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JP5632612B2 - ラクタム化合物又はその塩及びｐｐａｒ活性化剤 - Google Patents

ラクタム化合物又はその塩及びｐｐａｒ活性化剤 Download PDF

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Description

本発明は、ペルオキシソーム増殖物質活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト（活性化剤）として有用なラクタム化合物又はその塩（薬理学的に許容可能な塩など）、ラクタム骨格を有する化合物又はその薬理学的に許容可能な塩を含む組成物（医薬組成物など）、ＰＰＡＲ活性化剤、脂肪酸、脂質又は糖の代謝異常及び代謝に比較した過剰摂取に起因する各種疾患（例えば、動脈硬化症、脳梗塞、脳卒中、拡張型心筋症、高血圧、高脂血症、低ＨＤＬ血症、メタボリックシンドローム、糖尿病、インスリン抵抗性糖尿病、肥満など）の予防及び／又は治療剤に関する。
ペルオキシソーム増殖物質活性化受容体（peroxisome proliferators-activated receptor：ＰＰＡＲ）は、核内受容体スーパーファミリーに属し、リガンド依存的に転写を制御する核内転写因子である。哺乳動物においては、ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγ及びＰＰＡＲδの３種類のサブタイプ（アイソフォーム）が知られており、これまで種々の研究が行われてきた。
ＰＰＡＲαは、主に肝臓、心筋、小腸のクリプトなどの脂肪酸を代謝する組織に発現し、脂肪酸代謝を調節しており、ＰＰＡＲγは脂肪組織に高発現し、脂肪細胞の分化、リポタンパク質リパーゼやＣＤ３６などを誘導することにより脂肪酸の取り込みを促進し、中性脂肪として蓄える機能を有することが明らかとなっている。ＰＰＡＲδは、発現部位に組織特異性は見られず、ほぼ全ての臓器に普遍的に発現し、脂肪酸代謝に関与する転写受容体（調節因子）である。脂肪酸代謝に関して、ＰＰＡＲδは、骨格筋・心筋の脂肪酸取り込み、輸送、酸化、及び脱共役タンパクといった脂肪酸代謝を調節したり、また、単球からマクロファージへと分化する際に、顕著に誘導され、マクロファージの脂質代謝などに関与することが知られている。
このように、ＰＰＡＲは脂質や糖質の代謝に関係する種々の因子を遺伝子レベルで制御している。また、ＰＰＡＲは、ＲＸＲ（レチノイン酸Ｘ受容体）ヘテロ二量体型受容体に分類され、レチノイドの核内受容体であるＲＸＲとヘテロダイマーを形成して、ＤＮＡのペルオキシソーム増殖剤反応配列（ＰＰＲＥ）に結合し、機能を発揮する。
従って、ＰＰＡＲにリガンドを結合させることにより、ＰＰＡＲ（又はヘテロダイマー）を活性化させてＰＰＲＥとの結合を促進させたり、又はＰＰＡＲ（又はヘテロダイマー）のＰＰＲＥとの結合を阻害することにより、ターゲット遺伝子の転写を調節することが可能となる。ＰＰＡＲと結合するリガンドには、内因性リガンド及び非内因性リガンド（外因性リガンド）があるが、内因性リガンドについては、長鎖脂肪酸がすべてのサブタイプのＰＰＡＲのリガンドとして作用し、ＰＰＡＲαのリガンドとしてエイコサノイド、ＰＰＡＲγのリガンドとして１５−デオキシ−Δ１２，１４−プロスタグランジンなどが知られているが、詳細については未だ解明されていない部分が多い。外因性リガンドについては、ＰＰＡＲαのリガンド（活性化剤）としてフィブラート系高脂血症治療薬、フェノキシ酢酸類及びフェニルプロピオン酸類、ＰＰＡＲγのリガンド（活性化剤）としてチアゾリジンジオン（ＴＺＤ）系糖尿病治療薬（ピオグリタゾン、ロシグリタゾンなど）、非ＴＺＤ系ＰＰＡＲγ活性化剤（ＴＡＫ−５５９（武田薬品工業（株））、ＲＧ１２５２５（アベンティス社）など）などが知られている。
特に、ＰＰＡＲのうち、ＰＰＡＲδについては、ＰＰＡＲα及びγに比べて、その生理的な機能の研究が遅れており、近年、ＰＰＡＲδ受容体（活性化作用を有する物質（又は活性化剤））の薬理活性及び医薬用途に関する知見が得られているところである。
例えば、ＰＰＡＲ活性化剤（アゴニスト）について、ＷＯ９７／２８１４９号（特許文献１）には、血漿中のＨＤＬ（高密度リポ蛋白質）量を増加させ、アテローム性冠状動脈硬化症の治療・予防に効果があること、また、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と併用することでアテローム性冠状動脈硬化症の治療又は予防に効果があること、ＷＯ９９／２８１１５号（特許文献２）には、糖尿病治療薬及び抗肥満薬として有用であること、ＷＯ９９／４８１５号（特許文献３）には、血清コレステロール低下作用及びＬＤＬ（低密度リポ蛋白）−コレステロール低下作用があること、ＷＯ０１／６０３号（特許文献４）には、ＨＤＬ−コレステロール上昇作用、フィブリノーゲン低下作用、トリグリセリド低下作用及びインスリンレベル低下作用があること、また、異脂肪血症、Ｘ症候群（代謝症候群を含む）、心不全、高コレステロール血症、心血管疾患、ＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、肥満症等の予防又は治療に有効であること、及びＷＯ０３／８９６７号（特許文献５）には、熱産生亢進作用、ミトコンドリアの脱共役呼吸亢進作用及び脂肪酸β酸化亢進作用等を示し、抗糖尿病剤、抗肥満剤又は内臓蓄積脂肪低減化剤、及び内臓脂肪蓄積抑制剤として有用であること等が開示されている。さらに、特許文献４及びProc. Natl. Acad. Sci., USA, vol.100, p15924-15929, 2003（非特許文献１）には、選択的なＰＰＡＲδアゴニストとして知られているＧＷ５０１５１６（化学名：２−｛２−メチル−４−［（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）チオ］フェノキシ｝酢酸）について、高脂肪食誘起の肥満動物において肥満及びインスリン抵抗性の改善作用が認められること、遺伝的な肥満動物において血漿中のグルコース及び血中インスリンレベルの低下作用により糖尿病の改善が認められること、さらに、ＷＯ０６／１０９２号（特許文献６）には、ＧＷ５０１５１６が高血糖に反応したグルコース依存性のインスリン分泌促進剤として有用であることが開示されている。なお、ＧＷ５０１５１６の構造式は下記式で表される。
Figure 0005632612
上記の点などから、ＰＰＡＲδ活性化剤は、脂肪酸又は糖の代謝異常及び／又は脂肪酸又は糖の過剰摂取による代謝とのアンバランスなどに起因又は影響される各種疾患、例えば、肥満、インスリン抵抗性、高脂血症、動脈硬化性疾患（アテローム性動脈硬化症性疾患など）、メタボリックシンドロームなどの予防及び／又は治療薬などとして期待されている。
なお、ＷＯ９６／３００１４号（特許文献７）には、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害作用を有する化合物として、また、ＷＯ０４／８９８９７号（特許文献８）には、５−ＨＴ２Ｃ活性化作用を有する化合物として、さらに、ＷＯ０５／１１３５０１号（特許文献９）には、神経因性疼痛制御剤として有用な化合物として、それぞれ、イソインドール−１−オン誘導体が開示されている。しかし、これらの先行文献には、イソインドール−１−オン誘導体のＰＰＡＲに対する結合性、結合可能なＰＰＡＲのサブタイプなどについては何ら開示されていない。
ＷＯ０４／６３１５５号（特許文献１０）には、ＰＰＡＲモジュレータとしての縮合ヘテロ環誘導体が開示されているが、ラクタム骨格を有する化合物については開示されていない。また、ＰＰＡＲδ活性化の測定方法が記載されているが、前記縮合ヘテロ環誘導体のＰＰＡＲδに対する生理活性については何ら具体的に開示されていない。
また、ＷＯ０５／５４１７６号（特許文献１１）には、ＰＰＡＲアゴニストとしてジフェニルエーテル化合物が開示されており、実施例には、２−｛４−［３−（５−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−５−フルオロ−フェノキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸及び２−｛４−［３−フルオロ−５−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−フェノキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸の合成例が記載されている。しかし、特許文献１１にも、上記化合物のＰＰＡＲに対する結合特性、結合可能なＰＰＡＲのサブタイプなどについては開示されていない。
国際公開ＷＯ９７／２８１４９号 国際公開ＷＯ９７／２８１１５号 国際公開ＷＯ９９／４８１５号 国際公開ＷＯ０１／６０３号 国際公開ＷＯ０３／８９６７号 国際公開ＷＯ０６／１０９２号 国際公開ＷＯ９６／３００１４号 国際公開ＷＯ０４／８９８９７号 国際公開ＷＯ０５／１１３５０１号 国際公開ＷＯ０４／６３１５５号 国際公開ＷＯ０５／５４１７６号 Tanakaら、Proc. Natl. Acad. Sci., USA, vol.100, p15924-15929, 2003
従って、本発明の目的は、ＰＰＡＲ活性化剤（ＰＰＡＲα活性化剤、ＰＰＡＲδ活性化剤など）などとしても有用な新規ラクタム化合物又はその塩及びその製造方法を提供することにある。
本発明の他の目的は、ＰＰＡＲ（ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδなど）を有効に活性化することができるＰＰＡＲ活性化剤（アゴニスト）及び医薬組成物を提供することにある。
本発明のさらに他の目的は、体内での代謝が調整され、ＰＰＡＲ（ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδなど）と選択的に結合可能なラクタム化合物又はその塩及びその製造方法、並びに前記ラクタム化合物又はその塩を含む医薬組成物及びＰＰＡＲ活性化剤を提供することにある。
本発明の別の目的は、脂肪酸、脂質又は糖の代謝異常及び／又は代謝に比較した過剰摂取に起因又は影響される各種疾患を効果的に予防又は治療可能な予防及び／又は治療剤を提供することにある。
本発明者らは、前記課題を達成するため鋭意検討した結果、ベンゾピロリドン骨格を有する化合物が、ＰＰＡＲ（ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβ及び／又はＰＰＡＲδ）に選択的に結合して、ＰＰＡＲ活性を改善することを見いだし、本発明を完成した。
すなわち、本発明のラクタム化合物又はその塩は、下記式（１）で表される炭化水素環が縮合したラクタム化合物又はその塩である。
Figure 0005632612
［式中、Ｒ１は、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５ａ（式中、Ｒ５ａは水素原子又は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）、置換基を有していてもよいアシル基、カルバモイル基又はＮ−置換カルバモイル基、−Ｏ−Ｒ５ａ（式中、Ｒ５ａは前記に同じ）、−Ｓ−Ｒ５ａ（式中、Ｒ５ａは前記に同じ）、アミノ基またはＮ−置換アミノ基、スルホン酸基−ＳＯ３Ｈ又はスルホン酸エステル基、スルホンアミド基又はＮ−置換スルホンアミド基、スルフィン酸基−ＳＯ２Ｈ又はスルフィン酸エステル基、スルフィン酸アミド基又はＮ−置換スルフィン酸アミド基、スルフェン酸基−ＳＯＨ又はスルフェン酸エステル基、スルフェニルアミド基、Ｎ−置換スルフェニルアミド基、ヘテロ環基、ニトロ基、シアノ基又はイソシアネート基を示し、
係数ａは０〜５の整数を示し、
環Ｚ１はアレーン環又はヘテロ環を示し、
環Ｚ３は脂環族炭化水素環又は芳香族炭化水素環を示し、
環Ｚ２は、アミド結合を環の構成ユニットとして有する窒素原子含有５〜６員環であり、
Ｘ１は、炭素原子、酸素原子、イオウ原子、窒素原子、基−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−又は基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−を示し、
Ｒ２は、前記Ｘ１の価数ｖに応じて、水素原子又は置換基を有していてもよいアルキル基を示し、
係数ｂは、前記Ｘ１の価数ｖに応じて、０〜２の整数を示し、
Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、単結合、若しくは置換基を有していてもよい二価の飽和又は不飽和脂肪族炭化水素基を示し、Ｒ３及びＲ４のうち少なくとも一方は置換基を有していてもよい二価の飽和又は不飽和脂肪族炭化水素基であり、
Ｘ２及びＸ３は同一又は異なって、単結合、酸素原子、イオウ原子、イミノ基、置換イミノ基、若しくはアミド基−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−を示し、
Ａ１は、単結合又は置換基を有していてもよいフェニレン基を示し、
Ｙ１は水素原子、ハロゲン原子、基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５ａ（式中、Ｒ５ａは前記に同じ）、置換基を有していてもよいアシル基、カルバモイル基又はＮ−置換カルバモイル基、アミノ基又はＮ−置換アミノ基、スルホン酸基−ＳＯ３Ｈ又はスルホン酸エステル基、スルフィン酸基−ＳＯ２Ｈ又はスルフィン酸エステル基、スルホンアミド基又はＮ−置換スルホンアミド基、ニトロ基、若しくはシアノ基を示し、
係数ｃは、前記Ｘ１の価数ｖに応じて１〜３の整数を示し、
価数ｖ＝ｂ＋ｃ＋１であり、
Ａ１が単結合のとき、Ｘ２及びＸ３の少なくとも一方は単結合である］。
環Ｚ１はＣ６−１４アレーン環であってもよく、環Ｚ３はアレーン環であってもよい。また、環Ｚ１及び環Ｚ３はそれぞれベンゼン環であってもよい。また、環Ｚ２はアミド結合を環の構成ユニットとして有する窒素原子含有５〜６員環であってもよい。Ｒ１は、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアルキルカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル基、Ｎ−アシルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジアシルカルバモイル基、ヒドロキシル基、メルカプト基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいシクロアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアリールチオ基、アミノ基、Ｎ−アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基、Ｎ−アシルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジアシルアミノ基、スルホン酸基、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいアリールスルホニル基、スルホンアミド基、Ｎ−アルキルスルホンアミド基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルホンアミド基、Ｎ−アリールスルホンアミド基、スルフィン酸基、アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、スルフィニルアミド基、Ｎ−アルキルスルフィニルアミド基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルフィニルアミド基、Ｎ−アリールスルフィニルアミド基、スルフェニル基、アルキルスルフェニル基、アリールスルフェニル基、スルフェン酸基、アルキルスルフェニル基、アリールスルフェニル基、スルフェニルアミド基、Ｎ−アルキルスルフェニルアミド基、Ｎ−アリールスルフェニルアミド基、ニトロ基、又はシアノ基であってもよい。係数ａは０〜３の整数であってもよい。
環Ｚ２は、アミド結合を環の構成ユニットとして有する窒素原子含有５員環であってもよい。
Ｘ１は、炭素原子、酸素原子、イオウ原子、窒素原子、基−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、又は基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−を示し、Ｘ１が炭素原子であるとき、係数ｂは２であり、Ｘ１が酸素原子又はイオウ原子であるとき、係数ｂは０であり、Ｘ１が窒素原子であるとき、Ｒ２は水素原子又は置換基を有していてもよいアルキル基を示すとともに、係数ｂは１であり、Ｘ１が基−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−又は基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−であるとき、Ｒ２は水素原子又は置換基を有していてもよいアルキル基を示すとともに、係数ｂは１であってもよい。Ｘ１で表される基−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−又は基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−の窒素原子には、Ｒ２で表される水素原子又は置換基を有していてもよいアルキル基が置換している。Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、単結合若しくは置換基を有していてもよい直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜２０の二価の飽和又は不飽和脂肪族炭化水素基であってもよい。
Ｘ２及びＸ３は同一又は異なって、単結合、酸素原子、イオウ原子、イミノ基、置換イミノ基、又はアミド基−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であってもよい。また、Ａ１としては、単結合、置換基を有していてもよい二価の芳香族炭化水素環基、若しくは酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を環の構成原子として含み、かつ置換基を有していてもよい二価の５又は６員ヘテロ環基などが挙げられる。
Ｙ１は水素原子、ハロゲン原子、カルボキシル基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアルキルカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル基、Ｎ−アシルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジアシルカルバモイル基、Ｎ−（アルキルスルホニル）カルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ（アルキルスルホニル）カルバモイル基、アミノ基、Ｎ−アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基、Ｎ−アシルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジアシルアミノ基、スルホン酸基、スルホン酸アルキルエステル基、スルフィン酸基、又はスルフィン酸アルキルエステル基、若しくはシアノ基であってもよく、係数ｃは１であってもよい。
前記式（１）のラクタム化合物又はその塩は、下記式（３）
Figure 0005632612
［式中、Ｘ５は、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキルスルホニルオキシ基、−Ｘ１ａ（−Ｒ２ａ）ｂ１−Ｈ（式中、Ｘ１ａは炭素原子、酸素原子、イオウ原子又は窒素原子を示し、Ｒ２ａは水素原子又は置換基を有していてもよいアルキル基を示し、係数ｂ１はＸ１ａの価数ｖ１に応じて０〜２の整数である）、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロカルボニル基又は基−Ｓ−Ｌ（式中、Ｌは脱離基を示す）を示す。Ｒ１、Ｚ１〜Ｚ３、及び係数ａは前記に同じ。］
で表されるラクタム化合物又はその塩と、下記式（４）
Ｘ６−Ｒ３−Ｘ２−Ａ１−Ｘ３−Ｒ４−Ｙ１ （４）
［式中、Ｘ６は、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキルスルホニルオキシ基、又は−Ｘ１ｂ（−Ｒ２ｂ）ｂ２−Ｈ（式中、Ｘ１ｂは炭素原子、酸素原子、イオウ原子又は窒素原子を示し、Ｒ２ｂは水素原子又は置換基を有していてもよいアルキル基を示し、係数ｂ２はＸ１ｂの価数ｖ２に応じて０又は１である）、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基又はハロカルボニル基を示し、前記Ｘ５がハロゲン原子又は置換基を有していてもよいアルキルスルホニルオキシ基であるとき、Ｘ６は−Ｘ１ｂ（−Ｒ２ｂ）ｂ２−Ｈであり、前記Ｘ５が−Ｘ１ａ（−Ｒ２ａ）ｂ１−Ｈであるとき、Ｘ６はハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキルスルホニルオキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基又はハロカルボニル基であり、Ｘ５がカルボキシル基、アルコキシカルボニル基又はハロカルボニル基であるとき、Ｘ６は−Ｎ（−Ｒ２ａ）−Ｈであり、Ｘ５が基−Ｓ−Ｌであるとき、Ｘ６はハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキルスルホニルオキシ基である。Ｒ３、Ｒ４、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ１及びＡ１は前記に同じ］
で表される化合物又はその塩とを反応させることにより製造できる。
また、前記式（１）で表されるラクタム化合物又はその塩は、下記式（１０）
Figure 0005632612
［式中、Ｘ１０はハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキルスルホニルオキシ基、−Ｘ３ａ−Ｈ（式中、Ｘ３ａは酸素原子、イオウ原子、イミノ基又は置換イミノ基を示す）、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基又はハロカルボニル基を示す。Ｒ１〜Ｒ３、Ｚ１〜Ｚ３、Ｘ１、Ｘ２、Ａ１及び係数ａ〜ｃは前記に同じ。］
で表される化合物又はその塩と、下記式（８）
Figure 0005632612
［式中、Ｘ１１はハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキルスルホニルオキシ基、−Ｘ３ａ−Ｈ（式中、Ｘ３ａは酸素原子、イオウ原子、イミノ基又は置換イミノ基を示す）、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基又はハロカルボニル基を示し、前記Ｘ１０がハロゲン原子又は置換基を有していてもよいアルキルスルホニルオキシ基であるとき、Ｘ１１は基−Ｘ３ａ−Ｈであり、Ｘ１０が基−Ｘ３ａ−Ｈであるとき、Ｘ１１はハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキルスルホニルオキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基又はハロカルボニル基であり、Ｘ１０がカルボキシル基、アルコキシカルボニル基又はハロカルボニル基であるとき、Ｘ１１はアミノ基又はＮ−モノ置換アミノ基である。Ｒ４及びＹ１は前記に同じ。］
で表される化合物又はその塩とを反応させることにより製造することもできる。
本発明には、前記式（１）で表されるラクタム化合物又は下記式（Ｉ）で表されるラクタム骨格を有する化合物若しくはこれらの薬理学的に許容可能な塩を有効成分として含有するＰＰＡＲ活性化剤も含まれる。ＰＰＡＲ活性化剤は、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ及びＰＰＡＲδから選択された少なくとも一種を活性化するための活性化剤であってもよい。式（Ｉ）で表されるラクタム骨格を有する化合物は、前記ラクタム骨格を有していればよく、種々の修飾が施されていてもよい。
Figure 0005632612
（式中、Ｒ１、Ｚ１〜Ｚ３及び係数ａは前記に同じ）
また、本発明の医薬組成物は、前記式（１）で表されるラクタム化合物又は前記式（Ｉ）で表されるラクタム骨格を有する化合物若しくはこれらの薬理学的に許容可能な塩と、担体とを含有する。本発明の予防又は治療剤は、（ｉ）脂肪酸、脂質（油脂、りん脂質を含む）又は糖の代謝異常に起因する疾患、及び／又は（ｉｉ）脂肪酸、脂質又は糖の代謝に比較して、脂肪酸、脂質又は糖の過剰摂取に起因する疾患の予防又は治療剤であって、前記式（１）で表されるラクタム化合物又は前記式（Ｉ）で表されるラクタム骨格を有する化合物若しくはこれらの薬理学的に許容可能な塩を有効成分として含有する。前記疾患としては、動脈硬化症、脳梗塞、脳卒中、拡張型心筋症、高血圧、高脂血症、低ＨＤＬ血症、メタボリックシンドローム、糖尿病、インスリン抵抗性糖尿病及び肥満からなる群より選択される疾患が挙げられる。
本発明では、ＰＰＡＲ活性化剤などとしても有用な新規ラクタム化合物又はその塩を簡便かつ効率よく得ることができる。また、ＰＰＡＲ活性化剤を、特定のラクタム化合物又はその塩で構成するため、ＰＰＡＲに選択的に結合して、ＰＰＡＲを有効に活性化することができる。さらに、前記ラクタム化合物又はその塩は、担体などと組み合わせて医薬組成物として用いることができる。また、前記ラクタム化合物又はその塩は、体内での代謝が調整され、ＰＰＡＲと選択的に結合可能である。また、本発明の予防及び／又は治療剤では、特定のラクタム化合物又はその塩を用いるので、脂肪酸、脂質（油脂、りん脂質を含む）又は糖の代謝異常及び／又は代謝に比較した過剰摂取などに起因又は影響される各種疾患を効果的に予防又は治療することができる。
 発明の詳細な説明
（ラクタム化合物又はその塩）
本発明におけるラクタム化合物は、下記式（Ｉ）で表されるラクタム骨格（炭化水素環が縮合したラクタム骨格）を有している。
Figure 0005632612
［式中、Ｒ１は、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５ａ（式中、Ｒ５ａは水素原子又は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）、置換基を有していてもよいアシル基、カルバモイル基又はＮ−置換カルバモイル基、−Ｏ−Ｒ５ｅ（式中、Ｒ５ｅは水素原子又は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）、−Ｓ−Ｒ５ｅ（式中、Ｒ５ｅは前記に同じ）、アミノ基またはＮ−置換アミノ基、スルホン酸基−ＳＯ３Ｈ又はスルホン酸エステル基、スルホンアミド基又はＮ−置換スルホンアミド基、スルフィン酸基−ＳＯ２Ｈ又はスルフィン酸エステル基、スルフィン酸アミド基又はＮ−置換スルフィン酸アミド基、スルフェン酸基−ＳＯＨ又はスルフェン酸エステル基、スルフェニルアミド基、Ｎ−置換スルフェニルアミド基、ヘテロ環基、ニトロ基、シアノ基又はイソシアネート基を示し、
係数ａは０〜５の整数を示し、
環Ｚ１はアレーン環又はヘテロ環を示し、
環Ｚ３は脂環族炭化水素環又は芳香族炭化水素環を示し、
環Ｚ２は、アミド結合を環の構成ユニットとして有する窒素原子含有５〜６員環を示す］
このようなラクタム化合物には、種々の修飾が施されていてもよく、例えば、下記式（Ｉａ）で表される化合物が含まれる。
Figure 0005632612
（式中、Ｒ７はハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アミノ基、ニトロ基、スルホ基又は有機基を示し、ｆはＲ７の置換数を示し、１以上の整数である。Ｒ１、Ｚ１〜Ｚ３及び係数ａは前記に同じ）
Ｒ７で表されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子などが例示できる。アルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ基などのるアルコキシ基（Ｃ１−１０アルコキシ基、好ましくはＣ１−６アルコキシ基など）、アルキルチオ基としては、前記アルコキシ基に対応するアルキルチオ基が例示できる。アルコキシカルボニル基としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基（Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル基、好ましくはＣ１−６アルコキシカルボニル基など）が例示できる。Ｒ７で表される有機基としては、例えば、置換基を有していてもよい鎖状又は環状炭化水素基、置換基を有していてもよい鎖状又は環状ヘテロ原子含有基、シアノ基、イソシアネート基などが挙げられる。
上記鎖状又は環状炭化水素基及び鎖状又は環状ヘテロ原子含有基の置換基（第１の置換基）としては、例えば、ハロゲン原子、炭化水素基（メチル基、エチル基などのアルキル基、シクロヘキシル基などのシクロアルキル基、フェニル基などのアリール基、ビフェニリル基、フェニルメチルフェニル基などのビスアリール基など）、カルボキシル基、カルボニル基を有する基（アセチル基、ベンゾイル基などのアシル基；アセトアセチル基などのアシルアシル基など）、エステル結合含有基（例えば、メトキシカルボニル基、ブロモメトキシカルボニル基、トリフルオロメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ヒドロキシエチルカルボニル基などのアルコキシカルボニル基；シクロヘキシルオキシカルボニル基、ブロモシクロヘキシルオキシカルボニル基などのシクロアルキルオキシカルボニル基；フェノキシカルボニル基、メチルフェノキシカルボニル基などのアリールオキシカルボニル基；アルコキシ−カルボニルアルキル基など）、アミド結合含有基（カルバモイル基、Ｎ−一置換又はＮ−二置換カルバモイル基、Ｎ−モノ又はＮ，Ｎ−ジアシルアミノ基など）、ヒドロキシル基、メルカプト基、エーテル結合含有基（メトキシ基、ブロモメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、エトキシ基などのアルコキシ基；シクロヘキシルオキシ基、ヒドロキシシクロヘキシルオキシ基などのシクロアルキルオキシ基；フェノキシ基、トリルオキシ基などのアリールオキシ基など）、チオエーテル結合含有基（例えば、前記エーテル結合含有基に対応するチオエーテル結合含有基）、アミノ基、Ｎ−一置換又はＮ，Ｎ−二置換アミノ基（例えば、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アミノエチルアミノ基などのアルキルアミノ基；シクロヘキシルアミノ基などのシクロアルキルアミノ基；フェニルアミノ基などのアリールアミノ基など）、スルホニル基を有する基（アルキルスルホニル基（メチルスルホニル基など）の置換スルホニル基、スルファモイル基、置換スルファモイル基（メチルスルファモイル基などのアルキルスルファモイル基など）など）、ヘテロ環基（酸素原子、イオウ原子及び窒素原子から選択された少なくとも一種（例えば、１〜３個、好ましくは１又は２個）のヘテロ原子を環の構成原子として含有するヘテロ環基など）などが挙げられる。鎖状又は環状炭化水素基及び鎖状又は環状ヘテロ原子含有基は、それぞれ、これらの置換基（第１の置換基）を１つ又は複数有していてもよく、複数の置換基を有する場合、置換基の種類は同種又は異種のいずれであってもよい。
また、これらの置換基（第１の置換基）は、その種類に応じて、さらに置換基（第２の置換基）を有していてもよい。このような第２の置換基としては、ハロゲン原子、前記例示の炭化水素基、カルボキシル基、前記例示のカルボニル基を有する基、前記例示のエステル結合含有基、前記例示のアミド基結合含有基、ヒドロキシル基、メルカプト基、前記例示のエーテル又はチオエーテル結合含有基、アミノ基、前記例示のＮ−一置換又はＮ，Ｎ−二置換アミノ基、前記例示のスルホニル基を有する基、前記例示のヘテロ環基などが挙げられる。これらの第２の置換基の個数も特に制限されず、１つ又は複数であってもよく、複数である場合、第２の置換基の種類は同種又は異種のいずれであってもよい。
Ｒ７の個数を示すｆは、特に制限されず、環Ｚ３の種類に応じて、例えば、１〜６の整数、好ましくは１〜４の整数、さらに好ましくは１〜３の整数であってもよいが、通常、１又は２である場合が多い。
このようなラクタム化合物（Ｉ）のうち、例えば、下記式（１）で表される炭化水素環が縮合したラクタム化合物又はその塩は、新規化合物である。
Figure 0005632612
［式中、Ｘ１は、炭素原子、酸素原子、イオウ原子、窒素原子、基−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、又は基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−を示し、
Ｒ２は、前記Ｘ１の価数ｖに応じて、水素原子又は置換基を有していてもよいアルキル基を示し、
係数ｂは、前記Ｘ１の価数ｖに応じて、０〜２の整数を示し、
Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、単結合、若しくは置換基を有していてもよい二価の飽和又は不飽和脂肪族炭化水素基を示し、Ｒ３及びＲ４のうち少なくとも一方は置換基を有していてもよい二価の飽和又は不飽和脂肪族炭化水素基であり、
Ｘ２及びＸ３は同一又は異なって、単結合、酸素原子、イオウ原子、イミノ基、置換イミノ基、若しくはアミド基−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−を示し、
Ａ１は、単結合又は置換基を有していてもよいフェニレン基を示し、
Ｙ１は水素原子、ハロゲン原子、基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５ａ（式中、Ｒ５ａは水素原子又は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）、置換基を有していてもよいアシル基、カルバモイル基又はＮ−置換カルバモイル基、アミノ基又はＮ−置換アミノ基、スルホン酸基−ＳＯ３Ｈ又はスルホン酸エステル基、スルフィン酸基−ＳＯ２Ｈ又はスルフィン酸エステル基、スルホンアミド基又はＮ−置換スルホンアミド基、ニトロ基、若しくはシアノ基を示し、
係数ｃは、前記Ｘ１の価数ｖに応じて１〜３の整数を示し、
価数ｖ＝ｂ＋ｃ＋１であり、
Ａ１が単結合のとき、Ｘ２及びＸ３の少なくとも一方は単結合であり、Ｒ１、Ｚ１〜Ｚ３及び係数ａは前記に同じ）］。
前記式（１）（若しくは（Ｉ）又は（Ｉａ））において、環Ｚ１で表されるアレーン環に対応するアレーンとしては、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、アントラセンなどのＣ６−２０アレーン、ビスアリール（ビフェニル；ジフェニルエーテル、ジフェニルチオエーテルなどのビスＣ６−２０アリール（チオ）エーテル；ジフェニルメタン、２，２−ジフェニルプロパンなどのビスＣ６−２０アリール−Ｃ１−４アルカンなど）などが挙げられる。また、アレーン環は、少なくともベンゼン環を有するのが好ましく、ベンゼン環と炭化水素環又は複素環との縮合環［例えば、インデン、ビフェニレン、フルオレン、アセナフチレンなどのベンゼン環と４〜２０員の単環式又は多環式炭化水素環との縮合環；ベンゾフラン、クロメン、インドール、キノリンなどのベンゼン環と４〜２０員の単環式又は多環式ヘテロ環（環を形成するヘテロ原子として、酸素原子、イオウ原子及び／又は窒素原子などを含むヘテロ環など）との縮合環など］であってもよい。上記アレーン環のうち、ベンゼン環、ナフタレン環などのＣ６−１４アレーン環（Ｃ６−１０アレーン環など）が好ましく、特にベンゼン環が好ましい。
環Ｚ１で表されるヘテロ環としては、酸素原子、イオウ原子及び窒素原子から選択された少なくとも一種のヘテロ原子を環の構成原子として有するヘテロ環（例えば、４〜１０員ヘテロ環）などが挙げられる。前記ヘテロ環としては、例えば、酸素原子含有ヘテロ環［例えば、テトラヒドロフラン、ジオキソラン、ジオキサン、ジオキセン、フラン、ピラン、ベンゾフラン、クロメン、キサンテン、アルキレンジオキシベンゼン（１，２−メチレンジオキシベンゼンなど）などの炭化水素環（ベンゼン環などのＣ６−１０アレーン環など）が縮合していてもよい４〜１０員（好ましくは５〜８員）酸素原子含有ヘテロ環など］、イオウ原子含有ヘテロ環［例えば、ジチオラン、チオフェン、ジチアナフタレン、チアンスレンなどの炭化水素環（ベンゼン環などのＣ６−１０アレーン環など）が縮合していてもよい４〜１０員（好ましくは５〜８員）イオウ原子含有ヘテロ環など］、窒素原子含有ヘテロ環［例えば、ピロリジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロリン、ピラゾロン、ピペラジン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピリミダゾール、ナフチリジンなどの単環式又は多環式４〜１６員（好ましくは単環式、二環式又は三環式の５〜１２員）窒素原子含有ヘテロ環；インドリン、イソインドリン、イソインドール、キノリン、フタラジンなどの炭化水素環（ベンゼン環などのＣ６−１０アレーン環など）が縮合していてもよい４〜１０員（好ましくは５〜８員）窒素原子含有ヘテロ環など］、複数種のヘテロ原子を有するヘテロ環［３−オキソチオラン、フェノキサチインなどの炭化水素環（ベンゼン環などのＣ６−１０アレーン環など）が縮合していてもよい酸素原子及びイオウ原子を有する４〜１０員（好ましくは５〜８員）ヘテロ環；モルホリン、イソキサゾール、フラザンなどの炭化水素環（ベンゼン環などのＣ６−１０アレーン環など）が縮合していてもよい酸素原子及び窒素原子を有する４〜１０員（好ましくは５〜８員）ヘテロ環；チアジアジン、チアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、フェノチアゾールなどの炭化水素環（ベンゼン環などのＣ６−１０アレーン環など）が縮合していてもよいイオウ原子及び窒素原子を有する４〜１０員（好ましくは５〜８員）ヘテロ環；オキサチアジンなどの酸素原子、イオウ原子及び窒素原子を有する５〜１０員（好ましくは６〜８員）ヘテロ環など］などが挙げられる。これらのヘテロ環のうち、酸素原子、イオウ原子及び窒素原子から選択された少なくとも一種のヘテロ原子を環の構成原子として有する４〜１０員ヘテロ環などが好ましい。
特に好ましいＺ１はベンゼン環である。
前記式（１）（若しくは（Ｉ）又は（Ｉａ））において、環Ｚ２で表される５〜６員窒素原子含有環は、前記式（１）（若しくは（Ｉ）又は（Ｉａ））中に環Ｚ２の構成ユニットとしてアミド結合を有していればよく、下記式で表すことができる。
Figure 0005632612
（式中、係数ｄは０又は１であり、係数ｅは０又は１であり、係数ｄが１のとき係数ｅは０であり、係数ｄが０のとき、係数ｅは０又は１である。なお、上記式（１）、（Ｉ）及び（Ｉａ）における環Ｚ１及び環Ｚ３は省略している）
このような環Ｚ２は、具体的には、下記式（Ｚ２−１）、（Ｚ２−２）及び（Ｚ２−３）で表される１つの不飽和結合を有するラクタム環である。
Figure 0005632612
（式中、上記式（１）、（Ｉ）及び（Ｉａ）における環Ｚ１及び環Ｚ３は省略している）
環Ｚ２は、好ましくは、アミド結合を環の構成ユニットとして有する窒素原子含有５員環であり、特に、上記式（Ｚ２−１）で表されるピロリドン環が好ましい。なお、環Ｚ２は必要により、置換基を有していてもよい。
前記式（１）（若しくは（Ｉ）又は（Ｉａ））において、環Ｚ３で表される脂環族炭化水素環としては、シクロペンテン環、シクロヘキセン環、シクロヘプテン環、シクロオクテン環、シクロノネン環、シクロデセン環などのシクロアルケン環（例えば、Ｃ５−１２シクロアルケン環など）；シクロヘキサジエン環、シクロオクタジエン環、シクロデカジエン環などのシクロアルカジエン環（例えば、Ｃ６−１２アルカジエン環など）などの単環式脂環族炭化水素環の他、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−Ｈ−シクロペンタシクロヘキセン環、４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタシクロオクテン、１，２−シクロペンタ−１’，３’−ジエノシクロオクテンなどの多環式不飽和脂環族炭化水素環（例えば、Ｃ８−２０多環式不飽和脂環族炭化水素環など）などが挙げられる。
前記式（１）（若しくは（Ｉ）又は（Ｉａ））において、環Ｚ３で表される芳香族炭化水素環としては、前記環Ｚ１の項の例示と同様のアレーン環が挙げられる。環Ｚ３は、好ましくはベンゼン環、ナフタレン環などのＣ６−１４アレーン環（Ｃ６−１０アレーン環など）、さらに好ましくはベンゼン環である。
上記環Ｚ３のうち、特に芳香族炭化水素環が好ましい。なお、環Ｚ１と環Ｚ３とは、異なる種類のアレーン環であってもよいが、同じアレーン環であってもよい。なお、環Ｚ３は必要により置換基を有していてもよい。
前記式（１）において、環Ｚ１及びＺ３の双方がベンゼン環であり、環Ｚ２が上記式（Ｚ２−１）で表されるピロリドン環であるラクタム化合物は、下記式（１ａ）で表すことができる。
Figure 0005632612
（式中、Ｒ１〜Ｒ４、Ｘ１〜Ｘ３、Ｙ１、Ａ１、並びに係数ａ〜ｃは前記に同じ）
前記式（１）及び（１ａ）（又は式（Ｉ）、（Ｉａ））において、Ｒ１で表されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子などが例示できる。
また、Ｒ１で表される炭化水素基としては、脂肪族炭化水素基［飽和又は不飽和脂肪族炭化水素基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ヘキシル、オクチル、デシル、ドデシル基などの直鎖状又は分岐鎖状アルキル基（Ｃ１−２０アルキル基、好ましくはＣ１−１０アルキル基など）；ビニル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル基などの直鎖状又は分岐鎖状アルケニル基（Ｃ２−２０アルケニル基、好ましくはＣ２−１０アルケニル基など）；１，３−ブタジエニル基などのアルカジエニル基（Ｃ３−２０アルカジエニル基、好ましくはＣ４−１０アルカジエニル基など）；エチニル、プロピニル、ヘキシニル、オクチニル基などの直鎖状又は分岐鎖状アルキニル基（Ｃ２−２０アルキニル基、好ましくはＣ３−１０アルキニル基など）；２−ペンテン−４−イニル基などの二重結合及び三重結合を有する脂肪族炭化水素基（炭素数４〜２０（好ましくは５〜１０）の脂肪族炭化水素基など）など］、脂環族炭化水素基［芳香族炭化水素環が縮合していてもよい脂環族炭化水素基（飽和又は不飽和脂環族炭化水素基）、例えば、シクロヘキシル、シクロオクチル基などのシクロアルキル基（Ｃ４−１０シクロアルキル基、好ましくはＣ５−８シクロアルキル基など）；シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロオクテニル基などのシクロアルケニル基（Ｃ４−１０シクロアルケニル基、好ましくはＣ５−８シクロアルケニル基など）；シクロヘキサジエニル基などのシクロアルカジエニル基（Ｃ５−１０シクロアルカジエニル基、好ましくはＣ６−８シクロアルカジエニル基など）；ノルボルニル、５−ノルボルネン−２−イル、ノルピニル、３−ピナニル基などの不飽和結合を有していてもよい多環式脂環族炭化水素基（炭素数８〜２０（好ましくは１０〜１６）の多環式脂環族炭化水素基など）；２−インデニル、１−アセナフテニル基などの芳香族炭化水素環（ベンゼン環などのＣ６−１０アレーン環など）が縮合した脂環族炭化水素基（Ｃ４−１０脂環族炭化水素基、好ましくはＣ５−８脂環族炭化水素基など）など］、芳香族炭化水素基［フェニル、ナフチル、アンスリル、フェナンスリル基などのアリール基（Ｃ６−２０アリール基、好ましくはＣ６−１４アリール基など）；５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル基などの脂環族炭化水素環（シクロヘキサン環などのＣ４−１０脂環族炭化水素環、好ましくはＣ５−８シクロアルキル又はシクロアルケニル基など）が縮合したアリール基（Ｃ６−２０アリール基など）；ビフェニリル基などのビスアリール基（ビスＣ６−１０アリール基など）など］などが挙げられる。
Ｒ１で表される基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５ａ、−Ｏ−Ｒ５ａ及び−Ｓ−Ｒ５ａにおいて、Ｒ５ａで表される炭化水素基としては、前記Ｒ１で表される炭化水素基の項で例示のものと同様の炭化水素基が挙げられる。前記炭化水素基Ｒ５ａのうち、脂肪族炭化水素基（Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基など）、単環式脂環族炭化水素基（Ｃ５−８シクロアルキル基など）、芳香族炭化水素基（フェニル基などのアリール基など）などが好ましい。
Ｒ１で表される置換基を有していてもよいアシル基、Ｎ−置換カルバモイル基、Ｎ−置換アミノ基、Ｎ−置換スルホンアミド基、Ｎ−置換スルフィン酸アミド基、Ｎ−置換スルフェニルアミド基において、置換基としては、前記Ｒ７の項で例示した鎖状又は環状炭化水素基及び鎖状又は環状ヘテロ原子含有基の置換基（第１の置換基及び第２の置換基）などが例示できる。
アシル基としては、例えば、アルキルカルボニル基、アルケニルカルボニル基などの脂肪族アシル基（例えば、アセチル基などのＣ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくはＣ１−４アルキル−カルボニル基）など）、シクロアルキルカルボニル基などの脂環族アシル基（シクロヘキシルカルボニル基などのＣ５−１０シクロアルキル−カルボニル基など）、芳香族アシル基（ベンゾイル基などのＣ６−１４アリール−カルボニル基など）などが挙げられる。アシル基の置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、メルカプト基、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルコキシ基、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルキルチオ基、直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１−４アルコキシ基、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４ハロアルキルチオ基、カルボキシル基、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−４アルキル基などが例示できる。置換基を有するカルバモイル基は、Ｎ−一置換カルバモイル基、Ｎ，Ｎ−二置換カルバモイル基のいずれであってもよく、例えば、Ｎ−アルキルカルバモイル基（Ｎ−メチルカルバモイル基などのＣ１−１０アルキル−カルバモイル基など）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル基（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基などのＮ，Ｎ−ジＣ１−１０アルキル−カルバモイル基）、Ｎ−アシルカルバモイル基（Ｎ−アセチルカルバモイル基などのＮ−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）カルバモイル基など）、Ｎ，Ｎ−ジアシルカルバモイル基（Ｎ，Ｎ−ジアセチルカルバモイル基などのＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）カルバモイル基など）などが例示できる。Ｎ−置換アミノ基は、Ｎ−一置換アミノ基及びＮ，Ｎ−二置換アミノ基のいずれであってもよく、例えば、Ｎ−アルキルアミノ基（Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−（ヒドロキシエチル）アミノ基などのＣ１−１０アルキルアミノ基など）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（ヒドロキシエチル）アミノ基などのジＣ１−１０アルキルアミノ基など）、Ｎ−アシルアミノ基（Ｎ−アセチルアミノ基などのＮ−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基など）、Ｎ，Ｎ−ジアシルアミノ基（Ｎ，Ｎ−ジアセチルアミノ基などのＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基など）などが例示できる。Ｎ−置換スルホンアミド基としては、Ｎ−アルキルスルホンアミド基（Ｎ−メチルスルホン酸アミド基、Ｎ−エチルスルホン酸アミド基などのＣ１−１０アルキル−スルホン酸アミド基（Ｎ−Ｃ１−１０アルキルスルファモイル基）など）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルホンアミド基（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホン酸アミド基、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルホン酸アミド基などのジＣ１−１０アルキル−スルホン酸アミド基など）、Ｎ−アリールスルホンアミド基（Ｎ−フェニルスルホン酸アミド基などのＮ−Ｃ６−１０アリール−スルホン酸アミド基など）などが挙げられる。Ｎ−置換スルフィン酸アミド基としては、Ｎ−アルキルスルフィニルアミド基（Ｎ−メチルスルフィニルアミド基、Ｎ−エチルスルフィニルアミド基などのＣ１−１０アルキル−スルフィニルアミド基など）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルフィニルアミド基（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルフィニルアミド基、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルフィニルアミド基などのジＣ１−１０アルキル−スルフィニルアミド基など）、Ｎ−アリールスルフィニルアミド基（Ｎ−フェニルスルフィニルアミド基などのＮ−Ｃ６−１０アリール−スルフィニルアミド基など）などが例示できる。Ｎ−置換スルフェニルアミド基としては、Ｎ−アルキルスルフェニルアミド基（Ｎ−メチルスルフェニルアミド基などのＮ−Ｃ１−１０アルキルスルフェニルアミド基など）、Ｎ−アリールスルフェニルアミド基（Ｎ−フェニルスルフェニルアミド基などのＮ−Ｃ６−１０アリールスルフェニルアミド基など）などが例示できる。
Ｒ１で表されるスルホン酸エステル基としては、置換基（前記例示の第２の置換基など）を有していてもよいアルキルスルホニル基（メチルスルホニル基などのＣ１−１０アルキルスルホニル基など）、置換基（前記例示の第２の置換基など）を有していてもよいアリールスルホニル基（フェニルスルホニル基、トリルスルホニル基などのＣ６−１０アリールスルホニル基など）などが例示できる。スルフィン酸エステル基としては、置換基（前記例示の第２の置換基など）を有していてもよいアルキルスルフィニル基（メチルスルフィニル基などのＣ１−１０アルキルスルフィニル基など）、アリールスルフィニル基（フェニルスルフィニル基、トリルスルフィニル基などのＣ６−１０アリールスルフィニル基など）などが例示できる。また、スルフェン酸エステル基としては、アルキルスルフェニル基（メチルスルフェニル基などのＣ１−１０アルキルスルフェニル基など）、アリールスルフェニル基（フェニルスルフェニル基などのＣ６−１０アリールスルフェニル基など）などが例示できる。
Ｒ１で表されるヘテロ環基としては、例えば、酸素原子、イオウ原子及び窒素原子から選択された少なくとも一種（例えば、１〜３個、好ましくは１又は２個）のヘテロ原子を環の構成原子として含有するヘテロ環基が挙げられる。ヘテロ環基は、飽和又は不飽和ヘテロ環基であってもよく、非芳香族性及び芳香族性ヘテロ環基のいずれであってもよい。なお、ヘテロ環基中の不飽和結合は、炭素−炭素二重結合又は三重結合であってもよく、窒素−炭素二重結合であってもよい。このようなヘテロ環基としては、酸素原子含有ヘテロ環基［例えば、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、ジオキセニル、フラニル、ピラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニルなどの炭化水素環（ベンゼン環などのＣ６−１０アレーン環など）が縮合していてもよい４〜１０員（好ましくは５〜８員）酸素原子含有ヘテロ環基など］、イオウ原子含有ヘテロ環基［例えば、チエニル、ジチオラニル、チオフェニル、ジチアナフチル、チアンスレニルなどの炭化水素環（ベンゼン環などのＣ６−１０アレーン環など）が縮合していてもよい４〜１０員（好ましくは５〜８員）イオウ原子含有ヘテロ環基など］、窒素原子含有ヘテロ環基［例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリニル、ピラゾロニル、ピペラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリミダゾリル、ナフチリジニルなどの単環式又は多環式４〜１６員（好ましくは単環式、二環式又は三環式の５〜１２員）窒素原子含有ヘテロ環基；インドリニル、イソインドリニル、イソインドリル、キノリニル、フタラジニルなどの炭化水素環（ベンゼン環などのＣ６−１０アレーン環など）が縮合していてもよい４〜１０員（好ましくは５〜８員）窒素原子含有ヘテロ環基など］、複数種のヘテロ原子を有するヘテロ環基［オキソチオラニル、フェノキサチイニルなどの炭化水素環（ベンゼン環などのＣ６−１０アレーン環など）が縮合していてもよい酸素原子及びイオウ原子を有する４〜１０員（好ましくは５〜８員）ヘテロ環基；モルホリニル、イソキサゾリル、フラザニルなどの炭化水素環（ベンゼン環などのＣ６−１０アレーン環など）が縮合していてもよい酸素原子及び窒素原子を有する４〜１０員（好ましくは５〜８員）ヘテロ環基；チアジアジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェノチアゾリルなどの炭化水素環（ベンゼン環などのＣ６−１０アレーン環など）が縮合していてもよいイオウ原子及び窒素原子を有する４〜１０員（好ましくは５〜８員）ヘテロ環基；オキサチアジニルなどの酸素原子、イオウ原子及び窒素原子を有する５〜１０員（好ましくは６〜８員）ヘテロ環基など］などが挙げられる。なお、ヘテロ環基の結合手は、炭素原子であってもよく、窒素原子を有するヘテロ環基においては、窒素原子であってもよい。
Ｒ１で表される炭化水素基及びヘテロ環基、並びにＲ５ａで表される炭化水素基は、置換基（第１の置換基）を有していてもよい。このような置換基（第１の置換基）としては、Ｒ１又はＲ５ａの種類に応じて適宜選択でき、例えば、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）、炭化水素基［Ｒ１で表される前記炭化水素基の項で例示の脂肪族、脂環族又は芳香族炭化水素基（好ましくは前記例示のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル又はアリール基など）など］、カルボニル基（オキソピロリジニル基のカルボニル基など）、アシル基［例えば、脂肪族アシル基（飽和又は不飽和脂肪族アシル基、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ピバロイル、ラウロイル基などのアルキルカルボニル基（Ｃ１−２０アルキル−カルボニル基、好ましくはＣ１−１０アルキル−カルボニル基など）；アクリロイル、メタクリロイル、クロトノイル、オレイル基などのアルケニルカルボニル基（Ｃ２−２０アルケニル−カルボニル基、好ましくはＣ２−１０アルケニル−カルボニル基など）など）；脂環族アシル基（飽和又は不飽和脂環族アシル基、例えば、シクロヘキシルカルボニル基などのシクロアルキルカルボニル基（Ｃ４−１０シクロアルキル−カルボニル基、好ましくはＣ５−８シクロアルキル−カルボニル基）；シクロヘキセニルカルボニル基などのシクロアルケニルカルボニル基（Ｃ４−１０シクロアルケニル−カルボニル基、好ましくはＣ５−８シクロアルケニル−カルボニル基など）など）；芳香族アシル基（ベンゾイル、ナフトイル基などのアリールカルボニル基（Ｃ６−２０アリール−カルボニル基、好ましくはＣ６−１０アリール−カルボニル基）など］、カルボキシル基を含むエステル結合含有基［−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５ａ（式中、Ｒ５ａは前記に同じ）｛例えば、カルボキシル基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基（Ｃ１−２０アルコキシ−カルボニル基、好ましくはＣ１−１０アルコキシカルボニル基など）；アリロキシカルボニル基などのアルケニルオキシカルボニル基（Ｃ２−２０アルケニルオキシ−カルボニル基、好ましくはＣ２−１０アルケニルオキシ−カルボニル基など）；シクロヘキシルオキシカルボニル基などのシクロアルキルオキシカルボニル基（Ｃ４−１０シクロアルキルオキシ−カルボニル基、好ましくはＣ５−８シクロアルキルオキシ−カルボニル基など）；シクロヘキセニルオキシカルボニル基などのシクロアルケニルオキシカルボニル基（Ｃ４−１０シクロアルケニルオキシ−カルボニル基、好ましくはＣ５−８シクロアルケニルオキシ−カルボニル基など）；フェノキシカルボニル基などのアリーロキシカルボニル基（Ｃ６−２０アリーロキシ−カルボニル基、好ましくはＣ６−１０アリーロキシ−カルボニル基など）など｝；アセトキシ、シクロヘキシルカルボニルオキシ、ベンゾイルオキシ基などの前記例示のアシル基に対応するアシルオキシ基など］、アミド結合含有基［例えば、カルバモイル基、前記例示のＮ−置換（Ｎ−一置換又はＮ，Ｎ−二置換）カルバモイル基、カルバゾイル基、ウレイド基、Ｎ−置換ウレイド基（Ｎ−一置換、Ｎ，Ｎ−二置換、又はＮ，Ｎ，Ｎ−三置換ウレイド基）、アロファノイル基、Ｎ−置換アロファノイル基（Ｎ−一置換、Ｎ，Ｎ−二置換、又はＮ，Ｎ，Ｎ−三置換アロファノイル基）、セミカルバジド基、Ｎ−置換セミカルバジド基（Ｎ−一置換、Ｎ，Ｎ−二置換、Ｎ，Ｎ，Ｎ−三置換又はＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−四置換セミカルバジド基）、カルバゾノ基、置換カルバゾノ基（Ｎ−一置換、Ｎ，Ｎ−二置換、又はＮ，Ｎ，Ｎ−三置換カルバゾノ基）、アシルアミノ基など］、ヒドロキシル基を含むエーテル結合含有基−Ｏ−Ｒ５ａ［例えば、ヒドロキシル基；メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ビニルオキシ基などの前記例示のアルキル基に対応するアルコキシ基（Ｃ１−２０アルコキシ基、好ましくはＣ１−１０アルコキシ基など）；ビニルオキシ基などの前記例示のアルケニル基に対応するアルケニルオキシ基；前記例示のシクロアルキル又はシクロアルケニル基に対応するシクロアルキル又はシクロアルケニルオキシ基；前記例示のアリール基に対応するアリールオキシ基など］、メルカプト基を含むチオエーテル結合含有基−Ｓ−Ｒ５ａ（例えば、メルカプト基；前記エーテル結合含有基に対応するチオエーテル結合含有基など）、アミノ基又は前記例示のＮ−置換アミノ基、スルホンアミド基又はＮ−置換スルホンアミド基、スルフィン酸基−ＳＯ２Ｈ又はスルフィン酸エステル基、スルフィン酸アミド基又はＮ−置換スルフィン酸アミド基、スルフェン酸基−ＳＯＨ又はスルフェン酸エステル基、スルフェニルアミド基、Ｎ−置換スルフェニルアミド基、ニトロ基、シアノ基、及びイソシアネート基などが例示できる。
Ｒ１、Ｒ５ａで表される炭化水素基及びヘテロ環基は、これらの置換基（第１の置換基）を１つ又は複数有していてもよく、複数の第１の置換基を有する場合、その種類は、同種及び異種のいずれであってもよい。
また、上記置換基（第１の置換基）は、その種類に応じて、さらに置換基（第２の置換基）を有していてもよい。このような第２の置換基としては、前記第１の置換基の項で例示の各種置換基、すなわち、ハロゲン原子、炭化水素基、アシル基、エステル結合含有基（カルボキシル基も含む）、アミド結合含有基、エーテル結合含有基、チオエーテル結合含有基、アミノ基又は前記例示のＮ−置換アミノ基、スルホンアミド基又はＮ−置換スルホンアミド基、スルフィン酸基−ＳＯ２Ｈ又はスルフィン酸エステル基、スルフィン酸アミド基又はＮ−置換スルフィン酸アミド基、スルフェン酸基又はスルフェン酸エステル基、スルフェニルアミド基、Ｎ−置換スルフェニルアミド基、ニトロ基、シアノ基、及びイソシアネート基などが例示できる。これらの第２の置換基の個数も特に制限されず、１つ又は複数であってもよく、複数である場合、第２の置換基の種類は同種又は異種のいずれであってもよい。
前記Ｒ１及びＲ５ａで表される炭化水素基が飽和又は不飽和脂肪族炭化水素基であるとき、これらの炭化水素基の置換基は、ハロゲン原子、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５ａ（式中、Ｒ５ａは前記に同じ）、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、エーテル又はチオエーテル結合含有基、アミノ基又はＮ−置換アミノ基、スルホン酸基、スルホン酸エステル基、スルホンアミド基、スルフィン酸基−ＳＯ２Ｈ又はスルフィン酸エステル基、スルフィン酸アミド基又はＮ−置換スルフィン酸アミド基、スルフェン酸基−ＳＯＨ又はスルフェン酸エステル基、スルフェニルアミド基、Ｎ−置換スルフェニルアミド基、ヘテロ環基、ニトロ基、シアノ基及びイソシアネート基から選択された少なくとも一種であってもよい。
前記Ｒ１及びＲ５ａで表される炭化水素基が飽和又は不飽和脂環族炭化水素基若しくは芳香族炭化水素基であるとき、これらの炭化水素基の置換基は、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アシルアルキル基、アミノアルキル基、Ｎ−アルキルアミノアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５ａ（式中、Ｒ５ａは前記に同じ）、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、エーテル又はチオエーテル結合含有基、アミノ基又はＮ−置換アミノ基、スルホン酸基、スルホン酸エステル基、スルホンアミド基、スルフィン酸基−ＳＯ２Ｈ又はスルフィン酸エステル基、スルフィン酸アミド基又はＮ−置換スルフィン酸アミド基、スルフェン酸基−ＳＯＨ又はスルフェン酸エステル基、スルフェニルアミド基、Ｎ−置換スルフェニルアミド基、ヘテロ環基、ニトロ基、シアノ基及びイソシアネート基から選択された少なくとも一種であってもよい。
Ｒ１のうち、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアルキルカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル基、Ｎ−アシルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジアシルカルバモイル基、ヒドロキシル基、メルカプト基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいシクロアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアリールチオ基、アミノ基、Ｎ−アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基、Ｎ−アシルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジアシルアミノ基、スルホン酸基、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいアリールスルホニル基、スルホンアミド基（スルファモイル基）、Ｎ−アルキルスルホンアミド基（Ｎ−アルキルスルファモイル基）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルホンアミド基、Ｎ−アリールスルホンアミド基、スルフィン酸基、アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、スルフィニルアミド基、Ｎ−アルキルスルフィニルアミド基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルフィニルアミド基、Ｎ−アリールスルフィニルアミド基、スルフェン酸基、アルキルスルフェニル基、アリールスルフェニル基、スルフェニルアミド基、Ｎ−アルキルスルフェニルアミド基、Ｎ−アリールスルフェニルアミド基、ニトロ基、又はシアノ基などが好ましい。
上記Ｒ１（及びその置換基（すなわち、第１の置換基、第１及び第２の置換基の組合せ）を含む）のうち、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）；ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子など）、ヒドロキシル基、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルコキシ基及び直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１−４アルコキシ基から選択された少なくとも一種の置換基を有していてもよい直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルキル基（例えば、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、パーフルオロエチルなどのモノ乃至ペンタハロＣ１−４アルキル基（好ましくはモノ乃至テトラハロＣ１−４アルキル基、特にトリハロメチルなどのトリ乃至ペンタハロＣ１−３アルキル基など）など）；カルボキシル基；ハロゲン原子、ヒドロキシル基、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルコキシ基、直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１−４アルコキシ基、カルボキシ−Ｃ１−４アルキル基及び直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−４アルキル基から選択された少なくとも一種の置換基を有していてもよい直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基；ハロゲン原子、ヒドロキシル基、メルカプト基、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルコキシ基、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルキルチオ基、直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１−４アルコキシ基、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４ハロアルキルチオ基、カルボキシル基、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基及び直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−４アルキル基から選択された少なくとも一種の置換基を有していてもよい直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルキル−カルボニル基；カルバモイル基；Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルカルバモイル基、Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルボニル−カルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルカルボニル−カルバモイル基；ヒドロキシル基；メルカプト基；ハロゲン原子、ヒドロキシル基、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルコキシ基及び直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１−４アルコキシ基から選択された少なくとも一種の置換基を有していてもよい直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルコキシ基（例えば、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、パーフルオロエトキシなどのモノ乃至ペンタハロＣ１−４アルコキシ基（好ましくはモノ乃至テトラハロＣ１−４アルコキシ基、特にトリハロメトキシなどのトリ乃至ペンタハロＣ１−３アルコキシ基など）など）；ハロゲン原子、ヒドロキシル基、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルコキシ基及び直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１−４アルコキシ基から選択された少なくとも一種の置換基を有していてもよい直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルキルチオ基（例えば、トリフルオロメチルチオ、２，２，２−トリフルオロエチルチオ、パーフルオロエチルチオなどのモノ乃至ペンタハロＣ１−４アルキルチオ基（好ましくはモノ乃至テトラハロＣ１−４アルキルチオ基、特にトリハロメチルチオなどのトリ乃至ペンタハロＣ１−３アルキルチオ基など）など）；アミノ基；Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ基、Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルボニル−アミノ基、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルカルボニル−アミノ基；Ｃ１−４アルキルスルホニル基；スルホンアミド基（スルファモイル基）；Ｎ−Ｃ１−４アルキルスルホンアミド基（Ｎ−Ｃ１−４アルキルスルファモイル基）若しくはニトロ基などが好ましい。
前記式（Ｉ）（Ｉａ）（１）及び（１ａ）において、Ｒ１の個数を示す係数ａは、環Ｚ１の種類に応じて適宜選択でき、例えば、０〜４の整数、好ましくは０〜３の整数、さらに好ましくは０〜２の整数、特に１又は２であってもよい。なお、Ｒ１の置換位置は、特に制限されず、環Ｚ１の種類に応じて適宜選択でき、例えば、環Ｚ１がベンゼン環であるとき、置換基Ｒ１の位置は、ｏ−位、ｍ−位又はｐ−位であってもよく、通常、ｍ−位又はｐ−位（特にｐ−位）である。環Ｚ１がベンゼン環であり、ａが１以上の場合、Ｒ１の置換位置は、２〜６位のいずれであってもよく、好ましくは少なくともｍ−位及び／又はｐ−位（特に少なくともｐ−位）であってもよい。ベンゼン環Ｚ１に複数の置換基Ｒ１が置換しているとき、置換基Ｒ１の位置は、通常、ｐ−位と、ｏ−位及び／又はｍ−位である。また、ベンゼン環Ｚ１のｐ−位には、ハロゲン原子又はハロゲン含有基（ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ハロアルキルチオ基など）、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、カルボキシル基又はアルコキシカルボニル基などの置換基が置換していてもよい。
前記式（１）及び（１ａ）において、Ｘ１は、炭素原子、ヘテロ原子（酸素原子、イオウ原子又は窒素原子）、基−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、又は基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−であり、好ましくは炭素原子、酸素原子又はイオウ原子であってもよい。Ｘ１で表される基−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−又は基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−の窒素原子には、Ｒ２で表される水素原子又は置換基を有していてもよいアルキル基が置換している。
前記式（１）及び式（１ａ）において、Ｘ１の置換位置は、通常、ベンゼン環などの環Ｚ３の構成原子上であり、前記式（１ａ）においては、Ｘ１の置換位置は、ベンゼン環がピロリドン環に縮合したベンゾピロリドン骨格の４〜７位、好ましくは４位、５位又は７位、さらに好ましくは４位であってもよい。
Ｒ２で表されるアルキル基としては、前記例示のアルキル基、例えば、Ｃ１−２０アルキル基、好ましくはＣ１−１０アルキル基、さらに好ましくはＣ１−６アルキル基（例えば、Ｃ１−４アルキル基）などが挙げられる。アルキル基は直鎖状又は分岐鎖状のいずれであってもよい。アルキル基が有する置換基としては、前記Ｒ１及びＲ５ａで表される炭化水素基が有する第１の置換基の項で例示の置換基、例えば、ハロゲン原子、不飽和結合を有する脂肪族炭化水素基（アルケニル基、アルキニル基、アルカジエニル基など）、脂環族炭化水素基（シクロアルキル基、シクロアルケニル基など）、芳香族炭化水素基（アリール基など）、アシル基、カルボキシル基を含むエステル結合含有基、アミド結合含有基、ヒドロキシル基を含むエーテル結合含有基、メルカプト基を含むチオエーテル結合含有基、アミノ基又はＮ−置換アミノ基、スルホンアミド基又はＮ−置換スルホンアミド基、スルフィン酸基又はスルフィン酸エステル基、スルフィン酸アミド基又はＮ−置換スルフィン酸アミド基、スルフェン酸基又はスルフェン酸エステル基、スルフェニルアミド基、Ｎ−置換スルフェニルアミド基、ニトロ基、シアノ基、及びイソシアネート基などが例示できる。前記アルキル基はこれらの置換基を１つ又は複数有していてもよい。複数の置換基を有する場合、その種類は同種又は異種のいずれであってもよい。
上記Ｒ２は、水素原子、アルキル基、ハロアルキル基及びヒドロキシアルキル基から選択された少なくとも一種であるのが好ましい。
Ｒ２の個数を示す係数ｂは、前記Ｘ１の価数ｖに応じて、０〜２の整数である。Ｘ１が炭素原子の場合、係数ｂは２であり、Ｘ１が窒素原子の場合、係数ｂは１である。また、Ｘ１が酸素原子又はイオウ原子の場合、係数ｂは０である。なお、前記Ｘ１が酸素原子又はイオウ原子であるとき、係数ｂは０である。また、Ｘ１が炭素原子の場合、Ｒ２は好ましくは水素原子又は置換基（ハロゲン原子及びヒドロキシル基から選択された少なくとも一種の置換基など）を有していてもよいアルキル基（例えば、Ｃ１−４アルキル基など）である。Ｘ１が窒素原子であるとき、Ｒ２は好ましくは水素原子又は置換基（ハロゲン原子及びヒドロキシル基から選択された少なくとも一種の置換基など）を有していてもよいアルキル基（例えば、Ｃ１−４アルキル基など）を示すとともに、係数ｂは１である。Ｘ１が基Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−であるとき、Ｒ２は好ましくは水素原子又は置換基（ハロゲン原子及びヒドロキシル基から選択された少なくとも一種の置換基など）を有していてもよいアルキル基（例えば、Ｃ１−４アルキル基など）を示すとともに、係数ｂは１である。
式（１）及び（１ａ）において、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、単結合、若しくは置換基を有していてもよい二価の飽和又は不飽和脂肪族炭化水素基（直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜２０程度の二価の飽和又は不飽和脂肪族炭化水素基など）を示し、Ｒ３及びＲ４のうち少なくとも一方は置換基を有していてもよい二価の飽和又は不飽和脂肪族炭化水素基である。
Ｒ３及びＲ４で表される二価の飽和又は不飽和脂肪族炭化水素基としては、アルキレン又はアルキリデン基、アルケニレン基、アルキニレン基［エチニレン、プロピニレン基などの直鎖状又は分岐鎖状のいずれであってもよいアルキニレン基（Ｃ２−２０アルキニレン基、好ましくはＣ３−１０アルキニレン基など）など］、ジエニレン基［ブタジエンジイル基などの直鎖状又は分岐鎖状のいずれであってもよいアルカジエンジイル基（Ｃ３−２０アルカジエニレン基、好ましくはＣ４−１０アルカジエニレン基など）など］などが挙げられる。これらの炭化水素基のうち、アルキレン又はアルキリデン基、アルケニレン基などが好ましい。
前記アルキレン又はアルキリデン基としては、メチレン、エチレン、プロピレン、エチルエチレン、トリメチレン、ジメチルメチレン（イソプロピリデン）、１，４−ブチレン、１，２−ブチレン、ヘキサメチレン、１，８−オクチレン、１，１０−デシレン基などのＣ１−２０アルキレン又はアルキリデン基が例示でき、好ましくはＣ１−１６アルキレン又はアルキリデン基、さらに好ましくはＣ１−１２アルキレン又はアルキリデン基（例えば、Ｃ１−１０アルキレン又はアルキリデン基）であってもよい。アルキレン又はアルキリデン基は直鎖状又は分岐鎖状のいずれであってもよい。
前記アルケニレン基としては、ビニリデン、プロペニレン、ブテニレン（２−ブテニレンなど）、２−ペンテニレン、４−プロピル−２−ペンテニレン、２−ヘキセニレン、３−ヘキセニレン基などのＣ２−２０アルケニレン基が例示でき、好ましくはＣ２−１２アルケニレン基、さらに好ましくはＣ２−１０アルケニレン基（例えば、Ｃ２−６アルケニレン基など）などが挙げられる。アルケニレン基は、直鎖状又は分岐鎖状のいずれであってもよい。
Ｒ３及びＲ４で表される二価の炭化水素基が有していてもよい置換基としては、Ｒ１、Ｒ５ａで表される炭化水素基の第１の置換基の項で例示の置換基が挙げられ、例えば、ハロゲン原子、アルキニル基、アルカジエニル基、脂環族炭化水素基（シクロアルキル基、シクロアルケニル基など）、芳香族炭化水素基（アリール基など）、アシル基、カルボキシル基を含むエステル結合含有基、アミド結合含有基、ヒドロキシル基を含むエーテル結合含有基、メルカプト基を含むチオエーテル結合含有基、アミノ基、Ｎ−置換アミノ基、スルホンアミド基又はＮ−置換スルホンアミド基、スルフィン酸基−ＳＯ２Ｈ又はスルフィン酸エステル基、スルフィン酸アミド基又はＮ−置換スルフィン酸アミド基、スルフェン酸基−ＳＯＨ又はスルフェン酸エステル基、スルフェニルアミド基、Ｎ−置換スルフェニルアミド基、ニトロ基、シアノ基、及びイソシアネート基などが例示できる。前記Ｒ３及びＲ４で表される二価の炭化水素基は、これらの置換基を１つ又は複数有していてもよい。複数の置換基を有する場合、その種類は同種又は異種のいずれであってもよい。
なお、前記式（１）及び（１ａ）において、Ｘ１が基−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−である場合、Ｒ３は上記炭化水素基である。
Ｒ３及びＲ４のうち、特に、単結合；若しくはハロゲン原子、ヒドロキシル基、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルコキシ基及び直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１−４アルコキシ基から選択された少なくとも一種の置換基を有していてもよい直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜１０の二価の飽和又は不飽和脂肪族炭化水素基などが好ましい。
前記式（１）及び（１ａ）において、Ｘ２及びＸ３で表される置換イミノ基が有する置換基としては、前記炭化水素基が有する置換基の項で例示の炭化水素基及びアシル基などが例示できる。なお、置換イミノ基のうち、アルキルイミノ基（メチルイミノ、エチルイミノ、プロピルイミノ、イソプロピルイミノ、ｎ−ブチルイミノ、ｔ−ブチルイミノ基などのＣ１−１０アルキルイミノ基など）、ハロアルキルイミノ基（フルオロメチルイミノ、ジフルオロメチルイミノ、トリフルオロメチルイミノ、フルオロエチルイミノ基などのモノ乃至トリフルオロＣ１−１０アルキルイミノ基、このモノ乃至トリフルオロＣ１−１０アルキルイミノ基に対応するモノ乃至トリクロロＣ１−１０アルキルイミノ基、モノ乃至トリブロモＣ１−１０アルキルイミノ基及びモノ乃至トリヨードＣ１−１０アルキルイミノ基など）、又はヒドロキシアルキルイミノ基（前記アルキルイミノ基に対応するヒドロキシＣ１−１０アルキルイミノ基など）などであるのが好ましい。
前記式（１）及び（１ａ）において、Ｘ２がアミド基（又はアミド結合）である場合、Ｒ３は上記二価の飽和又は不飽和脂肪族炭化水素基であり、Ｘ３がアミド基である場合、Ｒ４は上記二価の飽和又は不飽和脂肪族炭化水素基である。Ｘ２及びＸ３は、好ましくは、単結合、酸素原子、イオウ原子、イミノ基、置換イミノ基（例えば、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン原子を有する直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルキル基、若しくは直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルキルカルボニル基を置換基として有する置換イミノ基など）、又はアミド基−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である。
前記式（１）及び（１ａ）において、Ａ１で表されるフェニレン基は、１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、１，４−フェニレン基のいずれであってもよい。
Ａ１で表されるフェニレン基は、置換基（第１の置換基）を有していてもよい。このような置換基としては、前記Ｒ１、Ｒ５ａで表される炭化水素基の第１の置換基の項で例示の置換基などが例示でき、例えば、ハロゲン原子、脂肪族炭化水素基（アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルカジエニル基など）、脂環族炭化水素基（シクロアルキル基、シクロアルケニル基など）、芳香族炭化水素基（アリール基など）、アシル基、カルボキシル基を含むエステル結合含有基、アミド結合含有基、ヒドロキシル基を含むエーテル結合含有基（ヒドロキシル基、アルコキシ基など）、メルカプト基を含むチオエーテル結合含有基、アミノ基又はＮ−置換アミノ基、スルホンアミド基又はＮ−置換スルホンアミド基、スルフィン酸基又はスルフィン酸エステル基、スルフィン酸アミド基又はＮ−置換スルフィン酸アミド基、スルフェン酸基又はスルフェン酸エステル基、スルフェニルアミド基、Ｎ−置換スルフェニルアミド基、ニトロ基、シアノ基、及びイソシアネート基などが例示できる。
Ａ１で表されるフェニレン基は、これらの置換基（第１の置換基）を１つ又は複数有していてもよく、複数の第１の置換基を有する場合、その種類は同種及び異種のいずれであってもよい。
また、上記Ａ１の置換基（第１の置換基）は、その種類に応じて、さらに置換基（第２の置換基）を有していてもよい。このような第２の置換基としては、前記第１の置換基の項で例示の各種置換基が例示できる。これらの第２の置換基の個数も特に制限されず、１つ又は複数であってもよく、複数である場合、第２の置換基の種類は同種又は異種のいずれであってもよい。
また、Ａ１における第１の置換基又は第１及び第２の置換基の組合せ（すなわち、フェニレン基の置換基）のうち、ハロゲン原子；ハロゲン原子、ヒドロキシル基、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルコキシ基及び直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１−４アルコキシ基から選択された少なくとも一種の置換基を有していてもよい直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルキル基；カルボキシル基；ハロゲン原子、ヒドロキシル基、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルコキシ基、直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１−４アルコキシ基、カルボキシ−Ｃ１−４アルキル基及び直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−４アルキル基から選択された少なくとも一種の置換基を有していてもよい直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基；カルバモイル基；Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルカルバモイル基、Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルボニル−カルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルカルボニル−カルバモイル基；ヒドロキシル基；メルカプト基；ハロゲン原子、ヒドロキシル基、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルコキシ基及び直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１−４アルコキシ基から選択された少なくとも一種の置換基を有していてもよい直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルコキシ基；ハロゲン原子、ヒドロキシル基、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルコキシ基及び直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１−４アルコキシ基から選択された少なくとも一種の置換基を有していてもよい直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルキルチオ基；アミノ基；Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ基、Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルボニル−アミノ基、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルカルボニル−アミノ基；並びにニトロ基から選択された少なくとも一種であるのが好ましい。フェニレン基Ａ１の置換基は、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基などである場合が多い。
なお、前記式（１）及び（１ａ）において、Ａ１が単結合のとき、Ｘ２及びＸ３の少なくとも一方は単結合であればよく、双方が単結合であってもよい。
前記式（１）及び（１ａ）において、Ｙ１、ハロゲン原子、基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５ａ（式中、Ｒ５ａは前記に同じ）、置換基を有していてもよいアシル基、カルバモイル基又はＮ−置換カルバモイル基、アミノ基又はＮ−置換アミノ基、スルホン酸基−ＳＯ３Ｈ又はスルホン酸エステル基、スルホンアミド基又はＮ−置換スルホンアミド基としては、前記Ｒ１の項で例示の各原子及び基と同様の原子又は基が挙げられる。
上記Ｙ１のうち、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシル基、置換基（例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルコキシ基、直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１−４アルコキシ基、カルボキシ−Ｃ１−４アルキル基及び直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−４アルキル基から選択された少なくとも一種の置換基など）を有していてもよいアルコキシカルボニル基（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基など）、置換基（例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルコキシ基及び直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１−４アルコキシ基から選択された少なくとも一種の置換基など）を有していてもよいアルキルカルボニル基（Ｃ１−４アルキル−カルボニル基など）、カルバモイル基、Ｎ−アルキルカルバモイル基（Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル基など）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル基（Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルカルバモイル基など）、Ｎ−アシルカルバモイル基（Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルボニル−カルバモイル基など）、Ｎ，Ｎ−ジアシルカルバモイル基（Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルカルボニル−カルバモイル基など）、Ｎ−（アルキルスルホニル）カルバモイル基（Ｎ−（Ｃ１−４アルキルスルホニル）カルバモイル基など）、Ｎ，Ｎ−ジ（アルキルスルホニル）カルバモイル基（Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキルスルホニル）カルバモイル基など）、アミノ基、Ｎ−アルキルアミノ基（Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ基など）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基（Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ基など）、Ｎ−アシルアミノ基（Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルボニル−アミノ基など）、Ｎ，Ｎ−ジアシルアミノ基（Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルカルボニル−アミノ基など）、スルホン酸基、スルホン酸アルキルエステル基（スルホン酸Ｃ１−４アルキルエステル基など）、スルフィン酸基、又はスルフィン酸アルキルエステル基（スルフィン酸メチルエステル基などのスルフィン酸Ｃ１−４アルキルエステル基など）、若しくはシアノ基などが好ましい。
前記式（１）及び（１ａ）において、基−Ｒ３−Ｘ２−Ａ１−Ｘ３−Ｒ４−Ｙ１の個数を示す係数ｃは、前記Ｘ１の価数ｖに応じて１〜３の整数、好ましくは１又は２、さらに好ましくは１である。Ｘ１が酸素原子又はイオウ原子のとき、係数ｃは１であり、Ｘ１が窒素原子のとき、係数ｃは１又は２である。係数ｃは好ましくは１である。なお、Ｘ１の価数ｖ＝ｂ＋ｃ＋１である。
ＰＰＡＲ（ＰＰＡＲδなど）アゴニスト活性の高いラクタム化合物は、式（１）及び（１ａ）において、以下の化合物であってもよい。
環Ｚ１：ベンゼン環
Ｒ１：ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキルチオ基、ハロアルキルチオ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−アルキルカルバモイル基、又はＮ−アルキルカルボニル−カルバモイル基（特に、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキルチオ基、ハロアルキルチオ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、又はアルキルカルボニル基）
係数ａ：０〜２の整数（特に１又は２）
環Ｚ２：ピロリドン環
環Ｚ３：ベンゼン環
Ｘ１：炭素原子、酸素原子、又はイオウ原子
Ｒ２：水素原子又はアルキル基
係数ｂ：Ｘ１が炭素原子であるとき２、Ｘ１が酸素原子又はイオウ原子であるとき０
Ｒ３及びＲ４：単結合、アルキレン基又はアルケニレン基（ただし、Ｒ３及びＲ４のうち少なくとも一方はアルキレン基又はアルケニレン基である）
Ｘ２及びＸ３：単結合、酸素原子、イオウ原子、アミド基−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−
Ａ１：単結合、又はハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロアルキルチオ基を有していてもよいフェニレン基（ただし、Ａ１が単結合のとき、Ｘ２及びＸ３の少なくとも一方は単結合である）
Ｙ１：基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５ａ（Ｒ５ａは水素原子又はアルキル基）、カルバモイル基、Ｎ−アルキルカルバモイル基、Ｎ−アルキルカルボニル−カルバモイル基、Ｎ−（アルキルスルホニル）カルバモイル基、スルホン酸基−ＳＯ３Ｈ、スルホン酸エステル基−ＳＯ３Ｒ５ｂ（Ｒ５ｂはアルキル基）、スルフィン酸基−ＳＯ２Ｈ又はスルフィン酸エステル基−ＳＯ２Ｒ５ｂ（Ｒ５ｂはアルキル基）（特に、基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５ａ（Ｒ５ａは水素原子又はアルキル基）、カルバモイル基、Ｎ−（アルキルスルホニル）カルバモイル基、スルホン酸基−ＳＯ３Ｈ又はスルホン酸エステル基−ＳＯ３Ｒ５ｂ（Ｒ５ｂはアルキル基））
係数ｃ：１。
さらに高いＰＰＡＲ（ＰＰＡＲδなど）アゴニスト活性を有する化合物は、以下の化合物であってもよい。
Ｒ１：ハロゲン原子、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ハロアルキルチオ基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルボニル基（特に、ハロゲン原子、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ハロアルキルチオ基）
Ｘ１：炭素原子、イオウ原子、酸素原子（特に、炭素原子又はイオウ原子）
Ａ１：置換基を有していてもよいフェニレン基（特に、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキルチオ基及びハロアルキルチオ基から選択された１又は複数の置換基を有していてもよいフェニレン基）。
前記式（１）又は（１ａ）の部分構造−ＸＩ（Ｒ２）ｂ−Ｒ３−Ｘ２−Ａ１−Ｘ３−Ｒ４−Ｙ１に関し、各Ｒ３、Ｘ２、Ａ１、Ｘ３、Ｒ４の結合様式（単結合を含まない）は特に制限されないが、通常、Ｘ２はＸ３に結合することはなく、Ｘ２は少なくともＡ１及び／又はＲ４を介してＹ１に結合している場合が多く、Ｘ３はＲ４を介してＹ１に結合している場合が多い。上記部分構造−Ｒ３−Ｘ２−Ａ１−Ｘ３−Ｒ４−Ｙ１の結合様式は、例えば、以下の通りであってもよい。
−ＸＩ（Ｒ２）ｂ−Ｒ３−Ｘ２−Ａ１−Ｘ３−Ｒ４−Ｙ１ （a-1）
−ＸＩ（Ｒ２）ｂ−Ｒ３−Ｘ２−Ａ１−Ｒ４−Ｙ１ （a-2）
−ＸＩ（Ｒ２）ｂ−Ｒ３−Ｘ２−Ａ１−Ｙ１ （a-3）
−ＸＩ（Ｒ２）ｂ−Ｒ３−Ｘ２−Ｒ４−Ｙ１ （a-4）
−ＸＩ（Ｒ２）ｂ−Ｒ３−Ｘ２−Ｙ１ （a-5）
−ＸＩ（Ｒ２）ｂ−Ｒ３−Ａ１−Ｘ３−Ｒ４−Ｙ１ （a-6）
−ＸＩ（Ｒ２）ｂ−Ｒ３−Ａ１−Ｒ４−Ｙ１ （a-7）
−ＸＩ（Ｒ２）ｂ−Ｒ３−Ｘ３−Ｒ４−Ｙ１ （a-8）
−ＸＩ（Ｒ２）ｂ−Ｒ３−Ｙ１ （a-9）
−ＸＩ（Ｒ２）ｂ−Ｘ２−Ａ１−Ｘ３−Ｒ４−Ｙ１ （a-10）
（式中、ＸＩは炭素原子）
−ＸＩ（Ｒ２）ｂ−Ｘ２−Ａ１−Ｒ４−Ｙ１ （a-11）
（式中、ＸＩは炭素原子）
−ＸＩ（Ｒ２）ｂ−Ａ１−Ｘ３−Ｒ４−Ｙ１ （a-12）
−ＸＩ（Ｒ２）ｂ−Ｘ３−Ｒ４−Ｙ１ （a-13）
（式中、ＸＩは炭素原子）
−ＸＩ（Ｒ２）ｂ−Ｒ４−Ｙ１ （a-14）。
前記式（１ａ）の化合物のうち、例えば、下記式（1a-1）〜（1a-11）で表される化合物などが好ましい。
Figure 0005632612
Figure 0005632612
［式中、Ｒ２ａは水素原子又はアルキル基を示し、Ｒ３ａ及びＲ４ａは、同一又は異なって、置換基を有していてもよい二価の飽和又は不飽和脂肪族炭化水素基（例えば、Ｃ１−１０アルキレン基又はＣ２−１０アルケニレン基）を示し、Ｘ１ｃは炭素原子、酸素原子、イオウ原子又は窒素原子（例えば、炭素原子、酸素原子、又はイオウ原子）を示し、ｄ３は０、１又は２であり、Ｘ１ｃが炭素原子であるとき、係数ｄ３は２であり、Ｘ１ｃが酸素原子又はイオウ原子のとき、係数ｄ３は０であり、Ｘ１ｃが窒素原子のとき、係数ｄ３は１であり、Ｘ２ａ及びＸ３ｂは同一又は異なって酸素原子、イオウ原子、イミノ基又は置換イミノ基（例えば、酸素原子、又はイオウ原子）を示し、Ａ１ｂは置換基を有していてもよいフェニレン基を示し、Ｙ１ａは水素原子又は置換基を有していてもよいアルキル基を示し、Ｙ１ｂは置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基を示す。Ｙ１ｃは基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５ａ（式中、Ｒ５ａは前記に同じ）、カルバモイル基、Ｎ−置換カルバモイル基又はシアノ基を示す。Ｒ１及び係数ａは前記に同じ］
前記Ｒ２ａで表されるアルキル基としては、前記Ｒ２の項で例示のアルキル基が挙げられ、好ましくはＣ１−６アルキル基、さらに好ましくはＣ１−４アルキル基である。アルキル基は直鎖状又は分岐鎖状のいずれであってもよい。
前記Ｒ３ａ及びＲ４ａで表される置換基を有していてもよい二価の飽和又は不飽和脂肪族炭化水素基としては、前記Ｒ３及びＲ４の項で例示の置換基を有していてもよい二価の飽和又は不飽和脂肪族炭化水素基が例示できる。
前記Ｘ２ａ及びＸ３ｂで表される置換イミノ基としては、前記Ｘ２及びＸ３の項で例示の置換イミノ基が挙げられる。
Ａ１ｂで表される置換基を有していてもよいフェニレン基としては、前記Ａ１の項で例示の基が挙げられる。
Ｙ１ａで表される置換基を有していてもよいアルキル基としては、前記Ｙ１の項で例示の置換基を有していてもよいアルキル基が挙げられる。Ｙ１ｂで表されるアルキルスルホニル基としては、前記Ｙ１の項で例示のスルフィン酸アルキルエステル基が挙げられる。
本発明における上記のようなラクタム化合物は、酸又は塩基と塩を形成してもよい。ラクタム化合物と塩を形成可能な酸としては、有機酸［有機カルボン酸類（例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸などのアルカンカルボン酸；（メタ）アクリル酸などのアルケンカルボン酸；酒石酸、クエン酸、乳酸、グルコン酸、リンゴ酸、コハク酸、サリチル酸、フェノールフタリン、タンニン酸などのヒドロキシカルボン酸；トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸などのハロアルカンカルボン酸；シュウ酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸などの多価カルボン酸；有機スルホン酸（メタンスルホン酸などのアルカンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ジフェニルジスルホン酸などのアレーンスルホン酸；アスパラギン酸などのアミノ酸など）、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸などのハロゲン酸；硫酸、硝酸、リン酸など）などが例示でき、ラクタム化合物と酸との塩は、混酸塩（例えば、塩酸−硫酸塩など）であってもよい。ラクタム化合物と塩を形成可能な塩基としては、有機塩基（アミン類、例えば、メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのモノ乃至トリアルキルアミン；エタノールアミンなどのアルカノールアミン；エチレンジアミン、ジエチレントリアミンなどのアルキレンポリアミンなど）、無機塩基［水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化鉄、水酸化アルミニウムなどの金属水酸化物（アルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物など）；炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ルビジウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩；アンモニアなど］などが挙げられる。ラクタム化合物は、これらの塩基のうち１種の塩基と塩を形成してもよく、２種以上の塩基と塩を形成してもよい。
なお、ラクタム化合物又はその塩は、溶媒和物（水和物、エタノールなどの有機溶媒などによる有機溶媒和物など）などであってもよく、無水物であってもよい。また、前記ラクタム化合物又はその塩は、この化合物又は塩の官能基が修飾され、生体内で活性を発現するプロドラッグ体又は活性代謝物などであってもよい。ラクタム化合物又はその塩には、互変異性体、不斉炭素原子を有する光学活性体（（Ｒ）体，（Ｓ）体、ジアステレオマーなど）、ラセミ体、又はこれらの混合物なども含まれる。
（ラクタム化合物の製造方法）
（ａ）カルボン酸エステル化合物とアミノアレーン化合物との反応
前記式（Ｉ）で表されるラクタム骨格（炭化水素環が縮合したラクタム骨格）を有する前記ラクタム化合物又はその塩は、慣用の反応又は慣用の方法を適宜組み合わせることにより製造してもよい。また、前記ラクタム化合物は、例えば、下記式（ＩＩ）で表されるカルボン酸エステル骨格を有する化合物又はその塩（例えば、前記ラクタム化合物の項で例示した酸又は塩基などとの塩など）と、下記式（２）で表されるアミノアレーン化合物とを環化反応させて、ラクタム環骨格を形成することにより生成させてもよい。
Figure 0005632612
（式中、Ｒ６はアルキル基を示し、Ｘ４はハロゲン原子を示し、Ｒ１、Ｚ１、Ｚ３、係数ａ、ｄ及びｅは前記に同じ）
Ｒ６で表されるアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル基などのＣ１−６アルキル基などが挙げられる。アルキル基は、好ましくはＣ１−４アルキル基、さらに好ましくはＣ１−２アルキル基などである。
Ｘ４で表されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子などが例示できる。これらのハロゲン原子のうち、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子（特に臭素原子）が好ましい。
なお、上記の環化反応により形成されたラクタム環は、前記式（Ｉ）のラクタム骨格における環Ｚ２に対応する。
上記環化反応において、前記式（ＩＩ）で表されるカルボン酸エステル骨格を有する化合物又はその塩と、前記式（２）で表されるアミノアレーン化合物との割合（モル比）は、例えば、０．３／１〜２／１程度の範囲から選択でき、好ましくは０．５／１〜１．５／１、さらに好ましくは０．７／１〜１．２／１程度であってもよい。
環化反応は、溶媒の非存在下で行ってもよいが、通常、溶媒の存在下で行う場合が多い。このような反応溶媒としては、反応に不活性な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＡ）などのアミド類；１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などのエーテル類；メタノール、エタノールなどのアルカノール類；アセトニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類；シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類；Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などが挙げられる。これらの溶媒は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
反応は、原料及び／又は反応溶媒の種類に応じて、原料及び／又は反応溶媒の還流温度以下で行うことができる。反応温度は、例えば、室温（２０〜３０℃程度）〜３００℃、好ましくは４０〜２００℃、さらに好ましくは５０〜１８０℃程度であってもよい。また、反応は、必要により、温度を変化させつつ行ってもよい。例えば、徐々に反応温度を上昇又は降下させてもよく、多段階に温度を上昇又は降下させてもよい。また、反応温度の上昇と降下とを繰り返してもよい。例えば、低温（例えば、３５〜１００℃、好ましくは４０〜８０℃程度の温度）で反応させた後、高温（例えば、１２０〜２５０℃、好ましくは１３０〜２００℃程度の温度）に昇温し、さらに反応させてもよい。
反応時間は、原料及び／又は溶媒の種類などに応じて異なり、特に制限されないが、例えば、０．５〜４８時間、好ましくは１〜２４時間、さらに好ましくは２〜１２時間程度の範囲から適宜選択できる。
上記環化反応は、大気中で行ってもよく、不活性ガス（ヘリウムガス、窒素ガス、アルゴンガスなど）の流通又は雰囲気下で行ってもよい。反応は、常圧、減圧又は加圧下のいずれで行ってもよい。
環化反応は、必要により触媒、例えば、塩基触媒（前記例示の有機塩基、無機塩基など）などの存在下で行ってもよい。
得られたラクタム化合物又はその塩は、必要により、さらに、酸処理又は塩基処理などを行ってもよい。酸処理に使用可能な酸としては、前記例示の有機酸、無機酸などが挙げられ、塩基処理に使用可能な塩基としては、前記例示の有機塩基、無機塩基などが挙げられる。
得られたラクタム化合物又はその塩、若しくは酸処理又は塩基処理後のラクタム化合物又はその塩は、必要により、慣用の分離又は精製（あるいは単離）方法、例えば、ろ過、転溶、塩析、蒸留、溶媒除去、析出（例えば、塩を形成させることによる析出など）、晶析、再結晶、デカンテーション、抽出、乾燥、洗浄、クロマトグラフィー、及びこれらの組み合わせなどにより、分離又は精製してもよい。また、前記ラクタム化合物又はその塩は、分離又は精製処理を施すことなく、他の反応に供してもよい。
（ｂ）式（１）のラクタム化合物又はその塩の製造方法
本発明におけるラクタム化合物又はその塩のうち、前記式（１）で表されるラクタム化合物又はその塩は、例えば、ハロゲン化物又はスルホネート化合物と、ヒドロキシル基、メルカプト基、アミノ基又はイミノ基などの求核基を有する化合物との反応、又はハロゲン化物と、不飽和結合を有する化合物とのカップリング反応、ハロゲン化物又はスルホネート化合物と、メルカプト基を有する化合物とのカップリング反応、又はカルボキシル又はハロカルボニル基とアミノ基又はイミノ基とのアミド（又はイミド）結合形成反応などを利用することにより製造することもできる。
（ｂ−１）式（１）のラクタム化合物又はその塩は、例えば、下記式（３）で表されるラクタム化合物（前駆体）又はその塩と、下記式（４）で表される化合物又はその塩とを反応させることにより、求核置換反応、カップリング反応又はアミド結合形成反応を利用して製造してもよい。
Figure 0005632612
［式中、Ｘ５は、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキルスルホニルオキシ基、−Ｘ１ａ（−Ｒ２ａ）ｂ１−Ｈ（式中、Ｘ１ａは炭素原子、酸素原子、イオウ原子又は窒素原子を示し、Ｒ２ａは水素原子又は置換基を有していてもよいアルキル基を示し、係数ｂ１はＸ１ａの価数ｖ１に応じて０〜２の整数である）、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロカルボニル基又は基−Ｓ−Ｌ（式中、Ｌは脱離基を示す）を示す。Ｒ１、Ｚ１〜Ｚ３、及び係数ａは前記に同じ。］
Ｘ６−Ｒ３−Ｘ２−Ａ１−Ｘ３−Ｒ４−Ｙ１ （４）
［式中、Ｘ６は、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキルスルホニルオキシ基、又は−Ｘ１ｂ（−Ｒ２ｂ）ｂ２−Ｈ（式中、Ｘ１ｂは炭素原子、酸素原子、イオウ原子又は窒素原子を示し、Ｒ２ｂは水素原子又は置換基を有していてもよいアルキル基を示し、係数ｂ２はＸ１ｂの価数ｖ２に応じて０又は１である）、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基又はハロカルボニル基を示し、前記Ｘ５がハロゲン原子又は置換基を有していてもよいアルキルスルホニルオキシ基であるとき、Ｘ６は−Ｘ１ｂ（−Ｒ２ｂ）ｂ２−Ｈであり、前記Ｘ５が−Ｘ１ａ（−Ｒ２ａ）ｂ１−Ｈであるとき、Ｘ６はハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキルスルホニルオキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基又はハロカルボニル基であり、Ｘ５がカルボキシル基、アルコキシカルボニル基又はハロカルボニル基であるとき、Ｘ６は−Ｎ（−Ｒ２ａ）−Ｈであり、Ｘ５が基−Ｓ−Ｌであるとき、Ｘ６はハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキルスルホニルオキシ基である。Ｒ３、Ｒ４、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ１及びＡ１は前記に同じ。］
（ｉ）前記式（１）において、Ｘ１は、前記Ｘ１ａ及びＸ１ｂに対応し、炭素原子、酸素原子、イオウ原子又は窒素原子を示し、Ｒ２は、前記Ｒ２ａ及びＲ２ｂに対応し、水素原子又は置換基を有していてもよいアルキル基を示し、係数ｄは、前記係数ｄ１及びｄ２に対応し、Ｘ１の価数ｖに応じて０〜２の整数であり、Ｘ１の価数ｖはＸ１ａ及びＸ１ｂの価数ｖ１及びｖ２に対応する。
Ｘ５及びＸ６で表されるハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子などが挙げられ、塩素原子又は臭素原子などが好ましい。Ｘ５及びＸ６で表される置換基を有していてもよいアルキルスルホニルオキシ基としては、メタンスルホニルオキシ基（ＣＨ３ＳＯ３−）、フルオロメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基などのハロゲン原子などの置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基などが挙げられ、特にＣ１−４アルキルスルホニルオキシ基又はハロＣ１−４アルキルスルホニルオキシ基などが好ましい。Ｘ５及びＸ６で表されるハロカルボニル基としては、クロロカルボニル基、ブロモカルボニル基などが挙げられる。Ｘ５で表される基−Ｓ−Ｌにおいて、脱離基Ｌとしては、公知の脱離基、例えば、ｔ−ブチル基などのアルキル基、２−（２−エチルヘキシルオキシカルボニル）エチル基などのアルコキシカルボニルアルキル基などの他、Org. Lett., 24, 4587(2004)又はこの文献の参考文献に記載の脱離基などが挙げられる。
なお、カップリング反応では、Ｘ５がハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキルスルホニルオキシ基である化合物と、Ｘ６がＨ−Ｃ（−Ｒ２ｂ）−であり、Ｒ３とＸ６との間の結合が炭素−炭素二重結合である化合物とを用いてもよい。
上記反応において、前記化合物（３）又はその塩と化合物（４）又はその塩との割合（モル比）は、例えば、０．３／１〜３／１程度の範囲から選択でき、好ましくは０．５／１〜２．５／１、さらに好ましくは０．７／１〜２／１（例えば、０．８／１〜１．５モル）程度であってもよい。
前記化合物（３）又はその塩と化合物（４）又はその塩との反応は、必要により、塩基又はカップリング触媒の存在下で行うことができる。塩基としては、前記例示の有機塩基及び無機塩基などが利用できる。好ましい塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩（炭酸カリウム、炭酸セシウムなど）などの無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミンなどである。塩基の割合は、化合物（２）又はその塩１モルに対して、例えば、０．２〜５モル、好ましくは０．３〜４モル、さらに好ましくは０．５〜３モル程度であってもよい。
また、カップリング触媒としては、例えば、有機塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミンなど）を用いてもよく、この有機塩基と、金属化合物［例えば、Ｎｉ、Ｐｄ、Ｐｔなどの白金族金属化合物（例えば、酸化物、水酸化物、炭酸塩などの無機酸塩、錯体（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）など）など）など］及び／又はホスフィン触媒（例えば、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンなど）とを用いた触媒系などを用いてもよい。有機塩基の割合は、化合物（２）又はその塩１モルに対して、例えば、０．２〜５モル、好ましくは０．３〜４モル、さらに好ましくは０．５〜３モル程度であってもよい。金属化合物の割合は、前記化合物（３）又はその塩１モルに対して、０．００１〜２モル、好ましくは０．００５〜１モル、さらに好ましくは０．０１〜０．５モル程度であってもよい。また、ホスフィン触媒の割合は、前記化合物（３）又はその塩１モルに対して、０．００１〜２モル、好ましくは０．００５〜１モル、さらに好ましくは０．０１〜０．７モル程度であってもよい。
上記反応は、溶媒の非存在下で行ってもよいが、通常、溶媒の存在下で行う場合が多い。このような反応溶媒としては、前記環化反応（ａ）の項で例示の反応溶媒などが例示できる。反応溶媒は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
反応は、原料及び／又は反応溶媒の種類に応じて、原料及び／又は反応溶媒の還流温度以下で行うことができる。反応温度は、例えば、−２０℃〜３００℃、好ましくは０〜２００℃、さらに好ましくは１０〜１８０℃程度であってもよく、原料及び／又は反応溶媒の還流温度であってもよい。また、反応は、必要により、温度を変化させつつ行ってもよい。例えば、徐々に反応温度を上昇又は降下させてもよく、多段階に温度を上昇又は降下させてもよい。また、反応温度の上昇と降下とを繰り返してもよい。例えば、４０〜２５０℃程度（好ましくは４０〜１５０℃）程度の温度で反応させた後、室温（２０〜３０℃程度）で反応させてもよい。
反応時間は、原料及び／又は溶媒の種類などに応じて異なり、特に制限されないが、例えば、０．１時間〜１週間、好ましくは０．５時間〜６日間、さらに好ましくは１時間〜５日間（例えば、２時間〜３日間）程度の範囲から適宜選択できる。
前記化合物（３）又はその塩と化合物（４）又はその塩との反応は、大気中で行ってもよく、不活性ガス（ヘリウムガス、窒素ガス、アルゴンガスなど）の流通又は雰囲気下で行ってもよい。反応は、常圧、減圧又は加圧下のいずれで行ってもよい。
上記反応による反応生成物には、必要により、さらに、酸処理又は塩基処理などを行ってもよい。酸処理に使用可能な酸としては、前記例示の有機酸及び無機酸から選択された少なくとも一種が挙げられる。また、塩基処理に使用可能な塩基としては、前記例示の有機塩基及び無機塩基から選択された少なくとも一種が挙げられる。
また、式（１）で表される化合物における各種置換基（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ１などの他、これらの基の置換基、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ２、Ｘ３、Ａ１などにおける置換基など）は、これらの置換基を有する原料を用いて、上記の反応を行うことにより、化合物（１）又はその塩を生成させてもよいが、上記反応による反応生成物を、さらに、他の慣用の反応（エステル化、アミド化、ニトロ化、還元、酸化、水素化などの各種反応など）に供して、所望の置換基を導入することにより、式（１）の化合物又はその塩を生成してもよい。例えば、Ｒ１、Ｙ１などにカルボキシル基を有する化合物を必要により、酸（例えば、前記例示の有機酸又は無機酸、好ましくは塩酸などの無機酸など）などのエステル化触媒の存在下、アルコール（例えば、メタノール、エタノールなどのＣ１−４アルコールなど）と反応させて、アルコキシカルボニル基に変換してもよい。また、Ｒ１、Ｙ１などにアルコキシカルボニル基を有する化合物を、必要により、酸（前記例示の有機酸及び／又は無機酸など）又は塩基（前記例示の有機塩基及び／又は無機塩基、特に水酸化ナトリウムなどの無機塩基など）により処理して、カルボキシル基に変換してもよい。また、Ｒ１、Ｙ１などにアシル基を有する化合物を還元剤（例えば、水素；テトラフルオロホウ素化ナトリウムなどのテトラフルオロホウ素酸塩（アルカリ金属塩など）などの水素源）及び必要により触媒（パラジウムカーボンなどの還元触媒など）を用いて還元（接触的水素還元）し、アシル基中のカルボニル基をヒドロキシル基に変換してもよく、Ｒ１、Ｙ１などにニトロ基を有する化合物を還元剤（前記例示の還元剤など）を用いて還元し、ニトロ基をアミノ基に変換してもよい。また、Ｒ３及び／又はＲ４などの−Ｃ＝Ｃ−結合を、還元剤（前記例示の還元剤など）を用いて、水素添加し、−ＣＨ−ＣＨ−結合に変換してもよい。
得られた化合物（１）又はその塩は、必要により、前記（ａ）の項目で例示の慣用の分離又は精製（あるいは単離）方法などにより分離又は精製してもよく、分離又は精製処理を施すことなく、さらに他の反応に供してもよい。
（ｉｉ）前記化合物（３）又はその塩は、前記（ａ）の環化反応を利用して得ることができる。より詳細には、前記式（ＩＩ）のカルボン酸エステル骨格を有する化合物又はその塩として、下記式（５）で表されるカルボン酸エステル又はその塩を用いることにより、化合物（３）又はその塩（例えば、前記ラクタム化合物の項で例示した酸又は塩基などとの塩など）を生成させることができる。
Figure 0005632612
（式中、Ｒ６、Ｘ５、Ｘ４、Ｚ３、係数ｄ及びｅは前記に同じ）
（ｉｉｉ）前記式（ＩＩ）のカルボン酸エステル骨格を有する化合物又はその塩は、市販品を用いてもよく、慣用の方法（例えば、ハロゲン化、エステル化など）を利用することにより製造してもよい。例えば、（ａ）下記式（ＩＩａ）で表される骨格を有する化合物又はその塩を、過酸化物（過酸化ベンゾイルなど）の存在下、ハロゲン酸イミド（ブロモコハク酸イミドなどのハロゲン原子を有するジカルボン酸イミドなど）と反応させることにより得てもよく、（ｂ）下記式（ＩＩｂ）で表される骨格を有するアルコール化合物又はその塩を、必要により脱水剤（硫酸、塩化亜鉛など）の存在下、ハロゲン化水素酸（フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸など）と反応させることにより得てもよい。また、（ｃ）前記アルコール化合物又はその塩と、ハロゲン化リン化合物（五塩化リン、三臭化リンなど）とを反応させることにより前記式（ＩＩ）のカルボン酸エステル骨格を有する化合物又はその塩を得てもよく、（ｄ）前記アルコール化合物又はその塩と、ハロゲン化チオニル（塩化チオニルなど）とを、第三級アミン（例えば、ピリジン、ジメチルアニリンなど）の存在下で、反応させることにより前記式（ＩＩ）のカルボン酸エステル骨格を有する化合物又はその塩を生成させてもよい。また、（ｅ）下記式（ＩＩｃ）で表される化合物又はその塩と、金属ハライド（カリウムブロミドなどのアルカリ金属ハライドなど）とを反応させることにより前記式（ＩＩ）のカルボン酸エステル骨格を有する化合物又はその塩を製造することもできる。
Figure 0005632612
（式中、Ｒ６、Ｚ３、係数ｄ及びｅは前記に同じ）
また、前記式（５）で表されるカルボン酸エステル化合物又はその塩は、市販品を用いてもよく、前記式（ＩＩ）のカルボン酸エステル骨格を有する化合物又はその塩の製造方法により得ることもできる。
なお、式（５）で表されるカルボン酸エステル化合物又はその塩において、基Ｘ５が−Ｘ１ｄ（−Ｒ２ａ）ｄ１−Ｈ（式中、Ｘ１ｄは、酸素原子、イオウ原子又は窒素原子を示し、Ｒ２ａ及び係数ｄ１は前記に同じ）である場合、式（５）で表されるカルボン酸エステル化合物又はその塩の製造においては、原料における基−Ｘ１ｄ（−Ｒ２ａ）ｄ１−Ｈを予め保護基［アルキル基（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル基などのＣ１−６アルキル基、好ましくはＣ１−４アルキル基など）；アシル基（アセチル基などのＣ１−６アルキル−カルボニル基、好ましくはＣ１−４アルキル−カルボニル基など）；アルコキシカルボニル基（メトキシカルボニル、エトキシカルボニル基などのＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、好ましくはＣ１−４アルコキシ−カルボニル基など）など］で保護して反応させてもよい。
また、保護基は、適当な段階で、酸（前記例示の有機酸及び／又は無機酸など）又は塩基（前記例示の有機塩基及び／又は無機塩基など）などにより脱保護してもよい。
なお、前記式（３）で表される化合物又はその塩のうち、Ｘ５がメルカプト基である化合物又はその塩は、Ｘ５がヒドロキシル基である式（５）の化合物又はその塩から誘導することもできる。例えば、Ｘ５がヒドロキシル基である式（５）の化合物又はその塩を、アルカンスルホン酸又はその無水物（例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸又はその無水物など）で処理して、ヒドロキシル基をアルキルスルホニルオキシ基に変換し、このアルキルスルホニルオキシ化合物又はその塩と、脱離基を有するチオール ＨＳ−Ｌ（式中、Ｌは前記に同じ）との反応（カップリング反応）、及び脱離基の脱離反応を利用することにより合成してもよい。前記アルキルスルホニルオキシ化合物又はその塩と、チオールとの反応においては、前記カップリング触媒を利用してもよい。
また、前記脱離反応は、アルカリ金属アルコキシドの存在下で行ってもよい。アルカリ金属アルコキシドとしては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシドなどのアルカリ金属Ｃ１−６アルコキシド、好ましくはアルカリ金属Ｃ１−４アルコキシドなどが使用できる。また、脱離反応は、溶媒の非存在下で行ってもよいが、通常、溶媒（前記（ａ）の環化反応の項で例示の反応溶媒又はその混合溶媒、特に、メタノール、エタノールなどのアルカノール（Ｃ１−６アルカノール、好ましくはＣ１−４アルカノールなど）など）の存在下で行う場合が多い。
（ｉｖ）前記式（４）で表される化合物又はその塩としては、市販品を用いてもよく、慣用の方法を利用して合成したものを用いてもよい。化合物（４）は、例えば、化合物（４）を構成するユニットを有する化合物（６）（７）及び（８）を、上記の求核置換反応、カップリング反応及び／又はアミド結合形成反応と類似の反応を利用することにより得ることができる。
Figure 0005632612
［式中、Ｘ７は水素原子、ハロゲン原子、又は−Ｘ１ｂ（−Ｒ２ｂ）ｂ２−Ｈ（式中、Ｘ１ｂ、Ｒ２ｂ及び係数ｂ２は前記に同じ）を示し、Ｘ８及びＸ９はそれぞれハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキルスルホニルオキシ基、−Ｘ２ａ−Ｈ（式中、Ｘ２ａは前記に同じ）、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基又はハロカルボニル基を示し、Ｘ８がハロゲン原子又は置換基を有していてもよいアルキルスルホニルオキシ基であるとき、Ｘ９は基−Ｘ２ａ−Ｈであり、Ｘ８が基−Ｘ２ａ−Ｈであるとき、Ｘ９はハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキルスルホニルオキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基又はハロカルボニル基であり、Ｘ８がカルボキシル基、アルコキシカルボニル基又はハロカルボニル基であるとき、Ｘ９はアミノ基又はＮ−モノ置換アミノ基である。Ｘ１０及びＸ１１はそれぞれハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキルスルホニルオキシ基、−Ｘ３ａ−Ｈ（式中、Ｘ３ａは酸素原子、イオウ原子、イミノ基又は置換イミノ基を示す）、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基又はハロカルボニル基を示す。Ｘ１０がハロゲン原子又は置換基を有していてもよいアルキルスルホニルオキシ基であるとき、Ｘ１１は基−Ｘ３ａ−Ｈであり、Ｘ１０が基−Ｘ３ａ−Ｈであるとき、Ｘ１１はハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキルスルホニルオキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基又はハロカルボニル基であり、Ｘ１０がカルボキシル基、アルコキシカルボニル基又はハロカルボニル基であるとき、Ｘ１１はアミノ基又はＮ−モノ置換アミノ基である。Ｒ３、Ｒ４、Ｘ２、Ｘ３、Ａ１及びＹ１は前記に同じ］
Ｘ７〜Ｘ１１で表されるハロゲン原子としては、前記Ｘ５及びＸ６の項で例示のハロゲン原子が挙げられる。Ｘ８〜Ｘ１１で表される置換基を有していてもよいアルキルスルホニルオキシ基としては、前記Ｘ５及びＸ６の項で例示の置換基を有していてもよいアルキルスルホニルオキシ基が挙げられる。Ｘ３ａで表される置換イミノ基としては、前記Ｘ３の項で例示の置換イミノ基が挙げられる。Ｘ８〜Ｘ１１で表されるハロカルボニル基としては、クロロカルボニル基、ブロモカルボニル基などが挙げられる。Ｘ１１で表されるＮ−モノ置換アミノ基としては、−Ｘ３ａ−Ｈに対応するＮ−モノ置換アミノ基が挙げられる。
なお、上記式（６）で表される化合物と式（７）で表される化合物又はその塩とを反応させた後、得られる生成物と上記式（８）で表される化合物又はその塩とを反応させてもよく、式（７）で表される化合物又はその塩と式（８）で表される化合物又はその塩とを反応させた後、得られる生成物と上記式（６）で表される化合物とを反応させてもよい。反応条件などは、前記（ｂ−１）（ｉ）の項に例示の条件などが使用できる。また、式（６）で表される化合物と式（７）で表される化合物又はその塩との反応により得られる反応生成物に代えて、市販のＸ７−Ｒ３−Ｘ２−Ａ１−Ｘ１０（式中、Ｒ３、Ｘ２、Ｘ７、Ｘ１０及びＡ１は前記に同じ）で表される化合物又はその塩を用いてもよい。
また、上記式（４）で表される化合物又はその塩のうち、下記式（４ａ）で表される化合物又はその塩は、上記式（６）で表される化合物と下記式（９）で表される化合物又はその塩とを反応させることにより得てもよい。
Figure 0005632612
［式中、Ｘ１２はハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキルスルホニルオキシ基、−Ｘ２ａ−Ｈ（式中、Ｘ２ａは前記に同じ）、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基又はハロカルボニル基を示し、Ｘ８がハロゲン原子又は置換基を有していてもよいアルキルスルホニルオキシ基であるとき、Ｘ１２は基−Ｘ２ａ−Ｈであり、Ｘ８が基−Ｘ２ａ−Ｈであるとき、Ｘ１２はハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキルスルホニルオキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基又はハロカルボニル基であり、Ｘ８がカルボキシル基、アルコキシカルボニル基又はハロカルボニル基であるとき、Ｘ１２はアミノ基又はＮ−置換アミノ基である。Ｒ３、Ｒ４、Ｘ２、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８及びＹ１は前記に同じ］
Ｘ１２で表されるハロゲン原子としては、前記Ｘ５及びＸ６の項で例示のハロゲン原子が挙げられる。Ｘ１２で表される置換基を有していてもよいアルキルスルホニルオキシ基としては、前記Ｘ５及びＸ６の項で例示の置換基を有していてもよいアルキルスルホニルオキシ基が挙げられる。Ｘ１２で表されるハロカルボニル基としては、クロロカルボニル基、ブロモカルボニル基などが挙げられる。Ｘ１２で表されるＮ−モノ置換アミノ基としては、−Ｘ２ａ−Ｈに対応するＮ−モノ置換アミノ基が挙げられる。反応条件などは、前記（ｂ−１）（ｉ）の項に例示の条件などが使用できる。
また、上記式（４）で表される化合物又はその塩のうち、下記式（４ｂ）で表される化合物又はその塩は、下記式（６ａ）で表される化合物と式（８）で表される化合物又はその塩とを反応させることにより得てもよい。反応条件などは、前記（ｂ−１）（ｉ）の項に例示の条件などが使用できる。
Figure 0005632612
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ３、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ１１、Ａ１及びＹ１は前記に同じ。Ｘ８がハロゲン原子又は置換基を有していてもよいアルキルスルホニルオキシ基であるとき、Ｘ１１は基−Ｘ２ａ−Ｈであり、Ｘ８が基−Ｘ２ａ−Ｈであるとき、Ｘ１１はハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキルスルホニルオキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基又はハロカルボニル基であり、Ｘ８がカルボキシル基、アルコキシカルボニル基又はハロカルボニル基であるとき、Ｘ１１はアミノ基又はＮ−モノ置換アミノ基である。）
なお、Ｘ６がハロゲン原子又は置換基を有していてもよいアルキルスルホニルオキシ基である式（４）、（４ａ）又は（４ｂ）の化合物若しくはその塩は、上記反応により得られる化合物において、基Ｘ７がヒドロキシル基、メルカプト基、アミノ基又はイミノ基である化合物を、さらにアルカンスルホニルハライド（メタンスルホニルクロライドなどのＣ１−４アルカンスルホニルハライドなど）で処理することにより得ることができる。また、Ｘ７が水素原子である場合、この基Ｘ７をハロゲン化することにより、Ｘ６がハロゲン原子である式（４）又は（４ｂ）の化合物若しくはその塩を得ることもできる。
反応条件などは、前記（ｂ−１）（ｉ）の項に例示の条件などが使用できる。
また、上記化合物（４）のうち、Ｈ−Ｓ−Ｒ３ａ−Ｙ１（式中、Ｒ３ａ及びＹ１は前記に同じ）で表される化合物は、例えば、Ｘ７−Ｒ３ａ−Ｙ１（式中、Ｒ３ａ、Ｘ７及びＹ１は前記に同じ）で表されるハロゲン化合物又はその塩と、チオール酸塩及び／又はチオン酸塩［Ｒ８−Ｃ（＝Ｏ）ＳＭ又はＲ８−Ｃ（＝Ｓ）ＯＭ（式中、Ｒ８はメチル、エチル基などのＣ１−４アルキル基を示し、Ｍは一価の金属原子を示す）、例えば、チオ酢酸カリウムなどのチオールカルボン酸のアルカリ金属塩など）との反応によりＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−Ｓ−Ｒ３ａ−Ｙ１（式中、Ｒ３ａ、Ｒ８及びＹ１は前記に同じ）を生成させ、さらに塩基（前記例示の有機塩基及び／又は無機塩基、好ましくは炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩など）により処理することにより得ることができる。
（ｖ）なお、上記式（１）のラクタム化合物又はその塩において、基−Ｒ３−Ｘ２−Ａ１−Ｘ３−Ｒ４−Ｙ１が、基−Ｒ３ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４ａ−Ｙ１ｃ又は−Ｒ３ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｙ１ｂ（式中、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｙ１ｃ及びＹ１ｂは前記に同じ）である化合物又はその塩を得る場合、原料に前記基−Ｒ３ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４ａ−Ｙ１ｃ又は−Ｒ３ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｙ１ｂを有する化合物又はその塩を用いてもよいが、−Ｒ３ａ−ＣＯＯＨを有する化合物又はその塩と、Ｙ１ｃ−Ｒ４ａ−ＮＨ２又はＹ１ｂ−ＮＨ２とを反応させることにより、上記基−Ｒ３ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４ａ−Ｙ１ｃ又は−Ｒ３ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｙ１ｂを形成することもできる。
（ｂ−２）前記式（１）のラクタム化合物又はその塩は、例えば、下記式（１０）で表される化合物又はその塩と、下記式（８）で表される化合物又はその塩との反応（工程（Ｉ））とを反応させることにより、前記求核置換反応、カップリング反応又はアミド結合形成反応を利用して製造することもできる。
Figure 0005632612
（式中、Ｒ１〜Ｒ４、Ｚ１〜Ｚ３、Ｘ１〜Ｘ３、Ｘ１０、Ｘ１１、Ａ１、Ｙ１及び係数ａ〜ｃは前記に同じ。Ｘ１０がハロゲン原子又は置換基を有していてもよいアルキルスルホニルオキシ基であるとき、Ｘ１１は基−Ｘ３ａ−Ｈであり、Ｘ１０が基−Ｘ３ａ−Ｈであるとき、Ｘ１１はハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキルスルホニルオキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基又はハロカルボニル基であり、Ｘ１０がカルボキシル基、アルコキシカルボニル基又はハロカルボニル基であるとき、Ｘ１１はアミノ基又はＮ−モノ置換アミノ基である。）
（ｉ）反応工程（Ｉ）における求核置換反応、カップリング反応及びアミド結合形成反応の反応条件等は前記（ｂ−１）（ｉ）の項に例示の条件などが利用できる。
上記反応工程（Ｉ）において、化合物（１０）又はその塩と化合物（８）又はその塩との割合（モル比）は、例えば、０．３／１〜２／１程度の範囲から選択でき、好ましくは０．５／１〜１．５／１、さらに好ましくは０．７／１〜１．２／１程度であってもよい。
（ｉｉ）上記式（１０）で表される化合物又はその塩としては、市販品を用いてもよく、慣用の方法を利用して合成したものを用いてもよい。化合物（１０）又はその塩は、例えば、下記式で表されるように、この化合物又はその塩を構成するユニットを有する化合物（３）（６ａ）及び（７）を、前記求核置換反応、カップリング反応及び／又はアミド結合形成反応と類似の反応を利用することにより得ることができる。
Figure 0005632612
［式中、Ｒ１〜Ｒ４、Ｚ１〜Ｚ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ａ１及び係数ａ〜ｃは前記に同じ。前記Ｘ５がハロゲン原子又は置換基を有していてもよいアルキルスルホニルオキシ基であるとき、Ｘ６は−Ｘ１ｂ（−Ｒ２ｂ）ｂ２−Ｈであり（式中、Ｒ２ｂ、Ｘ１ｂ及び係数ｂ２は前記に同じ）、前記Ｘ５が−Ｘ１ａ（−Ｒ２ａ）ｂ１−Ｈ（式中、Ｒ２ａ、Ｘ１ａ及び係数ｂ１は前記に同じ）であるとき、Ｘ６はハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキルスルホニルオキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基又はハロカルボニル基であり、Ｘ５がカルボキシル基、アルコキシカルボニル基又はハロカルボニル基であるとき、Ｘ６は−Ｎ（−Ｒ２ａ）−Ｈ（式中、Ｒ２ａは前記に同じ）であり、Ｘ５が基−Ｓ−Ｌであるとき、Ｘ６はハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキルスルホニルオキシ基である。Ｘ８がハロゲン原子又は置換基を有していてもよいアルキルスルホニルオキシ基であるとき、Ｘ９は基−Ｘ２ａ−Ｈであり、Ｘ８が基−Ｘ２ａ−Ｈであるとき、Ｘ９はハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキルスルホニルオキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基又はハロカルボニル基であり、Ｘ８がカルボキシル基、アルコキシカルボニル基又はハロカルボニル基であるとき、Ｘ９はアミノ基又はＮ−モノ置換アミノ基である。］
なお、上記式（３）で表される化合物と式（６ａ）で表される化合物又はその塩とを反応させた後、得られる生成物と上記式（７）で表される化合物又はその塩とを反応させてもよく、式（６ａ）で表される化合物又はその塩と式（７）で表される化合物又はその塩とを反応させた後、得られる生成物と上記式（３）で表される化合物とを反応させてもよい。反応条件などは、前記（ｂ−１）（ｉ）の項に例示の条件などが利用できる。また、式（６ａ）で表される化合物又はその塩と式（７）で表される化合物又はその塩との反応により得られる反応生成物に代えて、市販のＸ６−Ｒ３−Ｘ２−Ａ１−Ｘ１０（式中、Ｒ３、Ｘ２、Ｘ６、Ｘ１０及びＡ１は前記に同じ）で表される化合物又はその塩を利用してもよい。各反応の反応条件などは、前記（ｂ−１）（ｉ）の項に例示の条件などが使用できる。
（ＰＰＡＲ活性化剤及び医薬組成物）
前記式（Ｉ）で表されるラクタム骨格を有する化合物又はその塩は、ＰＰＡＲ（ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ及び／又はＰＰＡＲδ）に対して高い結合特性を有しており、ＰＰＡＲ活性化剤として有用である。
本発明のＰＰＡＲ活性化剤は、少なくとも前記式（Ｉ）で表されるラクタム骨格を有する化合物又はその薬理学的に許容可能な塩を含有すればよく、前記ラクタム骨格を有する化合物又はその薬理学的に許容可能な塩単独で構成してもよい。ＰＰＡＲ活性化剤は、通常、前記ラクタム骨格を有する化合物又はその薬理学的に許容可能な塩を有効成分として含有する。また、本発明のＰＰＡＲ活性化剤は、前記ラクタム骨格を有する化合物又はその薬理学的に許容可能な塩と、担体（薬理学的又は生理学的に許容可能な担体など）などとを組み合わせた医薬組成物（又は製剤）で構成してもよい。
また、本発明の医薬組成物は、前記式（Ｉ）で表されるラクタム骨格を有する化合物又はその薬理学的に許容可能な塩と、担体とで構成できる。
前記ＰＰＡＲ活性化剤及び医薬組成物を構成する前記式（Ｉ）で表されるラクタム骨格を有する化合物としては、前記式（１）及び（１ａ）で表される化合物から選択された少なくとも一種のラクタム化合物などが好ましい。なお、前記ラクタム骨格を有する化合物（特に、式（１）及び（１ａ）で表される化合物）又はその薬理学的に許容可能な塩は、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ及びＰＰＡＲδから選択された少なくとも一種を活性化可能であり、好ましくはＰＰＡＲα及び／又はＰＰＡＲδ（特に、ＰＰＡＲδ）に対して高い活性を有している。
前記ＰＰＡＲ活性化剤を構成する医薬組成物及び本発明の医薬組成物において、担体は、医薬組成物（又は製剤）の形態（すなわち、剤形）、投与形態、用途などに応じて、適宜選択される。剤形は特に制限されず、固形製剤（粉剤、散剤、粒剤（顆粒剤、細粒剤など）、丸剤、ピル、錠剤、カプセル剤、ドライシロップ剤、座剤など）、半固形製剤（クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、グミ剤など）、液剤（溶液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、ローション剤、注射剤など）などであってもよい。また、前記粉剤及び／又は液剤などのスプレー剤、エアゾール剤なども含まれる。なお、カプセル剤は、液体充填カプセルであってもよく、顆粒剤などの固形剤を充填したカプセルであってもよい。また、製剤は凍結乾燥製剤であってもよい。さらに、製剤は、薬剤の放出速度が制御された製剤（徐放性製剤、速放性製剤）であってもよい。なお、吸入剤などで利用されるエアゾール剤において、エアゾールの発生方法は、特に制限されず、例えば、同一密封容器に医薬有効成分と代替フロン等の噴射剤とを充填し、スプレーする方法であってもよく、また、医薬有効成分と別の容器に充填した二酸化炭素や窒素等の圧縮ガスを用いたネブライザーやアトマイザーなどの形態による方法であってもよい。さらに、製剤は経口投与製剤であってもよく、非経口投与製剤（点鼻剤、吸入剤、経皮投与製剤など）であってもよい。さらに、製剤は局所投与製剤（注射剤（水性注射剤、非水性注射剤など）などの溶液剤、懸濁剤、軟膏剤、貼付剤、パップ剤など）であってもよい。本発明の製剤は固形製剤（特に経口投与製剤）である場合が多い。
前記担体は、例えば、局方の他、（１）医薬品添加物ハンドブック、丸善（株）、（１９８９）、（２）「医薬品添加物辞典２０００」（薬事日報社、２００２年３月発行）、（３）「医薬品添加物辞典２００５」（薬事日報社、２００５年５月発行）、（４）薬剤学、改訂第５版、（株）南江堂（１９９７）、及び（５）医薬品添加物規格２００３（薬事日報社、２００３年８月）に収載されている成分（例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤など）の中から、投与経路及び製剤用途に応じて適宜選択できる。例えば、固形製剤の担体としては、賦形剤、結合剤及び崩壊剤から選択された少なくとも一種の担体を使用する場合が多く、脂質などの添加剤を用いてもよい。
前記賦形剤としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトールなどの糖類又は糖アルコール類；トウモロコシデンプンなどのデンプン；結晶セルロース（微結晶セルロースも含む）などの多糖類；軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウムなどの酸化ケイ素又はケイ酸塩などが例示できる。結合剤としては、アルファ化デンプン、部分アルファ化デンプンなどの可溶性デンプン；寒天、アラビアゴム、デキストリン、アルギン酸ナトリウム、トラガントガム、キサンタンガム、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウムなどの多糖類；ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸系ポリマー、ポリ乳酸、ポリエチレングリコールなどの合成高分子；メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロースエーテル類などが例示できる。崩壊剤としては、炭酸カルシウム、カルボキシメチルセルロース又はその塩（カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメースナトリウムなど）、架橋ポリビニルピロリドン（ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポピドン）、クロスコポビドンなど）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが例示できる。これらの担体は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
なお、前記コーティング剤としては、例えば、糖類、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースなどのセルロース誘導体、ポリオキシエチレングリコール、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルメタクリレート−（メタ）アクリル酸共重合体、オイドラギット（メタアクリル酸・アクリル酸共重合物）などが用いられる。コーティング剤は、セルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルメタクリレート−（メタ）アクリル酸共重合体などの腸溶性成分であってもよく、ジアルキルアミノアルキル（メタ）アクリレートなどの塩基性成分を含むポリマー（オイドラギットなど）で構成された胃溶性成分であってもよい。また、製剤は、これらの腸溶性成分や胃溶性成分を剤皮に含むカプセル剤であってもよい。
液剤の担体のうち油性担体としては、動植物系油剤（ホホバ油、オリーブ油、やし油、綿実油などの植物系油剤；スクアランなどの動物系油剤など）、鉱物系油剤（流動パラフィン、シリコーンオイルなど）などが例示できる。水性担体としては、水（精製又は無菌水、注射用蒸留水など）、生理食塩水、リンゲル液、ブドウ糖液、水溶性有機溶媒［エタノール、イソプロパノールなどの低級脂肪族アルコール；（ポリ）アルキレングリコール類（エチレングリコール、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコールなど）；グリセリンなど］、ジメチルイソソルビド、ジメチルアセトアミドなどが挙げられる。また、半固形剤の担体は、前記固形製剤の担体及び／又は液剤の担体から選択してもよい。さらに、半固形剤の担体は、脂質を含んでいてもよい。
脂質としては、ワックス類（蜜ろう、カルナバろう、ラノリン、パラフィン、ワセリンなど）、長鎖脂肪酸エステル（飽和又は不飽和脂肪酸アルキルエステル、脂肪酸と多価アルコール［ポリＣ２−４アルキレングリコール、グリセリン又はポリグリセリンなど）とのエステル（グリセライドなど）など］、硬化油、高級アルコール（ステアリルアルコールなどの飽和脂肪族アルコール、オレイルアルコールなどの不飽和脂肪族アルコールなど）、高級脂肪酸（リノール酸、リノレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸など）、金属石鹸類（例えば、ヤシ油脂肪酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウムなどの脂肪酸金属塩など）などが例示できる。
製剤においては、投与経路や剤形などに応じて、公知の添加剤を適宜使用することができる。このような添加剤としては、例えば、滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール６０００など）、崩壊補助剤、抗酸化剤又は酸化防止剤、乳化剤（例えば、非イオン性界面活性剤などの各種界面活性剤など）、分散剤、懸濁化剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤（カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、カラギーナン、ゼラチンなどの水溶性高分子；カルボキシメチルセルロースなどのセルロースエーテル類など）、ｐＨ調整剤又は緩衝剤（クエン酸−クエン酸ナトリウム緩衝剤など）、安定剤、防腐剤又は保存剤（メチルパラベン、ブチルパラベンなどのパラベン類など）、殺菌剤又は抗菌剤（安息香酸ナトリウムなどの安息香酸類など）、帯電防止剤、矯味剤又はマスキング剤（例えば、甘味剤など）、着色剤（ベンガラなどの染顔料など）、矯臭剤又は香料（芳香剤など）、清涼化剤、消泡剤、等張化剤、無痛化剤などが挙げられる。これらの添加剤は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
例えば、注射剤では、通常、前記添加物として、溶解剤、溶解補助剤、懸濁化剤、緩衝剤、安定剤、保存剤などを使用する場合が多い。なお、投与時に溶解あるいは懸濁して使用するための粉末注射剤では、粉末注射剤で使用される慣用の添加剤が使用できる。
また、吸入剤、経皮吸収剤などの局所投与剤では、上記添加物として、通常、溶解補助剤、安定剤、緩衝剤、懸濁化剤、乳化剤、保存剤などが使用される場合が多い。
前記ラクタム骨格を有する化合物又はその薬理学的に許容可能な塩とともに、必要により、作用の増強、投与量の低下及び副作用の低減等を目的として、その効果に悪影響を及ぼさない１種以上の他の薬剤を併用してもよい。併用可能な薬剤としては、低分子（例えば、低分子の薬剤）、ポリペプチド、抗体又はワクチン等であってもよく、例えば、「糖尿病治療薬」、「糖尿病合併症治療薬」、「抗肥満薬」、「高血圧治療薬」、「高脂血症治療薬」、「利尿剤」、「抗血栓剤」、「アルツハイマー病治療薬」、「抗うつ剤」、「抗狭心症薬」、「抗不整脈薬」、「血管拡張薬」、「抗炎症剤」、「抗腫瘍剤」などが挙げられる。
本発明のＰＰＡＲ活性化剤及び医薬組成物は、それぞれ、前記式（Ｉ）で表されるラクタム骨格を有する化合物又はその薬理学的に許容可能な塩の他、担体成分、必要により添加剤などを用いて、慣用の製剤化方法、例えば、第十五改正日本薬局方記載の製造法又はこの製造方法に準じた方法により調製できる。
本発明のＰＰＡＲ活性化剤及び医薬組成物は、安全性が高く、ヒト及び非ヒト動物、通常、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サルなど）、特にヒトに対し、安全に用いられる。
本発明のＰＰＡＲ活性化剤及び医薬組成物の投与量は、投与対象、投与対象の年齢、体重、性別及び状態（一般的状態、病状、合併症の有無など）、投与時間、剤形、投与方法等により、適宜選択することができる。また、投与方法も同様にこれらの要件を考慮して選択できる。
（予防及び／又は治療剤）
前記ラクタム骨格を有する化合物（前記式（１）及び（１ａ）で表される化合物から選択された少なくとも一種など）又はその薬理学的に許容可能な塩は、ＰＰＡＲに対して特異的な結合特性を示し、ＰＰＡＲを効果的に活性化できるため、脂肪酸、脂質（油脂、りん脂質を含む）及び／又は糖などの代謝を促進することができる。そのため、前記ラクタム骨格を有する化合物又はその薬理学的に許容可能な塩（若しくは前記ＰＰＡＲ活性化剤又は前記医薬組成物）は、（ｉ）脂肪酸、脂質又は糖の代謝異常に起因する疾患、及び／又は（ｉｉ）脂肪酸、脂質又は糖の代謝に比較して、脂肪酸、脂質又は糖の過剰摂取に起因する疾患の予防又は治療剤として有効である。なお、このような予防又は治療剤は、通常、前記ラクタム骨格を有する化合物又はその薬理学的に許容可能な塩を有効成分として含有する。
また、前記疾患（ｉ）及び（ｉｉ）としては、例えば、動脈硬化症、脳梗塞、脳卒中、拡張型心筋症、高血圧、高脂血症、低ＨＤＬ血症、メタボリックシンドローム、糖尿病、インスリン抵抗性糖尿病及び肥満からなる群より選択される疾患などが例示できる。
前記ＰＰＡＲ活性化剤、医薬組成物、予防及び／又は治療剤において、前記ラクタム骨格を有する化合物又はその薬理学的に許容可能な塩のヒトに対する投与量は、１日当たり、通常、０．０１〜１０００ｍｇ程度、好ましくは０．１〜７５０ｍｇ程度、さらに好ましくは０．１〜５００ｍｇ（例えば、０．１〜３００ｍｇ）程度の範囲から選択できる。前記ＰＰＡＲ活性化剤、医薬組成物、予防及び／又は治療剤は、１日当たり、１回又は複数回（２〜６回程度）投与できる。
本発明の新規ラクタム化合物又はその塩（薬理学的に許容可能な塩など）及びラクタム骨格を有する化合物又はその塩（薬理学的に許容可能な塩など）は、ＰＰＡＲ（ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ及び／又はＰＰＡＲδ）に対して高い結合特性を有しており、ＰＰＡＲを活性化することができるため、ＰＰＡＲ活性化剤（ＰＰＡＲα活性化剤、ＰＰＡＲγ活性化剤及び／又はＰＰＡＲδ活性化剤など）として有用である。そのため、前記化合物又はその薬理学的に許容可能な塩は、脂肪酸、脂質（油脂、りん脂質を含む）又は糖の代謝異常及び代謝に比較した過剰摂取に起因する各種疾患（例えば、動脈硬化症、脳梗塞、脳卒中、拡張型心筋症、高血圧、高脂血症、低ＨＤＬ血症、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性であってもよい糖尿病、肥満など）の予防及び／又は治療剤として有用である。すなわち、前記化合物又は又はその薬理学的に許容可能な塩は、担体などと組み合わせて医薬組成物などとして有用である。
以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
合成例１（４−ヒドロキシ−２−フェニルイソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）３−アセトキシ−２−メチル安息香酸（５．１８ｇ，２６．７０ｍｍｏｌ）を、塩酸−メタノール溶液（塩酸濃度５〜１０％、３０ｍＬ）中で３日間撹拌した。反応混合物から、溶媒を留去し、得られた油状物質を乾燥して３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸メチルの結晶を化学量論量で得た（収量４．４２ｇ）。
ｍｐ ７７−７８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４６（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），５．０２（１Ｈ，ｂｒ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ａｐｐ−ｄｔ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ）。
（ｉｉ）３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸メチル（４．４０ｇ，２６．５０ｍｍｏｌ）のアセトン（３０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３．７２ｇ，２６．９０ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（３．７０ｍＬ，３９．９ｍｍｏｌ）を加え、６０〜７０℃で一夜加熱還流した。放冷後、反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、油状の残渣を酢酸エチルに溶解し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた混合物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去後、乾燥して油状の３−メトキシ−２−メチル安息香酸メチル（収量４．５３ｇ，収率９５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４２（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ａｐｐ−ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ）。
（ｉｉｉ）３−メトキシ−２−メチル安息香酸メチル（２．５２ｇ，１４．００ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（５０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（２．５７ｇ，２１．８０ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（水含量２５重量％，３０ｍｇ）を加えて３時間加熱還流した。放冷後、不溶物をろ別し、ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、乾燥して２−ブロモメチル−３−メトキシ安息香酸メチル（収量３．５７ｇ，収率９８％）を得た。
ｍｐ １０８−１１０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９３（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ａｐｐ−ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ）。
（ｉｖ）２−ブロモメチル−３−メトキシ安息香酸メチル（２５９ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）及びアニリン（１００ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中、６０℃で１時間撹拌し、次いで１５０℃で１時間半撹拌した。溶媒を留去し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒ジクロロメタン／エタノール＝３０／１（ｖ／ｖ））により精製し、４−メトキシ−２−フェニルイソインドリン−１−オン（収量２２３ｍｇ，収率９３％）の結晶を得た。
ｍｐ １５８−１５９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９４（３Ｈ，ｓ），４．８０（２Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．３９−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．８６−７．９１（２Ｈ，ｍ）。
（ｖ）４−メトキシ−２−フェニルイソインドリン−１−オン（１．２０ｇ，５．０２ｍｍｏｌ）及び臭化水素酸（臭化水素濃度４７重量％、３．９ｍＬ）を酢酸（１５ｍＬ）中で２日間加熱還流した。放冷後、ジクロロメタンで希釈し、析出物をろ取し、水及びジクロロメタンで洗浄後、乾燥して４−ヒドロキシ−２−フェニルイソインドリン−１−オン（収量１．０６ｇ，収率９４％）の結晶を得た。
ｍｐ ２６０−２６２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．８９（２Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ａｐｐ−ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４０−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．８８−７．９３（２Ｈ，ｍ），１０．２４（１Ｈ，ｂｒ）。
合成例２（２−（４−カルボキシフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オンの合成）
合成例１の工程（ｉｖ）において、アニリンに代えて、４−アミノ安息香酸エチル（１．１６ｇ，７．０２ｍｍｏｌ）を用い、反応スケールを７倍にする以外は、合成例１と同様に操作を行い、２−（４−エトキシカルボニルフェニル）−４−メトキシイソインドリン−１−オンを得、さらにこの化合物（１．８６ｇ）から２−（４−カルボキシフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オンを合成した（収量１．５５ｇ，収率９６％）。
ｍｐ＞３１０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．９４（２Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ａｐｐ−ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９８−８．０８（４Ｈ，ｍ），１０付近（１Ｈ，ｂｒ），１３付近（１Ｈ，ｂｒ）。
合成例３（２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）３−アセトキシ−２−メチル安息香酸（９．９２ｇ，５１．１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（７．７７ｇ，５６．２ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（３．８２ｍＬ，６１．３ｍｍｏｌ）とを加え、室温で４０分間撹拌した。反応後、水を加え、ジイソプロピルエーテルで抽出した。溶媒を留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１（ｖ／ｖ））により精製し、油状の３−アセトキシ−２−メチル安息香酸メチル（収量８．６５ｇ，収率８１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３５（３Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．９Ｈｚ）。
（ｉｉ）（２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オンの合成）
３−アセトキシ−２−メチル安息香酸メチル（５．３８ｍｇ，２５．９ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１００ｍＬ）溶液にＮ−ブロモコハク酸イミド（４．６０ｍｇ，２５．９ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（水含有量２５重量％，３１３ｍｇ）を加え、１時間加熱還流した。放冷後、不溶物をろ別し、溶媒を除去することにより３−アセトキシ−２−ブロモメチル安息香酸メチルを得た。この化合物（５４０ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）及び１−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（３０３ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（８ｍＬ）溶液を６０℃で２時間、次いで１５０℃で２時間撹拌した。放冷後、炭酸カリウム（２６０ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）とメタノール（１０ｍＬ）を加え、室温で１５時間撹拌した。１Ｎ（ｍｏｌ／Ｌ）塩酸で中和した後、水を加え、得られた結晶を乾燥し、２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（収量４０９ｍｇ，収率７４％）の結晶を得た。
ｍｐ ２４６−２４９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．９５（２Ｈ，ｓ），７．０７−７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．２５−７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．３５−７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７８−７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１４−８．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１０．３１（１Ｈ，ｓ）。
合成例４（４−ヒドロキシ−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
合成例３の工程（ｉｉ）において、１−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンに代えて、４−アミノ安息香酸メチル（３．９１ｍｇ，２５．９ｍｍｏｌ）を用い、反応スケールを適宜変更する以外は、合成例３と同様に操作を行い、４−ヒドロキシ−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量５．２６ｍｇ，収率７２％）を合成した。
ｍｐ ２８７−２８９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．８５（３Ｈ，ｓ），４．９４（２Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９９−８．１２（４Ｈ，ｍ），１０．３０（１Ｈ，ｓ）。
合成例５（２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オンの合成）
合成例３の工程（ｉｉ）において、１−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンに代えて、４−フルオロアニリン（２６７ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ）を用い、適宜反応スケールを変更する以外は、合成例３と同様に操作を行い、２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オンを合成した（収量１１２ｍｇ，収率２３％）。
ｍｐ ２２６−２２８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．８８（２Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，７．８Ｈｚ），７．２１−７．３９（４Ｈ，ｍ），７．９０−７．９５（２Ｈ，ｍ），１０．３０（１Ｈ，ｂｒ）。
合成例６（２−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オンの合成）
合成例３の工程（ｉｉ）において、１−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンに代えて、４−クロロアニリン（３０６ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ）を用い、適宜反応スケールを変更する以外は、合成例３と同様に操作を行い、２−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オンを合成した（収量４４３ｍｇ，収率８５％）。
ｍｐ ２６５−２６７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．８８（２Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，７．８Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ａｐｐ−ｄｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１０．０Ｈｚ），７．９５（２Ｈ，ａｐｐ−ｄｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１０．０Ｈｚ），１０．３１（１Ｈ，ｂｒ）。
合成例７（２−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オンの合成）
合成例３の工程（ｉｉ）において、１−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンに代えて、４−ブロモアニリン（４１３ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ）を用い、適宜反応スケールを変更する以外は、合成例３と同様に操作を行い、２−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オンを合成した（収量５４３ｍｇ，収率８９％）。
ｍｐ ２６２−２６４℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．８７（２Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
合成例８（４−ヒドロキシ−２−（４−ヨードフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
合成例３の工程（ｉｉ）において、１−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンに代えて、４−ヨードアニリン（５２６ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ）を用い、適宜反応スケールを変更する以外は、合成例３と同様に操作を行い、４−ヒドロキシ−２−（４−ヨードフェニル）イソインドリン−１−オンを合成した（収量３４０ｍｇ，収率４８％）。
ｍｐ ２４９−２５２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．８７（２Ｈ，ｓ），７．０４−７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２２−７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３３−７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６１（４Ｈ，ｓ），１０．２８（１Ｈ，ｓ）。
合成例９（２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オンの合成）
合成例３の工程（ｉｉ）において、１−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンに代えて、２，４−ジクロロアニリン（６４８ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）を用い、適宜反応スケールを変更する以外は、合成例３と同様に操作を行い、２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オンを合成した（収量５２８ｍｇ，収率４７％）。
ｍｐ ２５５−２５７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．７１（２Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，７．８Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，７．８Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）。
合成例１０（４−ヒドロキシ−２−（３−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
合成例３の工程（ｉｉ）において、１−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンに代えて、３−メチルアニリン（４２９ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）を用い、適宜反応スケールを変更する以外は、合成例３と同様に操作を行い、４−ヒドロキシ−２−（３−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンを合成した（収量１５９ｍｇ，収率１７％）。
ｍｐ ２３１−２３２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３５（３Ｈ，ｓ），４．８６（２Ｈ，ｓ），６．９８−７．００（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．２８−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．７２−７．７５（２Ｈ，ｍ），１０．２５（１Ｈ，ｂｒ）。
合成例１１（４−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
合成例３の工程（ｉｉ）において、１−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンに代えて、４−メチルアニリン（４２９ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）を用い、適宜反応スケールを変更する以外は、合成例３と同様に操作を行い、４−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンを合成した（収量５６０ｍｇ，収率５９％）。
ｍｐ ２５４−２５６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２５（３Ｈ，ｓ），４．８５（２Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，７．８Ｈｚ），７．２０−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１０．２５（１Ｈ，ｂｒ）。
合成例１２（２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オンの合成）
合成例３の工程（ｉ）と同様にして得られた３−アセトキシ−２−メチル安息香酸メチル（１．０６ｇ，３．７１ｍｍｏｌ）と４−ブロモ−３−メチルアニリン（６８９ｍｇ，３．７１ｍｍｏｌ）とをジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、この溶液を６０℃で２時間撹拌し、次いで１５０℃で１５時間撹拌した。放冷後、反応混合物に水を加え、生じた結晶をジメチルホルムアミドで再結晶し、結晶をろ取した。残ったろ液を０℃に冷却することにより得られた結晶をろ別した後、ろ液に水を添加し、結晶を生じさせた。このろ液から得られた結晶と、前記再結晶により得られた結晶とを合わせて、メタノール（１５ｍＬ）溶液を調製し、この溶液に炭酸カリウム（５１２ｍｇ，３．７１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。１Ｎ（ｍｏｌ／Ｌ）塩酸で中和した後、水を加え、生じた結晶をジメチルホルムアミドで再結晶し、２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（収量５２１ｍｇ，収率４４％）の結晶を得た。
ｍｐ ３１４−３１７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３９（３Ｈ，ｓ），４．８７（２Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），１０．２７（１Ｈ，ｓ）。
合成例１３（４−ヒドロキシ−２−（３，４−ジメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
合成例３の工程（ｉ）と同様にして合成した３−アセトキシ−２−メチル安息香酸メチル（８３３ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（７１２ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（水含有量２５重量％濃度，５０ｍｇ）を加え、１時間加熱還流した。放冷後、水洗し、溶媒を留去することにより３−アセトキシ−２−ブロモメチル安息香酸メチルを得た。
この化合物及び３，４−ジメチルアニリン（４８５ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を６０℃で２時間撹拌し、次いで１２０℃で１時間撹拌した。放冷後、反応混合物に炭酸カリウム（５５３ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）及びメタノール（１０ｍＬ）を加え、室温で１時間半撹拌した。さらに水を添加し、濃塩酸で中和し、析出物をろ取後、ジメチルホルムアミド及びメタノールを用いて再結晶し、４−ヒドロキシ−２−（３，４−ジメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量５９０ｍｇ，収率５８％）の結晶を得た。さらに母液から再結晶を行い４−ヒドロキシ−２−（３，４−ジメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量１３７ｍｇ，収率１４％）の結晶を得た。合計収率は７２％であった。
ｍｐ ２８７−２８９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２２（３Ｈ，ｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ），４．８３（２Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，７．８Ｈｚ），７．１５−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６２−７．６５（２Ｈ，ｍ），１０．２１（１Ｈ，ｓ）。
合成例１４（４−ヒドロキシ−２−（３−イソプロピルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
合成例１３と同様にして得られた３−アセトキシ−２−ブロモメチル安息香酸メチル及び３−イソプロピルアニリン（５４０ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を６０℃で２時間撹拌し、次いで１１０℃で１時間撹拌した。放冷後、反応混合物にさらに３−イソプロピルアニリン（２７０ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で２時間半撹拌した。放冷後、得られた反応混合物に、炭酸カリウム（５５３ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）及びメタノール（１０ｍＬ）を加え、室温で１時間半撹拌した。さらに水を添加し、濃塩酸で中和し、析出物をろ取後、メタノールを用いて再結晶を繰り返し、４−ヒドロキシ−２−（３−イソプロピルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量２７８ｍｇ，収率２６％）の結晶を得た。さらに母液から再結晶を行い、４−ヒドロキシ−２−（３−イソプロピルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量２１１ｍｇ，収率２０％）の結晶を得た。合計収率は４６％であった。
ｍｐ １９４−１９５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．９８（１Ｈ，ｑｕｉｎ，７．０Ｈｚ），４．８８（２Ｈ，ｓ），７．０３−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．７０−７．７４（１Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１０．２６（１Ｈ，ｂｒ）。
合成例１５（４−ヒドロキシ−２−（４−イソプロピルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
合成例１３と同様にして得られた３−アセトキシ−２−ブロモメチル安息香酸メチル及び４−イソプロピルアニリン（５４７ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を６０℃で２時間撹拌し、次いで１００℃で一夜撹拌した。放冷後、反応混合物に炭酸カリウム（５５３ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）及びメタノール（１０ｍＬ）を加え、１時間加熱還流した。さらに水を添加し、濃塩酸で中和し、析出物をろ取後、乾燥して４−ヒドロキシ−２−（４−イソプロピルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量５６１ｍｇ，収率５２％）の結晶を得た。
ｍｐ ２５５−２５７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．９０（１Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８５（２Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．２７−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．８０（２Ｈ，ａｐｐ−ｄｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，９．２Ｈｚ），１０．２５（１Ｈ，ｂｒ）。
合成例１６（２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オンの合成）
合成例１３と同様にして得られた３−アセトキシ−２−ブロモメチル安息香酸メチル（５３０ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）及び１−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２９７ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（８ｍＬ）溶液を６０℃で２時間撹拌し、次いで１５０℃で２時間撹拌した。放冷後、反応混合物に炭酸カリウム（２５５ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）及びメタノール（１０ｍＬ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応混合物を、１Ｎ（ｍｏｌ／Ｌ）塩酸で中和した後、水を添加し、析出した結晶を乾燥することにより、２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（収量３９２ｍｇ，収率７２％）の結晶を得た。
ｍｐ ２４３−２４５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．９７（２Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１．６Ｈｚ，７．９Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｓ），１０．３０（１Ｈ，ｓ）。
合成例１７（２−（４−アセチルフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オンの合成）
合成例３の工程（ｉ）と同様にして合成した３−アセトキシ−２−メチル安息香酸メチル（１．０４ｇ，５．００ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１５ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（８９０ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（水含有量２５重量％，６１ｍｇ）を加え、１時間加熱還流した。放冷後、有機層を水洗し、溶媒を留去することにより、３−アセトキシ−２−ブロモメチル安息香酸メチルを得た。
この化合物及びｐ−アミノアセトフェノン（６７６ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液を６０℃で１時間半撹拌し、次いで１５０℃で２時間撹拌した。放冷後、反応混合物に炭酸カリウム（６９１ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）及びメタノール（１５ｍＬ）を加え、室温で１時間半撹拌した。得られた混合物を、１Ｎ（ｍｏｌ／Ｌ）塩酸で中和した後、水を添加し、得られた結晶を乾燥することにより２−（４−アセチルフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（収量１．０１ｇ，収率７６％）の結晶を得た。
ｍｐ ＞３００℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．５８（３Ｈ，ｓ），４．９５（２Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．００−８．１１（４Ｈ，ｍ），１０．３６（１Ｈ，ｂｒｓ）。
合成例１８（４−ヒドロキシ−２−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］イソインドリン−１−オンの合成）
合成例１７で得られた２−（４−アセチルフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（５８８ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．２５ｇ，３３．０ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、反応を行った。反応後、反応混合物に１Ｎ（ｍｏｌ／Ｌ）塩酸を添加して酸性とし、析出した結晶をろ取し、乾燥して４−ヒドロキシ−２−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］イソインドリン−１−オン（収量５４４ｍｇ，収率９２％）の結晶を得た。
ｍｐ １６８−１７１℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６８−４．７７（１Ｈ，ｍ），４．８６（２Ｈ，ｓ），５．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３７−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．８０−７．８５（２Ｈ，ｍ），１０．２２（１Ｈ，ｂｒｓ）。
合成例１９（２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オンの合成）
合成例１３と同様にして得られた３−アセトキシ−２−ブロモメチル安息香酸メチル及び４−トリフルオロメトキシアニリン（７２６ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を１５０℃で３時間撹拌し、放冷後、炭酸カリウム（５５３ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）及びメタノール（１０ｍＬ）を加え、一夜撹拌した。さらに水を添加し、濃塩酸で中和し、析出物をろ取後、乾燥して２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（収量６２７ｍｇ，収率５１％）の結晶を得た。
ｍｐ ２３３−２３４℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．９１（２Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４３−７．４８（２Ｈ，ｍ），８．０３（２Ｈ，ａｐｐ−ｄｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．２Ｈｚ）。
合成例２０（４−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
合成例１３と同様にして得られた３−アセトキシ−２−ブロモメチル安息香酸メチル及び４−メトキシアニリン（５４７ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を６０℃で２時間撹拌し、次いで１２０℃で一夜撹拌し、さらに１５０℃で１時間撹拌した。放冷後、反応混合物に炭酸カリウム（５５３ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）及びメタノール（１０ｍＬ）を加え、１時間加熱還流した。さらに水を添加し、濃塩酸で中和し、析出物をろ取後、乾燥して４−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（収量５０５ｍｇ，収率４９％）の結晶を得た。
ｍｐ ２５８−２６１℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７７（３Ｈ，ｓ），４．８２（２Ｈ，ｓ），７．００（２Ｈ，ａｐｐ−ｄｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．２Ｈｚ），７．０２−７．０５（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７８（２Ｈ，ａｐｐ−ｄｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．２Ｈｚ）。
合成例２１（２−（４−カルバモイルフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オンの合成）
合成例３の工程（ｉ）と同様にして合成した３−アセトキシ−２−メチル安息香酸メチル（１．０４ｇ，５．００ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１５ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（８９０ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（水含有量２５重量％，８０ｍｇ）を加え、１時間加熱還流した。放冷後、不溶物をろ別し、ろ液から溶媒を留去することにより、３−アセトキシ−２−ブロモメチル安息香酸メチルを得た。
この化合物及びｐ−アミノベンズアミド（６８１ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液を６０℃で１時間半撹拌し、次いで１５０℃で２時間撹拌した。放冷後、反応混合物に炭酸カリウム（６９１ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）及びメタノール（１５ｍＬ）を加え、室温で１時間半撹拌した。得られた混合物を、１Ｎ（ｍｏｌ／Ｌ）塩酸で中和した後、水を添加し、析出した結晶をろ別し、乾燥することにより、２−（４−カルバモイルフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（収量５５６ｍｇ，収率４１％）の結晶を得た。
ｍｐ ２９４−２９６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．９３（２Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９３−８．０２（５Ｈ，ｍ），１０．２９（１Ｈ，ｂｒｓ）。
合成例２２（４−ヒドロキシ−２−（４−ニトロフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
合成例３の工程（ｉ）と同様にして合成した３−アセトキシ−２−メチル安息香酸メチル（１．２５ｇ，６．００ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１５ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１．０７ｇ，６．００ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（水含有量２５重量％，７５ｍｇ）を加え、１時間加熱還流した。放冷後、水洗し、溶媒を留去することにより、３−アセトキシ−２−ブロモメチル安息香酸メチルを得た。
この化合物及び４−ニトロアニリン（８２９ｍｇ，６．００ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を１５０℃で１時間撹拌した。放冷後、反応混合物に炭酸カリウム（８２９ｍｇ，６．００ｍｍｏｌ）及びメタノール（１５ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。さらに水を添加し、濃塩酸で中和し、析出物をろ取後、乾燥することにより４−ヒドロキシ−２−（４−ニトロフェニル）イソインドリン−１−オン（収量１．３１ｇ，収率８１％）の結晶を得た。
ｍｐ ２８２−２８４℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．９９（２Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．１８−８．２４（２Ｈ，ｍ），８．３０−８．３５（２Ｈ，ｍ）。
合成例２３（２−（４−エトキシカルボニルフェニル）−５−メトキシイソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）４−メトキシ−２−メチル安息香酸（４．９８ｇ，３０．００ｍｍｏｌ）を塩酸−メタノール溶液（塩酸濃度５〜１０％，５０ｍＬ）に添加し、一夜加熱還流した。溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で弱アルカリ性として、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、乾燥して油状の４−メトキシ−２−メチル安息香酸メチル（収量５．２３ｇ，収率９７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６０（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），６．７２−６．７６（２Ｈ，ｍ），７．９１−７．９５（１Ｈ，ｍ）。
（ｉｉ）２−（４−エトキシカルボニルフェニル）−５−メトキシイソインドリン−１−オンの合成
４−メトキシ−２−メチル安息香酸メチル（１．８０ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のベンゼン（１００ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（２．１４ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（水含有量２５重量％，２０ｍｇ）を加えて２時間加熱還流した。反応液を水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して４−アセトキシ−２−ブロモメチル安息香酸メチルを得た。
この化合物に、４−アミノ安息香酸エチル（１．６５ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）を加え、６０℃で４５分間加熱撹拌し、さらに１５０℃で１時間半加熱撹拌した。放冷後、析出物をろ取し、乾燥して２−（４−エトキシカルボニルフェニル）−５−メトキシイソインドリン−１−オン（収量１．６５ｇ，収率５３％）の無色針状結晶を得た。
ｍｐ ２１６−２１７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．８５（２Ｈ，ｓ），７．００−７．０１（１Ｈ，ｍ），７．０２−７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ），７．８４−７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９５−８．００（２Ｈ，ｍ），８．０８−８．１３（２Ｈ，ｍ）。
合成例２４（２−（４−カルボキシフェニル）−５−ヒドロキシイソインドリン−１−オンの合成）
合成例２３で得られた２−（４−エトキシカルボニルフェニル）−５−メトキシイソインドリン−１−オン（６６７ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ）を、臭化水素酸（臭化水素濃度４７重量％、３０ｍＬ）及び酢酸（１０ｍＬ）の混合溶媒に添加し、５日間加熱還流した。放冷後、反応混合物に水を加え、沈殿物をろ取し、水洗後、乾燥して２−（４−カルボキシフェニル）−５−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（収量５４９ｍｇ，収率９５％）の白色固体を得た。
ｍｐ ＞３００℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．９６（２Ｈ，ｓ），６．９１−６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８．１Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｓ），７．６１−７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９６−８．０３（４Ｈ，ｍ），１０．４０（１Ｈ，ｓ），１２．７５（１Ｈ，ｓ）。
合成例２５（５−ヒドロキシ−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
合成例２４で得られた２−（４−カルボキシフェニル）−５−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（２．３０ｇ，８．５０ｍｍｏｌ）を塩酸−メタノール溶液（塩酸濃度５〜１０％、５０ｍＬ）に添加し、一夜加熱還流した。さらに、塩酸−メタノール溶液（塩酸濃度５〜１０％、５０ｍＬ）を添加し、一夜加熱還流した。放冷後、沈殿物をろ取し、メタノールで洗浄後、ジメチルホルムアミドで再結晶し、乾燥して５−ヒドロキシ−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量１．８０ｇ，収率７５％）を得た。
ｍｐ ２８２−２８４℃／ＤＭＦ
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．８５（３Ｈ，ｓ），４．９６（２Ｈ，ｓ），６．９０−６．９９（２Ｈ，ｍ），７．６１−７．６４（１Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９８−８．０３（４Ｈ，ｍ），１０．４５（１Ｈ，ｂｒ）。
合成例２６（２−（４−エトキシカルボニルフェニル）−６−メトキシイソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）プロピオル酸エチル（９．６８ｇ，９８．７ｍｍｏｌ）及び塩化アルミニウム（１３．１６ｇ，９８．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５００ｍＬ）懸濁液に、２−メチルフラン（８．１０ｇ，９８．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を３０分間かけて滴下した。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。溶媒を留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１（ｖ／ｖ））により精製し、さらにクロロホルム及びヘキサンで再結晶し、５−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸エチル（収量５．８３ｇ，収率３３％）の結晶を得た。
ｍｐ ６２−６４℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．５１（３Ｈ，ｓ），４．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）。
（ｉｉ）５−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸エチル（５．８１ｇ，３２．２ｍｍｏｌ）のアセトン（４０ｍＬ）懸濁液に、炭酸カリウム（４．４６ｇ，３２．２ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（６．８６ｇ，４８．４ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で一夜加熱還流した。反応後、１Ｎ（ｍｏｌ／Ｌ）塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１（ｖ／ｖ））により精製し、油状の５−メトキシ−２−メチル安息香酸エチル（収量５．１７ｇ，収率８３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．５１（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）。
（ｉｉｉ）５−メトキシ−２−メチル安息香酸エチル（１．９４ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（４０ｍＬ）懸濁液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１．７８ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（水含有量２５重量％，７３ｍｇ）を加え、１時間半加熱還流した。放冷後、不溶物をろ別し、溶媒を留去することにより、２−ブロモメチル−５−メトキシ安息香酸エチルを得た。
この化合物及び４−アミノ安息香酸エチル（１．６５ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液を６０℃で１時間撹拌し、さらに１５０℃で１時間半撹拌した。放冷後、得られた結晶をエタノールで洗浄し、２−（４−エトキシカルボニルフェニル）−６−メトキシイソインドリン−１−オン（収量１．９９ｇ，収率６４％）の結晶を得た。
ｍｐ １９６−１９８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．８４（２Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９６−８．０１（２Ｈ，ｍ），８．０８−８．１３（２Ｈ，ｍ）。
合成例２７（２−（４−カルボキシフェニル）−６−ヒドロキシイソインドリン−１−オンの合成）
合成例２６で得られた２−（４−エトキシカルボニルフェニル）−６−メトキシイソインドリン−１−オン（１．８８ｇ，６．０３ｍｍｏｌ）を、酢酸（３０ｍＬ）及び臭化水素酸（臭化水素濃度４７重量％、２４ｍＬ）に懸濁させ、１０日間加熱還流した。放冷後、生じた結晶をろ取した。ジメチルホルムアミドで再結晶し、２−（４−カルボキシフェニル）−６−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（収量１．４０ｇ，収率８６％）の結晶を得た。
ｍｐ ＞３００℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．９５（２Ｈ，ｓ），７．０８−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．４６−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．９５−８．０６（４Ｈ，ｍ），９．９２（１Ｈ，ｓ），１２．８２（１Ｈ，ｓ）。
合成例２８（６−ヒドロキシ−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
合成例２７で得られた２−（４−カルボキシフェニル）−６−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（１．０８ｇ，４．００ｍｍｏｌ）を、塩酸−メタノール溶液（塩酸濃度５〜１０％、４０ｍＬ）に懸濁させ、５０℃で３日間加熱撹拌した。次いで塩酸−メタノール溶液（塩酸濃度５〜１０％、４０ｍＬ）を添加し、さらに４日間加熱還流した。放冷後、生じた結晶をろ取し、ジメチルホルムアミドで再結晶し、６−ヒドロキシ−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量９７６ｍｇ，収率８６％）の結晶を得た。
ｍｐ ２６８−２７１℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．８５（３Ｈ，ｓ），４．９５（２Ｈ，ｓ），７．０８−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．４６−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．９９−８．０９（４Ｈ，ｍ），９．９３（１Ｈ，ｓ）。
合成例２９（７−メトキシ−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
２−メトキシ−６−メチル安息香酸エチル（１．９４ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（４０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１．９６ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（水含有量２５重量％，１８０ｍｇ）を加え、５時間半加熱還流した。放冷後、不溶物をろ別し、ろ液より溶媒を留去し、６−ブロモメチル−２−メトキシ安息香酸エチルを得た。
この化合物及び４−アミノ安息香酸メチル（１．５１ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液を、６０℃で１時間半撹拌し、次いで１５０℃で２時間撹拌した。放冷後、反応混合物に水を加え、生じた結晶をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒ジクロロメタン／メタノール＝３０／１（ｖ／ｖ））により精製し、７−メトキシ−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量８４５ｍｇ，収率２８％）の結晶を得た。
ｍｐ ２２２−２２４℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９１（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），４．８３（２Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９６−８．１０（４Ｈ，ｍ）。
合成例３０（２−（４−カルボキシフェニル）−７−ヒドロキシイソインドリン−１−オンの合成）
合成例２９で得られた７−メトキシ−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オン（７９４ｍｇ，２．９５ｍｍｏｌ）を、酢酸（１０ｍＬ）及び臭化水素酸（臭化水素濃度４７重量％、１０ｍＬ）に懸濁させ、７日間加熱還流した。放冷後、生じた結晶をろ取し、ジメチルホルムアミドで再結晶し、２−（４−カルボキシフェニル）−７−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（収量５５０ｍｇ，収率７０％）の結晶を得た。
ｍｐ ＞３００℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．９７（２Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９９（４Ｈ，ｍ），９．９８（１Ｈ，ｓ），１２．８０（１Ｈ，ｂｒ）。
合成例３１（７−ヒドロキシ−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
合成例３０で得られた２−（４−カルボキシフェニル）−７−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（５１５ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）を、塩酸−メタノール溶液（塩酸濃度５〜１０％、４０ｍＬ）に懸濁させ、４日間加熱還流した。放冷後、生じた結晶をろ取し、７−ヒドロキシ−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量４４０ｍｇ，収率８１％）の結晶を得た。
ｍｐ １９０−１９２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．８５（３Ｈ，ｓ），４．９８（２Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９８−８．０６（４Ｈ，ｍ），９．９９（１Ｈ，ｓ）。
合成例３２（３−（２−ヒドロキシエチルチオ）プロピオン酸エチルの合成）
２−ブロモエタノール（３．７５ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（４．９８ｇ，３６．０ｍｍｏｌ）及び３−メルカプトプロピオン酸エチル（４．５６ｍＬ，３６．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間半撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１（ｖ／ｖ））により精製し、油状の３−（２−ヒドロキシエチルチオ）プロピオン酸エチル（収量３．１５ｇ，収率５９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３７（１Ｈ，ｂｒｓ），２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．７９−２．８５（２Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｂｒｓ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
合成例３３（５−アミノ−２−（４−エトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）２−メチル−４−ニトロ安息香酸メチルの合成
２−メチル−４−ニトロ安息香酸（５．００ｇ，２７．６ｍｍｏｌ）の１０重量％塩酸−メタノール（５０ｍＬ）溶液を２０時間加熱還流した。放冷後、生じた結晶をろ取し、乾燥することにより２−メチル−４−ニトロ安息香酸メチルの結晶を化学量論的に（収量５．３９ｇ）得た。
ｍｐ ７８−８０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６９（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），８．０１−８．１２（３Ｈ，ｍ）。
（ｉｉ）２−（４−エトキシカルボニルフェニル）−５−ニトロイソインドリン−１−オンの合成
２−メチル−４−ニトロ安息香酸メチル（１．９５ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）をベンゼン（４０ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１．７８ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル水溶液（７５重量％濃度，７３ｍｇ）を加え、８時間加熱還流した。放冷後、不溶物をろ別し、ろ液から溶媒を留去することにより２−ブロモメチル−４−ニトロ安息香酸メチルを得た。
この化合物及び４−安息香酸エチル（１．６５ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液を、６０℃で５０分間撹拌し、さらに１５０℃で２時間撹拌した。放冷後、析出した結晶をエタノールで洗浄することにより２−（４−エトキシカルボニルフェニル）−５−ニトロイソインドリン−１−オン（収量１．７１ｇ，収率５２％）の結晶を得た。
ｍｐ ２５２−２５４℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．０３（２Ｈ，ｓ），７．９６−８．０１（２Ｈ，ｍ），８．０９−８．１７（３Ｈ，ｍ），８．４０−８．４３（２Ｈ，ｍ）。
（ｉｉｉ）５−アミノ−２−（４−エトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
２−（４−エトキシカルボニルフェニル）−５−ニトロイソインドリン−１−オン（１．６５ｇ，５．０５ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液に活性炭素−パラジウム（５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下４時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液から溶媒を憂慮することにより得られた残渣をジメチルホルムアミドに溶解させ、水を加え結晶化させた。得られた結晶をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒ジクロロメタン／メタノール／ジメチルホルムアミド＝１０／１／１（ｖ／ｖ／ｖ））により精製し、５−アミノ−２−（４−エトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量９３２ｍｇ，収率６２％）を得た。
ｍｐ ２６２−２６５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．８６（２Ｈ，ｓ），６．０７（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６３−６．６７（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．９４−８．０４（４Ｈ，ｍ）。
合成例３４（６−アミノ−２−（４−エトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）２−メチル−５−ニトロ安息香酸メチルの合成
２−メチル−５−ニトロ安息香酸（１．００ｇ，５．５２ｍｍｏｌ）を塩酸−メタノール（３０ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液を５０℃で１８時間撹拌した。溶媒を留去した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥して２−メチル−５−ニトロ安息香酸メチル（収量８１４ｍｇ，収率７６％）の結晶を得た。
ｍｐ６９−７１℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．７３（３Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），７．４３−７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．２３−８．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．６Ｈｚ），８．７８−８．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）。
（ｉｉ）２−（４−エトキシカルボニルフェニル）−６−ニトロイソインドリン−１−オンの合成
２−メチル−５−ニトロ安息香酸メチル（７６５ｍｇ，３．９２ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１２ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６９８ｍｇ，３．９２ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル水溶液（１５ｍｇ）を加えた。混合物を、４時間還流した後、水で洗浄し、有機層から溶媒を留去し、その後室温でしばらく乾燥させ、２−ブロモメチル−５−ニトロ安息香酸メチルを得た。
得られた化合物をジメチルアセトアミド（８ｍＬ）に溶解させ、この溶液に４−アミノ安息香酸エチル（６１９ｍｇ，３．７４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を室温で１４時間半撹拌し、さらに１２０℃で３日間撹拌した。放冷後、生じた結晶をろ過、乾燥して２−（４−エトキシカルボニルフェニル）−６−ニトロイソインドリン−１−オン（収量４６０ｍｇ，収率３６％）を得た。
ｍｐ ２５７−２５９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．０４（２Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９６−８．０１（２Ｈ，ｍ），８．１２−８．１７（２Ｈ，ｍ），８．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．２Ｈｚ），８．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）。
（ｉｉｉ）６−アミノ−２−（４−エトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
２−（４−エトキシカルボニルフェニル）−６−ニトロイソインドリン−１−オン（２１６ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）にメタノール（１０ｍＬ）及び活性炭素−パラジウム（１６ｍｇ）を加え、水素雰囲気下一夜撹拌した。反応混合物をセライトでろ過した後、ろ液から溶媒を留去することにより得られた残渣を、ジメチルホルムアミドに溶解させ、水を加え、析出した結晶をろ過することにより６−アミノ−２−（４−エトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量１３６ｍｇ，収率６９％）を得た。
ｍｐ ２５５−２５８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．９０（２Ｈ，ｂｒｓ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．８０（２Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２８−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．９５−８．００（２Ｈ，ｍ），８．０７−８．１２（２Ｈ，ｍ）。
実施例１（４−エトキシカルボニルメトキシ−２−フェニルイソインドリン−１−オンの合成）
合成例１で得られた４−ヒドロキシ−２−フェニルイソインドリン−１−オン（４５１ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）懸濁液に、炭酸セシウム（８４７ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸エチル（４０１ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ）を加えて、懸濁液を室温で２日間撹拌した。ブロモ酢酸エチル（１０６ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（２ｍＬ）を加えてさらに一夜撹拌した。得られた混合物に水を加え、ジクロロメタンを用いて３回抽出処理を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。得られた溶液から溶媒を留去し、得られた残渣を、アセトニトリルを用いた再結晶処理に供し、得られた結晶を乾燥することにより４−エトキシカルボニルメトキシ−２−フェニルイソインドリン−１−オン（収量５１５ｍｇ，収率８３％）の結晶を得た。
ｍｐ １５０−１５２℃／ＣＨ３ＣＮ
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．９７（２Ｈ，ｓ），４．９９（２Ｈ，ｓ），７．１５−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．４０−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ａｐｐ−ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９０−７．９５（２Ｈ，ｍ）。
実施例２（４−カルボキシメトキシ−２−フェニルイソインドリン−１−オンの合成）
実施例１で得られた４−エトキシカルボニルメトキシ−２−フェニルイソインドリン−１−オン（３１１ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ（ｍｏｌ／Ｌ），２ｍＬ）及びエタノール（２ｍＬ）の混合溶液に懸濁させ、１時間加熱還流した。反応溶液を１Ｎ（ｍｏｌ／Ｌ）塩酸で酸性とし、析出物をろ別し、水洗し、乾燥して４−カルボキシメトキシ−２−フェニルイソインドリン−１−オン（収量２７６ｍｇ，収率９７％）の結晶を得た。
ｍｐ ２００−２０２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．８８（２Ｈ，ｓ），４．９６（２Ｈ，ｓ），７．１５−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．５２（４Ｈ，ｍ），７．９１−７．９６（２Ｈ，ｍ）。
実施例３（４−エトキシカルボニルメトキシ−２−（４−エトキシカルボニルメトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
４−ヒドロキシ−２−フェニルイソインドリン−１−オンに代えて、合成例２で得られた２−（４−カルボキシフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オンを用いる以外は、実施例１と同様の操作を行い、４−エトキシカルボニルメトキシ−２−（４−エトキシカルボニルメトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量１２９ｍｇ）の結晶を得た。
ｍｐ ２０４−２０７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．９１（２Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），５．０４（２Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０３−８．０８（２Ｈ，ｍ），８．１３−８．１９（２Ｈ，ｍ）。
実施例４（４−カルボキシメトキシ−２−（４−カルボキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
４−エトキシカルボニルメトキシ−２−フェニルイソインドリン−１−オンに代えて、実施例３で得られた４−エトキシカルボニルメトキシ−２−（４−エトキシカルボニルメトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オンを用いる以外は、実施例２と同様の操作を行い、４−カルボキシメトキシ−２−（４−カルボキシフェニル）イソインドリン−１−オン（収量２８９ｍｇ，収率８８％）の結晶を得た。
ｍｐ ＞３１０℃（ｄｅｃ．）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．８９（２Ｈ，ｓ），５．０１（２Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９７−８．０２（２Ｈ，ｍ），８．０７−８．１２（２Ｈ，ｍ），１３（１Ｈ，ｂｒ）。
実施例５（４−［（３−エトキシカルボニルプロピル）オキシ］−２−フェニルイソインドリン−１−オンの合成）
合成例１で得られた４−ヒドロキシ−２−フェニルイソインドリン−１−オン（２２５ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）に懸濁させ、得られた懸濁液に、炭酸セシウム（５２９ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）及び４−ブロモブタン酸エチル（２９３ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を室温で一夜撹拌した。さらに、５０℃で５時間撹拌した。放冷後、水を加え、ジクロロメタンで３回抽出を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１（ｖ／ｖ））により精製し、４−［（３−エトキシカルボニルプロピル）オキシ］−２−フェニルイソインドリン−１−オン（収量２９２ｍｇ，収率８６％）の結晶を得た。
ｍｐ ７２−７３℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．１９（２Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６），２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．７９（２Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．３９−７．５３（４Ｈ，ｍ），７．８７−７．９２（２Ｈ，ｍ）。
実施例６（４−［（３−カルボキシプロピル）オキシ］−２−フェニルイソインドリン−１−オンの合成）
４−エトキシカルボニルメトキシ−２−フェニルイソインドリン−１−オンに代えて、実施例５で得られた４−［（３−エトキシカルボニルプロピル）オキシ］−２−フェニルイソインドリン−１−オンを用いる以外は、実施例２と同様の操作を行い、４−［（３−カルボキシプロピル）オキシ］−２−フェニルイソインドリン−１−オン（収量２０７ｍｇ，収率９８％）の結晶を得た。
ｍｐ ２０７−２１０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９６−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．９３（２Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３９−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９１−７．９６（２Ｈ，ｍ）。
実施例７（４−［（３−エトキシカルボニルプロピル）オキシ］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
４−ヒドロキシ−２−フェニルイソインドリン−１−オンに代えて、合成例３で得られた２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オンを用い、炭酸セシウムに代えて炭酸カリウムを用いる以外は実施例５と同様の操作を行い、４−［（３−エトキシカルボニルプロピル）オキシ］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量７８９ｍｇ，収率９７％）の結晶を得た。
ｍｐ １０４．５−１０５．５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．２０（２Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１３−４．２１（４Ｈ，ｍ），４．８１（２Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，８．１Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，８．１Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
実施例８（４−［（３−カルボキシプロピル）オキシ］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
４−エトキシカルボニルメトキシ−２−フェニルイソインドリン−１−オンに代えて、実施例７で得られた４−［（３−エトキシカルボニルプロピル）オキシ］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを用いる以外は、実施例２と同様の操作を行い、４−［（３−カルボキシプロピル）オキシ］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量６３３ｍｇ，収率９７％）の結晶を得た。
ｍｐ ２０７−２０８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．０１（２Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），５．００（２Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｔ，７．８Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｄ，８．９Ｈｚ），８．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
実施例９（４−［（３−エトキシカルボニルプロピル）オキシ］−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
４−ヒドロキシ−２−フェニルイソインドリン−１−オンの代わりに、合成例４で得られた４−ヒドロキシ−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オンを用いる以外は実施例５と同様の操作を行い、４−［（３−エトキシカルボニルプロピル）オキシ］−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量３７５ｍｇ，収率９４％）の結晶を得た。
ｍｐ １２７−１３０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．２０（２Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６），２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．８２（２Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．９９−８．１３（４Ｈ，ｍ）。
実施例１０（２−（４−カルボキシフェニル）−４−［（３−カルボキシプロピル）オキシ］イソインドリン−１−オンの合成）
４−エトキシカルボニルメトキシ−２−フェニルイソインドリン−１−オンに代えて、実施例９で得られた４−［（３−エトキシカルボニルプロピル）オキシ］−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オンを用いる以外は、実施例２と同様の操作を行い、２−（４−カルボキシフェニル）−４−［（３−カルボキシプロピル）オキシ］イソインドリン−１−オン（収量２６５ｍｇ，収率９７％）の結晶を得た。
ｍｐ ２８１−２８３℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．０１（２Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６），２．４４−２．５２（２Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．９９（２Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９６−８．１２（４Ｈ，ｍ），１２．５（１Ｈ，ｂｒ）。
実施例１１（４−［（５−エトキシカルボニルペンチル）オキシ］−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
合成例４で得られた４−ヒドロキシ−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オン（２８３ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に懸濁させ、得られた懸濁液に炭酸カリウム（１５２ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）及び６−ブロモヘキサン酸エチル（２４５ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で一夜撹拌した。放冷後、反応混合物に水を加え、得られた結晶を、ジクロロメタン及びヘキサンで再結晶し、４−［（５−エトキシカルボニルペンチル）オキシ］−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量３３１ｍｇ，収率７８％）の結晶を得た。
ｍｐ １０７−１０９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４９−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．７５（２Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．８９（２Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．８３（２Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４２−７．５２（２Ｈ，ｍ），８．０２−８．１２（４Ｈ，ｍ）。
実施例１２（４−［（６−エトキシカルボニルヘキシル）オキシ］−２−フェニルイソインドリン−１−オンの合成）
合成例１で得られた４−ヒドロキシ−２−フェニルイソインドリン−１−オン（２２５ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）に懸濁させ、得られた懸濁液に、炭酸セシウム（５２９ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）と７−ブロモヘプタン酸エチル（３５６ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）とを加えて、懸濁液を室温で一夜撹拌した。さらに、５０℃で一夜撹拌した。放冷後、水を加え、ジクロロメタンで３回抽出を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１（ｖ／ｖ））により精製し、４−［（６−エトキシカルボニルヘキシル）オキシ］−２−フェニルイソインドリン−１−オン（収量３４４ｍｇ，収率９０％）の針状結晶を得た。
ｍｐ ５６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３７−１．５６（４Ｈ，ｍ），１．６３−１．７４（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．９１（２Ｈ，ｍ），２．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．８０（２Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．３９−７．５２（４Ｈ，ｍ），７．８７−７．９２（２Ｈ，ｍ）。
実施例１３（４−［（６−カルボキシヘキシル）オキシ］−２−フェニルイソインドリン−１−オンの合成）
４−エトキシカルボニルメトキシ−２−フェニルイソインドリン−１−オンに代えて、実施例１２で得られた４−［（６−エトキシカルボニルヘキシル）オキシ］−２−フェニルイソインドリン−１−オンを用いる以外は、実施例２と同様の操作を行い、ガム状物質を得た。ガム状物質を少量の酢酸に溶解し、酢酸エチルを加えた後、−２５℃以下に放置した。析出物をろ別し、少量の酢酸エチルで洗浄し、乾燥して４−［（６−カルボキシヘキシル）オキシ］−２−フェニルイソインドリン−１−オン（収量１３５ｍｇ，収率５６％）の結晶を得た。
ｍｐ １２０−１２３℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２９−１．６０（６Ｈ，ｍ），１．７２−１．８２（２Ｈ，ｍ），２．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．９２（２Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３９−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１２（１Ｈ，ｂｒ）。
実施例１４（４−［（６−エトキシカルボニルヘキシル）オキシ］−２−（４−フルオロフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
合成例１で得られた４−ヒドロキシ−２−フェニルイソインドリン−１−オンの代わりに合成例５で得られた２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オンを用い、炭酸セシウムの代わりに炭酸カリウムを用いる以外は実施例１２と同様の操作を行い、定量的に４−［（６−エトキシカルボニルヘキシル）オキシ］−２−（４−フルオロフェニル）イソインドリン−１−オン（収量１５２ｍｇ）の結晶を得た。
ｍｐ ８４−８６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３９−１．５２（４Ｈ，ｍ），１．６９（２Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．８５（２Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．０７−４．１７（４Ｈ，ｍ），４．７７（２Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，７．８Ｈｚ），７．０７−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，７．８Ｈｚ），７．８１−７．８９（２Ｈ，ｍ）。
実施例１５（４−［（６−カルボキシヘキシル）オキシ］−２−（４−フルオロフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
４−エトキシカルボニルメトキシ−２−フェニルイソインドリン−１−オンに代えて、実施例１４で得られた４−［（６−エトキシカルボニルヘキシル）オキシ］−２−（４−フルオロフェニル）イソインドリン−１−オンを用いる以外は、実施例２と同様の操作を行い、４−［（６−カルボキシヘキシル）オキシ］−２−（４−フルオロフェニル）イソインドリン−１−オン（収量６０ｍｇ，収率７１％）の結晶を得た。
ｍｐ １１５−１１７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３１−１．５９（６Ｈ，ｍ），１．７１−１．８２（２Ｈ，ｍ），２．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．９３（２Ｈ，ｓ），７．２４−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９２−７．９７（２Ｈ，ｍ）。
実施例１６（２−（４−クロロフェニル）−４−［（６−エトキシカルボニルヘキシル）オキシ］インドリン−１−オンの合成）
合成例１で得られた４−ヒドロキシ−２−フェニルイソインドリン−１−オンに代えて合成例６で得られた２−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オンを用い、炭酸セシウムに代えて炭酸カリウムを用いる以外は実施例１２と同様の操作を行い、２−（４−クロロフェニル）−４−［（６−エトキシカルボニルヘキシル）オキシ］イソインドリン−１−オン（収量３９６ｍｇ，収率６２％）の結晶を得た。
ｍｐ ９２−９４℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２８−１．４７（４Ｈ，ｍ），１．６４−１．７４（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．９７−４．１７（４Ｈ，ｍ），４．７７（２Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，８．１Ｈｚ），７．３７−７．５１（４Ｈ，ｍ），７．８５−７．９３（２Ｈ，ｍ）。
実施例１７（４−［（６−カルボキシヘキシル）オキシ］−２−（４−クロロフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
４−エトキシカルボニルメトキシ−２−フェニルイソインドリン−１−オンに代えて、実施例１６で得られた２−（４−クロロフェニル）−４−［（６−エトキシカルボニルヘキシル）オキシ］イソインドリン−１−オンを用いる以外は、実施例２と同様の操作を行い、定量的に４−［（６−カルボキシヘキシル）オキシ］−２−（４−クロロフェニル）イソインドリン−１−オン（収量１９２ｍｇ）の結晶を得た。
ｍｐ １０７−１０８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３１−１．６０（６Ｈ，ｍ），１．７２−１．８２（２Ｈ，ｍ），２．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．９３（２Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４５−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．９８（２Ｈ，ａｐｐ−ｄｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，８．９Ｈｚ），１２．０３（１Ｈ，ｂｒ）。
実施例１８（２−（４−ブロモフェニル）−４−［（６−エトキシカルボニルヘキシル）オキシ］イソインドリン−１−オンの合成）
合成例１で得られた４−ヒドロキシ−２−フェニルイソインドリン−１−オンに代えて、合成例７で得られた２−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オンを用い、炭酸セシウムに代えて炭酸カリウムを用いる以外は実施例１２と同様の操作を行い、２−（４−ブロモフェニル）−４−［（６−エトキシカルボニルヘキシル）オキシ］イソインドリン−１−オン（収量３８８ｍｇ，収率５６％）の結晶を得た。
ｍｐ ９０−９１℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３９−１．５２（４Ｈ，ｍ），１．６３−１．７４（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．０７−４．１７（４Ｈ，ｍ），４．７７（２Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ａｐｐ−ｄｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，８．９Ｈｚ），７．８３（２Ｈ，ａｐｐ−ｄｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，８．９Ｈｚ）。
実施例１９（２−（４−ブロモフェニル）−４−［（６−カルボキシヘキシル）オキシ］イソインドリン−１−オンの合成）
４−エトキシカルボニルメトキシ−２−フェニルイソインドリン−１−オンに代えて、実施例１８で得られた２−（４−ブロモフェニル）−４−［（６−エトキシカルボニルヘキシル）オキシ］イソインドリン−１−オンを用いる以外は、実施例２と同様の操作を行い、２−（４−ブロモフェニル）−４−［（６−カルボキシヘキシル）オキシ］イソインドリン−１−オン（収量１８５ｍｇ，収率９８％）の結晶を得た。
ｍｐ １１５−１１７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３１−１．５９（６Ｈ，ｍ），１．７２−１．８２（２Ｈ，ｍ），２．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．９２（２Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
実施例２０（４−［（６−エトキシカルボニルヘキシル）オキシ］−２−（４−ヨードフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
合成例１で得られた４−ヒドロキシ−２−フェニルイソインドリン−１−オンに代えて合成例８で得られた４−ヒドロキシ−２−（４−ヨードフェニル）イソインドリン−１−オンを用い、炭酸セシウムに代えて炭酸カリウムを用いる以外は実施例１２と同様の操作を行い、４−［（６−エトキシカルボニルヘキシル）オキシ］−２−（４−ヨードフェニル）イソインドリン−１−オン（収量１８１ｍｇ，収率４２％）の結晶を得た。
ｍｐ ８３−８４℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３９−１．５０（４Ｈ，ｍ），１．６８（２Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．８０−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０７−４．１７（４Ｈ，ｍ），４．５６（２Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．７２（４Ｈ，ｓ）。
実施例２１（４−［（６−カルボキシヘキシル）オキシ］−２−（４−ヨードフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
４−エトキシカルボニルメトキシ−２−フェニルイソインドリン−１−オンに代えて、実施例２０で得られた４−［（６−エトキシカルボニルヘキシル）オキシ］−２−（４−ヨードフェニル）イソインドリン−１−オンを用いる以外は、実施例２と同様の操作を行い、４−［（６−カルボキシヘキシル）オキシ］−２−（４−ヨードフェニル）イソインドリン−１−オン（収量３０ｍｇ，収率３５％）の結晶を得た。
ｍｐ １１７−１１９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３２−１．５９（６Ｈ，ｍ），１．７２−１．８２（２Ｈ，ｍ），２．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．９１（２Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｔ，７．８Ｈｚ），７．７３−７．８１（４Ｈ，ｍ），１２．１０（１Ｈ，ｂｒ）。
実施例２２（４−［（６−エトキシカルボニルヘキシル）オキシ］−２−（２，４−ジクロロフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
合成例１で得られた４−ヒドロキシ−２−フェニルイソインドリン−１−オンに代えて合成例９で得られた２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オンを用い、炭酸セシウムに代えて炭酸カリウムを用いる以外は実施例１２と同様の操作を行い、油状の４−［（６−エトキシカルボニルヘキシル）オキシ］−２−（２，４−ジクロロフェニル）イソインドリン−１−オン（収量４４０ｍｇ，収率９８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４０−１．５０（４Ｈ，ｍ），１．６３−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．７７−１．８５（２Ｈ，ｍ），２．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．７２（２Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５１−７．５４（２Ｈ，ｍ）。
実施例２３（４−［（６−カルボキシヘキシル）オキシ］−２−（２，４−ジクロロフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
４−エトキシカルボニルメトキシ−２−フェニルイソインドリン−１−オンに代えて、実施例２２で得られた４−［（６−エトキシカルボニルヘキシル）オキシ］−２−（２，４−ジクロロフェニル）イソインドリン−１−オンを用いる以外は、実施例２と同様の操作を行い、４−［（６−カルボキシヘキシル）オキシ］−２−（２，４−ジクロロフェニル）イソインドリン−１−オン（収量２９５ｍｇ，収率８７％）の結晶を得た。
ｍｐ １３２−１３４℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２９−１．５７（６Ｈ，ｍ），１．６９−１．７９（２Ｈ，ｍ），２．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．７６（２Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），１２．０１（１Ｈ，ｂｒ）。
実施例２４（４−［（６−エトキシカルボニルヘキシル）オキシ］−２−（３−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
合成例１で得られた４−ヒドロキシ−２−フェニルイソインドリン−１−オンに代えて合成例１０で得られた４−ヒドロキシ−２−（３−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンを用い、炭酸セシウムに代えて炭酸カリウムを用いる以外は実施例１２と同様の操作を行い、４−［（６−エトキシカルボニルヘキシル）オキシ］−２−（３−メチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量１３２ｍｇ，収率６９％）の結晶を得た。
ｍｐ ７９−８０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４２−１．４９（４Ｈ，ｍ），１．６９（２Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．８６（２Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．４２（３Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．７９（２Ｈ，ｓ），６．９９−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．６６−７．６９（１Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｓ）。
実施例２５（４−［（６−カルボキシヘキシル）オキシ］−２−（３−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
４−エトキシカルボニルメトキシ−２−フェニルイソインドリン−１−オンに代えて、実施例２４で得られた４−［（６−エトキシカルボニルヘキシル）オキシ］−２−（３−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンを用いる以外は、実施例２と同様の操作を行い、定量的に４−［（６−カルボキシヘキシル）オキシ］−２−（３−メチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量８９ｍｇ）の結晶を得た。
ｍｐ １３６−１３８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３２−１．６０（６Ｈ，ｍ），１．７２−１．８２（２Ｈ，ｍ），２．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３５（３Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．９１（２Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２５−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７２−７．７９（２Ｈ，ｍ），１１．９７（１Ｈ，ｓ）。
実施例２６（４−［（６−エトキシカルボニルヘキシル）オキシ］−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
合成例１１で得られた４−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オン（３５９ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２１８ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）及び７−ブロモヘプタン酸エチル（３７４ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）を加えて、７０℃で２時間半撹拌した。放冷後、水を加え、ジクロロメタンで３回抽出を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、さらに溶媒を留去し、乾燥して４−［（６−エトキシカルボニルヘキシル）オキシ］−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量５２９ｍｇ，収率８１％）の結晶を得た。
ｍｐ ９０−９１℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３６−１．５５（４Ｈ，ｍ），１．６８（２Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．８５（２Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．３６（３Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．７７（２Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．２１−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．７４−７．７９（２Ｈ，ｍ）。
実施例２７（４−［（６−カルボキシヘキシル）オキシ］−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例２６で得られた４−［（６−エトキシカルボニルヘキシル）オキシ］−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オン（３３８ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を、水酸化ナトリウム水溶液（６．０ｍＬ，６．００ｍｍｏｌ）及びエタノール（６ｍＬ）の混合溶液に添加し、７０℃で１時間半撹拌した。反応混合物に、水を加え、濃塩酸で中和後、酢酸エチルを用いて抽出処理を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去した後、得られた残渣を、水、アセトン及びメタノールを用いて析出させ、４−［（６−カルボキシヘキシル）オキシ］−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量２５２ｍｇ，収率８８％）の結晶を得た。
ｍｐ １３６−１３８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３２−１．５９（６Ｈ，ｍ），１．７２−１．８２（２Ｈ，ｍ），２．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３１（３Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．８９（２Ｈ，ｓ），７．２１−７．２７（３Ｈ， ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１１．９７（１Ｈ，ｓ）。
実施例２８（２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−４−［（６−エトキシカルボニルヘキシル）オキシ］イソインドリン−１−オンの合成）
合成例１２で得られた２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（３９８ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（８ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１９０ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）及び７−ブロモヘプタン酸エチル（３２６ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌し、さらに５０℃で４時間撹拌した。反応混合物に、水を加え、析出物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒ジクロロメタン／エタノール＝３０／１（ｖ／ｖ））により精製し、２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−４−［（６−エトキシカルボニルヘキシル）オキシ］イソインドリン−１−オン（収量４６５ｍｇ，収率７８％）の結晶を得た。
ｍｐ ８２−８３℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３７−１．５６（４Ｈ，ｍ），１．６９（２Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．８６（２Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．４５（３Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．７６（２Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．４１−７．６３（４Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）。
実施例２９（２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−４−［（６−カルボキシヘキシル）オキシ］イソインドリン−１−オンの合成）
実施例２８で得られた２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−４−［（６−エトキシカルボニルヘキシル）オキシ］イソインドリン−１−オン（１７９ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を、水酸化ナトリウム水溶液（７ｍＬ，０．３８ｍｍｏｌ）及びエタノール（１０ｍＬ）の混合溶液に添加し、１時間加熱還流した。放冷後、反応混合物に塩酸を加え、析出した結晶をろ取し、乾燥して２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−４−［（６−カルボキシヘキシル）オキシ］イソインドリン−１−オン（収量１４０ｍｇ，収率８３％）の結晶を得た。
ｍｐ １２３−１２５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２８−１．５９（６Ｈ，ｍ），１．７７（２Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３９（３Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．９１（２Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．６Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．９Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）。
実施例３０（４−［（６−エトキシカルボニルヘキシル）オキシ］−２−（３，４−ジメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
合成例１３で得られた４−ヒドロキシ−２−（３，４−ジメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（２９０ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１５９ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）、及び７−ブロモヘプタン酸エチル（２７３ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を加えて，７０℃で一夜撹拌した。放冷後、水を加え、析出物をろ取後、エタノール及び水で再結晶し、４−［（６−エトキシカルボニルヘキシル）オキシ］−２−（３，４−ジメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量４３８ｍｇ，収率９７％）の無色針状結晶を得た。
ｍｐ ８４−８５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３８−１．５０（４Ｈ，ｍ），１．６８（２Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．８５（２Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．２７−２．３５（８Ｈ，ｍ），４．０６−４．１６（４Ｈ，ｍ），４．７６（２Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，８．１Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）。
実施例３１（４−［（６−カルボキシヘキシル）オキシ］−２−（３，４−ジメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例３０で得られた４−［（６−エトキシカルボニルヘキシル）オキシ］−２−（３，４−ジメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（２６０ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を、水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ，１．００ｍｍｏｌ）及びエタノール（１０ｍＬ）の混合溶液に添加し、室温にて一夜撹拌した。反応混合物から溶媒を留去し、残渣に水を添加し、さらに濃塩酸で中和し、析出物をろ取し、乾燥して４−［（６−カルボキシヘキシル）オキシ］−２−（３，４−ジメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量２２７ｍｇ，収率９８％）の結晶を得た。
ｍｐ １２１−１２２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３２−１．５９（６Ｈ，ｍ），１．７２−１．８２（２Ｈ，ｍ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．８７（２Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６６−７．７０（２Ｈ，ｍ），１１．９７（１Ｈ，ｂｒ）。
実施例３２（４−［（６−エトキシカルボニルヘキシル）オキシ］−２−（３−イソプロピルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
合成例１４で得られた４−ヒドロキシ−２−（３−イソプロピルフェニル）イソインドリン−１−オン（２６７ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１４５ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）及び７−ブロモヘプタン酸エチル（２４９ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間撹拌した。放冷後、反応混合物に水を加え、ジクロロメタンを用いて３回抽出処理を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／０〜５／１（ｖ／ｖ））により精製し、油状の４−［（６−エトキシカルボニルヘキシル）オキシ］−２−（３−イソプロピルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量３７７ｍｇ，収率８８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４３−１．５０（４Ｈ，ｍ），１．６３−１．７４（２Ｈ，ｍ），１．８１−１．９１（２Ｈ，ｍ），２．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．９７（１Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．８０（２Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，０．８Ｈｚ，７．８Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１．９Ｈｚ，７．８Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）。
実施例３３（４−［（６−カルボキシヘキシル）オキシ］−２−（３−イソプロピルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例３２で得られた４−［（６−エトキシカルボニルヘキシル）オキシ］−２−（３−イソプロピルフェニル）イソインドリン−１−オン（２２８ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を、水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ，１．００ｍｍｏｌ）及びエタノール（１０ｍＬ）の混合溶液に添加し、室温にて３時間撹拌した。反応混合物から溶媒を留去し、残渣に水を添加し、さらに濃塩酸で中和し、析出物をろ取し、乾燥して４−［（６−カルボキシヘキシル）オキシ］−２−（３−イソプロピルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量２１８ｍｇ，化学量論量）の結晶を得た。
ｍｐ １１０−１１１℃
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３２−１．６０（６Ｈ，ｍ），１．７３−１．８３（２Ｈ，ｍ），２．２２（２Ｈ，ｔ，７．２Ｈｚ），２．９４（１Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．９３（２Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２５−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７０−７．７４（１Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｓ），１２．０４（１Ｈ，ｂｒ）。
実施例３４（４−［（６−エトキシカルボニルヘキシル）オキシ］−２−（４−イソプロピルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
合成例１５で得られた４−ヒドロキシ−２−（４−イソプロピルフェニル）イソインドリン−１−オン（４０１ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２１８ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）及び７−ブロモヘプタン酸エチル（３７４ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間半撹拌した。放冷後、反応混合物に水を加え、ジクロロメタンを用いて３回抽出処理を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１（ｖ／ｖ））により精製し、油状の４−［（６−エトキシカルボニルヘキシル）オキシ］−２−（４−イソプロピルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量７２８ｍｇ，化学量論量）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３６−１．５８（４Ｈ，ｍ），１．６２−１７４（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．９２（１Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．７８（２Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ａｐｐ−ｄｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，８．４Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ａｐｐ−ｄｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，８．４Ｈｚ）。
実施例３５（４−［（６−エトキシカルボニルヘキシル）オキシ］−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
合成例１６で得られた４−ヒドロキシ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソインドリン−１−オン（２０５ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１０２ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）及び７−ブロモヘプタン酸エチル（１７４ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で５時間撹拌した。放冷後、反応混合物に水を加え、析出物をジエチルエーテルで再結晶し、４−［（６−エトキシカルボニルヘキシル）オキシ］−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量２８２ｍｇ，収率９０％）の結晶を得た。
ｍｐ ９７−９９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３７−１．６０（４Ｈ，ｍ），１．６９（２Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．８７（２Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．８２（２Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．４１−７．５７（４Ｈ，ｍ），８．１５−８．２１（２Ｈ，ｍ）。
実施例３６（４−［（６−カルボキシヘキシル）オキシ］−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例３５で得られた４−［（６−エトキシカルボニルヘキシル）オキシ］−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（１２６ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を、水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ，０．５６ｍｍｏｌ）及びエタノール（４ｍＬ）の混合溶液に添加し、４０分間加熱還流した。放冷後、反応混合物からエタノールを留去し、１Ｎ（ｍｏｌ／Ｌ）塩酸を加え、析出物をろ取した。この析出物をジメチルホルムアミドを用いて再結晶処理し乾燥させることにより４−［（６−カルボキシヘキシル）オキシ］−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量９９ｍｇ，収率８４％）の結晶を得た。
ｍｐ １２１−１２３℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３２−１．６０（６Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．０２（２Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４８−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｓ），１２．０１（１Ｈ，ｂｒｓ）。
実施例３７（４−［（６−エトキシカルボニルヘキシル）オキシ］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
合成例３で得られた２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（２０５ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１０２ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）及び７−ブロモヘプタン酸エチル（１７４ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で３時間半撹拌した。放冷後、反応混合物に水を加え、析出物を乾燥することにより４−［（６−エトキシカルボニルヘキシル）オキシ］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量２７８ｍｇ，収率８８％）の結晶を得た。
ｍｐ ９１−９２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３７−１．５９（４Ｈ，ｍ），１．６９（２Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．８７（２Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．８２（２Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
実施例３８（４−［（６−カルボキシヘキシル）オキシ］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例３７で得られた４−［（６−エトキシカルボニルヘキシル）オキシ］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（１３５ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を、水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ，０．６０ｍｍｏｌ）及びエタノール（５ｍＬ）の混合溶液に添加し、４０分間加熱還流した。放冷後、反応混合物からエタノールを留去し、１Ｎ（ｍｏｌ／Ｌ）塩酸を加え、析出物をろ取し、乾燥させることにより、４−［（６−カルボキシヘキシル）オキシ］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量１２２ｍｇ，収率９７％）の結晶を得た。
ｍｐ １５５−１５７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３２−１．６０（６Ｈ，ｍ），１．７２−１．８３（２Ｈ，ｍ），２．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．００（２Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１２．０１（１Ｈ，ｂｒｓ）。
実施例３９（２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−［（６−メタンスルホニルカルバモイルヘキシル）オキシ］イソインドリン−１−オンの合成）
実施例３８で得られた４−［（６−カルボキシヘキシル）オキシ］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（２１１ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１６ｍＬ）懸濁液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（４８６ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３０４ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルアミド（２８５ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）をそれぞれ徐々に加え、室温で８日間撹拌した。得られた結晶をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒ジクロロメタン／メタノール＝３０／１（ｖ／ｖ））により精製し、２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−［（６−メタンスルホニルカルバモイルヘキシル）オキシ］イソインドリン−１−オン（収量７０ｍｇ，収率２８％）の結晶を得た。
ｍｐ １５９−１６１℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２２−１．５０（４Ｈ，ｍ），１．５７（２Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７８（２Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．２１（３Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．９７（２Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１１．６６（１Ｈ，ｂｒ）。
実施例４０（４−［（６−エトキシカルボニルヘキシル）オキシ］−２−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］イソインドリン−１−オンの合成）
合成例１８で得られた４−ヒドロキシ−２−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］イソインドリン−１−オン（３２３ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（７ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１７４ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）及び７−ブロモヘプタン酸エチル（２９９ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で４時間撹拌した。放冷後、反応混合物に水を加え、１Ｎ（ｍｏｌ／Ｌ）塩酸で酸性にし、ジクロロメタンで抽出処理を行った後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒ジクロロメタン／エタノール＝３０／１（ｖ／ｖ））により生成物を精製した。得られた油状化合物をジイソプロピルエーテルに溶解させ、水洗し、溶媒を留去することにより油状の４−［（６−エトキシカルボニルヘキシル）オキシ］−２−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］イソインドリン−１−オン（収量３９１ｍｇ，収率７７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３６−１．５８（４Ｈ，ｍ），１．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．６８（２Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．８５（２Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．０６−４．１７（４Ｈ，ｍ），４．７９（２Ｈ，ｓ），４．８９−４．９６（１Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４２−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．８５−７．９０（２Ｈ，ｍ）。
実施例４１（４−［（６−カルボキシヘキシル）オキシ］−２−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］イソインドリン−１−オンの合成）
実施例４０で得られた４−［（６−エトキシカルボニルヘキシル）オキシ］−２−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］イソインドリン−１−オン（２５５ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を、エタノール（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に、２Ｎ（ｍｏｌ／Ｌ）水酸化ナトリウム水溶液（０．６ｍＬ，１．２０ｍｍｏｌ）を加え、５０分間加熱還流した。加熱した状態で１Ｎ（ｍｏｌ／Ｌ）塩酸を加えて酸性とし、有機溶媒を留去した。残った溶液をジクロロメタンで抽出処理し、得られた有機層から有機溶媒を留去した。残渣を、エタノール及びジイソプロピルエーテルで再結晶し、４−［（６−カルボキシヘキシル）オキシ］−２−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］イソインドリン−１−オン（収量１５２ｍｇ，収率６４％）の結晶を得た。
ｍｐ １２７−１２８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（１Ｈ，ｓ），１．３９−１．５９（４Ｈ，ｍ），１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．７１（２Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．８６（２Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．７８（２Ｈ，ｓ），４．９２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４１−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．８４−７．９０（２Ｈ，ｍ）。
実施例４２（４−［（６−エトキシカルボニルヘキシル）オキシ］−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
合成例１９で得られた２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（５９７ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３２０ｍｇ，２．３２ｍｍｏｌ）及び７−ブロモヘプタン酸エチル（３２０ｍｇ，２．３２ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で一夜撹拌した。放冷後、反応混合物に水を加え、析出物をろ取した。析出物を、ジメチルホルムアミドとメタノールと水との混合溶媒で再結晶し、４−［（６−エトキシカルボニルヘキシル）オキシ］−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（収量８４７ｍｇ，収率９４％）の結晶を得た。
ｍｐ ８０．５−８１．５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３９−１．５１（４Ｈ，ｍ），１．６９（２Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．８１−１．９１（２Ｈ，ｍ），２．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．７９（２Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．２６−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．９２−７．９８（２Ｈ，ｍ）。
実施例４３（４−［（６−カルボキシヘキシル）オキシ］−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例４２で得られた４−［（６−エトキシカルボニルヘキシル）オキシ］−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（５００ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を、水酸化ナトリウム水溶液（６．０ｍＬ，１２．００ｍｍｏｌ）及びエタノール（６ｍＬ）の混合溶液に添加し、７０℃で１時間半撹拌した。放冷後、反応混合物に水を加え、濃塩酸で中和後、析出物をろ取し、乾燥することにより、４−［（６−カルボキシヘキシル）オキシ］−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（収量４７１ｍｇ，化学量論量）の結晶を得た。
ｍｐ １１７．５−１１８．５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３２−１．４２（６Ｈ，ｍ），１．７２−１．８２（２Ｈ，ｍ），２．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．９６（２Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０４−８．０９（２Ｈ，ｍ），１１．９３（１Ｈ，ｂｒ）。
実施例４４（２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−４−［（６−メタンスルホニルカルバモイルヘキシル）オキシ］イソインドリン−１−オンの合成）
実施例４３で得られた４−［（６−カルボキシヘキシル）オキシ］−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（２１９ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（６１ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（６ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、及びメタンスルホン酸アミド（５７ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２日間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒ジクロロメタン／メタノール＝１０／１（ｖ／ｖ））により精製し、２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−４−［（６−メタンスルホニルカルバモイルヘキシル）オキシ］イソインドリン−１−オン（収量１５９ｍｇ，収率６２％）の結晶を得た。
ｍｐ １３８−１４０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２９−１．６０（６Ｈ，ｍ），１．７１−１．８１（２Ｈ，ｍ），２．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１９（３Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．９４（２Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），１１．６（１Ｈ，ｂｒ）。
実施例４５（４−［（６−エトキシカルボニルヘキシル）オキシ］−２−（４−メトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
合成例２０で得られた４−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（３８３ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２１８ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）及び７−ブロモヘプタン酸エチル（３７４ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間半撹拌した。放冷後、反応混合物に水及びメタノールを加え、析出物をろ取し、洗浄した後、乾燥することにより４−［（６−エトキシカルボニルヘキシル）オキシ］−２−（４−メトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（収量３８９ｍｇ，収率６３％）の結晶を得た。さらに、析出物をろ取した後の母液に、水を加え、析出物をろ取し、洗浄後、乾燥して４−［（６−エトキシカルボニルヘキシル）オキシ］−２−（４−メトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（収量１１７ｍｇ，収率１９％）の結晶を得た。合計収率は、８２％であった。
ｍｐ ８５．５−８６．５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４２−１．４９（４Ｈ，ｍ），１．６３−１．７４（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．７５（２Ｈ，ｓ），６．９６（２Ｈ，ａｐｐ−ｄｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，９．２Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．７７（２Ｈ，ａｐｐ−ｄｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，９．２Ｈｚ）。
実施例４６（４−［（６−エトキシカルボニルヘキシル）オキシ］−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
合成例４で得られた４−ヒドロキシ−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オン（２８３ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）懸濁液に、炭酸セシウム（５２９ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）及び７−ブロモヘプタン酸エチル（３５６ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で一夜撹拌し、次いで、５０℃で一夜撹拌した。放冷後、反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで３回抽出を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒ジクロロメタン／エタノール＝３０／１（ｖ／ｖ））により精製し、４−［（６−エトキシカルボニルヘキシル）オキシ］−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量４２０ｍｇ，収率９６％）の結晶を得た。
ｍｐ ９５−９７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３７−１．５９（４Ｈ，ｍ），１．６９（２Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．８１−１．８１（２Ｈ，ｍ），２．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．０７−４．１９（４Ｈ，ｍ），４．８２（２Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．００−８．１２（４Ｈ，ｍ）。
実施例４７（４−［（６−カルボキシヘキシル）オキシ］−２−（４−カルボキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例４６で得られた４−［（６−エトキシカルボニルヘキシル）オキシ］−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オン（３４３ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）を、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ（ｍｏｌ／Ｌ），２ｍＬ）及びエタノール（２ｍＬ）の混合溶液に懸濁させ、１時間加熱還流した。放冷後、反応混合物を１Ｎ（ｍｏｌ／Ｌ）塩酸で酸性とし、析出物をろ別し、水洗し、乾燥することにより、４−［（６−カルボキシヘキシル）オキシ］−２−（４−カルボキシフェニル）イソインドリン−１−オン（収量２９４ｍｇ，収率９５％）の結晶を得た。
ｍｐ ２０９−２１０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３０−１．６０（６Ｈ，ｍ），１．７３−１．８３（２Ｈ，ｍ），２．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．９８（２Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９６−８．１２（４Ｈ，ｍ），１２．４０（１Ｈ，ｂｒ）。
実施例４８（２−（４−アセチルフェニル）−４−［（６−エトキシカルボニルヘキシル）オキシ］イソインドリン−１−オンの合成）
合成例１７で得られた（２−（４−アセチルフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（３２１ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（７ｍＬ）懸濁液に、炭酸カリウム（１７４ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）及び７−ブロモヘプタン酸エチル（２９９ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で３時間撹拌した。放冷後、反応混合物に水を加え、析出物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒ジクロロメタン／エタノール＝３０／１（ｖ／ｖ））により精製し、２−（４−アセチルフェニル）−４−［（６−エトキシカルボニルヘキシル）オキシ］イソインドリン−１−オン（収量４７０ｍｇ，収率９２％）の結晶を得た。
ｍｐ １１６−１１７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３７−１．５７（４Ｈ，ｍ），１．６９（２Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．８６（２Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．６１（３Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．８３（２Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．０１−８．０８（４Ｈ，ｍ）。
実施例４９（２−（４−アセチルフェニル）−４−［（６−カルボキシヘキシル）オキシ］イソインドリン−１−オンの合成）
実施例４８で得られた２−（４−アセチルフェニル）−４−［（６−エトキシカルボニルヘキシル）オキシ］イソインドリン−１−オン（２１２ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を、エタノール（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に、２Ｎ（ｍｏｌ／Ｌ）水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ，１．００ｍｍｏｌ）を加え、４０分間加熱還流した。加熱した状態で、反応混合物に１Ｎ（ｍｏｌ／Ｌ）塩酸を加えて酸性とし、放冷後、有機溶媒を留去した。析出した結晶をろ取し、乾燥して２−（４−アセチルフェニル）−４−［（６−カルボキシヘキシル）オキシ］イソインドリン−１−オン（収量１８６ｍｇ，収率９４％）の結晶を得た。
ｍｐ １６８−１７０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４３−１．６２（４Ｈ，ｍ），１．７２（２Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．８８（２Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．６１（３Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．８３（２Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．０１−８．０８（４Ｈ，ｍ）。
実施例５０（２−（４−カルバモイルフェニル）−４−［（６−エトキシカルボニルヘキシル）オキシ］イソインドリン−１−オンの合成）
合成例２１で得られた２−（４−カルバモイルフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（２６８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（７ｍＬ）懸濁液に、炭酸カリウム（１４５ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）及び７−ブロモヘプタン酸エチル（２４９ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間撹拌した。放冷後、反応混合物に水を加え、２−（４−カルバモイルフェニル）−４−［（６−エトキシカルボニルヘキシル）オキシ］イソインドリン−１−オン（収量３７２ｍｇ，収率８８％）の結晶を得た。
ｍｐ ２０３−２０５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３２−１．６２（６Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．０３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．９７（２Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３１−７．３３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９２−８．０５（５Ｈ，ｍ）。
実施例５１（２−（４−カルバモイルフェニル）−４−［（６−カルボキシヘキシル）オキシ］イソインドリン−１−オンの合成）
実施例５０で得られた２−（４−カルバモイルフェニル）−４−［（６−エトキシカルボニルヘキシル）オキシ］イソインドリン−１−オン（２１２ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に、２Ｎ（ｍｏｌ／Ｌ）水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ，１．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間半撹拌した。反応後、１Ｎ（ｍｏｌ／Ｌ）塩酸で中和し、得られた結晶をろ取し、乾燥して２−（４−カルバモイルフェニル）−４−［（６−カルボキシヘキシル）オキシ］イソインドリン−１−オン（収量１９０ｍｇ，収率９６％）の結晶を得た。
ｍｐ ２１９−２２１℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３２−１．６０（６Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．９７（２Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９２−８．０５（５Ｈ，ｍ），１２．０１（１Ｈ，ｂｒ）。
実施例５２（４−［（６−エトキシカルボニルヘキシル）オキシ］−２−（４−ニトロフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
合成例２２で得られた４−ヒドロキシ−２−（４−ニトロフェニル）イソインドリン−１−オン（８１１ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（８ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（４３５ｍｇ，３．１５ｍｍｏｌ）及び７−ブロモヘプタン酸エチル（７４７ｍｇ，３．１５ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で２時間半撹拌した。放冷後、反応混合物に水を加え、析出物をろ取した。この析出物をジメチルホルムアミド及びメタノールの混合溶媒で再結晶し、４−［（６−エトキシカルボニルヘキシル）オキシ］−２−（４−ニトロフェニル）イソインドリン−１−オン（収量１．１０ｇ，収率８６％）の結晶を得た。
ｍｐ １３７−１３９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３２−１．６３（６Ｈ，ｍ），１．７３−１．８３（２Ｈ，ｍ），２．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．０４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），５．０３（２Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．２２−８．３４（４Ｈ，ｍ）。
実施例５３（２−（４−アミノフェニル）−４−［（６−エトキシカルボニルヘキシル）オキシ］イソインドリン−１−オンの合成）
実施例５２で得られた４−［（６−エトキシカルボニルヘキシル）オキシ］−２−（４−ニトロフェニル）イソインドリン−１−オン（３００ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）を、メタノール（３０ｍＬ）及びジクロロメタン（５０ｍＬ）に混合し、この混合溶液に、活性炭素−パラジウム（Ｐｄ担持量１０重量％、３０ｍｇ）を加えて、水素雰囲気下、２時間半撹拌した。ろ過後、ろ液からジクロロメタンを留去し、水を加え、析出物をろ取し、２−（４−アミノフェニル）−４−［（６−エトキシカルボニルヘキシル）オキシ］イソインドリン−１−オン（収量２３８ｍｇ，収率８５％）の結晶を得た。
ｍｐ １３４−１３６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３４−１．５９（６Ｈ，ｍ），１．１６−１．７８（２Ｈ，ｍ），２．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．０３（２Ｈ，ｑ，７．３Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．７８（２Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４３−７．５０（３Ｈ，ｍ）。
実施例５４（５−［（６−エトキシカルボニルヘキシル）オキシ］−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
合成例２５で得られた５−ヒドロキシ−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オン（２８３ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１６６ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）及び７−ブロモヘプタン酸エチル（２８４ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を加えて、７０℃で１時間撹拌した。放冷後、反応混合物に水を加え、析出物をろ取した。析出物をメタノールで洗浄することにより、５−［（６−エトキシカルボニルヘキシル）オキシ］−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量４１９ｍｇ，収率９５％）の結晶を得た。
ｍｐ １７５−１７８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３４−１．４４（４Ｈ，ｍ），１．５０−１．５８（２Ｈ，ｍ），１．７３−１．７８（２Ｈ，ｍ），２．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．００−４．１１（４Ｈ，ｍ），５．０１（２Ｈ，ｓ），７．０６−７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．２０−７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．６９−７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９９−８．０８（４Ｈ，ｍ）。
実施例５５（６−［（６−エトキシカルボニルヘキシル）オキシ］−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
合成例２８で得られた６−ヒドロキシ−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オン（２８３ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１５２ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）及び７−ブロモヘプタン酸エチル（２６１ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、生じた結晶をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒ジクロロメタン／エタノール＝３０／１（ｖ／ｖ））により精製した。ジクロロメタン及びヘキサンで再結晶し、６−［（６−エトキシカルボニルヘキシル）オキシ］−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量３０３ｍｇ，収率６９％）の結晶を得た。
ｍｐ １４７−１４９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３８−１．５２（４Ｈ，ｍ），１．６８（２Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．８３（２Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．８４（２Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９７−８．１２（４Ｈ，ｍ）。
実施例５６（７−［（６−エトキシカルボニルヘキシル）オキシ］−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
合成例３１で得られた７−ヒドロキシ−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オン（２８３ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（７ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１８０ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）及び７−ブロモヘプタン酸エチル（３０８ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で一夜撹拌した。反応混合物に水を加え、生じた結晶をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒ジクロロメタン／メタノール＝５０／１（ｖ／ｖ））により精製し、７−［（６−エトキシカルボニルヘキシル）オキシ］−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量３０８ｍｇ，収率７０％）の結晶を得た。
ｍｐ １１７−１１９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３６−１．４８（２Ｈ，ｍ），１．５１−１．６１（２Ｈ，ｍ），１．６８（２Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．９４（２Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．８１（２Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９５−８．０９（４Ｈ，ｍ）。
実施例５７（４−［（７−エトキシカルボニルヘプチル）オキシ］−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）８−ブロモオクタン酸（４４６ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（８ｍＬ）懸濁液に、炭酸カリウム（２７６ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）及びヨウ化エチル（３４３ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。反応後、１Ｎ（ｍｏｌ／Ｌ）塩酸及び水を加え、ジエチルエーテルで２回抽出した。得られたエーテル層から溶媒を留去し、目的とする８−ブロモオクタン酸エチルを含む混合物を得た。
（ｉｉ）合成例４と同様の方法により得られた４−ヒドロキシ−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オン（２８３ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液に、炭酸カリウム（１５２ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）及び上記工程（ｉ）で調製した８−ブロモオクタン酸エチルを含む混合物を加え、７０℃で６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、得られた結晶をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒ジクロロメタン／エタノール＝３０／１（ｖ／ｖ））により精製し、４−［（７−エトキシカルボニルヘプチル）オキシ］−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量１３０ｍｇ，収率２９％）の結晶を得た。
ｍｐ １０１−１０３℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３２−１．５５（６Ｈ，ｍ），１．６６（２Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．８５（２Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．８２（２Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．００−８．１２（４Ｈ，ｍ）。
実施例５８（４−［（８−エトキシカルボニルオクチル）オキシ］−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
合成例４と同様の方法により得られた４−ヒドロキシ−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オン（２８３ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液に、炭酸カリウム（１４５ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）及び９−ブロモノナン酸エチル（２７８ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、得られた結晶をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒ジクロロメタン／エタノール＝３０／１（ｖ／ｖ））により精製し、ジイソプロピルエーテルで再結晶し、４−［（８−エトキシカルボニルオクチル）オキシ］−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量３２０ｍｇ，収率６８％）の結晶を得た。
ｍｐ ９７−９９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３２−１．５３（８Ｈ，ｍ），１．６４（２Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．８５（２Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．８３（２Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．００−８．１３（４Ｈ，ｍ）。
実施例５９（４−［（１０−エトキシカルボニルデシル）オキシ］−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
合成例４と同様の方法により得られた４−ヒドロキシ−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オン（２８３ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液に、炭酸カリウム（１４５ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）及び１１−ブロモウンデカン酸エチル（３０８ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、得られた結晶をジイソプロピルエーテルで再結晶し、４−［（１０−エトキシカルボニルデシル）オキシ］−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量３９８ｍｇ，収率８０％）の結晶を得た。
ｍｐ ９５−９７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３１−１．６５（１４Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．８３（２Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．００−８．１３（４Ｈ，ｍ）。
実施例６０（４−（｛２−［（２−エトキシカルボニルエチル）チオ］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
合成例３２で得られた３−（２−ヒドロキシエチルチオ）プロピオン酸エチル（３５７ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（７ｍＬ）に溶解させ、氷冷下、この溶液にトリエチルアミン（３６４ｍｇ，３．６０ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（４１２ｍｇ，３．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、得られた有機層から溶媒を留去し、３−（２−クロロエチルチオ）プロピオン酸エチルを得た。
合成例３と同様の方法により得られた２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（２９３ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、炭酸カリウム（１５２ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）及び３−（２−クロロエチルチオ）プロピオン酸エチルを加え、７０℃で３日間撹拌した。反応混合物に水を加え、得られた結晶をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１（ｖ／ｖ））により精製し、４−（｛２−［（２−エトキシカルボニルエチル）チオ］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量２７６ｍｇ，収率６１％）の結晶を得た。
ｍｐ ７９−８１℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．８４（２Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
実施例６１（４−（｛２−［（２−カルボキシエチル）チオ］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例６０で得られた４−（｛２−［（２−エトキシカルボニルエチル）チオ］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（１５９ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を、エタノール（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液に、２Ｎ（ｍｏｌ／Ｌ）水酸化ナトリウム水溶液（０．３５ｍＬ，０．７０ｍｍｏｌ）を加え、３０分間加熱還流した。放冷後、不溶物をろ別し、ろ液を１Ｎ（ｍｏｌ／Ｌ）塩酸で中和した。得られた結晶をフラッシュカラムクロマトグラフィー（（溶媒ジクロロメタン／メタノール＝２０／１（ｖ／ｖ））により精製し、４−（｛２−［（２−カルボキシエチル）チオ］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量３０ｍｇ，収率２０％）の結晶を得た。
ｍｐ １４２−１４４℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．９７（２Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１２．３２（１Ｈ，ｂｒ）。
実施例６２（４−（［２−（４−エトキシカルボニルメトキシ−３−メチルフェニルチオ）エチル］オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）４−ヒドロキシ−３−メチルフェニルチオシアネートの合成
氷冷下、ｏ−クレゾール（５．４１ｇ，０．０５ｍｏｌ）及びチオシアン酸ナトリウム（１２．９７ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）のメタノール（３５ｍＬ）懸濁液に、臭化ナトリウム（５．１５ｇ，０．０５ｍｏｌ）及び臭素（２．６５ｍＬ，０．０５ｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液を滴下した。０℃で３時間撹拌した後、反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。ジクロロメタンで４回抽出処理した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１（ｖ／ｖ））により精製し、４−ヒドロキシ−３−メチルフェニルチオシアネート（収量６．７９ｇ，収率８２％）の結晶を得た。
ｍｐ ７０−７２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２５（３Ｈ，ｓ），５．３２（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７８−６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２６−７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．３４−７．３５（１Ｈ，ｍ）。
（ｉｉ）４−メルカプト−２−メチルフェノールの合成
上記工程（ｉ）で得られた４−ヒドロキシ−３−メチルフェニルチオシアネート（８２６ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）、亜鉛（８２６ｍｇ）、及び２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール（８０ｍｇ）のメタノール（２５ｍＬ）懸濁液に、０℃で濃塩酸を数滴加えた。次いで、さらに亜鉛（１．２４ｇ）を少しずつ加え、一夜加熱還流した。セライトでろ過し、溶媒を留去した。残渣に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１（ｖ／ｖ））により精製し、４−メルカプト−２−メチルフェノール（収量１８２ｍｇ，収率２６％）を得た。
ｍｐ ３４−３６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２０（３Ｈ，ｓ），３．３２（１Ｈ，ｓ），４．６０（１Ｈ，ｓ），６．６５−６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０４−７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．１１−７．１２（１Ｈ，ｍ）。
（ｉｉｉ）４−（２−クロロエチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
合成例３と同様にして得られた２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（２．９３ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解させ、この溶液に１−ブロモ−２−クロロエタン（２．１５ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．３８ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を加え、一夜撹拌した。さらに、１−ブロモ−２−クロロエタン（２．８６ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．７６ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で一夜撹拌した。反応混合物に水を加え、析出物をろ取し、ジメチルホルムアミドで再結晶し、４−（２−クロロエチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量３．４５ｇ，収率９７％）の結晶を得た。
ｍｐ １５４−１５６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８９（２Ｈ，ｔ，５．９Ｈｚ），４．４０（２Ｈ，ｔ，５．９Ｈｚ），４．８７（２Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．４８（１ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
（ｉｖ）４−（２−（４−エトキシカルボニルメトキシ−３−メチルフェニルチオ）エチル）オキシ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
上記工程（ｉｉ）で得られた４−メルカプト−２−メチルフェノール（２８５ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３２３ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２ｍＬ）及びジメチルホルムアミド（１ｍＬ）の混合溶媒に混合し、この混合物に、上記工程（ｉｉｉ）で得られた４−（２−クロロエチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（１４０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を加え室温で４日間撹拌した。さらに、ブロモ酢酸エチル（１６５ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３２３ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を加え、５０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に、エタノール及び水を加え、析出物をろ取し、エタノール、ジメチルホルムアミド及び水の混合溶媒を用いて再結晶処理を２回行い、４−（［２−（４−エトキシカルボニルメトキシ−３−メチルフェニルチオ）エチル］オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量１７０ｍｇ，収率３９％）の結晶を得た。
ｍｐ １０３−１０５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．１４（３Ｈ，ｓ），３．２６−３．３８（２Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，ｓ），４．７７（２Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２３−７．２８（３Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
実施例６３（４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニルチオ］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
３，３−ジヒドロジフェニルジスルフィド（２５０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）及び亜鉛末（２５０ｍｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液に濃塩酸（１ｍＬ）を加えて２０分間加熱還流した。ろ過後、ろ液から溶媒を留去し、残渣に水を加え、ジクロロメタンで３回抽出を行った。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、３−メルカプトフェノールを得た。
この３−メルカプトフェノールのジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、実施例６２の工程（ｉｉｉ）で得られた４−（２−クロロエチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（３５６ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４８９ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３日間撹拌した。さらに、ブロモ酢酸エチル（３３４ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４８９ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で一夜撹拌した。反応混合物に、水及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンで３回抽出を行った。得られた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１（ｖ／ｖ））により精製し、さらにｎ−ヘキサン及び酢酸エチルの混合溶媒で再結晶を行い、４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニルチオ］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量２１０ｍｇ，収率４０％）を得た。
ｍｐ １１４−１１６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｓ），４．６８（２Ｈ，ｓ），６．７２−６．７６（１Ｈ，ｍ），６．９９−７．０５（３Ｈ，ｍ），７．２０−７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４１−７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５１−７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６６−７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０１−８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
実施例６４（４−（｛２−［３−（カルボキシメトキシ）フェニルチオ］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例６３で得られた４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニルチオ］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（１５０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を、水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ，２．００ｍｍｏｌ）及びエタノール（３ｍＬ）に混合し、５０℃で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、濃塩酸で中和後、析出物をろ取し、４−（｛２−［３−（カルボキシメトキシ）フェニルチオ］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量１３２ｍｇ，収率９３％）の結晶を得た。
ｍｐ １４９−１５１℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，７．８Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２２−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１３．０４（１Ｈ，ｂｒ）。
実施例６５（４−（［３−（２−エトキシカルボニルエチルチオ）プロピル］オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）４−（３−クロロプロピル）オキシ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
合成例３と同様にして得られた２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（５８６ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解させ、この溶液に１−ブロモ−３−クロロプロパン（３４６ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３０４ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）を加え、一夜撹拌した。さらに、１−ブロモ−３−クロロプロパン（１７３ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を加えて一夜撹拌した。反応混合物に水を加え、析出物をろ取し、水及びジメチルホルムアミドで再結晶し、４−（３−クロロプロピル）オキシ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量６００ｍｇ，収率８１％）の結晶を得た。
ｍｐ １２３−１２５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３３（２Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．８２（２Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
（ｉｉ）４−（［３−（２−エトキシカルボニルエチルチオ）プロピル］オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
上記工程（ｉ）で得られた４−（３−クロロプロピル）オキシ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（２９６ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、この溶液に炭酸カリウム（１５５ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）及び３−メルカプトプロピオン酸エチル（１８２ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１時間撹拌し、次いで室温で一夜撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１（ｖ／ｖ））により精製し、油状の４−（［３−（２−エトキシカルボニルエチルチオ）プロピル］オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量１１９ｍｇ，収率３２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．１５（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．８１−２．８６（２Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．８０（２Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．６６（２Ｈ，ｄｄ，＝０．７Ｈｚ，９．２Ｈｚ），８．０５（２Ｈ，ｄｄ，＝０．７Ｈｚ，９．２Ｈｚ）。
実施例６６（４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）（４−メチルフェノキシ）酢酸エチルの合成
ｐ−クレゾール（１．０８ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．４５ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸エチル（１．７５ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で一夜撹拌した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルで２回抽出した。有機層から溶媒を留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１（ｖ／ｖ））により精製し、（４−メチルフェノキシ）酢酸エチル（収量１．６３ｇ，収率８４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．２８（３Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｓ），６．７８−６．８３（２Ｈ，ｍ），７．０５−７．１１（２Ｈ，ｍ）。
（ｉｉ） ４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
上記工程（ｉ）で得られた（４−メチルフェノキシ）酢酸エチル（２３３ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を、四塩化炭素（５ｍＬ）に溶解させ、この溶液にＮ−ブロモコハク酸イミド（２１４ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（水含有量２５重量％，１５ｍｇ）を加え、３０分間加熱還流した。放冷後、水洗し、有機層から溶媒を留去し、（４−ブロモメチルフェノキシ）酢酸エチルを得た。
合成例４と同様にして得られた４−ヒドロキシ−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オン（１４２ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（６９ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）及び（４−ブロモメチルフェノキシ）酢酸エチルを加え、７０℃で３時間撹拌した。放冷後、反応混合物に水を加え、０℃に冷却し、析出した結晶をろ取した。結晶をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒ジクロロメタン／エタノール＝３０／１（ｖ／ｖ））により精製し、４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量７９ｍｇ，収率３３％）の結晶を得た。
ｍｐ １６６−１６８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｓ），４．８１（２Ｈ，ｓ），５．１１（２Ｈ，ｓ），６．９３−６．９８（２Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．３５−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．９７−８．１０（４Ｈ，ｍ）。
実施例６７（４−（｛［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成｝
（ｉ）４−［（３−ヒドロキシフェニル）メチル］オキシ−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
酢酸ｍ−トリル（１．５０ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（４０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１．７８ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（水含有量２５重量％，１５２ｍｇ）を加え、１時間半加熱還流した。放冷後、反応混合物を水洗し、有機層から溶媒を留去することにより１−アセトキシ−３−ブロモメチルベンゼンを得た。
合成例４と同様にして得られた４−ヒドロキシ−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オン（２８３ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解させ、この溶液に炭酸カリウム（１３８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）及び１−アセトキシ−３−ブロモメチルベンゼン（６８７ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１時間半撹拌した。放冷後、メタノール（１０ｍＬ）及び炭酸カリウム（１３８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ（ｍｏｌ／Ｌ）塩酸で中和した後、水を加え、得られた結晶をジメチルホルムアミドにより再結晶し、４−［（３−ヒドロキシフェニル）メトキシ］−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量２１５ｍｇ，収率５５％）の結晶を得た。
ｍｐ ２２２−２２４℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．８５（３Ｈ，ｓ），５．０４（２Ｈ，ｓ），５．２２（２Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），６．８９−６．９０（１Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３４−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９８−８．１６（４Ｈ，ｍ），９．５０（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ） ４−（｛［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
上記工程（ｉ）で得られた４−［（３−ヒドロキシフェニル）メチル］オキシ−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オン（１５６ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解させ、この溶液に炭酸カリウム（５８ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸エチル（７０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１時間半撹拌した。放冷後、反応混合物に水を加え、得られた結晶をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒ジクロロメタン／エタノール＝３０／１（ｖ／ｖ））により精製し、４−（｛［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量１６８ｍｇ，収率８８％）の結晶を得た。
ｍｐ １７０−１７２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６４（２Ｈ，ｓ），４．８２（２Ｈ，ｓ），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２．６Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．０４−７．１０（３Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．９８−８．１０（４Ｈ，ｍ）。
実施例６８（４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
（ｉ）［３−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］酢酸エチルの合成
３−ヒドロキシフェネチルアルコール（１．００ｇ，７．２４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．１０ｇ，７．９６ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸エチル（１．３３ｇ，７．９６ｍｍｏｌ）を加え、４時間加熱還流した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１（ｖ／ｖ））により精製し、油状の［３−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］酢酸エチル（収量１．５５ｇ，収率９５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４８（１Ｈ，ｂｒｓ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．８２−３．８７（２Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６１（２Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２．３Ｈｚ，７．９Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）。
（ｉｉ）４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
氷冷下、上記工程（ｉ）で得られた［３−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］酢酸エチル（４４９ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、この溶液にトリエチルアミン（２６３ｍｇ，２．６０ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（２９８ｍｇ，２．６０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、得られた有機層から溶媒を留去し、［３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）フェノキシ］酢酸エチルを得た。
合成例３と同様にして得られた２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（４４０ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、この溶液に炭酸カリウム（２２８ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）及び［３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）フェノキシ］酢酸エチルを加え、７０℃で一夜撹拌した。反応混合物に水を加え、得られた結晶をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒ジクロロメタン／エタノール＝５０／１（ｖ／ｖ））により精製し、４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量６２６ｍｇ，収率８４％）の結晶を得た。
ｍｐ １１８−１１９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｓ），４．７５（２Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２．６Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．９１−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．２２−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
実施例６９（４−（｛２−［３−（カルボキシメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例６８で得られた４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（（２５０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を、エタノール（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）の混合溶液に懸濁させ、この懸濁液に２Ｎ（ｍｏｌ／Ｌ）水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ，１．００ｍｍｏｌ）を加え、１時間半加熱還流した。不溶物をろ別し、ろ液から溶媒を留去し、残渣を１Ｎ（ｍｏｌ／Ｌ）塩酸で中和した。得られた結晶をジイソプロピルエーテルで再結晶し、４−（｛２−［３−（カルボキシメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量１６３ｍｇ，収率６９％）の結晶を得た。
ｍｐ １４２−１４５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｓ），４．９４（２Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．９３−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
実施例７０（４−（｛２−［４−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］酢酸エチルの合成
４−ヒドロキシフェネチルアルコール（２．７６ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３．０４ｇ，２２．０ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸エチル（３．６７ｇ，２２．０ｍｍｏｌ）を加え、３時間加熱還流した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１（ｖ／ｖ））により精製し、［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］酢酸エチル（収量４．０６ｇ，収率９１％）の結晶を得た。
ｍｐ ５８−６０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３５−１．３９（１Ｈ，ｍ），２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．７９−３．８６（２Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６０（２Ｈ，ｓ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
（ｉｉ）４−（｛２−［４−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
氷冷下、上記工程（ｉ）で得られた［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］酢酸エチル（４４９ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２６３ｍｇ，２．６０ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（２９８ｍｇ，２．６０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で５０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、得られた有機層から溶媒を留去し、［４−（２−メタンスルホニルオキシエチル）フェノキシ］酢酸エチルを得た。
合成例４と同様にして得られた（４−ヒドロキシ−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オン（２８３ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液に炭酸カリウム（１５２ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）及び［４−（２−メタンスルホニルオキシエチル）フェノキシ］酢酸エチルを加え、７０℃で３時間半撹拌した。反応混合物に水を加え、０℃に冷却し、析出した結晶をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒ジクロロメタン／メタノール＝３０／１（ｖ／ｖ））により精製し、４−（｛２−［４−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量４６０ｍｇ，収率９４％）の結晶を得た。
ｍｐ １４５−１４７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．６０（２Ｈ，ｓ），４．７０（２Ｈ，ｓ），６．８６−６．９１（２Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．１９−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．９５−８．１０（４Ｈ，ｍ）。
実施例７１（４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例６８の工程（ｉ）で得られた［３−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］酢酸エチル（５６１ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、氷冷下、この溶液に、トリエチルアミン（３２９ｍｇ，３．２５ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（３７２ｍｇ，３．２５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間半撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層から溶媒を留去し、［３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）フェノキシ］酢酸エチルを得た。
合成例４と同様にして得られた４−ヒドロキシ−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オン（２８３ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液に炭酸カリウム（１５２ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）及び［３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）フェノキシ］酢酸エチルを加え、７０℃で５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、０℃に冷却し、析出した結晶をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒ジクロロメタン／メタノール＝３０／１（ｖ／ｖ））により精製し、４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量３５８ｍｇ，収率７３％）の結晶を得た。
ｍｐ １４３−１４５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｓ），４．６４（２Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．９１−６．９３（２Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．２２−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．９４−８．０６（４Ｈ，ｍ）。
実施例７２（４−（｛２−［３−（カルボキシメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−カルボキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例７１で得られた４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オン（１７１ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を、エタノール（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）の溶液に懸濁させ、この懸濁液に２Ｎ（ｍｏｌ／Ｌ）水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ，１．０５ｍｍｏｌ）を加え、３０分間加熱還流した。放冷後、不溶物をろ別し、ろ液を１Ｎ（ｍｏｌ／Ｌ）塩酸で中和した。析出した結晶をろ取することにより、４−（｛２−［３−（カルボキシメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−カルボキシフェニル）イソインドリン−１−オン（収量１５４ｍｇ，収率９８％）の結晶を得た。
ｍｐ ２２８−２３０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｓ），４．９３（２Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，２．６Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．９５−６．９７（２Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３２−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９７−８．１０（４Ｈ，ｍ）。
実施例７３（４−（｛２−［３−（（１Ｅ）−２−エトキシカルボニルエテニル）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）（２Ｅ）−３−［３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］アクリル酸エチルの合成
３−ブロモフェネチルアルコール（７０４ｍｇ，３．５０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（３９０ｍｇ，３．８５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（８０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（１０７ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）及びアクリル酸エチル（６１３ｍｇ，６．１３ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で２時間撹拌した。放冷後、反応混合物をセライトでろ過し、ろ液に水を加え、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１（ｖ／ｖ）の混合溶媒で抽出した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１（ｖ／ｖ））により精製し、（２Ｅ）−３−［３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］アクリル酸エチル（収量４８６ｍｇ，収率６３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．８５−３．９２（２Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），７．２４−７．４２（４Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ）。
（ｉｉ） ４−（｛２−［３−（（１Ｅ）−２−エトキシカルボニルエテニル）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
上記工程（ｉ）で得られた（２Ｅ）−３−［３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］アクリル酸エチル（４６３ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、この溶液にトリエチルアミン（２７６ｍｇ，２．７３ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（３１３ｍｇ，２．７３ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、（２Ｅ）−３−［３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）フェニル］アクリル酸エチルを得た。
この化合物及び炭酸カリウム（２７５ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）を、合成例３と同様にして得られた２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（５５７ｍｇ，１．９０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に加え、７０℃で一夜撹拌した。反応混合物に水を加え、生じた結晶をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒ジクロロメタン／エタノール＝１００／１（ｖ／ｖ））により精製し、４−（｛２−［３−（（１Ｅ）−２−エトキシカルボニルエテニル）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量６８８ｍｇ，収率７３％）の結晶を得た。
ｍｐ １６９−１７１℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．７１（２Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４２−７．５３（４Ｈ，ｍ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
実施例７４（４−（｛２−［３−（（１Ｅ）−２−カルボキシエテニル）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例７３で得られた４−（｛２−［３−（（１Ｅ）−２−エトキシカルボニルエテニル）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（１９８ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を、エタノール（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合溶液に懸濁させ、この懸濁液に２Ｎ（ｍｏｌ／Ｌ）水酸化ナトリウム水溶液（０．４ｍＬ，０．８０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２時間撹拌し、さらに１時間半加熱還流した。反応混合物から溶媒を留去し、１Ｎ（ｍｏｌ／Ｌ）塩酸で酸性にした。析出物をろ取することにより４−（｛２−［３−（（１Ｅ）−２−カルボキシエテニル）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量１７７ｍｇ，収率９５％）の結晶を得た。
ｍｐ ２０７−２１０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．８９（２Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），７．３３−７．４４（４Ｈ，ｍ），７．４８−７．５７（２Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１２．４７（１Ｈ，ｂｒ）。
実施例７５（４−（｛２−［３−（２−エトキシカルボニルエチル）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
実施例７３で得られた４−（｛２−［３−（（１Ｅ）−２−エトキシカルボニルエテニル）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（２４８ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５ｍＬ）及びエタノール（１５ｍＬ）の混合溶液に、活性炭素−パラジウム（２０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下４時間半撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液から溶媒を留去することにより４−（｛２−［３−（２−エトキシカルボニルエチル）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量２２３ｍｇ，収率９０％）の結晶を得た。
ｍｐ １１０−１１２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．７７（２Ｈ，ｓ），７．０４−７．１５（４Ｈ，ｍ），７．２４−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
実施例７６（４−（｛２−［３−（２−カルボキシエチル）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例７５で得られた４−（｛２−［３−（２−エトキシカルボニルエチル）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（１７４ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を、エタノール（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合溶液に懸濁させ、この懸濁液に２Ｎ（ｍｏｌ／Ｌ）水酸化ナトリウム水溶液（０．３５ｍＬ，０．７０ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。溶媒を留去し、１Ｎ（ｍｏｌ／Ｌ）塩酸で酸性にした。析出物ろ取することにより、４−（｛２−［３−（２−カルボキシエチル）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量１１９ｍｇ，収率７２％）の結晶を得た。
ｍｐ １５４−１５７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．９１（２Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．１５−７．２６（３Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
実施例７７（４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）１，３−フェニレン二酢酸エチルの合成
１，３−フェニレン二酢酸（９７１ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）を、臭化水素酸−エタノール溶液（臭化水素酸濃度１０〜２０％、３０ｍＬ）溶液に懸濁させ、この懸濁液を４０分間加熱還流した。放冷後、反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層から溶媒を留去し、油状の１，３−フェニレン二酢酸エチル（収量１．１９ｇ，収率９５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．６０（４Ｈ，ｓ），４．１５（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１７−７．３１（４Ｈ，ｍ）。
（ｉｉ）［３−（エトキシカルボニルメチル）フェニル］酢酸の合成
上記工程（ｉ）で得られた１，３−フェニレン二酢酸エチル（２．４３ｇ，９．６９ｍｍｏｌ）のエタノール（８ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム（５４４ｍｇ，９．６９ｍｍｏｌ）のエタノール（８ｍＬ）溶液を滴下し、室温で１時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣に水を加え、エーテルで洗浄した。得られた水層に１Ｎ（ｍｏｌ／Ｌ）塩酸を加え、酸性とした。酢酸エチルで抽出処理し、溶媒を留去することにより油状の［３−（エトキシカルボニルメチル）フェニル］酢酸（収量１．１３ｇ，収率５３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．６０（２Ｈ，ｓ），３．６４（２Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１８−７．３２（４Ｈ，ｍ）。
（ｉｉｉ）３−（エトキシカルボニルメチル）フェネチルアルコールの合成
上記工程（ｉｉ）で得られた［３−（エトキシカルボニルメチル）フェニル］酢酸（１．１３ｇ，５．０８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、ボラン・テトラヒドロフラン錯体（６．４ｍＬ，６．６０ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、さらに濃塩酸で酸性にした。酢酸エチルで抽出し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１（ｖ／ｖ））により精製し、油状の３−（エトキシカルボニルメチル）フェネチルアルコール（収量７９１ｍｇ，収率７５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．６０（２Ｈ，ｓ），３．８２−３．８９（２Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１２−７．３０（４Ｈ，ｍ）。
（ｉｖ）４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
上記工程（ｉｉｉ）で得られた３−（エトキシカルボニルメチル）フェネチルアルコール（４１７ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、氷冷下、この溶液にトリエチルアミン（２６３ｍｇ，２．６０ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（２９８ｍｇ，２．６０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を食塩水で洗浄し、［３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）フェニル］酢酸エチルを得た。
この化合物及び炭酸カリウム（２７６ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）を、合成例３と同様にして合成した２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（５８６ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に加え、７０℃で一夜撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１（ｖ／ｖ））により精製し、さらにフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒ジクロロメタン／エタノール＝５０／１（ｖ／ｖ））により精製し、４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量５６９ｍｇ，収率５９％）の結晶を得た。
ｍｐ ８５−８７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．７８（２Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．１５−７．３３（４Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
実施例７８（４−（｛２−［３−（カルボキシメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例７７で得られた４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（１９３ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を、エタノール（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合溶媒に懸濁させ、この懸濁液に２Ｎ（ｍｏｌ／Ｌ）水酸化ナトリウム水溶液（０．４ｍＬ，０．８０ｍｍｏｌ）を加え、３０分間加熱還流した。反応混合物から溶媒を留去し、残渣を１Ｎ（ｍｏｌ／Ｌ）塩酸で酸性にした。析出物をろ取することにより、４−（｛２−［３−（カルボキシメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量１６３ｍｇ，収率８９％）の結晶を得た。
ｍｐ １８３−１８６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．５７（２Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．９３（２Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，６．６Ｈｚ），７．２３−７．３１（３Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１２．３２（１Ｈ，ｂｒ）。
実施例７９（４−｛［２−（２−エチルヘキシルオキシカルボニル）エチル］チオ｝−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
合成例４と同様にして得られた４−ヒドロキシ−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オン（１．１３ｇ，４．００ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に懸濁させ、氷冷下、この懸濁液にピリジン（１．５８ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．６０ｇ，９．２０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、得られた結晶をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒ジクロロメタン／メタノール＝５０／１（ｖ／ｖ））により精製し、４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量１．５４ｇ，収率９３％）の結晶を得た。
ｍｐ １７１−１７２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９４（３Ｈ，ｓ），５．０２（２Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９５−８．００（２Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．１１−８．１６（２Ｈ，ｍ）。
（ｉｉ）４−｛［２−（２−エチルヘキシルオキシカルボニル）エチル］チオ｝−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
上記工程（ｉ）で得られた４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オン（８３１ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（５１７ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解させ、この溶液にトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（４６ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（５８ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）及び３−メルカプトプロピオン酸２−エチルヘキシル（４８０ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）を加え、３時間加熱還流した。放冷後、反応混合物をセライトでろ過した。ろ液から溶媒を留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１（ｖ／ｖ））により精製し、４−｛［２−（２−エチルヘキシルオキシカルボニル）エチル］チオ｝−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量９５９ｍｇ，収率９９％）の結晶を得た。
ｍｐ ８１−８３℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２６−１．３９（８Ｈ，ｍ），１．５４−１．５９（１Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．０１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，５．６Ｈｚ），４．８４（２Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．９９−８．１４（４Ｈ，ｍ）。
実施例８０（４−［（５−エトキシカルボニルペンチル）チオ］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
合成例３と同様にして得られた２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（１．４７ｇ，５．００ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）に懸濁させ、氷冷下、この懸濁液にピリジン（１．９８ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（３．２４ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルで再結晶処理し、析出した結晶を乾燥することにより４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量１．７１ｇ，収率８０％）の結晶を得た。
ｍｐ １６５−１６７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．０２（２Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
（ｉｉ）４−｛［２−（２−エチルヘキシルオキシカルボニル）エチル］チオ｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
上記工程（ｉ）で得られた４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（６６８ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（４０６ｍｇ，３．１４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解し、この溶液にトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（３６ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（４５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）及び３−メルカプトプロピオン酸２−エチルヘキシル（３７７ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）を加え、２時間半加熱還流した。放冷後、反応混合物をセライトでろ過した。ろ液から溶媒を留去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１（ｖ／ｖ））により精製し、４−｛［２−（２−エチルヘキシルオキシカルボニル）エチル］チオ｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量７４０ｍｇ，収率９５％）の結晶を得た。
ｍｐ ６６−６８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２６−１．４０（８Ｈ，ｍ），１．５６（１Ｈ，ｓｅｐ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．０１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，５．９Ｈｚ），４．８１（２Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
（ｉｉｉ）４−［（５−エトキシカルボニルペンチル）チオ］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
上記で得られた４−｛［２−（２−エチルヘキシルオキシカルボニル）エチル］チオ｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（３４６ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）を、エタノール（７ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、ナトリウムエトキシド（４７７ｍｇ，７．００ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。室温で３時間半撹拌した後、１Ｎ（ｍｏｌ／Ｌ）塩酸で中和し、析出物をろ取することにより２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−メルカプトイソインドリン−１−オンを得た。
この２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−メルカプトイソインドリン−１−オンをジメチルホルムアミド（７ｍＬ）に溶解させ、この溶液に炭酸カリウム（１０６ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）及び６−ブロモヘキサン酸エチル（１７２ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１（ｖ／ｖ））により精製し、４−［（５−エトキシカルボニルペンチル）チオ］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量１９７ｍｇ，収率６２％）の結晶を得た。
ｍｐ ９３−９４℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４４−１．５７（２Ｈ，ｍ），１．６１−１．７７（４Ｈ，ｍ），２．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．７９（２Ｈ，ｓ），７．４５−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，６．３Ｈｚ），８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
実施例８１（４−［（６−エトキシカルボニルヘキシル）チオ］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）２−メチル−３−ニトロ安息香酸メチルの合成
２−メチル−３−ニトロ安息香酸（８．１５ｇ，４５．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（６．９１ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（７．８１ｇ，５５．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで３回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をｎ−ヘキサン及び酢酸エチルの混合溶媒で再結晶し、乾燥して２−メチル−３−ニトロ安息香酸メチル（収量６．３８ｇ，収率７３％）の結晶を得た。
ｍｐ ６５−６７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６３（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，８．１Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，８．１Ｈｚ）。
（ｉｉ）３−アミノ−２−メチル安息香酸メチルの合成
上記工程（ｉ）で得られた２−メチル−３−ニトロ安息香酸メチル（２．７３ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）、メタノール（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）の混合溶液に、活性炭素−パラジウム（３００ｍｇ、パラジウム担持量１０重量％）を加え、水素雰囲気下、３時間撹拌した。反応混合物をろ過後、ろ液を濃縮し、乾燥することにより、化学量論的に油状の３−アミノ−２−メチル安息香酸メチル（収量３．０１ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３５（３Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｂｒ），３．８８（３Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，７．８Ｈｚ），７．０２−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，７．８Ｈｚ）。
（ｉｉｉ）３−ブロモ−２−メチル安息香酸メチルの合成
上記工程（ｉｉ）で得られた３−アミノ−２−メチル安息香酸メチル（８２６ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）に、臭化水素酸（１．５ｍＬ，臭化水素濃度４７重量％、臭化水素量１２．５ｍｍｏｌ）及び水（５ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を亜硝酸ナトリウム（３５０ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液に加え、１５分間撹拌した。この反応混合物を、７０℃で、臭化水素酸（０．４ｍＬ，臭化水素濃度４７重量％、臭化水素量３．００ｍｍｏｌ）及び臭化銅（Ｉ）（３９５ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ）の混合液に加え、さらに１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１（ｖ／ｖ））により精製し、油状の３−ブロモ−２−メチル安息香酸メチル（収量９２２ｍｇ，収率８１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６３（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），７．０６−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．６４−７．７４（２Ｈ，ｍ）。
（ｉｖ）４−ブロモ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
上記工程（ｉｉｉ）で得られた３−ブロモ−２−メチル安息香酸メチル（８２４ｍｇ，３．６０ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（６４１ｍｇ，３．６０ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（水含有量２５重量％，５０ｍｇ）を加え、５時間加熱還流した。放冷後、反応混合物をろ過し、ろ液から溶媒を留去することにより３−ブロモ−２−ブロモメチル安息香酸メチルを得た。
この化合物及び４−トリフルオロメチルアニリン（６４４ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、この溶液を６０℃で１時間撹拌し、さらに１５０℃で１時間半撹拌した。放冷後、反応混合物に水及びメタノールを加え、析出物をろ取後、乾燥することにより、４−ブロモ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量１．１５ｇ，収率９０％）の結晶を得た。
ｍｐ １６４−１６６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．８２（２Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，７．８Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
（ｖ）７−（アセチルチオ）ヘプタン酸エチルの合成
７−ブロモヘプタン酸エチル（１．１９ｇ，５．００ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、チオ酢酸カリウム（６８５ｍｇ，６．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。反応混合物から溶媒を留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６／１（ｖ／ｖ））により精製し、油状の７−（アセチルチオ）ヘプタン酸エチル（収量１．１４ｇ，収率９８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３０−１．４４（４Ｈ，ｍ），１．５２−１．６７（４Ｈ，ｍ），２．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
（ｖｉ）７−メルカプトヘプタン酸エチルの合成
上記工程（ｖ）で得られた７−（アセチルチオ）ヘプタン酸エチル（４６５ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３０４ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６／１（ｖ／ｖ））により精製し、油状の７−メルカプトヘプタン酸エチル（収量３１１ｍｇ，収率８２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２９−１．４９（５Ｈ，ｍ），１．５６−１．６９（４Ｈ，ｍ），２．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．５２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
（ｖｉｉ）４−［（６−エトキシカルボニルヘキシル）チオ］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
上記工程（ｉｖ）で得られた４−ブロモ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（（３５６ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、上記工程（ｖｉ）で得られた７−メルカプトヘプタン酸エチル、及びジイソプロピルエチルアミン（２５９ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）に溶解させ、この溶液にトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（２３ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２９ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。放冷後、反応混合物をセライトでろ過し、ろ液から溶媒を留去した。酢酸エチル及びジイソプロピルエーテルにより再結晶を行い、４−［（６−エトキシカルボニルヘキシル）チオ］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量３９６ｍｇ，収率８５％）の結晶を得た。
ｍｐ １２２−１２４℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３０−１．５５（４Ｈ，ｍ），１．５８−１．７６（４Ｈ，ｍ），２．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．８０（２Ｈ，ｓ），７．４６−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．６７−７．７０（２Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，６．３Ｈｚ），８．０５−８．０８（２Ｈ，ｍ）。
実施例８２（４−［（６−カルボキシヘキシル）チオ］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例８１で得られた４−［（６−エトキシカルボニルヘキシル）チオ］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（１６３ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を、酢酸（３ｍＬ）及び臭化水素酸（臭化水素濃度４７重量％、１ｍＬ）の混合溶液に懸濁させ、８０℃で一夜撹拌した。放冷後、析出した結晶をろ取し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒ジクロロメタン／メタノール＝３０／１（ｖ／ｖ））により精製し、４−［（６−カルボキシヘキシル）チオ］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量１０２ｍｇ，収率６７％）の結晶を得た。
ｍｐ １２５−１２７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２５−１．５７（６Ｈ，ｍ），１．６５（２Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．９６（２Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６３−７．６９（２Ｈ，ｍ），７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
実施例８３（４−［（６−エトキシカルボニルヘキシル）チオ］−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例７９で得られた４−｛［２−（２−エチルヘキシルオキシカルボニル）エチル］チオ｝−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オン（３３０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液に、０℃でナトリウムエトキシド（５５８ｍｇ，４．０８ｍｍｏｌ）を徐々に加えていった。室温で４時間撹拌した後、１Ｎ（ｍｏｌ／Ｌ）塩酸で中和し、得られた結晶をろ過し、２−（４−メトキシカルボニルフェニル）−４−メルカプトイソインドリン−１−オンを得た。
この化合物（１８８ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（８７ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）及び７−ブロモヘプタン酸エチル（１４９ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を加え、室温で４０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、得られた結晶をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒ジクロロメタン／メタノール＝５０／１（ｖ／ｖ））により精製し、さらに、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１（ｖ／ｖ））により精製し、４−［（６−エトキシカルボニルヘキシル）チオ］−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量８７ｍｇ，収率２８％）の結晶を得た。
ｍｐ １０３−１０５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３０−１．７６（８Ｈ，ｍ），２．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．８０（２Ｈ，ｓ），７．４５−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，６．３Ｈｚ），７．９９−８．１３（４Ｈ，ｍ）。
実施例８４（４−（｛［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］メチル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）［３−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］酢酸エチルの合成
ｍ−ヒドロキシベンジルアルコール（１．８６ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）懸濁液に、炭酸カリウム（２．２８ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸エチル（２．７６ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）を加え、３時間加熱還流した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１（ｖ／ｖ））により精製し、油状の［３−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］酢酸エチル（収量２．０２ｇ，収率６４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５９（１Ｈ，ｂｒｓ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６３（２Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｂｒｓ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，７．９Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）。
（ｉｉ）［３−（クロロメチル）フェノキシ］酢酸エチルの合成
上記工程（ｉ）で得られた［３−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］酢酸エチル（２７３ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７ｍＬ）に溶解させ、氷冷下、この溶液にトリエチルアミン（１７１ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（１９４ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、得られた有機層から溶媒を留去し、［３−（クロロメチル）フェノキシ］酢酸エチルを得た。
（ｉｉｉ）４−（｛［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］メチル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
実施例８０の工程（ｉ）及び（ｉｉ）と同様にして得られた４−｛［２−（２−エチルヘキシルオキシカルボニル）エチル］チオ｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（４９４ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、ナトリウムエトキシド（６８１ｍｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を徐々に加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ（ｍｏｌ／Ｌ）塩酸を添加して酸性とし、さらに水を添加し、２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−メルカプトイソインドリン−１−オンの結晶を得た。
この２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−メルカプトイソインドリン−１−オンのジメチルホルムアミド（７ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１３８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）及び上記工程（ｉｉ）で得られた［３−（クロロメチル）フェノキシ］酢酸エチルを加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、生じた結晶をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒ジクロロメタン／エタノール＝５０／１（ｖ／ｖ））により精製し、さらにフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１（ｖ／ｖ））により精製し、４−（｛［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］メチル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量２１４ｍｇ，収率４３％）の結晶を得た。
ｍｐ １１６−１１８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．５１（２Ｈ，ｓ），４．５５（２Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
実施例８５（４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）［３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）フェノキシ］酢酸エチルの合成
氷冷下、実施例６８の工程（ｉ）と同様にして得られた［３−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］酢酸エチル（２９２ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（７ｍＬ）に溶解し、この溶液にトリエチルアミン（１７１ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（１９４ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）を加え、０℃で４０分間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、得られた有機層から溶媒を留去し、［３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）フェノキシ］酢酸エチルを得た。
（ｉｉ）４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
実施例８０の工程（ｉ）及び（ｉｉ）と同様にして得られた４−｛［２−（２−エチルヘキシルオキシカルボニル）エチル］チオ｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（４９４ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を、エタノール（７ｍＬ）に溶解させ、この溶液にナトリウムエトキシド（１．０９ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）を徐々に加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ（ｍｏｌ／Ｌ）塩酸を添加して酸性とし、さらに水を加え、２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−メルカプトイソインドリン−１−オンの結晶を得た。
２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−メルカプトイソインドリン−１−オンのジメチルホルムアミド（７ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１５２ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）及び前記工程（ｉ）で得られた［３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）フェノキシ］酢酸エチルを加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、生じた結晶をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１（ｖ／ｖ））により精製し、ジメチルホルムアミドで再結晶し、４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量１６１ｍｇ，収率３１％）の結晶を得た。
ｍｐ １１９−１２１℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．５８（２Ｈ，ｓ），４．７５（２Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，７．９Ｈｚ），６．７８−６．８７（２Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）。
実施例８６（４−（｛２−［３−（カルボキシメトキシ）フェニル］エチル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例８５で得られた４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（７４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を、酢酸（２ｍＬ）及び臭化水素酸（２ｍＬ、臭化水素濃度４７重量％）の混合溶液に懸濁させ、この懸濁液を５０℃で３０分間撹拌し、さらに８０℃で５分間撹拌した。放冷後、反応混合物に水を加え、４−（｛２−［３−（カルボキシメトキシ）フェニル］エチル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量６４ｍｇ，収率９１％）の結晶を得た。
ｍｐ １６８−１７０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．６４（２Ｈ，ｓ），４．９５（２Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．８６−６．８７（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１２．９６（１Ｈ，ｂｒ）。
実施例８７（４−（｛３−［３−（カルボキシメトキシ）フェニル］プロピル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）３−（３−メトキシフェニル）プロパン−１−オールの合成
３−（３−メトキシフェニル）プロピオン酸（９０１ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、ボラン・テトラヒドロフラン錯体（５．４ｍＬ，６．５０ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で２時間撹拌した後、メタノールを加え、不溶物をろ別し、溶媒を留去し、得られた結晶をエーテルで洗浄し、油状の３−（３−メトキシフェニル）プロパン−１−オール（収量５５６ｍｇ，収率６７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（１Ｈ，ｂｒｓ），１．８４−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．８０（３Ｈ，ｓ），６．７２−６．８１（３Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．３Ｈｚ）。
（ｉｉ）３−（３−ブロモプロピル）フェノールの合成
上記工程（ｉ）で得られた３−（３−メトキシフェニル）プロパン−１−オール（５３９ｍｇ，３．２４ｍｍｏｌ）を酢酸（２ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、臭化水素酸（臭化水素濃度４７重量％、２ｍＬ）を加え、８０℃で一夜撹拌した。溶媒を留去した後、炭酸カリウム（８９６ｍｇ，６．４８ｍｍｏｌ）及びメタノール（３ｍＬ）を加え、さらに室温で一夜撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１（ｖ／ｖ））により精製し、油状の３−（３−ブロモプロピル）フェノール（収量２５３ｍｇ，収率３６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１０−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．７６（１Ｈ，ｓ），６．６６−６．６９（２Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１３−７．１９（１Ｈ，ｍ）。
（ｉｉｉ） ［３−（３−ブロモプロピル）フェノキシ］酢酸エチルの合成
上記工程（ｉｉ）で得られた３−（３−ブロモプロピル）フェノール（２３２ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２３２ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸エチル（２８０ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１（ｖ／ｖ））により精製し、油状の［３−（３−ブロモプロピル）フェノキシ］酢酸エチル（収量２３４ｍｇ，収率７２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．１５（２Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６１（２Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，７．９Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）。
（ｉｖ）４−（｛３−［３−（カルボキシメトキシ）フェニル］プロピル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
上記実施例８０の工程（ｉ）及び（ｉｉ）と同様にして得られた４−｛［２−（２−エチルヘキシルオキシカルボニル）エチル］チオ｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（２２２ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、水浴で冷やしながら、ナトリウムエトキシドのエタノール溶液（ナトリウムエトキシド濃度２１重量％、０．３０ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で７０分間撹拌した。この混合物に、上記工程（ｉｉｉ）で得られた［３−（３−ブロモプロピル）フェノキシ］酢酸エチル（１３７ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）溶液を加え、室温で一夜撹拌した。反応後、析出した結晶をろ取し、水に溶解させた。１Ｎ（ｍｏｌ／Ｌ）塩酸を加え、析出した結晶をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒ジクロロメタン／メタノール＝１０／１（ｖ／ｖ））により精製し、４−（｛３−［３−（カルボキシメトキシ）フェニル］プロピル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量６７ｍｇ，収率３０％）を得た。
ｍｐ １３４−１３７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９０（２Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．０１（２Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，７．９Ｈｚ），６．６４−６．６８（２Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６３−７．６７（２Ｈ，ｍ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
実施例８８（４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメチル）フェニル］エチル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例７７の工程（ｉ）〜（ｉｉｉ）と同様にして合成した３−（エトキシカルボニルメチル）フェネチルアルコール（２５０ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、氷冷下、この溶液にトリエチルアミン（１５８ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（１７９ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、得られた有機層から溶媒を留去し、［３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）フェニル］酢酸エチルを得た。
一方、実施例８０の工程（ｉ）及び（ｉｉ）と同様にして得られた４−｛［２−（２−エチルヘキシルオキシカルボニル）エチル］チオ｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（４９４ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を、エタノール（７ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、水浴で冷やしながら、ナトリウムエトキシドのエタノール溶液（０．３０ｍＬ，ナトリウムエトキシド濃度２１重量％，ナトリウムエトキシド量０．８１ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で５０分間撹拌した。
得られた反応混合物に、［３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）フェニル］酢酸エチルのエタノール溶液を加え、室温で一夜撹拌した。反応混合物に水を加え、析出した結晶をジクロロメタンに溶解させた。有機層から溶媒を留去し、得られた油状物質にヘキサンを加え、結晶化させ、４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメチル）フェニル］エチル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量２６１ｍｇ，収率５２％）の結晶を得た。
ｍｐ ８８−９０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．５７（２Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．７５（２Ｈ，ｓ），７．０８−７．１６（３Ｈ，ｍ），７．２３−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
実施例８９（４−（｛２−［３−（カルボキシメチル）フェニル］エチル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例８８で得られた４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメチル）フェニル］エチル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（１００ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を、エタノール（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合溶媒に懸濁させ、この懸濁液に２Ｎ（ｍｏｌ／Ｌ）水酸化ナトリウム水溶液（０．２ｍＬ，０．４０ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応混合物から溶媒を留去し、残渣を１Ｎ（ｍｏｌ／Ｌ）塩酸で酸性にした。析出物をろ取することにより、４−（｛２−［３−（カルボキシメチル）フェニル］エチル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量９１ｍｇ，収率９７％）の結晶を得た。
ｍｐ １７２−１７４℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．５１（２Ｈ，ｓ），４．９５（２Ｈ，ｓ），７．０９−７．１７（３Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１２．３２（１Ｈ，ｂｒ）。
実施例９０（４−｛［（２Ｅ）−４−（メトキシカルボニルメトキシ）ブテニル］チオ｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）（（２Ｅ）−４−ブロモ−２−ブテニルオキシ）酢酸メチルの合成
グリコール酸メチル（３．６０ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（１．６０ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。そのままの温度で、ｔｒａｎｓ−１，４−ジブロモ−２−ブテン（１７．１ｇ，８０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層から溶媒を留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１（ｖ／ｖ））により精製し、油状の（（２Ｅ）−４−ブロモ−２−ブテニルオキシ）酢酸メチル（収量３．３６ｇ，収率３８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７７（３Ｈ，ｓ），３．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．０９−４．１３（４Ｈ，ｍ），５．８１−６．０４（２Ｈ，ｍ）。
（ｉｉ）４−｛［（２Ｅ）−４−（メトキシカルボニルメトキシ）ブテニル］チオ｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
実施例８０の工程（ｉ）及び（ｉｉ）と同様にして合成した４−｛［２−（２−エチルヘキシルオキシカルボニル）エチル］チオ｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（４９４ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を、メタノール（７ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、水浴で冷やしながら、ナトリウムエトキシドのエタノール溶液（３８９ｍｇ，ナトリウムエトキシド濃度２１重量％、ナトリウムエトキシド量１．２０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で５０分間撹拌した。
上記工程（ｉ）で得られた（（２Ｅ）−４−ブロモ−２−ブテニルオキシ）酢酸メチル（２６８ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ（ｍｏｌ／Ｌ）塩酸で酸性にし、さらに水を添加した。得られた結晶をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１（ｖ／ｖ））により精製し、４−｛［（２Ｅ）−４−（メトキシカルボニルメトキシ）ブテニル］チオ｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量３８９ｍｇ，収率８６％）の結晶を得た。
ｍｐ １１２−１１４℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．６９（３Ｈ，ｓ），３．９１（２Ｈ，ｓ），３．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．８３（２Ｈ，ｓ），５．５７−５．８９（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
実施例９１（４−｛［（２Ｅ）−４−（カルボキシメトキシ）ブテニル］チオ｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例９０で得られた４−｛［（２Ｅ）−４−（メトキシカルボニルメトキシ）ブテニル］チオ｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（９０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合溶媒に懸濁させ、この懸濁液に２Ｎ（ｍｏｌ／Ｌ）水酸化ナトリウム水溶液（０．１ｍＬ，０．２０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で５時間撹拌した。反応混合物から溶媒を留去し、１Ｎ（ｍｏｌ／Ｌ）塩酸で酸性にした。析出物をろ取することにより、４−｛［（２Ｅ）−４−（カルボキシメトキシ）ブテニル］チオ｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量８４ｍｇ，収率９６％）の結晶を得た。
ｍｐ ８９−９１℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．８４（２Ｈ，ｓ），３．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），５．００（２Ｈ，ｓ），５．６５−５．８２（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１２．６０（１Ｈ，ｂｒ）。
実施例９２（４−（６−エトキシカルボニルヘキシルアミノ）−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）２−メチル−３−ニトロ安息香酸メチルの合成
２−メチル−３−ニトロ安息香酸（８．１５ｇ，４５．００ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（６．９１ｇ，５０．００ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（７．８１ｇ，５５．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで３回抽出処理を行い、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をｎ−ヘキサン及び酢酸エチルの混合溶媒で再結晶し、乾燥して２−メチル−３−ニトロ安息香酸メチル（収量６．３８ｇ，収率７３％）の結晶を得た。
ｍｐ ６５−６７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６３（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，８．１Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，８．１Ｈｚ）。
（ｉｉ）２−（４−メトキシカルボニルフェニル）−４−ニトロイソインドリン−１−オンの合成
２−メチル−３−ニトロ安息香酸メチル（４．８８ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（６０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（４．４５ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル水溶液（水含量２５重量％，３００ｍｇ）を加え、７時間加熱還流した。放冷後、反応混合物を水洗し、溶媒を留去して、２−ブロモメチル−３−ニトロ安息香酸メチルを得た。
この２−ブロモメチル−３−ニトロ安息香酸メチル及び４−アミノ安息香酸メチル（３．７８ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（４５ｍＬ）溶液を、６０℃で３０分間、さらに１５０℃で１時間撹拌した。放冷後、反応混合物に水を加え、析出物をろ取後乾燥し、２−（４−メトキシカルボニルフェニル）−４−ニトロイソインドリン−１−オン（収量６．１４ｇ，収率７７％）の結晶を得た。
ｍｐ ２５５−２５７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．８７（３Ｈ，ｓ），５．５１（２Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０４−８．１８（４Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄｄ，１．１Ｈｚ，７．６Ｈｚ）。
（ｉｉｉ）４−アミノ−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
２−（４−メトキシカルボニルフェニル）−４−ニトロイソインドリン−１−オン（５．６９ｇ，１８．２ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）に添加し、得られた溶液に、１０％パラジウム炭素（５００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、３時間撹拌した。析出物をジメチルスルホキシドで溶解し、ろ過後、ろ液に水を加えた。析出物をろ取し、水洗後乾燥し、４−アミノ−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量４．８０ｇ，収率９３％）の結晶を得た。
ｍｐ ２３３−２３６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．８５（３Ｈ，ｓ），４．８１（２Ｈ，ｓ），５．５９（２Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０４（４Ｈ，ｓ）。
（ｉｖ）４−（６−エトキシカルボニルヘキシルアミノ）−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
４−アミノ−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オン（５６４ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、７−ブロモヘプタン酸エチル（４９８ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で３０分間、さらに１５０℃で７時間半撹拌した。放冷後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出処理を行い、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１（ｖ／ｖ））及び（溶媒ジクロロメタン／メタノール＝１００／１〜６０／１（ｖ／ｖ））により精製し、ｎ−ヘキサン及び酢酸エチルの混合溶媒で再結晶して４−（６−エトキシカルボニルヘキシルアミノ）−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量１３８ｍｇ，収率１６％）の結晶を得た。
ｍｐ １１５−１１６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３８−１．４５（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．７４（２Ｈ，ｍ），２．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，ｂｒ），３．５４（１Ｈ，ｂｒ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，７．８Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，７．８Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０３（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，９．２Ｈｚ），８．１０（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，９．２Ｈｚ）。
実施例９３（４−（７−メトキシカルボニルヘプタノイルアミノ）−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
４−アミノ−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オン（５６４ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、８−クロロ−８−オキソオクタン酸メチル（４３４ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出物をろ別した。ジメチルホルムアミド及びメタノールで再結晶を行い、４−（７−メトキシカルボニルヘプタノイルアミノ）−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量５４０ｍｇ，収率６０％）を得た。
ｍｐ １５６−１５８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４１−１．５３（４Ｈ，ｍ），１．６２−１．８６（４Ｈ，ｍ），２．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．９１（２Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｂｒ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，７．８Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，７．８Ｈｚ），８．００（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，８．９Ｈｚ），８．０９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，８．９Ｈｚ）。
実施例９４（４−［Ｎ−（７−メトキシカルボニルヘプタノイル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）４−メチルアミノ−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
４−アミノ−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オン（８４７ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、ヨウ化メチル（４６８ｍｇ，３．３０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４５６ｍｇ，３．３０ｍｍｏｌ）、及び水を加え、析出物をろ取した。得られたろ液に水を加え、析出物をろ取した。得られた析出物を合わせ、ジメチルホルムアミド及びメタノールの混合溶媒で再結晶し、４−メチルアミノ−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量３０８ｍｇ，収率３５％）の結晶を得た。
ｍｐ ２７７−２７９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，８０℃）δ：２．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．８１（２Ｈ，ｓ），５．６６（１Ｈ，ｂｒ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０２（４Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）４−［Ｎ−（７−メトキシカルボニルヘプタノイル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
４−メチルアミノ−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オン（２９６ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に、８−クロロ−８−オキソオクタン酸メチル（４１３ｍｇ，３．３０ｍｍｏｌ）を加え、４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、炭酸カリウムを加えてアルカリ性とし、ジクロロメタンで３回抽出を行った。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１（ｖ／ｖ））により精製し、４−［Ｎ−（７−メトキシカルボニルヘプタノイル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量３７７ｍｇ，収率８１％）を得た。
ｍｐ １３９−１４１℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，８０℃）δ：１．２０（４Ｈ，ｂｒ），１．４８−１．５０（４Ｈ，ｍ），２．１１（２Ｈ，ｂｒ），２．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．２５（３Ｈ，ｓ），３．５６（３Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．９９（２Ｈ，ｓ），７．５８−７．６７（２Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．００−８．１２（４Ｈ，ｍ）。
実施例９５（４−（｛［３−（エトキシカルボニルメチル）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）(３−ブロモメチルフェニル)酢酸エチルの合成
ｍ−トリル酢酸エチル（１．７８ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（２５ｍＬ）溶液にＮ−ブロモコハク酸イミド（１．７８ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）と過酸化ベンゾイル（水含量２５重量％，４０ｍｇ）を加え、４時間加熱還流した。放冷後、不溶物を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１（ｖ／ｖ））により精製し、油状の(３−ブロモメチルフェニル)酢酸エチル（収量１．０３ｇ，収率４０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．４８（２Ｈ，ｓ），７．２０−７．３８（４Ｈ，ｍ）。
（ｉｉ）４−（｛［３−（エトキシカルボニルメチル）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
合成例３と同様にして得られた２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（２９３ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（７ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１３８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）と上記（ｉ）で得られた(３−ブロモメチルフェニル)酢酸エチル（３０９ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１時間半撹拌した。水を加え、得られた残渣をジクロロメタンで抽出した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１（ｖ／ｖ））により精製し、４−（｛［３−（エトキシカルボニルメチル）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量３２７ｍｇ，収率７０％）の結晶を得た。
ｍｐ １１７−１１９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．６６（２Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．８５（２Ｈ，ｓ），５．１９（２Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２２−７．４２（４Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
実施例９６（４−（｛［３−（カルボキシメチル）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例９５で得られた４−（｛［３−（エトキシカルボニルメチル）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（１１７ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）、水（１ｍＬ）懸濁液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）を加え、５０分間加熱還流した。溶媒を留去し、１Ｎ塩酸で酸性にした。生じた結晶をろ取し、４−（｛［３−（カルボキシメチル）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量１０７ｍｇ，収率９７％）の結晶を得た。
ｍｐ １８２−１８４℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６１（２Ｈ，ｓ），５．０５（２Ｈ，ｓ），５．２８（２Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．３Ｈｚ），７．３４−７．４４（５Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１２．４１（１Ｈ，ｂｒｓ）。
実施例９７（４−（｛［３−（エトキシカルボニルメチル）フェニル］メチル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例８０の工程（ｉ）及び（ｉｉ）と同様にして得られた４−｛［２−（２−エチルヘキシルオキシカルボニル）エチル］チオ｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（４９４ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のメタノール（７ｍＬ）溶液に、水温で２１％ナトリウムエトキシドエタノール溶液（３８９ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で５０分間撹拌した。実施例９５（ｉ）で得られた(３−ブロモメチルフェニル)酢酸エチル（３０９ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液を加え、室温で３時間撹拌した。水を加え、得られた結晶を乾燥した。
乾燥した結晶をジクロロメタン（３ｍＬ）、エタノール（７ｍＬ）に溶解させ、２１％ナトリウムエトキシドエタノール溶液（３２４ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で２．５時間撹拌した。水を加え、得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１（ｖ／ｖ））により精製し、４−（｛［３−（エトキシカルボニルメチル）フェニル］メチル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量２２０ｍｇ，収率４５％）の結晶を得た。
ｍｐ １０６−１０８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．５３（２Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｓ），４．５０（２Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．３Ｈｚ），７．１０−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
実施例９８（４−（｛［３−（カルボキシメチル）フェニル］メチル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例９７で得られた４−（｛［３−（エトキシカルボニルメチル）フェニル］メチル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（１４６ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）、水（１ｍＬ）懸濁液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．３ｍＬ，０．６０ｍｍｏｌ）を加え、４０分間加熱還流した。溶媒を留去し、５０℃に加熱した状態で１Ｎ塩酸を加え酸性にした。生じた結晶をろ取し、４−（｛［３−（カルボキシメチル）フェニル］メチル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量１３３ｍｇ，収率９７％）の結晶を得た。
ｍｐ ２０６−２０８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．５３（２Ｈ，ｓ），４．３４（２Ｈ，ｓ），４．８８（２Ｈ，ｓ），７．１１−７．２８（４Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１２．３３（１Ｈ，ｂｒ）。
実施例９９（４−［４−（メトキシカルボニルメチルオキシ）ブトキシ］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）［（２Ｅ）−４−ブロモ−２−ブテニルオキシ］酢酸メチルの合成
グリコール酸メチル（３．６０ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（１．６０ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。そのままの温度でｔｒａｎｓ−１，４−ジブロモ−２−ブテン（１７．１ｇ，８０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、溶媒を留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１（ｖ／ｖ））により精製し、油状の［（２Ｅ）−４−ブロモ−２−ブテニルオキシ］酢酸メチル（収量３．３６ｇ，収率３８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７７（３Ｈ，ｓ），３．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．０９−４．１３（４Ｈ，ｍ），５．８１−６．０４（２Ｈ，ｍ）。
（ｉｉ）４−｛［（２Ｅ）−４−（メトキシカルボニルメチルオキシ）ブテニル］オキシ｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
合成例３と同様にして得られた２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（１５１ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（７１ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）と上記（ｉ）で得られた［（２Ｅ）−４−ブロモ−２−ブテニルオキシ］酢酸メチル（１１５ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で４時間撹拌した。水を加え、得られた結晶をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１（ｖ／ｖ））により精製し、４−｛［（２Ｅ）−４−（メトキシカルボニルメチルオキシ）ブテニル］オキシ｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量１４４ｍｇ，収率６４％）の結晶を得た。
ｍｐ １２８−１３０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７７（３Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｓ），４．１６−４．１９（２Ｈ，ｍ），４．６８−４．７０（２Ｈ，ｍ），４．８４（２Ｈ，ｓ），５．９５−６．１０（２Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
（ｉｉｉ）４−［４−（メトキシカルボニルメチルオキシ）ブトキシ］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
実施例９９（ｉｉ）で得られた４−｛［（２Ｅ）−４−（メトキシカルボニルメチルオキシ）ブテニル］オキシ｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（５６６ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）懸濁液に１０％活性炭素−パラジウム（３７ｍｇ）を加え、水素雰囲気下１時間撹拌した。ろ過し、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒ジクロロメタン／メタノール＝５０／１（ｖ／ｖ））により精製し、４−［４−（メトキシカルボニルメチルオキシ）ブトキシ］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量４４８ｍｇ，収率７９％）の結晶を得た。
ｍｐ ７７−７９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８０−２．０４（４Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．８２（２Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
実施例１００（４−［４−（カルボキシメチルオキシ）ブトキシ］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例９９で得られた４−［４−（メトキシカルボニルメチルオキシ）ブトキシ］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（１３１ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）、水（１ｍＬ）懸濁液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１５ｍＬ，０．３０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１時間撹拌した。溶媒を留去し、１Ｎ塩酸で酸性にした。生じた結晶をろ取し、４−［４−（カルボキシメチルオキシ）ブトキシ］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量１２１ｍｇ，収率９５％）の結晶を得た。
ｍｐ １０７−１０８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６７−１．９１（４Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．０１（２Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．００（２Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１２．６４（１Ｈ，ｂｒ）。
実施例１０１（４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］メチル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
（ｉ）(４−ヒドロキシメチルフェノキシ)酢酸エチルの合成
４−ヒドロキシベンジルアルコール（１．２４ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）懸濁液に炭酸カリウム（１．５２ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸エチル（１．８４ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）を加え、一夜加熱還流した。放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１（ｖ／ｖ））により精製し、油状の(４−ヒドロキシメチルフェノキシ)酢酸エチル（収量１．７３ｇ，収率８２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６２−４．６３（４Ｈ，ｍ），６．８７−６．９３（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．３２（２Ｈ，ｍ）。
（ｉｉ）４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］メチル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
氷冷下、上記（ｉ）で得られた(４−ヒドロキシメチルフェノキシ)酢酸エチル（３３６ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２１０ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（２３８ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層から溶媒を留去し、（４−クロロメチルフェノキシ）酢酸エチルを得た。
実施例８０の工程（ｉ）及び（ｉｉ）と同様にして得られた４−｛［２−（２−エチルヘキシルオキシカルボニル）エチル］チオ｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（６４２ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）のエタノール（７ｍＬ）溶液に、水温で２１％ナトリウムエトキシドエタノール溶液（４６３ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で４０分間撹拌した。（４−クロロメチルフェノキシ）酢酸エチルを加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１（ｖ／ｖ））により精製し、エタノールで再結晶を行い、４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］メチル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量３５２ｍｇ，収率５４％）の結晶を得た。
ｍｐ １３４−１３６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．５０（２Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，ｓ），６．７７−６．８３（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
実施例１０２（４−（｛［４−（カルボキシメトキシ）フェニル］メチル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例１０１で得られた４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］メチル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（１５０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）、水（１ｍＬ）懸濁液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．３０ｍＬ，０．６０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３時間、次いで６０℃で１時間撹拌した。そのままの温度で１Ｎ塩酸を加え、酸性にした。生じた結晶をろ取し、４−（｛［４−（カルボキシメトキシ）フェニル］メチル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量１１３ｍｇ，収率８０％）の結晶を得た。
ｍｐ ２４０−２４３℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．１１（２Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｓ），４．９１（２Ｈ，ｓ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
実施例１０３（４−（｛３−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］プロピル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例８０の工程（ｉ）及び（ｉｉ）と同様にして得られた４−｛［２−（２−エチルヘキシルオキシカルボニル）エチル］チオ｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（９８７ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に、水温で２１％ナトリウムエトキシドエタノール溶液（７４６μＬ，２．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間半撹拌した。実施例８７の工程（ｉｉｉ）で得られた［３−（３−ブロモプロピル）フェノキシ］酢酸エチル（７２３ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間半撹拌した。水を加え、一夜冷蔵後、得られた結晶をエタノール及び水の混合溶媒で再結晶し、４−（｛３−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］プロピル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量２３７ｍｇ，収率２２％）の結晶を得た。さらに母液より、再結晶を行い、４−（｛３−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］プロピル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量２２５ｍｇ，収率２１％）の結晶を得た。
ｍｐ ８９−９０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．０１（２Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｓ），４．７９（２Ｈ，ｓ），６．６９−６．８２（３Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４７−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７４−７．７７（１Ｈ，ｍ），８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。
実施例１０４（４−（｛３−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］プロピル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
合成例３と同様にして得られた２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（４４０ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（４５２ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）と実施例８７の工程（ｉｉｉ）で得られた［３−（３−ブロモプロピル）フェノキシ］酢酸エチル（２４９ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）を加えて、７０℃で５時間撹拌した。放冷後、水を加え、ジクロロメタンで３回抽出を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１（ｖ／ｖ））により精製し、４−（｛３−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］プロピル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量６０５ｍｇ，収率７９％）の油状物質を得た。
ｍｐ ９８−１００℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．１４−２．２４（２Ｈ，ｍ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｓ），６．７１−６．７５（１Ｈ，ｍ），６．８３−６．８７（２Ｈ，ｍ），７．００−７．０３（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５０−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
実施例１０５（４−（｛３−［３−（カルボキシメトキシ）フェニル］プロピル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例１０４で得られた４−（｛３−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］プロピル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（２６８ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ，２．００ｍｍｏｌ）及びエタノール（５ｍＬ）中、７０℃で１時間撹拌した。水を加え、濃塩酸で中和後、析出物をろ取、水洗後、乾燥し４−（｛３−［３−（カルボキシメトキシ）フェニル］プロピル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量２４６ｍｇ，収率９７％）の結晶を得た。
ｍｐ ８３−８７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．１３−２．３４（２Ｈ，ｍ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｓ），４．７７（２Ｈ，ｓ），６．７４−６．８１（２Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．００−７．０２（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４９−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
実施例１０６（４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメチルチオ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
（ｉ）［３−（２−ヒドロキシエチル）フェニルチオ］酢酸エチルの合成
３−ブロモフェネチルアルコール（４０２ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（５１７ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液にトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（４６ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（５８ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、メルカプト酢酸エチル（２６４ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。放冷後、セライトでろ過した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜１／１（ｖ／ｖ））により精製し、［３−（２−ヒドロキシエチル）フェニルチオ］酢酸エチル（収量３２３ｍｇ，収率６７％）の黄色油状物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．６３（２Ｈ，ｓ），３．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，６．８Ｈｚ），７．２１−７．２８（２Ｈ，ｍ）。
（ｉｉ）４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメチルチオ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
氷冷下、上記（ｉ）で得られた［３−（２−ヒドロキシエチル）フェニルチオ］酢酸エチル（２４０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１２１ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（１３７ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１５分間撹拌した。水で希釈後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１（ｖ／ｖ））により精製し、３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）フェニルチオ酢酸エチルを得た。
合成例３と同様にして得られた２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（２９３ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１６６ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）と３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）フェニルチオ酢酸エチルを加え、７０℃で３０分間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１（ｖ／ｖ））により精製し、４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメチルチオ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量２７７ｍｇ，収率５４％）の結晶を得た。
ｍｐ １２７−１２９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．８９（２Ｈ，ｓ），４．０２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．９２（２Ｈ，ｓ），７．２０−７．４０（６Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
実施例１０７（４−（｛２−［３−（カルボキシメチルチオ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例１０６で得られた４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメチルチオ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（１５０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を水酸化ナトリウム水溶液（０．３ｍＬ，０．６０ｍｍｏｌ）及びエタノール（５ｍＬ）中、５０℃で１時間撹拌した。水を加え、濃塩酸で中和後、析出物をろ取した。ジメチルホルムアミド、エタノール及び水の混合溶媒で再結晶し、４−（｛２−［３−（カルボキシメチルチオ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量９５ｍｇ，収率６７％）の結晶を得た。
ｍｐ １８０−１８２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．８２（２Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．９４（２Ｈ，ｓ），７．１８−７．４０（６Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１２．７８（１Ｈ，ｂｒ）。
実施例１０８（２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−（｛２−［３−（メタンスルホニルカルバモイルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例６９で得られた４−（｛２−［３−（カルボキシメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（１９８ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）懸濁液にトリエチルアミン（６４ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１２１ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（５．０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（６０ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒ジクロロメタン／エタノール＝２０／１（ｖ／ｖ））により精製し、２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−（｛２−［３−（メタンスルホニルカルバモイルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）イソインドリン−１−オン（収量１０７ｍｇ，収率４７％）の結晶を得た。
ｍｐ ２１４−２１６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．２２（３Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．６９（２Ｈ，ｓ），４．９３（２Ｈ，ｓ），６．７６−６．８０（１Ｈ，ｍ），６．９７−６．９９（２Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）。
実施例１０９（２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−（｛２−［３−（メタンスルホニルカルバモイルメチル）フェニル］エチル｝オキシ）イソインドリン−１−オン）
実施例７８で得られた４−（｛２−［３−（カルボキシメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（９９ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）懸濁液にトリエチルアミン（４４ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８３ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２．６ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（４１ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒ジクロロメタン／エタノール＝２０／１（ｖ／ｖ））により精製し、２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−（｛２−［３−（メタンスルホニルカルバモイルメチル）フェニル］エチル｝オキシ）イソインドリン−１−オン（収量５４ｍｇ，収率４７％）の結晶を得た。
ｍｐ １７１−１７３℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．１７（３Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．９４（２Ｈ，ｓ），７．１２−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１１．９３（１Ｈ，ｓ）。
実施例１１０（４−（｛２−［４−（エトキシカルボニルメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）１，４−フェニレン二酢酸ジエチルの合成
１，４−フェニレン二酢酸（５．８３ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）の臭化水素酸−エタノール（６０ｍＬ）懸濁液を１時間半加熱還流した。放冷後、水を加え、ジクロロメタンで抽出した。溶媒を留去し、１，４−フェニレン二酢酸ジエチル（７．５１ｇ）の結晶を化学量論的に得た。
ｍｐ ５７−５９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．５９（４Ｈ，ｓ），４．１４（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２４（４Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）［４−（エトキシカルボニルメチル）フェニル］酢酸の合成
１，４−フェニレン二酢酸ジエチル（７．５１ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）のエタノール（２４ｍＬ）溶液に水酸化カリウム（１．６８ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）のエタノール（２４ｍＬ）溶液を滴下し、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去し、不溶物を除去した。水を加え、ジエチルエーテルで洗浄し、得られた水層に濃塩酸を加え、酸性とした。酢酸エチルで抽出し、溶媒を留去して［４−（エトキシカルボニルメチル）フェニル］酢酸（収量２．２８ｇ，収率３４％）の結晶を得た。
ｍｐ ６８−７０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｓ），３．６４（２Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２５（４Ｈ，ｓ）。
（ｉｉｉ）４−（エトキシカルボニルメチル）フェネチルアルコールの合成
［４−（エトキシカルボニルメチル）フェニル］酢酸（２．２８ｇ，１０．２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液にボラン・テトラヒドロフラン錯体（１２．０ｍＬ，１２．３１ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３時間撹拌した。水を加え、濃塩酸で酸性にした。酢酸エチルで抽出し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／２（ｖ／ｖ））により精製し、油状の４−（エトキシカルボニルメチル）フェネチルアルコール（収量１．６８ｇ，収率７９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｓ），３．８５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１７−７．２６（４Ｈ，ｍ）。
（ｉｖ）４−（｛２−［４−（エトキシカルボニルメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
氷冷下、上記（ｉｉｉ）で得られた４−（エトキシカルボニルメチル）フェネチルアルコール（１．６０ｇ，７．７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（９３５ｍｇ，９．２４ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（１．０６ｇ，９．２４ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、得られた有機層を水洗した後、溶媒を留去し、４−（メタンスルホニルオキシエチル）フェニル酢酸エチル（収量２．１６ｇ，収率９８％）を得た。
合成例３と同様にして得られた２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（３５２ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１８２ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）と４−（メタンスルホニルオキシエチル）フェニル酢酸エチル（３７８ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で一夜撹拌した。放冷後、水を加え、得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１（ｖ／ｖ））により精製し、４−（｛２−［４−（エトキシカルボニルメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量３５７ｍｇ，収率６２％）の結晶を得た。
ｍｐ ９４−９６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．６０（２Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．７４（２Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２６−７．２７（４Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
実施例１１１（４−（｛２−［４−（カルボキシメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例１１０で得られた４−（｛２−［４−（エトキシカルボニルメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（１９３ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）、水（２ｍＬ）懸濁液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．４０ｍＬ，０．８０ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。放冷後、溶媒を留去し、１Ｎ塩酸を加え、生じた結晶をろ取し、４−（｛２−［４−（カルボキシメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量１７９ｍｇ，収率９８％）の結晶を得た。
ｍｐ １５６−１５８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．９４（２Ｈ，ｓ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２９−７．４０（４Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１２．２７（１Ｈ，ｂｒ）。
実施例１１２（４−（｛２−［４−（エトキシカルボニルメチル）フェニル］エチル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
氷冷下、実施例１１０（ｉｉｉ）で得られた４−（エトキシカルボニルメチル）フェネチルアルコール（１．６０ｇ，７．７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（９３５ｍｇ，９．２４ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（１．０６ｇ，９．２４ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、得られた有機層を水洗した後、溶媒を留去し、４−（メタンスルホニルオキシエチル）フェニル酢酸エチル（収量２．１６ｇ，収率９８％）を得た。
実施例８０の工程（ｉ）及び（ｉｉ）と同様にして得られた４−｛［２−（２−エチルヘキシルオキシカルボニル）エチル］チオ｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（５９２ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）のエタノール（７ｍＬ）溶液に、水温で２１％ナトリウムエトキシドエタノール溶液（３８９ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間撹拌した。４−（メタンスルホニルオキシエチル）フェニル酢酸エチル（４１２ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１（ｖ／ｖ））により精製し、４−（｛２−［４−（エトキシカルボニルメチル）フェニル］エチル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量４３６ｍｇ，収率７３％）の結晶を得た。
ｍｐ １１９−１２０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．９３−２．９９（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．３１（２Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．７４（２Ｈ，ｓ），７．１３−７．２４（４Ｈ，ｍ），７．４７−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，６．９Ｈｚ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
実施例１１３（４−（｛２−［４−（カルボキシメチル）フェニル］エチル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例１１２で得られた４−（｛２−［４−（エトキシカルボニルメチル）フェニル］エチル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（２００ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）、水（２ｍＬ）懸濁液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．４０ｍＬ，０．８０ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。そのままの温度で１Ｎ塩酸を加え、酸性にし、生じた結晶をろ取し、４−（｛２−［４−（カルボキシメチル）フェニル］エチル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量１８２ｍｇ，収率９６％）の結晶を得た。
ｍｐ １５２−１５４℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，ｓ），４．９５（２Ｈ，ｓ），７．１６−７．２４（４Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１２．２９（１Ｈ，ｓ）。
実施例１１４（４−（｛［４−（エトキシカルボニルメチル）フェニル］メチル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
（ｉ）（４−ブロモメチルフェニル）酢酸エチルの合成
ｐ−トリル酢酸エチル（１．７８ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（２５ｍＬ）溶液にＮ−ブロモコハク酸イミド（１．７８ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）と過酸化ベンゾイル（水含量２５重量％，６２ｍｇ）を加え、２時間加熱還流した。放冷後、不溶物を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１（ｖ／ｖ））により精製し、（４−ブロモメチルフェニル）酢酸エチル（収量１．０２ｇ，収率３９％）の結晶を得た。
ｍｐ ３４−３６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．６０（２Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．４８（２Ｈ，ｓ），７．２４−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．３８（２Ｈ，ｍ）。
（ｉｉ）４−（｛［４−（エトキシカルボニルメチル）フェニル］メチル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
実施例８０の工程（ｉ）及び（ｉｉ）と同様にして得られた４−｛［２−（２−エチルヘキシルオキシカルボニル）エチル］チオ｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（５９２ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、水温で２１％ナトリウムエトキシドエタノール溶液（４４８ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間撹拌した。上記（ｉ）で得られた（４−ブロモメチルフェニル）酢酸エチル（４０１ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液を加え、室温で２時間半撹拌した。水を加え、得られた結晶をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１（ｖ／ｖ））により精製し、４−（｛［４−（エトキシカルボニルメチル）フェニル］メチル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量３２４ｍｇ，収率５６％）の結晶を得た。
ｍｐ １５０−１５２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，ｓ），７．１４−７．２１（４Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
実施例１１５（４−（｛［４−（カルボキシメチル）フェニル］メチル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例１１４で得られた４−（｛［４−（エトキシカルボニルメチル）フェニル］メチル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（１９４ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）、水（１ｍＬ）懸濁液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２０ｍＬ，０．４０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２時間、次いで１時間加熱還流した。溶媒を留去し、７０℃で１Ｎ塩酸を加え、酸性にし、生じた結晶をろ取し、４−（｛［４−（カルボキシメチル）フェニル］メチル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量１７０ｍｇ，収率９３％）の結晶を得た。
ｍｐ １４３−１４５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．５１（２Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｓ），４．９２（２Ｈ，ｓ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１２．２７（１Ｈ，ｂｒ）。
実施例１１６（４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−ジフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）２−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オンの合成
合成例３の工程（ｉ）で得られた３−アセトキシ−２−メチル安息香酸メチル（１．０４ｇ，５．０ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１０ｍＬ）溶液にＮ−ブロモコハク酸イミド（８９０ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）と過酸化ベンゾイル（１２ｍｇ）を加え、２時間加熱還流した。放冷後、不溶物をろ別し、溶媒を留去することで３−アセトキシ−２−ブロモメチル安息香酸メチルを得た。
３−アセトキシ−２−ブロモメチル安息香酸メチルと４−ジフルオロメトキシアニリン（６２２μＬ，５．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を６０℃で１時間、次いで１５０℃で１．２５時間撹拌した。放冷後、炭酸カリウム（６９１ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）とメタノール（１０ｍＬ）を加え、室温で一夜撹拌した。１Ｎ塩酸で中和した後、水を加え、得られた結晶を乾燥し、２−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（収量１．１７ｇ，収率８０．６％）の結晶を得た。
ｍｐ ２４３−２４５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．８８（２Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７３．４Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２５−７．３９（４Ｈ，ｍ），７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１０．２５（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−ジフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
氷冷下、実施例６８の工程（ｉ）で得られた［３−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］酢酸エチル（１．０ｇ，４．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（８１８μＬ，５．９ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（４６０μＬ，５．９ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１．５時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、得られた有機層から溶媒を留去し、［３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）フェノキシ］酢酸エチルを得た。
２−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（１．１９ｇ，４．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（６２２ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）と［３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）フェノキシ］酢酸エチルを加え、７０℃で一夜撹拌した。反応後、溶媒を濃縮し、２Ｎ−塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１（ｖ／ｖ））を行い、続いてエタノールで再結晶し、４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−ジフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（収量３００ｍｇ，収率１４．７％）の結晶を得た。
ｍｐ １２０−１２３℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．７６（２Ｈ，ｓ），４．８６（２Ｈ，ｓ），６．７６−７．３７（９Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）。
実施例１１７（４−（｛２−［３−（カルボキシメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−ジフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例１１６で得られた４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−ジフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（１００ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）、水（３ｍＬ）懸濁液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、７０℃で６時間撹拌した。不溶物をろ別し、溶媒を留去し、１Ｎ塩酸で中和した。得られた結晶をエタノールで再結晶し、化学量論的に４−（｛２−［３−（カルボキシメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−ジフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（９８ｍｇ）の結晶を得た。
ｍｐ １５２−１５５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｓ），４．８８（２Ｈ，ｓ），６．７７−７．３８（９Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１２．９６（１Ｈ，ｂｒ）。
実施例１１８（４−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニルエテニル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例８１の工程（ｖｉ）で得られた４−ブロモ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（３５６ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１２１ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（２３ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（３０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（１９０μＬ，１．７５ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で一時間撹拌した。放冷後、セライトでろ過し、水を加え、酢酸エチルで３回抽出を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１（ｖ／ｖ））により精製し、４−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニルエテニル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量２５５ｍｇ，収率６８％）の固体を得た。
ｍｐ １４７−１５０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，７．８Ｈｚ），８．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
実施例１１９（４−（２−エトキシカルボニルエチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例１１８で得られた４−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニルエテニル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（７００ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）と混合し、１０％活性炭素−パラジウム（１００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下３時間半撹拌した。ろ過後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１（ｖ／ｖ））により精製し、４−（２−エトキシカルボニルエチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量５４０ｍｇ，収率７７％）の白色固体を得た。
ｍｐ ７６−７８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．９１（２Ｈ，ｓ），７．４３−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，６．９Ｈｚ），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
実施例１２０（４−［３−（４−エトキシカルボニルメトキシ−３−メチルフェニルチオ）プロピル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
（ｉ）４−（３−ヒドロキシプロピル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
実施例１１９で得られた４−（２−エトキシカルボニルエチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（５００ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）を、脱水メタノール（５ｍＬ）及び脱水ジクロロメタン（５ｍＬ）と混合し、この混合物に、水素化ホウ素リチウム（６６２ｍｇ，３０．３９ｍｍｏｌ）を４時間かけて加え、水で希釈後、濃塩酸で中和し、生じた固体をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１（ｖ／ｖ））により精製し、４−（３−ヒドロキシプロピル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量３１６ｍｇ，収率７１％）の白色固体を得た。
ｍｐ １５７−１６０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），１．９３−２．０３（２Ｈ，ｍ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．７３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．８８（２Ｈ，Ｓ），７．４５−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，６．２Ｈｚ），８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
（ｉｉ）４−（３−ブロモプロピル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
上記（ｉ）の工程で得られた４−（３−ヒドロキシプロピル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（３５０ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下、四臭化炭素（５１９ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（４１２ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１（ｖ／ｖ））により精製し、４−（３−ブロモプロピル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量２５８ｍｇ，収率６２％）の固体を得た。
ｍｐ １０７−１０８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２２−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），７．４５−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，７．０Ｈｚ），８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
（ｉｉｉ）４−［３−（４−エトキシカルボニルメトキシ−３−メチルフェニルチオ）プロピル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
上記（ｉｉ）の工程で得られた４−（３−ブロモプロピル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（２５１ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に実施例６２（ｉｉ）で得られた４−メルカプト−２−メチルフェノール（２１０ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（４８９ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間した。反応液に、ブロモ酢酸エチル（４１８ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（８８２ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で一夜撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで３回抽出を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１（ｖ／ｖ））により精製し、４−［３−（４−エトキシカルボニルメトキシ−３−メチルフェニルチオ）プロピル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量２４３ｍｇ，収率７１％）の固体を得た。
ｍｐ １０５−１０６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．９３−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．８４−２．９１（４Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．５８（２Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１３−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
実施例１２１（４−［３−（４−カルボキシメトキシ−３−メチルフェニルチオ）プロピル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例１２０で得られた４−［３−（４−エトキシカルボニルメトキシ−３−メチルフェニルチオ）プロピル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（１７８ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。エタノールを留去し、水を加え、濃塩酸で中和した。得られた結晶をろ取し、４−［３−（４−カルボキシメトキシ−３−メチルフェニルチオ）プロピル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量１４２ｍｇ，収率８４％）の結晶を得た。
ｍｐ １２３−１２４℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９４−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．８３−２．９１（４Ｈ，ｍ），４．６２（２Ｈ，ｓ），４．７６（２Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，８．９Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，７．３Ｈｚ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
実施例１２２（４−（｛３−［３−（シアノメチル）フェニル］プロピル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）（Ｅ）−３−［３−（シアノメチル）フェニル］アクリル酸エチルの合成
３−ブロモベンジルシアニド（１．９６ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１．１１ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（４５８ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（３０４ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（２．１８ｍＬ，２０．０ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で３時間撹拌した。放冷後、水を加え、セライトでろ過した。ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１で抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１（ｖ／ｖ））により精製し、（Ｅ）−３−［３−（シアノメチル）フェニル］アクリル酸エチル（収量１．９４ｇ，収率９０％）の結晶を得た。
ｍｐ ６８−７０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．７８（２Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），７．３３−７．５１（４Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ）。
（ｉｉ）３−［３−（シアノメチル）フェニル］プロピオン酸エチルの合成
（Ｅ）−３−［３−（シアノメチル）フェニル］アクリル酸エチル（１．６１ｇ，７．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）、エタノール（２０ｍＬ）溶液に活性炭素−パラジウム（１００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下６時間撹拌した。ろ過し、溶媒を留去し、油状の３−［３−（シアノメチル）フェニル］プロピオン酸エチル（収量１．４９ｇ，収率９１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１６−７．３３（４Ｈ，ｍ）。
（ｉｉｉ）［３−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］アセトニトリルの合成
３−［３−（シアノメチル）フェニル］プロピオン酸エチル（１．４８ｇ，６．８１ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１．０３ｇ，２７．２ｍｍｏｌ）を加え、２日間撹拌した。水を加え、エタノールを留去し、濃塩酸を加え酸性とした。酢酸エチルで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１（ｖ／ｖ））により精製し、油状の［３−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］アセトニトリル（収量８４８ｍｇ，収率７１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），１．８４−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．６５−３．７１（２Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｓ），７．１４−７．３３（４Ｈ，ｍ）。
（ｉｖ）４−（｛３−［３−（シアノメチル）フェニル］プロピル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
氷冷下、上記（ｉｉｉ）で得られた［３−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］アセトニトリル（２１０ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１５８ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（１７９ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２０分間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層から溶媒を留去し、［３−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）フェニル］アセトニトリルを得た。
実施例８０の工程（ｉ）及び（ｉｉ）と同様にして得られた４−｛［２−（２−エチルヘキシルオキシカルボニル）エチル］チオ｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（４９４ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のエタノール（７ｍＬ）溶液に、水温で２１％ナトリウムエトキシドエタノール溶液（３５６ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で５０分間撹拌した。［３−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）フェニル］アセトニトリルを加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒ジクロロメタン／エタノール＝５０／１（ｖ／ｖ））により精製し、４−（｛３−［３−（シアノメチル）フェニル］プロピル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量３７３ｍｇ，収率８０％）の結晶を得た。
ｍｐ １０２−１０４℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０２（２Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，ｓ），４．８０（２Ｈ，ｓ），７．１３−７．１６（３Ｈ，ｍ），７．２６−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．４６−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７２−７．７９（１Ｈ，ｍ），８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
実施例１２３（４−（｛３−［３−（カルボキシメチル）フェニル］プロピル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例１２２で得られた４−（｛３−［３−（シアノメチル）フェニル］プロピル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（１４０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）と４７％臭化水素酸（２ｍＬ）溶液を７０℃で一夜撹拌した。４７％臭化水素酸（２ｍＬ）を追加し、さらに７０℃で一夜撹拌した。放冷後、水を加え、ろ過し、残渣をジクロロメタンに溶解させた。有機層を水洗し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒ジクロロメタン／エタノール＝３０／１（ｖ／ｖ））により精製し、４−（｛３−［３−（カルボキシメチル）フェニル］プロピル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量９８ｍｇ，収率６７％）の結晶を得た。
ｍｐ １３０−１３２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９１（２Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，ｓ），４．９８（２Ｈ，ｓ），７．０５−７．０９（３Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５１−７．５７（１Ｈ，ｍ），７．６３−７．６６（２Ｈ，ｍ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１２．３０（１Ｈ，ｂｒｓ）。
実施例１２４（４−（｛３−［４−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］プロピル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］酢酸エチルの合成
３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−プロパノール（１．００ｇ，６．５７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（９９９ｍｇ，７．２３ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸エチル（１．２１ｇ，７．２３ｍｍｏｌ）を加え、３時間加熱還流した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１（ｖ／ｖ））により精製し、油状の［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］酢酸エチル（収量１．４２ｇ，収率９１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．８０−１．９１（２Ｈ，ｍ），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｓ），６．８１−６．８６（２Ｈ，ｍ），７．０９−７．１４（２Ｈ，ｍ）。
（ｉｉ）４−（｛３−［４−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］プロピル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
氷冷下、合成例３と同様にして得られた２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（１１９ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、上記（ｉ）で得られた［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］酢酸エチル（１４７ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１７０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）懸濁液にアゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液（０．２７ｍＬ，０．６０ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で１時間、次いで室温で２時間撹拌した。溶媒を留去し、酢酸エチル（２ｍＬ）とヘキサン（３ｍＬ）を加えた。不溶物をろ別した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１（ｖ／ｖ））により精製し、乾燥して４−（｛３−［４−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］プロピル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量２２１ｍｇ，収率８６％）の結晶を得た。
ｍｐ ８０−８２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．１１−２．２１（２Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｓ），６．８３−６．８９（２Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１２−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
実施例１２５（４−（｛３−［４−（カルボキシメトキシ）フェニル］プロピル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例１２４で得られた４−（｛３−［４−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］プロピル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（１２８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）、水（１ｍＬ）懸濁液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）を加え、４０分間加熱還流した。溶媒を留去し、１Ｎ塩酸を加え、酸性にし、生じた結晶をろ取し、４−（｛３−［４−（カルボキシメトキシ）フェニル］プロピル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量１１７ｍｇ，収率９６％）の結晶を得た。
ｍｐ １５１−１５３℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．０１−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．８１−６．８６（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１２．９４（１Ｈ，ｂｒｓ）。
実施例１２６（４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）−４−メチルフェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）３−メトキシ−４−メチル安息香酸の合成
３−メトキシ−４−メチル安息香酸メチル（１．８０ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のメタノール（１２ｍＬ）、水（３ｍＬ）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６．０ｍＬ，１２．０ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。溶媒を留去し、濃塩酸を加え、酸性とし、生じた結晶をろ取し、乾燥して３−メトキシ−４−メチル安息香酸（収量１．４２ｇ，収率８６％）の結晶を得た。
ｍｐ １５９−１６１℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２９（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ）。
（ｉｉ）（３−メトキシ−４−メチルフェニル）メタノールの合成
３−メトキシ−４−メチル安息香酸（１．４１ｇ，８．４７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に氷冷下でボラン・テトラヒドロフラン錯体（９．８６ｍＬ，１０．１６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で５時間半撹拌した。メタノールを加え、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１（ｖ／ｖ））により精製し、油状の（３−メトキシ−４−メチルフェニル）メタノール（収量１．２４ｇ，収率９７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．２１（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
（ｉｉｉ）（３−メトキシ−４−メチルフェニル）アセトニトリルの合成
氷冷下、（３−メトキシ−４−メチルフェニル）メタノール（９１３ｍｇ，６．００ｍｍｏｌ）、アセトンシアノヒドリン（１．２２ｍＬ，１２．０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．０５ｇ，７．８０ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液にアゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液（３．２７ｍＬ，７．２０ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で１時間、次いで室温で２時間半撹拌した。溶媒を留去し、酢酸エチル（６ｍＬ）とヘキサン（９ｍＬ）を加えた。不溶物をろ別した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１（ｖ／ｖ））により精製し、乾燥して油状の（３−メトキシ−４−メチルフェニル）アセトニトリル（収量６８０ｍｇ，収率７０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２０（３Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
（ｉｖ）（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）酢酸の合成
（３−メトキシ−４−メチルフェニル）アセトニトリル（８８２ｍｇ，５．４７ｍｍｏｌ）の酢酸（３ｍＬ）と４７％臭化水素酸（２ｍＬ）溶液を７０℃で３時間半撹拌した。その後、４７％臭化水素酸（２２ｍＬ）、酢酸（３ｍＬ）を徐々に追加していき、７０℃で４日間撹拌した。放冷後、水を加え、ジクロロメタンで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒ジクロロメタン／エタノール＝１０／１（ｖ／ｖ））により精製し、乾燥して（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）酢酸（収量７５５ｍｇ，収率８３％）の結晶を得た。
ｍｐ １０８−１１０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２２（３Ｈ，ｓ），３．５６（２Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
（ｖ）５−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルフェノールの合成
（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）酢酸（７３１ｍｇ，４．４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に氷冷下でボラン・テトラヒドロフラン錯体（５．１ｍＬ，５．２８ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で９時間撹拌した。ボラン・テトラヒドロフラン錯体（２．６ｍＬ，２．６４ｍｍｏｌ）を追加し、室温で一夜撹拌した。メタノールを加え、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１（ｖ／ｖ））により精製し、油状の５−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルフェノール（収量６２３ｍｇ，収率９３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６３（１Ｈ，ｂｒｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．０７（１Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
（ｖｉ）［５−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルフェノキシ］酢酸エチルの合成
５−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルフェノール（６０９ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（６０８ｍｇ，４．４０ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸エチル（７３５ｍｇ，４．４０ｍｍｏｌ）を加え、６時間加熱還流した。放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１（ｖ／ｖ））により精製し、乾燥して［５−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルフェノキシ］酢酸エチル（収量７７６ｍｇ，収率８１％）の結晶を得た。
ｍｐ ６７−６９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．８２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６４（２Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
（ｖｉｉ）４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）−４−メチルフェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
氷冷下、合成例３と同様にして得られた２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（２３５ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）、上記（ｖｉ）で得られた［５−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルフェノキシ］酢酸エチル（１９１ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２７３ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）懸濁液にアゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液（０．４４ｍＬ，０．９６ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で３０分間、次いで室温で一夜撹拌した。溶媒を留去し、酢酸エチル（６ｍＬ）とヘキサン（９ｍＬ）を加えた．不溶物をろ別した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１（ｖ／ｖ））により精製し、乾燥して４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）−４−メチルフェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量３２５ｍｇ，収率７９％）の結晶を得た。
ｍｐ １２０−１２２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．２７（３Ｈ，ｓ），３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．６４（２Ｈ，ｓ），４．７４（２Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４２−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
実施例１２７（４−（｛２−［３−（カルボキシメトキシ）−４−メチルフェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例１２６で得られた４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）−４−メチルフェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（１５４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）、水（１ｍＬ）懸濁液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．３ｍＬ，０．６０ｍｍｏｌ）を加え、８０分間加熱還流した。溶媒を留去し、１Ｎ塩酸を加え、酸性とし、生じた結晶をろ取し、乾燥して４−（｛２−［３−（カルボキシメトキシ）−４−メチルフェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量１４２ｍｇ，収率９８％）の結晶を得た。
ｍｐ １６９−１７１℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．１５（３Ｈ，ｓ），３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．７２（２Ｈ，ｓ），４．９３（２Ｈ，ｓ），６．８４−６．８７（２Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１２．９７（１Ｈ，ｂｒｓ）。
実施例１２８（４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）−４−メチルフェニル］エチル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
氷冷下、実施例１２６（ｖｉ）で得られた［５−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルフェノキシ］酢酸エチル（２８６ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１５８ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（１７９ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２０分間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層から溶媒を留去し、［５−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−２−メチルフェノキシ］酢酸エチルを得た。
実施例８０の工程（ｉ）及び（ｉｉ）と同様にして得られた４−｛［２−（２−エチルヘキシルオキシカルボニル）エチル］チオ｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（４９４ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のエタノール（７ｍＬ）溶液に、水温で２１％ナトリウムエトキシドエタノール溶液（３２４ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間撹拌した。［５−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−２−メチルフェノキシ］酢酸エチルを加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、得られた結晶をジクロロメタンとエタノールで再結晶し、４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）−４−メチルフェニル］エチル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量２３２ｍｇ，収率４４％）の結晶を得た。
ｍｐ １５２−１５４℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６０（２Ｈ，ｓ），４．７３（２Ｈ，ｓ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４８−７．５７（２Ｈ，ｍ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，６．９Ｈｚ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
実施例１２９（４−（｛２−［３−（カルボキシメトキシ）−４−メチルフェニル］エチル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例１２８で得られた４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）−４−メチルフェニル］エチル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（１０６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）、水（５ｍＬ）懸濁液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２ｍＬ，０．４０ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。溶媒を留去し、１Ｎ塩酸を加え、酸性とし、生じた結晶をろ取し、乾燥して４−（｛２−［３−（カルボキシメトキシ）−４−メチルフェニル］エチル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量９９ｍｇ，収率９８％）の結晶を得た。
ｍｐ １８５−１８７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．１３（３Ｈ，ｓ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．６０（２Ｈ，ｓ），４．９０（２Ｈ，ｓ），６．７２−６．７５（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
実施例１３０（４−（｛２−［４−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
氷冷下、実施例７０（ｉ）で合成した［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］酢酸エチル（６７３ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（５４１μＬ，３．９ｍｍｏｌ）と塩化メタンスルホニル（３０４μＬ，３．９ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１．５時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、得られた有機層から溶媒を留去し、［４−（２−メタンスルホニルオキシエチル）フェノキシ］酢酸エチルを得た。
実施例８０の工程（ｉ）及び（ｉｉ）と同様にして得られた４−｛［２−（２−エチルヘキシルオキシカルボニル）エチル］チオ｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（１．２ｇ，２．５ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液に、ナトリウムエトキシド（１．１ｍＬ，２．８ｍｍｏｌ）を水浴下徐々に加え、１時間撹拌した。
［４−（２−メタンスルホニルオキシエチル）フェノキシ］酢酸エチルのエタノール（１０ｍＬ）溶液を加え、室温で一夜撹拌した。反応後、溶媒を濃縮し、２Ｎ塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１（ｖ／ｖ））を行い、続いてエタノールで再結晶し、４−（｛２−［４−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量４３４ｍｇ，収率３３．７％）を得た。
ｍｐ １４０−１４４℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．５８（２Ｈ，ｓ），４．７３（２Ｈ，ｓ），６．８３−６．８６（２Ｈ，ｍ），７．０９−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．６７−７．７８（３Ｈ，ｍ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
実施例１３１（４−（｛２−［４−（カルボキシメトキシ）フェニル］エチル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例１３０で得られた４−（｛２−［４−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（１００ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）、水（１ｍＬ）懸濁液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を加え、７０℃で６時間撹拌した。１Ｎ塩酸で酸性にした後、生じた結晶をろ取し、エタノールで再結晶を行い、４−（｛２−［４−（カルボキシメトキシ）フェニル］エチル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量３０ｍｇ，収率３２％）の結晶を得た。
ｍｐ １０４−１０８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．６３（２Ｈ，ｓ），４．７２（２Ｈ，ｓ），６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４７−７．５６（２Ｈ，ｍ），７．６７−７．７８（３Ｈ，ｍ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
実施例１３２（４−（｛３−［４−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］プロピル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
氷冷下、実施例１２４の工程（ｉ）で合成した［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］酢酸エチル（８５８ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（６５１μＬ，４．７ｍｍｏｌ）と塩化メタンスルホニル（３６６μＬ，４．７ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１．５時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、得られた有機層から溶媒を留去し、［４−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）フェノキシ］酢酸エチルを得た。
実施例８０の工程（ｉ）及び（ｉｉ）と同様にして得られた４−｛［２−（２−エチルヘキシルオキシカルボニル）エチル］チオ｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（１．４８ｇ，３．０ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に、ナトリウムエトキシド（１．２ｍＬ，３．３ｍｍｏｌ）を水浴下徐々に加え、１時間撹拌した。
［４−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）フェノキシ］酢酸エチルのエタノール（１０ｍＬ）溶液を加え、室温で一夜撹拌した。反応後、溶媒を濃縮し、２Ｎ塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１（ｖ／ｖ））を行い、続いてエタノールで再結晶し、４−（｛３−［４−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］プロピル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量２２１ｍｇ，収率１３．９％）を得た。
ｍｐ ９０−９４℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．８２−１．９２（２Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．７１（２Ｈ，ｓ），４．９８（２Ｈ，ｓ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５５−７．８２（５Ｈ，ｍ），８．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
実施例１３３（４−（｛３−［４−（カルボキシメトキシ）フェニル］プロピル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例１３２で得られた４−（｛３−［４−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］プロピル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（１６０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）懸濁液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、７０℃で６時間撹拌した。１Ｎ塩酸で酸性にした後、生じた結晶をろ取し、エタノールで再結晶を行い、４−（｛３−［４−（カルボキシメトキシ）フェニル］プロピル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量７２ｍｇ，収率７６％）の結晶を得た。
ｍｐ ２３６−２３９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８３−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．５６（２Ｈ，ｓ），４．９７（２Ｈ，ｓ），６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５４−７．６５（３Ｈ，ｍ），８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
実施例１３４（４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）（４−ホルミル−２−メチルフェノキシ）酢酸エチル
４−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド（８８４ｍｇ，６．４９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（９８７ｍｇ，７．１４ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸エチル（１．３０ｇ，７．７９ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１（ｖ／ｖ））により精製し、乾燥して油状の（４−ホルミル−２−メチルフェノキシ）酢酸エチル（収量１．３７ｇ，収率９５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３５（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６７−７．７１（２Ｈ，ｍ），９．８７（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）２−［４−(ヒドロキシメチル)−２−メチルフェノキシ］酢酸エチルの合成
（４−ホルミル−２−メチルフェノキシ）酢酸エチル（６４６ｍｇ，２．８８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に氷冷下でボラン・テトラヒドロフラン錯体（２．８ｍＬ，２．８８ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で２時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、溶媒を留去し、油状の２−［４−(ヒドロキシメチル)−２−メチルフェノキシ］酢酸エチル（収量６３９ｍｇ，収率９９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５２−１．５６（１Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．６４（２Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
（ｉｉｉ）４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
氷冷下、合成例３と同様にして得られた２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（２９３ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、２−［４−(ヒドロキシメチル)−２−メチルフェノキシ］酢酸エチル（２４７ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３４１ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）のトルエン（７ｍＬ）懸濁液にアゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液（０．５５ｍＬ，１．２０ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で３０分間、次いで室温で一夜撹拌した。溶媒を留去し、酢酸エチル（６ｍＬ）とヘキサン（９ｍＬ）を加えた。不溶物をろ別した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１（ｖ／ｖ））により精製し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒ジクロロメタン／エタノール＝４０／１（ｖ／ｖ））により精製した。乾燥して４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量１４５ｍｇ，収率２９％）の結晶を得た。
ｍｐ １４７−１４９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３３（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｓ），４．８２（２Ｈ，ｓ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｍ），７．４４−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
実施例１３５（４−（｛［４−（カルボキシメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例１３４で得られた４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（１００ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）、水（３ｍＬ）懸濁液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２ｍＬ，０．４０ｍｍｏｌ）を加え、３０分間加熱還流した。溶媒を留去した後、１Ｎ塩酸で酸性とし、生じた結晶をろ取し、乾燥して４−（｛［４−（カルボキシメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（９４ｍｇ）の結晶を化学量論的に得た。
ｍｐ １７８−１８０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２１（３Ｈ，ｓ），４．６８（２Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２８−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
実施例１３６（４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
氷冷下、実施例１３４（ｉｉ）で得られた２−［４−(ヒドロキシメチル)−２−メチルフェノキシ］酢酸エチル（２６９ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１５８ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（１７９ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２５分間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層から溶媒を留去し、（４−クロロメチル−２−メチルフェノキシ）酢酸エチルを得た。
実施例８０の工程（ｉ）及び（ｉｉ）と同様にして得られた４−｛［２−（２−エチルヘキシルオキシカルボニル）エチル］チオ｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（４９４ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のエタノール（７ｍＬ）溶液に、水温で２１％ナトリウムエトキシドエタノール溶液（３２４ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で５０分間撹拌した。（４−クロロメチル−２−メチルフェノキシ）酢酸エチルを加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒ジクロロメタン／エタノール＝４０／１（ｖ／ｖ））により精製し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１（ｖ／ｖ））により精製し、４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量２０１ｍｇ，収率３９％）の結晶を得た。
ｍｐ １２３−１２５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．２４（３Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．４８（２Ｈ，ｓ），４．５０（２Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
実施例１３７（４−（｛［４−（カルボキシメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例１３６で得られた４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（１０３ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）、水（３ｍＬ）懸濁液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２ｍＬ，０．４０ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。溶媒を留去した後、１Ｎ塩酸で酸性とし、生じた結晶をろ取し、乾燥して４−（｛［４−（カルボキシメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量７６ｍｇ，収率７８％）の結晶を得た。
ｍｐ １７３−１７５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．１４（３Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｓ），４．８７（２Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．１１−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
実施例１３８（４−（｛２−［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）１−メトキシ−４−（２−メトキシビニル）−２−メチルベンゼンの合成
氷冷下、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（１３．７１ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）懸濁液にビス（トリメチルシリル）アミドナトリウムテトラヒドロフラン溶液（４０ｍＬ，４０．０ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で２０分間撹拌した。４−メトキシ−３−メチルベンズアルデヒド（６．０１ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で２０分間撹拌し、室温で６時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、溶媒を留去した。析出してきた結晶をろ別し、ろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１（ｖ／ｖ））により精製し、油状の１−メトキシ−４−（２−メトキシビニル）−２−メチルベンゼン（収量６．２５ｇ，収率８８％）を得た。
Ｅ−ｉｓｏｍｅｒ：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２０（３Ｈ，ｓ），３．６６（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），５．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），６．７２−６．７７（１Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），７．００−７．０３（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．４０（１Ｈ，ｍ）
Ｚ−ｉｓｏｍｅｒ：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２０（３Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），５．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．７２−６．７７（１Ｈ，ｍ），７．００−７．０３（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．４０（１Ｈ，ｍ）。
（ｉｉ）１−メトキシ−４−（２−メトキシエチル）−２−メチルベンゼンの合成
１−メトキシ−４−（２−メトキシビニル）−２−メチルベンゼン（６．２３ｇ，３５．０ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に活性炭素−パラジウム（２２２ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で一夜撹拌した。ろ過し、溶媒を留去した後、ジクロロメタンで抽出し、油状の１−メトキシ−４−（２−メトキシエチル）−２−メチルベンゼン（収量６．０３ｇ，収率９６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２０（３Ｈ，ｓ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．８０（３Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．９９−７．０３（２Ｈ，ｍ）。
（ｉｉｉ）４−（２−ブロモエチル）−２−メチルフェノールの合成
１−メトキシ−４−（２−メトキシエチル）−２−メチルベンゼン（５０７ｍｇ，２．８１ｍｍｏｌ）の酢酸（３ｍＬ）と４７％臭化水素酸（５ｍＬ）溶液を８０℃で一夜撹拌し、さらに１００℃で１時間半撹拌した。放冷後、水を加え、ジクロロメタンで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒ジクロロメタン／エタノール＝３０／１（ｖ／ｖ））により精製し、４−（２−ブロモエチル）−２−メチルフェノール（収量３５６ｍｇ，収率５９％）の結晶を得た。
ｍｐ ６２−６４℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２４（３Ｈ，ｓ），３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
（ｉｖ）［４−（２−ブロモエチル）−２−メチルフェノキシ］酢酸エチルの合成
４−（２−ブロモエチル）−２−メチルフェノール（８６０ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（５５３ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸エチル（２．００ｇ，１２．００ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で９時間撹拌した。放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１（ｖ／ｖ））により精製し、乾燥して油状の［４−（２−ブロモエチル）−２−メチルフェノキシ］酢酸エチル（収量７１６ｍｇ，収率５９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．２８（３Ｈ，ｓ），３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９４−７．００（２Ｈ，ｍ）。
（ｖ）４−（｛２−［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
合成例３と同様にして得られた２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（２９３ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（７ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１３８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）と上記（ｉｖ）で得られた［４−（２−ブロモエチル）−２−メチルフェノキシ］酢酸エチル（３０１ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で４時間撹拌した。放冷後、水を加え、ジクロロメタンで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１（ｖ／ｖ））により精製した。エタノールで再結晶した後、ろ取し、乾燥して４−（｛２−［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量８０ｍｇ，収率１６％）の結晶を得た。
ｍｐ １０６−１０７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３０（３Ｈ，ｓ），３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｓ），４．７４（２Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０２−７．１０（３Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
実施例１３９（４−（｛２−［４−（カルボキシメトキシ）−３−メチルフェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例１３８で得られた４−（｛２−［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（５１ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）、水（２ｍＬ）懸濁液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１ｍＬ，０．２０ｍｍｏｌ）を加え、３０分間加熱還流した。溶媒を留去した後、１Ｎ塩酸で酸性とし、生じた結晶をろ取し、乾燥して４−（｛２−［４−（カルボキシメトキシ）−３−メチルフェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量３１ｍｇ，収率６４％）の結晶を得た。
ｍｐ １６８−１７０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．１９（３Ｈ，ｓ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｓ），４．９４（２Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
実施例１４０（４−（｛２−［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］エチル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−｛［２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エチル］チオ｝イソインドリン−１−オンの合成
実施例８０の工程（ｉ）及び（ｉｉ）と同様にして得られた４−{[２−（２−エチルヘキシルオキシカルボニル）エチル]チオ}−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンと実施例１３８(ｉｉｉ)で得られた４−（２−ブロモエチル）−２−メチルフェノールを用いて実施例８４と同様の操作により２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−｛［２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エチル］チオ｝イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １７４−１７６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２０（３Ｈ，ｓ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，ｓ），４．７５（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．８７−６．９２（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．３Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．３Ｈｚ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
（ｉｉ）４−（｛２−［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］エチル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
上記（ｉ）で得られた２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−｛［２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エチル］チオ｝イソインドリン−１−オン（３８１ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（７ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１３１ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸エチル（１７２ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で７時間撹拌した。水を加え、得られた結晶をエタノールで再結晶し、乾燥して４−（｛２−［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］エチル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（２４０ｍｇ，５３％）の結晶を得た。
ｍｐ １２６−１２８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｓ），４．７３（２Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
実施例１４１（４−（｛２−［４−（カルボキシメトキシ）−３−メチルフェニル］エチル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例１４０で得られた４−（｛２−［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］エチル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛２−［４−（カルボキシメトキシ）−３−メチルフェニル］エチル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １８３−１８５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．１４（３Ｈ，ｓ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６４（２Ｈ，ｓ），４．９３（２Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０１−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１２．９９（１Ｈ，ｂｒｓ）。
実施例１４２（４−（｛２−［４−（１−エトキシカルボニル−１−メチルエトキシ）−３−メチルフェニル］エチル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例１４０（ｉ）で得られた２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−｛［２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エチル］チオ｝イソインドリン−１−オン（３８３ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（７ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１３１ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）と２−ブロモイソ酪酸エチル（１８５ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で一夜撹拌した。さらに、炭酸カリウム（２６２ｍｇ，１．９０ｍｍｏｌ）と２−ブロモイソ酪酸エチル（３７０ｍｇ，１．９０ｍｍｏｌ）を追加し、７０℃で４日間撹拌した。水を加え、得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した後、エタノールで再結晶し、乾燥して４−（｛２−［４−（１−エトキシカルボニル−１−メチルエトキシ）−３−メチルフェニル］エチル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（４７ｍｇ，１０％）の結晶を得た。
ｍｐ １１２−１１４℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５５（３Ｈ，ｓ），１．５７（３Ｈ，ｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．７４（２Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．６Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．３Ｈｚ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．３Ｈｚ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
実施例１４３（４−（｛２−［４−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシ）−３−メチルフェニル］エチル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例１４２で得られた（４−（｛２−［４−（１−エトキシカルボニル−１−メチルエトキシ）−３−メチルフェニル］エチル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛２−［４−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシ）−３−メチルフェニル］エチル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １５０−１５２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４７（６Ｈ，ｓ），２．１０（３Ｈ，ｓ），２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．３３−３．３８（２Ｈ，ｍ），４．９４（２Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１３．００（１Ｈ，ｂｒ）。
実施例１４４（４−｛（Ｅ）−２−［４−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エテニル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−［（Ｅ）−２−（４−メトキシフェニル）エテニル］イソインドリン−１−オンの合成
実施例８０（ｉ）で得られた４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（２．５５ｇ，６．００ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（７８９ｍｇ，７．８０ｍｍｏｌ），トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（２７５ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ），トリ−ｏ−トリルホスフィン（３６５ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）、４−ビニルアニソール（１．４１ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で４時間撹拌した。水を加え、生じた結晶をろ取し、ジクロロメタンに溶解させた。セライトでろ過した後、酢酸エチルで再結晶し、２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−［（Ｅ）−２−（４−メトキシフェニル）エテニル］イソインドリン−１−オン（１．５５ｇ，６３％）の結晶を得た。
ｍｐ １９１−１９３℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８６（３Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．９２−６．９７（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），７．４９−７．５７（３Ｈ，ｍ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
（ｉｉ）２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−［（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エテニル］イソインドリン−１−オンの合成
氷冷下、上記（ｉ）で得られた２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−［（Ｅ）−２−（４−メトキシフェニル）エテニル］イソインドリン−１−オン（１．０２ｇ，２．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）懸濁液に、三臭化ほう素ジクロロメタン溶液（２．７５ｍｌ，２．７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。さらに三臭化ほう素ジクロロメタン溶液（１．２５ｍｌ，１．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で７時間撹拌した。析出している結晶をろ取し、乾燥して２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−｛（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エテニル｝イソインドリン−１−オン（９８８ｍｇ，ｑｕａｎｔ）の結晶を得た。
ｍｐ １７８−１８１℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：５．２６（２Ｈ，ｓ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．５４−７．５９（３Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），９．７１（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉｉ）４−｛（Ｅ）−２−［４−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エテニル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
上記（ｉｉ）で得られた２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−｛（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エテニル｝イソインドリン−１−オン（９８８ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（４１５ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸エチル（５０１ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で一夜撹拌した．さらに炭酸カリウム（１３８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸エチル（１６７ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で一夜撹拌した。水を加え、得られた結晶をジクロロメタンとエタノールで再結晶し、乾燥して４−｛（Ｅ）−２−［４−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エテニル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（５０１ｍｇ，４２％）の結晶を得た。
ｍｐ ２０２−２０４℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｓ），４．９９（２Ｈ，ｓ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），７．５０−７．５７（３Ｈ，ｍ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
実施例１４５（４−｛（Ｅ）−２−［４−（カルボキシメトキシ）フェニル］エテニル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例１４４で得られた４−｛（Ｅ）−２−［４−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エテニル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−｛（Ｅ）−２−［４−（カルボキシメトキシ）フェニル］エテニル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ ２５６−２５８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．７３（２Ｈ，ｓ），５．２６（２Ｈ，ｓ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６６−７．７１（３Ｈ，ｍ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
実施例１４６（４−｛（Ｅ）−２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エテニル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−［（Ｅ）−２−（３−メトキシフェニル）エテニル］イソインドリン−１−オンの合成
実施例８０（ｉ）で得られた４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンと３−ビニルアニソールを実施例１４４（ｉ）と同様に操作し、２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−［（Ｅ）−２−（３−メトキシフェニル）エテニル］イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １９０−１９２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８８（３Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．１５−７．１９（３Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
（ｉｉ）２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−［（Ｅ）−２−（３−ヒドロキシフェニル）エテニル］イソインドリン−１−オンの合成
上記（ｉ）で得られた２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−［（Ｅ）−２−（３−メトキシフェニル）エテニル］イソインドリン−１−オンを実施例１４４（ｉｉ）と同様に操作し、２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−［（Ｅ）−２−（３−ヒドロキシフェニル）エテニル］イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ ＞３００℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：５．２９（２Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．１２−７．２６（３Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），９．４８（１Ｈ，ｂｒ）。
（ｉｉｉ）４−｛（Ｅ）−２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エテニル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
上記（ｉｉ）で得られた２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−［（Ｅ）−２−（３−ヒドロキシフェニル）エテニル］イソインドリン−１−オンを実施例１４４（ｉｉｉ）と同様に操作し、４−｛（Ｅ）−２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エテニル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １７８−１８０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６９（２Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．８４−６．８８（１Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，ｓ），７．１８−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
実施例１４７（４−｛（Ｅ）−２−［３−（カルボキシメトキシ）フェニル］エテニル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例１４６で得られた４−｛（Ｅ）−２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エテニル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−｛（Ｅ）−２−［３−（カルボキシメトキシ）フェニル］エテニル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １９４−１９６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．７４（２Ｈ，ｓ），５．２９（２Ｈ，ｓ），６．８７−６．９３（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．４２（２Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１３．１２（１Ｈ，ｂｒ）。
実施例１４８（４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メトキシフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）［４−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシフェノキシ］酢酸エチルの合成
バニリルアルコール（７７１ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１．７９ｇ，５．５０ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸エチル（９１９ｍｇ，５．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した後、溶媒を留去し、油状の［４−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシフェノキシ］酢酸エチル（１．２０ｇ，ｑｕａｎｔ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．６８（２Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）。
（ｉｉ）４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メトキシフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
氷冷下、合成例３で得られた２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（５８６ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）、上記で得られた［４−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシフェノキシ］酢酸エチル（４８１ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６８２ｍｇ，２．６０ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）懸濁液にアゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液（１．１ｍＬ，２．４０ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で１５分間、次いで室温で一夜撹拌した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、さらにジクロロメタンとエタノールで再結晶し、乾燥して４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メトキシフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（２１０ｍｇ，２０％）の結晶を得た。
ｍｐ １６２−１６４℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．７２（２Ｈ，ｓ），４．８３（２Ｈ，ｓ），５．１２（２Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９６−６．９９（２Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
実施例１４９（４−（｛［４−（カルボキシメトキシ）−３−メトキシフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例１４８で得られた４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メトキシフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛［４−（カルボキシメトキシ）−３−メトキシフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １６４−１６６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．８１（３Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｓ），５．０３（２Ｈ，ｓ），５．２０（２Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．３９−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１３．０４（１Ｈ，ｂｒ）。
実施例１５０（４−（｛［３−クロロ−４−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）（２−クロロ−４−ホルミルフェノキシ）酢酸エチルの合成
３−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（７８３ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１．７９ｇ，５．５０ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸エチル（９１９ｍｇ，５．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で７時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した後、溶媒を留去し、油状の（２−クロロ−４−ホルミルフェノキシ）酢酸エチル（１．２２ｇ，ｑｕａｎｔ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．８１（２Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．８７（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）［２−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］酢酸エチルの合成
上記（ｉ）で得られた（２−クロロ−４−ホルミルフェノキシ）酢酸エチル（１．２１ｇ，４．９８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液に氷冷下でボラン・テトラヒドロフラン錯体（４．８ｍＬ，４．９８ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で５時間半撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した後、溶媒を留去し、油状の［２−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］酢酸エチル（１．２２ｇ，ｑｕａｎｔ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７７（１Ｈ，ｂｒｓ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６１（２Ｈ，ｓ），４．７０（２Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）。
（ｉｉｉ）４−（｛［３−クロロ−４−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
氷冷下、上記で得られた［２−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］酢酸エチル（４４０ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２３７ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（２６８ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層から溶媒を留去し、［２−クロロ−４−（クロロメチル）フェノキシ］酢酸エチルを得た。
合成例３で得られた２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（４４０ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に，炭酸カリウム（２２８ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）と調製した［２−クロロ−４−（クロロメチル）フェノキシ］酢酸エチルを加え、７０℃で一夜撹拌した。水を加え、得られた結晶をジクロロメタンとエタノールで再結晶し、乾燥して４−（｛［３−クロロ−４−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（４８８ｍｇ，６３％）の結晶を得た。
ｍｐ １７０−１７２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．７４（２Ｈ，ｓ），４．８４（２Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２２−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．５７（３Ｈ，ｍ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
実施例１５１（４−（｛［４−（カルボキシメトキシ）−３−クロロフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例１５０で得られた４−（｛［３−クロロ−４−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛［４−（カルボキシメトキシ）−３−クロロフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １８０−１８３℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．８２（２Ｈ，ｓ），５．０４（２Ｈ，ｓ），５．２２（２Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１３．２９（１Ｈ，ｂｒ）。
実施例１５２（４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメチルチオ）フェニル］エチル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例８０の工程（ｉ）及び（ｉｉ）と同様にして得られた４−｛［２−（２−エチルヘキシルオキシカルボニル）エチル］チオ｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（３２０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、水で冷却しながら２１％ナトリウムエトキシドエタノール溶液（２３３ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で５０分間撹拌した。実施例１０６（ｉｉ）で得られた３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）フェニルチオ酢酸エチル（３５０ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液を加え、室温で終夜撹拌した。１Ｎ塩酸で酸性にし、水を加えた。得られた結晶をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメチルチオ）フェニル］エチル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（１６４ｍｇ，４８％）の結晶を得た。
ｍｐ １２１−１２２°Ｃ
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．８６（２Ｈ，ｓ），４．０５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．９５（２Ｈ，ｓ），７．１１−７．２８（４Ｈ，ｍ），７．５５−７．８２（５Ｈ，ｍ），８．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
実施例１５３（４−（｛２−［３−（カルボキシメチルチオ）フェニル］エチル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例１５２で得られた４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメチルチオ）フェニル］エチル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛２−［３−（カルボキシメチルチオ）フェニル］エチル｝チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １５２−１５３°Ｃ
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７９（２Ｈ，ｓ），４．９５（２Ｈ，ｓ），７．０９−７．２７（４Ｈ，ｍ），７．５５−７．８２（５Ｈ，ｍ），８．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１２．７６（１Ｈ，ｂｒ）。
実施例１５４（４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−フルオロフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）（２−フルオロ−４−ホルミルフェノキシ）酢酸エチルの合成
３−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（７０１ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１．７９ｇ，５．５０ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸エチル（９１９ｍｇ，５．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した後、溶媒を留去し、油状の（２−フルオロ−４−ホルミルフェノキシ）酢酸エチル（１．１６ｇ，ｑｕａｎｔ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．７９（２Ｈ，ｓ），６．９７−７．０３（１Ｈ，ｍ），７．６１−７．６７（２Ｈ，ｍ），９．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
（ｉｉ）［２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］酢酸エチルの合成
上記（ｉ）で得られた（２−フルオロ−４−ホルミルフェノキシ）酢酸エチル（１．１４ｇ，５．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に氷冷下でボラン・テトラヒドロフラン錯体（５．１ｍＬ，５．００ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で２時間半撹拌した。メタノールを加え、溶媒を留去した後、酢酸エチルで抽出し、油状の［２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］酢酸エチル（１．０２ｇ，９０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．６９（２Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１１．９Ｈｚ）。
（ｉｉｉ）４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−フルオロフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
合成例３で得られた２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オン、上記（ｉｉ）で得られた［２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］酢酸エチルを実施例１５０（ｉｉｉ）と同様に操作し、４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−フルオロフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １３５−１３６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．７２（２Ｈ，ｓ），４．８４（２Ｈ，ｓ），５．１１（２Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０９−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１１．５Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
実施例１５５（４−（｛［４−（カルボキシメトキシ）−３−フルオロフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例１５４で得られた４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−フルオロフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛［４−（カルボキシメトキシ）−３−フルオロフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ ２０８−２１０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．８０（２Ｈ，ｓ），５．０５（２Ｈ，ｓ），５．２３（２Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３７−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１３．１７（１Ｈ，ｂｒ）。
実施例１５６（４−（｛［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
合成例３で得られた２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オン、実施例８４（ｉｉ）で得られた［３−（クロロメチル）フェノキシ］酢酸エチルを実施例１３８（ｖ）と同様に操作し、４−（｛［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １４４−１４６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｓ），４．８６（２Ｈ，ｓ），５．１８（２Ｈ，ｓ），６．８７−６．９１（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
実施例１５７（４−（｛［３−（カルボキシメトキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例１５６で得られた４−（｛［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛［３−（カルボキシメトキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １８４−１８６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．６８（２Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），５．２７（２Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３０−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
実施例１５８（４−｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例１４６で得られた４−｛（Ｅ）−２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エテニル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（３０１ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）、エタノール（１０ｍＬ）懸濁液に活性炭素−パラジウム（３３ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で６時間撹拌した。セライトでろ過し、溶媒を留去した後、エタノールとイソプロピルエーテルで結晶化させ、４−｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（２６３ｍｇ，８７％）の結晶を得た。
ｍｐ １０１−１０２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．９９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．４１（２Ｈ，ｓ），４．５６（２Ｈ，ｓ），６．６８−６．７５（３Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４２−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，６．９Ｈｚ），７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
実施例１５９（４−｛２−［３−（カルボキシメトキシ）フェニル］エチル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例１５８で得られた４−｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−｛２−［３−（カルボキシメトキシ）フェニル］エチル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １１３−１１６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．９０−３．０５（４Ｈ，ｍ），４．６２（２Ｈ，ｓ），５．０１（２Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２．６Ｈｚ，７．９Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．８８−６．９０（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．３Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．３Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
実施例１６０（４−｛２−［４−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例１４４で得られた４−｛（Ｅ）−２−［４−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エテニル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例１５８と同様に操作し、４−｛２−［４−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １１６−１１７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．９６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．４２（２Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，ｓ），６．７９−６．８４（２Ｈ，ｍ），６．９９−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．３Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．３Ｈｚ），７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
実施例１６１（４−｛２−［４−（カルボキシメトキシ）フェニル］エチル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例１６０で得られた４−｛２−［４−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−｛２−［４−（カルボキシメトキシ）フェニル］エチル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ ２０２−２０３℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．８７−３．０２（４Ｈ，ｍ），４．６１（２Ｈ，ｓ），５．０１（２Ｈ，ｓ），６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４６−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１２．９９（１Ｈ，ｂｒ）。
実施例１６２（４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−２−フェニルイソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）２−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］酢酸エチルの合成
４−（ヒドロキシメチル）フェノール（３．７２ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３７ｍＬ）溶液に、ブロモ酢酸エチル（５．５１ｇ，３３．０ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（１０．３７ｇ，３３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１９時間攪拌した。反応液は減圧下に溶媒留去し、残渣に水を加えクロロホルムにて抽出した。クロロホルム抽出液は硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］酢酸エチル（３．１３ｇ，５０％）の油状物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．０，７．２Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．６３（２Ｈ，ｓ），４．６４（２Ｈ，ｓ），６．８４−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３５（２Ｈ，ｍ）。
（ｉｉ）２−［４−（ブロモメチル）フェノキシ］酢酸エチルの合成
上記（ｉ）で得られた２−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］酢酸エチル（１．５０ｇ，７．１４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１．５２ｇ，８．５６ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（２．２５ｇ，８．５６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応液は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−［４−（ブロモメチル）フェノキシ］酢酸エチル（５５５ｍｇ，２９％）の油状物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４９（２Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｓ），６．８４−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．３５（２Ｈ，ｍ）。
（ｉｉｉ）４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−２−フェニルイソインドリン−１−オンの合成
合成例１で得られた４−ヒドロキシ−２−フェニルイソインドリン−１−オンと上記（ｉｉ）で得られた２−［４−（ブロモメチル）フェノキシ］酢酸エチルを実施例１３８（ｖ）と同様に操作し、４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−２−フェニルイソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ ８９−９１℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｓ），４．８１（２Ｈ，ｓ），５．１２（２Ｈ，ｓ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１０−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．５５−７．３０（６Ｈ，ｍ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）。
実施例１６３（４−（｛［４−（カルボキシメトキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−２−フェニルイソインドリン−１−オンの合成）
実施例１６２で得られた４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−２−フェニルイソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛［４−（カルボキシメトキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−２−フェニルイソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ ２０４−２０６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．６９（２Ｈ，ｓ），４．９６（２Ｈ，ｓ），５．２１（２Ｈ，ｓ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１２−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．３４−７．５４（７Ｈ，ｍ），７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
実施例１６４（４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
合成例３で得られた２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オンと実施例１６２（ｉｉ）で得られた２−［４−（ブロモメチル）フェノキシ］酢酸エチルを実施例１３８（ｖ）と同様に操作し、４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １３１−１３３℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｓ），４．８２（２Ｈ，ｓ），５．１３（２Ｈ，ｓ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９６Ｈｚ），７．１２−７．５７（５Ｈ，ｍ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
実施例１６５（４−（｛［４−（カルボキシメトキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例１６４で得られた４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛［４−（カルボキシメトキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ ２１０−２２６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．５３（２Ｈ，ｓ），５．０１（２Ｈ，ｓ），５．２０（２Ｈ，ｓ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３７−７．５６（５Ｈ，ｍ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
実施例１６６（４−｛（Ｅ）−２−［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］エテニル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）４−エトキシカルボニルメトキシ−３−メチル−ビニルベンゼンの合成
氷冷下，メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１．２９ｇ，３．６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）懸濁液に水素化ナトリウム（１４４ｍｇ，３．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３５分間撹拌した後、実施例１３４（ｉ）で得られた（４−ホルミル−２−メチルフェノキシ）酢酸エチル（６６７ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した．さらにカリウムｔ−ブトキシド（６６７ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の４−エトキシカルボニルメトキシ−３−メチル−ビニルベンゼン（１４０ｍｇ，２１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．２９（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６４（２Ｈ，ｓ），５．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），５．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ），６．５７−６．６８（２Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
（ｉｉ）４−｛（Ｅ）−２−［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］エテニル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
実施例８０（ｉ）で得られた４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン、上記（ｉ）で得られた４−エトキシカルボニルメトキシ−３−メチル−ビニルベンゼンを実施例１４４（ｉ）と同様に操作し、４−｛（Ｅ）−２−［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］エテニル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １７６−１７７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３６（３Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６９（２Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
実施例１６７（４−｛（Ｅ）−２−［４−（カルボキシメトキシ）−３−メチルフェニル］エテニル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例１６６で得られた４−｛（Ｅ）−２−［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］エテニル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−｛（Ｅ）−２−［４−（カルボキシメトキシ）−３−メチルフェニル］エテニル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ ２３９−２４１℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２６（３Ｈ，ｓ），４．７５（２Ｈ，ｓ），５．２６（２Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．５４−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
実施例１６８（４−｛２−［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］エチル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例１６６で得られた４−｛（Ｅ）−２−［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］エテニル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例１５８と同様に操作し、４−｛２−［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］エチル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １０７−１０９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．８７−３．０１（４Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．４１（２Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．３Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．３Ｈｚ），７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
実施例１６９（４−｛２−［４−（カルボキシメトキシ）−３−メチルフェニル］エチル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例１６８で得られた４−｛２−［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］エチル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−｛２−［４−（カルボキシメトキシ）−３−メチルフェニル］エチル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １７７−１８０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．１７（３Ｈ，ｓ），２．８３−３．０１（４Ｈ，ｍ），４．６２（２Ｈ，ｓ），５．０１（２Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１２．９８（１Ｈ，ｂｒ）。
実施例１７０（４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−フェニルイソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）２−［４−（ブロモメチル）−２−メチルフェノキシ］酢酸エチルの合成
実施例１３４（ｉｉ）で得られた２−［４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルフェノキシ］酢酸エチル（１．９４ｇ，８．６４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（２．３１ｇ，１２．９７ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（３．４０ｇ，１２．９７ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、室温にて３．５時間攪拌した。反応終了後、メタノール（３ｍＬ）を加え、室温にて２０分攪拌した。反応液は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒留去した。得られた残渣をクロロホルムに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−［４−（ブロモメチル）−２−メチルフェノキシ］酢酸エチル（１．７８ｇ，７２％）の結晶を得た。
ｍｐ ４４−４９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２８（３Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４７（２Ｈ，ｓ），４．６４（２Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．２Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）。
（ｉｉ）４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−フェニルイソインドリン−１−オンの合成
合成例１で得られた４−ヒドロキシ−２−フェニルイソインドリン−１−オンと上記（ｉ）で得られた２−［４−（ブロモメチル）−２−メチルフェノキシ］酢酸エチルを実施例１３８（ｖ）と同様に操作し、４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−フェニルイソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １０２−１０５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３３（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｓ），４．８１（２Ｈ，ｓ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０８−７．５５（８Ｈ，ｍ），７．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
実施例１７１（４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの合成
２−トリフルオロフェノール（５．００ｇ，３０．８４ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）、ヘキサメチレンテトラミン（８．６５ｇ，６１．６９ｍｍｏｌ）を加え、６５℃にて２２時間攪拌した。冷却後、減圧下にてトリフルオロ酢酸を留去し、２Ｎ塩酸を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。ジエチルエーテル抽出液は、水洗後硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に溶媒留去した。得られた残渣をクロロホルムに懸濁させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製後、クロロホルム−ヘキサンにて洗浄し、４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（４０５ｍｇ，２１％）の結晶を得た。
ｍｐ １５４−１６０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．９３（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）２−［４−ホルミル−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］酢酸エチルの合成
上記（ｉ）で得られた４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（６００ｍｇ，３．１６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍＬ）溶液に、ブロモ酢酸エチル（６３２ｍｇ，３．７９ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（１．２３ｇ，３．７９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１４．５時間攪拌した。反応液は減圧下に溶媒留去し、残渣に水を加え酢酸エチルにて抽出した。酢酸エチル抽出液は硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒留去し、２−［４−ホルミル−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］酢酸エチル（８３８ｍｇ，９６％）の結晶を得た。
ｍｐ ７５−８２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．８４（２Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），９．９５（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉｉ）２−［４−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］酢酸エチルの合成
上記（ｉｉ）で得られた２−［４−ホルミル−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］酢酸エチル（８１５ｍｇ，２．９５ｍｍｏｌ）のエタノール（１６ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１３４ｍｇ，３．５４ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、室温にて１．５時間攪拌した。反応液は減圧下に溶媒留去し、残渣に水を加え塩化メチレンにて抽出した。塩化メチレン抽出液は硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒留去し、２−［４−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］酢酸エチル（７２３ｍｇ，８８％）の油状物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６８（２Ｈ，ｓ），４．７３（２Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
（ｉｖ）２−［４−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］酢酸エチルの合成
上記（ｉｉｉ）で得られた２−［４−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］酢酸エチル（６５０ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（６２４ｍｇ，３．５０ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（９１８ｍｇ，３．５０ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、室温にて２時間攪拌した。反応液は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−［４−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］酢酸エチル（６３２ｍｇ，７９％）の結晶を得た。
ｍｐ ６１−６９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４８（２Ｈ，ｓ），４．７３（２Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．５Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）。
（ｖ）４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
合成例３で得られた２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オンと上記（ｉｖ）で得られた２−［４−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］酢酸エチルを実施例１３８（ｖ）と同様に操作し、４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １６０−１６４℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．７７（２Ｈ，ｓ），４．８３（２Ｈ，ｓ），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．６４−７．７２（３Ｈ，ｍ），８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）
実施例１７２（４−（｛［４−（カルボキシメトキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例１７１で得られた４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛［４−（カルボキシメトキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １２６−１３２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．８８（２Ｈ，ｓ），５．０３（２Ｈ，ｓ），５．２９（２Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７８（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），８．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
実施例１７３（４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
合成例１１で得られた２−（４−メチルフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オン、実施例１３４（ｉｉ）で得られた２−［４−(ヒドロキシメチル)−２−メチルフェノキシ］酢酸エチルを実施例１５０（ｉｉｉ）と同様に操作し、４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ ２２６−２２８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｓ），５．０８（２Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１９−７．２６（４Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７３−７．７８（２Ｈ，ｍ）。
実施例１７４（４−（｛［４−（カルボキシメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例１７３で得られた４−（４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成を実施例６９と同様に操作し、４−（｛［４−（カルボキシメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １９２−１９５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２１（３Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），４．７０（２Ｈ，ｓ），４．９１（２Ｈ，ｓ），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２７−７．３６（４Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），１３．１１（１Ｈ，ｂｒ）。
実施例１７５（４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
合成例１９で得られた２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オン、実施例１３４（ｉｉ）で得られた２−［４−(ヒドロキシメチル)−２−メチルフェノキシ］酢酸エチルを実施例１５０（ｉｉｉ）と同様に操作し、４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １３２−１３４℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３３（３Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｓ），５．０８（２Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．２５−７．２８（３Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９０−７．９５（２Ｈ，ｍ）。
実施例１７６（４−（｛［４−（カルボキシメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例１７５で得られた４−（４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛［４−（カルボキシメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １５３−１５４℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２１（３Ｈ，ｓ），４．７２（２Ｈ，ｓ），４．９７（２Ｈ，ｓ），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２７−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．４４（４Ｈ，ｍ），７．４８−７．５４（１Ｈ，ｍ），８．０４−８．１０（２Ｈ，ｍ），１３．０７（１Ｈ，ｂｒ）。
実施例１７７（４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］チオ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）２−メチルイソフタル酸の合成
２，６−ジシアノトルエン（２．８４ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）のエチレングリコール（２０ｍＬ）懸濁液に１４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７ｍＬ，０．１０ｍｏｌ）を加え、１５０℃で一夜撹拌した。濃塩酸を加え、生じた結晶をろ取し、乾燥して２−メチルイソフタル酸（３．６１ｇ，ｑｕａｎｔ）の結晶を得た。
ｍｐ ２３９−２４１℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．５８（３Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１３．１４（２Ｈ，ｂｒｓ）。
（ｉｉ）２−メチルイソフタル酸ジメチルの合成
上記（ｉ）で得られた２−メチルイソフタル酸（３．５９ｇ，１９．９ｍｍｏｌ）の塩酸−メタノール（４０ｍＬ）懸濁液を一夜加熱還流した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、生じた結晶をろ取し、乾燥して２−メチルイソフタル酸ジメチル（３．６１ｇ，８７％）の結晶を得た。
ｍｐ ５４−５５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６９（３Ｈ，ｓ），３．９１（６Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）。
（ｉｉｉ）４−メトキシカルボニル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
上記（ｉｉ）で得られた２−メチルイソフタル酸ジメチル（１．６７ｇ，８．００ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（２５ｍＬ）溶液にブロモコハク酸イミド（１．４２ｇ，８．００ｍｍｏｌ）と過酸化ベンゾイル（７５％ in Water，１４３ｍｇ）を加え、８時間加熱還流した。放冷後ｍ不溶物をろ別し、溶媒を留去して、２−ブロモメチルイソフタル酸ジメチルを得た。
２−ブロモメチルイソフタル酸ジメチルと１−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．２９ｇ，８．００ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液を６０℃で２時間、１２０℃で１時間半撹拌した。放冷後、得られた結晶をろ取し、乾燥して４−メトキシカルボニル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（１．８４ｇ，６９％）の結晶を得た。
ｍｐ １９５−１９６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０２（３Ｈ，ｓ），５．２２（２Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
（ｉｖ）４−カルボキシ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
上記（ｉｉｉ）で得られた４−メトキシカルボニル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（６７１ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ），水（２ｍＬ）懸濁液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ，３．００ｍｍｏｌ）を加え、７０分間加熱還流した。１Ｎ塩酸を加え、生じた結晶をろ取し、乾燥して４−カルボキシ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（６０４ｍｇ，９４％）を得た。
ｍｐ ＞３００℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：５．３２（２Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），１３．６０（１Ｈ，ｂｒ）。
（ｖ）４−ヒドロキシメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
上記（ｉｖ）で得られた４−カルボキシ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（５７４ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）溶液に氷冷下でボラン・テトラヒドロフラン錯体（２．１６ｍＬ，２．１４ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で４５分間、室温で一夜撹拌した。さらに、ボラン・テトラヒドロフラン錯体（０．９０ｍＬ，０．９０ｍｍｏｌ）を追加し、室温で４時間半撹拌した。メタノールを加え、溶媒を留去した。水を加え、ジクロロメタンで抽出し、４−ヒドロキシメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（５２０ｍｇ，９５％）の結晶を得た。
ｍｐ １４８−１４９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．９７（２Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．３Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．３Ｈｚ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
（ｖｉ）４−クロロメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
上記（ｖ）で得られた４−ヒドロキシメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（５１７ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２０４ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（２３１ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。さらに、トリエチルアミン（２０４ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（２３１ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）を追加し、室温で一夜撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去し、４−クロロメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（５３６ｍｇ，９８％）の結晶を得た。
ｍｐ １７０−１７２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．７３（２Ｈ，ｓ），５．０１（２Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
（ｖｉｉ）４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］チオ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
上記（ｖｉ）で得られた４−クロロメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（２９３ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（２９３ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）と実施例６２（ｉｉ）で得られた４−メルカプト−２−メチルフェノール（１７５ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。その後、炭酸セシウム（５８６ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸エチル（３０１ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。水を加え、得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］チオ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（２２５ｍｇ，４８％）の結晶を得た。
ｍｐ １２０−１２２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．２１（３Ｈ，ｓ），４．０３（２Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．５３（２Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
実施例１７８（４−（｛［４−（カルボキシメトキシ）−３−メチルフェニル］チオ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例１７７で得られた４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛［４−（カルボキシメトキシ）−３−メトキシフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １７３−１７４℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．１１（３Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｓ），４．６１（２Ｈ，ｓ），４．９４（２Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１３−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．６７−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１３．０４（１Ｈ，ｂｒ）。
実施例１７９（４−｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］チオ｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）４−（４−ヒドロキシフェニル）チオ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
実施例８０（ｉ）で得られた４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（６３８ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（３８８ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液にトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（３７ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（４３ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシチオフェノール（２０８ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）を加え、一夜加熱還流した。さらに、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（３７ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（４３ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシチオフェノール（９５ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を加え、３時間加熱還流した。セライトでろ過し、ろ液に水を加えた。得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−（４−ヒドロキシフェニル）チオ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（１４３ｍｇ，２４％）の結晶を得た。
ｍｐ １９６−２００℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：５．００（２Ｈ，ｓ），６．８５−６．９０（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．３９−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），９．９７（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）４−｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］チオ｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
４−（４−ヒドロキシフェニル）チオ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（１４３ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（７ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（５４ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸エチル（６５ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１時間半撹拌した。水を加え、得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，４−｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］チオ｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（１２９ｍｇ，７４％）の結晶を得た。
ｍｐ １４６−１４７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６４（２Ｈ，ｓ），４．７２（２Ｈ，ｓ），６．９１−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．３８−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
実施例１８０（４−｛［４−（カルボキシメトキシ）フェニル］チオ｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例１７９で得られた４−｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］チオ｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−｛［４−（カルボキシメトキシ）フェニル］チオ｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １９７−１９８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．７４（２Ｈ，ｓ），５．０１（２Ｈ，ｓ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１３．１２（１Ｈ，ｂｒ）。
実施例１８１（４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸の合成
３−アセトキシ−２−メチル安息香酸（１０ｇ，５１．５ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６２ｍＬ，６２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応溶液は減圧下にて約１／２量まで濃縮し、１Ｎ塩酸（６２ｍＬ，６２ｍｍｏｌ）を加え減圧下に溶媒留去した。得られた残渣にクロロホルム−メタノールを加え、硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒留去し、３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸（７．７３ｇ，９９％）の結晶を得た。
ｍｐ １４６−１４７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５１（３Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），９．５９（１Ｈ，ｓ），１２．６８（１Ｈ，ｂｒ）。
（ｉｉ）３−メトキシ−２−メチル安息香酸メチルエステルの合成
上記（ｉ）で得られた３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸（７．６７ｇ，５０．４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１５．３３ｇ，１１１．０ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（１５．７５ｇ，１１１．０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２３時間撹拌した。反応溶液は減圧下に溶媒留去し、得られた残渣に水を加え、クロロホルムにて抽出した。クロロホルム抽出液は硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒留去し、３−メトキシ−２−メチル安息香酸メチルエステル（８．２５ｇ，９１％）の油状物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４２（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．１Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．１Ｈｚ）。
（ｉｉｉ）２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−メトキシイソインドリン−１−オンの合成
上記（ｉｉ）で得られた３−メトキシ−２−メチル安息香酸メチルエステル（０．５ｇ，２．７７ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１０ｍＬ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（０．４９４ｇ，２．７７ｍｍｏｌ）と過酸化ベンゾイル（０．０２５ｇ）を加え、１時間加熱還流した。反応溶液は冷却後、不溶物をろ過し、減圧下に溶媒留去した。得られた残渣に２−クロロ−４−トリフルオロメチルアニリン（０．５４２ｇ，２．７７ｍｍｏｌ）とジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を加え、６０℃で１．５時間、１２０℃で２０時間撹拌した。反応液は減圧下に溶媒留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製後、ジエチルエーテル−ヘキサンにて洗浄し、２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−メトキシイソインドリン−１−オン（３５５ｍｇ，３７％）の結晶を得た。
ｍｐ １６２−１６５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９４（３Ｈ，ｓ），４．７９（２Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．６Ｈｚ），７．４７−７．６７（４Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｍ）
（ｉｖ）２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オンの合成
上記（ｉｉｉ）で得られた２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−メトキシイソインドリン−１−オン（０．３３ｇ，０．９７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６ｍＬ）溶液に１ｍｏｌ／Ｌ三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液（２．１２ｍＬ，２．１２ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、室温にて８時間攪拌した。反応液は減圧下に溶媒留去し、残渣に氷水を加えた。析出した結晶をろ取し、水洗後乾燥し、２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（３０５ｍｇ，９６％）の結晶を得た。
ｍｐ ２４１−２４７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．８３（２Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５５−７．６７（３Ｈ，ｓ），７．７９−７．８２（１Ｈ，ｍ）。
（ｖ）４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
上記（ｉｖ）で得られた２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オンと実施例１７０（ｉ）で得られた２−［４−（ブロモメチル）−２−メチルフェノキシ］酢酸エチルを実施例１３８（ｖ）と同様に操作し、４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １２６−１２７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３１（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｓ），４．８０（２Ｈ，ｓ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１４−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５４−７．６５（３Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｓ）
実施例１８２（４−（｛［４−（カルボキシメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例１８１で得られた４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛［４−（カルボキシメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １８８−１８９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２０（３Ｈ，ｓ），４．７１（２Ｈ，ｓ），４．８７（２Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２３−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８８（２Ｈ，ｓ），８．０８（２Ｈ，ｓ），１２．９９（１Ｈ，ｂｒ）。
実施例１８３（７−（｛［３−（エトキシカルボニルメチル）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−７−メトキシイソインドリン−１−オンの合成
２−メトキシ−６−メチル安息香酸メチルエステル（３．７１ｇ，１９．１２ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（５０ｍＬ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（３．４０ｇ，１９．１２ｍｍｏｌ）と過酸化ベンゾイル（１．５０ｇ）を加え４．５時間加熱還流した。反応溶液は冷却後、不溶物をろ過し、減圧下に溶媒留去した。得られた残渣に４−トリフルオロメチルアニリン（３．０８ｇ，１９．１２ｍｍｏｌ）とジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）を加え、６０℃で１．５時間、１２０℃で１７時間撹拌した。反応液は減圧下に溶媒留去し、得られた残渣に水を加え塩化メチレンにて抽出した。塩化メチレン抽出液は硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒留去し、得られた残渣を、ジエチルエーテルにて洗浄し、２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−７−メトキシイソインドリン−１−オン（１．７０ｇ，２９％）の結晶を得た。
ｍｐ １７３−１７８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０２（３Ｈ，ｓ），４．８３（２Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）。
（ｉｉ）２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−７−ヒドロキシイソインドリン−１−オンの合成
上記（ｉ）で得られた２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−７−メトキシイソインドリン−１−オン（９２２ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に１ｍｏｌ／Ｌ三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液（３．３ｍＬ，３．３ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、室温にて１時間攪拌した。反応液は減圧下に溶媒留去し、残渣に氷水を加えた。析出した結晶をろ取し、水洗後乾燥して２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−７−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（８７０ｍｇ，９９％）の結晶を得た。
ｍｐ １７２−１７４℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．８９（２Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．６６（１Ｈ，ｓ）．
（ｉｉｉ）７−（｛［３−（エトキシカルボニルメチル）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
上記（ｉｉ）で得られた２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−７−ヒドロキシイソインドリン−１−オンと実施例９５（ｉ）で得られた（３−ブロモメチルフェニル）酢酸エチルを実施例１３８（ｖ）と同様に操作し、７−（｛［３−（エトキシカルボニルメチル）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ ９９−１０６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．６３（２Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．８３（２Ｈ，ｓ），５．３２（２Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．２１−７．５２（５Ｈ，ｍ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）。
実施例１８４（７−（｛［３−（カルボキシメチル）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例１８３で得られた７−（｛［３−（エトキシカルボニルメチル）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、７−（｛［３−（カルボキシメチル）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １８８−１９２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６０（２Ｈ，ｓ），５．０１（２Ｈ，ｓ），５．２８（２Ｈ，ｓ），７．２１（３Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３４−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），１２．３５（１Ｈ，ｂｒ）。
実施例１８５（４−（｛［４−（カルボキシメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−フェニルイソインドリン−１−オンの合成）
実施例１７０で得られた４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−フェニルイソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛［４−（カルボキシメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−フェニルイソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １３１−１３２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２１（３Ｈ，ｓ），４．７１（２Ｈ，ｓ），４．９５（２Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．２７−７．５４（７Ｈ，ｍ），７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
実施例１８６（４−（｛［３−（エトキシカルボニルメチル）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
合成例１１で得られた２−（４−メチルフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（２３９ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７ｍＬ）懸濁液に炭酸セシウム（３５８ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）と実施例９５（ｉ）で得られた(３−ブロモメチルフェニル)酢酸エチル（２８３ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間半撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−（｛［３−（エトキシカルボニルメチル）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オン（２７０ｍｇ，６５％）の結晶を得た。
ｍｐ １０６−１０７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３６（３Ｈ，ｓ），３．６５（２Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．８１（２Ｈ，ｓ），５．１８（２Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２６−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．３４−７．４６（４Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
実施例１８７（４−（｛［３−（カルボキシメチル）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例１８６で得られた４−（｛［３−（エトキシカルボニルメチル）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛［４−（カルボキシメトキシ）−３−メトキシフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １９３−１９４℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３０（３Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｓ），４．９４（２Ｈ，ｓ），５．２７（２Ｈ，ｓ），７．２１−７．２６（３Ｈ，ｍ），７．３３−７．４３（５Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），１２．３８（１Ｈ，ｓ）。
実施例１８８（４−（｛［３−（エトキシカルボニルメチル）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
合成例１９で得られた２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（３０９ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７ｍＬ）懸濁液に炭酸セシウム（３５８ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）と実施例９５（ｉ）で得られた (３−ブロモメチルフェニル)酢酸エチル（２８３ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間半撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−（｛［３−（エトキシカルボニルメチル）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（３２４ｍｇ，６７％）の結晶を得た。
ｍｐ ９８−１０１℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．６６（２Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．８２（２Ｈ，ｓ），５．１９（２Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２５−７．３９（６Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９１−７．９６（２Ｈ，ｍ）。
実施例１８９（４−（｛［３−（カルボキシメチル）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例１８８で得られた４−（｛［３−（エトキシカルボニルメチル）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛［４−（カルボキシメトキシ）−３−メトキシフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １８８−１８９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６１（２Ｈ，ｓ），５．０１（２Ｈ，ｓ），５．２８（２Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．３Ｈｚ），７．３４−７．４５（７Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０４−８．１０（２Ｈ，ｍ），１２．３７（１Ｈ，ｓ）。
実施例１９０（４−（｛２−［５−（エトキシカルボニルメトキシ）−２−メチルフェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）５−メトキシ−２−メチル安息香酸の合成
５−メトキシ−２−メチル安息香酸エチル（２．１６ｇ，１１．１１ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）、水（２ｍＬ）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１１．１ｍＬ，２２．２２ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。溶媒を留去し、１Ｎ塩酸を加え、生じた結晶をろ取し、乾燥して５−メトキシ−２−メチル安息香酸（１．７９ｇ，９７％）の結晶を得た。
ｍｐ １４８−１４９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．４３（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），１２．８８（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）（５−メトキシ−２−メチルフェニル）メタノールの合成
上記（ｉ）で得られた５−メトキシ−２−メチル安息香酸（１．７６ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液にボラン・テトラヒドロフラン錯体（２１．４ｍＬ，２１．２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間撹拌した。メタノールを加え、溶媒を留去した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、油状の（５−メトキシ−２−メチルフェニル）メタノール（１．６０ｇ，ｑｕａｎｔ．）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．２７（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）。
（ｉｉｉ）（５−メトキシ−２−メチルフェニル）アセトニトリルの合成
氷冷下、上記（ｉｉ）で得られた（５−メトキシ−２−メチルフェニル）メタノール（１．５９ｇ，１０．４１ｍｍｏｌ）、アセトンシアノヒドリン（２．１２ｇ，２０．８３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．５５ｇ，１３．５４ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）懸濁液にアゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液（５．６８ｍＬ，１２．５０ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で１時間、室温で６時間撹拌した。溶媒を留去し、酢酸エチル（６０ｍＬ）とヘキサン（９０ｍＬ）を加えた。不溶物をろ別した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（５−メトキシ−２−メチルフェニル）アセトニトリル（１．２４ｇ，７４％）の結晶を得た。
ｍｐ ４４−４６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２６（３Ｈ，ｓ），３．６３（２Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）。
（ｉｖ）（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）酢酸エチルの合成
上記（ｉｉｉ）で得られた（５−メトキシ−２−メチルフェニル）アセトニトリル（１．１９ｇ，７．３７ｍｍｏｌ）の酢酸（７ｍＬ）と４７％臭化水素酸（７ｍＬ）溶液を８０℃で２日間撹拌した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒ジクロロメタン／エタノール＝１０／１（ｖ／ｖ））により精製し、油状の（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）酢酸エチル（１．２３ｇ，８６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．０９（３Ｈ，ｓ），３．５４（２Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），９．１２（１Ｈ，ｓ）。
（ｖ）３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルフェノールの合成
氷冷下、水素化リチウムアルミニウム（２３５ｍｇ，６．２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）懸濁液に上記（ｉｖ）で得られた（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）酢酸エチル（１．２０ｇ，６．２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を加え、室温で７時間撹拌した。メタノールと水を加え、セライトでろ過した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルフェノール（３３３ｍｇ，３５％）の結晶を得た。
ｍｐ ７４−７６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．１４（３Ｈ，ｓ），２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．４９−３．５６（２Ｈ，ｍ），４．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．９Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．９８（１Ｈ，ｓ）。
（ｖｉ）［３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルフェノキシ］酢酸エチルの合成
上記（ｖ）で得られた３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルフェノール（３０４ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（７１７ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸エチル（３６７ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の［３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルフェノキシ］酢酸エチル（４５５ｍｇ，９５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．８０−３．８６（２Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）。
（ｖｉｉ）４−（｛２−［５−（エトキシカルボニルメトキシ）−２−メチルフェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
合成例３で得られた２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オンと上記（ｖｉ）で得られた［３−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルフェノキシ］酢酸エチルを用いて実施例１４８（ｉｉ）と同様に操作し、４−（｛２−［５−（エトキシカルボニルメトキシ）−２−メチルフェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの結晶を得た。
ｍｐ １４９−１５０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３２（３Ｈ，ｓ），３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）。
実施例１９１（４−（｛２−［５−（カルボキシメトキシ）−２−メチルフェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例１９０で得られた４−（｛２−［５−（エトキシカルボニルメトキシ）−２−メチルフェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛２−［５−（カルボキシメトキシ）−２−メチルフェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ ２１２−２１３℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２７（３Ｈ，ｓ），３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６３（２Ｈ，ｓ），４．９４（２Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．６Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１２．９７（１Ｈ，ｂｒ）。
実施例１９２（４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］イソインドリン−１−オンの合成
（ｉ）４−クロロ−Ｎ−（４−ニトロフェニル）ブタンアミドの合成
４−ニトロアニリン（５．００ｇ，３６．２０ｍｍｏｌ）とピリジン（５．７３ｇ，７２．４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に４−クロロブチリルクロリド（６．１２ｇ，４３．４４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルムとジイソプロピルエーテル結晶化し、乾燥して４−クロロ−Ｎ−（４−ニトロフェニル）ブタンアミド（８．３８ｇ、９５％）の結晶を得た。
ｍｐ １０８−１１０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１８−２．２７（２Ｈ，ｍ），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６９−７．７４（２Ｈ，ｍ），８．１９−８．２５（２Ｈ，ｍ）。
（ｉｉ）１−（４−ニトロフェニル）ピロリジン−２−オンの合成
上記（ｉ）で得られた４−クロロ−Ｎ−（４−ニトロフェニル）ブタンアミド（８．３１ｇ、３４．２３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（油性６０％，１．５１ｇ，３７．６２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１１時間撹拌した。飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、乾燥して１−（４−ニトロフェニル）ピロリジン−２−オン（７．３９ｇ、定量的）の結晶を得た。
ｍｐ １３２−１３５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１８−２．２９（２Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．８２−７．８７（２Ｈ，ｍ），８．２２−８．２７（２Ｈ，ｍ）。
（ｉｉｉ）１−（４−アミノフェニル）ピロリジン−２−オンの合成
上記（ｉｉ）で得られた１−（４−ニトロフェニル）ピロリジン−２−オン（７．２０ｇ，３４．８５ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に活性炭素−パラジウム（３００ｍｇ，パラジウム担持量１０重量％）を加え、室温にて５時間撹拌した。反応混合物をろ過後、ろ液を濃縮し、乾燥して１−（４−アミノフェニル）ピロリジン−２−オン（５．７０ｇ、９４％）の結晶を得た。
ｍｐ １３１−１３４℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０７−２．１９（２Ｈ，ｍ），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．６３（２Ｈ，ｂｒ），３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．６５−６．７１（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．３７（２Ｈ，ｍ）。
（ｉｖ）４−ヒドロキシ−２−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］イソインドリン−１−オンの合成
合成例３の工程（ｉｉ）において、１−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンに代えて、上記（ｉｉｉ）で得られた１−（４−アミノフェニル）ピロリジン−２−オン（８８１ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）を用い、反応スケールを適宜変更する以外は、合成例３と同様に操作を行い、４−ヒドロキシ−２−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］イソインドリン−１−オン（収量８９７ｍｇ，収率５８％）を合成した。
ｍｐ ３０８−３１０℃
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．０２−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．４７−２．５３（２Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．８７（２Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６８−７．７４（２Ｈ，ｍ），７．８７−７．９３（２Ｈ，ｍ），１０（１Ｈ，ｂｒ）。
（ｖ）４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］イソインドリン−１−オンの合成
上記（ｉｖ）で得られた４−ヒドロキシ−２−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］イソインドリン−１−オンと実施例６８（ｉ）で得られた［３−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］酢酸エチルを実施例６８（ｉｉ）と同様に操作し、４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １２２−１２４℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．１３−２．２４（２Ｈ，ｍ），２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｓ），４．７３（２Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２．６Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．９０−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．６５−７．７１（２Ｈ，ｍ），７．８７−７．９２（２Ｈ，ｍ）。
実施例１９３（４−（｛２−［３−（カルボキシメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］イソインドリン−１−オンの合成）
実施例１９２で得られた４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛２−［３−（カルボキシメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ ２１８−２２０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．０２−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．４７−２．５３（２Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．６０（２Ｈ，ｓ），４．８５（２Ｈ，ｓ），６．７４−６．７８（１Ｈ，ｍ），６．９２−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２９−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６７−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．８８−７．９４（２Ｈ，ｍ）。
実施例１９４（４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−メチルチオフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
（ｉ）４−ヒドロキシ−２−（４−メチルチオフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
合成例３の工程（ｉｉ）において、１−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンに代えて、４−メチルチオアニリン（１．３９ｇ，１０．００ｍｍｏｌ）を用い、反応スケールを適宜変更する以外は、合成例３と同様に操作を行い、４−ヒドロキシ−２−（４−メチルチオフェニル）イソインドリン−１−オン（収量１．５１ｇ，収率５６％）を合成した。
ｍｐ ２５９−２６０℃
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．４９（３Ｈ，ｓ），４．８６（２Ｈ，ｓ），７．０５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．３２−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．８４−７．９０（２Ｈ，ｍ），１０（１Ｈ，ｂｒ）。
（ｉｉ）４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−メチルチオフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
上記（ｉ）で得られた４−ヒドロキシ−２−（４−メチルチオフェニル）イソインドリン−１−オンと実施例６８（ｉ）で得られた［３−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］酢酸エチルを実施例６８（ｉｉ）と同様に操作し、４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−メチルチオフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １３１−１３２℃
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．５０（３Ｈ，ｓ），３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｓ），４．７１（２Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．９１−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．２２−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．８０−７．８６（２Ｈ，ｍ）。
実施例１９５（４−（｛２−［３−（カルボキシメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−メチルチオフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例１９４で得られた４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−メチルチオフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛２−［３−（カルボキシメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−メチルチオフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １９８．５−２００℃
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．４９（３Ｈ，ｓ），３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６６（２Ｈ，ｓ），４．８５（２Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．９３−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２９−７．３７（４Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８５−７．９０（２Ｈ，ｍ）。
実施例１９６（４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
実施例１９４で得られた４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−メチルチオフェニル）イソインドリン−１−オン（４００ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１４ｍＬ）溶液にｍ−クロロ過安息香酸（含有量約７０％，６２２ｍｇ，２．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）イソインドリン−１−オン（３００ｍｇ、７０％）を得た。
ｍｐ １６３−１６５℃
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．０８（３Ｈ，ｓ），３．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６３（２Ｈ，ｓ），４．７７（２Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．９１−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．２３−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．９６−８．０２（２Ｈ，ｍ），８．１３−８．１８（２Ｈ，ｍ）。
実施例１９７（４−（｛２−［３−（カルボキシメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例１９６で得られた４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛２−［３−（カルボキシメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １６２−１６４℃
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．２２（３Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６６（２Ｈ，ｓ），４．９５（２Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．９４−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３４−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９７（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．２１（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
実施例１９８（４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
合成例１１と同様にして得られた２−（４−メチルフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オンと実施例６８（ｉ）で得られた［３−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］酢酸エチルを実施例１４８（ｉｉ）と同様に操作し、４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １１５−１１６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３６（３Ｈ，ｓ），３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｓ），４．７３（２Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２．６Ｈｚ，７．９Ｈｚ），６．９０−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．２１−７．２８（３Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．７３−７．７８（２Ｈ，ｍ）。
実施例１９９（４−（｛２−［３−（カルボキシメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例１９８で得られた４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛２−［３−（カルボキシメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １９３−１９５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３１（３Ｈ，ｓ），３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６６（２Ｈ，ｓ），４．８３（２Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．９４−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），１２．９８（１Ｈ，ｂｒ）。
実施例２００（７−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例１８３（ｉｉ）で得られた２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−７−ヒドロキシイソインドリン−１−オンと実施例１７０（ｉ）で得られた２−［４−（ブロモメチル）−２−メチルフェノキシ］酢酸エチルを実施例１３８（ｖ）と同様に操作し、７−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １５６−１５８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３０（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６３（２Ｈ，ｓ），４．８２（２Ｈ，ｓ），５．２４（２Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２４−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
実施例２０１（７−（｛［４−（カルボキシメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例２００で得られた７−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、７−（｛［４−（カルボキシメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １２９−１３２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２１（３Ｈ，ｓ），４．７１（２Ｈ，ｓ），４．５０（２Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．１４−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）。
実施例２０２（４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−メトキシイソインドリン−１−オンの合成
実施例１８１（ｉｉ）で得られた３−メトキシ−２−メチル安息香酸メチルエステル（１．０ｇ，５．５５ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（２０ｍＬ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（０．９８８ｇ，５．５５ｍｍｏｌ）と過酸化ベンゾイル（０．０５０ｇ）を加え２時間加熱還流した。反応溶液は冷却後、不溶物をろ過し、減圧下に溶媒留去した。得られた残渣に３−フルオロ−４−トリフルオロメチルアニリン（０．９９４ｇ，５．５５ｍｍｏｌ）とジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を加え、６０℃で２時間、１２０℃で１５時間撹拌した。反応液は減圧下に溶媒留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製後、ジエチルエーテル−ヘキサンにて洗浄し、２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−メトキシイソインドリン−１−オン（１．１１ｇ，６２％）の結晶を得た。
ｍｐ ２１３−２１４℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９４（３Ｈ，ｓ），５．０１（２Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ）。
（ｉｉ）２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オンの合成
上記（ｉ）で得られた２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−メトキシイソインドリン−１−オン（０．８０ｇ，２．４６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３２ｍＬ）懸濁液に１ｍｏｌ／Ｌ三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液（４．９０ｍＬ，４．９０ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、０℃にて１時間攪拌した。反応液は減圧下に溶媒留去し、残渣に氷水を加えた。析出した結晶をろ取し、水洗後乾燥して、２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（７６３ｍｇ，ｑｕａｎｔ．）の結晶を得た。
ｍｐ ２４３−２５６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．９６（２Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，１２．７Ｈｚ），１０．２５（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉｉ）４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
上記（ｉｉ）で得られた２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オンと実施例１７０（ｉ）で得られた２−［４−（ブロモメチル）−２−メチルフェノキシ］酢酸エチルを実施例１３８（ｖ）と同様に操作し、４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １４７−１４９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３４（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６８（２Ｈ，ｓ），４．７９（２Ｈ，ｓ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，７．６Ｈｚ），７．１８−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．４４−７．７１（４Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ）。
実施例２０３（４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
合成例４で得られた４−ヒドロキシ−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オンと実施例１７０（ｉ）で得られた２−［４−（ブロモメチル）−２−メチルフェノキシ］酢酸エチルを実施例１３８（ｖ）と同様に操作し、４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １４９−１５１℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３４（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｓ），４．８３（２Ｈ，ｓ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１９−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．５５（２Ｈ，ｍ），８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）。
実施例２０４（４−（｛［４−（カルボキシメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−カルボキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例２０３で得られた４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛［４−（カルボキシメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−カルボキシフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １９６−２００℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２１（３Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｓ），４．９９（２Ｈ，ｓ），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２５−７．３６（４Ｈ，ｍ），７．４８−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
実施例２０５（４−（｛［３−（エトキシカルボニルメチル）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）４−ヒドロキシ−２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
合成例３の工程（ｉｉ）において、１−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンに代えて、３−フルオロ−４−メチルアニリン（０．９０２ｇ，７．２０ｍｍｏｌ）を用い、反応スケールを適宜変更する以外は、合成例３と同様に操作を行い、４−ヒドロキシ−２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オン（０．９０２ｇ，７．２０ｍｍｏｌ）（収量１．２７ｇ，収率６８％）を合成した。
ｍｐ ２７２−２８２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２３（３Ｈ，ｓ），４．８７（２Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２８−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．１Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，１２．７Ｈｚ），１０．２５（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）４−（｛［３−（エトキシカルボニルメチル）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
上記（ｉ）で得られた４−ヒドロキシ−２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンと実施例９５（ｉ）で得られた（３−ブロモメチルフェニル）酢酸エチルを実施例１３８（ｖ）と同様に操作し、４−（｛［３−（エトキシカルボニルメチル）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １０８−１１０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２７（３Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．７９（２Ｈ，ｓ），５．１８（２Ｈ，ｓ），７．０９−７．５５（９Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，１２．０Ｈｚ）。
実施例２０６（４−（｛［３−（カルボキシメチル）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例２０５で得られた４−（｛［３−（エトキシカルボニルメチル）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛［３−（カルボキシメチル）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ ２１４−２１７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２３（３Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｓ），４．９７（２Ｈ，ｓ），５．２８（２Ｈ，ｓ），７．２３−７．５４（８Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，１２．５Ｈｚ），１２．３７（１Ｈ，ｂｒ）。
実施例２０７（４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例２０５（ｉ）で得られた４−ヒドロキシ−２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンと実施例１７０（ｉ）で得られた２−［４−（ブロモメチル）−２−メチルフェノキシ］酢酸エチルを実施例１３８（ｖ）と同様に操作し、４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １２３−１２４℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｓ），４．７５（２Ｈ，ｓ），５．０８（２Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．１Ｈｚ），７．１５−７．２７（３Ｈ，ｍ），７．４０−７．５４（３Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，１２．２Ｈｚ）。
実施例２０８（４−（｛［４−（カルボキシメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例２０７で得られた４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛［４−（カルボキシメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １８７−１８９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２１（６Ｈ，ｓ），４．７０（２Ｈ，ｓ），４．９３（２Ｈ，ｓ），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２５−７．３９（５Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．２Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，１２．７Ｈｚ）。
実施例２０９（４−（｛［３−（エトキシカルボニルメトキシ）−５−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）４−（｛［３−メトキシメトキシ−５−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
合成例３と同様にして得られた２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オンと国際公開第ＷＯ２００６／１２６５１４に従い合成した１−ブロモメチル−３−メトキシメトキシ−５−メチルベンゼンを実施例１３８（ｖ）と同様に操作し、４−（｛［３−メトキシメトキシ−５−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １６３−１６４℃
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３７（３Ｈ，ｓ），３．４８（３Ｈ，ｓ），４．８５（２Ｈ，ｓ），５．１３（２Ｈ，ｓ），５．１８（２Ｈ，ｓ），６．８７−６．９４（３Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０５（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
（ｉｉ）４−｛［（３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）メチル］オキシ｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
上記（ｉ）で得られた４−（｛［３−メトキシメトキシ−５−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（７３９ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）に酢酸（２０ｍＬ）およびエタノール（２０ｍＬ）を加え加熱溶解させ、塩酸（０．２５ｇ）を加え，９５℃で４５分撹拌した。濃縮後，酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、乾燥して４−｛［（３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）メチル］オキシ｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（６６６ｍｇ、１００％）を得た。
ｍｐ ２２５−２２７℃
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２４（３Ｈ，ｓ），５．０３（２Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．５６−６．７４（３Ｈ，ｍ），７．３２−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７８（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１９（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），９．３７（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉｉ）４−（｛［３−（エトキシカルボニルメトキシ）−５−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン
上記（ｉｉ）で得られた４−｛［（３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）メチル］オキシ｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例１４０（ｉｉ）と同様に操作し、４−（｛［３−（エトキシカルボニルメトキシ）−５−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（３０７ｍｇ、８５％）の結晶を得た。
ｍｐ １５２−１５４℃
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３６（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６３（２Ｈ，ｓ），４．８５（２Ｈ，ｓ），５．１３（２Ｈ，ｓ），６．７１−６．８８（３Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０７（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
実施例２１０（４−（｛［３−（カルボキシメトキシ）−５−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例２０９で得られた４−（｛［３−（エトキシカルボニルメトキシ）−５−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛［３−（カルボキシメトキシ）−５−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ ２０３−２０５℃
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３０（３Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｓ），５．０５（２Ｈ，ｓ），５．２２（２Ｈ，ｓ），６．７２−６．９３（３Ｈ，ｍ），７．３５−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７８（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．２０（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
実施例２１１（４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）−５−メチルフェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）（３−メトキシメトキシ−５−メチルフェニル）酢酸の合成
国際公開第ＷＯ２００６／１２６５１４に従い合成した（３−メトキシメトキシ−５−メチルフェニル）アセトニトリル（１．７８ｇ，９．３ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に水酸化カリウム（２．６８，４７．８ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）を加え、６時間加熱還流した。濃縮後、１Ｎ塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、乾燥して（３−メトキシメトキシ−５−メチルフェニル）酢酸（１．９２ｇ、９８％）を得た。
ｍｐ ８１−８２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３１（３Ｈ，ｓ），３．４７（３Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｓ），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．７５−６．７８（３Ｈ，ｍ）。
（ｉｉ）１−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシメトキシ−５−メチルベンゼンの合成
上記（ｉ）で得られた（３−メトキシメトキシ−５−メチルフェニル）酢酸（１．８８ｇ，９．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１８ｍＬ）溶液にボラン・テトラヒドロフラン錯体（１Ｍ，１１．６ｍＬ，１１．６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で２時間撹拌した。ジエチルエーテルで希釈し、メタノールを加えた後、有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の１−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシメトキシ−５−メチルベンゼン（１．５６ｇ、８９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（１Ｈ，ｂｒ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．４８（３Ｈ，ｓ），３．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．７０−６．７４（３Ｈ，ｍ）。
（ｉｉｉ）３−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチルフェノールの合成
上記（ｉｉ）で得られた１−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシメトキシ−５−メチルベンゼン（１．５２ｇ，７．８ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に塩酸（０．２０ｇ）を加え、１時間加熱還流した。酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し油状の３−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチルフェノール（１．１３ｇ、９６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０３（１Ｈ，ｂｒ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．０６（１Ｈ，ｂｒ），６．４９−６．５８（３Ｈ，ｍ）。
（ｉｖ）［３−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチルフェノキシ］酢酸エチルの合成
上記（ｉｉｉ）で得られた３−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチルフェノール（１．１１ｇ，７．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（２．８５ｇ，８．８ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸エチル（１．４６ｇ，８．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の［３−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチルフェノキシ］酢酸エチル（１．４３ｇ、８２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４６（１Ｈ，ｂｒ），２．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．８３（２Ｈ，ｂｒ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６０（２Ｈ，ｓ），６．６０（２Ｈ，ｂｒ），６．６９（１Ｈ，ｍ）。
（ｖ）４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）−５−メチルフェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン
合成例３で得られた２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オン （４４０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、上記（ｉｖ）で得られた［３−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチルフェノキシ］酢酸エチル（３５７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を用いて実施例１４８（ｉｉ）と同様に操作し、４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）−５−メチルフェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（６３８ｍｇ，８３％）の結晶を得た。
ｍｐ １０６−１０７℃
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３２（３Ｈ，ｓ），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６０（２Ｈ，ｓ），４．７６（２Ｈ，ｓ），６．６０−６．７４（３Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０６（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）。
実施例２１２（４−（｛２−［３−（カルボキシメトキシ）−５−メチルフェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例２１１で得られた４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）−５−メチルフェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛２−［３−（カルボキシメトキシ）−５−メチルフェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １７２−１７４℃
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２６（３Ｈ，ｓ），３．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｓ），４．９４（２Ｈ，ｓ），６．６１−６．７８（３Ｈ，ｍ），７．３３−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．１７（２Ｈ，ａｐｐ−ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
実施例２１３（４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−スルファモイルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
（ｉ）４−ヒドロキシ−２−（４−スルファモイルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
合成例３の工程（ｉｉ）において、１−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンに代えて、４−スルファモイルアニリン（８６１ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）を用い、反応スケールを適宜変更する以外は、合成例３と同様に操作を行い、４−ヒドロキシ−２−（４−スルファモイルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量１．０５ｇ，収率６９％）を合成した。
ｍｐ ２９２−２９５℃
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．９４（２Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．２５−７．４１（４Ｈ，ｍ），７．８４−７．８９（２Ｈ，ｍ），８．０８−８．１４（２Ｈ，ｍ），１０．３４（１Ｈ，ｂｒ）。
（ｉｉ）４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−スルファモイルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
上記（ｉ）で得られた４−ヒドロキシ−２−（４−スルファモイルフェニル）イソインドリン−１−オンと実施例６８（ｉ）で得られた［３−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］酢酸エチルを実施例６８（ｉｉ）と同様に操作し、４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−スルファモイルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １９９−２０１℃
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．７７（２Ｈ，ｓ），４．９２（２Ｈ，ｓ），６．７７−６．８２（１Ｈ，ｍ），６．９６−６．９９（２Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３３−７．４０（４Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８４−７．８９（２Ｈ，ｍ），８．０９−８．１５（２Ｈ，ｍ）。
実施例２１４（４−（｛２−［３−（カルボキシメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−スルファモイルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例２１３で得られた４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−スルファモイルフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛２−［３−（カルボキシメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−スルファモイルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ ２１７−２２９℃
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｓ），４．９４（２Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ），６．９５−６．９７（２Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３３−７．４０（４Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８４−７．８９（２Ｈ，ｍ），８．１０−８．１５（２Ｈ，ｍ）。
実施例２１５（４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］イソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）４−ヒドロキシ−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
合成例３の工程（ｉｉ）において、１−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンに代えて、３，４−メチレンジオキシアニリン（４１１ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）を用い、反応スケールを適宜変更する以外は、合成例３と同様に操作を行い、４−ヒドロキシ−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）イソインドリン−１−オン（収量２９３ｍｇ，収率３６％）を合成した。
ｍｐ ２７０−２７４℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．８２（２Ｈ，ｓ），６．０４（２Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１０．１９（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］イソインドリン−１−オンの合成
上記（ｉ）で得られた４−ヒドロキシ−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）イソインドリン−１−オンと実施例６８（ｉ）で得られた［３−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］酢酸エチルを実施例１４８（ｉｉ）と同様に操作し、４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １３６−１３８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｓ），４．６９（２Ｈ，ｓ），５．９９（２Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９０−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）。
実施例２１６（４−（｛２−［３−（カルボキシメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］イソインドリン−１−オンの合成）
実施例２１５で得られた４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛２−［３−（カルボキシメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １９２−１９３℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｓ），４．８２（２Ｈ，ｓ），６．０５（２Ｈ，ｓ），６．７６−６．７９（１Ｈ，ｍ），６．９４−６．９９（３Ｈ，ｍ），７．２０−７．３５（４Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１２．９６（１Ｈ，ｂｒ）。
実施例２１７（４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
合成例１９と同様にして得られた２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オンと実施例６８（ｉ）で得られた［３−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］酢酸エチルを実施例１４８（ｉｉ）と同様に操作し、４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １０６−１０７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｓ），４．７３（２Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），６．９１−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．２３−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．９１−７．９７（２Ｈ，ｍ）。
実施例２１８（４−（｛２−［３−（カルボキシメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例２１７で得られた４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛２−［３−（カルボキシメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １６１−１６２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｓ），４．９０（２Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，７．９Ｈｚ），６．９５−６．９７（２Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０２−８．０８（２Ｈ，ｍ），１２．９７（１Ｈ，ｓ）。
実施例２１９（４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−フェノキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）４−ヒドロキシ−２−（４−フェノキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
合成例３の工程（ｉｉ）において、１−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンに代えて、４−フェノキシアニリン（９２６ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）を用い、反応スケールを適宜変更する以外は、合成例３と同様に操作を行い、４−ヒドロキシ−２−（４−フェノキシフェニル）イソインドリン−１−オン（収量８９０ｍｇ，収率５６％）を合成した。
ｍｐ ２５４−２５７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．８８（２Ｈ，ｓ），７．０１−７．１７（６Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３４−７．４３（３Ｈ，ｍ），７．８９−７．９５（２Ｈ，ｍ），１０．２３（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−フェノキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
上記（ｉ）で得られた４−ヒドロキシ−２−（４−フェノキシフェニル）イソインドリン−１−オンと実施例６８（ｉ）で得られた［３−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］酢酸エチルを実施例１４８（ｉｉ）と同様に操作し、４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−フェノキシフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｓ），４．７４（２Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２．３Ｈｚ，７．９Ｈｚ），６．９１−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．０１−７．１４（６Ｈ，ｍ），７．２２−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．８１−７．８７（２Ｈ，ｍ）。
実施例２２０（４−（｛２−［３−（カルボキシメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−フェノキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例２１９で得られた４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−フェノキシフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛２−［３−（カルボキシメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−フェノキシフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １９２−１９３℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｓ），４．８７（２Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．９４−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．０２−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．０９−７．１６（３Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３０−７．４３（４Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９０−７．９６（２Ｈ，ｍ），１２．９７（１Ｈ，ｂｒｓ）。
実施例２２１（４−｛［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］チオ｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）４−（３−メトキシフェニル）チオ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
実施例８０（ｉ）で得られた４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（８５１ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（５１７ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）溶液にトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（４６ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（５８ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、３−メトキシベンゼンチオール（３３６ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ）を加え、３時間加熱還流した。水を加え、沈殿した油状物質をセライトでろ過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−（３−メトキシフェニル）チオ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（８３１ｍｇ，ｑｕａｎｔ．）の結晶を得た。
ｍｐ ９３−９６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７７（３Ｈ，ｓ），４．７４（２Ｈ，ｓ），６．８１−６．８６（２Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．２２−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
（ｉｉ）４−（３−ヒドロキシフェニル）チオ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
氷冷下、上記（ｉ）で得られた４−（３−メトキシフェニル）チオ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（８１０ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、三臭化ほう素ジクロロメタン溶液（２．１４ｍｌ，２．１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。さらに三臭化ほう素ジクロロメタン溶液（０．９８ｍｌ，０．９８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。トリエチルアミンで中和し、水を加え、ジクロロメタンで抽出した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−（３−ヒドロキシフェニル）チオ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（４０２ｍｇ，５１％）の結晶を得た。
ｍｐ １７４−１７７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：５．００（２Ｈ，ｓ），６．７１−６．７５（２Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７８−７．８２（３Ｈ，ｍ），８．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），９．７１（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉｉ）４−｛［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］チオ｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
上記（ｉｉ）で得られた４−（３−ヒドロキシフェニル）チオ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例１７９（ｉｉ）と同様に操作し、４−｛［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］チオ｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １４２−１４３℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．５８（２Ｈ，ｓ），４．７１（２Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２．６Ｈｚ，７．９Ｈｚ），６．８５−６．８７（１Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１．６Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
実施例２２２（４−｛［３−（カルボキシメトキシ）フェニル］チオ｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例２２１で得られた４−｛［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］チオ｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−｛［３−（カルボキシメトキシ）フェニル］チオ｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １７５−１７６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．６７（２Ｈ，ｓ），４．９９（２Ｈ，ｓ），６．８７−６．９３（２Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５６−７．６３（２Ｈ，ｍ），７．７８−７．８４（３Ｈ，ｍ），８．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１３．１１（１Ｈ，ｂｒ）。
実施例２２３（４−｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］チオ｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）（２−メチル−４−チオシアナトフェノキシ）酢酸エチルの合成
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６８，９１１６（２００３）に従い合成した２−メチル−４−チオシアナトフェノール（３３０ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（７８２ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸エチル（４０１ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、油状の（２−メチル−４−チオシアナトフェノキシ）酢酸エチル（４６３ｍｇ，９２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３０（３Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３３−７．３８（２Ｈ，ｍ）。
（ｉｉ）（４−メルカプト−２−メチルフェノキシ）酢酸エチルの合成
上記（ｉ）で得られた（２−メチル−４−チオシアナトフェノキシ）酢酸エチル（４６０ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に亜鉛（３１０ ｍｇ）、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール（３３ｍｇ）、濃塩酸（１ｍＬ）を加え、一夜加熱還流した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の（４−メルカプト−２−メチルフェノキシ）酢酸エチル（３４３ｍｇ，８３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．２４（３Ｈ，ｓ），３．３０（１Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６０（２Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）。
（ｉｉｉ）４−｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］チオ｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
実施例８０（ｉ）で得られた４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンと上記（ｉｉ）で得られた（４−メルカプト−２−メチルフェノキシ）酢酸エチルを実施例１７９（ｉ）と同様に操作し、４−｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］チオ｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １４９−１５０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．２９（３Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｓ），４．７３（２Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２４−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
実施例２２４（４−｛［４−（カルボキシメトキシ）−３−メチルフェニル］チオ｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例２２３で得られた４−｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］チオ｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−｛［４−（カルボキシメトキシ）−３−メチルフェニル］チオ｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ ２０５−２０６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２０（３Ｈ，ｓ），４．７６（２Ｈ，ｓ），５．０１（２Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．３６−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１３．０９（１Ｈ，ｂｒ）。
実施例２２５（４−（｛［３−（メトキシカルボニルメチル）フェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）（３−ヒドロキシフェニル）酢酸メチルの合成
３−ヒドロキシフェニル酢酸（７６１ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）の塩酸−メタノール（２０ｍＬ）溶液を一夜加熱還流した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の（３−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（７８７ｍｇ，９５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．５８（２Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），５．４０（１Ｈ，ｓ），６．７２−６．７８（２Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
（ｉｉ）４−（｛［３−（メトキシカルボニルメチル）フェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
実施例１７７（ｖ）で得られた４−ヒドロキシメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンと上記（ｉ）で得られた（３−ヒドロキシフェニル）酢酸メチルを用いて実施例１４８（ｉｉ）と同様に操作し、４−（｛［３−（メトキシカルボニルメチル）フェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの結晶を得た。
ｍｐ １２５−１２６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．６３（２Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），４．９８（２Ｈ，ｓ），５．２４（２Ｈ，ｓ），６．９０−６．９７（３Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
実施例２２６（４−（｛［３−（カルボキシメチル）フェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例２２５で得られた４−（｛［３−（メトキシカルボニルメチル）フェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛［３−（カルボキシメチル）フェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １７１−１７２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．５６（２Ｈ，ｓ），５．１９（２Ｈ，ｓ），５．３１（２Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９８−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７９−７．８４（４Ｈ，ｍ），８．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１２．３４（１Ｈ，ｓ）。
実施例２２７（４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）（４−アセチル−２−メチルフェノキシ）酢酸エチルの合成
４−ヒドロキシ−３−メチルアセトフェノン（１．５０ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（３．５８ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸エチル（１．８４ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の（４−アセチル−２−メチルフェノキシ）酢酸エチル（２．２５ｇ，９５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．５５（３Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．７１（２Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７６−７．８０（２Ｈ，ｍ）。
（ｉｉ）（４−アセトキシ−２−メチルフェノキシ）酢酸エチルの合成
上記（ｉ）で得られた（４−アセチル−２−メチルフェノキシ）酢酸エチル（７０９ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５．７ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、ｍ−クロロ過安息香酸（１．１０ｇ，４．８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２日間撹拌した。亜硫酸ナトリウムを加え、室温で２０分間撹拌した後、さらに炭酸ナトリウムを加え、室温で１０分間撹拌した。有機層を炭酸ナトリウム、および食塩水で洗浄し、乾燥して油状の（４−アセトキシ−２−メチルフェノキシ）酢酸エチル（６５３ｍｇ，８６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６１（２Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８２−６．８９（２Ｈ，ｍ）。
（ｉｉｉ）（４−ヒドロキシ−２−メチルフェノキシ）酢酸エチルの合成
上記（ｉｉ）で得られた（４−アセトキシ−２−メチルフェノキシ）酢酸エチル（６３８ｍｇ，２．５３ｍｍｏｌ）のエタノール（７ｍＬ）溶液に２０％ナトリウムエトキシドエタノール溶液（８６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１日間撹拌した。溶媒を留去した後、酢酸エチルを加え、ろ過し、ろ液を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄した。溶媒を留去し、得られた結晶を酢酸エチルとヘキサンで再結晶し、（４−ヒドロキシ−２−メチルフェノキシ）酢酸エチル（４３８ｍｇ，８２％）の結晶を得た。
ｍｐ ８４−８５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．２４（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．５７（２Ｈ，ｓ），４．７２（１Ｈ，ｓ），６．５５−６．６７（３Ｈ，ｍ）。
（ｉｖ）４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
実施例１７７（ｖ）で得られた４−ヒドロキシメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンと上記（ｉｉｉ）で得られた（４−ヒドロキシ−２−メチルフェノキシ）酢酸エチルを用いて実施例１４８（ｉｉ）と同様に操作し、４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの結晶を得た。
ｍｐ １３０−１３１℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３０（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６０（２Ｈ，ｓ），４．９７（２Ｈ，ｓ），５．１８（２Ｈ，ｓ），６．６７−６．７６（２Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
実施例２２８（４−（｛［４−（カルボキシメトキシ）−３−メチルフェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例２２７で得られた４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛［４−（カルボキシメトキシ）−３−メチルフェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １８８−１８９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．１９（３Ｈ，ｓ），４．６３（２Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），５．２５（２Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．６Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７６−７．８４（４Ｈ，ｍ），８．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１２．９２（１Ｈ，ｂｒ）。
実施例２２９（４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−２−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）１−ブロモ−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルベンゼンの合成
４−ブロモ−３−メチルフェノール（９３５ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液にイミダゾール（６８１ｍｇ，１０．００ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．１３ｇ，７．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の１−ブロモ−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルベンゼン（１．４５ｇ，９６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．１８（６Ｈ，ｓ），０．９７（９Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３．０Ｈｚ，８．６Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３．０Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
（ｉｉ）４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルベンズアルデヒドの合成
氷冷下、上記（ｉ）で得られた１−ブロモ−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルベンゼン（６０３ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液にｓ−ブチルリチウム（１．８５ｍＬ，２．００ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２０分間撹拌した。ジメチルホルムアミドを加え、０℃で２０分間、室温で３時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルベンズアルデヒド（５８ｍｇ，１２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．２５（６Ｈ，ｓ），０．９９（９Ｈ，ｓ），２．６２（３Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），１０．１２（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉｉ）４−ヒドロキシ−２−メチルベンズアルデヒドの合成
上記（ｉｉ）で得られた４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルベンズアルデヒド（４７ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）溶液にテトラブチルアンモニウムフロリド（０．２１ｍＬ，０．２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で４０分間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、油状の４−ヒドロキシ−２−メチルベンズアルデヒド（２６ｍｇ，ｑｕａｎｔ．）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５９（３Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１０．０６（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｖ）４−エトキシカルボニルメトキシ−２−メチルベンズアルデヒドの合成
上記で得られた４−ヒドロキシ−２−メチルベンズアルデヒド（２６ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（６７ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸エチル（３４ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、油状の４−エトキシカルボニルメトキシ−２−メチルベンズアルデヒド（３８ｍｇ，９１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．６５（３Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６９（２Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１０．１３（１Ｈ，ｓ）。
（ｖ）（４−ヒドロキシメチル−３−メチルフェノキシ）酢酸エチルの合成
上記で得られた４−エトキシカルボニルメトキシ−２−メチルベンズアルデヒド（１５８ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に氷冷下でボラン・テトラヒドロフラン錯体（０．７２ｍＬ，０．７１ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で１時間撹拌した。メタノールを加え、溶媒を留去した。水を加え、酢酸エチルで抽出した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の（４−ヒドロキシメチル−３−メチルフェノキシ）酢酸エチル（８５ｍｇ，５３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５６（１Ｈ，ｂｒｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６１（２Ｈ，ｓ），４．６３（２Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．６Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
（ｖｉ）４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−２−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン
合成例３で得られた２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オン、上記（ｖ）で得られた（４−ヒドロキシメチル−３−メチルフェノキシ）酢酸エチルを実施例１５０（ｉｉｉ）と同様に操作し、４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−２−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １２７−１２９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３８（３Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｓ），４．７９（２Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
実施例２３０（４−（｛［４−（カルボキシメトキシ）−２−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例２２９で得られた４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−２−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛［４−（カルボキシメトキシ）−２−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １６２−１６３℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３５（３Ｈ，ｓ），４．６９（２Ｈ，ｓ），４．９９（２Ｈ，ｓ），５．１９（２Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．３８−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１３．０１（１Ｈ，ｂｒｓ）。
実施例２３１（４−（｛［４−（カルボキシメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例２０２で得られた４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛［４−（カルボキシメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １６８−１７０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２２（３Ｈ，ｓ），４．７１（２Ｈ，ｓ），５．０１（２Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２６−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ）。
実施例２３２（４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−メトキシイソインドリン−１−オンの合成
実施例１８１（ｉｉ）で得られた３−メトキシ−２−メチル安息香酸メチルエステル（１．５ｇ，８．３２ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（３０ｍＬ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（１．４８ｇ，８．３２ｍｍｏｌ）と過酸化ベンゾイル（０．０８０ｇ）を加え２時間加熱還流した。反応溶液は冷却後、不溶物をろ過し、減圧下に溶媒留去した。得られた残渣に２−フルオロ−４−メチルアニリン（１．０４ｇ，８．３２ｍｍｏｌ）とジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）を加え、６０℃で２時間、１５０℃で１９時間撹拌した。反応液は減圧下に溶媒留去し、残渣に水を加え塩化メチレンにて抽出した。塩化メチレン抽出液は硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒留去した。得られた残渣をジエチルエーテル−ヘキサンにて洗浄し、２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−メトキシイソインドリン−１−オン（１．２７ｇ，５６％）の結晶を得た。
ｍｐ １５４−１５９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３８（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．７７（２Ｈ，ｓ），６．９８−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．４３−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，７．６Ｈｚ）。
（ｉｉ）２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オンの合成
上記（ｉ）で得られた２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−メトキシイソインドリン−１−オン（１．２０ｇ，４．４２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４８ｍＬ）懸濁液に１ｍｏｌ／Ｌ三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液（８．８０ｍＬ，８．８０ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、室温にて６時間攪拌した。反応液は減圧下に溶媒留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。酢酸エチル抽出液は硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒留去した。得られた残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（９４３ｍｇ，８３％）の結晶を得た。
ｍｐ ２３２−２３８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３６（３Ｈ，ｓ），４．７５（２Ｈ，ｓ），７．０４−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１０．１９（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉｉ）４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
上記（ｉｉ）で得られた２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オンと実施例１７０（ｉ）で得られた２−［４−（ブロモメチル）−２−メチルフェノキシ］酢酸エチルを実施例１３８（ｖ）と同様に操作し、４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ ９２−１００℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｓ），５．０８（２Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９７−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１５−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
実施例２３３（４−（｛［４−（カルボキシメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例２３２で得られた４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛［４−（カルボキシメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １７３−１７４℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２０（３Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），４．７０（２Ｈ，ｓ），４．８２（２Ｈ，ｓ），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０７−７．３０（４Ｈ，ｍ），７．３４−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
実施例２３４（４−（｛［３−（エトキシカルボニルメチル）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例１８１（ｉｖ）で合成した２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オンと実施例９５（ｉ）で得られた（３−ブロモメチルフェニル）酢酸エチルを実施例１３８（ｖ）と同様に操作し、４−（｛［３−（エトキシカルボニルメチル）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ ９３−９８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．６３（２Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．８３（２Ｈ，ｓ），５．１９（２Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２６−７．３７（４Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５５−７．６６（３Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｓ）。
実施例２３５（４−（｛［３−（カルボキシメチル）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例２３４で得られた４−（｛［３−（エトキシカルボニルメチル）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛［３−（カルボキシメチル）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １６３−１６６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．５９（２Ｈ，ｓ），４．９１（２Ｈ，ｓ），５．２８（２Ｈ，ｓ），７．２０−７．４３（６Ｈ，ｍ），７．５２−７．５９（１Ｈ，ｍ），７．８９（２Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｓ），１２．３４（１Ｈ，ｂｒ）。
実施例２３６（４−（｛［３−（エトキシカルボニルメチル）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例２３２（ｉｉ）で合成した２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オンと実施例９５（ｉ）で得られた（３−ブロモメチルフェニル）酢酸エチルを実施例１３８（ｖ）と同様に操作し、４−（｛［３−（エトキシカルボニルメチル）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ ６９−７２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３８（３Ｈ，ｓ），３．６４（２Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．８１（２Ｈ，ｓ），５．１８（２Ｈ，ｓ），６．９８−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２５−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．４５（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．１，８．２Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
実施例２３７（４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例２０２（ｉｉ）で合成した２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オンと実施例６８（ｉ）で得られた［３−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］酢酸エチルを実施例１４８（ｉｉ）と同様に操作し、４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １１４−１１５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．６３（２Ｈ，ｓ），４．７３（２Ｈ，ｓ），６．７４−６．８０（１Ｈ，ｍ），６．９０−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，７．７Ｈｚ），７．２２−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．４２−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）。
実施例２３８（４−（｛２−［３−（カルボキシメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例２３７で得られた４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛２−［３−（カルボキシメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １７１−１７２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．６６（２Ｈ，ｓ），４．９５（２Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，７．７Ｈｚ），６．９３−６．９８（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，９．７Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ）。
実施例２３９（４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）イソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）４−ヒドロキシ−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イソインドリン−１−オンの合成
合成例３の工程（ｉｉ）において、１−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンに代えて、６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンアミン（８１１ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）を用い、反応スケールを適宜変更する以外は、合成例３と同様に操作を行い、４−ヒドロキシ−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イソインドリン−１−オン（収量９０１ｍｇ，収率６１％）を合成した。
ｍｐ ２７６−２７８℃
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：５．０２（２Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．６Ｈｚ），９．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），１０．４２（１Ｈ，ｂｒ）。
（ｉｉ）４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イソインドリン−１−オンの合成
上記（ｉ）で得られた４−ヒドロキシ−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イソインドリン−１−オンと実施例６８（ｉ）で得られた［３−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］酢酸エチルを実施例６８（ｉｉ）と同様に操作し、４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １３９−１４１℃
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６３（２Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２．６Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．９１−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．３Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２．６Ｈｚ，８．９Ｈｚ），９．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）。
実施例２４０（４−（｛２−［３−（カルボキシメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イソインドリン−１−オンの合成）
実施例２３９で得られた４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛２−［３−（カルボキシメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １８３−１８４℃
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６１（２Ｈ，ｓ），５．０１（２Ｈ，ｓ），６．７４−６．７８（１Ｈ，ｍ），６．９３−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３５−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．９Ｈｚ），９．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）。
実施例２４１（４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−［（５−トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾリル−２−イル］イソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）４−ヒドロキシ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］イソインドリン−１−オンの合成
合成例３の工程（ｉｉ）において、１−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンに代えて、５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（８４６ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）を用い、反応スケールを適宜変更する以外は、合成例３と同様に操作を行い、４−ヒドロキシ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］イソインドリン−１−オン（収量１８４ｍｇ，収率１２％）を合成した。
ｍｐ ２５５−２６８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：５．１４（２Ｈ，ｓ），７．１９−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．５０（２Ｈ，ｍ），１０．５１（１Ｈ，ｂｒ）。
（ｉｉ）４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］イソインドリン−１−オン
上記（ｉｉ）で得られた４−ヒドロキシ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］イソインドリン−１−オンと実施例６８（ｉ）で得られた［３−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］酢酸エチルを実施例６８（ｉｉ）と同様に操作し、４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １２４−１２６℃
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６４（２Ｈ，ｓ），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，２．６Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），６．９３−６．９７（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ）。
実施例２４２（４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）イソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）４−ヒドロキシ−２−（４−メチル−２−チアゾリル）イソインドリン−１−オンの合成
合成例３の工程（ｉｉ）において、１−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンに代えて、２−アミノ−４−メチルチアゾール（３４３ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）を用い、反応スケールを適宜変更する以外は、合成例３と同様に操作を行い、４−ヒドロキシ−２−（４−メチル−２−チアゾリル）イソインドリン−１−オン（収量１２５ｍｇ，収率１７％）を合成した。
ｍｐ １９９−２００℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３３（３Ｈ，ｓ），４．９９（２Ｈ，ｓ），６．９１−６．９２（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．４４（１Ｈ，ｍ），１０．２８（１Ｈ，ｂｒ）。
（ｉｉ）４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）イソインドリン−１−オンの合成
上記（ｉ）で得られた４−ヒドロキシ−２−（４−メチル−２−チアゾリル）イソインドリン−１−オンと実施例６８（ｉ）で得られた［３−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］酢酸エチルを実施例６８（ｉｉ）と同様に操作し、４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １９９−２００℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．４３（３Ｈ，ｓ），３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．６３（２Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，７．９Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２３−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
実施例２４３（４−（｛２−［３−（カルボキシメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例２４２で得られた４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛２−［３−（カルボキシメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ ２２２−２２３℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３３（３Ｈ，ｓ），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｓ），４．９７（２Ｈ，ｓ），６．７６−６．８０（１Ｈ，ｍ），６．９２−６．９７（３Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
実施例２４４（４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−［４−（３−チエニル）フェニル］イソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）４−ヒドロキシ−２−［４−（３−チエニル）フェニル］イソインドリン−１−オンの合成
合成例３の工程（ｉｉ）において、１−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンに代えて、４−（３−チエニル）アニリン（５２６ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）を用い、反応スケールを適宜変更する以外は、合成例３と同様に操作を行い、４−ヒドロキシ−２−［４−（３−チエニル）フェニル］イソインドリン−１−オン（収量１２５ｍｇ，収率１７％）を合成した。
ｍｐ ＞３００℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．９２（２Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，４．９Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，４．９Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２．６Ｈｚ），７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１０．２５（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−［４−（３−チエニル）フェニル］イソインドリン−１−オンの合成
上記（ｉ）で得られた４−ヒドロキシ−２−［４−（３−チエニル）フェニル］イソインドリン−１−オンと実施例６８（ｉ）で得られた［３−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］酢酸エチルを実施例１４８（ｉｉ）と同様に操作し、４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−［４−（３−チエニル）フェニル］イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １６５−１６７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６３（２Ｈ，ｓ），４．７７（２Ｈ，ｓ），６．７６−６．８０（１Ｈ，ｍ），６．９２−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２３−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．４６（４Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．６３−７．６９（２Ｈ，ｍ），７．９２−７．９７（２Ｈ，ｍ）。
実施例２４５（４−（｛２−［３−（カルボキシメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−［４−（３−チエニル）フェニル］イソインドリン−１−オンの合成）
実施例２４４で得られた４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−［４−（３−チエニル）フェニル］イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛［４−（カルボキシメトキシ）−３−メトキシフェニル］メチル｝オキシ）−２−［４−（３−チエニル）フェニル］イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ ２１３−２１５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６８（２Ｈ，ｓ），４．９１（２Ｈ，ｓ），６．７７−６．８１（１Ｈ，ｍ），６．９５−６．９８（２Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５８−７．６１（１Ｈ，ｍ），７．６４−７．６７（１Ｈ，ｍ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８７−７．８８（１Ｈ，ｍ），７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１２．９８（１Ｈ，ｂｒ）。
実施例２４６（４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］イソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）４−ヒドロキシ−２−［４−（２、２、２−トリフルオロエトキシフェニル）］イソインドリン−１−オンの合成
合成例３の工程（ｉｉ）において、１−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンに代えて４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アニリン（５７３ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）を用い、反応スケールを適宜変更する以外は、合成例３と同様に操作を行い、４−ヒドロキシ−２−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシフェニル）］イソインドリン−１−オン（収量３３３ｍｇ，収率３４％）を合成した。
ｍｐ ２０９−２１１℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．７８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．８６（２Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１０．２１（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］イソインドリン−１−オンの合成
上記（ｉ）と得られた４−ヒドロキシ−２−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシフェニル）］イソインドリン−１−オンと実施例６８（ｉ）で得られた［３−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］酢酸エチルを実施例１４８（ｉｉ）と同様に操作し、４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １３２−１３３℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｓ），４．７１（２Ｈ，ｓ），６．７５−６．７９（１Ｈ，ｍ），６．９１−６．９４（２Ｈ，ｍ），６．９９−７．０４（３Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．８０−７．８６（２Ｈ，ｍ）。
実施例２４７（４−（｛２−［３−（カルボキシメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］イソインドリン−１−オンの合成）
実施例２４６で得られた４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛２−［３−（カルボキシメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ ２１７−２１９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．８４（２Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．９４−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．１１−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８３−７．８９（２Ｈ，ｍ），１３．０２（１Ｈ，ｂｒ）。
実施例２４８（４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−２−メトキシフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）（４−ホルミル−３−メトキシフェノキシ）酢酸エチルの合成
４−ヒドロキシ−２−メトキシベンズアルデヒド（１．１３ｇ，７．４５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）懸濁液に炭酸セシウム（２．６７ｇ，８．２０ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸エチル（１．３７ｇ，８．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。さらに、炭酸セシウム（７２８ｍｇ，２．２４ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸エチル（３７３ｍｇ，２．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、油状の（４−ホルミル−３−メトキシフェノキシ）酢酸エチル（１．７７ｇ，ｑｕａｎｔ．）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６９（２Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．６Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１０．３０（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）（４−ヒドロキシメチル−３−メトキシフェノキシ）酢酸エチルの合成
上記工程（ｉ）で得られた（４−ホルミル−３−メトキシフェノキシ）酢酸エチル（１．８７ｇ，７．８６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に氷冷下でボラン・テトラヒドロフラン錯体（７．９０ｍＬ，７．８６ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で１時間撹拌した。メタノールを加え、溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（４−ヒドロキシメチル−３−メトキシフェノキシ）酢酸エチル（１．２３ｇ，６５％）の結晶を得た。
ｍｐ ４９−５２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６１（４Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）。
（ｉｉｉ）４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−２−メトキシフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
合成例３と同様にして得られた２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オンと上記工程（ｉｉ）で得られた（４−ヒドロキシメチル−３−メトキシフェノキシ）酢酸エチルを実施例１４８（ｉｉ）と同様に操作し、４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−［４−トリフルオロメチルフェニル］イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １３４−１３７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６４（２Ｈ，ｓ），４．８０（２Ｈ，ｓ），５．１４（２Ｈ，ｓ），６．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
実施例２４９（４−（｛［４−（カルボキシメトキシ）−２−メトキシフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例２４８で得られた４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−２−メトキシフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛［４−（カルボキシメトキシ）−２−メトキシフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １５２−１５４℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．８２（３Ｈ，ｓ），４．７２（２Ｈ，ｓ），４．９７（２Ｈ，ｓ），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．６Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．３７−７．４１（３Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１３．０４（１Ｈ，ｂｒ）。
実施例２５０（４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）−４−フルオロフェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）メタノールの合成
４−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド（１．５４ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に氷冷下でボラン・テトラヒドロフラン錯体（１１．１ｍＬ，１１．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で一夜撹拌した。メタノールを加え、溶媒を留去し、（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）メタノール（１．５６ｇ，ｑｕａｎｔ．）の結晶を得た。
ｍｐ ４７−５０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．８２（３Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｓ），５．２２（１Ｈ，ｓ），６．８３−６．８８（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．１６（２Ｈ，ｍ）。
（ｉｉ）（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）アセトニトリルの合成
氷冷下、上記（ｉ）で得られた（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）メタノール（１．５６ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、アセトンシアノヒドリン（１．８９ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．４１ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）懸濁液にアゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液（５．４５ｍＬ，１２．０ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で４５分間、室温で一夜撹拌した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）アセトニトリル（１．１１ｇ，６７％）の結晶を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７２（２Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），６．８１−６．８７（１Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．０４−７．１１（１Ｈ，ｍ）。
（ｉｉｉ）（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）酢酸メチルの合成
上記（ｉｉ）で得られた（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）アセトニトリル（１．０７ｇ，６．４８ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）と４７％臭化水素酸（５ｍＬ）溶液を８０℃で４日間撹拌した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（８６７ｍｇ，７３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．５５（２Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），５．１７（１Ｈ，ｓ），６．７３−６．７８（１Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．９８−７．０５（１Ｈ，ｍ）。
（ｉｖ）（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）酢酸の合成
上記（ｉｉｉ）で得られた（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（８４８ｍｇ，４．６０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６．９０ｍＬ，１３．８１ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。水、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、油状の（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）酢酸（６４４ｍｇ，８２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．７８（２Ｈ，ｓ），６．９４−６．９９（１Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．３２−７．３９（１Ｈ，ｍ），１０．０９（１Ｈ，ｓ），１２．５８（１Ｈ，ｂｒ）。
（ｖ）２−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエチル）フェノールの合成
上記（ｉｖ）で得られた（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）酢酸(（６２８ｍｇ，３．６９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に氷冷下でボラン・テトラヒドロフラン錯体（４．４７ｍＬ，４．４３ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で一夜撹拌した。メタノールを加え、溶媒を留去し、油状の２−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエチル）フェノール（５５８ｍｇ，９７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．６８−６．７３（１Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．６Ｈｚ），６．９７−７．０４（１Ｈ，ｍ）。
（ｖｉ）［２−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］酢酸エチルの合成
上記（ｖ）で得られた２−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエチル）フェノール（５５８ｍｇ，３．５７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（１．２８ｇ，３．９３ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸エチル（６５６ｍｇ，３．９３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間半撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の［２−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］酢酸エチル（４９９ｍｇ，５８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６９（２Ｈ，ｓ），６．７９−６．８５（２Ｈ，ｍ），６．９８−７．０７（１Ｈ，ｍ）。
（ｖｉｉ）４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）−４−フルオロフェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
合成例３と同様にして得られた２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オンと上記工程（ｖｉ）で得られた［２−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］酢酸エチルを実施例１４８（ｉｉ）と同様に操作し、４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）−４−フルオロフェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １４０−１４２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．７０（２Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｓ），６．８６−６．９２（１Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．０２−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
実施例２５１（４−（｛２−［３−（カルボキシメトキシ）−４−フルオロフェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例２５０で得られた４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）−４−フルオロフェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛２−［３−（カルボキシメトキシ）−４−フルオロフェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １８８−１８９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．８０（２Ｈ，ｓ），４．９５（２Ｈ，ｓ），６．９２−６．９７（１Ｈ，ｍ），７．１１−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１３．１１（１Ｈ，ｂｒ）。
実施例２５２（４−（｛［４−（１−エトキシカルボニル−１−メチルエトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）２−（４−ホルミル−２−メチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルの合成
４−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド（９７８ｍｇ，７．１８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に，２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチル（１．６８ｇ，８．６２ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（２．８１ｇ，８．６２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃にて１８．５時間攪拌した。反応液は減圧下に溶媒留去し、残渣に水を加え塩化メチレンにて抽出した。塩化メチレン抽出液は硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の２−（４−ホルミル−２−メチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチル（９３６ｍｇ，５２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６８（６Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．５Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．８５（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）２−［４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチルの合成
上記（ｉ）で得られた２−（４−ホルミル−２−メチルフェノキシ）プロピオン酸エチル（９７８ｍｇ，７．１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、０．９９Ｍボラン・テトラヒドロフラン錯体（５．４４ｍＬ，５．３９ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、室温にて１７時間攪拌した。反応液にメタノールを攪拌下徐々に加えた後、減圧下に溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−［４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチル（７７３ｍｇ，８５％）の油状物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５９（６Ｈ，ｓ），２．２４（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）。
（ｉｉｉ）２−［４−（ブロモメチル）−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチルの合成
上記（ｉｉ）で得られた２−［４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチル（７２２ｍｇ，２．８６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（７６４ｍｇ，４．２９ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（１．１３ｍｇ，４．２９ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、室温にて２時間攪拌した。反応液は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−［４−（ブロモメチル）−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチル（３００ｍｇ，３３％）の油状物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６０（６Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４５（２Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．５Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）。
（ｉｖ）４−（｛［４−（１−エトキシカルボニル−１−メチルエトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
合成例３と同様にして得られた２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オンと上記（ｉｉｉ）で得られた２−［４−（ブロモメチル）−２−メチルフェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチルを実施例１３８（ｖ）と同様に操作し、４−（｛［４−（１−エトキシカルボニル−１−メチルエトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １１０−１１３℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６２（６Ｈ，ｓ），２．２７（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．８３（２Ｈ，ｓ），５．０８（２Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５１−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
実施例２５３（４−（｛［４−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例２５２で得られた４−（｛［４−（１−エトキシカルボニル−１−メチルエトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛［４−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １７５−１７８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５３（６Ｈ，ｓ），２．１８（３Ｈ，ｓ），５．０２（２Ｈ，ｓ），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｓ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）。
実施例２５４（４−｛［３−（メトキシカルボニルメチル）フェニル］カルバモイル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例１７７（ｉｖ）で得られた４−カルボキシ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（７１１ｍｇ，２．２１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に３−アミノフェニル酢酸メチル（４３９ｍｇ，２．６６ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（５１０ｍｇ，２．６６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（３５９ｍｇ，２．６６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルエーテル（６８６ｍｇ，５．３０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４時間撹拌した。反応溶液に水を加え、塩化メチレンにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒留去した。得られた残渣をヘキサン：酢酸エチル＝１：１にて洗浄し、４−｛［３−（メトキシカルボニルメチル）フェニル］カルバモイル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（２４４ｍｇ，２４％）の結晶を得た。
ｍｐ １９５−１９７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．６４（３Ｈ，ｓ），３．７１（２Ｈ，ｓ），５．３７（２Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６６−７．８０（５Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１０．５２（１Ｈ，ｓ）。
実施例２５５（４−｛［３−（カルボキシメチル）フェニル］カルバモイル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例２５４で得られた４−｛［３−（メトキシカルボニルメチル）フェニル］カルバモイル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−｛［３−（カルボキシメチル）フェニル］カルバモイル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ ２８４−２８９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．５９（２Ｈ，ｓ），５．３７（２Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７３−７．８０（４Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｈ＝７．６Ｈｚ），１０．５１（１Ｈ，ｓ），１２．３７（１Ｈ，ｂｒ）。
実施例２５６（４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
合成例１９で得られた２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オンと実施例７７（ｉｉｉ）で得られた３−（エトキシカルボニルメチル）フェネチルアルコールを用いて実施例１４８（ｉｉ）と同様に操作し、４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの油状物質を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．７５（２Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．１５−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３３（４Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．９２−７．９８（２Ｈ，ｍ）。
実施例２５７（４−（｛２−［３−（カルボキシメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例２５６で得られた４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛２−［３−（カルボキシメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １８２−１８３℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｓ），４．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．９０（２Ｈ，ｓ），７．１２−７．１４（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．２８（３Ｈ，ｍ），７．３１−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．５３（３Ｈ，ｍ），８．０３−８．０９（２Ｈ，ｍ），１２．３１（１Ｈ，ｂｒ）。
実施例２５８（４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
合成例１１で得られた４−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンと実施例７７（ｉｉｉ）で得られた３−（エトキシカルボニルメチル）フェネチルアルコールを用いて実施例１４８（ｉｉ）と同様に操作し、４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの油状物質を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３６（３Ｈ，ｓ），３．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．１６−７．３３（６Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．７３−７．７９（２Ｈ，ｍ）。
実施例２５９（４−（｛２−［３−（カルボキシメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例２５８で得られた４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛２−［３−（カルボキシメチル）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １５６−１５９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３１（３Ｈ，ｓ），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｓ），４．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．８３（２Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，６．３Ｈｚ），７．２２−７．３１（６Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７７−７．８２（２Ｈ，ｍ），１２．３３（１Ｈ，ｂｒ）。
実施例２６０（４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメチルチオ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
合成例１９で得られた２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オンと実施例１０６（ｉ）で得られた［３−（２−ヒドロキシエチル）フェニルチオ］酢酸エチルを用いて実施例１４８（ｉｉ）と同様に操作し、４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメチルチオ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの結晶を得た。
ｍｐ ９２−９４℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．６４（２Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．１３−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．３３（４Ｈ，ｍ），７．３８−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．９２−７．９８（２Ｈ，ｍ）。
実施例２６１（４−（｛２−［３−（カルボキシメチルチオ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例２６０で得られた４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメチルチオ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛２−［３−（カルボキシメチルチオ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １６７−１６８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．８３（２Ｈ，ｓ），４．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．９０（２Ｈ，ｓ），７．１９−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３９（４Ｈ，ｍ），７．４４−７．５４（３Ｈ，ｍ），８．０３−８．１０（２Ｈ，ｍ），１２．７７（１Ｈ，ｓ）。
実施例２６２（４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメチルチオ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
合成例１１で得られた４−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンと実施例１０６（ｉ）で得られた［３−（２−ヒドロキシエチル）フェニルチオ］酢酸エチルを用いて実施例１４８（ｉｉ）と同様に操作し、４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメチルチオ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの結晶を得た。
ｍｐ ９０−９１℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３６（３Ｈ，ｓ），３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．６４（２Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．７２（２Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，６．３Ｈｚ），７．２２−７．３２（４Ｈ，ｍ），７．３８−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７４−７．７９（２Ｈ，ｍ）。
実施例２６３（４−（｛２−［３−（カルボキシメチルチオ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例２６２で得られた４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメチルチオ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛２−［３−（カルボキシメチルチオ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １７５−１７６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３１（３Ｈ，ｓ），３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．８２（２Ｈ，ｓ），４．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．８３（２Ｈ，ｓ），７．１８−７．２３（３Ｈ，ｍ），７．２６−７．３６（５Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７８−７．８３（２Ｈ，ｍ），１２．７７（１Ｈ，ｓ）。
実施例２６４（４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）４−メトキシカルボニル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
実施例１７７（ｉｉ）で得られた２−メチルイソフタル酸ジメチル（５．００ｇ，８．００ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（７５ｍＬ）溶液にブロモコハク酸イミド（４．２７ｇ，２４．０１ｍｍｏｌ）と過酸化ベンゾイル（７５％ in Water，４００ｍｇ）を加え、２時間加熱還流した。放冷後、不溶物をろ別し、溶媒を留去して、２−ブロモメチルイソフタル酸ジメチルを得た。
２−ブロモメチルイソフタル酸ジメチルと１−アミノ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（４．２５ ｇ，２４．０１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）溶液を６０℃で１時間半、１２０℃で１時間半撹拌した。放冷後，反応液をメタノール次いで水にて希釈した。得られた結晶をろ取、水洗し、乾燥して４−メトキシカルボニル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（７．１７ｇ，８５％）の結晶を得た。
ｍｐ １５６−１６５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０１（３Ｈ，ｓ），５．１９（２Ｈ，ｓ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．５Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．５Ｈｚ）。
（ｉｉ）４−カルボキシ−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
上記（ｉ）で得られた４−メトキシカルボニル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（７．１１ｇ，２０．２３ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ ｍＬ）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５．２ｍＬ，３０．４ｍｍｏｌ）を加え、１７時間室温にて攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸（３０．４ｍＬ）を加え、氷水にて希釈し、生じた結晶をろ取した。得られた結晶は水洗後、乾燥して４−カルボキシ−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（６．６３ｇ，９７％）を得た。
ｍｐ ２３３−２４２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：５．２８（２Ｈ，ｓ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．００−８．１０（３Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１３．５７（１Ｈ，ｂｒ）。
（ｉｉｉ）４−ヒドロキシメチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
上記（ｉｉ）で得られたで得られた４−カルボキシ−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（４．００ ｇ，１１．８６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）溶液に氷冷下でボラン・テトラヒドロフラン錯体（３８．８ｍＬ，４１．１３ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で１時間、室温で１７．５時間撹拌した。反応液に氷冷下メタノールを加え、溶媒を留去した。残渣に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン抽出液は、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒留去した。得られた残渣をジエチルエーテル−ヘキサンにて洗浄し、４−ヒドロキシメチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（３．３２ｇ，８７％）の結晶を得た。
ｍｐ １２０−１２３℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．９２（２Ｈ，ｓ），７．２５−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．４２−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．１Ｈｚ），７．８８−７．９６（２Ｈ，ｍ）。
（ｉｖ）４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
上記（ｉｉｉ）で得られた４−ヒドロキシメチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンと実施例２２７（ｉｉｉ）で得られた（４−ヒドロキシ−２−メチルフェノキシ）酢酸エチルを用いて実施例１４８（ｉｉ）と同様に操作し、４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの結晶を得た。
ｍｐ １１３−１１４℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３０（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．５９（２Ｈ， ｓ），４．９４（２Ｈ，ｓ），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，８．９Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．２６−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．８９−７．９５（３Ｈ，ｍ）。
実施例２６５（４−（｛［４−（カルボキシメトキシ）−３−メチルフェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例２６４で得られた４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛［４−（カルボキシメトキシ）−３−メチルフェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １９３−１９５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．１８（３Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｓ），５．１３（２Ｈ，ｓ），５．２３（２Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，８．９Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７４−７．７８（２Ｈ，ｍ），８．０２−８．０８（２Ｈ，ｍ），１２．９２（１Ｈ，ｂｒ）。
実施例２６６（４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］チオ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）４−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
氷冷下、実施例２６４（ｉｉｉ）で得られた４−ヒドロキシメチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（１．２９ｇ，４．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２４ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（１．５７ｇ，６．００ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．０７ｇ，６．００ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間、室温で５０分間撹拌した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（１．４８ｇ，９６％）の結晶を得た．
ｍｐ １３４−１３５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．５８（２Ｈ，ｓ），４．９３（２Ｈ，ｓ），７．２８−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．９１−７．９７（２Ｈ，ｍ）。
（ｉｉ）４−（｛［４−（カルボキシメトキシ）−３−メチルフェニル］チオ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
上記（ｉ）で得られた４−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（３０９ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）と実施例２２３（ｉｉ）で得られた（４−メルカプト−２−メチルフェノキシ）酢酸エチル（１８１ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（２６１ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、得られた結晶をエタノールとジクロロメタンで再結晶し、乾燥して４−（｛［４−（カルボキシメトキシ）−３−メチルフェニル］チオ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（３１９ｍｇ，７５％）の結晶を得た．
ｍｐ １２８−１３０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．２１（３Ｈ，ｓ），４．０２（２Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．５４（２Ｈ，ｓ），４．６４（２Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，２．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，２．３Ｈｚ），７．２４−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．８４−７．９０（２Ｈ，ｍ）。
実施例２６７（４−（｛［４−（カルボキシメトキシ）−３−メチルフェニル］チオ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例２６６で得られた４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］チオ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛［４−（カルボキシメトキシ）−３−メチルフェニル］チオ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １６８−１７１℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．１１（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｓ），４．９１（２Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１３−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．４９（４Ｈ，ｍ），７．６４−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．９８−８．０４（２Ｈ，ｍ），１３．１３（１Ｈ，ｂｒ）。
実施例２６８（４−（［４−（エトキシカルボニルメチル）フェニル］チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）（４−メルカプトフェニル）酢酸メチルの合成
４−メルカプトフェニル酢酸（５０５ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）の塩酸−メタノール（２０ｍＬ）溶液を一夜加熱還流した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の（４−メルカプトフェニル）酢酸メチル（４８７ｍｇ，８９％）を得た．
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．４３（１Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），７．１３−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．２６（２Ｈ，ｍ）。
（ｉｉ）４−｛［４−（メトキシカルボニルメチル）フェニル］チオ｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン
実施例８０（ｉ）で得られた４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンと上記（ｉ）で得られた（４−メルカプトフェニル）酢酸メチルを実施例１７９（ｉ）と同様に操作し、４−｛［４−（メトキシカルボニルメチル）フェニル］チオ｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １４３−１４４℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．６３（２Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），４．７２（２Ｈ，ｓ），７．２５−７．３３（４Ｈ，ｍ），７．４６−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，６．９Ｈｚ），８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
実施例２６９（４−（［４−（カルボキシメチル）フェニル］チオ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例２６８で得られた４−｛［４−（メトキシカルボニルメチル）フェニル］チオ｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−｛［４−（カルボキシメチル）フェニル］チオ｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ ２００−２０１℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６０（２Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），７．２９−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７６−７．８２（３Ｈ，ｍ），８．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１２．４０（１Ｈ，ｂｒｓ）。
実施例２７０（４−（｛［４−（メトキシカルボニルメチル）フェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）４−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
実施例１７７（ｖ）で得られた４−ヒドロキシメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（２．００ｇ，６．５１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１．７４ｇ，９．７６ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（２．５６ｇ，９．７６ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、室温にて２．５時間攪拌した。反応終了後、メタノール（２ｍＬ）を加え、室温にて２０分攪拌した。反応液は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（２．００ｇ，８３％）の結晶を得た。
ｍｐ １６２−１６３℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．６０（２Ｈ，ｓ），４．９７（２Ｈ，ｓ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．５Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．５Ｈｚ），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）。
（ｉｉ）４−（｛［４−（メトキシカルボニルメチル）フェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
上記（ｉ）で得られた４−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンと４−ヒドロキシフェニル酢酸メチルを用いて実施例２６６（ｉｉ）と同様に操作し、４−（｛［４−（メトキシカルボニルメチル）フェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの結晶を得た。
ｍｐ １２０−１２３℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．５９（２Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），４．９６（２Ｈ，ｓ），５．２３（２Ｈ，ｓ），６．９４−６．９９（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
実施例２７１ （４−（｛［４−（カルボキシメチル）フェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例２７０で得られた４−（｛［４−（メトキシカルボニルメチル）フェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛［４−（カルボキシメチル）フェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １８１−１８２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．５０（２Ｈ，ｓ），５．１８（２Ｈ，ｓ），５．３１（２Ｈ，ｓ），７．０２−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７７−７．８４（４Ｈ，ｍ），８．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１２．２７（１Ｈ，ｂｒ）。
実施例２７２（４−（｛［４−（エトキシカルボニルメチル）−２−メチルフェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）（４−メトキシ−３−メチルフェニル）アセトニトリルの合成
氷冷下、（４−メトキシ−３−メチルフェニル）メタノール（７６１ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）、アセトンシアノヒドリン（９４６ｍｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．７０ｇ，６．５０ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）溶液にアゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液（２．７３ｍＬ，６．００ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で３０分間、室温で一夜撹拌した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の（４−メトキシ−３−メチルフェニル）アセトニトリル（４１１ｍｇ，５１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２１（３Ｈ，ｓ），３．６５（２Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０８−７．１３（２Ｈ，ｍ）。
（ｉｉ）（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）酢酸メチルの合成
上記（ｉ）で得られた（４−メトキシ−３−メチルフェニル）アセトニトリル（３９２ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）の酢酸（７ｍＬ）と４７％臭化水素酸（７ｍＬ）溶液を８０℃で２日間撹拌した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）酢酸メチル（２３７ｍｇ，５４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２３（３Ｈ，ｓ），３．５３（２Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），４．８０（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
（ｉｉｉ）４−（｛［４−（メトキシカルボニルメチル）−２−メチルフェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
実施例２７０（ｉ）で得られた４−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンと上記（ｉｉ）で得られた（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）酢酸メチルを用いて実施例２６６（ｉｉ）と同様に操作し、４−（｛［４−（メトキシカルボニルメチル）−２−メチルフェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの結晶を得た。
ｍｐ １６６−１６７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２９（３Ｈ，ｓ），３．５６（２Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），４．９８（２Ｈ，ｓ），５．２３（２Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０８−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６４−７．７０（３Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
実施例２７３（４−（｛［４−（カルボキシメチル）−２−メチルフェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例２７２で得られた４−（｛［４−（メトキシカルボニルメチル）−２−メチルフェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛［４−（カルボキシメチル）−２−メチルフェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ ２０８−２０９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２３（３Ｈ，ｓ），３．４６（２Ｈ，ｓ），５．１８（２Ｈ，ｓ），５．３１（２Ｈ，ｓ），７．０１−７．０８（３Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７８−７．８４（４Ｈ，ｍ），８．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１２．２３（１Ｈ，ｓ）。
実施例２７４（４−（｛［４−（メトキシカルボニルメチル）−３−メチルフェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）（４−メトキシ−２−メチルフェニル）メタノールの合成
４−メトキシ−２−メチル安息香酸（８３１ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液にボラン・テトラヒドロフラン錯体（４．７２ｍＬ，５．００ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で５時間撹拌した。メタノールを加え、溶媒を留去した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、油状の（４−メトキシ−２−メチルフェニル）メタノール（７６１ｍｇ，ｑｕａｎｔ．）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３７（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．６４（２Ｈ，ｓ），６．７０−６．８０（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．２６（１Ｈ，ｍ）。
（ｉｉ）（４−メトキシ−２−メチルフェニル）アセトニトリルの合成
氷冷下、上記（ｉ）で得られた（４−メトキシ−２−メチルフェニル）メタノール（７２７ｍｇ，４．７８ｍｍｏｌ）、アセトンシアノヒドリン（９０３ｍｇ，９．５５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．６３ｇ，６．２１ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）溶液にアゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液（２．６１ｍＬ，５．７３ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で３０分間、室温で一夜撹拌した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の（４−メトキシ−２−メチルフェニル）アセトニトリル（７３０ｍｇ，９５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３２（３Ｈ，ｓ），３．６０（２Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），６．７３−６．７６（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２６（１Ｈ，ｍ）。
（ｉｉｉ）（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）酢酸メチルの合成
上記（ｉｉ）で得られた（４−メトキシ−２−メチルフェニル）アセトニトリル（６９０ｍｇ，４．２８ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）と４７％臭化水素酸（１０ｍＬ）溶液を８０℃で６日間撹拌した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し油状の（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）酢酸メチル（１４９ｍｇ，１９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２４（３Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），５．１７（１Ｈ，ｂｒ），６．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）。
（ｉｖ）４−（｛［４−（メトキシカルボニルメチル）−３−メチルフェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
実施例２７０（ｉ）で得られた４−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンと上記（ｉｖ）で得られた（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）酢酸メチルを用いて実施例２６６（ｉｉ）と同様に操作し、４−（｛［４−（メトキシカルボニルメチル）−３−メチルフェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの結晶を得た。
ｍｐ １３１−１３２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３１（３Ｈ，ｓ），３．６０（２Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），４．９８（２Ｈ，ｓ），５．２１（２Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
実施例２７５（４−（｛［４−（カルボキシメチル）−３−メチルフェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例２７４で得られた４−（｛［４−（メトキシカルボニルメチル）−３−メチルフェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛［４−（カルボキシメチル）−３−メチルフェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １９７−１９９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２２（３Ｈ，ｓ），３．５２（２Ｈ，ｓ），５．１６（２Ｈ，ｓ），５．２９（２Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７７−７．８３（４Ｈ，ｍ），８．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１２．２６（１Ｈ，ｂｒｓ）。
実施例２７６（４−（｛２−［４−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］酢酸エチルの合成
４−ヒドロキシフェネチルアルコールを実施例６８（ｉ）と同様に操作し、［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］酢酸エチルを合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４０−１．４５（１Ｈ，ｍ），２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．７９−３．８５（２Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６０（２Ｈ，ｓ），６．８４−６．８９（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．１８（２Ｈ，ｍ）。
（ｉｉ）４−（｛２−［４−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
合成例３で得られた２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オンと上記（ｉ）で得られた［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］酢酸エチルを用いて実施例１４８（ｉｉ）と同様に操作し、４−（｛２−［４−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １３１−１３２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．６０（２Ｈ，ｓ），４．７３（２Ｈ，ｓ），６．８６−６．９２（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．１９−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
実施例２７７（４−（｛２−［４−（カルボキシメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例２７６（ｉｉ）で得られた４−（｛２−［４−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛２−［４−（カルボキシメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １６９．５−１７０．５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．６３（２Ｈ，ｓ），４．９４（２Ｈ，ｓ），６．８４−６．９０（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝，６．９Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
実施例２７８（４−（｛［３−（メトキシカルボニルメチル）−５−メチルフェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
国際公開第ＷＯ２００６／１２６５１４に従い合成した（３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）酢酸メチル（１４９ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１２４ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）と実施例２７０（ｉ）と同様の方法で得られた４−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（２７８ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で７時間撹拌した。水を加え、ろ別して得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−（｛［３−（メトキシカルボニルメチル）−５−メチルフェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（１８２ｍｇ，５２％）の結晶を得た。
ｍｐ １６４．５−１６６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３４（３Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），４．９７（２Ｈ，ｓ），５．２１（２Ｈ，ｓ），６．７４−６．７７（３Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．６６−７．７１（２Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
実施例２７９（４−（｛［３−（カルボキシメチル）−５−メチルフェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例２７８で得られた４−（｛［３−（メトキシカルボニルメチル）−５−メチルフェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛［３−（カルボキシメチル）−５−メチルフェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １７１−１７２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２８（３Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），５．２８（２Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｓ），６．８２（２Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７８−７．８４（４Ｈ，ｍ），８．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
実施例２８０（４−｛（Ｅ）−２−［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］エテニル｝−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）４−ブロモ−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
４−メチルアニリンを用い、実施例８１（ｉｖ）と同様に操作し、４−ブロモ−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンを合成した。
ｍｐ １４４−１４６℃
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３１（３Ｈ，ｓ），４．９３（２Ｈ，ｓ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７７−７．８２（３Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ）。
（ｉｉ）４−（メトキシメトキシ）−３−メチルベンズアルデヒドの合成
４−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド（１．０ｇ，７．３４ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．３２ｇ，９．５５ｍｍｏｌ）とクロロメチルメチルエーテル（０．７１ｇ，８．８１ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流した。炭酸カリウム（１．３２ｇ，９．５５ｍｍｏｌ）とクロロメチルメチルエーテル（０．７１ｇ，８．８１ｍｍｏｌ）をそれぞれ適宜２回ずつ加え、合計８時間加熱還流した。放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、乾燥して油状の４−（メトキシメトキシ）−３−メチルベンズアルデヒド（１．１５ｇ，８７％）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３０（３Ｈ，ｓ），３．５０（３Ｈ，ｓ），５．２９（２Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６６−７．７１（２Ｈ，ｍ），９．８７（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉｉ）１−（メトキシメトキシ）−２−メチル−４−ビニルベンゼンの合成
氷冷下、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（４．４２ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２２ｍＬ）懸濁液に水素化ナトリウム（油性６０％，０．４９ｍｇ，１２．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した後、上記（ｉｉ）で得られた４−（メトキシメトキシ）−３−メチルベンズアルデヒド（１．１１ｇ，６．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を加え、室温で２．５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の１−（メトキシメトキシ）−２−メチル−４−ビニルベンゼン（８７２ｍｇ，７９％）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２５（３Ｈ，ｓ），３．４８（３Ｈ，ｓ），５．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１０．９Ｈｚ），５．２０（２Ｈ，ｓ），５．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１７．５Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１７．５Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１６−７．２３（２Ｈ，ｍ）。
（ｉｖ）４−｛（Ｅ）−２−［４−（メトキシメトキシ）−３−メチルフェニル］エテニル｝−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
上記（ｉ）で得られた４−ブロモ−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オン（３０２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、上記（ｉｉｉ）で得られた１−（メトキシメトキシ）−２−メチル−４−ビニルベンゼン（１９７ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４ｍＬ）、酢酸パラジウム（４．４５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（２４．４ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）中で一夜加熱還流した。ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を加えて、１２０℃で一夜撹拌した。酢酸パラジウム（１１．４ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（６１．４ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加え一夜１２０℃で撹拌した。水を加え，クロロホルムで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−｛（Ｅ）−２−［４−（メトキシメトキシ）−３−メチルフェニル］エテニル｝−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オン（２２３ｍｇ，５６％）の結晶を得た。
ｍｐ １２３−１３１℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３１（３Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ），３．５１（３Ｈ，ｓ），４．９４（２Ｈ，ｓ），５．２４（２Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），７．２３−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．３８−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７５−７．８２（４Ｈ，ｍ）。
（ｖ）４−［（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エテニル］−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
上記（ｉｖ）で得られた４−｛（Ｅ）−２−［４−（メトキシメトキシ）−３−メチルフェニル］エテニル｝−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オン（２０３ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）に酢酸（５ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）を加え溶解させ、塩酸５滴を加え，９０℃で４．５時間撹拌した。水を加えた後、析出物をろ別し、水洗し、乾燥して４−［（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エテニル］−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オン（１３１ｍｇ、７２％）を得た。
ｍｐ ２５２−２５６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．１８（３Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．２５−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．４７−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．８８−７．９４（３Ｈ，ｍ），９．６１（１Ｈ，ｂｒ）。
（ｖｉ）４−｛（Ｅ）−２−［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］エテニル｝−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
上記（ｖ）で得られた４−［（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エテニル］−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例１４０（ｉｉ）と同様に操作し、４−｛（Ｅ）−２−［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］エテニル｝−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オン（１４４ｍｇ，９８％）の結晶を得た。
ｍｐ １５２−１５４℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６８（２Ｈ，ｓ），４．９４（２Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），７．２３−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．４０−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７５−７．８２（４Ｈ，ｍ）。
実施例２８１（４−｛（Ｅ）−２−［４−（カルボキシメトキシ）−３−メチルフェニル］エテニル｝−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例２８０で得られた４−｛（Ｅ）−２−［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］エテニル｝−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−｛（Ｅ）−２−［４−（カルボキシメトキシ）−３−メチルフェニル］エテニル｝−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ ２４４−２４６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ： ２．２６（３Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ），４．７５（２Ｈ，ｓ），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．２５−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５７−７．５８（１Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．８８−７．９３（２Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
実施例２８２（４−｛（Ｅ）−２−［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］エテニル｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）４−ブロモ−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
４−トリフルオロメトキシアニリンを用い、実施例８１（ｉｖ）と同様に操作し、４−ブロモ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを合成した。
ｍｐ １５１−１５５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．７７（２Ｈ，ｓ），７．２６−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．８９−７．９５（２Ｈ，ｍ）。
（ｉｉ）４−｛（Ｅ）−２−［４−（メトキシメトキシ）−３−メチルフェニル］エテニル｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
上記（ｉ）で得られた４−ブロモ−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（３７２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、実施例２８０（ｉｉｉ）で得られた１−（メトキシメトキシ）−２−メチル−４−ビニルベンゼン（２０２ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４ｍＬ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（４６．２ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（６２．０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中８５℃で一夜撹拌した。水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ＝５０／１）により精製し，４−｛（Ｅ）−２−［４−（メトキシメトキシ）−３−メチルフェニル］エテニル｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（２７１ｍｇ，５８％）の結晶を得た。
ｍｐ １４１−１４５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３１（３Ｈ，ｓ），３．５１（３Ｈ，ｓ），４．９７（２Ｈ，ｓ），５．２５（２Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），７．２６−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７８−７．８９（２Ｈ，ｍ），７．９０−８．００（３Ｈ，ｍ）。
（ｉｉｉ）４−［（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エテニル］−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
上記（ｉｉ）で得られた４−｛（Ｅ）−２−［４−（メトキシメトキシ）−３−メチルフェニル］エテニル｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（２５５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）に酢酸（７ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）を加え溶解させ、塩酸７滴を加え，６０℃で７時間撹拌した。水を加えた後、析出物をろ別し、水洗し、乾燥して４−［（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エテニル］−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（２１８ｍｇ、９４％）を得た。
ｍｐ ２２８−２３１℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．３４（３Ｈ，ｓ），５．２２（２Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．４７−７．５１（３Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．１２−８．１８（２Ｈ，ｍ）。
（ｉｖ）４−｛（Ｅ）−２−［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］エテニル｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
上記（ｉｉｉ）で得られた４−［（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エテニル］−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例１４０（ｉｉ）と同様に操作し、４−｛（Ｅ）−２−［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］エテニル｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オン（１９４ｍｇ，７８％）の結晶を得た。
ｍｐ １５４−１５５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３６（３Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６９（２Ｈ，ｓ），４．９６（２Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），７．２６−７．３３（３Ｈ，ｍ），７．４０−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７８−７．８３（２Ｈ，ｍ），７．９３−７．９９（２Ｈ，ｍ）。
実施例２８３（４−｛（Ｅ）−２−［４−（カルボキシメトキシ）−３−メチルフェニル］エテニル｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例２８２で得られた４−｛（Ｅ）−２−［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］エテニル｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−｛（Ｅ）−２−［４−（カルボキシメトキシ）−３−メチルフェニル］エテニル｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ ２１３−２１５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ： ２．２６（３Ｈ，ｓ），４．７５（２Ｈ，ｓ），５．２３（２Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．４４−７．５９（５Ｈ，ｍ），７．６６−７．６９（１Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），８．１２−８．１８（２Ｈ，ｍ）。
実施例２８４（４−｛２−［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］エチル｝−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例２８０で得られた４−｛（Ｅ）−２−［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］エテニル｝−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例１５８と同様に操作し、４−｛２−［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］エチル｝−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １３５−１３７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．８５−２．９９（４Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．４３（２Ｈ，ｓ），４．５４（２Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２０−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６３−７．６８（２Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ）。
実施例２８５（４−｛２−［４−（カルボキシメトキシ）−３−メチルフェニル］エチル｝−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例２８４で得られた４−｛２−［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］エチル｝−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−｛２−［４−（カルボキシメトキシ）−３−メチルフェニル］エチル｝−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ ２１０−２１２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．１７（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．８２−２．９９（４Ｈ，ｍ），４．６０（２Ｈ，ｓ），４．８８（２Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．０７−７．０７（１Ｈ，ｍ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．３Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，６．９Ｈｚ），７．７８−７．８３（２Ｈ，ｍ）
実施例２８６（４−｛２−［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］エチル｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例２８２で得られた４−｛（Ｅ）−２−［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］エテニル｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例１５８と同様に操作し、４−｛２−［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］エチル｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １０６−１０７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．８６−２．９９（４Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３９（２Ｈ，ｓ），４．５３（２Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．２３−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．３Ｈｚ），７．７９−７．８５（２Ｈ，ｍ）。
実施例２８７（４−｛２−［４−（カルボキシメトキシ）−３−メチルフェニル］エチル｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例２８６で得られた４−｛２−［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］エチル｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−｛２−［４−（カルボキシメトキシ）−３−メチルフェニル］エチル｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １６６−１６８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ： ２．１７（３Ｈ，ｓ），２．８２−３．００（４Ｈ，ｍ），４．５８（２Ｈ，ｓ），４．９７（２Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．０７−７．０７（１Ｈ，ｍ），７．４４−７．５１（３Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．３Ｈｚ），８．０４−８．１０（２Ｈ，ｍ）。
実施例２８８（４−｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］チオ｝−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例２８０（ｉ）で得られた４−ブロモ−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンと実施例２２３（ｉｉ）で得られた（４−メルカプト−２−メチルフェノキシ）酢酸エチルを実施例１７９（ｉ）と同様に操作し、４−｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］チオ｝−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １２３．５−１２４．５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６６（２Ｈ，ｓ），４．７０（２Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１９−７．２９（５Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６９−７．７６（３Ｈ，ｍ）。
実施例２８９（４−｛［４−（カルボキシメトキシ）−３−メチルフェニル］チオ｝−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例２８８で得られた４−｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］チオ｝−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−｛［４−（カルボキシメトキシ）−３−メチルフェニル］チオ｝−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ ２１３．５−２１５．５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．１９（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），４．７０（２Ｈ，ｓ），４．８９（２Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２１−７．２６（３Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．３８−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．７６−７．８１（２Ｈ，ｍ）。
実施例２９０（４−｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］チオ｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例２８２（ｉ）で得られた４−ブロモ−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンと実施例２２３（ｉｉ）で得られた（４−メルカプト−２−メチルフェノキシ）酢酸エチルを実施例１７９（ｉ）と同様に操作し、４−｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］チオ｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １６３．５−１６４．５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．２８（３Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｓ），４．７０（２Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２３−７．３１（５Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．８６−７．９２（２Ｈ，ｍ）。
実施例２９１（４−｛［４−（カルボキシメトキシ）−３−メチルフェニル］チオ｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例２９０で得られた４−｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］チオ｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−｛［４−（カルボキシメトキシ）−３−メチルフェニル］チオ｝−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １９９−２００℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２０（３Ｈ，ｓ），４．７６（２Ｈ，ｓ），４．９７（２Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．３５−７．５２（５Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．０３−８．０８（２Ｈ，ｍ）。
実施例２９２（４−（｛［３−（エトキシカルボニルメチル）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
合成例４で得られた４−ヒドロキシ−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オンと実施例９５（ｉ）で得られた（３−ブロモメチルフェニル）酢酸エチルを実施例１３８（ｖ）と同様に操作し、４−（｛［３−（エトキシカルボニルメチル）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １２３−１２８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．６６（２Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．８６（２Ｈ，ｓ），５．１９（２Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２５−７．５６（６Ｈ，ｍ），８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
実施例２９３（４−（｛［３−（カルボキシメチル）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−カルボキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例２９２で得られた４−（｛［３−（エトキシカルボニルメチル）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛［３−（カルボキシメチル）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−カルボキシフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ ２７７−２８３℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６１（２Ｈ，ｓ），５．０４（２Ｈ，ｓ），５．２８（２Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３３−７．４６（５Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）。
実施例２９４（４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
合成例４で得られた４−ヒドロキシ−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オンと実施例６８（ｉ）で得られた［３−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］酢酸エチルを用いて実施例１４８（ｉｉ）と同様に操作し、４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オンの結晶を得た。
ｍｐ １１６−１２１℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．６３（２Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｓ），６．７４−６．８０（１Ｈ，ｍ），６．９１−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２３−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）。
実施例２９５（４−（｛２−［３−（カルボキシメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−カルボキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例２９４で得られた４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛［３−（カルボキシメチル）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−カルボキシフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ ２２３−２２８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｓ），４．９３（２Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．９４−６．９８（２Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１１．７Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）。
実施例２９６（４−（｛［３−（カルボキシメチル）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例２３６で得られた４−（｛［３−（エトキシカルボニルメチル）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛［３−（カルボキシメチル）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １３７−１３８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３６（３Ｈ，ｓ），３．５９（２Ｈ，ｓ），４．８６（２Ｈ，ｓ），５．２７（２Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１５−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．４１（５Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１２．３３（１Ｈ，ｓ）。
実施例２９７（４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−メトキシイソインドリン−１−オンの合成
実施例１８１（ｉｉ）で得られた３−メトキシ−２−メチル安息香酸 メチルエステル （２．０１ｇ，１１．１７ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（４０ｍＬ）溶液に Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．９９ｇ，１１．１７ｍｍｏｌ）と過酸化ベンゾイル（０．１０ｇ）を加え２時間加熱還流した。反応溶液は冷却後、不溶物をろ過し、減圧下に溶媒留去した。得られた残渣に２−フルオロ−４−トリフルオロメチルアニリン（２．００ｇ，１１．１７ｍｍｏｌ）とジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）を加え、６０℃で１時間、１２０℃で１９時間撹拌した。反応液は減圧下に溶媒留去し、残渣に水を加えた。析出した結晶をろ取し、水洗後乾燥した後、ジエチルエーテルにて洗浄して、２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−メトキシイソインドリン−１−オン（２．２５ｍｇ，６２％）の結晶を得た。
ｍｐ １３２−１３７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９３（３Ｈ，ｓ），４．９６（２Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄＪ＝７．８Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）。
（ｉｉ）２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オンの合成
上記（ｉ）で得られた２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−メトキシイソインドリン−１−オン（２．００ｇ，６．１５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４０ｍＬ）懸濁液に１ｍｏｌ／Ｌ三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液（１２．３ｍＬ，１２．３ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、室温にて３．５時間攪拌した。反応液は減圧下に溶媒留去し、残渣に氷水を加えた。析出した結晶をろ取し、水洗後乾燥して、２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（１．８５ｇ，９７％）の結晶を得た。
ｍｐ １８６−２１３℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．９１（２Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．２Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１０．２８（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉｉ）４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
上記（ｉｉ）で得られた２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オンと実施例１７０（ｉ）で得られた２−［４−（ブロモメチル）−２−メチルフェノキシ］酢酸エチルを実施例１３８（ｖ）と同様に操作し、４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １１０−１１１℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３２（３Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｓ），４．８８（２Ｈ，ｓ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１３−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．４３−７．５３（３Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
実施例２９８（４−（｛［４−（カルボキシメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例２９７で得られた４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛［４−（カルボキシメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １５７−１６０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２０（３Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｓ），４．９７（２Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２３−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）。
実施例２９９（４−（｛［３−（エトキシカルボニルメチル）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例２９７（ｉｉ）で得られた２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オンと実施例９５（ｉ）で得られた（３−ブロモメチルフェニル）酢酸エチルを実施例１３８（ｖ）と同様に操作し、４−（｛［３−（エトキシカルボニルメチル）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ ７６−７８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．６４（２Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．９１（２Ｈ，ｓ），５．１９（２Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２３−７．４０（４Ｈ，ｍ），７．４４−７．５４（３Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
実施例３００（４−（｛［３−（カルボキシメチル）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例２９９で得られた４−（｛［３−（エトキシカルボニルメチル）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛［３−（カルボキシメチル）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １６１−１６６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６０（２Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），５．２８（２Ｈ，ｓ），７．２０−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．４４（５Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１２．３５（１Ｈ，ｓ）。
実施例３０１（４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例２９７（ｉｉ）で得られた２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オンと実施例６８の工程（ｉ）で得られた［３−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］酢酸エチルを実施例１４８（ｉｉ）と同様に操作し、４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．６１（２Ｈ，ｓ），４．８２（２Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．０Ｈｚ），６．８０−６．９０（２Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４２−７．５６（４Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
実施例３０２（４−（｛２−［３−（カルボキシメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例３０１で得られた４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛２−［３−（カルボキシメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １４８−１４９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｓ），４．８９（２Ｈ，ｓ），６．７４−６．７９（１Ｈ，ｍ），６．９０−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１０．２Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１２．９６（１Ｈ，ｂｒ）。
実施例３０３（４−｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］カルバモイル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシ−３−メチルフェニルカルバメートの合成
４−アミノ−２−メチルフェノール（２．００ｇ，１６．２４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカルボネート（４．２５ｇ，１９．４９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２．４７ｇ，２４．３６ｍｍｏｌ）を氷冷下加え，０℃にて１時間、次いで室温にて１９．５時間攪拌した。反応液は減圧下に溶媒留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシ−３−メチルフェニルカルバメート（１．１６ｇ，３２％）の油状物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５１（９Ｈ，ｓ），２．２０（３Ｈ，ｓ），６．４１（１Ｈ，ｂｒ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．６Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）。
（ｉｉ）２−（４−アミノ−２−メチルフェノキシ）酢酸エチルの合成
上記（ｉ）で得られたｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシ−３−メチルフェニルカルバメート（１．０９ｇ，４．８７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に、ブロモ酢酸エチル（１．４６ｍｇ，８．７７ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（１．９０ｇ，５．８４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１４．５時間攪拌した。反応液は減圧下に溶媒留去し、残渣に水を加え塩化メチレンにて抽出した。塩化メチレン抽出液は硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた油状物（６４３ｍｇ）に塩化メチレン（１０ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を氷冷下加え、室温にて２時間攪拌した。反応液は減圧下に溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−（４−アミノ−２−メチルフェノキシ）酢酸エチル（４５９ｍｇ，４５％）の結晶を得た。
ｍｐ １１７−１２２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２２（３Ｈ，ｓ），３．９３（２Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．６０−６．７２（３Ｈ，ｍ）。
（ｉｉｉ）４−｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］カルバモイル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
実施例２５４において、３−アミノフェニル酢酸メチルに代えて、上記（ｉｉ）で得られた２−（４−アミノ−２−メチルフェノキシ）酢酸エチルを用い、反応スケールを適宜変更する以外は、実施例２５４と同様に操作を行い、４−｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］カルバモイル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オン（収量１９４ｍｇ，収率６１％）を合成した。
ｍｐ １８５−１８６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．１９（３Ｈ，ｓ），３．９２（２Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．２７（２Ｈ，ｓ），６．４９−６．５７（２Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６３−７．７７（３Ｈ，ｍ），８．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．７Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．７Ｈｚ）。
実施例３０４（４−（｛［３−（エトキシカルボニルメチル）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例２０２（ｉｉ）で合成した２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オンと実施例９５（ｉ）で得られた（３−ブロモメチルフェニル）酢酸エチルを実施例１３８（ｖ）と同様に操作し、４−（｛［３−（エトキシカルボニルメチル）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １２９−１３１℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．６６（２Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．８２（２Ｈ，ｓ），５．１９（２Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２５−７．７３（８Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）。
実施例３０５（４−（｛［３−（カルボキシメチル）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例３０４で得られた４−（｛［３−（エトキシカルボニルメチル）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛［３−（カルボキシメチル）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １８３−１８７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６２（２Ｈ，ｓ），５．０５（２Ｈ，ｓ），５．２９（２Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３４−７．４５（５Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．７Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）。
実施例３０６（４−（｛［３−（エトキシカルボニルメチル）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルチオフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）４−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメチルチオフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
合成例３の工程（ｉｉ）において、１−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンに代えて、４−トリフルオロメチルチオアニリン（２．００ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）を用い、反応スケールを適宜変更する以外は、合成例３と同様に操作を行い、４−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメチルチオフェニル）イソインドリン−１−オン（収量２．９８ｇ，収率８９％）を合成した。
ｍｐ ２２９−２４７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．９４（２Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１０．３１（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）４−（｛［３−（エトキシカルボニルメチル）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルチオフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
上記（ｉ）で得られた４−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメチルチオフェニル）イソインドリン−１−オンと実施例９５（ｉ）で得られた（３−ブロモメチルフェニル）酢酸エチルを実施例１３８（ｖ）と同様に操作し、４−（｛［３−（エトキシカルボニルメチル）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルチオフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １２２−１２３℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．６６（２Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．８４（２Ｈ，ｓ），５．１９（２Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２２−７．５６（６Ｈ，ｍ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）。
実施例３０７（４−（｛［３−（カルボキシメチル）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルチオフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例３０６で得られた４−（｛［３−（エトキシカルボニルメチル）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルチオフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛［３−（カルボキシメチル）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルチオフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １８４−１８６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６１（２Ｈ，ｓ），５．０４（２Ｈ，ｓ），５．２９（２Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３３−７．４６（５Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
実施例３０８（４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルチオフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例３０６（ｉ）で得られた４−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメチルチオフェニル）イソインドリン−１−オンと実施例１７０（ｉ）で得られた２−［４−（ブロモメチル）−２−メチルフェノキシ］酢酸エチルを実施例１３８（ｖ）と同様に操作し、４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルチオフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １６３−１６４℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３３（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｓ），４．８１（２Ｈ，ｓ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１８−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
実施例３０９（４−（｛［４−（カルボキシメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルチオフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例３０８で得られた４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルチオフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛［４−（カルボキシメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルチオフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １５２−１５５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２２（３Ｈ，ｓ），４．７２（２Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２６−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）。
実施例３１０（４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルチオフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例３０６（ｉ）で得られた４−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメチルチオフェニル）イソインドリン−１−オンと実施例６８の工程（ｉ）で得られた［３−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］酢酸エチルを実施例１４８（ｉｉ）と同様に操作し、４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルチオフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １１９−１２２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｓ），４．７５（２Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，７．９Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，６．６Ｈｚ），７．２３−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．４０−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
実施例３１１（４−（｛２−［３−（カルボキシメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルチオフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例３１０で得られた４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルチオフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛２−［３−（カルボキシメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルチオフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １５２−１５５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｓ），４．９３（２Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．１Ｈｚ），６．８８−６．９７（２Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１１．２Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
実施例３１２（４−（｛［３−（エトキシカルボニルメチル）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−ヨードフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
合成例８で合成した４−ヒドロキシ−２−（４−ヨードフェニル）イソインドリン−１−オンと実施例９５（ｉ）で得られた（３−ブロモメチルフェニル）酢酸エチルを実施例１３８（ｖ）と同様に操作し、４−（｛［３−（エトキシカルボニルメチル）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−ヨードフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １０３−１０５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．６６（２Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．７９（２Ｈ，ｓ），５．１８（２Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．２７−７．５５（６Ｈ，ｍ），７．７０（４Ｈ，ｓ）。
実施例３１３（４−（｛［３−（カルボキシメチル）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−ヨードフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例３１２で得られた４−（｛［３−（エトキシカルボニルメチル）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−ヨードフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛［３−（カルボキシメチル）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−ヨードフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １８７−１９０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６１（２Ｈ，ｓ），４．９７（２Ｈ，ｓ），５．２７（２Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３３−７．４８（５Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）。
実施例３１４（４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−ヨードフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
合成例８で合成した４−ヒドロキシ−２−（４−ヨードフェニル）イソインドリン−１−オンと実施例６８の工程（ｉ）で得られた［３−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］酢酸エチルを実施例１４８（ｉｉ）と同様に操作し、４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルチオフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １４９−１５０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｓ），４．７０（２Ｈ，ｓ），６．７４−６．７９（１Ｈ，ｍ），６．９０−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．２２−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．７１（４Ｈ，ｓ）。
実施例３１５（４−（｛２−［３−（カルボキシメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−ヨードフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例３１４で得られた４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−ヨードフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛２−［３−（カルボキシメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−ヨードフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ ２３４−２３７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｓ），４．８５（２Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９２−６．９７（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，９．９Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７７（４Ｈ，ｓ）。
実施例３１６（４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−ヨードフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
合成例８で合成した４−ヒドロキシ−２−（４−ヨードフェニル）イソインドリン−１−オンと実施例１７０（ｉ）で得られた２−［４−（ブロモメチル）−２−メチルフェノキシ］酢酸エチルを実施例１３８（ｖ）と同様に操作し、４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−ヨードフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １３７−１４０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３３（３Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｓ），４．７６（２Ｈ，ｓ），５．０８（２Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１８−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４８−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．７０（４Ｈ，ｓ）。
実施例３１７（４−（｛［４−（カルボキシメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−ヨードフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例３１６で得られた４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−ヨードフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛［４−（カルボキシメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−ヨードフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １９５−１９７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２１（３Ｈ，ｓ），４．７１（２Ｈ，ｓ），４．９３（２Ｈ，ｓ），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２５−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．３６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，７．７Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）。
実施例３１８（４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−ブロモフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
合成例７で合成した４−ヒドロキシ−２−（４−ブロモフェニル）イソインドリン−１−オンと実施例１７０（ｉ）で得られた２−［４−（ブロモメチル）−２−メチルフェノキシ］酢酸エチルを実施例１３８（ｖ）と同様に操作し、４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−ブロモフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １４０−１４２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３３（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｓ），４．７７（２Ｈ，ｓ），５．０８（２Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１０−７．２５（４Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）。
実施例３１９（４−（｛［４−（カルボキシメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−ブロモフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例３１８で得られた４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−ブロモフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛［４−（カルボキシメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−ブロモフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １８６−１８９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２１（３Ｈ，ｓ），４．７２（２Ｈ，ｓ），４．９５（２Ｈ，ｓ），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２５−７．４０（４Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）。
実施例３２０（４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−クロロフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
合成例６で合成した２−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オンと実施例１７０（ｉ）で得られた２−［４−（ブロモメチル）−２−メチルフェノキシ］酢酸エチルを実施例１３８（ｖ）と同様に操作し、４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−クロロフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １３５−１３８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３３（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｓ），４．７７（２Ｈ，ｓ），５．０８（２Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１８−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３４−７．５４（５Ｈ，ｍ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
実施例３２１（４−（｛［４−（カルボキシメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−クロロフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例３２０で得られた４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−クロロフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛［４−（カルボキシメトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−クロロフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １２１−１２４℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２２（３Ｈ，ｓ），４．７２（２Ｈ，ｓ），４．９６（２Ｈ，ｓ），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２６−７．４０（４Ｈ，ｍ），７．４４−７．５４（３Ｈ，ｍ），７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
実施例３２２（４−（｛［３−（エトキシカルボニルメチル）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−クロロフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
合成例６で合成した２−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オンと実施例９５（ｉ）で得られた（３−ブロモメチルフェニル）酢酸エチルを実施例１３８（ｖ）と同様に操作し、４−（｛［３−（エトキシカルボニルメチル）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−クロロフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ ８５−９１℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．６６（２Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．８０（２Ｈ，ｓ），５．１８（２Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２５−７．５５（８Ｈ，ｍ），７．８３−７．９０（２Ｈ，ｍ）。
実施例３２３（４−（｛［３−（カルボキシメチル）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−クロロフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例３２２で得られた４−（｛［３−（エトキシカルボニルメチル）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−クロロフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛［３−（カルボキシメチル）フェニル］メチル｝オキシ）−２−（４−クロロフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １７９−１８２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６１（２Ｈ，ｓ），４．９９（２Ｈ，ｓ），５．２８（２Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３３−７．４４（４Ｈ，ｍ），７．４５−７．５５（４Ｈ，ｍ），７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
実施例３２４（４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−ブロモフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
合成例７で合成した２−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オンと実施例６８の工程（ｉ）で得られた［３−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］酢酸エチルを実施例１４８（ｉｉ）と同様に操作し、４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−ブロモフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １２６−１３３℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｓ），４．７１（２Ｈ，ｓ），６．７４−６．７９（１Ｈ，ｍ），６．９０−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．２２−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．５６（４Ｈ，ｍ），７．７９−７．８５（２Ｈ，ｍ）。
実施例３２５（４−（｛２−［３−（カルボキシメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−ブロモフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例３１４で得られた４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−ブロモフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛２−［３−（カルボキシメトキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−ブロモフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １９９−２０９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６６（２Ｈ，ｓ），４．８７（２Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９３−６．９７（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１０．６Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
実施例３２６（４−（｛［３−（メトキシカルボニルメチル）−５−メチルフェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例２６６（ｉ）で得られた４−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンと国際公開第ＷＯ２００６／１２６５１４に従い合成した（３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）酢酸メチルを用いて実施例２６６（ｉｉ）と同様に操作し、４−（｛［３−（メトキシカルボニルメチル）−５−メチルフェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの結晶を得た。
ｍｐ １３８−１４０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），４．９４（２Ｈ，ｓ），５．２１（２Ｈ，ｓ），６．７３−６．７６（３Ｈ，ｍ），７．２６−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．９０−７．９６（３Ｈ，ｍ）。
実施例３２７（４−（｛［３−（カルボキシメチル）−５−メチルフェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例３２６で得られた４−（｛［３−（メトキシカルボニルメチル）−５−メチルフェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛［３−（カルボキシメチル）−５−メチルフェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １９４−１９６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２７（３Ｈ，ｓ），３．４９（２Ｈ，ｓ），５．１３（２Ｈ，ｓ），５．２７（２Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｓ），６．８２（２Ｈ，ｓ），７．４５−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７６−７．８０（２Ｈ，ｍ），８．０３−８．０９（２Ｈ，ｍ）。
実施例３２８（４−（｛［３−（メトキシカルボニルメチル）−５−メチルフェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）４−メトキシカルボニル−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
実施例１７７（ｉｉ）で得られた２−メチルイソフタル酸ジメチル（２．００ｇ，９．６１ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（３０ｍＬ）溶液にブロモコハク酸イミド（１．７１ｇ，９．６１ｍｍｏｌ）と過酸化ベンゾイル（７５％ in Water，１５０ｍｇ）を加え、３時間半加熱還流した。放冷後、不溶物をろ別し、溶媒を留去して、２−ブロモメチルイソフタル酸ジメチルを得た。
２−ブロモメチルイソフタル酸ジメチルと１−アミノ−４−メチルベンゼン（１．０３ｇ，９．６１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液を６０℃で３時間、１２０℃で２時間撹拌した。放冷後、反応液をメタノール次いで水にて希釈した。得られた結晶をろ取、水洗し、乾燥して４−メトキシカルボニル−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オン（２．１４ｇ，７９％）の結晶を得た。
ｍｐ １５５−１６３℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３３（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），５．２２（２Ｈ，ｓ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，７．７Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，７．７Ｈｚ）。
（ｉｉ）４−カルボキシ−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
上記（ｉ）で得られた４−メトキシカルボニル−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オン（２．００ｇ，７．１１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５．３ｍＬ，１０．６ｍｍｏｌ）を加え、１７時間半室温にて攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸（５．３ｍＬ）を加え、氷水にて希釈し、生じた結晶をろ取した。得られた結晶は水洗後、乾燥して４−カルボキシ−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オン（１．８４ｇ，９７％）を得た。
ｍｐ ２６２−２７０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３２（３Ｈ，ｓ），５．２２（２Ｈ，ｓ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．７Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．７Ｈｚ）
（ｉｉｉ）４−ヒドロキシメチル−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
上記（ｉｉ）で得られた４−カルボキシ−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オン（１．３０ｇ，４．８６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に氷冷下でボラン・テトラヒドロフラン錯体（６．９ｍＬ，７．３０ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で１時間、室温で２５．５時間撹拌した。反応液に氷冷下メタノールを加え、溶媒を留去した。残渣に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン抽出液は、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒留去した。得られた残渣をジエチルエーテル−ヘキサンにて洗浄し、４−ヒドロキシメチル−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オン（１．０１ｇ，８２％）の結晶を得た。
ｍｐ １８６−１９１℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３１（３Ｈ，ｓ），４．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．００（２Ｈ，ｓ），５．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
（ｉｖ）４−ブロモメチル−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
氷冷下、上記（ｉｖ）で得られた４−ヒドロキシメチル−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オン（９６３ｍｇ，３．８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）懸濁液にトリフェニルホスフィン（１．５０ｇ，５．７０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．０１ｇ，５．７０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間、室温で２時間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−ブロモメチル−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オン（６５０ｍｇ，５４％）の結晶を得た。
ｍｐ １８５−１８６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３７（３Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｓ），４．９１（２Ｈ，ｓ），７．２３−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．７３−７．７８（２Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ）。
（ｖ）４−（｛［３−（メトキシカルボニルメチル）−５−メチルフェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
上記（ｉｖ）で得られた４−ブロモメチル−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンと国際公開第ＷＯ２００６／１２６５１４に従い合成した（３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）酢酸メチルを用いて実施例２６６（ｉｉ）と同様に操作し、４−（｛［３−（メトキシカルボニルメチル）−５−メチルフェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの結晶を得た。
ｍｐ １３３−１３５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３３（３Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），４．９２（２Ｈ，ｓ），５．１９（２Ｈ，ｓ），６．７４−６．７５（３Ｈ，ｍ），７．２１−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．７２−７．７７（２Ｈ，ｍ）７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ）。
実施例３２９（４−（｛［３−（カルボキシメチル）−５−メチルフェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例３２８で得られた４−（｛［３−（メトキシカルボニルメチル）−５−メチルフェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛［３−（カルボキシメチル）−５−メチルフェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １９１−１９３℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２７（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｓ），５．０７（２Ｈ，ｓ），５．２７（２Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｓ），６．８１（２Ｈ，ｓ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５５−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．７６（２Ｈ，ｍ），７．７８−７．８３（２Ｈ，ｍ）。
実施例３３０（４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメチル）−５−メチルフェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）１，３−ビス（ブロモメチル）−５−メチルベンゼンの合成
メシチレン（２１．９８ｇ，１８２ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（２００ｍＬ）溶液にＮ−ブロモコハク酸イミド（６１．５５ｇ，３４６ｍｍｏｌ）と２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（８９６ｍｇ）加え２時間加熱還流した。放冷後、不溶物をろ過し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１，３−ビス（ブロモメチル）−５−メチルベンゼン（２０．３６ｇ，４０％）の結晶を得た。
ｍｐ ５９−６８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），４．４４（４Ｈ，ｓ），７．１４（２Ｈ，ｂｒ），７．２２（１Ｈ，ｂｒ）。
（ｉｉ）１，３−ビス（シアノメチル）−５−メチルベンゼンの合成
上記（ｉ）で得られた１，３−ビス（ブロモメチル）−５−メチルベンゼン（１４．１８ｇ，５１．０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１７０ｍＬ）溶液にシアン化ナトリウム（５．０２ｇ，１０２．０ｍｍｏｌ）加え室温で１．５時間撹拌した。水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１，３−ビス（シアノメチル）−５−メチルベンゼン（１．９３ｇ，２２％）を得た。
ｍｐ ７４−７９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３８（３Ｈ，ｓ），３．７３（４Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｓ），７．１３（２Ｈ，ｓ）。
（ｉｉｉ）５−メチル−１，３−フェニレン二酢酸の合成
上記（ｉｉ）で得られた上記１，３−ビス（シアノメチル）−５−メチルベンゼン（１．９０ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）にエタノール（２５ｍＬ）と水酸化カリウム（３．８０ｇ）水溶液（２５ｍＬ）加え６時間加熱還流した。放冷後、塩酸を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を乾燥し、５−メチル−１，３−フェニレン二酢酸（２．０１ｇ，８７％）の結晶を得た。
ｍｐ １７４−１７８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２６（３Ｈ，ｓ），３．４９（４Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｓ），６．９５（２Ｈ，ｓ），１２．２９（２Ｈ，ｂｒ）。
（ｉｖ）５−メチル−１，３−フェニレン二酢酸ジエチルの合成
上記（ｉｉｉ）で得られた５−メチル−１，３−フェニレン二酢酸（１．９９ｇ，９．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２．９０ｇ，２０．９８ｍｍｏｌ）とヨウ化エチル（３．２７ｇ，２０．９８ｍｍｏｌ）加え一夜撹拌した。さらに、炭酸カリウム（２．９０ｇ，２０．９８ｍｍｏｌ）とヨウ化エチル（３．２７ｇ，２０．９８ｍｍｏｌ）加え５０℃で一夜撹拌した。放冷後、水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の５−メチル−１，３−フェニレン二酢酸ジエチル（１．８５ｇ，７３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３），２．３２（３Ｈ，ｓ），３．５６（４Ｈ，ｓ），４．１５（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．００（３Ｈ，ｓ）。
（ｖ）［３−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチルフェニル］酢酸エチルの合成
上記（ｉｖ）で得られた５−メチル−１，３−フェニレン二酢酸ジエチル（１．８２ｇ，６．８７ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液にエタノール性水酸化カリウム（０．５Ｍ，１３．７ｍＬ，６．８５ｍｍｏｌ）加え４時間撹拌した。反応液を約半量まで濃縮し、水を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水槽層に塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、（３−カルボキシメチル−５−メチルフェニル）酢酸エチルの混合物（１．１０ｇ）を得た。氷冷下、得られた混合物をのＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液にボラン・テトラヒドロフラン錯体（１Ｍ，１０ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を滴下し，室温で一夜撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の［３−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチルフェニル］酢酸エチル（０．４０ｇ，２６％） を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３），１．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｓ），３．８５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｓ）。
（ｖｉ）４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメチル）−５−メチルフェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
合成例３で得られた２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１−オンと上記（ｖ）で得られた［３−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチルフェニル］酢酸エチルを用いて実施例１４８（ｉｉ）と同様に操作し、４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメトキシ）−６−メチルフェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの結晶を得た。
ｍｐ ９２−９５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３），２．３４（３Ｈ，ｓ），３．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．５７（２Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．７８（２Ｈ，ｓ），７．００−７．０７（４Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
実施例３３１（４−（｛２−［３−（カルボキシメチル）−５−メチルフェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例３３０で得られた４−（｛２−［３−（エトキシカルボニルメチル）−５−メチルフェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛２−［３−（カルボキシメチル）−５−メチルフェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ ２０１−２０３℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２８（３Ｈ，ｓ），３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．５１（２Ｈ，ｓ），４．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．９３（２Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｓ），７．０６（２Ｈ，ｓ），７．３３−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
実施例３３２（４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例３２８（ｉｖ）で得られた４−ブロモメチル−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンと実施例２２７（ｉｉｉ）で得られた（４−ヒドロキシ−２−メチルフェノキシ）酢酸エチルを用いて実施例２６６（ｉｉ）と同様に操作し、４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの結晶を得た。
ｍｐ １１５−１１６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｓ），４．９０（２Ｈ，ｓ），５．１４（２Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．９Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．２１−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．７１−７．７６（２Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ）。
実施例３３３（４−（｛［４−（カルボキシメトキシ）−３−メチルフェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例３３２で得られた４−（｛［４−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−メチルフェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛［４−（カルボキシメトキシ）−３−メチルフェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １９８−２００℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１８（３Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），５．２３（２Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，８．９Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１２．９２（１Ｈ，ｂｒｓ）。
実施例３３４（４−（｛［３−（エトキシカルボニルメチル）−４−メチルフェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例２７０（ｉ）で得られた４−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンと実施例１９０（ｉｖ）で得られた（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）酢酸エチルを用いて実施例２６６（ｉｉ）と同様に操作し、４−（｛［３−（エトキシカルボニルメチル）−４−メチルフェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの結晶を得た。
ｍｐ １８１−１８２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．２６（３Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．９８（２Ｈ，ｓ），５．２２（２Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
実施例３３５（４−（｛［３−（カルボキシメチル）−４−メチルフェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例３３４で得られた４−（｛［３−（エトキシカルボニルメチル）−４−メチルフェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛［３−（カルボキシメチル）−４−メチルフェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １７８−１８０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１６（３Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），５．２８（２Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７７−７．８４（４Ｈ，ｍ），８．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１２．３７（１Ｈ，ｂｒ）。
実施例３３６（４−（｛［５−（メトキシカルボニルメチル）−２−メチルフェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）酢酸メチルの合成
実施例１２６（ｉｉｉ）で合成した（３−メトキシ−４−メチルフェニル）アセトニトリル（６４５ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）と４７％臭化水素酸（７ｍＬ）溶液を８０℃で３日間撹拌した。溶媒を留去し、残渣にメタノールを加え、１時間撹拌した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）酢酸メチル（５７０ｍｇ，７９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２２（３Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），４．９８（１Ｈ，ｓ），６．７２−６．７６（２Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
（ｉｉ）４−（｛［５−（メトキシカルボニルメチル）−２−メチルフェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
実施例２７０（ｉ）で得られた４−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンと上記（ｉ）で得られた（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）酢酸メチルを用いて実施例２６６（ｉｉ）と同様に操作し、４−（｛［５−（メトキシカルボニルメチル）−２−メチルフェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの結晶を得た。
ｍｐ １７４−１７６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２７（３Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），４．９９（２Ｈ，ｓ），５．２４（２Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６７−７．７０（３Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
実施例３３７（４−（｛［５−（カルボキシメチル）−２−メチルフェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例３３６で得られた４−（｛［５−（メトキシカルボニルメチル）−２−メチルフェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛［５−（カルボキシメチル）−２−メチルフェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ ２４４−２４８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２１（３Ｈ，ｓ），３．５４（２Ｈ，ｓ），５．１９（２Ｈ，ｓ），５．２９（２Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７９−７．８５（４Ｈ，ｍ），８．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１２．３５（１Ｈ，ｂｒ）。
実施例３３８（４−（｛［２−クロロ−５−（メトキシカルボニルメチル）フェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）２−メトキシメトキシ−４−メチル−１−クロロベンゼンの合成
２−クロロ−５−メチルフェノール（７．１７ｇ，５０．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（１３．１ｍＬ，７５．２ｍｍｏｌ）とクロロメチルメチルエーテル（５．１ｍＬ，６７．１ｍｍｏｌ）を加え一夜加熱還流した。放冷後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、リシカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の２−メトキシメトキシ−４−メチル−１−クロロベンゼン（８．６２ｇ，９２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３２（３Ｈ，ｓ），３．５３（３Ｈ，ｓ），５．２３（２Ｈ，ｓ），６．７５−６．７９（１Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）。
（ｉｉ）４−ブロモメチル−２−メトキシメトキシ−１−クロロベンゼンの合成
上記（ｉ）で得られた２−メトキシメトキシ−４−メチル−１−クロロベンゼン（８．５５ｇ，４５．８ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（７０ｍＬ）溶液にＮ−ブロモコハク酸イミド（６．７７ｇ，４２．１ｍｍｏｌ）と２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（２２６ｍｇ）加え１時間加熱還流した。放冷後、不溶物をろ過し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，油状の４−ブロモメチル−２−メトキシメトキシ−１−クロロベンゼン（９．４０ｇ，７７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．５３（３Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｓ），５．２６（２Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）。
（ｉｉｉ）（４−クロロ−３−メトキシメトキシフェニル）アセトニトリルの合成
上記（ｉｉ）で得られた４−ブロモメチル−２−メトキシメトキシ−１−クロロベンゼン（８．５４ｇ，３２．２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１１０ｍＬ）溶液にシアン化ナトリウム（１．９０ｇ，３８．８ｍｍｏｌ）加え室温で７時間撹拌した。水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の（４−クロロ−３−メトキシメトキシフェニル）アセトニトリル（４．８２ｇ，７１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．５３（３Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｓ），５．２６（２Ｈ，ｓ），６．９３−６．９７（１Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）。
（ｉｖ）（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）酢酸メチルの合成
上記（ｉｉｉ）で得られた（４−クロロ−３−メトキシメトキシフェニル）アセトニトリル（２．７６ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）にエタノール（２０ｍＬ）と水酸化カリウム（３．７２ｇ）水溶液（２０ｍＬ）加え５時間加熱還流した。放冷後、塩酸を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を乾燥し、（４−クロロ−３−メトキシメトキシフェニル）酢酸（３．０３ｇ）の結晶を得た。
上記で得られた（４−クロロ−３−メトキシメトキシフェニル）酢酸のメタノール（６０ｍＬ）溶液に濃硫酸（１ｍＬ）加え一夜加熱還流した。濃縮後、酢酸エチルに溶解し、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（２．４０ｇ，９２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．５７（２Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），５．６１（１Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）。
（ｖ）４−（｛［２−クロロ−５−（メトキシカルボニルメチル）フェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
実施例２７０（ｉ）で得られた４−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンと上記（ｉｖ）で得られた（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）酢酸メチルを用いて実施例２６６（ｉｉ）と同様に操作し、４−（｛［２−クロロ−５−（メトキシカルボニルメチル）フェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの結晶を得た。
ｍｐ １８３−１８４℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．６２（２Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），５．１４（２Ｈ，ｓ），５．３４（２Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．０６−８．１０（２Ｈ，ｍ）。
実施例３３９（４−（｛［２−クロロ−５−（カルボシキメチル）フェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例３３８で得られた４−（｛［２−クロロ−５−（メトキシカルボニルメチル）フェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛［２−クロロ−５−（カルボシキメチル）フェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ ２３２−２４０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６０（２Ｈ，ｓ），５．２３（２Ｈ，ｓ），５．４０（２Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８１−７．８５（４Ｈ，ｍ），８．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
実施例３４０（４−（｛［２−クロロ−５−（メトキシカルボニルメチル）フェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例２６６（ｉ）で得られた４−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンと実施例３３８（ｉｖ）で得られた（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）酢酸メチルを用いて実施例２６６（ｉｉ）と同様に操作し、４−（｛［２−クロロ−５−（メトキシカルボニルメチル）フェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの結晶を得た。
ｍｐ １５８−１６０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．６２（２Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ），５．３３（２Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．２６−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．９４−７．９９（２Ｈ，ｍ）。
実施例３４１（４−（｛［２−クロロ−５−（カルボキシメチル）フェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例３４０で得られた４−（｛［２−クロロ−５−（メトキシカルボニルメチル）フェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛［２−クロロ−５−（カルボキシメチル）フェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ ２３１−２３８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６１（２Ｈ，ｓ），５．２０（２Ｈ，ｓ），５．３９（２Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４７−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７９−７．８３（２Ｈ，ｍ），８．０２−８．０８（２Ｈ，ｍ）。
実施例３４２（４−（｛［２−クロロ−５−（メトキシカルボニルメチル）フェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例３２８（ｉｖ）で得られた４−ブロモメチル−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンと実施例３３８（ｉｖ）で得られた（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）酢酸メチルを用いて実施例２６６（ｉｉ）と同様に操作し、４−（｛［２−クロロ−５−（メトキシカルボニルメチル）フェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの結晶を得た。
ｍｐ １５９−１６２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３６（３Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），５．３１（２Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．７６−７．８１（２Ｈ，ｍ）， ７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ）。
実施例３４３（４−（｛［２−クロロ−５−（カルボキシメチル）フェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例３４２で得られた４−（｛［２−クロロ−５−（メトキシカルボニルメチル）フェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛［２−クロロ−５−（カルボキシメチル）フェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １２１−１２３℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３１（３Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｓ），５．１４（２Ｈ，ｓ），５．３９（２Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７３−７．８３（４Ｈ，ｍ）。
実施例３４４（４−（｛［２−クロロ−４−（メトキシカルボニルメチル）フェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
（ｉ）２−メトキシメトキシ−５−メチル−１−クロロベンゼンの合成
２−クロロ−４−メチルフェノール（７．１７ｇ，５０．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（１３．１ｍＬ，７５．２ｍｍｏｌ）とクロロメチルメチルエーテル（５．１ｍＬ，６７．１ｍｍｏｌ）を加え一夜加熱還流した。放冷後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、リシカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の２−メトキシメトキシ−５−メチル−１−クロロベンゼン（８．９０ｇ，９５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２７（３Ｈ，ｓ），３．５２（３Ｈ，ｓ），５．２１（２Ｈ，ｓ），６．９７−７．０１（１Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
（ｉｉ）５−ブロモメチル−２−メトキシメトキシ−１−クロロベンゼンの合成
上記（ｉ）で得られた２−メトキシメトキシ−５−メチル−１−クロロベンゼン（８．８２ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（７０ｍＬ）溶液にＮ−ブロモコハク酸イミド（７．５７ｇ，４２．５ｍｍｏｌ）と２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（２３３ｍｇ）加え１時間加熱還流した。放冷後、不溶物をろ過し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，油状の５−ブロモメチル−２−メトキシメトキシ−１−クロロベンゼン（１０．０１ｇ，８０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．５１（３Ｈ，ｓ），４．４３（２Ｈ，ｓ），５．２５（２Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
（ｉｉｉ）（３−クロロ−４−メトキシメトキシフェニル）アセトニトリルの合成
上記（ｉｉ）で得られた５−ブロモメチル−２−メトキシメトキシ−１−クロロベンゼン（９．８９ｇ，３７．３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１２５ｍＬ）溶液にシアン化ナトリウム（１．８３ｇ，３７．３ｍｍｏｌ）加え室温で１．５時間撹拌した。水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１（ｖ／ｖ））により精製し、油状の（３−クロロ−４−メトキシメトキシフェニル）アセトニトリル（３．１７ｇ，４０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．５２（３Ｈ，ｓ），３．６９（２Ｈ，ｓ），５．２６（２Ｈ，ｓ），７．１７−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．３６（１Ｈ，ｍ）。
（ｉｖ）（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）酢酸メチルの合成
上記（ｉｉｉ）で得られた（３−クロロ−４−メトキシメトキシフェニル）アセトニトリル（３．１１ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）にエタノール（２５ｍＬ）と水酸化カリウム（４．１７ｇ）水溶液（２５ｍＬ）加え一夜加熱還流した。放冷後、塩酸を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を乾燥し、（３−クロロ−４−メトキシメトキシフェニル）酢酸（４．８２ｇ） の結晶を得た。
上記で得られた（３−クロロ−４−メトキシメトキシフェニル）酢酸のメタノール（６０ｍＬ）溶液に濃硫酸（１ｍＬ）加え４時間加熱還流した。濃縮後、酢酸エチルに溶解し、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（２．１６ｇ，７３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．５４（２Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），５．５８（１Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
（ｖ）４−（｛［２−クロロ−４−（メトキシカルボニルメチル）フェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成
実施例２７０（ｉ）で得られた４−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンと上記（ｉｖ）で得られた（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）酢酸メチルを用いて実施例２６６（ｉｉ）と同様に操作し、４−（｛［２−クロロ−４−（メトキシカルボニルメチル）フェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの結晶を得た。
ｍｐ １６４−１６６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．５８（２Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），５．１２（２Ｈ，ｓ），５．３２（２Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．３Ｈｚ），８．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）。
実施例３４５（４−（｛［２−クロロ−４−（カルボキシメチル）フェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例３４４で得られた４−（｛［２−クロロ−４−（メトキシカルボニルメチル）フェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛［２−クロロ−４−（カルボキシメチル）フェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １９４−１９７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．５５（２Ｈ，ｓ），５．２３（２Ｈ，ｓ），５．４３（２Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８０−７．８６（４Ｈ，ｍ），８．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
実施例３４６（４−（｛［２−クロロ−４−（メトキシカルボニルメチル）フェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例２６６（ｉ）で得られた４−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンと実施例３４４（ｉｖ）で得られた（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）酢酸メチルを用いて実施例２６６（ｉｉ）と同様に操作し、４−（｛［２−クロロ−４−（メトキシカルボニルメチル）フェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの結晶を得た。
ｍｐ １５８−１６０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．５７（２Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），５．０８（２Ｈ，ｓ），５．３１（２Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．２６−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ）， ７．９０−７．９９（３Ｈ，ｍ）。
実施例３４７（４−（｛［２−クロロ−４−（カルボキシメチル）フェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例３４６で得られた４−（｛［２−クロロ−４−（メトキシカルボニルメチル）フェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛［２−クロロ−４−（カルボキシメチル）フェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １９１−１９３℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．５５（２Ｈ，ｓ），５．１９（２Ｈ，ｓ），５．４１（２Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４７−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．０１−８．０７（２Ｈ，ｍ）。
実施例３４８（４−（｛［２−クロロ−４−（メトキシカルボニルメチル）フェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例３２８（ｉｖ）で得られた４−ブロモメチル−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンと実施例３４４（ｉｖ）で得られた（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）酢酸メチルを用いて実施例２６６（ｉｉ）と同様に操作し、４−（｛［２−クロロ−４−（メトキシカルボニルメチル）フェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの結晶を得た。
ｍｐ １６４−１６７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３６（３Ｈ，ｓ），３．５６（２Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），５．０４（２Ｈ，ｓ），５．２９（２Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．２１−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．７５−７．８０（２Ｈ，ｍ）， ７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．３Ｈｚ）。
実施例３４９（４−（｛［２−クロロ−４−（カルボキシメチル）フェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンの合成）
実施例３４８で得られた４−（｛［２−クロロ−４−（メトキシカルボニルメチル）フェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンを実施例６９と同様に操作し、４−（｛［２−クロロ−４−（カルボキシメチル）フェニル］オキシ｝メチル）−２−（４−メチルフェニル）イソインドリン−１−オンを得た。
ｍｐ １９６−１９９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３１（３Ｈ，ｓ），３．５４（２Ｈ，ｓ），５．１３（２Ｈ，ｓ），５．４１（２Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７５−７．８２（４Ｈ，ｍ）。
試験例１（ＰＰＡＲスクリーニング方法：ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγ又はＰＰＡＲδアゴニスト活性の測定）
トランスフェクションの２４時間前に０．６×１０６ｃｅｌｌのＣＨＯ細胞を１００ｍｍプレートに播種した。ＲＰＭＩ１６４０（培地、ＩＷＡＫＩ社製）に、TransIT LT-1（トランスフェクション試薬，Ｍｉｒｕｓ社製）を添加、ｖｏｒｔｅｘミキサーを用いて混合し、静置した。この溶液に酵母の転写因子Ｇａｌ４のＤＮＡ結合ドメインとＰＰＡＲα（若しくはγ又はδ）リガンド結合ドメインとの融合タンパク質を発現させる受容体プラスミドｐＢＩＮＤ−ｈＰＰＡＲα（若しくはγ又はδ）及びレポータープラスミドｐＧ５−Ｌｕｃを混和し、静置した後、全量を１００ｍｍプレートに添加した。２４時間後、細胞を回収して９６ウェルプレートに播種した。次いで、測定最終濃度になるように調製した被験物質をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液を１重量％添加し、薬物添加２４時間後のルシフェラーゼ活性を測定した。に溶解した溶液（被験物質濃度１重量％）を添加し、薬物添加２４時間後のルシフェラーゼ活性を測定した。
被験物質非投与群のルシフェラーゼ活性を１とし、対照薬及び各被験物質を添加した場合のルシフェラーゼ活性に基づいて、誘導倍率を算出した。また、対照薬の誘導倍率を１（基準）とし、被験物質の濃度を変えて添加した場合の誘導倍率を算出した。対照薬の誘導倍率の相対値を百分率で評価した結果を表１〜表１８に示す。表中、ＮＴは未試験である。
なお、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ及びＰＰＡＲδの対照薬と、基準とした添加濃度を表１９に示す。表１中、フェノフィブリン酸は、フェノフィブラートのカルボン酸体である。
Figure 0005632612
Figure 0005632612
Figure 0005632612
Figure 0005632612
Figure 0005632612
Figure 0005632612
Figure 0005632612
Figure 0005632612
Figure 0005632612
Figure 0005632612
Figure 0005632612
Figure 0005632612
Figure 0005632612
Figure 0005632612
Figure 0005632612
Figure 0005632612
Figure 0005632612
Figure 0005632612
Figure 0005632612
なお、フェノフィブリン酸１００μＭ添加よりも強いＰＰＡＲα活性を示した実施例の化合物は、各被験物質の添加濃度について、下記の通りである。
被験物質１００μｇ／ｍＬ：
実施例１５，２１，７８及び８０
被験物質３０μｇ／ｍＬ：
実施例１７，６０，６１，８５，９１，９９，１０４，１１６，１１８，１３２及び１３５
被験物質１０μｇ／ｍＬ：
実施例１９，６８，８２，８７及び１０５
被験物質３μｇ／ｍＬ：
実施例３９，４４，１０３及び１２３。
また、トリグリタゾン１０μＭ添加よりも強いＰＰＡＲγ活性を示した実施例の化合物は、各被験物質の添加濃度について、下記の通りである。
被験物質３０μｇ／ｍＬ：
実施例８５，８８，１１６及び１３２
被験物質１０μｇ／ｍＬ：
実施例８６，８７，８９，１０３，１０４，１０５，１０７及び１２９
被験物質３μｇ／ｍＬ：
実施例１２３。
ＧＷ５０１５１６ １００ｎＭ添加よりも強いＰＰＡＲδ活性を示した実施例の化合物は、表１〜表１８で１００％以上の数値を示した化合物である。
製剤例１（錠剤）
下記処方について日局ＸＩＶの製剤総則記載の公知方法に従って錠剤を得た。
錠剤１錠中の処方例：
実施例１０３の化合物 ５０ｍｇ
結晶セルロース １００ｍｇ
乳糖 ２０ｍｇ
トウモロコシデンプン ２８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
全量 ２００ｍｇ
製剤例２（カプセル剤）
下記処方について日局ＸＩＶの製剤総則記載の公知方法に従ってカプセル剤を得た。
カプセル剤１カプセル中の処方例：
実施例１２３の化合物 ５０ｍｇ
乳糖 １００ｍｇ
トウモロコシデンプン ２８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
全量 ２００ｍｇ
製剤例３（顆粒剤及び錠剤）
実施例１７７の化合物３０重量部、乳糖２０重量部、結晶セルロース５０重量の混合物にヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０水溶液（ＨＰＭＣ、固形分１３重量部）を添加して練合し、押出造粒した後、整粒し、乾燥し、篩いにかけて顆粒剤を得た。得られた顆粒剤１００重量部に、結晶セルロース６５重量部及びステアリン酸マグネシウム２重量部を添加して混合し、打錠することにより、下記組成の錠剤を得た。
実施例１７７の化合物 ３０ｍｇ
乳糖 ２０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ １３ｍｇ
結晶セルロース １１５ｍｇ
クロスポピドン ２０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
全量 ２０７ｍｇ
製剤例４（顆粒剤及び錠剤）
実施例１７７の化合物に代えて実施例２５３の化合物を用いる以外、製剤例３と同様にして顆粒剤及び錠剤を得た。

Claims (16)

  1. 下記式（1-1）で表されるラクタム化合物又はその塩。
    Figure 0005632612
     ［式中、Ｒ１は、ハロゲン原子；ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基及びハロアルコキシ基から選択された少なくとも一種の置換基を有していてもよいアルキル基；基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５ａ（式中、Ｒ５ａは水素原子又はアルキル基を示し、このアルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基及びハロアルコキシ基、カルボキシル基、及びアルコキシカルボニル基から選択された少なくとも１種の置換基を有してもよく）；アルキルカルボニル基；カルバモイル基、Ｎ−アルキルカルバモイル基、又はＮ−アルキルカルボニル−カルバモイル基；−Ｏ−Ｒ５ｃ（式中、Ｒ５ｃは水素原子又はアルキル基もしくはフェニル基を示し、アルキル基もしくはフェニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基及びハロアルコキシ基から選択された少なくとも一種の置換基を有していてもよく）；−Ｓ−Ｒ５ｄ（式中、Ｒ５ｄは水素原子又はアルキル基を示し、アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基から選択された少なくとも一種の置換基を有していてもよく）；アミノ基、Ｎ−アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基、Ｎ−アルキルカルボニル−アミノ基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルボニル−アミノ基；スルホン酸基−ＳＯ３Ｈ又はスルホン酸アルキルエステル基、スルホンアミド基又はＮ−アルキルスルホンアミド基、スルフィン酸基−ＳＯ２Ｈ又はスルフィン酸アルキルエステル基、スルフィン酸アミド基又はＮ−アルキルスルフィン酸アミド基、スルフェン酸基−ＳＯＨ又はスルフェン酸アルキルエステル基、スルフェニルアミド基、Ｎ−アルキルスルフェニルアミド基；酸素原子、イオウ原子及び窒素原子から選択された少なくとも一種のヘテロ原子を環の構成原子として含む４〜８員ヘテロ環基であり、このヘテロ環基にはカルボニル基が置換していてもよく；ニトロ基を示し、
    係数ａは０〜３の整数を示し、
    環Ｚ１はアレーン環又はヘテロ環を示し、このヘテロ環は、酸素原子、イオウ原子及び窒素原子から選択された少なくとも一種のヘテロ原子を環の構成原子として１〜３個含む４〜８員ヘテロ環であり、この４〜８員ヘテロ環は、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基から選択された置換基を有していてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよく、
    Ｘ１は、炭素原子、酸素原子、イオウ原子、基−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、又は基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−を示し、
    Ｒ２は、前記Ｘ１の価数ｖに応じて、水素原子又はアルキル基を示し、
    係数ｂは、前記Ｘ１の価数ｖに応じて、０〜２の整数を示し、
    Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、単結合、若しくは直鎖状又は分岐鎖状アルキレン基、直鎖状又は分岐鎖状アルケニレン基又は直鎖状又は分岐鎖状アルキニレン基を示し、Ｒ３及びＲ４のうち少なくとも一方はアルキレン基、アルケニレン基又はアルキニレン基であり、これらのアルキレン基、アルケニレン基又はアルキニレン基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基及びハロアルコキシ基から選択された少なくとも一種の置換基を有していてもよく、
    Ｘ２及びＸ３は同一又は異なって、単結合、酸素原子、イオウ原子を示し、
    Ａ１は、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基から選択された置換基を有していてもよいフェニレン基を示し、
    Ｙ１は、基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５ｅ（式中、Ｒ５ｅは水素原子又はアルキル基）、カルバモイル基、Ｎ−アルキルカルバモイル基、Ｎ−アルキルカルボニル−カルバモイル基又はＮ−（アルキルスルホニル）カルバモイル基若しくはシアノ基を示し、
    係数ｃは、１であり、
    価数ｖ＝ｂ＋ｃ＋１である］。
  2. 式（1-1）において、環Ｚ１がＣ６−１４アレーン環、又は環の構成原子として酸素原子、イオウ原子及び窒素原子から選択された少なくとも一種のヘテロ原子を１又は２個有する５又は６員ヘテロ環であり、このヘテロ環は、アルキル基、ハロアルキル基から選択された置換基を有していてもよく、２つの酸素原子を含むヘテロ環はベンゼン環と縮合していてもよく、
    Ｒ１で表されるヘテロ環基が、酸素原子、イオウ原子及び窒素原子から選択された少なくとも一種のヘテロ原子を環の構成原子として含む５又は６員ヘテロ環基であり、窒素原子を含むヘテロ環基にはカルボニル基が置換していてもよい請求項１記載のラクタム化合物又はその塩。
  3. 式（1-1）で表されるラクタム化合物が、下記式（１ａ）
    Figure 0005632612
     で表される化合物であり、この式（１ａ）において、
    Ｒ１は、ハロゲン原子、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−１０アルキル基、ハロ直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−１０アルキル基、ヒドロキシ直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−１０アルキル基、カルボキシル基、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル基、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−１０アルキル−カルバモイル基、Ｎ−直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルキルカルボニル−カルバモイル基、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−１０アルコキシ基、ハロ直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−１０アルコキシ基、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−１０アルキルチオ基、ハロ直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−１０アルキルチオ基、アミノ基、Ｎ−直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−１０アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−１０アルキルアミノ基、スルホン酸基、スルホン酸Ｃ１−１０アルキルエステル基、スルホンアミド基を示し、
    係数ａは、０〜２の整数を示し、
    Ｘ１は炭素原子、酸素原子、イオウ原子、基−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、又は基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−を示し、
    Ｒ２は水素原子又はＣ１−６アルキル基を示し、
    係数ｂは、Ｘ１が炭素原子であるとき２、Ｘ１が酸素原子又はイオウ原子であるとき０であり、
    Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、単結合、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−１２アルキレン基又は直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２−１２アルケニレン基（ただし、Ｒ３及びＲ４のうち少なくとも一方はアルキレン基又はアルケニレン基である）を示し、
    Ｘ２及びＸ３は同一又は異なって、単結合、酸素原子、イオウ原子を示し、
    Ａ１は、ハロゲン原子、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−１０アルキル基、ハロ直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−１０アルキル基、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−１０アルコキシ基、ハロ直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−１０アルコキシ基を有していてもよいフェニレン基を示し、
    Ｙ１は、基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５ｅ（Ｒ５ｅは水素原子又は直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−１０アルキル基）、カルバモイル基、Ｎ−直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−１０アルキル−カルバモイル基、Ｎ−直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−６アルキルカルボニル−カルバモイル基、Ｎ−（Ｃ１−４アルキルスルホニル）カルバモイル基を示し、
    係数ｃが１である請求項１又は２記載のラクタム化合物又はその塩。
  4. Ｒ１はハロゲン原子、ハロＣ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルコキシ基、ハロＣ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基を示し、
    Ｘ１は炭素原子、イオウ原子、酸素原子、基−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、又は基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−を示し、
    Ａ１はハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロＣ１−６アルコキシ基から選択された１又は複数の置換基を有していてもよいフェニレン基を示す請求項１〜３のいずれかの項に記載のラクタム化合物又はその塩。
  5. Ｒ１は、ハロゲン原子；ハロゲン原子、ヒドロキシル基、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルコキシ基及び直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１−４アルコキシ基から選択された少なくとも一種の置換基を有していてもよい直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルキル基；カルボキシル基；カルボキシル基及び直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基から選択された少なくとも一種の置換基を有していてもよい直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基；直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルキル−カルボニル基；カルバモイル基；Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル基；ハロゲン原子を有していてもよい直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルコキシ基又はフェノキシ基；ハロゲン原子を有していてもよい直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルキルチオ基；アミノ基；Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ基、Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルボニル−アミノ基；スルホン酸基−ＳＯ３Ｈ又はスルホン酸Ｃ１−４アルキルエステル基、スルホンアミド基；若しくはニトロ基を示し、
    係数ａは０〜２の整数であり、
    Ｘ１は炭素原子、酸素原子、又はイオウ原子であり、Ｘ１が炭素原子であるとき、係数ｂは２であり、Ｘ１が酸素原子又はイオウ原子であるとき、係数ｂは０であり、
    Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、単結合；若しくは直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−１０アルキレン基又は直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２−１０アルケニレン基であり、
    Ｘ２及びＸ３は同一又は異なって、単結合；酸素原子；イオウ原子を示し、
    Ｙ１はカルボキシル基；直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基；カルバモイル基；Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル基、Ｎ−（Ｃ１−４アルキルスルホニル）カルバモイル基、若しくはシアノ基を示し、
    係数ｃが１である請求項１〜４のいずれかの項に記載のラクタム化合物又はその塩。
  6. 式（1-1）の化合物が請求項３に記載の式（１ａ）で表される化合物であり、この式（１ａ）において、Ｘ１の置換位置が、ベンゼン環がピロリドン環に縮合したベンゾピロリドン骨格の４位であり、係数ａが１以上の場合、Ｒ１の置換位置が少なくともｍ−位及び／又はｐ−位である請求項１〜５のいずれかの項に記載のラクタム化合物又はその塩。
  7. 部分構造−Ｒ３−Ｘ２−Ａ１−Ｘ３−Ｒ４−Ｙ１の結合様式が、以下のいずれかである請求項１〜６のいずれかの項に記載のラクタム化合物又はその塩。
    −ＸＩ（Ｒ２）ｂ−Ｒ３−Ｘ２−Ａ１−Ｘ３−Ｒ４−Ｙ１ （a-1）
    −ＸＩ（Ｒ２）ｂ−Ｒ３−Ｘ２−Ａ１−Ｒ４−Ｙ１ （a-2）
    −ＸＩ（Ｒ２）ｂ−Ｒ３−Ｘ２−Ａ１−Ｙ１ （a-3）
    −ＸＩ（Ｒ２）ｂ−Ｒ３−Ａ１−Ｘ３−Ｒ４−Ｙ１ （a-6）
    −ＸＩ（Ｒ２）ｂ−Ｒ３−Ａ１−Ｒ４−Ｙ１ （a-7）
    −ＸＩ（Ｒ２）ｂ−Ｘ２−Ａ１−Ｘ３−Ｒ４−Ｙ１ （a-10）
    （式中、ＸＩは炭素原子）
    −ＸＩ（Ｒ２）ｂ−Ｘ２−Ａ１−Ｒ４−Ｙ１ （a-11）
    （式中、ＸＩは炭素原子）
    −ＸＩ（Ｒ２）ｂ−Ａ１−Ｘ３−Ｒ４−Ｙ１ （a-12）
  8. 下記式（３）
    Figure 0005632612
     ［式中、Ｘ５は、ハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基、−Ｘ１ａ（−Ｒ２ａ）ｂ１−Ｈ（式中、Ｘ１ａは炭素原子、酸素原子、又はイオウ原子を示し、Ｒ２ａは水素原子又はアルキル基を示し、係数ｂ１はＸ１ａの価数ｖ１に応じて０〜２の整数である）、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロカルボニル基又は基−Ｓ−Ｌ（式中、Ｌは脱離基を示す）を示す。Ｒ１、Ｚ１、及び係数ａは請求項１の記載に同じ。］
    で表されるラクタム化合物又はその塩と、下記式（４）
    Ｘ６−Ｒ３−Ｘ２−Ａ１−Ｘ３−Ｒ４−Ｙ１ （４）
    ［式中、Ｘ６は、ハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基、又は−Ｘ１ｂ（−Ｒ２ｂ）ｂ２−Ｈ（式中、Ｘ１ｂは炭素原子、酸素原子、又はイオウ原子を示し、Ｒ２ｂは水素原子又はアルキル基を示し、係数ｂ２はＸ１ｂの価数ｖ２に応じて０又は１である）、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基又はハロカルボニル基を示し、前記Ｘ５がハロゲン原子又はアルキルスルホニルオキシ基であるとき、Ｘ６は−Ｘ１ｂ（−Ｒ２ｂ）ｂ２−Ｈであり、前記Ｘ５が−Ｘ１ａ（−Ｒ２ａ）ｂ１−Ｈであるとき、Ｘ６はハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基又はハロカルボニル基であり、Ｘ５がカルボキシル基、アルコキシカルボニル基又はハロカルボニル基であるとき、Ｘ６は−Ｎ（−Ｒ２ａ）−Ｈであり、Ｘ５が基−Ｓ−Ｌであるとき、Ｘ６はハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基である。Ｒ３、Ｒ４、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ１及びＡ１は請求項１の記載に同じ］
    で表される化合物又はその塩とを反応させて、請求項１記載のラクタム化合物又はその塩を製造する方法。
  9. 下記式（１０）
    Figure 0005632612
     ［式中、Ｘ１０はハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基、−Ｘ３ａ−Ｈ（式中、Ｘ３ａは酸素原子、イオウ原子を示す）、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基又はハロカルボニル基を示す。Ｒ１〜Ｒ３、Ｚ１、Ｘ１、Ｘ２、Ａ１及び係数ａ〜ｃは請求項１の記載に同じ。］
    で表される化合物又はその塩と、下記式（８）
    Figure 0005632612
     ［式中、Ｘ１１はハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基、−Ｘ３ａ−Ｈ（式中、Ｘ３ａは酸素原子、イオウ原子を示す）、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基又はハロカルボニル基を示し、前記Ｘ１０がハロゲン原子又はアルキルスルホニルオキシ基であるとき、Ｘ１１は基−Ｘ３ａ−Ｈであり、Ｘ１０が基−Ｘ３ａ−Ｈであるとき、Ｘ１１はハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基又はハロカルボニル基である。Ｒ４及びＹ１は請求項１の記載に同じ。］
    で表される化合物又はその塩とを反応させて、請求項１記載のラクタム化合物又はその塩を製造する方法。
  10. 請求項１〜７のいずれかの項に記載のラクタム化合物又はその薬理学的に許容可能な塩を有効成分として含有するＰＰＡＲ活性化剤。
  11. ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ及びＰＰＡＲδから選択された少なくとも一種を活性化するための活性化剤である請求項１０記載のＰＰＡＲ活性化剤。
  12. 請求項１〜７のいずれかの項に記載のラクタム化合物又はその薬理学的に許容可能な塩と、担体とを含有する医薬組成物。
  13. （ｉ）脂肪酸、脂質又は糖の代謝異常に起因する疾患、及び／又は（ｉｉ）脂肪酸、脂質又は糖の代謝に比較して、脂肪酸、脂質又は糖の過剰摂取に起因する疾患の予防又は治療剤であって、請求項１〜７のいずれかの項に記載のラクタム化合物又はその薬理学的に許容可能な塩を有効成分として含有する予防又は治療剤。
  14. 疾患が、動脈硬化症、脳梗塞、脳卒中、拡張型心筋症、高血圧、高脂血症、低ＨＤＬ血症、メタボリックシンドローム、糖尿病、インスリン抵抗性糖尿病及び肥満からなる群より選択される疾患である請求項１３記載の予防又は治療剤。
  15. （ｉ）脂肪酸、脂質又は糖の代謝異常に起因する疾患、及び／又は（ｉｉ）脂肪酸、脂質又は糖の代謝に比較して、脂肪酸、脂質又は糖の過剰摂取に起因する疾患の予防又は治療剤であって、下記式（1-2）で表される化合物又はその薬理学的に許容可能な塩を有効成分として含む予防又は治療剤。
    Figure 0005632612
     ［式中、Ｒ１は、ハロゲン原子；ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基及びハロアルコキシ基から選択された少なくとも一種の置換基を有していてもよいアルキル基；基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５ａ（式中、Ｒ５ａは水素原子又はアルキル基を示し、このアルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基及びハロアルコキシ基、カルボキシル基、及びアルコキシカルボニル基から選択された少なくとも１種の置換基を有してもよく）；アルキルカルボニル基；カルバモイル基、Ｎ−アルキルカルバモイル基、又はＮ−アルキルカルボニル−カルバモイル基；−Ｏ−Ｒ５ｃ（式中、Ｒ５ｃは水素原子又はアルキル基もしくはフェニル基を示し、アルキル基もしくはフェニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基及びハロアルコキシ基から選択された少なくとも一種の置換基を有していてもよく）；−Ｓ−Ｒ５ｄ（式中、Ｒ５ｄは水素原子又はアルキル基を示し、アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基から選択された少なくとも一種の置換基を有していてもよく）；スルホン酸基−ＳＯ３Ｈ又はスルホン酸アルキルエステル基、スルホンアミド基又はＮ−アルキルスルホンアミド基、スルフィン酸基−ＳＯ２Ｈ又はスルフィン酸アルキルエステル基、スルフィン酸アミド基又はＮ−アルキルスルフィン酸アミド基、スルフェン酸基−ＳＯＨ又はスルフェン酸アルキルエステル基、スルフェニルアミド基、Ｎ−アルキルスルフェニルアミド基；ニトロ基を示し、
    係数ａは０〜３の整数を示し、
    環Ｚ１はアレーン環又はヘテロ環を示し、このヘテロ環は、酸素原子、イオウ原子及び窒素原子から選択された少なくとも一種のヘテロ原子を環の構成原子として１〜３個含む４〜８員ヘテロ環であり、この４〜８員ヘテロ環は、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基から選択された置換基を有していてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよく、
    Ｘ１は、炭素原子、酸素原子、イオウ原子、基−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、又は基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−を示し、
    Ｒ２は、前記Ｘ１の価数ｖに応じて、水素原子又はアルキル基を示し、
    係数ｂは、前記Ｘ１の価数ｖに応じて、０〜２の整数を示し、
    Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、単結合、若しくは直鎖状又は分岐鎖状アルキレン基、直鎖状又は分岐鎖状アルケニレン基又は直鎖状又は分岐鎖状アルキニレン基を示し、Ｒ３及びＲ４のうち少なくとも一方はアルキレン基、アルケニレン基又はアルキニレン基であり、これらのアルキレン基、アルケニレン基又はアルキニレン基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基及びハロアルコキシ基から選択された少なくとも一種の置換基を有していてもよく、
    Ｘ２及びＸ３は同一又は異なって、単結合、酸素原子、イオウ原子を示し、Ｘ２及びＸ３の少なくとも一方は単結合であり、
    Ａ１は、単結合を示し、
    Ｙ１は、基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５ｅ（式中、Ｒ５ｅは水素原子又はアルキル基）、カルバモイル基、Ｎ−アルキルカルバモイル基、Ｎ−アルキルカルボニル−カルバモイル基又はＮ−（アルキルスルホニル）カルバモイル基、若しくはシアノ基を示し、
    係数ｃは、１であり、
    価数ｖ＝ｂ＋ｃ＋１である］
  16. 疾患が、動脈硬化症、脳梗塞、脳卒中、拡張型心筋症、高血圧、高脂血症、低ＨＤＬ血症、メタボリックシンドローム、糖尿病、インスリン抵抗性糖尿病及び肥満からなる群より選択される疾患である請求項１５記載の予防又は治療剤。
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