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JP5751168B2 - 線維筋痛症の治療剤又は予防剤 - Google Patents

線維筋痛症の治療剤又は予防剤 Download PDF

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Description

本発明は、線維筋痛症の治療剤又は予防剤に関する。
線維筋痛症は、全身のびまん性疼痛や疲労感を主訴とし、他覚症状として特徴的な圧痛点を有する疾患であり、睡眠障害、不安感、うつ又は焦燥感などの心身症的症状や、頻尿、過敏性腸症候群、月経困難症、乾燥症候群などの関連障害を呈する場合が多いとされている。また、線維筋痛症の症状が進行すると、患者は僅かな刺激に対しても激痛を感じるようになるため、日常生活が困難になって生活の質が著しく低下することが知られている。
現在の国内における線維筋痛症の診断は、１９９０年に発表された米国リウマチ学会の分類基準を参考にして行われている（非特許文献１）。線維筋痛症の発症のメカニズムについては解明されていないが、炎症や神経損傷を伴わないことから、生体が損傷を受けることによって生じる侵害受容性疼痛や、神経系の一次的な損傷やその機能異常が原因となる、若しくはそれによって惹起される神経因性疼痛とは、発症メカニズムが異なると考えられている。
線維筋痛症治療薬としては、カルシウムチャネル遮断薬であるプレガバリンとセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害（ＳＮＲＩ）作用を有する抗うつ薬であるデュロキセチンとミルナシプランが米国食品医薬品局に承認を受けているが、非ステロイド性抗炎症薬が線維筋痛症の治療に有効であるとして使用される例もある（非特許文献２）。
しかしながら、線維筋痛症治療薬として承認を受けているプレガバリンやデュロキセチンは、患者によっては鎮痛作用が弱い場合があり、患者間における薬効の個人差が大きいのが現状となっており、非ステロイド性抗炎症薬であるイブプロフェンやナプロキセンについては、線維筋痛症の治療において、統計的に有意な鎮痛作用を示していないことが報告されている（非特許文献３）。このため、さまざまなメカニズムに起因する疼痛に対して強い鎮痛作用を有し、広い範囲の線維筋痛症患者に有効な新たな薬剤が見出されることが切望されている。
一方、ピラゾール誘導体（特許文献１）やピラゾール環に結合した芳香環上にスルホニル基を有する下式のシクロヘキサン誘導体（特許文献２）については、侵害受容性疼痛又は神経因性疼痛に対する治療効果については開示されているが、線維筋痛症といった特殊な疾患に対する医薬品としての適用については開示されておらず、示唆すらされていない。
Figure 0005751168
国際公開第０８／１０５３８３号 国際公開第００／０６６５６２号
Ｗｏｌｆｅら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．、１９９０年、第３３巻、ｐ．１６０ Ｎｉｃｋｅｒｓｏｎ Ｂ、ＵＳ Ｐｈａｒｍａ．、２００９年、第３４巻、ｐ．４９ Ａｂｅｌｅｓら、Ａｍ Ｊ Ｍｅｄ．、２００８年、第１２１巻、ｐ．５５５
そこで本発明は、侵害受容性疼痛及び神経因性疼痛の双方に対して鎮痛効果を有し、線維筋痛症の治療に対して有効な治療剤又は予防剤を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、侵害受容性疼痛及び神経因性疼痛に対して優れた鎮痛効果を示す新規なシクロヘキサン誘導体が、線維筋痛症に対しても優れた治療及び予防効果を有することを見出すに至った。
すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）
Figure 0005751168
 で示されるシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、線維筋痛症の治療剤又は予防剤を提供する。
［式中、Ａは、一般式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）で表される置換基であり、
Figure 0005751168
 Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、塩素原子、炭素数１〜３のハロアルキル基、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４のアルコキシ基であり、Ｒ３は、水素原子又は塩素原子であり、Ｒ４は、フッ素原子、ヒドロキシメチル基又はヒドロキシル基であり、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、炭素数１〜３のハロアルキル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ヒドロキシル基又は炭素数２〜５のアルキルカルボニルオキシ基であるか、一緒になってオキソ基を形成してもよく、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素原子又はフッ素原子であり、Ｙは、酸素原子又は硫黄原子であり、Ｚは、窒素原子又はメチン基である。］
上記のシクロヘキサン誘導体は、Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、トリフルオロメチル基、メチル基又はメトキシ基であることが好ましく、Ｒ３が水素原子であり、Ｒ４がヒドロキシメチル基又はヒドロキシル基であり、Ｒ５及びＲ６がそれぞれ独立して水素原子、フッ素原子、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、メトキシ基、ヒドロキシル基又はアセチルオキシ基（一緒になってオキソ基を形成してもよい）であることがより好ましい。
本発明のシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、線維筋痛症に対して顕著な鎮痛効果を発揮する。
線維筋痛症モデルラットに対する本発明のシクロヘキサン誘導体の効果を示す図である（経口投与）。
本発明の線維筋痛症の治療剤又は予防剤は、一般式（Ｉ）
Figure 0005751168
 ［式中、Ａは、下記一般式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）で表される置換基であり、
Figure 0005751168
 Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、塩素原子、炭素数１〜３のハロアルキル基、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４のアルコキシ基であり、Ｒ３は、水素原子又は塩素原子であり、Ｒ４は、フッ素原子、ヒドロキシメチル基又はヒドロキシル基であり、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、炭素数１〜３のハロアルキル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ヒドロキシル基又は炭素数２〜５のアルキルカルボニルオキシ基であるか、一緒になってオキソ基を形成してもよく、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素原子又はフッ素原子であり、Ｙは、酸素原子又は硫黄原子であり、Ｚは、窒素原子又はメチン基である。］
で示されるシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴としている。
「炭素数１〜４のアルキル基」とは、炭素数１〜４の直鎖状、分岐状、環状のアルキル基を表し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。
「炭素数１〜４のアルコキシ基」とは、炭素数１〜４の直鎖状、分岐状、環状のアルキル−オキシ基を表し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、シクロプロピルオキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基又はｔｅｒｔ−ブトキシ基が挙げられる。
「炭素数１〜３のハロアルキル基」とは、炭素数１〜３の直鎖状のアルキル基上の水素原子の一部又は全てがハロゲン原子（ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表す）で置換されている基を表し、例えば、モノクロロメチル基、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基又はペンタフルオロエチル基が挙げられる。
「炭素数２〜５のアルキルカルボニルオキシ基」とは、例えば、アセチルオキシ基、エタノイルオキシ基、プロパノイルオキシ基、イソプロパノイルオキシ基、ブタノイルオキシ基又はイソブタノイルオキシ基またはピバロイルオキシ基が挙げられる。
一般式（Ｉ）中、Ａとしては、一般式（ＩＩａ）が好ましく、Ｙとしては、酸素原子が好ましく、Ｚとしては、メチン基が好ましい。
Ｒ１としては、水素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基が好ましく、トリフルオロメチル基、メチル基、メトキシ基がより好ましく、メチル基がさらに好ましい。
Ｒ２としては、水素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基が好ましく、メトキシ基がより好ましい。
Ｒ３としては、水素原子が好ましく、Ｒ４としては、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシル基が好ましく、ヒドロキシル基がより好ましい。
Ｒ５としては、水素原子、フッ素原子、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ヒドロキシル基、アセチルオキシ基、プロパノイルオキシ基、ブタノイルオキシ基又はイソブタノイルオキシ基が好ましく、水素原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基がより好ましく、ヒドロキシル基がさらに好ましい。
Ｒ６としては、水素原子、フッ素原子、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ヒドロキシル基、アセチルオキシ基、プロパノイルオキシ基、ブタノイルオキシ基又はイソブタノイルオキシ基が好ましく、水素原子、ヒドロキシル基がより好ましく、水素原子がさらに好ましい。また、Ｒ５とＲ６が一緒になって、オキソ基を形成してもよい。
また、Ｒ７及びＲ８としては、水素原子が好ましい。
一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩（以下、化合物（Ｉ））のうち、好ましい具体例を表１に示すが、これらは本発明を限定するものではない。
Figure 0005751168
Figure 0005751168
Figure 0005751168
Figure 0005751168
なお、化合物（Ｉ）に不斉炭素が存在する場合には、全ての鏡像異性体及びそれらの混合物が本発明に含まれる。
さらに、化合物（Ｉ）に立体異性体が存在する場合には、全ての立体異性体及びそれらの混合物が本発明に含まれる。
「薬理学的に許容される塩」とは、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ケイ皮酸塩等の有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等の無機塩基塩及びメチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジニウム塩、トリエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、グアニジン塩等の有機塩基塩が挙げられる。さらに、化合物（Ｉ）は、水和物、溶媒和物や形成してもよく、結晶多形もこれに含まれる。
化合物（Ｉ）は、例えば、以下に記載する製造法に従い合成することができる。各反応式中の記号は、特に断りのない限り、上記の定義と同義である。
原料化合物がカルボキシル基又はヒドロキシル基を有する場合、一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去してもよい。ヒドロキシル基の保護基としては、例えば、炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基、トリチル基、炭素数１〜４のアラルキル基（例えば、ベンジル基）、アシル基（例えば、ホルミル基、アセチル基又はベンゾイル基）、炭素数７〜１０のアラルキル−カルボニル基（例えば、ベンジルカルボニル基）、置換シリル基（例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基）が挙げられる。カルボキシル基の保護基としては、例えば、炭素数１〜４のアルキル基が挙げられる。
上記の保護基の除去は、保護基の種類によって異なるが、公知文献（ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ（ＷＩＬＥＹ−ＩＮＴＥＲＳＣＩＥＮＣＥ））に記載の方法又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
以下に記載する製造法において、原料化合物は塩を用いてもよい。塩としては、上記の薬理学的に許容される塩と同様のものが挙げられる。
以下に記載する製造法により得られた化合物（Ｉ）は、公知の手段に従って単離精製することができるが、公知の手段としては、例えば、溶媒抽出、再結晶、クロマトグラフィーが挙げられる。
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、公知の合成方法及び分離方法によりそれぞれを単一化合物として得ることができる。
（製造法１：化合物（Ｉｃ）、化合物（Ｉｄ）、化合物（Ｉｅ）及び化合物（Ｉｆ）の製造法）
Figure 0005751168
 ［式中、Ｒ５ａ及びＲ６ａはそれぞれ独立して、水素原子、炭素数１〜３のハロアルキル基、カルボキシル基等であり、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して、炭素数１〜４のアルキル基等であり、その他の各記号は上記の定義と同義である。］
化合物（Ｉｃ）は、化合物（Ｉａ）をアルキル化することによって得られ、化合物（Ｉｄ）は化合物（Ｉｂ）をアルキル化することによって得られる。化合物（Ｉｅ）は化合物（Ｉａ）をアシル化することによって得られ、化合物（Ｉｆ）は化合物（Ｉｂ）をアシル化することによって得られる。
（工程１及び工程２）
化合物（Ｉａ）又は化合物（Ｉｂ）のアルキル化反応は、一般に、化合物（Ｉａ）又は化合物（Ｉｂ）を塩基存在下の溶媒中でハロゲン化アルキルと反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、アセトン、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
上記の塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属類、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等のアミン類、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又は水素化ナトリウムが挙げられる。
上記の塩基の使用量としては、化合物（Ｉａ）又は化合物（Ｉｂ）１モルに対して０．５〜６モルが好ましく、０．８〜３モルがより好ましい。
上記のハロゲン化アルキルの使用量としては、化合物（Ｉａ）又は化合物（Ｉｂ）１モルに対して０．５〜５モルが好ましく、０．８〜２モルがより好ましい。
上記のアルキル化反応の反応温度は、−７８〜２００℃が好ましく、−２０〜１００℃がより好ましい。
上記のアルキル化反応の反応時間は反応条件によっても異なるが、５分〜７８時間が好ましく、３０分〜４８時間がより好ましい。
（工程３及び工程４）
化合物（Ｉａ）又は化合物（Ｉｂ）のアシル化反応は、一般に、化合物（Ｉａ）又は化合物（Ｉｂ）を塩基存在下の溶媒中で酸ハロゲン化物又は酸無水物等のアシル化剤と反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
上記の塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
上記の酸ハロゲン化物又は酸無水物の使用量としては、化合物（Ｉａ）又は化合物（Ｉｂ）１モルに対して０．５〜３モルが好ましく、０．８〜１．５モルがより好ましい。
上記の塩基の使用量としては、化合物（Ｉａ）又は化合物（Ｉｂ）１モルに対して０．１〜６モルが好ましく、０．８〜３モルがより好ましい。
上記のアシル化反応の反応温度は、−２０〜１５０℃が好ましく、０〜１００℃がより好ましい。
上記のアシル化反応の反応時間は反応条件によっても異なるが、５分〜７２時間が好ましく、３０分〜４８時間がより好ましい。
（製造法２：化合物（Ｉｈ）の製造法）
Figure 0005751168
 ［式中、Ｒ５ｂ及びＲ６ｂはそれぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、炭素数１〜３のハロアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数２〜５のアルキルカルボニルオキシ基等であり、その他の各記号は上記の定義と同義である。］
化合物（Ｉｈ）は、化合物（Ｉｇ）をフッ素化することによって得られる。
（工程５）
化合物（Ｉｇ）のフッ素化反応は、一般に、溶媒中で化合物（Ｉｇ）をフッ素化剤と反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、オクタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル類又はアセトニトリル等のアルキルニトリル類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
上記のフッ素化剤としては、例えば、（ジメチルアミノ）サルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド酸等のアルキルアミノサルファー三フッ化物が挙げられる。
上記のフッ素化剤の使用量としては、化合物（Ｉｇ）１モルに対して０．２５〜２０モルが好ましく、０．５〜４モルがより好ましい。
上記のフッ素化反応の反応温度は、−２０〜１５０℃が好ましく、０〜１００℃がより好ましい。
上記のフッ素化反応の反応時間は反応条件によっても異なるが、５分〜７２時間が好ましく、３０分〜４８時間がより好ましい。
（製造法３：化合物（Ｉｊ）の製造法）
Figure 0005751168
 ［式中、各記号は上記の定義と同義である。］
化合物（Ｉｊ）は、化合物（Ｉｉ）をフッ素化することによって得られる。
（工程６）
化合物（Ｉｉ）のフッ素化反応は、一般に、化合物（Ｉｉ）を溶媒中でフッ素化剤と反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、オクタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル類又はアセトニトリル等のアルキルニトリル類が挙げられるが、又はこれらの混合溶媒を用いてもよい。
上記のフッ素化剤としては、例えば、（ジメチルアミノ）サルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド酸等のアルキルアミノサルファー三フッ化物が挙げられる。
上記のフッ素化剤の使用量としては、化合物（Ｉｉ）１モルに対して０．２５〜２０モルが好ましく、０．５〜４モルがより好ましい。
上記のフッ素化反応の反応温度は、−２０〜１５０℃が好ましく、０〜１００℃がより好ましい。
上記のフッ素化反応の反応時間は反応条件によっても異なるが、５分〜７２時間が好ましく、３０分〜４８時間がより好ましい。
（製造法４：化合物（Ｉｋ）及び化合物（Ｉｌ）の製造法）
Figure 0005751168
 ［式中、各記号は上記の定義と同義である。］
化合物（Ｉｋ）及び化合物（Ｉｌ）は、化合物（Ｉｉ）を還元することによって得られる。
（工程７）
化合物（Ｉｉ）の還元反応は、一般に、化合物（Ｉｉ）を溶媒中で還元剤と反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、オクタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテル等のエーテル類、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
上記の還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、リチウムアルミニウムヒドリド、リチウムトリエチルヒドリド、ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド又はボラン錯体が挙げられる。
上記の還元剤の使用量としては、化合物（Ｉｉ）１モルに対して０．２５〜１００モルが好ましく、０．５〜２０モルがより好ましい。
上記の還元反応の反応温度は、−７８〜１５０℃が好ましく、−７８〜１００℃がより好ましい。
上記の還元反応の反応時間は、反応温度や還元剤の量等の反応条件によっても異なるが、５分〜７２時間が好ましく、３０分〜２４時間がより好ましい。
（製造法５：化合物（Ｉｍ）及び化合物（Ｉｎ）の製造法）
Figure 0005751168
 ［式中、各記号は上記の定義と同義である。］
化合物（Ｉｍ）及び化合物（Ｉｎ）は、化合物（Ｉｉ）をトリフルオロメチル化することによって得られる。
（工程８）
トリフルオロメチル化剤としては、例えば、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン等の有機珪素化合物が挙げられる。有機珪素化合物を用いるトリフルオロメチル化反応は、公知文献（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９８９年、３９巻、ｐ．３９３〜３９５）に記載の方法又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
（製造法６：化合物（Ｉｏ）の製造法）
Figure 0005751168
 ［式中、各記号は上記の定義と同義である。］
化合物（ＳＩ）は、化合物（Ｉｉ）にＷｉｔｔｉｇ試薬（ＬＩ）を作用させ、続いて加水分解することによって得られる。Ｗｉｔｔｉｇ試薬（ＬＩ）は市販の化合物を利用できるが、当業者に自明の方法に従って合成することもできる。化合物（Ｉｏ）は化合物（ＳＩ）を酸化することによって得られる。
（工程９）
化合物（Ｉｉ）のＷｉｔｔｉｇ反応は、一般に、化合物（Ｉｉ）を塩基存在下の溶媒中でＷｉｔｔｉｇ試薬と反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、オクタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテル等のエーテル類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
上記の塩基としては、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、フェニルリチウム又はｔｅｒｔ−ブチルリチウムが挙げられる。
上記の塩基の使用量としては、化合物（Ｉｉ）１モルに対して０．５〜３モルが好ましく、０．８〜２モルがより好ましい。
化合物（ＬＩ）の使用量としては、化合物（Ｉｉ）１モルに対して０．５〜３モルが好ましく、０．８〜２モルがより好ましい。
上記のＷｉｔｔｉｇ反応の反応温度は、−７８〜１００℃が好ましく、−７８〜５０℃がより好ましい。
上記のＷｉｔｔｉｇ反応の反応時間は、反応温度等の反応条件によっても異なるが、５分〜４８時間が好ましく、３０分〜２４時間がより好ましい。
化合物（ＳＩ）を得るための加水分解反応は、適宜選択した反応を阻害しない溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類、アセトニトリル又は水が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
上記の加水分解反応に用いる酸の濃度は０．１〜１２Ｍが好ましく、その使用量としては、化合物（Ｉｉ）１モルに対して１モル〜過剰量が好ましい。
上記の加水分解反応に用いる酸としては、例えば、塩酸、硫酸等の無機酸又は酢酸等の有機酸が挙げられる。
上記の加水分解反応の反応温度は、−２０〜２００℃が好ましく、０〜１００℃がより好ましい。
上記の加水分解反応の反応時間は反応条件によっても異なるが、５分〜４８時間が好ましく、３０分〜２４時間がより好ましい。
（工程１０）
化合物（ＳＩ）の酸化反応に用いる酸化剤としては、例えば、酸化クロム（ＶＩ）−酢酸、Ｊｏｎｅｓ試薬又は亜塩素酸ナトリウム等が挙げられる。上記の酸化反応は、当業者に自明の方法に従って行うことができる。
（製造法７：化合物（Ｉｉ）の製造法）
Figure 0005751168
 ［式中、Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立して、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基等であるか、Ｒ９、Ｒ１０が一緒になってエチレン基（−ＣＨ２ＣＨ２−）又はプレピレン基（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）等を形成してもよく、その他の各記号は上記の定義と同義である。］
化合物（Ｉｉ）は化合物（Ｉｐ）を脱保護することによって得られる。
（工程１１）
化合物（Ｉｐ）の脱保護反応は公知文献（ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ（ＷＩＬＥＹ−ＩＮＴＥＲＳＣＩＥＮＣＥ））に記載の方法又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
（製造法８：化合物（ＩＩＩｂ）の製造法）
Figure 0005751168
 ［式中、各記号は上記の定義と同義である。］
化合物（ＩＩＩｂ）は化合物（ＩＩＩａ）を塩素化することによって得られる。
（工程１２）
化合物（ＩＩＩａ）の塩素化反応は、一般に、化合物（ＩＩＩａ）を溶媒中で塩素化剤と反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、アセトニトリル又は酢酸エチルが挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
上記の塩素化剤としては、例えば、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）が挙げられる。
上記の塩素化剤の使用量としては、化合物（ＩＩＩａ）１モルに対して０．５〜２モルが好ましく、０．８〜１．２モルがより好ましい。
上記の塩素化反応の反応温度は、０〜２００℃が好ましく、０〜１２０℃がより好ましい。
上記の塩素化反応の反応時間は、反応温度等の反応条件によっても異なるが、５分〜７２時間が好ましく、３０分〜４８時間がより好ましい。
（製造法９：（化合物（ＩＩＩａ）の製造法）
Figure 0005751168
 ［式中、各記号は上記の定義と同義である。］
化合物（ＩＩＩａ）は、化合物（ＬＩＩ）と化合物（ＳＩＩ）との環化によって得られる。化合物（ＬＩＩ）は市販の化合物を利用できるが、当業者に自明の方法に従って合成することもできる。
（工程１３）
化合物（ＬＩＩ）と化合物（ＳＩＩ）との環化反応は、一般に、適宜選択した反応を阻害しない溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、酢酸又は水が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
化合物（ＬＩＩ）の使用量としては、化合物（ＳＩＩ）１モルに対して０．５〜１．５モルが好ましく、０．８〜１．２モルがより好ましい。
なお、上記の環化反応には触媒を用いてもよいが、上記触媒としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、塩酸、硫酸等の無機酸又は酢酸等の有機酸が挙げられる。
上記の触媒の使用量としては、化合物（ＳＩＩ）１モルに対して０．１〜３モルが好ましい。
上記の環化反応の反応温度は、０〜２００℃が好ましく、０〜１２０℃がより好ましい。
上記の環化反応の反応時間は、反応温度等の反応条件によっても異なるが、５分〜７２時間が好ましく、３０分〜４８時間がより好ましい。
（製造法１０：化合物（ＩＶ）の製造法）
Figure 0005751168
 ［式中、各記号は上記の定義と同義である。］
化合物（ＩＶ）は、化合物（ＳＩＩＩ）の脱プロトン化及び酸化によって得られる。上記の酸化反応は公知文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９８９年、４５巻、ｐ．５７０３〜５７４２）記載の方法又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
（工程１４）
化合物（ＳＩＩＩ）の脱プロトン化反応及び酸化反応は、一般に、化合物（ＳＩＩＩ）を脱水溶媒中で塩基及び酸化剤と反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、オクタン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテル等のエーテル類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
上記の塩基としては、例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等のブチルリチウムが挙げられる。
上記の塩基の使用量としては、化合物（ＳＩＩＩ）１モルに対して０．８〜５モルが好ましく、０．９〜３モルがより好ましい。
化合物（ＬＩＩＩ）の使用量としては、化合物（ＳＩＩＩ）１モルに対して０．８〜５モルが好ましく、０．９〜３モルがより好ましい。
上記の酸化反応に用いる酸化剤としては、例えば、３−フェニル−２−（フェニルスルフォニル）−１，２−オキサジリジンが挙げられる。
上記の脱プロトン化反応及び酸化反応の反応温度は、−７８〜１５０℃が好ましく、０〜５０℃がより好ましい。
上記の脱プロトン化反応及び酸化反応の反応時間は反応条件によっても異なるが、５分〜７２時間が好ましく、３０分〜４８時間がより好ましい。
（製造法１１：中間体化合物（ＶＩ）の製造法）
Figure 0005751168
 ［式中、各記号は上記の定義と同義である。］
化合物（ＶＩ）は化合物（ＬＩＶ）と化合物（ＬＶ）とを反応させることによって得た化合物（Ｖ）を、加溶媒分解することによって得られる。化合物（ＬＩＶ）及び化合物（ＬＶ）は、市販の化合物を利用できるが、当業者に自明の方法に従って合成することもできる。
（工程１５）
化合物（ＬＩＶ）と化合物（ＬＶ）との反応は、一般に、塩基存在下の脱水溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、オクタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテル等のエーテル類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
上記の塩基としては、例えば、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム類、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド等のジアルキルアミン類の塩が挙げられる。
上記の塩基の使用量としては、化合物（ＬＩＶ）１モルに対して０．８〜５モルが好ましく、０．９〜３モルがより好ましい。
化合物（ＬＶ）の使用量としては、化合物（ＬＩＶ）１モルに対して０．８〜５モルが好ましく、０．９〜３モルがより好ましい。
上記の化合物（ＬＩＶ）と化合物（ＬＶ）との反応温度は、−７８〜１５０℃が好ましく、−７８〜１００℃がより好ましい。
上記の化合物（ＬＩＶ）と化合物（ＬＶ）との反応時間は反応条件によっても異なるが、５分〜７２時間が好ましく、３０分〜４８時間がより好ましい。
（工程１６）
上記の加溶媒分解反応は、一般に、塩基存在下の溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール類又は水が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
上記の塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムが挙げられる。
上記の塩基の使用量としては、化合物（Ｖ）１モルに対して０．５〜１０モルが好ましく、０．８〜３モルがより好ましい。
上記の加溶媒分解反応の反応温度は、−２０〜１５０℃が好ましく、０〜１００℃がより好ましい。
上記の加溶媒分解反応の反応時間は反応条件によっても異なるが、５分〜７２時間が好ましく、３０分〜４８時間がより好ましい。
（製造法１２：中間体化合物（ＳＩＩａ）の製造法）
Figure 0005751168
 ［式中、Ｒ１１は塩素原子、イミダゾリル基、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノ基、又はメトキシ基又はエトキシ基等のアルコキシ基等であり、その他の各記号は上記の定義と同義である。］
化合物（ＳＩＩａ）は、化合物（ＶＩ）と化合物（ＬＶＩ）とを反応させることによって得た化合物（ＶＩＩ）を、酸化することによって得られる。化合物（ＳＩＩａ）は、化合物（ＶＩ）と化合物（ＬＶＩＩ）とを反応させることによっても得られる。化合物（ＬＶＩ）及び化合物（ＬＶＩＩ）は、市販の化合物を利用できるが、当業者に自明の方法に従って合成することもできる。
（工程１７及び工程１８）
化合物（ＶＩ）と化合物（ＬＶＩ）又は化合物（ＬＶＩＩ）との反応は、一般に、塩基存在下の脱水溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、オクタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテル等のエーテル類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
上記の塩基としては、例えば、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム類、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド等のジアルキルアミン類の塩が挙げられる。
上記の塩基の使用量としては、化合物（ＶＩ）１モルに対して０．８〜５モルが好ましく、０．９〜３モルがより好ましい。
工程１７における化合物（ＬＶＩ）又は工程１８における化合物（ＬＶＩＩ）の使用量としては、化合物（ＶＩ）１モルに対して０．８〜５モルが好ましく、０．９〜３モルがより好ましい。
化合物（ＶＩ）と工程１７における化合物（ＬＶＩ）又は工程１８における化合物（ＬＶＩＩ）との反応の反応温度は、−７８〜１５０℃が好ましく、０〜５０℃がより好ましい。
化合物（ＶＩ）と工程１７における化合物（ＬＶＩ）又は工程１８における化合物（ＬＶＩＩ）との反応の反応時間は反応条件によっても異なるが、５分〜７２時間が好ましく、３０分〜４８時間がより好ましい。
（工程１９）
化合物（ＶＩＩ）の酸化反応は、一般に、化合物（ＶＩＩ）を溶媒中で酸化剤と反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、オクタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル類又はアセトニトリル等のアルキルニトリル類、トリフルオロ酢酸、ピリジン、アセトン等が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
上記の酸化剤としては、例えば、二酸化マンガン、三酸化硫黄−ピリジン、活性化ジメチルスルホキシド又はデスマーチン試薬等市販の試薬が挙げられる。
上記の酸化剤の使用量としては、化合物（ＶＩＩ）１モルに対して０．５〜３モルが好ましく、０．８〜２モルがより好ましい。
上記の酸化反応の反応温度は酸化剤の種類によっても異なるが、−７８℃〜１００℃が好ましく、−７８℃〜４０℃がより好ましい。
上記の酸化反応の反応時間は、酸化剤の種類、反応温度等の反応条件によっても異なるが、５分〜７２時間が好ましく、１〜２４時間がより好ましい。
（製造法１３：中間体化合物（ＩＸ）の製造法）
Figure 0005751168
 ［式中、Ｘ１はハロゲン原子であり、ＰＧはメチル又はベンジル等の保護基であり、Ｒ１２はメトキシ基又はエトキシ基等のアルコキシ基等であり、その他の各記号は上記の定義と同義である。］
化合物（ＩＸ）は、化合物（ＶＩＩＩ）と化合物（ＬＶＩＩＩ）とを反応させることによって得られる。化合物（ＶＩＩＩ）及び化合物（ＬＶＩＩＩ）は、市販の化合物を利用できるが、当業者に自明の方法に従って合成することもできる。
（工程２０）
化合物（ＶＩＩＩ）と化合物（ＬＶＩＩＩ）との反応は、一般に、塩基存在下の脱水溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、オクタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテル等のエーテル類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
上記の塩基としては、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド又はカリウムビス（トリメチルシリル）アミドが挙げられる。
上記の塩基の使用量としては、化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対して０．８〜４モルが好ましく、０．９〜３．５モルがより好ましい。
化合物（ＬＶＩＩＩ）の使用量としては、化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対して０．８〜５モルが好ましく、０．９〜３モルがより好ましい。
化合物（ＶＩＩＩ）と化合物（ＬＶＩＩＩ）との反応の反応温度は、−７８〜１５０℃が好ましく、０〜５０℃がより好ましい。
化合物（ＶＩＩＩ）と化合物（ＬＶＩＩＩ）との反応の反応時間は反応条件によっても異なるが、５分〜７２時間が好ましく、３０分〜４８時間がより好ましい。
（製造法１４：中間体化合物（ＸＩ）の製造法）
Figure 0005751168
 ［式中、各記号は上記の定義と同義である。］
化合物（ＸＩ）は化合物（ＩＸ）を還元することによって得られた化合物（Ｘ）を、酸化することによって得られる。
（工程２１）
化合物（ＩＸ）の還元反応は、一般に、化合物（ＩＸ）を溶媒中で還元剤と反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としてはオクタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテル等のエーテル類又はメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
上記の還元剤としては、例えば、水素化ホウ素リチウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、リチウムアルミニウムヒドリド、リチウムトリエチルヒドリド、ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド又はボラン錯体が挙げられる。
上記の還元剤の使用量としては、化合物（ＩＸ）１モルに対して０．２５〜１００モルが好ましく、０．５〜２０モルがより好ましい。
上記の還元反応の反応温度は、−７８〜１５０℃が好ましく、−７８〜１００℃がより好ましい。
上記の還元反応の反応時間は、反応温度、還元剤の量等の反応条件によっても異なるが、５分〜７２時間が好ましく、３０分〜２４時間がより好ましい。
（工程２２）
化合物（Ｘ）の酸化反応は、一般に、化合物（Ｘ）を溶媒中で酸化剤と反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、トリフルオロ酢酸、ピリジン、アセトン、オクタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル類又はアセトニトリル等のアルキルニトリル類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
上記の酸化剤としては、例えば、三酸化硫黄−ピリジン、活性化ジメチルスルホキシド又はデスマーチン試薬等市販の試薬が挙げられる。
上記の酸化剤の使用量としては、化合物（Ｘ）１モルに対して０．５〜３モルが好ましく、０．８〜２モルがより好ましい。
上記の酸化反応の反応温度は酸化剤の種類によっても異なるが、−７８〜１００℃が好ましく、−７８〜４０℃がより好ましい。
上記の酸化反応の反応時間は、酸化剤の種類、反応温度等の反応条件によっても異なるが、５分〜７２時間が好ましく、１〜２４時間がより好ましい。
（製造法１５：中間体化合物（ＸＩＩ）の製造法）
Figure 0005751168
 ［式中、各記号は上記の定義と同義である。］
（工程２３）
化合物（ＸＩＩ）は化合物（ＸＩ）のアルキンへの変換によって得られる。上記の変換反応に用いる試薬としては、例えば、ジメチル−１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホナートが挙げられる。上記の変換反応は公知文献Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００６年、４７巻、ｐ．１７２９〜１７３１）に記載の方法又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
（製造法１６：中間体化合物（ＳＩＩｂ）の製造法）
Figure 0005751168
 ［式中、各記号は上記の定義と同義である。］
化合物（ＳＩＩｂ）は、化合物（ＸＩＩ）と化合物（ＬＶＩ）とを反応させることによって得た化合物（ＸＩＩＩ）を、酸化することによって得られる。化合物（ＳＩＩｂ）は、化合物（ＸＩＩ）に化合物（ＬＶＩＩ）を反応させることによっても得られる。化合物（ＬＶＩ）及び化合物（ＬＶＩＩ）は、市販の化合物を利用できるが、当業者に自明の方法に従って合成することもできる。
（工程２４及び工程２５）
化合物（ＸＩＩ）の求核付加反応は、一般に、塩基存在下の脱水溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、オクタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテル等のエーテル類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
上記の塩基としては、例えば、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム類、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド等のジアルキルアミン類の塩が挙げられる。
上記の塩基の使用量としては、化合物（ＸＩＩ）１モルに対して０．８〜５モルが好ましく、０．９〜３モルがより好ましい。
工程２４における化合物（ＬＶＩ）又は工程２５における化合物（ＬＶＩＩ）の使用量としては、化合物（ＸＩＩ）１モルに対して０．８〜５モルが好ましく、０．９〜３モルがより好ましい。
上記の求核付加反応の反応温度は、−７８〜１５０℃が好ましく、０〜５０℃がより好ましい。
上記の求核付加反応の反応時間は反応条件によっても異なるが、５分〜７２時間が好ましく、３０分〜４８時間がより好ましい。
（工程２６）
化合物（ＸＩＩＩ）の酸化反応は、一般に、化合物（ＸＩＩＩ）を溶媒中で酸化剤と反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、トリフルオロ酢酸、ピリジン、アセトン、オクタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル類又はアセトニトリル等のアルキルニトリル類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
上記の酸化剤としては、例えば、二酸化マンガン、三酸化硫黄−ピリジン、活性化ジメチルスルホキシド又はデスマーチン試薬等市販の試薬が挙げられる。
上記の酸化剤の使用量としては、化合物（ＸＩＩＩ）１モルに対して０．５〜３モルが好ましく、０．８〜２モルがより好ましい。
上記の酸化反応の反応温度は酸化剤の種類によっても異なるが、−７８〜１００℃が好ましく、−７８〜４０℃がより好ましい。
上記の酸化反応の反応時間は、酸化剤の種類、反応温度等の反応条件によっても異なるが、５分〜７２時間が好ましく、１〜２４時間がより好ましい。
（製造法１７：中間体化合物（ＳＩＩＩａ）の製造法）
Figure 0005751168
 ［式中、各記号は上記の定義と同義である。］
化合物（ＳＩＩＩａ）は、化合物（ＸＩＶ）を化合物（ＬＸ）でアルキル化するか、化合物（ＸＩＶ）から得た化合物（ＸＶＩ）を化合物（ＬＸＩ）でアシル化することによって得られた化合物（ＸＶ）を、環化することによって得られる。化合物（ＸＩＶ）及び化合物（ＬＸ）は当業者に自明の方法に従って合成することができる。化合物（ＬＸＩ）は、市販の化合物を利用できるが、当業者に自明の方法に従って合成することもできる。
（工程２７）
化合物（ＸＩＶ）のアルキル化反応は、一般に、化合物（ＸＩＶ）を塩基存在下の溶媒中でハロゲン化アルキルと反応することにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、アセトン、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
上記の塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属類、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等のアミン類、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又は水素化ナトリウムが挙げられる。
上記の塩基の使用量としては、化合物（ＸＩＶ）１モルに対して０．５〜６モルが好ましく、０．８〜３モルがより好ましい。
化合物（ＬＸ）の使用量としては、化合物（ＸＩＶ）１モルに対して０．５〜５モルが好ましく、０．８〜２モルがより好ましい。
上記のアルキル化反応の反応温度は、−７８〜２００℃が好ましく、−２０〜１００℃がより好ましい。
上記のアルキル化反応の反応時間は反応条件によっても異なるが、５分〜７８時間が好ましく、３０分〜４８時間がより好ましい。
（工程２８）
化合物（ＸＶＩ）は、例えば、塩化チオニル又はオキサリルクロリド等を用いる当業者に自明の方法に従って、化合物（ＸＩＶ）から合成することができる。
（工程２９）
化合物（ＸＶＩ）による化合物（ＬＸＩ）のアシル化反応は、一般に、塩基存在下の溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
上記の塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
上記の塩基の使用量としては、化合物（ＸＶＩ）１モルに対して０．１〜６モルが好ましく、０．８〜３モルがより好ましい。
化合物（ＬＸＩ）の使用量としては、化合物（ＸＶＩ）１モルに対して０．５〜３モルが好ましく、０．８〜１．５モルがより好ましい。
上記のアシル化反応の反応温度は、−２０〜１５０℃が好ましく、０〜１００℃がより好ましい。
上記のアシル化反応の反応時間は反応条件によっても異なるが、５分〜７２時間が好ましく、３０分〜４８時間がより好ましい。
（工程３０）
化合物（ＸＶ）の環化反応は、一般に、アンモニウム塩存在下の溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、酢酸又はギ酸が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
上記のアンモニウム塩としては、例えば、酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウム又は炭酸アンモニウム等市販の試薬が挙げられる。
上記のアンモニウム塩の使用量としては、化合物（ＸＶ）１モルに対して１〜２０モルが好ましく、２〜１５モルがより好ましい。
上記の環化反応の反応温度は、０〜２００℃が好ましく、５０〜１２０℃がより好ましい。
上記の環化反応の反応時間は反応条件によっても異なるが、５分〜１００時間が好ましく、３０分〜４８時間がより好ましい。
（製造法１８：中間体化合物（ＳＩＩＩｂ）の製造法）
Figure 0005751168
 ［式中、各記号は上記の定義と同義である。］
化合物（ＳＩＩＩｂ）は、化合物（ＸＩＶ）をアミド化することによって得られた化合物（ＸＶＩＩ）を、引き続きチオアミド化することによって化合物（ＸＶＩＩＩ）とした後で、化合物（ＬＸ）を用いて環化することによって得られる。化合物（ＸＩＶ）は当業者に自明の方法に従って合成することができる。化合物（ＬＸ）も当業者に自明の方法に従って合成することができる。
（工程３１）
化合物（ＸＩＶ）のアミド化反応は、一般に、塩基存在下の溶媒中でクロロギ酸エステル等を用いて混合酸無水物を形成した後、アンモニア水を反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
上記のクロロギ酸エステルとしては、例えば、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピル又はクロロギ酸ｓｅｃ−ブチルが挙げられる。
上記のクロロギ酸エステルの使用量としては、化合物（ＸＩＶ）１モルに対して０．５〜４モルが好ましく、０．９〜２モルがより好ましい。
上記の塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基又はトリエチルアミン、ジイソプルピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基が挙げられる。
上記の塩基の使用量としては、化合物（ＸＩＶ）１モルに対して０．５〜５モルが好ましく、０．９〜２．５モルがより好ましい。
上記のアミド化反応の反応温度は、混合酸無水物の形成については−７８〜２００℃が好ましく、−２０〜１００℃がより好ましい。また、アンモニア水添加後の反応については、−７８〜２００℃が好ましく、−２０〜１００℃がより好ましい。
上記のアミド化反応の反応時間は反応条件によっても異なるが、混合酸無水物の形成については５分〜４８時間が好ましく、３０分〜２４時間がより好ましい。また、アンモニア水添加後の反応については５分〜７２時間が好ましく、３０分〜４８時間がより好ましい。
（工程３２）
化合物（ＸＶＩＩ）のチオアミド化反応は、一般に、化合物（ＸＶＩＩ）を溶媒中でローソン試薬又は五硫化リン等の市販の試薬と反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン等の飽和炭化水素、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン溶媒又はテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
上記のローソン試薬又は五硫化リン等の使用量としては、化合物（ＸＶＩＩ）１モルに対して０．３〜４モルが好ましく、０．４〜２モルがより好ましい。
上記のチオアミド化反応の反応温度は、−２０〜２００℃が好ましく、０〜１２０℃がより好ましい。
上記のチオアミド化反応の反応時間は反応条件によっても異なるが、５分〜７２時間が好ましく、３０分〜４８時間がより好ましい。
（工程３３）
化合物（ＸＶＩＩＩ）の環化反応は、一般に、適宜選択した反応を阻害しない溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類又はアセトニトリルが挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
化合物（ＬＸ）の使用量としては、化合物（ＸＶＩＩＩ）１モルに対して０．５〜４モルが好ましく、０．９〜１．５モルがより好ましい。
上記の環化反応の反応温度は、−２０〜２００℃が好ましく、０〜１００℃がより好ましい。
上記の環化反応の反応時間は反応条件によっても異なるが、５分〜７２時間が好ましく、３０分〜４８時間がより好ましい。
化合物（Ｉ）が遊離体で得られた場合には、公知の方法又はそれに準じる方法に従って目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、公知の方法又はそれに準ずる方法に従って、遊離体又は目的とする他の塩に変換することができる。
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、例えば、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変化する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして本発明の化合物（Ｉ）に変化する、化合物（Ｉ）のヒドロキシル基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物が挙げられる。化合物（Ｉ）のプロドラッグとして好ましい具体例を表２に示す。
Figure 0005751168
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、公知の方法に従って本発明の化合物（Ｉ）から合成することができる。また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、公知文献（「医薬品の開発」、広川書店、１９９０年、第７巻、ｐ．１６３〜１９８及びＰｒｏｇ．Ｍｅｄ．５、１９８５年、ｐ．２１５７〜２１６１）に記載の生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
化合物（Ｉ）を含有する医薬は、ヒト以外の哺乳類に対して投与した場合にも優れた繊維筋痛症治療作用を示す。ヒト以外の哺乳類としては、例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サルが挙げられる。
化合物（Ｉ）の投与形態としては、化合物（Ｉ）をそのまま若しくは医薬として許容される担体を配合して、経口的又は非経口的に投与することができる。
化合物（Ｉ）を含有する製剤を経口投与する場合の剤形としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤が挙げられ、また、非経口投与する場合の剤形としては、例えば、注射剤、注入剤、点滴剤、坐剤が挙げられる。また、適当な基剤（例えば、酪酸の重合体、グリコール酸の重合体、酪酸−グリコール酸の共重合体、酪酸の重合体とグリコール酸の重合体との混合物、ポリグリセロール脂肪酸エステル）と組み合わせて、徐放性製剤とすることも有効である。
化合物（Ｉ）を含有する上記の剤形の製剤の調製は、製剤分野で一般的に用いられている公知の製造方法に従って行うことができる。この場合、必要に応じて、製剤分野において一般的に用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤等を含有させて製造することができる。
化合物（Ｉ）を含有する錠剤の調製は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を含有させて行うことができ、丸剤及び顆粒剤の調製は、賦形剤、結合剤、崩壊剤等を含有させて行うことができる。また、散剤及びカプセル剤の調製は賦形剤等を、シロップ剤の調製は甘味剤等を、乳剤又は懸濁剤の調製は、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤等を含有させて行うことができる。
上記の賦形剤としては、例えば、乳糖、ブドウ糖、デンプン、ショ糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウムが挙げられる。
上記の結合剤としては、例えば、デンプンのり液、アラビアゴム液、ゼラチン液、トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリンが挙げられる。
上記の崩壊剤としては、例えば、デンプン、炭酸カルシウムが挙げられる。
上記の滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルクが挙げられる。
上記の甘味剤としては、例えば、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップが挙げられる。
上記の界面活性剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル４０が挙げられる。
上記の懸濁化剤としては、例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイトが挙げられる。
上記の乳化剤としては、例えば、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート８０が挙げられる。
さらに化合物（Ｉ）を含有する製剤を上記の剤形に調製する場合には、製剤分野において一般的に用いられる着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、粘稠剤等を添加することができる。
上記の製剤の１日あたりの投与量は、患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等によって異なるが、例えば、経口投与する場合には成人（体重約６０ｋｇ）であれば１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲で、１〜３回に分けて投与することが好ましく、非経口投与する場合には、注射剤であれば体重１ｋｇあたり０．０１〜１００ｍｇの範囲で静脈注射により投与することが好ましい。
化合物（Ｉ）は、１以上の他の薬剤と併用又は合剤として使用してもよい。上記の他の薬剤としては、例えば、モルヒネ、トラマドールなどのオピオイド受容体作用薬、アミトリプチリン、デュロキセチン、ミルナシプランなどの抗うつ薬、アルプラゾラムなどの抗不安薬、カルバマゼピンなどの抗痙攣薬、リドカインなどの局所麻酔薬、アドレナリンなどの交感神経作動薬、ケタミンなどのＮＭＤＡ受容体拮抗薬、バルプロ酸ナトリウムなどのＧＡＢＡトランスアミナーゼ阻害薬、プレガバリンなどのカルシウムチャネル遮断薬、リスペリドンなどのセロトニン受容体拮抗薬、ジアゼパムなどのＧＡＢＡ受容体機能促進薬、ジクロフェナクなどの抗炎症薬、ノイロトロピンなどの下降性抑制系賦活薬、オキシベートナトリウムなどの睡眠障害治療薬又はプラミペキソールなどのドパミン受容体作動薬などが挙げられる。
「線維筋痛症」とは、専門医により線維筋痛症であると診断された症状をいう。専門医の診断は、一般には、米国リウマチ学会の基準を参考に行われる。
以下、本発明を実施例に基づき具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
（線維筋痛症モデルラットにおける効果）
実験には、６〜７週齢のＳＤ系雄性ラットを１群５〜６例で用いた。ｐＨ４．０に調整した酸性生理食塩液１００μＬを麻酔下のラットの右側後肢腓腹筋に２回（酸性生理食塩液投与開始日を実験開始１日目として、実験開始１日目と６日目にそれぞれ１回ずつ投与）にわたり注射して、薬理学的特徴から線維筋痛症の臨床症状を反映していると考えられ、線維筋痛症の基礎研究において一般に広く用いられる線維筋痛症モデルラット（Ｓｌｕｋａら、Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．、２００２年、第３０２巻、ｐ．１１４６；Ｎａｇａｋｕｒａら、Ｐａｉｎ、２００９年、第１４６巻、ｐ．２６；Ｓｌｕｋａら、Ｐａｉｎ、２００９年、第１４６巻、ｐ．３）を作製した。対照群には生理食塩液を同様に投与した。
線維筋痛症モデルラットで認められるアロディニアの測定は、公知文献（Ｃｈａｐｌａｎら、Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． Ｍｅｔｈｏｄｓ、１９９４年、第５３巻、ｐ．５５）に記載の方法に従い、ｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメントを用いて行い、５０％反応閾値（ｇ）を求めた。実験開始７日目、被験化合物の経口投与前にｐｒｅ値として並びに、経口投与１時間後、２時間後及び３時間後にアロディニアの測定を行った。酸性生理食塩液の筋肉内注射によりアロディニアを発症したラットを線維筋痛症モデルラットとして、被験化合物の鎮痛効果を評価した。ここでいうアロディニアを発症したラットとは、５０％反応閾値（右側後肢と左側後肢の平均値）が６ｇ以下になったラットを示す。なお、陽性対照としてはプレガバリンを用いた。
化合物（Ｉ）に含まれる化合物３は、０．５％メチルセルロース溶液（以下、０．５％ＭＣ）に５ｍｇ／ｍＬ及び１０ｍｇ／ｍＬ濃度になるように懸濁し、体重１ｋｇ当たり１ｍＬの投与容量で経口投与した。プレガバリンは０．５％ＭＣに１０ｍｇ／ｍＬ濃度になるように懸濁し、体重１ｋｇ当たり１ｍＬの投与容量で経口投与した。なお、溶媒群としては０．５％ＭＣを経口投与した。統計学的処理は、対応のない多群のｔ検定（Ｄｕｎｎｅｔｔによる補正）により行った。
結果を図１に示す。横軸は被験化合物の経口投与前（ｐｒｅ値）、又は経口投与からの経過時間を示し、縦軸は５０％反応閾値（ｇ）（右側後肢と左側後肢の平均値）を示す（平均値±標準誤差、Ｎ＝５〜６）。図中の＊印は、線維筋痛症モデルラットの溶媒群（図中の「酸性生理食塩液―溶媒」群）との比較で、統計学的に有意である（＊：ｐ＜０．０５）ことを示す。
化合物３の５ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇの経口投与は、陽性対照であるプレガバリン１０ｍｇ／ｋｇの経口投与と同様に、線維筋痛症モデルラットにおいて認められたアロディニアを溶媒群と比較して有意に改善した。この結果は、シクロヘキサン骨格を有する化合物（Ｉ）が線維筋痛症に対して有効であることを示している。
（侵害受容性疼痛に対する効果）
参考例として、侵害受容性疼痛を評価できるマウス酢酸ライジングモデルを用い、化合物（Ｉ）の鎮痛効果を評価した。
ｄｄＹ系雄性マウス、５〜６週齢を１６時間絶食、自由飲水条件下で飼育し、被験化合物溶液又はその溶媒を経口投与（１０ｍＬ／ｋｇ）した。被験化合物溶液の溶媒としては、ジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯ）：Ｔｗｅｅｎ８０：蒸留水（１：１：８）又は２７％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（以下、ＨＰ−β−ＣＤ）を使用した。投与４５分後に０．６％酢酸溶液（１０ｍＬ／ｋｇ）を腹腔内投与し、ライジング反応（体を伸ばしたり、反らしたりする行動）を誘発させた。酢酸溶液投与１０分後から１０分間に生じたライジング反応を計数し、その回数を痛みの指標とした。
溶媒群で得られたライジング反応の回数の平均値を１００％とした際に、この反応を５０％抑制した被験化合物の用量をＥＤ５０として示した。結果を表３に示す。
Figure 0005751168
表３記載の化合物はいずれもマウス酢酸ライジングモデルにおいて、ライジング反応を抑制した。このことは、化合物（Ｉ）が侵害受容性疼痛に対して鎮痛効果を有することを示している。
（マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する効果）
参考例として、神経因性疼痛を評価できるマウス坐骨神経部分結紮モデル（Ｓｅｌｔｚｅｒモデル）を用い、化合物（Ｉ）の鎮痛効果を評価した。
マウス坐骨神経部分結紮モデルは、Ｓｅｌｔｚｅｒらの方法（Ｍａｌｍｂｅｒｇら、Ｐａｉｎ、１９９８年、第７６巻、ｐ．２１５−２２２）に従って作製した。ＩＣＲ系雄性マウス、５週齢をＳｏｄｉｕｍ ｐｅｎｔｏｂａｒｂｉｔａｌ（７０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）にて麻酔し、右側後肢大腿部の坐骨神経を露出させ、顕微鏡下で８−０の絹糸（夏目製作所）を用いて坐骨神経を半周だけ強度に三重結紮した群を結紮群とし、坐骨神経を露出しただけで、結紮しなかった群を偽手術群とした。
神経因性疼痛の評価（以下、ｖｏｎ Ｆｒｅｙ試験）は、金網上に設置した測定用アクリル性ケージ（夏目製作所）内でマウスを最低１時間馴化させた後、０．１６ｇの圧がかかるフィラメント（Ｎｏｒｔｈ Ｃｏａｓｔ Ｍｅｄｉｃａｌ，Ｉｎｃ． ＣＡ， ＵＳＡ）を用い、両側後肢の足蹠にフィラメントを３秒間押し当てる機械的触刺激を３秒間隔で３回繰り返し行い、機械的触刺激を加えたときの逃避行動の強度をスコア化（０：無反応、１：刺激に対して緩徐でわずかな逃避行動、２：ｆｌｉｎｃｈｉｎｇ（足をすばやく連続的に振る行動）やｌｉｃｋｉｎｇ（足舐め行動）を伴わない刺激に対する素早い逃避行動、３：ｆｌｉｎｃｈｉｎｇ又はｌｉｃｋｉｎｇ伴う素早い逃避行動）し、その３回のスコアの合計値（以下、総スコア）を痛みの指標とした。
坐骨神経結紮手術７日後に被験化合物を経口投与した。なお、被験化合物の経口投与前にｖｏｎ Ｆｒｅｙ試験を行い、結紮群の動物を、総スコアの合計が均一になるように溶媒群と被験化合物投与群に群分けした。溶媒又は被験化合物の経口投与１時間後、２時間後及び３時間後に偽手術群、溶媒群及び被験化合物投与群それぞれのｖｏｎ Ｆｒｅｙ試験を行い、その値を鎮痛効果の指標とした。被験化合物溶液又は懸濁液の溶媒としては、ＤＭＳＯ：Ｔｗｅｅｎ８０：蒸留水（１：１：８）、２７％ＨＰ−β−ＣＤ又は０．５％ＭＣを使用した。
溶媒及び被験化合物の経口投与１時間後の結果を表４に示す。薬効評価は測定時間毎の溶媒群を対照として、多群の対応のないｔ検定（Ｄｕｎｎｅｔｔによる補正）により統計処理を行った。
Figure 0005751168
 溶媒Ａは、ＤＭＳＯ：Ｔｗｅｅｎ８０：蒸留水＝１：１：８、溶媒Ｂは、２７％ＨＰ−β−ＣＤ、溶媒Ｃは、０．５％ＭＣを示す。
スコア改善率＝１００−（被験化合物投与群の総スコアの平均値−偽手術群の総スコアの平均値）／（溶媒群の総スコアの平均値−偽手術群の総スコアの平均値）×１００として算出した。
表４記載の化合物はいずれもマウス坐骨神経部分結紮モデルを用いたｖｏｎ Ｆｒｅｙ試験において総スコアを統計学的に有意に減少させた（有意水準５％未満）。このことは、シクロヘキサン骨格を有する化合物（Ｉ）が、神経因性疼痛に対して有効であることを示している。
化合物（Ｉ）の原料及び中間体並びに化合物（Ｉ）の合成方法を以下に記載した。ここで、中間体の合成に使用される化合物で、合成法の記載のないものについては、市販の化合物を使用した。
ＮＭＲデータ中に示されている括弧内の溶媒名は、測定に使用した溶媒を示している。
４００ ＭＨｚ ＮＭＲスペクトルは、日本電子製ＪＮＭ−ＡＬ４００型核磁気共鳴装置を用いて測定した。ケミカルシフトはテトラメチルシランを基準として、δ（単位：ｐｐｍ）で表し、シグナルはそれぞれｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｑｕｉｎｔ（五重線）、ｓｅｐｔ（七重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広）、ｄｄ（二重二重線）、ｄｔ（二重三重線）、ｄｄｄ（二重二重二重線）、ｄｑ（二重四重線）、ｔｄ（三重二重線）、ｔｔ（三重三重線）で表した。ＩＲスペクトルは日本分光社製ＦＴ／ＩＲ−４１０を、ＥＳＩ−ＭＳスペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ社製Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ２Ｋ又はＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社製１２００ＬＣ／ＭＳＤを用いて測定した。溶媒は全て市販のものを用いた。フラッシュクロマトグラフィーは山善社製ＹＦＬＣ Ｗ−ｐｒｅｐ２ＸＹを用いた。
（化合物１）
化合物１として、１−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキサノール
Figure 0005751168
 を以下のような手順で合成した。
４−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（１６５ｍｇ、０．９４４ｍｍｏｌ）のエタノール（５．０ｍＬ）懸濁液にトリエチルアミン（２５８μＬ、１．８８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分撹拌し、３−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（ｐ−トリル）−２−プロピン−１−オン（中間体８）（２１４ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）のエタノール（３．０ｍＬ）溶液に加え、室温で２０時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に蒸留水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物１（１４１ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ、４４％）を黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.31-1.42 (1H, m), 1.54-2.03 (9H, m), 2.33 (3H, s), 2.52 (1H, brs), 3.81 (3H, s), 6.40 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.09 (4H, s), 7.21 (2H, d, J=8.8 Hz).
（化合物２及び化合物３）
化合物２として、１−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキサン−トランス−１，４−ジオール
Figure 0005751168
 を以下のような手順で合成した。また、化合物３として、１−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキサン−シス−１，４−ジオール
Figure 0005751168
 を以下のような手順で合成した。
４−ヒドロキシ−４−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シクロヘキサン−１−オン（化合物４）（８．００ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液へ水素化ホウ素ナトリウム（８０４ｍｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌を行った後、１Ｍ−塩酸へ注いだ。反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物２（１．６６ｇ、４．３９ｍｍｏｌ、２１％）及び化合物３（４．８５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、６０％）をそれぞれ白色固体として得た。
化合物２：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.36 (1H, d, J=3.6 Hz), 1.64-1.72 (2H, m), 1.77-1.83 (2H, m), 2.04-2.12 (2H, m), 2.32-2.39 (5H, m), 2.56 (1H, s), 3.81 (3H, s), 4.03-4.06 (1H, m), 6.43 (1H, s), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.10 (4H, s), 7.21 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3344, 2929, 2875, 1740, 1516, 1443, 1369, 1251, 1032, 1001, 832.
ESI-MS: m/z= 379 (M+H)+
Mp 151-153 ℃
Anal. Calcd for C23H26N2O3: C, 72.99; H, 6.92; N, 7.40. found: C, 72.97; H, 6.92; N, 7.34.
化合物３：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.44 (1H, s), 1.81-1.99 (6H, m), 2.04-2.12 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.56 (1H, s), 3.70-3.77 (1H, m), 3.80 (3H, s), 6.37 (1H, s), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.09 (4H, s), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3303, 2918, 1517, 1442, 1366, 1248, 1063, 1026, 837, 807.
ESI-MS: m/z= 379 (M+H)+
Mp 164-166 ℃
Anal. Calcd for C23H26N2O3: C, 72.99; H, 6.92; N, 7.40. found: C, 72.87; H, 6.86; N, 7.22.
（化合物５及び化合物２２）
化合物５として、１−（１−（４−クロロフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキサン−トランス−１，４−ジオール
Figure 0005751168
 を以下のような手順で合成した。また、化合物２２として、１−（１−（４−クロロフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキサン−シス−１，４−ジオール
Figure 0005751168
 を以下のような手順で合成した。
４−ヒドロキシ−４−（１−（４−クロロフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シクロヘキサン−１−オン（中間体６５）（５１０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のメタノール（１３ｍＬ）溶液へ水素化ホウ素ナトリウム（５３ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌を行った。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルに溶解し、蒸留水、ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物５（１１４ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ、２２％）及び化合物２２（３６０ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ、７０％）をそれぞれ白色固体として得た。
化合物５：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.36 (1H, br), 1.65-1.72 (2H, m), 1.77-1.82 (2H, m), 2.04-2.11 (2H, m), 2.31-2.38 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.51 (1H, s), 4.03-4.08 (1H, m), 6.44 (1H, s), 7.10 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.22-7.30 (4H, m).
IR (KBr, cm-1): 3349, 2918, 1497, 1440, 1366, 1240, 1098, 1007, 969, 833, 810.
ESI-MS: m/z= 383 (M+H)+
化合物２２：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.45 (1H, br), 1.80-1.99 (6H, m), 2.03-2.07 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.51 (1H, s), 3.70-3.80 (1H, m), 6.39 (1H, s), 7.09 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.21-7.24 (2H, m), 7.27-7.31 (2H, m).
IR (KBr, cm-1): 3365, 2946, 1496, 1442, 1368, 1241, 1095, 1059, 1014, 970, 887.
ESI-MS: m/z= 365 (M-OH)+
（化合物６及び化合物８）
化合物６として、１−（１，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキサン−トランス−１，４−ジオール
Figure 0005751168
 を以下のような手順で合成した。また、化合物８として、１−（１，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキサン−シス−１，４−ジオール
Figure 0005751168
 を以下のような手順で合成した。
４−（１，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサン−１−オン（中間体６３）（５２３ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に水素化ホウ素ナトリウム（６５ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１．５時間撹拌して減圧濃縮した。残渣に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、低極性成分と高極性成分に分離した。低極性成分を再結晶（酢酸エチル／ｎ−へキサン＝２／１）で精製し、化合物６（７９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１４％）を白色結晶として得た。高極性成分を再結晶（酢酸エチル／ｎ−へキサン＝２／１）で精製し、化合物８（１８６ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ，３４％）を白色結晶として得た。
化合物６：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.33 (1H, d, J=3.4 Hz), 1.63-1.73 (2H, m), 1.75-1.84 (2H, m), 2.03-2.13 (2H, m), 2.30-2.39 (2H, m), 2.55 (1H, s), 3.80 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.02-4.08 (1H, m), 6.40 (1H, s), 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.14 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.21 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3379, 1613, 1517, 1503, 1251, 1180, 1032, 1001, 835.
ESI-MS: m/z= 395 (M+H)+
化合物８：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.41 (1H, d, J=4.1 Hz), 1.79-2.55 (8H, m), 2.55 (1H, s), 3.69-3.78 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.81 (3H, s), 6.34 (1H, s), 6.81 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3385, 1613, 1517, 1503, 1250, 1064, 1031, 970, 835.
ESI-MS: m/z= 395 (M+H)+
（化合物７及び化合物２１）
化合物７として、１−（５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキサン−トランス−１，４−ジオール
Figure 0005751168
 を以下のような手順で合成した。また、化合物２１として、１−（５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキサン−シス−１，４−ジオール
Figure 0005751168
 を以下のような手順で合成した。
４−（５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサン−１−オン（中間体６４）（６１９ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のメタノール（１５．６ｍＬ）溶液へ水素化ホウ素ナトリウム（５９．０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌を行った後、１Ｍ−塩酸へ注いだ。反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物７（１３１ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ、２１％）及び化合物２１（２９１ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ、４７％）をそれぞれ白色固体として得た。
化合物７：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.32 (1H, d, J=3.2 Hz), 1.63-1.73 (2H, m), 1.76-1.84 (2H, m), 2.03-2.12 (2H, m), 2.30-2.39 (2H, m), 2.50 (1H, s), 3.82 (3H, s), 4.02-4.09 (1H, m), 6.46 (1H, s), 6.84-6.87 (2H, m), 7.14 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.19 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.26-7.28 (2H, m).
ESI-MS: m/z= 399 (M+H)+
化合物２１：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.41 (1H, d, J=5.2 Hz), 1.82-2.09 (8H, m), 2.49 (1H, s), 3.70-3.78 (1H, s), 3.82 (3H, s), 6.41 (1H, s), 6.85-6.87 (2H, m), 7.13 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.18 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.25-7.27 (2H, m).
ESI-MS: m/z= 399 (M+H)+
（化合物９）
化合物９として、１−（４−クロロ−１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキサン−シス−１，４−ジオール
Figure 0005751168
 を以下のような手順で合成した。
４−（４−クロロ−１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ｃ−４−ヒドロキシ−シクロヘキサン−ｒ−１−イル アセタート（中間体８１）（６７ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１０２ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液に水を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物９（５８ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、９５％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.45 (1H, s), 1.83-2.05 (6H, m), 2.21-2.23 (2H, m), 2.36 (3H, s), 3.04 (1H, s), 3.76-3.79 (4H, m), 6.79-6.83 (2H, m), 7.11-7.16 (6H, m).
ESI-MS: m/z= 395, 397 (M-OH)+
（化合物１０）
化合物１０として、１−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサン−シス−１，４−ジオール
Figure 0005751168
 を以下のような手順で合成した。
４−ヒドロキシ−４−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキサン−１−オン（化合物４）（６２０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６．６０ｍＬ）溶液へ（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（５３５μＬ、３．６２ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた後、テトラｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ、１Ｍ−テトラヒドロフラン溶液）（３６２μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて６時間撹拌した。反応液にテトラｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ、１Ｍ−テトラヒドロフラン溶液）（３．２９ｍＬ、３．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌を行った後、１Ｍ−塩酸へ注いだ。反応液をジエチルエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物１０（４１０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、５６％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.60 (1H, s), 1.87-2.02 (4H, m), 2.09-2.02 (2H, m), 2.34-2.40 (6H, m), 3.82 (3H, s), 6.47 (1H, s), 6.86 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.08-7.11 (4H, m), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3402, 2954, 1517, 1463, 1305, 1250, 1249, 1179, 1121, 1056, 1024, 834.
ESI-MS: m/z= 447 (M+H)+
（化合物１１）
化合物１１として、ｔ−４−フルオロ−４−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シクロヘキサン−ｒ−１−オール
Figure 0005751168
 を以下のような手順で合成した。
ｃ−４−ヒドロキシ−４−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シクロヘキサン−ｒ−１−イル アセタート（化合物１２）（１００ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．１９ｍＬ）溶液にＤｅｏｘｏｆｌｕｏｒＴＭ（４８μＬ、０．２６２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間撹拌した。反応液に１Ｍ−塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣を得た。
得られた残渣のメタノール（２．４ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１６４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液に水を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物１１（２２．４ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、２５％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.37 (1H, m), 1.72-1.77 (2H, m), 2.02-2.14 (4H, m), 2.34 (3H, s), 2.38-2.49 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.11 (1H, m), 6.52 (1H, m), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.22 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.26 (4H, s).
ESI-MS: m/z= 381 (M+H)+
（化合物１２）
化合物１２として、ｃ−４−ヒドロキシ−４−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シクロヘキサン−ｒ−１−イル アセタート
Figure 0005751168
 を以下のような手順で合成した。
１−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキサン−シス−１，４−ジオール（化合物３）（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．４ｍＬ）懸濁液に、無水酢酸（０．３１２ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ）と、ピリジン（０．２６７ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１６．１ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４５分間撹拌した。反応液に水を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物１２（５５６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、ｑｕａｎｔ．）をアモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.89-2.08 (11H, m), 2.34 (3H, s), 2.64 (1H, brs), 3.81 (3H, s), 4.80-4.88 (1H, m), 6.36 (1H, s), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.00 (4H, s), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 421 (M+H)+
（化合物１３）
化合物１３として、４−メトキシ−１−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキサノール
Figure 0005751168
 を以下のような手順で合成した。
ｃ−４−メトキシ−１−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シクロヘキサン−ｒ−１−イル アセタート（中間体３９）（１２４ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）のメタノール（２．８ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１９７ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１８時間撹拌した。反応液に水を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物１３（１０２ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ、９１％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.78-1.88 (2H, m), 1.90-1.99 (4H, m), 2.03-2.09 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.49 (1H, s), 3.24-3.32 (1H, m), 3.39 (3H, s), 3.81 (3H, s), 6.39 (1H, s), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.09 (4H, s), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3425, 2937, 1516, 1443, 1369, 1300, 1249, 1171, 1099, 1030, 968, 834, 801.
ESI-MS: m/z= 393 (M+H)+
（化合物１４及び化合物２０）
化合物１４として、４−（ヒドロキシメチル）−４−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−トランス−１，４−シクロヘキサノール
Figure 0005751168
 を以下のような手順で合成した。また、化合物２０として、４−（ヒドロキシメチル）−４−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シス−１，４−シクロヘキサノール
Figure 0005751168
 を以下のような手順で合成した。
４−（ベンジルオキシメチル）−４−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキサン−１−オン（中間体５１）（３８７ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）のメタノール（８．０ｍＬ）溶液へ水素化ホウ素ナトリウム（３０．４ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌を行った後、１Ｍ−塩酸へ注いだ。反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣を得た。
得られた残渣のメタノール（８．０ｍＬ）溶液に、水素雰囲気下、１０％パラジウムカーボン（８６．０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物１４（５１．６ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、１６％）を白色固体として、化合物２０（１６４ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ、５２％）を白色アモルファスとして得た。
化合物１４：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.43 (1H, brs), 1.54-1.67 (2H, m), 1.83-1.91 (4H, m), 2.00-2.08 (2H, m), 2.34 (3H, s), 3.24-3.33 (1H, m), 3.78-3.86 (6H, m), 6.32 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.10 (4H, s), 7.19 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 393 (M+H)+
化合物２０：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.39 (1H, d, J=4.8 Hz), 1.46-1.60 (4H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.33-2.40 (5H, m), 2.71 (1H, t, J=6.4 Hz), 3.55 (2H, d, J=6.4 Hz), 3.71-3.83 (4H, m), 6.37 (1H, s), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.10 (4H, s), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 393 (M+H)+
（化合物１５）
化合物１５として、１−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキサン−シス−１，４−ジオール
Figure 0005751168
 を以下のような手順で合成した。
４−ヒドロキシ−４−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シクロヘキサン−１−オン（中間体６２）（１０９．５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）溶液へ水素化ホウ素ナトリウム（１２．１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４０分撹拌を行った後、１Ｍ−塩酸を加えた。反応液を酢酸エチルで洗浄し、水層を１Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）で精製し、化合物１５（３０．６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、２８％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.59 (1H, brs), 1.81-2.00 (6H, m), 2.05-2.08 (2H, m), 2.55 (3H, s), 2.61 (1H, s), 3.71-3.78 (1H, m), 3.81 (3H, s), 6.46 (1H, s), 6.86 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.06 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.18 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.32 (1H, dd, J=2.0, 8.0 Hz), 8.40 (1H, d, J=2.0 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3444, 2933, 2858, 1516, 1249, 1067, 968, 839.
ESI-MS: m/z= 380 (M+H)+
（化合物１６）
化合物１６として、４−ヒドロキシ−４−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シス−シクロヘキサンカルボン酸
Figure 0005751168
 を以下のような手順で合成した。
ｃ−４−ヒドロキシ−４−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シス−シクロヘキサン−ｒ−１−カルバルデヒド（中間体４２）（１２４．９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（２．４ｍｌ）溶液に、蒸留水（０．８ｍｌ）、２−メチル−２−ブテン（１０１μＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を加え氷冷した。０度にてリン酸二水素ナトリウム（４２．１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、亜塩素酸ナトリウム（７２．３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加え５分間撹拌した。室温まで昇温し、１時間撹拌した。０度に氷冷した後、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて撹拌、１Ｍ−塩酸と酢酸エチルを加えて抽出した。有機層をブラインにて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物１６（１１６．６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、９３％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.87-2.11 (9H, m), 2.33 (3H, s), 2.40-2.43 (1H, m), 3.81 (3H, s), 6.38 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.09-7.09 (4H, m), 7.20 (2H, d, J=9.2 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3523, 2928, 1706, 1517, 1252, 831.
ESI-MS: m/z= 407 (M+H)+
（化合物１７）
化合物１７として、４，４−ジフルオロ−１−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキサノール
Figure 0005751168
 を以下のような手順で合成した。
１−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−オキソ−シクロヘキサン−１−イル アセタート（中間体４１）（１１０ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．６３ｍＬ）溶液に、（ジメチルアミノ）サルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）（１０４μＬ、０．５７８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液に１Ｍ−塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣を得た。
得られた残渣のテトラヒドロフラン（１９３μＬ）及びメタノール（３８６μＬ）溶液に、４Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液（１９３μＬ、０．７７２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて６時間撹拌した。反応液に水を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物１７（４１．０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、３９％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.01-2.31 (8H, m), 2.34 (3H, s), 2.77 (1H, s), 3.81 (3H, s), 6.37 (1H, s), 6.86 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.10 (4H, s), 7.21 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 399 (M+H)+
上記の化合物２及び化合物３の合成と同様の方法で、以下の化合物を合成した。
Figure 0005751168
Figure 0005751168
Figure 0005751168
Figure 0005751168
（化合物４１及び化合物４２）
化合物４１として、１−（４−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）チアゾール−２−イル）シクロヘキサン−トランス−１，４−ジオール
Figure 0005751168
 を以下のような手順で合成した。また、化合物４２として、１−（４−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）チアゾール−２−イル）シクロヘキサン−シス−１，４−ジオール
Figure 0005751168
 を以下のような手順で合成した。
４−ヒドロキシ−４−（４−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）チアゾール−２−イル）シクロヘキサン−１−オン（中間体８３）（１８６ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）のメタノール（４．７ｍＬ）溶液へ水素化ホウ素ナトリウム（３６ｍｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌を行った。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルに溶解し、蒸留水、ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物４１（４２ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、２３％）及び化合物４２（１３６ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ、７３％）をそれぞれ白色固体として得た。
化合物４１：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.53-1.57 (1H, m), 1.76-1.87 (4H, m), 2.05-2.12 (2H, m), 2.35-2.42 (2H, m), 2.36 (3H, s), 3.15 (1H, br), 3.80 (3H, s), 4.10-4.14 (1H, m), 6.80-6.84 (2H, m), 7.13 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.24 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.45-7.49 (2H, m).
IR (KBr, cm-1): 3409, 2923, 1613, 1515, 1252, 1179, 1004, 815.
ESI-MS: m/z= 396 (M+H)+
化合物４２：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.48 (1H, d, J=4.8 Hz), 1.82-1.89 (2H, m), 1.95-2.01 (2H, m), 2.05-2.09 (4H, m), 2.36 (3H, s), 3.01 (1H, s), 3.76-3.82 (1H, m), 3.80 (3H, s), 6.80-6.83 (2H, m), 7.13 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.22 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.43-7.47 (2H, m).
IR (KBr, cm-1): 3418, 2938, 1611, 1515, 1249, 1177, 1058, 816.
ESI-MS: m/z= 396 (M+H)+
（化合物４３及び化合物４４）
化合物４３として、４−（４，５−ビス（４−メトキシフェニル）オキサゾール−２−イル）シクロヘキサン−シス−１，４−ジオール
Figure 0005751168
 を以下のような手順で合成した。また、化合物４４として、４−（４，５−ビス（４−メトキシフェニル）オキサゾール−２−イル）シクロヘキサン−トランス−１，４−ジオール
Figure 0005751168
 を以下のような手順で合成した。
４−（４，５−ビス（４−メトキシフェニル）オキサゾール−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−オン（中間体８２）（３９５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（４７ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して、残渣に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物４３（２０７ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ，５２％）及び化合物４４（７３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１８％）をそれぞれ白色固体として得た。
化合物４３：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.49 (1H, brs), 1.78-2.13 (8H, m), 2.76 (1H, s), 3.72-3.78 (1H, m), 3.83 (6H, s), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.55 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr,cm-1): 3364, 1615, 1599, 1520, 1500, 1302, 1252, 1176, 1069, 1053, 1028, 965, 833.
ESI-MS: m/z= 396 (M+H)+
化合物４４：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.63-1.75 (2H, m), 1.78-1.88 (2H, m), 2.01-2.12 (2H, m), 2.44-2.53 (2H, m), 2.67 (1H, s), 4.00-4.07 (1H, m), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.51 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr,cm-1): 3356, 1613, 1600, 1520, 1503, 1254, 1182, 1033, 999, 966, 834.
ESI-MS: m/z= 396 (M+H)+
（化合物４５及び化合物４６）
化合物４５として、１−（４−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）チアゾール−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサン−トランス−１，４−ジオール
Figure 0005751168
 を以下のような手順で合成した。また、化合物４６として、１−（４−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）チアゾール−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサン−シス−１，４−ジオール
Figure 0005751168
 を以下のような手順で合成した。
４−ヒドロキシ−４−（４−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）チアゾール−２−イル）シクロヘキサン−１−オン（中間体８３）（１９９ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）及びルパート試薬（０．１８７ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）溶液へ１．０Ｍ−テトラブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフラン溶液（０．０５１ｍＬ、０．０５１ｍｍｏｌ）を室温で加え、１０分間撹拌を行った。反応液を減圧濃縮後、テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）に溶解し、蒸留水（０．２ｍＬ）及び１．０Ｍ−テトラブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフラン溶液（１．０２ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌を行った。反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物４５（７０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ、３０％）及び化合物４６（１３２ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ、５６％）をそれぞれ白色固体として得た。
化合物４５：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.79-1.84 (2H, m), 1.90 (1H, s), 1.96-2.01 (2H, m), 2.21-2.33 (4H, m), 2.37 (3H, s), 3.28 (1H, s), 3.80 (3H, s), 6.80-6.84 (2H, m), 7.13 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.23 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.44-7.48 (2H, m).
IR (KBr, cm-1): 3460, 2940, 1610, 1515, 1494, 1442, 1310, 1245, 1175, 1035, 1005,837, 813
ESI-MS: m/z= 464 (M+H)+
化合物４６：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.90-1.96 (2H, m), 1.97 (1H, br), 2.16-2.23 (2H, m), 2.28-2.36 (4H, m), 2.37 (3H, s), 2.81 (1H, br), 3.80 (3H, s), 6.80-6.83 (2H, m), 7.14 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.26 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.44-7.48 (2H, m).
IR (KBr, cm-1): 3419, 2940, 1611, 1515, 1443, 1290, 1250, 1175, 1120, 1066, 993,837, 814
ESI-MS: m/z= 464 (M+H)+
上記の化合物２及び化合物３の合成と同様の方法で、以下の化合物を合成した。
Figure 0005751168
Figure 0005751168
Figure 0005751168
（化合物５８）
化合物５８として、４−ヒドロキシ−４−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シス−シクロヘキサンカルボン酸エチル
Figure 0005751168
 を以下のような手順で合成した。
４−ヒドロキシ−４−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シス−シクロヘキサンカルボン酸（化合物１６）（４１．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（４１．４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びヨウ化エチル（２４．８μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えて２時間攪拌した。反応液にブラインを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物５８（４４．１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、９７％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.27 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.85-2.09 (8H, m), 2.33 (3H, s), 2.34-2.41 (1H, m), 2.59 (1H, s), 3.80 (3H, s), 4.15 (2H, q, J=6.8 Hz), 6.38 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.09-7.09 (4H, m), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 435 (M+H)+
上記の化合物３については、そのプロドラッグを合成した（参考例化合物５９〜７０）。
（参考例化合物５９）
参考例化合物５９として、４−ヒドロキシ−４−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シス−シクロヘキシル ジメチルカーバメート
Figure 0005751168
 を以下のような手順で合成した。
１−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキサン−シス−１，４−ジオール（化合物３）（２３０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６．０ｍｌ）溶液を氷冷下１０分間攪拌した。反応液に水素化ナトリウム（２６．４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えて同じ温度で２０分間攪拌した後、ジメチルカルバモイルクロリド（８４μＬ、０．９ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で３時間撹拌した後、反応液にブラインを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、参考例化合物５９（９５．６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、３５％）を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.93-2.04 (8H, m), 2.33 (3H, s), 2.71 (1H, s), 2.92 (6H, s), 3.80 (3H, s), 4.73-4.79 (1H, m), 6.37 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.09-7.09 (4H, m), 7.20 (2H, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 450 (M+H)+
（参考例化合物６０）
参考例化合物６０として、シクロヘキシル ４−ヒドロキシ−４−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シス−シクロヘキシル カーボネート
Figure 0005751168
 を以下のような手順で合成した。
１−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキサン−シス−１，４−ジオール（化合物３）（２５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．２ｍｌ）溶液を氷冷し、水素化ナトリウム（６３．４ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１０分間攪拌した。シクロヘキシル １−ヨードエチル カーボネート（３５４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応液にブラインを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、参考例化合物６０（１６１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、４４％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.23-1.28 (4H, m), 1.31-1.40 (2H, m), 1.44-1.56 (4H, m), 1.70-1.79 (4H, m), 1.93-2.08 (4H, m), 2.32 (3H, s), 2.82 (1H, s), 3.79 (3H, s), 4.57-4.64 (1H, m), 4.67-4.71 (1H, m), 6.38 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.08-7.08 (4H, m), 7.19 (2H, J=8.4 Hz).
ESI-MS: m/z= 505 (M+H)+
上記の参考例化合物５９及び参考例化合物６０の合成と同様の方法で、以下の化合物を合成した。
Figure 0005751168
（参考例化合物６３）
参考例化合物６３として、コハク酸モノ−４−ヒドロキシ−４−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シス−シクロヘキシルエステル
Figure 0005751168
 を以下のような手順で合成した。
１−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキサン−シス−１，４−ジオール（化合物３）（２５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．３ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（６３．４ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。無水コハク酸（９９ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加えて、１２時間撹拌した後、反応液に１Ｍ−塩酸と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、参考例化合物６３（８７．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、２８％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.86-1.88 (2H, m), 1.96-2.02 (4H, m), 2.08-2.11 (3H, m), 2.32 (3H, s), 2.58-2.64 (4H, m), 3.81 (3H, s), 4.82-4.88 (1H, m), 6.38 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.09-7.09 (4H, m), 7.18 (2H, J=8.0 Hz).
ESI-MS: m/z= 479 (M+H)+
（参考例化合物６４）
参考例化合物６４として、シクロヘキシル （４−ヒドロキシ−４−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シス−シクロヘキシルオキシ）エチル カーボネート
Figure 0005751168
 を以下のような手順で合成した。
１−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキサン−シス−１，４−ジオール（化合物３）（４００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（５．４ｍｌ）溶液にシクロヘキシル １−ヨードエチル カーボネート（５６７ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４６０μＬ、２．６４ｍｍｏｌ）、塩化銀（２７３ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を加えて８０℃で１２時間攪拌した後、室温まで放冷し、反応液をセライトに通して濾過した。ろ液に１Ｍ−塩酸と酢酸エチルを加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、参考例化合物６４（３１．９ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、５．１％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.15-1.34 (9H, m), 1.48-1.65 (4H, m), 1.83-1.98 (8H, m), 2.33 (3H, s), 2.49 (1H, s), 3.52-3.58 (1H, m), 3.64-3.71 (1H, m), 3.81 (3H, s), 4.92 (1H, q, J=5.2 Hz), 6.39 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.09-7.09 (4H, m), 7.19 (2H, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 549 (M+H)+
上記の参考例化合物５９及び参考例化合物６０の合成と同様の方法で、以下の化合物を合成した。
Figure 0005751168
（参考例化合物６７）
参考例化合物６７として、４−ヒドロキシ−４−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シス−シクロヘキシル ２−アミノアセテート
Figure 0005751168
 を以下のような手順で合成した。
４−ヒドロキシ−４−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シス−シクロヘキシル ２−ベンジルオキシカルボニルアミノアセテート（中間体５７）（３３．２ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）のメタノール（２．００ｍＬ）溶液に１０％パラジウム／炭素（６．１６ｍｇ、５０ｗｔ％）を室温で加え、水素雰囲気下で１４時間撹拌を行った。反応液をセライトに通してろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、参考例化合物６７（１８．４ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、７３％）を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.58-1.82 (2H, m), 1.88-2.12(9H, m), 2.33 (3H, s), 3.43 (2H, s), 3.81 (3H, s), 4.88-4.94 (1H, m), 6.37 (1H, s), 6.83-6.87 (2H, m), 7.09-7.11 (4H, m), 7.18-7.22 (2H, m).
ESI-MS: m/z= 436 (M+H)+
上記の参考例化合物６７の合成と同様の方法で、以下の化合物を合成した。
Figure 0005751168
（参考例化合物６９）
参考例化合物６９として、（Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シス−シクロヘキシル ２−アミノ−３−メチルブタノエート
Figure 0005751168
 を以下のような手順で合成した。
（Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキシロキシ）メチル ２−（ベンジロキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノエート（中間体５９）（１２２ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）のジオキサン／エタノール（２．００ｍＬ／２．００ｍＬ）混合溶液に２，２’−ビピリジル（１５．０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム／炭素（４９．０ｍｇ、４０ｗｔ％）を室温で加え、水素雰囲気下で１４時間撹拌を行った。反応液をセライトに通してろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、参考例化合物６９（３８．６ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、４０％）を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.92 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.02 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.90-2.12 (9H, m), 2.34 (3H, s), 3.32-3.34 (1H, m), 3.67-3.76 (1H, m), 3.81 (3H, s), 5.41 (1H, d, J=6.4 Hz), 5.47 (1H, d, J=6.4 Hz), 6.38, (1H, s), 6.83-6.87 (2H, m), 7.09-7.12 (4H, m), 7.18-7.22 (2H, m).
ESI-MS: m/z= 490 (M-OH)+
（参考例化合物７０）
参考例化合物７０として、４−ヒドロキシ−４−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シス−シクロヘキシルジハイドロゲンホスフェート
Figure 0005751168
 を以下のような手順で合成した。
ジベンジル ４−ヒドロキシ−４−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シス−シクロヘキシルホスフェート（中間体６０）（２５１ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）、メタノール（２．６ｍＬ）及び酢酸エチル（２．６ｍＬ）の混合溶液に１０％パラジウム／カーボン（４１．８ｍｇ、５０ｗｔ％）を加え、水素雰囲気下、室温で２．５時間撹拌した。反応液をセライトに通してろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン／ジエチルエーテルから再結晶し、参考例化合物７０（９７．２ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ、５４％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.68-1.98 (8H, m), 2.28 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.13 (1H, br), 4.92 (1H, br), 6.53 (1H, s), 6.91-6.95 (2H, m), 7.08-7.17 (6H, m).
ESI-MS: m/z= 459 (M+H)+

（中間体１）
中間体１として、８−エチニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール
Figure 0005751168
 を以下のような手順で合成した。
トリメチルシリルアセチレン（２７．１ｍＬ、０．１９２ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液に、２．７７Ｍ−ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン溶液、６９．３ｍＬ、０．１９２ｍｏｌ）を−７６℃にて３０分間滴下し、同じ温度で３０分間撹拌した後、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（２５．０ｇ、０．１６０ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を−７４℃にて３０分間滴下し、同じ温度で１時間３０分間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。
残渣にメタノール（３２０ｍＬ）を加えて溶解し、炭酸カリウム（５５．３ｇ、０．４００ｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌し、反応液を減圧濃縮した。残渣に蒸留水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体１（２９．１ｇ、０．１６０ｍｏｌ、１００％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.75-2.03 (9H, m), 2.49 (1H, m), 3.95 (4H, s).
ESI-MS: m/z= 165 (M-OH)+
（中間体２）
中間体２として、１−（３−ヒドロキシ−３−（ｐ−トリル）プロピン−１−イル）シクロヘキサノール
Figure 0005751168
 を以下のような手順で合成した。
１−エチニルシクロヘキサノール（５００ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に２．７７Ｍ−ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン溶液、３．６ｍＬ、９．９０ｍｍｏｌ）を−７８℃にて滴下し、同じ温度にて１時間撹拌した。反応液にｐ−トルアルデヒド（０．５２ｍＬ，４．４０ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、撹拌しながら徐々に室温まで昇温した。反応液に蒸留水及び１Ｍ−塩酸を加えて酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体２（５９８ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、６１％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.18-1.30 (1H, m), 1.47-1.74 (7H, m), 1.89-1.98 (2H, m), 2.08 (1H, brs), 2.22 (1H, brs), 2.36 (3H, s), 5.47 (1H, s), 7.19 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.43 (2H, d, J=8.0 Hz).
ESI-MS: m/z= 227 (M-OH)+
（中間体３）
中間体３として、８−（３−ヒドロキシ−３−（ｐ−トリル）プロピン−１−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール
Figure 0005751168
 を以下のような手順で合成した。
８−エチニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（中間体１）（１５．０ｇ、８２．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１６５ｍＬ）溶液に、２．７７Ｍ−ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン溶液、６２．４ｍＬ、１７２．９ｍｍｏｌ）を−７２℃にて２５分間滴下し、同じ温度で３０分間撹拌した後、ｐ−トルアルデヒド（１０．２ｍＬ、８６．４ｍｍｏｌ）を−７２℃にて５分間滴下し、同じ温度で３０分間撹拌した。反応液を室温へ昇温後、飽和塩化アンモニウム水溶液へ注いだ。反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体３（１７．７ｇ、５８．５ｍｍｏｌ、７１％）をアモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.72-1.85 (4H, m), 1.90-2.04 (4H, m), 2.35 (3H, s), 2.55 (1H, s), 2.78 (1H, d, J=6.0 Hz), 3.93 (4H, s), 5.44 (1H, d, J=6.0 Hz), 7.17 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.40 (2H, d, J=8.0 Hz).
ESI-MS: m/z= 285 (M-OH)+
（中間体４）
中間体４として、８−（３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピン−１−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール
Figure 0005751168
 を以下のような手順で合成した。
８−エチニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（中間体１）（５．０２ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、２．６３Ｍ−ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン溶液、２２．０ｍＬ、５７．９ｍｍｏｌ）を−７２℃にて１５分間滴下し、同じ温度で６０分間撹拌した後、４−メトキシアルデヒド（３．５２ｍＬ、２８．９ｍｍｏｌ）を−７２℃にて１０分間滴下し、同じ温度で６０分間撹拌した。反応液を室温へ昇温後、飽和塩化アンモニウム水溶液へ注いだ。反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体４（７．４６ｇ、２３．４ｍｍｏｌ、８５％）をアモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.73-1.85 (4H, m), 1.91-2.04 (4H, m), 2.32 (1H, s), 2.52 (1H, d, J=6.1 Hz), 3.81 (3H, s), 3.94 (4H, s), 5.44 (1H, d, J=6.1 Hz), 6.89 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.5 Hz).
（中間体５）
中間体５として、８−（３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピン−１−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール
Figure 0005751168
 を以下のような手順で合成した。
８−エチニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（中間体１）（５．０３ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、２．６３Ｍ−ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン溶液、２２．１ｍＬ、５７．９ｍｍｏｌ）を−７２℃にて１５分間滴下し、同じ温度で６０分間撹拌した後、４−クロロベンズアルデヒド（４．０６ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）を−７２℃にて１０分間滴下し、同じ温度で６０分間撹拌した。反応液を室温へ昇温後、飽和塩化アンモニウム水溶液へ注いだ。反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体５（８．１３ｇ、２５．２ｍｍｏｌ、９１％）をアモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.68-1.81 (4H, m), 1.86-1.90 (4H, m), 3.55 (1H, s), 3.90 （4H, s）, 4.03 (1H, d, J=4.2 Hz), 5.41 （1H, d, J=4.2 Hz）, 7.28 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.41 (2H, d, J=8.3 Hz).
上記の中間体１〜５の合成と同様の方法で、以下の化合物を合成した。
Figure 0005751168
（中間体８）
中間体８として、３−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（ｐ−トリル）−２−プロピン−１−オン
Figure 0005751168
 を以下のような手順で合成した。
１−（３−ヒドロキシ−３−（ｐ−トリル）プロピン−１−イル）シクロヘキサノール（中間体２）（５９３ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に二酸化マンガン（１．１５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて５時間撹拌した。セライトを通して反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体８（５３４ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、９１％）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ:1.28-1.39 (1H, m), 1.55-1.84 (7H, m), 2.02-2.11 (2H, m), 2.23 (1H, brs), 2.43 (3H, s), 7.28 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.02 (2H, d, J=8.0 Hz).
（中間体９）
中間体９として、３−（８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−（ｐ−トリル）−２−プロピン−１−オン
Figure 0005751168
 を以下のような手順で合成した。
８−（３−ヒドロキシ−３−（ｐ−トリル）プロピン−１−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（中間体３）（１７．５ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２８９ｍＬ）溶液に、二酸化マンガン（２９．６ｇ、２８９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５時間撹拌を行った。セライトを通して反応液をろ過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体９（１４．３ｇ、４７．６ｍｍｏｌ、８２％）を油状物質として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.79-1.85 (2H, m), 1.87-1.93 (2H, m), 2.04-2.15 (4H, m), 2.20 (1H, s), 2.43 (3H, s), 3.97 (4H, s), 7.28 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.00 (2H, d, J=8.0 Hz).
ESI-MS: m/z= 284 (M-OH)+
（中間体１０）
中間体１０として、３−（８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−プロピン−１−オン
Figure 0005751168
 を以下のような手順で合成した。
８−エチニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（中間体１）（５９２ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液に、２．６３Ｍ−ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン溶液、２．６ｍＬ、６．８２ｍｍｏｌ）を−７８℃にて５分間滴下し、同じ温度で３０分間撹拌した後、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−メチルニコチンアミド（６１４．５ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を−７８℃にて２０分間滴下し、同じ温度で３０分間撹拌した。反応液を室温へ昇温後、飽和塩化アンモニウム水溶液へ注いだ。反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体１０（６２６．３ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、６５％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.76-1.83 (2H, m), 1.87-1.94 (2H, m), 2.04-2.10 (2H, m), 2.12-2.19 (2H, m), 2.30 (1H, s), 2.66 (3H, s), 3.97 (4H, s), 7.29 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.22 (1H, dd, J=2.4, 8.0 Hz), 9.21 (1H, d, J=2.4 Hz).
ESI-MS: m/z= 284 (M-OH)+
（中間体１１）
中間体１１として、３−（８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−２−プロピン−１−オン
Figure 0005751168
 を以下のような手順で合成した。
８−（３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピン−１−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（中間体４）（７．１０ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、二酸化マンガン（９．６９ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１８時間撹拌を行った。セライトを通して反応液をろ過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体１１（５．４５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、７７％）を油状物質として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.78-1.93 (4H, m), 2.03-2.17 (4H, m), 2.27 (1H, s), 3.89 (3H, s), 3.97 (4H, s), 6.95 (2H, d, J=9.0 Hz), 8.08 (2H, d, J=9.0 Hz).
ESI-MS: m/z= 299 (M-OH)+
（中間体１２）
中間体１２として、１−（４−クロロフェニル）−３−（８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−プロピン−１−オン
Figure 0005751168
 を以下のような手順で合成した。
８−（３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピン−１−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（中間体５）（７．７０ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２０ｍＬ）溶液に、二酸化マンガン（１０．４ｇ、１１９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１８時間撹拌を行った。セライトを通して反応液をろ過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体１２（５．４５ｇ、１７．０ｍｍｏｌ、７１％）を油状物質として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.77-1.94 (4H, m), 2.04-2.19 (4H, m), 2.15 (1H, s), 3.98 (4H, s), 7.47 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.04 (2H, d, J=8.5 Hz).
ESI-MS: m/z= 303 (M-OH)+
上記の中間体８〜１２の合成と同様の方法で、以下の化合物を合成した。
Figure 0005751168
（中間体１８）
中間体１８として、８−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール
Figure 0005751168
 を以下のような手順で合成した。
４−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（７．３５ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）のエタノール（７６．６ｍＬ）溶液へトリエチルアミン（５．８７ｍＬ、４２．１ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて３０分間撹拌を行った。反応液へ３−（８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−（ｐ−トリル）−２−プロピン−１−オン（中間体９）（１１．５ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）のエタノール（７６．６ｍＬ）溶液を滴下し、室温にて１５時間撹拌を行った後、反応液を減圧濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｍ−塩酸、蒸留水及びブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体１８（１４．７ｇ、３５．０ｍｍｏｌ、９１％）をアモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.71-1.74 (2H, m), 1.99-2.25 (6H, m), 2.33 (3H, s), 2.71 (1H, s), 3.81 (3H, s), 3.96-4.01 (4H, m), 6.39 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.09 (4H, s), 7.21 (2H, d, J=8.0 Hz).
ESI-MS: m/z= 421 (M+H)+
（中間体１９）
中間体１９として、８−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール
Figure 0005751168
 を以下のような手順で合成した。
４−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（３５９ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）溶液へトリエチルアミン（２８６μＬ、２．０６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて３０分間撹拌を行った。反応液へ３−（８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−プロピン−１−オン（中間体１０）（５６３．７ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）のエタノール（５．４ｍＬ）溶液を滴下し、室温にて２２時間撹拌を行った後、反応液を減圧濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及びブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体１９（１７７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、２２％）をアモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.72-1.75 (2H, m), 2.00-2.03 (2H, m), 2.07-2.14 (2H, m), 2.19-2.26 (2H, m), 2.55 (3H, s), 2.65 (1H, s), 3.81 (3H, s), 3.96-4.03 (4H, m), 6.47 (1H, s), 6.86 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.06 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.33 (1H, dd, J=2.2, 8.0 Hz), 8.40 (1H, d, J=2.2 Hz).
ESI-MS: m/z= 422 (M+H)+
（中間体２０）
中間体２０として、８−（１，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール
Figure 0005751168
 を以下のような手順で合成した。
３−（８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−２−プロピン−１−オン（中間体１１）（７００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）のエタノール（４．５ｍＬ）溶液に４−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（４７０ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７４ｍＬ、５．４１ｍｍｏｌ）のエタノール（４．５ｍＬ）溶液を加え、室温で２０時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に蒸留水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体２０（８６４ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ、８８％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.68-1.77 (2H, m), 1.96-2.26 (6H, m), 2.70 (1H, brs), 3.80 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.94-4.04 (4H, m), 6.37(1H, s), 6.81 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.21 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 437 (M+H)+
（中間体２１）
中間体２１として、８−（５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール
Figure 0005751168
 を以下のような手順で合成した。
４−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（４５７ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）のエタノール（４．４ｍＬ）溶液へトリエチルアミン（０．７３０ｍＬ、５．２４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて３０分間撹拌を行った。反応液へ１−（４−クロロフェニル）−３−（８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−プロピン−１−オン（中間体１２）（７００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のエタノール（４．４ｍＬ）溶液を滴下し、室温にて１４時間撹拌を行った後、反応液を減圧濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｍ−塩酸、蒸留水及びブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体２１（７５６ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、７９％）をアモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.69-1.76 (2H, m), 1.97-2.25 (6H, m), 2.66 (1H, brs), 3.82 (3H, s), 3.94-4.03 (4H, m), 6.43 (1H, s), 6.85-6.87 (2H, m), 7.13 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.19 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.25-7.27 (2H, m).
ESI-MS: m/z= 441 (M+H)+
（中間体２２）
中間体２２として、８−（１−（４−クロロフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール
Figure 0005751168
 を以下のような手順で合成した。
４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩（４１８ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）のエタノール（４．８ｍＬ）溶液へトリエチルアミン（５．８７ｍＬ、４２．１ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて３０分間撹拌を行った。反応液へ３−（８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−（ｐ−トリル）−２−プロピン−１−オン（中間体９）（６９８ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）のエタノール（４．７ｍＬ）溶液を滴下し、室温にて１４時間撹拌を行った後、反応液を減圧濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及びブラインで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体２２（９４８ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、収率９６％）をアモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.71-1.75 (2H, m), 1.98-2.14 (4H, m), 2.17-2.25 (2H,m), 2.36 (3H, s), 2.62 (1H, s), 3.96-4.03 (4H, m), 6.41 (1H, s), 7.09 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.22-7.30 (4H, m).
ESI-MS: m/z= 407 (M-OH)+
上記の中間体１８〜２２の合成と同様の方法で、以下の化合物を合成した。
Figure 0005751168
Figure 0005751168
Figure 0005751168
Figure 0005751168
（中間体３８）
中間体３８として、１−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シクロヘキサン−シス−１，４−ジイル ジアセタート
Figure 0005751168
 を以下のような手順で合成した。
１−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキサン−シス−１，４−ジオール（化合物３）（３００ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．６ｍＬ）懸濁液に、無水酢酸（０．１８７ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）と、ピリジン（０．１９２ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（４８．４ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて６０時間撹拌した。再度４−ジメチルアミノピリジン（４８．４ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を加え、室温にてさらに６時間撹拌した。反応液に水を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体３８（２９７ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ、８１％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.74-1.82 (2H, m), 1.92-1.98 (2H, m), 2.01-2.08 (5H, m), 2.10 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.70-2.77 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.80-4.89 (1H, m), 6.38 (1H, s), 6.83 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.08 (4H, s), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 463 (M+H)+
（中間体３９）
中間体３９として、ｃ−４−メトキシ−１−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シクロヘキサン−ｒ−１−イル アセタート
Figure 0005751168
 を以下のような手順で合成した。
ｃ−４−ヒドロキシ−１−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シクロヘキサン−ｒ−１−イル アセタート（中間体８４）（０．１５０ｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．８ｍＬ）溶液に、氷冷撹拌下、５５％水素化ナトリウム（２３．４ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（２９．０μＬ、０．４６４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて９時間撹拌した。氷冷撹拌下、反応液に水を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体３９（１２４ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ、８０％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.60-1.68 (2H, m), 1.94-2.03 (4H, m), 2.08 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.69-2.76 (2H, m), 3.24-3.33 (1H, m), 3.39 (3H, s), 3.80 (3H, s), 6.37 (1H, s), 6.83 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.08 (4H, s), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 435 (M+H)+
（中間体４０）
中間体４０として、４−（４−フルオロ−１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ｃ−４−ヒドロキシ−シクロヘキサン−ｒ−１−イル アセタート
Figure 0005751168
 を以下のような手順で合成した。
ｃ−４−ヒドロキシ−４−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シクロヘキサン−ｒ−１−イル アセタート（化合物１２）（１３０ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３．０９ｍＬ）溶液にＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒＴＭ（１２０ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体４０（６１ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、４５％）を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.89-2.15 (11H, m), 2.35 (3H, m), 2.73 (1H, s), 3.81 (3H, s), 4.82-4.89 (1H, m), 6.84-6.86 (2H, m), 7.10-7.18 (6H, m).
ESI-MS: m/z= 439 (M+H)+
（中間体４１）
中間体４１として、１−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−オキソ−シクロヘキサン−１−イル アセタート
Figure 0005751168
 を以下のような手順で合成した。
ｃ−４−ヒドロキシ−１−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シクロヘキサン−ｒ−１−イル アセタート（中間体８４）（１４２ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．３８ｍＬ）溶液に、デスマーチン試薬（１７２ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）を加え、０℃にて２時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体４１（１２０ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ、８５％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.13 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.44-2.52 (4H, m), 2.59-2.65 (2H, m), 2.93-2.96 (2H, m), 3.81 (3H, s), 6.45 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.08 (4H, s), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 419 (M+H)+
（中間体４２）
中間体４２として、ｃ−４−ヒドロキシ−４−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シス−シクロヘキサン−ｒ−１−カルバルデヒド
Figure 0005751168
 を以下のような手順で合成した。
（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（５４６．３ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．３ｍＬ）溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１７８．７ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を−４０℃で加え、同じ温度で６０分間撹拌した。反応液に４−ヒドロキシ−４−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキサン−１−オン（化合物４）（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．３５ｍＬ）溶液を−４０℃で滴下した後、室温で１．５時間撹拌した。反応液に６Ｍ−塩酸水溶液を０℃にて加え、１２時間撹拌した。反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体４２（８７．５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、４２％）を無色油状物質として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.88-1.96 (6H, m), 2.09-2.11 (2H, m), 2.25-2.36 (5H, m), 3.80 (3H, s), 6.39 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.09-7.14 (4H, m), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz), 9.66 (1H, d, J=2.0 Hz).
ESI-MS: m/z= 391 (M+H)+
（中間体４３）
中間体４３として、エチル １，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
Figure 0005751168
 を以下のような手順で合成した。
エチル ４−オキソシクロヘキサンカルボキシラート（１０．０ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）のトルエン（１９６ｍＬ）溶液に、エチレングリコール（３．６ｍＬ、６４．６ｍｍｏｌ）と、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．１２ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）を加え、１５０℃にて加熱還流した。１８時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体４３（１２．３ｇ、５７．４ｍｍｏｌ、９８％）を無色油状化合物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.25 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.51-1.61 (2H, m), 1.75-1.86 (4H, m), 1.90-1.98 (2H, m), 2.29-2.38 (1H, s), 3.95 (4H, s), 4.13 (2H, q, J=7.2 Hz).
ESI-MS: m/z= 215 (M+H)+
（中間体４４）
中間体４４として、エチル ８−（ベンジルオキシメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
Figure 0005751168
 を以下のような手順で合成した。
エチル １，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（中間体４３）（５００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７．８ｍＬ）溶液に、０．５Ｍ−カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン溶液、４．６７ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、２０分間撹拌した後、ベンジルクロロメチルエーテル（０．３７９ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で３０分間、室温で１．５時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣に３Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加え、４時間撹拌した。反応液をエーテルで抽出し、有機層をブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し中間体４４（２７９ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ、３６％）を無色油状化合物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.24 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.52-1.68 (6H, m), 2.16-2.23 (2H, m), 3.46 (2H, s), 3.88-3.96 (4H, m), 4.17 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.49 (2H, s), 7.25-7.39 (5H, m).
ESI-MS: m/z= 335 (M+H)+
（中間体４５）
中間体４５として、（８−（ベンジルオキシメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）メタノール
Figure 0005751168
 を以下のような手順で合成した。
エチル ８−（ベンジルオキシメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（中間体４４）（２７９ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．２ｍＬ）溶液に、氷冷撹拌下、水素化ホウ素リチウム（９１．０ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を加え、７０℃にて４時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体４５（１８３ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ、７５％）を無色油状化合物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.48-1.66 (8H, m), 2.76 (1H, t, J=6.0 Hz), 3.43 (2H, s), 3.60 (2H, d, J=6.0 Hz), 3.91-3.95 (4H, m), 4.52 (2H, s), 7.27-7.38 (5H, m).
ESI-MS: m/z= 293 (M+H)+
（中間体４６）
中間体４６として、８−（ベンジルオキシメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボアルデヒド
Figure 0005751168
 を以下のような手順で合成した。
（８−（ベンジルオキシメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）メタノール（中間体４５）（１８３ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２．１ｍＬ）溶液に、５０％三酸化硫黄−ピリジン錯体（５９６ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．５２２ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２０分間撹拌した。反応液に水を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を２０％クエン酸水溶液、飽和重曹水、ブラインで順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体４６（１７２ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ、９５％）を無色油状化合物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.55-1.67 (6H, m), 2.03-2.11 (2H, m), 3.45 (2H, s), 3.90-3.95 (4H, m), 4.47 (2H, s), 7.25-7.36 (5H, m), 9.60 (1H, s).
ESI-MS: m/z= 291 (M+H)+
（中間体４７）
中間体４７として、８−（ベンジルオキシメチル）−８−エチニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
Figure 0005751168
 を以下のような手順で合成した。
８−（ベンジルオキシメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボアルデヒド（中間体４６）（１００ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）のメタノール（５．２ｍＬ）溶液に、氷冷撹拌下、炭酸カリウム（１４３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）と、ジメチル−１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホナート（１６５ｍｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に水を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体４７（８８．９ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ、９０％）を無色油状化合物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.52-1.71 (4H, m), 1.77-1.85 (2H, m), 1.94-2.04 (2H, m), 2.19 (1H, s), 3.38 (2H, s), 3.89-3.99 (4H, s), 4.61 (2H, s), 7.25-7.37 (5H, m).
ESI-MS: m/z= 287 (M+H)+
（中間体４８）
中間体４８として、３−（８−（ベンジルオキシメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−（ｐ−トリル）プロピン−１−オール
Figure 0005751168
 を以下のような手順で合成した。
８−（ベンジルオキシメチル）−８−エチニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（中間体４７）（３９３ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．６ｍＬ）溶液に、２．６Ｍ−ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン溶液、０．５５５ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、１０分間撹拌した。さらに４−メチルベンズアルデヒド（０．１７８ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を加えた後、室温まで徐々に昇温させ、１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し中間体４８（４５９ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、８２％）を無色油状化合物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.62-1.71 (4H, m), 1.79-1.86 (2H, m), 1.92-2.02 (2H, m), 2.23 (1H, brs), 2.34 (3H, s), 3.41 (2H, s), 3.89-3.98 (4H, m), 4.59 (2H, m), 5.44 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.15 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.25-7.35 (5H, m), 7.43 (2H, d, J=8.0 Hz).
ESI-MS: m/z= 407 (M+H)+
（中間体４９）
中間体４９として、３−（８−（ベンジルオキシメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−（ｐ−トリル）プロピン−１−オン
Figure 0005751168
 を以下のような手順で合成した。
３−（８−（ベンジルオキシメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−（ｐ−トリル）プロピン−１−オール（中間体４８）（５８５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７．２ｍＬ）溶液に、二酸化マンガン（６２５ｍｇ、７．１９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１３時間撹拌した。反応液をセライトろ過した後、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体４９（５４０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、９３％）を無色油状化合物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.71-1.80 (4H, m), 1.97-2.03 (4H, m), 2.41 (3H, s), 3.52 (2H, s), 3.91-4.00 (4H, m), 4.63 (2H, m), 7.21 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.25-7.38 (5H, m), 8.03 (2H, d, J=8.0 Hz).
ESI-MS: m/z= 405 (M+H)+
（中間体５０）
中間体５０として、３−（８−（ベンジルオキシメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 0005751168
 を以下のような手順で合成した。
４−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（２８０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）のエタノール（２．７ｍＬ）溶液へトリエチルアミン（０．４４７ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて３０分間撹拌を行った。反応液へ３−（８−（ベンジルオキシメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−（ｐ−トリル）プロピン−１−オン（中間体４９）（５４０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のエタノール（２．７ｍＬ）溶液を滴下し、室温にて１４時間撹拌を行った後、反応液を減圧濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｍ−塩酸、蒸留水及びブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体５０（４５８ｍｇ、０．８７２ｍｍｏｌ、６５％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.64-1.72 (2H, m), 1.76-1.85 (2H, m), 1.89-1.98 (2H, m), 2.27-2.35 (5H, m), 3.50 (2H, s), 3.80 (3H, s), 3.90-3.99 (4H, m), 4.49 (2H, s), 6.38 (1H, s), 6.80-6.85 (2H, m), 7.06-7.31 (11H, m).
ESI-MS: m/z= 525 (M+H)+
（中間体５１）
中間体５１として、４−（ベンジルオキシメチル）−４−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキサン−１−オン
Figure 0005751168
 を以下のような手順で合成した。
３−（８−（ベンジルオキシメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体５０）（４５８ｍｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．２ｍＬ）溶液に、６Ｍ−塩酸（４．４ｍＬ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。反応液を氷冷し、５０％水酸化ナトリウム水溶液を０℃にて塩基性になるまで滴下後、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体５１（３８７ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ、９２％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.11-2.21 (2H, m), 2.31-2.39 (5H, m), 2.52-2.68 (4H, m), 3.57 (2H, s), 3.81 (3H, s), 4.51 (2H, s), 6.44 (1H, s), 6.83-6.88 (2H, m), 7.08-7.34 (11H, m).
ESI-MS: m/z= 481 (M+H)+
（中間体５２）
中間体５２として、８−（４，５−ビス（４−メトキシフェニル）オキサゾール）−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール
Figure 0005751168
 を以下のような手順で合成した。
公知の製造法（国際公開第０７／１１１３２３号）により合成した２−クロロ−１、４−ビス（４−メトキシフェニル）オキサゾール（１．０１ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３２ｍＬ）溶液に１．０９Ｍ−ボランテトラヒドロフラン錯体（４．０ｍＬ、４．３６ｍｍｏｌ）を０℃にて加え、同じ温度にて１時間撹拌した。反応液に２．６６Ｍ−ｎ−ブチルリチウム（１．４７ｍＬ，ｍｍｏｌ）を−７８℃にて加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応液に１，４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール（５２４ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら徐々に室温まで昇温した。反応液に１Ｍ−塩酸を加えて酸性にして、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体５２（８４４ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ，６０％）を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.71-1.80 (2H, m), 2.01-2.11 (4H, m), 2.30-2.41 (2H, m), 2.76 (1H, s), 3.83 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.99 (4H, dd, J=Hz), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.50 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.8 Hz).
（中間体５３）
中間体５３として、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシアミド
Figure 0005751168
 を以下のような手順で合成した。
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（８２３ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２２ｍＬ）溶液へトリエチルアミン（５．８７ｍＬ、４２．１ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸ｎ−プロピルを０℃で加え、同じ温度で１時間撹拌した。滴下し、室温にて３０分間撹拌を行った。反応液に２８％アンモニア水（１．５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液から有機層を分液し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体５３（６９４ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ、８５％）を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.53-1.61 (2H, m), 1.72-1.86 (4H, m), 1.91-1.98 (2H, m), 2.17-2.25 (1H, m), 3.95 (4H, s), 5.29 (1H, brs), 5.46 (1H, brs).
ESI-MS: m/z= 186 (M+H)+
（中間体５４）
中間体５４として、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボチオアミド
Figure 0005751168
 を以下のような手順で合成した。
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシアミド（中間体５３）（２８１ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液へローソン試薬（３３７ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１時間撹拌し、室温まで冷却した。反応液にメタノールを加え、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体５４（１４７ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ、４８％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.57-1.66 (2H, m), 1.79-1.90 (4H, m), 1.97-2.03 (2H, m), 2.64-2.72 (1H, m), 3.96 (4H, s), 6.89 (1H, brs), 7.46 (1H, brs).
ESI-MS: m/z= 202 (M+H)+
（中間体５５）
中間体５５として、８−（４−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）チアゾール−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
Figure 0005751168
 を以下のような手順で合成した。
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボチオアミド（中間体５４）（３８９ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）−２−（ｐ−トリル）エタノン（５８８ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９．２ｍＬ）溶液を室温で４時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体５５（６３０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、８１％）を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.68-1.76 (2H, m), 1.88-1.98 (4H, m), 2.18-2.24 (2H, m), 2.35 (3H, s), 3.05-3.13 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.99 (4H, s), 6.79-6.82 (2H, m), 7.11 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.22 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.43-7.46 (2H, m).
ESI-MS: m/z= 422 (M+H)+
（中間体５６）
中間体５６として、８−（４−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）チアゾール−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール
Figure 0005751168
 を以下のような手順で合成した。
８−（４−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）チアゾール−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（中間体５５）（７３４ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８．７ｍＬ)溶液に１．６３Ｍ−ｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン溶液（１．１７ｍＬ）を−７８℃で加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応液を３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）−１，２−オキサジリジン（５４６ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８．７ｍＬ)溶液に−７８℃で加え、撹拌しながら徐々に室温まで昇温した。反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体５６（４１７ｍｇ、０．９５４ｍｍｏｌ、５５％）を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.73-1.79 (2H, m), 2.03-2.10 (4H, m), 2.32-2.39 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.78 (1H, s), 3.84 (3H, s), 3.97-4.02 (4H, m), 6.88-6.92 (2H, m), 7.16 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.55-7.58 (2H, m).
ESI-MS: m/z= 438 (M+H)+
（中間体５７）
中間体５７として、４−ヒドロキシ−４−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シス−シクロヘキシル ２−ベンジロキシカルボニルアミノアセテート
Figure 0005751168
 を以下のような手順で合成した。
１−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シクロヘキサン−シス−１，４−ジオール（化合物３）（７６．０ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．００ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．０８４ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）、２−ベンジロキシカルボニルアミノ酢酸（４６．２ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４６．２ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５．４ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を室温で加え、２０時間撹拌を行った。反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体５７（３３．２ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、２９％）を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.91-2.07 (8H, m), 2.33 (3H, s), 2.75 (1H, s), 3.80 (3H, s), 3.98-3.99 (2H, m), 4.89-4.94 (1H, m), 5.14 (2H, s), 5.33-5.35 (1H, m), 6.36 (1H, s), 6.82-6.86 (2H, m), 7.08-7.10 (4H, m), 7.17-7.21 (2H, m), 7.29-7.38 (5H, m).
ESI-MS: m/z= 552 (M-OH)+
（中間体５８）
中間体５８として、中間体５７と同様の方法により（Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シス−シクロヘキシル ２−（ベンジロキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノエートを合成した。
Figure 0005751168
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.92 (3H, d, J=6.4Hz), 0.99 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.89-2.10 (8H, m), 2.16-2.24 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.63 (1H, s), 3.81 (3H, s), 4.30-4.33 (1H, m), 4.88-4.95 (1H, m), 5.12 (2H, s), 5.28-5.30 (1H, m), 6.36 (1H, s), 6.78-6.82 (2H, m), 7.09-7.10 (4H, m), 7.18-7.24 (2H, m), 7.29-7.38 (5H, m).
ESI-MS: m/z= 594 (M-OH)+
（中間体５９）
中間体５９として、（Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキシロキシ）メチル ２−（ベンジロキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノエート
Figure 0005751168
 を以下のような手順で合成した。
１−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シクロヘキサン−シス−１，４−ジオール（化合物３）（１９９ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．００ｍＬ）溶液にモレキュラーシーブス４Ａ（３００ｍｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２１０ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を室温で加えて−５０℃に冷却した。続いて（Ｓ）−ヨウドメチル ２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチルブタノエート（０．１８７ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸銀（２３２ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）を同じ温度で加え、２時間撹拌した後、−３０℃で１４時間撹拌した。反応液に飽和重層水を加え、セライトを通してろ過した。ろ液をブラインで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体５９（１２３ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ、６４％）を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.92 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.01 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.88-1.99 (6H, m), 2.02-2.09 (2H, m), 2.20-2.26 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.50 (1H, s), 3.66-3.72 (1H, m), 3.81 (3H, s), 4.32-4.36 (1H, m), 5.12 (2H, s), 5.38 (1H, d, J=6.4 Hz), 5.50 (1H, d, J=6.4 Hz), 6.37 (1H, s), 6.83-6.87 (2H, m), 7.08-7.11 (4H, m), 7.18-7.24 (2H, m), 7.29-7.38 (5H, m).
ESI-MS: m/z= 624 (M-OH)+
（中間体６０）
中間体６０として、ジベンジル ４−ヒドロキシ−４−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）―シス−シクロヘキシルホスフェート
Figure 0005751168
 を以下のような手順で合成した。
１−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキサン−シス−１，４−ジオール（化合物３）（２００ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．６ｍＬ）溶液に、氷冷攪拌下、５５％水素化ナトリウム（５５．３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）とテトラベンジルピロホスホネート（３７０ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）を順に加え、室温にて１５時間撹拌した。反応液を氷冷し、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体６０（２５１ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ、７４％）を無色透明油状化合物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.87-2.11 (8H, m), 2.33 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.42-4.51 (1H, m), 5.00-5.12 (4H, m), 6.34 (1H, s), 6.81-6.87 (2H, m), 7.09 (4H, s), 7.16-7.23 (2H, m), 7.29-7.37 (10H, m).
ESI-MS: m/z= 639 (M+H)+
（化合物４）
化合物４として、４−ヒドロキシ−４−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキサン−１−オン
Figure 0005751168
 を以下のような手順で合成した。
８−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（中間体１８）（１４．６ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６９．４ｍＬ）溶液に、６Ｍ−塩酸（１３８．９ｍＬ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。反応液を氷冷し、５０％水酸化ナトリウム水溶液を０℃にて塩基性になるまで滴下後、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣を再結晶（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル、７０℃）で精製し、化合物４（１０．５ｇ、２７．９ｍｍｏｌ、８０％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.33-2.43 (9H, m), 2.87-2.95 (3H, m), 3.82 (3H, s), 6.39 (1H, s), 6.86 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.10 (4H, s), 7.22 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3321, 2929, 1712, 1518, 1463, 1299, 1249, 1179, 1114, 1027, 961, 821.
ESI-MS: m/z= 377 (M+H)+
（中間体６２）
中間体６２として、４−ヒドロキシ−４−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シクロヘキサン−１−オン
Figure 0005751168
 を以下のような手順で合成した。
８−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（中間体１９）（１２８．８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）溶液に、６Ｍ−塩酸（１．２ｍＬ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応液を氷冷し、５０％水酸化ナトリウム水溶液を０℃にて塩基性になるまで滴下後、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体６２（１０９．５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、９６％）をアモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.34-2.44 (6H, m), 2.55 (3H, s), 2.87-2.95 (2H, m),3.18 (1H, s), 3.82 (3H, s), 6.49 (1H, s), 6.87 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.08 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.19 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.35 (1H, dd, J=2.2, 8.1 Hz), 8.40 (1H, d, J=2.2 Hz).
ESI-MS: m/z= 378 (M+H)+
（中間体６３）
中間体６３として、４−（１，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサン−１−オン
Figure 0005751168
 を以下のような手順で合成した。
８−（１，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（中間体２０）（６５８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．７５ｍＬ）溶液に６Ｍ−塩酸（７．５ｍＬ）を０℃で加え、室温で５時間撹拌した。反応液を氷冷した１０％水酸化ナトリウム水溶液に注いで中和し、飽和重曹水を加えて塩基性にして、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体６３（５２３ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ，８９％）をアモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.30-2.45 (6H, m), 2.86-2.96 (2H, m), 2.99 (1H, s), 3.80 (3H, s), 3.82 (3H, s), 6.36 (1H, s), 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.87 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.21 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 393 (M+H)+
（中間体６４）
中間体６４として、４−（５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサン−１−オン
Figure 0005751168
 を以下のような手順で合成した。
８−（５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（中間体２１）（７５６ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．３ｍＬ）溶液に、６Ｍ−塩酸（８．６ｍＬ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。反応液を氷冷し、５０％水酸化ナトリウム水溶液を０℃にて塩基性になるまで滴下後、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体６４（６１９ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、９１％）をアモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.31-2.45 (6H, m), 2.85-2.98 (3H, m), 3.82 (3H, s), 6.43 (1H, s), 6.86-6.90 (2H, m), 7.14 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.19 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.26-7.29 (2H, m).
ESI-MS: m/z= 397 (M+H)+
（中間体６５）
中間体６５として、４−ヒドロキシ−４−（１−（４−クロロフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シクロヘキサン−１−オン
Figure 0005751168
 を以下のような手順で合成した。
８−（１−（４−クロロフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（中間体２２）（９３１ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．５ｍＬ）溶液に、６Ｍ−塩酸（１１ｍＬ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いで塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体６５（５１３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、６１％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.32-2.36 (4H, m), 2.36 (3H, s), 2.38-2.44 (2H, m), 2.87-2.95 (2H, m), 2.90 (1H, s), 6.41 (1H, s), 7.10 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.14 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.23 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.31 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 381 (M+H)+
上記の中間体の合成と同様の方法で、以下の化合物を合成した。
Figure 0005751168
Figure 0005751168
Figure 0005751168
（中間体８１）
中間体８１として、４−（４−クロロ−１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ｃ−４−ヒドロキシ−シクロヘキサン−ｒ−１−イル アセタート
Figure 0005751168
 を以下のような手順で合成した。
ｃ−４−ヒドロキシ−４−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シクロヘキサン−ｒ−１−イル アセタート（化合物１２）（１４０ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．６６ｍＬ）溶液にＮ−クロロコハク酸イミド（４９ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１５時間撹拌し、室温まで冷却した。反応液にブラインを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体８１（６７ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、４４％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.92-2.04 (6H, m), 2.28-2.36 (8H, m), 3.10 (1H, s), 3.79 (3H, s), 4.85-4.88 (1H, m), 6.80-6.82 (2H, m), 7.11-7.16 (6H, m).
（中間体８２）
中間体８２として、４−（４，５−ビス（４−メトキシフェニル）オキサゾール−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−オン
Figure 0005751168
 を以下のような手順で合成した。
８−（４，５−ビス（４−メトキシフェニル）オキサゾール−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（中間体５２）（７８１ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．５ｍＬ）溶液に６Ｍ−塩酸（９．０ｍＬ）を０℃にて加え、室温にて２時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、１０％水酸化ナトリウム水溶液及び飽和重曹水を加えてアルカリ性にして酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を再結晶（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、中間体８２（４４５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、６３％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.32-2.54 (6H, m), 2.81-2.92 (2H, m), 3.17 (1H, m), 3.84 (6H, s), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.91 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.8Hz), 7.56 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 394 (M+H)+
（中間体８３）
中間体８３として、４−ヒドロキシ−４−（４−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）チアゾール−２−イル）シクロヘキサン−１−オン
Figure 0005751168
 を以下のような手順で合成した。
８−（４−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）チアゾール−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（中間体５６）（４６９ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．４ｍＬ）溶液に、６Ｍ−塩酸（５．４ｍＬ）を０℃で加え、室温にて１４時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いで塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体８３（３５２ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ、８３％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 2.33-2.51 (6H, m), 2.37 (3H, s), 2.86-2.95 (2H, m), 3.50 (1H, s), 3.81 (3H, s), 6.81-6.84 (2H, m), 7.14 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.24 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.44-7.48 (2H, m).
ESI-MS: m/z= 394 (M+H)+
（中間体８４）
中間体８４として、ｃ−４−ヒドロキシ−１−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シクロヘキサン−ｒ−１−イル アセタート
Figure 0005751168
 を以下のような手順で合成した。
１−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シクロヘキサン−シス−１，４−ジイル ジアセタート（中間体３８）（２９７ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）のメタノール（４．３ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（８９．０ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４時間撹拌した。反応液に水を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体８４（２１３ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ、７９％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.49 (1H, d, J=4.4 Hz), 1.65-1.74 (2H, m), 1.90-1.98 (4H, m), 2.10 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.71-2.78 (2H, m), 3.74-3.81 (4H, m), 6.37 (1H, s), 6.83 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.08 (4H, s), 7.20 (2H, d, J=9.2 Hz).
ESI-MS: m/z= 421 (M+H)+
本発明のシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、それらを有効成分とする医薬、特に、線維筋痛症の治療剤又は予防剤として利用できる。

Claims (5)

  1. 一般式（Ｉ）
    Figure 0005751168
     ［式中、Ａは、一般式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）で表される置換基であり、
    Figure 0005751168
     Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、塩素原子、炭素数１〜３のハロアルキル基、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４のアルコキシ基であり、
    Ｒ３は、水素原子又は塩素原子であり、Ｒ４は、フッ素原子、ヒドロキシメチル基又はヒドロキシル基であり、
    Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、炭素数１〜３のハロアルキル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ヒドロキシル基又は炭素数２〜５のアルキルカルボニルオキシ基であるか、一緒になってオキソ基を形成してもよく、
    Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素原子又はフッ素原子であり、
    Ｙは、酸素原子又は硫黄原子であり、
    Ｚは、窒素原子又はメチン基である。］
    で示されるシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、線維筋痛症の治療剤又は予防剤。
  2. Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、トリフルオロメチル基、メチル基又はメトキシ基である、請求項１記載の治療剤又は予防剤。
  3. Ｒ３は、水素原子である、請求項１又は２記載の治療剤又は予防剤。
  4. Ｒ４は、ヒドロキシメチル基又はヒドロキシル基である、請求項１〜３のいずれか一項記載の治療剤又は予防剤。
  5. Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、メトキシ基、ヒドロキシル基又はアセチルオキシ基であるか、一緒になってオキソ基を形成してもよい、請求項１〜４のいずれか一項記載の治療剤又は予防剤。
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