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JP5763179B2 - 1−アルキル−3−ジフルオロメチル−5−ヒドロキシピラゾール類の製造方法 - Google Patents

1−アルキル−3−ジフルオロメチル−5−ヒドロキシピラゾール類の製造方法 Download PDF

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JP5763179B2
JP5763179B2 JP2013510575A JP2013510575A JP5763179B2 JP 5763179 B2 JP5763179 B2 JP 5763179B2 JP 2013510575 A JP2013510575 A JP 2013510575A JP 2013510575 A JP2013510575 A JP 2013510575A JP 5763179 B2 JP5763179 B2 JP 5763179B2
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Description

本発明は、殺菌剤の製造において有益な中間体である1−アルキル−3−ジフルオロメチル−5−ヒドロキシピラゾール類の製造方法に関する。
1−アルキル−3−ジフルオロメチル−5−ヒドロキシピラゾール類は、活性作物保護成分の製造のための重要な構成単位である;それらは、典型的には、ベータ−ケトエステルをアルキルヒドラジンと反応させることにより製造される。これは、一般的に2種の位置異性体を形成し、収率を減らすことにつながる。例えば、Takahashi等は、US2005/256004A1において、濃塩酸存在下、エタノール中で、ジフルオロアセトアセテートとモノメチルヒドラジン(MMH)の反応は、3−ジフルオロメチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−オールをただの収率33.3%で与えると記載している。
1−アルキル−3−ポリフルオロアルキル−5−ヒドロキシピラゾール類の他の製造方法は、Hamper等によって、J.Fluorine Chemistry,1990,vol.48,p.123−131に記載されている。しかし、出発物質として使用されるパーフルオロアルキルアセチレンは高価であり、市場で入手できない。
WO2007/013536には、酸存在下、CF−を含むベータ−ケトエステルと、例えば、アルキルヒドラジンの反応による5−ヒドロキシ−1−アルキルピラゾール類縁体の合成について記載されている。これは、82:17から98:2の位置選択性を達成している。先行技術に記載されている方法は、低収率及び/又は工業規模で必要とされる反応物質の貧弱な入手手段のために、経済的に実施され得ない。
米国特許公開第2005/256004A1号 国際公開第2007/013536号
J.Fluorine Chemistry,1990,vol.48,p.123−131
それゆえ本発明の目的の一つは、工業規模での1−アルキル−3−ジフルオロメチル−5−ヒドロキシピラゾールの製造を可能にする経済的に実施可能な方法を提供することである。
今回、式(I)
Figure 0005763179
(ここで、Rは直鎖又は分岐C〜C−アルキル基である)で表されるヒドロキシ−1−アルキル−3−ジフルオロメチルピラゾールが、
式(II)
Figure 0005763179
(Rは、直鎖又は分岐C〜C−アルキル基である)で表されるアルキル ジフルオロアセトアエテートを
式(III)
NH−NH−R (III)
で表されるアルキルヒドラジンと、有機酸および溶媒の存在下で反応させることによって得られることが判明した。
本発明による方法は、次の図式によって例証され得る:
Figure 0005763179
本発明による方法の実施において出発物質として使用されるアルキルジフルオロアセトアセテートは、一般用語において式(II)によって定義される。この式(II)におけるRラジカルは、好ましくはメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、より好ましくはメチル及びエチルである。
ラジカルは、1から5個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル基であり、好ましくはメチル及びエチルである。
有機酸は、例えば、ギ酸、酢酸、p−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸である。ギ酸及び酢酸の使用が好ましい。
式(II)で表されるアルキルジフルオロアセトアセテート及び式(III)で表されるアルキルヒドラジンは知られており、市販されている。
酸存在下でのアルキルヒドラジンとアルキルジフルオロアセトアセテートの反応は、低温においてさえ位置選択的に進行し、望ましい1−置換ピラゾール誘導体を与える一方で、望ましくない位置異性体である2−置換ピラゾール誘導体が形成されないことは、驚くべきことと考えられる。
本明細書の文脈において、 “位置選択的”とは、望ましくない位置異性体の形成が5%未満、好ましくは1%未満、より好ましくは0.1%未満であることを意味する。
本発明による方法の実施において、反応温度を0°Cから60°Cの範囲で変動させることができる。20°Cから40°Cの温度での実施が好ましく、室温での実施が特に好ましい。
反応物質の反応性に依存して、反応時間は30時間までになりえるが、完全に変換された場合においては、反応をより早く止めることもできる。8−20時間の反応時間が好ましい。
本発明による方法の実施において、一般的に式(II)で表されるアルキル ジフルオロアセトアセテート1モルあたり0.8から1.8モルの間、好ましくは1から1.5モルの間の式(III)で表されるアルキルヒドラジン及び0.1から1.2モルの有機酸が使用される。アルキルヒドラジンは基質として又は好ましくは水溶液として使用され得る。例えば、メチルヒドラジンは30−40%水溶液として使用される。
本発明によれば、当該反応は溶媒の存在下で実施することが実施することが必須である。適切な溶媒は:ジアルキルエーテル、環状エーテル(THF、ジオキサン)、ジクロロメタン、ジクロロエタン又はトリクロロエタン;ニトリル、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、n−又はi−ブチロニトリルである。特に好ましいのはメチル tert−ブチル エーテル、THF、トルエン及びクロロベンゼンの使用である。
生成物は、相分離及び減圧下での溶媒の除去により単離される。相分離後、単離せずに、生成物の溶液をさらに変換することも可能である。
生成物の収率は、一般的に、90−95%であり、位置選択性は100%である。
実施例
製造実施例
実施例1:1−メチル−3−ジフルオロメチル−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール
Figure 0005763179
初めにエチルジフルオロアセトアセテート(166g(1mol))をメチルtert−ブチルエーテル(500ml)に導入し、ギ酸(140g)を加えた。当該混合物を5℃に冷却した後、メチルヒドラジン(119g)(40%水溶液)を加えた。当該混合物を22℃でさらに20時間攪拌した。相を分離して、有機相を水(200ml)で洗浄し、MgSOで乾燥した。減圧下で溶媒を除去した後、生成物(148g)を黄色固体(融点:133℃、純度:95%)として得た。収率は95%であった。

実施例2:1−メチル−3−ジフルオロメチル−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール
初めにエチルジフルオロアセトアセテート(166g(1mol))をメチルtert−ブチルエーテル(500ml)に導入し、酢酸(60g)を加えた。当該混合物を5℃に冷却した後、メチルヒドラジン(119g)(40%水溶液)を加えた。当該混合物を22℃でさらに20時間攪拌した。相を分離をして、有機相を水(200ml)で洗浄し、MgSOで乾燥した。減圧下で溶媒を除去した後、生成物(140g)を黄色固体(融点:133℃、純度:96%)として得た。収率は91%であった。

実施例3.WO2007/013536による反応
初めにエチルジフルオロアセトアセテート(166g(1mol))を酢酸(400ml)に導入した。当該混合物を5℃に冷却した後、メチルヒドラジン(119g)(40%水溶液)を加えた。当該混合物を22℃でさらに20時間攪拌した。LC−MSは、55面積%の生成物、15面積%の2−メチル−3−ジフルオロメチル−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール異性体、及び30面積%の多くの副生成物を示した。

Claims (6)

  1. 式(I)
    Figure 0005763179

    (ここで、Rは、直鎖又は分岐C〜C−アルキル基である)で表される1−アルキル−3−ジフルオロメチル−5−ヒドロキシピラゾールの製造方法であって、式(II)
    Figure 0005763179

    (ここで、Rは、直鎖又は分岐C〜C−アルキル基である)で表されるアルキルジフルオロアセトアセテートと、
    式(III)
    NH−NH−R (III)
    で表されるアルキルヒドラジンとの、ギ酸及び酢酸から選択される有機酸及びジアルキルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエタン、アセトニトリル、プロピオニトリル、n−若しくはi−ブチロニトリル、メチルtert−ブチルエーテル、トルエン及びクロロベンゼンから選択される溶媒存在下における反応を含む、製造方法。
  2. 式(II)で表されるアルキルジフルオロアセトアセテートが、メチルジフルオロアセトアセテート及びエチルジフルオロアセトアセテートから選択される、請求項に記載の方法。
  3. 式(III)で表されるアルキルヒドラジンが、メチルヒドラジン及びエチルヒドラジンから選択される、請求項1又は2に記載の方法。
  4. 式(II)で表されるアルキルジフルオロアセトアセテート1モルあたり、0.8から1.8モルの間の式(III)で表されるアルキルヒドラジンおよび0.1から1.2モルの間の有機酸が使用される、請求項1からのいずれかに記載の方法。
  5. 溶媒がテトラヒドロフランメチルtert−ブチルエーテル、トルエン及びクロロベンゼンから選択される、請求項1から4のいずれかに記載の方法。
  6. 溶媒が、メチルtert−ブチルエーテルである、請求項1から4のいずれかに記載の方法。
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