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JP5674483B2 - 新規なｈｓｐ９０阻害性カルバゾール誘導体、同誘導体を含む組成物およびその使用 - Google Patents

新規なｈｓｐ９０阻害性カルバゾール誘導体、同誘導体を含む組成物およびその使用 Download PDF

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Description

本発明は、カルバゾールの複素環誘導体である新規な化合物、それを含む組成物、それの医薬としての使用に関するものである。
詳細には、第１の態様によれば、本発明は、抗癌活性、特にはＨｓｐ９０シャペロンタンパク質阻害活性、さらに詳細にはＨｓｐ９０シャペロンタンパク質のＡＴＰａｓｅ型触媒活性の阻害を介した活性を示す新規なカルバゾールの複素環誘導体に関するものである。
シャペロンタンパク質
分子量に従って分類される「熱ショックタンパク質」（ＨＳＰ）の種類の分子シャペロン（Ｈｓｐ２７、Ｈｓｐ７０、Ｈｓｐ９０など）は、正確なタンパク質折り畳みを担当する細胞タンパク質の合成と分解の間の平衡における重要な要素である。それらは、細胞ストレスに応答して非常に重要な役割を果たす。ＨＳＰ類、特にはＨｓｐ９０は、細胞の増殖またはアポトーシスに関与する各種クライアントタンパク質との関連を介して、細胞の各種非常に重要な機能の調節にも関与する（Ｊｏｌｌｙ Ｃ． ａｎｄ ＭｏｒｉｍｏｔｏＲ．Ｉ．，Ｊ．Ｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．（２０００），９２，１５６４−７２；Ｓｍｉｔｈ Ｄ．Ｆ． ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖ．（１９９８），５０，４９３−５１３；Ｓｍｉｔｈ Ｄ．Ｆ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｈａｐｅｒｏｎｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｃｅｌｌ，１６５−１７８，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ ２００１）。
癌治療におけるＨｓｐ９０シャペロンおよびＨｓｐ９０阻害薬
細胞のタンパク質含有量の１から２％に相当するＨｓｐ９０シャペロンが最近、抗癌療法での特に有望な標的として示されるようになった（総覧については、Ｍｏｌｏｎｅｙ Ａ． ａｎｄ Ｗｏｒｋｍａｎ Ｐ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ． Ｂｉｏｌ． Ｔｈｅｒ．（２００２），２（１），３−２４；Ｃｈｉｏｓｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ（２００４），９，８８１−８８８を参照する。）。この関心は特に、Ｈｓｐ９０のＨｓｐ９０の主要なクライアントタンパク質との細胞質相互作用に関するものであり、それらのタンパク質はハナハンら（Ｈａｎａｈａｎ Ｄ． ａｎｄ Ｗｅｉｎｂｅｒｇ Ｒ．Ａ．，Ｃｅｌｌ（２００２），１００，５７−７０）によって定義されている腫瘍進行の６種類の機序に関与している。すなわち
−増殖因子非存在下で増殖する能力：ＥＧＦＲ−Ｒ／ＨＥＲ２、Ｓｒｃ、Ａｋｔ、Ｒａｆ、ＭＥＫ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、Ｆｌｔ−３など、
−アポトーシスを回避する能力：突然変異型のｐ５３、Ａｋｔ、スルビビンなど、
−増殖を停止するシグナルに対する非感受性：Ｃｄｌ４、Ｐｌｋ、Ｗｅｅ１など、
−血管新生を活性化する能力：ＶＥＧＦ−Ｒ、ＦＡＫ、ＨＩＦ−１、Ａｋｔなど、
−複製限度なく増殖する能力：ｈＴｅｒｔなど、
−新たな組織に浸潤し、転移する能力：ｃ−Ｍｅｔである。
Ｈｓｐ９０の他のクライアントタンパク質の中では、エストロゲン受容体またはアンドロゲン受容体などのステロイドホルモン受容体も、抗癌療法の文脈でかなり興味深いものである。
α型のＨｓｐ９０が、自体が腫瘍浸潤に関与するＭＭＰ−２金属プロテアーゼとの相互作用を介して細胞外の役割も有することが、最近明らかになっている（Ｅｕｓｔａｃｅ Ｂ．Ｋ． ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ（２００４），６，５０７−５１４）。
Ｈｓｐ９０は、高度に帯電した領域によって分離された二つのＮ末端ドメインとＣ末端ドメインから構成される。ヌクレオチド類およびコシャペロン類の結合によって調整される、これらの二つのドメイン間の動的相互作用が、シャペロンおよびそれの活性化の状態のコンフォメーションを決定する。クライアントタンパク質の関連性は主として、コシャペロンＨｓｐ７０／／Ｈｓｐ４０、Ｈｏｐ６０などの性質ならびにＨｓｐ９０のＮ末端ドメインに結合したＡＤＰもしくはＡＴＰヌクレオチドの性質によって決まる。従って、ＡＴＰのＡＤＰへの加水分解およびＡＤＰ／ＡＴＰ交換因子は、シャペロン「機構」の全てを制御し、それはＡＴＰのＡＤＰへの加水分解（Ｈｓｐ９０のＡＴＰａｓｅ活性）を防止して、細胞質でクライアントタンパク質を放出するのに十分であり、そしてクライアントタンパク質はプロテアソームによって分解されることが明らかになっている（Ｎｅｃｋｅｒｓ Ｌ． ａｎｄ Ｎｅｃｋｅｒｓ Ｋ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ（２００２），７，２７７−２８８；Ｎｅｃｋｅｒｓ Ｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（２００３），１０，７３３７３９；Ｐｉｐｅｒ Ｐ．Ｗ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ（２００１），２，１６０６−１６１０）。
癌以外の病理でのＨｓｐ９０およびそれの阻害薬の役割
各種ヒト病理が、主要タンパク質の不正確な折り畳みの結果であり、特にアルツハイマー病およびハンチントン病またはプリオン関連疾患などでのように、ある種のタンパク質の凝集に続いて起こる神経変性疾患を生じる（Ｔｙｔｅｌｌ Ｍ． ａｎｄ Ｈｏｏｐｅｒ Ｐ． Ｌ．，Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ（２００１），５，２６７−２８７）。これらの病理において、ストレス経路を活性化させるためのＨｓｐ９０の阻害を目的としたアプローチ（例えば、Ｈｓｐ７０）が有用であると考えられる（Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ６： １１， ２００５）。例をいくつか下記に挙げる。
ｉ）ハンチントン病：この神経変性疾患の原因は、ハンチントンタンパク質をコードする遺伝子のエキソン１におけるＣＡＧトリプレットの拡張である。ゲルダナマイシンがＨｓｐ７０およびＨｓｐ４０シャペロンの過剰発現によるこのタンパク質の凝集を阻害することが明らかになっている（Ｈｕｍａｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １０：１３０７，２００１）。
ｉｉ）パーキンソン病：この疾患は、ドーパミン作動性ニューロンの進行性喪失によって起こり、α−シヌクレインタンパク質の凝集を特徴とする。ゲルダナマイシンが、ドーパミン作動性ニューロンに対するα−シヌクレインの毒性に対してショウジョウバエを保護する能力を有することが明らかになっている。
ｉｉｉ）局所性脳虚血：ラットの動物モデルで、Ｈｓｐ９０阻害薬による熱ショックタンパク質をコードする遺伝子の転写の刺激の効果のため、ゲルダナマイシンが脳を脳虚血に対して保護することが明らかになっている。
ｉｖ）アルツハイマー病および多発性硬化症：これらの疾患は一部には、脳での炎症性サイトカイン類および誘導型のＮＯＳ（一酸化窒素シンターゼ）の発現によるものであり、この有害な発現はストレスに対する応答によって抑制される。特に、Ｈｓｐ９０阻害薬は、このストレスに対する応答を獲得することができ、ゲルダナマイシンおよび１７−ＡＡＧが脳グリア細胞で抗炎症活性を示すことがイン・ビトロで明らかになっている（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｓ．６７：４６１，２００２）。
ｖ）筋萎縮性側索硬化症：この神経変性疾患は、運動神経の進行性喪失によるものである。熱ショックタンパク質の誘発物質であるアリモクロモルは、動物モデルでのその疾患の進行を遅延させることが明らかになっている（Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １０：４０２，２００４）。Ｈｓｐ９０阻害薬が熱ショックタンパク質の誘発物質でもあることを考慮すると（Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１９：８０３３，１９９９；Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１８：４９４９，１９９８）、この種の阻害薬には、この病理において有用な効果も得られる可能性が高い。
さらに、Ｈｓｐ９０タンパク質の阻害薬は、Ｈｓｐ９０および特異的クライアントタンパク質に対する直接作用により、寄生虫疾患、ウィルス疾患もしくは真菌疾患または神経変性疾患など、上記の癌以外の各種疾患で有用となる可能性がある。下記にいくつか例を挙げる。
ｖｉ）マラリア：熱帯熱マラリア原虫のＨｓｐ９０タンパク質は、ヒトＨｓｐ９０タンパク質と５９％の一致および６９％の類似性を示し、ゲルダナマイシンがイン・ビトロでその寄生虫の成長を阻害することが明らかになっている（Ｍａｌａｒｉａ Ｊｏｕｒｎａｌ ２：３０，２００３；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７８：１８３３６，２００３；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７９：４６６９２，２００４）。
ｖｉｉ）ブルギア・フィラリア症およびバンクロフトフィラリア症：これらのリンパ管寄生糸状虫は、ヒトタンパク質の阻害薬で阻害される可能性があるＨｓｐ９０タンパク質を有する。実際、別の同様の寄生虫であるパハンギー糸状虫の場合、後者がゲルダナマイシンによる阻害に対して感受性であることが明らかになっている。パハンギー糸状虫およびヒト配列は８０％一致し、８７％類似している（Ｉｎｔ．Ｊ． ｆｏｒ Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ ３５：６２７，２００５）。
ｖｉｉｉ）トキソプラスマ症：トキソプラスマ症を生じさせる寄生虫であるトキソプラズマ原虫はＨｓｐ９０シャペロンタンパク質を有しており、そのタンパク質に関しては、慢性感染から活性トキソプラスマ症への移行に相当するタキゾイト−ブラディゾイト変換時に誘発が示されている。さらに、ゲルダナマイシンは、イン・ビトロにおいて、このタキゾイト−ブラディゾイト変換を遮断する（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３５０：７２３，２００５）。
ｉｘ）治療耐性真菌症：Ｈｓｐ９０タンパク質が、新たな突然変異を発生させることにより、薬剤耐性の進化を強化することが可能である。結果的に、Ｈｓｐ９０阻害薬は、単独でまたは別の抗真菌治療との併用で、ある種の耐性菌株の処置において有用となる可能性がある（Ｓｃｉｅｎｃｅ ３０９：２１８５、２００５）。さらに、ＮｅｕＴｅｃ Ｐｈａｒｍａが開発した抗Ｈｓｐ９０抗体は、イン・ビボでフルコナゾールに対して感受性および耐性であるカンジダ・アルビカンス、カンジダ・クルセイ、カンジダ・トロピカリス、カンジダ・グラブラタ、カンジダ・ルシタニエおよびカンジダ・パラプシロシスに対する活性を示す（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ５：４０３，２００５）。
ｘ）Ｂ型肝炎：Ｈｓｐ９０は、Ｂ型肝炎ウィルスの複製サイクル中にそのウィルスの逆転写酵素と相互作用する宿主タンパク質の一つである。ゲルダナマイシンがウィルスＤＮＡの複製およびウィルスＲＮＡのカプセル化を阻害することが明らかになっている（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９３：１０６０，１９９６）。
ｘｉ）Ｃ型肝炎：ヒトＨｓｐ９０タンパク質は、ウィルスプロテアーゼによるＮＳ２タンパク質とＮＳ３タンパク質の間の開裂からなる段階に関与する。ゲルダナマイシンおよびラジシコールは、イン・ビトロにおいてこのＮＳ２／３開裂を阻害することができる（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９８：１３９３１，２００１）。
ｘｉｉ）ヘルペスウィルス：ゲルダナマイシンは、イン・ビトロでＨＳＶ−１ウィルス複製に対する阻害薬活性を示しており、良好な治療指数を有する（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ４８：８６７，２００４）。その著者らは、他のウィルスであるＨＳＶ−２、ＶＳＶ、ＣｏｘＢ３、ＨＩＶ−１およびＳＡＲＳコロナウィルスに対するゲルダナマイシンの活性も認めている（データは示していない）。
ｘｉｉｉ）デング熱（または熱帯インフルエンザ）：ヒトＨｓｐ９０タンパク質が、ウィルスにとって受容体として働くＨｓｐ７０も含む複合体を形成することで、ウィルス進入段階に関与しており、抗Ｈｓｐ９０抗体がイン・ビトロでそのウィルスの感染能力を低下させることが明らかになっている（Ｊ． ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ７９：４５５７，２００５）。
ｘｉｖ）脊髄性筋萎縮症および延髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ）：アンドロゲン受容体遺伝子におけるＣＡＧトリプレットの拡張を特徴とする遺伝性神経変性疾患である。ゲルダナマイシン誘導体である１７−ＡＡＧが、この疾患についての実験モデルとして用いられるトランスジェニック動物に対してイン・ビボで活性を示すことが明らかになっている（Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １１：１０８８，２００５）。
Ｈｓｐ９０阻害薬
第１の公知のＨｓｐ９０阻害薬は、アンサマイシン系の化合物、特にはゲルダナマイシン（１）およびハービマイシンＡである。Ｘ線研究により、ゲルダナマイシンがＨｓｐ９０のＮ末端ドメインのＡＴＰ部位に結合し、そこでそれがシャペロンのＡＴＰａｓｅ活性を阻害することが明らかになっている（Ｐｒｏｄｒｏｍｏｕ Ｃ．ｅｔ ａｌ，Ｃｅｌｌ（１９９７），９０，６５−７５）。
現在、ＮＩＨおよびコサン・バイオサイエンシーズ（Ｋｏｓａｎ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ）が、Ｎ末端ＡＴＰ認識部位に結合することでＨｓｐ９０のＡＴＰａｓｅ活性を遮断するゲルダナマイシン（１）由来のＨｓｐ９０阻害薬である１７−ＡＡＧ（２）の臨床開発を実施している。１７−ＡＡＧ（１）についてのＩ相臨床試験の結果から、現在はＩＩ相試験が開始しているが、メトキシ残基に代えてジメチルアミノ鎖を有する類縁体３（コサン・バイオサイエンシーズからの１７−ＤＭＡＧ）などのより可溶性の高い誘導体および１７ＡＡＧの至適製剤（コンフォーマ・セラピューティクス（Ｃｏｎｆｏｒｍａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）からのＣＮＦ１０１０）に向けた研究にも向かっている。
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１７−ＡＡＧの還元類縁体（ＷＯ２００５／０６３７１４／ＵＳ２００６／０１９９４１）についても、比較的最近になってから、インフィニティ・ファーマシューティカルズ（Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）社によってＩ相臨床試験が行われるようになった。新規なゲルダナマイシン誘導体またはアンサマイシン誘導体が最近報告されている（ＷＯ２００６／０１６７７３／ＵＳ６８５５７０５／ＵＳ２００５／０２６８９４／ＷＯ２００６／０５０４７７／ＵＳ２００６／２０５７０５／ＷＯ２００７／００１０４９／ＷＯ２００７／０６４９２６／ＷＯ２００７／０７４３４７／ＷＯ２００７／０９８２２９／ＷＯ２００７／１２８８２７／ＷＯ２００７／１２８８２９）。
ラジシコール（４）も、天然起源のＨｓｐ９０阻害薬である（Ｒｏｅ Ｓ．Ｍ． ｅｔ ａｌ，Ｊ． Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．（１９９９），４２，２６０−６６）。しかしながら、後者は間違いなく最良のイン・ビトロのＨｓｐ９０阻害薬であるが、硫黄含有求核剤に関してのそれの代謝不安定性のため、それをイン・ビボで使用するのは困難となる。ＫＦ５５８２３（５）またはＫＦ２５７０６などのかなり安定性の高くなっているオキシム誘導体が、協和発酵工業社によって開発されている（Ｓｏｇａ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９９），５９，２９３１−２９３８）。
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コンフォーマ・セラピューティクス社によるゼアラレノン（６）（ＷＯ２００３／０４１６４３）または化合物（７から９）など、ラジシコールに関連する天然起源の構造についても、最近報告されている。
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特許出願ＵＳ２００６／０８９４９５には、Ｈｓｐ９０阻害薬としての、アンサマイシン誘導体などのキノン環を有する化合物およびラジシコール類縁体などのレゾルシノール環を有する化合物を含む化合物混合物が記載されている。
天然起源のＨｓｐ９０阻害薬であるノボビオシン（１０）は、そのタンパク質のＣ末端ドメインにある異なるＡＴＰ部位に結合する（Ｉｔｏｈ Ｈ． ｅｔ ａｌ， Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ．（１９９９），３４３，６９７−７０３）。ノボビオシンの簡単になった類縁体が最近、ノボビオシン自体より強力なＨｓｐ９０の阻害薬として確認されている（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（２００５），１２７（３７），１２７７８−１２７７９）。
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特許出願ＷＯ２００６／０５０５０１およびＵＳ２００７／２７０４５２は、Ｈｓｐ９０阻害薬としてのノボビオシン類縁体が特許請求されている。
特許出願ＷＯ２００７／１１７４６６は、Ｈｓｐ９０阻害薬としてのセラストロールおよびゲジュニンの誘導体が特許請求されている。
ピパラマイシン（ｐｉｐａｌａｍｙｃｉｎ）またはＩＣＩ１０１と称されるデプシペプチドも、Ｈｓｐ９０のＡＴＰ部位の非競合的阻害薬として報告されている（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（２００４），３１０，１２８８−１２９５）。
ＫＨＳＳＧＣＡＦＬのノナペプチドであるシェルペルジンは、サバイビンのＫ７９−Ｋ９０配列（ＫＨＳＳＧＣＡＦＬＳＶＫ）の一部分を模倣し、イン・ビトロにおいて、ＩＡＰファミリーのタンパク質とＨｓｐ９０との相互作用を遮断する（ＷＯ２００６／０１４７４４）。
オトフェリン型の配列（ＹＳＬＰＧＹＭＶＫＫＬＬＧＡ）を含有する小ペプチドが、Ｈｓｐ９０阻害剤として最近報告されている（ＷＯ２００５／０７２７６６）。
下記化合物ＰＵ３（１１）（Ｃｈｉｏｓｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．（２００１），８，２８９−２９９）およびＰＵ２４ＦＣｌ（１２）（Ｃｈｉｏｓｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｃａｎｅ．Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ（２００３），３，３７１−３７６；ＷＯ２００２／０３６０７５）などのプリン類も、Ｈｓｐ９０阻害薬として報告されている。
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最近、スローン・ケタリング・メモリアル癌研究所（Ｓｌｏａｎ Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）との共同で、コンフォーマ・セラピューティクス社が、プリン誘導体であるＣＮＦ２０２４（１３）を臨床的に導入している（ＷＯ２００６／０８４０３０）。
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特許出願ＦＲ２８８０５４０（アベンティス）には、別の種類のＨｓｐ９０阻害性プリンが特許請求されている。
特許出願ＷＯ２００４／０７２０８０（セル・ゲノミクス（Ｃｅｌｌ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ））には、Ｈｓｐ９０活性の調節剤としてのある種類の８−ヘテロアリール−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン類が特許請求されている。
特許出願ＷＯ２００４／０２８４３４（コンフォーマ・セラピューティクス）には、Ｈｓｐ９０阻害薬としてのアミノプリン類、アミノピロロピリミジン類、アミノピラゾロピリミジン類およびアミノトリアゾロピリミジン類が特許請求されている。
特許出願ＷＯ２００４／０５００８７（リボターゲット（Ｒｉｂｏｔａｒｇｅｔ）／ベルナリス（Ｖｅｒｎａｌｉｓ））には、Ｈｓｐ９０シャペロンなどの熱ショックタンパク質の阻害に関係する病理を治療するのに使用可能なある種類のピラゾール類が特許請求されている。
特許出願ＷＯ２００４／０５６７８２（ベルナリス）には、Ｈｓｐ９０シャペロンなどの熱ショックタンパク質の阻害に関係する病理を治療するのに使用可能な新規な種類のピラゾール類が特許請求されている。
特許出願ＷＯ２００４／０７０５１（ベルナリス）には、Ｈｓｐ９０シャペロンなどの熱ショックタンパク質の阻害に関係する病理を治療するのに使用可能なアリールイソオキサゾール誘導体が特許請求されている。
特許出願ＷＯ２００４／０９６２１２（ベルナリス）には、Ｈｓｐ９０シャペロンなどの熱ショックタンパク質の阻害に関係する病理を治療するのに使用可能な第３の種類のピラゾール類が特許請求されている。
特許出願ＷＯ２００５／００３００（ベルナリス）には、より一般的には、Ｈｓｐ９０シャペロンなどの熱ショックタンパク質の阻害に関係する病理を治療するのに使用可能なアリール基で置換されている５員複素環が特許請求されている。
特許出願ＪＰ２００５／２２５７８７（日本化薬）には、Ｈｓｐ９０阻害薬としての別の種類のピラゾール類が特許請求されている。
特許出願ＷＯ２００５／００７７８（協和発酵工業）には、腫瘍の治療に用いることができるＨｓｐ９０阻害薬としてのある種類のベンゾフェノン誘導体が特許請求されている。
特許出願ＷＯ２００５／０６３２２（協和発酵工業）には、Ｈｓｐ９０阻害薬としてのある種類のレゾルシノール誘導体が特許請求されている。
特許出願ＷＯ２００５／０５１８０８（協和発酵工業）には、Ｈｓｐ９０阻害薬としてのある種類のレゾルシニル安息香酸誘導体が特許請求されている。
特許出願ＷＯ２００５／０２１５５２、ＷＯ２００５／００３４９５０、ＷＯ２００６／０８５０３、ＷＯ２００６／０７９７８９およびＷＯ２００６／０９００９４（ベルナリス）には、Ｈｓｐ９０シャペロンなどの熱ショックタンパク質の阻害に関係する病理を治療するのに使用可能なある種類のピリミドチオフェン類またはピリドチオフェン類が特許請求されている。
出願ＷＯ２００６／０１８０８２（メルク（Ｍｅｒｃｋ））には、Ｈｓｐ９０阻害薬としての別の種類のピラゾール類が特許請求されている。
出願ＷＯ２００６／０１０５９５（ノバルティス（Ｎｏｖａｒｔｉｓ））には、Ｈｓｐ９０阻害薬としてのある種類のインダゾール類が特許請求されている。
出願ＷＯ２００６／０１０５９４（ノバルティス）には、Ｈｓｐ９０阻害薬としてのある種類のジヒドロベンゾイミダゾロン類が特許請求されている。
特許出願ＷＯ２００６／０５５７６０（シンタ・ファーマ（Ｓｙｎｔａ Ｐｈａｒｍａ））には、Ｈｓｐ９０阻害薬としてのある種類のジアリールトリアゾール類が特許請求されている。
特許出願ＷＯ２００６／０８７０７７（メルク）には、Ｈｓｐ９０阻害薬としてのある種類の（ｓ−トリアゾール−３−イル）フェノール類が特許請求されている。
特許出願ＦＲ２８８２３６１（アベンティス）には、Ｈｓｐ９０阻害薬としてのある種類の３−アリール−１，２−ベンゾイソオキサゾール類が特許請求されている。
特許出願ＷＯ２００６／０９１９６３（セレネクス（Ｓｅｒｅｎｅｘ））には、Ｈｓｐ９０阻害薬としてのある種類のテトラヒドロインドロン類およびテトラヒドロインダゾロン類が特許請求されている。
特許出願ＤＥ１０２００５０９４４０（メルク）には、Ｈｓｐ９０阻害薬としてのある種類のチエノピリジン類が特許請求されている。
特許出願ＷＯ２００６／０９５７８３（日本化薬）には、Ｈｓｐ９０阻害薬としてのある種類のトリアゾール類が特許請求されている。
特許出願ＷＯ２００６／１０１０５２（日本化薬）には、Ｈｓｐ９０阻害薬としてのある種類のアセチレン誘導体が特許請求されている。
特許出願ＷＯ２００６／１０５３７２（コンフォーマ・セラピューティクス）には、Ｈｓｐ９０阻害薬としてのある種類のアルキニルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン類が特許請求されている。
特許出願ＦＲ２８８４２５２（アベンティス）には、Ｈｓｐ９０阻害薬としてのある種類のイソインドール類が特許請求されている。
特許出願ＷＯ２００６／１００９０７５（アステクス・セラピューティクス（Ａｓｔｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ））には、Ｈｓｐ９０阻害薬としてのある種類のベンズアミド類が特許請求されている。
特許出願ＷＯ２００６／１０９０８５（アステクス・セラピューティクス）には、Ｈｓｐ９０阻害薬としてのある種類のヒドロキシベンズアミド類が特許請求されている。
特許出願ＷＯ２００６／１１３４９８（キロン（Ｃｈｉｒｏｎ））には、Ｈｓｐ９０阻害薬としてのある種類の２−アミノキナゾリン−５−オン類が特許請求されている。
特許出願ＪＰ２００６０６７５５（日本化薬）には、Ｈｓｐ９０阻害薬としてのある種類のピラゾール類が特許請求されている。
特許出願ＷＯ２００６／１１７６６９（ファイザー）には、Ｈｓｐ９０阻害薬としてのある種類のヒドロキシアリールカルボキサミド類が特許請求されている。
特許出願ＷＯ２００６／１２２６３１およびＤＥ１０２００６００８８９０（メルクＧｍｂＨ）には、Ｈｓｐ９０阻害薬としてのある種類のアミノ−２−フェニル−４−キナゾリン類が特許請求されている。
特許出願ＷＯ２００６／１２３０６１（アベンティス）には、Ｈｓｐ９０阻害薬としてのある種類のアザベンゾイミダゾリルフルオレンまたはベンゾイミダゾリルフルオレン誘導体が特許請求されている。
特許出願ＷＯ２００６／１２３０６５（アステクス・セラピューティクス）には、Ｈｓｐ９０阻害薬としてのある種類のアジナミン類（アミノ−２−ピリミジン類またはトリアジン類）が特許請求されている。
特許出願ＷＯ２００６／１２５５３１（メルクＧｍｂＨ）には、Ｈｓｐ９０阻害薬としてのある種類のチエノ［２，３−ｂ］ピリジン類が特許請求されている。
特許出願ＷＯ２００６／１２５８１３およびＷＯ２００６／１２５８１５（アルタナ・ファーマ（Ａｌｔａｎａ Ｐｈａｒｍａ））には、Ｈｓｐ９０阻害薬としてのある種類のテトラヒドロピリドチオフェン類が特許請求されている。
特許出願ＷＯ２００７／０１７０６９（メルクＧｍｂＨ）には、Ｈｓｐ９０阻害薬としてのある種類のアデニン誘導体が特許請求されている。
特許出願ＷＯ２００７／０２１８７７およびＷＯ２００７／０１９６６（シンタ・ファーマ）にはそれぞれ、Ｈｓｐ９０阻害薬としてのある種類のアリールピラゾール類およびアリールイミダゾール類が特許請求されている。
特許出願ＷＯ２００７／０２２０４２（ノバルティス）には、Ｈｓｐ９０阻害薬としてのある種類のピリミジルアミノベンズアミド類が特許請求されている。
特許出願ＷＯ２００７／０３４１８５（ベルナリス）には、Ｈｓｐ９０阻害薬としてのある種類のヘテロアリールプリン類が特許請求されている。
特許出願ＷＯ２００７／０４１３６２（ノバルティス）には、Ｈｓｐ９０阻害薬としてのある種類の２−アミノ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン類が特許請求されている。
特許出願ＷＯ２００７／１０４９４４（ベルナリス）には、Ｈｓｐ９０阻害薬としてのある種類のピロロ［２，３−ｂ］ピリジン類が特許請求されている。
特許出願ＵＳ２００７／１０５８６２には、Ｈｓｐ９０阻害薬としてのある種類のアゾール誘導体が特許請求されている。
特許出願ＷＯ２００７／１２９０６２（アステクス・セラピューティクス）には、Ｈｓｐ９０阻害薬としてのある種類のジアゾール類（アリールピラゾール類）が特許請求されている。
特許出願ＵＳ２００７／１２９３３４（コンフォーマ・セラピューティクス）には、経口活性であるＨｓｐ９０阻害薬としてのある種類のアリールチオプリン類が特許請求されている。
特許出願ＷＯ２００７／１５５８０９（シンタ・ファーマ）には、Ｈｓｐ９０阻害薬としてのいくつかの種類のフェニルトリアゾール類が特許請求されている。
特許出願ＷＯ２００７／０９２４９６（コンフォーマ・セラピューティクス）には、Ｈｓｐ９０阻害薬としてのある種類の７，９−ジヒドロプリン−８−オン類が特許請求されている。
特許出願ＷＯ２００７／２０７９８４（セレネクス）には、Ｈｓｐ９０阻害薬としてのある種類のシクロヘキシルアミノベンゼン誘導体が特許請求されている。
特許出願ＤＥ１０２０６０２３３３６およびＤＥ１０２０６０２３３３７（メルクＧｍｂＨ）にはそれぞれ、Ｈｓｐ９０阻害薬としてのある種類の１，５−ジフェニルピラゾール類および１，５−ジフェニルトリアゾール類が特許請求されている。
特許出願ＷＯ２００７／１３４２９８（ミリアッド・ジェネティクス（Ｍｙｒｉａｄ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ））には、Ｈｓｐ９０阻害薬としてのある種類のプリンアミン類が特許請求されている。
特許出願ＷＯ２００７／１３８９９４（中外）には、Ｈｓｐ９０阻害薬としてのある種類の２−アミノピリミジン類または２−アミノトリアジン類が特許請求されている。
特許出願ＷＯ２００７／１３９９５１、ＷＯ２００７／１３９９５２、ＷＯ２００７／１３９９６０、ＷＯ２００７／１３９９６７、ＷＯ２００７／１３９９６８、ＷＯ２００７／１３９９５５およびＷＯ２００７／１４０００２（シンタ・ファーマ）には、Ｈｓｐ９０阻害薬および非ホジキンリンパ腫を治療するための薬剤としてのいくつかの種類のトリアゾール類が特許請求されている。
国際公開第２００５／０６３７１４号 米国特許出願公開第２００６／０１９９４１号明細書 国際公開第２００６／０１６７７３号 米国特許第６８５５７０５号明細書 米国特許出願公開第２００５／０２６８９４号明細書 国際公開第２００６／０５０４７７号 米国特許出願公開第２００６／２０５７０５号明細書 国際公開第２００７／００１０４９号 国際公開第２００７／０６４９２６号 国際公開第２００７／０７４３４７号 国際公開第２００７／０９８２２９号 国際公開第２００７／１２８８２７号 国際公開第２００７／１２８８２９号 国際公開第２００３／０４１６４３号 米国特許出願公開第２００６／０８９４９５号明細書 国際公開第２００６／０５０５０１号 米国特許出願公開第２００７／２７０４５２号明細書 国際公開第２００７／１１７４６６号 国際公開第２００６０１４７４４号 国際公開第２００５／０７２７６６号 国際公開第２００２／０３６０７５号 国際公開第２００６／０８４０３０号 仏国特許出願公開第２８８０５４０号明細書 国際公開第２００４／０７２０８０号 国際公開第２００４／０２８４３４号 国際公開第２００４／０５００８７号 国際公開第２００４／０５６７８２号 国際公開第２００４／０７０５１号 国際公開第２００４／０９６２１２号 国際公開第２００５／００３００号 特開２００５／２２５７８７号公報 国際公開第２００５／００７７８号 国際公開第２００５／０６３２２号 国際公開第２００５／０５１８０８号 国際公開第２００５／０２１５５２号 国際公開第２００５／００３４９５０号 国際公開第２００６／０８５０３号 国際公開第２００６／０７９７８９号 国際公開第２００６／０９００９４号 国際公開第２００６／０１８０８２号 国際公開第２００６／０１０５９５号 国際公開第２００６／０１０５９４号 国際公開第２００６／０５５７６０号 国際公開第２００６／０８７０７７号 仏国特許出願公開第２８８２３６１号明細書 国際公開第２００６／０９１９６３号 独国特許出願公開第１０２００５０９４４０号明細書 国際公開第２００６／０９５７８３号 国際公開第２００６／１０１０５２号 国際公開第２００６／１０５３７２号 仏国特許出願公開第２８８４２５２号明細書 国際公開第２００６／１００９０７５号 国際公開第２００６／１０９０８５号 国際公開第２００６／１１３４９８号 特開２００６０６７５５号公報 国際公開第２００６／１１７６６９号 国際公開第２００６／１２２６３１号 独国特許出願公開第１０２００６００８８９０号明細書 国際公開第２００６／１２３０６１号 国際公開第２００６／１２３０６５号 国際公開第２００６／１２５５３１号 国際公開第２００６／１２５８１３号 国際公開第２００６／１２５８１５号 国際公開第２００７／０１７０６９号 国際公開第２００７／０２１８７７号 国際公開第２００７／０１９６６号 国際公開第２００７／０２２０４２号 国際公開第２００７／０３４１８５号 国際公開第２００７／０４１３６２号 国際公開第２００７／１０４９４４号 米国特許出願公開第２００７／１０５８６２号明細書 国際公開第２００７／１２９０６２号 米国特許出願公開第２００７／１２９３３４号明細書 国際公開第２００７／１５５８０９号 国際公開第２００７／０９２４９６号 国際公開第２００７／２０７９８４号 独国特許出願公開第１０２０６０２３３３６号明細書 独国特許出願公開第１０２０６０２３３３７号明細書 国際公開第２００７／１３４２９８号 国際公開第２００７／１３８９９４号 国際公開第２００７／１３９９５１号 国際公開第２００７／１３９９５２号 国際公開第２００７／１３９９６０号 国際公開第２００７／１３９９６７号 国際公開第２００７／１３９９６８号 国際公開第２００７／１３９９５５号 国際公開第２００７／１４０００２号
Ｊｏｌｌｙ Ｃ． ａｎｄ Ｍｏｒｉｍｏｔｏ Ｒ．Ｉ．，Ｊ．Ｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．（２０００），９２，１５６４−７２． Ｓｍｉｔｈ Ｄ．Ｆ． ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖ．（１９９８），５０，４９３−５１３． Ｓｍｉｔｈ Ｄ．Ｆ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｈａｐｅｒｏｎｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｃｅｌｌ，１６５−１７８，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ ２００１）． Ｍｏｌｏｎｅｙ Ａ． ａｎｄ Ｗｏｒｋｍａｎ Ｐ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ． Ｂｉｏｌ． Ｔｈｅｒ．（２００２），２（１），３−２４． Ｃｈｉｏｓｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ（２００４），９，８８１−８８８． Ｈａｎａｈａｎ Ｄ． ａｎｄ Ｗｅｉｎｂｅｒｇ Ｒ．Ａ．，Ｃｅｌｌ（２００２），１００，５７−７０． Ｅｕｓｔａｃｅ Ｂ．Ｋ． ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ（２００４），６，５０７−５１４． Ｎｅｃｋｅｒｓ Ｌ． ａｎｄ Ｎｅｃｋｅｒｓ Ｋ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ（２００２），７，２７７−２８８． Ｎｅｃｋｅｒｓ Ｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（２００３），１０，７３３７３９． Ｐｉｐｅｒ Ｐ．Ｗ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ（２００１），２，１６０６−１６１０． Ｔｙｔｅｌｌ Ｍ． ａｎｄ Ｈｏｏｐｅｒ Ｐ． Ｌ．，Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ（２００１），５，２６７−２８７． Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ６： １１， ２００５． Ｈｕｍａｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １０：１３０７，２００１． Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｓ．６７：４６１，２００２． Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １０：４０２，２００４． Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１９：８０３３，１９９９；Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１８：４９４９，１９９８． Ｍａｌａｒｉａ Ｊｏｕｒｎａｌ ２：３０，２００３． Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７８：１８３３６，２００３． Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７９：４６６９２，２００４． Ｉｎｔ．Ｊ． ｆｏｒ Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ ３５：６２７，２００５． Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３５０：７２３，２００５． Ｓｃｉｅｎｃｅ ３０９：２１８５、２００５． Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ５：４０３，２００５． Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９３：１０６０，１９９６． Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９８：１３９３１，２００１． Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ４８：８６７，２００４． Ｊ． ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ７９：４５５７，２００５． Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １１：１０８８，２００５． Ｐｒｏｄｒｏｍｏｕ Ｃ．ｅｔ ａｌ，Ｃｅｌｌ（１９９７），９０，６５−７５． Ｒｏｅ Ｓ．Ｍ． ｅｔ ａｌ，Ｊ． Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．（１９９９），４２，２６０−６６． Ｓｏｇａ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９９），５９，２９３１−２９３８． Ｉｔｏｈ Ｈ． ｅｔ ａｌ， Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ．（１９９９），３４３，６９７−７０３． Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（２００４），３１０，１２８８−１２９５． Ｃｈｉｏｓｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．（２００１），８，２８９−２９９． Ｃｈｉｏｓｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｃａｎｅ．Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ（２００３），３，３７１−３７６．
本発明は、下記式（Ｉ）の生成物であるカルバゾール誘導体に関するものである。
Figure 0005674483
 式中、
Ｈｅｔは、下記に記載の同一でも異なっていても良い１以上の基Ｒ１またはＲ′１で置換されていても良い、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含む５から１１個の環員を有する単環式または二環式、芳香族または部分不飽和複素環（ジヒドロまたはテトラヒドロ型）を表し、
Ｒは、
Figure 0005674483
 からなる群から選択され、
Ｒ１および／またはＲ′１は、同一でも異なっていても良く、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ニトロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、フェニルアルコキシ、アルキルチオ、遊離型またはアルキル基でエステル化されたカルボキシル、カルボキサミド、ＣＯ−ＮＨ（アルキル）、ＣＯＮ（アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−アルキル、スルホンアミド、ＮＨ−ＳＯ２−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−ＮＨアルキルおよびＳ（Ｏ２）−Ｎ（アルキル）２からなる群のものであり、前記アルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基自体が同一でも異なっていても良いハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される１以上の基で置換されていても良く；
Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は独立に、ＣＨまたはＮを表し；
Ｘは、酸素もしくは硫黄原子またはＮＲ２、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）２基を表し；
Ｚは、水素原子もしくはハロゲン原子または−Ｏ−Ｒ２基もしくは−ＮＨ−Ｒ２基を表し；
Ｒ２は、水素原子もしくはＣ１−Ｃ６アルキル基、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基または単環式もしくは二環式であるＣ３−Ｃ１０複素環アルキル基を表し；これらのアルキル、シクロアルキルおよび複素環アルキル基は、
−−Ｏ−ＰＯ３Ｈ２、Ｏ−ＰＯ３Ｎａ２、−Ｏ−ＳＯ３Ｈ２、−Ｏ−ＳＯ３Ｎａ２、−Ｏ−ＣＨ２−ＰＯ３Ｈ２、−Ｏ−ＣＨ２−ＰＯ３Ｎａ２、Ｏ−ＣＯ−アラニン、Ｏ−ＣＯ−セリン、Ｏ−ＣＯ−リジン、Ｏ−ＣＯ−アルギニン、Ｏ−ＣＯ−グリシン−リジン、−Ｏ−ＣＯ−アラニン−リジン；
−ハロゲン、ヒドロキシル；メルカプト；アミノ；カルボキサミド（ＣＯＮＨ２）；カルボキシル；
−アジリジノなどの複素環アルキル；アゼチジノ；オキセタノ；テトラヒドロフラノ；ピペリジノ；テトラヒドロピラノ；ピペラジノ；アルキルピペラジノ；ピロリジノ；モルホリノ；ホモピペリジノ；ホモピペラジノ；キヌクリジノ、シクロアルキル、ヘテロアリール；アルキル基でエステル化されたカルボキシ；ＣＯ−ＮＨ（アルキル）；−Ｏ−ＣＯ−アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−アルキル；アルキル；アルコキシ；ヒドロキシアルコキシ；アルキルチオ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ（これらの全ての基において、前記アルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基はそれ自体がヒドロキシル、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＯ２アルキル、ＮＨＣＯ２アルキル；アゼチジノ、オキセタノ、ピロリジノ、テトラヒドロフラノ、ピペリジノ、テトラヒドロピラノ、ピペラジノ、モルホリノ、ホモピペリジノ、ホモピペラジノまたはキヌクリジノ基で置換されていても良く；これらの全ての基において、前記全ての環状、シクロアルキル、複素環アルキルおよびヘテロアリール基がそれ自体、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＯ２アルキルまたはＮＨＣＯ２アルキル基から選択される同一でも異なっていても良い１以上の基で置換されていても良い。）
の基から選択される同一でも異なっていても良い１以上の基で置換されていても良く；
前記式（Ｉ）の生成物は、あらゆる可能な互変異体および異性体の形態、すなわちラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらには式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸との付加塩または無機および有機塩基との付加塩ならびに式（Ｉ）の生成物のプロドラッグとしても存在する。
そこで本発明は、特に、
Ｈｅｔが
Figure 0005674483
 からなる群から選択され、
Ｒ′３およびＲ３が、一方が水素原子を表し、他方がＲ１およびＲ′１の要素から選択されるようになっており；
Ｒ１および／またはＲ′１が同一でも異なっていても良く、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ニトロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、フェニルアルコキシ、アルキルチオ、遊離型もしくはアルキル基でエステル化されたカルボキシル、カルボキサミド、ＣＯ−ＮＨ（アルキル）、ＣＯＮ（アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−アルキル、スルホンアミド、ＮＨ−ＳＯ２−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−ＮＨアルキルおよびＳ（Ｏ２）−Ｎ（アルキル）２からなる群からのものであり、前記アルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基がいずれも、それ自体、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される同一でも異なっていても良い１以上の基で置換されていても良く；
前記式（Ｉ）の生成物の置換基Ｒが上記もしくは本明細書で後述にて定義の要素から選択され、
前記式（Ｉ）の生成物が、あらゆる可能な互変異体および異性体の形態、すなわちラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらには式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸との付加塩または無機および有機塩基との付加塩ならびに式（Ｉ）の生成物のプロドラッグとしても存在する、上記または下記で定義の式（Ｉ）の生成物に関するものである。
そこで本発明は、特に、
Ｈｅｔが、
Figure 0005674483
 からなる群から選択され、
Ｒ′３およびＲ３が、一方が水素原子を表し、他方が基−ＮＨ２：−ＣＮ、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＯ−ＮＨ２から選択されるようになっており；
Ｒ１および／またはＲ′１が、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ニトロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、遊離型もしくはアルキル基でエステル化されたカルボキシル、カルボキサミド、ＣＯ−ＮＨ（アルキル）およびＣＯＮ（アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−アルキル、スルホンアミド、ＮＨ−ＳＯ２−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ（アルキル）およびＳ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２からなる群からのものであり、前記アルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基がいずれも、それ自体、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される同一でも異なっていても良い１以上の基で置換されていても良く；
前記式（Ｉ）の生成物の置換基Ｒが上記もしくは本明細書で後述にて定義の要素から選択され、
前記式（Ｉ）の生成物が、あらゆる可能な互変異体および異性体の形態、すなわちラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらには式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸との付加塩または無機および有機塩基との付加塩ならびに式（Ｉ）の生成物のプロドラッグとしても存在する、上記または下記で定義の式（Ｉ）の生成物に関するものである。
そこで本発明は、特に、
Ｈｅｔが、
Figure 0005674483
 からなる群から選択され、
Ｒ′３およびＲ３が、一方が水素原子を表し、他方が基−ＮＨ２；−ＣＮ、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、−Ｏ−ＣＨ３および−ＣＯ−ＮＨ２から選択されるようになっており；
Ｒが、
Figure 0005674483
 からなる群から選択され、
Ｒ１および／またはＲ′１が同一でも異なっていても良く、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ニトロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、アルキルチオ、遊離型もしくはアルキル基でエステル化されたカルボキシル、カルボキサミド、ＣＯ−ＮＨ（アルキル）、ＣＯＮ（アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−アルキル、スルホンアミド、ＮＨ−ＳＯ２−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−ＮＨアルキルおよびＳ（Ｏ２）−Ｎ（アルキル）２からなる群中のものであり、前記アルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基がいずれも、それ自体、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される同一でも異なっていても良い１以上の基で置換されていても良く；
Ｗ１、Ｗ２およびＷ３が独立に、ＣＨまたはＮを表し；
Ｘが、酸素もしくは硫黄原子、またはＮＲ２、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）２基を表し；
Ｚが、水素原子もしくはハロゲン原子または−Ｏ−Ｒ２基もしくは−ＮＨ−Ｒ２基を表し、
Ｒ２が、水素原子もしくはＣ１−Ｃ６アルキル基、または単環式もしくは二環式であるＣ３−Ｃ８シクロアルキル基もしくはＣ３−Ｃ１０複素環アルキル基を表し；これらのアルキル、シクロアルキルおよび複素環アルキル基が、
−ハロゲン、ヒドロキシル；メルカプト；アミノ；カルボキサミド（ＣＯＮＨ２）；カルボキシル；
−ピペリジニルまたはピロリジニルなどの複素環アルキル；シクロアルキル；フラニル、ピリジル、ピラゾリル、オキサゾリルまたはイミダゾリルなどのヘテロアリール；アルキル基でエステル化されたカルボキシル；ＣＯ−ＮＨ（アルキル）；−Ｏ−ＣＯ−アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−アルキル；アルキル；アルコキシ；ヒドロキシアルコキシ；アルキルチオ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ（これらの全ての基において、前記アルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基は、それ自体、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＯ２アルキル、ＮＨＣＯ２アルキル；アゼチジノ、オキセタノ、ピロリジノ、テトラヒドロフラノ、ピペリジノ、テトラヒドロピラノ、ピペラジノ、モルホリノ、ホモピペリジノ、ホモピペラジノまたはキヌクリジノ基で置換されていても良く；これらの全ての基において、前記環状、シクロアルキル、複素環アルキルおよびヘテロアリール基はいずれも、それ自体、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＯ２アルキルまたはＮＨＣＯ２アルキル基から選択される同一でも異なっていても良い１以上の基で置換されていても良い。）の基から選択される同一でも異なっていても良い１以上の基で置換されていても良く、
前記式（Ｉ）の生成物が、あらゆる可能な互変異体および異性体の形態、すなわちラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらには式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸との付加塩または無機および有機塩基との付加塩ならびに式（Ｉ）の生成物のプロドラッグとしても存在する、上記または下記で定義の式（Ｉ）の生成物に関するものである。
本発明は、下記式（Ｉ）の生成物である上記または本明細書の下記で定義のカルバゾール誘導体に関するものである。
Figure 0005674483
 式中、
Ｈｅｔは、下記に記載の同一でも異なっていても良い１以上の基Ｒ１またはＲ′１で置換されていても良いＮ、ＯまたはＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含む５から１１個の環員を有する単環式または二環式、芳香族または部分不飽和複素環（ジヒドロまたはテトラヒドロ型の）を表し、
Ｒは、
Figure 0005674483
 からなる群から選択され、
Ｒ１および／またはＲ′１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ニトロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、遊離型またはアルキル基でエステル化されたカルボキシル、カルボキサミド、ＣＯ−ＮＨ（アルキル）、ＣＯＮ（アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−アルキル、スルホンアミド、ＮＨ−ＳＯ２−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−ＮＨアルキルおよびＳ（Ｏ２）−Ｎ（アルキル）２からなる群のものであり、前記アルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基自体が同一でも異なっていても良いハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される１以上の基で置換されていても良く；
Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は独立に、ＣＨまたはＮを表し；
Ｘは、酸素もしくは硫黄原子またはＮＲ２、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）２基を表し；
Ｒ２は、水素原子もしくはＣ１−Ｃ６アルキル基、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基または単環式もしくは二環式であるＣ３−Ｃ１０複素環アルキル基を表し；これらのアルキル、シクロアルキルおよび複素環アルキル基は、
−ヒドロキシル；メルカプト；アミノ；アジリジノ；アゼチジノ；オキセタノ；テトラヒドロフラノ；ピペリジノ；テトラヒドロピラノ；ピペラジノ；アルキルピペラジノ；ピロリジノ；モルホリノ；ホモピペリジノ；ホモピペラジノ；キヌクリジノ；カルボキサミド（ＣＯＮＨ２）；カルボキシル；
−アルキル基でエステル化されたカルボキシル；ＣＯＮＨ（アルキル）；−Ｏ−ＣＯ−アルキル；ＮＨ−ＣＯ−アルキル；アルコキシ；ヒドロキシアルコキシ；アルキルチオ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ（後者のアルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基全てが、それ自体、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アゼチジノ、オキセタノ、ピロリジノ、テトラヒドロフラノ、ピペリジノ、テトラヒドロピラノ、ピペラジノ、モルホリノ、ホモピペリジノ、ホモピペラジノまたはキヌクリジノ基で置換されていても良い。）
の基から選択される同一でも異なっていても良い１以上の基で置換されていても良く；
前記式（Ｉ）の生成物は、あらゆる可能な互変異体および異性体の形態、すなわちラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらには式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸との付加塩または無機および有機塩基との付加塩ならびに一般式（Ｉ）の生成物のプロドラッグとしても存在する。
式（Ｉ）の生成物および後述の内容において、示されている用語は、下記の意味を有する。
−「ハロゲン」という用語は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子、好ましくはフッ素原子、塩素原子または臭素原子を表す。
−「アルキル基」という用語は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ｓｅｃ−ヘキシル基、ｔｅｒｔ−ヘキシル基、およびヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基およびドデシル基やさらにはこれらの直鎖または分岐の位置異性体から選択される最大１２個の炭素原子を含有する直鎖または分岐の基を表す。さらに詳細には、最大６個の炭素原子を有するアルキル基、とりわけメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、直鎖または分岐であることができるペンチル基、直鎖または分岐であることができるヘキシル基を挙げることができる。
−「アルコキシ基」という用語は、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基；直鎖の２級もしくは３級のブトキシ基、ペントキシ基、ヘキソキシ基およびヘプトキシ基、ならびにこれらの直鎖または分岐の位置異性体から選択される、最大１２個の炭素原子、好ましくは６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐の基を表す。
−「アルキルチオ」または「アルキル−Ｓ−」という用語は、最大１２個の炭素原子を含有する直鎖または分岐の基を表し、とりわけメチルチオ基、エチルチオ基、イソプロピルチオ基およびヘプチルチオ基を表す。硫黄原子を含む基において、その硫黄原子は、酸化されてＳＯ基またはＳ（Ｏ）２基となっていても良い。
−「カルボキサミド」という用語は、ＣＯＮＨ２を表す。
−「スルホンアミド」という用語は、ＳＯ２ＮＨ２を表す。
−「アシル基またはｒ−ＣＯ−基」という用語は、ｒ基が、水素原子またはアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、複素環アルキル基もしくはアリール基を表し、これらの基が上記した要素を有し、示された通りに置換されていても良い、最大１２個の炭素原子を含有する直鎖または分岐の基を表し、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基もしくはベンゾイル基、またはバレリル基、ヘキサノイル基、アクリロイル基、クロトノイル基もしくはカルバモイル基を挙げることができる。
−「シクロアルキル基」という用語は、３から１０個の環員を含有する単環式または二環式の炭素環基を表し、とりわけ、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基およびシクロヘキシル基を表す。
−「シクロアルキルアルキル基」という用語は、シクロアルキルおよびアルキルが、上記の要素から選択される基を表す。従ってこの基は、例えば、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基およびシクロヘプチルメチル基を表す。
−「アシルオキシ基」という用語は、アシルが上記した意味を有するアシル−Ｏ−基を意味するものであり、例えば、アセトキシ基またはプロピオニルオキシ基が挙げられる。
−「アシルアミノ基」という用語は、アシルが上記の意味を有するアシル−Ｎ−基を意味するものである。
−「アリール基」という用語は、単環式不飽和基、または縮合環からなる不飽和炭素環基を表す。そのようなアリール基の例として、フェニル基またはナフチル基を挙げることができる。
−「アリールアルキル」という用語は、置換されていても良い前述のアルキル基と、置換されていても良い前述のアリール基との組合せから結果として得られる基を意味するものであり、例えば、ベンジル基、フェニルエチル基、２−フェネチル基、トリフェニルメチル基またはナフタレンメチル基を挙げられる。
−「複素環基」という用語は、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される同一でも異なっていても良い１以上のヘテロ原子で中断された４から１０個の環員からなる飽和炭素環基（複素環アルキル）または部分不飽和もしくは完全不飽和炭素環基（ヘテロアリール）を表す。
複素環アルキル基として、とりわけ、ジオキソラン基、ジオキサン基、ジチオラン基、チオキソラン基、チオキサン基、オキシラニル基、オキソラニル基、ジオキソラニル基、ピペラジニル基、ピペリジル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリジン−２，４−ジオン基、ピラゾリジニル基、モルホリニル基、テトラヒドロフリル基、ヘキサヒドロピラン基、テトラヒドロチエニル基、クロマニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、インドリニル基、パーヒドロピラニル基、ピリンドリニル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラヒドロイソキノリニル基またはチオアゾリジニル基を挙げることができ、これらの基はいずれも置換されていても良い。
複素環アルキル基の中でも、とりわけ、置換されていても良いピペラジニル基、Ｎ−メチルピペラジニル基、置換されていても良いピペリジル基、置換されていても良いピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、モルホリニル基、ヘキサヒドロピラン基またはチオアゾリジニル基を挙げることができる。
「複素環アルキルアルキル基」という用語は、複素環アルキル残基およびアルキル残基が上記の意味を有する基を意味するものである。
５環員を持つヘテロアリール基の中では、フリル基、ピロリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ジアゾリル基、チアジアゾリル基、チアトリアゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、イソオキサゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チエニル基、トリアゾリル基を挙げることができる。
６環員を持つヘテロアリール基の中では、とりわけ、２−ピリジル基、３−ピリジル基および４−ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、ピラジニル基などのピリジル基を挙げることができる。
硫黄、窒素および酸素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する縮合ヘテロアリール基として、例えば、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾピロリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジル、プリニル、ピロロピリミジニル、ピロロピリジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、チオナフチル、クロメニル、インドリジニル、キナゾリニル、キノキザリニル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリルおよびナフチリジニルを挙げることができる。
「アルキルアミノ基」という用語は、アルキル基が上記のアルキル基から選択される基を意味するものである。最大４個の炭素原子を有するアルキル基が好ましく、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基または直鎖もしくは分岐のブチルアミノ基を挙げることができる。
「ジアルキルアミノ基」という用語は、同一でも異なっていても良いアルキル基が、上記のアルキル基から選択される基を意味する。上記のように、最大４個の炭素原子を有するアルキル基が好ましく、例えば、直鎖または分岐であることができるジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基を挙げることができる。
「患者」という用語は、ヒトを指すが、他の哺乳動物も指す。
「プロドラッグ」という用語は、イン・ビボにおいて代謝機序（加水分解など）により式（Ｉ）の生成物に変換することができる生成物を表す。例えば、ヒドロキシル基を含有する式（Ｉ）の生成物のエステルは、加水分解によりイン・ビボにおいてそれの親分子に変換することができる。あるいは、カルボキシ基を含有する式（Ｉ）の生成物のエステルは、加水分解によりイン・ビボにおいてそれの親分子に変換することができる。
例として、酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエ酸エステル、ゲンチジン酸エステル、イセチオン酸エステル、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸エステル、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、カンファースルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、カンファースルホン酸エステル、シクロヘキシル−スルファミン酸エステルおよびキナ酸エステルなど、ヒドロキシル基を含有する式（Ｉ）の生成物のエステルを挙げることができる。
ヒドロキシル基を含有する式（Ｉ）の生成物の特に有用なエステルは、バンガードらの報告（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，３２，２５０３−２５０７頁）に記載のエステルなど、酸残基から製造することができる。これらのエステルには、とりわけ、２個のアルキル基が一緒に連結されていることができるは、酸素原子もしくは置換されていても良い窒素原子、すなわちアルキル化窒素原子により中断されていることができる置換（アミノメチル）−安息香酸エステル、ジアルキルアミノメチル安息香酸エステル、または（モルホリノメチル）安息香酸エステル、例えば３−もしくは４−（モルホリノメチル）安息香酸エステル、および（４−アルキルピペラジン−１−イル）安息香酸エステル、例えば３−もしくは４−（４−アルキルピペラジン−１−イル）安息香酸エステルなどがある。
式（Ｉ）の生成物のカルボキシ基は、当業者に公知の各種基により加塩化またはエステル化することができ、中でも、非限定的な例として、以下の化合物を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
−加塩化化合物の中では、例えば、当量のナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウムもしくはアンモニウムなどの無機塩基、または例えば、メチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基；
−エステル化化合物の中では、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル基を形成するアルキル基（これらのアルキル基は、例えば、ハロゲン原子およびヒドロキシル基、アルコキシ基、アシル基、アシルオキシ基、アルキルチオ基、アミノ基もしくはアリール基から、例えば、クロロメチル基、ヒドロキシプロピル基、メトキシメチル基、プロピオニルオキシメチル基、メチルチオメチル基、ジメチルアミノエチル基、ベンジル基またはフェネチル基から選択される基で置換されていても良い。）。
「エステル化カルボキシル」という用語は、アルキルオキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、シクロブチルオキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基またはシクロヘキシルオキシカルボニル基などの基を意味するものである。
メトキシメチル基もしくはエトキシメチル基などの容易に開裂可能なエステル残基；ピバロイルオキシメチル基、ピバロイルオキシエチル基、アセトキシメチル基またはアセトキシエチル基などのアシルオキシアルキル基；メトキシカルボニルオキシメチル基またはメトキシカルボニルオキシエチル基、イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル基またはイソプロピルオキシカルボニルオキシエチル基などのアルキルオキシカルボニルオキシアルキル基で形成される基も挙げることができる。
こうしたエステル基のリストが、例えば、欧州特許ＥＰ００３４５３６にある。
「アミド化カルボキシル」という用語は、水素原子が１個もしくは２個のアルキル基で置換されていることで、上記または下記で示されているように自体が置換されていても良いアルキルアミノ基またはジアルキルアミノ基を形成しても良い−ＣＯＮＨ２型の基を意味するものであり、これらの基は、それが結合する窒素原子とともに、上記で定義の環状アミンを形成することもできる。
「加塩化カルボキシル」という用語は、例えば、当量のナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウムまたはアンモニウムで形成された塩を意味するものである。メチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの有機塩基で形成される塩も挙げることができる。ナトリウム塩が好ましい。
式（Ｉ）の生成物が、酸により加塩化できるアミノ基を有する場合、これらの酸塩も本発明の一部であることは明らかである。例えば、塩酸またはメタンスルホン酸で得られる塩も挙げることができる。
式（Ｉ）の生成物の無機酸または有機酸との付加塩は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、アルキル（ａｌｃｏｙｌ）モノスルホン酸（例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸など）、アルキル（ａｌｋｏｙｌ）ジスルホン酸（例えばメタンジスルホン酸、α，β−エタンジスルホン酸など）、アリールモノスルホン酸（ベンゼンスルホン酸など）、およびアリールジスルホン酸で形成される塩であることができる。
立体異性とは、広い意味において、特に置換基がアキシャル位またはエカトリアル位にあることができるモノ置換シクロヘキサン類ならびにエタン誘導体の各種の可能な回転コンフォメーションなど、同一構造式を有するが各種基が空間的に異なって配置されている化合物の異性として定義可能であることが想起される。しかしながら、二重結合上または環上のいずれかでの結合した置換基の異なる空間配置のため、別の種類の立体異性が存在し、それは多くの場合、幾何異性またはシス−トランス異性と称される。「立体異性体」という用語は、本出願においては、最も広い意味で使用され、従って上記で示した全ての化合物に関係するものである。
そこで本発明は、特に、
Ｈｅｔが、
Figure 0005674483
 からなる群から選択され、
Ｒ１および／またはＲ′１が、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ニトロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ（メチルチオ）、遊離型もしくはアルキル基でエステル化されたカルボキシル、カルボキサミド、ＣＯ−ＮＨ（アルキル）、ＣＯＮ（アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−アルキル、スルホンアミド、ＮＨ−ＳＯ２−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ（アルキル）およびＳ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２からなる群のものであり、前記アルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基はいずれも、それ自体、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される同一でも異なっていても良い１以上の基で置換されていても良く；
前記式（Ｉ）の生成物の置換基Ｒが上記もしくは本明細書で後述にて定義の要素から選択され、
前記式（Ｉ）の生成物が、あらゆる可能な互変異体および異性体の形態、すなわちラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらには式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸との付加塩または無機および有機塩基との付加塩ならびに式（Ｉ）の生成物のプロドラッグとしても存在する、上記で定義の式（Ｉ）の生成物に関するものである。
そこで本発明は、特に、
Ｒが、
Figure 0005674483
 からなる群から選択され；
Ｗ１およびＷ２がＣＨを表すか、一方がＣＨを表して他方がＮを表し；
Ｘが、酸素原子またはＮＲ２基を表し、
Ｒ２が、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ８複素環アルキル基を表し、これらのアルキル、シクロアルキルおよび複素環アルキル基が、
−ヒドロキシル．メルカプト；アミノ；アゼチジノ；オキセタノ；テトラヒドロフラノ；ピペリジノ；テトラヒドロピラノ；ピペラジノ；アルキルピペラジノ；ピロリジノ；モルホリノ；ホモピペリジノ；ホモピペラジノ；キヌクリジノ；カルボキサミド；カルボキシル；
−アルキル基でエステル化されたカルボキシル；ＣＯＮＨ（アルキル）；−Ｏ−ＣＯ−アルキル；ＮＨ−ＣＯ−アルキル；アルコキシ；ヒドロキシアルコキシ；メチルチオ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ（後者のアルキルおよびアルコキシ基はいずれも、それ自体、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アゼチジノ、オキセタノ、ピロリジノ、テトラヒドロフラノ、ピペリジノ、テトラヒドロピラノ、ピペラジノ、モルホリノ、ホモピペリジノ、ホモピペラジノまたはキヌクリジノ基で置換されていても良い。）
の基から選択される同一でも異なっていても良い１以上の基で置換されていても良く；
前記式（Ｉ）の生成物の置換基Ｈｅｔが上記もしくは本明細書で後述にて定義の要素から選択され、
前記式（Ｉ）の生成物が、あらゆる可能な互変異体および異性体の形態、すなわちラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらには式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸との付加塩または無機および有機塩基との付加塩ならびに式（Ｉ）の生成物のプロドラッグとしても存在する、上記で定義の式（Ｉ）の生成物に関するものである。
そこで本発明は、特に、
Ｈｅｔが、
Figure 0005674483
 からなる群で選択され、
Ｒが、
Figure 0005674483
 からなる群から選択され、
Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）３−ＯＭｅ、ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＳＯ２ＮＨ２およびＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）２からなる群から選択され；
Ｒ′１が、Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅおよびＯＭｅからなる群のものであり；
Ｒ″１が、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＮ、Ｏ−（ＣＨ２）３−ＯＭｅおよびＯ−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｍｅ）２からなる群のものであり；
Ｗ１およびＷ２がＣＨを表すか、一方がＣＨを表し、他方がＮを表し；
Ｒ２が、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ８複素環アルキル基を表し、これらのアルキル、シクロアルキルおよび複素環アルキル基はいずれも、
−ヒドロキシル；メルカプト；アミノ；アゼチジノ；オキセタノ；テトラヒドロフラノ；ピペリジノ；テトラヒドロピラノ；ピペラジノ；アルキルピペラジノ；ピロリジノ；モルホリノ；ホモピペリジノ；ホモピペラジノ；キヌクリジノ；カルボキサミド；カルボキシル；
−アルキル基でエステル化されたカルボキシル；ＣＯ−ＮＨ（アルキル）；−Ｏ−ＣＯ−アルキル；ＮＨ−ＣＯ−アルキル；アルコキシ；ヒドロキシアルコキシ；メチルチオ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ（後者のアルキルおよびアルコキシ基はいずれも、それ自体、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アゼチジノ、オキセタノ、ピロリジノ、テトラヒドロフラノ、ピペリジノ、テトラヒドロピラノ、ピペラジノ、モルホリノ、ホモピペリジノ、ホモピペラジノまたはキヌクリジノ基で置換されていても良い。）
の基から選択される同一でも異なっていても良い１以上の基で置換されていても良く、
前記式（Ｉ）の生成物が、あらゆる可能な互変異体および異性体の形態、すなわちラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらには式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸との付加塩または無機および有機塩基との付加塩ならびに式（Ｉ）の生成物のプロドラッグとしても存在する、上記または本明細書において下記にて定義の式（Ｉ）の生成物に関するものである。
そこで本発明は、特に、
Ｈｅｔが、
Figure 0005674483
 からなる群から選択され、
Ｒが、
Figure 0005674483
 からなる群から選択され、
Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）３−ＯＭｅ、ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＳＯ２ＮＨ２およびＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）２からなる群のものであり；
Ｒ′１が、Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅおよびＯＭｅからなる群のものであり；
Ｒ″１が、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＮ、Ｏ−（ＣＨ２）３−ＯＭｅおよびＯ−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｍｅ）２からなる群のものであり；
Ｗ１およびＷ２がＣＨを表すか、一方がＣＨを表し、他方がＮを表し；
Ｙが、ＯＨ、Ｏ−ＰＯ３Ｈ２、Ｏ−ＰＯ３Ｎａ２、Ｏ−ＳＯ３Ｈ２、Ｏ−ＳＯ３Ｎａ２、Ｏ−ＣＨ２−ＰＯ３Ｈ２、Ｏ−ＣＨ２−ＰＯ３Ｎａ２、Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＯ２ｔＢｕ、Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ２またはＯ−ＣＯ−グリシン、Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｎ（Ｍｅ）２、Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨＭｅ、Ｏ−ＣＯ−アラニン、Ｏ−ＣＯ−セリン、Ｏ−ＣＯ−リジン、Ｏ−ＣＯ−アルギニン、Ｏ−ＣＯ−グリシン−リジン、Ｏ−ＣＯ−アラニン−リジンを表し；
ｎが２または３を表し；
前記式（Ｉ）の生成物が、あらゆる可能な異性体の形態、すなわちラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらには式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸との付加塩または無機および有機塩基との付加塩としても存在する、上記または本明細書において下記にて定義の式（Ｉ）の生成物に関するものである。
上記または本明細書で下記にて定義の基−Ｏ−ＣＯ−グリシン、−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｎ（Ｍｅ）２、−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨＭｅ、−Ｏ−ＣＯ−アラニン、−Ｏ−ＣＯ−セリン、−Ｏ−ＣＯ−リジン、−Ｏ−ＣＯ−アルギニン、−Ｏ−ＣＯ−グリシン−リジンおよび−Ｏ−ＣＯ−アラニン−リジンにおいて、グリシン、−アラニン、−セリン、−リジンおよび−アルギニンという用語は、公知であって、当業者の従来のマニュアルに記載されているアミノ酸残基を表す。
本発明の１主題は、特に、
Ｈｅｔが、
Figure 0005674483
 からなる群から選択され、
Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）３−ＯＭｅ、ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＳＯ２ＮＨ２またはＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）２を表し；
Ｒ′１が、Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅまたはＯＭｅを表し；
Ｒ″１が、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＮ、Ｏ−（ＣＨ２）３−ＯＭｅまたはＯ−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｍｅ）２を表し；
Ｒが、
Figure 0005674483
 からなる群から選択され、
Ｗ１およびＷ２がＣＨを表すか、一方がＣＨを表し、他方がＮを表し；
Ｒ２が、水素、またはＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＯＭｅ、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、Ｎ（Ｅｔ）２、アゼチジノ、オキセタノ、プロリノ、テトラヒドロフラノ、ピペリジノ、テトラヒドロピラノ、ピペラジノ、モルホリノ、ホモピペリジノ、ホモピペラジノ、キヌクリジノ、ＣＯＮＨ２またはＣＯＯＨで２位で置換されたエチル、３位で置換されたｎ−プロピルまたは４位でトランス−置換されたシクロヘキシルを表し；
Ｙが、ＯＨ、Ｏ−ＰＯ３Ｈ２、Ｏ−ＰＯ３Ｎａ２、Ｏ−ＳＯ３Ｈ２、Ｏ−ＳＯ３Ｎａ２、Ｏ−ＣＨ２ＰＯ３Ｈ２、Ｏ−ＣＨ２−ＰＯ３Ｎａ２、Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＯ２ｔＢｕ、Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ２またはＯ−ＣＯ−グリシン、Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｎ（Ｍｅ）２、Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨＭｅ、Ｏ−ＣＯ−アラニン、Ｏ−ＣＯ−セリン、Ｏ−ＣＯ−リジン、Ｏ−ＣＯ−アルギニン、Ｏ−ＣＯ−グリシン−リジンまたはＯ−ＣＯ−アラニン−リジンを表し、ｎが２または３を表す、上記で定義の式（Ｉ）の生成物；
さらにはそれのプロドラッグであり、前記式（Ｉ）の生成物は、あらゆる可能な異性体の形態、すなわち互変異体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらには式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸との付加塩または無機および有機塩基との付加塩としても存在する。
本発明の１主題は、特に、
Ｒが、
Figure 0005674483
 からなる群から選択され、
Ｗ１が、ＣＨまたはＮを表し；
Ｘが、酸素原子またはＮＲ２基を表し；
Ｒ２が、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ８複素環アルキル基を表し、これらのアルキル、シクロアルキルおよび複素環アルキル基は、
−ヒドロキシル；メルカプト；アミノ；アゼチジノ；オキセタノ；テトラヒドロフラノ；ピペリジノ；テトラヒドロピラノ；ピペラジノ；アルキルピペラジノ；ピロリジノ；モルホリノ；ホモピペリジノ；ホモピペラジノ；キヌクリジノ；カルボキサミド；カルボキシル；
−アルキル基でエステル化されたカルボキシル；ＣＯ−ＮＨ（アルキル）；−Ｏ−ＣＯ−アルキル；ＮＨ−ＣＯ−アルキル；アルコキシ；ヒドロキシアルコキシ；メチルチオ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ（これら後者のアルキルおよびアルコキシ基はいずれも、自体が、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アゼチジノ、オキセタノ、ピロリジノ、テトラヒドロフラノ、ピペリジノ、テトラヒドロピラノ、ピペラジノ、モルホリノ、ホモピペリジノ、ホモピペラジノまたはキヌクリジノ基で置換されていても良い。）
の基から選択される同一でも異なっていても良い１以上の基で置換されていても良く、
前記式（Ｉ）の生成物の置換基Ｈｅｔが、上記もしくは本明細書で後述にて定義の要素から選択され、
前記式（Ｉ）の生成物が、あらゆる可能な互変異体および異性体の形態、すなわちラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらには式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸との付加塩または無機および有機塩基との付加塩ならびに式（Ｉ）の生成物のプロドラッグとしても存在する、上記で定義の式（Ｉ）の化合物である。
本発明の１主題は、特に、
Ｈｅｔが、
Figure 0005674483
 からなる群から選択され、
Ｒが、
Figure 0005674483
 からなる群から選択され、
Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）３−ＯＭｅ、ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＳＯ２ＮＨ２およびＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）２からなる群のものであり；
Ｒ′１が、Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅおよびＯＭｅからなる群のものであり；
Ｒ″１が、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＮ、Ｏ−（ＣＨ２）３−ＯＭｅおよびＯ−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｍｅ）２からなる群のものであり；
Ｗ１が、ＣＨまたはＮを表し；
Ｒ２が、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ８複素環アルキル基を表し、これらのアルキル、シクロアルキルおよび複素環アルキル基がいずれも、
−ヒドロキシル；メルカプト；アミノ；アゼチジノ；オキセタノ；テトラヒドロフラノ；ピペリジノ；テトラヒドロピラノ；ピペラジノ；アルキルピペラジノ；ピロリジニル；モルホリノ；ホモピペリジノ；ホモピペラジノ；キヌクリジノ；カルボキサミド；カルボキシル；
−アルキル基でエステル化されたカルボキシル、ＣＯ−ＮＨ（アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、メチルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ（後者のアルキルおよびアルコキシ基はいずれも、それ自体、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アゼチジノ、オキセタノ、プロリノ、テトラヒドロフラノ、ピペリジノ、テトラヒドロピラノ、ピペラジノ、モルホリノ、ホモピペリジノ、ホモピペラジノまたはキヌクリジノ基で置換されていても良い。）
の基から選択される同一でも異なっていても良い１以上の基で置換されていても良く、
前記式（Ｉ）の生成物が、あらゆる可能な互変異体および異性体の形態、すなわちラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらには式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸との付加塩または無機および有機塩基との付加塩ならびに式（Ｉ）の生成物のプロドラッグとしても存在する、上記で定義の式（Ｉ）の生成物である。
本発明の１主題は、特に、
Ｈｅｔが、
Figure 0005674483
 からなる群から選択され、
Ｒが、
Figure 0005674483
 からなる群から選択され、
Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）３−ＯＭｅ、ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＳＯ２ＮＨ２およびＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）２からなる群のものであり；
Ｒ′１が、Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅおよびＯＭｅからなる群のものであり；
Ｒ″１が、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＮ、Ｏ−（ＣＨ２）３−ＯＭｅおよびＯ−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｍｅ）２からなる群のものであり；
Ｗ１が、ＣＨまたはＮを表し；
Ｙが、ＯＨ、Ｏ−ＰＯ３Ｈ２、Ｏ−ＰＯ３Ｎａ２、Ｏ−ＳＯ３Ｈ２、Ｏ−ＳＯ３Ｎａ２、Ｏ−ＣＨ２−ＰＯ３Ｈ２、Ｏ−ＣＨ２−ＰＯ３Ｎａ２、Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＯ２ｔＢｕ、Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ２、Ｏ−ＣＯ−グリシン、Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｎ（Ｍｅ）２、Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨＭｅ、Ｏ−ＣＯ−アラニン、Ｏ−ＣＯ−セリン、Ｏ−ＣＯ−リジン、Ｏ−ＣＯ−アルギニン、Ｏ−ＣＯ−グリシン−リジンまたはＯ−ＣＯ−アラニン−リジンを表し；
ｎが、２または３を表し；
前記式（Ｉ）の生成物が、あらゆる可能な異性体の形態、すなわちラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらには式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸との付加塩または無機および有機塩基との付加塩としても存在する、上記で定義の式（Ｉ）の生成物である。
本発明の１主題は、特に、
Ｈｅｔが、
Figure 0005674483
 からなる群から選択され、
Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）３−ＯＭｅ、ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＳＯ２ＮＨ２またはＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）２；を表し
Ｒ′１が、Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅまたはＯＭｅを表し；
Ｒ″１が、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＮ、Ｏ−（ＣＨ２）３−ＯＭｅまたはＯ−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｍｅ）２を表し；
Ｒが、
Figure 0005674483
 からなる群から選択され、
Ｒ２が、水素、またはＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＯＭｅ、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、Ｎ（Ｅｔ）２、アゼチジノ、オキセタノ、ピロリジノ、テトラヒドロフラノ、ピペリジノ、テトラヒドロピラノ、ピペラジノ、モルホリノ、ホモピペリジノ、ホモピペラジノ、キヌクリジノ、ＣＯＮＨ２もしくはＣＯＯＨにより２位で置換されたエチル、３位で置換されたｎ−プロピルまたは４位でトランス置換されたシクロヘキシルを表し；
Ｙが、ＯＨ、Ｏ−ＰＯ３Ｈ２、Ｏ−ＰＯ３Ｎａ２、Ｏ−ＳＯ３Ｈ２、Ｏ−ＳＯ３Ｎａ２、Ｏ−ＣＨ２−ＰＯ３Ｈ２、Ｏ−ＣＨ２−ＰＯ３Ｎａ２、Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＯ２ｔＢｕ、Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ２またはＯ−ＣＯ−グリシン、Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｎ（Ｍｅ）２、Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨＭｅ、Ｏ−ＣＯ−アラニン、Ｏ−ＣＯ−セリン、Ｏ−ＣＯ−リジン、Ｏ−ＣＯ−アルギニン、Ｏ−ＣＯ−グリシン−リジンまたはＯ−ＣＯ−アラニン−リジンを表し、ｎが２または３を表す上記で定義の式（Ｉ）の生成物、
さらにはそれのプロドラッグであり、前記式（Ｉ）の生成物は、あらゆる可能な異性体の形態、すなわち互変異体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらには前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸とのまたは無機および有機塩基との製薬上許容される付加塩としても存在する。
本発明の１主題は、さらに詳細には、下記の名称：
−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド、
−２−（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−４−［（４−キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミド、
−２−（２−ジエチルアミノエチルアミノ）−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミド、
−２−（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−４−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミド、
−酢酸４−｛２−カルバモイル−５−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］フェニルアミノ｝シクロヘキシルエステル、
−２−シクロヘキシルアミノ−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミド、
−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ］ベンズアミド、
−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）ベンズアミド、
−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−（４−シスヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド、
−２−アミノ−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミド、
−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−（２−ピロリジン−１−イルエチルアミノ）ベンズアミド、
−６−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン、
−６−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イルアミン、
−３−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−５−［（４−キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）ピリジン−２−カルボキサミド、
−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、
−４−［４−（６−シアノピリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド、
−アミノ酢酸４−｛［２−カルバモイル−５−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ピリジン−３−イルアミノ｝シクロヘキシルエステル、
−４−［４−（６−シアノピリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）アミノ］ベンズアミド、
−５−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−カルボキサミド、
−２−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−４−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミノ）ピリジン−５−カルボキサミド、
−２−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）アミノ−４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミド、
−３−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）−５−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ピリジン−２−カルボキサミド
を有する上記で定義の式（Ｉ）の生成物、さらには前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸との付加塩または無機および有機塩基との付加塩である。
本発明による式（Ｉ）の生成物は、当業者には公知の方法に従って、特には本明細書で後述の方法に従って製造することができる。そこで本発明の１主題は、本発明に従って式（Ｉ）の生成物を合成する方法、特には本明細書で後述する図式に記載の一般合成方法でもある。
一般式（Ｉ）の化合物の一般的合成方法
一般式（Ｉ）の生成物は、下記の一般図式（１）に従って、一般式（ＩＩ）の４−ヒドロキシ−９Ｈ−カルバゾール誘導体から、最初に複素環Ｈｅｔを導入して一般式（ＩＩＩ）の化合物を形成するか、基Ｒの前駆体を導入して一般式（ＩＶ）の生成物を形成することで製造することができる。
Figure 0005674483
そこで本発明の１主題は、特に、上記で定義の式（Ｉ）の生成物を合成するための上記の図式（１）である。
本発明の１主題はさらに、新たな工業製品としての、置換基Ｈｅｔ、Ｒ、Ｒ２、Ｗ１およびＷ２が上記で定義の式（Ｉ）の生成物について上記で示した意味を有し、ｚが図式（１）で上記で示した意味を有する、上記で定義の式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の合成中間体でもある。
一般式（ＩＩ）の化合物の製造
そこで本発明の１主題は、Ｚがトリフレート基、ボロン酸またはボロン酸エステル（環状であっても良い）を表す式（ＩＩ）の生成物を合成する方法でもある。
Ｚがベンジルオキシ基を表す一般式（ＩＩ）の生成物は、Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，１３（１３），４２７９に従って得ることができる。
Ｚがトリフルオロメタンスルホニルオキシ基（本発明の残りの部分では「トリフレート」とも称される）を表す一般式（ＩＩ）の生成物は、下記の図式（２）に従い、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下に、ジクロロメタンなどの有機溶媒中にて、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）などのトリフルオロメチルスルホネート化剤の作用によって得ることができる。
Figure 0005674483
Ｚがメチルカルボキシレート基を表す一般式（ＩＩ）の生成物は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９８５），２６（１３），１６４７−５０による手順を行うことで得ることができる。しかしながら、本発明の文脈において、このメチルカルボキシレートが有利には、下記の図式（３）に従い、１，３−ジフェニルホスフィノプロパンなどのホスフィン型配位子の存在下に、酢酸パラジウムなどのパラジウム錯体によって触媒されるメタノール中のカルボニル化反応によって得ることができることが認められている。
Figure 0005674483
Ｚがカルボキシル基を表す一般式（ＩＩ）の生成物は、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９３７），１１２５−９による方法を実施することで得ることができる。
Ｚがホルミル基を表す一般式（ＩＩ）の生成物は、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９５７），２２１０−５による方法を実施することで得ることができる。
Ｚが臭素原子を表す一般式（ＩＩ）の生成物は、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９５７），５３０−３による方法を実施することで得ることができる。
Ｚがヨウ素原子を表す一般式（ＩＩ）の生成物は、図式（４）に従い、テトラヒドロフランなどの有機溶媒中、低温で４−ブロモカルバゾールにｎ−ブチルリチウムを作用させ、次にヨウ素を作用させることで得ることができる。
Figure 0005674483
Ｚがボロン酸またはボロン酸エステル（環状であっても良い）を表す一般式（ＩＩ）の生成物は有利には、図式（５）に従い、テトラヒドロフランなどの有機溶媒中にて低温で、４−ブロモ−カルバゾールに対してｎ−ブチルリチウムと次にホウ酸ジメチル、ホウ酸ジ−ｎ−ブチル、ホウ酸ジイソプロピルまたはホウ酸ピナコリルなどのホウ酸エステルを作用させることで、あるいはパラジウム（０）触媒の存在下に４−ヨードカルバゾール誘導体または４−トリフルオロメチル−スルホニルオキシ誘導体から製造することができる。
Figure 0005674483
一般式（ＩＩＩ）の化合物の製造
そこで本発明の１主題は、Ｒ１および／またはＲ′１が上記で定義の通りであり、
Ｈｅｔが、
Figure 0005674483
 からなる群のものである式（ＩＩＩ）の生成物を合成する方法でもある。
より詳細には、Ｈｅｔがイミダゾール−２−イル、トリアゾール−３−イル、ベンゾイミダゾール−２−イルおよびアザベンゾイミダゾール−２−イル型の複素環を表さず、上記で定義の１以上の基Ｒ１で置換されていても良い場合、本発明によれば、図式（６）による方法を実施することで、触媒としてのパラジウム（０）誘導体の存在下に、スズキ反応条件下で、
−４−ブロモカルバゾール、４−ヨードカルバゾールまたは４−トリフルオロメチルスルホニルオキシカルバゾールを複素環ボロン酸誘導体（酸であってもエステルであっても良い）をカップリングさせることで、または
−カルバゾール−４−ボロン酸またはメチル、ｎ−ブチル、イソプロピルまたはピナコールエステルなどのそれのエステルをブロモもしくはヨード複素環とカップリングさせることで、一般式（ＩＩＩ）の化合物を製造することが特に有利である。
Figure 0005674483
より詳細には、複素環Ｈｅｔが、それの２位を介してカルバゾールの４位に連結したベンゾイミダゾールまたはアザベンゾイミダゾール型のものであるか、あるいはベンゾオキサゾールもしくはアザベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾールまたはアザベンゾチアゾール型のものである場合、図式（７）による方法を実施することで、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基または２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基などの保護基でＮ保護されたカルバゾールの４位でオルトジ置換されているオルト−フェニレンジアミンもしくはジアミノピリジン、またはオルト−アミノフェノール、オルト−アミノチオフェノールもしくはアミノヒドロキシピリジンまたはアミノメルカプトピリジンの誘導体を、酸、酸塩化物、メチルもしくはエチルエステルまたはアルデヒドとカップリングさせ、次にカルバゾールの窒素原子によって生じているＢｏｃまたはＴＢＤＭＳ保護基の開裂を行うことができる酸性媒体中で環化を行うことで、前記複素環を形成することが特に有利である。
Figure 0005674483
本発明の文脈において、有機または無機塩基の存在下にジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの有機溶媒中でＢｏｃ２Ｏ、ＢｏｃＣｌまたはＢｏｃＯＮの作用によってｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基で、または有機または無機塩基の存在下にジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの有機溶媒中にてｔｅｒｔ−ブチルジメチルシランクロライド（ＴＢＤＭＳＣｌ）の作用によってｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基で、または有機または無機塩基の存在下にジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの有機溶媒中にて２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド（ＳＥＭＣｌ）の作用により２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基によって、４位に酸、エステルまたはアルデヒド基を有するカルバゾール誘導体の窒素を保護することが有利である。
カルバゾール−４−カルボン酸のＮ−保護誘導体を用いる場合、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）の存在下に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）またはＯ−（（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）などの当業者に公知のカップリング剤を用いてこの酸を活性化することが特に有利である。
カルバゾール−４−カルボン酸のメチルまたはエチルエステルのＮ−保護誘導体を用いる場合、本発明の文脈において、ジクロロメタンまたはジクロロエタンなどのハロゲン化有機溶媒中にて、トリメチルアルミニウムの存在下に、その方法を行うことが有利である。
カルバゾール−４−カルボキシアルデヒドのＮ−保護誘導体を用いる場合、本発明の文脈において、
−Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９８，３９，４４８１−８４に従ってシリカの存在下にマイクロ波加熱することで、または
−Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９５，５１，５８１３−１８に従ってジクロロジシアノベンゾキノン（ＤＤＱ）の存在下に、または
−Ｅ．Ｐ．５１１１８７に従って塩化チオニルおよびピリジンの混合物の存在下に、または
−Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，３１，６３５−４２に従って塩化第二鉄の存在下に、
前記方法を実施することが有利である。
酢酸またはトリフルオロ酢酸および無水トリフルオロ酢酸の混合物など、中間体アミドの混合物の環化のための各種条件を本発明の文脈で用いることができる。本発明の文脈において、マイクロ波リアクターでの加熱により、酸性媒体中でこの種類の熱環化を行うことも特に有利である。
より詳細には、前記複素環が、それの２位を介してカルバゾールの４位に連結しているイミダゾール、オキサゾールまたはチアゾール型のものである場合、図式（８）による方法を実施することで、カルバゾールのＮ−保護誘導体の４位における酸、酸塩化物、エステルまたはアルデヒドを用いて前記複素環を形成することが特に有利である。
Figure 0005674483
本発明の文脈において、有機または無機塩基の存在下にジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの有機溶媒中でのＢｏｃ２Ｏ、ＢｏｃＣｌまたはＢｏｃＯＮの作用によってｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基で；または有機または無機塩基の存在下にジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの有機溶媒中にてｔｅｒｔ−ブチルジメチルシランクロライド（ＴＢＤＭＳＣｌ）の作用によりｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基で；または有機または無機塩基の存在下にジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの有機溶媒中にて２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド（ＳＥＭＣｌ）の作用により２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基で、４位に酸、エステルまたはアルデヒド基を有するカルバゾール誘導体の窒素を保護することが有利である。
本発明の文脈において、
１．前記複素環がイミダゾールまたはイミダゾリンである場合、
−Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４７（３８），１９９１，８１７７−９４に従って２−アジドエチルアミンを用いて、
−Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１２（３），２００２，４７１−７５に従ってエチレンジアミンを用いて、
−Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４６（２５），２００３，５４１６−２７に従ってグリオキサールおよびアンモニア水を用いて、
２．前記複素環がオキサゾールまたはオキサゾリンである場合、
−Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６１（７），１９９６，２４８７−９６に従って２−アジドエタノールを用いて、
−Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４７（８），２００４，１９６９−８６またはＫｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄ．１９８４（７），８８１−４に従って２−アミノエタノールを用いて、
−Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，３９（２），１９９４，７６７−７８に従って２−アミノアセトアルデヒドジエチルアセタールを用いて、
３．前記複素環がチアゾールまたはチアゾリンである場合に、
−Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，８８（２），２００５，１８７−９５に従って２−クロロエチルアミンおよびローソン試薬を用いて、
−Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６９（３），２００４，８１１−４またはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，４１（１８），２０００，３３８１−４に従って２−アミノエタンチオールを用いて、方法を実施することが特に有利である。
より一般的には、本発明の文脈において、バートンらによる著作（Ｄ．Ｈ．Ｒ．Ｂａｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ））またはＡｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ）またはＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅｓ）により、そこに記載のものなどの当業者に公知のいずれかの合成方法によって、カルバゾールの４位で、トリフレート、臭素化もしくはヨウ素化誘導体、ボロン酸またはエステル、カルボン酸、カルボン酸のエステルの酸塩化物またはアルデヒドを用いて、一般式（ＩＩＩ）の生成物の複素環を形成することが有利である。
一般式（ＩＶ）の化合物の製造
そこで本発明の１主題は、Ｚがカルボン酸エステル基、特にはメチルもしくはエチルエステルまたはベンジルオキシ基を表す式（ＩＶ）の生成物の合成方法でもある。
Ｚがカルボン酸エステルまたはベンジルオキシ基を表す一般式（ＩＶ）の生成物は有利には、本発明の文脈において、
１）
−例えば水素化ナトリウムなどの強塩基で一般式（ＩＩ）のカルバゾール誘導体を前処理した後、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などの溶媒中にて、２−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリルまたは４−ブロモ−５−シアノ−２−フルオロピリジンまたは５−ブロモ−２−シアノ−３−フルオロピリジンの芳香族求核置換の反応を行い、
−次に、トルエンなどの溶媒中にて、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基および酢酸パラジウムと１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンから形成される「パラジウム−ｄｐｐｆ」などのパラジウム（０）誘導体の存在下に、アミンＲ２−ＮＨ２（Ｒ２は上記で定義の通りである。）によるバックウォルド−ハートウィグアミノ化を行って、図式（９）による方法を実施することで、
Figure 0005674483
 ２）または
−ジオキサンなどの溶媒中、炭酸セシウムなどの塩基および酢酸パラジウムと４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンから形成される「パラジウムキサントホス」などのパラジウム（０）誘導体の存在下に、４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリルまたは２−ブロモ−５−シアノ−４−フルオロピリジンまたは５−ブロモ−２−シアノ−３−フルオロピリジンおよび一般式（ＩＩ）のカルバゾールに間のバックウォルド−ハートウィグ反応を行い、
−次に、ＤＭＳＯなどの溶媒中にて、炭酸カリウムなどの塩基存在下に、アミンＲ２−ＮＨ２（Ｒ２は上記で定義の通りである。）による芳香族求核置換の反応を行うことで、
Figure 0005674483
 図式（１０）による方法を実施することで、Ｚがカルボン酸エステルまたはベンジルオキシ基を表す一般式（ＩＩ）の生成物を反応させることで製造することができる。
Ｚがカルボン酸またはヒドロキシル基を表す一般式（ＩＶ）の生成物はそれぞれ、当業者には公知の従来の方法に従い、相当するエステルのアルカリ加水分解、または相当するベンジルオキシ誘導体の水素化分解により製造することができる。
Ｚがトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表す一般式（ＩＶ）の生成物は、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下に、ジクロロメタンなどの有機溶媒中でのＺがヒドロキシル基を表す一般式（ＩＶ）の生成物に対するＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）の作用によって、図式（２）で前述の方法に従って得ることができる。
一般式（Ｖ）の化合物の製造
そこで本発明の１主題は、Ｚがカルボン酸エステル基、特にはメチルもしくはエチルエステルまたはベンジルオキシ基を表す式（Ｖ）の生成物の合成方法でもある。
ＲがＡ型のものである一般式（Ｖ）の化合物は、一般式（ＩＶ）の化合物のシアノ基の加水分解によって製造することができる。この加水分解は、本発明の文脈において、有利には、図式（１１）に従って、過酸化水素水溶液の作用によって行うことができる。
Figure 0005674483
ＲがＢ型のものであり、ＸがＮＨ基である一般式（Ｖ）の化合物は、本発明の文脈において有利には、図式（１２）に従って、芳香族求核置換反応と、それに続くハロゲン原子、非常に好ましくはフッ素原子でオルト置換されている一般式（ＩＶ）のニトリルに対するｎ−ブタノールなどの極性溶媒中でのヒドラジン水和物の作用を介した分子内環化によって製造することができる。
Figure 0005674483
ＲがＢ型のものであり、ＸがＮＲ２基（Ｒ２は上記で定義の通りである。）である一般式（Ｖ）の化合物は、
−本発明の文脈において有利には、ハロゲン原子、非常に好ましくはフッ素原子でオルト置換されている一般式（ＩＶ）のニトリルに対するｎ−ブタノールなどの極性溶媒中での基Ｒ２でモノ置換されているヒドラジンの作用により、または
−Ｘ＝ＮＨであるＢ型の一般式（Ｖ）の生成物のＮ−アルキル化により（このアルキル化は、当業者には公知の方法に従い、特には水素化ナトリウムなどの塩基による処理とそれに続くハロゲン化誘導体Ｒ２−Ｈａｌの作用によって行うことができる。）、図式（１３）に従って製造することができる。
このように方法を実施することで、通常はＮ１−Ｎ３−アルキル化位置異性体の混合物が得られ、当業者には公知の従来の方法を用いて、これらの位置異性体を分離することが可能である。
Figure 0005674483
ＲがＢ型であり、Ｘが酸素原子である一般式（Ｖ）の化合物は、本発明の文脈において有利には、図式（１４）による方法を行うことで、ＤＭＦなどの溶媒中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの強塩基の存在下での、ハロゲン原子、非常に好ましくはフッ素原子でオルト置換されている一般式（ＩＶ）のニトリルに対するＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルヒドロキシルアミンなどのＮ−保護ヒドロキシルアミンの作用により製造することができる。
Figure 0005674483
ＲがＢ型であり、Ｘが硫黄原子である一般式（Ｖ）の化合物は、本発明の文脈において有利には、特にはＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（２００７），１７（６），４５６８に記載の条件下に、図式（１５）による方法を実施することで、ハロゲン原子、非常に好ましくはフッ素原子でオルト置換されている一般式（ＩＶ）のニトリルに対するＤＭＳＯなどの溶媒中での硫化ナトリウムの作用と、それに続く次亜塩素酸ナトリウムの存在下にアンモニア水の作用によって製造することができる。
Figure 0005674483
ＲがＣ型のものである一般式（Ｖ）の化合物は、本発明の文脈において有利には、特にＺｅｉｔｓｃｈｒｉｆｔ ｆｕｒ Ｃｈｅｍｉｅ（１９８４），２４（７），２５４に記載の条件下に図式（１６）による方法を実施することで、ハロゲン原子、非常に好ましくはフッ素原子でオルト置換されている一般式（ＩＶ）のニトリルに対するヒドロキシルアミン塩酸塩の作用により製造することができる。
Figure 0005674483
ＲがＤ型であり、Ｗ３が窒素原子である一般式（Ｖ）の化合物は、本発明の文脈において有利には、特にＪ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．（２００６），４３（４），９１３に記載の条件下で図式（１７）に従って方法を実施することで、ハロゲン原子、非常に好ましくはフッ素原子でオルト置換されている一般式（ＩＶ）のニトリルに対するアンモニア水の作用と、それに続くオルトギ酸エチルおよび酢酸アンモニウムの混合物の作用によって製造することができる。
Figure 0005674483
ＲがＥ型である一般式（Ｖ）の化合物は、本発明の文脈において有利には、特にＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（１９８６），３４，２７６０に記載の条件下に、一般図式（１８）による方法を実施することで、トリエチルアミンまたはｎ−ブチルアミンなどの塩基の存在下、ヨウ化第一銅およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下に、臭素原子でオルト置換されている一般式（ＩＶ）の化合物に対するトリメチルシリルアセチレンの作用によって、アセチレン系中間体を得て、次に、それについて、エタノール中ナトリウムエトキシドでの処理とアルカリ性媒体中での過酸化水素溶液による処理を順次行い、最後にパラ−トルエンスルホン酸の存在下に加熱することで製造することができる。
Figure 0005674483
ＲがＤ型であり、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３＝ＣＨである一般式（Ｖ）の化合物は、本発明の文脈において有利には、特にＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００６），１４（２０），６８３２に記載の条件下に図式（１９）による方法を行うことで、１８０℃付近の温度で、炭酸カリウムなどの塩基の存在下に、Ｅ型の一般式（Ｖ）の生成物に対する三塩化リンと次にアセトアミドの作用によって製造することができる。
Figure 0005674483
一般式（ＶＩ）の化合物の製造
そこで本発明の１主題は、式（ＶＩ）の生成物の合成方法でもある。
Ａ）一般式（ＩＶ）の生成物から
詳細には、Ｈｅｔがイミダゾール−２−イル、トリアゾール−３−イル、ベンゾイミダゾール−２−イルおよびアザベンゾイミダゾール−２−イル型の複素環を表さず、１以上の上記で定義の基Ｒ１で置換されていても良い場合、本発明に従って、図式（２０）による方法を行うことで、
−触媒としてのパラジウム（０）誘導体の存在下に、スズキ反応条件下で、酸またはメチル、ｎ−ブチル、イソプロピルまたはピナコールエステルなどのエステルであることができる複素環ボロン酸誘導体とＺがトリフルオロメチルスルホニルオキシカルバゾール基を表す一般式（ＩＶ）の生成物をカップリングさせることで、または
−臭素化もしくはヨウ素化複素環誘導体とＺが酸またはメチル、ｎ−ブチル、イソプロピルまたはピナコールエステルなどのエステルであることができるボロン酸誘導体を表す一般式（ＩＶ）の生成物をカップリングさせることで、一般式（ＶＩ）の化合物を製造することが特に有利である。
Figure 0005674483
詳細には、Ｈｅｔがカルバゾールの４位に自体の２位を介して連結されているベンゾイミダゾールまたはアザベンゾイミダゾール型の複素環であるか、あるいはベンゾオキサゾールまたはアザベンゾオキサゾール型またはベンゾチアゾールまたはアザベンゾチアゾール型の複素環である場合、図式（２１）による方法を行うことで、オルト−フェニレンジアミンの誘導体もしくはジアミノピリジンの誘導体、あるいはオルト−アミノフェノールの誘導体、オルト−アミノチオフェノールの誘導体またはオルトジ置換されているアミノヒドロキシピリジンの誘導体もしくはアミノメルカプトピリジンの誘導体を、Ｚが酸またはエステル、特にメチルまたはエチルエステルを表す一般式（ＩＶ）の誘導体とカップリングさせることで、前記複素環を形成することが特に有利である。
Figure 0005674483
Ｚが酸である一般式（ＩＶ）の生成物を用いる場合、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）の存在下に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）またはＯ−（（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）などの当業者には公知のカップリング剤を用いて、この酸を活性化することが特に有利である。
Ｚがメチルまたはエチルエステルである一般式（ＩＶ）の生成物を用いる場合、本発明の文脈において、ジクロロメタンまたはジクロロエタンなどのハロゲン化有機溶媒中トリメチルアルミニウムの存在下に方法を実施することが有利である。
中間体アミドの混合物の環化のための各種条件を本発明の文脈において用いることができ、酢酸またはトリフルオロ酢酸と無水トリフルオロ酢酸の混合物などがある。本発明の文脈において、マイクロ波リアクター中で加熱することで、酸性媒体中にてこの種類の熱環化を行うことも特に有利である。
詳細には、前記複素環が自体の２位を介してカルバゾールの４位に連結されているイミダゾール、オキサゾールまたはチアゾール型のものである場合、図式（２２）による方法を実施することで、酸またはエステルを用いて前記複素環を形成することが特に有利である。
Figure 0005674483
本発明の文脈において、
１．前記複素環がイミダゾールまたはイミダゾリンである場合、
−Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４７（３８），１９９１，８１７７−９４に従って２−アジドエチルアミンを用いて、
−Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１２（３），２００２，４７１−７５に従ってエチレンジアミンを用いて、
−Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４６（２５），２００３，５４１６−２７に従ってグリオキサールおよびアンモニア水を用いて、
２．前記複素環がオキサゾールまたはオキサゾリンである場合、
−Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６１（７），１９９６，２４８７−９６に従って２−アジドエタノールを用いて、
−Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４７（８），２００４，１９６９−８６またはＫｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄ．１９８４（７），８８１−４に従って２−アミノエタノールを用いて、
−Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，３９（２），１９９４，７６７−７８に従って２−アミノアセトアルデヒドジエチルアセタールを用いて、
３．前記複素環がチアゾールまたはチアゾリンである場合に、
−Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，８８（２），２００５，１８７−９５に従って２−クロロエチルアミンおよびローソン試薬を用いて、
−Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６９（３），２００４，８１１−４またはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，４１（１８），２０００，３３８１−４に従って２−アミノエタンチオールを用いて、方法を実施することが特に有利である。
より一般的には、本発明の文脈において、バートンらによる著作（Ｄ．Ｈ．Ｒ．Ｂａｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ））またはＡｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ）またはＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅｓ）により、そこに記載のものなどの当業者に公知のいずれかの合成方法によって、トリフレート、カルボン酸またはカルボン酸エステルを用いて、一般式（ＩＩＩ）の生成物の複素環を形成することが有利である。
Ｂ）一般式（ＩＩＩ）の生成物から
詳細には、Ｈｅｔがイミダゾール−２−イル、トリアゾール−３−イル、ベンゾイミダゾール−２−イルおよびアザベンゾイミダゾール−２−イル型の複素環を表さず、上記ような１以上の基Ｒ１で置換されていても良い場合、
１）
−例えば水素化ナトリウムなどの強塩基で一般式（ＩＩＩ）のカルバゾール誘導体を前処理した後、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などの溶媒中にて、２−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリルまたは４−ブロモ−５−シアノ−２−フルオロピリジンまたは５−ブロモ−２−シアノ−３−フルオロピリジンの芳香族求核置換の反応を行い、
−適宜に次に、トルエンなどの溶媒中にて、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基および酢酸パラジウムと１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンから形成される「パラジウム−ｄｐｐｆ」などのパラジウム（０）誘導体の存在下に、アミンＲ２−ＮＨ２（Ｒ２は上記で定義の通りである。）によるバックウォルド−ハートウィグアミノ化を行って、図式（２３）による方法を実施することで、
Figure 0005674483
 ２）または
−ジオキサンなどの溶媒中、炭酸セシウムなどの塩基および酢酸パラジウムと４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンから形成される「パラジウムキサントホス」などのパラジウム（０）誘導体の存在下に、４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリルまたは２−ブロモ−５−シアノ−４−フルオロピリジンまたは５−ブロモ−２−シアノ−３−フルオロピリジンおよび一般式（ＩＩＩ）のカルバゾールに間のバックウォルド−ハートウィグ反応を行い、
−適宜に次に、ＤＭＳＯなどの溶媒中にて、炭酸カリウムなどの塩基存在下に、アミンＲ２−ＮＨ２（Ｒ２は上記で定義の通りである。）による芳香族求核置換反応を行って、
Figure 0005674483
 図式（２４）による方法を実施することで、一般式（ＩＩＩ）の生成物から一般式（ＶＩ）の化合物を製造することが、本発明により特に有利である。
Ｈｅｔがイミダゾール−２−イル、トリアゾール−３−イル、ベンゾイミダゾール−２−イルまたはアザベンゾイミダゾール−２−イル型の複素環を表し、１以上の上記で定義の基Ｒ１で置換されていても良い場合、本発明に従って、図式（２３）および（２４）で前述の方法に従って前記方法を実施することで、一般式（ＩＩＩ）の生成物から一般式（ＶＩ）の化合物を製造することも有利である。しかしながら、これらの場合、バックウォルド−ハートウィグおよび／または芳香族求核置換反応に先だって、上記または当業者に公知のいずれかの方法に従い、Ｂｏｃ、ＴＢＤＭＳまたはＳＥＭ基などの保護基で複素環ＨｅｔのＮＨ型窒素を保護することが望ましい。前記保護基は、バックウォルド−ハートウィグおよび／または芳香族求核置換反応中に自然に開裂するか、当業者には公知のいずれかの方法を用いてこれらの反応後に開裂させる。
一般式（Ｉ）の化合物の製造
そこで本発明の１主題は、式（Ｉ）の生成物の合成方法でもある。
Ａ）一般式（ＩＩＩ）の生成物から
本発明によれば、一般式（ＩＩＩ）の複素環カルバゾール誘導体と芳香族誘導体Ｒ−Ｂｒ、Ｒ−ＩまたはＲ−ＯＴｆ（Ｒは上記で記載の通りである。）との間のバックウォルド−ハートウィグ反応によって、一般式（ＩＩＩ）の生成物から一般式（Ｉ）の化合物を製造することが特に有利である。次に、ジオキサンなどの溶媒中にて、炭酸セシウムなどの塩基および酢酸パラジウムおよび４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンから形成される「パラジウム−キサントホス」などのパラジウム（０）誘導体の存在下に、図式（２５）に従って方法を実施する。
Figure 0005674483
Ｂ）一般式（Ｖ）の生成物から
詳細には、Ｈｅｔがイミダゾール−２−イル、トリアゾール−３−イル、ベンゾイミダゾール−２−イルおよびアザベンゾイミダゾール−２−イル型の複素環を表さず、１以上の上記で定義の基Ｒ１で置換されていても良い場合、本発明に従って、図式（２６）による方法を行うことで、
−触媒としてのパラジウム（０）誘導体の存在下に、スズキ反応条件下で、酸またはメチル、ｎ−ブチル、イソプロピルまたはピナコールエステルなどのエステルである複素環ボロン酸誘導体とＺがトリフルオロメチルスルホニルオキシカルバゾール基を表す一般式（Ｖ）の生成物をカップリングさせることで、または
−臭素化もしくはヨウ素化複素環誘導体とＺが酸またはメチル、ｎ−ブチル、イソプロピルまたはピナコールエステルなどのエステルであるボロン酸誘導体を表す一般式（Ｖ）の生成物をカップリングさせることで、一般式（Ｉ）の化合物を製造することが特に有利である。
Figure 0005674483
詳細には、複素環Ｈｅｔがカルバゾールの４位に自体の２位を介して連結されているベンゾイミダゾールまたはアザベンゾイミダゾール型のものであるか、あるいはベンゾオキサゾールまたはアザベンゾオキサゾール型またはベンゾチアゾールまたはアザベンゾチアゾール型のものである場合、図式（２７）による方法を行うことで、オルト−フェニレンジアミンの誘導体もしくはジアミノピリジンの誘導体、あるいはオルト−アミノフェノールの誘導体、オルト−アミノチオフェノールの誘導体またはオルトジ置換されているアミノヒドロキシピリジンの誘導体もしくはアミノメルカプトピリジンの誘導体を、Ｚが酸またはエステル、特にメチルまたはエチルエステルを表す一般式（Ｖ）の誘導体とカップリングさせることで、前記複素環を形成することが特に有利である。
Figure 0005674483
Ｚが酸である一般式（Ｖ）の生成物を用いる場合、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）の存在下に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）またはＯ−（（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）などの当業者には公知のカップリング剤を用いて、この酸を活性化することが特に有利である。
Ｚがメチルまたはエチルエステルである一般式（Ｖ）の生成物を用いる場合、本発明の文脈において、ジクロロメタンまたはジクロロエタンなどのハロゲン化有機溶媒中トリメチルアルミニウムの存在下に方法を実施することが有利である。
中間体アミドの混合物の環化のための各種条件を本発明の文脈において用いることができ、酢酸またはトリフルオロ酢酸と無水トリフルオロ酢酸の混合物などがある。本発明の文脈において、マイクロ波リアクター中で加熱することで、酸性媒体中にてこの種類の熱環化を行うことも特に有利である。
詳細には、複素環Ｈｅｔが自体の２位を介してカルバゾールの４位に連結されているイミダゾール、オキサゾールまたはチアゾール型のものである場合、図式（２８）による方法を実施することで、酸またはエステルを用いて前記複素環を形成することが特に有利である。
Figure 0005674483
本発明の文脈において、
１．前記複素環がイミダゾールまたはイミダゾリンである場合、
−Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４７（３８），１９９１，８１７７−９４に従って２−アジドエチルアミンを用いて、
−Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１２（３），２００２，４７１−７５に従ってエチレンジアミンを用いて、
−Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４６（２５），２００３，５４１６−２７に従ってグリオキサールおよびアンモニア水を用いて、
２．前記複素環がオキサゾールまたはオキサゾリンである場合、
−Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６１（７），１９９６，２４８７−９６に従って２−アジドエタノールを用いて、
−Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４７（８），２００４，１９６９−８６またはＫｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄ．１９８４（７），８８１−４に従って２−アミノエタノールを用いて、
−Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，３９（２），１９９４，７６７−７８に従って２−アミノアセトアルデヒドジエチルアセタールを用いて、
３．前記複素環がチアゾールまたはチアゾリンである場合に、
−Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，８８（２），２００５，１８７−９５に従って２−クロロエチルアミンおよびローソン試薬を用いて、
−Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６９（３），２００４，８１１−４またはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，４１（１８），２０００，３３８１−４に従って２−アミノエタンチオールを用いて、方法を実施することが特に有利である。
より一般的には、本発明の文脈において、バートンらによる著作（Ｄ．Ｈ．Ｒ．Ｂａｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ））またはＡｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ）またはＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅｓ）により、そこに記載のものなどの当業者に公知のいずれかの合成方法によって、トリフレート、カルボン酸またはカルボン酸エステルを用いて、一般式（Ｉ）の生成物の複素環を形成することが有利である。
Ｃ）一般式（ＶＩ）の生成物から
ＲがＡ型のものである一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＶＩ）の化合物のシアノ基の加水分解によって製造することができる。この加水分解は、本発明の文脈において、図式（２９）に従って、ＤＭＳＯおよびエタノールの混合物中、アルカリ性媒体中の過酸化水素の水溶液の作用によって行うことができる。
Figure 0005674483
ＲがＢ型のものであり、ＸがＮＨ基である一般式（Ｉ）の化合物は、本発明の文脈において有利には、図式（３０）に従って、芳香族求核置換反応と、それに続くハロゲン原子、非常に好ましくはフッ素原子でオルト置換されている一般式（ＶＩ）のニトリルに対するｎ−ブタノールなどの極性溶媒中でのヒドラジン水和物の作用を介した分子内環化によって製造することができる。
Figure 0005674483
ＲがＢ型のものであり、ＸがＮＲ２基であり、Ｒ２が上記で定義の通りである一般式（Ｉ）の化合物は、本発明の文脈において有利には、図式（３１）に従って、ハロゲン原子、非常に好ましくはフッ素原子でオルト置換されている一般式（ＶＩ）のニトリルに対するｎ−ブタノールなどの極性溶媒中で基Ｒ２でモノ置換されているヒドラジンの作用によって製造することができる。
Figure 0005674483
ＲがＢ型であり、Ｘが酸素原子である一般式（Ｉ）の化合物は、本発明の文脈において有利には、図式（３２）による方法を行うことで、ＤＭＦなどの溶媒中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの強塩基の存在下での、ハロゲン原子、非常に好ましくはフッ素原子でオルト置換されている一般式（ＶＩ）のニトリルに対するＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルヒドロキシルアミンなどのＮ−保護ヒドロキシルアミンの作用により製造することができる。
Figure 0005674483
ＲがＢ型であり、Ｘが硫黄原子である一般式（Ｉ）の化合物は、本発明の文脈において有利には、特にはＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（２００７），１７（６），４５６８に記載の条件下に、図式（３３）による方法を実施することで、ハロゲン原子、非常に好ましくはフッ素原子でオルト置換されている一般式（ＶＩ）のニトリルに対するＤＭＳＯなどの溶媒中での硫化ナトリウムの作用と、それに続く次亜塩素酸ナトリウムの存在下にアンモニア水の作用によって製造することができる。
Figure 0005674483
ＲがＣ型のものである一般式（Ｉ）の化合物は、本発明の文脈において有利には、特にＺｅｉｔｓｃｈｒｉｆｔ ｆｕｒ Ｃｈｅｍｉｅ（１９８４），２４（７），２５４に記載の条件下に図式（３４）による方法を実施することで、ハロゲン原子、非常に好ましくはフッ素原子でオルト置換されている一般式（ＶＩ）のニトリルに対するヒドロキシルアミン塩酸塩の作用により製造することができる。
Figure 0005674483
ＲがＤ型であり、Ｗ３が窒素原子である一般式（Ｉ）の化合物は、本発明の文脈において有利には、特にＪ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．（２００６），４３（４），９１３に記載の条件下で図式（３５）に従って方法を実施することで、ハロゲン原子、非常に好ましくはフッ素原子でオルト置換されている一般式（ＶＩ）のニトリルに対するアンモニア水の作用と、それに続くオルトギ酸エチルおよび酢酸アンモニウムの混合物の作用によって製造することができる。
Figure 0005674483
ＲがＥ型である一般式（Ｉ）の化合物は、本発明の文脈において有利には、特にＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（１９８６），３４，２７６０に記載の条件下に、一般図式（３６）による方法を実施することで、トリエチルアミンまたはｎ−ブチルアミンなどの塩基の存在下、ヨウ化第一銅およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下に、臭素原子でオルト置換されている一般式（ＶＩ）の化合物に対するトリメチルシリルアセチレンの作用によって、アセチレン系中間体を得て、次に、それについて、エタノール中ナトリウムエトキシドでの処理とアルカリ性媒体中での過酸化水素溶液による処理を順次行い、最後にパラ−トルエンスルホン酸の存在下に加熱することで製造することができる。
Figure 0005674483
Ｄ）一般式（Ｉ）の生成物から
ＲがＢ型であり、ＸがＮＲ２基であり、Ｒ２が上記で定義の通りであり、Ｈｅｔがイミダゾール−２−イル、トリアゾール−３−イル、ベンゾイミダゾール−２−イルおよびアザベンゾイミダゾール−２−イル型の複素環を表さない一般式（Ｉ）の化合物は、Ｘ＝ＮＨであるＢ型の一般式（Ｉ）の生成物のＮ−アルキル化により、図式（３７）に従って製造することができる。このアルキル化は、当業者には公知の方法に従って、特に水素化ナトリウムなどの塩基での処理と、それに続くハロゲン化誘導体Ｒ２−Ｈａｌの作用によって行うことができる。このようにその方法を行うことで、通常はＮ１アルキル化およびＮ３アルキル化位置異性体の混合物が得られ、その位置異性体は、当業者には公知の従来の方法を用いて分離することができる。
Figure 0005674483
ＲがＡ′型であり、ＹがＯ−ＰＯ３Ｈ２、Ｏ−ＰＯ３Ｎａ２、Ｏ−ＳＯ３Ｈ２、Ｏ−ＳＯ３Ｎａ２、Ｏ−ＣＨ２−ＰＯ３Ｈ２、Ｏ−ＣＨ２−ＰＯ３Ｎａ２、Ｏ−ＣＯ−アルキル（特に、Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＯ２ｔＢｕ、Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨＭｅ、Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｎ（Ｍｅ）２など）および天然もしくは人工系のアミノ酸のエステル誘導体およびジペプチドもしくはトリペプチドのエステル誘導体、詳細にはＯ−ＣＯ−グリシン、Ｏ−ＣＯ−アラニン、Ｏ−ＣＯ−セリン、Ｏ−ＣＯ−リジン、Ｏ−ＣＯ−アルギニン、Ｏ−ＣＯ−グリシン−リジンまたはＯ−ＣＯ−アラニン−リジンを表し、ｎが２または３を表す一般式（Ｉ）の化合物は、ＲがＡ′型のものであり、ＹがＯＨを表す一般式（Ｉ）の化合物から、図式（３８）による方法を実施することで製造することができる。
Figure 0005674483
ＲがＢ′型であり、ＹがＯ−ＰＯ３Ｈ２、Ｏ−ＰＯ３Ｎａ２、Ｏ−ＳＯ３Ｈ２、Ｏ−ＳＯ３Ｎａ２、Ｏ−ＣＨ２−ＰＯ３Ｈ２、Ｏ−ＣＨ２−ＰＯ３Ｎａ２、Ｏ−ＣＯ−アルキル（特に、Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＯ２ｔＢｕ、Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨＭｅ、Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｎ（Ｍｅ）２など）および天然もしくは人工系のアミノ酸のエステル誘導体およびジペプチドもしくはトリペプチドのエステル誘導体、詳細にはＯ−ＣＯ−グリシン、Ｏ−ＣＯ−アラニン、Ｏ−ＣＯ−セリン、Ｏ−ＣＯ−リジン、Ｏ−ＣＯ−アルギニン、Ｏ−ＣＯ−グリシン−リジン、Ｏ−ＣＯ−アラニン−リジンを表し、ｎが２または３を表す一般式（Ｉ）の化合物は、ＲがＢ′型のものであり、ＹがＯＨである一般式（Ｉ）の化合物から、図式（３９）による方法を実施することで製造することができる。
Figure 0005674483
詳細には、Ｙが酸型または加塩化型でのホスフェート基を表す場合、その方法は通常、ピリジンなどの溶媒中でのＹがＯＨであるＡ′型もしくはＢ′型の一般式（Ｉ）の誘導体に対するジ−Ｏ−ベンジル−もしくはジ−Ｏ−フェニルリン酸塩化物の作用と、それに続くパラジウム触媒（パラジウム／活性炭または水酸化パラジウム）の存在下での水素化分解によって行う。複素環Ｈｅｔがベンゾイミダゾールまたはアザベンゾイミダゾールまたはイミダゾール型のものである場合、本発明の文脈において、複素環のＮＨを、Ｎ−Ｂｏｃ、Ｎ−ＴＢＤＭＳまたはＮ−ＳＥＭの形態で保護することが有利である可能性がある。
詳細には、Ｙが酸型または加塩化型でのサルフェート基を表す場合、前記方法は通常、ピリジンなどの溶媒中でのＹがＯＨであるＡ′型もしくはＢ′型の一般式（Ｉ）の誘導体に対する無水硫酸−または三酸化硫黄−または発煙硫酸（硫酸と無水硫酸の混合物）の作用によって行われる。複素環Ｈｅｔが自体の２位を介してカルバゾールの４位に連結されているベンゾイミダゾールまたはアザベンゾイミダゾールまたはイミダゾール型のものである場合、本発明の文脈において、複素環のＮＨを、Ｎ−Ｂｏｃ、Ｎ−ＴＢＤＭＳまたはＮ−ＳＥＭの形態で保護することが有利である可能性がある。
詳細には、Ｙがホスホニルオキシメチルオキシ基を表す場合、前記方法は通常、ＤＭＦなどの溶媒中でのＹがＯＨであるＡ′型もしくはＢ′型の一般式（Ｉ）の誘導体に対する水素化ナトリウムなどの強塩基と次にリン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルまたはリン酸クロロメチルエステルの作用と、それに続く４Ｎ塩酸溶液などの酸性媒体中での加水分解によって行われる。複素環Ｈｅｔが自体の２位を介してカルバゾールの４位に連結されたベンゾイミダゾールまたはアザベンゾイミダゾールまたはイミダゾール型のものである場合、本発明の文脈において、複素環のＮＨをＮ−Ｂｏｃ、Ｎ−ＴＢＤＭＳまたはＮ−ＳＥＭの形態で保護することが有利である可能性がある。
詳細には、Ｙがカルボン酸エステル基を表す場合、前記方法は通常、ジクロロメタンなどの溶媒中での１−（３−ジメチル−アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）などの酸機能を活性化する薬剤および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの塩基、またはＯ−（（エトキシカルボニル）シアノ−メチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）の存在下でのカルボン酸の作用によって行う。前記エステルがアミノ酸由来、ジペプチド由来またはトリペプチド由来のエステルである場合、本発明の文脈において、アミノおよび／またはヒドロキシル残基が例えばＮＨ−Ｂｏｃ、ＮＨ−ＦｍｏｃまたはＯ−Ｓｕの形態で保護されているアミノ酸またはジペプチド由来もしくはトリペプチド由来の酸を用いることが有利である。
ＲがＤ型であり、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３＝ＣＨである一般式（Ｉ）の化合物は、本発明の文脈において有利には、特にＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００６），１４（２０），６８３２に記載の条件下に図式（３９）による方法を行うことで、１８０℃付近の温度で、炭酸カリウムなどの塩基の存在下に、Ｅ型の一般式（Ｉ）の生成物に対する三塩化リンと次にアセトアミドの作用によって製造することができる。複素環Ｈｅｔが自体の２位を介してカルバゾールの４位に連結されたベンゾイミダゾールまたはアザベンゾイミダゾールまたはイミダゾール型のものである場合、本発明の文脈において、複素環のＮＨをＮ−Ｂｏｃ、Ｎ−ＴＢＤＭＳまたはＮ−ＳＥＭの形態で保護することが有利である可能性がある。
Figure 0005674483
Ｅ）Ｗ１がＣＨを表し、Ｗ２がＮを表す式（Ｉ）の化合物の一般的合成方法
Ｒが下記の基：
Figure 0005674483
 を表す一般式（ＩＡ）の化合物は、
−一般式（ＩＩ）の化合物および特許ＵＳ２００６／０２７４１７による方法を実施することで得ることができる４−アミノ（置換されている）−６−クロロニコチンアミドを用いて図式（４０）：
Figure 0005674483
 に従って、または
−一般式（ＩＩ）の化合物から得ることができる一般式（ＶＩＩ）の化合物および特許ＵＳ２００６／０２７４１７による方法を実施することで得ることができる４−アミノ（置換されている）−６−クロロニコチンアミドを用いて、図式４１：
Figure 0005674483
 に従って、前記方法を実施することで、４，６−ジクロロニコチンアミドから有利に製造することができる。
Ｆ）Ｈｅｔが５位を介してカルバゾール核に結合した置換された２−シアノピリジンを表す一般式（Ｉ）の化合物の合成方法
詳細には、Ｒが下記の基：
Figure 0005674483
 を表す一般式（Ｉ）の化合物は有利には、図式（４２）による方法を行うことで一般式の化合物から製造することができ、
Figure 0005674483
 その方法は、次の順次の反応、すなわち
−炭酸セシウムなどの塩基およびジオキサンなどの溶媒中で酢酸パラジウムおよび４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンから形成される「パラジウム−キサントホス」などのパラジウム（０）誘導体の存在下での、Ｈｅｔが２−シアノピリジン−５−イル基を表す一般式（ＩＩＩ）の生成物と４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとの間のバックウォルド−ハートウィグ反応による一般式（ＶＩＩＩ−Ａ）の化合物の取得、
−次に、ＤＭＳＯなどの溶媒中での炭酸カリウムなどの塩基の存在下におけるアミンＲ２−ＮＨ２（Ｒ２は上記で定義の通りである。）との芳香族求核置換反応による一般式（ＶＩＩＩ−Ｂ）の化合物の取得、
−次に、１００℃付近の温度でジオキサンなどの溶媒中での塩酸との反応による一般式（ＶＩＩＩ−Ａ）のエステルの一般式（ＶＩＩＩ−Ｃ）の酸への加水分解による、一般式（ＶＩＩＩ−Ｃ）の生成物の取得、
−そして最後に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中でのジイソプロピルエチルアミンなどの塩基存在下における、（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリス（ジメチルアミノ）］ホスホニウム・ヘキサフルオロ−ホスフェート（ＢＯＰ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）で予め活性化しておいた一般式（ＶＩＩＩ−Ｃ）の酸の塩化アンモニウムとのカップリングによるカルバモイル基の形成を行うものである。
上記の反応は、後述の実施例の製造に記載の条件に従って、さらには特にバートンらの著作（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｄ．Ｈ．Ｒ．Ｂａｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ））；マーシュの著作（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊ．Ｍａｒｓｈ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ））に記載のものなどの当業者には公知の一般的方法に従って実施することができる。
本発明の主題である生成物は、有利な薬理特性を有している。とりわけ、これらがシャペロンタンパク質の活性、とりわけそれのＡＴＰａｓｅ活性に対する阻害特性を有することが認められた。
これらのシャペロンタンパク質の中でも、とりわけ、ヒトシャペロンＨＳＰ９０が挙げられる。
従って、上記で定義の一般式（Ｉ）に相当する生成物は、Ｈｓｐ９０シャペロンに対するかなりの阻害活性を有する。
後述の実験の部において示された試験は、そのようなシャペロンタンパク質に関する本発明の生成物の阻害活性を示すものである。
従って、これらの特性は、本発明の一般式（Ｉ）の生成物を、悪性腫瘍の治療での医薬品として使用可能であることを意味する。
式（Ｉ）の生成物は、獣医学の分野でも使用することができる。
従って本発明の１主題は、上記で定義の式（Ｉ）の生成物の医薬品としての使用である。
本発明の１主題は特には、下記の名称：
−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド、
−２−（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−４−［（４−キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミド、
−２−（２−ジエチルアミノエチルアミノ）−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミド、
−２−（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−４−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミド、
−酢酸４−｛２−カルバモイル−５−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］フェニルアミノ｝シクロヘキシルエステル、
−２−シクロヘキシルアミノ−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミド、
−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ］ベンズアミド、
−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）ベンズアミド、
−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−（４−シス−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド、
−２−アミノ−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミド、
−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）ベンズアミド、
−６−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン、
−６−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イルアミン、
−３−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−５−［（４−キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）ピリジン−２−カルボキサミド、
−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、
−４−［４−（６−シアノピリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド、
−アミノ酢酸４−｛［２−カルバモイル−５−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−ピリジン−３−イルアミノ｝シクロヘキシルエステル、
−４−［４−（６−シアノピリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）アミノ］ベンズアミド、
−５−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−カルボキサミド、
−２−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−４−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミノ）ピリジン−５−カルボキサミド、
−ｌｅ２−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）アミノ−４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミド、
−３−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）−５−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ピリジン−２−カルボキサミド
を有する上記で定義の式（Ｉ）の生成物、
さらには前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との製薬上許容される付加塩の医薬品としての使用である。
本発明の１主題は特に、医薬品としての、
Ｈｅｔが、
Figure 0005674483
 からなる群から選択され、
Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）３−ＯＭｅ、ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＳＯ２ＮＨ２またはＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）２を表し；
Ｒ′１が、Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅまたはＯＭｅを表し；
Ｒ″１が、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＮ、Ｏ−（ＣＨ２）３−ＯＭｅまたはＯ−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｍｅ）２を表し；
Ｒが、
Figure 0005674483
 からなる群から選択され、
Ｒ２が、水素または２位で置換されたエチル、３位で置換されたｎ−プロピルもしくは４位でトランス置換されたシクロヘキシルを表し、その置換がＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＯＭｅ、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、Ｎ（Ｅｔ）２、アゼチジノ、オキセタノ、ピロリジノ、テトラヒドロフラノ、ピペリジノ、テトラヒドロピラノ、ピペラジノ、モルホリノ、ホモピペリジノ、ホモピペラジノ、キヌクリジノ、ＣＯＮＨ２またはＣＯＯＨによるものであり；
Ｙが、ＯＨ、Ｏ−ＰＯ３Ｈ２、Ｏ−ＰＯ３Ｎａ２、Ｏ−ＳＯ３Ｈ２、Ｏ−ＳＯ３Ｎａ２、Ｏ−ＣＨ２−ＰＯ３Ｈ２、Ｏ−ＣＨ２−ＰＯ３Ｎａ２、Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＯ２ｔＢｕ、Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ２またはＯ−ＣＯ−グリシン、Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｎ（Ｍｅ）２、Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨＭｅ、Ｏ−ＣＯ−アラニン、Ｏ−ＣＯ−セリン、Ｏ−ＣＯ−リジン、Ｏ−ＣＯ−アルギニン、Ｏ−ＣＯ−グリシン−リジンまたはＯ−ＣＯ−アラニン−リジンを表し、ｎが２または３を表す上記で定義の式（Ｉ）の生成物、
さらにはそれのプロドラッグであり、前記式（Ｉ）の生成物は全ての可能な異性体型、すなわち互変異体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との製薬上許容される付加塩の形態でもある。
これら生成物は、非経口投与、経口投与、舌投与、直腸投与または局所投与することができる。
本発明の１主題は、有効成分として、少なくとも１種類の一般式（Ｉ）の医薬品を含むことを特徴とする医薬組成物に関するものでもある。
これらの組成物は、注射用の溶液または懸濁液、錠剤、コーティング錠、カプセル、シロップ、坐剤、クリーム、軟膏およびローションの形態で提供することができる。これらの医薬形態は通常の方法に従って製造される。有効成分は、水系もしくは非水系の担体、タルク、アラビアガム、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、カカオ脂、動物もしくは植物起源の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール類、各種湿展剤、分散剤もしくは乳化剤、または防腐剤など、これらの組成物で通常用いられる賦形剤に組み込むことができる。
通常の用量は、治療を受ける対象者および問題の状態に従って変動し得るものであり、例えば、ヒトでの経口投与では１０ｍｇから５００ｍｇ／日であることができる。
そこで本発明は、シャペロンタンパク質、とりわけＨｓｐ９０の活性を阻害するための医薬品の製造における、上記で定義の式（Ｉ）の生成物または式（Ｉ）の前記生成物の製薬上許容される塩の使用に関するものである。
従って本発明は特に、シャペロンタンパク質がＨＳＰ９０である、上記で定義の式（Ｉ）の生成物または前記式（Ｉ）の生成物の製薬上許容される塩の使用に関する。
従って本発明は、Ｈｓｐ９０型シャペロンタンパク質の活性の妨害を特徴とする疾患、とりわけ、哺乳動物におけるそのような疾患の予防または治療のための医薬品の製造における、上記で定義の式（Ｉ）の生成物または前記式（Ｉ）の生成物の製薬上許容される塩の使用に関する。
本発明は、以下の群：ハンチントン病、パーキンソン病、局所性脳虚血、アルツハイマー病、多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症などの神経変性疾患、マラリア、ブルギア糸状虫症およびバンクロフト糸状虫症、トキソプラズマ症、治療耐性の真菌症、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ヘルペスウイルス、デング熱（または熱帯インフルエンザ）、脊髄性および延髄性筋萎縮症、メサンギウム細胞増殖障害、血栓症、網膜症、乾癬、筋変性症、腫瘍疾患および癌に属する疾患の予防または治療のための医薬品の製造における上記で定義の式（Ｉ）の生成物または前記式（Ｉ）の生成物の製薬上許容される塩の使用に関する。
従って本発明は、腫瘍疾患を治療するための医薬品の製造における上記で定義の式（Ｉ）の生成物または前記式（Ｉ）の生成物の製薬上許容される塩の使用に関する。
本発明は特に、癌を治療するための医薬品の製造における上記で定義の式（Ｉ）の生成物または前記式（Ｉ）の生成物の製薬上許容される塩の使用に関する。
これらの癌の中でも、本発明は、極めて詳細には、固形腫瘍の治療および細胞毒性剤に耐性のある癌の治療に焦点を合わせたものである。
従って本発明は特に、肺癌、乳癌および卵巣癌、神経膠芽腫、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、前立腺癌、膵臓癌および大腸癌、転移性メラノーマ、甲状腺腫瘍および腎臓癌などの癌を治療するための医薬品の製造における、前記請求項のうちのいずれか一項に定義の式（Ｉ）の生成物または前記式（Ｉ）の生成物の製薬上許容される塩の使用に関する。
従って、Ｈｓｐ９０阻害剤の可能な主たる適応症の中でも、下記のものを例として挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
−ＥＧＦ−ＲまたはＨＥＲ２を過剰発現する「非小細胞」肺癌、乳癌、卵巣癌および神経膠芽腫、
−Ｂｃｒ−Ａｂｌを過剰発現する慢性骨髄性白血病、
−Ｆｌｔ−３を過剰発現する急性リンパ球性白血病、
−Ａｋｔを過剰発現する乳癌、前立腺癌、肺癌、膵臓癌、大腸癌または卵巣癌、
−変異型のＢ−Ｒａｆタンパク質を過剰発現する転移性メラノーマおよび甲状腺腫瘍、
−アンドロゲン依存性およびアンドロゲン非依存性の前立腺癌、
−エストロゲン依存性およびエストロゲン非依存性の乳癌、
−ＨＩＦ−１ａまたは変異型ｃ−ｍｅｔタンパク質を過剰発現する腎臓癌。
本発明は、さらに詳細には、乳癌、大腸癌および肺癌の治療に焦点を当てたものである。
本発明は、癌化学療法で使用される医薬品を製造する上での、上記で定義の式（Ｉ）の生成物または前記式（Ｉ）の生成物の製薬上許容される塩の使用に関するものでもある。
癌化学療法で使用される本発明による医薬品として、本発明による式（Ｉ）の生成物は、単独でまたは化学療法もしくは放射線治療との併用で、あるいは他の治療剤との併用で使用することができる。
従って本発明は特に、前記有効成分に加えて、抗癌化学療法のための他の医薬品を含有する上記で定義の医薬組成物に関する。
そのような治療剤は、一般に使用される抗腫瘍剤であることができる。
公知のタンパク質キナーゼ阻害剤の例として、とりわけ、ブチロラクトン、フラボピリドール、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−ベンジルアミノ−９−メチルプリン、オロモウシン（ｏｌｏｍｕｃｉｎ）、グリベックおよびイレッサを挙げることができる。
従って本発明による式（Ｉ）の生成物は、抗増殖剤と組み合わせても有利に使用することができる。そのような抗増殖剤の例として、この一覧に限定されることはないが、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン薬、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管に作用する薬剤、アルキル化剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、抗悪性腫瘍性代謝拮抗剤、白金化合物、ボルテゾミブなどのプロテアソーム阻害剤、ＳＡＨＡなどのヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の阻害剤、とりわけＨＤＡＣ６の阻害剤、タンパク質キナーゼ活性の低下を起こす化合物および抗血管新生化合物、ゴナドレリン作働薬、抗アンドロゲン薬、ベンガミド類、ビホスホネート類およびトラスツズマブを挙げることができるが、このリストに限定されるものではない。
従って、タキソイド類、エポチロン類またはビンカアルカロイド類などの抗微小管剤、シクロホスファミドなどのアルキル化剤、シス白金およびオキサリプラチンなどのＤＮＡ挿入剤、カンプトテシンおよび誘導体などのトポイソメラーゼと相互作用する薬剤、アドリアマイシンなどのアントラサイクリン類、５−フルオロウラシルおよび誘導体などの代謝拮抗剤ならびに類縁体を例として挙げることができる。
従って本発明は、Ｈｓｐ９０シャペロン阻害薬としての式（Ｉ）の生成物に関するものであり、前記式（Ｉ）の生成物は全ての可能な異性体型、すなわち互変異体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに前記式（Ｉ）の生成物およびそれのプロドラッグの無機および有機酸または無機および有機塩基との製薬上許容される付加塩である。
本発明は特に、Ｈｓｐ９０阻害薬としての上記で定義の式（Ｉ）の生成物に関するものである。
本発明による式（Ｉ）の生成物は、公知の方法、とりわけ例えばＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９でラロック（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ）が記載しているものなどの文献に記載の方法の利用または適合化により製造することができる。
以下に記載した反応において、例えば、ヒドロキシル基、アミノ基、イミノ基、チオ基またはカルボキシ基などの反応性官能基が最終生成物に望まれるが、式（Ｉ）の生成物の合成反応においてはこれらの関与が望まれない場合、それら官能基を保護することが必要となる場合がある。従来の保護基は、例えばグリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）およびウッツ（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）の著作（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）に記載された方法など、通常の標準的手法に従って使用することができる。
下記の実験の部は原料物の例を挙げたものであるが、これらの例に限定されるものではない。他の原料物は、市販されているか、当業者には公知の通常の方法に従って製造することができる。
本発明を説明する実施例
下記の製造例によって本発明を説明するが、それらの例は本発明を限定するものではない。
記載の実施例はいずれも、プロトンＮＭＲスペクトル測定および質量分析によって特性決定しており、これら実施例の大半について赤外線スペクトル測定による特性決定も行った。
異なる条件が具体的に記載されていない限り、下記の各種実施例の記述で報告されているＬＣ／ＭＳ質量スペクトラムは、下記の液体クロマトグラフィー条件下で得たものである。
方法Ａ
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ ２．１×５０ｍｍ；
溶媒：Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）；
カラム温度：５０℃；
流量：１ｍＬ／分；
勾配（２分）：０．８分で５％から５０％Ｂ；１．２分：１００％Ｂ；１．８５分：１００％Ｂ；１．９５分５％Ｂ。
方法Ｂ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ２．５μｍ ３×５０ｍｍ；
溶媒：Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）；
カラム温度：７０℃；
流量：０．９ｍＬ／分；
勾配：５．３分で５％から１００％Ｂ；５．５分：１００％Ｂ；６．３分：５％Ｂ。
方法Ｃ
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ ２．１×５０ｍｍ；
溶媒：Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）；
カラム温度：７０℃；
流量：０．７ｍＬ／分；
勾配：０．１分で５％Ｂ；８．３分で５％から９５％Ｂ；８．５分で９５％Ｂ；９．５分で９５％から５％Ｂ；１２分で９５％Ｂ。
実施例１：４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 段階１：４−ヒドロキシカルバゾール４．７８ｇ、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）９．３２ｇおよびトリエチルアミン３．６４ｍＬのジクロロメタン（２００ｍＬ）中混合物を、２５０ｍＬ丸底フラスコ中にてアルゴン下に室温で２４時間撹拌する。反応媒体を減圧下に留去して乾固させ、黒色様残留物について、ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲル（４０から６３μｍ）でのクロマトグラフィーを行う。４−トリフルオロメタンスルホニルオキシカルバゾール７．０７ｇを白色固体の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−融点（コフラーベンチ）：９０℃；
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．２１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．３０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．４８から７．５７（ｍ、２Ｈ）；７．６３（ｍ、２Ｈ）；８．１１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；１１．８９（広いｓ、１Ｈ）；
−質量スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３１５（Ｍ＋）。
段階２：前段階に従って得た４−トリフルオロメタンスルホニルオキシカルバゾール２．０ｇ、酢酸パラジウム１４２ｍｇ、１，３−ジフェニルホスフィノプロパン２６２ｍｇおよびトリエチルアミン０．８８ｍＬのメタノール（３５ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（８５ｍＬ）中混合物を、オートクレーブ中にて０．２ＭＰａ（２バール）の一酸化炭素下に５０℃で８時間維持する。アルゴンを流した後、反応媒体を減圧下に留去して乾固させ、橙赤色様残留物についてジクロロメタンで溶離を行うシリカゲル（４０から６３μｍ）でのクロマトグラフィーを行う。９Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸メチルエステル１．２９ｇを緑色様固体の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−融点（コフラーベンチ）：９５℃；
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．００（ｓ、３Ｈ）；７．１８（ｍ、１Ｈ）；７．４３から７．５７（ｍ、３Ｈ）；７．７５（ｄｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚおよび１．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．７８（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚおよび１．１Ｈｚ、１Ｈ）；８．６９（広いｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；１１．６７（広いｓ、１Ｈ）；
−質量スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２２５（Ｍ＋）。
段階３：２５０ｍＬ丸底フラスコ中でアルゴン下に、前段階に従って得た９Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸メチルエステル２．０ｇおよび２−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリル１．９５ｇのメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中溶液に、ワセリン中６０％の水素化ナトリウム懸濁物３９１ｍｇを室温で、１／４時間で４段階に分けて加える。混合物を室温で３時間撹拌する。反応媒体を減圧下に留去して乾固させ、残留物について、ジクロロメタンおよびシクロヘキサン（５０：５０）の混合物で溶離を行うシリカゲル（４０から６３μｍ）でのクロマトグラフィーを行う。
９−（３−ブロモ−４−シアノフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸メチルエステル３．２ｇを白色固体の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．０３（ｓ、３Ｈ）；７．３６（ｍ、１Ｈ）；７．４７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．５０から７．６０（ｍ、２Ｈ）；７．７２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）：７．８７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．９１（ｄｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚおよび２．０Ｈｚ、１Ｈ）；８．２６（ｍ、２Ｈ）；８．７５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ｃ）：保持時間Ｔｒ（分）＝６．０８；ｍ／ｚ＝４０５（Ｍ＋）。
段階４：マイクロ波リアクター中、前段階に従って得た９−（３−ブロモ−４シアノフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸メチルエステル４０５ｍｇ、トランス−４−アミノシクロヘキサノール４６１ｍｇ、酢酸パラジウム４５ｍｇ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１９２ｍｇおよび１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン１１１ｍｇのトルエン（１８ｍＬ）中混合物を１１５℃で３０分間加熱する。反応媒体をクラルセル（ｃｌａｒｃｅｌ）で濾過し、酢酸エチル２００ｍＬによる洗浄を行う。濾液を減圧下に留去して乾固させ、残留物についてジクロロメタンおよびメタノールの混合物（９７．５：２．５）で溶離を行うシリカゲル（４０から６３μｍ）でのクロマトグラフィーを行う。９−［４−シアノ−３−（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）フェニル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸メチルエステル２２２ｍｇを褐色様油状物の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２１（ｍ、２Ｈ）；１．４１（ｍ、２Ｈ）；１．７８（ｍ、２Ｈ）；１．９１（ｍ、２Ｈ）；３．３２から３．５０（ｍ、２Ｈ）：４．０３（ｓ、３Ｈ）：４．４７（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）；５．８８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）；６．８２（ｄｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚおよび２．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．０６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．３２（ｍ、１Ｈ）；７．４２（広いｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．４８から７．５８（ｍ、２Ｈ）；７．６４から７．６８（ｄｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚおよび１．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．７５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．８４（ｄｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚおよび１．１Ｈｚ、１Ｈ）；８．７４（広いｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ｂ）：保持時間Ｔｒ（分）＝４．７７；ｍ／ｚ＝４３８（Ｍ−Ｈ−）；４４０（Ｍ＋Ｈ＋）。
段階５：２５０ｍＬ丸底フラスコで、前段階に従って得た９−［４−シアノ−３−（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）フェニル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸メチルエステル２２０ｍｇおよび２．５Ｎ水酸化ナトリウム４０１μＬのメタノール（２０ｍＬ）中混合物を７時間還流する。反応媒体を減圧下に留去して乾固させる。残留物を１Ｍ塩酸２０ｍＬに取り、酢酸エチル３０ｍＬで３回抽出する。合わせた有機相を塩化ナトリウムの飽和溶液２５ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に留去して乾固させる。油状残留物について、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物（９５：５）で溶離を行うシリカゲル（１５から４０μｍ）でのクロマトグラフィーを行う。９−［４−シアノ−３−（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）フェニル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸１５７ｍｇをベージュ泡状物の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１４から１．２９（ｍ、２Ｈ）；１．４１（ｍ、２Ｈ）：１．７７（ｍ、２Ｈ）；１．９１（ｍ、２Ｈ）；３．３４から３．５１（ｍ、２Ｈ）；４．４７（広いｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）；５．８７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）：６．８２（ｄｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚおよび２．０Ｈｚ、１Ｈ）：７．０５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）：７．３０（ｍ、１Ｈ）；７．４０（広いｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．４４から７．５９（ｍ、２Ｈ）；７．６１（ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚおよび１．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．７５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．８３（ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚおよび１．１Ｈｚ、１Ｈ）；８．８８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；１３．２４（広いｍ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．９６；ｍ／ｚ＝４２４（Ｍ−Ｈ−）；４２６（Ｍ＋Ｈ＋）。
段階６：５０ｍＬ丸底フラスコで、前段階に従って得た９−［４−シアノ−３−（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）フェニル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸１５５ｍｇ、４−フルオロ−Ｏ−フェニレンジアミン４８ｍｇ、Ｏ−（（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）１３１ｍｇおよびジイソプロピルエチルアミン７０μＬのジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中混合物を室温で３．５時間撹拌する。反応媒体を減圧下に留去して乾固させる。残留物を酢酸エチル４０ｍＬに取る。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液３０ｍＬで３回、飽和塩化ナトリウム溶液３０ｍＬで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に留去して乾固させる。
９−［４−シアノ−３−（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）フェニル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸（２−アミノ−４−フルオロフェニル）アミド１８５ｍｇを褐色様泡状物の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１４から１．２７（ｍ、２Ｈ）；１．４２（ｍ、２Ｈ）；１．８０（ｍ、２Ｈ）；１．９３（ｍ、２Ｈ）；３．３４から３．５０（ｍ、２Ｈ）；４．４８（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）；５．３０（広いｓ、２Ｈ）；５．９２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；６．４６（ｔｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚおよび２．７Ｈｚ、１Ｈ）；６．６１（ｄｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚおよび２．７Ｈｚ、１Ｈ）；６．８３（ｄｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚおよび２．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．０２（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．２６（ｍ、１Ｈ）；７．３８から７．６４（ｍ、６Ｈ）；７．７６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；８．３２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；９．８１（ｓ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．０３；ｍ／ｚ＝５３２（Ｍ−Ｈ−）；５３４（Ｍ＋Ｈ＋）。
段階７：１００ｍＬ丸底フラスコで、氷酢酸１５ｍＬ中の前段階に従って得た９−［４−シアノ−３−（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）フェニル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸（２−アミノ−４−フルオロフェニル）アミド１８５ｍｇを１時間還流する。反応媒体を減圧下に留去して乾固させ、残留物について、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物（９９：１）で溶離を行うシリカゲル（１５から４０μｍ）でのクロマトグラフィーを行う。
４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾニトリル１２１ｍｇを褐色様泡状物の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１４から１．２８（ｍ、２Ｈ）；１．４３（ｍ、２Ｈ）；１．８０（ｍ、２Ｈ）；１．９３（ｍ、２Ｈ）；３．３４から３．５４（ｍ、２Ｈ）；４．４８（ｄ、Ｊ＝４，４Ｈｚ、１Ｈ）；５．９０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；６．８６（ｄｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚおよび２．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．０８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．１０から７．２３（ｍ、２Ｈ）；７．３３から７．５１（ｍ、２．５Ｈ）；７．５４から７．６９（ｍ、４Ｈ）；７．７７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．８４（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚおよび５．１Ｈｚ、０．５Ｈ）；８．６１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、０．５Ｈ）；８．６６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、０．５Ｈ）；１３．０８（ｓ、１Ｈ）（二つのコンフォメーション異性体５０：５０）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．９８；ｍ／ｚ＝５１４（Ｍ−Ｈ−）；５１６（Ｍ＋Ｈ＋）。
段階８：１００ｍＬ丸底フラスコで、３０％過酸化水素水溶液０．４ｍＬを前段階に従って得た４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−ベンゾニトリル１１１ｍｇのエタノール（２ｍＬ）およびジメチルスルホキシド（０．８ｍＬ）および１Ｍ水酸化ナトリウム（０．４ｍＬ）中混合物に加え、混合物を１／４時間室温で撹拌する。蒸留水４０ｍＬを加え、得られた混合物を酢酸エチル３０ｍＬで３回抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液３０ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に留去して乾固させる。残留物について、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物（９５／５）で溶離を行うシリカゲル（１５から４０μｍ）でのクロマトグラフィーを行う。
４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド１０５ｍｇをベージュ固体の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１６から１．３２（ｍ、４Ｈ）；１．７８（ｍ、２Ｈ）；１．９９（ｍ、２Ｈ）；３．３３（部分的にマスクされたｍ、１Ｈ）；３．４７（ｍ、１Ｈ）；４．４７（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）；６．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚおよび２．０Ｈｚ、１Ｈ）；６．８８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．１１から７．２２（ｍ、２Ｈ）；７．２７（広いｍ、１Ｈ）；７．３９から７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．５０から７．８０（ｍ、５Ｈ）；７．９１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．９６（広いｍ、１Ｈ）；８．４６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；８．６５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；１３．０８（広いｓ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．８；ｍ／ｚ＝５３２（Ｍ−Ｈ−）；５３４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２：２−（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−４−［（４−キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 段階１：実施例１の段階１に従って得たトリフルオロメタンスルホン酸９−Ｈ−カルバゾール−４−イルエステル７８．８ｍｇ、トルエン２．５ｍＬ、キノリン−３−ボロン酸５６．２ｍｇ、炭酸ナトリウム５５．６ｍｇおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）５７．８ｍｇをその順に５ｍＬマイクロ波リアクターに入れる。室温で３０秒間撹拌後、反応媒体を撹拌しながら１１５℃で３０分間加熱する。冷却して室温とした後、反応媒体を酢酸エチル５ｍＬおよび水２ｍＬに取る。不溶物の濾過および沈澱による分離後、有機相を水２ｍＬで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮する。シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（８０／２０と次に７０／３０体積比）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィー（１５から４０μｍ）による精製により、４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール２７ｍｇを白色固体の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．９０（ｍ、１Ｈ）７．１８（ｄｄ、Ｊ＝７．５、１．０Ｈｚ、１Ｈ）７．２２（広いｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）７．３４（ｍ、１Ｈ）７．５３（ｍ、２Ｈ）７．６１（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．０Ｈｚ、１Ｈ）７．７１（ｍ、１Ｈ）７．８６（ｍ、１Ｈ）８．１１（広いｄ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）８．１７（広いｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）８．５９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）９．１３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）１１．５５（広いｓ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．９５；ＭＨ＋＝２９５＋；ＭＨ−＝２９３。
段階２：２０ｍＬ一頸丸底フラスコ中、アルゴン雰囲気下に、前段階に従って得た４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール８０ｍｇおよび２−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリル６０ｍｇを脱水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２ｍＬに溶かす。オイル中６０％品の水素化ナトリウム１６．３ｍｇを加え、混合物を室温で４時間撹拌する。酢酸エチル１５ｍＬおよび水３ｍＬを加えた後、有機相を沈降によって分離し、水３ｍＬで３回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮する。ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲル（１５から４０μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製後、２−ブロモ−４−［（４−キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル９５ｍｇをベージュのラッカー状物の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．０８（ｍ、１Ｈ）７．２４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．３６（ｄｄ、Ｊ＝６．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）７．４３（ｍ、１Ｈ）７．４９から７．５３（ｍ、１Ｈ）７．５７−７．６７（ｍ、２Ｈ）７．７４（ｍ、１Ｈ）７．８９（ｍ、１Ｈ）７．９６（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．０Ｈｚ、１Ｈ）８．１４（広いｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）８．１９（広いｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）８．２８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）８．３０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）８．６３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）９．１４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．２２；ＭＨ＋＝４７４＋。
段階３：前段階で得られた２−ブロモ−４−［（４−キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル９５ｍｇ、トランス−４−アミノシクロヘキサノール９２ｍｇ、酢酸パラジウム（ＩＩ）９ｍｇ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド３８．５ｍｇおよびトルエン３．６ｍＬをその順で５ｍＬマイクロ波リアクターに入れる。室温で３０秒間撹拌後、反応媒体を撹拌しながら１１５℃で１５分間加熱する。冷却後、酢酸エチル５ｍＬおよび水３ｍＬを加える。有機相を沈降によって分離し、水２ｍＬで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮する。ジクロロメタンおよびメタノールの混合物（９８／２体積比）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィー（１５から４０μｍ）による精製により、２−（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−４−［（４−キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−ベンゾニトリル７３ｍｇをベージュ泡状物の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２３（ｍ、２Ｈ）１．４３（ｍ、２Ｈ）１．８１（ｍ、２Ｈ）１．９４（ｍ、２Ｈ）３．３４から３．５４（ｍ、２Ｈ）４．４９（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）５．８９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）６．８９（ｄｄ、Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ、１Ｈ）７．０４（ｍ、１Ｈ）７．１０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）７．２４（広いｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．３２（広いｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）７．３７から７．４８（ｍ、２Ｈ）７．５４（広いｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．６０（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．７３（ｍ、１Ｈ）７．７８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．８９（ｍ、１Ｈ）８．１３（広いｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）８．１９（広いｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）８．６２（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）９．１５（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．１４；ＭＨ＋＝５０９＋。
段階４：１０ｍＬ一頸丸底フラスコ中、前段階で得られた２−（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−４−［（４−キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−ベンゾニトリル７２ｍｇをエタノール１．２ｍＬおよびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）０．５ｍＬに溶かし、次に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２６９μＬ、次に３０％過酸化水素水溶液９６０μＬ（２．５５ｍｍｏｌ）を注射器を用いて順次加える。室温で２０分間撹拌後、反応媒体を酢酸エチル２５ｍＬおよび水５ｍＬに取る。有機相を沈降によって分離し、水５ｍＬで３回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮する。ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物（５０／５０体積比）１ｍＬからの結晶化による精製後、２−（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−４−［（４−キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミド７１ｍｇを白色粉末の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２５（ｍ、４Ｈ）１．７９（ｍ、２Ｈ）２．００（ｍ、２Ｈ）３．３３（ｍ、１Ｈ）３．４７（ｍ、１Ｈ）４．４７（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）６．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ、１Ｈ）６．９１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）７．０３（ｍ、１Ｈ）７．１９から７．３７（ｍ、３Ｈ）７．３６から７．４６（ｍ、２Ｈ）７．５３（広いｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）７．６０（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）７．７３（ｍ、１Ｈ）７．８５から７．９３（ｍ、２Ｈ）７．９８（広いｍ、１Ｈ）８．１４（広いｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）８．１９（広いｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）８．４６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）８．６３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）；９．１６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ方法Ｂ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．９９；ＭＨ＋＝５２７＋。
実施例３：２−（２−ジエチルアミノエチルアミノ）−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 段階１：実施例１の段階２に従って得られた９Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸メチルエステル０．４０ｇのジオキサン（３０ｍＬ）中溶液に不活性アルゴン雰囲気下にて、４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル０．４３ｇ、炭酸セシウム２．２ｇ、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン０．１２ｇおよび酢酸パラジウム０．０４ｇを順次加える。反応混合物を３時間還流し、次に冷却し、濾過し、減圧下に濃縮する。残留物をヘプタンおよび酢酸エチルの混合物（９６／４体積比）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、９−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸メチルエステル４９６ｍｇを得て、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．０３（ｓ、３Ｈ）７．３６（ｍ、１Ｈ）７．４７から７．６２（ｍ、３Ｈ）７．７３から７．７９（ｍ、２Ｈ）７．８７（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）８．０２（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、２．０Ｈｚ、１Ｈ）８．２６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）８．７５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．１４；ＭＨ＋＝３４５＋。
段階２：１，２−ジアミノ−４−フルオロベンゼン０．６９ｇのトルエン（４０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液に、アルゴン雰囲気下にて室温で、２Ｍのトリメチルアルミニウムのトルエン中溶液５．４４ｍＬを５分以内で加える。室温で１５分間撹拌後、テトラヒドロフラン２０ｍＬ中の前段階に従って得た９−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸メチルエステル１．２５ｇを加え、混合物を１時間還流する。室温に戻した後、水５０ｍＬおよび２Ｍ ＨＣｌ水溶液をゆっくり加えてｐＨを約６とする。水相を酢酸エチル１００ｍＬで抽出し、有機相を水２０ｍＬで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮する。得られた残留物を酢酸２０ｍＬに溶かし、１１０℃で１時間加熱する。冷却および溶媒留去後、水３０ｍＬを加え、飽和炭酸水素カリウム溶液を加えることで水相をｐＨ＝８から９とする。得られた粗固体を、ジクロロメタンおよび７Ｎアンモニアのメタノール溶液の混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィー（１５から４０μｍ）によって精製する。そうして２−フルオロ−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル０．８２ｇが得られ、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．１６（ｍ、１Ｈ）７．２５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）７．３６から７．８４（ｍ、８Ｈ）８．０４（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）８．２７（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）８．６４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）１３．１２（広いｓ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．０２；ＭＨ＋＝４２１＋；ＭＨ−＝４１９−。
段階３：前段階で得られた２−フルオロ−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル１００ｍｇ、ジメチルスルホキシド０．８ｍＬ、炭酸カリウム２６３ｍｇおよびＮ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン１１１ｍｇをその順にマイクロ波リアクター２ｍＬに入れる。室温で１０秒間撹拌後、反応媒体を撹拌しながら１００℃で４５分間加熱する。冷却後、エタノール２ｍＬ、１Ｍ水酸化ナトリウム０．４ｍＬおよび３０％過酸化水素水０．４ｍＬを順次加え、混合物を室温で１／４時間撹拌する。蒸留水２０ｍＬを加え、得られた混合物を酢酸エチル３０ｍＬで２回抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液２０ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に留去して乾固させる。得られた粗残留物を、ジクロロメタンおよび７Ｎアンモニアのメタノール溶液中混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィー（１５から４０μｍ）によって精製する。そうして２−（２−ジエチルアミノエチルアミノ）−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミド７０ｍｇが白色固体の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、６Ｈ）２．５０（部分的にマスクされたｍ、４Ｈ）２．６３（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）３．１５（ｍ、２Ｈ）６．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．１Ｈｚ、１Ｈ）６．８４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）７．１２から７．２１（ｍ、２Ｈ）７．２５（広いｍ、１Ｈ）７．４１から７．８７（ｍ、７Ｈ）７．９０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７，９３（広いｍ、１Ｈ）８．４７（広いｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）８．６２（広いｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）；１３．０９（広いｍ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．６８；ＭＨ＋＝５３５＋；ＭＨ−＝５３３。
実施例４：２−（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−４−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 段階１：２５０ｍＬ丸底フラスコ中、実施例１の段階５に従って得られた９−［４−シアノ−３−（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）フェニル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸５４５ｍｇ、３，４−ジアミノピリジン１４７ｍｇ、Ｏ−［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）４６２ｍｇおよびジイソプロピルエチルアミン２４５μＬのジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）中混合物を室温で４時間撹拌する。反応媒体を減圧下に留去して乾固させる。残留物を酢酸エチル１００ｍＬに取る。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液６０ｍＬで３回、飽和塩化ナトリウム溶液６０ｍＬで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に留去して乾固させる。残留物について純粋なジクロロメタンと次にジクロロメタンおよびメタノールの混合物（９０／１０体積比）で溶離を行うシリカゲル（１５から４０μｍ）でのクロマトグラフィーを行う。９−［４−シアノ−３−（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）フェニル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸（３−アミノピリジン−４−イル）アミド５９９ｍｇを橙赤色様色油状物の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１１から１．３１（ｍ、２Ｈ）；１．４２（ｍ、２Ｈ）；１．８０（ｍ、２Ｈ）；１．９３（ｍ、２Ｈ）；３．３５から３．５１（ｍ、２Ｈ）；４．４８（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）；５．２６（広いｓ、２Ｈ）；５．９２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）；６．８４（ｄｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚおよび１．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．０２（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．２６（ｍ、１Ｈ）；７．４１から７．５３（ｍ、２Ｈ）；７．５２から７．６６（ｍ、３Ｈ）；７．７７（ｍ、２Ｈ）；７．８８（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）；８．１３（ｓ、１Ｈ）；８．２４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）；１０．０６（ｓ、１Ｈ）。
質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．７５；ｍ／ｚ＝５１５（Ｍ−Ｈ−）；５１７（Ｍ＋Ｈ＋）。
段階２：２５０ｍＬ丸底フラスコ中、氷酢酸（５０ｍＬ）中の前段階に従って得た９−［４−シアノ−３−（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）フェニル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸（３−アミノピリジン−４−イル）アミド５９０ｍｇを１時間還流する。反応媒体を減圧下に留去して乾固させ、残留物について、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物（９９／１と次に９０／１０）で溶離を行うシリカゲル（１５から４０μｍ）でのクロマトグラフィーを行う。２−［４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−４−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル２４４ｍｇを褐色様泡状物の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２２（ｍ、２Ｈ）；１．４３（ｍ、２Ｈ）；１．８０（ｍ、２Ｈ）；１．９４（ｍ、２Ｈ）；３．３４から３．５３（ｍ、２Ｈ）；４．４８（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）；５．９１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）；６．８７（ｄｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚおよび２．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．０９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．２１（ｍ、１Ｈ）；７．４１から７．５２（ｍ、２Ｈ）；７．５９から７．７４（ｍ、４Ｈ）；７．７８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）；８．４１（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）；８．５８（広いｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；９．０９（広いｓ、１Ｈ）；１３．４０（広いｍ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．７１；ｍ／ｚ＝４９７（Ｍ−Ｈ−）；４９９（Ｍ＋Ｈ＋）。
段階３：１００ｍＬ丸底フラスコ中、３０％過酸化水素水０．９８ｍＬを前段階で得られた２−（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−４−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル２４０ｍｇのエタノール（７ｍＬ）およびジメチルスルホキシド（３．５ｍＬ）および１Ｍ水酸化ナトリウム（０．９６ｍＬ）中混合物に加え、混合物を室温で１／４時間撹拌する。蒸留水４０ｍＬを加え、混合物を酢酸エチル４０ｍＬで３回抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液４０ｍＬで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に留去して乾固させる。残留物について、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物（９７／３と次に９０／１０）で溶離を行うシリカゲル（１５から４０μｍ）でのクロマトグラフィーを行う。２−（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−４−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミド１８８ｍｇをベージュ固体の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１５から１．３１（ｍ、４Ｈ）；１．７８（ｍ、２Ｈ）；１．９９（ｍ、２Ｈ）；３．２１から３．５３（部分的にマスクされたｍ、２Ｈ）；４．４７（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）；６．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚおよび２．０Ｈｚ、１Ｈ）；６．８９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．２０（ｍ、１Ｈ）；７．２８（広いｍ、１Ｈ）；７．３９から７．５２（ｍ、２Ｈ）；７．５４から７．７６（ｍ、４Ｈ）；７．９１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．９７（広いｍ、１Ｈ）；８．４１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）；８．４６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）；８．５９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）；９．０９（広いｓ、１Ｈ）；１３．４０（広いｍ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．５４；ｍ／ｚ＝５１５（Ｍ−Ｈ−）；５１７（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５：酢酸４−｛２−カルバモイル−５−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］フェニルアミノ｝−トランス−シクロヘキシルエステルの合成
Figure 0005674483
 段階１：酢酸１００ｍＬ中の実施例１の段階６に従って得られた９−［４−シアノ−３−（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）フェニル］−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸（２−アミノ−４−フルオロフェニル）アミド２．２ｇを、１．５時間還流させる。実施例１の段階７と同様の処理後、残留物をジクロロメタンおよびメタノールの混合物（９６／４体積比）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィー（１５から４０μｍ）によって精製する。溶出する最初の分画を回収することで、濃縮後に酢酸４−｛２−シアノ−５−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］フェニル−アミノ｝−トランス−シクロヘキシルエステル０．２ｇをベージュ固体の形態で得て、それをそのまま次の段階に用いる。溶出する第２の分画を回収することで、実施例１の段階７に記載の４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾニトリル１．６ｇを得る。
段階２：５０ｍＬの三頸フラスコ中、前段階で得られた酢酸４−｛２−シアノ−５−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］フェニルアミノ｝−トランス−シクロヘキシルエステル２００ｍｇのエタノール（７．５ｍＬ）およびジメチルスルホキシド（３ｍＬ）および１Ｍ水酸化ナトリウム（０．９６ｍＬ）中混合物に、３０％過酸化水素水１．３６ｍＬを加え、混合物を室温で１／４時間撹拌する。蒸留水４０ｍＬを加え、混合物を酢酸エチル４０ｍＬで３回抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液４０ｍＬで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に留去して乾固させる。残留物について、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物（９６／４体積比）で溶離を行うシリカゲル（１５から４０μｍ）でのクロマトグラフィーを行う。酢酸４−｛２−カルバモイル−５−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］フェニルアミノ｝−トランス−シクロヘキシルエステル１７０ｍｇをオフホワイト固体の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２５から１．５３（ｍ、４Ｈ）１．８７（ｍ、２Ｈ）１．９５（ｓ、３Ｈ）２．０３（ｍ、２Ｈ）３．４４（ｍ、１Ｈ）４．６６（ｍ、１Ｈ）６．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ、１Ｈ）６．９２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）７．０４から７．２３（ｍ、２Ｈ）７．２９（広いｍ、１Ｈ）７．３９から７．７８（ｍ、７Ｈ）７．９２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．９９（広いｍ、１Ｈ）８．５１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）８．６５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）１３．０８（広いｍ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．９９；ＭＨ＋＝５７６＋；ＭＨ−＝５７４−。
実施例６：２−シクロヘキシルアミノ−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 ジメチルスルホキシド０．８ｍＬ中の実施例３の段階２に従って得られた２−フルオロ−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル１００ｍｇ、炭酸カリウム２６３ｍｇおよびシクロヘキシルアミン９４ｍｇを用いる以外は、実施例３の段階３の方法に従って工程を実施する。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．４ｍＬ、３０％過酸化水素水溶液０．４ｍＬおよびエタノール２ｍＬを反応媒体に加える。実施例３の段階３における処理および精製後に、２−シクロヘキシルアミノ−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミド４０ｍｇが白色固体の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１６−１．４０（ｍ、５Ｈ）１．５０（ｍ、１Ｈ）１．６４（ｍ、２Ｈ）１．９２（ｍ、２Ｈ）３．２４−３．４３（部分的にマスクされたｍ、１Ｈ）６．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．０Ｈｚ、１Ｈ）６．８６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）７．１０から７．８５（ｍ、１０Ｈ）７．９２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．９８（広いｍ、１Ｈ）８．５６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）８．６３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）１３．０７（広いｍ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．０７；ＭＨ＋＝５１８＋；ＭＨ−＝５１６−。
実施例７：４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ］ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 ジメチルスルホキシド０．６７ｍＬ中の実施例３の段階２に従って得られた２−フルオロ−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル８４ｍｇ、炭酸カリウム８３ｍｇおよび２−（２−アミノエトキシ）エタノール４２１ｍｇを用いる以外は、実施例３の段階３の方法に従って工程を実施する。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．４ｍＬ、３０％過酸化水素水溶液０．４ｍＬおよびエタノール２ｍＬを反応媒体に加える。実施例３の段階３における処理および精製後に、４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ］ベンズアミド７６ｍｇが白色固体の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．３１（部分的にマスクされたｍ、２Ｈ）３．３９から３．５６（ｍ、４Ｈ）３．６４（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）４．５３（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）６．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ、１Ｈ）６．９０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）７．０８から７．８６（ｍ、１０Ｈ）７．９２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．９９（広いｍ、１Ｈ）８．５４（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）８．６２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）１３．０８（広いｍ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．７８；ＭＨ＋＝５２４＋；ＭＨ−＝５２２−。
実施例８：４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 ジメチルスルホキシド０．６７ｍＬ中の実施例３の段階２に従って得られた２−フルオロ−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル８４ｍｇ、炭酸カリウム８３ｍｇおよび３−アミノ−１−プロパノール３００ｍｇを用いる以外は、実施例３の段階３の方法に従って工程を実施する。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．４ｍＬ、３０％過酸化水素水溶液０．４ｍＬおよびエタノール２ｍＬを反応媒体に加える。実施例３の段階３における処理および精製後に、４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）ベンズアミド８５ｍｇが白色固体の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．７３（ｍ、２Ｈ）３．１９（ｑ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）３．５０（ｑ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）４．４９（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）６．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．１Ｈｚ、１Ｈ）６．８６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）７．０８から７．８３（ｍ、９Ｈ）７．９２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．９９（広いｍ、１Ｈ）８．４５（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）８．６２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）１３．０８（広いｍ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．７８；ＭＨ＋＝４９４＋；ＭＨ−＝４９２−。
実施例９：４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−（４−シス−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 ジメチルスルホキシド０．６７ｍＬ中の実施例３の段階２に従って得られた２−フルオロ−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル８４ｍｇ、炭酸カリウム１１１ｍｇおよびシス−４−アミノシクロヘキサノール塩酸塩６０７ｍｇを用いる以外は、実施例３の段階３の方法に従って工程を実施する。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．４ｍＬ、３０％過酸化水素水溶液０．４ｍＬおよびエタノール２ｍＬを反応媒体に加える。実施例３の段階３における処理および精製後に、４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバゾール−９−イル］−２−（４−シス−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド８５ｍｇが白色固体の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４４から１．７６（ｍ、８Ｈ）３．４８（ｍ、１Ｈ）３．５９（ｍ、１Ｈ）４．４８（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）６．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ、１Ｈ）６．８６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）７．０５から７．８６（ｍ、１０Ｈ）７．９３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．９８（広いｍ、１Ｈ）８．６２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）８．７０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）１３．０８（広いｍ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．８６；ＭＨ＋＝５３４＋；ＭＨ−＝５３２−。
実施例１０：２−アミノ−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 段階１：マイクロ波リアクター中、実施例１の段階３に従って得られた９−（３−ブロモ−４−シアノフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸メチルエステル１．０１５ｇ、アセトアミド４４４ｍｇ、トランス−Ｎ，Ｎ′−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン７１ｍｇ、炭酸カリウム１．０３９ｇおよびヨウ化銅９５ｍｇのジオキサン（２０ｍＬ）中混合物を１６０℃で１．５時間加熱する。反応媒体を酢酸エチル２００ｍＬに注ぐ。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液１００ｍＬで洗浄する。水相を、１００ｍＬ酢酸エチルで２回再抽出する。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液５０ｍＬで２回、１００ｍＬ飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に留去して乾固させる。残留物について、純粋なジクロロメタンで溶離を行うシリカゲル（４０から６３μｍ）でのクロマトグラフィーを行う。９−（３−アセチルアミノ−４−シアノフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸メチルエステル５２０ｍｇをオフホワイト固体の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．１５（ｓ、３Ｈ）；４．０３（ｓ、３Ｈ）；７．３５（ｍ、１Ｈ）；７．５２から７．６０（ｍ、３Ｈ）；７．６３（ｄｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚおよび２．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．７７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．８５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．９６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）；８．１１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；８．７４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；１０．４２（ｓ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．０８；ｍ／ｚ＝３８２（Ｍ−Ｈ−）；３８４（Ｍ＋Ｈ＋）。
段階２：２５０ｍＬ丸底フラスコ中、前段階で得られた９−（３−アセチルアミノ−４−シアノフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸メチルエステル３００ｍｇおよび水酸化リチウム・１水和物６６ｍｇのメタノール（３０ｍＬ）中混合物を２時間還流する。反応媒体を減圧下に留去して乾固させ、残留物を１Ｍ塩酸３０ｍＬに取り、ジクロロメタン３０ｍＬで３回抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液３０ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に留去して乾固させる。残留物について、純粋なジクロロメタンで溶離を行うシリカゲル（１５から４０μｍ）でのクロマトグラフィーを行う。９−（３−アミノ−４−シアノフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸メチルエステル１１３ｍｇを白色泡状物の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．０３（ｓ、３Ｈ）；６．４０（ｓ、２Ｈ）；６．８３（ｄｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚおよび２．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．０３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．３２（ｍ、１Ｈ）；７．４６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．４９から７．５８（ｍ、２Ｈ）；７．７０（ｍ、２Ｈ）；７．８４（広いｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）；８．７３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１，１４；ｍ／ｚ＝３４２（Ｍ＋Ｈ＋）。
段階３：１００ｍＬ丸底フラスコ中、前段階で得られた９−（３−アミノ−４−シアノフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸メチルエステル１１３ｍｇおよび２．５Ｍ水酸化ナトリウム０．３ｍＬのメタノール（１０ｍＬ）中混合物を還流する。３．５時間後、２．５Ｍ水酸化ナトリウム０．３ｍＬを加え、還流を合計で５時間続け、次に混合物を終夜かけて室温に戻す。翌日、反応媒体を留去して乾固させ、残留物を１Ｍ塩酸１０ｍＬに取る。懸濁液を室温で１／４時間撹拌し、固体を濾去し、蒸留水５０ｍＬで洗浄する。黄色固体について、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物（９５／５）で溶離を行うシリカゲル（１５から４０μｍ）でのクロマトグラフィーを行う。９−（３−アミノ−４−シアノフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸７７ｍｇを淡黄色固体の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．４０（ｓ、２Ｈ）；６．８３（ｄｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚおよび２．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．０３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．３０（ｔｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚおよび１．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．４４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．４６から７．５６（ｍ、２Ｈ）；７．６５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．７１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．８３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；８．８７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；１３．３７（広いｍ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ｂ）：保持時間Ｔｒ（分）＝３．９０；ｍ／ｚ＝３２６（Ｍ−Ｈ−）。
段階４：２５０ｍＬ丸底フラスコ中、前段階で得られた９−（３−アミノ−４−シアノフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸７７ｍｇ、４−フルオロ−Ｏ−フェニレンジアミン３０ｍｇ、Ｏ−（（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）８１ｍｇおよびジイソプロピルエチルアミン４３μＬのジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中混合物を室温で３時間撹拌する。反応媒体を減圧下に留去して乾固させ、残留物を酢酸エチル７５ｍＬおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液５０ｍＬに取る。得られた生成物を沈降によって分離し、水相を酢酸エチル５０ｍＬで２回再抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液５０ｍＬで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に留去して乾固させる。９−（３−アミノ−４−シアノ−フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸（２−アミノ−４−フルオロフェニル）アミドの明褐色固体１５５ｍｇを得て、その生成物についてはさらなる特性決定は行わずに次の段階で用いる。
段階５：２５０ｍＬ丸底フラスコ中、前段階で得られた９−（３−アミノ−４−シアノフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸（２−アミノ−４−フルオロ−フェニル）アミド１５５ｍｇおよび酢酸１０ｍＬの混合物を１時間還流する。反応媒体を減圧下に留去して乾固させ、残留物について、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物（９５／５）で溶離を行うシリカゲル（１５から４０μｍ）でのクロマトグラフィーを２回行う。２−アミノ−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル４０ｍｇを褐色様泡状物の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．４２（ｓ、２Ｈ）；６．８７（ｄｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚおよび２．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．０８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．１０から７．２４（ｍ、２Ｈ）；７．３５から７．８０（広いｍ、２Ｈ）；７．４７（ｍ、２Ｈ）；７．６０から７．６９（ｍ、３Ｈ）；７．７３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；８．５９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；１３．１０（広いｍ、１Ｈ）。
段階６：５０ｍＬ丸底フラスコ中、３０％過酸化水素水０．２ｍＬを前段階で得られた２−アミノ−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル４０ｍｇのエタノール（１．０ｍＬ）およびジメチルスルホキシド（０．４ｍＬ）および１Ｍ水酸化ナトリウム（０．２ｍＬ）中混合物に加え、混合物を室温で１／４時間撹拌する。蒸留水２０ｍＬを加え、混合物を酢酸エチル３０ｍＬで３回抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液３０ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に留去して乾固させる。残留物について、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーを行う（１５から４０μｍ）。２−アミノ−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミド２４ｍｇをベージュ固体の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚおよび２．２Ｈｚ、１Ｈ）；６．９２（ｓ、２Ｈ）；６．９７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．１０から７．３０（ｍ、３Ｈ）；７．４２から７．５０（ｍ、３Ｈ）；７．５８から７．６６（ｍ、４Ｈ）；７．８６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）；７．９０（広いｍ、１Ｈ）；８．５９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；１３．０９（広いｍ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ｂ）：保持時間Ｔｒ（分）＝３．４１；ｍ／ｚ＝４３４（Ｍ−Ｈ−）；４３６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１：４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−（２−ピロリジン−１−イルエチルアミノ）ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 ジメチルスルホキシド（０．５４ｍＬ）中の実施例３の段階２で得られた２−フルオロ−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル６７ｍｇ、炭酸カリウム６６ｍｇおよびＮ−（２−アミノエチル）ピロリジン３６４ｍｇを用いる以外は、実施例３の段階３の方法に従って工程を実施する。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．３２ｍＬ、３０％過酸化水素水溶液０．３２ｍＬおよびエタノール１．６ｍＬを反応媒体に加える。実施例３の段階３における処理および精製後に、４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−（２−ピロリジン−１−イルエチルアミノ）ベンズアミド６２ｍｇが白色固体の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．６７（ｍ、４Ｈ）２．４２から２．５４（部分的にマスクされたｍ、４Ｈ）２．６７（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）３．２３（ｍ、２Ｈ）６．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．１Ｈｚ、１Ｈ）６．８６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）７．０４から７．７９（ｍ、１０Ｈ）７．９０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．９３から８．０２（広いｍ、１Ｈ）８．４９（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）８．６３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）１３．１２（広いｍ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．６７；ＭＨ＋＝５３３＋；ＭＨ−＝５３１−。
実施例１２：６−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミンの合成
Figure 0005674483
 実施例３の段階２で得られた２−フルオロ−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル２００ｍｇ、ｎ−ブタノール２ｍＬおよびヒドラジン水和物６１ｍｇをその順で５ｍＬマイクロ波リアクターに入れる。室温で１０秒間撹拌後、反応媒体を１５０℃で１０分間撹拌しながら加熱する。冷却後、追加のヒドラジン水和物６１ｍｇを加え、反応媒体を撹拌しながら１５０℃でさらに２０分間加熱する。冷却後、反応媒体を酢酸エチル５ｍＬで希釈し、その混合物を減圧下に留去して乾固させる。得られた粗残留物を、ジクロロメタンおよび７Ｎアンモニアのメタノール溶液の混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィー（１５から４０μｍ）によって精製する。６−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン６０ｍｇが琥珀色固体の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．５４（広いｓ、２Ｈ）７．０８（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．６Ｈｚ、１Ｈ）７．１１から７．２３（ｍ、２Ｈ）７．３２から７．９１（ｍ、９Ｈ）７．９９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）８．６４（広いｍ、１Ｈ）１１．６３（広いｍ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ｂ）：保持時間Ｔｒ（分）＝３．３９；ＭＨ＋＝４３３＋；ＭＨ−＝４３１−。
実施例１３：６−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イルアミンの合成
Figure 0005674483
 Ｎ−Ｂｏｃ−ヒドロキシルアミン１９０ｍｇ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１６０ｍｇおよびジメチルホルムアミド５ｍＬを、室温でその順で丸底フラスコに入れる。反応媒体を４０分間撹拌し、実施例３の段階２に従って得られた２−フルオロ−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル２００ｍｇを加え、混合物を１２時間撹拌する。次に、飽和塩化ナトリウム水溶液１００ｍＬを加え、混合物を酢酸エチル１００ｍＬで抽出する。有機相を水５０ｍＬ、飽和塩化ナトリウム水溶液５０ｍＬの順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に留去して乾固させる。得られた粗残留物を、ジクロロメタンおよび７Ｎアンモニアのメタノール溶液中混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィー（１５から４０μｍ）によって精製する。６−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イルアミン１００ｍｇが琥珀色固体の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．６１（広いｓ、２Ｈ）７．０８から７．１９（広いｍ、１Ｈ）７．２１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）７．３６から７．７０（ｍ、７Ｈ）７．８２（広いｓ、１Ｈ）７．８６（広いｍ、１Ｈ）８．１３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）８．４９から８．７３（広いｍ、１Ｈ）１３．１２（広いｓ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．８６；ＭＨ＋＝４３４＋；ＭＨ−＝４３２−。
実施例１４：２−フルオロ−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 実施例３の段階２に従って得られた２−フルオロ−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル１５０ｍｇ、ジメチルスルホキシド１ｍＬ、エタノール２ｍＬ、１Ｍ水酸化ナトリウム０．５ｍＬおよび３０％過酸化水素水０．５ｍＬをその順で丸底フラスコに入れ、混合物を室温で１／４時間撹拌する。蒸留水２０ｍＬを加え、懸濁液を焼結ガラスで濾過する。２−フルオロ−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミド１４１ｍｇが白色固体の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．０５−７．３１（ｍ、３Ｈ）７．３６−７．９２（ｍ、１０Ｈ）７．９９（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）８．６５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）１３．１０（広いｍ、１Ｈ）。
実施例１５：マロン酸のｔｅｒｔ−ブチルおよび４−｛２−カルバモイル−５−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］フェニルアミノ｝シクロヘキシルエステルの合成
Figure 0005674483
 ５０ｍＬ三頸フラスコ中アルゴン雰囲気下に、実施例１の方法で得ることができる４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド２００ｍｇおよびマロン酸ｔｅｒｔ−ブチルモノエステル０．１２０ｇを、ジクロロメタン２０ｍＬおよびジメチルホルムアミド２ｍＬに溶かす。次に、４−ジメチルアミノピリジン４５．８ｍｇおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１４４ｍｇを加える。反応媒体を室温で２０時間撹拌し、減圧下に濃縮する。残留物を水２５ｍＬおよびジクロロメタンおよびメタノールの混合物（９／１体積比）５０ｍＬに取る。有機相を沈降によって分離し、水相をジクロロメタンおよびメタノールの混合物（９／１体積比）５０ｍＬで２回再抽出する。合わせた有機相を水２５ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して乾固させる。そうして得られた粗生成物を、ジクロロメタンおよびエタノールの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲル１５ｇでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。マロン酸のｔｅｒｔ−ブチルおよび４−｛２−カルバモイル−５−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］フェニルアミノ｝シクロヘキシルエステル１６５ｍｇが白色粉末の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：１．３０−１．５６（ｍ、４Ｈ）１．３７（ｓ、９Ｈ）１．８３−１．９３（ｍ、２Ｈ）１．９７−２．０８（ｍ、２Ｈ）３．３０（ｓ、２Ｈ）３．４１−３．５４（ｍ、１Ｈ）４．６６−４．８０（ｍ、１Ｈ）６．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．６Ｈｚ、１Ｈ）６．９４（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）７．１０−７．２２（ｍ、２Ｈ）７．３０（ｂｒｓ、１Ｈ）７．３９−７．６８（ｍ、７Ｈ）７．７２（ｂｒｓ、１Ｈ）７．９２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）８．５２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）８．６６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）１３．０７（広いｓ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．１１；［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ６７６；［Ｍ＋Ｈ］−ｍ／ｚ６７４。
実施例１６：２−｛３−アミノ−６−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］インダゾール−１−イル｝エタノールの合成
Figure 0005674483
 実施例３の段階２に従って得られた２−フルオロ−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−ベンゾニトリル２００ｍｇ、エタノール２ｍＬおよび２−ヒドラジノエタノール１６１ｍｇをその順で５ｍＬマイクロ波リアクターに入れる。室温で１０秒間撹拌後、反応媒体を１５０℃で２回３０分間撹拌しながら加熱する。冷却後、溶媒を減圧下に留去して乾固させる。得られた粗残留物を、ジクロロメタンおよび７Ｎアンモニア／メタノールの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィー（１５から４０μｍ）によって精製する。２−｛３−アミノ−６−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］インダゾール−１−イル｝エタノール６０ｍｇがオフホワイト固体の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ．ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．７４（ｂｒｓ、２Ｈ）４．２０（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）４．７６（ｂｒｓ、１Ｈ）５．６２（ｓ、２Ｈ）７．０７（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．７Ｈｚ、１Ｈ）７．１１−７．２４（ｍ、２Ｈ）７．３８−７．４８（ｍ、２Ｈ）７．４９−７．６９（ｍ、５Ｈ）７．８４（ｂｒｓ、１Ｈ）７．９６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）８．６５（ｂｒｓ、１Ｈ）１３．１３（広いｓ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．７５；ＭＨ＋＝４７７＋。ＭＨ−＝４７５−。
実施例１７：２−（２−アセチルアミノエチルアミノ）−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 ジメチルスルホキシド１．２ｍＬ中の実施例３の段階２に従って得られた２−フルオロ−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル１５０ｍｇ、炭酸カリウム１４８ｍｇおよびＮ−アセチルエチレンジアミン８１０ｍｇを用いる以外は、実施例３の段階３での方法に従って工程を実施する。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．４ｍＬ、３０％過酸化水素水溶液０．４ｍＬおよびエタノール２ｍＬを反応媒体に加える。実施例３の段階３における処理および精製後に、２−（２−アセチルアミノエチルアミノ）−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミド７２ｍｇが白色固体の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．７６（ｓ、３Ｈ）３．１９−３．２７（ｍ、４Ｈ）６．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．７Ｈｚ、１Ｈ）６．９４（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）７．０９−７．２３（ｍ、２Ｈ）７．３１（ｂｒｓ、１Ｈ）７．４１−７．５０（ｍ、２Ｈ）７．５７−７．７５（ｍ、５Ｈ）７．８４−８．０６（ｍ、３Ｈ）８．５０（ｂｒｓ、１Ｈ）８．６２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）１３．０９（広いｓ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．７５；ＭＨ＋＝５２１＋、ＭＨ−＝５１９−。
実施例１８：２−（２−アミノエチルアミノ）−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 実施例１７に従って得た２−（２−アセチルアミノエチルアミノ）−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミド６０ｍｇ、ジオキサン３．４ｍＬおよび２Ｍ塩酸０．６８ｍＬをその順で５ｍＬマイクロ波リアクターに入れる。室温で１０秒間撹拌後、反応媒体を撹拌しながら１００℃で２回３０分間加熱する。冷却後、溶媒を減圧下に留去して乾固させる。得られた粗残留物を、ジクロロメタンおよび７Ｎアンモニア／メタノール中混合物（９０／１０体積比）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィー（１５から４０μｍ）によって精製する。２−（２−アミノエチルアミノ）４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミド２０ｍｇがオフホワイト固体の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．７７（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）３．１４（ｑ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）６．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）６．８８（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）７．１０−７．３５（ｍ、３Ｈ）７．３８−７．８５（ｍ、８Ｈ）７．８７−８．０４（ｍ、２Ｈ）８．５０（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）８．６３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．６４；ＭＨ＋＝４７９＋、ＭＨ−＝４７７−。
実施例１９：６−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバゾール−９−イル］ニコチンアミドの合成
Figure 0005674483
 段階１：実施例１の段階２に従って得られた９Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸メチルエステル０．４０ｇのジオキサン（３０ｍＬ）中溶液に不活性アルゴン雰囲気下にて、２−ブロモ−５−シアノピリジン０．４９ｇ、炭酸セシウム２．２ｇ、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン０．１２ｇおよび酢酸パラジウム０．０４ｇをその順に加える。反応混合物を２時間還流し、冷却し、濾過し、減圧下に濃縮する。残留物を石油エーテルおよびジクロロメタンの混合物（６０／４０体積比）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィー（１５から４０μｍ）によって精製して、９−（５−シアノピリジン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸メチルエステル３７６ｍｇを黄色粉末の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．０３（ｓ、３Ｈ）７．３９（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．５１−７．６４（ｍ、２Ｈ）７．８４−７．９２（ｍ、２Ｈ）８．０４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）８．１５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）８．６１（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．２Ｈｚ、１Ｈ）８．７０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）９．２１（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．１１；ｍ／ｚ＝３２８［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝３２６［Ｍ−Ｈ］−。
段階２：前段階に従って得た９−（５−シアノピリジン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸メチルエステル０．３３ｇのメタノール（３０ｍＬ）中溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム１．６ｍＬを加え、混合物を６０℃で２時間加熱する。室温に戻した後、反応混合物を減圧下に濃縮し、水２０ｍＬおよび１Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えて、ｐＨを約６とする。水相を酢酸エチル１００ｍＬで３回抽出し、有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮する。９−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸０．２４ｇがゴム状残留物の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．３５（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）７．４６−７．５９（ｍ、２Ｈ）７．７１（ｂｒｓ、１Ｈ）７．８０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．８６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）７．９０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）８．０３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）８．３０（ｂｒｓ、１Ｈ）８．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．４Ｈｚ、１Ｈ）８．８６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）９．２０（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）１３．３５（広いｓ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．６０；ｍ／ｚ＝３３２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝３３０［Ｍ−Ｈ］−。
段階３：５０ｍＬ丸底フラスコ中、前段階に従って得た９−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸２１０ｍｇ、４−フルオロ−Ｏ−フェニレンジアミン１０５ｍｇ、Ｏ−（（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）２７３ｍｇおよびジイソプロピルエチルアミン１３８μＬのジメチルホルムアミド（３６ｍＬ）中混合物を室温で１２時間撹拌する。水３００ｍＬを反応媒体に加え、水相を酢酸エチル３００ｍＬで２回抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液１００ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、次に減圧下に留去して乾固させる。得られた粗残留物を２０ｍＬ管リアクター中にて氷酢酸８．５ｍＬで溶かし、マイクロ波にて１１０℃で１時間加熱する。室温に戻した後、反応混合物を減圧下に濃縮し、水１０ｍＬおよび１０％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、ｐＨを約８とする。水相を酢酸エチル１００ｍＬで１回抽出し、有機相を減圧下に濃縮する。得られた粗残留物を、ジクロロメタンおよび７Ｎアンモニア／メタノール中混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィー（１５から４０μｍ）によって精製する。６−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ニコチンアミド１１０ｍｇがオフベージュ固体の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．１６（ｄｄ、Ｊ＝９．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）７．２４（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．４１−７．５８（ｍ、２Ｈ）７．５８−７．７９（ｍ、４Ｈ）７．８４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．９４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）８．０１（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．２Ｈｚ、１Ｈ）８．３０（ｂｒｓ、１Ｈ）８．４８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）８．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．４Ｈｚ、１Ｈ）９．２２（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）１３．１２（広いｓ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．６９；ｍ／ｚ＝４２２（Ｍ−Ｈ−）；４２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２０：４−［４−（６−アミノピリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 段階１：アルゴン下に、ジオキサン２８ｍＬおよび水９ｍＬの混合物中の実施例１の段階１で得られた４−トリフルオロメタンスルホニルオキシカルバゾール０．６ｇの溶液に、２−メチルプロパン−２−イル［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］カーバメート１．８５ｇ、炭酸セシウム２．４８ｇおよびジクロロメタン（１／１）［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２］との錯体としての１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロライド７０ｍｇをその順に加える。反応混合物を５時間還流し、減圧下に濃縮する。褐色残留物をジクロロメタンに取り、動物性黒色顔料で処理し、セライトで濾過し、減圧下に濃縮して黄色油状物を得て、それを次にシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（８５／１５体積比）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。２−メチルプロパン−２−イル［５−（９Ｈ−カルバゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］カーバメート０．３９ｇが白色固体の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．５２（ｓ、９Ｈ）６．９７（ｍ、１Ｈ）７．０２（ｄｄ、Ｊ＝７．５、１．１Ｈｚ、１Ｈ）７．３１−７．４２（ｍ、２Ｈ）７．４３−７．５５（ｍ、３Ｈ）７．９３−８．０２（ｍ、２Ｈ）８．４４（ｄｄ、Ｊ＝２．３、１．１Ｈｚ、１Ｈ）９．９２（広いｓ、１Ｈ）１１．４７（広いｓ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．１１；ｍ／ｚ＝３６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階２：２−メチルプロパン−２−イル［５−（９Ｈ−カルバゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］カーバメート０．２６ｇのジオキサン（１５ｍＬ）中溶液に、アルゴン下に、４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル０．２１７ｇ、炭酸セシウム０．９ｇ、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスファン）０．０５ｇおよび酢酸パラジウム０．０１６ｇをその順に加える。反応混合物を５時間還流し、冷却して室温とし、セライトで濾過する。濾液を減圧下に濃縮して褐色油状物を得て、ジイソプロピルエーテルでの磨砕後に、それから黄色固体が得られ、それをシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（９０／１０体積比）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。２−メチルプロパン−２−イル｛５−［９−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝カーバメート０．１１ｇが得られ、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．５３（ｓ、９Ｈ）７．１５（ｍ、１Ｈ）７．２１（ｍ、１Ｈ）７．３８−７．４７（ｍ、２Ｈ）７．５１−７．５９（ｍ、３Ｈ）７．７７（ｄｄ、Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ、１Ｈ）７．９５−８．０５（ｍ、３Ｈ）８．２５（ｍ、１Ｈ）８．４６（ｄｄ、Ｊ＝２．４、１．０Ｈｚ、１Ｈ）９．９７（広いｓ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．２６；ｍ／ｚ＝４７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階３：２−メチルプロパン−２−イル｛５−［９−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝カーバメート０．１１ｇのジメチルスルホキシド（１ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム０．０９５ｇおよびトランス−４−アミノシクロヘキサノール０．５３ｇをその順に加える。反応混合物をマイクロ波装置にて９０℃で１時間加熱し、エタノール２．５ｍＬを加え、次に１Ｎ水酸化ナトリウム溶液０．４６ｍＬおよび３０％過酸化水素水０．４６ｍＬを加える。反応混合物を室温で１５分間撹拌してから、蒸留水で希釈する。水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過する。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（９４／６体積比）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。２−メチルプロパン−２−イル［５−（９−｛４−カルバモイル−３−［（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］フェニル｝−９Ｈ−カルバゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］カーバメート０．０４ｇが白色固体の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２４（ｍ、４Ｈ）１．５３（ｓ、９Ｈ）１．７８（ｍ、２Ｈ）１．９９（ｍ、２Ｈ）３．３３（部分的にマスクされたｍ、１Ｈ）３．４７（ｍ、１Ｈ）４．４７（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）６．６９（ｄｄ、Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ、１Ｈ）６．８７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）７．１０（ｍ、１Ｈ）７．１４（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１．０Ｈｚ、１Ｈ）７．２５（広いｍ、１Ｈ）７．３５−７．４８（ｍ、４Ｈ）７．５２（ｄｄ、Ｊ＝８．５、７．２Ｈｚ、１Ｈ）７．８９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）７．９５（広いｍ、１Ｈ）７．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．３Ｈｚ、１Ｈ）８．０３（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．０Ｈｚ、１Ｈ）８．４５（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）８．４７（ｄｄ、Ｊ＝２．３、１．０Ｈｚ、１Ｈ）９．９６（広いｓ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ｂ）：保持時間Ｔｒ（分）＝４．７３；ｍ／ｚ＝５９２［Ｍ＋Ｈ］＋；５９０［Ｍ−Ｈ］−。
段階４：２−メチルプロパン−２−イル４−カルバモイル−３−［（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシル）−アミノ］フェニル｝−９Ｈ−カルバゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］カーバメート０．０４ｇのジオキサン（１ｍＬ）中溶液に、１Ｎ塩酸０．１３ｍＬを加える。反応混合物をマイクロ波装置にて１００℃で１５分間加熱し、減圧下に濃縮する。残留物をジイソプロピルエーテルで磨砕し、生成した固体を濾去して、４−［４−（６−アミノピリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシル）−アミノ］ベンズアミド塩酸塩３７ｍｇを白色固体の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１６−１．３１（ｍ、４Ｈ）１．７８（ｍ、２Ｈ）１．９７（ｍ、２Ｈ）３．２９（ｍ、１Ｈ）３．４８（ｍ、１Ｈ）６．６７（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．２Ｈｚ、１Ｈ）６．８４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）７．１１−７．３５（ｍ、４Ｈ）７．４３−７．６８（ｍ、６Ｈ）７．９０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．９７（広いｍ、１Ｈ）８．１０−８．２９（ｍ、４Ｈ）８．４９（広いｍ、１Ｈ）１３．８５（広いｍ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ｂ）：保持時間Ｔｒ（分）＝２．８４；ｍ／ｚ＝４９２［Ｍ＋Ｈ］＋；４９０［Ｍ−Ｈ］−。
実施例２１：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ酢酸４−トランス−｛２−カルバモイル−５−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］フェニルアミノ｝シクロヘキシルエステルの合成
Figure 0005674483
 ４５℃で２０時間にわたり、ジクロロメタン５０ｍＬおよびジメチルホルムアミド５ｍＬ中の実施例１での方法で得ることができる４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド２６７ｍｇ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシン１７５ｍｇ、４−ジメチルアミノピリジン６１ｍｇおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１９２ｍｇを用いる以外は実施例１５での方法に従って工程を行う。追加のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシン１７５ｍｇ、４−ジメチルアミノピリジン６１ｍｇおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１９２ｍｇを加え、混合物を室温で３日間撹拌する。処理およびフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、工程を実施例１５での方法に従って実施し、そこで得られる生成物をジイソプロピルエーテル５ｍＬから結晶化させる。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ酢酸４−｛２−カルバモイル−５−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］フェニルアミノ｝シクロヘキシルエステル２７５ｍｇが微細明ベージュ結晶の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３６（ｓ、９Ｈ）１．４０−１．５６（ｍ、４Ｈ）１．８０−１．９５（ｍ、２Ｈ）１．９７−２．０９（ｍ、２Ｈ）３．３９−３．５２（ｍ、１Ｈ）３．５９（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）４．６５−４．８１（ｍ、１Ｈ）６．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．７Ｈｚ、１Ｈ）６．９３（ｓ、１Ｈ）７．０８−７．２３（ｍ、３Ｈ）７．３０（ｂｒｓ、１Ｈ）７．３９−７．６８（ｍ、７Ｈ）７．７２（ｂｒｓ、１Ｈ）７．９２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）８．５３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）８．６６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）１３．０８（ｂｒｓ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．０５；［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ６９１；［Ｍ＋Ｈ］−ｍ／ｚ６８９。
実施例２２：２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸４−トランス−［２−カルバモイル−５−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］フェニルアミノ｝シクロヘキシルエステルの合成
Figure 0005674483
 ４５℃で２０時間にわたり、ジクロロメタン５０ｍＬおよびジメチルホルムアミド５ｍＬ中の実施例１での方法で得ることができる４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド５３４ｍｇ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアラニン１８９ｍｇ、４−ジメチルアミノピリジン１２２ｍｇおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩３８３．５ｍｇを用いる以外は実施例１５での方法に従って工程を行う。追加のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアラニン１８９ｍｇ、４−ジメチルアミノピリジン１２２ｍｇおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩３８３．５ｍｇを加え、混合物を室温で３日間撹拌する。処理、フラッシュクロマトグラフィーによる精製および結晶化の後、実施例１６での方法に従って工程を実施し、２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸４−トランス−｛２−カルバモイル−５−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］フェニルアミノ｝シクロヘキシルエステル４３５ｍｇが微細明ベージュ結晶の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１９（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）１．３５（ｓ、９Ｈ）１．４０−１．５６（ｍ、４Ｈ）１．７８−１．９２（ｍ、２Ｈ）１．９６−２．０８（ｍ、２Ｈ）３．４１−３．５２（ｍ、１Ｈ）３．８５−３．９６（ｍ、１Ｈ）４．６４−４．７６（ｍ、１Ｈ）６．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．７Ｈｚ、１Ｈ）６．９３（ｓ、１Ｈ）７．０９−７．２４（ｍ、３Ｈ）７．３０（ｂｒｓ、１Ｈ）７．４０−７．６８（ｍ、７Ｈ）７．９２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）８．００（ｂｒｓ、１Ｈ）８．５５（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）８．６６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）１３．０８（広いｓ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．０８；［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ７０５；［Ｍ＋Ｈ］−ｍ／ｚ７０３。
実施例２３：３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸４−トランス−｛２−カルバモイル−５−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］フェニルアミノ｝シクロヘキシルエステルの合成
Figure 0005674483
 ２５０ｍＬ三頸フラスコ中アルゴン雰囲気下に、実施例１での方法で得ることができる４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−（４−トランス−ヒドロキシシクロ−ヘキシルアミノ）ベンズアミド７５０ｍｇおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−β−アラニン５３２ｍｇをジクロロメタン７０ｍＬおよびジメチルホルムアミド１４ｍＬに溶かす。次に４−ジメチルアミノピリジン３４３．５ｍｇおよびＯ−［（エトキシカルボニル）シアノ−メチレンアミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル尿素（ＴＯＴＵ）９２３ｍｇを加え、混合物を室温で２０時間撹拌する。追加のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−β−アラニン７５０ｍｇ、４−ジメチルアミノピリジン３４３．５ｍｇおよびＯ−［（エトキシカルボニル）シアノ−メチレンアミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル尿素（ＴＯＴＵ）９２３ｍｇを加え、混合物を再度室温で２０時間撹拌する。処理、フラッシュクロマトグラフィーによる精製および結晶化の後、工程を実施例１６での方法に従って実施して、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸４−トランス−｛２−カルバモイル−５−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］フェニルアミノ｝シクロヘキシルエステル７２５ｍｇが微細明ベージュ結晶の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δｐｐｍ１．３３（ｓ、９Ｈ）１．３７−１．５１（ｍ、４Ｈ）１．８３−１．９２（ｍ、２Ｈ）１．９７−２．０７（ｍ、２Ｈ）２．３６（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）３．１２（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）３．３８−３．５２（ｍ、１Ｈ）４．６１−４．７８（ｍ、１Ｈ）６．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．５Ｈｚ、１Ｈ）６．７４−６．８３（ｍ、１Ｈ）６．９１（ｓ、１Ｈ）７．１０−７．２２（ｍ、２Ｈ）７．３０（ｂｒｓ、１Ｈ）７．３７−７．６８（ｍ、７Ｈ）７．９２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）７．９９（ｂｒｓ、１Ｈ）８．５３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）８．６４（ｄｄ、Ｊ＝１９．２，７．７Ｈｚ、１Ｈ）１３．０８（広いｓ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ｂ）：保持時間Ｔｒ（分）＝４．４７；［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ７０５；［Ｍ＋Ｈ］−ｍ／ｚ７０３。
実施例２４：３−アミノプロピオン酸の４−トランス−｛２−カルバモイル−５−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］フェニルアミノ｝シクロヘキシルエステルのトリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 0005674483
 ５０ｍＬ一頸丸底フラスコ中、実施例２３で得られた３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸４−トランス−｛２−カルバモイル−５−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバゾール−９−イル］フェニルアミノ｝シクロヘキシルエステル５６０ｍｇをジクロロメタン１５ｍＬに溶かす。得られた溶液を冷却して０℃とし、トリフルオロ酢酸１０ｍＬを加え、混合物を０℃で２時間撹拌する。反応媒体を減圧下に濃縮する。残留物を最小量のメタノール（１．２ｍＬ）に溶かし、ジイソプロピルエーテル５ｍＬをゆっくり加えることで沈澱させる。０℃で３０分間撹拌後、生成した沈澱を遠心フィルター乾燥し、ジイソプロピルエーテル５ｍＬで２回洗浄し、水酸化カリウム片の存在下に乾燥機で真空下に５０℃にて４時間乾燥させる。３−アミノプロピオン酸の４−トランス−｛２−カルバモイル−５−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］フェニルアミノ｝シクロヘキシルエステルのトリフルオロ酢酸塩５５９ｍｇがオフホワイト粉末の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ、δｐｐｍ）：１．３８−１．５９（ｍ、４Ｈ）１．８９−２．０１（ｍ、２Ｈ）２．０３−２．１４（ｍ、２Ｈ）２．５９−２．６９（ｍ、２Ｈ）２．９８−３．１１（ｍ、２Ｈ）３．４４−３．５７（ｍ、１Ｈ）４．７３−４．８３（ｍ、１Ｈ）６．８３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）７．０１（ｓ、１Ｈ）７．２７（広いｓ、１Ｈ）７．５２−７．６３（ｍ、３Ｈ）７．６７−７．９３（ｍ、５Ｈ）７．９７−８．０９（ｍ、２Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．７３；［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ６０５；［Ｍ＋Ｈ］−ｍ／ｚ６０３。
実施例２５：アミノ酢酸の４−トランス−｛２−カルバモイル−５−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］フェニルアミノ｝シクロヘキシルエステルのトリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 0005674483
 ０℃で１．５時間にわたり、ジクロロメタン１０ｍＬおよびトリフルオロ酢酸１０ｍＬ中の実施例２１で得られるｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ酢酸４−トランス−｛２−カルバモイル−５−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］フェニルアミノ｝シクロヘキシルエステル４００ｍｇを用いる以外は、実施例２４での方法に従って工程を実施する。実施例２４での方法に従って処理した後、アミノ酢酸の４−トランス−｛２−カルバモイル−５−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］フェニルアミノ｝シクロヘキシルエステルのトリフルオロ酢酸塩３４７ｍｇを非常に淡黄色の粉末の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ、δｐｐｍ）：１．３７−１．６３（ｍ、４Ｈ）１．８９−２．０１（ｍ、２Ｈ）２．０２−２．１５（ｍ、２Ｈ）３．４５−３．５７（ｍ、１Ｈ）３．７８（ｓ、２Ｈ）４．８２−４．９４（ｍ、１Ｈ）６．７９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）６．９９（ｓ、１Ｈ）７．２６（広いｓ、１Ｈ）７．４９−７．６２（ｍ、３Ｈ）７．６７−７．９２（ｍ、５Ｈ）７．９４−８．１０（ｍ、２Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．７０；［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５９１；［Ｍ＋Ｈ］−ｍ／ｚ５８９。
実施例２６：２（Ｓ）−アミノプロピオン酸の４−トランス−｛２−カルバモイル−５［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］フェニルアミノ｝シクロヘキシルエステルのトリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 0005674483
 ０℃で２時間にわたりジクロロメタン７．５ｍＬおよびトリフルオロ酢酸１０ｍＬ中の実施例２２で得られる２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸４−トランス−｛２−カルバモイル−５−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］フェニルアミノ｝シクロヘキシルエステル３００ｍｇを用いる以外は、実施例２４での方法に従って工程を実施する。実施例２４での方法に従って処理した後、２（Ｓ）−アミノプロピオン酸の４−トランス−｛２−カルバモイル−５−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］フェニルアミノ｝シクロヘキシルエステルのトリフルオロ酢酸塩２９０ｍｇを微細淡黄色結晶の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：１．３５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）１．３９−１．６０（ｍ、４Ｈ）１．８７−１．９７（ｍ、２Ｈ）２．００−２．１０（ｍ、２Ｈ）３．４４−３．５４（ｍ、１Ｈ）４．００−４．１１（ｍ、１Ｈ）４．７９−４．８８（ｍ、１Ｈ）６．７３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）６．９３（ｓ、１Ｈ）７．１６−７．２４（ｍ、２Ｈ）７．３１（広いｓ、１Ｈ）７．４１−７．６９（ｍ、７Ｈ）７．７１−７．７９（ｍ、１Ｈ）７．９３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）８．０１（広いｓ、１Ｈ）８．２５（広いｓ、３Ｈ）８．５６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ｂ）：保持時間Ｔｒ（分）＝３．１４；［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ６０５；［Ｍ＋Ｈ］−ｍ／ｚ６０３。
実施例２７：２−［（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−４−［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 段階１：実施例１の段階１で得られた４−トリフルオロメタンスルホニルオキシカルバゾール０．８ｇのジオキサン３７ｍＬおよび水１２ｍＬの混合物中溶液にアルゴン下に、（５−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸３．３ｇ、炭酸セシウム０．５４ｇおよび１，１′−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロライドとの錯体としてのジクロロメタン（１／１）［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２］９３ｍｇをその順に加える。反応混合物を３．５時間還流し、セライトで濾過し、減圧下に濃縮する。次に、残留物をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（７５／２５体積比）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４−（５−メトキシピリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール０．７ｇを無色油状物の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．９０（ｓ、３Ｈ）６．９７（ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．０Ｈｚ、１Ｈ）７．０７（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１．１Ｈｚ、１Ｈ）７．３０−７．３８（ｍ、２Ｈ）７．４８（ｄｄ、Ｊ＝８．１，７．２Ｈｚ、１Ｈ）７．５２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．５５−７．５９（ｍ、２Ｈ）８．３９（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）８．４４（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）１１．５１（広いｓ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．７７；ｍ／ｚ＝２７５［Ｍ＋Ｈ］＋；２７３［Ｍ−Ｈ］−。
段階２：４−（５−メトキシピリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール０．６８ｇのジオキサン（３０ｍＬ）中溶液にアルゴン下にて、４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル０．７４ｇ、炭酸セシウム３．０７ｇ、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスファン）０．１７２ｇおよび酢酸パラジウム０．０５５ｇをその順に加える。反応混合物を２．５時間還流し、冷却して室温とし、セライトで濾過し、減圧下に濃縮する。残留物を、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（８０／２０体積比）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−フルオロ−４−［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル０．７８ｇを無色油状物の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．９１（ｓ、３Ｈ）７．１５（ｍ、１Ｈ）７．２６（ｄｄ、Ｊ＝７．１、１．２Ｈｚ、１Ｈ）７．３３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．４４（ｍ、１Ｈ）７．５１−７．６３（ｍ、４Ｈ）７．７８（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．０Ｈｚ、１Ｈ）８．０１（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）８．２６（ｍ、１Ｈ）８．３９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）８．４８（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ｂ）：保持時間Ｔｒ（分）＝４．７２；ｍ／ｚ＝３９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階３：２−フルオロ−４−［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル０．３ｇのジメチルスルホキシド（３．３ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム０．３１６ｇおよび４−トランス−アミノシクロヘキサノール１．７５ｇをその順に加える。反応混合物をマイクロ波装置で９０℃で１時間加熱し、エタノール７．６ｍＬを加え、次に１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１．５１ｍＬおよび３０％過酸化水素水１．５１ｍＬを加える。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、蒸留水で希釈する。水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過する。濾液を減圧下に濃縮し、得られた白色固体をジクロロメタン、アセトニトリルおよびメタノールの混合物（９０／５／５体積比）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−［（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−４−［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミド０．２ｇを白色固体の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−融点（コフラーベンチ）：２６３℃。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２４（ｍ、４Ｈ）１．７８（ｍ、２Ｈ）１．９９（ｍ、２Ｈ）３．３０（マスクされたｍ、１Ｈ）３．４８（ｍ、１Ｈ）３．９１（ｓ、３Ｈ）４．４７（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）６．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）６．８７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）７．０９（ｍ、１Ｈ）７．１９（ｄｄ、Ｊ＝７．１、１．１Ｈｚ、１Ｈ）７．２６（広いｍ、１Ｈ）７．３４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．３８−７．４５（ｍ、２Ｈ）７．４８（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．１Ｈｚ、１Ｈ）７．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．３，７．１Ｈｚ、１Ｈ）７．６１（ｄｄ、Ｊ＝２．９、１．９Ｈｚ、１Ｈ）７．８９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）７．９７（広いｍ、１Ｈ）８．４１（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）８．４５（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）８．４８（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ｂ）：保持時間Ｔｒ（分）＝３．７６；ｍ／ｚ＝５０７［Ｍ＋Ｈ］＋；５０５［Ｍ−Ｈ］−。
実施例２８：５−（９−｛４−カルバモイル−３−［（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］フェニル｝−９Ｈ−カルバゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 0005674483
 段階１：実施例１の段階１で得られた４−トリフルオロメタンスルホニルオキシカルバゾール０．８ｇのジオキサン３７ｍＬおよび水１２ｍＬの混合物中溶液にアルゴン下に、２−シアノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン０．７２ｇ、炭酸セシウム３．３ｇおよびジクロロメタンとの錯体（１／１）としての１，１′−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロライド［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２］９２ｍｇをその順に加える。反応混合物を４時間還流し、冷却して室温とし、セライトで濾過し、減圧下に濃縮する。次に、残留物をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（８５／１５体積比）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、５−（９Ｈ−カルバゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボニトリル０．２４ｇを黄色固体の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．９８（ｍ、１Ｈ）７．１０（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１．１Ｈｚ、１Ｈ）７．２８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．３８（ｍ、１Ｈ）７．４８−７．５６（ｍ、２Ｈ）７．６３（ｄ、Ｊ＝８．２、１．０Ｈｚ、１Ｈ）８．２４（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．０Ｈｚ、１Ｈ）８．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．２Ｈｚ、１Ｈ）８．９９（ｄｄ、Ｊ＝２．２、１．０Ｈｚ、１Ｈ）１１．６０（広いｓ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．９９；ｍ／ｚ＝２７０［Ｍ＋Ｈ］＋；２６８［Ｍ−Ｈ］−。
段階２：５−（９Ｈ−カルバゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボニトリル０．２４ｇのジオキサン（１０ｍＬ）中溶液にアルゴン下に、４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル０．２６７ｇ、炭酸セシウム１．１ｇ、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニル−ホスファン）０．０６ｇおよび酢酸パラジウム０．０２ｇをその順に加える。反応混合物を３時間還流し、冷却して室温とし、セライトで濾過し、減圧下に濃縮する。残留物を、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（８５／１５体積比）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、５−［９−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボニトリル０．２ｇをオフホワイト固体の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．１６（ｍ、１Ｈ）７．２７−７．３２（ｍ、２Ｈ）７．４６（ｍ、１Ｈ）７．５３−７．６８（ｍ、３Ｈ）７．７８（ｄｄ、Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ、１Ｈ）８．０１（ｄｄ、Ｊ＝１０．５，２．０Ｈｚ、１Ｈ）８．２４−８．３０（ｍ、２Ｈ）８．３４（ｄ、Ｊ＝７．９，２．２Ｈｚ、１Ｈ）９．０１（ｄｄ、Ｊ＝２．２、１．０Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．１６；ｍ／ｚ＝３８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階３：５−［９−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボニトリル０．２ｇのジメチルスルホキシド（２．２ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム０．２１ｇおよび４−トランス−アミノシクロヘキサノール１．２ｇをその順に加える。反応混合物をマイクロ波装置にて９０℃で１時間加熱し、エタノール５．１ｍＬを加え、次に１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１ｍＬおよび３０％過酸化水素水１ｍＬを加える。反応混合物を室温で５分間撹拌し、蒸留水で希釈する。水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過する。濾液を減圧下に濃縮し、得られたオフホワイト固体をジクロロメタン、アセトニトリルおよびメタノールの混合物（９２／４／４体積比）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、エタノールから再結晶して、５−（９−｛４−カルバモイル−３−［（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］フェニル｝−９Ｈ−カルバゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミド０．１３ｇを白色固体の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−融点（コフラーベンチ）＞２６０℃。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２４（ｍ、４Ｈ）１．７８（ｍ、２Ｈ）１．９９（ｍ、２Ｈ）３．３２（部分的にマスクされたｍ、１Ｈ）３．４７（ｍ、１Ｈ）４．４７（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）６．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．９Ｈｚ、１Ｈ）６．８８（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）７．０９（ｍ、１Ｈ）７．２２（ｄｄ、Ｊ＝７．１、１．２Ｈｚ、１Ｈ）７．２６（広いｍ、１Ｈ）７．３１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．３９−７．４６（ｍ、２Ｈ）７．５１（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．０Ｈｚ、１Ｈ）７．５７（ｄｄ、Ｊ＝８．３，７．１Ｈｚ、１Ｈ）７．７３（広いｓ、１Ｈ）７．９０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．９６（広いｍ、１Ｈ）８．１９−８．３０（ｍ、３Ｈ）８．４５（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）８．８７（ｄｄ、Ｊ＝２．１、１．１Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．８１；ｍ／ｚ＝５２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９：２−［（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−４−｛４−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］−９Ｈ−カルバゾール−９−イル｝ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 段階１：実施例１の段階１で得られた４−トリフルオロメタンスルホニルオキシカルバゾール０．８ｇのジオキサン３７ｍＬおよび水１２ｍＬの混合物中溶液にアルゴン下に、［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］ボロン酸０．５４ｇ、炭酸セシウム３．３ｇおよびジクロロメタンとの錯体（１／１）としての１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライド［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２］９３ｍｇをその順に加える。反応混合物を５時間還流し、冷却して室温とし、減圧下に濃縮する。次に、残留物をジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物で取り、カーボンブラックで処理し、セライトで濾過し、減圧下に濃縮する。残留物を、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（５５／４５体積比）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、［５−（９Ｈ−カルバゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］メタノール０．３３ｇを無色油状物の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．７１（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）５．５０（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）６．９５（ｍ、１Ｈ）７．０３（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１．１Ｈｚ、１Ｈ）７．３１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．３５（ｍ、１Ｈ）７．４４−７．４９（ｄｄ、Ｊ＝８．１，７．６Ｈｚ、１Ｈ）７．５１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．１Ｈｚ、１Ｈ）７．６７（広いｄ、Ｊ＝８．１、Ｈｚ、１Ｈ）８．０２（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．４Ｈｚ、１Ｈ）８．６８（ｄｄ、Ｊ＝２．４、１．０Ｈｚ、１Ｈ）１１．４９（広いｓ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．５４；ｍ／ｚ＝２７５［Ｍ＋Ｈ］＋；２７３［Ｍ−Ｈ］−。
段階２：［５−（９Ｈ−カルバゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］メタノール０．３１ｇのジオキサン（１５ｍＬ）中溶液にアルゴン下に、４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル０．３４ｇ、炭酸セシウム１．４ｇ、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニル−ホスファン）０．０８ｇおよび酢酸パラジウム２５ｍｇをその順に加える。反応混合物を４時間還流し、冷却して室温とし、セライトで濾過し、減圧下に濃縮する。残留物を、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（８５／１５体積比）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−フルオロ−４−｛４−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］−９Ｈ−カルバゾール−９−イル｝ベンゾニトリル７０ｍｇを黄色固体の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．７３（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）５．５３（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）７．１３（ｍ、１Ｈ）７．２２（ｍ、１Ｈ）７．３３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）７．４３（ｍ、１Ｈ）７．５２−７．６０（ｍ、３Ｈ）７．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．０Ｈｚ、１Ｈ）７．７８（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）７．９９−８．０６（ｍ、２Ｈ）８．２５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）８．７０（ｄｄ、Ｊ＝２．０、１．０Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．９４；ｍ／ｚ＝３９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階３：２−フルオロ−４−｛４−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］−９Ｈ−カルバゾール−９−イル｝ベンゾニトリル７０ｍｇのジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム７３ｍｇおよび４−トランス−アミノシクロヘキサノール０．４ｇをその順に加える。反応混合物をマイクロ波装置にて９０℃で１時間１５分加熱し、エタノール１．８ｍＬを加え、次に１Ｎ水酸化ナトリウム溶液０．３５ｍＬおよび３０％過酸化水素水０．３５ｍＬを加える。反応混合物を室温で４０分間撹拌し、蒸留水で希釈する。水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過する。濾液を減圧下に濃縮し、得られたオフホワイト固体を、ジクロロメタン、アセトニトリルおよびメタノールの混合物（９０／５／５体積比）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中で磨砕して、２−［（４−トランス−ヒドロキシシクロ−ヘキシル）アミノ］−４−｛４−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］−９Ｈ−カルバゾール−９−イル｝ベンゾアミド０．１３ｇを白色固体の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２５（ｍ、４Ｈ）１．７９（ｍ、２Ｈ）１．９９（ｍ、２Ｈ）３．３３（ｍ、１Ｈ）３．４７（ｍ、１Ｈ）４．４７（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）４．７４（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）５．５３（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）６．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．０Ｈｚ、１Ｈ）６．８８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）７．０８（ｍ、１Ｈ）７．１６（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１．０Ｈｚ、１Ｈ）７．２６（広いｍ、１Ｈ）７．３２−７．５７（ｍ、５Ｈ）７．７１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）７．９０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）７．９６（広いｍ、１Ｈ）８．０６（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．３Ｈｚ、１Ｈ）８．４５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）８．７２（ｄｄ、Ｊ＝２．３、０．９Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．６７；ｍ／ｚ＝５０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０：４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 段階１：還流下に２時間にわたりジオキサン１０ｍＬ中の実施例２の段階２で得られた４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール１００ｍｇ、３−アミノプロパノール３２．２８μＬ、炭酸セシウム２０６ｍｇ、酢酸パラジウム５ｍｇおよび４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン１４．６ｍｇを用いる以外、実施例段階３での方法に従って工程を実施する。実施例１の段階３での方法に従って処理し、次にシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（５０／５０体積比）で溶離を行うシリカゲル１５ｇでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行った後、２番目に溶出した分画を回収して、［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル３５ｍｇを得て、その特性は下記の通りである。
−ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：保持時間＝５．９８分。
段階２：室温で３０分間にわたりエタノール１ｍＬおよびジメチルスルホキシド０．４４ｍＬ中にて、前段階で得られた化合物３４ｍｇ、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１７２μＬおよび３０％過酸化水素水溶液０．１５８μＬを用いる以外は実施例２の段階４での方法に従って工程を実施することで、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物（８０／２０体積比）で溶離を行う分取シリカプレートでの精製後に、４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミド１１ｍｇを白色粉末の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：７．０５（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、６．５、１．６Ｈｚ、１Ｈ）７．２７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．３３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）７．３７−７．４５（ｍ、２Ｈ）７．４９−７．５４（ｍ、２Ｈ）７．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．３，７．３Ｈｚ、１Ｈ）７．７０−７．８０（ｍ、３Ｈ）７．８９（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）８．１１−８．２４（ｍ、５Ｈ）８．６４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）９．１７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．００；ｍ／ｚ＝４１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１：２−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ−４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 段階１：２５０ｍＬ三頸フラスコ中アルゴン雰囲気下にて、実施例２の段階２で得られた４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール１ｇをジオキサン７５ｍＬに溶かし、次に炭酸セシウム３．３２ｇおよび４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル１．０１９ｇをその順に加える。アルゴンを１０分間吹き込むことで反応媒体を脱気し、次に酢酸パラジウム３．３ｍｇおよび４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン２３６ｍｇをその順に加え、混合物をアルゴン雰囲気下に２時間還流する。反応媒体をセライトで濾過し、減圧下に濃縮し、水１００ｍＬおよび酢酸エチル１００ｍＬで取る。有機相を沈降によって分離し、水相を酢酸エチル５０ｍＬで２回再抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮する。残留物を、ジクロロメタンで溶離を行うシリカ２００ｇでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。２−フルオロ−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル１．０５ｇが得られ、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：７．０８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）７．２４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）７．３６（ｄｄ、Ｊ＝６．７、１．６Ｈｚ、１Ｈ）７．４３（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）７．５６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．５９−７．６７（ｍ、２Ｈ）７．７３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）７．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ、１Ｈ）７．８９（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）８．０４（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、１．７Ｈｚ、１Ｈ）８．１３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）８．１９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）８．２７（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）８．６２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）９．１４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）。
段階２：１００ｍＬ三頸フラスコ中、前段階で得られた化合物５８４ｍｇをジメチルホルムアミド２０ｍＬに溶かし、３−アミノプロパノール４２４ｍｇおよび炭酸カリウム１．５６２ｇをその順に加える。混合物を１４０℃で２時間加熱し、水１００ｍＬおよび酢酸エチル１００ｍＬを加える。水相を沈降によって分離し、次に有機相を酢酸エチル５０ｍＬで２回再抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して乾固させる。残留物をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（５０／５０体積比）で溶離を行うシリカゲル３０ｇで精製する。２−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル５６５ｍｇが得られ、その特性は下記の通りである。
−ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：保持時間＝５．５２分。
段階３：室温で３０分間にわたりエタノール１５ｍＬおよびジメチルスルホキシド６．２ｍＬ中で前段階で得られた化合物５６５ｍｇ、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液２．４１ｍＬおよび３０％過酸化水素水溶液２．２２ｍＬを用いる以外は実施例２の段階４での方法に従って工程を実施することで、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカ７０ｇでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、２−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ−４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミド３３４ｍｇを白色粉末の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：１．７４（５重線、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）３．２０（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）３．５１（ｑ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）４．５０（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）６．７７（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）６．８８（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）７．０２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）７．２５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．２８（ｂｒｓ、１Ｈ）７．３０（ｄｄ、Ｊ＝６．６、１．７Ｈｚ、１Ｈ）７．４０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）７．４８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．５４−７．６２（ｍ、２Ｈ）７．７３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）７．８８（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．９３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．９９（広いｓ、１Ｈ）８．１３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）８．１９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）８．４６（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）８．６３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）９．１６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．００；［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４８７；［Ｍ＋Ｈ］−ｍ／ｚ４８５。
実施例３２：２−（３−ヒドロキシブチル）アミノ−４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 段階１：１４０℃で１時間にわたりジメチルホルムアミド５ｍＬ中で実施例３１の段階２で得られた２−フルオロ−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル１５０ｍｇ、３−アミノブタン−２−オール１２９ｍｇおよび炭酸カリウム４０１ｍｇを用いる以外は、実施例３１の段階２での方法に従って工程を行う。実施例３１の段階２に記載の条件下での処理およびフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、２−（３−ヒドロキシブチル）アミノ−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル１４９ｍｇを得て、その特性は下記の通りである。
−ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：保持時間＝５．４８分。
段階２：室温で１時間にわたりエタノール３．７ｍＬおよびジメチルスルホキシド１．５７ｍＬ中で前段階で得られた化合物１４９ｍｇ、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液０．６２ｍＬおよび３０％過酸化水素水溶液０．５６８ｍＬを用いる以外は実施例２の段階４での方法に従って工程を実施することで、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物（９７／３体積比）で溶離を行うシリカ１０ｇでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、２−（３−ヒドロキシブチル）アミノ−４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミド１０６ｍｇを白色粉末の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：１．０９（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）１．６０−１．６８（ｍ、２Ｈ）３．１６−３．２４（ｍ、２Ｈ）３．６９−３．７７（ｍ、１Ｈ）４．５０（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）６．７７（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．７Ｈｚ、１Ｈ）６．８７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）７．０２（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）７．２５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）７．２８（広いｓ、１Ｈ）７．３０（ｄｄ、Ｊ＝６．４、１．７Ｈｚ、１Ｈ）７．４０（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．４９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．５５−７．６２（ｍ、２Ｈ）７．７３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）７．８５−７．９１（ｍ、１Ｈ）７．９２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．９７（広いｓ、１Ｈ）８．１３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）８．１９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）８．４４（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）８．６３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）９．１６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．０３；［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５０１；［Ｍ＋Ｈ］−ｍ／ｚ４９９。
実施例３３：２−（３−メトキシプロピル）アミノ−４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 段階１：１４０℃で１時間にわたりジメチルホルムアミド７ｍＬ中で実施例３の段階３の方法に従って工程を実施する実施例３１の段階１で得られた２−フルオロ−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル２０６ｍｇ、３−メトキシプロピルアミン１７７ｍｇおよび炭酸カリウム５５１ｍｇを用いる以外は、実施例３１の段階２での方法に従っての処理とそれに続く酢酸エチルおよびヘプタンの混合物（７０／３０体積比）で溶離を行うシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、２−（３−メトキシプロピル）アミノ−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル１９０ｍｇを得て、その特性は下記の通りである。
−ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：保持時間＝６．０２分。
段階２：室温で１時間にわたりエタノール４．８ｍＬおよびジメチルスルホキシド２ｍＬ中にて、前段階で得られた化合物１９０ｍｇ、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液０．７８７ｍＬおよび３０％過酸化水素水溶液０．７２４ｍＬを用いる以外は実施例２の段階４での方法に従って工程を実施することで、酢酸エチルおよびヘプタンの混合物（６０／４０体積比）で溶離を行うシリカ１５ｇでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、２−（３−メトキシプロピル）アミノ−４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミド１１３ｍｇを白色粉末の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：１．８２（５重線、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）３．１７−３．２３（ｍ、５Ｈ）３．４２（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）６．７８（ｄｄ、Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ、１Ｈ）６．８８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）７．０２（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）７．２５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．３０（ｄｄ、Ｊ＝６．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）７．３１（広いｓ、１Ｈ）７．４０（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．４８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．５４−７．６２（ｍ、２Ｈ）７．７３（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．８８（ｄｄｄ、Ｊ＝８．４、７．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）７．９３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．９９（広いｓ、１Ｈ）８．１４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）８．１９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）８．４８（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）８．６３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）９．１６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．１２；
［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５０１。
実施例３４：２−（２−カルバモイルエチルアミノ）−４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 段階１：１４０℃で３時間にわたりジメチルホルムアミド７ｍＬ中にて実施例３１の段階１で得られた２−フルオロ−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル２０６ｍｇ、β−アラニンアミド塩酸塩２４８ｍｇ、炭酸カリウム５５１ｍｇおよびトリエチルアミン１３９μＬを用いる以外は実施例３１の段階２での方法に従って工程を行う。実施例３１の段階２での方法に従って処理した後、混合物１６０ｍｇを得て、その混合物をそのまま次の段階で用い、それは約４０％の２−（２−カルバモイルエチルアミノ）−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリルを含み、その特性は下記の通りである。
−ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：保持時間＝５．１５分。
段階２：室温で１時間にわたりエタノール４ｍＬおよびジメチルスルホキシド２ｍＬ中にて、前段階で得られた粗化合物１６０ｍｇ、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液０．６６５ｍＬおよび３０％過酸化水素水溶液０．６１ｍＬを用いる以外は実施例２の段階４での方法に従って工程を実施することで、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物（９７／３体積比）で溶離を行うシリカ１０ｇでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、２−（２−カルボキサミドエチル）アミノ−４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミド３４ｍｇを白色粉末の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：２．３８（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）３．３７（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）６．７８（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．７Ｈｚ、１Ｈ）６．８３（ｂｒｓ、１Ｈ）６．９１（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）７．０３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）７．２５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）７．２８（ｂｒｓ、１Ｈ）７．３０（ｄｄ、Ｊ＝５．１、３．２Ｈｚ、１Ｈ）７．３７（広いｓ、１Ｈ）７．４０（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）７．５１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．５７−７．６３（ｍ、２Ｈ）７．７３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）７．８５−７．９４（ｍ、２Ｈ）７．９７（広いｓ、１Ｈ）８．１３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）８．１９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）８．４５（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）８．６３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）９．１６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．３６；［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５００；［Ｍ＋Ｈ］−ｍ／ｚ４９８。
実施例３５：２（Ｒ，Ｓ）−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ−４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 ５ｍＬのマイクロ波リアクター固有の管に、実施例３１の段階１で得られた２−フルオロ−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル３００ｍｇ、ＤＬ−アラニノール１．０７３ｇ、炭酸カリウム２９６ｍｇおよびジメチルスルホキシド３ｍＬをその順でに入れる。その管を密閉し、マイクロ波装置にて１００℃で４５分間加熱する。冷却して室温とした後、エタノール７ｍＬ、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１．３５７ｍＬおよび３０％過酸化水素水溶液１．３１３ｍＬをその順に加え、混合物を室温で５分間撹拌する。反応媒体を水５０ｍＬおよび酢酸エチル５０ｍＬの混合物に投入する。有機相を沈降によって分離し、水相を酢酸エチル２５ｍＬで２回再抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して乾固させる。残留物を、ジクロロメタンおよびエタノールの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカ７０ｇでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。１１５ｍｇがベージュ粉末の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：１．１６（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）３．３４−３．５６（ｍ、３Ｈ）４．７９（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）６．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．７Ｈｚ、１Ｈ）６．９１（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）７．１１−７．２１（ｍ、２Ｈ）７．２６（広いｓ、１Ｈ）７．４４−７．４７（ｍ、２Ｈ）７．４８−７．５６（ｍ、１Ｈ）７．５８−７．６２（ｍ、２Ｈ）７．６２−７．６７（ｍ、１Ｈ）７．６８−７．７５（ｍ、１Ｈ）７．９０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）７．９５（広いｓ、１Ｈ）８．４６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）８．６５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）１３．０８（広いｓ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．８０；［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４９４；［Ｍ＋Ｈ］−ｍ／ｚ４９２。
実施例３６：（Ｓ）−２，６−ジアミノヘキサン酸の４−トランス−｛２−カルバモイル−５−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］フェニルアミノ｝シクロヘキシルエステルのトリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 0005674483
 段階１：２５０ｍＬ三頸フラスコ中、アルゴン雰囲気下に、実施例１での方法で得ることができる４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバゾール−９−イル］−２−（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド５３４ｍｇおよび２，６−ビス−Ｎ，Ｎ′−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルリジン２５８．５ｍｇをジクロロメタン５０ｍＬおよびジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶かす。次にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．３４９ｍＬ、４−ジメチルアミノピリジン２４４．３ｍｇおよびＯ−［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル尿素（ＴＯＴＵ）６５６ｍｇを加え、混合物を室温で２０時間撹拌する。追加の２，６−ビス−Ｎ，Ｎ′−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルリジン２５８．５ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．３４９ｍＬ、４−ジメチルアミノピリジン２４４．３ｍｇおよびＯ−［（エトキシカルボニル）シアノ−メチレンアミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル尿素６５６ｍｇを加え、混合物を室温で２０時間再度撹拌する。処理、フラッシュクロマトグラフィーによる精製および結晶化の後、実施例１６での方法に従って工程を実施して、（Ｓ）−２，６−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキサン酸４−トランス−｛２−カルバモイル−５−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバゾール−９−イル］フェニルアミノ｝シクロヘキシルエステル７２５ｍｇがベージュ粉末の形態で得られ、その特性は下記の通りである。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ｃ）：保持時間＝５．４４分。
段階２．５０ｍＬ一頸丸底フラスコ中、前段階で得られた化合物６８７ｍｇをジクロロメタン２０ｍＬに溶かす。得られた溶液を冷却して０℃とし、トリフルオロ酢酸１０ｍＬを加え、混合物を０℃で３０分間、次に室温で１時間撹拌する。反応媒体を減圧下に濃縮する。残留物をジイソプロピルエーテル５ｍＬで取る。０℃で３０分間撹拌後、生成した沈澱を遠心フィルター乾燥し、ジイソプロピルエーテル５ｍＬで２回洗浄し、水酸化カリウム片の存在下に真空下に乾燥機で５０℃にて４時間乾燥させる。（Ｓ）−２，６−ジアミノヘキサン酸の４−トランス−｛２−カルバモイル−５−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバゾール−９−イル］フェニルアミノ｝シクロヘキシルエステルのトリフルオロ酢酸塩５５９ｍｇが明ベージュ粉末の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：１．１９−１．６０（ｍ、８Ｈ）１．６８−１．７７（ｍ、２Ｈ）１．８８−１．９７（ｍ、２Ｈ）２．０１−２．１０（ｍ、２Ｈ）２．３１（ｓ、６Ｈ）２．６５−２．７７（ｍ、２Ｈ）３．４３−３．４８（ｍ、１Ｈ）３．９１−４．００（ｍ、１Ｈ）４．８０−４．９１（ｍ、１Ｈ）６．７４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）６．９０（ｓ、１Ｈ）７．２０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）７．３１（広いｓ、１Ｈ）７．４１−７．５１（ｍ、２Ｈ）７．５２−７．７０（ｍ、６Ｈ）７．７６（広いｓ、１Ｈ）７．９４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）８．０２（広いｓ、１Ｈ）８．２６（広いｓ、３Ｈ）８．５８（広いｓ、２Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．６０；［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ６６２；［Ｍ＋Ｈ］−ｍ／ｚ６６０。
実施例３７：４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［３（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシブチルアミノ）ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 ジメチルスルホキシド３ｍＬ中の実施例３の段階２に従って得られた２−フルオロ−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル３００ｍｇ、炭酸カリウム２９６ｍｇおよび４−アミノブタン−２（Ｒ，Ｓ）−オール１．２７３ｇを用いる以外は、実施例３の段階３での方法に従って工程を実施する。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１．３５７ｍＬ、３０％過酸化水素水溶液１．３１３ｍＬおよびエタノール７ｍＬを反応媒体に加える。実施例３の段階３での方法に従って処理し、次にジクロロメタンおよびエタノールの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行った後、４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［３（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシブチルアミノ］ベンズアミド２７０ｍｇがベージュ固体の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：１．０８（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）１．５７−１．７１（ｍ、２Ｈ）３．１３−３．２４（ｍ、２Ｈ）３．６６−３．７７（ｍ、１Ｈ）４．４９（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）６．７４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）６．８５（ｓ、１Ｈ）７．１０−７．２３（ｍ、２Ｈ）７．２８（広いｓ、１Ｈ）７．４１−７．７９（ｍ、７Ｈ）７．９２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．９８（ｂｒｓ、１Ｈ）８．４４（ｂｒｓ、１Ｈ）８．６２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）１３．０８（広いｓ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．８１；［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５０８；［Ｍ＋Ｈ］−ｍ／ｚ５０６。
実施例３８：４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−（３−メトキシプロピルアミノ）ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 ジメチルスルホキシド３ｍＬ中の実施例３の段階２に従って得られた２−フルオロ−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル３００ｍｇ、炭酸カリウム２９６ｍｇおよび３−メトキシプロピルアミン１．２７３ｇを用いる以外は、実施例３の段階３での方法に従って工程を実施する。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１．３５７ｍＬ、３０％過酸化水素水溶液１．３１３ｍＬおよびエタノール７ｍＬを反応媒体に加える。実施例３の段階３での方法に従って処理し、次にジクロロメタンおよびエタノールの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行った後、４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−（３−メトキシプロピルアミノ）ベンズアミド２８５ｍｇがオフホワイト固体の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：１．８１（５重線、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）３．１６−３．２３（ｍ、５Ｈ）３．４１（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）６．７５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）６．８６（ｓ、１Ｈ）７．１２−７．２２（ｍ、２Ｈ）７．３０（広いｓ、１Ｈ）７．４６（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）７．４８−７．５５（ｍ、１Ｈ）７．５９−７．６７（ｍ、４Ｈ）７．６７−７．７６（ｍ、１Ｈ）７．９２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．９９（広いｓ、１Ｈ）８．４８（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）８．６３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）１３．０８（広いｓ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．３５；［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５０８；［Ｍ＋Ｈ］−ｍ／ｚ５０６。
実施例３９：４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−（４−ヒドロキシブタン−３（Ｒ，Ｓ）−イルアミノ）ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 ジメチルスルホキシド３ｍＬ中の実施例３の段階２に従って得られた２−フルオロ−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル３００ｍｇ、炭酸カリウム２９６ｍｇおよび３（Ｒ，Ｓ）−アミノプロパノール１．２７３ｇを用いる以外は、実施例３の段階３での方法に従って工程を実施する。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１．３５７ｍＬ、３０％過酸化水素水溶液１．３１３ｍＬおよびエタノール７ｍＬを反応媒体に加える。実施例３の段階３での方法に従って処理し、ジクロロメタンおよびエタノールの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行い、次にジイソプロピルエーテル１０ｍＬからの結晶化を行った後に、４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−（４−ヒドロキシブタン−３（Ｒ、Ｓ）−イルアミノ）ベンズアミド１６５ｍｇがベージュ固体の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：１．１８（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）１．５４−１．７９（ｍ、２Ｈ）３．４６−３．５２（ｍ、２Ｈ）３．６２−３．７１（ｍ、１Ｈ）４．４２（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）６．７２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）６．８９（ｓ、１Ｈ）７．１１−７．２１（ｍ、２Ｈ）７．２８（広いｓ、１Ｈ）７．４７（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）７．４９−７．５６（ｍ、１Ｈ）７．５９−７．６７（ｍ、４Ｈ）７．６７−７．７６（ｍ、１Ｈ）７．９１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．９７（広いｓ、１Ｈ）８．４３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）８．６１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）１３．０９（広いｓ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．２８；［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５０８；［Ｍ＋Ｈ］−ｍ／ｚ５０６。
実施例４０：４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−（２（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシプロピルアミノ）ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 ジメチルスルホキシド３ｍＬ中の実施例３の段階２に従って得られた２−フルオロ−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル３００ｍｇ、炭酸カリウム２９６ｍｇおよび１−アミノ−２（Ｒ，Ｓ）−プロパノール１．０７３ｇを用いる以外は、実施例３の段階３での方法に従って工程を実施する。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１．３５７ｍＬ、３０％過酸化水素水溶液１．３１３ｍＬおよびエタノール７ｍＬを反応媒体に加える。実施例３の段階３での方法に従って処理し、次にジクロロメタンおよびエタノールの混合物（９５／５から９０／１０体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行い、次にジイソプロピルエーテル１０ｍＬからの結晶化を行った後に、４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−（２（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシプロピルアミノ）ベンズアミド１８０ｍｇがベージュ固体の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：１．１１（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）２．９６−３．１７（ｍ、２Ｈ）３．７９−３．８９（ｍ、１Ｈ）４．７８（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）６．７３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）６．８８（ｓ、１Ｈ）７．１０−７．２２（ｍ、２Ｈ）７．２６（広いｓ、１Ｈ）７．４６（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）７．４７−７．５６（ｍ、１Ｈ）７．５７−７．６７（ｍ、４Ｈ）７．６７−７．７６（ｍ、１Ｈ）７．９１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．９６（広いｓ、１Ｈ）８．５５（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）８．６３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）１３．０８（広いｓ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．８０；［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４９４；［Ｍ＋Ｈ］−ｍ／ｚ４９２。
実施例４１：２−［１−ヒドロキシブタン−３（Ｒ，Ｓ）−イルアミノ］−４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 段階１：１４０℃で３時間にわたりジメチルホルムアミド７ｍＬ中にて実施例３１の段階１で得られた２−フルオロ−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル２０６ｍｇ、３（Ｒ，Ｓ）−アミノブタン−１−オール１７７ｍｇおよび炭酸カリウム５５１ｍｇを用いる以外は実施例３１の段階２での方法に従って工程を行う。実施例３１の段階２での方法に従って処理し、次に酢酸エチルおよびヘプタンの混合物（５０／５０体積比）で溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行った後、２−［１−ヒドロキシブタン−３（Ｒ，Ｓ）−イルアミノ］−４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル１１０ｍｇを得て、その特性は下記の通りである。
−ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：保持時間＝５．４６分。
段階２：室温で１時間にわたりエタノール２．８ｍＬおよびジメチルスルホキシド１．２ｍＬ中にて、前段階で得られた粗化合物１１０ｍｇ、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液０．４５６ｍＬおよび３０％過酸化水素水溶液０．４１９ｍＬを用いる以外は実施例２の段階４での方法に従って工程を実施することで、酢酸エチルおよびヘプタンの混合物（９０／１０体積比）で溶離を行うシリカ１０ｇでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、２−［１−ヒドロキシブタン−３（Ｒ，Ｓ）−イルアミノ］−４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミド３３ｍｇを白色粉末の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：１．１９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）１．５５−１．７９（ｍ、２Ｈ）３．４５−３．５３（ｍ、２Ｈ）３．６２−３．７１（ｍ、１Ｈ）４．４２（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）６．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．７Ｈｚ、１Ｈ）６．９１（ｓ、１Ｈ）７．０２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）７．２５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．２７（広いｓ、１Ｈ）７．３０（ｄｄ、Ｊ＝６．５、１．６Ｈｚ、１Ｈ）７．４０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）７．４９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．５５−７．６３（ｍ、２Ｈ）７．７３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）７．８５−７．９４（ｍ、２Ｈ）７．９８（広いｓ、１Ｈ）８．１３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）８．１９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）８．４３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）８．６３（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）９．１６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．０３；［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５０１；［Ｍ＋Ｈ］−ｍ／ｚ４９９。
実施例４２：４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 ジメチルスルホキシド３ｍＬ中の実施例３の段階２に従って得られた２−フルオロ−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル３００ｍｇ、炭酸カリウム２９６ｍｇおよび２−アミノエタノール０．８７２ｇを用いる以外は、実施例３の段階３での方法に従って工程を実施する。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１．３５７ｍＬ、３０％過酸化水素水溶液１．３１３ｍＬおよびエタノール７ｍＬを反応媒体に加える。実施例３の段階３での方法に従って処理し、次にジクロロメタンおよびエタノールの混合物（９５／５から９０／１０体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行い、次にジイソプロピルエーテル１０ｍＬからの結晶化を行った後に、４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ベンズアミド１８０ｍｇがベージュ固体の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：３．１８−３．５０（ｍ、２Ｈ）３．６０（広いｓ、２Ｈ）４．７８（広いｓ、１Ｈ）６．７５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）６．８９（ｓ、１Ｈ）７．０９−７．２３（ｍ、２Ｈ）７．２７（広いｓ、１Ｈ）７．４０−７．５５（ｍ、２Ｈ）７．５７−７．７８（ｍ、５Ｈ）７．９１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．９７（広いｓ、１Ｈ）８．５１（ｓ、１Ｈ）８．６３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）１３．０９（広いｓ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．７６；［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４８０；［Ｍ＋Ｈ］−ｍ／ｚ４７８。
実施例４３：２−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 ジメチルスルホキシド３ｍＬ中の実施例３の段階２に従って得られた２−フルオロ−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル３００ｍｇ、炭酸カリウム２９６ｍｇおよびＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン１．２５９ｇを用いる以外は、実施例３の段階３での方法に従って工程を実施する。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１．３５７ｍＬ、３０％過酸化水素水溶液１．３１３ｍＬおよびエタノール７ｍＬを反応媒体に加える。実施例３の段階３での方法に従って処理した、次にジクロロメタンおよび７Ｍアンモニアのメタノール中溶液の混合物（９５／５から９０／１０体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行い、次にジイソプロピルエーテル１０ｍＬからの結晶化を行った後に、２−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミド２００ｍｇがベージュ固体の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：２．１８（ｓ、６Ｈ）３．１５−３．２２（ｍ、２Ｈ）３．３０（マスクされている、２Ｈ）６．７５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）６．８５（ｓ、１Ｈ）７．１０−７．２１（ｍ、２Ｈ）７．２５（広いｓ、１Ｈ）７．４２−７．５５（ｍ、２Ｈ）７．５７−７．７７（ｍ、５Ｈ）７．９０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）７．９６（広いｓ、１Ｈ）８．４２（広いｓ、１Ｈ）８．６２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）１３．０９（広いｓ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．６２；［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５０７；［Ｍ＋Ｈ］−ｍ／ｚ５０５。
実施例４４：４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−（メチルカルバモイルメチルアミノ）ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 ジメチルスルホキシド３ｍＬ中の実施例３の段階２に従って得られた２−フルオロ−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル３００ｍｇ、炭酸カリウム２９６ｍｇ、Ｎ−メチルグリシン塩酸塩１ｇおよびトリエチルアミン８２０ｍｇを用いる以外は、実施例３の段階３での方法に従って工程を実施する。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１．３５７ｍＬ、３０％過酸化水素水溶液１．３１３ｍＬおよびエタノール７ｍＬを反応媒体に加える。実施例３の段階３での方法に従って処理し、次にジクロロメタンおよび７Ｍアンモニアのメタノール中溶液の混合物（９５／５から９０／１０体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行い、次に酢酸エチル５ｍＬからの結晶化を行った後に、４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−（メチルカルバモイルメチルアミノ）ベンズアミド５５ｍｇがベージュ固体の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：２．６３（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、３Ｈ）３．８１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）６．６６（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）６．８４（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）７．１２−７．２２（ｍ、２Ｈ）７．３１−７．３９（ｍ、１Ｈ）７．４２−７．５０（ｍ、３Ｈ）７．５５−７．７８（ｍ、４Ｈ）７．８７−７．９２（ｍ、１Ｈ）７．９４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）８．０１（広いｓ、１Ｈ）８．５９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）８．７０（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）１３．０８（広いｓ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．１９；［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５０７；［Ｍ＋Ｈ］−ｍ／ｚ５０５。
実施例４５：２−［２−（１−オキシピロリジン−１−イル）エチルアミノ］−４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 段階１：１４０℃で３時間にわたりジメチルホルムアミド７ｍＬ中にて実施例３１の段階１で得られた２−フルオロ−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル２３０ｍｇ、Ｎ−（２−アミノエチル）ピロリジン２５４ｍｇおよび炭酸カリウム６１５ｍｇを用いる以外は実施例３１の段階２での方法に従って工程を行う。実施例３１の段階２での方法に従って処理した後、主として２−［２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ］−４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリルを含む混合物２７３ｍｇを得て、その生成物をそのまま次の段階で用い、それの特性は下記の通りである。
−ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：保持時間＝３．９８分。
段階２：室温で１時間にわたりエタノール２．８ｍＬおよびジメチルスルホキシド１．２ｍＬ中にて前段階で得られた粗化合物２７３ｍｇ、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１．０７６ｍＬおよび３０％過酸化水素水溶液０．９９８ｍＬを用いる以外は実施例２の段階４での方法に従って工程を実施することで、ジクロロメタン、メタノールおよび５Ｍアンモニア水溶液の混合物（９０／１０／１体積比）で溶離を行うシリカ１０ｇでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、２−［２−（１−オキシピロリジン−１−イル）エチルアミノ］−４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミド１２６ｍｇを明ベージュ粉末の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：１．７６−１．８５（ｍ、２Ｈ）２．０７−２．１７（ｍ、２Ｈ）３．１１−３．１９（ｍ、２Ｈ）３．３０（広いｓ，２Ｈ）３．４３（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）３．７８（ｑ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）６．７９（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．７Ｈｚ、１Ｈ）７．０２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）７．０９（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）７．２４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．２７−７．３２（ｍ、１Ｈ）７．３４（広いｓ、１Ｈ）７．３９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）７．５０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．５９（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、２Ｈ）７．７３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）７．８５−７．９３（ｍ、２Ｈ）７．９９（広いｓ、１Ｈ）８．１３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）８．１９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）８．６３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）８．７０（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）９．１６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．８４；［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５４２；［Ｍ＋Ｈ］−ｍ／ｚ５４１。
実施例４６：２−（２−エトキシエチルアミノ）−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 ジメチルスルホキシド３ｍＬ中の実施例３の段階２に従って得られた２−フルオロ−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル３００ｍｇ、炭酸カリウム２９６ｍｇおよび２−エトキシエチルアミン１．２７３ｇを用いる以外は、実施例３の段階３での方法に従って工程を実施する。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１．３５７ｍＬ、３０％過酸化水素水溶液１．３１３ｍＬおよびエタノール７ｍＬを反応媒体に加える。実施例３の段階３での方法に従って処理し、次にジクロロメタンおよびエタノールの混合物（９５／５から９０／１０体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行い、次に酢酸エチル５ｍＬからの結晶化を行った後に、２−（２−エトキシエチルアミノ）−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミド２０５ｍｇがベージュ固体の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：１．１２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）３．３０−３．３３（ｍ、２Ｈ）３．４８（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）３．５８（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）６．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）６．９０（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）７．１１−７．２１（ｍ、２Ｈ）７．２９（広いｓ、１Ｈ）７．４１−７．５５（ｍ、３Ｈ）７．５６−７．８１（ｍ、４Ｈ）７．９２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．９８（広いｓ、１Ｈ）８．５５（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）８．６２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）１３．０８（広いｓ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．３７；［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５０８；［Ｍ＋Ｈ］−ｍ／ｚ５０６。
実施例４７：２−（２−カルバモイルエチルアミノ）−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 ジメチルスルホキシド３ｍＬ中の実施例３の段階２に従って得られた２−フルオロ−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル３００ｍｇ、炭酸カリウム２９６ｍｇ、β−アラニンアミド塩酸塩１．７７９ｇおよびトリエチルアミン１．４４５ｇを用いる以外は、実施例３の段階３での方法に従って工程を実施する。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１．３５７ｍＬ、３０％過酸化水素水溶液１．３１３ｍＬおよびエタノール７ｍＬを反応媒体に加える。実施例３の段階３での方法に従って処理し、次にジクロロメタンおよびエタノールの混合物（９５／５から９０／１０体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行い、次にジイソプロピルエーテル１０ｍＬからの結晶化を行った後に、２−（２−カルバモイルエチルアミノ）−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミド２００ｍｇがベージュ固体の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：２．３８（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）３．３６（ｑ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）６．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）６．８２（広いｓ、１Ｈ）６．８９（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）７．１２−７．２２（ｍ、２Ｈ）７．２７（広いｓ、１Ｈ）７．３６（広いｓ、１Ｈ）７．４３−７．５４（ｍ、３Ｈ）７．５４−７．８１（ｍ、４Ｈ）７．９２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．９７（広いｓ、１Ｈ）８．４４（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）８．６１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）１３．０７（広いｓ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．７２；［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５０７；［Ｍ＋Ｈ］−ｍ／ｚ５０５。
実施例４８：４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 ジメチルスルホキシド３ｍＬ中の実施例３の段階２に従って得られた２−フルオロ−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル３００ｍｇ、炭酸カリウム２９６ｍｇおよびフルフリルアミン１．３８７ｇを用いる以外は、実施例３の段階３での方法に従って工程を実施する。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１．３５７ｍＬ、３０％過酸化水素水溶液１．３１３ｍＬおよびエタノール７ｍＬを反応媒体に加える。実施例３の段階３での方法に従って処理し、次にジクロロメタンおよびエタノールの混合物（９６／４体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行い、次にジイソプロピルエーテル１０ｍＬからの結晶化を行った後に、４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ベンズアミド１６０ｍｇがベージュ固体の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：４．４６（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）６．２９（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）６．４５−６．５０（ｍ、１Ｈ）６．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）７．００（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）７．１１−７．２２（ｍ、２Ｈ）７．３４−７．７９（ｍ、９Ｈ）７．９４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）８．０３（ｂｒｓ、１Ｈ）８．５９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）８．８２（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）１３．０７（広いｓ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．９６；［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５１６；［Ｍ＋Ｈ］−ｍ／ｚ５１４。
実施例４９：４−［４−（６−シアノピリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 段階１：アルゴン下にて、実施例２８の段階１で得られた５−（９Ｈ−カルバゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボニトリル０．４１ｇのジオキサン（２０ｍＬ）中溶液に４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸２−メチルプロパン−２−イル０．６３ｇ、炭酸セシウム１．８８ｇ、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスファン）０．１１ｇおよび酢酸パラジウム０．０３ｇをその順に加える。反応混合物を４．５時間還流し、冷却して室温とし、セライトで濾過し、減圧下に濃縮する。残留物を、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（９０／１０体積比）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４−［４−（６−シアノピリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−フルオロ安息香酸２−メチルプロパン−２−イル０．４８ｇを明褐色油状物の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．６０（ｓ、９Ｈ）７．１５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）７．２７（ｄｄ、Ｊ＝６．９、１．２Ｈｚ、１Ｈ）７．３１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）７．４５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）７．５２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）７．５６−７．６５（ｍ、３Ｈ）７．７４（ｄｄ、Ｊ＝１１．４，１．７Ｈｚ、１Ｈ）８．１３（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）８．２９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）８．３４（ｄｄ、Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ、１Ｈ）９．０２（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ｂ）：保持時間Ｔｒ（分）＝５．８１；ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階２：４−［４−（６−シアノピリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−フルオロ安息香酸２−メチルプロパン−２−イル０．３４ｇのジメチルスルホキシド（６ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム０．３ｇおよび４−トランス−アミノシクロヘキサノール１．６８ｇをその順に加える。反応混合物をマイクロ波装置にて９０℃で２時間加熱し、蒸留水で希釈する。水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して乾固させる。残留物を、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（７５／２５体積比）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４−［４−（６シアノピリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］安息香酸２−メチルプロパン−２−イル０．１５ｇを白色固体の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２０−１．３５（ｍ、４Ｈ）１．５５−１．８５（ｍ、３Ｈ）１．５９（ｓ、９Ｈ）２．０１（ｍ、１Ｈ）３．３０−３．５２（ｍ、２Ｈ）４．５０（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）６．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ、１Ｈ）６．９９（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）７．１１（ｄｄｄ、Ｊ＝８．２，６．９，２．２Ｈｚ、１Ｈ）７．２３（ｄｄ、Ｊ＝６．９、２．２Ｈｚ、１Ｈ）７．３１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．４０−７．４８（ｍ、２Ｈ）７．５２−７．６１（ｍ、２Ｈ）７．８５（ｄｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）８．０４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）８．２９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）８．３４（ｄｄ、Ｊ＝７．９、２．０Ｈｚ、１Ｈ）９．０２（広いｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ｂ）：保持時間Ｔｒ（分）＝５．９５；ｍ／ｚ＝５５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階３：４−［４−（６−シアノピリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２［（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］安息香酸２−メチルプロパン−２−イル０．１４ｇのジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、１Ｎ塩酸１．５ｍＬを加える。反応混合物をマイクロ波装置にて１００℃で１時間５０分加熱し、減圧下に濃縮する。残留物をジイソプロピルエーテルで磨砕し、生成した固体を濾過して、４−［４−（６−シアノピリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］安息香酸１００ｍｇを白色固体の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２７（ｍ、４Ｈ）１．７９（ｍ、２Ｈ）２．０１（ｍ、２Ｈ）３．３９（ｍ、１Ｈ）３．４８（ｍ、１Ｈ）４．４８（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）６．７２（広いｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）６．９４（広いｓ、１Ｈ）７．１１（ｍ、１Ｈ）７．２３（ｍ、１Ｈ）７．３２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）７．４０−７．５０（ｍ、２Ｈ）７．５３−７．６１（ｍ、２Ｈ）８．０７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）８．１９（広いｍ、１Ｈ）８．２９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）８．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）９．０３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）１２．７９（広いｍ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ｂ）：保持時間Ｔｒ（分）＝４．５６；ｍ／ｚ＝５０３［Ｍ＋Ｈ］＋；５０１［Ｍ＋Ｈ］−。
段階４：４−［４−（６−シアノピリジン−３−イル）９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］安息香酸１００ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液に、（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリス（ジメチルアミノ）］ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）１３２ｍｇ、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）４０ｍｇ、塩化アンモニウム２１ｍｇおよびジイソプロピルエチルアミン０．１３ｍＬをその順に加える。反応混合物を室温で４．５時間撹拌し、蒸留水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。次に有機相を蒸留水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮する。残留物を、ジクロロメタン、アセトニトリルおよびメタノールの混合物（９６／２／２体積比）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ジイソプロピルエーテル中で磨砕して、４−［４−（６−シアノピリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］ベンズアミド３５ｍｇを白色固体の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−融点（ビュッヒ融点Ｂ−５４５）＝２７４℃。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２４（ｍ、４Ｈ）１．７８（ｍ、２Ｈ）１．９８（ｍ、２Ｈ）３．３０（部分的にマスクされたｍ、１Ｈ）３．４６（ｍ、１Ｈ）４．４８（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）６．６９（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．９Ｈｚ、１Ｈ）６．８８（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）７．１１（ｍ、１Ｈ）７．２３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）７．２７（広いｍ、１Ｈ）７．３２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）７．４４（ｍ、２Ｈ）７．５１−７．６１（ｍ、２Ｈ）７．９０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）７．９７（広いｍ、１Ｈ）８．２９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）８．３５（ｄｄ、Ｊ＝７．９、２．０Ｈｚ、１Ｈ）８．４５（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）９．０３（広いｓ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．９９；ｍ／ｚ＝５０２［Ｍ＋Ｈ］＋；５００［Ｍ−Ｈ］−。
実施例５０：４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［（フラン−３−イルメチル）アミノ］ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 ジメチルスルホキシド３ｍＬ中の実施例３の段階２に従って得られた２−フルオロ−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル３００ｍｇ、炭酸カリウム２９６ｍｇおよび３−フリルメチルアミン１．３８７ｇを用いる以外は、実施例３の段階３での方法に従って工程を実施する。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１．３５７ｍＬ、３０％過酸化水素水溶液１．３１３ｍＬおよびエタノール７ｍＬを反応媒体に加える。実施例３の段階３での方法に従って処理し、次にジクロロメタンおよびエタノールの混合物（９６／４体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行い、次に酢酸エチル５ｍＬからの結晶化を行った後に、４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［（フラン−３−イルメチル）アミノ］ベンズアミド２２０ｍｇがベージュ固体の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：４．２７（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）６．４８（ｓ、１Ｈ）６．７９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）６．９１（ｓ、１Ｈ）７．１０−７．２１（ｍ、２Ｈ）７．２９−７．７６（ｍ、１０Ｈ）７．９３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）８．０１（広いｓ、１Ｈ）８．５９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）８．７０（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）１３．０９（広いｓ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．９５；ｍ／ｚ＝５１６［Ｍ＋Ｈ］＋；５１４［Ｍ−Ｈ］−。
実施例５１：４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［（２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）アミノ］ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 ジメチルスルホキシド３ｍＬ中の実施例３の段階２に従って得られた２−フルオロ−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル３００ｍｇ、炭酸カリウム２９６ｍｇおよび２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチルアミン１．３８７ｇを用いる以外は、実施例３の段階３での方法に従って工程を実施する。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１．３５７ｍＬ、３０％過酸化水素水溶液１．３１３ｍＬおよびエタノール７ｍＬを反応媒体に加える。実施例３の段階３での方法に従って処理し、次にジクロロメタンおよびエタノールの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行い、次に酢酸エチル２ｍＬからの結晶化を行った後に、４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［（２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）アミノ］ベンズアミド５０ｍｇがベージュ固体の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：４．３８（広いｓ、２Ｈ）６．１９（ｓ、１Ｈ）６．７７（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）６．９５（ｓ、１Ｈ）７．１１−７．２２（ｍ、２Ｈ）７．２８−８．１０（ｍ、１１Ｈ）８．５５（ｓ、１Ｈ）８．８０（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）１２．６３（広いｓ、１Ｈ）１３．０７（広いｓ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．７８；ｍ／ｚ＝５１６［Ｍ＋Ｈ］＋；５１４［Ｍ−Ｈ］−。
実施例５２および５３：４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチルアミノ）ベンズアミドおよび２−（２−アミノ−１−ヒドロキシメチルエチルオキシ）−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 ジメチルスルホキシド３ｍＬ中の実施例３の段階２に従って得られた２−フルオロ−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル３００ｍｇ、炭酸カリウム２９６ｍｇおよび２−アミノ−１，３−プロパンジオール１．３０１ｇを用いる以外は、実施例３の段階３での方法に従って工程を実施する。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１．３５７ｍＬ、３０％過酸化水素水溶液１．３１３ｍＬおよびエタノール７ｍＬを反応媒体に加える。反応媒体を実施例３の段階３での方法に従って処理する。得られた残留物を、ヘプタン、エタノール、メタノールおよびトリエチルアミンの混合物（３０／６０／１０／０．１体積比）からなる移動相で溶離を行うＷｈｅｌｋ０１ＳＳキラルカラム（１０μＭ、２５０×４．６ｍｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製する。
最初に溶出した分画（保持時間＝４．１９分）を濃縮することで、４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチルアミノ）ベンズアミド１８．１ｍｇ（実施例５２）を白色泡状物の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ、δｐｐｍ）：３．３９−３．４５（ｍ、１Ｈ）３．４９−３．５８（ｍ、４Ｈ）６．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．７Ｈｚ、１Ｈ）７．００（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）７．２３（ｄｄｄ、Ｊ＝８．１、５．７，２．３Ｈｚ、１Ｈ）７．５１−７．５９（ｍ、３Ｈ）７．６６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．７２−７．７７（ｍ、２Ｈ）７．８１−７．８７（ｍ、２Ｈ）７．９１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）８．０１（ｄｄ、Ｊ＝８．８、４．４Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ｃ）：保持時間Ｔｒ（分）＝３．２２；ｍ／ｚ＝５１０［Ｍ＋Ｈ］＋；５０８［Ｍ−Ｈ］−。
２番目に溶出した分画（保持時間＝９．３６分）を濃縮することで、２−（２−アミノ−１−ヒドロキシメチルエチルオキシ）−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミド４５．３ｍｇ（実施例５３）を白色泡状物の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：１．９４（広いｓ、２Ｈ）３．０６−３．１７（ｍ、１Ｈ）３．３９−３．５０（ｍ、２Ｈ）４．０５（ｄｄ、Ｊ＝１０，５Ｈｚ、１Ｈ）４．２０（ｄｄ、Ｊ＝１０、５Ｈｚ、１Ｈ）４．７１（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）７．０８−７．２６（ｍ、２Ｈ）７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）７．３６−７．４４（ｍ、２Ｈ）７．４４−７．５２（ｍ、２Ｈ）７．５７−７．７０（ｍ、４Ｈ）７．７９−７．９０（ｍ、１Ｈ）８．１２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）８．１７（広いｓ、１Ｈ）８．６５（ｄｄ、Ｊ＝１９．９、７．９Ｈｚ、１Ｈ）１３．０９（広いｓ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ｃ）：保持時間Ｔｒ（分）＝２．７７；ｍ／ｚ＝５１０［Ｍ＋Ｈ］＋；５０８［Ｍ−Ｈ］−。
実施例５４：４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバゾール−９−イル］−２−［３（Ｓ）−メトキシプロピルアミノ］ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 ジメチルスルホキシド３ｍＬ中の実施例３の段階３に従って得られた２−フルオロ−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル３００ｍｇ、炭酸カリウム２９６ｍｇおよび１−メトキシ−２（Ｓ）−プロピルアミン１．２７３ｇを用いる以外は、実施例３の段階３での方法に従って工程を実施する。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１．３５７ｍＬ、３０％過酸化水素水溶液１．３１３ｍＬおよびエタノール７ｍＬを反応媒体に加える。反応媒体を実施例３の段階２での方法に従って処理する。得られた残留物を、ヘプタン、エタノールおよびトリフルオロ酢酸の混合物（８０／２０／０．１体積比）で溶離を行うキラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＡＤシリカカラム（２０μｍ、２５０×４．６ｍｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製する。４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバゾール−９−イル］−２−［３（Ｓ）−メトキシプロピルアミノ］ベンズアミド１５５ｍｇが白色泡状物の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ、δｐｐｍ）：１．１８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）３．２９（ｓ、３Ｈ）３．３７−３．４１（ｍ、２Ｈ）３．６８−３．７８（ｍ、１Ｈ）６．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）６．９４（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）７．１０−７．２４（ｍ、２Ｈ）７．４２−７．５０（ｍ、３Ｈ）７．５７−７．６８（ｍ、４Ｈ）７．９２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）８．５７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．９３；ｍ／ｚ＝５０８［Ｍ＋Ｈ］＋；５０６［Ｍ−Ｈ］−。
実施例５５：４−［４−（２−アミノピリミジン−５−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］ベンズアミド塩酸塩の合成
Figure 0005674483
 段階１：２−アミノ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン１．２ｇのジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート２．７２ｇ（１２．４ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン６．６ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）をその順に加える。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、蒸留水に投入し、ジクロロメタンで抽出する。次に、有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮する。残留物をジイソプロピルエーテルで磨砕して、ビス（２−メチルプロパン−２−イル）［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］イミドジカーボネート１．７ｇを白色固体の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３２（ｓ、１２Ｈ）１．４０（ｓ、１８Ｈ）８．９３（ｓ、２Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４２１（Ｍ＋）。
段階２．アルゴン下に、実施例１の段階１で得られた４−トリフルオロメタンスルホニルオキシカルバゾール０．９６ｇのジオキサン３６ｍＬおよび水１２ｍＬの混合物中溶液に、前段階で得られた２−メチルプロパン−２−イル［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ビスカーバメート１．７ｇ、炭酸セシウム３．７２ｇおよびジクロロメタンとの錯体（１／１）としての１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロライド［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２］１００ｍｇをその順に加える。反応混合物を４時間還流し、冷却して室温とし、セライトで濾過し、減圧下に濃縮する。褐色残留物を、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（８５／１５体積比）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。２−メチルプロパン−２−イル［５−（９Ｈ−カルバゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］ビスカーバメート０．５６ｇが白色固体の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４６（ｓ、１８Ｈ）６．９２（ｍ、１Ｈ）７．１４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）７．２１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．３９（ｍ、１Ｈ）７．４９−７．５７（ｍ、２Ｈ）７．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．０Ｈｚ、１Ｈ）９．１１（ｓ、２Ｈ）１１．６２（広いｓ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．１６；ｍ／ｚ＝４６１［Ｍ＋Ｈ］＋；４５９［Ｍ−Ｈ］−。
段階３：アルゴン下に、２−メチルプロパン−２−イル［５−（９Ｈ−カルバゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］ビスカーバメート０．５ｇのジオキサン（３０ｍＬ）中溶液に、４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル０．３２５ｇ、炭酸セシウム１．３ｇ、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスファン）７５ｍｇおよび酢酸パラジウム２４ｍｇをその順に加える。反応混合物を６時間還流し、冷却して室温とし、セライトで濾過し、減圧下に濃縮する。残留物を、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（８０／２０体積比）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。２−メチルプロパン−２−イル｛５−［９−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝ビスカーバメート０．５１ｇが得られ、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４７（ｓ、１８Ｈ）７．１０（ｍ、１Ｈ）７．２３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）７．３４（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１．１Ｈｚ、１Ｈ）７．４８（ｍ、１Ｈ）７．５５−７．６９（ｍ、３Ｈ）７．７８（ｄｄ、Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ、１Ｈ）８．０２（ｄｄ、Ｊ＝１０．２，２．０Ｈｚ、１Ｈ）８．２７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）９．１５（ｓ、２Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．２６；ｍ／ｚ＝５８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階４：２−メチルプロパン−２−イル｛｛５−［９−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝ビスカーバメート０．２５ｇのジメチルスルホキシド（６ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム０．１８ｇおよび４−トランス−アミノシクロヘキサノール１．０１ｇをその順に加える。反応混合物をマイクロ波装置で９０℃で１時間１５分加熱し、エタノール４．５ｍＬを加え、次に１Ｎ水酸化ナトリウム溶液０．８６ｍＬおよび３０％過酸化水素水０．８６ｍＬを加える。反応混合物を室温で１時間撹拌し、蒸留水で希釈する。水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮する。残留物を、ジクロロメタン、アセトニトリルおよびメタノールの混合物（９２／４／４体積比）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。２−メチルプロパン−２−イル［５−（９−｛４−カルバモイル−３−［（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］フェニル｝−９Ｈ−カルバゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］カーバメート０．１ｇが白色固体の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２４（ｍ、４Ｈ）１．５２（ｓ、９Ｈ）１．７８（ｍ、２Ｈ）１．９９（ｍ、２Ｈ）３．３０（マスクされたｍ、１Ｈ）３．４６（ｍ、１Ｈ）４．４７（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）６．６９（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．０Ｈｚ、１Ｈ）６．８７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）７．１４（ｍ、１Ｈ）７．２０（ｄｄ、Ｊ＝７．１、１．０Ｈｚ、１Ｈ）７．２６（広いｍ、１Ｈ）７．４１−７．４５（ｍ、３Ｈ）７．４（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．０Ｈｚ、１Ｈ）７．５５（ｄｄ、Ｊ＝８．６、７．１Ｈｚ、１Ｈ）７．８９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）７．９５（広いｍ、１Ｈ）８．４４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）８．８６（ｓ、２Ｈ）１０．２９（広いｓ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．００；ｍ／ｚ＝５９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階５：２−メチルプロパン−２−イル［５−（９−｛４−カルバモイル−３−［（４−トランス−ヒドロキシ−シクロヘキシル）アミノ］フェニル｝−９Ｈ−カルバゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］カーバメート０．１ｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．３ｍＬ）中溶液に、１Ｎ塩酸０．３２ｍＬを加える。反応混合物をマイクロ波装置で１００℃にて１５分間加熱し、減圧下に濃縮する。残留物をジイソプロピルエーテルで磨砕し、生成した固体を濾去して、４−［４−（２−アミノピリミジン−５−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］ベンズアミド塩酸塩８７ｍｇを白色固体の形態で得て、それの特性は下記の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２４（ｍ、４Ｈ）１．７８（ｍ、２Ｈ）１．９８（ｍ、２Ｈ）３．３３（ｍ、１Ｈ）３．５０（マスクされたｍ、１Ｈ）６．６８（ｄｄ、Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ、１Ｈ）６．８６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）７．１３−７．１９（ｍ、２Ｈ）７．２７（広いｍ、１Ｈ）７．４１−７．４６（ｍ、２Ｈ）７．５１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）７．６１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）７．８９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）７．９６（広いｍ、１Ｈ）８．６０（ｓ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．７３；ｍ／ｚ＝４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５６：４−［４−（２−アミノピリミジン−５−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ベンズアミド塩酸塩の合成
Figure 0005674483
 段階１：実施例５５の段階３で得られた２−メチルプロパン−２−イル｛｛５−［９−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−ビスカーバメート０．２５ｇのジメチルスルホキシド（６ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム０．１８ｇおよび３−アミノ−１−プロパノール０．６４ｇをその順に加える。反応混合物をマイクロ波装置にて９０℃で１時間１５分加熱し、エタノール４．５ｍＬを加え、次に１Ｎ水酸化ナトリウム溶液０．８６ｍＬおよび３０％過酸化水素水０．８６ｍＬを加える。反応混合物を室温で１時間撹拌し、蒸留水で希釈する。水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過する。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をジクロロメタン、アセトニトリルおよびメタノールの混合物（９２／４／４体積比）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。２−メチルプロパン−２−イル［５−（９−｛４−カルバモイル−３−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］フェニル｝−９Ｈ−カルバゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］ビスカーバメート０．１５ｇが白色固体の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．５２（ｓ、９Ｈ）１．７２（ｍ、２Ｈ）３．１８（ｍ、２Ｈ）３．４９（ｍ、２Ｈ）４．４８（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）６．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．１Ｈｚ、１Ｈ）６．８４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）７．１４（ｍ、１Ｈ）７．２０（ｍ、１Ｈ）７．２７（広いｍ、１Ｈ）７．３９−７．５８（ｍ、５Ｈ）７．９１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）７．９８（広いｍ、１Ｈ）８．４４（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）８．８６（ｓ、２Ｈ）１０．２９（広いｓ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．１１；ｍ／ｚ＝５５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階２：２−メチルプロパン−２−イル［５−（９−｛４−カルバモイル−３−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］フェニル｝−９Ｈ−カルバゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］ビスカーバメート０．１５ｇのジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、１Ｎ塩酸０．５１ｍＬを加える。反応混合物を１００℃でマイクロ波装置で１５分間加熱し、減圧下に濃縮する。残留物をジイソプロピルエーテルで磨砕し、生成した固体を濾去して、４−［４−（２−アミノピリミジン−５−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ベンズアミド塩酸塩１３０ｍｇを白色固体の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．７２（ｍ、２Ｈ）３．１８（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）３．５０（マスクされたｍ、２Ｈ）６．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．０Ｈｚ、１Ｈ）６．８３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）７．１１−７．２０（ｍ、２Ｈ）７．２９（広いｍ、１Ｈ）７．３８−７．５６（ｍ、４Ｈ）７．６０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．９１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）７．９８（広いｍ、１Ｈ）８．５８（ｓ、２Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．７０；ｍ／ｚ＝４５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５７：４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチルアミノ］ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 段階１：１４０℃で３時間にわたりジメチルホルムアミド７ｍＬ中で実施例３の段階３で得られた２−フルオロ−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル３００ｍｇ、（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチルアミン塩酸塩１２１．４ｍｇ、炭酸カリウム７８９ｍｇおよびトリエチルアミン２８９ｍｇを用いる以外は、実施例３１の段階２での方法に従って工程を行う。実施例３１の段階２での方法に従って処理した後、混合物４２１ｍｇを得て、その混合物はそのまま次の段階で用い、主として４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチルアミノ］ベンゾニトリルを含んでおり、その特性は下記の通りである。
−ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：保持時間＝３．２３分。
段階２：室温で１０分間にわたりエタノール１０ｍＬおよびジメチルスルホキシド４ｍＬ中にて前段階で得られた粗化合物４２１ｍｇ、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１．８１６ｍＬおよび３０％過酸化水素水溶液１．６６８ｍＬを用いる以外は実施例２の段階４での方法に従って工程を実施することで、ジクロロメタン、メタノールおよび５Ｍアンモニア水の混合物（８０／２０／１と次に７５／２５／１体積比）で溶離を行うシリカ１５ｇでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチルアミノ］−ベンズアミド３３ｍｇをベージュ粉末の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：３．６４（ｓ、２Ｈ）７．１３（ｔ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）７．１９−７．２５（ｍ、１Ｈ）７．３２（ｓ、１Ｈ）７．４３−７．８９（ｍ、１４Ｈ）８．０３（広いｓ、１Ｈ）８．７２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ｃ）：保持時間Ｔｒ（分）＝２．７０；ｍ／ｚ＝５１６［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝５１４［Ｍ−Ｈ］−。
実施例５８：３−（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−５−［（４−キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ピリジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 0005674483
 段階１：２０ｍＬ丸底フラスコ中、実施例２の段階１に従って得られる４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール５００ｍｇおよび脱水ジメチルホルムアミド６ｍＬに溶かした２−シアノ−３，５−ジフルオロピリジン２６２ｍｇの混合物に、オイル中６０％で分散させた水素化ナトリウム６０ｍｇをアルゴン下に少量ずつ加える。次に、反応媒体を室温で３時間撹拌し、２−シアノ−３，５−ジフルオロピリジン２６２ｍｇおよびオイル中６０％で分散させた水素化ナトリウム６０ｍｇを加える。反応媒体をアルゴン下に室温で終夜撹拌し、少量の塩化ナトリウムを含む蒸留水に投入する。水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に留去して乾固させる。残留物について、ジクロロメタンおよびジイソプロピルエーテルの勾配（９９／１から９０／１０体積比）で溶離を行うシリカゲル（１５から４０μｍ）でのクロマトグラフィーを行う。位置異性体の混合物４８３ｍｇを得て、その混合物を酢酸エチルおよびヘプタンの勾配（９０／１０から８０／２０体積比）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィー（１５から４０μｍ）によって分離する。３−フルオロ−５−［（４−キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ピリジン−２−カルボニトリル１２９ｍｇを白色固体の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．１１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．２５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．３９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）；７．４４（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．６１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）；７．６５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．７０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．７４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．８９（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；８．１４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；８．１９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）；８．６３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）；８．７０（ｄｄ、Ｊ＝９．８および２．０Ｈｚ、１Ｈ）；９．０７（ｓ、１Ｈ）；９．１３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．１６；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１５。
５−フルオロ−３−［（４−キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ピリジン−２−カルボニトリル異性体２５１ｍｇも得られる。
段階２：前段階に従って得た３−フルオロ−５−（４−キノリン−３−イル−カルバゾール−９−イル）ピリジン−２−カルボニトリル１２７ｍｇ、４−トランス−アミノシクロヘキサノール７０６ｍｇ、炭酸カリウム１２７ｍｇおよびジメチルスルホキシド１．５ｍＬをその順で２ｍＬマイクロ波リアクターに入れる。室温で３０秒間撹拌後、反応媒体を撹拌しながら１００℃で４５分間加熱する。冷却後、混合物を２５ｍＬ丸底フラスコに移し入れ、室温でアルゴン下にエタノール３ｍＬ、１Ｎ水酸化ナトリウム０．５８ｍＬおよび３０％過酸化水素水０．５７ｍＬをその順に加える。室温で３０分間撹拌後、反応媒体を蒸留水に注ぎ、水相を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に留去して乾固させる。残留物について、ジクロロメタンおよびメタノールの勾配（９９／１から９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲル（１５から４０μｍ）でのクロマトグラフィーを行う。有利な分画を合わせ、溶媒留去した後に、固体をジイソプロピルエーテルでペースト状とし、濾過し、ペンタンで洗浄し、真空下に乾燥させる。３−（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−５−［４−キノリン−３−イル］−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ピリジン−２−カルボキサミド８１ｍｇをオフホワイト固体の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２１から１．３６（ｍ、４Ｈ）；１．７５から１．８４（ｍ、２Ｈ）；１．９７から２．０４（ｍ、２Ｈ）；３．４４から３．５３（ｍ、２Ｈ）；４．５１（広いｓ、１Ｈ）；７．０５（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．２６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．３３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．３９から７．４７（ｍ、２Ｈ）；７．５０から７．５７（ｍ、３Ｈ）；７．５８から７．６５（ｍ、１Ｈ）；７．７４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．８９（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．９９（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）；８．１１から８．１６（ｍ、２Ｈ）；８．１９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；８．６２（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）；８．７４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）；９．１５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．０７；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２８。
実施例５９：４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中の実施例３の段階２に従って得られた２−フルオロ−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル３００ｍｇ、炭酸カリウム２９６ｍｇおよび４−アミノテトラヒドロピラン１．４４４ｇを用いる以外は、実施例３の段階３での方法に従って工程を実施する。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１．３５７ｍＬ、３０％過酸化水素水溶液１．３１３ｍＬおよびエタノール７ｍＬを反応媒体に加える。実施例３の段階３での方法に従って処理し、次にジクロロメタンおよびエタノールの混合物（９７／３体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行い、次に酢酸エチル２ｍＬからの結晶化を行った後に、４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド１５０ｍｇがベージュ固体の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：１．３５−１．５０（ｍ、２Ｈ）１．８９−１．９７（ｍ、２Ｈ）３．３６−３．４６（ｍ、２Ｈ）３．５６−３．６８（ｍ、１Ｈ）３．８０（ｄｔ、Ｊ＝１１．６、３．８Ｈｚ、２Ｈ）６．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．７Ｈｚ、１Ｈ）６．９６（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）７．１０−７．２３（ｍ、２Ｈ）７．３２（広いｓ、１Ｈ）７．３７−７．６７（ｍ、６Ｈ）７．６７−７．７８（ｍ、１Ｈ）７．９３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）８．０１（広いｓ、１Ｈ）８．５８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）８．６６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）１３．０８（広いｓ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ｃ）：保持時間Ｔｒ（分）＝３．８３；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２０；［Ｍ−Ｈ］−＝５１８。
実施例６０：４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 段階１：２５ｍＬ三頸フラスコ中、アルゴン雰囲気下に、３−メトキシプロパノール１．２５７ｇをジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶かし、オイル中６０％品の水素化ナトリウム２２８．５ｍｇを加え、ガスの発生が認められなくなったら、混合物を室温で３０分間撹拌する。実施例３の段階３で得られた２−フルオロ−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル３００ｍｇを加え、混合物を再度室温で３０分間撹拌する。反応媒体を水２００ｍＬに投入し、酢酸エチル５０ｍＬで３回抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して乾固させる。得られた残留物をジイソプロピルエーテル２ｍＬ中で撹拌し、生成した結晶を遠心フィルター乾燥し、それをジイソプロピルエーテルで洗浄する。混合物３００ｍｇが得られ、その混合物は次の段階でそのまま用い、かなり支配的に４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゾニトリルを含み、その特性は下記の通りである。
−ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：保持時間＝４．９３分。
段階２：室温で１５分間にわたりエタノール９ｍＬおよびジメチルスルホキシド４ｍＬ中にて前段階で得られたものと同じ粗化合物４５０ｍｇ、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１．７４２ｍＬおよび３０％過酸化水素水溶液１．６６８６ｍＬを用いる以外は実施例２の段階４での方法に従って工程を実施することで、ジイソプロピルエーテル１５ｍＬからの結晶化による精製後に、４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンズアミド３４５ｍｇをベージュ粉末の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：２．００−２．１０（ｍ、２Ｈ）３．２４（ｓ、３Ｈ）３．５３（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）４．２６（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）７．１０−７．２５（ｍ、２Ｈ）７．３１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）７．４０（ｓ、１Ｈ）７．４３−７．５６（ｍ、３Ｈ）７．５７−７．７６（ｍ、５Ｈ）７．８８（広いｓ、１Ｈ）８．１５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）８．６６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）１３．０６（広いｓ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ｃ）：保持時間Ｔｒ（分）＝３．８２；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０９；［Ｍ−Ｈ］−＝５０７。
実施例６１：４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミノ）ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 ジメチルスルホキシド２ｍＬ中の実施例３の段階２に従って得られた２−フルオロ−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル１５５．６ｍｇ、炭酸カリウム１５３．４ｍｇ、４−アミノ−２−メチルブタン−２−オール塩酸塩１．０３３ｇおよびトリエチルアミン０．７４９ｇを用いる以外は、実施例３の段階３での方法に従って工程を実施する。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．７０３ｍＬ、３０％過酸化水素水溶液０．６８１ｍＬおよびエタノール４ｍＬを反応媒体に加える。実施例３の段階３での方法に従って処理し、次にジクロロメタンおよびエタノールの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行い、次に酢酸エチル５ｍＬからの結晶化を行った後に、４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミノ）ベンズアミドが１８５ｍｇベージュ固体の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：１．１１（ｓ、６Ｈ）１．７１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）３．１６−３．２３（ｍ、２Ｈ）４．２６（ｓ、１Ｈ）６．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）６．８６（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）７．１１−７．２２（ｍ、２Ｈ）７．２９（広いｓ、１Ｈ）７．４４−７．５７（ｍ、３Ｈ）７．５８−７．６７（ｍ、３Ｈ）７．６８−７．７５（ｍ、１Ｈ）７．９２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．９８（広いｓ、１Ｈ）８．４０（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）８．６２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）１３．０８（広いｓ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ｃ）：保持時間Ｔｒ（分）＝３．７０；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２２；［Ｍ−Ｈ］−＝５２０。
実施例６２：４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−（２−フルオロエチルアミノ）ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 ジメチルスルホキシド５ｍＬ中の実施例３の段階２に従って得られた２−フルオロ−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル５００ｍｇ、炭酸カリウム４９３ｍｇ、２−フルオロエチルアミン塩酸塩１．７８ｇおよびトリエチルアミン１．８０５ｇを用いる以外は、実施例３の段階３での方法に従って工程を実施する。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２．２６ｍＬ、３０％過酸化水素水溶液２．１９ｍＬおよびエタノール１０ｍＬを反応媒体に加える。実施例３の段階３での方法に従って処理し、次にジクロロメタンおよびエタノールの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行い、次に酢酸エチル１ｍＬからの結晶化を行った後に、４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−（２−フルオロエチルアミノ）ベンズアミド３９０ｍｇがベージュ固体の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：３．５１（ｄｑ、Ｊ＝２７．９、５．１Ｈｚ、２Ｈ）４．６１（ｄｔ、Ｊ＝４７．７、４．６Ｈｚ、２Ｈ）６．８０（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．０Ｈｚ、１Ｈ）６．９７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）７．１０−７．２１（ｍ、２Ｈ）７．３５（広いｓ、１Ｈ）７．３９（ｄｄ、Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ、１Ｈ）７．４５−７．４８（ｍ、２Ｈ）７．５７−７．６６（ｍ、３Ｈ）７．８４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、４．９Ｈｚ、１Ｈ）７．９４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）８．０３（広いｓ、１Ｈ）８．５８−８．７０（ｍ、２Ｈ）１３．０８（広いｓ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．８７；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８２；［Ｍ−Ｈ］−＝４８０。
実施例６３：４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−（４−ヒドロキシ−３（Ｒ，Ｓ）−メチルブチルアミノ）ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 ジメチルスルホキシド３ｍＬ中の実施例３２の段階１に従って得られた２−フルオロ−４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル３００ｍｇ、炭酸カリウム３０１ｍｇおよび４−アミノ−２（Ｒ，Ｓ）−メチルブタノール１．５０ｇを用いる以外は、実施例３の段階２での方法に従って工程を行う。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１．３８ｍＬ、３０％過酸化水素水溶液１．３３６ｍＬおよびエタノール７ｍＬを反応媒体に加える。実施例３の段階３での方法に従って処理し、次にジクロロメタンおよびエタノールの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行い、次に酢酸エチル５ｍＬからの結晶化を行った後に、４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−（４−ヒドロキシ−３（Ｒ，Ｓ）−メチルブチルアミノ）ベンズアミド２２５ｍｇがベージュ固体の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：０．８７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）１．３１−１．４３（ｍ、１Ｈ）１．５８−１．６８（ｍ、１Ｈ）１．７０−１．８０（ｍ、１Ｈ）３．１０−３．２２（ｍ、２Ｈ）３．２４−３．２８（ｍ、２Ｈ）４．４４（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）６．７７（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．７Ｈｚ、１Ｈ）６．８８（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）７．０２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）７．２５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．２８（広いｓ、１Ｈ）７．３０（ｄｄ、Ｊ＝５．９、２．２Ｈｚ、１Ｈ）７．４０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）７．４９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．５６−７．６３（ｍ、２Ｈ）７．７３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）７．８８（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．９３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．９８（広いｓ、１Ｈ）８．１４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）８．１９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）８．４３（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）８．６３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）９．１６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．０７；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５；［Ｍ−Ｈ］−＝５１３。
実施例６４：２−（２−ヒドロキシ−２−シクロペンチルエチルアミノ）−４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 段階１：１４０℃で３時間にわたりジメチルホルムアミド１０ｍＬ中にて実施例３２の段階１に従って得られた２−フルオロ−４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル３００ｍｇ、１−（２−アミノエチル）シクロペンタノール３７５ｍｇおよび炭酸カリウム８０３ｍｇを用いる以外は、実施例３１の段階２での方法に従って工程を行う。実施例３１の段階２での方法に従って処理した後、混合物５３７ｍｇを得て、その混合物はそのまま次の段階で用い、主として２−（２−ヒドロキシ−２−シクロペンチルエチルアミノ）−４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリルを含み、その特性は下記の通りである。
−ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：保持時間＝５．８７分。
段階２：室温で１時間にわたりエタノール１３．６ｍＬおよびジメチルスルホキシド５．７ｍＬ中にて前段階で得られた粗化合物、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液２．０５４ｍＬおよび３０％過酸化水素水溶液１．８９ｍＬを用いる以外は実施例２の段階４での方法に従って工程を実施することで、ジクロロメタンおよびエタノールの混合物（９７／３体積比）で溶離を行うシリカ３０ｇでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、２−（２−ヒドロキシ−２−シクロペンチルエチルアミノ）−４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミド２４６ｍｇをベージュ粉末の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：１．４０−１．７１（ｍ、８Ｈ）１．８１−１．８５（ｍ、２Ｈ）３．２１−３．２９（ｍ、２Ｈ）４．１４（ｓ、１Ｈ）６．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ、１Ｈ）６．８８（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）７．０３（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．２５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）７．２８（広いｓ、１Ｈ）７．３０（ｄｄ、Ｊ＝６．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）７．４０（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．４９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．５５−７．６２（ｍ、２Ｈ）７．７３（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．８６−７．９１（ｍ、１Ｈ）７．９２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．９７（広いｓ、１Ｈ）８．１３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）８．１９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）８．４２（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）８．６３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）９．１６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．３；ｍ／ｚ＝５４１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝５３９［Ｍ−Ｈ］−。
実施例６５：２−［２−（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）エチルアミノ］−４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 段階１：１４０℃で３時間にわたりジメチルホルムアミド１０ｍＬ中にて実施例３１の段階１に従って得られた２−フルオロ−４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル３００ｍｇ、４−（２−アミノエチル）−１−メチルピペリジン−４−オール４６０ｍｇおよび炭酸カリウム８０３ｍｇを用いる以外は、実施例３１の段階２での方法に従って工程を行う。実施例３１の段階２での方法に従って処理した後、混合物４８７ｍｇを得て、その混合物はそのまま次の段階で用い、主として２−［２−（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）エチルアミノ］−４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリルを含み、その特性は下記の通りである。
−ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：保持時間＝３．７７分。
段階２：室温で１時間にわたりエタノール１１．７ｍＬおよびジメチルスルホキシド４．９ｍＬ中にて前段階で得られた粗化合物、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１．７６８ｍＬおよび３０％過酸化水素水溶液１．６２５ｍＬを用いる以外は実施例２の段階４での方法に従って工程を実施することで、ジクロロメタンおよび７Ｍアンモニア／メタノールの混合物（９６／４、次に９０／１０、次に８０／２０体積比）で溶離を行うシリカ２５ｇでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、２−［２−（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）エチルアミノ］−４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミド１３０ｍｇを白色粉末の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：１．４４−１．５２（ｍ、４Ｈ）１．６７−１．７５（ｍ、２Ｈ）２．１０（ｓ、３Ｈ）２．１７−２．２５（ｍ、２Ｈ）２．２８−２．３６（ｍ、２Ｈ）３．１８−３．２６（ｍ、２Ｈ）４．１１（ｓ、１Ｈ）６．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．０Ｈｚ、１Ｈ）６．８９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）７．０２（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．２５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．２８（広いｓ、１Ｈ）７．３０（ｄｄ、Ｊ＝６．５、１．６Ｈｚ、１Ｈ）７．４０（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）７．４８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．５４−７．６３（ｍ、２Ｈ）７．７３（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．８５−７．９１（ｍ、１Ｈ）７．９２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．９８（広いｓ、１Ｈ）８．１３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）８．１９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）８．３８（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）８．６３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）９．１６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．８１；ｍ／ｚ＝５７０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝５６８［Ｍ−Ｈ］−。
実施例６６：２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−４−［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 実施例２７の段階２で得られた２−フルオロ−４−［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル０．８１ｇのジメチルスルホキシド（７ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム０．８５ｇおよび３−アミノ−１−プロパノール３．１４ｍＬをその順に加える。反応混合物をマイクロ波装置にて９０℃で１時間２０分加熱し、エタノール２０．９ｍＬを加え、次に１Ｎ水酸化ナトリウム溶液４ｍＬおよび３０％過酸化水素水４ｍＬを加える。反応混合物を室温で２時間撹拌し、蒸留水で希釈する。水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮する。得られた白色固体をジイソプロピルエーテルでの磨砕によって精製して、２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−４−［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミド０．４５ｇを白色固体の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−融点（コフラーベンチ）：１９８℃。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．７３（ｍ、２Ｈ）３．１９（ｍ、２Ｈ）３．５０（ｍ、２Ｈ）３．９１（ｓ、３Ｈ）４．４８（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）６．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ、１Ｈ）６．８４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）７．０９（ｍ、１Ｈ）７．１９（ｍ、１Ｈ）７．２８（広いｍ、１Ｈ）７．３４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）７．４１（ｍ、１Ｈ）７．４７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．４９−７．５７（ｍ、２Ｈ）７．６１（ｄｄ、Ｊ＝２．９、１．９Ｈｚ、１Ｈ）７．９１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．９８（広いｍ、１Ｈ）８．４１（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）８．４４（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）８．４８（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．８４；ｍ／ｚ＝４６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６７：４−｛４−［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル］−９Ｈ−カルバゾール−９−イル｝−２−［（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 段階１：アルゴン下に、ホウ酸トリイソプロピル２ｍＬのトルエン１２ｍＬおよびテトラヒドロフラン３ｍＬの混合物中溶液に、３−ブロモ−５−ベンジルオキシピリジン１．９１ｇを加える。その溶液を冷却して−７０℃とし、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｎのヘキサン中溶液）５．４２ｍＬを滴下する。反応媒体を３時間撹拌し、−２０℃に戻し、２Ｎ塩酸７．２３ｍＬを滴下する。反応混合物を放置して室温に戻し、蒸留水に投入する。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して、［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル］ボロン酸０．２１ｇを白色粉末の形態で得て（Ｗｅｎｊｉｅ Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｎ Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ３−Ｐｙｒｉｄｙｌ− ａｎｄ Ｓｏｍｅ Ａｒｙｌｂｏｒｏｎｉｃ Ａｃｉｄｓ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（２００２），６７（１５），５３９４−５３９７からの変法）、それの特性は以下の通りである。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．４４；ｍ／ｚ＝２３０［Ｍ＋Ｈ］＋；２２８［Ｍ＋Ｈ］−。
段階２：アルゴン下に、実施例１の段階１で得られた４−トリフルオロメタンスルホニルオキシカルバゾール１．５７ｇのジオキサン７１ｍＬおよび水２４ｍＬの混合物中溶液に、［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル］ボロン酸１．６３ｇ、炭酸セシウム６．４ｇおよびジクロロメタンとの錯体（１／１）としての１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライド［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２］０．１８２ｇをその順に加える。反応混合物を５時間還流し、セライトで濾過し、減圧下に濃縮する。次に、残留物をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（８０／２０体積比）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４−［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル］−９Ｈ−カルバゾール１．４ｇを淡黄色油状物の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．２７（ｓ、２Ｈ）６．９４（ｍ、１Ｈ）７．０５（ｄｄ、Ｊ＝７．３：１．１Ｈｚ、１Ｈ）７．２８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）７．３１−７．５３（ｍ、８Ｈ）７．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．１Ｈｚ、１Ｈ）７．６６（ｄｄ、Ｊ＝３．０、１．９Ｈｚ、１Ｈ）８．３９（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）８．５０（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）１１．５１（広いｓ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．０５；ｍ／ｚ＝３５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階３：アルゴン下に、４−［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル］−９Ｈ−カルバゾール１．２７ｇのジオキサン（１００ｍＬ）中溶液に、４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル１．０８ｇ、炭酸セシウム４．４８ｇ、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスファン）０．２５ｇおよび酢酸パラジウム０．０８ｇをその順に加える。反応混合物を２．５時間還流し、冷却して室温とし、セライトで濾過し、減圧下に濃縮する。残留物を、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（８０／２０体積比）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４−｛４−［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル］−９Ｈ−カルバゾール−９−イル｝−２−フルオロベンゾニトリル１．１ｇを無色油状物の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．２９（ｓ、２Ｈ）７．１２（ｍ、１Ｈ）７．２４（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１．３Ｈｚ、１Ｈ）７．２９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．３２−７．６２（ｍ、９Ｈ）７．６８（ｄｄ、Ｊ＝２．９、１．９Ｈｚ、１Ｈ）７．７８（ｄｄ、Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ、１Ｈ）８．０１（ｄｄ、＝１０．４、２．１Ｈｚ、１Ｈ）８．２５（ｍ、１Ｈ）８．３９（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）８．５５（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．２２；ｍ／ｚ＝４７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階４：炭酸カリウム０．４７ｇおよび４−トランス−アミノシクロヘキサノール２．６ｇ（２２ｍｍｏｌ）をその順に、４−｛４−［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル］−９Ｈ−カルバゾール−９−イル｝−２−フルオロベンゾニトリル０．５５ｇのジメチルスルホキシド（６ｍＬ）中溶液に加える。反応混合物を９０℃で１時間２０分にわたりマイクロ波装置で加熱し、エタノール１１．５ｍＬを加え、次に１Ｎ水酸化ナトリウム溶液２．２ｍＬおよび３０％過酸化水素水２．２ｍＬを加える。反応混合物を室温で１時間撹拌し、蒸留水で希釈する。水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過する。濾液を減圧下に濃縮し、得られた白色固体を、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物（９７／３）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４−｛４−［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル］−９Ｈ−カルバゾール−９−イル｝−２−［（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］ベンズアミド０．３ｇを白色固体の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２４（ｍ、４Ｈ）１．７８（ｍ、２Ｈ）１．９９（ｍ、２Ｈ）３．３３（部分的にマスクされたｍ、１Ｈ）３．４７（ｍ、１Ｈ）４．４７（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）５．２９（ｓ、２Ｈ）６．６９（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）６．８７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）７．０６（ｍ、１Ｈ）７．１７（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１．１Ｈｚ、１Ｈ）７．３０−７．５８（ｍ、１１Ｈ）７．６９（ｄｄ、Ｊ＝２．９、１．９Ｈｚ、１Ｈ）７．８９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）７．９６（広いｍ、１Ｈ）８．４１（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）８．４５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）８．５５（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．０６；ｍ／ｚ＝５８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６８：４−｛４−［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル］−９Ｈ−カルバゾール−９−イル｝−２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 炭酸カリウム０．４７ｇおよび３−アミノ−１−プロパノール１．７ｇをその順に、実施例６７の段階３で得られた４−｛４−［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル］−９Ｈ−カルバゾール−９−イル｝−２−フルオロベンゾニトリル０．５５ｇのジメチルスルホキシド（６ｍＬ）中溶液に加える。反応混合物を９０℃で１時間２０分にわたりマイクロ波装置で加熱し、エタノール１１．５ｍＬを加え、次に１Ｎ水酸化ナトリウム溶液２．２ｍＬおよび３０％過酸化水素水２．２ｍＬを加える。反応混合物を室温で１時間撹拌し、蒸留水で希釈する。水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮し、残留物をジクロロメタンおよびジイソプロピルエーテルで磨砕して、４−｛４−［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル］−９Ｈ−カルバゾール−９−イル｝−２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−ベンズアミド０．２９ｇを白色固体の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−融点（コフラーベンチ）：１６８℃。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．７３（ｍ、２Ｈ）３．１９（ｍ、２Ｈ）３．５０（ｍ、２Ｈ）４．４８（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）５．２９（ｓ、２Ｈ）６．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ、１Ｈ）６．８４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）７．０６（ｍ、１Ｈ）７．１７（ｍ、１Ｈ）７．２０−７．５７（ｍ、１１Ｈ）７．７０（ｄｄ、Ｊ＝２．９、１．８Ｈｚ、１Ｈ）７．９１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）７．９６（広いｍ、１Ｈ）８．４１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）８．４４（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）８．５４（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．０５；ｍ／ｚ＝５４３［Ｍ＋Ｈ］＋；５４１［Ｍ−Ｈ］−。
実施例６９：２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−４−｛４−［６−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−３−イル］−９Ｈ−カルバゾール−９−イル｝ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 段階１：アルゴン下に、実施例１の段階１で得られた４−トリフルオロメタンスルホニルオキシカルバゾール１．１ｇのジオキサン５０ｍＬおよび水１７ｍＬの混合物中溶液に、［２−トリフルオロメチルピリジン−５−イル］ボロン酸０．９６ｇ、炭酸セシウム４．５５ｇおよびジクロロメタンとの錯体（１／１）としての１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライド［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２］０．１３ｇをその順に加える。反応混合物を５時間還流し、セライトで濾過し、減圧下に濃縮する。次に残留物を、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（８５／１５体積比）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−９Ｈ−カルバゾール０．５４ｇを淡黄色油状物の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．９８（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）７．１１（ｄｄ、Ｊ＝７．１、１．０Ｈｚ、１Ｈ）７．２６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．３７（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）７．４９−７．５７（ｍ、２Ｈ）７．６３（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．０Ｈｚ、１Ｈ）８．１２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）８．３４（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．７Ｈｚ、１Ｈ）９．００（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）１１．５９（広いｓ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．１１；ｍ／ｚ＝３１３［Ｍ＋Ｈ］＋；３１１［Ｍ−Ｈ］−。
段階２：アルゴン下に、４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−９Ｈ−カルバゾール０．５４ｇのジオキサン（５０ｍＬ）中溶液に、４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル０．５２ｇ、炭酸セシウム２．１４ｇ、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニル−ホスファン）０．１２ｇおよび酢酸パラジウム３９ｍｇをその順に加える。反応混合物を６時間還流し、冷却して室温とし、セライトで濾過し、減圧下に濃縮する。残留物を、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（９６／４体積比）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−フルオロ−４−｛４−［６−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−３−イル］−９Ｈ−カルバゾール−９−イル｝ベンゾニトリル０．３７ｇを白色粉末の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ｂ）：保持時間Ｔｒ（分）＝５．４４；ｍ／ｚ＝４３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階３：２−フルオロ−４−｛４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−９Ｈ−カルバゾール−９−イル｝ベンゾニトリル０．１８ｇのジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム０．１７ｇおよび３−アミノ−１−プロパノール０．６４ｍＬをその順に加える。反応混合物を９０℃で１時間２０分にわたりマイクロ波装置で加熱し、エタノール４．２ｍＬを加え、次に１Ｎ水酸化ナトリウム溶液０．８ｍＬおよび３０％過酸化水素水０．８ｍＬを加える。反応混合物を室温で２時間撹拌し、蒸留水で希釈する。水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮する。得られた白色固体を、ジクロロメタン、アセトニトリルおよびメタノールの混合物（９６／２／２体積比）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−４−｛４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−９Ｈ−カルバゾール−９−イル｝ベンズアミド２４ｍｇを白色固体の形態で得て、それの特性は下記の通りである。
−融点（コフラーベンチ）：１８０℃。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．７３（５重線、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）３．１５−３．２２（ｍ、２Ｈ）３．５０（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）４．４８（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）６．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ、１Ｈ）６．８５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）７．０７−７．１３（ｍ、１Ｈ）７．２４（ｄｄ、Ｊ＝５．３，３．１Ｈｚ、１Ｈ）７．２５（広いｓ、１Ｈ）７．２９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．３９−７．５０（ｍ、２Ｈ）７．５６−７．５９（ｍ、２Ｈ）７．９１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．９７（広いｓ、１Ｈ）８．１５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）８．３８（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．８Ｈｚ、１Ｈ）８．４５（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）９．０４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．０９；ｍ／ｚ＝５０５［Ｍ＋Ｈ］＋；５０３［Ｍ＋Ｈ］−。
実施例７０：４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［２−（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）エチルアミノ］ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 段階１：１４０℃で３時間にわたりジメチルホルムアミド１０ｍＬ中で実施例３の段階２に従って得られた２−フルオロ−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−９−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル３００ｍｇ、４−（２−アミノエチル）−１−メチルピペリジン−４−オール４５２ｍｇおよび炭酸カリウム７８９ｍｇを用いる以外は実施例３１の段階２での方法に従って工程を行う。実施例３１の段階２での方法に従って処理した後、混合物５２７ｍｇを得て、その混合物はそのまま次の段階で用い、主として４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［２−（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）エチルアミノ］ベンゾニトリルを含み、その特性は下記の通りである。
−ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：保持時間＝３．４１分。
段階２：室温で１時間にわたり、エタノール１３．３ｍＬおよびジメチルスルホキシド５．６ｍＬ中にて前段階で得られた粗化合物、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１．８８６ｍＬおよび３０％過酸化水素水溶液１．７３３ｍＬを用い、実施例２の段階４での方法に従って工程を実施することで、ジクロロメタンおよび７Ｍアンモニア／メタノールの混合物（９０／１０体積比）で溶離を行うシリカ２５ｇでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［２−（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）エチルアミノ］ベンズアミド８０ｍｇを白色粉末の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：１．４３−１．５２（ｍ、４Ｈ）１．７０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）２．１０（ｓ、３Ｈ）２．１６−２．２６（ｍ、２Ｈ）２．２８−２．３７（ｍ、２Ｈ）３．１８−３．２５（ｍ、２Ｈ）４．１１（ｓ、１Ｈ）６．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．０Ｈｚ、１Ｈ）６．８７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）７．０９−７．２２（ｍ、２Ｈ）７．２４−７．４４（ｍ、１Ｈ）７．４６（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、２Ｈ）７．５７−７．６８（ｍ、４Ｈ）７．７８−８．０２（ｍ、２Ｈ）７．９１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）８．３８（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）８．６３（広いｓ、１Ｈ）１３．０８（広いｓ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ｃ）：保持時間Ｔｒ（分）＝２．９２；ｍ／ｚ＝５７７［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝５７５［Ｍ−Ｈ］−。
実施例７１：４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチルアミノ］ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 段階１：１４０℃で３時間にわたりジメチルホルムアミド１０ｍＬ中にて実施例３の段階２に従って得られた２−フルオロ−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−９−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル３００ｍｇ、１−（２−アミノエチル）シクロペンタノール９２．５ｍｇおよび炭酸カリウム７８９ｍｇを用いる以外は実施例３１の段階２での方法に従って工程を行う。実施例３１の段階２での方法に従って処理した後、混合物５８１ｍｇを得て、その混合物はそのまま次の段階で用い、主として４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチルアミノ］−ベンゾニトリルを含み、その特性は下記の通りである。
−ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：保持時間＝４．８２分。
段階２：室温で１時間にわたり、エタノール１５ｍＬおよびジメチルスルホキシド６．３ｍＬ中にて前段階で得られた粗化合物、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液２．１２ｍＬおよび３０％過酸化水素水溶液１．９５ｍＬを用いる以外は実施例２の段階４での方法に従って工程を実施することで、ジクロロメタンおよびエタノールの混合物（９４／６体積比）で溶離を行うシリカ２５ｇでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製後、４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチルアミノ］−ベンズアミド１１２ｍｇを白色粉末の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：１．３９−１．７０（ｍ、８Ｈ）１．８２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）３．２０−３．２８（ｍ、２Ｈ）４．１２（ｓ、１Ｈ）６．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．０Ｈｚ、１Ｈ）６．８６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）７．１０−７．２２（ｍ、２Ｈ）７．２３−７．４２（ｍ、１Ｈ）７．４６（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、２Ｈ）７．５７−７．６７（ｍ、４Ｈ）７．８３（広いｓ、１Ｈ）７．９２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．９６（広いｓ、１Ｈ）８．４２（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）８．６２（広いｓ、１Ｈ）１３．０８（広いｓ，１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ｃ）：保持時間Ｔｒ（分）＝３．９６；ｍ／ｚ＝５４８［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝５４６［Ｍ−Ｈ］−。
実施例７２：２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミノ）−４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 ジメチルスルホキシド２ｍＬ中の実施例３２の段階１に従って得られた２−フルオロ−４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル１５３ｍｇ、炭酸カリウム１５３．４ｍｇ、５−アミノペンタン−２−オール１．０３３ｇおよびトリエチルアミン０．７４９ｇを用いる以外は実施例３の段階２での方法に従って工程を行う。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．７０３ｍＬ、３０％過酸化水素水溶液０．６８１ｍＬおよびエタノール４ｍＬを反応媒体に加える。実施例３の段階３での方法に従って処理し、次にジクロロメタンおよびエタノールの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行い、次に酢酸エチル５ｍＬからの結晶化を行った後に、２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミノ）−４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミド１６５ｍｇがベージュ固体の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：１．１１（ｓ、６Ｈ）１．６６−１．７７（ｍ、２Ｈ）３．１６−３．２５（ｍ、２Ｈ）４．２８（ｓ、１Ｈ）６．７６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）６．８８（ｓ、１Ｈ）７．０２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）７．２５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）７．２８（広いｓ、１Ｈ）７．３０（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）７．３７−７．４３（ｍ、１Ｈ）７．４９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）７．５５−７．６２（ｍ、２Ｈ）７．７３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）７．８５−７．９４（ｍ、２Ｈ）７．９７（広いｓ、１Ｈ）８．１４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）８．１９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）８．３９（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）８．６３（ｓ、１Ｈ）９．１６（ｓ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．０６；ｍ／ｚ＝５１５［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝５１３［Ｍ−Ｈ］−。
実施例７３：２−［（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−４−［４−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 パラジウム／活性炭５．２ｍｇ（１０％品）のメタノール（５ｍＬ）中懸濁液に、実施例６７の段階４で得られた４−｛４−［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル］−９Ｈ−カルバゾール−９−イル｝−２−［（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］ベンズアミド０．１９ｇおよびギ酸アンモニウム０．１６ｇをその順に加える。反応混合物を２時間還流し、セライトで濾過し、メタノールで洗浄する。濾液を減圧下に濃縮し、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−［（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−４−［４−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミド９４ｍｇを白色固体の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１５−１．３２（ｍ、４Ｈ）１．７８（ｂｒｓ、２Ｈ）１．９９（広いｓ，２Ｈ）３．３３（広いｓ、１Ｈ）３．４７（広いｓ、１Ｈ）４．４７（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）６．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．０Ｈｚ、１Ｈ）６．８９（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）７．０９（ｄｄｄ、Ｊ＝８．１、５．７、２．６Ｈｚ、１Ｈ）７．１４（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）７．２６（広いｓ、１Ｈ）７．３３−７．５５（ｍ、６Ｈ）７．８９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．９６（広いｓ、１Ｈ）８．２４（ｓ、１Ｈ）８．３０（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）８．４５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）１０．４１（広いｓ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ｂ）：保持時間Ｔｒ（分）＝３．０６；ｍ／ｚ＝４９３［Ｍ＋Ｈ］＋；４９１［Ｍ＋Ｈ］−。
実施例７４：２−［（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−４−｛４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−９Ｈ−カルバゾール−９−イル｝ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 実施例６９の段階２で得られた２−フルオロ−４−｛４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−９Ｈ−カルバゾール−９−イル｝ベンゾニトリル０．１８ｇのジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム０．１７ｇおよび４−トランス−アミノシクロヘキサノール０．９６ｇをその順に加える。反応混合物を９０℃で１時間２０分にわたりマイクロ波装置で加熱し、エタノール４．２ｍＬを加え、次に１Ｎ水酸化ナトリウム溶液０．８ｍＬおよび３０％過酸化水素水０．８ｍＬを加える。反応混合物を室温で２時間撹拌し、蒸留水で希釈する。水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮する。得られた白色固体を、ジクロロメタン、アセトニトリルおよびメタノールの混合物（９５／２．５／２．５体積比）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−［（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−４−｛４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−９Ｈ−カルバゾール−９−イル｝ベンズアミド２１ｍｇを白色固体の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１７−１．３２（ｍ、４Ｈ）１．７８（広いｓ、２Ｈ）１．９９（ｂｒｓ、２Ｈ）３．３２（広いｓ、１Ｈ）３．４７（ｂｒｓ、１Ｈ）４．４７（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）６．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．０Ｈｚ、１Ｈ）６．８９（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）７．１１（ｄｄｄ、Ｊ＝８．１、４．９、３．２Ｈｚ、１Ｈ）７．２４（ｄｄ、Ｊ＝７．１、１．２Ｈｚ、１Ｈ）７．２７（広いｓ、１Ｈ）７．３０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．４２−７．４６（ｍ、２Ｈ）７．５０−７．６２（ｍ、２Ｈ）７．９０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．９７（広いｓ、１Ｈ）８．１６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）８．３８（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．８Ｈｚ、１Ｈ）８．４５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）９．０４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．１０；ｍ／ｚ＝５４５［Ｍ＋Ｈ］＋；５４３［Ｍ＋Ｈ］−。
実施例７５：４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−（３−フルオロプロピルアミノ）ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 ジメチルスルホキシド２ｍＬ中にて実施例３の段階２に従って得られた２−フルオロ−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル２００ｍｇ、炭酸カリウム１９７．３ｍｇ、３−フルオロプロピルアミン塩酸塩１．０８１ｇおよびトリエチルアミン０．９６３ｇを用いる以外は、実施例３の段階３の方法に従って工程を実施する。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．９０４ｍＬ、３０％過酸化水素水溶液０．８７５ｍＬおよびエタノール４ｍＬを反応媒体に加える。実施例３の段階３での方法に従って処理し、次にジクロロメタンおよびエタノールの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行い、次に酢酸エチル２ｍＬからの結晶化を行った後に、４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバゾール−９−イル］−２−（３−フルオロプロピルアミノ）ベンズアミド１７５ｍｇがオフホワイト固体の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．９２；ｍ／ｚ＝４９６［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝４９４［Ｍ−Ｈ］−。
実施例７６：２−（３−フルオロプロピルアミノ）−４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 ジメチルスルホキシド２ｍＬ中の実施例３２の段階１に従って得られた２−フルオロ−４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル１９６．８ｍｇ、炭酸カリウム１９７．３ｍｇ、３−フルオロプロピルアミン塩酸塩１．０８１ｇおよびトリエチルアミン０．９６３ｇを用いる以外は、実施例３の段階３の方法に従って工程を実施する。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．９０４ｍＬ、３０％過酸化水素水溶液０．８７５ｍＬおよびエタノール４ｍＬを反応媒体に加える。実施例３の段階３での方法に従って処理し、次にジクロロメタンおよびエタノールの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行い、次に酢酸エチル１ｍＬからの結晶化を行った後に、２−（３−フルオロプロピルアミノ）−４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミド１８５ｍｇがオフホワイト固体の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．８８−２．０７（ｍ、２Ｈ）３．２３−３．３５（ｍ、２Ｈ）４．５５（ｄｔ、Ｊ＝４７．４、５．９Ｈｚ、２Ｈ）６．７９（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．０Ｈｚ、１Ｈ）６．９１（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）７．０２（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）７．２５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）７．３０（ｄｄ、Ｊ＝６．６、１．７Ｈｚ、１Ｈ）７．３３（ｂｒｓ、１Ｈ）７．４０（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）７．４８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．５４−７．６２（ｍ、２Ｈ）７．７３（ｄｄｄ、Ｊ＝８．１、７．０、１．１Ｈｚ、１Ｈ）７．８８（ｄｄｄ、Ｊ＝８．４，６．９、１．３Ｈｚ、１Ｈ）７．９４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）８．００（広いｓ、１Ｈ）８．１４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）８．１９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）８．５２（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）８．６３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）９．１５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．１２；ｍ／ｚ＝４８９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝４８７［Ｍ−Ｈ］−。
実施例７７：２−（２−フルオロエチルアミノ）−４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 ジメチルスルホキシド２ｍＬ中の実施例３２の段階１に従って得られた２−フルオロ−４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル１９６．８ｍｇ、炭酸カリウム１９７．３ｍｇ、２−フルオロエチルアミン塩酸塩０．９４８ｇおよびトリエチルアミン０．９６３ｇを用いる以外は実施例３の段階２での方法に従って工程を行う。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．９０４ｍＬ、３０％過酸化水素水溶液０．８７５ｍＬおよびエタノール４ｍＬを反応媒体に加える。実施例３の段階３での方法に従って処理し、次にジクロロメタンおよびエタノールの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行い、次に酢酸エチル１ｍＬからの結晶化を行った後に、２−（２−フルオロエチルアミノ）−４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミド１６５ｍｇがオフホワイト固体の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．５２（ｄｑ、Ｊ＝２７．９、５．１Ｈｚ、２Ｈ）４．６１（ｄｔ、Ｊ＝４７．７、４．６Ｈｚ、２Ｈ）６．８２（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．０Ｈｚ、１Ｈ）６．９９（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）７．０２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）７．２５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）７．３０（ｄｄ、Ｊ＝５．９、２．２Ｈｚ、１Ｈ）７．３５（広いｓ、１Ｈ）７．４０（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．４９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．５４−７．６４（ｍ、２Ｈ）７．７３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）７．８８（ｄｄｄ、Ｊ＝８．４，７．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）７．９５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）８．０３（広いｓ、１Ｈ）８．１４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）８．１９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）８．６２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）８．６７（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）９．１５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例７８：［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−アリールカルボキサミド類のライブラリー取得−５−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ピリジン−２−アミドの合成への応用
Figure 0005674483
 ４０種類の［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−アリールカルボキサミド型誘導体のライブラリーを、下記図式に従って、
Figure 0005674483
 そして下記のプロトコールによる手順を行うことで製造することができる。
段階１：２５０ｍＬ三頸フラスコ中、アルゴン雰囲気下に、オイル中６０％品の水素化ナトリウム８００ｍｇをヘプタン１０ｍＬ中で５分間撹拌し、１５分間沈降させることで混合物を分離させる。上清をピペットで除去する。脱水ジメチルホルムアミド８０ｍＬを加え、次に実施例２の段階１で得られた４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール２．９４４ｇを３０分間かけて少量ずつ加える。水素ガスの発生がなくなるまで反応媒体を撹拌する。得られた溶液を２ｍＬずつの同じサンプル４０個に分け、それらをそれぞれ５ｍＬの管リアクターに移し入れる。アルゴン雰囲気下に、異なるアリールフルオリド０．２５ｍｍｏｌを各管に加える。管リアクターをセプタムで密閉し、６０℃で終夜加熱する。トリフルオロ酢酸０．１ｍＬを各管リアクターに加える。得られた４０個の反応媒体を並行して、酢酸エチル２０ｍＬを加えることで抽出し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムカートリッジで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させる。そうして得られた４０個の残留物を、並行して超臨界クロマトグラフィーによって精製して、４０種類の［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］アリールニトリル類を得て、段階２で用いる。
段階２：段階１で得られた４０種類のアリールニトリル類を、４５ｍＬの管リアクターに移し入れ、そこでそれらをエタノールおよびジメチルスルホキシドの混合物（２／１体積比）３ｍＬに溶かす。２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．２５ｍＬおよび３０から３５％過酸化水素水溶液０．５ｍＬを、各管リアクターに加える。室温で１時間撹拌後、４０個の反応媒体を並行して、酢酸エチル２０ｍＬを加えることで抽出し、１０％塩化ナトリウム水溶液１０ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムカートリッジで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させる。４０種類の［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］アリールカルボキサミド類が得られる。
実施例７８は、このライブラリー内で製造され、５−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ピリジン−２−アミド（実施例７８）３７．２ｍｇが明ベージュ粉末の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ、δｐｐｍ）：９．２０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、９．０２（ｍ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｍ、２Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｔｄ、Ｊ＝８．７、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｄｔ、Ｊ＝８．７、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｄｍ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｍ、１Ｈ）。
実施例７９：４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［２−（ピリジン−２−イル）エチルアミノ］ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 ジメチルスルホキシド２．５ｍＬ中の実施例３の段階２に従って得られた２−フルオロ−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル２５０ｍｇ、炭酸カリウム２４７．６ｍｇおよび２−（２−アミノエチル）ピリジン１．４５４ｇを用いる以外は、実施例３の段階３の方法に従って工程を実施する。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１．１３１ｍＬ、３０％過酸化水素水溶液１．０９４ｍＬおよびエタノール６ｍＬを反応媒体に加える。実施例３の段階３での方法に従って処理し、次にジクロロメタンおよびエタノールの混合物（９６／４から９４／６体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行い、次にジイソプロピルエーテル５ｍＬからの結晶化を行った後に、４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［２（ピリジン−２−イル）エチルアミノ］ベンズアミド２６１ｍｇがベージュ固体の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−シリカゲルでのＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２７（ジクロロメタン／エタノール９５／５）。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：３．０５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）３．５４（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）６．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．６Ｈｚ、１Ｈ）６．９３（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）７．１１−７．２２（ｍ、３Ｈ）７．２７（広いｓ、１Ｈ）７．３１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）７．４２７．５５（ｍ、３Ｈ）７．５７−７．８０（ｍ、５Ｈ）７．９１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．９６（広いｓ、１Ｈ）８．４３（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）８．５４（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）８．６２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）１３．０８（広いｓ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．６８；ｍ／ｚ＝５４１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝５３９［Ｍ−Ｈ］−。
実施例８０：４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［２−（ピリジン−２−イル）エチルアミノ］ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 ジメチルスルホキシド２．５ｍＬ中の実施例３２の段階１に従って得られた２−フルオロ−４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル２５０ｍｇ、炭酸カリウム２５０．７ｍｇおよび２−（２−アミノエチル）ピリジン１．４７７ｇを用いる以外は、実施例３の段階３の方法に従って工程を実施する。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１．１４９ｍＬ、３０％過酸化水素水溶液１．１１１ｍＬおよびエタノール６ｍＬを反応媒体に加える。実施例３の段階３での方法に従って処理し、次にジクロロメタンおよびエタノールの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行い、次にジイソプロピルエーテル５ｍＬからの結晶化を行った後に、４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［２−（ピリジン−２−イル）エチルアミノ］ベンズアミド１６７ｍｇが白色結晶の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−シリカゲルでのＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２９（ジクロロメタン／エタノール９５／５）。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：３．０６（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）３．５１−３．５９（ｍ、２Ｈ）６．７８（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．０Ｈｚ、１Ｈ）６．９５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）７．０３（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．１９（ｄｄｄ、Ｊ＝７．５．４．９、１．１Ｈｚ、１Ｈ）７．２３−７．３５（ｍ、４Ｈ）７．４０（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．４９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．５５−７．６２（ｍ、２Ｈ）７．６８（ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．８Ｈｚ、１Ｈ）７．７３（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．８５−７．９３（ｍ、２Ｈ）７．９６（広いｓ、１Ｈ）８．１４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）８．１９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）８．４４（ｄｄｄ、Ｊ＝４．９、１．７、１．０Ｈｚ、１Ｈ）８．５４（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）８．６３（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）９．１６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．８８；ｍ／ｚ＝５３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８１：４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 ジメチルスルホキシド２ｍＬ中の実施例３の段階２に従って得られた２−フルオロ−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル１５０ｍｇ、炭酸カリウム１４８ｍｇおよび２−（アミノメチル）ピリジン０．７７２ｇを用いる以外は、実施例３の段階３の方法に従って工程を実施する。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．６７８ｍＬ、３０％過酸化水素水溶液０．６５６ｍＬおよびエタノール３ｍＬを反応媒体に加える。実施例３の段階３での方法に従って処理し、次にジクロロメタンおよび７Ｍアンモニアのメタノール中溶液の混合物（９５／５から８０／２０体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行い、次に酢酸エチル２ｍＬからの結晶化を行った後に、４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ベンズアミド７５ｍｇがベージュ固体の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：４．５５（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）６．７４（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）６．７９（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．７Ｈｚ、１Ｈ）７．０９−７．２１（ｍ、３Ｈ）７．３０−７．４３（ｍ、５Ｈ）７．４９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）７．５６−７．６５（ｍ、２Ｈ）７．８０−７．８７（ｍ、２Ｈ）７．９４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）８．０３（広いｓ、１Ｈ）８．４７−８．５７（ｍ、２Ｈ）９．０９（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）１３．０６（広いｓ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．７３；ｍ／ｚ＝５２７［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝５２５［Ｍ−Ｈ］−。
実施例８２：４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチルアミノ］ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 ジメチルスルホキシド２ｍＬ中の実施例３の段階２に従って得られた２−フルオロ−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル１５０ｍｇ、炭酸カリウム１４８ｍｇ、２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチルアミンジヒドロクロライド１．３１４ｇおよびトリエチルアミン１．４４５ｇを用いる以外は、実施例３の段階３の方法に従って工程を実施する。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．６７８ｍＬ、３０％過酸化水素水溶液０．６５６ｍＬおよびエタノール３ｍＬを反応媒体に加える。実施例３の段階３での方法に従って処理し、次にジクロロメタンおよびエタノールの混合物（９０／１０体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行い、次に酢酸エチル２ｍＬからの結晶化を行った後に、４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチルアミノ］ベンズアミド１３０ｍｇがベージュ固体の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：３．５６（ｑ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）４．２０（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）６．７７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）６．８６（ｓ、１Ｈ）６．９５（ｓ、１Ｈ）７．１２−７．２２（ｍ、３Ｈ）７．３３（広いｓ、１Ｈ）７．４５（広いｓ、２Ｈ）７．５７−７．６７（ｍ、５Ｈ）７．８２（広いｓ、１Ｈ）７．９２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）８．０１（広いｓ、１Ｈ）８．５６８．６６（ｍ、２Ｈ）１３．０８（ｂｒｓ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ｃ）：保持時間Ｔｒ（分）＝２．９１；ｍ／ｚ＝５３０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝５２８［Ｍ−Ｈ］−。
実施例８３：４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−（２，２，６，６−テトラメチル−１Ｈ−ピペリジン−４−イルアミノ］ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 マイクロ波装置で１時間３０分にわたり１１０℃で、ジメチルスルホキシド２．５ｍＬ中の実施例３の段階２に従って得られた２−フルオロ−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル２５０ｍｇ、炭酸カリウム２４７．６ｍｇおよび４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１．８６ｇを用いる以外は、実施例３の段階３の方法に従って工程を実施する。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１．１３１ｍＬ、３０％過酸化水素水溶液１．０９４ｍＬおよびエタノール６ｍＬを反応媒体に加える。実施例３の段階３での方法に従って処理し、次にジクロロメタンおよび７Ｍのメタノール中溶液のアンモニアの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行い、次にジイソプロピルエーテル１０ｍＬからの結晶化を行った後に、４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−（２，２，６，６−テトラメチル−１Ｈ−ピペリジン−４−イルアミノ］ベンズアミド１４２ｍｇが微細淡褐色結晶の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−シリカゲルでのＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４３（ジクロロメタン／７Ｍアンモニア／メタノール９０／１０）。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：１．０２−１．０８（ｍ、１４Ｈ）１．９５（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、２Ｈ）３．７２−３．８３（ｍ、１Ｈ）６．８０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）６．９５（ｓ、１Ｈ）７．１１−７．２３（ｍ、２Ｈ）７．２９（広いｓ、１Ｈ）７．４３−７．５６（ｍ、３Ｈ）７．５８−７．７８（ｍ、４Ｈ）７．９３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．９９（広いｓ、１Ｈ）８．３６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）８．５９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）１３．０８（広いｓ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．６９；ｍ／ｚ＝５７５［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝５７３［Ｍ−Ｈ］−。
実施例８４：４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−（２，２，６，６−テトラメチル−１Ｈ−ピペリジン−４−イルアミノ］ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 ジメチルスルホキシド２．５ｍＬ中の実施例３２の段階１に従って得られた２−フルオロ−４−［４−（キノリン−３−イル）カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル２５０ｍｇ、炭酸カリウム２５１ｍｇおよび４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１．８９１ｇを用いる以外は、実施例３の段階３の方法に従って工程を実施する。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１．１５ｍＬ、３０％過酸化水素水溶液１．１１３ｍＬおよびエタノール６ｍＬを反応媒体に加える。実施例３の段階３での方法に従って処理し、次にジクロロメタンおよび７Ｍのメタノール中溶液のアンモニアの混合物（９６／４体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行い、次にジイソプロピルエーテル１０ｍＬからの結晶化を行った後に、４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−（２，２，６，６−テトラメチル−１Ｈ−ピペリジン−４−イルアミノ］ベンズアミド３０６ｍｇが微細淡褐色結晶の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−シリカゲルでのＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１３（ジクロロメタン／７Ｍアンモニア／メタノール９５／５）。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：１．０４−１．１０（ｍ、１４Ｈ）１．９６（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、２．４Ｈｚ、２Ｈ）３．７３−３．８５（ｍ、１Ｈ）６．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）６．９９（ｓ、１Ｈ）７．０３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）７．２５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．２８（広いｓ、１Ｈ）７．３１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）７．４１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）７．５３−７．６７（ｍ、３Ｈ）７．７３（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）７．８８（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）７．９４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．９８（広いｓ、１Ｈ）８．１３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）８．１９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）８．３７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）８．６３（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）９．１６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ｃ）：保持時間Ｔｒ（分）＝３．５０；ｍ／ｚ＝５６８［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝５６６［Ｍ−Ｈ］−。
実施例８５：４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−（１，２，２，６，６−ペンタメチル−１Ｈ−ピペリジン−４−イルアミノ］ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 マイクロ波装置で１時間３０分にわたり１１０℃でジメチルスルホキシド１．５ｍＬ中の実施例３の段階２に従って得られた２−フルオロ−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル１５０ｍｇ、炭酸カリウム１４８ｍｇおよび４−アミノ−１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン０．４８６ｇを用いる以外は、実施例３の段階３の方法に従って工程を実施する。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．６７８ｍＬ、３０％過酸化水素水溶液０．６５６ｍＬおよびエタノール３．５ｍＬを反応媒体に加える。実施例３の段階３での方法に従って処理し、次にジクロロメタンおよびエタノールの混合物の勾配（９５／５から８５／１５体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行い、次にジイソプロピルエーテル１０ｍＬからの結晶化を行った後に、４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−（１，２，２，６，６−ペンタメチル−１Ｈ−ピペリジン−４−イルアミノ］ベンズアミド５６．５ｍｇが微細淡褐色結晶の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−シリカゲルでのＴＬＣ：Ｒｆ＝０．０９（ジクロロメタン／エタノール９０／１０）。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ、δｐｐｍ）：１．３５（ｓ、６Ｈ）１．４８（ｓ、６Ｈ）１．７３（ｔ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）２．３２（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、２Ｈ）２．７５（ｓ、３Ｈ）４．０９（ｔ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）６．９２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．２０（ｓ、１Ｈ）７．２７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）７．５４−７．６１（ｍ、２Ｈ）７．６４−７．８１（ｍ、４Ｈ）７．８８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）７．９５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）８．０１−８．０８（ｍ、２Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．７４；ｍ／ｚ＝５８９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝５８７［Ｍ−Ｈ］−。
実施例８６：２−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 ジメチルスルホキシド２ｍＬ中の実施例３２の段階１に従って得られた２−フルオロ−４−［４−（キノリン−３−イル）カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル１５０ｍｇ、炭酸カリウム１５０．５ｍｇおよび２−（アミノメチル）ピリジン０．７８５ｇを用いる以外は、実施例３の段階３の方法に従って工程を実施する。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．６９ｍＬ、３０％過酸化水素水溶液０．６６７ｍＬおよびエタノール３ｍＬを反応媒体に加える。実施例３の段階３での方法に従って処理し、次にジクロロメタンおよび７Ｍのメタノール中溶液としてのアンモニアの混合物（９０／１０から８０／２０体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行い、次に酢酸エチル１ｍＬおよびジイソプロピルエーテル３ｍＬからの結晶化を行った後に、２−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミド９５ｍｇがベージュ固体の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：４．５６（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）６．７５（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）６．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．０Ｈｚ、１Ｈ）６．９９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）７．１７−７．２２（ｍ、２Ｈ）７．２４−７．３１（ｍ、３Ｈ）７．３３−７．３７（ｍ、１Ｈ）７．３７（広いｓ、１Ｈ）７．４１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）７．４７（ｄｄ、Ｊ＝８．３，７．３Ｈｚ、１Ｈ）７．７２（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．８０−７．９１（ｍ、２Ｈ）７．９４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）８．０３（広いｓ、１Ｈ）８．１２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）８．１８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）８．５２（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）８．６１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）９．１０（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）９．１３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．９３；ｍ／ｚ＝５２０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝５１８［Ｍ−Ｈ］−。
実施例８７：２−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチルアミノ］−４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 ジメチルスルホキシド２ｍＬ中の実施例３２の段階１に従って得られた２−フルオロ−４−［４−（キノリン−３−イル）カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル１５０ｍｇ、炭酸カリウム１５０．５ｍｇ、２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチルアミンジヒドロクロライド１．３３６ｇを用いる以外は、実施例３の段階３の方法に従って工程を実施する。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．６９ｍＬ、３０％過酸化水素水溶液０．６６７ｍＬおよびエタノール３ｍＬを反応媒体に加える。実施例３の段階３での方法に従って処理し、次にジクロロメタンおよびエタノールの混合物（９０／１０体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行い、次に酢酸エチル１ｍＬおよびジイソプロピルエーテル３ｍＬからの結晶化を行った後に、２−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチルアミノ］−４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミド１３０ｍｇがベージュ固体の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：３．５３−３．６０（ｍ、２Ｈ）４．２１（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）６．８０（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）６．８７（ｓ、１Ｈ）６．９８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）７．０３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）７．１９（ｓ、１Ｈ）７．２５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．３０（ｄｄ、Ｊ＝６．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）７．３４（広いｓ、１Ｈ）７．４０（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．４８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．５４−７．６３（ｍ、３Ｈ）７．７３（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．８９（ｄｄｄ、Ｊ＝８．４、７．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）７．９３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）８．０１（広いｓ、１Ｈ）８．１４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）８．１９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）８．６０（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）８．６２（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）９．１５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．８１；ｍ／ｚ＝５２３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝５２１［Ｍ−Ｈ］−。
実施例８８：（１，２，２，６，６−ペンタメチル−１Ｈ−ピペリジン−４−イルアミノ］−４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 マイクロ波装置で１時間３０分にわたり１１０℃でジメチルスルホキシド１．５ｍＬ中の実施例３２の段階１に従って得られた２−フルオロ−４−［４−（キノリン−３−イル）カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル１４７．６ｍｇ、炭酸カリウム１４８ｍｇおよび４−アミノ−１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン０．４８６ｇを用いる以外は、実施例３の段階３の方法に従って工程を実施する。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．６７８ｍＬ、３０％過酸化水素水溶液０．６５６ｍＬおよびエタノール３．５ｍＬを反応媒体に加える。実施例３の段階３での方法に従って処理し、次にジクロロメタンおよびエタノールの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行い、次にジイソプロピルエーテル１０ｍＬからの結晶化を行った後に、（１，２，２，６，６−ペンタメチル−１Ｈ−ピペリジン−４−イルアミノ］−４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−ベンズアミド６１．９ｍｇが微細オフホワイト結晶の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−シリカゲルでのＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２１（ジクロロメタン／エタノール９５／５）。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：０．９６（ｓ、６Ｈ）１．１２（ｓ、６Ｈ）１．２７（ｔ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）１．９７（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、２Ｈ）２．１６（ｓ、３Ｈ）３．６１−３．７６（ｍ、１Ｈ）６．８２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）６．９９（ｓ、１Ｈ）７．０３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）７．２５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．２８（広いｓ、１Ｈ）７．３１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）７．４０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）７．５３−７．６７（ｍ、３Ｈ）７．７３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）７．８８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）７．９４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）７．９９（広いｓ、１Ｈ）８．１３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）８．１９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）８．３６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）８．６３（ｓ、１Ｈ）９．１５（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．８８；ｍ／ｚ＝５８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８９：４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−（３（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシシクロヘキシル−１（Ｒ，Ｓ）−アミノ）ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 マイクロ波装置で１時間３０分にわたり１１０℃でジメチルスルホキシド４．７ｍＬ中の実施例３の段階２に従って得られた２−フルオロ−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル２００ｍｇ、炭酸カリウム２６３ｍｇおよび３（Ｒ，Ｓ）−アミノシクロヘキサン−１（Ｒ，Ｓ）−オール０．６５８ｇを用いる以外は、実施例３の段階３の方法に従って工程を実施する。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．９５２ｍＬ、３０％過酸化水素水溶液０．８７５ｍＬおよびエタノール９．５ｍＬを反応媒体に加える。実施例３の段階３での方法に従って処理し、次にジクロロメタンおよびエタノールの混合物の勾配（９４／６から９２／８体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行い、次にジイソプロピルエーテル１０ｍＬからの結晶化を行った後に、４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−（３（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシシクロヘキシル−１（Ｒ，Ｓ）−アミノ）ベンズアミド９８．７ｍｇが微細淡褐色結晶の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−シリカゲルでのＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１１（ジクロロメタン／エタノール９５／５０）。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ、δｐｐｍ）：１．１０−１．２９（ｍ、２Ｈ）１．６３−１．８５（ｍ、４Ｈ）１．９３−２．２６（ｍ、２Ｈ）３．３５−３．４７（ｍ、１Ｈ）３．７３−３．９２（ｍ、１Ｈ）６．８２−６．８９（ｍ、１Ｈ）６．９３−７．０１（ｍ、１Ｈ）７．２６（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、５．８，２．３Ｈｚ、１Ｈ）７．５２−７．６１（ｍ、３Ｈ）７．６７−７．９０（ｍ、５Ｈ）７．９８−８．０６（ｍ、２Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．８５；ｍ／ｚ＝５３４［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝５３２［Ｍ−Ｈ］−。
実施例９０：４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 マイクロ波装置で１時間１５分にわたり１１５℃でジメチルスルホキシド２ｍＬ中にて実施例３の段階２に従って得られた２−フルオロ−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル１５０ｍｇ、炭酸カリウム１４８ｍｇおよび１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール０．４７７ｇを用いる以外は、実施例３の段階３の方法に従って工程を実施する。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．６７８ｍＬ、３０％過酸化水素水溶液０．６５６ｍＬおよびエタノール３ｍＬを反応媒体に加える。実施例３の段階３での方法に従って処理し、次にジクロロメタンおよびエタノールの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行い、次に酢酸エチル１ｍＬおよびジイソプロピルエーテル４ｍＬからの結晶化を行った後に、４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）ベンズアミド８５ｍｇがベージュ様淡褐色固体の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：１．１７（ｓ、６Ｈ）３．０４（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）４．５２（ｓ、１Ｈ）６．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．０Ｈｚ、１Ｈ）６．８９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）７．１０−７．２１（ｍ、２Ｈ）７．２５（広いｓ、１Ｈ）７．３４−７．５３（ｍ、３Ｈ）７．５７−７．６７（ｍ、３Ｈ）７．８４（ｄｄ、Ｊ＝８．６、５．１Ｈｚ、１Ｈ）７．９０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．９６（広いｓ、１Ｈ）８．５８−８．６９（ｍ、２Ｈ）１３．０８（広いｓ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．８４；ｍ／ｚ＝５０８［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝５０６［Ｍ−Ｈ］−。
実施例９１：（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）−４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 マイクロ波装置で１００℃で１時間にわたりジメチルスルホキシド２ｍＬ中にて実施例３２の段階１に従って得られた２−フルオロ−４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル１５０ｍｇ、炭酸カリウム１５５．５ｍｇおよび１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール０．４８５ｇを用いる以外は、実施例３の段階３の方法に従って工程を実施する。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．６９ｍＬ、３０％過酸化水素水溶液０．６６７ｍＬおよびエタノール３ｍＬを反応媒体に加える。実施例３の段階３での方法に従って処理し、次にジクロロメタンおよび７Ｍのメタノール中溶液のアンモニアの混合物（９５／５から８０／２０体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行い、次に酢酸エチル１ｍＬおよびジイソプロピルエーテル４ｍＬからの結晶化を行った後に、（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）−４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−ベンズアミド１５５ｍｇが微細淡褐色結晶の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：１．１７（ｓ、６Ｈ）３．０５（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）４．５２（ｓ、１Ｈ）６．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）６．９１（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）７．０２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）７．２５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．２７（広いｓ、１Ｈ）７．３０（ｄｄ、Ｊ＝６．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）７．３９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）７．４６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．５３−７．６２（ｍ、２Ｈ）７．７３（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．８６−７．９２（ｍ、２Ｈ）７．９６（広いｓ、１Ｈ）８．１４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）８．１９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）８．６０−８．６５（ｍ、２Ｈ）９．１５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．０６；ｍ／ｚ＝５０１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝４９９［Ｍ−Ｈ］−。
実施例９２：４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［（オキサゾール−４−イルメチル）アミノ］ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 マイクロ波装置で１時間３０分にわたり１１５℃でジメチルスルホキシド４ｍＬ中にて実施例３の段階２に従って得られた２−フルオロ−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル１９５ｍｇ、炭酸カリウム２５６．５ｍｇ、オキサゾール−４−イルメチルアミン塩酸塩４９９．５ｍｇおよびトリエチルアミン１８７．８ｍｇを用いる以外は、実施例３の段階３の方法に従って工程を実施する。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．９２８ｍＬ、３０％過酸化水素水溶液０．８５３ｍＬおよびエタノール８ｍＬを反応媒体に加える。実施例３の段階３での方法に従って処理し、次にジクロロメタンおよびエタノールの混合物の勾配（９７／３から９２／８体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行い、次にジイソプロピルエーテル１０ｍＬからの結晶化を行った後に、４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［（オキサゾール−４−イルメチル）アミノ］ベンズアミド１１１ｍｇが淡黄色粉末の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−シリカゲルでのＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３１（ジクロロメタン／エタノール９５／５）。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：４．３４（ｓ、２Ｈ）６．７８（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．７Ｈｚ、１Ｈ）６．９８（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）７．０９−７．１９（ｍ、２Ｈ）７．３４−７．７４（ｍ、９Ｈ）７．９０−７．９５（ｍ、２Ｈ）８．２７（ｓ、１Ｈ）８．５４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）８．６８（広いｓ、１Ｈ）１２．８３（広いｓ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．８２；ｍ／ｚ＝５１７［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝５１５［Ｍ−Ｈ］−。
実施例９３：４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−｛［（１（Ｒ，Ｓ），２（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルメチル）アミノ｝ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 マイクロ波装置で１時間３０分にわたり１１５℃で、ジメチルスルホキシド３．２ｍＬ中の実施例３の段階２に従って得られた２−フルオロ−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル１６０ｍｇ、炭酸カリウム２１０ｍｇ、シス−２−アミノメチルシクロヘキサン−１−オール塩酸塩５０４ｍｇおよびトリエチルアミン３０８ｍｇを用いる以外は、実施例３の段階３の方法に従って工程を実施する。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．７６ｍＬ、３０％過酸化水素水溶液０．７ｍＬおよびエタノール６．５ｍＬを反応媒体に加える。実施例３の段階３での方法に従って処理し、次にジクロロメタンおよびエタノールの混合物の勾配（９５／５から９２／８体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行い、次にジイソプロピルエーテル１０ｍＬからの結晶化を行った後に、４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−｛［（１（Ｒ，Ｓ），２（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルメチル）アミノ｝ベンズアミド１６５ｍｇが微細淡褐色結晶の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−シリカゲルでのＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１９（ジクロロメタン／エタノール９５／５）。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：１．１８−１．７３（ｍ、９Ｈ）２．９０−３．２２（ｍ、２Ｈ）３．８２（広いｓ、１Ｈ）４．４１（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）６．７４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）６．８３（ｓ、１Ｈ）７．１１−７．２３（ｍ、２Ｈ）７．３１（広いｓ、１Ｈ）７．３９７．６８（ｍ、６Ｈ）７．８４（広いｓ、１Ｈ）７．９２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）８．０１（広いｓ、１Ｈ）８．５４（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）８．６３（広いｓ、１Ｈ）１０．２２（広いｓ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．９６；ｍ／ｚ＝５４８［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝５４６［Ｍ−Ｈ］−。
実施例９４：２−［（オキサゾール−４−イルメチル）アミノ］−４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 マイクロ波装置で１時間３０分にわたり１１５℃でジメチルスルホキシド３．５ｍＬ中の実施例３２の段階１に従って得られた２−フルオロ−４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル１６５．４ｍｇ、炭酸カリウム２２１ｍｇ、オキサゾール−４−イルメチルアミン塩酸塩４３１ｍｇおよびトリエチルアミン３２４ｍｇを用いる以外は、実施例３の段階３の方法に従って工程を実施する。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．８ｍＬ、３０％過酸化水素水溶液０．７３５ｍＬおよびエタノール７ｍＬを反応媒体に加える。実施例３の段階３での方法に従って処理し、次にジクロロメタンおよびエタノールの混合物（９６／４体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行い、次にジイソプロピルエーテル１０ｍＬからの結晶化を行った後に、２−［（オキサゾール−４−イルメチル）アミノ］−４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミド３６ｍｇが淡黄色粉末の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−シリカゲルでのＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２１（ジクロロメタン／エタノール９５／５）。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ、δｐｐｍ）：４．３９（ｓ、２Ｈ）６．８６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）６．９９（ｓ、１Ｈ）７．０６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）７．４０−７．５０（ｍ、４Ｈ）７．５８−７．６６（ｍ、２Ｈ）７．９６−８．０３（ｍ、２Ｈ）８．０７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）８．２６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）８．３７（ｓ、１Ｈ）８．４４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）８．４９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）９．５６（ｓ、１Ｈ）９．８０（ｓ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ｃ）：保持時間Ｔｒ（分）＝４．３８；ｍ／ｚ＝５１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９５：２−｛［（１（Ｒ，Ｓ），２（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルメチル）−アミノ｝−４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 マイクロ波装置で１時間３０分にわたり１１５℃でジメチルスルホキシド２．５ｍＬ中の実施例３２の段階１に従って得られた２−フルオロ−４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル１５７ｍｇ、炭酸カリウム２１０ｍｇ、シス−２−アミノメチルシクロヘキサン−１−オール塩酸塩５０４ｍｇおよびトリエチルアミン３０８ｍｇを用いる以外は、実施例３の段階３の方法に従って工程を実施する。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．７６ｍＬ、３０％過酸化水素水溶液０．７ｍＬおよびエタノール５ｍＬを反応媒体に加える。実施例３の段階３での方法に従って処理し、次にジクロロメタンおよびエタノールの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行い、次にジイソプロピルエーテル１０ｍＬからの結晶化を行った後に、２−｛［（１（Ｒ，Ｓ），２（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルメチル）アミノ｝−４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミド１２７ｍｇが淡黄色粉末の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−シリカゲルでのＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１７（ジクロロメタン／エタノール９５／５）。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ、δｐｐｍ）：１．１６−１．７９（ｍ、９Ｈ）２．９３−３．２７（ｍ、２Ｈ）３．８５（広いｓ、１Ｈ）６．８１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）６．８８（ｓ、１Ｈ）７．０７（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）７．３８−７．５９（ｍ、４Ｈ）７．６８（ｓ、２Ｈ）７．９６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）８．０６（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）８．２５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）８．４２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）８．４８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）９．５２（ｓ、１Ｈ）９．７７（ｓ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ｃ）：保持時間Ｔｒ（分）＝４．８９；ｍ／ｚ＝５４１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝５３９［Ｍ−Ｈ］−。
実施例９６：４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［１（Ｒ，Ｓ），２（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシメチルシクロヘキシル−１−アミノ］）ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 マイクロ波装置で１時間３０分にわたり１１５℃でジメチルスルホキシド３．２ｍＬ中の実施例３の段階２に従って得られた２−フルオロ−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル１６０ｍｇ、炭酸カリウム２１０ｍｇ、シス−２−ヒドロキシメチルシクロヘキサンアミン塩酸塩５０４ｍｇおよびトリエチルアミン３０８ｍｇを用いる以外は、実施例３の段階３の方法に従って工程を実施する。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．７６ｍＬ、３０％過酸化水素水溶液０．７ｍＬおよびエタノール６．５ｍＬを反応媒体に加える。実施例３の段階３での方法に従って処理し、次にジクロロメタンおよびエタノールの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行い、次にジイソプロピルエーテル１０ｍＬからの結晶化を行った後に、４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［１（Ｒ，Ｓ），２（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシメチルシクロヘキシル−１−アミノ］−ベンズアミド１１０ｍｇが微細明ベージュ結晶の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−シリカゲルでのＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１０（ジクロロメタン／エタノール９５／５）。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：１．１２−１．８８（ｍ、９Ｈ）３．２１−３．３４（ｍ、２Ｈ）３．８７（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）４．４５（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）６．７０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）６．９４（ｓ、１Ｈ）７．０６−７．２３（ｍ、２Ｈ）７．３０（広いｓ、１Ｈ）７．３７−７．５２（ｍ、２Ｈ）７．５８−７．７２（ｍ、４Ｈ）７．８５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、４．９Ｈｚ、１Ｈ）７．９３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）８．０３（広いｓ、１Ｈ）８．６２（ｄｄ、Ｊ＝１９．８、８．１Ｈｚ、１Ｈ）８．９３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）１３．１２（ｓ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．９３；ｍ／ｚ＝５４８［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝５４６［Ｍ−Ｈ］−。
実施例９７：４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［１（Ｓ，Ｒ），２（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシメチルシクロヘキシル−１−アミノ］）ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 マイクロ波装置で１時間３０分にわたり１１５℃でジメチルスルホキシド３．２ｍＬ中の実施例３の段階２に従って得られた２−フルオロ−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル１６０ｍｇ、炭酸カリウム２１０ｍｇ、トランス−２−ヒドロキシメチルシクロヘキサンアミン塩酸塩５０４ｍｇおよびトリエチルアミン３０８ｍｇを用いる以外は、実施例３の段階３の方法に従って工程を実施する。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．７６ｍＬ、３０％過酸化水素水溶液０．７ｍＬおよびエタノール６．５ｍＬを反応媒体に加える。実施例３の段階３での方法に従って処理し、次にジクロロメタンおよびエタノールの混合物（９６／４体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行い、次にジイソプロピルエーテル１０ｍＬからの結晶化を行った後に、４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［１（Ｓ，Ｒ），２（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシメチルシクロヘキシル−１−アミノ］ベンズアミド９９ｍｇが光沢のある淡褐色結晶の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−シリカゲルでのＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１０（ジクロロメタン／エタノール９５／５）。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：１．１１−１．３２（ｍ、４Ｈ）１．３７−１．５１（ｍ、１Ｈ）１．５０−１．７３（ｍ、２Ｈ）１．８１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）２．０２（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ）３．２４−３．４８（マスクされたｍ、２Ｈ）３．４９−３．６０（ｍ、１Ｈ）４．４３（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）６．６８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）６．９１（ｓ、１Ｈ）７．０５−７．２５（ｍ、２Ｈ）７．２４７．５１（ｍ、３Ｈ）７．５４−７．７３（ｍ、４Ｈ）７．７６−７．９６（ｍ、２Ｈ）８．０１（広いｓ、１Ｈ）８．４５−８．７４（ｍ、２Ｈ）１３．１１（広いｓ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．９４；ｍ／ｚ＝５４８［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝５４６［Ｍ−Ｈ］−。
実施例９８：２−｛（Ｒ）−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）アミノ｝−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 マイクロ波装置で１時間３０分にわたり１１５℃でジメチルスルホキシド３．２ｍＬ中の実施例３の段階２に従って得られた２−フルオロ−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル１６０ｍｇ、炭酸カリウム２１０ｍｇ、（Ｒ）−（＋）−３−アミノキヌクリジン塩酸塩８０６ｍｇおよびトリエチルアミン３０８ｍｇを用いる以外は、実施例３の段階３の方法に従って工程を実施する。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．７６ｍＬ、３０％過酸化水素水溶液０．７ｍＬおよびエタノール６．５ｍＬを反応媒体に加える。実施例３の段階３での方法に従って処理し、次にジクロロメタンおよび７Ｍアンモニアのメタノール中溶液の混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行い、次にジイソプロピルエーテル１０ｍＬからの結晶化を行った後に、２−｛（Ｒ）−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）アミノ｝−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミド６７ｍｇが淡褐色泡状物の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−シリカゲルでのＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１３（ジクロロメタン／７Ｍアンモニア／メタノール９５／５）。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：１．３２−１．６８（ｍ、３Ｈ）１．７５（広いｓ、１Ｈ）１．９０（広いｓ、１Ｈ）２．４５（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ）２．５４−２．８７（ｍ、４Ｈ）３．１１−３．２８（ｍ、１Ｈ）３．５４（広いｓ、１Ｈ）６．５９−６．８８（ｍ、２Ｈ）７．１９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）７．２５−７．５１（ｍ、３Ｈ）７．５３−７．７４（ｍ、４Ｈ）７．７２−８．０１（ｍ、２Ｈ）８．０６（広いｓ、１Ｈ）８．６４（広いｓ、１Ｈ）８．９７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）１３．１４（広いｓ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．６７；ｍ／ｚ＝５４５［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝５４３［Ｍ−Ｈ］−。
実施例９９：２−｛（Ｓ）−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）アミノ｝−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 マイクロ波装置で１時間３０分にわたり１１５℃でジメチルスルホキシド３．２ｍＬ中の実施例３の段階２に従って得られた２−フルオロ−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル１６０ｍｇ、炭酸カリウム２１０ｍｇ、（Ｓ）−（−）−３−アミノキヌクリジン塩酸塩８０６ｍｇおよびトリエチルアミン３０８ｍｇを用いる以外は、実施例３の段階３の方法に従って工程を実施する。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．７６ｍＬ、３０％過酸化水素水溶液０．７ｍＬおよびエタノール６．５ｍＬを反応媒体に加える。実施例３の段階３での方法に従って処理し、次にジクロロメタンおよび７Ｍアンモニアのメタノール中溶液の混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行い、次にジイソプロピルエーテル１０ｍＬからの結晶化を行った後に、２−｛（Ｓ）−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）アミノ｝−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミド４２ｍｇが淡褐色粉末の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−シリカゲルでのＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１３（ジクロロメタン／７Ｍアンモニア／メタノール９５／５）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．６６；ｍ／ｚ＝５４５［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝５４３［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１００：２−［１（Ｒ，Ｓ），２（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシメチルシクロヘキシル−１−アミノ］−４−［４−（キノリン−３−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 マイクロ波装置で１時間３０分にわたり１１５℃でジメチルスルホキシド３．２ｍＬ中の実施例３２の段階１に従って得られた２−フルオロ−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル１５７ｍｇ、炭酸カリウム２１０ｍｇ、トランス−２−ヒドロキシメチルシクロヘキサンアミン塩酸塩５０４ｍｇおよびトリエチルアミン３０８ｍｇを用いる以外は、実施例３の段階３の方法に従って工程を実施する。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．７６ｍＬ、３０％過酸化水素水溶液０．７ｍＬおよびエタノール６．５ｍＬを反応媒体に加える。実施例３の段階３での方法に従って処理し、次にジクロロメタンおよびエタノールの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行い、次にジイソプロピルエーテル１０ｍＬからの結晶化を行った後に、２−［１（Ｒ，Ｓ），２（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル−１−アミノ］−４−［４−（キノリン−３−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミド１００．５ｍｇがオフホワイト粉末の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−シリカゲルでのＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２０（ジクロロメタン／エタノール９５／５）。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．０９−１．３５（ｍ、４Ｈ）１．３４−１．５２（ｍ、１Ｈ）１．５１−１．７３（ｍ、２Ｈ）１．７３−１．８９（ｍ、１Ｈ）１．９４−２．１０（ｍ、１Ｈ）３．４１−３．６３（マスクされたｍ、３Ｈ）４．４５（広いｓ、１Ｈ）６．７０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）６．９３（広いｓ、１Ｈ）６．９７−７．０９（ｍ、１Ｈ）７．２５−７．３６（ｍ、４Ｈ）７．５７（ｍ、３Ｈ）７．７４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）７．８２−７．９５（ｍ、２Ｈ）８．０１（広いｓ、１Ｈ）８．１４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）８．１９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）８．５８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）８．６４（広いｓ、１Ｈ）９．１６（広いｓ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ｃ）：保持時間Ｔｒ（分）＝４．８３；ｍ／ｚ＝５４１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝５３９［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１０１：２−［１（Ｓ，Ｒ），２（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシメチルシクロヘキシル−１−アミノ］−４−［４−（キノリン−３−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 マイクロ波装置で１時間３０分にわたり１１５℃でジメチルスルホキシド３．２ｍＬ中の実施例３２の段階１に従って得られた２−フルオロ−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル１５７ｍｇ、炭酸カリウム２１０ｍｇ、シス−２−ヒドロキシメチルシクロヘキサンアミン塩酸塩５０４ｍｇおよびトリエチルアミン３０８ｍｇを用いる以外は、実施例３の段階３の方法に従って工程を実施する。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．７６ｍＬ、３０％過酸化水素水溶液０．７ｍＬおよびエタノール６．５ｍＬを反応媒体に加える。実施例３の段階３での方法に従って処理し、次にジクロロメタンおよびエタノールの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行い、次にジイソプロピルエーテル１０ｍＬからの結晶化を行った後に、２−［１（Ｓ，Ｒ），２（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル−１−アミノ］−４−［４−（キノリン−３−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミド９３ｍｇがオフホワイト粉末の形態で得られ、それの特性は下記の通りである。
−シリカゲルでのＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２０（ジクロロメタン／エタノール９５／５）。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：１．２０−１．８８（ｍ、９Ｈ）３．２３−３．３３（マスクされたｍ、２Ｈ）３．８８（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）４．４６（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）６．７２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）６．９６（ｓ、１Ｈ）７．０３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）７．１９−７．３６（ｍ、３Ｈ）７．４０（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）７．５０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．５５−７．６４（ｍ、２Ｈ）７．６７−７．８１（ｍ、１Ｈ）７．８９（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）７．９３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）８．０３（広いｓ，１Ｈ）８．１４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）８．１９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）８．６４（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）８．９４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）９．１６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ｃ）：保持時間Ｔｒ（分）＝４．７７；ｍ／ｚ＝５４１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝５３９［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１０２：［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イルメチル）アミノ］ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 マイクロ波装置で１時間３０分にわたり１１５℃でジメチルスルホキシド１．５ｍＬ中の実施例３の段階２に従って得られた２−フルオロ−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル１５０ｍｇ、炭酸カリウム１４８ｍｇおよび４−アミノメチル−１−メチルピペリジン−４−オール４１２ｍｇを用いる以外は、実施例３の段階３の方法に従って工程を実施する。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．６７８ｍＬ、３０％過酸化水素水溶液０．６５６ｍＬおよびエタノール３．６ｍＬを反応媒体に加える。実施例３の段階３での方法に従って処理し、次にジクロロメタンおよび７Ｍアンモニアのメタノール中溶液の混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行った後、［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イルメチル）アミノ］ベンズアミド３ｍｇが白色粉末の形態で得られ、その特性は下記の通りである。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ｃ）：保持時間Ｔｒ（分）＝４．４８；ｍ／ｚ＝５６２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝５６０［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１０３：２−［（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イルメチル）アミノ］−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 マイクロ波装置で１時間３０分にわたり１１５℃でジメチルスルホキシド１．５ｍＬ中の実施例３２の段階１に従って得られた２−フルオロ−４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル１４７．６ｍｇ、炭酸カリウム１４８ｍｇおよび４−アミノメチル−１−メチルピペリジン−４−オール４１２ｍｇを用いる以外は、実施例３の段階３の方法に従って工程を実施する。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．６７８ｍＬ、３０％過酸化水素水溶液０．６５６ｍＬおよびエタノール３．６ｍＬを反応媒体に加える。実施例３の段階３での方法に従って処理し、次にジクロロメタンおよび７Ｍアンモニアのメタノール中溶液の混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行った後、２−［（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イルメチル）アミノ］−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミド１５ｍｇが白色粉末の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ｃ）：保持時間Ｔｒ（分）＝３．３３；ｍ／ｚ＝５５６［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝５５４［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１０４：４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 マイクロ波装置で１時間３０分にわたり１１５℃でジメチルスルホキシド１．７ｍＬ中の実施例３の段階２に従って得られた２−フルオロ−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル１６８．２ｍｇ、炭酸カリウム１６６ｍｇおよび３−（アミノメチル）ピリジン３４６ｍｇを用いる以外は、実施例３の段階３の方法に従って工程を実施する。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．７６ｍＬ、３０％過酸化水素水溶液０．７３５ｍＬおよびエタノール４ｍＬを反応媒体に加える。実施例３の段階３での方法に従って処理し、次にジクロロメタンおよびエタノールの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行った後に、４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］ベンズアミド３５ｍｇが白色粉末の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：４．５４（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）６．６６−６．８８（ｍ、２Ｈ）６．９９−７．２１（ｍ、３Ｈ）７．２５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）７．３３（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）７．３７−７．５６（ｍ、４Ｈ）７．６１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）７．６４−７．７９（ｍ、２Ｈ）７．９５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）８．０５（広いｓ、１Ｈ）８．５１−８．６２（ｍ、３Ｈ）８．９７（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）１３．０５（広いｓ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．６８；［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５２７；［Ｍ＋Ｈ］−ｍ／ｚ５２５。
実施例１０５：２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 マイクロ波装置で１時間３０分にわたり１１５℃でジメチルスルホキシド１．７ｍＬ中の実施例３２の段階１に従って得られた２−フルオロ−４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル１６５．４ｍｇ、炭酸カリウム１６６ｍｇおよび３−（アミノメチル）ピリジン３４６ｍｇを用いる以外は、実施例３の段階３の方法に従って工程を実施する。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．７６ｍＬ、３０％過酸化水素水溶液０．７３５ｍＬおよびエタノール４ｍＬを反応媒体に加える。実施例３の段階３での方法に従って処理し、次にジクロロメタンおよびエタノールの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行った後に、２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミド９８ｍｇが白色粉末の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：４．５５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）６．７３−６．８６（ｍ、２Ｈ）６．９８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）７．０９−７．３２（ｍ、５Ｈ）７．３３−７．５２（ｍ、３Ｈ）７．６４−７．８０（ｍ、２Ｈ）７．８８（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）７．９５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）８．０５（広いｓ、１Ｈ）８．１２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）８．１８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）８．５０−８．５８（ｍ、２Ｈ）８．６０（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）８．９８（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）９．１２（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．８５；［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５２０；［Ｍ＋Ｈ］−ｍ／ｚ５１８。
実施例１０６：４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［２−（ピリジン−３−イル）エチルアミノ］ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 マイクロ波装置で１時間３０分にわたり１１５℃でジメチルスルホキシド１．７ｍＬ中の実施例３の段階２に従って得られた２−フルオロ−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル１６８．２ｍｇ、炭酸カリウム１６６ｍｇおよび３−（２−アミノエチル）ピリジン３９１ｍｇを用いる以外は、実施例３の段階３の方法に従って工程を実施する。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．７６ｍＬ、３０％過酸化水素水溶液０．７３５ｍＬおよびエタノール４ｍＬを反応媒体に加える。実施例３の段階３での方法に従って処理し、次にジクロロメタンおよびエタノールの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行った後に、４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［２−（ピリジン−３−イル）エチルアミノ］ベンズアミド７０ｍｇが白色粉末の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：２．９４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）３．４１−３．５０（ｍ、２Ｈ）６．７９（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．７Ｈｚ、１Ｈ）６．９７（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）７．０３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）７．２５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）７．２７−７．３３（ｍ、２Ｈ）７．３６（ｂｒｓ、１Ｈ）７．４０（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）７．４９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．５４−７．６３（ｍ、２Ｈ）７．６６−７．７８（ｍ、２Ｈ）７．８９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）７．９３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）８．０３（広いｓ、１Ｈ）８．１４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）８．１９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）８．４１（ｄｄ、Ｊ＝４．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）８．５０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）８．５９（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）８．６４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）９．１６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．８７；［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５３４、［Ｍ＋Ｈ］−ｍ／ｚ５３２。
実施例１０７：２−［２−（ピリジン−３−イル）エチルアミノ］−４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 マイクロ波装置で１時間３０分にわたり１１５℃でジメチルスルホキシド１．７ｍＬ中の実施例３２の段階１に従って得られた２−フルオロ−４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル１６５．４ｍｇ、炭酸カリウム１６６ｍｇおよび３−（２−アミノエチル）ピリジン３４６ｍｇを用いる以外は、実施例３の段階３の方法に従って工程を実施する。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．７６ｍＬ、３０％過酸化水素水溶液０．７３５ｍＬおよびエタノール４ｍＬを反応媒体に加える。実施例３の段階３での方法に従って処理し、次にジクロロメタンおよびエタノールの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行った後に、２−［２−（ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミド８４ｍｇが白色粉末の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：２．９３（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）３．４４（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）６．７７（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．２Ｈｚ、１Ｈ）６．９５（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）７．０７−７．２５（ｍ、２Ｈ）７．３０（ｄｄ、Ｊ＝７．８、４．６Ｈｚ、１Ｈ）７．３６（広いｓ、１Ｈ）７．４７（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、２Ｈ）７．５６−７．７３（ｍ、５Ｈ）７．７９（広いｓ、１Ｈ）７．９３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）８．０３（広いｓ、１Ｈ）８．４１（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）８．４９（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）８．５９（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）８．６４（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）１３．１３（広いｓ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．７０；［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５４１；［Ｍ＋Ｈ］−ｍ／ｚ５３９。
実施例１０８：２−｛（Ｒ）−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）アミノ｝−４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 マイクロ波装置で１時間３０分にわたり１１５℃でジメチルスルホキシド３．２ｍＬ中の実施例３の段階２に従って得られた２−フルオロ−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル１５７．４ｍｇ、炭酸カリウム２１０ｍｇ、（Ｒ）−（＋）−３−アミノキヌクリジン塩酸塩８０６ｍｇおよびトリエチルアミン３０８ｍｇを用いる以外は、実施例３の段階３の方法に従って工程を実施する。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．７６ｍＬ、３０％過酸化水素水溶液０．７ｍＬおよびエタノール６．５ｍＬを反応媒体に加える。実施例３の段階３での方法に従って処理し、次にジクロロメタンおよび７Ｍアンモニアのメタノール中溶液の混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行い、次にジイソプロピルエーテル１０ｍＬからの結晶化を行った後に、２−｛（Ｒ）−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）アミノ｝−４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミド６１．５ｍｇ淡褐色粉末の形態でが得られ、それの特性は以下の通りである。
−シリカゲルでのＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１２（ジクロロメタン／７Ｍアンモニア／メタノール９５／５）。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：１．３６−１．６５（ｍ、３Ｈ）１．６９−１．８４（ｍ、１Ｈ）１．９２（広いｓ、１Ｈ）２．４０−２．４６（ｍ、１Ｈ）２．５６−２．８５（ｍ、３Ｈ）３．１４−３．２９（ｍ、２Ｈ）３．５４（広いｓ、１Ｈ）６．７０−６．８５（ｍ、２Ｈ）７．０２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）７．１９−７．３５（ｍ、３Ｈ）７．３６−７．４９（ｍ、２Ｈ）７．５０−７．６３（ｍ、２Ｈ）７．７３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）７．８９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）７．９５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）８．０２（広いｓ、１Ｈ）８．１４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）８．１９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）８．６２（ｓ、１Ｈ）８．９５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）９．１５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．８２；［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５３８．
実施例１０９：２−（３（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシシクロヘキシル−１（Ｒ，Ｓ）−アミノ）−４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 マイクロ波装置で１時間３０分にわたり１１５℃でジメチルスルホキシド３．８ｍＬ中の実施例３２の段階１に従って得られた２−フルオロ−４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル１５７ｍｇ、炭酸カリウム２１０ｍｇおよび３（Ｒ，Ｓ）−アミノシクロヘキサン−１（Ｒ，Ｓ）−オール０．５２５ｇを用いる以外は、実施例３の段階３の方法に従って工程を実施する。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．７６ｍＬ、３０％過酸化水素水溶液０．７ｍＬおよびエタノール７．５ｍＬを反応媒体に加える。実施例３の段階３での方法に従って処理し、次にジクロロメタンおよびエタノールの混合物（９４／６体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行い、次にジイソプロピルエーテル１０ｍＬからの結晶化を行った後に、二つのジアステレオマーの約７０／３０混合物としての２−（３（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシシクロヘキシル−１（Ｒ、Ｓ）−アミノ）−４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミド１３７ｍｇがオフホワイト粉末の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−シリカゲルでのＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１４（ジクロロメタン／エタノール９６／４）。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：１．３２−１．８２（ｍ、４Ｈ）１．９６（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）２．２０（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）３．３３−３．４９（ｍ、１Ｈ）３．７０−３．８８（ｍ、１Ｈ）４．４３−４．６０（ｍ、１Ｈ）６．７３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）６．８９（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）７．０２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）７．１６−７．３４（ｍ、３Ｈ）７．３６−７．４８（ｍ、２Ｈ）７．４８−７．５６（ｍ、１Ｈ）７．６０（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）７．７３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）７．８０−７．９５（ｍ、２Ｈ）７．９８（広いｓ、１Ｈ）８．１３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）８．１９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）８．３６−８．６９（ｍ、２Ｈ）９．１６（ｓ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．０５；［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５２７。
実施例１１０：４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチルアミノ］ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 マイクロ波装置で１時間３０分にわたり１１５℃でジメチルスルホキシド３．３ｍＬ中の実施例３の段階２に従って得られた２−フルオロ−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル１６０ｍｇ、炭酸カリウム２１０ｍｇおよび（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチルアミン３３８．５ｍｇを用いる以外は、実施例３の段階３の方法に従って工程を実施する。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．７６ｍＬ、３０％過酸化水素水溶液０．７０ｍＬおよびエタノール６．６ｍＬを反応媒体に加える。実施例３の段階３での方法に従って処理し、次にジクロロメタンおよびエタノールの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行った後に、４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチルアミノ］ベンズアミド７８ｍｇが淡褐色粉末の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：３．６４（ｓ、３Ｈ）４．２２（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）６．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．０Ｈｚ、１Ｈ）６．９６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）６．９９（ｓ、１Ｈ）７．０７−７．４９（ｍ、５Ｈ）７．５２（ｓ、１Ｈ）７．５４−７．６９（ｍ、４Ｈ）７．７３−８．０７（ｍ、３Ｈ）８．４９−８．６２（ｍ、１Ｈ）８．６９（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）１３．０８（広いｓ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．６４；［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５３０；［Ｍ＋Ｈ］−ｍ／ｚ５２８。
実施例１１１：４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［（１−ヒドロキシシクロペンタン−１−イル）メチルアミノ］ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 マイクロ波装置で１時間３０分にわたり１１５℃でジメチルスルホキシド３．３ｍＬ中の実施例３の段階２に従って得られた２−フルオロ−４−｛４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル１６０ｍｇ、炭酸カリウム２１０ｍｇおよび１−（アミノメチル）シクロペンタン−１−オール３５１ｍｇを用いる以外は、実施例３の段階３の方法に従って工程を実施する。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．７６ｍＬ、３０％過酸化水素水溶液０．７０ｍＬおよびエタノール６．６ｍＬを反応媒体に加える。実施例３の段階３での方法に従って処理し、次にジクロロメタンおよびメタノールの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行った後、４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［（１−ヒドロキシシクロペンタン−１−イル）メチルアミノ］ベンズアミド１４．４ｍｇが淡褐色粉末の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：１．４３−１．７９（ｍ、８Ｈ）３．１４（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）４．４８（ｓ、１Ｈ）６．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）６．８８（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）７．００−７．３４（ｍ、３Ｈ）７．３５−７．７６（ｍ、７Ｈ）７．７７−８．００（ｍ、２Ｈ）８．５０−８．７４（ｍ、２Ｈ）１３．０８（広いｓ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．９２；［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５３４；［Ｍ＋Ｈ］−ｍ／ｚ５３２。
実施例１１２：４−［４−（６−シアノピリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 段階１：実施例４９の段階１で得られた４−［４−（６−シアノピリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−フルオロ安息香酸２−メチルプロパン−２−イル１ｇのジメチルスルホキシド（８ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム０．９ｇおよび３−アミノ−１−プロパノール３．３ｍＬをその順に加える。反応混合物を９０℃で１．５時間にわたりマイクロ波装置で加熱し、蒸留水で希釈する。水相を酢酸エチルで２回洗浄し、合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過する。残留物を、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（７０／３０体積比）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４−［４−（６−シアノピリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］安息香酸２−メチルプロパン−２−イル０．７ｇを黄色油状物の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．６０（ｓ、９Ｈ）１．７６（５重線、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）３．２３−３．３０（ｍ、２Ｈ）３．４７−３．５４（ｍ、２Ｈ）４．５９（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）６．８０（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．０Ｈｚ、１Ｈ）６．９５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）７．０８−７．１５（ｍ、１Ｈ）７．２４（ｄｄ、Ｊ＝６．５、１．８Ｈｚ、１Ｈ）７．３１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．４４（ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．２Ｈｚ、１Ｈ）７．５１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．５５−７．６３（ｍ、２Ｈ）７．９４（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）８．０５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）８．３０（ｄｄ、Ｊ＝７．１、１．０Ｈｚ、１Ｈ）８．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ、１Ｈ）９．０３（ｄｄ、Ｊ＝２．１，０．９Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．２７；ｍ／ｚ＝５１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階２：４−［４−（６−シアノピリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］安息香酸２−メチルプロパン−２−イル０．７ｇのジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、１Ｎ塩酸８ｍＬを加える。反応混合物を１００℃でマイクロ波装置で２時間にわたり加熱し、減圧下に濃縮する。残留物を、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物（９６／４体積比）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４−［４−（６−シアノピリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］安息香酸１９０ｍｇを淡黄色粉末の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．７５（５重線、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）３．２０−３．２７（ｍ、２Ｈ）３．４８−３．５５（ｍ、２Ｈ）４．５２（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）６．７７（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．０Ｈｚ、１Ｈ）６．９２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）７．１１（ｔｄ、Ｊ＝７．８、０．７Ｈｚ、１Ｈ）７．２３（ｄｄ、Ｊ＝６．７、１．６Ｈｚ、１Ｈ）７．３１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）７．４４（ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．０Ｈｚ、１Ｈ）７．５１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．５５−７．６３（ｍ、２Ｈ）８．０８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）８．２０（広いｓ、１Ｈ）８．２８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）８．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ、１Ｈ）９．０３（ｄｄ、Ｊ＝２．２、０．７Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．０５；ｍ／ｚ＝４６３［Ｍ＋Ｈ］＋；４６１［Ｍ＋Ｈ］−。
段階３：４−［４−（６−シアノピリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］安息香酸１８０ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液に、（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリス（ジメチルアミノ）］−ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）２６０ｍｇ、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）７９ｍｇ、塩化アンモニウム４１ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン０．２６ｍＬをその順に加える。反応混合物を室温で４時間撹拌し、蒸留水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。次に有機相を蒸留水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮する。残留物を、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物（９６／４体積比）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ジイソプロピルエーテル中で磨砕して、４−［４−（６−シアノピリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ベンズアミド６０ｍｇを白色固体の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−融点（ビュッヒ融点Ｂ−５４５）＝２０４℃。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．７２（５重線、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）３．１５−３．２２（ｍ、２Ｈ）３．４６−３．５３（ｍ、２Ｈ）４．４８（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）６．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．７Ｈｚ、１Ｈ）６．８４（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）７．０７−７．１４（ｍ、１Ｈ）７．２２（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．５Ｈｚ、１Ｈ）７．３０（広いｓ、１Ｈ）７．３１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）７．４０７．５０（ｍ、２Ｈ）７．５５−７．５９（ｍ、２Ｈ）７．９１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．９８（広いｓ、１Ｈ）８．２８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）８．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．２Ｈｚ、１Ｈ）８．４５（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）９．０３（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．９７；ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋Ｈ］＋；４６０［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１１３：４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 マイクロ波装置で１時間３０分にわたり１１５℃でジメチルスルホキシド１．５ｍＬ中の実施例３２の段階１に従って得られた２−フルオロ−４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル１５０ｍｇ、炭酸カリウム１５０．５ｍｇ、４−アミノテトラヒドロピラン塩酸塩０．５００ｇ（３．６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．３６７ｇを用いる以外は、実施例３の段階３での方法に従って工程を実施する。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．６９ｍＬ、３０％過酸化水素水溶液０．６６７ｍＬおよびエタノール３．５ｍＬを反応媒体に加える。実施例３の段階３での方法に従って処理し、次にジクロロメタンおよびエタノールの混合物（９７／３体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行い、次にジイソプロピルエーテル２ｍＬからの結晶化を行った後に、４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド６５ｍｇがベージュ粉末の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：１．３６−１．５０（ｍ、２Ｈ）１．９５（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）３．４１（ｔ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、２Ｈ）３．６２−３．７０（ｍ、１Ｈ）３．８１（ｄｔ、Ｊ＝１１．９、３．９、３．８Ｈｚ、２Ｈ）６．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．０Ｈｚ、１Ｈ）６．９８（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）７．０２（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、６．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）７．２５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）７．３０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）７．３３（広いｓ、１Ｈ）７．３６−７．４６（ｍ、２Ｈ）７．５０（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）７．５８（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）７．７３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）７．８８（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）７．９４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）８．０１（広いｓ、１Ｈ）８．１４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）８．１９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）８．５８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）８．６２（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）９．１５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．０９；ｍ／ｚ＝５１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１４：４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［（１−ヒドロキシシクロプロパン−１−イル）メチルアミノ］ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 マイクロ波装置で１時間３０分にわたり１１５℃で、ジメチルスルホキシド１．７ｍＬ中の実施例３の段階２に従って得られた２−フルオロ−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル１６８．２ｍｇ、炭酸カリウム１６５．８ｍｇおよび１−（アミノメチル）シクロプロパン−１−オール２７９ｍｇを用いる以外は、実施例３の段階３での方法に従って工程を実施する。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．７６ｍＬ、３０％過酸化水素水溶液０．７３５ｍＬおよびエタノール４ｍＬを反応媒体に加える。実施例３の段階３での方法に従って処理し、次にジクロロメタンおよびメタノールの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行った後に、４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［（１−ヒドロキシシクロプロパン−１−イル）メチルアミノ］ベンズアミド２６ｍｇが淡黄色粉末の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：０．３９−０．５５（ｍ、２Ｈ）０．５６−０．７２（ｍ、２Ｈ）３．２３（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）５．４１（ｓ、１Ｈ）６．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．７Ｈｚ、１Ｈ）６．８９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）７．０２−７．３２（ｍ、３Ｈ）７．３３−７．８２（ｍ、７Ｈ）７．８４−８．０６（ｍ、２Ｈ）８．５７−８．７０（ｍ、２Ｈ）１３．０７（ｓ、１Ｈ）。
実施例１１５：４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチルアミノ］ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 マイクロ波装置で１時間３０分にわたり１１５℃で、ジメチルスルホキシド１．７ｍＬ中の実施例３の段階２に従って得られた２−フルオロ−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル１６８．２ｍｇ、炭酸カリウム１６５．８ｍｇおよび４−アミノメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール３５６ｍｇを用いる以外は、実施例３の段階３での方法に従って工程を実施する。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．７６ｍＬ、３０％過酸化水素水溶液０．７３５ｍＬおよびエタノール４ｍＬを反応媒体に加える。実施例３の段階３での方法に従って処理し、次にジクロロメタンおよびメタノールの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行った後に、４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチルアミノ］ベンズアミド９５ｍｇが淡黄色粉末の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：３．８２（ｓ、３Ｈ）４．２４（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）６．７７（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．０Ｈｚ、１Ｈ）６．８９（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）７．０９−７．２１（ｍ、２Ｈ）７．２４−７．３９（ｍ、３Ｈ）７．４３（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）７．４６−７．５４（ｍ、２Ｈ）７．５７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）７．６０−７．８０（ｍ、３Ｈ）７．８７−８．０７（ｍ、２Ｈ）８．５６−８．６５（ｍ、２Ｈ）１３．０７（広いｓ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．８２；ｍ／ｚ＝５３０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝５２８［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１１６：５−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 0005674483
 段階１：ジメチルスルホキシド３ｍＬ中の２−シアノ−３，５−ジフルオロピリジン２００ｍｇ、４−アミノテトラヒドロピラン塩酸塩２３６ｍｇ、炭酸カリウム３９５ｍｇおよびトリエチルアミン１７３．４ｍｇを、５ｍＬマイクロ波管リアクター中に入れる。次に、混合物をマイクロ波装置で１時間１１５℃で加熱する。反応媒体を水５０ｍＬおよび酢酸エチル５０ｍＬに投入する。水相を酢酸エチル２５ｍＬで２回再抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、次に飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮する。酢酸エチルおよびヘプタンの混合物（４０／６０、次に６０／４０体積比）で溶離を行うシリカゲル２５ｇでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行い、最初に溶出した生成物を回収した後に、２−シアノ−５−フルオロ−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノピリジン８０ｍｇが淡褐色粉末の形態で得られ、それの特性は下記の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．５５−１．６８（ｍ、２Ｈ）１．７８（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、２．２Ｈｚ、２Ｈ）３．４０（ｔｄ、Ｊ＝１１．７、１．５Ｈｚ、２Ｈ）３．５６−３．６９（ｍ、１Ｈ）３．８７（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、２．７Ｈｚ、２Ｈ）６．４８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）７．４０（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、２．２Ｈｚ、１Ｈ）７．８９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）。
２番目に溶出した生成物を回収することで、２−シアノ−３−フルオロ−５−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノピリジン１５０ｍｇも単離した。
段階２：２５ｍＬ三頸フラスコ中、アルゴン雰囲気下に、実施例２の段階１に従って得られた４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール９８ｍｇをジメチルホルムアミド５ｍＬに溶かす。オイル中６０％品の水素化ナトリウム２０ｍｇを加え、混合物を室温で３０分間、次に３０℃で３０分間撹拌する。前段階で得られた２−シアノ−５−フルオロ−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノピリジン８１ｍｇを加え、混合物を５０℃で終夜加熱する。反応媒体を水５０ｍＬおよび酢酸エチル５０ｍＬに流し入れる。水相を酢酸エチル２５ｍＬで２回再抽出する。合わせた有機相を水と次に飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮する。酢酸エチルおよびヘプタンの混合物の勾配（３０／７０から５０／５０体積比）で溶離を行うシリカゲル１５ｇでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製後、９５ｍｇが淡褐色粉末の形態で得られ、その特性は下記の通りである。
−ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：保持時間＝５．２８分。
段階３：前段階で得られた５−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノピリジンカルボニトリル９５ｍｇをジメチルスルホキシド１ｍＬおよびエタノール２．５ｍＬに溶かし、次に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．３８４ｍＬおよび３０％過酸化水素水溶液０．３５２ｍＬをその順に加える。室温で１時間撹拌後、反応媒体を水５０ｍＬおよび酢酸エチル５０ｍＬに流し入れる。水相を酢酸エチル２５ｍＬで２回再抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮する。ジクロロメタンおよびメタノールの混合物（９８／２体積比）で溶離を行うシリカゲル１０ｇでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行い、次にジエチルエーテル２ｍＬからの結晶化を行った後に、５−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−カルボキサミド６４ｍｇがベージュ粉末の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：１．３８−１．５３（ｍ、２Ｈ）１．９６（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）３．３９−３．４８（ｍ、２Ｈ）３．６６−３．７９（ｍ、１Ｈ）３．８３（ｄｔ、Ｊ＝１１．５、３．５Ｈｚ、２Ｈ）６．９９−７．０９（ｍ、１Ｈ）７．２６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．３３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）７．３７−７．４７（ｍ、２Ｈ）７．５２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．５６−７．６５（ｍ、３Ｈ）７．７４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）７．８９（ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．３Ｈｚ、１Ｈ）８．０３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）８．０９−８．２４（ｍ、３Ｈ）８．６２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）８．８７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）９．１５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．１１；ｍ／ｚ＝５１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１７：４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチルアミノ］ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 マイクロ波装置で１時間３０分にわたり１１５℃でジメチルスルホキシド１．７ｍＬ中の実施例３の段階２に従って得られた２−フルオロ−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル１６８．２ｍｇ、炭酸カリウム１６５．８ｍｇ、２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチルアミン塩酸塩５１７ｍｇおよびトリエチルアミン３２４ｍｇを用いる以外は、実施例３の段階３での方法に従って工程を実施する。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．７６ｍＬ、３０％過酸化水素水溶液０．７３５ｍＬおよびエタノール４ｍＬを反応媒体に加える。実施例３の段階３での方法に従って処理し、次にジクロロメタンおよびメタノールの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲル１０ｇでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行った後に、４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチルアミノ］ベンズアミド３４ｍｇが白色固体の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：２．７２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）３．３１−３．３５（マスクされたｍ、２Ｈ）３．７４（ｓ、３Ｈ）６．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）６．８８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）７．０９−７．２２（ｍ、２Ｈ）７．２４−７．３８（ｍ、２Ｈ）７．３９−７．５６（ｍ、４Ｈ）７．５６−７．８１（ｍ、４Ｈ）７．９３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．９９（広いｓ、１Ｈ）８．５３（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）８．６３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）１３．０８（広いｓ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．８６；ｍ／ｚ＝５４４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝５４２［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１１８：４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［２（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシメチルシクロペンタン−１（Ｓ，Ｒ）−アミノ］ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 マイクロ波装置で１時間１５分間にわたり１１５℃でジメチルスルホキシド２ｍＬ中の実施例３の段階２に従って得られた２−フルオロ−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル１５０ｍｇ、炭酸カリウム１４８ｍｇおよびシス−（２−アミノシクロペンチル）メタノール４９３ｍｇを用いる以外は、実施例３の段階３での方法に従って工程を実施する。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．６７８ｍＬ、３０％過酸化水素水溶液０．６５６ｍＬおよびエタノール３ｍＬを反応媒体に加える。実施例３の段階３での方法に従って処理し、次にジクロロメタンおよびメタノールの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行い、次に酢酸エチル１ｍＬからの結晶化を行った後に、４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［２（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシメチルシクロペンタン−１（Ｓ，Ｒ）−アミノ］ベンズアミド７５ｍｇがベージュ固体の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ、δｐｐｍ）：１．２９−１．９６（ｍ、６Ｈ）２．１４−２．２９（ｍ、１Ｈ）３．４４−３．６２（ｍ、２Ｈ）３．８７−３．９９（ｍ、１Ｈ）６．８３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）７．０３（ｓ、１Ｈ）７．２６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）７．４５−８．１０（ｍ、１０Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．８９；ｍ／ｚ＝５３４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝５３２［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１１９：２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチルアミノ］−４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 マイクロ波装置で１時間３０分にわたり１１５℃でジメチルスルホキシド１．７ｍＬ中の実施例３２の段階１に従って得られた２−フルオロ−４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル１６５．４ｍｇ、炭酸カリウム１６５．８ｍｇおよび４−アミノメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール３５６ｍｇを用いる以外は、実施例３の段階３での方法に従って工程を実施する。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．７６ｍＬ、３０％過酸化水素水溶液０．７３５ｍＬおよびエタノール４ｍＬを反応媒体に加える。実施例３の段階３での方法に従って処理し、次にジクロロメタンおよびメタノールの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲル１０ｇでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行った後に、２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチルアミノ］−４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミドが白色粉末の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ、δｐｐｍ）：３．８６（ｓ、３Ｈ）４．２９（ｓ、２Ｈ）６．８５（ｄｄ、Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ、１Ｈ）６．９２（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）６．９９−７．１１（ｍ、１Ｈ）７．３５−７．４６（ｍ、５Ｈ）７．５０−７．５７（ｍ、１Ｈ）７．５８−７．６９（ｍ、２Ｈ）７．９８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）８．０５（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）８．２４（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）８．４２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）８．４７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）９．４９（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）９．７４（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．０３；ｍ／ｚ＝５２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２０：２−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチルアミノ］−４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 マイクロ波装置で１時間３０分にわたり１１５℃でジメチルスルホキシド１．７ｍＬ中の実施例３２の段階１に従って得られた２−フルオロ−４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル１６５．４ｍｇ、炭酸カリウム１６５．８ｍｇ、２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチルアミン塩酸塩５１７ｍｇおよびトリエチルアミン３２４ｍｇを用いる以外は、実施例３の段階３での方法に従って工程を実施する。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．７６ｍＬ、３０％過酸化水素水溶液０．７３５ｍＬおよびエタノール４ｍＬを反応媒体に加える。実施例３の段階３での方法に従って処理し、次にジクロロメタンおよびメタノールの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲル１０ｇでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行った後に、２−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチルアミノ］−４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミド４９ｍｇが白色固体の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：２．７３（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）３．３０−３．３４（マスクされたｍ、２Ｈ）３．７５（ｓ、３Ｈ）６．７８（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．７Ｈｚ、１Ｈ）６．９０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）６．９５−７．０８（ｍ、１Ｈ）７．２５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．２７−７．３３（ｍ、３Ｈ）７．４０（ｄｄｄ、Ｊ＝８．３，７．２、１Ｈｚ、１Ｈ）７．４５−７．５１（ｍ、１Ｈ）７．５１（ｓ、１Ｈ）７．５４−７．６４（ｍ、３Ｈ）７．６８−７．７８（ｍ、１Ｈ）７．８０−８．０６（ｍ、３Ｈ）８．１４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）８．１９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）８．５４（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）８．６３（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．０６；ｍ／ｚ＝５３７［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝５３５［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１２１：４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［（１−ヒドロキシシクロプロパン−１−イル）メチルアミノ］ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 マイクロ波装置で１時間３０分にわたり１１５℃でジメチルスルホキシド１．７ｍＬ中の実施例３の段階２に従って得られた２−フルオロ−４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル１６５．４ｍｇ、炭酸カリウム１６５．８ｍｇおよび１−（アミノメチル）シクロプロパン−１−オール２７９ｍｇを用いる以外は、実施例３の段階３での方法に従って工程を実施する。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．７６ｍＬ、３０％過酸化水素水溶液０．７３５ｍＬおよびエタノール４ｍＬを反応媒体に加える。実施例３の段階３での方法に従って処理し、次にジクロロメタンおよびメタノールの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行った後に、４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［（１−ヒドロキシシクロプロパン−１−イル）メチルアミノ］ベンズアミド１１ｍｇが淡黄色粉末の形態で得られ、それの特性は下記の通りである。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．０４；ｍ／ｚ＝４９９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝４９７［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１２２：３−［１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）アミノ］−５−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ピリジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 0005674483
 段階１：ジメチルスルホキシド１０ｍＬ中の２−シアノ−３，５−ジフルオロピリジン６８２ｍｇ、４−アミノ−１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン９９５ｍｇおよび炭酸カリウム１．３４６ｍｇを、２０ｍＬマイクロ波管リアクター中に入れる。混合物をマイクロ波装置で１時間にわたり１１５℃で加熱する。反応媒体を水１００ｍＬおよび酢酸エチル１００ｍＬに投入する。水相を酢酸エチル５０ｍＬで２回再抽出する。合わせた有機相を水と次に飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮する。ジクロロメタン、メタノールおよび４Ｎアンモニア水の混合物（９９／１／０．８体積比）で溶離を行うシリカゲル７０ｇでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製と最初に溶出する生成物の回収後に、２−シアノ−５−フルオロ−３−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）アミノピリジン２９０ｍｇが淡褐色粉末の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０７（ｓ、６Ｈ）１．０８（ｓ、６Ｈ）１．４６（ｔ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、２Ｈ）１．７３（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、３．５Ｈｚ、２Ｈ）２．１８（ｓ、３Ｈ）３．７０−３．８２（ｍ、１Ｈ）６．２７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）７．１８（ｄｄ、Ｊ＝１１．８，２．４Ｈｚ、１Ｈ）７．８９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）。
段階２：２５ｍＬ三頸フラスコ中、アルゴン雰囲気下に、実施例２の段階１に従って得られた４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール１０２ｍｇをジメチルホルムアミド５．５ｍＬに溶かす。オイル中６０％品の水素化ナトリウム２１ｍｇを加え、混合物を室温で３０分間、次に３０℃で３０分間撹拌する。前段階で得られた２−シアノ−５−フルオロ−３−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）アミノピリジン１００．６ｍｇを加え、混合物を５０℃で終夜加熱する。反応媒体を水５０ｍＬおよび酢酸エチル５０ｍＬに投入する。水相を酢酸エチル２５ｍＬで２回再抽出する。合わせた有機相を水と次に飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮する。主として３−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）−５−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ピリジンカルボニトリルを含む混合物１９１ｍｇがベージュ粉末の形態で得られ、それをそのまま次の段階で用い、それの特性は下記の通りである。
−ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：保持時間＝３．６８分。
段階３：前段階で得られた３−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）−５−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ピリジンカルボニトリル１９０ｍｇをジメチルスルホキシド２ｍＬおよびエタノール５ｍＬに溶かし、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．６７３ｍＬおよび３０％過酸化水素水溶液０．６１８ｍＬをその順に加える。室温で１時間撹拌後、反応媒体を水５０ｍＬおよび酢酸エチル５０ｍＬに投入する。水相を酢酸エチル２５ｍＬで２回再抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮する。ジクロロメタン、メタノールおよび４Ｎアンモニア水の混合物（９３／７／０．５体積比）で溶離を行うシリカゲル１５ｇでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、３−［１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）アミノ］−５−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ピリジン−２−カルボキサミド８９ｍｇがベージュ粉末の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：０．９８（ｓ、６Ｈ）１．１２（ｓ、６Ｈ）１．３０（ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）１．９６（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）２．１７（ｓ、３Ｈ）３．７０−３．８７（ｍ、１Ｈ）７．０６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）７．２６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．３４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）７．４２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）７．５０−７．６８（ｍ、５Ｈ）７．７３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）７．８９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）８．１０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）８．１１−８．１７（ｍ、２Ｈ）８．１９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）８．５４−８．６６（ｍ、２Ｈ）９．１５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．８９；ｍ／ｚ＝５８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２３：４−｛２−カルバモイル−５−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］フェニルアミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Figure 0005674483
 段階１：１１０℃で１時間１５分にわたりジメチルスルホキシド３ｍＬ中の実施例３１の段階１に従って得られた２−フルオロ−４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル３００ｍｇ、４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン２．０３５ｇおよび炭酸カリウム３０１ｍｇを用いる以外は、実施例３の段階３での方法に従って工程を実施する。実施例３の段階３での方法に従って処理し、次にジクロロメタンおよびエタノールの混合物（９９／１体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行った後に、４−｛２−シアノ−５−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］フェニルアミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３３０ｍｇをベージュ固体の形態で得て、その特性は下記の通りである。
−ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：保持時間＝６．２２分。
段階２：エタノール６．５ｍＬおよびジメチルスルホキシド４ｍＬ中にて室温で５分間にわたり前段階に従って得た４−｛２−シアノ−５−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］フェニルアミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４００ｍｇ、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１．２８ｍＬおよび３０％過酸化水素水溶液１．２４ｍＬを用いる以外は実施例２の段階４での方法に従って工程を実施することで、ジクロロメタンおよびエタノールの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、４−｛２−カルバモイル−５−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］フェニルアミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３００ｍｇを白色粉末の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：１．２４−１．３７（ｍ、２Ｈ）１．３９（ｓ、９Ｈ）１．８８−１．９８（ｍ、２Ｈ）２．８９−３．０７（ｍ、２Ｈ）３．５６−３．６８（ｍ、１Ｈ）３．７５（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、２Ｈ）６．６８−６．８０（ｍ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）６．９８（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）７．０２（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．２５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．３０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）７．３３（広いｓ、１Ｈ）７．３６−７．４８（ｍ、２Ｈ）７．４９−７．５５（ｍ、１Ｈ）７．５５−７．６３（ｍ、１Ｈ）７．７３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）７．８９（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）７．９３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）８．０１（広いｓ、１Ｈ）８．１４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）８．１９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）８．５９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）８．６２（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）９．１５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．２１；ｍ／ｚ＝６１２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝６１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２４：２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミド塩酸塩の合成
Figure 0005674483
 ２５ｍＬ三頸フラスコ中、実施例１２３での方法に従って得られた４−｛２−カルバモイル−５−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］フェニルアミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３７０ｍｇをジオキサン３ｍＬに溶かし、４Ｍ塩酸のジオキサン中溶液２．８４５を加え、混合物を室温で終夜撹拌する。生成した沈澱を焼結ガラスで遠心乾燥させ、ジクロロメタン５ｍＬおよびジイソプロピルエーテル５ｍＬの順で洗浄する。真空下に乾燥機で５０℃にて乾燥後、２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミド塩酸塩３２０ｍｇが淡黄色固体の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：１．５３−１．７３（ｍ、２Ｈ）２．１２（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、２Ｈ）２．８１−３．０５（ｍ、２Ｈ）３．２３（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）３．７３（ｔ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）６．７９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）６．９６−７．１０（ｍ、２Ｈ）７．２０−７．４９（ｍ、５Ｈ）７．５１−７．６８（ｍ、２Ｈ）７．８７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）７．９７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）８．０４（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）８．１０（広いｓ、１Ｈ）８．２８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）８．３４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）８．８４（広いｓ、１Ｈ）８．９７（広いｓ、２Ｈ）９．３６（ｓ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ｃ）：保持時間Ｔｒ（分）＝３．３５；ｍ／ｚ＝５１２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝５１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２５：４−［４−（６−シアノピリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）アミノ］ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 段階１：実施例４９の段階１で得られた４−［４−（６−シアノピリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−フルオロ安息香酸２−メチルプロパン−２−イル０．２２ｇのジメチルスルホキシド（８ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム０．２６ｇおよび４−アミノ−２メチルブタン−２−オール１．３５ｇをその順に加える。反応混合物を９０℃で１時間２０分にわたりマイクロ波装置で加熱し、蒸留水で希釈する。水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して乾固させる。残留物を、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（８０／２０体積比）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４−［４−（６−シアノピリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）アミノ］安息香酸２−メチルプロパン−２−イル０．１７ｇを黄色油状物の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１２（ｓ、６Ｈ）１．５９（ｓ、９Ｈ）１．７０−１．７８（ｍ、２Ｈ）３．２３−３．２９（ｍ、２Ｈ）４．３２（ｓ、１Ｈ）６．７８（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．０Ｈｚ、１Ｈ）６．９５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）７．１１（ｔｄ、Ｊ＝８．１、０．７Ｈｚ、１Ｈ）７．２３（ｄｄ、Ｊ＝６．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）７．３１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．４４（ｔｄ、Ｊ＝７．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）７．５１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．５５−７．６３（ｍ、２Ｈ）７．９１（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）８．０４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）８．２８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）８．３４（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．２Ｈｚ、１Ｈ）９．０２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．３２；ｍ／ｚ＝５４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階２：４−［４−（６−シアノピリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）アミノ］安息香酸２−メチルプロパン−２−イル０．１５ｇのジオキサン（８ｍＬ）中溶液に、１Ｎ塩酸１．６ｍＬを加える。反応混合物を１００℃でマイクロ波装置で２時間加熱し、減圧下に濃縮する。残留物を、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物（９７／３体積比）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４−［４−（６−シアノピリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）アミノ］安息香酸２０ｍｇを淡黄色粉末の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１１（ｓ、６Ｈ）１．６９−１．７６（ｍ、２Ｈ）３．２０−３．２６（ｍ、２Ｈ）４．２８（ｓ、１Ｈ）６．７３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）６．８８（ｓ、１Ｈ）７．１１（ｔｄ、Ｊ＝７．８、０．７Ｈｚ、１Ｈ）７．２３（ｄｄ、Ｊ＝６．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）７．３１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．４４（ｔｄ、Ｊ＝８．３、１．０Ｈｚ、１Ｈ）７．５１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．５５−７．６３（ｍ、２Ｈ）８．０７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）８．２８（ｄｄ、Ｊ＝８．１．０．７Ｈｚ、１Ｈ）８．３５（ｄｄ、Ｊ＝７．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）９．０３（ｄｄ、Ｊ＝２．１、０．９Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．０９；ｍ／ｚ＝４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階３：４−［４−（６−シアノピリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）アミノ］安息香酸８０ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液に、（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリス（ジメチルアミノ）］−ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）１０８ｍｇ、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）３３ｍｇ、塩化アンモニウム１７ｍｇおよびジイソプロピルエチルアミン０．１ｍＬをその順に加える。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、蒸留水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。次に、有機相を蒸留水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮する。残留物を、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物（９６／４体積比）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４−［４−（６−シアノピリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）アミノ］ベンズアミド１８ｍｇを白色固体の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１０（ｓ、６Ｈ）１．６６−１．７４（ｍ、２Ｈ）３．１５−３．２２（ｍ、２Ｈ）４．２６（ｓ、１Ｈ）６．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．１Ｈｚ、１Ｈ）６．８５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）７．１１（ｄｄｄ、Ｊ＝８．１，６．８、１．０Ｈｚ、１Ｈ）７．２３（ｔ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）７．３２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）７．４３（ｄｄｄ、Ｊ＝８．３、６．８、１．０Ｈｚ、１Ｈ）７．４８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．５８（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、２Ｈ）７．６６（広いｓ、１Ｈ）７．９０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．９５（広いｓ、１Ｈ）８．２８（ｄｄ、Ｊ＝８．１，０．７Ｈｚ、１Ｈ）８．３５（ｄｄ、Ｊ＝７．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）８．３８（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）９．０３（ｄｄ、Ｊ＝２．２、１．０Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ｂ）：保持時間Ｔｒ（分）＝４．３６；ｍ／ｚ＝４９０［Ｍ＋Ｈ］＋；４８８［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１２６：４−［４−（６−シアノピリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 段階１：実施例４９の段階１で得られた４−［４−（６−シアノピリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−フルオロ安息香酸２−メチルプロパン−２−イル１．０６ｇのジメチルスルホキシド（８ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム０．９５ｇおよび４−アミノテトラヒドロピラン４．６２ｇをその順に加える。反応混合物をマイクロ波装置にて９０℃で３時間加熱し、蒸留水で希釈する。水相を酢酸エチルで２回洗浄し、合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過する。残留物を、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（８５／１５体積比）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４−［４−（６−シアノピリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）安息香酸２−メチルプロパン−２−イル０．５ｇを白色泡状物の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４２−１．５４（ｍ、２Ｈ）１．６０（ｓ、９Ｈ）１．９２−２．０１（ｍ、２Ｈ）３．３６−３．４５（ｍ、２Ｈ）３．６５−３．７６（ｍ、１Ｈ）３．７８−３．８６（ｍ、２Ｈ）６．７８（ｄｄ、Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ、１Ｈ）７．０７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）７．１１（ｄｄｄ、Ｊ＝８．１、５．４，２．６Ｈｚ、１Ｈ）７．２３（ｄｄ、Ｊ＝６．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）７．３１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．４０−７．４７（ｍ、２Ｈ）７．５１−７．６１（ｍ、２Ｈ）７．９２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）８．０６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）８．２８（ｄｄ、Ｊ＝８．１、０．７Ｈｚ、１Ｈ）８．３３（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．２Ｈｚ、１Ｈ）９．０１（ｄｄ、Ｊ＝２．１、０．９Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．３４；ｍ／ｚ＝５４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階２：４−［４−（６−シアノピリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）安息香酸２−メチルプロパン−２−イル０．４７ｇのジオキサン（４ｍＬ）中溶液に、１Ｎ塩酸５ｍＬを加える。反応混合物をマイクロ波装置にて１００℃で２時間加熱し、減圧下に濃縮する。残留物を、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物（９８／２体積比）と次にシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（５０／５０体積比）の順で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって２回精製して、４−［４−（６−シアノピリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）安息香酸１５０ｍｇを黄色粉末の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３８−１．４９（ｍ、２Ｈ）１．９０−１．９８（ｍ、２Ｈ）３．３６−３．４６（ｍ、２Ｈ）３．６１（広いｓ、１Ｈ）３．７７−３．８６（ｍ、２Ｈ）６．６７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）６．８７（ｓ、１Ｈ）７．０９（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、５．１，３．１Ｈｚ、１Ｈ）７．２１（ｄｄ、Ｊ＝６．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）７．３１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）７．４１−７．４５（ｍ、２Ｈ）７．５０−７．６０（ｍ、２Ｈ）８．１１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）８．２８（ｄｄ、Ｊ＝７．８、０．５Ｈｚ、１Ｈ）８．３４（ｄｄ、Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ、１Ｈ）９．０２（ｄｄ、Ｊ＝２．２、０．７Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．１１；ｍ／ｚ＝４８９［Ｍ＋Ｈ］＋；４８７［Ｍ＋Ｈ］−。
段階３：４−［４−（６−シアノピリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）安息香酸０．１５ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中溶液に、（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリス（ジメチルアミノ）］−ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）０．２ｇ、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）６２ｍｇ、塩化アンモニウム３３ｍｇおよびジイソプロピルエチルアミン０．２５ｍＬをその順に加える。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、蒸留水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。次に、有機相を蒸留水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮する。残留物を、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（７０／３０体積比）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４−［４−（６−シアノピリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド１００ｍｇを白色固体の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−融点（ビュッヒ融点Ｂ−５４５）＝２５６℃。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３７−１．４７（ｍ、２Ｈ）１．８９−１．９７（ｍ、２Ｈ）３．３７−３．４４（ｍ、２Ｈ）３．５７−３．６７（ｍ、１Ｈ）３．７６−３．８３（ｍ、２Ｈ）６．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．０Ｈｚ、１Ｈ）６．９５（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）７．０７−７．１３（ｍ、１Ｈ）７．２２（ｄｄ、Ｊ＝７．１、１．０Ｈｚ、１Ｈ）７．３０（広いｓ、１Ｈ）７．３２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）７．４１７．４５（ｍ、２Ｈ）７．５０−７．６１（ｍ、２Ｈ）７．９２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）８．００（広いｓ、１Ｈ）８．２８（ｄｄ、Ｊ＝８．１、０．７Ｈｚ、１Ｈ）８．３４（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．２Ｈｚ、１Ｈ）８．５８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）９．０２（ｄｄ、Ｊ＝２．２、１．０Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．０５；ｍ／ｚ＝４８８［Ｍ＋Ｈ］＋；４８６［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１２７：４−［４−（６−シアノピリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 段階１：実施例４９の段階１で得られた４−［４−（６−シアノピリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−フルオロ安息香酸２−メチルプロパン−２−イル１．０６ｇのジメチルスルホキシド（８ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム０．９５ｇおよび４−アミノ−１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン７．８ｍＬをその順に加える。反応混合物を９０℃で２時間１５分にわたりマイクロ波装置で加熱し、蒸留水で希釈する。水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水する。残留物を、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物（９７／３体積比）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４−［４−（６−シアノピリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）アミノ］安息香酸２−メチルプロパン−２−イル０．８ｇを黄色油状物の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９５（ｓ、６Ｈ）１．１３（ｓ、６Ｈ）１．３２（ｔ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）１．５９（ｓ、９Ｈ）１．９９（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）２．１６（ｓ、３Ｈ）３．７７（広いｓ、１Ｈ）６．８５（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．６Ｈｚ、１Ｈ）７．０５（ｓ、１Ｈ）７．１２（ｔｄ、Ｊ＝８．１、１．０Ｈｚ、１Ｈ）７．２４（ｄｄ、Ｊ＝７．２、０．９Ｈｚ、１Ｈ）７．３１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）７．４４（ｄｄｄ、Ｊ＝８．３、７．２、１．１Ｈｚ、１Ｈ）７．５４−７．６１（ｍ、２Ｈ）７．６７（ｄｄ、Ｊ＝８．３、０．７Ｈｚ、１Ｈ）７．７４（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）８．０６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）８．２８（ｄｄ、Ｊ＝７．８：０．７Ｈｚ、１Ｈ）８．３４（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．２Ｈｚ、１Ｈ）９．０２（ｄｄ、Ｊ＝２．１、０．９Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ｂ）：保持時間Ｔｒ（分）＝４．３０；ｍ／ｚ＝６１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階２：４−［４−（６−シアノピリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）アミノ］安息香酸２−メチルプロパン−２−イル０．７９ｇのジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、１Ｎ塩酸７．７ｍＬを加える。反応混合物を１００℃でマイクロ波装置で２時間加熱し、減圧下に濃縮する。残留物を、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４−［４−（６−シアノピリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）アミノ］安息香酸２８０ｍｇを淡黄色粉末の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２２（広いｓ、６Ｈ）１．３６（広いｓ、６Ｈ）１．７０（広いｓ、２Ｈ）２．０９−２．２２（ｍ、２Ｈ）２．５６（広いｓ、３Ｈ）３．９７（広いｓ、１Ｈ）６．８０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．０８−７．１４（ｍ、２Ｈ）７．２３（ｄｄ、Ｊ＝７．１、０．７Ｈｚ、１Ｈ）７．３２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．４４（ｔｄ、Ｊ＝８．６、１．０Ｈｚ、１Ｈ）７．５５−７．６１（ｍ、２Ｈ）７．６８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）８．１２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）８．２８（ｄｄ、Ｊ＝７．８、０．７Ｈｚ、１Ｈ）８．３５（ｄ、Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ、１Ｈ）９．０２（ｄｄ、Ｊ＝２．１，０．９Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ｂ）：保持時間Ｔｒ（分）＝３．６６；ｍ／ｚ＝５５８［Ｍ＋Ｈ］＋；５５６［Ｍ＋Ｈ］−。
段階３：４−［４−（６−シアノピリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）アミノ］安息香酸２８０ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中溶液に、（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリス（ジメチルアミノ）］−ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）３３０ｍｇ、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）１００ｍｇ、塩化アンモニウム５４ｍｇおよびジイソプロピルエチルアミン０．４１ｍＬをその順に加える。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、蒸留水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。次に、有機相を蒸留水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮する。残留物を、ジクロロメタン、アセトニトリルおよびメタノールの混合物（８５／７．５／７．５体積比）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４−［４−（６−シアノピリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド６０ｍｇを白色固体の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９４（ｓ、６Ｈ）１．１１（ｓ、６Ｈ）１．２６（ｔ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）１．９１−１．９９（ｍ、２Ｈ）２．１５（ｓ、３Ｈ）３．６７（広いｓ、１Ｈ）６．７８（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）６．９５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）７．１１（ｔｄ、Ｊ＝７．８、０．７Ｈｚ、１Ｈ）７．２３（ｄｄ、Ｊ＝７．２、０．９Ｈｚ、１Ｈ）７．２９（広いｓ、１Ｈ）７．３１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）７．４４（ｄｄｄ、Ｊ＝８．４、７．３、０．９Ｈｚ、１Ｈ）７．５３−７．６１（ｍ、２Ｈ）７．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．６、０．７Ｈｚ、１Ｈ）７．９２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）７．９７（広いｓ、１Ｈ）８．２８（ｄｄ、Ｊ＝８．１、０．７Ｈｚ、１Ｈ）８．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．２Ｈｚ、１Ｈ）８．３６（広いｓ、１Ｈ）９．０２（ｄｄ、Ｊ＝２．１、０．９Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．８４；ｍ／ｚ＝５５７［Ｍ＋Ｈ］＋；５５５［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１２８：アミノ酢酸４−トランス−｛［２−カルバモイル−５−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ピリジン−３−イルアミノ｝シクロヘキシルエステルの合成
Figure 0005674483
 段階１：ジメチルスルホキシド７．５ｍＬ中の２−シアノ−３，５−ジフルオロピリジン５００ｍｇ、トランス−４−アミノシクロヘキサノール４９３ｍｇおよび炭酸カリウム９８７ｍｇを、５ｍＬマイクロ波管リアクターに入れる。次に、混合物をマイクロ波装置で１１５℃にて１時間加熱する。反応媒体を水１００ｍＬおよび酢酸エチル１００ｍＬに投入する。水相を酢酸エチル５０ｍＬで２回再抽出する。合わせた有機相を水と次に飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮する。酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物（５０／５０体積比）で溶離を行うシリカゲル４０ｇでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製と最初に溶出する生成物の回収後に、２−シアノ−５−フルオロ−３−（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリジン３０９ｍｇが白色粉末の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−シリカゲルでのＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２０（酢酸エチル／シクロヘキサン５０／５０）。
−１ＨＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：１．２０−１．４７（ｍ、４Ｈ）１．７５−１．８９（ｍ、４Ｈ）３．３２−３．４５（ｍ、２Ｈ）４．５４（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）６．２３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．３０（ｄｄ、Ｊ＝１２．１、２．３Ｈｚ、１Ｈ）７．８５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）。
段階２：５０ｍＬ三頸フラスコ中、アルゴン雰囲気下に、実施例２の段階１に従って得られた４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール３３８．５ｍｇをジメチルホルムアミド２０ｍＬに溶かす。オイル中６０％品の水素化ナトリウム６９ｍｇを加え、混合物を室温で３０分間、次に５０℃で３０分間撹拌する。前段階で得られた２−シアノ−５−フルオロ−３−（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリジン２９７．６ｍｇを５０℃で加え、混合物を８０℃で２時間加熱する。反応媒体を水５０ｍＬおよび酢酸エチル５０ｍＬに流し入れる。水相を酢酸エチル２５ｍＬで２回再抽出する。合わせた有機相を水と次に飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮する。３−（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキス−１−イルアミノ）−５−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ピリジンカルボニトリルを非常に支配的に含む混合物５８０ｍｇがベージュ粉末の形態で得られ、それをそのまま次の段階で用い、それの特性は次の通りである。
−ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：保持時間＝４．９２分。
段階３：前段階で得られた３−（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキス−１−イルアミノ）−５−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ピリジンカルボニトリル５７５ｍｇをジメチルスルホキシド６ｍＬおよびエタノール１５ｍＬに溶かし、次に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２．２５ｍＬおよび３０％過酸化水素水溶液２．０７ｍＬをその順に加える。室温で５分間撹拌後、反応媒体を水１００ｍＬおよび酢酸エチル１００ｍＬに投入する。水相を酢酸エチル２５ｍＬで３回再抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮する。ジクロロメタンおよびエタノールの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲル５０ｇでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製後、実施例５８ですでに説明しているが異なる合成経路を用いての３−（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−５−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ピリジン−２−カルボキサミド５１２ｍｇがオフホワイト粉末の形態で得られ、その特性は下記の通りである。
−ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：保持時間＝４．８４分。
段階４：ジクロロメタン１７ｍＬおよびジメチルホルムアミド３ｍＬ中の前段階で得られた３−（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−５−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ピリジン−２−カルボキサミド１８０ｍｇ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシン１１９．５ｍｇ、４−ジメチルアミノピリジン８３．３ｍｇおよびＯ−［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル尿素（ＴＯＴＵ）２２４ｍｇを室温で２０時間にわたって用いる以外は、実施例２３での方法に従って工程を行う。Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシン１１１９．５ｍｇ、４−ジメチルアミノピリジン８３．３ｍｇおよびＯ−［（エトキシカルボニル）シアノ−メチレンアミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル尿素（ＴＯＴＵ）２２４ｍｇを再度加え、混合物を４０℃で６時間撹拌する。処理およびジクロロメタンおよびエタノールの混合物の勾配で溶離を行うシリカゲル７０ｇでのフラッシュクロマトグラフィー（１００／０から９７／３体積比）による精製後に、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ酢酸４−トランス−｛２−カルバモイル−５−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］フェニルアミノ｝シクロヘキシルエステル２２３ｍｇがベージュ粉末の形態で得られ、その特性は下記の通りである。
−ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：保持時間Ｔｒ（分）＝５．５１分。
段階５：室温で１時間にわたりジクロロメタン５．４ｍＬおよびトリフルオロ酢酸５．４ｍＬ中の前段階で得られたｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ酢酸４−トランス−｛２−カルバモイル−５−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］フェニルアミノ｝シクロヘキシルエステル２１５ｍｇを用いる以外は、実施例２５での方法に従って工程を行う。減圧下での濃縮後、残留物を酢酸エチル２０ｍＬに溶かし、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液と次に水で洗浄する。硫酸マグネシウムでの脱水および約１ｍＬまでの濃縮後に、生成した結晶を焼結ガラス上で遠心乾燥し、ジイソプロピルエーテル１ｍＬで２回洗浄する。アミノ酢酸４−トランス−｛［２−カルバモイル−５−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ピリジン−３−イルアミノ｝シクロヘキシルエステル１３９ｍｇが微細明ベージュ結晶の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−シリカゲルでのＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６（ジクロロメタン／７Ｍアンモニア／メタノール９０／１０）。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：１．３４−１．５８（ｍ、４Ｈ）１．９１（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）２．０５（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）３．２４−３．２９（ｍ、２Ｈ）３．４９３．６１（ｍ、１Ｈ）４．６８−４．７９（ｍ、１Ｈ）７．０６（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．２７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）７．３４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）７．３８−７．４８（ｍ、２Ｈ）７．４９−７．６６（ｍ、４Ｈ）７．７４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）７．９０（ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．２Ｈｚ、１Ｈ）８．０１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）８．１０−８．２３（ｍ、３Ｈ）８．６２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）８．８０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）９．１５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．８８；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８５。
実施例１２９：３−（２−フルオロエチルアミノ）−５−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ピリジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 0005674483
 段階１：ジメチルスルホキシド１０ｍＬ中の２−シアノ−３，５−ジフルオロピリジン５００ｍｇ、２−フルオロエチルアミン塩酸塩４２６ｍｇ、炭酸カリウム９８７ｍｇおよびトリエチルアミン４３３ｍｇを２０ｍＬマイクロ波管リアクターに入れる。次に、混合物をマイクロ波装置にて１１５℃で１．５時間加熱する。反応媒体を水１００ｍＬおよび酢酸エチル１００ｍＬに投入する。水相を酢酸エチル５０ｍＬで２回再抽出する。合わせた有機相を水と次に飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮する。酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物（３０／７０体積比）で溶離を行うシリカゲル７０ｇでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製および最初に溶出した生成物の回収後に、２−シアノ−５−フルオロ−３−（２−フルオロエチルアミノ）ピリジン１２５ｍｇが白色粉末の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．５５（ｄｑ、Ｊ＝２６．０、５．０、５．０Ｈｚ、２Ｈ）４．５７（ｄｄ、Ｊ＝４７．４、５．０Ｈｚ、２Ｈ）６．９１（広いｓ、１Ｈ）７．３３（ｄｄ、Ｊ＝１２．０，２．２Ｈｚ、１Ｈ）７．９０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）。
２番目に溶出する生成物を回収することで、２−シアノ−３−フルオロ−５−（２−フルオロエチルアミノ）ピリジン４００ｍｇを単離する。
段階２：２５ｍＬ三頸フラスコ中、アルゴン雰囲気下に、実施例２の段階１に従って得られた４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール１９２．８ｍｇをジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶かす。オイル中６０％品の水素化ナトリウム３２ｍｇを加え、混合物を室温で３０分間撹拌する。前段階で得られた２−シアノ−５−フルオロ−３−（２−フルオロエチルアミノ）−ピリジン１２０ｍｇを加え、混合物を５０℃で終夜加熱する。反応媒体を水５０ｍＬおよび酢酸エチル５０ｍＬに投入する。水相を酢酸エチル２５ｍＬで２回再抽出する。合わせた有機相を水と次に飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮する。ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、混合物１５０ｍｇが得られ、その混合物をそのまま次の段階で用い、それは特性がＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：保持時間＝５．２３分である３−（２−フルオロエチルアミノ）−５−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ピリジンカルボニトリルを約３５％含み、そして原料の４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾールを６５％含む。
段階３：前の段階で得られた混合物１６０ｍｇをジメチルスルホキシド２ｍＬおよびエタノール４ｍＬに溶かし、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．２３３ｍＬおよび３０％過酸化水素水溶液０．２２５ｍＬをその順に加える。室温で５分間撹拌後、反応媒体を水５０ｍＬおよび酢酸エチル５０ｍＬに投入する。水相を酢酸エチル５０ｍＬで２回再抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮する。ジクロロメタンおよびエタノールの混合物（９４／６体積比）で溶離を行うシリカゲル１５ｇでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製後、３−（２−フルオロエチルアミノ）−５−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ピリジン−２−カルボキサミド３５ｍｇがベージュ粉末の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：３．６２（ｄｑ、Ｊ＝２７．９、５．０Ｈｚ、２Ｈ）４．６３（ｄｔ、Ｊ＝４７．７、５．０Ｈｚ、２Ｈ）７．０６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）７．２５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．３３（ｄｄ、Ｊ＝６．４，２．０Ｈｚ、１Ｈ）７．４１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）７．５０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．５４−７．６５（ｍ、４Ｈ）７．７４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）７．８９（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）８．０８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）８．１１−８．２２（ｍ、３Ｈ）８．６２（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）８．９７（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）９．１５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．１０；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６。
実施例１３０および１３１：４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［１（Ｓ，Ｒ），２（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシメチルシクロ−ヘキシル−１−アミノ］）ベンズアミドのエナンチオマーの分離
Figure 0005674483
 １５０ｍＬ／分にてヘプタン、エタノールおよびトリフルオロ酢酸の混合物（混合物として９０／１０／０．１）で溶離を行うキラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ）Ｔ３０４ ２０μｍ ７００ｇシリカカラムで、実施例９７で得られた生成物８０ｍｇを分割する。
−最初に溶出した生成物を回収すると、４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［１（Ｓ，Ｒ）；２（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシメチルシクロヘキシル−１アミノ］）ベンズアミドの右旋性エナンチオマー３３ｍｇがベージュ固体の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−旋光度：α５８９ ２０＝＋３０°±１．１０（Ｃ＝メタノール中０．２６％）。
−分析ＨＰＬＣ（キラルパックＴ３０４ ２０μｍカラム；６×２５０ｍｍ；１ｍＬ／分で９０／１０／０．１ヘプタン／エタノール／ＴＦＡ）：保持時間＝２３分。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ、δｐｐｍ）：１．２３−１．３９（ｍ、４Ｈ）１．４３−１．５４（ｍ、１Ｈ）１．５６−１．７０（ｍ、２Ｈ）１．７６−１．８８（ｍ、１Ｈ）１．９８−２．０９（ｍ、１Ｈ）３．２５−３．３６（ｍ、１Ｈ）３．４２−３．６０（ｍ、２Ｈ）６．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ、１Ｈ）６．９８（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）７．２２−７．２９（ｍ、１Ｈ）７．５２−７．６３（ｍ、３Ｈ）７．６９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．７１−７．７９（ｍ、２Ｈ）７．８２−７．９１（ｍ、２Ｈ）７．９６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）８．０４（ｄｄ、Ｊ＝９．０、４．４Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．９４；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４８；［Ｍ−Ｈ］−＝５４６。
−２番目に溶出した生成物を回収すると、４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［１（Ｓ，Ｒ），２（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシメチルシクロヘキシル−１−アミノ］）ベンズアミドの左旋性エナンチオマー３２ｍｇがベージュ固体の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−旋光度：α５８９ ２０＝−１８°±０．９°（Ｃ＝メタノール中０．３％）。
−分析ＨＰＬＣ（キラルパックＴ３０４ ２０μｍカラム；６×２５０ｍｍ；１ｍＬ／分で９０／１０／０．１ヘプタン／エタノール／ＴＦＡ）：保持時間＝４２．５分。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：１．１７−１．３５（ｍ、４Ｈ）１．４４（広いｓ、１Ｈ）１．５１−１．６９（ｍ、２Ｈ）１．７２−１．８７（ｍ、１Ｈ）２．０２（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）３．２０−３．２８（マスクされている、１Ｈ）３．３７−３．６０（ｍ、２Ｈ）４．３８（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）６．６７（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．０Ｈｚ、１Ｈ）６．９１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）７．０８−７．２１（ｍ、２Ｈ）７．２５（ｂｒｓ、１Ｈ）７．４１−７．４７（ｍ、２Ｈ）７．５２−７．６９（ｍ、５Ｈ）７．９０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）７．９７（ｂｒｓ、１Ｈ）８．５６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）８．６２（ｄｄ、Ｊ＝１９．８、８．６Ｈｚ、１Ｈ）１３．０９（ｂｒｓ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．９４；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４８；［Ｍ−Ｈ］−＝５４６。
実施例１３２：５−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 0005674483
 下記の図式に従って、４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾールに従って得られたの段階１実施例２および５−フルオロ−３−（１，２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−カルボニトリル（これ自体、実施例１２２の段階１における５−フルオロ−３−（１，２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−カルボニトリルについての方法を実施することで得られる。）を用いる以外は実施例１２２での方法に従って工程を実施することで、５−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−カルボキサミドが得られる。
Figure 0005674483
 実施例１３３：３−［（２−ピリジン−２−イル）エチルアミノ）−５−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ピリジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 0005674483
 段階１：ジメチルスルホキシド１２．５ｍＬ中の２−シアノ−３，５−ジフルオロピリジン８４１ｍｇ、２−（２−アミノエチル）ピリジン８８０ｍｇおよび炭酸カリウム１．６５８ｇをマイクロ波管リアクター２０ｍＬに入れる。次に、その混合物をマイクロ波装置にて１１５℃で１．５時間加熱する。反応媒体を水１００ｍＬおよび酢酸エチル１００ｍＬに投入する。水相を酢酸エチル５０ｍＬで２回再抽出する。合わせた有機相を水と次に飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮する。酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物（４０／６０体積比）で溶離を行うシリカゲル７０ｇでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製および最初に溶出した生成物の回収後に、２−シアノ−５−フルオロ−３−（２−ピリジン−２−イルエチルアミノ）ピリジン５４９ｍｇがベージュ粉末の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：３．０２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）３．５７（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）６．９４（広いｓ、１Ｈ）７．１５−７．２７（ｍ、２Ｈ）７．３３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）７．７１（ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．８Ｈｚ、１Ｈ）７．８６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）８．５１（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）。
段階２：５０ｍＬ三頸フラスコ中でアルゴン雰囲気下に、実施例２の段階１に従って得られた４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール２３６．５ｍｇをジメチルホルムアミド２０ｍＬに溶かす。オイル中６０％品の水素化ナトリウム４８ｍｇを加え、混合物を５０℃で３０分間撹拌する。前段階で得られた２−シアノ−５−フルオロ−３−（２−ピリジン−２−イルエチルアミノ）ピリジン２１３ｍｇを加え、混合物を８０℃で４時間加熱する。反応媒体を水５０ｍＬおよび酢酸エチル５０ｍＬに投入する。水相を酢酸エチル２５ｍＬで２回再抽出する。合わせた有機相を水と次に飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮する。混合物４２０ｍｇが得られ、その混合物はそのまま次の段階で用い、主として３−［（２−ピリジン−２−イル）エチルアミノ）−５−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ピリジン−２−カルボニトリルを含み、その特性は下記の通りである。
−ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：保持時間＝４．５５分。
段階３：前段階で得られた混合物３００ｍｇをジメチルスルホキシド３．３ｍＬおよびエタノール８ｍＬに溶かし、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１．２５ｍＬおよび３０％過酸化水素水溶液１．１５ｍＬをその順に加える。室温で５分間撹拌後、反応媒体を水５０ｍＬおよび酢酸エチル５０ｍＬに投入する。水相を酢酸エチル５０ｍＬで２回再抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮する。ジクロロメタンおよびエタノールの混合物（９６／４体積比）で溶離を行うシリカゲル３５ｇでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製と次にジイソプロピルエーテル５ｍＬからの結晶化の後に、３−［（２−ピリジン−２−イル）エチルアミノ）−５−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ピリジン−２−カルボキサミド１２８ｍｇがオフホワイト粉末の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−シリカゲルでのＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２１（ジクロロメタン／エタノール９５／５）。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．０８（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）３．６４（ｑ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）７．０６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）７．１９（ｄｄ、Ｊ＝６．２、５．０Ｈｚ、１Ｈ）７．２６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）７．３４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）７．４２（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）７．４６７．６５（ｍ、５Ｈ）７．６５−７．７８（ｍ、２Ｈ）７．８９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）８．０４（ｓ、１Ｈ）８．０７８．１７（ｍ、２Ｈ）８．１９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）８．４５（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）８．６３（ｓ、１Ｈ）８．８４（ｂｒｓ、１Ｈ）９．１６（ｓ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ｂ）：保持時間Ｔｒ（分）＝３．８３；ｍ／ｚ＝５３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３４：４−［４−（６−シアノピリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［（２−フルオロエチル）アミノ］ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 段階１：実施例４９の段階１で得られた４−［４−（６−シアノピリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−フルオロ安息香酸２−メチルプロパン−２−イル０．７ｇのジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム４．８３ｇおよび２−フルオロエチルアミン３ｇ（４０ｍｍｏｌ）をその順に加える。反応混合物をマイクロ波装置にて９０℃で２時間５０分間加熱し、蒸留水で希釈する。水相を酢酸エチルで２回洗浄し、合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して乾固させる。残留物を、ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４−［４−（６−シアノピリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［（２−フルオロエチル）アミノ］安息香酸２−メチルプロパン−２−イル０．１５ｇを白色粉末の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．６０（ｓ、９Ｈ）３．５９（ｄｑ、Ｊ＝２８．４、５．４Ｈｚ、２Ｈ）４．６４（ｄｔ、Ｊ＝４７．９、４．９Ｈｚ、２Ｈ）６．８４（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．０Ｈｚ、１Ｈ）７．０６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）７．１１（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）７．２３（ｄｄ、Ｊ＝６．７、１．３Ｈｚ、１Ｈ）７．３１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．４３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）７．５１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）７．５４−７．６３（ｍ、２Ｈ）８．０７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）８．１２（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）８．２８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）８．３４（ｄｄ、Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ、１Ｈ）９．０２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．３２；ｍ／ｚ＝５０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階２：４−［４−（６−シアノピリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［（２−フルオロエチル）アミノ］安息香酸２−メチルプロパン−２−イル０．１３ｇのジオキサン（６ｍＬ）中溶液に、１Ｎ塩酸１．５４ｍＬを加える。反応混合物をマイクロ波装置で１００℃で２時間にわたり加熱し、減圧下に濃縮する。残留物を、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物（９７／３体積比）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４−［４−（６−シアノピリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［（２−フルオロエチル）アミノ］安息香酸４０ｍｇをオフホワイト粉末の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．４５−３．６３（ｍ、２Ｈ）４．６２（ｄｔ、Ｊ＝４７．９、４．６Ｈｚ、２Ｈ）６．７０−６．８４（ｍ、１Ｈ）６．９６（ｓ、１Ｈ）７．１０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）７．２２（ｄｄ、Ｊ＝７．５、０．９Ｈｚ、１Ｈ）７．３１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．４０７．４６（ｍ、１Ｈ）７．５１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）７．５４−７．６３（ｍ、２Ｈ）８．１０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）８．２８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）８．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．０Ｈｚ、１Ｈ）９．０３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ｂ）：保持時間Ｔｒ（分）＝４．７６；ｍ／ｚ＝４５１［Ｍ＋Ｈ］＋；４４９［Ｍ＋Ｈ］−。
段階３：４−［４−（６−シアノピリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［（２−フルオロエチル）アミノ］安息香酸４０ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中溶液に、（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリス（ジメチルアミノ）］ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）５８ｍｇ、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）１８ｍｇ、塩化アンモニウム９ｍｇおよびジイソプロピルエチルアミン０．０７ｍＬをその順に加える。反応混合物を室温で２時間撹拌し、蒸留水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。次に、有機相を蒸留水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮する。残留物を、ジクロロメタン、アセトニトリルおよびメタノールの混合物（９６／２／２体積比）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して４−［４−（６−シアノピリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［（２−フルオロエチル）アミノ］ベンズアミド３０ｍｇを白色固体の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．５０（ｄｑ、Ｊ＝２７．９、５．４Ｈｚ、２Ｈ）４．６０（ｄｔ、Ｊ＝４７．９、４．９Ｈｚ、２Ｈ）６．７９（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．７Ｈｚ、１Ｈ）６．９６（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）７．１０（ｔｄ、Ｊ＝７．３、１．０Ｈｚ、１Ｈ）７．２０−７．２５（ｍ、１Ｈ）７．３１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．３５（広いｓ、１Ｈ）７．４０−７．５１（ｍ、２Ｈ）７．５５−７．５９（ｍ、２Ｈ）７．９３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）８．０２（広いｓ、１Ｈ）８．２８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）８．３４（ｄｄ、Ｊ＝７．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）８．６６（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）９．０２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．０６；ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋Ｈ］＋；４４８［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１３５：４−［４−（６−シアノピリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）アミノ］ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 段階１：実施例４９の段階１で得られた４−［４−（６−シアノピリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−フルオロ安息香酸２−メチルプロパン−２−イル１ｇのジメチルスルホキシド（８ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム０．８９ｇおよび８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン６ｇをその順に加える。反応混合物を１００℃で１時間４０分にわたりマイクロ波装置で加熱し、蒸留水で希釈する。水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して乾固させる。残留物を、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物（混合物として９２／８）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４−［４−（６−シアノピリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）アミノ］安息香酸２−メチルプロパン−２−イル０．３４ｇを白色粉末の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．６０（ｓ、９Ｈ）１．６２−１．６７（ｍ、２Ｈ）１．８６−１．９３（ｍ、２Ｈ）２．０１−２．１２（ｍ、４Ｈ）２．１７（ｓ、３Ｈ）３．０７（ｓ、２Ｈ）３．６５−３．７２（ｍ、１Ｈ）６．７４−６．８０（ｍ、２Ｈ）７．１１（ｔｄ、Ｊ＝７．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）７．２３（ｄｄ、Ｊ＝４．４，３．７Ｈｚ、１Ｈ）７．３０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．４０−７．４６（ｍ、１Ｈ）７．４８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．５６−７．６０（ｍ、２Ｈ）８．０５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）８．２８（ｄｄ、Ｊ＝７．８、０．７Ｈｚ、１Ｈ）８．３４（ｍ、Ｊ＝７．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）８．４４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）９．０２（ｄｄ、Ｊ＝２．２、１．０Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ｂ）：保持時間Ｔｒ（分）＝４．３０；ｍ／ｚ＝５８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階２：４−［４−（６−シアノピリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）アミノ］安息香酸２−メチルプロパン−２−イル３４０ｍｇのジオキサン（６ｍＬ）中溶液に、１Ｎ塩酸３．４９ｍＬを加える。反応混合物をマイクロ波装置で１００℃で２時間加熱し、減圧下に濃縮する。残留物を、ジイソプロピルエーテルでの磨砕によって精製して、４−［４−（６−シアノピリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）アミノ］安息香酸塩酸塩３３０ｍｇを淡黄色粉末の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．０５−２．１４（ｍ、２Ｈ）２．１９−２．４４（ｍ、６Ｈ）２．７０（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、３Ｈ）３．８０−３．９５（ｍ、３Ｈ）６．８５（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．０Ｈｚ、１Ｈ）６．９３（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）７．１２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）７．２４（ｄｄ、Ｊ＝６．８、１．０Ｈｚ、１Ｈ）７．３１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．４３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）７．４９−７．６６（ｍ、３Ｈ）８．１４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）８．２９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）８．３３（ｄｄ、Ｊ＝７．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）８．７２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）９．０１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）９．７０（広いｓ、１Ｈ）１３．０４（広いｓ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．８７；ｍ／ｚ＝５２８［Ｍ＋Ｈ］＋；５２６［Ｍ＋Ｈ］−。
段階３：４−［４−（６−シアノピリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）アミノ］安息香酸３３０ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液に、（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリス（ジメチルアミノ）］ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）３９０ｍｇ、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）１２０ｍｇ、塩化アンモニウム６０ｍｇおよびジイソプロピルエチルアミン０．４８ｍＬをその順に加える。反応混合物を室温で４時間撹拌し、蒸留水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。次に、有機相を蒸留水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮する。残留物を、メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、固体１０７ｍｇを得て、それをジクロロメタンに取り、１Ｍ一リン酸カリウム溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、４−［４−（６−シアノピリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）アミノ］ベンズアミド１５ｍｇを白色固体の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．６１（ｄ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ、２Ｈ）１．８６−２．０９（ｍ、６Ｈ）２．１６（ｓ、３Ｈ）３．０４（ｓ、２Ｈ）３．５３−３．６６（ｍ、１Ｈ）６．６６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）６．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．０Ｈｚ、１Ｈ）７．１０（ｄｄｄ、Ｊ＝８．１、６．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）７．２２（ｄｄ、Ｊ＝６．１，２．２Ｈｚ、１Ｈ）７．３１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．３９−７．４９（ｍ、２Ｈ）７．５３−７．５９（ｍ、２Ｈ）７．９３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）８．２８（ｄｄ、Ｊ＝７．８，０．７Ｈｚ、１Ｈ）８．３４（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．２Ｈｚ、１Ｈ）９．０２（ｄｄ、Ｊ＝２．１、０．９Ｈｚ、１Ｈ）９．０８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．８０；ｍ／ｚ＝５２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３６：５−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 0005674483
 段階１：２５ｍＬ三頸フラスコ中でアルゴン雰囲気下に、実施例３の段階１に従って得られた９Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸メチルエステル１７２ｍｇをジメチルホルムアミド５．５ｍＬに溶かす。オイル中６０％品の水素化ナトリウム４５．９ｍｇを加え、混合物を室温で３０分間、次に５０℃で３０分間撹拌する。次に、実施例１１６の段階１に従って得た２−シアノ−５−フルオロ−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノピリジン１６９ｍｇを加え、混合物を５０℃で終夜加熱する。反応媒体を水５０ｍＬおよび酢酸エチル５０ｍＬに投入する。水相を酢酸エチル２５ｍＬで２回再抽出する。合わせた有機相を水と次に飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮する。ジクロロメタンおよびアセトニトリルの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカゲル２０ｇでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製後、１Ｈ−１−［３−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ−２−カルバモイルピリジン−５−イル］カルバゾール−４−カルボン酸メチルエステル１２０ｍｇが淡褐色粉末の形態で得られ、その特性は下記の通りである。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．１０；ｍ／ｚ＝４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階２：２５ｍＬ三頸フラスコ中アルゴン雰囲気下に、１，２−ジアミノ−４−フルオロベンゼン５３．２ｍｇをトルエン４ｍＬおよびテトラヒドロフラン２ｍＬに溶かし、２Ｍトリメチルアルミニウムのトルエン中溶液０．４２２ｍＬを滴下し、混合物を室温で１５分間撹拌する。前段階で得られた１Ｈ−１−［３−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ−２−カルバモイルピリジン−５−イル］カルバゾール−４−カルボン酸メチルエステル１２０ｍｇのトルエン（２ｍＬ）中溶液を滴下する。反応媒体を３時間還流する。冷却して室温とした後、水１０ｍＬおよび１Ｍ塩酸水溶液数滴を加えて混合物をｐＨ４から５とし、混合物を酢酸エチル１０ｍＬで３回抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮する。１Ｈ−１−［３−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ−２−カルバモイルピリジン−５−イル］カルバゾール−４−カルボン酸１，２−ジアミノ−４−フルオロベンゼンアミドの位置異性体の混合物１６５ｍｇが得られ、その混合物をそのまま次の反応で用いる。
段階３：前段階で得られた混合物１６５ｍｇおよび酢酸２ｍＬを５ｍＬマイクロ波管リアクターに入れる。次に、混合物を１００℃で４５分間と次に１２０℃で１．５時間、最後に１５０℃で３０分間の順で加熱する。減圧下に酢酸を濃縮した後、残留物を水２０ｍＬおよび酢酸エチル２０ｍＬに取り、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨを７から８とする。有機相を沈降によって分離し、水相を酢酸エチル２０ｍＬで２回再抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮する。ヘプタンおよび酢酸エチルの混合物（５５／４５体積比）で溶離を行うシリカ１５ｇでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製後、５−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−カルボキサミド１８ｍｇが淡褐色粉末の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：１．３７−１．５２（ｍ、２Ｈ）１．９５（ｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、２Ｈ）３．３７−３．４６（ｍ、２Ｈ）３．６５−３．７８（ｍ、１Ｈ）３．７８−３．８９（ｍ、２Ｈ）７．１７（広いｓ、１Ｈ）７．２３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）７．３６−７．５３（ｍ、３Ｈ）７．５４−７．７３（ｍ、５Ｈ）７．８５（広いｓ、１Ｈ）８．００（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）８．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）８．７４（広いｓ、１Ｈ）８．８８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）１３．１４（広いｓ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．９１；ｍ／ｚ＝５２１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝５１９［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１３７：２−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−４−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ）ピリジン−５−カルボキサミドの合成
Figure 0005674483
 段階１：２５ｍＬ一頸丸底フラスコ中、４，６−ジクロロニコチンアミド３００ｍｇをエタノール４．５ｍＬおよびジメチルアセトアミド４．５ｍＬに溶かし、４−アミノテトラヒドロピラン塩酸塩２３８ｍｇおよびジイソプロピルエチルアミン７１１ｍｇを加える。次に、混合物を６０℃で終夜加熱する。減圧下に濃縮後、残留物をジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮する。酢酸エチルおよびヘプタンの混合物（８５／１５体積比）で溶離を行うシリカ２５ｇでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製後、６−クロロ−４−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノニコチンアミド１３２．５ｍｇを得て、その特性は下記の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：１．３２−１．４６（ｍ、２Ｈ）１．８８（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）３．４７（ｔｄ、Ｊ＝１１．２．２．２Ｈｚ、２Ｈ）３．６６−３．７７（ｍ、１Ｈ）３．８２（ｄｔ、Ｊ＝１１．７、３．６Ｈｚ、２Ｈ）６．８２（ｓ、１Ｈ）７．４５（広いｓ、１Ｈ）８．０７（広いｓ、１Ｈ）８．４１（ｓ、１Ｈ）８．８６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）。
段階２：２５ｍＬ三頸フラスコ中窒素雰囲気下に、前段階で得られた６−クロロ−４−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノニコチンアミド８０ｍｇおよび実施例２の段階１に従って得られた４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール１８４．３ｍｇをジオキサン７ｍＬに溶かし、約５０℃で前加熱しながら、溶液にアルゴンを１０分間吹き込む。炭酸セシウム３０６ｍｇ、酢酸パラジウム７ｍｇ（３１μｍｏｌ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン２２ｍｇをその順で加え、混合物をアルゴン雰囲気下に９０℃で３時間加熱する。冷却後、反応媒体を酢酸エチル２０ｍＬで希釈し、不溶物をセライトで濾過し、酢酸エチル１０ｍＬで２回洗う。合わせた濾液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮する。ジクロロメタンおよびメタノールの混合物の勾配（９８／２から９５／５体積比）で溶離を行うシリカ２５ｇでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製後、２−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−４−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ）ピリジン−５−カルボキサミド１１．８ｍｇをオフホワイト粉末の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：１．３２−１．４６（ｍ、２Ｈ）１．８８（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）３．４７（ｔｄ、Ｊ＝１１．２，２．２Ｈｚ、２Ｈ）３．６６−３．７７（ｍ、１Ｈ）３．８２（ｄｔ、Ｊ＝１１．７、３．６Ｈｚ、２Ｈ）６．８２（ｓ、１Ｈ）７．４５（広いｓ、１Ｈ）８．０７（広いｓ、１Ｈ）８．４１（ｓ、１Ｈ）８．８６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．９５；ｍ／ｚ＝５１４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝５１２［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１３８：２−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）アミノ−４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 マイクロ波装置で１時間１５分にわたり１１５℃でジメチルスルホキシド１．７ｍＬ中の実施例３２の段階１に従って得られた２−フルオロ−４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル３００ｍｇ、炭酸カリウム３０１ｍｇおよび８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン３ｇを用いる以外は、実施例３の段階３での方法に従って工程を実施する。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１．３８ｍＬ（１．３８ｍｍｏｌ）、３０％過酸化水素水溶液１．３３ｍＬ（１３ｍｍｏｌ）およびエタノール８ｍＬを反応媒体に加える。実施例３の段階３での方法に従って処理し、次にジクロロメタンおよび７Ｍのメタノール中溶液のアンモニアの混合物（９７／３体積比）で溶離を行うシリカゲル１０ｇでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行った後に、２−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）アミノ−４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミド１５０ｍｇがオフホワイト固体の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：１．６２（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、２Ｈ）１．８８−２．１１（ｍ、６Ｈ）２．１６（ｓ、３Ｈ）３．０４（広いｓ、２Ｈ）３．６１（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）６．６９（ｓ、１Ｈ）６．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．３Ｈｚ、１Ｈ）７．０２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）７．２４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．２９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）７．３３（広いｓ、１Ｈ）７．３９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）７．４７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．５１−７．６３（ｍ、２Ｈ）７．７３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）７．８８（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）７．９５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）８．００（広いｓ、１Ｈ）８．１３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）８．１９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）８．６２（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）９．０９（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）９．１５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．８２；ｍ／ｚ＝５５２［Ｍ＋Ｈ］＋−。
実施例１３９：３−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）−５−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ピリジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 0005674483
 段階１：３回連続の同じ操作を行うことで、ジメチルスルホキシド２７ｍＬ中の２−シアノ−３，５−ジフルオロピリジン１．３７５ｇ、２−（２アミノエチル）ピリジン１．８ｇおよび炭酸カリウム３．５５２ｇを２０ｍＬマイクロ波管リアクターに入れる。次に、その混合物をマイクロ波装置にて１１５℃で１時間加熱する。反応媒体を水１００ｍＬおよび酢酸エチル２００ｍＬに投入する。水相を酢酸エチル２５０ｍＬで２回再抽出する。合わせた有機相を水と次に飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮する。酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物（５０／５０体積比）で溶離を行うシリカゲル２００ｇでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製および最初に溶出した生成物の回収後に、２−シアノ−５−フルオロ−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）ピリジン７６８ｍｇがベージュ粉末の形態で得られ、その特性は下記の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：１．１４（ｓ、６Ｈ）３．１６（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）４．６７（ｓ、１Ｈ）６．２１（広いｓ、１Ｈ）７．３６（ｄｄ、Ｊ＝１２．０，２．４Ｈｚ、１Ｈ）７．８６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）。
段階２：５０ｍＬ三頸フラスコ中アルゴン雰囲気下に、実施例２の段階１に従って得られた４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール３３８．５ｍｇをジメチルホルムアミド２０ｍＬに溶かす。オイル中６０％品の水素化ナトリウム６９ｍｇを加え、混合物を５０℃で３０分間撹拌する。前段階で得られた２−シアノ−５−フルオロ−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）ピリジン２６５ｍｇを加え、混合物を８０℃で２時間加熱する。反応媒体をエタノール５０ｍＬに取り、減圧下に濃縮して乾固させる。得られた褐色油状物を、ジクロロメタンおよびエタノールの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカ３０ｇでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。混合物４１９ｍｇが得られ、その混合物をそのまま次の段階で用い、それはかなり支配的に３−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）−５−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ピリジン−２−カルボニトリルを含み、その特性は下記の通りである。
−ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：保持時間＝５．３９分。
段階３：前段階で得られた混合物４１５ｍｇをジメチルスルホキシド４．５ｍＬおよびエタノール１１ｍＬに溶かし、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１．７１ｍＬおよび３０％過酸化水素水溶液１．５８ｍＬをその順に加える。室温で１５分間撹拌後、反応媒体を水５０ｍＬおよび酢酸エチル５０ｍＬに投入する。水相を酢酸エチル５０ｍＬで２回再抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮する。ジイソプロピルエーテル２０ｍＬと次に酢酸エチル５ｍＬでその順で結晶化させた後に、３−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）−５−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ピリジン−２−カルボキサミド４０１ｍｇが淡黄色泡状物の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δｐｐｍ）：１．１８（ｓ、６Ｈ）３．１６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）４．５８（ｓ、１Ｈ）７．０５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）７．２６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．３３（ｄｄ、Ｊ＝７．１、１．２Ｈｚ、１Ｈ）７．４１（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）７．４８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．５１（広いｓ、１Ｈ）７．５４−７．６３（ｍ、３Ｈ）７．７４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）７．８９（ｄｄｄ、Ｊ＝８．４、７．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）８．００（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）８．１１（広いｓ、１Ｈ）８．１４（ｄｄ、Ｊ＝８．４、０．９Ｈｚ、１Ｈ）８．１９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）８．６２（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）８．９７（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）９．１５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．０８；ｍ／ｚ＝５０２［Ｍ＋Ｈ］＋−。
実施例１４０：ジメチルアミノ酢酸４−トランス−｛２−カルバモイル−５−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバゾール−９−イル］フェニルアミノ｝シクロヘキシルエステルの合成
Figure 0005674483
 ４５℃で２０時間にわたりジクロロメタン１０ｍＬおよびジメチルホルムアミド２ｍＬ中の実施例１での方法で得ることができる４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバゾール−９−イル］−２−（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシル−アミノ）ベンズアミド１００ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン３８．７ｍｇ、４−ジメチルアミノピリジン２３ｍｇおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩７１．９ｍｇを用いる以外は実施例１５での方法に従って工程を行う。実施例１５での方法に従って処理し、次にジクロロメタンおよびエタノールアセテートの混合物（混合物として９５／５）で溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行い、次にジイソプロピルエーテル５ｍＬからの結晶化を行った後に、ジメチルアミノ酢酸４−トランス−｛２−カルバモイル−５−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバゾール−９−イル］フェニルアミノ｝シクロヘキシルエステル７５ｍｇをオフホワイト固体の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ、δｐｐｍ）：１．３７−１．６８（ｍ、４Ｈ）１．９８（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、２Ｈ）２．０９（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、２Ｈ）２．８６（ｓ、６Ｈ）３．４８−３．５８（ｍ、１Ｈ）４．１８（ｓ、２Ｈ）４．７９−５．１０（ｍ、１Ｈ）６．８０（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．７Ｈｚ、１Ｈ）６．９９（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）７．１５−７．３５（ｍ、１Ｈ）７．４７−７．６３（ｍ、３Ｈ）７．６６−７．８１（ｍ、３Ｈ）７．８３（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）７．８８（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．３Ｈｚ、１Ｈ）７．９９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）８．０４（ｄｄ、Ｊ＝８．９，４．５Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．７３；ｍ／ｚ＝６１９［Ｍ＋Ｈ］＋；６１７［Ｍ＋Ｈ］−。
実施例１４１：２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−４−［４−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 パラジウム／活性炭８．８ｍｇ（１０％品）のメタノール８ｍＬ中懸濁液に、実施例６７で得られる４−｛４−［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル］−９Ｈ−カルバゾール−９−イル｝−２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ベンズアミド０．３ｇおよびギ酸アンモニウム０．２８ｇをその順に加える。反応混合物を２．５時間還流し、セライトで濾過し、メタノールで洗浄する。濾液を減圧下に濃縮し、ジエチルエーテル、ジクロロメタンおよび水の順で洗浄し、ジクロロメタン／メタノール混合物に取り、真空下に濃縮して、２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−４−［４−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミド２０ｍｇを白色固体の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．７３（５重線、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）３．１５−３．２２（ｍ、２Ｈ）３．４６−３．５４（ｍ、２Ｈ）４．４９（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）６．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．８Ｈｚ、１Ｈ）６．８５（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）７．０５−７．１１（ｍ、１Ｈ）７．１４（ｄｄ、Ｊ＝５．７，２．１Ｈｚ、１Ｈ）７．２７（広いｓ、１Ｈ）７．３３−７．５５（ｍ、６Ｈ）７．９１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．９７（広いｓ、１Ｈ）８．２４（ｓ、１Ｈ）８．３０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）８．４４（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）１０．２２（広いｓ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．６１；ｍ／ｚ＝４５３［Ｍ＋Ｈ］＋；４５１［Ｍ＋Ｈ］−。
実施例１４２：２−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−４−（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリジン−５−カルボキサミドの合成
Figure 0005674483
 段階１：５０ｍＬ一頸丸底フラスコ中、４，６−ジクロロニコチンアミド５００ｍｇをエタノール７．５ｍＬおよびジメチルアセトアミド７．５ｍＬに溶かし、トランス−４−アミノシクロヘキサノール６６３ｍｇを加える。混合物を６０℃で終夜加熱する。減圧下に濃縮後、６−クロロ−４−（４−トランス−ヒドロキシシクロ−ヘキシル）アミノニコチンアミド３６０ｍｇを得て、その特性は下記の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０９−１．４２（ｍ、４Ｈ）１．７９（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、２．８Ｈｚ、２Ｈ）１．９１（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、２．６Ｈｚ、２Ｈ）３．３８−３．５２（ｍ、２Ｈ）４．５６（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）６．７３（ｓ、１Ｈ）７．４１（広いｓ、１Ｈ）８．０３（広いｓ、１Ｈ）８．３８（ｓ、１Ｈ）８．７６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）。
段階２：２５ｍＬ三頸フラスコ中窒素雰囲気下に、６−クロロ−４−（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノニコチンアミド１５０ｍｇおよび実施例２の段階１に従って得られた４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール３２７ｇをジオキサン１３ｍＬに溶かし、約５０℃で予備加熱した溶液にアルゴンを１０分間吹き込む。炭酸セシウム５４４ｍｇ、酢酸パラジウム１２．５ｍｇおよび４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン３９ｍｇをその順で加え、混合物をアルゴン雰囲気下に９０℃で３時間加熱する。冷却後、反応媒体を酢酸エチル２０ｍＬで希釈し、不溶物をセライトで濾去し、酢酸エチル１０ｍＬで２回洗う。合わせた濾液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮する。ジクロロメタンおよびメタノールの混合物（９６／４体積比）で溶離を行うシリカ７０ｇでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製後、２−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−４−（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリジン−５−カルボキサミド２０ｍｇをオフホワイト粉末の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２６−１．３９（ｍ、４Ｈ）１．７６−１．８６（ｍ、２Ｈ）１．９７−２．０７（ｍ、２Ｈ）３．４４−３．５６（ｍ、２Ｈ）４．５２（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）６．９７（ｓ、１Ｈ）７．０４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）７．２１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）７．３２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）７．４１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）７．４７（広いｓ、１Ｈ）７．６１（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．７０−７．７９（ｍ、２Ｈ）７．８０−７．９３（ｍ、２Ｈ）８．１０（広いｓ、１Ｈ）８．１４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）８．１９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）８．６２（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）８．７８（ｓ、１Ｈ）８．９６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）９．１４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．８３；ｍ／ｚ＝５２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４３：５−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−３−（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 0005674483
 段階１：５０ｍＬ三頸フラスコ中アルゴン雰囲気下に、実施例３の段階１に従って得られた９Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸メチルエステル６７６ｍｇをジメチルホルムアミド５０ｍＬに溶かす。オイル中６０％品の水素化ナトリウム１８０ｍｇを加え、混合物を室温で３０分間、次に５０℃で３０分間撹拌する。実施例１２８の段階１に従って得た２−シアノ−５−フルオロ−３−（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノピリジン７０６ｍｇを加え、混合物を６０から６５℃で６時間加熱する。反応媒体を水５０ｍＬおよび酢酸エチル５０ｍＬに投入する。水相を酢酸エチル２５ｍＬで２回再抽出する。合わせた有機相を水と次に飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮する。ジクロロメタンおよびアセトニトリルの混合物の勾配（９５／５から９０／１０体積比）で溶離を行うシリカゲル２００ｇと次に８０ｇのフラッシュクロマトグラフィーをその順に行って精製した後、１Ｈ−１−［３−（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ−２−カルバモイルピリジン−５−イル］カルバゾール−４−カルボン酸メチルエステル４５４ｍｇが無色ガム状物の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−シリカゲルでのＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２５（ジクロロメタン／アセトニトリル９／１）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ｃ）：保持時間Ｔｒ（分）＝４．４７；ｍ／ｚ＝４４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階２：１００ｍＬ三頸フラスコ中アルゴン雰囲気下に、１，２−ジアミノ−４−フルオロベンゼン１９５ｍｇをトルエン１５ｍＬおよびテトラヒドロフラン１０ｍＬに溶かし、次に２Ｍトリメチルアルミニウムのトルエン中溶液１．５５ｍＬを滴下し、混合物を室温で１５分間撹拌する。前段階で得られた１Ｈ−１−［３−（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ−２−カルバモイルピリジン−５−イル］カルバゾール−４−カルボン酸メチルエステル４５４ｍｇのトルエン（５ｍＬ）中溶液を滴下する。反応媒体を３時間還流する。冷却して室温とした後、水５０ｍＬおよび１Ｍ塩酸水溶液数滴を加えてｐＨを４から５とし、混合物を酢酸エチル５０ｍＬで３回抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮する。ジクロロメタン、メタノールおよび４Ｍアンモニア水の混合物（９６／４／１体積比）で溶離を行うシリカ３０ｇでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、１Ｈ−１−［３−（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ−２−カルバモイルピリジン−５−イル］カルバゾール−４−カルボン酸１，２−ジアミノ−４−フルオロベンゼンアミドの位置異性体の混合物１２０ｍｇを得て、その特性は下記の通りである。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ｃ）：保持時間Ｔｒ（分）＝５．５９；ｍ／ｚ＝５３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階３：前の段階で得られた位置異性体の混合物１２０ｍｇ（０．２２４ｍｍｏｌ）および酢酸１．５ｍＬを、５ｍＬマイクロ波管リアクターに入れる。次に、混合物を１００℃で３０分間２回にわたって加熱する。酢酸を減圧下に濃縮した後、残留物を水２０ｍＬおよび酢酸エチル２０ｍＬに取り、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨを７から８とする。有機相を沈降によって分離し、水相を酢酸エチル２０ｍＬで２回再抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮する。５−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−３−（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−ピリジン−２−カルボニトリル１４４ｍｇがベージュ粉末の形態で得られ、それをそのまま次の段階で用いる。
段階４：前段階で得られた５−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−３−（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリジン−２−カルボニトリル１４４ｍｇをジメチルスルホキシド１．５ｍＬおよびエタノール３．７ｍＬに溶かし、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．５６ｍＬおよび３０％過酸化水素水溶液０．５１ｍＬをその順に加える。室温で４０分間撹拌後、水５０ｍＬおよび酢酸エチル５０ｍＬを加える。水相を酢酸エチル２５ｍＬで２回再抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮する。ジクロロメタンおよびメタノールの混合物（９５／５体積比）で溶離を行うシリカ１０ｇでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製後、５−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−３−（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリジン−２−カルボキサミド８０．６ｍｇを淡褐色粉末の形態で得て、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１９−１．３６（ｍ、４Ｈ）１．７１−１．８６（ｍ、２Ｈ）１．９４−２．０７（ｍ、２Ｈ）３．３８−３．５３（ｍ、２Ｈ）４．４９（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）７．１０−７．１９（ｍ、１Ｈ）７．２２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）７．４２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．４８（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）７．５１−７．６０（ｍ、４Ｈ）７．６２（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）７．６６−７．７１（ｍ、１Ｈ）７．７３（広いｓ、１Ｈ）７．９６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）８．１３（広いｓ、１Ｈ）８．７１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）８．７５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）１３．０９（広いｓ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．８４；ｍ／ｚ＝５３５［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝５３３［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１４４：４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−（オキソ−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルアミノ）ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 段階１：最終段階で用いられるクルチウス反応の際にエタノールに代えてベンジルアルコールを用いて、エキソＮ−エトキシカルボニル−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルアミンの合成についてのスプール（Ｐ．Ｓｐｕｒｒ）らのＷＯ２００８／０１５４０４３に記載の方法を行うことで、エキソＮ−ベンジルオキシカルボニル−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルアミンを製造する。エキソＮ−ベンジルオキシカルボニル−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルアミン３．２１ｇが粘稠な暗黄色油状物の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ｂ）：保持時間Ｔｒ（分）＝３．４２；ＭＨ＋＝２４８＋。
段階２：エキソＮ−ベンジルオキシカルボニル−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルアミン３．８１ｇ、パラジウム／活性炭０．８２ｇ（１０％品）およびエタノール４０ｍＬをその順でオートクレーブに入れ、反応媒体を０．２ＭＰａ（２バール）下に２５℃で１６時間にわたり撹拌しながら水素化する。次に、混合物をクラルセル（Ｃｌａｒｃｅｌ）で濾過し、固体をエタノールで洗浄する。濾液を減圧下に濃縮して乾固させ、得られる粗残留物を、流量４０ｍＬ／分でクロロホルム、メタノールおよび２８％アンモニア水の混合物（５５／６／１体積比）で溶離を行う３０ｇカートリッジのシリカゲル（１５から４０μｍ）でのクロマトグラフィーによって精製する。２−エキソ−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンアミン６４７ｍｇが黄色液体の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．１１；ＭＨ＋＝１１４＋。
段階３：実施例３２の段階１に従って得られた２−フルオロ−４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリル２１０ｍｇ、ジメチルスルホキシド２．１ｍＬ、炭酸カリウム２１１ｍｇおよび前段階で得られた２−エキソ−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンアミン４６０ｍｇをその順で、５ｍＬマイクロ波リアクターに入れる。室温で１分間撹拌後、反応媒体を１１５℃でマイクロ波照射下に９０分間撹拌しながら加熱する。冷却後、エタノール５ｍＬ、１Ｍ水酸化ナトリウム０．９７ｍＬおよび３０％過酸化水素水０．９３ｍＬをその順に加え、混合物を室温で５分間撹拌する。蒸留水２０ｍＬを加え、混合物を酢酸エチル２５ｍＬで３回抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空下に濃縮して乾固させる。得られた粗残留物を流量５０ｍＬ／分でジクロロメタンおよびエタノールの混合物（９７／３体積比）と次にクロロホルム、メタノールおよび２８％アンモニア水の混合物（１２／３／０．５体積比）で溶離を行う７０ｇカートリッジのシリカゲル（１５から４０μｍ）でのクロマトグラフィーによって精製する。黄色液体２５０ｍｇが得られ、その液体を流量２０ｍＬ／分でジクロロメタンおよびエタノールの混合物（９７／３体積比）で溶離を行う２５ｇカートリッジのシリカゲル（１５から４０μｍ）でのクロマトグラフィーによって再度精製する。得られた生成物をジイソプロピルエーテル４ｍＬ中で磨砕し、濾過し、遠心乾燥し、真空下に乾燥機で２時間乾燥させる（４０℃、２０ｈＰａ（２０ミリバール））。４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−（エキソ−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルアミノ）ベンズアミド１８９ｍｇが淡黄色粉末の形態で得られ、それの特性は以下の通りである。
−１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３１−１．５９（ｍ、５Ｈ）２．０４（ｄｄ、Ｊ＝１２．３、７．５Ｈｚ、１Ｈ）３．６４（ｔｄ、Ｊ＝７．１、２．９Ｈｚ、１Ｈ）４．４０（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）４．６０（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）６．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）６．８５（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）７．０３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）７．２５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．３０（ｄｄ、Ｊ＝６．１、２．０Ｈｚ、１Ｈ）７．３３（広いｓ、１Ｈ）７．４１（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．５０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．５４−７．６４（ｍ、２Ｈ）７．７３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）７．８９（ｄｄｄ、Ｊ＝８．３，７．０、１．３Ｈｚ、１Ｈ）７．９３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）８．００（広いｓ、１Ｈ）８．１４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）８．１９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）８．４５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）８．６３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）９．１６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。
−質量スペクトラム（ＬＣ／ＭＳ；方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．１２；ＭＨ＋＝５２５＋。
実施例１４５：５−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 0005674483
 下記の図式に従い、実施例３の段階１に従って得られた９Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸メチルエステルおよび実施例１３２の段階１に従って得た５−フルオロ−３−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−カルボニトリルを用いる以外は、実施例１４３での方法に従って工程を実施することで、５−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−カルボキサミドが得られる。
Figure 0005674483
 実施例１４６：４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）−２−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ピリジン−５−カルボキサミドの合成
Figure 0005674483
 下記の図式に従い、実施例２の段階１に従って得られた４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾールおよび１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−アミンおよび４，６−ジクロロニコチンアミドを用いる以外は、実施例１４２での方法に従って工程を実施することで、４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）−２−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ピリジン−５−カルボキサミドが得られる。
Figure 0005674483
 実施例１４７：４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）−２−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ピリジン−５−カルボキサミドの合成
Figure 0005674483
 下記の図式に従い、実施例２の段階１に従って得られた４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾールおよび１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールおよび４，６−ジクロロ−ニコチンアミドを用いる以外は、実施例１４２での方法に従って工程を実施することで、４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）−２−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ピリジン−５−カルボキサミドが得られる。
Figure 0005674483
 実施例１４８：２−［（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）アミノ］−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミドの合成
Figure 0005674483
 下記の図式に従い、実施例３の段階２に従って得られた２−フルオロ−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバゾール−９−イル］ベンゾニトリルおよび（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）アミンを用いる以外は、実施例３の段階３での方法に従って工程を実施することで、２−［（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）アミノ］−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミドが得られる。
Figure 0005674483
実施例１４９：医薬組成物
下記の処方に相当する錠剤を調製した。
実施例１２の生成物０．２ｇ
最終重量１ｇの錠剤用の賦形剤（賦形剤の詳細：ラクトース、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム）。
実施例１５０：医薬組成物
下記の処方に相当する錠剤を調製した。
実施例７の生成物０．２ｇ
最終重量１ｇの錠剤用の賦形剤（賦形剤の詳細：ラクトース、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム）。
本発明は、本発明による任意の式（Ｉ）の生成物で調製される全ての医薬組成物をも包含する。
本発明の生成物を生物学的に特性決定するための生物試験
１）生化学活性
前記化合物の生化学活性は、特に、下記の「Ｈｓｐ８２／ＡＴＰａｓｅ」試験によって評価することができる。
Ｈｓｐ８２のＡＴＰａｓｅ活性によるＡＴＰの加水分解時に放出される無機リン酸は、マラカイトグリーン法により定量化する。この試薬の存在下で、波長６２０ｎｍで吸収を示す無機リン酸−モリブデン酸−マラカイトグリーンの複合体が形成される。
評価対象の生成物を、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ−ＮａＯＨ（ｐＨ７．５）、１ｍＭのＤＴＴ、５ｍＭのＭｇＣｌ２および５０ｍＭのＫＣｌからなる緩衝液中、１μＭのＨｓｐ８２および２５０μＭの基質（ＡＴＰ）の存在下、反応容量３０μＬで３７℃にて６０分間温置する。並行して、１μＭから４０μＭの無機リン酸範囲を、同じ緩衝液中で調製する。次いで、バイオモルグリーン（ｂｉｏｍｏｌ ｇｒｅｅｎ）試薬（Ｔｅｂｕ）６０μＬを添加することによりＡＴＰａｓｅ活性を明らかにする。２０分間室温で温置した後、マイクロプレートリーダーを用いて６２０ｎｍで、各種ウェルの吸光度を測定する。次に、各試料における無機リン酸濃度を検量線から計算する。Ｈｓｐ８２のＡＴＰａｓｅ活性を、６０分以内に生成した無機リン酸の濃度として表す。調べた各種生成物の効果を、ＡＴＰａｓｅ活性の阻害パーセントとして表す。
Ｈｓｐ８２のＡＴＰａｓｅ活性によるＡＤＰの形成を用いて、ピルビン酸キナーゼ（ＰＫ）および乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）が関与する酵素カップリング系の適用によるこの酵素の酵素活性の別途評価方法を開発した。この動態型の分光光度的方法では、ＰＫがホスホエノールピルビン酸（ＰＥＰ）およびＨｓｐ８２により産生されるＡＤＰからのＡＴＰおよびピルビン酸の形成を触媒する。次に、ＬＤＨの基質である生成したピルビン酸を、ＮＡＤＨの存在下で乳酸に変換する。この例において、波長３４０ｎｍでの吸光度低下から測定されるＮＡＤＨ濃度低下が、Ｈｓｐ８２によって産生されたＡＤＰの濃度に比例している。
被験生成物を、１００ｍＭのＨｅｐｅｓ−ＮａＯＨ（ｐＨ７．５）、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、１５０ｍＭのＫＣｌ、０．３ｍＭのＮＡＤＨ、２．５ｍＭのＰＥＰおよび２５０μＭのＡＴＰからなる緩衝液１００μＬの反応容量中で温置する。この混合物を３７℃で３０分間前温置してから、ＬＤＨ３．７７単位およびＰＫ３．７７単位を添加する。各種濃度の評価対象生成物および濃度１μＭのＨｓｐ８２を加えることで反応を開始する。次いで、マイクロプレートリーダーで、３７℃、波長３４０ｎｍで、Ｈｓｐ８２の酵素活性を連続的に測定する。記録される曲線の起点に対する接線の勾配を測定することで、反応の初期速度を求める。酵素活性は、生成されるＡＤＰ（μＭ単位）／分で表す。調べた各種生成物の効果を、下記のコード表示に従い、ＡＴＰａｓｅ活性の阻害パーセントとして表す。
Ａ：ＩＣ５０＜１μＭ
Ｂ：１μＭ＜ＩＣ５０＜１０μＭ。
２）細胞活性
化合物細胞活性は特に、下記に記載の表現型「ＳＫＢｒ３／ＨＥＲ２」細胞試験によって評価することができる。
Ｈｅｒ２チロシンキナーゼ受容体を過剰発現するＳＫＢｒ３哺乳動物腺癌細胞はＡＴＣＣ（ＨＴＢ−３０）を起源とするものであり、それを１０％ＦＢＳおよび１％Ｌ−グルタミンを補充したマッコイの５Ａ培地で培養する。
１ｍＬ完全培地中細胞１２５０００個／ウェルの割合で、細胞を１２ウェルプレートに接種する。翌日、生成物を各種濃度で加える。２４時間のインキュベーション後、細胞をトリプシン処理し、ＰＢＳで洗浄し、ＰＥ（フィコエリトリン）（ＢＤ３４０５５２）に結合している抗Ｈｅｒ２抗体１００ｎｇとともに暗所にて４℃で３０分間温置する。次に、ＦＡＣＳ Ｃａｌｉｂｕｒフローサイトメーター（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を用いて、細胞表面でのＨｅｒ２受容体の発現による蛍光を読み取る。調べた生成物の濃度の関数としてのＨｅｒ２発現の阻害パーセントを、非線形回帰技術（ＸＬｆｉｔ、式２０５）によって適合させることで、各生成物についてのＩＣ５０を測定する。
生成物の活性は下記のようにコード表示する。
Ａ：ＩＣ５０＜１μＭ
Ｂ：１μＭ＜ＩＣ５０＜１０μＭ。
下記の要約表は、本発明の代表的化合物の生化学活性および細胞活性を示すものである。
Figure 0005674483
Figure 0005674483
Figure 0005674483
Figure 0005674483
Figure 0005674483
Figure 0005674483
Figure 0005674483
Figure 0005674483
Figure 0005674483
Figure 0005674483
Figure 0005674483
Figure 0005674483

Claims (22)

  1. 下記式（Ｉ）の生成物
    Figure 0005674483
     ［式中、
    Ｈｅｔが、
    Figure 0005674483
     からなる群から選択され、
    Ｒ′３およびＲ３が、一方が水素原子を表し、ならびに他方が基−ＮＨ２；−ＣＮ、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、−Ｏ−ＣＨ３および−ＣＯ−ＮＨ２から選択されるようになっており；
    Ｒが、
    Figure 0005674483
     からなる群から選択され、
    Ｒ１および／またはＲ′１が同一でも異なっていても良く、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ニトロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、アルキルチオ、遊離型もしくはアルキル基でエステル化されたカルボキシル、カルボキサミド、ＣＯ−ＮＨ（アルキル）、ＣＯＮ（アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−アルキル、スルホンアミド、ＮＨ−ＳＯ２−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−ＮＨアルキル、Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（アルキル）２からなる群中のものであり、前記アルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基がいずれも、それ自体、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される同一でも異なっていても良い１以上の基で置換されていても良く；
    Ｗ１およびＷ２が独立に、ＣＨまたはＮを表し；
    Ｘが、酸素もしくは硫黄原子、またはＮＲ２、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）２基を表し；
    Ｚが、−Ｏ−Ｒ２基もしくは−ＮＨ−Ｒ２基を表し、
    Ｒ２が、単環式もしくは二環式であるＣ３−Ｃ８シクロアルキル基もしくはＣ３−Ｃ１０複素環アルキル基を表し；これらのシクロアルキルおよび複素環アルキル基が、ハロゲン、ヒドロキシル；メルカプト；アミノ；カルボキサミド（ＣＯＮＨ２）；カルボキシル；複素環アルキル；シクロアルキル；ヘテロアリール；アルキル基でエステル化されたカルボキシル；ＣＯ−ＮＨ（アルキル）；−Ｏ−ＣＯ−アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−アルキル；アルキル；アルコキシ；ヒドロキシアルコキシ；アルキルチオ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ（これらの全ての基において、前記アルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基は、それ自体、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＯ２アルキル、ＮＨＣＯ２アルキル；アゼチジノ、オキセタノ、ピロリジノ、テトラヒドロフラノ、ピペリジノ、テトラヒドロピラノ、ピペラジノ、モルホリノ、ホモピペリジノ、ホモピペラジノまたはキヌクリジノ基で置換されていても良く；これらの全ての基において、前記環状、シクロアルキル、複素環アルキルおよびヘテロアリール基はいずれも、それ自体、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＯ２アルキルまたはＮＨＣＯ２アルキル基から選択される同一でも異なっていても良い１以上の基で置換されていても良い。）の基から選択される同一でも異なっていても良い１以上の基で置換されていても良く、
    前記式（Ｉ）の生成物が、あらゆる可能な互変異体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーの形態、さらには式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸との付加塩または無機および有機塩基との付加塩としても存在する］。
  2. Ｈｅｔが、
    Figure 0005674483
     からなる群から選択され、
    Ｒが、
    Figure 0005674483
     からなる群から選択され、
    Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）３−ＯＭｅ、ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＳＯ２ＮＨ２およびＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）２からなる群のものであり；
    Ｒ′１が、Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅおよびＯＭｅからなる群のものであり；
    Ｒ″１が、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＮ、Ｏ−（ＣＨ２）３−ＯＭｅおよびＯ−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｍｅ）２からなる群のものであり；
    Ｗ１およびＷ２がＣＨを表すか、一方がＣＨを表し、ならびに他方がＮを表し；
    Ｙが、ＯＨ、Ｏ−ＰＯ３Ｈ２、Ｏ−ＰＯ３Ｎａ２、Ｏ−ＳＯ３Ｈ２、Ｏ−ＳＯ３Ｎａ２、Ｏ−ＣＨ２−ＰＯ３Ｈ２、Ｏ−ＣＨ２−ＰＯ３Ｎａ２、Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＯ２ｔＢｕ、Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ２またはＯ−ＣＯ−グリシン、Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｎ（Ｍｅ）２、Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨＭｅ、Ｏ−ＣＯ−アラニン、Ｏ−ＣＯ−セリン、Ｏ−ＣＯ−リジン、Ｏ−ＣＯ−アルギニン、Ｏ−ＣＯ−グリシン−リジン、Ｏ−ＣＯ−アラニン−リジンを表し；
    ｎが２または３を表し；
    前記式（Ｉ）の生成物が、あらゆるラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーの形態、さらには式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸との付加塩または無機および有機塩基との付加塩としても存在する、請求項１に記載の式（Ｉ）の生成物。
  3. 下記の名称：
    ４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド、
    ２−（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−４−［（４−キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミド、
    ２−（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−４−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）カルバゾール−９−イル］ベンズアミド、
    酢酸 ４−｛２−カルバモイル−５−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］フェニルアミノ｝シクロヘキシルエステル、
    ２−シクロヘキシルアミノ−４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミド、
    ４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−（４−シスヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド、
    ６−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イルアミン、
    ３−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−５−［（４−キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）ピリジン−２−カルボキサミド、
    ４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、
    ４−［４−（６−シアノピリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド、
    アミノ酢酸 ４−｛［２−カルバモイル−５−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ピリジン−３−イルアミノ｝シクロヘキシルエステル、
    ４−［４−（６−シアノピリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−２−［（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）アミノ］ベンズアミド、
    ５−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−カルボキサミド、
    ２−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］−４−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミノ）ピリジン−５−カルボキサミド、
    ２−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）アミノ−４−［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］ベンズアミド、
    を有する請求項１または２に記載の式（Ｉ）の生成物さらには前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩。
  4. 下記図式（１）を特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物の製造方法
    Figure 0005674483
     ［式中、
    置換基Ｈｅｔ、Ｒ、Ｒ２、Ｗ１およびＷ２は請求項１から３で定義の式（Ｉ）の生成物について示された意味を有し、ならびにｚは上記にて図式（１）で示された意味を有する。］。
  5. 下記の図式（４０）および（４１）を特徴とする、請求項１から３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の生成物（式中、Ｗ１はＮを表し、Ｗ２はＣＨを表し、ＨｅｔおよびＲ２は請求項１で定義の通りである）、および一般式（ＶＩＩ）の化合物（式中、Ｗ１はＮを表し、Ｗ２はＣＨを表し、Ｚはカルボン酸またはメチルエステルもしくはエチルエステルを表し、ならびにＲ２は請求項１で定義の通りである。）の製造方法。
    Figure 0005674483
  6. 下記図式（４２）を特徴とする、請求項１から４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の生成物（式中、Ｈｅｔは２−シアノピリジン−５−イル基を表し、Ｗ１およびＷ２はＣＨを表し、Ｒ２は請求項１で定義の通りである）、下記の化合物（ＶＩＩＩ−Ａ）および一般式（ＶＩＩＩ−Ｂ）および（ＶＩＩＩ−Ｃ）の化合物［式中、Ｈｅｔは２−シアノピリジン−５−イル基を表し、Ｗ１およびＷ２はＣＨを表し、ならびにＲ２は請求項１で定義の通りである。］の製造方法。
    Figure 0005674483
  7. 新規な工業製品としての、下記式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ−Ａ）、（ＶＩＩＩ−Ｂ）および（ＶＩＩＩ−Ｃ）の合成中間体
    Figure 0005674483
    Figure 0005674483
    Figure 0005674483
    ［式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ−Ａ）、（ＶＩＩＩ−Ｂ）および（ＶＩＩＩ−Ｃ）の生成物において、置換基Ｈｅｔ、Ｒ、Ｒ２、Ｗ１およびＷ２は請求項１から３で定義の式（Ｉ）の生成物について示された意味を有する。］。
  8. 医薬品としての、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の生成物（前記式（Ｉ）の生成物は、あらゆる可能なラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーの形態、さらには前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との製薬上許容される付加塩としても存在する）。
  9. 医薬品としての、請求項３に記載の式（Ｉ）の生成物（前記式（Ｉ）の生成物は、あらゆる可能なラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーの形態である、さらには前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との製薬上許容される付加塩としても存在する）。
  10. 有効成分として、請求項８および９に定義される医薬品の少なくとも１種類を含む医薬組成物。
  11. 抗癌化学療法用の他の医薬品の有効成分をさらに含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. 特には癌化学療法用の医薬品として使用される、請求項１０および１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  13. シャペロンタンパク質の活性を阻害する医薬品の製造における、請求項１から３のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物または前記式（Ｉ）の生成物の製薬上許容される塩の使用。
  14. 神経変性疾患、マラリア、ブルギア糸状虫症、バンクロフト糸状虫症、トキソプラズマ症、治療耐性の真菌症、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ヘルペスウイルス、デング熱（または熱帯インフルエンザ）、脊髄性および延髄性筋萎縮症、メサンギウム細胞増殖障害、血栓症、網膜症、乾癬、筋変性症、腫瘍および癌の疾患群に属する疾患の予防または治療のための医薬品の製造における、請求項１から３のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物または前記式（Ｉ）の生成物の製薬上許容される塩の使用。
  15. 癌を治療するための医薬品の製造における、請求項１から３のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物または前記式（Ｉ）の生成物の製薬上許容される塩の使用。
  16. 治療対象疾患が固形腫瘍または液体腫瘍の癌である、請求項１５に記載の式（Ｉ）の生成物の使用。
  17. 治療対象疾患が細胞毒性薬に対して耐性の癌である、請求項１６に記載の式（Ｉ）の生成物の使用。
  18. 肺癌、乳癌および卵巣癌、神経膠芽腫、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、前立腺癌、膵臓癌および大腸癌、転移性メラノーマ、甲状腺腫瘍および腎臓癌を含む癌を治療するための医薬品の製造における、請求項１から３のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物または前記式（Ｉ）の生成物の製薬上許容される塩の使用。
  19. 癌化学療法で使用される医薬品の製造における、請求項１から３のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物または前記式（Ｉ）の生成物の製薬上許容される塩の使用。
  20. 単独または組み合わせで使用される、癌化学療法で使用される医薬品の製造における、請求項１から３のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物または前記式（Ｉ）の生成物の製薬上許容される塩の使用。
  21. 単独でまたは化学療法もしくは放射線治療との併用で、あるいは他の治療剤との併用で使用することを意図した医薬品の製造における、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物または前記式（Ｉ）の生成物の製薬上許容される塩の使用。
  22. 治療剤が、一般に使用される抗腫瘍薬である請求項２１に定義される式（Ｉ）の生成物の使用。
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