JP5632582B2 - 抗Claudin3モノクローナル抗体およびそれを用いる癌の治療および診断 - Google Patents
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Description
抗体による腫瘍細胞の正常細胞からの識別、
腫瘍細胞上に発現する抗原に対して特異的に結合した抗体に細胞傷害作用をもつエフェクター細胞の結合、又は、当該抗体に結合する補体複合体の形成、そして
エフェクター細胞や補体によって発揮される当該腫瘍細胞に対する細胞傷害活性
HER-2を標的とした乳癌治療抗体trastuzumab、CD20を標的にした非ホジキンリンパ腫治療抗体rituximabが抗体による癌の治療の例として挙げられる。しかし、実際に臨床上の有用性を示す抗体の数は現時点ではごく僅かである。従って、現在のところ抗体治療の適用が考えられる対象となる癌種は非常に限定されている。現行の治療薬では効果がほとんど得られないがために治療選択肢がほとんどない癌に対し、副作用が少なく、抗腫瘍効果の高い抗体治療薬を開発し、新たな治療法を確立することが強く望まれている。
細胞外ループ1 細胞外ループ2
[30-80] [137-159]
細胞膜 =[9-29]=====[81-101]=======[116-136]=======[160-180]==
[NH2-1-8] [102-115] [181-219-COOH]
Cytoplasmic Cytoplasmic Cytoplasmic
加えて、動物種間におけるClaudinファミリーの配列の同一性が高いため、通常の免疫方法では、細胞外領域を認識する抗体の取得が極めて困難であった。更に、Claudinファミリーに属する分子は、互いによく似た構造を持つため、サブタイプを特異的に認識する抗体を得る方法も確立されていない(非特許文献8)。
Soini (2005) Histopathology 46, 551. Santin et al. (2005) Br. J. Cancer 92, 1561. Offner et al. (2005) Cancer Immunol. Immunother. 54, 431. Long et al. (2001) Cancer Res. 61, 7878. Rangel et al. (2003) Clin. Cancer Res. 9, 2567. Kominsky et al. (2004) Am. J. Path. 164, 1627. Santin et al. (2005) Cancer Res. 65, 4334. Hoevel et al. (2002) J. Cell. Physiol. 191, 60.
ヒトClaudin3タンパク質、
マウスClaudin3タンパク質、
ヒトClaudin1タンパク質、
ヒトClaudin4タンパク質、および
ヒトClaudin6タンパク質
その結果、本発明の抗Claudin3抗体は、次のような結合活性のいずれか、あるいは全てを持つことが確認された。
ヒトClaudin3タンパク質に対する高い結合活性、
ヒト及びマウスのClaudin3タンパク質に対する高い結合活性、および
ヒトClaudin3タンパク質及びヒトClaudin4タンパク質に対する結合活性
Claudin3タンパク質を発現する各種の癌組織、
Claudin4タンパク質を発現する各種の癌組織、および
Claudin3タンパク質とClaudin4タンパク質を共に発現する癌組織
以上の知見により、本発明者は、抗Claudin3抗体が、原発性の、あるいは転移性の各種の癌の診断、予防、あるいは治療に有効であることを見出して、本発明を完成させた。
(a) 被検者から試料を採取する工程;
(b) 採取された試料に含まれるClaudin3タンパク質を、Claudin3タンパク質に結合する抗体を用いて検出する工程
を含む癌の診断方法を提供する。本発明において上記試料は被検者から採取できるものであればいかなるものでも使用することができる。一の態様においては被検者から採取した血液試料が使用される。また別の態様では被検者から外科的に、あるいは生検(バイオプシー)により採取された試料も使用される。該診断方法に係る癌は、対象とする癌細胞がClaudin3タンパク質を発現する癌であればいずれの癌でもよい。本発明における好ましい癌は、卵巣癌、前立腺癌、乳癌、子宮癌、肝癌、肺癌、膵臓癌、胃癌、膀胱癌、及び大腸癌である。特に好ましくは、乳癌である。本発明に基づいて、これらの癌の原発性病巣、および転移性病巣のいずれをも診断することができる。本発明においては、被験者から試料を採取する工程は、被験者から採取された試料を提供する工程と言うこともできる。
〔1〕Claudin3タンパク質に結合するモノクローナル抗体。
〔2〕細胞膜上に発現した配列番号:2に記載のアミノ酸配列を含むタンパク質に結合する〔1〕に記載のモノクローナル抗体。
〔3〕配列番号2に記載のアミノ酸配列中の30番目から80番目のアミノ酸配列からなるペプチド、または137番目から159番目のアミノ酸からなるペプチドと実質的に交叉しない〔2〕に記載のモノクローナル抗体。
〔4〕細胞膜上に発現した配列番号:4に記載のアミノ酸配列を含むタンパク質に結合する〔1〕から〔3〕のいずれかに記載のモノクローナル抗体。
〔5〕細胞膜上に発現した配列番号:8に記載のアミノ酸配列を含むタンパク質に結合する〔1〕から〔3〕のいずれかに記載のモノクローナル抗体。
〔6〕細胞膜上に発現した配列番号:2、配列番号:4、および配列番号:8のいずれかに記載のアミノ酸配列を含む蛋白質の2つの細胞外ループによって形成される立体構造を認識して結合する抗体。
〔7〕配列番号:2に記載のアミノ酸配列中の30番目から80番目のアミノ酸配列からなるペプチド、または137番目から159番目のアミノ酸からなるペプチドと実質的に交叉しない〔6〕に記載の抗体。
〔8〕モノクローナル抗体である〔6〕又は〔7〕に記載の抗体。
〔9〕細胞傷害活性を有する〔1〕から〔8〕のいずれかに記載の抗体。
〔10〕細胞傷害活性がADCC活性である〔9〕に記載の抗体。
〔11〕細胞傷害活性がCDC活性である〔9〕に記載の抗体。
〔12〕化学療法剤、または、毒性ペプチドを結合した〔1〕から〔11〕のいずれかに記載の抗体。
〔13〕Claudin3タンパク質に結合する抗体であって、化学療法剤、毒性ペプチド、および放射性同位元素からなる群から選択されたいずれかの細胞傷害性物質が結合された抗体。
〔14〕以下(1)から(61)のいずれかに記載の抗体である、〔1〕から〔13〕のいずれかに記載の抗体;
(1)CDR1として配列番号:12に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:14に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:16に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体、
(2)(1)に記載のH鎖であって、CHとして配列番号:20に記載のアミノ酸配列の139から462位のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体、
(3)(1)に記載のH鎖であって、CHとして配列番号:22に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体、
(4)CDR1として配列番号:24に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:26に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:28に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、
(5)(4)に記載のL鎖であって、CLとして配列番号:32に記載のアミノ酸配列の
135から240位のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、
(6)(4)に記載のL鎖であって、CLとして配列番号:34に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、
(7)(1)に記載のH鎖、および(4)に記載のL鎖を含む抗体、
(8)(2)に記載のH鎖、および(5)に記載のL鎖を含む抗体、
(9)(3)に記載のH鎖、および(6)に記載のL鎖を含む抗体、
(10)(1)から(9)のいずれかに記載の抗体において1若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加および/または挿入された抗体であって、(1)から(9)のいずれかに記載の抗体と同等の活性を有する抗体、
(11)CDR1として配列番号:36に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:38に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:40に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体、
(12)(11)に記載のH鎖であって、CHとして配列番号:44に記載のアミノ酸配列の140から476位のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体、
(13)(11)に記載のH鎖であって、CHとして配列番号:22に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体、
(14)CDR1として配列番号:46に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:48に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:50に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、
(15)(14)に記載のL鎖であって、CLとして配列番号:54に記載のアミノ酸配列の133から238位のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、
(16)(14)に記載のL鎖であって、CLとして配列番号:34に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、
(17)(11)に記載のH鎖、および(14)に記載のL鎖を含む抗体、
(18)(12)に記載のH鎖、および(15)に記載のL鎖を含む抗体、
(19)(13)に記載のH鎖、および(16)に記載のL鎖を含む抗体、
(20)(11)から(19)のいずれかに記載の抗体において1若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加および/または挿入された抗体であって、(11)から(19)のいずれかに記載の抗体と同等の活性を有する抗体、
(21)CDR1として配列番号:56に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:58に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:60に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体、
(22)(21)に記載のH鎖であって、CHとして配列番号:64に記載のアミノ酸配列の137から471位のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体、
(23)(21)に記載のH鎖であって、CHとして配列番号:22に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体、
(24)CDR1として配列番号:66に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:68に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:70に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、
(25)(24)に記載のL鎖であって、CLとして配列番号:74に記載のアミノ酸配列の133から238位のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、
(26)(24)に記載のL鎖であって、CLとして配列番号:34に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、
(27)(21)に記載のH鎖、および(24)に記載のL鎖を含む抗体、
(28)(22)に記載のH鎖、および(25)に記載のL鎖を含む抗体、
(29)(23)に記載のH鎖、および(26)に記載のL鎖を含む抗体、
(30)(21)から(29)のいずれかに記載の抗体において1若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加および/または挿入された抗体であって、(21)から(29)のいずれかに記載の抗体と同等の活性を有する抗体、
(31)CDR1として配列番号:76に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:78に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:80に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体、
(32)(31)に記載のH鎖であって、CHとして配列番号:84に記載のアミノ酸配列の140から463位のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体、
(33)(31)に記載のH鎖であって、CHとして配列番号:22に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体、
(34)CDR1として配列番号:86に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:88に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:90に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、
(35)(34)に記載のL鎖であって、CLとして配列番号:94に記載のアミノ酸配列の133から238位のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、
(36)(34)に記載のL鎖であって、CLとして配列番号:34に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、
(37)(31)に記載のH鎖、および(34)に記載のL鎖を含む抗体、
(38)(32)に記載のH鎖、および(35)に記載のL鎖を含む抗体、
(39)(33)に記載のH鎖、および(36)に記載のL鎖を含む抗体、
(40)(31)から(39)のいずれかに記載の抗体において1若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加および/または挿入された抗体であって、(31)から(39)のいずれかに記載の抗体と同等の活性を有する抗体、
(41)CDR1として配列番号:96に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:98に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:100に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体、
(42)(41)に記載のH鎖であって、CHとして配列番号:104に記載のアミノ酸配列の140から474位のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体、
(43)(41)に記載のH鎖であって、CHとして配列番号:22に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体、
(44)CDR1として配列番号:106に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:108に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:110に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、
(45)(44)に記載のL鎖であって、CLとして配列番号:114に記載のアミノ酸配列の133から238位のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、
(46)(44)に記載のL鎖であって、CLとして配列番号:34に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、
(47)(41)に記載のH鎖、および(44)に記載のL鎖を含む抗体、
(48)(42)に記載のH鎖、および(45)に記載のL鎖を含む抗体、
(49)(43)に記載のH鎖、および(46)に記載のL鎖を含む抗体、
(50)(41)から(49)のいずれかに記載の抗体において1若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加および/または挿入された抗体であって、(41)から(49)のいずれかに記載の抗体と同等の活性を有する抗体、
(51)CDR1として配列番号:167に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:169に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:171に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体、
(52)(51)に記載のH鎖であって、CHとして配列番号:173に記載のアミノ酸配列の118から447位のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体、
(53)(51)に記載のH鎖であって、CHとして配列番号:22に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体、
(54)CDR1として配列番号:179に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:181に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:183に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、
(55)(54)に記載のL鎖であって、CLとして配列番号:185に記載のアミノ酸配列の113から218位のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、
(56)(54)に記載のL鎖であって、CLとして配列番号:34に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、
(57)(51)に記載のH鎖、および(54)に記載のL鎖を含む抗体、
(58)(52)に記載のH鎖、および(55)に記載のL鎖を含む抗体、
(59)(53)に記載のH鎖、および(56)に記載のL鎖を含む抗体、
(60)(51)から(59)のいずれかに記載の抗体において1若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加および/または挿入された抗体であって、(51)から(59)のいずれかに記載の抗体と同等の活性を有する抗体、および
(61)(1)から(60)のいずれかに記載の抗体が結合するClaudin3タンパク質のエピトープと同じエピトープに結合する抗体。
〔15〕前記〔1〕から〔14〕のいずれかに記載の抗体をClaudin3タンパク質に結合させる工程を含む癌の診断方法。
〔16〕以下の工程:
(a) 被検者から試料を採取する工程;
(b) 採取された試料に含まれるClaudin3タンパク質を、Claudin3タンパク質に結合する抗体を用いて検出する工程を含む癌の診断方法。
〔17〕(1)放射性同位元素で標識されたClaudin3タンパク質に結合する抗体を被検者に投与する工程、および(2)前記放射性同位元素の集積を検出する工程を含む癌の診断方法。
〔18〕放射性同位元素が、陽電子放出核種である〔17〕に記載の診断方法。
〔19〕陽電子放出核種が11C、13N、15O、18F、45Ti、55Co、64Cu、66Ga、68Ga、76Br、89Zr、および124Iからなる群から選択されるいずれかの核種である〔18〕に記載の診断方法。
〔20〕癌が、卵巣癌、前立腺癌、乳癌、子宮癌、肝癌、肺癌、膵臓癌、胃癌、膀胱癌、及び大腸癌からなる群から選択されるいずれかの癌である〔15〕から〔19〕のいずれかに記載の診断方法。
〔21〕癌が、原発性の癌である〔20〕に記載の診断方法。
〔22〕癌が、転移性の癌である〔20〕に記載の診断方法。
〔23〕Claudin3タンパク質に結合する抗体を含む、癌の診断方法に用いるための診断薬。
〔24〕Claudin3タンパク質に結合する抗体と、Claudin3タンパク質を含む生体試料を含む、癌の診断方法に用いるためのキット。
〔25〕Claudin3タンパク質に結合する抗体を有効成分として含有する医薬組成物。
〔26〕Claudin3タンパク質に結合する抗体を有効成分として含有する細胞増殖抑制剤。
〔27〕Claudin3タンパク質に結合する抗体を有効成分として含有する抗癌剤。
〔28〕癌が、卵巣癌、前立腺癌、乳癌、子宮癌、肝癌、肺癌、膵臓癌、胃癌、膀胱癌、及び大腸癌からなる群から選択されるいずれかの癌である、〔27〕に記載の抗癌剤。
〔29〕癌が、原発性の癌である〔28〕に記載の抗癌剤。
〔30〕癌が、転移性の癌である〔28〕に記載の抗癌剤。
〔31〕抗体が、〔1〕から〔14〕のいずれかに記載の抗体である〔28〕に記載の抗癌剤。
〔32〕細胞増殖抑制剤の製造における、Claudin3タンパク質に結合する抗体の使用。
〔33〕抗癌剤の製造における、Claudin3タンパク質に結合する抗体の使用。
〔34〕癌が、卵巣癌、前立腺癌、乳癌、子宮癌、肝癌、肺癌、膵臓癌、胃癌、膀胱癌、及び大腸癌からなる群から選択されるいずれかの癌である、〔33〕に記載の使用。
〔35〕癌が、原発性の癌である、〔33〕に記載の使用。
〔36〕癌が、転移性の癌である、〔33〕に記載の使用。
〔37〕抗体が、〔1〕から〔14〕のいずれかに記載の抗体である〔32〕又は〔33〕に記載の使用。
〔38〕Claudin3タンパク質に結合する抗体を対象に投与する工程を含む、細胞増殖を抑制する方法。
〔39〕Claudin3タンパク質に結合する抗体を対象に投与する工程を含む、癌を予防または治療する方法。
〔40〕癌が、卵巣癌、前立腺癌、乳癌、子宮癌、肝癌、肺癌、膵臓癌、胃癌、膀胱癌、及び大腸癌からなる群から選択されるいずれかの癌である、〔39〕に記載の方法。
〔41〕癌が、原発性の癌である、〔39〕に記載の方法。
〔42〕癌が、転移性の癌である、〔39〕に記載の方法。
〔43〕抗体が、〔1〕から〔14〕のいずれかに記載の抗体である〔38〕又は〔39〕に記載の方法。
〔44〕Claudin3タンパク質を発現する細胞とClaudin3タンパク質に結合する抗体とを接触させる工程を含む、Claudin3タンパク質を発現する細胞に細胞傷害を引き起こす方法。
〔45〕Claudin3タンパク質を発現する細胞とClaudin3タンパク質に結合する抗体とを接触させる工程を含む、Claudin3タンパク質を発現する細胞の増殖を抑制する方法。
〔46〕Claudin3タンパク質を発現する細胞が癌細胞である、〔44〕又は〔45〕に記載の方法。
〔47〕抗体が細胞傷害活性を有する抗体である、〔44〕から〔46〕のいずれかに記載の方法。
〔48〕抗体が〔1〕から〔14〕のいずれかに記載の抗体である、〔44〕から〔46〕のいずれかに記載の方法。
〔49〕癌の治療方法に使用するための、Claudin3タンパク質に結合する抗体。
〔50〕癌が、卵巣癌、前立腺癌、乳癌、子宮癌、肝癌、肺癌、膵臓癌、胃癌、膀胱癌、及び大腸癌からなる群から選択されるいずれかの癌である、〔49〕に記載の抗体。
〔51〕癌が、原発性の癌である〔50〕に記載の抗体。
〔52〕癌が、転移性の癌である〔50〕に記載の抗体。
〔53〕〔1〕から〔14〕のいずれかに記載の抗体である、〔50〕に記載の抗体。
Claudin3は、claudinファミリーに属する蛋白質の一つであって、細胞間透過性を制御する構造蛋白質である。ヒトClaudin3のアミノ酸配列およびこれをコードする塩基配列は、それぞれ配列番号:2および配列番号:1に示した(GenBank Accession No. NM_001306)。本発明において、モノクローナル抗体が認識するClaudin3タンパク質は、天然のClaudin3蛋白質の立体構造を維持したタンパク質をいう。また本発明のモノクローナル抗体は、好ましくはClaudin3の細胞外領域を認識して結合する。Claudin3タンパク質の細胞外領域は配列番号:2のアミノ酸配列において30−80番目(ループ1)、及び配列番号:2のアミノ酸配列において137−159番目(ループ2)が相当する。
3/1キメラ 1/3キメラ Native
ループ1 Claudin3 Claudin1 Claudin3
ループ2 Claudin1 Claudin3 Claudin3
FACSCantoTM II
FACSAriaTM
FACSArrayTM
FACSVantageTM SE
FACSCaliburTM (いずれもBD Biosciences社の商品名)
EPICS ALTRA HyPerSort
Cytomics FC 500
EPICS XL-MCL ADC EPICS XL ADC
Cell Lab Quanta / Cell Lab Quanta SC(いずれもBeckman Coulter社の商品名)
本方法において、例えば「3/1キメラ発現細胞に実質的に結合しない」ことは、以下の方法によって判断することができる。まず、前記3/1キメラ分子を発現する細胞に対して結合した被験抗体を、二次抗体で染色する。たとえば、被験抗体がマウスの抗体であれば、FITC標識した抗マウスイムノグロブリン抗体を二次抗体として利用することができる。次いで細胞の蛍光強度を検出する。蛍光検出にフローサイトメトリーとしてFACSCaliburを用いた場合、得られた蛍光強度はCELL QUEST Softwareを用いて解析することができる。被験抗体存在下および非存在下でのGeometric Meanの値から、この比(ΔGeo-Mean)を下記の計算式に基づいて算出することにより、被験抗体の結合による蛍光強度の増加割合を求めることができる。
ΔGeo-Mean=Geo-Mean(被験抗体存在下)/Geo-Mean(被験抗体非存在下)
解析によって得られる被験抗体の3/1キメラ分子発現細胞に対する結合量が反映されたGeometric Mean比値(3/1キメラ分子ΔGeo-Mean値)を、被験抗体のClaudin3発現細胞に対する結合量が反映されたΔGeo-Mean比値と比較する。この場合において、3/1キメラ分子発現細胞及びClaudin3発現細胞に対するΔGeo-Mean比値を求める際に使用する被験抗体の濃度は互いに同一又は実質的に同一の濃度で調整することが特に好ましい。対照抗体としては、予めClaudin3の立体構造エピトープを認識していることが確認されたモノクローナル抗体を利用することができる。たとえば、図9に示した次の本発明のモノクローナル抗体は、Claudin3の立体構造エピトープを認識する抗体として利用することができる。
CDN 01, CDN 02, CDN 03, CDN 04, CDN 05, CDN 07, CDN 08,
CDN 16, CDN 17, CDN 24, CDN 27, CDN 28, CDN 29,
CDN 30, CDN 31, CDN 32, CDN 33, CDN 35, CDN 36, CDN 37, あるいはCDN 38
本発明においては、被験抗体の3/1キメラ分子発現細胞に対するΔGeo-Mean比値が、被験抗体のCludin3発現細胞に対するΔGeo-Mean比値の、15%より小さければ、「3/1キメラ分子発現細胞に実質的に結合しない」ものとする。Geo-Mean値 (Geometric Mean) を求める計算式は、CELL QUEST Software User's Guide (BD biosciences社)に記載されている。1/3キメラ分子発現細胞に対する結合活性も同様にして評価することができる。公知の結合活性の評価に用いる、3/1キメラ分子、1/3キメラ分子、そしてClaudin3の各分子を発現する細胞は、いずれも共通の発現ベクターと宿主細胞を利用して調製し、それぞれの細胞での発現量が同等程度であることが好ましい。
本発明のモノクローナル抗体は、DNA免疫(DNA Immunization)によって得ることができる。本発明の抗Claudin3モノクローナル抗体は、特に哺乳動物由来のモノクローナル抗体が好ましい。哺乳動物由来のモノクローナル抗体は、ハイブリドーマにより産生されるもの、および遺伝子工学的手法により抗体遺伝子を含む発現ベクターで形質転換した宿主により産生されるもの等を含む。
−Claudin3のような膜蛋白質の構造を維持して免疫刺激を与えることができる
−免疫抗原を精製する必要が無い
P3(P3x63Ag8.653)(J. Immunol.(1979)123, 1548-1550)
P3x63Ag8U.1(Current Topics in Microbiology and Immunology(1978)81, 1-7)
NS-1 (Kohler. G. and Milstein, C. Eur. J. Immunol.(1976)6, 511-519)
MPC-11(Margulies. D.H. et al., Cell(1976)8, 405-415)
SP2/0 (Shulman, M. et al., Nature(1978)276, 269-270)
FO(de St. Groth, S. F. etal., J. Immunol. Methods(1980)35, 1-21)
S194(Trowbridge, I. S. J. Exp. Med.(1978)148, 313-323)、
R210(Galfre, G. et al., Nature(1979)277, 131-133)等
より具体的には、例えば細胞融合促進剤の存在下で通常の栄養培養液中で、前記細胞融合が実施できる。融合促進剤としては、例えばポリエチレングリコール(PEG)、センダイウイルス(HVJ)等を使用することができる。更に融合効率を高めるために所望によりジメチルスルホキシド等の補助剤を加えることもできる。
3/1キメラ 1/3キメラ Native
ループ1 Claudin3 Claudin1 Claudin3
ループ2 Claudin1 Claudin3 Claudin3
これらの強制発現細胞に被験抗体を接触させ、NativeタイプのClaudin3発現細胞に対する結合活性に比べて、3/1キメラ発現細胞および1/3キメラ発現細胞の双方に対する結合活性が低いモノクローナル抗体を選択することによって、本発明におけるClauidn3の立体構造エピトープを認識するモノクローナル抗体を得ることができる。スクリーニングのための好ましい細胞は、哺乳動物細胞である。これらの細胞に対するモノクローナル抗体の反応性は、細胞を抗原として利用するELISAや、FACSによって確認することができる。
当該ハイブリドーマを通常の方法に従い培養し、その培養上清から目的とするモノクローナル抗体を得ることができる。あるいはハイブリドーマをこれと適合性がある哺乳動物に投与して増殖させ、その腹水としてモノクローナル抗体を得ることもできる。前者の方法は、高純度の抗体を得るのに適している。
グアニジン超遠心法(Chirgwin, J. M. et al., Biochemistry(1979)18, 5294-5299)
AGPC法(Chomczynski, P.et al., Anal. Biochem.(1987)162, 156-159)
たとえばClaudin3に対する抗体の取得を目的とするとき、抗体のClaudin3への結合は、特異的であることがさらに好ましい。Claudin3に結合する抗体は、たとえば次のようにしてスクリーニングすることができる。
(1)ハイブリドーマから得られたcDNAによってコードされるV領域を含む抗体をClaudin3発現細胞に接触させる工程、
(2)Claudin3発現細胞と抗体との結合を検出する工程、および
(3)Claudin3発現細胞に結合する抗体を選択する工程
(1)哺乳類細胞、:CHO、COS、ミエローマ、BHK (baby hamster kidney )、Hela、Veroなど
(2)両生類細胞:アフリカツメガエル卵母細胞など
(3)昆虫細胞:sf9、sf21、Tn5など
更に真菌細胞としては、次のような細胞を利用することができる。
酵母:サッカロミセス・セレビシエ(Saccharomyces serevisiae)などのサッカロミセス(Saccharomyces )属、メタノール資化酵母(Pichia pastoris)などのPichia属
糸状菌:アスペスギルス・ニガー(Aspergillus niger)などのアスペルギルス(Aspergillus )属
これらの細胞中に、目的とする抗体遺伝子を含む発現ベクターを形質転換により導入する。形質転換された細胞をin vitroで培養することにより、該形質転換細胞の培養物から所望の抗体を取得できる。
(1)CDN04
H鎖:配列番号:18に記載のアミノ酸配列
L鎖:配列番号:30に記載のアミノ酸配列
(2)CDN16
H鎖:配列番号:42に記載のアミノ酸配列
L鎖:配列番号:52に記載のアミノ酸配列
(3)CDN27
H鎖:配列番号:62に記載のアミノ酸配列
L鎖:配列番号:72に記載のアミノ酸配列
(4)CDN28
H鎖:配列番号:82に記載のアミノ酸配列
L鎖:配列番号:92に記載のアミノ酸配列
(5)CDN35
H鎖:配列番号:102に記載のアミノ酸配列
L鎖:配列番号:112に記載のアミノ酸配列
(6)CDN38
H鎖:配列番号:165に記載のアミノ酸配列
L鎖:配列番号:177に記載のアミノ酸配列
また、本発明は、このようなマウス−ヒトキメラ抗体の一例として、CDN38の可変領域とヒト定常領域とを連結することによって得られる、配列番号:175に記載のアミノ酸配列を含むH鎖と、配列番号:187に記載のアミノ酸配列を含むL鎖とを含むマウス−ヒトキメラ抗体を提供する。
具体的には、マウスの抗体のCDRをヒトのFRに移植するための方法として、たとえばOverlap Extension PCRが公知である。Overlap Extension PCRにおいては、ヒト抗体のFRを合成するためのプライマーに、移植すべきマウス抗体のCDRをコードする塩基配列が付加される。プライマーは4つのFRのそれぞれについて用意される。一般に、マウスCDRのヒトFRへの移植においては、マウスのFRと同一性の高いヒトFRを選択するのが、CDRの機能の維持において有利であるとされている。すなわち、一般に、移植すべきマウスCDRに隣接しているFRのアミノ酸配列と同一性の高いアミノ酸配列からなるヒトFRを利用するのが好ましい。
パパイン消化:F(ab)2またはFab
ペプシン消化:F(ab’)2またはFab’
プラスミン消化:Facb
前記抗体のH鎖またはH鎖V領域をコードするDNA配列、および
前記抗体のL鎖またはL鎖V領域をコードするDNA配列
sc(Fv)2は、2つのVH及び2つのVLをリンカー等で結合して一本鎖にした低分子化抗体である(Hudson et al、J Immunol. Methods 1999;231:177-189)。sc(Fv)2は、例えば、scFvをリンカーで結ぶことによって作製できる。
[VL]リンカー[VH]リンカー[VH]リンカー[VL]
[VH]リンカー[VL]リンカー[VL]リンカー[VH]
[VH]リンカー[VH]リンカー[VL]リンカー[VL]
[VL]リンカー[VL]リンカー[VH]リンカー[VH]
[VL]リンカー[VH]リンカー[VL]リンカー[VH]
Ser
Gly・Ser
Gly・Gly・Ser
Ser・Gly・Gly
Gly・Gly・Gly・Ser(配列番号:149)
Ser・Gly・Gly・Gly(配列番号:150)
Gly・Gly・Gly・Gly・Ser(配列番号:151)
Ser・Gly・Gly・Gly・Gly(配列番号:152)
Gly・Gly・Gly・Gly・Gly・Ser(配列番号:153)
Ser・Gly・Gly・Gly・Gly・Gly(配列番号:154)
Gly・Gly・Gly・Gly・Gly・Gly・Ser(配列番号:155)
Ser・Gly・Gly・Gly・Gly・Gly・Gly(配列番号:156)
(Gly・Gly・Gly・Gly・Ser(配列番号:157))n
(Ser・Gly・Gly・Gly・Gly(配列番号:158))n
[nは1以上の整数である]
よって本発明において特に好ましいsc(Fv)2の態様としては、例えば、以下のsc(Fv)2を挙げることができる。
[VH]ペプチドリンカー(15アミノ酸)[VL]ペプチドリンカー(15アミノ酸)[VH]ペプチドリンカー(15アミノ酸)[VL]
N-ヒドロキシスクシンイミド(NHS)、
ジスクシンイミジルスベレート(DSS)、
ビス(スルホスクシンイミジル)スベレート(BS3)、
ジチオビス(スクシンイミジルプロピオネート)(DSP)、
ジチオビス(スルホスクシンイミジルプロピオネート)(DTSSP)、
エチレングリコールビス(スクシンイミジルスクシネート)(EGS)、
エチレングリコールビス(スルホスクシンイミジルスクシネート)(スルホ−EGS)、
ジスクシンイミジル酒石酸塩(DST)、ジスルホスクシンイミジル酒石酸塩(スルホ−DST)、
ビス[2-(スクシンイミドオキシカルボニルオキシ)エチル]スルホン(BSOCOES)、および
ビス[2-(スルホスクシンイミドオキシカルボニルオキシ)エチル]スルホン(スルホ-BSOCOES)など
(1)CDR1として配列番号:12に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:14に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:16に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体、
(2)(1)に記載のH鎖であって、CHとして配列番号:20に記載のアミノ酸配列の139から462位のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体、
(3)(1)に記載のH鎖であって、CHとして配列番号:22に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体、
(4)CDR1として配列番号:24に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:26に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:28に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、
(5)(4)に記載のL鎖であって、CLとして配列番号:32に記載のアミノ酸配列の
135から240位のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、
(6)(4)に記載のL鎖であって、CLとして配列番号:34に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、
(7)(1)に記載のH鎖、および(4)に記載のL鎖を含む抗体、
(8)(2)に記載のH鎖、および(5)に記載のL鎖を含む抗体、
(9)(3)に記載のH鎖、および(6)に記載のL鎖を含む抗体、
(10)(1)から(9)のいずれかに記載の抗体において1若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加および/または挿入された抗体であって、(1)から(9)のいずれかに記載の抗体と同等の活性を有する抗体、
(11)CDR1として配列番号:36に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:38に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:40に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体、
(12)(11)に記載のH鎖であって、CHとして配列番号:44に記載のアミノ酸配列の140から476位のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体、
(13)(11)に記載のH鎖であって、CHとして配列番号:22に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体、
(14)CDR1として配列番号:46に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:48に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:50に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、
(15)(14)に記載のL鎖であって、CLとして配列番号:54に記載のアミノ酸配列の133から238位のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、
(16)(14)に記載のL鎖であって、CLとして配列番号:34に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、
(17)(11)に記載のH鎖、および(14)に記載のL鎖を含む抗体、
(18)(12)に記載のH鎖、および(15)に記載のL鎖を含む抗体、
(19)(13)に記載のH鎖、および(16)に記載のL鎖を含む抗体、
(20)(11)から(19)のいずれかに記載の抗体において1若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加および/または挿入された抗体であって、(11)から(19)のいずれかに記載の抗体と同等の活性を有する抗体、
(21)CDR1として配列番号:56に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:58に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:60に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体、
(22)(21)に記載のH鎖であって、CHとして配列番号:64に記載のアミノ酸配列の137から471位のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体、
(23)(21)に記載のH鎖であって、CHとして配列番号:22に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体、
(24)CDR1として配列番号:66に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:68に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:70に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、
(25)(24)に記載のL鎖であって、CLとして配列番号:74に記載のアミノ酸配列の133から238位のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、
(26)(24)に記載のL鎖であって、CLとして配列番号:34に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、
(27)(21)に記載のH鎖、および(24)に記載のL鎖を含む抗体、
(28)(22)に記載のH鎖、および(25)に記載のL鎖を含む抗体、
(29)(23)に記載のH鎖、および(26)に記載のL鎖を含む抗体、
(30)(21)から(29)のいずれかに記載の抗体において1若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加および/または挿入された抗体であって、(21)から(29)のいずれかに記載の抗体と同等の活性を有する抗体、
(31)CDR1として配列番号:76に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:78に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:80に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体、
(32)(31)に記載のH鎖であって、CHとして配列番号:84に記載のアミノ酸配列の140から463位のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体、
(33)(31)に記載のH鎖であって、CHとして配列番号:22に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体、
(34)CDR1として配列番号:86に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:88に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:90に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、
(35)(34)に記載のL鎖であって、CLとして配列番号:94に記載のアミノ酸配列の133から238位のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、
(36)(34)に記載のL鎖であって、CLとして配列番号:34に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、
(37)(31)に記載のH鎖、および(34)に記載のL鎖を含む抗体、
(38)(32)に記載のH鎖、および(35)に記載のL鎖を含む抗体、
(39)(33)に記載のH鎖、および(36)に記載のL鎖を含む抗体、
(40)(31)から(39)のいずれかに記載の抗体において1若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加および/または挿入された抗体であって、(31)から(39)のいずれかに記載の抗体と同等の活性を有する抗体、
(41)CDR1として配列番号:96に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:98に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:100に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体、
(42)(41)に記載のH鎖であって、CHとして配列番号:104に記載のアミノ酸配列の140から474位のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体、
(43)(41)に記載のH鎖であって、CHとして配列番号:22に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体、
(44)CDR1として配列番号:106に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:108に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:110に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、
(45)(44)に記載のL鎖であって、CLとして配列番号:114に記載のアミノ酸配列の133から238位のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、
(46)(44)に記載のL鎖であって、CLとして配列番号:34に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、
(47)(41)に記載のH鎖、および(44)に記載のL鎖を含む抗体、
(48)(42)に記載のH鎖、および(45)に記載のL鎖を含む抗体、
(49)(43)に記載のH鎖、および(46)に記載のL鎖を含む抗体、
(50)(41)から(49)のいずれかに記載の抗体において1若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加および/または挿入された抗体であって、(41)から(49)のいずれかに記載の抗体と同等の活性を有する抗体、
(51)CDR1として配列番号:167に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:169に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:171に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体、
(52)(51)に記載のH鎖であって、CHとして配列番号:173に記載のアミノ酸配列の118から447位のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体、
(53)(51)に記載のH鎖であって、CHとして配列番号:22に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体、
(54)CDR1として配列番号:179に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:181に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:183に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、
(55)(54)に記載のL鎖であって、CLとして配列番号:185に記載のアミノ酸配列の113から218位のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、
(56)(54)に記載のL鎖であって、CLとして配列番号:34に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、
(57)(51)に記載のH鎖、および(54)に記載のL鎖を含む抗体、
(58)(52)に記載のH鎖、および(55)に記載のL鎖を含む抗体、
(59)(53)に記載のH鎖、および(56)に記載のL鎖を含む抗体、
(60)(51)から(59)のいずれかに記載の抗体において1若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加および/または挿入された抗体であって、(51)から(59)のいずれかに記載の抗体と同等の活性を有する抗体、および
(61)(1)から(60)のいずれかに記載の抗体が結合するClaudin3タンパク質のエピトープと同じエピトープに結合する抗体。
-------------------------------------------------------
重鎖 軽鎖
-------------------------------------------------------
CDR1 配列番号:12 配列番号:24
CDN04 CDR2 配列番号:14 配列番号:26
CDR3 配列番号:16 配列番号:28
[CDN04V領域 配列番号:18 配列番号:30]
[CDN04C領域 配列番号:20 配列番号:32
の139-462位 の135-240位]
[CDN04全長 配列番号:20 配列番号:32]
-------------------------------------------------------
CDR1 配列番号:36 配列番号:46
CDN16 CDR2 配列番号:38 配列番号:48
CDR3 配列番号:40 配列番号:50
[CDN16V領域 配列番号:42 配列番号:52]
[CDN16C領域 配列番号:44 配列番号:54
の140-476位 の133-238位]
[CDN16全長 配列番号:44 配列番号:54]
-------------------------------------------------------
CDR1 配列番号:56 配列番号:66
CDN27 CDR2 配列番号:58 配列番号:68
CDR3 配列番号:60 配列番号:70
[CDN27V領域 配列番号:62 配列番号:72]
[CDN27C領域 配列番号:64 配列番号:74
の137-471位 の133-234位]
[CDN27全長 配列番号:64 配列番号:74]
-------------------------------------------------------
CDR1 配列番号:76 配列番号:86
CDN28 CDR2 配列番号:78 配列番号:88
CDR3 配列番号:80 配列番号:90
[CDN28V領域 配列番号:82 配列番号:92]
[CDN28C領域 配列番号:84 配列番号:94
の140-463位 の133-238位]
[CDN28全長 配列番号:84 配列番号:94]
-------------------------------------------------------
CDR1 配列番号:96 配列番号:106
CDN35 CDR2 配列番号:98 配列番号:108
CDR3 配列番号:100 配列番号:110
[CDN35V領域 配列番号:102 配列番号:112]
[CDN35C領域 配列番号:104 配列番号:114
の140-474位 の133-238位]
[CDN35全長 配列番号:104 配列番号:114]
-------------------------------------------------------
CDR1 配列番号:167 配列番号:179
CDN38 CDR2 配列番号:169 配列番号:181
CDR3 配列番号:171 配列番号:183
[CDN38V領域 配列番号:165 配列番号:177]
[CDN38C領域 配列番号:173 配列番号:185
の118-447位 の113-218位]
[CDN38全長 配列番号:173 配列番号:185]
-------------------------------------------------------
配列番号:21(ヒトIgG1_CH配列) 配列番号:33(ヒトIgG1_CLkappa配列)
配列番号:22(ヒトIgG1_CH配列) 配列番号:34(ヒトIgG1_CLkappa配列)
このような変異体における、変異するアミノ酸数は、通常、50アミノ酸以内であり、好ましくは30アミノ酸以内であり、さらに好ましくは10アミノ酸以内(例えば、5アミノ酸以内)である。
疎水性アミノ酸(A、I、L、M、F、P、W、Y、V)、
親水性アミノ酸(R、D、N、C、E、Q、G、H、K、S、T)、
脂肪族側鎖を有するアミノ酸(G、A、V、L、I、P)、
水酸基含有側鎖を有するアミノ酸(S、T、Y)、
硫黄原子含有側鎖を有するアミノ酸(C、M)、
カルボン酸及びアミド含有側鎖を有するアミノ酸(D、N、E、Q)、
塩基含有側鎖を有するアミノ酸(R、K、H)、
芳香族含有側鎖を有するアミノ酸(H、F、Y、W)
(括弧内はいずれもアミノ酸の一文字標記を表す)
また、上記(1)から(61)に記載の抗体には、上述の通り、一価抗体だけでなく、多価抗体も含まれる。本発明の多価抗体には、全て同じ抗原結合部位を有する多価抗体、または、一部もしくは全て異なる抗原結合部位を有する多価抗体が含まれる。
azaribine、anastrozole、azacytidine、bleomycin、bortezomib、
bryostatin-1、busulfan、camptothecin、10-hydroxycamptothecin、carmustine、
celebrex、chlorambucil、cisplatin、irinotecan、carboplatin、cladribine、
cyclophosphamide、cytarabine、dacarbazine、docetaxel、dactinomycin、
daunomycin glucuronide、daunorubicin、dexamethasone、diethylstilbestrol、
doxorubicin、doxorubicin glucuronide、epirubicin、ethinyl estradiol、
estramustine、etoposide、etoposide glucuronide、floxuridine、fludarabine、
flutamide、fluorouracil、fluoxymesterone、gemcitabine、
hydroxyprogesterone caproate、hydroxyurea、idarubicin、ifosfamide、
leucovorin、lomustine、mechlorethamine、medroxyprogesterone acetate、
megestrol acetate、melphalan、mercaptopurine、methotrexate、mitoxantrone、
mithramycin、mitomycin、mitotane、phenylbutyrate、prednisone、procarbazine、
paclitaxel、pentostatin、semustine streptozocin、tamoxifen、taxanes、
taxol、testosterone propionate、thalidomide、thioguanine、
thiotepa, teniposide、topotecan、uracil mustard、vinblastine、
vinorelbine、vincristine
アミノグリコシドトランスフェラーゼ(APH)遺伝子、
チミジンキナーゼ(TK)遺伝子、
大腸菌キサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ(Ecogpt)遺伝子、
ジヒドロ葉酸還元酵素(dhfr)遺伝子等
グリコシル化が修飾された抗体(WO99/54342など)、
糖鎖に付加するフコースが欠損した抗体(WO00/61739、WO02/31140など))、
バイセクティングGlcNAcを有する糖鎖を有する抗体(WO02/79255など)など
本発明における細胞傷害活性としては、例えば抗体依存性細胞介在性細胞傷害(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity:ADCC)活性、補体依存性細胞傷害(complement-dependent cytotoxicity:CDC)活性などを挙げることができる。本発明において、CDC活性とは補体系による細胞傷害活性を意味する。一方ADCC活性とは標的細胞の細胞表面抗原に特異的抗体が付着した際、そのFc部分にFcγ受容体保有細胞(免疫細胞等)がFcγ受容体を介して結合し、標的細胞に傷害を与える活性を意味する。
(1)エフェクター細胞の調製
CBA/Nマウスなどから脾臓を摘出し、RPMI1640培地(Invitrogen社製)中で脾臓細胞が分離される。10%ウシ胎児血清(FBS、HyClone社製)を含む同培地で洗浄後、細胞濃度を5×106/mlに調製することによって、エフェクター細胞が調製できる。
Baby Rabbit Complement(CEDARLANE社製)を10% FBS含有培地(Invitrogen社製)にて10倍希釈し、補体溶液が調製できる。
(3)標的細胞の調製
Claudin3タンパク質を発現する細胞を0.2 mCiの51Cr-クロム酸ナトリウム(GEヘルスケアバイオサイエンス社製)とともに、10% FBS含有DMEM培地中で37℃にて1時間培養することにより該標的細胞を放射性標識できる。Claudin3タンパク質を発現する細胞としては、Claudin3タンパク質をコードする遺伝子で形質転換された細胞、卵巣癌、前立腺癌、乳癌、子宮癌、肝癌、肺癌、膵臓癌、胃癌、膀胱癌、及び大腸癌細胞等を利用することができる。放射性標識後、細胞を10% FBS含有RPMI1640培地にて3回洗浄し、細胞濃度を2×105/mlに調製することによって、該標的細胞が調製できる。
別の観点においては、本発明は、Claudin3タンパク質に結合するモノクローナル抗体を有効成分として含有する医薬組成物を提供する。又、本発明はClaudin3タンパク質に結合するモノクローナル抗体を有効成分として含有する抗癌剤に関する。本発明の細胞増殖抑制剤および抗癌剤は、癌を罹患している対象または再発する可能性がある対象に投与されることが好ましい。
更に本発明における医薬組成物、あるいは抗癌剤には、必要に応じて複数種類のモノクローナル抗体を配合することができる。たとえば、Claudin3に結合する複数のモノクローナル抗体のカクテルとすることによって、Claudin3発現細胞に対する細胞傷害作用を強化できる可能性がある。あるいは、Claudin3に結合する抗体に加えて、他の腫瘍関連抗原を認識する抗体を配合することにより、治療効果を高めることもできる。
本発明の医薬組成物、あるいは抗癌剤は、経口、非経口投与のいずれかによって患者に投与することができる。好ましくは非経口投与である。係る投与方法としては具体的には、注射投与、経鼻投与、経肺投与、経皮投与などが挙げられる。注射投与の例としては、例えば、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、皮下注射などによって本発明の医薬組成物が全身または局部的に投与できる。また、患者の年齢、症状により適宜投与方法を選択することができる。投与量としては、例えば、一回の投与につき体重1 kgあたり0.0001mgから1000mgの範囲で投与量が選択できる。あるいは、例えば、患者あたり0.001から100000mg/bodyの範囲で投与量が選択できる。しかしながら、本発明の医薬組成物はこれらの投与量に制限されるものではない。
また、生体内で細胞増殖抑制活性を評価又は測定する方法として、上記記載の生体内において細胞傷害活性を評価又は測定する方法と同じ方法を好適に用いることができる。
[実施例1]遺伝子クローニングおよび強制発現細胞の作製
ヒトClaudin 3、Claudin 1、 Claudin 4、Claudin 6およびマウスClaudin 3 の遺伝子をクローニングし、哺乳動物細胞発現ベクターを作製、強制発現細胞を樹立した。それぞれのGenBank参照配列をもとにプライマーを作製し、遺伝子発現組織cDNAライブラリーを鋳型にそれぞれの遺伝子のPCR増幅を行い、目的遺伝子を単離した。得られた遺伝子の配列をDNA配列解析により確認した。遺伝子クローニングに用いたプライマー、cDNAライブラリー(クローンテック社マラソンcDNAライブラリー)を表1に示した。
Ba/F3(理化学研究所バイオソースセンター, 細胞番号RCB0805)、
DG44(インビトロジェン, 12613014)
Helios Gene Gunシステム(バイオラッド)を用いたDNA免疫法により、マウスを免疫し、抗Claudin 3モノクローナル抗体産生ハイブリドーマを樹立した。
まずDNA免疫に用いた発現ベクターは次のように構築した。ヒトClaudin3のcDNAを腎cDNAライブラリ(Clontech)からPCRで増幅した。PCRには、LA Taq DNAポリメラーゼ反応溶液(Takara)を用いた。cDNA増幅用のプライマーには、クローニングプライマー1、クローニングプライマー2(表1に示した)を用いた。増幅されたcDNA断片をpGEM-T Easyベクターに組み込み、塩基配列を確認した。Claudin 3を含むcDNA断片をEcoRIで切り出し、この断片を動物細胞発現ベクターであるpMCのEcoRIサイトに組み込んで、DNA免疫用の発現ベクター(ヒトClaudin 3全長発現ベクター)を得た。ヒトClaudin 3全長発現ベクターの塩基配列を配列番号:159に示す。配列番号:159の塩基配列中、836〜1498塩基の塩基配列が、Claudin3のアミノ酸配列をコードしている。
10%FBS、
1 x HAT media supplement (SIGMA社)、および
0.5 x BM-Condimed H1 Hybridoma cloning supplement (ロシュ・ダイアグノスティック)
ヒト染色体上には、24のClaudin遺伝子ファミリーが存在する。Claudin 3にアミノ酸配列全長領域で相同性の高い分子はClaudin 4である。モノクローナル抗体によって認識される細胞表面エピトープの重複度と特異性を特徴づけるために、Claudin 3予想細胞外領域部分配列とこれに相当する相同性が高いファミリー分子配列のクラスタリングならびに配列アライメント図を作製した(図1)。細胞外ループ1領域でもっとも同一性が高いファミリー分子は、Claudin 4(51残基中48残基が同一)である。次いでClaudin6そしてClaudin 9(51残基中41残基が同一)が、Claudin3との同一性が高い。細胞外ループ2領域は細胞外ループ1領域に比べると相同性はあまり高くない(Claudin 6とClaudin 8 は22残基中15残基が同一 )。ヒト-マウス種間でのClaudin 3配列保存性は高く、細胞外ループ1領域で46/51残基、ループ2領域で22/23残基の同一性を示した(図2)。
マウスClaudin 3、
ヒトClaudin 1、
ヒトClaudin 4、および
ヒトClaudin 6
CDN 08, CDN 16, CDN 14, CDN 28, CDN 29,
CDN 30, CDN 32, CDN 33, およびCDN 36
一般に、複数膜貫通蛋白質の短いループを線状のペプチドとして免疫し、首尾よく抗体を得ることができた場合でも、天然型蛋白質へ高い親和性を持って結合するケースはほとんどない、とされている。逆に、確固な立体構造部分に結合する抗体の場合、線状化したペプチドへはほとんど結合しない可能性がある。細胞上に発現するClaudin 3に結合するモノクローナル抗体の細胞外ループ領域に相当する線状化したペプチド配列への結合性をGST-細胞外ペプチドループ融合蛋白質を用いて評価した。ヒトClaudin 3の細胞外領域として予想される部分は次のとおりである。
ループ1:配列番号:2におけるアミノ酸残基番号30から80までに相当する配列
ループ2:配列番号:2におけるアミノ酸残基番号137から159までに相当する配列
モノクローナル抗体によるClaudin 3発現細胞選択的な補体依存的細胞傷害活性を、幼ウサギ補体を用いて評価した。ヒトClaudin 3発現細胞として、ヒトClaudin 3強制発現DG44細胞を、対照として親株であるDG44細胞を用い、最終反応濃度5μg/mLとなるように精製したモノクローナル抗体を添加した後、4℃で30分間インキュベーションした。終濃度1%となるように幼ウサギ補体(Cederlane, Cat. No. CL3441)を添加し、37℃、5% CO2下、90分間インキュベーションした。
特異的クロム遊離率(%) = (A-C)×100/(B-C)
式中、A、B、およびCはそれぞれ次の数値を示す。
A:各ウェルにおける放射活性(cpm)、
B:細胞を100μL、2% NP-40溶液(Nonidet P-40、Code No.252-23、ナカライテスク株式会社)を100μL添加したウェルにおける放射活性(cpm)の平均値、
C:細胞を100μL、培地を100μL添加したウェルにおける放射活性(cpm)の平均値
CDN 27, CDN 31, CDN 35, CDN 02,
CDN 08, CDN 16, CDN 17, およびCDN 24
MCF7細胞を標的に抗体依存的細胞性傷害活性をクロムリリース法で測定した。すなわち、細胞を96ウェル平底プレートにて培養しChromium-51と反応させた後、RPMI1640培地にて洗浄し、新たな100μLの培地を添加した。次に、抗Claudin 3モノクローナル抗体およびコントロール(抗体なし)を終濃度0.1μg/mLとなるように添加した。続いて、MCF7に比し約50倍の細胞数のエフェクター細胞溶液を各ウェルに添加し、プレートを5%炭酸ガスインキュベーター中で37℃にて培養した。エフェクター細胞としてC3H/HeNCrlCrljマウス(日本チャールス・リバー株式会社)の脾臓細胞を50 ng/mLリコンビナントヒトinterleukin-2 (Cat. No. 200-02, Peprotech) を含む培地で培養したものを使用した。6時間静置後、特異的クロム遊離率を測定し、それぞれの平均および標準偏差を算出した(図7)。
SMART RACE cDNA Amplification kit(クローンテック)を利用し、抗体可変領域をコードするcDNAをクローニングし、その塩基配列を決定した。培養したハイブリドーマ細胞より、RNeasy Mini(キアゲン)を用いて全RNAを回収した。これをもとに、SMART RACE cDNA Amplification kitマニュアルに従い、cDNAを合成し、サブタイプ特異的なプライマーを用いて抗体遺伝子可変領域のcDNAをPCRで増幅した。増幅に用いたサブタイプ特異的プライマー配列を表3に示した。
先に述べたように、本発明のモノクローナル抗体は、GST蛋白質に融合させた直鎖状の予想細胞外ループペプチドに対しては、結合性が認められなかった。当該モノクローナル抗体のエピトープに関する情報を得るために、それぞれの抗体が、ループ1とループ2のどちらに結合しているのかを解析した。今回単離したモノクローナル抗体はヒトClaudin 1にはほとんど結合しない。Claudin 3のループ1とClaudin 1のループ2をもつキメラ分子(CLD1/3)、Claudin 1のループ1とClaudin 3のループ2をもつキメラ分子(CLD3/1)を細胞上に発現させ、抗体の細胞への結合性をフローサイトメトリー法で解析した。CLD1/3発現細胞に結合し、CLD3/1発現細胞に結合しなければ、抗体はループ2に結合、CLD1/3発現細胞に結合せずに、CLD3/1発現細胞に結合すれば抗体はループ1に結合していることになる。
CLD1/3蛋白質:Claudin1アミノ酸配列1-127とClaudin 3アミノ酸配列126-220
CLD3/1蛋白質:Claudin 3 アミノ酸配列1-125とClaudin 1アミノ酸配列128-211
各キメラ分子の塩基配列およびアミノ酸配列は、次の配列番号に示した。
塩基配列 アミノ酸配列
CLD1/3蛋白質: 配列番号:160 配列番号:161
CLD3/1蛋白質: 配列番号:162 配列番号:163
ヒトキメラ抗体発現ベクターを用いて、エレクトポレーション法にてDG44細胞を形質転換した。ヒトキメラ抗体発現ベクター上に存在する選択マーカーにより獲得されるジェネティシン耐性を指標に組換え細胞クローン選択を行った。クローン化された組換え細胞培養上清中の抗体量を、抗ヒト抗体を用いたサンドイッチELISA法で検出し、組換え抗体発現細胞を選抜した。選抜した組換え細胞の培養上清よりHiTrap Protein Aカラム(Amersham Bioscience)を用いて添付マニュアルに従い、ヒトキメラ抗体の精製を行った。
Agarwalらは、Claudin3, 4強制発現およびsmall interfering RNAを用いた解析より、Claudin3、Claudin4の過剰発現が、卵巣癌細胞の生存能向上、浸潤性の獲得に関与していることを報告している(Agarwal et al. (2005) Cancer Res 65, 7378-7385)。一方、MichlらはClaudin4過剰発現により、膵癌細胞の転移・浸潤能が抑制されると報告している(Michl et al (2003) Cancer Res 63, 6265-6271)。
上記報告は発現の有無もしくは増減による影響を調べたものであり、Claudin3タンパク質に結合する抗体で細胞機能が修飾可能であることを示す文献報告はこれまでない。抗Claudin3抗体の結合により癌細胞の生存能や浸潤性が変化するか否か、MCF7細胞の軟寒天中コロニー形成および細胞移動能に対する抗体添加の影響を解析した。
細胞移動能への抗体添加の影響を以下の方法(wound-healingアッセイ)で評価した。MCF7細胞を12ウェルプラスティックプレートにまき込み、付着増殖できる細胞密度が飽和するまで培養を続けた。ピペットチップの先で、細胞単層を線状に傷つけた。培養液を新しいものに換えたのち、終濃度10μg/mlになるように抗体を添加して4日間培養を続けた。培養後、抗体を添加しない対照ウェルにおいては傷つけた領域を細胞が覆うように移動しているのに対し、CDN04抗体添加ウェル(10μg/ml)において、傷つけた領域への細胞移動はほとんど認められなかった(図13)。CDN16, CDN27, CDN28, CDN35, CDN38添加ウェルでは顕著な細胞遊走阻害は観察されなかった。
Claudin3結合抗体により、癌細胞に特徴的な足場非依存的増殖、細胞移動といった細胞機能の制御が可能なことが本実施例で初めて確認された。
Claims (13)
- 細胞膜上に発現した配列番号:2に記載のアミノ酸配列を含むClaudin3タンパク質に結合し、配列番号:2に記載のアミノ酸配列中の30番目から80番目のアミノ酸配列からなるペプチド、または137番目から159番目のアミノ酸配列からなるペプチドと実質的に交叉しないモノクローナル抗体であって、以下(1)から(44)のいずれかに記載のモノクローナル抗体を有効成分として含有する、抗癌剤;
(1) CDR1として配列番号:12に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:14に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:16に記載のアミノ酸配列を有するH鎖、およびCDR1として配列番号:24に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:26に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:28に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、
(2) (1)に記載の抗体であって、CHとして配列番号:20に記載のアミノ酸配列の139から462位のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体、
(3) (1)に記載の抗体であって、CHとして配列番号:22に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体、
(4) (1)に記載の抗体であって、CLとして配列番号:32に記載のアミノ酸配列の135から240位のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、
(5) (1)に記載の抗体であって、CLとして配列番号:34に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、
(6) (2)に記載のH鎖、および(4)に記載のL鎖を含む抗体、
(7) (3)に記載のH鎖、および(5)に記載のL鎖を含む抗体、
(8) CDR1として配列番号:36に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:38に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:40に記載のアミノ酸配列を有するH鎖、およびCDR1として配列番号:46に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:48に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:50に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、
(9) (8)に記載の抗体であって、CHとして配列番号:44に記載のアミノ酸配列の140から476位のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体、
(10) (8)に記載の抗体であって、CHとして配列番号:22に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体、
(11) (8)に記載の抗体であって、CLとして配列番号:54に記載のアミノ酸配列の133から238位のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、
(12) (8)に記載の抗体であって、CLとして配列番号:34に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、
(13) (9)に記載のH鎖、および(11)に記載のL鎖を含む抗体、
(14) (10)に記載のH鎖、および(12)に記載のL鎖を含む抗体、
(15) CDR1として配列番号:56に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:58に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:60に記載のアミノ酸配列を有するH鎖、およびCDR1として配列番号:66に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:68に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:70に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、
(16) (15)に記載の抗体であって、CHとして配列番号:64に記載のアミノ酸配列の137から471位のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体、
(17) (15)に記載の抗体であって、CHとして配列番号:22に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体、
(18) (15)に記載の抗体であって、CLとして配列番号:74に記載のアミノ酸配列の133から238位のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、
(19) (15)に記載の抗体であって、CLとして配列番号:34に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、
(20) (16)に記載のH鎖、および(18)に記載のL鎖を含む抗体、
(21) (17)に記載のH鎖、および(19)に記載のL鎖を含む抗体、
(22) CDR1として配列番号:76に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:78に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:80に記載のアミノ酸配列を有するH鎖、およびCDR1として配列番号:86に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:88に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:90に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、
(23) (22)に記載の抗体であって、CHとして配列番号:84に記載のアミノ酸配列の140から463位のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体、
(24) (22)に記載の抗体であって、CHとして配列番号:22に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体、
(25) (22)に記載の抗体であって、CLとして配列番号:94に記載のアミノ酸配列の133から238位のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、
(26) (22)に記載の抗体であって、CLとして配列番号:34に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、
(27) (23)に記載のH鎖、および(25)に記載のL鎖を含む抗体、
(28) (24)に記載のH鎖、および(26)に記載のL鎖を含む抗体、
(29) CDR1として配列番号:96に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:98に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:100に記載のアミノ酸配列を有するH鎖、およびCDR1として配列番号:106に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:108に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:110に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、
(30) (29)に記載の抗体であって、CHとして配列番号:104に記載のアミノ酸配列の140から474位のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体、
(31) (29)に記載の抗体であって、CHとして配列番号:22に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体、
(32) (29)に記載の抗体であって、CLとして配列番号:114に記載のアミノ酸配列の133から238位のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、
(33) (29)に記載の抗体であって、CLとして配列番号:34に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、
(34) (30)に記載のH鎖、および(32)に記載のL鎖を含む抗体、
(35) (31)に記載のH鎖、および(33)に記載のL鎖を含む抗体、
(36) CDR1として配列番号:167に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:169に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:171に記載のアミノ酸配列を有するH鎖、およびCDR1として配列番号:179に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:181に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:183に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、
(37) (36)に記載の抗体であって、CHとして配列番号:173に記載のアミノ酸配列の118から447位のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体、
(38) (36)に記載の抗体であって、CHとして配列番号:22に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体、
(39) (36)に記載の抗体であって、CLとして配列番号:185に記載のアミノ酸配列の113から218位のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、
(40) (36)に記載の抗体であって、CLとして配列番号:34に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、
(41) (37)に記載のH鎖、および(39)に記載のL鎖を含む抗体、
(42) (38)に記載のH鎖、および(40)に記載のL鎖を含む抗体、
(43) (1)から(42)のいずれかに記載の抗体において1若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加および/または挿入された抗体であって、(1)から(42)のいずれかに記載の抗体と同等の結合活性を有する抗体、および
(44) (1)から(42)のいずれかに記載の抗体が結合するClaudin3タンパク質のエピトープと同じエピトープに結合する抗体。 - 前記抗体が細胞膜上に発現した配列番号:4に記載のアミノ酸配列を含むタンパク質に結合する抗体である請求項1に記載の抗癌剤。
- 前記抗体が細胞膜上に発現した配列番号:8に記載のアミノ酸配列を含むタンパク質に結合する抗体である請求項1に記載の抗癌剤。
- 前記抗体が細胞傷害活性を有する抗体である請求項1から請求項3のいずれかに記載の抗癌剤。
- 細胞傷害活性がADCC活性である請求項4に記載の抗癌剤。
- 前記抗体が細胞遊走阻害活性を有する抗体である請求項4に記載の抗癌剤。
- 前記抗体が化学療法剤、毒性ペプチド、および放射性同位元素からなる群から選択されたいずれかの細胞傷害性物質を結合した抗体である請求項1から請求項6のいずれかに記載の抗癌剤。
- 癌が、卵巣癌、前立腺癌、乳癌、子宮癌、肝癌、肺癌、膵臓癌、胃癌、膀胱癌、及び大腸癌からなる群から選択されるいずれかの癌である、請求項1から7のいずれかに記載の抗癌剤。
- 細胞膜上に発現した配列番号:2に記載のアミノ酸配列を含むClaudin3タンパク質に結合し、配列番号:2に記載のアミノ酸配列中の30番目から80番目のアミノ酸配列からなるペプチド、または137番目から159番目のアミノ酸配列からなるペプチドと実質的に交叉しないモノクローナル抗体であって、以下(1)から(44)のいずれかに記載のモノクローナル抗体を、被験者から採取された試料に含まれるClaudin3タンパク質に結合させる工程を含む、癌の判定方法;
(1) CDR1として配列番号:12に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:14に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:16に記載のアミノ酸配列を有するH鎖、およびCDR1として配列番号:24に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:26に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:28に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、
(2) (1)に記載の抗体であって、CHとして配列番号:20に記載のアミノ酸配列の139から462位のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体、
(3) (1)に記載の抗体であって、CHとして配列番号:22に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体、
(4) (1)に記載の抗体であって、CLとして配列番号:32に記載のアミノ酸配列の135から240位のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、
(5) (1)に記載の抗体であって、CLとして配列番号:34に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、
(6) (2)に記載のH鎖、および(4)に記載のL鎖を含む抗体、
(7) (3)に記載のH鎖、および(5)に記載のL鎖を含む抗体、
(8) CDR1として配列番号:36に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:38に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:40に記載のアミノ酸配列を有するH鎖、およびCDR1として配列番号:46に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:48に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:50に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、
(9) (8)に記載の抗体であって、CHとして配列番号:44に記載のアミノ酸配列の140から476位のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体、
(10) (8)に記載の抗体であって、CHとして配列番号:22に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体、
(11) (8)に記載の抗体であって、CLとして配列番号:54に記載のアミノ酸配列の133から238位のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、
(12) (8)に記載の抗体であって、CLとして配列番号:34に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、
(13) (9)に記載のH鎖、および(11)に記載のL鎖を含む抗体、
(14) (10)に記載のH鎖、および(12)に記載のL鎖を含む抗体、
(15) CDR1として配列番号:56に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:58に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:60に記載のアミノ酸配列を有するH鎖、およびCDR1として配列番号:66に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:68に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:70に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、
(16) (15)に記載の抗体であって、CHとして配列番号:64に記載のアミノ酸配列の137から471位のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体、
(17) (15)に記載の抗体であって、CHとして配列番号:22に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体、
(18) (15)に記載の抗体であって、CLとして配列番号:74に記載のアミノ酸配列の133から238位のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、
(19) (15)に記載の抗体であって、CLとして配列番号:34に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、
(20) (16)に記載のH鎖、および(18)に記載のL鎖を含む抗体、
(21) (17)に記載のH鎖、および(19)に記載のL鎖を含む抗体、
(22) CDR1として配列番号:76に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:78に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:80に記載のアミノ酸配列を有するH鎖、およびCDR1として配列番号:86に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:88に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:90に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、
(23) (22)に記載の抗体であって、CHとして配列番号:84に記載のアミノ酸配列の140から463位のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体、
(24) (22)に記載の抗体であって、CHとして配列番号:22に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体、
(25) (22)に記載の抗体であって、CLとして配列番号:94に記載のアミノ酸配列の133から238位のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、
(26) (22)に記載の抗体であって、CLとして配列番号:34に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、
(27) (23)に記載のH鎖、および(25)に記載のL鎖を含む抗体、
(28) (24)に記載のH鎖、および(26)に記載のL鎖を含む抗体、
(29) CDR1として配列番号:96に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:98に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:100に記載のアミノ酸配列を有するH鎖、およびCDR1として配列番号:106に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:108に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:110に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、
(30) (29)に記載の抗体であって、CHとして配列番号:104に記載のアミノ酸配列の140から474位のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体、
(31) (29)に記載の抗体であって、CHとして配列番号:22に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体、
(32) (29)に記載の抗体であって、CLとして配列番号:114に記載のアミノ酸配列の133から238位のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、
(33) (29)に記載の抗体であって、CLとして配列番号:34に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、
(34) (30)に記載のH鎖、および(32)に記載のL鎖を含む抗体、
(35) (31)に記載のH鎖、および(33)に記載のL鎖を含む抗体、
(36) CDR1として配列番号:167に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:169に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:171に記載のアミノ酸配列を有するH鎖、およびCDR1として配列番号:179に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:181に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:183に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、
(37) (36)に記載の抗体であって、CHとして配列番号:173に記載のアミノ酸配列の118から447位のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体、
(38) (36)に記載の抗体であって、CHとして配列番号:22に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体、
(39) (36)に記載の抗体であって、CLとして配列番号:185に記載のアミノ酸配列の113から218位のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、
(40) (36)に記載の抗体であって、CLとして配列番号:34に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、
(41) (37)に記載のH鎖、および(39)に記載のL鎖を含む抗体、
(42) (38)に記載のH鎖、および(40)に記載のL鎖を含む抗体、
(43) (1)から(42)のいずれかに記載の抗体において1若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加および/または挿入された抗体であって、(1)から(42)のいずれかに記載の抗体と同等の結合活性を有する抗体、および
(44) (1)から(42)のいずれかに記載の抗体が結合するClaudin3タンパク質のエピトープと同じエピトープに結合する抗体。 - 前記抗体が細胞膜上に発現した配列番号:4に記載のアミノ酸配列を含むタンパク質に結合する請求項9に記載の判定方法。
- 前記抗体が細胞膜上に発現した配列番号:8に記載のアミノ酸配列を含むタンパク質に結合する抗体である請求項9に記載の判定方法。
- 癌が、卵巣癌、前立腺癌、乳癌、子宮癌、肝癌、肺癌、膵臓癌、胃癌、膀胱癌、及び大腸癌からなる群から選択されるいずれかの癌である請求項9から請求項11のいずれかに記載の判定方法。
- 癌が、原発性または転移性の癌である請求項12に記載の判定方法。
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