysorbates and poloxamers, and most preferred are polysorbate 20, polysorbate 40, polysorbate 60, polysorbate 80, and poloxamer 188. Surfactant can be used 1 type or in combination of 2 or more types.
The content of the surfactant in the composition of the present invention is preferably 0.01 w / w% to 2 w / w%, more preferably 0.01 w / w% to 0.5 w / w%.

本発明組成物に用いる流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。流動化剤は１種または２種以上を組合せて用いることができる。
本発明組成物中の流動化剤の含量は、好ましくは３ｗ／ｗ％以下、さらに好ましくは２ｗ／ｗ％以下が挙げられる。 Examples of the fluidizing agent used in the composition of the present invention include light anhydrous silicic acid and magnesium aluminate metasilicate. A fluidizing agent can be used 1 type or in combination of 2 or more types.
The content of the fluidizing agent in the composition of the present invention is preferably 3 w / w% or less, more preferably 2 w / w% or less.

本発明組成物に用いる着色剤としては、例えば、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒色三二酸化鉄等が挙げられる。着色剤は、１種または２種以上を組み合わせて適宜適量添加することができる。 Examples of the colorant used in the composition of the present invention include iron sesquioxide, yellow iron sesquioxide, and black iron sesquioxide. An appropriate amount of the colorant can be appropriately added in combination of one or two or more.

本発明組成物（特に、以下に詳述する本発明の口腔内崩壊錠）は、良好な溶出性を有する。具体的には第１５改正日本薬局方溶出試験法（パドル法）に従った、溶出試験第２液での溶出試験において、１５分時点におけるイルベサルタンの溶出率が通常６５％以上、好ましくは７０％以上である。 The composition of the present invention (particularly the orally disintegrating tablet of the present invention described in detail below) has good dissolution properties. Specifically, in the dissolution test using the second solution of dissolution test according to the 15th revised Japanese Pharmacopoeia dissolution test method (paddle method), the dissolution rate of irbesartan at 15 minutes is usually 65% or more, preferably 70%. That's it.

本発明組成物の剤形としては、例えば、素錠、チュアブル錠、フィルムコーティング錠等の錠剤等が挙げられる。服用のし易さの見地からは、口腔内崩壊錠が好ましい。 Examples of the dosage form of the composition of the present invention include tablets such as uncoated tablets, chewable tablets, and film-coated tablets. From the viewpoint of ease of taking, orally disintegrating tablets are preferred.

本発明組成物を口腔内崩壊錠とする場合には、賦形剤としてＤ−マンニトールが好ましい。Ｄ−マンニトールは、粒子径が小さすぎると圧縮成形性は向上するものの崩壊性が著しく低下する傾向があり、逆に粒子径が大きすぎると圧縮成形性が悪く、錠剤の強度が低くなる傾向にあり、かつ口腔内でざらつきを感じ、服用感が悪化する。本発明で用いられるＤ−マンニトールは、平均粒子径が１０μｍより大きく５００μｍ以下が挙げられ、より好ましくは３０μｍより大きく２００μｍ以下が挙げられ、更に好ましくは３０μｍより大きく１５０μｍ以下の範囲が挙げられる。
ここで、本明細書において、平均粒子径とは、レーザー回折式粒度分布計により乾式法にて測定した粒度分布より算出された、体積基準によるメジアン径をいう。 When the composition of the present invention is an orally disintegrating tablet, D-mannitol is preferred as an excipient. D-mannitol has a tendency that if the particle size is too small, the compression moldability is improved, but the disintegration property tends to be remarkably reduced. Conversely, if the particle size is too large, the compression moldability is poor and the tablet strength tends to be low. There is also a feeling of roughness in the oral cavity, and the feeling of taking worsens. The average particle diameter of D-mannitol used in the present invention is from 10 μm to 500 μm, more preferably from 30 μm to 200 μm, and still more preferably from 30 μm to 150 μm.
Here, in this specification, an average particle diameter means the median diameter by volume basis calculated from the particle size distribution measured by the dry method with the laser diffraction type particle size distribution meter.

また、Ｄ−マンニトールはα、β、δ型の結晶多形が存在することが知られており、本願においてはその結晶形は特に限定されないが、αおよびδ型は、温度や湿度によって比較的容易に結晶形が変化することから、最も安定形であるβ型を用いることが好ましい。Ｄ−マンニトールの製剤中含量は特に限定されないが、好ましくは２０ｗ／ｗ％以上であり、更に好ましくは２５ｗ／ｗ％以上である。含量の上限は特に限定されないが、７５ｗ／ｗ％以下が挙げられ、好ましくは５０ｗ／ｗ％以下が挙げられる。 In addition, D-mannitol is known to have α, β, and δ crystal polymorphs, and in the present application, the crystal form is not particularly limited, but α and δ are relatively different depending on temperature and humidity. Since the crystal form easily changes, it is preferable to use the β type which is the most stable form. The content of D-mannitol in the preparation is not particularly limited, but is preferably 20 w / w% or more, and more preferably 25 w / w% or more. Although the upper limit of content is not specifically limited, 75 w / w% or less is mentioned, Preferably 50 w / w% or less is mentioned.

本発明組成物を口腔内崩壊錠とする場合には、ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリビニルアルコールから選ばれる１種以上の結合剤の製剤中含量は、好ましくは２ｗ／ｗ％以下が挙げられ、より好ましくは１ｗ／ｗ％以下が挙げられ、更に好ましくは０．５ｗ／ｗ％以下が挙げられる。また、好ましくは０．０１ｗ／ｗ％以上、より好ましくは０．０５ｗ／ｗ％以上が挙げられる。好ましくは０．０１ｗ／ｗ％〜２ｗ／ｗ％が挙げられ、より好ましくは０．０１ｗ／ｗ％〜１ｗ／ｗ％が挙げられ、更に好ましくは０．０５ｗ／ｗ％〜０．５ｗ／ｗ％が挙げられる。ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリビニルアルコールを組合せて使用する場合は、それらの総含量として、上記範囲が例示される。
本発明組成物を口腔内崩壊錠とする場合には、ヒドロキシプロピルセルロースとしては、２％水溶液の２０℃における粘度が２〜１０ｍＰａ・ｓのものを用いることが好ましい。 When the composition of the present invention is an orally disintegrating tablet, the content in the preparation of one or more binders selected from hydroxypropylcellulose and polyvinyl alcohol is preferably 2 w / w% or less, more preferably 1 w / w% or less is mentioned, More preferably, 0.5 w / w% or less is mentioned. Moreover, Preferably it is 0.01 w / w% or more, More preferably, 0.05 w / w% or more is mentioned. Preferably 0.01 w / w% to 2 w / w% is mentioned, More preferably, 0.01 w / w% to 1 w / w% is mentioned, More preferably, 0.05 w / w% to 0.5 w / w %. When hydroxypropyl cellulose and polyvinyl alcohol are used in combination, the above range is exemplified as the total content thereof.
When the composition of the present invention is an orally disintegrating tablet, it is preferable to use a hydroxypropyl cellulose having a 2% aqueous solution viscosity at 20 ° C. of 2 to 10 mPa · s.

また、本発明組成物を口腔内崩壊錠とする場合には、本発明の効果に影響を与えない範囲であれば、ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリビニルアルコール以外の結合剤を添加することもできる。該結合剤としては、本発明組成物について前述したと同様のものが例示される。ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリビニルアルコール以外の結合剤の本発明製剤中含量は本発明の効果に影響を与えない範囲であれば、特に限定されない。 When the composition of the present invention is an orally disintegrating tablet, a binder other than hydroxypropylcellulose and polyvinyl alcohol can be added as long as the effect of the present invention is not affected. Examples of the binder are the same as those described above for the composition of the present invention. The content of the binder other than hydroxypropylcellulose and polyvinyl alcohol in the preparation of the present invention is not particularly limited as long as it does not affect the effects of the present invention.

本発明組成物を口腔内崩壊錠とする場合には、崩壊剤としては、クロスポビドンおよびカルメロースが挙げられ、特に好ましくはクロスポビドンが挙げられる。クロスポビドンおよびカルメロースから選ばれる１種以上の崩壊剤の製剤中含量は特に限定されないが、好ましくは１〜２０ｗ／ｗ％が挙げられ、さらに好ましくは１ｗ／ｗ％〜１５ｗ／ｗ％が挙げられる。クロスポビドンおよびカルメロースを組合せて使用する場合は、それらの総含量として、上記範囲が例示される。 When the composition of the present invention is an orally disintegrating tablet, examples of the disintegrant include crospovidone and carmellose, and particularly preferably crospovidone. The content in the preparation of one or more disintegrants selected from crospovidone and carmellose is not particularly limited, but preferably 1 to 20 w / w%, more preferably 1 w / w% to 15 w / w%. . When crospovidone and carmellose are used in combination, the above range is exemplified as their total content.

また、本発明の口腔内崩壊錠は、本発明の効果に影響を与えない範囲であれば、上記以外の製剤分野において通常使用される崩壊剤を添加することもできる。崩壊剤として例えば、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
クロスポビドンおよびカルメロース以外の崩壊剤の製剤中含量は本発明の効果に影響を与えない範囲であれば、特に限定されない。 In addition, the orally disintegrating tablet of the present invention can be added with a disintegrating agent usually used in the pharmaceutical field other than the above as long as it does not affect the effects of the present invention. Examples of the disintegrant include croscarmellose sodium, carboxymethylcellulose calcium, carboxymethyl starch sodium, and low-substituted hydroxypropylcellulose.
The disintegrant content other than crospovidone and carmellose is not particularly limited as long as it does not affect the effect of the present invention.

本発明組成物を口腔内崩壊錠とする場合には、更にデンプンを含有させることでより好ましい崩壊性が得られる。デンプンとしては、例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン等の天然デンプンが挙げられる。デンプンの製剤中含量は特に限定されないが１ｗ／ｗ％〜５０ｗ／ｗ％が挙げられ、好ましくは５ｗ／ｗ％〜３０ｗ／ｗ％が挙げられ、更に好ましくは５ｗ／ｗ％〜２０ｗ／ｗ％が挙げられる。 When the composition of the present invention is used as an orally disintegrating tablet, more preferable disintegration can be obtained by further containing starch. Examples of the starch include natural starches such as corn starch, potato starch, rice starch, and wheat starch. The content of starch in the preparation is not particularly limited, but examples include 1 w / w% to 50 w / w%, preferably 5 w / w% to 30 w / w%, more preferably 5 w / w% to 20 w / w%. Is mentioned.

本発明組成物を口腔内崩壊錠とする場合には、滑沢剤としては、好ましくはフマル酸ステアリルナトリウムおよびショ糖脂肪酸エステルが挙げられ、更に好ましくはフマル酸ステアリルナトリウムが挙げられる。フマル酸ステアリルナトリウムおよびショ糖脂肪酸エステルから選ばれる１種以上の滑沢剤の製剤中含量は特に限定されないが、通常０．０１ｗ／ｗ％〜５ｗ／ｗ％の範囲で用いられるが、好ましくは０．０１〜４ｗ／ｗ％の範囲が挙げられる。また、外部滑沢装置を用いる場合は、０．０１ｗ／ｗ％〜０．５ｗ／ｗ％の範囲が好ましく、また圧縮用組成物に混合する場合は、０．５ｗ／ｗ％〜４ｗ／ｗ％の範囲が好ましい。フマル酸ステアリルナトリウムおよびショ糖脂肪酸エステルを組合せて使用する場合は、それらの総含量として、上記範囲が例示される。また、フマル酸ステアリルナトリウムの場合は、０．１ｗ／ｗ％〜５ｗ／ｗ％が好ましく、１．５ｗ／ｗ％〜４ｗ／ｗ％がさらに好ましい。
本発明組成物を口腔内崩壊錠とする場合には、滑沢剤は、イルベサルタンおよび任意の添加剤（例えば、界面活性剤）を含有する顆粒（好ましくは湿式造粒して得られる顆粒）を製造した後、混合して用いられることが好ましい。 When the composition of the present invention is an orally disintegrating tablet, the lubricant preferably includes sodium stearyl fumarate and sucrose fatty acid ester, more preferably sodium stearyl fumarate. The content in the preparation of one or more lubricants selected from sodium stearyl fumarate and sucrose fatty acid ester is not particularly limited, but is usually used in the range of 0.01 w / w% to 5 w / w%, preferably The range of 0.01-4 w / w% is mentioned. Moreover, when using an external lubrication apparatus, the range of 0.01 w / w%-0.5 w / w% is preferable, and when mixing with the composition for compression, 0.5 w / w%-4 w / w % Range is preferred. When using a combination of sodium stearyl fumarate and a sucrose fatty acid ester, the above range is exemplified as the total content thereof. Further, in the case of sodium stearyl fumarate, 0.1 w / w% to 5 w / w% is preferable, and 1.5 w / w% to 4 w / w% is more preferable.
When the composition of the present invention is an orally disintegrating tablet, the lubricant is a granule (preferably a granule obtained by wet granulation) containing irbesartan and an optional additive (for example, a surfactant). It is preferable to use it after mixing.

また、本発明の口腔内崩壊錠は、本発明の効果に影響を与えない範囲であれば、上記以外の製剤分野において通常使用される滑沢剤を添加することもできる。滑沢剤として例えば、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、タルク、カルナウバロウ、Ｌ−ロイシン、およびマクロゴール等が挙げられる。フマル酸ステアリルナトリウムおよびショ糖脂肪酸エステル以外の滑沢剤の製剤中含量は本発明の効果に影響を与えない範囲であれば、特に限定されない。 In addition, the orally disintegrating tablet of the present invention can be added with a lubricant usually used in the pharmaceutical field other than the above as long as it does not affect the effects of the present invention. Examples of the lubricant include calcium stearate, glyceryl monostearate, glyceryl palmitostearate, magnesium stearate, zinc stearate, stearic acid, talc, carnauba wax, L-leucine, and macrogol. The content of the lubricant in the preparation other than sodium stearyl fumarate and sucrose fatty acid ester is not particularly limited as long as it does not affect the effect of the present invention.

本発明組成物を口腔内崩壊錠とする場合には、更に界面活性剤を含有させることでより好ましい溶出性が得られる。界面活性剤としては、本発明組成物について前述したと同様のものが例示され、界面活性剤の含量は本発明組成物について前述した範囲が挙げられる。 When the composition of the present invention is an orally disintegrating tablet, a more preferable dissolution property can be obtained by further containing a surfactant. Examples of the surfactant include the same as those described above for the composition of the present invention, and the surfactant content includes the range described above for the composition of the present invention.

本発明組成物を口腔内崩壊錠とする場合には、有機酸またはその塩あるいはそれらの溶媒和物を含有させることが好ましい。有機酸としては、例えば、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸等が挙げられ、好ましくはクエン酸、リンゴ酸が挙げられる。有機酸の塩としては、薬学上許容される塩であれば特に限定されず、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、またはこれらの複塩が挙げられ、また、酸性水素が残存する酸性塩（例えば、クエン酸二ナトリウムなど）であってもよい。有機酸またはその溶媒和物としては、水和物等が挙げられる。有機酸またはその塩あるいはそれらの溶媒和物は１種または２種以上を組合せて用いることができる。
製剤中の有機酸またはその塩あるいはそれらの溶媒和物の含量は、好ましくは０．０２５ｗ／ｗ％〜７．５ｗ／ｗ％、さらに好ましくは０．２５ｗ／ｗ％〜２．５ｗ／ｗ％が挙げられる。 When making this invention composition into an orally disintegrating tablet, it is preferable to contain an organic acid or its salt, or those solvates. Examples of the organic acid include malic acid, citric acid, tartaric acid, ascorbic acid and the like, and preferably citric acid and malic acid. The salt of the organic acid is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt, and examples thereof include sodium salt, potassium salt, calcium salt, magnesium salt, or a double salt thereof, and acidic hydrogen remains. It may be an acidic salt (for example, disodium citrate). Examples of organic acids or solvates thereof include hydrates. The organic acid or a salt thereof or a solvate thereof can be used alone or in combination of two or more.
The content of the organic acid or a salt thereof or a solvate thereof in the preparation is preferably 0.025 w / w% to 7.5 w / w%, more preferably 0.25 w / w% to 2.5 w / w%. Is mentioned.

本発明組成物を口腔内崩壊錠とする場合には、甘味剤、矯味剤を含有させることが好ましい。甘味剤、矯味剤としては、例えば、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、ステビア、タウマチン、スクラロース、アセスルファムＫ、ネオテーム等の高甘味度甘味料等が挙げられる。好ましい高甘味度甘味料として、アスパルテーム、タウマチン、スクラロース、アセスルファムＫ、およびネオテームが挙げられ、特に好ましい高甘味度甘味料として、スクラロースが挙げられる。甘味剤、矯味剤は、１種または２種以上を組み合わせて適宜適量添加することができる。 When making this invention composition into an orally disintegrating tablet, it is preferable to contain a sweetener and a corrigent. Examples of the sweetener and flavoring agent include high-intensity sweeteners such as aspartame, saccharin, sodium saccharin, dipotassium glycyrrhizinate, stevia, thaumatin, sucralose, acesulfame K, and neotame. Preferred high-intensity sweeteners include aspartame, thaumatin, sucralose, acesulfame K, and neotame, and particularly preferred high-intensity sweeteners include sucralose. The sweetener and the corrigent can be appropriately added in an appropriate amount by combining one or more kinds.

本発明組成物を口腔内崩壊錠とする場合には、着香剤・香料を含有させることが好ましい。着香剤・香料としては、例えば、レモン、オレンジ、グレープフルーツ等の柑橘系香料、ペパーミント、スペアミント、メントール、パイン、チェリー、フルーツ、ヨーグルト、コーヒー等が挙げられ、好ましい着香剤・香料としては、レモン、オレンジ、グレープフルーツ等の柑橘系香料、チェリー、コーヒーが挙げられる。甘味剤、矯味剤と着香剤・香料の配合によって、より好ましい服用感が得られる場合がある。着香剤・香料は、１種または２種以上を組み合わせて適宜適量添加することができる。 When making this invention composition into an orally disintegrating tablet, it is preferable to contain a flavoring agent and a fragrance | flavor. Examples of the flavoring agent / fragrance include citrus flavors such as lemon, orange, grapefruit, peppermint, spearmint, menthol, pine, cherry, fruit, yogurt, coffee, etc. Preferred flavoring agents / fragrances include Examples include citrus flavors such as lemon, orange and grapefruit, cherry, and coffee. There may be a case where a more preferable feeling is obtained by blending the sweetener, the flavoring agent, and the flavoring agent / fragrance. Flavoring agents and fragrances can be appropriately added in an appropriate amount by combining one kind or two or more kinds.

本発明組成物を口腔内崩壊錠とする場合には、（１）Ｄ−マンニトール、（２）イルベサルタン、（３）クロスポビドンおよびカルメロースから選ばれる１種以上の崩壊剤、（４）ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリビニルアルコールから選ばれる１種以上の結合剤、および（５）フマル酸ステアリルナトリウムおよびショ糖脂肪酸エステルから選ばれる１種以上の滑沢剤を含有する口腔内崩壊錠が好ましい。
上記（１）〜（５）の成分を含有する本発明の口腔内崩壊錠は、本発明組成物について前述した良好な溶出性を有するだけでなく、口腔内で速やかな崩壊性を有し、かつ、流通過程で崩れない適度な強度を有する。具体的には、本発明の口腔内崩壊錠は、通常口腔内で６０秒以内（好ましくは４５秒以内）に崩壊し、かつ通常絶対硬度が１．０Ｎ／ｍｍ^２以上（好ましくは１．５Ｎ／ｍｍ^２以上）である。絶対硬度の上限は特に限定されないが通常４Ｎ／ｍｍ^２以下である。
本発明の口腔内崩壊錠は、イルベサルタンを２０ｗ／ｗ％以上、好ましくは３０ｗ／ｗ％を超える高濃度に含有させた場合でも、上記の良好な溶出性、崩壊性、適度な強度を有する点で有用である。 When the composition of the present invention is an orally disintegrating tablet, (1) one or more disintegrating agents selected from (1) D-mannitol, (2) irbesartan, (3) crospovidone and carmellose, (4) hydroxypropylcellulose Orally disintegrating tablets containing one or more binders selected from polyvinyl alcohol and (5) one or more lubricants selected from sodium stearyl fumarate and sucrose fatty acid esters are preferred.
The orally disintegrating tablet of the present invention containing the above components (1) to (5) not only has the good dissolution properties described above for the composition of the present invention, but also has a rapid disintegrating property in the oral cavity, And it has an appropriate strength that does not collapse during the distribution process. Specifically, the orally disintegrating tablet of the present invention usually disintegrates within 60 seconds (preferably within 45 seconds) in the oral cavity, and usually has an absolute hardness of 1.0 N / mm ² or more (preferably 1.5 N). / Mm ² or more). The upper limit of the absolute hardness is not particularly limited, but is usually 4 N / mm ² or less.
The orally disintegrating tablet of the present invention has the above-mentioned good dissolution property, disintegration property and appropriate strength even when irbesartan is contained at a high concentration of 20 w / w% or more, preferably more than 30 w / w%. It is useful in.

本発明の口腔内崩壊錠としては、さらに、（１）平均粒子径が３０μｍより大きく１５０μｍ以下であるＤ−マンニトール、（２）２０ｗ／ｗ％〜６０ｗ／ｗ％（好ましくは３０ｗ／ｗ％を超えて６０ｗ／ｗ％以下）であるイルベサルタン、（３）１ｗ／ｗ％〜２０ｗ／ｗ％であるクロスポビドンおよび／またはカルメロース、（４）２ｗ／ｗ％以下であるヒドロキシプロピルセルロース、（５）５ｗ／ｗ％〜２０ｗ／ｗ％であるデンプン、および（６）０．１ｗ／ｗ％〜５ｗ／ｗ％であるフマル酸ステアリルナトリウムを含有する、口腔内崩壊錠が好ましい。
本発明の口腔内崩壊錠としては、さらに、ポリソルベート８０を０．０１ｗ／ｗ％〜０．５ｗ／ｗ％含有する、口腔内崩壊錠が好ましい。 As the orally disintegrating tablet of the present invention, (1) D-mannitol having an average particle size of more than 30 μm and 150 μm or less, (2) 20 w / w% to 60 w / w% (preferably 30 w / w%) Irbesartan that is greater than or equal to 60 w / w%), (3) crospovidone and / or carmellose that is between 1 w / w% and 20 w / w%, (4) hydroxypropylcellulose that is less than or equal to 2 w / w%, (5) Orally disintegrating tablets containing 5 w / w% to 20 w / w% starch and (6) 0.1 w / w% to 5 w / w% sodium stearyl fumarate are preferred.
As the orally disintegrating tablet of the present invention, an orally disintegrating tablet containing 0.01 w / w% to 0.5 w / w% of polysorbate 80 is further preferable.

本発明組成物の製剤化は、製剤分野において自体公知の方法により行なえばよい。
本発明において錠剤の製造方法は特に限定されないが、たとえば以下の方法により製造することが出来る。
イルベサルタンおよび任意の添加剤［例えば、賦形剤（例えば、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース）、崩壊剤（例えば、クロスポビドン、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム）、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン）、着色剤（例えば、黄色三二酸化鉄）等］を混合し、得られた混合物を、必要に応じて界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０、ポリソルベート１８８）を含有させた結合剤（ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリビニルアルコールから選ばれる１種以上の結合剤）の水溶液で造粒し、乾燥する。得られたイルベサルタンを含む造粒物に、任意の添加剤［例えば、滑沢剤（例えば、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム）、流動化剤（例えば、軽質無水ケイ酸）、甘味剤または矯味剤（例えば、スクラロース）、香料または着香剤（例えば、コーヒー香料、チェリー香料、グレープフルーツ香料）、有機酸（例えば、クエン酸、リンゴ酸）、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン）等］を混合して、圧縮成形することで錠剤を得ることができる。また、上記のイルベサルタンを含む造粒物に、任意の添加剤［例えば、甘味剤または矯味剤（例えば、スクラロース）、香料または着香剤（例えば、コーヒー香料、チェリー香料、グレープフルーツ香料）、有機酸（例えば、クエン酸、リンゴ酸）、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン）等］を含有する顆粒、および滑沢剤（例えば、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル）、流動化剤（例えば、軽質無水ケイ酸）等を混合して、圧縮形成してもよい。
イルベサルタンは、苦味マスキング、溶出制御、安定化等の目的でその表面の一部または全部を水溶性高分子等の結合剤またはコーティング剤で被覆して用いても良い。 The composition of the present invention may be formulated by a method known per se in the pharmaceutical field.
Although the manufacturing method of a tablet in this invention is not specifically limited, For example, it can manufacture with the following method.
Irbesartan and optional additives [eg excipients (eg D-mannitol, crystalline cellulose), disintegrants (eg crospovidone, carmellose, croscarmellose sodium), starch (eg corn starch), colorants ( For example, yellow ferric oxide) and the like, and the resulting mixture is selected from binders (hydroxypropylcellulose and polyvinyl alcohol) containing a surfactant (eg, polysorbate 80, polysorbate 188) as necessary. Granulated with an aqueous solution of one or more binders) and dried. In the obtained granule containing irbesartan, any additive [for example, lubricant (for example, sodium stearyl fumarate, magnesium stearate), fluidizing agent (for example, light anhydrous silicic acid), sweetener or taste masking Agent (eg, sucralose), flavor or flavoring (eg, coffee flavor, cherry flavor, grapefruit flavor), organic acid (eg, citric acid, malic acid), starch (eg, corn starch), etc.] A tablet can be obtained by compression molding. The granulated product containing irbesartan may contain any additive [for example, sweetener or flavoring agent (for example, sucralose), flavoring or flavoring (for example, coffee flavoring, cherry flavoring, grapefruit flavoring), organic acid Granules (eg, citric acid, malic acid), starch (eg, corn starch, etc.), and lubricants (eg, sodium stearyl fumarate, magnesium stearate, sucrose fatty acid esters), fluidizing agents ( For example, light anhydrous silicic acid) or the like may be mixed and compression-formed.
Irbesartan may be used by coating part or all of its surface with a binder or coating agent such as a water-soluble polymer for the purpose of bitterness masking, elution control, stabilization, and the like.

造粒方法としては、湿式造粒が好ましい。湿式造粒法としては、流動層造粒法、撹拌造粒法、押出し造粒法、練合造粒法、噴霧造粒法等が挙げられる。中でも、撹拌造粒法、練合造粒法が好ましい。使用する各成分が凝集性であったり、結晶や造粒物が大きなものである等、薬効成分の含量均一性を阻害する可能性がある場合は、各成分を混合前または混合後に粉砕等の手法を利用して、含量均一性を保証できる粒子径に整えることが望ましい。 As the granulation method, wet granulation is preferred. Examples of the wet granulation method include a fluidized bed granulation method, a stirring granulation method, an extrusion granulation method, a kneading granulation method, and a spray granulation method. Of these, the stirring granulation method and the kneading granulation method are preferable. When there is a possibility of inhibiting the uniformity of the content of medicinal ingredients, such as when each component used is agglomerated or crystals or granulated products are large, each component may be ground before or after mixing. It is desirable to use a method to adjust the particle size so as to ensure content uniformity.

錠剤（口腔内崩壊錠）の成形方法については、特に限定されないが、商業的に製造する場合はロータリー式打錠機または単発打錠機を用いた圧縮成形法が用いられる。
なお、本発明の錠剤（口腔内崩壊錠）は、外部滑沢法を用いなくとも圧縮成型が可能であるが、勿論、外部滑沢法を用いても成型可能である。この場合には、滑沢剤を除く成分を混合した後、滑沢剤を杵臼に噴霧しながら打錠を行うか、あるいは、滑沢剤の一部をあらかじめ混合した後、残りの滑沢剤を杵臼に噴霧しながら打錠を行う。
圧縮成形力は、錠剤（口腔内崩壊錠）に十分な強度を与える程度であれば特に限定されないが、１ｋＮ（約１００ｋｇｆ）以上の圧縮力が好ましい。本発明で得られる錠剤（口腔内崩壊錠）の形状は、特に限定されず、円形錠、円形Ｒ錠、円形隅角錠、円形２段Ｒ錠や各種異形錠等いずれの形状でもよく、また分割錠としても良い。 The method for forming the tablet (orally disintegrating tablet) is not particularly limited, but in the case of commercial production, a compression molding method using a rotary tableting machine or a single tableting machine is used.
The tablet of the present invention (orally disintegrating tablet) can be compression-molded without using an external lubrication method, but can of course be molded using an external lubrication method. In this case, after mixing the ingredients excluding the lubricant, the tableting is performed while spraying the lubricant on the tooling, or a part of the lubricant is mixed in advance, and then the remaining lubricant is mixed. Tablet while spraying on the tool.
The compression molding force is not particularly limited as long as it gives a tablet (orally disintegrating tablet) with sufficient strength, but a compression force of 1 kN (about 100 kgf) or more is preferable. The shape of the tablet (orally disintegrating tablet) obtained in the present invention is not particularly limited, and may be any shape such as a circular tablet, a circular R tablet, a circular corner tablet, a circular two-stage R tablet, and various irregular tablets. It may be a split tablet.

本発明組成物を口腔内崩壊錠とする場合には、特に限定されないが、イルベサルタンを含有する混合物（好ましくはイルベサルタン、Ｄ−マンニトール、崩壊剤を含有する混合物）を湿式造粒して得られる顆粒を用いて製造されることが好ましい。
本発明において、口腔内崩壊錠の製造方法としては、好ましくは以下の工程を含む。
（１）イルベサルタンを含有する混合物を湿式造粒して顆粒を得る工程
（２）上記（１）で得られた顆粒と、スクラロースを含有する顆粒（好ましくは、スクラロースと有機酸を含有する顆粒）またはスクラロースを含有する混合物を混合する工程
（３）上記（２）で得られた混合物を成形する工程 When the composition of the present invention is used as an orally disintegrating tablet, although not particularly limited, granules obtained by wet granulation of a mixture containing irbesartan (preferably a mixture containing irbesartan, D-mannitol and a disintegrant) It is preferable to manufacture using.
In the present invention, the method for producing an orally disintegrating tablet preferably includes the following steps.
(1) Step of obtaining granules by wet granulating a mixture containing irbesartan (2) Granules obtained in (1) above and granules containing sucralose (preferably granules containing sucralose and an organic acid) Or the process of mixing the mixture containing sucralose (3) The process of shape | molding the mixture obtained by said (2)

本発明において「口腔内崩壊錠」とは、口腔内の唾液のみで６０秒以内、好ましくは４５秒以内に崩壊し、水を摂取することなく口腔内で崩壊させて服用が可能な錠剤を意味する。この口腔内で崩壊する時間は、口腔内崩壊錠試験器（富山産業株式会社型式ＯＤＴ−１０１）を用いることでも、再現よく測定が可能である。 In the present invention, the “orally disintegrating tablet” means a tablet that disintegrates within 60 seconds, preferably within 45 seconds with only saliva in the oral cavity, and can be taken in the oral cavity without ingesting water. To do. The time for disintegration in the oral cavity can be measured with good reproducibility by using an orally disintegrating tablet tester (model ODT-101, Toyama Sangyo Co., Ltd.).

本発明において「絶対硬度」とは、錠剤硬度を破断面積で除した値を示す。また、実用的な硬度とは、錠剤をＰＴＰから取り出す際に壊れない程度というだけではなく、製造中および流通過程、更には調剤時の錠剤自動分包機も適用可能な強度を有することを指し、具体的には、絶対硬度として通常１．０Ｎ／ｍｍ²以上、好ましくは１．５Ｎ／ｍｍ²以上、更に好ましくは２．０Ｎ／ｍｍ²以上の強度が挙げられる。「錠剤硬度」は、錠剤硬度計（例えば、富山産業株式会社型式ＴＨ−２０３ＭＰ）により測定することができる。本発明において、「破断面積」は、錠剤形状と錠剤厚みにより算出した値である。 In the present invention, the “absolute hardness” indicates a value obtained by dividing the tablet hardness by the fracture area. In addition, the practical hardness means not only that the tablet is not broken when it is taken out from the PTP, but also has a strength that can be applied to the tablet automatic packaging machine during manufacturing and distribution process, and also at the time of dispensing, Specifically, usually 1.0 N / mm ² or more as an absolute hardness, preferably 1.5 N / mm ² or more, more preferably include 2.0 N / mm ² or more strength. “Tablet hardness” can be measured by a tablet hardness meter (for example, model TH-203MP, Toyama Sangyo Co., Ltd.). In the present invention, the “breaking area” is a value calculated from the tablet shape and tablet thickness.

本発明のイルベサルタン含有医薬組成物、本発明の口腔内崩壊錠は、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤として、高血圧症の治療等に有用である。
本発明のイルベサルタン含有医薬組成物、本発明の口腔内崩壊錠は、ヒト等の哺乳類に対して、安全に経口投与することができる。
投与量は、年齢、体重、疾患の重症度等によって適宜選択し得るが、例えば、成人に対して、１日当たり、５０〜３００ｍｇを投与する。 The irbesartan-containing pharmaceutical composition of the present invention and the orally disintegrating tablet of the present invention are useful for the treatment of hypertension and the like as an angiotensin II receptor antagonist.
The irbesartan-containing pharmaceutical composition of the present invention and the orally disintegrating tablet of the present invention can be safely orally administered to mammals such as humans.
The dose can be appropriately selected depending on the age, body weight, severity of the disease, etc. For example, 50 to 300 mg per day is administered to an adult.

以下、実施例、比較例及び試験例をあげて本発明を更に詳しく説明するが、本発明を限定するものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example, a comparative example, and a test example are given and this invention is demonstrated in more detail, this invention is not limited.

［実施例１］
下記処方に従い、イルベサルタン、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成工業製）、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、ＦＭＣ社製）を小型万能混合機（調剤ミキサー、株式会社品川工業所製）に、仕込み、混合した後、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達製）水溶液を添加して練合した。練合物を乾燥し、整粒した。得られた造粒物に、ステアリン酸マグネシウムを混合後、単発打錠機（ＥＫ０、ＫＯＲＳＣＨ社製）を用いて、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍの円形錠用金型にて、約４ｋＮの圧縮力で成型し、錠剤を得た。 [Example 1]
In accordance with the following formulation, irbesartan, D-mannitol, crystalline cellulose (Theolas PH-101, manufactured by Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd.), croscarmellose sodium (Ac-Di-Sol, manufactured by FMC Co., Ltd.), a small universal mixer (dispensing mixer, Shinagawa Co., Ltd.) After being prepared and mixed in (manufactured by Kogyosho), an aqueous solution of hydroxypropylcellulose (HPC-L, manufactured by Nippon Soda) was added and kneaded. The kneaded product was dried and sized. After mixing magnesium stearate into the obtained granulated product, using a single tableting machine (EK0, manufactured by KORSCH), a compressive force of about 4 kN with a circular tablet die having a diameter of 8 mm and a curvature radius of 12 mm. To obtain tablets.

［実施例２］
下記処方に従い、イルベサルタン、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成工業製）、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、ＦＭＣ社製）を小型万能混合機（調剤ミキサー、株式会社品川工業所製）に、仕込み、混合した後、ポリビニルアルコール（ゴーセノールＥＧ−０５、日本合成化学製）水溶液を添加して練合した。練合物を乾燥し、整粒した。得られた造粒物に、ステアリン酸マグネシウムを混合後、単発打錠機（ＥＫ０、ＫＯＲＳＣＨ社製）を用いて、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍの円形錠用金型にて、約４ｋＮの圧縮力で成型し、錠剤を得た。 [Example 2]
In accordance with the following formulation, irbesartan, D-mannitol, crystalline cellulose (Theolas PH-101, manufactured by Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd.), croscarmellose sodium (Ac-Di-Sol, manufactured by FMC Co., Ltd.), a small universal mixer (dispensing mixer, Shinagawa Co., Ltd.) After being prepared and mixed, the aqueous solution of polyvinyl alcohol (GOHSENOL EG-05, manufactured by Nippon Synthetic Chemical) was added and kneaded. The kneaded product was dried and sized. After mixing magnesium stearate into the obtained granulated product, using a single tableting machine (EK0, manufactured by KORSCH), a compressive force of about 4 kN with a circular tablet die having a diameter of 8 mm and a curvature radius of 12 mm. To obtain tablets.

［試験例１］
実施例１、２の錠剤について、第１５改正日本薬局方溶出試験法（パドル法）に従って、溶出試験第２液での溶出試験を実施し、１５分時点における溶出率を求めたところ、いずれも７０％以上であった（表３）。 [Test Example 1]
The tablets of Examples 1 and 2 were subjected to a dissolution test using the second solution of dissolution test according to the 15th revised Japanese Pharmacopoeia dissolution test method (paddle method), and the dissolution rate at 15 minutes was determined. It was 70% or more (Table 3).

［実施例３］
下記処方に従い、イルベサルタン、Ｄ−マンニトール、トウモロコシデンプン、クロスポビドン（ポリプラスドンＸＬ−１０、ＩＳＰ社製）を小型万能混合機（調剤ミキサー、株式会社品川工業所製）に仕込み、混合した後、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達製）水溶液を添加して練合した。練合物を乾燥し、整粒した。得られた造粒物に、軽質無水ケイ酸（アドソリダー１０１、フロイント産業製）およびフマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳＰＨＡＲＭＡ社製）を混合後、単発打錠機（ＥＫ０、ＫＯＲＳＣＨ社製）を用いて、直径９ｍｍ、曲率半径１４ｍｍの円形錠用金型にて、約６ｋＮの圧縮力で成型し、錠剤を得た。 [Example 3]
In accordance with the following formulation, irbesartan, D-mannitol, corn starch, crospovidone (Polyplastidone XL-10, manufactured by ISP Co.) was charged into a small universal mixer (dispensing mixer, manufactured by Shinagawa Kogyo Co., Ltd.) and mixed. Hydroxypropyl cellulose (HPC-L, manufactured by Nippon Soda) aqueous solution was added and kneaded. The kneaded product was dried and sized. After mixing light anhydrous silicic acid (ADSOLIDER 101, manufactured by Freund Sangyo) and sodium stearyl fumarate (PRUV, manufactured by JRS PHARMA) with the obtained granulated product, a single tableting machine (EK0, manufactured by KORSCH) was used. Then, the tablet was obtained by molding with a compression force of about 6 kN in a circular tablet die having a diameter of 9 mm and a curvature radius of 14 mm.

［実施例４］
下記処方に従い、トウモロコシデンプン（造粒用）および黄色三二酸化鉄を予備混合したのち、イルベサルタン、Ｄ−マンニトール、クロスポビドン（ポリプラスドンＸＬ−１０、ＩＳＰ社製）とともに小型万能混合機（調剤ミキサー、株式会社品川工業所製）に仕込み、混合した後、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達製）水溶液を添加して練合した。練合物を乾燥し、整粒した。得られた造粒物に、スクラロース、トウモロコシデンプン（粉末混合用）、コーヒー香料、軽質無水ケイ酸およびフマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳＰＨＡＲＭＡ社製）を混合後、単発打錠機（ＥＫ０、ＫＯＲＳＣＨ社製）を用いて、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍの円形錠用金型にて、約４ｋＮの圧縮力で成型し、錠剤を得た。 [Example 4]
In accordance with the following formulation, corn starch (for granulation) and yellow ferric oxide are premixed and then a small universal mixer (dispensing mixer) together with irbesartan, D-mannitol, crospovidone (Polyplastidone XL-10, manufactured by ISP) , Manufactured by Shinagawa Kogyo Co., Ltd.), and after mixing, an aqueous solution of hydroxypropyl cellulose (HPC-L, manufactured by Nippon Soda) was added and kneaded. The kneaded product was dried and sized. After mixing sucralose, corn starch (for powder mixing), coffee flavor, light anhydrous silicic acid and sodium stearyl fumarate (PRUV, manufactured by JRS PHARMA) to the obtained granulated product, a single tableting machine (EK0, KORSCH) Was used to form tablets with a compression force of about 4 kN in a circular tablet mold having a diameter of 8 mm and a curvature radius of 12 mm.

［実施例５］
下記処方に従い、トウモロコシデンプン（造粒用）および黄色三二酸化鉄を予備混合したのち、イルベサルタン、Ｄ−マンニトール、クロスポビドン（ポリプラスドンＸＬ−１０、ＩＳＰ社製）とともに小型万能混合機（調剤ミキサー、株式会社品川工業所製）に仕込み、混合した後、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達製）水溶液を添加して練合した。練合物を乾燥し、整粒した。得られた造粒物に、スクラロース、トウモロコシデンプン（粉末混合用）、クエン酸、チェリー香料、軽質無水ケイ酸およびフマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳＰＨＡＲＭＡ社製）を混合後、単発打錠機（ＥＫ０、ＫＯＲＳＣＨ社製）を用いて、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍの円形錠用金型にて、約４ｋＮの圧縮力で成型し、錠剤を得た。 [Example 5]
In accordance with the following formulation, corn starch (for granulation) and yellow ferric oxide are premixed and then a small universal mixer (dispensing mixer) together with irbesartan, D-mannitol, crospovidone (Polyplastidone XL-10, manufactured by ISP) , Manufactured by Shinagawa Kogyo Co., Ltd.), and after mixing, an aqueous solution of hydroxypropyl cellulose (HPC-L, manufactured by Nippon Soda) was added and kneaded. The kneaded product was dried and sized. After mixing sucralose, corn starch (for powder mixing), citric acid, cherry flavor, light anhydrous silicic acid and sodium stearyl fumarate (PRUV, manufactured by JRS PHARMA) to the obtained granulated product, a single tableting machine ( EK0, manufactured by KORSCH) was molded with a compressive force of about 4 kN in a circular tablet mold having a diameter of 8 mm and a curvature radius of 12 mm to obtain tablets.

［実施例６］
下記処方に従い、トウモロコシデンプン（造粒用）および黄色三二酸化鉄を予備混合したのち、イルベサルタン、Ｄ−マンニトール、クロスポビドン（ポリプラスドンＸＬ−１０、ＩＳＰ社製）とともに小型万能混合機（調剤ミキサー、株式会社品川工業所製）に仕込み、混合した後、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達製）およびポリソルベート８０（ＮＩＫＫＯＬＴＯ−１０ＭＶ、日光ケミカルズ製）を水に溶解した液を添加して練合した。練合物を乾燥し、整粒した。得られた造粒物に、スクラロース、トウモロコシデンプン（粉末混合用）、リンゴ酸、グレープフルーツ香料、軽質無水ケイ酸およびフマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳＰＨＡＲＭＡ社製）を混合後、単発打錠機（ＥＫ０、ＫＯＲＳＣＨ社製）を用いて、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍの円形錠用金型にて、約４ｋＮの圧縮力で成型し、錠剤を得た。 [Example 6]
In accordance with the following formulation, corn starch (for granulation) and yellow ferric oxide are premixed and then a small universal mixer (dispensing mixer) together with irbesartan, D-mannitol, crospovidone (Polyplastidone XL-10, manufactured by ISP) , Manufactured by Shinagawa Kogyo Co., Ltd.), mixed, and then added a solution of hydroxypropylcellulose (HPC-L, manufactured by Nippon Soda) and polysorbate 80 (NIKKOL TO-10MV, manufactured by Nikko Chemicals) in water. Kneaded. The kneaded product was dried and sized. After mixing sucralose, corn starch (for powder mixing), malic acid, grapefruit fragrance, light anhydrous silicic acid and sodium stearyl fumarate (PRUV, manufactured by JRS PHARMA) into the obtained granulated product, a single tableting machine ( EK0, manufactured by KORSCH) was molded with a compressive force of about 4 kN in a circular tablet mold having a diameter of 8 mm and a curvature radius of 12 mm to obtain tablets.

［実施例７］
下記処方に従い、トウモロコシデンプン（造粒用）および黄色三二酸化鉄を予備混合したのち、イルベサルタン、Ｄ−マンニトール、クロスポビドン（ポリプラスドンＸＬ−１０、ＩＳＰ社製）を小型万能混合機（調剤ミキサー、株式会社品川工業所製）に仕込み、混合した後、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達製）およびポロクサマー１８８（プルロニックＦ６８、株式会社ＡＤＥＫＡ製）を水に溶解した液を添加して練合した。練合物を乾燥し、整粒した。得られた造粒物に、スクラロース、トウモロコシデンプン（粉末混合用）、リンゴ酸、グレープフルーツ香料、軽質無水ケイ酸およびフマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳＰＨＡＲＭＡ社製）を混合後、単発打錠機（ＥＫ０、ＫＯＲＳＣＨ社製）を用いて、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍの円形錠用金型にて、約４ｋＮの圧縮力で成型し、錠剤を得た。 [Example 7]
In accordance with the following formulation, corn starch (for granulation) and yellow ferric oxide are premixed, and then irbesartan, D-mannitol, crospovidone (Polyplastone XL-10, manufactured by ISP Co., Ltd.) is a small universal mixer (dispensing mixer) , Manufactured by Shinagawa Kogyo Co., Ltd.), mixed, and then mixed with a solution of hydroxypropylcellulose (HPC-L, manufactured by Nippon Soda) and Poloxamer 188 (Pluronic F68, manufactured by ADEKA) in water. Combined. The kneaded product was dried and sized. After mixing sucralose, corn starch (for powder mixing), malic acid, grapefruit fragrance, light anhydrous silicic acid and sodium stearyl fumarate (PRUV, manufactured by JRS PHARMA) into the obtained granulated product, a single tableting machine ( EK0, manufactured by KORSCH) was molded with a compressive force of about 4 kN in a circular tablet mold having a diameter of 8 mm and a curvature radius of 12 mm to obtain tablets.

［実施例８］
下記処方に従い、トウモロコシデンプン（造粒用）および黄色三二酸化鉄を予備混合したのち、イルベサルタン、Ｄ−マンニトール、クロスポビドン（ポリプラスドンＸＬ−１０、ＩＳＰ社製）を小型万能混合機（調剤ミキサー、株式会社品川工業所製）に、仕込み、混合した後、ポリビニルアルコール（ゴーセノールＥＧ−０５、日本合成化学製）およびポリソルベート８０（ＮＩＫＫＯＬＴＯ−１０ＭＶ、日光ケミカルズ製）を水に溶解した液を添加して練合した。練合物を乾燥し、整粒した。得られた造粒物に、スクラロース、トウモロコシデンプン（粉末混合用）、コーヒー香料、軽質無水ケイ酸およびフマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳＰＨＡＲＭＡ社製）を混合後、単発打錠機（ＥＫ０、ＫＯＲＳＣＨ社製）を用いて、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍの円形錠用金型にて、約４ｋＮの圧縮力で成型し、錠剤を得た。 [Example 8]
In accordance with the following formulation, corn starch (for granulation) and yellow ferric oxide are premixed, and then irbesartan, D-mannitol, crospovidone (Polyplastone XL-10, manufactured by ISP Co., Ltd.) is a small universal mixer (dispensing mixer) , Shinagawa Kogyo Co., Ltd.), and after mixing, a solution obtained by dissolving polyvinyl alcohol (GOHSENOL EG-05, Nippon Synthetic Chemical) and polysorbate 80 (NIKKOL TO-10MV, Nikko Chemicals) in water is added. And kneaded. The kneaded product was dried and sized. After mixing sucralose, corn starch (for powder mixing), coffee flavor, light anhydrous silicic acid and sodium stearyl fumarate (PRUV, manufactured by JRS PHARMA) to the obtained granulated product, a single tableting machine (EK0, KORSCH) Was used to form tablets with a compression force of about 4 kN in a circular tablet mold having a diameter of 8 mm and a curvature radius of 12 mm.

［実施例９］
下記処方に従い、トウモロコシデンプン（造粒用）および黄色三二酸化鉄を予備混合したのち、イルベサルタン、Ｄ−マンニトール、カルメロース（ＮＳ−３００、五徳薬品製）を小型万能混合機（調剤ミキサー、株式会社品川工業所製）に、仕込み、混合した後、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達製）およびポリソルベート８０（ＮＩＫＫＯＬＴＯ−１０ＭＶ、日光ケミカルズ製）を水に溶解した液を添加して練合した。練合物を乾燥し、整粒した。得られた造粒物に、スクラロース、トウモロコシデンプン（粉末混合用）、コーヒー香料、軽質無水ケイ酸およびフマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳＰＨＡＲＭＡ社製）を混合後、単発打錠機（ＥＫ０、ＫＯＲＳＣＨ社製）を用いて、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍの円形錠用金型にて、約４ｋＮの圧縮力で成型し、錠剤を得た。 [Example 9]
After pre-mixing corn starch (for granulation) and yellow ferric oxide according to the following formulation, irbesartan, D-mannitol, carmellose (NS-300, manufactured by Gotoku Pharmaceutical) is a small universal mixer (dispensing mixer, Shinagawa Co., Ltd.) After being prepared and mixed, a solution obtained by dissolving hydroxypropyl cellulose (HPC-L, manufactured by Nippon Soda) and polysorbate 80 (NIKKOL TO-10MV, manufactured by Nikko Chemicals) in water was added and kneaded. . The kneaded product was dried and sized. After mixing sucralose, corn starch (for powder mixing), coffee flavor, light anhydrous silicic acid and sodium stearyl fumarate (PRUV, manufactured by JRS PHARMA) to the obtained granulated product, a single tableting machine (EK0, KORSCH) Was used to form tablets with a compression force of about 4 kN in a circular tablet mold having a diameter of 8 mm and a curvature radius of 12 mm.

［実施例１０］
下記処方に従い、イルベサルタン、Ｄ−マンニトール、トウモロコシデンプン、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、ＦＭＣ社製）を小型万能混合機（調剤ミキサー、株式会社品川工業所製）に仕込み、混合した後、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達製）水溶液を添加して練合した。練合物を乾燥し、整粒した。得られた造粒物に、軽質無水ケイ酸およびフマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳＰＨＡＲＭＡ社製）を混合後、単発打錠機（ＥＫ０、ＫＯＲＳＣＨ社製）を用いて、直径９ｍｍ、曲率半径１４ｍｍの円形錠用金型にて、約６ｋＮの圧縮力で成型し、錠剤を得た。 [Example 10]
After charging and mixing irbesartan, D-mannitol, corn starch, croscarmellose sodium (Ac-Di-Sol, manufactured by FMC) into a small universal mixer (dispensing mixer, manufactured by Shinagawa Kogyo Co., Ltd.) according to the following formulation Hydroxypropyl cellulose (HPC-L, manufactured by Nippon Soda) aqueous solution was added and kneaded. The kneaded product was dried and sized. The resulting granulated product was mixed with light anhydrous silicic acid and sodium stearyl fumarate (PRUV, manufactured by JRS PHARMA), and then used a single tableting machine (EK0, manufactured by KORSCH) with a diameter of 9 mm and a radius of curvature of 14 mm. Were molded with a compressive force of about 6 kN in a circular tablet mold to obtain tablets.

［比較例１］
下記処方に従い、トウモロコシデンプン（造粒用）および黄色三二酸化鉄を予備混合したのち、イルベサルタン、Ｄ−マンニトール、クロスポビドン（ポリプラスドンＸＬ−１０、ＩＳＰ社製）とともに小型万能混合機（調剤ミキサー、株式会社品川工業所製）に仕込み、混合した後、水を添加して練合した。練合物を乾燥し、整粒した。得られた造粒物に、スクラロース、トウモロコシデンプン（粉末混合用）、コーヒー香料、軽質無水ケイ酸およびフマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳＰＨＡＲＭＡ社製）を混合後、単発打錠機（ＥＫ０、ＫＯＲＳＣＨ社製）を用いて、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍの円形錠用金型にて、約４ｋＮの圧縮力で成型し、錠剤を得た。 [Comparative Example 1]
In accordance with the following formulation, corn starch (for granulation) and yellow ferric oxide are premixed and then a small universal mixer (dispensing mixer) together with irbesartan, D-mannitol, crospovidone (Polyplastidone XL-10, manufactured by ISP) , Manufactured by Shinagawa Kogyo Co., Ltd.), and after mixing, water was added and kneaded. The kneaded product was dried and sized. After mixing sucralose, corn starch (for powder mixing), coffee flavor, light anhydrous silicic acid and sodium stearyl fumarate (PRUV, manufactured by JRS PHARMA) to the obtained granulated product, a single tableting machine (EK0, KORSCH) Was used to form tablets with a compression force of about 4 kN in a circular tablet mold having a diameter of 8 mm and a curvature radius of 12 mm.

［比較例２］
下記処方に従い、トウモロコシデンプン（造粒用）および黄色三二酸化鉄を予備混合したのち、イルベサルタン、Ｄ−マンニトール、クロスポビドン（ポリプラスドンＸＬ−１０、ＩＳＰ社製）を小型万能混合機（調剤ミキサー、株式会社品川工業所製）に仕込み、混合した後、メチルセルロース（メトローズＳＭ−１５、信越化学製）水溶液を添加して練合した。練合物を乾燥し、整粒した。得られた造粒物に、スクラロース、トウモロコシデンプン（粉末混合用）、クエン酸、チェリー香料、軽質無水ケイ酸およびフマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳＰＨＡＲＭＡ社製）を混合後、単発打錠機（ＥＫ０、ＫＯＲＳＣＨ社製）を用いて、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍの円形錠用金型にて、約４ｋＮの圧縮力で成型し、錠剤を得た。 [Comparative Example 2]
In accordance with the following formulation, corn starch (for granulation) and yellow ferric oxide are premixed, and then irbesartan, D-mannitol, crospovidone (Polyplastone XL-10, manufactured by ISP Co., Ltd.) is a small universal mixer (dispensing mixer) , Manufactured by Shinagawa Kogyo Co., Ltd.) and mixed, and then an aqueous solution of methyl cellulose (Metroses SM-15, manufactured by Shin-Etsu Chemical) was added and kneaded. The kneaded product was dried and sized. After mixing sucralose, corn starch (for powder mixing), citric acid, cherry flavor, light anhydrous silicic acid and sodium stearyl fumarate (PRUV, manufactured by JRS PHARMA) to the obtained granulated product, a single tableting machine ( EK0, manufactured by KORSCH) was molded with a compressive force of about 4 kN in a circular tablet mold having a diameter of 8 mm and a curvature radius of 12 mm to obtain tablets.

［試験例２］
実施例３〜１０および比較例１〜２の錠剤について、口腔内崩壊錠試験器（富山産業株式会社型式ＯＤＴ−１０１）を用いて、試験液：水（３７±１℃）、錘質量：１５ｇ、回転数：２５ｒｐｍの条件にて崩壊時間を測定した。また、錠剤硬度計（富山産業株式会社ＴＨ−２０３ＭＰ）を用いて硬度を測定し、得られた硬度を錠剤の破断面の面積で除した値を絶対硬度として表した。更に、第１５改正日本薬局方溶出試験法（パドル法）に従って、溶出試験第２液での溶出試験を実施し、１５分時点における溶出率を求めた。また、錠剤を口中に含み完全に崩壊させた際の服用感を判定した。これらの結果を表１４に示した。
実施例３〜１０の製剤はいずれも、１５分溶出率が７０％以上で良好であった。崩壊剤としてクロスポビドンまたはカルメロースを含有する実施例３〜９の製剤は、絶対硬度２．０Ｎ／ｍｍ^２以上かつ崩壊時間が４５秒以内であり、口腔内崩壊錠として十分な崩壊性を有していた。また、スクラロースを含有する実施例４〜９の製剤は、服用可能なレベルまで苦味が軽減されており、良好な服用感を有していた。
比較例１の製剤は、崩壊時間が２７秒と早かったものの、１５分溶出率が６１％で、良好な溶出性とはいえなかった。比較例２の製剤は、崩壊時間が９５秒と遅く、更に、１５分溶出率が６２％であり、崩壊性、溶出性ともに不十分であった。 [Test Example 2]
About tablets of Examples 3 to 10 and Comparative Examples 1 and 2, using an orally disintegrating tablet tester (Toyama Sangyo Co., Ltd. Model ODT-101), test solution: water (37 ± 1 ° C.), weight mass: 15 g The disintegration time was measured under the condition of rotation speed: 25 rpm. Moreover, the hardness was measured using a tablet hardness meter (Toyama Sangyo Co., Ltd. TH-203MP), and the value obtained by dividing the obtained hardness by the area of the fracture surface of the tablet was expressed as absolute hardness. Furthermore, in accordance with the 15th revised Japanese Pharmacopoeia dissolution test method (paddle method), a dissolution test was conducted with the second dissolution test solution, and the dissolution rate at 15 minutes was determined. Moreover, the feeling of administration when the tablet was contained in the mouth and completely disintegrated was determined. These results are shown in Table 14.
All of the preparations of Examples 3 to 10 were good with a 15-minute dissolution rate of 70% or more. The preparations of Examples 3 to 9 containing crospovidone or carmellose as a disintegrant have an absolute hardness of 2.0 N / mm ² or more and a disintegration time of 45 seconds or less, and have sufficient disintegrability as an orally disintegrating tablet. It was. Moreover, the bitterness of the preparations of Examples 4 to 9 containing sucralose was reduced to a level at which it can be taken and had a good feeling of taking.
Although the disintegration time of the preparation of Comparative Example 1 was as fast as 27 seconds, the 15-minute dissolution rate was 61%, which was not good dissolution. The preparation of Comparative Example 2 had a disintegration time as slow as 95 seconds and a 15-minute dissolution rate of 62%, and both disintegration and dissolution were insufficient.

本発明によって、良好な溶出性を示すイルベサルタン含有医薬組成物、および（１）特殊な製剤技術を必要とせず一般的な設備で容易に製造可能である、（２）流通過程で崩れない適度な強度を有する、（３）口腔内において速やかな崩壊性を有する、（４）良好な溶出性を示す等の優れた特性を有するイルベサルタンを含有する口腔内崩壊錠を提供することが可能になる。 According to the present invention, an irbesartan-containing pharmaceutical composition exhibiting good dissolution properties, and (1) it can be easily produced by general equipment without requiring a special preparation technique, and (2) an appropriate amount that does not collapse in the distribution process It is possible to provide an orally disintegrating tablet containing irbesartan having strength, (3) having rapid disintegration property in the oral cavity, and (4) having excellent dissolution properties.

Claims

(1) an excipient (except D-mannitol), (2) irbesartan, (3) a disintegrant, (4) one or more binders selected from hydroxypropylcellulose and polyvinyl alcohol, and ( 5) Contains a lubricant and the content of irbesartan in the pharmaceutical composition is 20 w / w% to 65 w / w%,
A pharmaceutical composition ,
Here, in the dissolution test using the second solution of dissolution test according to the 15th revised Japanese Pharmacopoeia dissolution test method (paddle method), the dissolution rate of irbesartan at the time of 15 minutes is 70% or more. .

The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the excipient is at least one selected from the group consisting of saccharides, sugar alcohols, kaolin, calcium hydrogen phosphate, calcium sulfate, calcium carbonate, starch, and crystalline cellulose. .

The disintegrant is at least one selected from the group consisting of croscarmellose sodium, carmellose calcium, sodium carboxymethyl starch, low-substituted hydroxypropylcellulose, crospovidone, and carmellose. Pharmaceutical composition.

The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 3, wherein the binder is polyvinyl alcohol.

The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 3, wherein the binder is hydroxypropylcellulose.

Lubricants are calcium stearate, glyceryl monostearate, glyceryl palmitostearate, magnesium stearate, sodium stearyl fumarate, sucrose fatty acid ester, zinc stearate, stearic acid, talc, carnauba wax, L-leucine, and macrogol The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 5, which is at least one selected from the group consisting of:

The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 6, wherein the content of irbesartan is 20 w / w% to 60 w / w%.

The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 6, wherein the content of irbesartan is 30 w / w% to 65 w / w%.

The pharmaceutical composition according to claim 8, wherein the content of irbesartan is 30 w / w% to 60 w / w%.

The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the content of the excipient is 20 w / w% to 75 w / w%.

The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the content of the disintegrant is 1 w / w% to 20 w / w%.

The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 11, wherein the content of the binder is 0.01 w / w% to 10 w / w%.

The pharmaceutical composition according to claim 12, wherein the content of the binder is 0.01 w / w% to 5 w / w%.

The pharmaceutical composition according to claim 13, wherein the content of the binder is 0.01 w / w% to 2 w / w%.

The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 14, wherein the content of the lubricant is 0.01 w / w% to 5 w / w%.

The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 15, wherein the pharmaceutical composition is a tablet.

The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 15, wherein the pharmaceutical composition is an orally disintegrating tablet.

The orally disintegrating tablet according to claim 17, further comprising starch.

The orally disintegrating tablet according to claim 17 or 18, further comprising a surfactant.

Furthermore, the orally disintegrating tablet as described in any one of Claims 17-19 containing a flavoring agent.

The orally disintegrating tablet according to any one of claims 17 to 20, further comprising an organic acid or a salt thereof or a solvate thereof.

Furthermore, the orally disintegrating tablet as described in any one of Claims 17-21 containing a fragrance | flavor.