JP5710121B2 - トロメタモールを緩衝性作用物質として含有する、ニコチンの口腔内送り込み用薬用製品 - Google Patents

Description

開示の内容

〔技術分野〕
本発明は、対象者に対するニコチンの口腔内送り込みのための、ニコチン含有薬用製剤に関するものである。本製剤は、緩衝トロメタモールを含有する。また、ニコチンの送り込みのための方法およびシステムならびに本製剤の使用および製造についても考慮されている。

〔発明の背景〕
タバコへの依存およびその減少は望ましい目標である。近年、タバコ喫煙の有害な影響への認識と共に、タバコの喫煙に起因する健康への悪影響に関する情報を広めるための多くのキャンペーンやプログラムが、政府機関および種々の健康グループならびに他の関連組織によって行われてきた。さらに、有害な影響へのこの認識の結果、喫煙率を減らす試みを目的とする多くのプログラムが行われてきた。

ニコチンは有機化合物であって、タバコの主要アルカロイドである。ニコチンは、巻きタバコ、葉巻、嗅ぎタバコなどに使用されるタバコ中の主要な習慣性成分である。ニコチンは習慣性薬物でもあり、喫煙者が、一時的に禁煙に成功した後、ぶり返しを起こす強い傾向を示す特徴を有する。ニコチンは、コーヒーや茶のカフェインに次いで世界の二番目に多く使用される薬物である。

タバコ喫煙に関する主な問題は、健康に関するその大きな影響である。喫煙に関連した疾病によって、１年につき約３００万〜４００万の死が引き起こされていると推定されている。疾病の制御と予防のためのセンター(Centers for Disease Control and Prevention)、成人の巻きタバコ喫煙−米国、１９９５年、ＭＭＷＲ１９９７；４６：１２１７−１２２０によれば、米国で毎年約５００，０００人が、タバコの使用の結果死亡している。実際、過度の喫煙は、現在、全世界において、主要な健康問題の一つと認識されている。タバコ喫煙のこの厳しい結果は、多くの医学団体および保健衛生当局に、タバコの使用に対して非常に強い措置をとるよう迫るものであった。

今日多くの先進諸国でタバコの喫煙は減少しているが、世界で二番目に多く使用されているこの薬物を社会がどのようにして駆逐することができるかは予測が困難である。喫煙率は多くの国、とくに非先進国では依然上昇しつつある。

ヘビースモーカーが実行することができる最も有利なことは、完全に禁煙するか、少なくとも自分の喫煙に対し禁煙することである。しかしながら、たいていの場合タバコの喫煙が依存性障害または欲求を引き起こすため、大部分の喫煙者にとってこれは極端に困難であることは、経験の示すところである。世界保健機構（「ＷＨＯ」）は、障害の国際分類において、タバコ依存症と呼ばれる診断項目を設けている。アメリカ精神医学会のような他の団体は、この中毒をニコチン依存症と呼んでいる。喫煙を止めることのこれらの困難性が、これらのヘビースモーカーがニコチンに依存しているという事実に起因することは、一般的に認められている。しかしながら、健康に関連した最も重要な危険因子は、タバコの燃焼の間に形成される物質（たとえば、タール生成物、一酸化炭素、アルデヒドおよびシアン化水素酸）である。

ニコチンの影響
ニコチンは、タバコ植物に由来する習慣性の有毒アルカロイドＣ_５Ｈ_４ＮＣ_４Ｈ_７ＮＣＨ_３である。ニコチンは、殺虫剤としても使用される。成人を殺し得る一回の服用量は約４０ｍｇのニコチンである（メルクインデックス）。（たとえば、巻きタバコ、葉巻またはパイプを喫煙する形態における）ニコチンの投与は、喫煙者に楽しい感覚を与え得る。しかしながら、喫煙は健康に有害であり、従って、喫煙を止めることを促進するのに用いることができ、および／または喫煙の代わりとして用いることができる、楽しくて無害な方法で、ニコチンを投与する代替法を作り出すことが好ましい。

巻きタバコを吸う場合、ニコチンは喫煙者の血中に迅速に吸収され、吸入後約１０秒以内に脳に達する。ニコチンの迅速な取り込みは、消費者に急速な充足感または活力(kick)を与える。この充足感は、通常、巻きタバコの喫煙中および、その後の一定期間持続する。喫煙の、有毒性、中毒性、発癌性および習慣性の性質は、巻きタバコを吸う習慣を断つのに用いられ得る方法、組成物およびデバイスの開発に対し強いモチベーションを与えてきた。

ニコチン代替製品
喫煙を減らす一方法は、喫煙以外の形態または方式でニコチンを提供することである。このニーズを満たすためのいくつかの製品がこれまでに開発されてきた。現在、ニコチン含有製剤は、タバコ依存症のための支配的な処置手段である。

現在知られている製品を使用した喫煙率減少の実現は、これまであまり成功していない。現在の最高水準の技術では、行動に関するアプローチと薬理学的アプローチとが関与する。一般的に、単独で喫煙率を減らすために行動に関するアプローチまたは薬理学的アプローチを使った後に当初、喫煙をやめたタバコ喫煙者の８０％以上が、約一年以内にぶり返し、以前の喫煙率での喫煙習慣に戻る。

禁煙する気がある人々のための助けとして、ニコチン代替製品のいくつかの方法と形態とが市場で利用可能である。米国特許第５，８１０，０１８号（経口ニコチン含有スプレー）、米国特許第５，９３９，１００号（ニコチン含有ミクロスフィア）および米国特許第４，９６７，７７３号（ニコチン含有トローチ剤）に記載されるように、ニコチンまたはその誘導体を対象者に投与するステップを含むいくつかの方法および手段が、タバコを用いたいという対象者の願望を減らすために開示されて来た。

ニコチン含有点鼻薬が報告されている｛Russell等、British Medical Journal、第２８６巻、第６８３頁（１９８３年）；Jarvis等、Brit. J. of Addiction、第８２巻、第９８３頁（１９８７年）｝。しかしながら、点鼻薬は、投与が難しく、仕事中やその他の公共の場で使用するには不便である。スプレーを用いて鼻腔に直接送り込むことによってニコチンを投与する方法は、米国特許第４，５７９，８５８号、ＤＥ ３２ ４１ ４３７およびＷＯ／９３ １２７ ６４から理解することができる。しかしながら、鼻ニコチン製剤を使用すると局所的な鼻の刺激が起こり得る。投与が困難なため、投与されるニコチンの用量も予測不能になり得る。

ニコチンの経皮投与のための皮膚パッチの使用が報告されている{Rose、Pharmacologic Treatment of Tobacco Dependence、（１９８６年）第１５８−１６６頁、Harvard Univ. Press}。今日広く使用されているニコチン含有皮膚パッチは、局所的な刺激を生じ得る場合があり、また、ニコチンの吸収が遅く、皮膚血流によって影響を受ける。

ニコチン蒸気の取り込み用として、米国特許第５，１６７，２４２号において示唆されているような巻きタバコに似た吸入デバイスも知られている。この手段と方法は、ニコチン中毒を伴う問題に対処するものである。

喫煙の代替物として、および／または禁煙の助けとして使用される、ニコチンに基づく成功品の一つに、チューインガム・ニコレット（登録商標）がある。この製品は、食品医薬品局（ＦＤＡ）の承認を得た最初のニコチン代替製品形態のうちの一つであり、いまなお、最も多く使用されているニコチン代替製品の一つである。ニコレット（登録商標）チューインガムは、これまで数年間、約６０カ国で売り出されて来た。このチューインガムでは、ニコチンが、ガムベース中に分散した、不溶性カチオン交換体(polacrilex)との複合体の形態で存在する。ニコチンは、チューイング（噛むこと）によってガムからゆっくり放出され、チューイング技術、すなわち緩急に応じて、約３０分後に、巻きタバコを吸ったときと同程度の血漿中濃度に達する。この製品に関する特許は、たとえば、米国特許第３，８７７，４６８号、米国特許第３，９０１，２４８号および米国特許第３，８４５，２１７号である。

先行技術およびその問題
ＷＯ０２／１０２３５７は、被覆ニコチン含有チューインガムを開示している。このガムでは、ニコチンの口腔内への経粘膜的吸収が改善される。それによって、より巻きタバコのような充足感と、喫煙への衝動のより急速な減少とが達成される。しかしながら、ＷＯ０２／１０２３５７で提案されている緩衝剤は、調子外れの風味(off-notes)を持ち、この調子外れの風味をカバーするために、１以上の香味剤をガムに添加する必要がある。

緩衝剤からの調子外れの風味に関する問題は、経口送り込みのためのその他全てのニコチン含有薬用製剤（たとえばマウススプレー、咀嚼タブレット(chewable tablet)、タブレット、トローチ剤、カプセル、脂質充填ミクロジェル、オーラルフィルムやそれらとは異なるキャンディタイプの製剤）で起こり得る。

このように、使用される緩衝剤から調子外れの風味を避けるために、経口送り込みのためのニコチン含有薬用製剤を改善する必要がある。

〔発明の概要〕
口腔内で溶解することを意図した医用製品を製剤する場合、感覚器を刺激する特徴が重要である。多くの場合、活性成分の十分な取り込みを成し遂げることができるように、口腔内で最適のｐＨを得ることが必要である。製品に緩衝性作用物質を用いることにより、このｐＨ調節が可能になる。しかしながら、大部分の一般的に用いられる緩衝性作用物質は、はっきりした調子外れの風味を持っている。従って、通常、これらの調子外れの風味をカバーするために、１以上の香味剤が製剤に加えられる。さらに、製品に快い風味を与えるために、製剤には香味剤も使用される。調子外れの風味のない緩衝性作用物質の使用の可能性があれば、製剤作業が容易になり、調味プロセスの複雑さが減少する。緩衝性作用物質であるトロメタモールは、固有の風味を有さず、従って、経口取り込みのための製品へのトロメタモールの使用が有益であることが判明した。

対象者にニコチンを送り込んで、対象者の口腔内でのニコチンの経粘膜的取り込みを達成しようとする際の本技術分野で公知の前記の不利益に鑑み、本発明は、使用される緩衝剤からの調子外れの風味を避けつつ、対象者の口腔内におけるニコチンの経粘膜的取り込みを実現する新規で改善された製品、システムおよび方法を提供するものである。

本発明の一目的は、前記のような公知の製品や方法の不利益を回避した、対象者におけるニコチンの取り込みのための効率的で効果的な製品ならびに方法およびシステムを提供することである。

このように、本発明は、任意の形態のニコチンを対象者に送り込む方法であって、任意の形態のニコチンを含有する経口製剤を対象者の口腔中に投与することと、必要に応じて、経口製剤中の任意の形態のニコチンを口腔の唾液中に放出させ、対象者の体循環系に吸収させるようにすることとを含む方法ならびに、この経口製剤を製造する方法を提供するものである。マウススプレーでは、このニコチンは、直接利用され、それゆえ、上記のように唾液中等に放出される必要はない。それゆえ、前記の文章ならびに下記および請求項中の対応する文章には「必要に応じて」の文言が挿入されている。

本発明は、タバコ含有物質の少なくとも一部を上述の経口製剤で置き換えるステップと、対象者の口腔内に任意の形態のニコチン含有経口製剤を投与するステップと、必要に応じて、経口製剤の任意の形態のニコチンを口腔の唾液中に放出させて、対象者に吸収させるステップとを含む、喫煙の衝動またはタバコ含有物質を使いたいという衝動の減少を実現するための、および／または喫煙せずに喫煙の充足感を与えるための方法も提供する。

さらにまた、本発明は、任意の形態のニコチンを対象者に送り込むためのシステムであって、上記の経口製剤と、喫煙の衝動またはタバコを用いたいという衝動の減少を実現するための、少なくとも一つの他の手段とを含むシステム、ならびに、喫煙の衝動あるいはタバコを用いたいという衝動の減少を実現し、および／または、喫煙せずに喫煙の充足感を与えるシステムであって、上記の経口製剤と、喫煙の衝動もしくはタバコを用いたいという衝動の減少を実現するための少なくとも一つの他の方法とを含むシステム、を提供する。このシステムは、前記少なくとも他の方法が、マウススプレー、スプレー式点鼻薬、経皮パッチ、吸入デバイス、トローチ剤、タブレット、を介する投与、ならびに、非経口的方法、皮下的方法、および経粘膜的方法；またはその他のタバコの使用からなる群から選ばれたものである、システムであり得る。

前記経口製剤において、唯一の緩衝剤としてまたは主要緩衝剤としてトロメタモールを使用することにより、使用される緩衝剤からの調子外れの風味に関する前記問題が解決される。

トロメタモール（化学的には、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオールとして知られている）は、トロメタミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンおよびＴＲＩＳとも呼ばれている。この剤は、「生物学的緩衝剤」および「アルカリ化剤」として知られている。たとえば、メルクインデックス、第１３版、２００１年を参照されたい。

緩衝剤としてトロメタモールを含有するニコチン含有浣腸剤が公知である。Italian Journal of Gastroenterology & Hepatology、３０（３）：２６０−５、１９９８年、６月を参照されたい。この浣腸剤は、潰瘍性大腸炎の治療、すなわち局所治療を目的とするものである。これは、本質的に、今回の使用と異なっている。すなわち、今回は、全身的な処置（systemic treatment）のためのものであり全く異なる使用のためのものとなっている。

ＵＳ５，７８３，２０７は、ホルダー部材に取り付けられたニコチン含有基材を含む棒キャンディのようなデバイスであって、この基材を口で吸うことによりニコチンを口腔に投与し得るようになっているデバイスを開示している。この基材はトロメタモールのような緩衝剤を含み得る。’２０７には、ホルダー部材に取り付けられていない、チューインガム、タブレット、トローチ剤やその他の投薬形態のものの使用の請求権が明示的に放棄されている。このことは、’２０７が、ホルダー部材を含まない投薬形態のものを教示していないことを意味する。本発明は、ホルダー部材を備える棒キャンディのような投薬形態、またはその他の投薬形態を包含するものではない。本発明の全ての実施形態は、一旦それらが口腔内に適用されると、その投与段階の間、口腔の外から何らかの部材によりさらに取り扱われる必要はないといった実施形態である。

ＷＯ０１／３０２８８は、たとえば特定のタイプの固溶体としてニコチンと共に含まれている溶解剤を有する製剤等の、経口の粘膜的送り込みのための製剤に使用される、ニコチンとトロメタモールの長いリストを開示している。本発明においては、ニコチンはこのような固溶体ではない。

本発明に係る経口製剤は、製剤の投与時に唾液のｐＨが０．２〜４ｐＨ単位、あるいは好ましくは０．５〜２ｐＨ単位増大するような方法で、少なくともトロメタモールで緩衝されている。緩衝性作用物質であるトロメタモールには、アルカリ金属（たとえばカリウムおよびナトリウム）の炭酸塩（重炭酸塩またはセスキ炭酸塩を含めた）、グリシン酸塩、リン酸塩、グリセロリン酸塩、またはクエン酸塩（たとえば、クエン酸三ナトリウムおよびクエン酸三カリウム）、または、アンモニウム、およびこれらの混合物からなる群から選ばれた１以上の緩衝剤、が追加され得る。トロメタモールを上記の他の緩衝剤で補足する主な理由は、加えられた緩衝剤の単位重量あたりの緩衝能力を増大させることである。

〔発明の詳細な説明〕
定義
ここでいう用語「経口製剤」または類似の表現は、ニコチンを主に口腔の組織に送り込むために口腔内に置かれるのに適切な全ての製剤を意味することを意図したものである。

ここでいう用語「口腔内送り込み」は、口腔の任意の組織による有効成分の吸収によって全身の血液循環系に送り込まれることを意味することを意図している。

ここでいう用語「完全な減少」または「完全な」は、完全な減少または実質的に完全な減少を意味することを意図している。

用語「放出制御」は、経口製剤からのニコチンの対象者の口腔内への放出であって、経口製剤の口による能動的な吸引または他の操作が、放出されるニコチンの量を制御する、放出を意味することを意図するものである。

用語「遅延放出」は、ある期間、たとえば数分から１時間の間に渡って、口による吸引または他の操作に際し、ニコチンが、経口製剤から放出されることを意味することを意図するものである。

用語「単位組成（unit formula）」は、一つの経口製剤単位を意味することを意図するものである。

用語「一時的」は、非永続的変化であって、関連状態、たとえば生物学的状態または生理的状態が、一定時間の後、変化前のその値または挙動に戻る、非永続的変化を意味することを意図するものである。

用語「頬の」および「頬に」は、口腔の組織の全てまたは任意の部分に関係することを意図するものである。

用語「ホルダー部材」は、投薬形態の口腔からの選択的除去および口腔内への選択的挿入を可能にするために投薬形態に取り付けられた部材を意味する。このようなホルダー部材の例は棒キャンディの棒である。

有用な経口製剤
ニコチンの経口送り込みを目的とする大部分の投薬形態では、トロメタモールを唯一の緩衝性作用物質または主要な緩衝性作用物質として使用することで利益が得られる。これらの製剤には、たとえば、マウススプレー、チューインガム、タブレット、溶融タブレット、トローチ剤、ハードボイルドキャンディ、噛みキャンディ(chewy candies)、ガミー(gummies)、カプセル、オーラルフィルム(oral films)、ならびに、口腔内および肺吸入用の液体およびパウダー製剤が含まれる。

特定の製剤はマウススプレーである。これらは、口腔の粘膜を介するニコチンの迅速な取り込みを実現するのに役立つ、明確に他とは区別される投薬形態である。マウススプレーは、特に舌下に噴霧され得る。下記の実施例３では、本発明に係るマウススプレーの製造を開示している。

本発明に係るチューインガムのガムベースの量は、ガムコア全体の約１５〜８０重量％であり、好ましくは約４０〜８０重量％である。ニコチンそのものが使用される場合または吸収された形態（an absorbed form）が使用される場合、ニコチンの遅延放出のために使用されるガムベースの量は、通常、より高い範囲になる。

ガムベースは、本技術分野で公知の任意の従来の性質を有するものであり得る。たとえば、商業源から容易に入手可能な天然のまたは合成を起源とするガムベースが含まれ得る。天然ガムベースには、たとえば、チクル(chicle)、ジェルトン(jelutong-)、レチ・デ・カスピ(lechi de caspi-)、ソー(soh-)、シアク(siak-)、カチアウ(katiau-)、ソーワ(sorwa-)、バラタ(balata-)、ペンダレ(pendare-)、マラヤ(malaya-)およびピーチ(peach)ガム、天然のカウチュク(cautchouc)、および、ダマール(dammar)やマスチックス(mastix)といった天然樹脂が含まれる。合成ガムベースは：
−エラストマー（たとえば、ポリマーおよび／または咀嚼用物質）、
−可塑剤（たとえば、樹脂、エラストマーおよび／または溶媒）
−充填剤｛たとえば、テクスチャライザー(texturizers)および／または水不溶性補助剤｝、
−軟化剤（たとえば脂肪）
−乳化剤、
−ワックス、
−酸化防止剤、
−および、タッキング防止剤（たとえば、ビニルポリマーおよび／または親水性樹脂）
の混合物である。

ガムベースの他の例は、寒天、アルジネート、アラビアガム、キャロブガム、カラゲーナン、ガッティガム、グアーガム、カラヤガム、ペクチン、トラガカントガム、イナゴマメガム、ゲランガムおよびキサンタンガムを含めた、ガムである。

ゲル化剤の例には、アラビアガム、デンプン、ゼラチン、寒天およびペクチンが含まれる。

本発明に従って、任意の形態のニコチンおよび１つまたは複数の緩衝性作用物質をチューインガムの塊中に取り入れる場合、多種多様なチューインガム組成物と多種多様な量のチューインガムベースとを用いることが可能である。ニコチンレベル、ニコチンの分布およびその他の添加物に関しては、消費者の好みと使用の目的とに依存して、種々異なるチューインガム製品を構成することができる。

さらに、下記には、本発明に係る有用なチューインガム、タブレット、溶融タブレット、マウススプレー、ソフトカプセル、ハードボイルドキャンディ、オーラルフィルム、ガミーおよび噛みキャンディについての例を示す。この例に基づく他の有用な実施形態も想到可能である。しかしながら、本発明には、使用者が投与中に保持する必要のあるような棒キャンディのようなデバイスまたは他のデバイスは含まれない。そのようなデバイスは、なかんずく、歯に対し損傷を与える危険性があり、ニコチンの服用量に正確さを欠き、好ましからざるキャンディとの連想をもたらすので不適切である。本発明の全ての投薬形態は、一旦それらが口腔内に適用されると、その投薬形態の口腔内からの選択的除去および口腔内への選択的挿入のために口腔の外から何らかの部材により取り扱われる必要はないものである。

緩衝性作用物質（buffering agent）
口腔から体循環系へのニコチンの吸収は、唾液のｐＨ、血漿のｐＨおよびニコチンのｐＫａに依存しており、ニコチンのｐＫａは約７．８である。唾液のｐＨを６．８とすると、ニコチンのわずか約１０％が遊離塩基の形態（free base form）にある。それゆえ、主に粘膜を通して吸収される形態である遊離塩基の形態のニコチンの吸収を促進するためには、唾液のｐＨを増大させなければならない。ｐＨ８．８では、ニコチンの約９０％が遊離塩基の形態になる。

このようにして、本発明によれば、経口製剤は、少なくとも部分的にトロメタモールを含む、物質、作用物質または他の手段の使用によって緩衝される。

緩衝は、経口製剤の溶融、崩壊または溶解中に対象者の唾液の一時的な緩衝を成し遂げるように設計されている。この変化は一時的であるため、ｐＨは所定の期間後、その通常の値に戻る。

前記変化（この場合は唾液のｐＨの増大）を採用することによって、口腔中のニコチンの経粘膜的取り込みが変化する。たとえば、本発明に従って唾液が緩衝されないときのニコチン取り込みと比較して増大する。また、本発明に係る口腔中のニコチンの経粘膜的取り込みが、本発明に従って緩衝されていないニコチンの同様の取り込みより迅速であるため、飲み込まれて胃腸（Ｇ．Ｉ．）管に到着するニコチンがより少なくなる。Ｇ．Ｉ．管に到達したニコチンは、第１の通過代謝（pass metabolism）を受け、吸収された完全なニコチンの総量が減少する。これは、一般的に、緩衝剤と共に投与されないニコチンの生物学的利用能が、緩衝剤とともに投与される場合のニコチンの生物学的利用能より低いことを意味する。

本発明の更なる実施形態には、トロメタモールと、他の緩衝剤｛好ましくは、アルカリ金属（たとえばカリウムまたはナトリウム）またはアンモニウムの炭酸塩（重炭酸塩またはセスキ炭酸塩を含めた）、グリシン酸塩、リン酸塩、グリセロリン酸塩、またはクエン酸塩、およびそれらの混合物からなる群から選ばれる｝とを組み合わせて緩衝される経口投薬形態が含まれる。

更なる実施形態には、トロメタモールと、クエン酸三ナトリウム、クエン酸三カリウムおよびこれらの混合物との組み合わせが含まれ得る。トロメタモールとこのような作用物質との間の有用な比率は下記実施例に示されている。

なお更なる実施形態には、トロメタモールと、種々異なるリン酸系（たとえばリン酸三ナトリウム、リン酸水素ジナトリウム、およびリン酸三カリウム、リン酸水素ジカリウムおよび、水酸化カルシウム、グリシン酸ナトリウム；およびそれらの混合物）との組み合わせ使用が含まれ得る。

アルカリ金属炭酸塩、グリシン酸塩およびリン酸塩は、好ましい追加的緩衝性作用物質である。

対応してｐＨを増大させることなく、更になお緩衝能力を増大させるためには、具体的実施形態において、この第一の緩衝性作用物質に対して第二のまたは補助的な緩衝性作用物質（たとえば重炭酸ナトリウムまたはカリウム緩衝剤）を使用することが可能である。その場合には、快い風味の維持に努めなければならない。第二のまたは補助的な緩衝性作用物質は、この目的のための好ましいアルカリ金属重炭酸塩からなる群から選ばれ得る。このようにして、本発明の更なる実施形態には、トロメタモール、ならびに、アルカリ金属炭酸塩またはリン酸塩およびアルカリ金属重炭酸塩の混合物が含まれ得る。有用な混合比率は、下記の実施例に示されている。

上記に明記されたごとく、具体的な実施形態における経口製剤中の１つまたは複数の緩衝性作用物質の量は、口腔内で一時的に唾液のｐＨを７より上、たとえばｐＨ７〜１０に維持するために、唾液のｐＨを７を超える値にまで増大させるのに十分であることが好ましい。

ニコチンは、種々異なる形態（たとえば、種々異なる複合体または塩）で投与され得る。種々異なる投与形態のニコチンのｐＨの増大を実現するために必要な緩衝剤の量は、本技術分野の当業者ならば容易に計算し得る。ｐＨの増加の範囲と期間は、使用される緩衝性作用物質（もしくは複数の作用物質）のタイプと量に依存すると共に、下記段落の範囲内でさらに記述されるところに依存する。

活性成分
本発明によれば、本経口製剤は、ニコチンを任意の形態（たとえば遊離塩基、塩または複合体）で含む。

ニコチンには、ベース形態のニコチン｛３−（１−メチル−２−ピロリジニル）−ピリジン｝が含まれることが意図されている。これには、合成ニコチンならびにタバコ植物からのニコチン抽出物またはその一部（genus Nicotiana単独またはそれらの組み合わせ等）；または、薬剤的に許容される塩が含まれる。

ニコチンは、口腔の唾液中へのニコチンの放出、およびその後の口腔の唾液から対象者の体循環系へのニコチンの取り込みを容易にするために、唾液に溶ける形態でなければならない。ニコチン樹脂酸塩複合体（ＮＲＣ）の形態のニコチンが優勢である場合、その可溶性は緩衝剤の存在で変化する。

好ましい実施形態では、任意の形態のニコチンは、遊離塩基の形態のニコチン、ニコチン塩、ニコチン誘導体（たとえばニコチンカチオン交換体）、ニコチン包接複合体（inclusion complex）、または、任意の非共有結合（non-covalent binding）のニコチン、ゼオライトと結合したニコチン、セルロースまたはデンプンミクロスフィアと結合したニコチン、およびそれらの混合物からなる群から選ばれる。

たとえば、表１に示された塩などの、多数のニコチン塩類が知られていて、使用され得る。好ましくは、モノ酒石酸塩、酒石酸水素塩(hydrogen tartrate)｛バイタートレート(bitartrate)またはバイタートレートジハイドレート(bitartrate dihydrate)とも呼ばれる｝、クエン酸塩、リンゴ酸塩および／または塩酸塩である。

包接複合体は、シクロデキストリン（たとえばβ−シクロデキストリン）であり得る。

適切なカチオン交換体は、下記表２に与えられており、米国特許第３，８４５，２１７号に更に開示されている。ポリアクリレートのニコチンカチオン交換体（たとえばRohm & Haas社からのAmberlite類（collection））が好ましい。

本経口製剤には１以上の添加物を添加し得る。添加物については、下記段落「経口製剤へのその他の添加物」にさらに記述されている。

経口製剤中のニコチンの量と分布
本発明に係る任意の形態のニコチンは、ある効果を成し遂げる服用量を対象者に与えるように製剤される。この効果は、喫煙なしで喫煙の充足感を与えることであり得る。投与された任意の形態のニコチンの別の効果は、喫煙への衝動やタバコを用いたいという衝動の減少であり得る。

この効果は、上述の衝動の減少と喫煙なしで喫煙の充足感を与えることとの組合せでもあり得る。ニコチンの量は、対象者にそのような効果を与えるのに十分なものでなければならない。この量は、もちろん、人によって変わる。

本発明によれば、本経口製剤の実施形態には、任意の形態のニコチンが、遊離塩基の形態のニコチンとして計算した場合に経口製剤の単位服用量あたり０．０５〜８ｍｇの量で存在する実施形態が含まれる。これには、種々異なる実施形態において、遊離塩基の形態のニコチンとして計算した場合に単位服用量あたり０．１，０．５，１，２，３，４，５，６または８ｍｇが含まれる場合があり得る。

更に好ましい実施形態には、任意の形態のニコチンが、遊離塩基の形態のニコチンとして計算した場合に経口製剤の単位服用量あたり０．５〜６ｍｇの量で存在する実施形態が含まれ得る。

更により好ましい実施形態では、任意の形態のニコチンが、遊離塩基の形態のニコチンとして計算した場合に経口製剤の単位服用量あたり０．５〜５ｍｇの量で含まれる。

種々異なる実施形態において、任意の形態のニコチンは、経口製剤中に分布し得る。経口製剤の全体に渡るニコチンの種々異なる分布は、種々異なるやり方で対象者にニコチンを投与することを意味する。そうすると、これによって、対象者の喫煙への衝動やタバコを用いたいという衝動に応じて、種々異なる対象者の種々異なるニーズに従って経口製剤の構成を調節するといういくつかの可能性が与えられ得る。下記の実施例は、そのような種々異なる実施形態を開示するものである。

経口製剤へのその他の添加物
本経口製剤にはオプションでその他の添加剤を添加し得る。オプションの添加物には、溶媒（たとえばエタノールおよび水）；共溶媒（たとえばプロピレングリコール）；安定剤（防腐剤等、たとえば酸化防止剤）；軟化剤（たとえばソルビトールおよびグリセリン）；増粘剤（たとえばコロイド状二酸化ケイ素）；結合剤（例えばキサンタンガム）；充填剤（例えばマンニトール、イソマルト、ココアパウダーおよびクロスポビドン）；溶解剤（たとえばPolysorbat 80およびAtmos 300）；ゴム、脂質バリア（たとえばスクロース脂肪酸エステルおよび水添植物油）；フィルム形成剤（たとえば豚のゼラチン）、プルラン(Pullulan)、カラゲーナン、ペクチン、イナゴマメガムおよびキサンタンガム；乳化剤｛たとえばペクチン、大豆レシチン、グリセリンモノステアレート、ヒマシ油およびポロクサマー(poloxamer)｝；流動促進剤（たとえばコロイド状二酸化ケイ素）；潤滑剤（たとえばステアリン酸マグネシウム）；コーティング剤（たとえばヒマシ油およびソルビトール）；溶融ビヒクル（たとえば植物油）；甘味料、香味剤、芳香剤、クーリング剤(cooling agents)、エンハンサー、着色剤、ビタミン、ミネラル、フッ素、ブレスフレッシュナー(breath fresheners)、歯の美白剤、ならびにこれらの混合物からなる群から選ばれた少なくとも一つ以上の添加物が含まれる。本発明によれば、そのような添加物のうちの少なくとも一つがオプションで本製品に添加される。

エンハンサーは、主に、口腔からのニコチンの経粘膜的取り込みを増大させるために添加され得る。

甘味料は、主に、風味を改善するために添加される。甘味料には、１以上の合成糖または天然糖、すなわち、甘味料として使用するのに適した任意の形態の炭水化物、ならびに、いわゆる人工甘味料（たとえば、サッカリン、サッカリンナトリウム、アスパルテーム（たとえば、NutraSweet（登録商標））、アセスルファム(acesulfame)またはアセスルファムＫ(Acesulfame K、すなわち、アセスルファムカリウム）、タウマチン(thaumatin)、グリチルリチン、スクラロース、ジヒドロカルコン、アリテーム(alitame)、ミラクリン(miraculin)、モネリン(monellin)、ステビサイド(stevside)、およびネオテーム(neotame)が含まれる。

適切な甘味料は、糖アルコール（たとえばソルビトール、キシリトール）、単糖類｛たとえば、サトウキビやテンサイから抽出された糖（スクロース）｝、デキストロース（グルコースとも呼ばれる）、フルクトース｛レブロース(leavulose)とも呼ばれる｝およびラクトース（乳糖とも呼ばれる）；ソルビトール、マンニトール、グリセロール、キシリトール、エリトリトール、マルチトールシロップ（または水添デンプン加水分解物）、イソマルト、ラクチトール；および、グルコースシロップ（たとえば、デキストロース、マルトースおよび一連の複合糖質の混合物を含むデンプン加水分解物）等、転化（invert）糖シロップ｛たとえば、デキストロースとフルクトースとの混合物を含む、インベルターゼ（スクラーゼまたはサッカラーゼとも呼ばれる）で転化されたスクロース｝、高い糖含有量のシロップ（たとえば、特定のレブロース（leavulose）、デキストロース、マルトース、ラクチトール、スクロース、樹脂、デキストリンおよび高級糖の混合物を含む糖蜜や蜂蜜）を含めた糖の混合物；およびモルトまたは麦芽エキス、からなる群から選ばれ得る。

香味添加物および芳香添加物には、１以上の合成または天然の風味マスキング剤、香味剤または芳香剤が含まれ得る。香味剤および芳香剤は、アルコール、エステル、アルデヒドおよびラクトンの混合物を含む、切られた花、葉、皮もしくはつぶされた果物全体の蒸留物、溶媒抽出物、または冷圧搾物を含めたエッセンシャルオイル、エキス（エッセンシャルオイルの希釈溶液または、果物、たとえばイチゴ、キイチゴおよびブラックカラントの天然の香味にマッチさせるようにブレンドされた合成化学物質の混合物を含めた）；醸造物およびリカー（たとえば、コニャック、ウィスキー、ラム、ジン、シェリー、ポートワインおよびワイン）の人工または天然の香味剤；タバコ、コーヒー、茶、ココアおよびミント；フルーツジュース｛洗浄され、こすり洗いされた果物（たとえばレモン、オレンジおよびライム）から放出されたジュースを含めた｝；スペアミント、ペパーミント、ヒメコウジ、シナモン、カコー(cacoe)／ココア、バニラ、リコリス、メントール、ユーカリ、アニスの実、ナッツ（たとえば、ピーナッツ、ココナッツ、ヘイゼルナッツ、クリ、クルミ、コーラナッツ）、アーモンド、レーズン；および、ニコチンのレベルに有意に関与しない量のタバコ植物製品（tobacco plant parts）（たとえばニコチアナ属(genus Nicotiana)）を含めたパウダー、粉末（flour）、または植物性材料製品、およびジンジャーから選ばれ得る。

着色添加剤は、食品添加物として承認されている着色剤から選ばれ得る。

安定剤添加物は、酸化防止剤（ビタミンＥ、すなわちトコフェロール（tocopherole）、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、エデト酸、およびエデト酸塩を含めた）；および防腐剤（クエン酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、酢酸、安息香酸、およびソルビン酸を含めた）からなる群から選ばれ得る。好ましい実施形態は、安定剤として酸化防止剤を含み、より好ましくは酸化防止剤ビタミンＥおよび／またはブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）が含まれる。

任意の形態のニコチンを対象者に送り込む方法
本発明は、ニコチンをさまざまな方法で対象者（人）に送り込むために使用し得る。本発明の一実施形態によれば、任意の形態のニコチンを対象者に送り込む方法には、
ａ）本発明に係る任意の形態のニコチンを含む経口製剤を対象者の口腔中に投与するステップと、
ｂ）必要に応じて、経口製剤中の任意の形態のニコチンを口腔の唾液中に放出させ、対象者の血漿中に吸収させるようにするステップと
が含まれる。

任意の形態のニコチンを送り込む本方法には、
ｃ）任意の形態のニコチンを、一定期間持続されるやり方で対象者に投与するステップがさらに含まれ得る。このような期間は少なくとも５，１０，２０，３０または４０分間であり得る。

喫煙の衝動またはタバコを用いたいという衝動の減少を実現する方法
本発明の別の特徴は、喫煙の衝動を減少させるのに本発明を使用する能力である。本発明に係る、喫煙の衝動またはタバコ含有物質を用いたいという衝動の減少を実現する方法および／または喫煙せずに喫煙の充足感を与える方法には、
ａ）タバコ含有物質を少なくとも部分的にニコチン含有経口製剤で置き換えるステップと、
ｂ）任意の形態のニコチンを含有する経口製剤を対象者の口腔中に投与するステップと、
ｃ）必要に応じて、経口製剤コーティング中の任意の形態のニコチンを口腔の唾液中に放出させ、対象者に吸収させるようにするステップと、
が含まれる。

別の実施形態では、本発明に係る方法には、任意の形態のニコチンを、一定期間持続されるやり方で対象者に投与するステップが、さらに含まれる。このような期間は少なくとも５，１０，２０，３０または４０分間であり得る。

ニコチンを対象者に送り込む方法の更なる実施形態には、経口製剤の投与を喫煙の衝動またはタバコを用いたいという衝動の減少を実現するための少なくとも一つの他の方法と組み合わせるステップが含まれ得る。

タバコ含有物質は、たとえば、喫煙、鼻からの吸引または噛む（チューイングする）ために使用される物質であり得、巻きタバコ、葉巻、パイプタバコ、嗅ぎタバコ、スヌース(snus)および噛みタバコが含まれ得る。

喫煙への衝動やタバコを用いたいという衝動の持続的減少
本発明は、喫煙への衝動やタバコを用いたいという衝動を減少するためにも使用され得る。なお、対象者の充足感を継続させるために、また、欲求への回帰を回避するために、最初の欲求除去後に欲求除去を持続させることができよう。持続的な欲求除去は、ニコチンの持続的取り込みを許容するようなやり方で経口製剤を用いることにより実現される。欲求除去の持続、および／または対象者の充足感の持続は、対象者が、ニコチンの血漿中濃度をこの感覚を得るのに十分高いレベルに維持する限り、維持されよう。

対象者は、一定期間（たとえば、５，１０，２０，３０または４０分以上の間）本経口製剤を使用すること、たとえば、放出制御（たとえば個々の使用）によって引き起こされるニコチンの遅延放出によりこれを達成し得る。

喫煙への衝動やタバコを用いたいという衝動の停止
使用者によっては、いくつかの理由（たとえば、健康上、経済上、社会的または行動上の理由）のため、ニコチンの使用を完全に断つことが目標であり得る。この喫煙やタバコを用いたいという衝動の停止は、ある期間にわたって徐々に、任意の形態のニコチンの量を更に減少させることによって成し遂げられ得る。本発明の具体的な一実施形態では、更に、タバコへの完全な欲求除去を成し遂げるために、ある期間にわたって徐々に、上記経口製剤中のニコチンの量を減少させるステップが、欲求除去を実現するための上記方法に含まれ得る。この方法は、ある期間にわたって徐々に行う引き離し（weaning）プロセスである。

ニコチンの種々異なる血漿中レベルで、種々異なるタイプの喫煙者が、欲求の減少感を実現する。これは、もちろん、本発明に係る経口製剤の投与プログラムの個々のタイプに影響を及ぼし得る。種々異なるタイプの喫煙者には、たとえば、ピークシーカー、すなわち、ニコチンの血漿中濃度を禁断症状のレベルより常に上にあるよう欲求する喫煙者が含まれる。

投与される経口製剤の頻度を減少させるのも一つの戦略であり得る。他の実施形態には、前記経口製剤中のニコチンの服用量を変えること、およびこれら二つを組み合わせることが含まれる。また、実質的に任意の形態のニコチンを含まない経口製剤も本戦略に含まれ得る。このような経口製剤は、欲求が低いか実質的にない、処置期間の最後に投与され得る。

ニコチンを送り込み、欲求の除去を実現するためのシステム
本発明によれば、特に欲求の除去を実現するために対象者に任意の形態のニコチンを送り込むシステムがある。このようなシステムには、本発明に係る経口製剤と、喫煙への衝動の減少を実現するための少なくとも一つの他の手段とが含まれる。

本発明に係る別のシステムは、喫煙への衝動やタバコを用いたいという衝動の減少を実現し、および／または、喫煙せずに喫煙の充足感を与えるためのシステムでもあり得る。このようなシステムには、本発明に係る経口製剤と、喫煙への衝動やタバコを用いたいという衝動の減少を実現するための少なくとも一つの他の方法または手段とが含まれる。その他の方法および手段としては、マウススプレー、スプレー式点鼻薬、経皮パッチ、吸入デバイス、トローチ剤、タブレット、を介する投与、ならびに、非経口的方法、皮下的方法、および経粘膜的方法；またはタバコの使用からなる群から選ばれた付随的方法または同時に実行される方法もあり得る。

具体的な一実施形態では、少なくとも一つの他の方法に、ニコチンの投与が含まれる。

経口製剤の使用
本発明に係る経口製剤の使用には、上記のごとく、喫煙への衝動やタバコを用いたいという衝動の迅速な、および／もしくは持続的な、および／もしくは完全な減少の実現、または、喫煙せずに喫煙の充足感を与えることが含まれ得る。

ニコチンの服用量は、任意の形態のニコチンの効果として、対象者に、個人的な感覚認識と充足感とを与えるように選択される。経口製剤の使用は、本発明に従う使用のみであっても、または薬物濫用の分野で公知の他の手段または方法との組合せであってもよい。具体的には、本発明は、上記段落の方法において上記で説明した他の手段と組み合わせて使用され得る。

この使用は、喫煙への衝動やタバコを用いたいという衝動を迅速に減少させ得る。

喫煙への衝動やタバコを用いたいという衝動をゆっくりと減少させる使用法を示唆するその他の実施形態もある。

治療および処置のための使用
本発明に係る経口製薬は、治療および処置のために使用し得る。この治療は、タバコまたはニコチン依存症、アルツハイマー病、クローン病、パーキンソン病、トゥレット症候群、潰瘍性大腸炎および禁煙後の体重コントロールからなる群から選ばれた疾病の処置であり得る。

ニコチンは、前記疾病の処置のための本発明に係る経口製剤のためにも使用され得る。

さらに、ニコチンは、前記疾病の処置のための本発明に係るニコチン含有経口製剤の製造において使用され得る。

経口製剤の製造
本発明に係る経口製剤は、基本的に、本技術分野で公知の方法によって製造される。下記の実施例では、例示的で非制限的な製造方法が示されている。

下記実施例では、チューインガムの混合、ローリング(rolling)、スコーリング(scoring)および圧縮が記載されている。

下記の実施例では、本発明のその他の実施形態の製造に関する情報も提供される。

本発明に係る添加物の組成物、たとえば緩衝系は、たとえば緩衝剤を調合するための本技術分野で公知の手順に従って同時に作製するのが簡便である。組み込まれる緩衝系の物性に依存して、１つまたは複数の緩衝系を、組成物の液体部分または固体部分に加えることが簡便であり得る。微粉末として利用可能な緩衝剤系の場合は、これらの粉末を他の添加物の固体の粉体部分に加えるのが勿論最も簡便であり得る。

次に、最終製品が、分析され、さらに包装され得る。

ニコチンの分析
本発明に係るニコチン取り込みおよび効果の分析は、本技術分野で公知の標準的手順に従って、たとえば、対象者の血漿中におけるニコチンまたはその代謝物質の測定のためのバイオ分析を用いて、行い得る。

〔実施例〕
本発明の実施形態についての下記実施例は、例示的なものであり、制限的なものではない。当業者ならば、以下の実施例に基づいて、本発明の他の実施形態に想到することも可能である。下記製剤の製造におけるバッチサイズは、実際のニーズおよび実際の生産設備に応じて修正し得る。他様に記述されていない限り、下記の製造においては、本技術分野で公知の手順と装置とが使用される。

［実施例１ タブレット］

製造プロセス
上記成分はブレンドされる。ブレンド品は、ついで、本技術分野で公知の方法に従って、直接圧縮によって圧縮され、タブレットとなる。

［実施例２ 溶融タブレット］
これは、口の中で溶融させ、溶融した物質が口腔の粘膜に付着し、そこで、ニコチンが、組織中に入り込むために沈着することを意図したタブレットである。

製造プロセス
このような製造は室温で行われる。脂肪成分（すなわち、植物油）の一部が溶融する。固体成分（すなわち、ニコチン塩、ココアパウダー、緩衝性作用物質、マンニトール、二酸化チタン、甘味料および香味剤）が添加され、混合される。固体成分の粒径の減少は、混合物を精砕ロール機(roll-refiner)で挽くこと(ミリング、milling)によって行われる。たとえば脂肪成分と混合する前にミリングすることにより固体成分が所望の粒径を既に有している場合は、ロール精製は不要である。精砕ロール機における処置がある場合にはその後、混合物は、残余の溶融植物油と混合され、または、固化した場合には、再溶融され、残余の溶融植物油と混合される。溶融物の混合は、適切なミキサーで実行される。液体成分すなわち大豆レシチンが添加される。

その後、必要に応じて適切な事前コンディショニングの後、適切な技術（たとえば成型、押し出し、凝結、｛パスティレーション(pastillation)等｝を用いてタブレットが作製される。本技術分野で公知のその他の適切な製造方法も使用し得る。

［実施例３ マウススプレー］

製造プロセス
１．エタノールを容器に投入する。
２．香味剤とポロクサマーを添加する。混合中にこれらの成分が溶解する。
３．撹拌しつつ純水を穏やかに添加する。
４．テトラセミンジナトリウム(tetracemindinatrium)、トロメタモール、甘味料を添加し、混合を継続する。
５．穏やかに撹拌しつつ、この溶液にニコチンを添加する。
６．溶液のｐＨを測定する。必要ならば、１Ｍの塩酸を加えてｐＨを９．０に調節する。
７．１バッチの量になるのに十分な量の純水を加える。清澄な溶液が得られるまで、溶液を混合する。

［実施例４ カプセル］

使用方法
シームレスソフトジェルカプセルは、球形状と薄いシームレスゼラチンシェルによって特徴づけられるソフトゼラチンカプセルである。この薄いシェルにより、噛まれるか飲み込まれることを目的とする従来法により生産されたソフトゼラチンカプセルと比較して、口中で溶解する製品への使用に適したカプセルが得られる。

製造プロセス：
シームレスソフトジェルカプセルは、２枚以上の同心層からなる液滴の形成によって製造される。液滴は、同心状ノズルを介して異なる液体を供給することによって形成される。最外部のノズルは、ゼラチンと添加物すなわち可塑剤からなる親水性溶液を供給する。１以上の内部ノズルは、親油性液体（たとえば、油、トリグリセリド）を供給する。この親油性液体には、１以上の活性物質が分散させられ得る。形成された液滴の親油性中心部と親水性周辺部とにより、シェルの中味とコアの中味との間の良好な相分離が確実なものとなる。ついで、形成されたカプセルは、冷却、乾燥、洗浄およびサイズと形状の選択といった連続処理ステップに供される。

［実施例５ ハードボイルドキャンディ］

一個の重量 ３．５ｇ
ニコチン／個 ２ｍｇ
製造プロセス
１．ステンレススチール製ビーカーに、純水、イソマルトおよびマルチトールの溶液を投入する。混合し、連続混合の間加熱する。
２．加熱を止め、１３５〜１４０℃まで冷却する。ニコチン酒石酸水素塩二水和物を加え、完全に分散するまで混合する。トロメタモールを加え、分散するまで１２０℃で混合する。
３．香味剤を添加し、一様になるまで混合する。
４．成形型に投入し、放冷する。

［実施例６ オーラルフィルム］

製造プロセス（パート１）
１．プルラン、キサンタンガム、イナゴマメガム、カラゲーナンおよびペクチンを混合する。
２．熱水を混合物に添加する。
３．スクラロースおよびソルビトールを添加し、混合、溶解する。室温まで冷却する。
４．Polysorbate 80、Atmos 300、着色剤、メントールおよび香味剤を事前に混合し、上記ブレンド物に添加する。
５．酒石酸、ついでニコチン遊離塩基を添加し、混合する。
６．プルラン溶液を所望の厚さ基体（thickness）上にキャストし、熱風で乾燥させる。

製造プロセス（パート２）
１．プルラン、キサンタンガム、イナゴマメガム、カラゲーナン、ペクチン、トロメタモールおよび炭酸ナトリウムを混合する。
２．熱水を混合物に添加する。
３．スクラロースおよびソルビトールを添加し、混合、溶解する。室温まで冷却する。
４．Polysorbate 80、Atmos 300、着色剤、メントールおよび香味剤を事前に混合し、上記ブレンド物に添加する。
５．プルラン溶液を所望の厚さ基体上にキャストし、熱風で乾燥させる。

製造プロセス（パート３）
１．キャストされた（活性）フィルムとキャストされた（緩衝）フィルムとを、互いに重ね合わせ、わずかに圧縮する。
２．所望のサイズにカットする。たとえば、２４ｍｍ×３３ｍｍのサイズが適切である。
必要ならば、キャストされた活性成分含有フィルムとキャストされた緩衝剤含有フィルムとの間に、これらの二つのフィルムの間の化学反応を回避するためのバリア層を置いてもよい。単一層オーラルフィルムや多層オーラルフィルムも考えられる。

［実施例７ ガミー］

製造プロセス
１．イソマルトを融点まで加熱し、甘味料を加え、混合物を放冷する。
２．冷却した混合物に、ペクチン溶液、トロメタモールおよび香味剤を添加する。
３．ニコチン酒石酸水素塩二水和物を加えて、完全に混合する。
４．本技術分野で公知の方法を用いて、所望の形状およびサイズのデンプン製成形型を使用してキャストする。

［実施例８ 噛みキャンディ］

製造プロセス
１．イソマルトを融点まで加熱し、甘味料を加え、混合物を放冷する。
２．冷却した混合物に、植物油、トロメタモールおよび香味剤を添加する。よく混合する。
３．ニコチン酒石酸水素塩二水和物を添加する。よく混合する。成形型中にキャストするか押し出し、本技術分野で公知の方法を用いて所望のサイズにカットする。

［実施例９ 圧縮チューインガム］

製造プロセス
１）ニコチン樹脂複合体を、親水性水可溶性要素すなわちソルビトールとブレンドする。
２）水にほとんど溶解しない物質である疎水性要素すなわちヒマシ油を適切な温度まで加熱して、溶液を得る。
３）１）で得たブレンド物を２）の溶液に激しく撹拌しつつ加える。
４）上記３）のブレンド物を室温より低い温度に冷却し、ガムベースおよびその他の添加物とブレンドする。
５）必要に応じて、上記４）のブレンド物を篩い分けして凝集物を除去し、直接圧縮によって圧縮してガムにする。

［実施例９Ｂ］

製造プロセスの記載
１）混合：ガムベース、甘味料および流動促進剤を含むガムベースパウダー混合物を、活性のある、香味剤、流動促進剤、人工甘味料、緩衝性作用物質および潤滑剤とブレンドする。
２）錠剤化：必要に応じて、上記のブレンド物を篩い分けして凝集物を除去し、直接圧縮によって圧縮し、ガムにする。

［実施例１０ 混合、ローリングおよびスコーリングによって作製されたチューインガム］

製造プロセス
混合、ローリングおよびスコーリングは、従来の手順によって行う。ガムベースと製剤のその他の成分との混合にはダブルシグマブレードミキサーを用いる。ガムベースは、ミキサーで柔らかくされる。（ヒートジャケット（heating jacket）からの）熱と混合とによって、ガムベースは塑性状態になる。そこで、柔らかくなったベースを、液体成分および粉体混合物の固体材料と混合する。この暖かいかたまりをミキサーから排出し、台車上のトレイ上に塊状に積み重ね、次のステップの開始まで条件付けられた場所に保管する。これはガムを冷却するためのものである。

その後、ローリングとスコーリングとを行う。ゴムを押し出して厚いシートにし、複数セットのカレンダーロールでローリングして正しい厚さにする。スコーリングロールは通常二セットで、このシートを正しい大きさの小片にカットする。

ついで、シートを、トレイ上で条件付けられた場所に移し、そこで、シートを、折り取るに十分な硬さになるように冷却する。ついで、この条件付けられたゴムシートを、回転ドラムであるブレーカーに通し、シートをスコアに沿って別々のガム小片に分ける。

選別工程で、変形したガムを取り除く。合格したガムは金属探知機に通される。

〔実施の態様〕
（１） ニコチン含有緩衝薬用経口製剤において、
少なくともトロメタモールで緩衝されている、経口製剤。
（２） 実施態様１に記載の経口製剤において、
対象者への前記経口製剤の経口投与時に、前記対象者の唾液のｐＨが０．２〜４ｐＨ単位増大するように緩衝されている、経口製剤。
（３） 実施態様２に記載の経口製剤において、
対象者への前記経口製剤の投与時に、前記対象者の前記唾液の前記ｐＨが０．５〜２ｐＨ単位増大するように緩衝されている、経口製剤。
（４） 実施態様１〜３のいずれかに記載の経口製剤において、
アルカリ金属（たとえばカリウムまたはナトリウム）もしくはアンモニウムの炭酸塩（たとえば、モノ炭酸塩、重炭酸塩またはセスキ炭酸塩）、グリシン酸塩、リン酸塩、グリセロリン酸塩、酢酸塩、グルコン酸塩またはクエン酸塩、およびそれらの混合物からなる群から選ばれた緩衝剤と共にトロメタモールで緩衝されている、経口製剤。
（５） 実施態様１〜４のいずれかに記載の経口製剤において、
任意の形態の前記ニコチンが、ニコチン塩、遊離塩基の形態のニコチン、ニコチン誘導体（たとえばニコチンカチオン交換体）、ニコチン包接複合体、または任意の非共有結合のニコチン；ゼオライトと結合したニコチン；セルロースまたはデンプンミクロスフィアと結合したニコチン；およびそれらの混合物からなる群から選ばれる、経口製剤。
（６） 実施態様５に記載の経口製剤において、
前記ニコチン包接複合体が、シクロデキストリン複合体（たとえばβ−シクロデキストリン）である、経口製剤。
（７） 実施態様５に記載の経口製剤において、
前記ニコチンカチオン交換体が、ポリアクリレートカチオン交換体である、経口製剤。
（８） 実施態様５に記載の経口製剤において、
前記ニコチン塩が、酒石酸モノ塩、酒石酸水素塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、および／または塩酸塩である、経口製剤。
（９） 実施態様１〜８のいずれかに記載の経口製剤において、
前記任意の形態のニコチンが、前記遊離塩基の形態のニコチンとして計算した場合に単位服用量あたり０．０５〜８ｍｇの量で存在する、経口製剤。
（１０） 実施態様９に記載の経口製剤において、
前記任意の形態のニコチンが、前記遊離塩基の形態のニコチンとして計算した場合に単位服用量あたり０．１〜６ｇの量で存在する、経口製剤。

（１１） 実施態様１０に記載の経口製剤において、
前記任意の形態のニコチンが、前記遊離塩基の形態のニコチンとして計算した場合に単位服用量あたり２〜５ｍｇの量で存在する、経口製剤。
（１２） 実施態様１〜１１のいずれかに記載の経口製剤において、
前記オプションの少なくとも１以上の添加物が、溶媒、共溶媒、安定剤、防腐剤、酸化防止剤、軟化剤、増粘剤、結合剤、充填剤、溶解剤、ゴム、脂質バリア、フィルム形成剤、乳化剤、流動促進剤、潤滑剤、コーティング剤、溶融ビヒクル、甘味料、香味剤、芳香剤、クーリング剤(cooling agent)、エンハンサー、着色剤、ビタミン、ミネラル、フッ素、ブレスフレッシュナー(breath freshener)、歯の美白剤、およびそれらの混合物からなる群から選ばれる、経口製剤。
（１３） 実施態様１〜１２のいずれかに記載の経口製剤において、
マウススプレー、カプセル、チューインガム、咀嚼タブレット(chewable tablet)、タブレット、溶融タブレット、トローチ剤、ハードボイルドキャンディ、噛みキャンディ(chewy candy)、ガミー(gummy)、オーラルフィルム(oral film)、または、保持材を持たない経口製剤の形態である、経口製剤。
（１４） 実施態様１〜１３のいずれかに記載の経口製剤において、
被覆されていない、経口製剤。
（１５） 任意の形態のニコチンを対象者に送り込む方法において、
ａ）実施態様１〜１４のいずれかに記載の経口製剤を前記対象者の口腔中に投与するステップと、
ｂ）必要に応じて、前記経口製剤中の前記任意の形態のニコチンを前記口腔の唾液中に放出させ、前記対象者の体循環系に吸収させるようにするステップと、
を含む、方法。
（１６） 任意の形態のニコチンを対象者に送り込むためのシステムにおいて、
実施態様１〜１４のいずれかに記載の経口製剤、および、喫煙の衝動またはタバコを用いたいという衝動の減少を実現するための、少なくとも一つの他の手段または方法を含む、システム。
（１７） 喫煙の衝動またはタバコを用いたいという衝動の減少を実現し、および／または、喫煙せずに喫煙の充足感を与えるシステムにおいて、
実施態様１〜１４のいずれかに記載の経口製剤、および、喫煙の衝動またはタバコを用いたいという衝動の減少を実現するための少なくとも一つの他の手段または方法を含む、システム。
（１８） 実施態様１６または１７に記載のシステムにおいて、
前記少なくとも一つの他の手段または方法が、マウススプレー、スプレー式点鼻薬、経皮パッチ、吸入デバイス、トローチ剤、タブレット、を介する投与、ならびに、非経口的方法、皮下的方法、および経粘膜的方法；またはタバコの使用からなる群から選ばれた付随的手段もしくは方法、または同時に実行される手段もしくは方法である、システム。
（１９） 実施態様１８に記載のシステムにおいて、
前記少なくとも一つの他の手段または方法が、ニコチンの投与を含む、システム。
（２０） 実施態様１〜１４のいずれかに記載の経口製剤の使用において、
喫煙の衝動またはタバコを用いたいという衝動の迅速な、および／もしくは持続的な、および／もしくは完全な減少を実現するための、ならびに／または、喫煙せずに喫煙の充足感を与えるための、経口製剤の使用。

（２１） 実施態様１〜１４のいずれかに記載の経口製剤の使用において、
対象者に任意の形態のニコチンを送り込むための、経口製剤の使用。
（２２） ニコチン含有タブレットにおいて、
ニコチン酒石酸水素塩二水和物、トロメタモール、マンニトールまたは充填剤、キサンタンガムまたは別のバインダー、クロスポビドンまたは別の崩壊剤、１以上の香味剤、および、１以上の人工甘味料を含む、ニコチン含有タブレット。
（２３） ニコチン含有溶融タブレットにおいて、
ニコチン酒石酸水素塩二水和物、ココアパウダーまたは別の充填剤／テクスチャライザー(texturizer)／風味マスク剤、植物油または別の溶融ビヒクル、トロメタモール、マンニトールまたは別の希釈剤、大豆レシチンまたは別の乳化剤、着色剤、人工甘味料、および、香味剤を含む、ニコチン含有溶融タブレット。
（２４） ニコチン含有マウススプレーにおいて、
ニコチン遊離塩基、エタノールまたは別の溶媒、トロメタモール、ポロクサマー(poloxamer)または別の溶解剤、テトラセミンジナトリウム(tetracemindinatrium)または別の安定剤、および、人工甘味料を含む、ニコチン含有マウススプレー。
（２５） ニコチン含有ソフトカプセルにおいて、
ニコチン遊離塩基、中鎖トリグリセリドまたは別の親油性ビヒクル、香味剤、トロメタモール、および増粘剤をコアに含み、
親水性シェル形成性材料を内部シェルに含み、
シェル形成性材料および軟化剤を外部シェルに含む、ニコチン含有ソフトカプセル。
（２６） ニコチン含有ハードボイルドキャンディにおいて、
ニコチン酒石酸水素塩二水和物、イソマルト、マルチトール、トロメタモール、および、香味剤を含む、ニコチン含有ハードボイルドキャンディ。
（２７） ニコチン含有オーラルフィルムにおいて、
ニコチン酒石酸水素塩二水和物、キサンタンガム、イナゴマメガム、カラゲーナン、ペクチン、プルラン、トロメタモール、ポリソルベート、人工甘味料、および、香味剤を含む、ニコチン含有オーラルフィルム。
（２８） ニコチン含有ガミーにおいて、
ニコチン酒石酸水素塩二水和物、イソマルト、ペクチン、トロメタモール、人工甘味料、および、香味剤を含む、ニコチン含有ガミー。
（２９） ニコチン含有噛みキャンディにおいて、
ニコチン酒石酸水素塩二水和物、イソマルト、植物油、トロメタモール、甘味料、および、香味剤を含む、ニコチン含有噛みキャンディ。
（３０） ニコチン含有チューインガムにおいて、
ニコチン樹脂複合体、ガムベース、トロメタモール、ならびに、
甘味料、人工甘味料、流動促進剤、香味剤、および潤滑剤の内の１以上、ならびに、
オプションで疎水性剤、
を含む、直接圧縮法で製造された、ニコチン含有チューインガム。

（３１） ニコチン含有チューインガムにおいて、
ニコチン樹脂複合体、ガムベース、甘味料、香味剤、およびトロメタモールを含み、
混合、ローリング(rolling)、およびスコーリング(scoring)で製造された、ニコチン含有チューインガム。
（３２） 実施態様２２〜３１のいずれかに記載の製剤において、
トロメタモールが、リン酸三ナトリウム、リン酸水素ジナトリウム；リン酸三カリウム、リン酸水素ジカリウム、および、水酸化カルシウム、グリシン酸ナトリウムを含めた、アルカリ金属（たとえばカリウムまたはナトリウム）もしくはアンモニウムの、重炭酸塩またはセスキ炭酸塩を含めた炭酸塩、グリシン酸塩、リン酸塩、グリセロリン酸塩、またはクエン酸塩；およびそれらの混合物からなる群から選ばれた緩衝剤とトロメタモールとの組み合わせに置き換えられた、製剤。
（３３） 実施態様１〜１４のいずれか、または、実施態様２２〜３２のいずれかに記載の製剤において、
治療に用いられる、製剤。
（３４） 実施態様３３に記載の製剤において、
前記治療が、タバコまたはニコチン依存症、アルツハイマー病、クローン病、パーキンソン病、トゥレット症候群、潰瘍性大腸炎、および、禁煙後の体重コントロールからなる群から選ばれた疾病の治療である、製剤。
（３５） 実施態様１〜１４のいずれか、または、実施態様２２〜３２のいずれかに記載の製品の製造におけるニコチンの使用において、
タバコまたはニコチン依存症、アルツハイマー病、クローン病、パーキンソン病、トゥレット症候群、潰瘍性大腸炎、および、禁煙後の体重コントロールからなる群から選ばれた疾病の治療のためのものである、使用。
（３６） 実施態様１〜１４のいずれか、または、実施態様２２〜３２のいずれかに記載の経口製剤の製造におけるニコチンの使用において、
タバコまたはニコチン依存症、アルツハイマー病、クローン病、パーキンソン病、トゥレット症候群、潰瘍性大腸炎、および、禁煙後の体重コントロールからなる群から選ばれた疾病の治療のためのものである、使用。

Claims (22)

1. 液体部分を含む緩衝薬用経口製剤において、
   任意の形態のニコチンと、トロメタモールを含む緩衝剤と、を含み、
   前記任意の形態のニコチンは、前記トロメタモールを含む溶液中に組み込まれており、
   前記緩衝剤は、アルカリ金属もしくはアンモニウムの炭酸塩、グリシン酸塩、リン酸塩、グリセロリン酸塩、酢酸塩、グルコン酸塩、またはクエン酸塩、およびそれらの混合物からなる群から選ばれた緩衝剤をさらに含み、
   前記経口製剤は、対象者への前記経口製剤の経口投与時に、前記対象者の唾液のｐＨが０．２〜４ｐＨ単位増大するようにトロメタモールで緩衝されている、経口製剤。
2. 請求項１に記載の経口製剤において、
   対象者への前記経口製剤の投与時に、前記対象者の唾液の前記ｐＨが０．５〜２ｐＨ単位増大するようにトロメタモールで緩衝されている、経口製剤。
3. 請求項１または２に記載の経口製剤において、
   前記任意の形態のニコチンが、ニコチン塩、遊離塩基の形態のニコチン、ニコチン誘導体、ニコチン包接複合体または任意の非共有結合のニコチン；ゼオライトと結合したニコチン；セルロースまたはデンプンミクロスフィアと結合したニコチン；およびそれらの混合物からなる群から選ばれる、経口製剤。
4. 請求項３に記載の経口製剤において、
   前記ニコチン包接複合体が、シクロデキストリン複合体である、経口製剤。
5. 請求項３に記載の経口製剤において、
   前記ニコチン誘導体が、ポリアクリレートカチオン交換体である、経口製剤。
6. 請求項３に記載の経口製剤において、
   前記ニコチン塩が、酒石酸モノ塩、酒石酸水素塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、および／または塩酸塩である、経口製剤。
7. 請求項１〜６のいずれかに記載の経口製剤において、
   前記任意の形態のニコチンが、前記遊離塩基の形態のニコチンとして計算した場合に単位服用量あたり０．０５〜８ｍｇの量で存在する、経口製剤。
8. 請求項７に記載の経口製剤において、
   前記任意の形態のニコチンが、前記遊離塩基の形態のニコチンとして計算した場合に単位服用量あたり０．１〜６ｍｇの量で存在する、経口製剤。
9. 請求項８に記載の経口製剤において、
   前記任意の形態のニコチンが、前記遊離塩基の形態のニコチンとして計算した場合に単位服用量あたり２〜５ｍｇの量で存在する、経口製剤。
10. 請求項１〜９のいずれかに記載の経口製剤において、
    溶媒、共溶媒、安定剤、防腐剤、酸化防止剤、軟化剤、増粘剤、結合剤、充填剤、溶解剤、ゴム、脂質バリア、フィルム形成剤、乳化剤、流動促進剤、潤滑剤、コーティング剤、溶融ビヒクル、甘味料、香味剤、芳香剤、クーリング剤、エンハンサー、着色剤、ビタミン、ミネラル、フッ素、ブレスフレッシュナー、歯の美白剤、およびそれらの混合物からなる群から選ばれる少なくとも１以上の添加物をさらに含む、経口製剤。
11. 請求項１〜１０のいずれかに記載の経口製剤において、
    マウススプレーの形態である、経口製剤。
12. 任意の形態のニコチンを対象者に送り込むためのシステムにおいて、
    請求項１〜１１のいずれかに記載の経口製剤、および、喫煙の衝動またはタバコを用いたいという衝動の減少を実現するための、少なくとも一つの他の手段を含む、システム。
13. 喫煙の衝動またはタバコを用いたいという衝動の減少を実現し、および／または、喫煙せずに喫煙の充足感を与えるシステムにおいて、
    請求項１〜１１のいずれかに記載の経口製剤、および、喫煙の衝動またはタバコを用いたいという衝動の減少を実現するための少なくとも一つの他の手段を含む、システム。
14. 請求項１２または１３に記載のシステムにおいて、
    前記少なくとも一つの他の手段が、マウススプレー、スプレー式点鼻薬、経皮パッチ、吸入デバイス、トローチ剤、およびタブレット、ならびに、タバコからなる群から選ばれる、システム。
15. 請求項１４に記載のシステムにおいて、
    前記少なくとも一つの他の手段が、ニコチンを投与するためのものである、システム。
16. 喫煙の衝動またはタバコを用いたいという衝動の迅速な、および／もしくは持続的な、および／もしくは完全な減少を実現するための、ならびに／または、喫煙せずに喫煙の充足感を与えるためのシステムにおける、請求項１〜１１のいずれかに記載の経口製剤の使用。
17. ニコチン含有マウススプレーにおいて、
    ニコチン遊離塩基、エタノールまたは別の溶媒、トロメタモール、ポロクサマーまたは別の溶解剤、テトラセミンジナトリウムまたは別の安定剤、および、人工甘味料を含み、
    トロメタモールが、リン酸三ナトリウム、リン酸水素ジナトリウム；リン酸三カリウム、リン酸水素ジカリウム、および、水酸化カルシウム、グリシン酸ナトリウムを含めた、アルカリ金属もしくはアンモニウムの、重炭酸塩またはセスキ炭酸塩を含めた炭酸塩、グリシン酸塩、リン酸塩、グリセロリン酸塩、またはクエン酸塩；およびそれらの混合物からなる群から選ばれた緩衝剤と組み合わせられた形態にあり、
    前記マウススプレーは、対象者への前記マウススプレーの経口投与時に、前記対象者の唾液のｐＨが０．２〜４ｐＨ単位増大するようにトロメタモールで緩衝されている、ニコチン含有マウススプレー。
18. 請求項１〜１１のいずれかに記載の経口製剤において、
    治療に用いられる、経口製剤。
19. 請求項１８に記載の経口製剤において、
    前記治療が、タバコまたはニコチン依存症、アルツハイマー病、クローン病、パーキンソン病、トゥレット症候群、潰瘍性大腸炎、および、禁煙後の体重コントロールからなる群から選ばれた疾病の治療である、経口製剤。
20. 請求項１〜１１のいずれかに記載の経口製剤の製造におけるニコチンの使用において、
    前記経口製剤は、タバコまたはニコチン依存症、アルツハイマー病、クローン病、パーキンソン病、トゥレット症候群、潰瘍性大腸炎、および、禁煙後の体重コントロールからなる群から選ばれた疾病の治療のためのものである、使用。
21. 請求項１７に記載のマウススプレーの製造におけるニコチンの使用において、
    前記マウススプレーは、タバコまたはニコチン依存症、アルツハイマー病、クローン病、パーキンソン病、トゥレット症候群、潰瘍性大腸炎、および、禁煙後の体重コントロールからなる群から選ばれた疾病の治療のためのものである、使用。
22. 請求項１１に記載の経口製剤において、
    ニコチン遊離塩基、トロメタモール、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、炭酸水素ナトリウム、ポロクサマー、レボメントール、香味剤、クーラー（cooler）、甘味料、および純水を含む、経口製剤。