JP5538493B2

JP5538493B2 - Wound healing film for in vivo tissue and in vivo adhesive film

Info

Publication number: JP5538493B2
Application number: JP2012174335A
Authority: JP
Inventors: 厚太郎柳; 忍伊東
Original assignee: KABUSIKIKAISYA ITO
Current assignee: KABUSIKIKAISYA ITO
Priority date: 2006-01-16
Filing date: 2012-08-06
Publication date: 2014-07-02
Anticipated expiration: 2027-01-15
Also published as: JP2012213658A; JP2014073417A; JP5806346B2

Description

本発明は、生体内組織用創傷治癒用フィルム、生体内接着用フィルム、多孔質球状骨修復用粒子及び自己硬化型骨修復用ペーストに関する。 The present invention relates to a wound healing film for in vivo tissue, an in vivo adhesive film, porous spherical bone repair particles, and a self-curing bone repair paste.

外科手術などにおいて、皮膚、臓器、血管などの創部の閉鎖・接合は、最も基本的な手技のひとつであり、現在では、高分子による縫合糸、接着用フィルム、ガーゼ、絆創膏、包帯、及び骨折補強材料等の生体用インプラントが一般的になっている。創傷治癒用高分子組成物は創傷を接合させ、癒合しやすい条件をつくるために用いられる。創部の閉鎖・接合に創傷治癒用高分子組成物を用いる場合、特にそれが縫合用の糸や接着テープの場合は適度な張力に耐えうる生物学的適合性のよい創傷治癒用高分子組成物にて行うことが考えられ、いくつかの創傷治癒用高分子組成物が臨床的に用いられている。特に生体内で吸収される吸収性高分子組成物は、吸収後創傷治癒用部位に異物を残すことなくケロイド、センイ化などの組織の異常や変形、食細胞の浸潤などの炎症反応などを発生させにくく組織を通常の状態に回復するため、近年ではほとんどの体内手術においては縫合用糸や接着テープ材料に生体吸収性創傷治癒用高分子組成物が用いられるようになっている。 Closing and joining wounds such as skin, organs, and blood vessels in surgery is one of the most basic techniques, and nowadays sutures with polymers, adhesive films, gauze, bandages, bandages, and fractures Biomedical implants such as reinforcing materials have become common. The wound healing polymer composition is used to join wounds and create conditions that facilitate healing. When a wound healing polymer composition is used for wound closure / joining, especially when it is a suture thread or adhesive tape, it is capable of withstanding moderate tension and has good biocompatibility. Several wound healing polymer compositions are clinically used. In particular, absorbable polymer compositions absorbed in vivo generate abnormalities and deformations of tissues such as keloids and senescence, and inflammatory reactions such as phagocytic cell infiltration without leaving foreign matter in the wound healing site after absorption. In recent years, bioabsorbable wound healing polymer compositions have been used for suture threads and adhesive tape materials in most in-vivo operations in order to restore the tissue to a normal state that is difficult to cause.

現在使用されている吸収性創傷治癒用高分子組成物である縫合用糸には羊の腸を再生し、コラーゲン部分をアルカリ湿潤状態で練って脱脂してモノフィラメントとした古い伝統をもつカットグットがある。また、腸を再生した縫合糸としてクロミックガットもある。合成品としてはポリエステルの一種であり加水分解性を有するポリグリコール酸を溶融紡高分子して細い高分子としたポリグリコール酸系合成品（ＰＧＡ系）がある。また、ポリグリコール酸とポリ乳酸との共重合体を高分子化したＰＧＡ−ＰＬＡ共重合系、ポリジオキサノンをモノフィラメントなどにしたものもある（非特許文献１及び参照）。ゼラチン、スターチ（でんぷん）、アルギン酸ソーダ、寒天、ポリ乳酸、セルロース、ポリグルタミン酸等から成型物や繊維を作成することは従来より行われてきた。 The suture thread, which is a polymer composition for absorbable wound healing that is currently used, has an old tradition of cut gut that regenerates the intestine of sheep and kneads the collagen part in an alkali wet condition to degrease it into a monofilament. is there. There is also chromic gut as a suture that regenerates the intestines. As a synthetic product, there is a polyglycolic acid-based synthetic product (PGA-based) which is a kind of polyester and is a thin polymer obtained by melt-spinning polyglycolic acid having hydrolyzability. In addition, there are PGA-PLA copolymerization systems in which a copolymer of polyglycolic acid and polylactic acid is polymerized, and polydioxanone as monofilaments (see Non-Patent Document 1 and Reference). Conventionally, moldings and fibers are made from gelatin, starch (starch), sodium alginate, agar, polylactic acid, cellulose, polyglutamic acid, and the like.

「キチン，キトサンハンドブック」、キチン，キトサン研究会編、技報堂出版株式会社発行、３４３〜３４４頁、１９９５年２月２５日発行“Chitin, Chitosan Handbook”, edited by Chitin, Chitosan Study Group, published by Gihodo Publishing Co., Ltd., pages 343-344, published February 25, 1995 「生体適合材料＜その機能と応用＞」、編著者筏義人他、（財）日本規格協会発行、１２２〜１２７頁、１９９３年３月５日発行"Biocompatible materials <functions and applications>", edited by Yoshito Tsuji et al., Published by the Japanese Standards Association, pages 122-127, published March 5, 1993

上記のように、生体組織用創傷治癒用高分子組成物として、適度な張力及び破断力に耐え、組織障害がなく生物学的適合性がよい創傷治癒用高分子組成物が求められている。しかしながら、従来から用いられている創傷治癒用高分子組成物は強度が低いため、術後に創傷治癒用不全などを起こしたり、生体組織に対し生体毒性を示し、組織の創傷治癒を妨げるという問題点もある。これまでに、より積極的に創傷治癒を促進するという作用を有する生体組織用創傷治癒用高分子組成物はなく、創傷治癒を促進させ、より創傷治癒用力を高める生体組織用創傷治癒用高分子組成物が望まれている。また、創傷は炎症を伴うことが多く感染症を受けやすく、免疫細胞や抗生物質などから発生する活性酸素による細胞組織障害を発生し創傷を直りにくくしている。現在のところこれらの創傷の炎症、感染症、活性酸素発生などの問題を総合的に解決する体組織用創傷治癒用高分子組成物は存在しない。本発明は上記問題点を解決するものであり、その目的は、より高い創傷治癒促進作用を有すると共に、抗炎症作用、抗感染症作用、活性酸素発生などの問題を総合的に解決するより高い組織創傷治癒用効果をもつ生体組織用創傷治癒用高分子組成物を提供することにある。
さらに、例えば、縫合糸にＬ−アスコルビン酸やポリペプチド等の創傷治癒促進効果のある薬剤を含有させることにより創傷治癒効果を高めることが考えられるが、アスコルビン酸等の抗酸化剤やペプチド、創傷治癒効果のある生理活性物質は酸化分解されやすく、縫合糸等の医薬材料としては滅菌工程での酸化分解の問題で安定に配合することが困難であった。また、Ｌ−アスコルビン酸の単純な縫合糸や生分解性糸やプラスチックへの配合は、Ｌ−アスコルビン酸の自然酸化に伴うアスコルビン酸ラジカルの発生により炎症を誘発激化させるという問題も発生させた。さらに、生分解性プラスチック等も滅菌工程での熱耐性や薬剤耐性が極めて弱く、Ｌ−アスコルビン酸を生分解性プラスチックに配合して滅菌しその後も安定に効果を保つことはできなかった。さらに、たとえ分解せずに糸や樹脂に配合したとしても、糸や樹脂表面にそれらの分子が付着しているのみであり脱落しやすく、容易に代謝分解され有効な効果を発揮できないという問題があった。即ち、アスコルビン酸等の抗酸化剤やペプチド、創傷治癒効果のある生理活性物質の酸化分解の問題を解決し、医薬材料として必要な滅菌工程での酸化分解の問題を解決し安定に配合することができなければならない。また、生分解性プラスチック等の耐熱性や薬剤耐性も高め、生分解性プラスチックに配合した創傷治癒促進剤の効果を、滅菌した後も安定に保たなくてはならない。さらに、これらの薬剤は糸や樹脂表面から長時間持続して生体内に供給され効果を発揮し続けなければならない。本発明は、これらの問題を解決するものである。 As described above, there is a demand for a wound healing polymer composition that can withstand moderate tension and breaking force, has no tissue damage, and has good biocompatibility as a wound healing polymer composition for living tissue. However, since conventional wound healing polymer compositions have low strength, problems such as failure of wound healing after surgery, biotoxicity to living tissues, and hindering wound healing of tissues There is also a point. Until now, there has been no wound healing polymer composition for living tissue that has the effect of more actively promoting wound healing, and the wound healing polymer for living tissue that promotes wound healing and enhances wound healing power. A composition is desired. In addition, wounds often involve inflammation and are susceptible to infectious diseases, causing cellular tissue damage due to active oxygen generated from immune cells, antibiotics, etc., making it difficult to repair wounds. At present, there is no polymer composition for wound healing for body tissues that comprehensively solves the problems such as inflammation, infection and active oxygen generation of these wounds. The present invention solves the above-mentioned problems, and its purpose is higher than that of comprehensively solving problems such as anti-inflammatory action, anti-infective action, and generation of active oxygen, as well as higher wound healing promoting action. It is an object of the present invention to provide a wound healing polymer composition for living tissue having a tissue wound healing effect.
Further, for example, it may be possible to enhance the wound healing effect by adding a wound healing promoting agent such as L-ascorbic acid or polypeptide to the suture thread. A physiologically active substance having a healing effect is easily oxidatively decomposed, and it has been difficult to stably mix it as a pharmaceutical material such as a suture thread due to a problem of oxidative decomposition in a sterilization process. In addition, the incorporation of L-ascorbic acid into simple sutures, biodegradable yarns, and plastics also caused a problem of inducing and intensifying inflammation due to the generation of ascorbic acid radicals accompanying the natural oxidation of L-ascorbic acid. Furthermore, biodegradable plastics and the like are extremely weak in heat resistance and drug resistance in the sterilization process, and L-ascorbic acid was blended with biodegradable plastics and sterilized, and thereafter, the effect could not be maintained stably. Furthermore, even if blended into yarn or resin without being decomposed, the molecules are only attached to the surface of the yarn or resin, and are easily dropped off. there were. In other words, solve the problem of oxidative degradation of antioxidants and peptides such as ascorbic acid and physiologically active substances with wound healing effect, solve the problem of oxidative degradation in the sterilization process required as a pharmaceutical material, and stably blend Must be able to. In addition, the heat resistance and drug resistance of biodegradable plastics and the like should be improved, and the effect of the wound healing promoter incorporated in the biodegradable plastics must be kept stable after sterilization. Furthermore, these chemicals must be continuously supplied from the surface of the thread or resin for a long time and continue to exert their effects. The present invention solves these problems.

本発明の請求項１に記載の発明は、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルマグネシウム、Ｌ−アスコルビル−２，３，５，６−テトライソパルミテート、Ｌ−アスコルビン酸−２−グルコシド、Ｌ−アスコルビン酸−６−パルミテート、Ｌ−アスコルビン酸−２，６−ジパルミテート、イソステアリル２−０−Ｌ−アスコルビン酸リン酸ナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステル亜鉛、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミテートナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルマグネシウム亜鉛、Ｌ−アスコルビン酸エチル、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸トコフェロール及びＬ−アスコルビン酸−２−マレイン酸トコフェロールからなる群から選択される一種以上のアスコルビン酸誘導体と、線維芽細胞増殖因子、グリチルリチン酸ジカリウム、塩化ベンザルコニウム及びｄｌ−α−トコフェリルリン酸ナトリウムからなる群から選択される一種以上の薬剤とが、ゼラチン、スターチ、アルギン酸ナトリウム、寒天、ポリグルタミン酸、キチンキトサン及びこんにゃくからなる群から選択される一種以上からなるシートに担持されてなる生体内組織用創傷治癒用フィルムである。
本発明の請求項２に記載の発明は、前記生体組織が肝臓である請求項１に記載の生体内組織用創傷治癒用フィルムである。
本発明の請求項３に記載の発明は、請求項１又は２に記載の生体内組織用創傷治癒用フィルムに、コラーゲン、ベンジルアルコール、ひまし油、酢酸エチル又はエタノールからなる接着成分が塗布されてなる生体内接着用フィルムである。
また、本発明は、以下の（１）〜（２０）に関する。
（１）生分解性高分子組成物に下記式〔Ｉ〕で示されるアスコルビン酸誘導体が含有されていることを特徴とするアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物。 The invention according to claim 1 of the present invention includes L-ascorbic acid-2-phosphate magnesium, L-ascorbyl-2,3,5,6-tetraisopalmitate, L-ascorbic acid-2-glucoside, L-ascorbic acid-6-palmitate, L-ascorbic acid-2,6-dipalmitate, isostearyl 2-0-L-sodium ascorbate phosphate, sodium L-ascorbate-2-phosphate, L-ascorbic acid 2-phosphate zinc, L-ascorbic acid-2-phosphate-6-palmitate sodium, L-ascorbic acid-2-phosphate magnesium zinc, L-ethyl ascorbate, L-ascorbic acid-2- Selected from the group consisting of tocopherol phosphate and tocopherol L-ascorbate-2-maleate One or more ascorbic acid derivatives selected from the group consisting of fibroblast growth factor, dipotassium glycyrrhizinate, benzalkonium chloride and dl-α-tocopheryl phosphate, gelatin, starch, sodium alginate, agar, Po Li glutamic acid, chitin chitosan and in vivo tissue for wound healing film comprising carried on a sheet consisting of one or more selected from the group consisting of konjac.
The invention according to claim 2 of the present invention is the wound healing film for in vivo tissue according to claim 1, wherein the living tissue is a liver.
The invention according to claim 3 of the present invention is obtained by applying an adhesive component made of collagen, benzyl alcohol, castor oil, ethyl acetate or ethanol to the wound healing film for in vivo tissue according to claim 1 or 2. It is a film for in vivo adhesion .
The present invention also relates to the following (1) to (20).
(1) An ascorbic acid derivative-containing polymer composition for wound healing for living tissue, wherein the biodegradable polymer composition contains an ascorbic acid derivative represented by the following formula [I].

（式中Ｒ^１は、アスコルビン酸分子の２位の炭素に結合し、Ｒ^２は３位の炭素に、Ｒ^３は５位の炭素に、Ｒ^４は６位の炭素にそれぞれ結合する。Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は各々水酸基、リン酸基、ピロリン酸基、トリリン酸基、ポリリン酸基、Ｏ−グルコシル基、硫酸基、分岐および不飽和結合を含んでも良いアシルオキシ基、アルキルオキシ基またはヒドロキシアルキルオキシ基であり、Ｒ^１とＲ^２、およびＲ^３とＲ^４は、アセタールまたはケタールとして酸素原子を介し同一炭素原子に結合しても良い。） (In the formula, R ¹ is bonded to the ^2nd carbon of the ascorbic acid molecule, R ² is bonded to the 3rd carbon, R ³ is bonded to the 5th carbon, and R ⁴ is bonded to the 6th carbon. ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ are each a hydroxyl group, a phosphate group, a pyrophosphate group, a triphosphate group, a polyphosphate group, an O-glucosyl group, a sulfate group, an acyloxy group which may contain branched and unsaturated bonds, An alkyloxy group or a hydroxyalkyloxy group, and R ¹ and R ² , and R ³ and R ⁴ may be bonded to the same carbon atom via an oxygen atom as an acetal or a ketal.)

（２）アスコルビン酸誘導体がＬ−アスコルビン酸―２−リン酸及びその塩類、アスコルビン酸−２−リン酸−６−脂肪酸、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−（２’−ヘキシルデカン酸）エステル、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−（２’−ブチルヘキサン酸）エステル、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−（２’−ヘプチルウンデカン酸）エステル、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−ステアリン酸、アスコルビン酸−２−グルコシド−６−パルミチン酸、アスコルビン酸−２−グルコシド−６−ステアリン酸、アスコルビン酸−２−グルコシド−６−脂肪酸、アスコルビン酸−２，６−ジステアリン酸、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルマグネシウム、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステル亜鉛、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミテートナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルマグネシウム亜鉛、Ｌ−アスコルビン酸−２−グルコシド、Ｌ−アスコルビン酸エチル、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸トコフェロール、Ｌ−アスコルビン酸−２−マレイン酸トコフェロール、Ｌ−アスコルビン酸−６−パルミテート、Ｌ−アスコルビン酸−２，６−ジパルミテート、イソステアリル２−０−Ｌ−アスコルビン酸リン酸ナトリウム、Ｌ−アスコルビル−２，３，５，６−テトライソパルミテートから選択される単体又は２種以上の複合物から選択されるアスコルビン酸誘導体及びその塩類又はその複合塩から選択されるアスコルビン酸誘導体である（１）の生体組織用創傷治癒用高分子組成物。 (2) Ascorbic acid derivative is L-ascorbic acid-2-phosphate and its salts, ascorbic acid-2-phosphate-6-fatty acid, L-ascorbic acid-2-phosphate-6- (2′-hexyldecanoic acid) ) Ester, L-ascorbic acid-2-phosphate-6- (2′-butylhexanoic acid) ester, L-ascorbic acid-2-phosphate-6- (2′-heptylundecanoic acid) ester, L-ascorbine Acid-2-phosphate-6-palmitic acid, L-ascorbic acid-2-phosphate-6-stearic acid, ascorbic acid-2-glucoside-6-palmitic acid, ascorbic acid-2-glucoside-6-stearic acid , Ascorbic acid-2-glucoside-6-fatty acid, ascorbic acid-2,6-distearic acid, L-ascorbic acid-2-phosphate magnesium L-ascorbic acid-2-phosphate sodium salt, L-ascorbic acid-2-phosphate zinc salt, L-ascorbic acid-2-phosphate-6-palmitate sodium salt, L-ascorbic acid-2-phosphate ester Magnesium zinc, L-ascorbic acid-2-glucoside, L-ascorbic acid ethyl, L-ascorbic acid-2-phosphate tocopherol, L-ascorbic acid-2-maleic acid tocopherol, L-ascorbic acid-6-palmitate, L -Ascorbic acid-2,6-dipalmitate, isostearyl 2-0-L-sodium ascorbate phosphate, L-ascorbyl-2,3,5,6-tetraisopalmitate, or two or more kinds Ascorbic acid derivative selected from complex and its salt or complex salt Biological tissue for wound healing polymeric composition is ascorbic acid derivative selected (1).

（３）前記生分解性高分子が以下の高分子化合物の一種又は二種以上の複合組成物であることを特徴とする（１）または（２）のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物。
ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ（α−ヒドロキシ酸）系高分子、ポリ−β−ヒドロキシ酪酸（ＰＨＢ）、ポリ（β−ヒドロキシアルカノエート）系高分子、ポリ−ε−カプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ（ω−ヒドロキシアルカノエート）、ポリブチレンサクシネート（ＰＢＳ）、ポリエチレンサクシネート（ＰＥＳ）、ポリアルキレンアルカノエート、ポリエステル系高分子、ポリプロピレン系高分子、ポリアミド系高分子、ポリテトラフルオロエチレン系高分子、ＰＧＡ−ＰＬＡ系高分子、ポリジオキサノン系高分子、キチン・キトサン系高分子、ポリアミノ酸系高分子、ポリ糖鎖系高分子、ポリ核酸系高分子、ハイドロキシアパタイト系高分子、リン酸カルシウム系高分子、ゼラチン、スターチ（でんぷん）、アルギン酸ソーダ、寒天、セルロース、ポリグルタミン酸、キチンキトサン、こんにゃく、アミノ酸系高分子、ペプチド系高分子、多糖類系高分子、天然脂質系高分子、核酸系高分子。
（４）（１）または（２）のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物を含有することを特徴とする線維。
（５）（１）または（２）のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物を含有することを特徴とする織布。
（６）（１）または（２）のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物を含有することを特徴とする不織布。
（７）（１）または（２）のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物を含有することを特徴とするフィルム。
（８）（１）または（２）のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物を含有することを特徴とする成型物。
（９）（１）または（２）のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物を含有することを特徴とするガーゼ。
（１０）（１）または（２）のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物を含有することを特徴とする絆創膏。
（１１）（１）または（２）のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物を含有することを特徴とする包帯。
（１２）（１）または（２）のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物を含有することを特徴とする骨折補強材料。
（１３）（１）または（２）のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物を含有することを特徴とする生体インプラント。
（１４）（１）または（２）のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物を含有することを特徴とする生体用接着剤。
（１５）（１）または（２）のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物を含有することを特徴とする生体用接着フィルム。
（１６）（１）または（２）のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物を含有することを特徴とする細胞培養用容器。
（１７）（１）〜（３）のいずれか一のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物を含有することを特徴とする多孔質構造体。
（１８）（１）または（２）のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物を含有することを特徴とする中空繊維構造体。
（１９）生分解性の高分子と生分解性でない高分子の２種の高分子を含有することを特徴とする（１）または（２）のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物。
（２０）さらに、創傷治癒促進剤、抗炎症剤、抗感染症剤、および活性酸素消去剤からなる群から選ばれる一種以上を含有することを特徴とする（１）〜（１９）のいずれか一のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物。 (3) The biodegradable polymer is one or two or more composite compositions of the following polymer compounds, (1) or (2) ascorbic acid derivative-containing biological tissue wound healing Polymer composition.
Polyglycolic acid (PGA), polylactic acid (PLA), poly (α-hydroxy acid) polymer, poly-β-hydroxybutyric acid (PHB), poly (β-hydroxyalkanoate) polymer, poly-ε- Caprolactone (PCL), poly (ω-hydroxyalkanoate), polybutylene succinate (PBS), polyethylene succinate (PES), polyalkylene alkanoate, polyester polymer, polypropylene polymer, polyamide polymer, poly Tetrafluoroethylene polymer, PGA-PLA polymer, polydioxanone polymer, chitin / chitosan polymer, polyamino acid polymer, polysaccharide polymer, polynucleic acid polymer, hydroxyapatite polymer , Calcium phosphate polymer, gelatin, starch, starch Sodium sulfate, agar, cellulose, polyglutamic acid, chitin chitosan, konjac, amino acid polymer, peptide polymer, polysaccharide polymer, natural lipid polymer, nucleic acid polymer.
(4) A fiber comprising the ascorbic acid derivative-containing polymer composition for wound healing for living tissue according to (1) or (2).
(5) A woven fabric comprising the ascorbic acid derivative-containing polymer composition for wound healing for living tissue according to (1) or (2).
(6) A nonwoven fabric comprising the ascorbic acid derivative-containing polymer composition for wound healing for living tissue according to (1) or (2).
(7) A film comprising the ascorbic acid derivative-containing polymer composition for wound healing for living tissue according to (1) or (2).
(8) A molded article comprising the ascorbic acid derivative-containing polymer composition for wound healing for living tissue according to (1) or (2).
(9) A gauze comprising the ascorbic acid derivative-containing polymer composition for wound healing for living tissue according to (1) or (2).
(10) An adhesive bandage comprising the ascorbic acid derivative-containing polymer composition for wound healing for living tissue according to (1) or (2).
(11) A dressing comprising the ascorbic acid derivative-containing polymer composition for wound healing for living tissue according to (1) or (2).
(12) A fracture reinforcing material comprising the ascorbic acid derivative-containing polymer composition for wound healing for living tissue according to (1) or (2).
(13) A living body implant comprising the ascorbic acid derivative-containing polymer composition for wound healing of living tissue according to (1) or (2).
(14) A biological adhesive comprising the ascorbic acid derivative-containing polymer composition for wound healing for biological tissue according to (1) or (2).
(15) A bioadhesive film comprising the ascorbic acid derivative-containing polymer composition for wound healing for living tissue according to (1) or (2).
(16) A container for cell culture, comprising the ascorbic acid derivative-containing polymer composition for wound healing for living tissue according to (1) or (2).
(17) A porous structure comprising the ascorbic acid derivative-containing polymer composition for wound healing for living tissue according to any one of (1) to (3).
(18) A hollow fiber structure containing the ascorbic acid derivative-containing polymer composition for wound healing for living tissue according to (1) or (2).
(19) An ascorbic acid derivative-containing wound-healing polymer for biological tissue according to (1) or (2), comprising two types of polymers, a biodegradable polymer and a non-biodegradable polymer Composition.
(20) Any one of (1) to (19), further comprising one or more selected from the group consisting of a wound healing promoter, an anti-inflammatory agent, an anti-infective agent, and an active oxygen scavenger One ascorbic acid derivative-containing polymer composition for wound healing for living tissue.

本発明の構成は、上記の通りであり、本発明によれば、より高い創傷治癒促進作用を有すると共に、より高い組織創傷治癒用効果をもつ生体組織用創傷治癒用高分子組成物を提供できる。さらに本発明は、アスコルビン酸等の抗酸化剤やペプチド、創傷治癒効果のある生理活性物質の酸化分解の問題を解決し、医薬材料として必要な滅菌工程での薬剤の酸化分解の問題を解決し、アスコルビン酸の自然酸化に伴うアスコルビン酸ラジカルの発生を抑制し、炎症などの副作用の発生を抑制しつつ安定に創傷治癒促進剤を配合することができる。また、生分解性プラスチック等の耐熱性や薬剤耐性も高め、生分解性プラスチックに配合した創傷治癒促進剤の効果を、滅菌した後も安定に保つことができ、これらの薬剤を糸や樹脂表面から長時間持続して生体内に供給して効果を発揮させ続けることができる。 The constitution of the present invention is as described above, and according to the present invention, it is possible to provide a wound-healing polymer composition for living tissue that has a higher wound healing promoting action and a higher tissue wound healing effect. . Furthermore, the present invention solves the problem of oxidative degradation of antioxidants such as ascorbic acid and peptides, and physiologically active substances having wound healing effects, and solves the problem of oxidative degradation of drugs in the sterilization process necessary as a pharmaceutical material. In addition, a wound healing promoter can be blended stably while suppressing the generation of ascorbic acid radicals associated with the natural oxidation of ascorbic acid and suppressing the occurrence of side effects such as inflammation. In addition, heat resistance and drug resistance of biodegradable plastics can be increased, and the effects of wound healing promoters blended in biodegradable plastics can be kept stable after sterilization. It can be continuously supplied to the living body for a long time, and the effect can be continued.

本発明のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物は、高分子組成物に前記式〔Ｉ〕で示されるアスコルビン酸誘導体が含有されていることを特徴とする。
式〔Ｉ〕中Ｒ^１は、アスコルビン酸分子の２位の炭素に結合し、Ｒ^２は３位の炭素に、Ｒ^３は５位の炭素に、Ｒ^４は６位の炭素にそれぞれ結合する。Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は各々水酸基、リン酸基、ピロリン酸基、トリリン酸基、ポリリン酸基、Ｏ−グルコシル基、硫酸基、分岐および不飽和結合を含んでも良いアシルオキシ基、アルキルオキシ基またはヒドロキシアルキルオキシ基であり、Ｒ^１とＲ^２、およびＲ^３とＲ^４は、アセタールまたはケタールとして酸素原子を介し同一炭素原子に結合しても良い。 The ascorbic acid derivative-containing wound tissue healing polymer composition of the present invention is characterized in that the polymer composition contains the ascorbic acid derivative represented by the above formula [I].
In the formula [I], R ¹ is bonded to the carbon at the 2-position of the ascorbic acid molecule, R ² is bonded to the carbon at the 3-position, R ³ is bonded to the carbon at the 5-position, and R ⁴ is bonded to the carbon at the 6-position. . R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ are each a hydroxyl group, a phosphate group, a pyrophosphate group, a triphosphate group, a polyphosphate group, an O-glucosyl group, a sulfate group, an acyloxy group which may contain branched and unsaturated bonds. , An alkyloxy group or a hydroxyalkyloxy group, and R ¹ and R ² , and R ³ and R ⁴ may be bonded to the same carbon atom through an oxygen atom as an acetal or a ketal.

アスコルビン酸誘導体は、Ｌ−アスコルビン酸―２−リン酸及びその塩類、アスコルビン酸−２−リン酸−６−脂肪酸、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−（２’−ヘキシルデカン酸）エステル、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−（２’−ブチルヘキサン酸）エステル、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−（２’−ヘプチルウンデカン酸）エステル、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−ステアリン酸、アスコルビン酸−２−グルコシド−６−パルミチン酸、アスコルビン酸−２−グルコシド−６−ステアリン酸、アスコルビン酸−２−グルコシド−６−脂肪酸、アスコルビン酸−２，６−ジステアリン酸、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルマグネシウム、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステル亜鉛、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミテートナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルマグネシウム亜鉛、Ｌ−アスコルビン酸−２−グルコシド、Ｌ−アスコルビン酸エチル、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸トコフェロール、Ｌ−アスコルビン酸−２−マレイン酸トコフェロール、Ｌ−アスコルビン酸−６−パルミテート、Ｌ−アスコルビン酸−２，６−ジパルミテート、イソステアリル２−０−Ｌ−アスコルビン酸リン酸ナトリウム、Ｌ−アスコルビル−２，３，５，６−テトライソパルミテートから選択される単体又は２種以上の複合物から選択されるアスコルビン酸誘導体及びその塩類又はその複合塩から選択されるアスコルビン酸誘導体であることが好ましい。 Ascorbic acid derivatives include L-ascorbic acid-2-phosphate and salts thereof, ascorbyl-2-phosphate-6-fatty acid, L-ascorbyl-2-phosphate-6- (2′-hexyldecanoic acid) ester L-ascorbic acid-2-phosphate-6- (2'-butylhexanoic acid) ester, L-ascorbic acid-2-phosphate-6- (2'-heptylundecanoic acid) ester, L-ascorbic acid- 2-phosphate-6-palmitic acid, L-ascorbic acid-2-phosphate-6-stearic acid, ascorbic acid-2-glucoside-6-palmitic acid, ascorbic acid-2-glucoside-6-stearic acid, ascorbine Acid-2-glucoside-6-fatty acid, ascorbic acid-2,6-distearic acid, L-ascorbic acid-2-phosphate magnesium, L Sodium ascorbate-2-phosphate, zinc L-ascorbate-2-phosphate, sodium L-ascorbate-2-phosphate-6-palmitate, magnesium zinc L-ascorbate-2-phosphate L-ascorbic acid-2-glucoside, L-ascorbic acid ethyl, L-ascorbic acid-2-phosphate tocopherol, L-ascorbic acid-2-maleic acid tocopherol, L-ascorbic acid-6-palmitate, L-ascorbine A simple substance selected from acid-2,6-dipalmitate, isostearyl 2-0-L-ascorbic acid sodium phosphate, L-ascorbyl-2,3,5,6-tetraisopalmitate or a composite of two or more kinds Selected from ascorbic acid derivatives selected from It is preferably an ascorbic acid derivative which is.

本発明で使用できる、上記アスコルビン酸誘導体の例として以下の実際に製造又は販売されている物質を使用することもできる。
昭和電工製
１）Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルマグネシウム
２）Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム
３）Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステル亜鉛
４）Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミテートナトリウム
アイティーオー製
５）Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルマグネシウム亜鉛
和光純薬製
６）Ｌ−アスコルビン酸−２−グルコシド
販売元：ケミコスクリエーション
７）Ｌ−アスコルビン酸エチル
千寿製薬製
８）Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸トコフェロール
９）Ｌ−アスコルビン酸−２−マレイン酸トコフェロール
和光純薬製
１０）Ｌ−アスコルビン酸−６−パルミテート
１１）Ｌ−アスコルビン酸−２，６−ジパルミテート
東洋ビューティー社製
１２）イソステアリル２−０−Ｌ−アスコルビン酸リン酸ナトリウム
日光ケミカル製
１３）Ｌ−アスコルビル−２，３，５，６−テトライソパルミテート As examples of the ascorbic acid derivative that can be used in the present invention, the following substances actually produced or sold can also be used.
1) L-ascorbic acid-2-phosphate magnesium 2) L-ascorbic acid-2-phosphate sodium 3) L-ascorbic acid-2-phosphate zinc 4) L-ascorbic acid-2 -Phosphoric acid-6-palmitate sodium manufactured by ITO, Inc. 5) L-ascorbic acid-2-phosphate ester, magnesium zinc, Wako Pure Chemical Co., Ltd. 6) L-ascorbic acid-2-glucoside Distributor: Chemicoscreation 7) L -Ethyl ascorbate manufactured by Senju Pharmaceutical 8) L-ascorbic acid-2-phosphate tocopherol 9) L-ascorbic acid-2-tocopherol maleate manufactured by Wako Pure Chemicals 10) L-ascorbic acid-6-palmitate 11) L-ascorbine Acid-2,6-dipalmitate manufactured by Toyo Beauty Co., Ltd. 12) Isostearyl 2-0-L- Ascorbic acid sodium phosphate Nikko Chemicals Co. 13) L-ascorbyl-2,3,5,6-isobutyl palmitate

本発明のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物は、繊維、縫合用糸、織布、不織布、フィルム、成型物、ガーゼ、絆創膏、包帯、骨折補強材料、生体インプラント、生体用接着剤、生体用接着フィルム、細胞培養用容器などの作成に好適である。 The ascorbic acid derivative-containing polymer composition for wound healing according to the present invention is a fiber, suture thread, woven fabric, non-woven fabric, film, molded product, gauze, adhesive bandage, bandage, fracture reinforcing material, biological implant, for living body It is suitable for production of adhesives, bioadhesive films, cell culture containers and the like.

本発明で用いられる生分解性高分子としては、従来から生体組織用創傷治癒用高分子組成物として使用されてきたもののいずれも使用可能であり、例えば、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ（α−ヒドロキシ酸）系高分子、ポリ−β−ヒドロキシ酪酸（ＰＨＢ）、ポリ（β−ヒドロキシアルカノエート）系高分子、ポリ−ε−カプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ（ω−ヒドロキシアルカノエート）、ポリブチレンサクシネート（ＰＢＳ）、ポリエチレンサクシネート（ＰＥＳ）、ポリアルキレンアルカノエート、ポリエステル系高分子、ポリプロピレン系高分子、ポリアミド系高分子、ポリテトラフルオロエチレン系高分子、ＰＧＡ−ＰＬＡ系高分子、ポリジオキサノン系高分子、キチン・キトサン系高分子、ポリアミノ酸系高分子、ポリ糖鎖系高分子、ポリ核酸系高分子、ハイドロキシアパタイト系高分子、リン酸カルシウム系高分子、アミノ酸系高分子、ペプチド系高分子、多糖類系高分子、天然脂質系高分子、核酸系高分子、ゼラチン、スターチ（でんぷん）、アルギン酸ソーダ、寒天、セルロース、ポリグルタミン酸、キチンキトサン、こんにゃくなどの生分解性高分子などが挙げられるが、特に限定されるものではない。前記生分解性高分子は、一種単独で用いても良いし、二種以上を併用して複合組成物として用いても良い。
生体組織用創傷治癒用高分子組成物が生分解性高分子である場合には、創傷の癒合後に吸収されるため、体内異物として残存せず炎症反応を誘導しにくいことが生体にとって好ましいため特に適している。このためには、術後1年以内には完全に生体から消滅する高分子が良く、好ましくは一ヶ月以内に生体内から消滅するものが特に良い。また、本発明の高分子組成物は、市販の細菌除去用のメンブランフィルターのような直径１ｎｍから１ｍｍの細かな穴又は空間が存在する多孔質な構造を取ることにより、より多くのアスコルビン酸誘導体分子を取り込むことができるために有効である。本発明が繊維の場合は中空繊維構造のものがより多くのアスコルビン酸誘導体分子を取り込むことができるために有効である。 As the biodegradable polymer used in the present invention, any of those conventionally used as a polymer composition for wound healing for living tissue can be used. For example, polyglycolic acid (PGA), polylactic acid ( PLA), poly (α-hydroxy acid) polymer, poly-β-hydroxybutyric acid (PHB), poly (β-hydroxyalkanoate) polymer, poly-ε-caprolactone (PCL), poly (ω-hydroxy) Alkanoate), polybutylene succinate (PBS), polyethylene succinate (PES), polyalkylene alkanoate, polyester polymer, polypropylene polymer, polyamide polymer, polytetrafluoroethylene polymer, PGA-PLA Polymers, polydioxanone polymers, chitin / chitosan polymers, polyamino Polymer, polysaccharide chain polymer, polynucleic acid polymer, hydroxyapatite polymer, calcium phosphate polymer, amino acid polymer, peptide polymer, polysaccharide polymer, natural lipid polymer, Examples include, but are not limited to, nucleic acid polymers, gelatin, starch (starch), sodium alginate, agar, cellulose, polyglutamic acid, chitin chitosan, konjac and the like. The biodegradable polymer may be used alone or in combination of two or more as a composite composition.
Especially when the polymer composition for wound healing for living tissue is a biodegradable polymer, it is absorbed after healing of the wound, so it is preferable for the living body that it does not remain as a foreign body and does not easily induce an inflammatory reaction. Is suitable. For this purpose, a polymer that disappears completely from the living body within one year after the operation is good, and a polymer that disappears from the living body within one month is preferable. Moreover, the polymer composition of the present invention has a porous structure in which fine holes or spaces having a diameter of 1 nm to 1 mm are present, such as a commercially available membrane filter for removing bacteria, so that more ascorbic acid derivatives can be obtained. This is effective because it can take in molecules. In the case where the present invention is a fiber, a hollow fiber structure is effective because more ascorbic acid derivative molecules can be incorporated.

本発明の生分解性高分子組成物としては、生体内で酵素や細胞、細菌等の力により分解吸収される素材であれば良く、羊や牛の腸をよってモノフィラメント状に加工したカットグットやＰＧＡ系高分子、ＰＧＡ−ＰＬＡ系高分子、ポリジオキサノン系高分子、キチン・キトサン系高分子組成物などが挙げられるが、生分解性を有する高分子組成物であれば特に限定されるものではない。 The biodegradable polymer composition of the present invention may be any material that can be decomposed and absorbed by the forces of enzymes, cells, bacteria, etc. in the living body. PGA-based polymer, PGA-PLA-based polymer, polydioxanone-based polymer, chitin / chitosan-based polymer composition and the like can be mentioned, but it is not particularly limited as long as it is a biodegradable polymer composition. .

本発明のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物に含有すべき上記アスコルビン酸誘導体の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、アスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物中またはアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物上に、好ましくは、１０^−６〜１０質量％の範囲でありさらに好ましくは０．００１質量％から１質量％の範囲である。 The amount of the ascorbic acid derivative to be contained in the ascorbic acid derivative-containing biological tissue-healing polymer composition of the present invention is not particularly limited and is appropriately selected within a wide range. Ascorbic acid derivative-containing biological tissue wound healing The polymer composition for wound use or on the polymer composition for wound healing for biological tissue containing an ascorbic acid derivative is preferably in the range of 10 ⁻⁶ to 10% by mass, more preferably 0.001% by mass to 1% by mass. Range.

本発明において、生分解性高分子として好ましくは脂肪族ポリエステル系生分解性樹脂がある。 In the present invention, the biodegradable polymer is preferably an aliphatic polyester biodegradable resin.

その例としては、例えば、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＬＡ）等のポリ（α−ヒドロキシ酸）；ポリ−β−ヒドロキシ酪酸（ＰＨＢ）等のポリ（β−ヒドロキシアルカノエート）；ポリ−ε−カプロラクトン（ＰＣＬ）等のポリ（ω−ヒドロキシアルカノエート）；ポリブチレンサクシネート（ＰＢＳ）、ポリエチレンサクシネート（ＰＥＳ）等のポリアルキレンアルカノエート等が挙げられる。これらの樹脂は、単独重合体であってもよく、共重合可能な成分との共重合体であってもよい。 Examples thereof include, for example, poly (α-hydroxy acids) such as polyglycolic acid (PGA) and polylactic acid (PLLA); poly (β-hydroxyalkanoates) such as poly-β-hydroxybutyric acid (PHB); Poly (ω-hydroxyalkanoates) such as -ε-caprolactone (PCL); polyalkylene alkanoates such as polybutylene succinate (PBS) and polyethylene succinate (PES). These resins may be homopolymers or copolymers with copolymerizable components.

これらの樹脂は、公知の方法により合成することができる。なお、これらの樹脂の重量平均分子量は、例えば少なくとも５万、好ましくは少なくとも７万、さらに好ましくは１０万〜３０万である。 These resins can be synthesized by a known method. The weight average molecular weight of these resins is, for example, at least 50,000, preferably at least 70,000, and more preferably 100,000 to 300,000.

本発明の（１９）において、生分解性高分子以外の高分子としては、特に限定されることなく公知の種々の高分子を用いることができる。生分解性高分子以外の高分子と生分解性高分子を混合して使用する場合には、生分解性高分子が生体に吸収された後、非生分解高分子の断片が生体内に残ることになるが、これらが生体内で炎症反応を引き起こすことなく生体組織に完全に融合するか、食細胞等にどん食される程度の小さなサイズに断片化されることが重要である。このときの断片化された非生分解性の高分子のサイズは直径１００μｍ以下が望ましい。 In (19) of the present invention, the polymer other than the biodegradable polymer is not particularly limited, and various known polymers can be used. When using a mixture of a polymer other than a biodegradable polymer and a biodegradable polymer, after the biodegradable polymer is absorbed by the living body, fragments of the non-biodegradable polymer remain in the living body. However, it is important that they are completely fused to a living tissue without causing an inflammatory reaction in the living body or fragmented to a small size such that they are phagocytosed by phagocytic cells. The size of the fragmented non-biodegradable polymer at this time is preferably 100 μm or less in diameter.

代表的なものを例示すれば、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）、ポリエチレンナフタレート（ＰＥＮ）、ポリエチレンテレフタレートの共重合体、ポリブチレンテレフタレートの共重合体、ポリエチレンナフタレートの共重合体等のポリエステル系樹脂；ナイロン系樹脂；スチレン系樹脂；ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン系樹脂が挙げられる。 Typical examples are polyethylene terephthalate (PET), polybutylene terephthalate (PBT), polyethylene naphthalate (PEN), a copolymer of polyethylene terephthalate, a copolymer of polybutylene terephthalate, and a copolymer of polyethylene naphthalate. Examples thereof include polyester resins such as coalescence; nylon resins; styrene resins; polyolefin resins such as polyethylene and polypropylene.

ポリエチレンには、極低密度ポリエチレン、低密度ポリエチレン、線状低密度ポリエチレン、中密度ポリエチレン、高密度ポリエチレンが含まれる。 Polyethylene includes very low density polyethylene, low density polyethylene, linear low density polyethylene, medium density polyethylene, and high density polyethylene.

高分子の含有により、生分解性高分子の脆さ等の実用上の問題が改善される。特にポリオレフィン系樹脂を含有させると、疎水的効果が得られ、生分解性高分子の耐加水分解を向上させることができる。 The inclusion of the polymer improves practical problems such as the brittleness of the biodegradable polymer. In particular, when a polyolefin resin is contained, a hydrophobic effect can be obtained, and the hydrolysis resistance of the biodegradable polymer can be improved.

本発明にはこれらの高分子を相溶化させるための相溶化剤を常法により含有させることもでき、その例としては、アイオノマー樹脂、オキサゾリン系相溶化剤、エラストマー系相溶化剤、反応性相溶化剤、及び共重合体系相溶化剤などがあるがこれに限定されない In the present invention, a compatibilizing agent for compatibilizing these polymers can be contained by a conventional method. Examples thereof include ionomer resins, oxazoline-based compatibilizing agents, elastomer-based compatibilizing agents, and reactive phases. There are, but not limited to, a solubilizer and a copolymer-based compatibilizer.

相溶化剤の含有により、生分解性高分子とそれ以外の高分子との相溶性が向上し、高分解性高分子の作用がより効果的になる。 By containing the compatibilizing agent, the compatibility between the biodegradable polymer and the other polymer is improved, and the action of the highly degradable polymer becomes more effective.

これらの高分子組成物には必要によりイオンを配合することもできる。 If necessary, ions can be added to these polymer compositions.

例えば、Ｌｉ^＋、Ｎａ^＋、Ｋ^＋等のアルカリ金属イオン、Ｍｇ^２＋、Ｃａ^２＋、Ｓｒ^２＋、Ｂａ^２＋等のアルカリ土類金属イオン、Ｚｎ^２＋、Ｃｕ^２＋、Ｍｎ^２＋、Ｎｉ^２＋、Ｃｏ^２＋、Ｃｏ^３＋、Ｆｅ^３＋、Ｃｒ^３＋等の遷移金属イオンが用いられる。また、陽イオンホスト高分子に対しては、Ｃｌ⁻、Ｂｒ⁻、Ｉ⁻等の陰イオンを配合することもできる。 For example, alkali metal ions such as Li ⁺ , Na ⁺ , K ⁺ , alkaline earth metal ions such as Mg ²⁺ , Ca ²⁺ , Sr ²⁺ , Ba ²⁺ , Zn ²⁺ , Cu ²⁺ , Mn ²⁺ , Ni ²⁺ , Co ²⁺ , Transition metal ions such as Co ³⁺ , Fe ³⁺ and Cr ³⁺ are used. In addition, anions such as Cl ⁻ , Br ⁻ , and I ⁻ can be added to the cation host polymer.

本発明に添加できる高分子としては、特に限定されないが、例えば、エチレン−メタクリル酸共重合体アイオノマー、エチレン―アクリル酸共重合体アイオノマー、プロピレン−メタクリル酸共重合体アイオノマー、プロピレン−アクリル酸共重合体アイオノマー、ブチレン−アクリル酸共重合体アイオノマー、エチレン−ビニルスルホン酸共重合体アイオノマー、スチレン−メタクリル酸共重合体アイオノマー、スルホン化ポリスチレンアイオノマー、フッ素系アイオノマー、テレケリックポリブタジエンアクリル酸アイオノマー、スルホン化エチレン−プロピレン−ジエン共重合体アイオノマー、水素化ポリペンタマーアイオノマー、ポリペンタマーアイオノマー、ポリ（ビニルピリジウム塩）アイオノマー、ポリ（ビニルトリメチルアンモニウム塩）アイオノマー、ポリ（ビニルベンジルホスホニウム塩）アイオノマー、スチレン−ブタジエンアクリル酸共重合体アイオノマー、ポリウレタンアイオノマー、スルホン化スチレン−２−アクリルアミド−２−メチルプロパンサルフェイトアイオノマー、酸−アミンアイオノマー、脂肪族系アイオネン、芳香族系アイオネン、ポリエチレン−ポリアミドグラフト共重合体（ＰＥ−ＰＡＧＰ）、ポリプロピレン−ポリアミドグラフト共重合体（ＰＰ−ＰＡＧＰ）等が挙げられる。また、アルコキシ基、アミノ基、メルカプト基、ビニル基、エポキシ基、アセタール基、マレイン酸基、オキサゾリン基及びカルボン酸基からなる群から選ばれる少なくとも１種の基を含み、メルトフローレートが１以上の低粘度の共重合体高分子が挙げられ、具体的には、メチルメタクリレート−ブタジエン−スチレン樹脂、アクリロニトリル−ブタジエンゴム、ＥＶＡ・ＰＶＣ・グラフト共重合体、酢酸ビニル−エチレン共重合体樹脂、エチレン−α−オレフィン共重合体、プロピレン−α−オレフィン共重合体、水添スチレン−イソプロピレン−ブロック共重合体等が挙げられる。 The polymer that can be added to the present invention is not particularly limited. For example, ethylene-methacrylic acid copolymer ionomer, ethylene-acrylic acid copolymer ionomer, propylene-methacrylic acid copolymer ionomer, propylene-acrylic acid copolymer. Combined ionomer, Butylene-acrylic acid copolymer ionomer, Ethylene-vinylsulfonic acid copolymer ionomer, Styrene-methacrylic acid copolymer ionomer, Sulfonated polystyrene ionomer, Fluorinated ionomer, Telechelic polybutadiene acrylic acid ionomer, Sulfonated ethylene -Propylene-diene copolymer ionomers, hydrogenated polypentamer ionomers, polypentamer ionomers, poly (vinylpyridium salt) ionomers, poly (vinyltrimethylammonium) (Monium salt) ionomer, poly (vinylbenzylphosphonium salt) ionomer, styrene-butadiene acrylic acid copolymer ionomer, polyurethane ionomer, sulfonated styrene-2-acrylamido-2-methylpropane sulfate ionomer, acid-amine ionomer, aliphatic System ionene, aromatic ionene, polyethylene-polyamide graft copolymer (PE-PA GP), polypropylene-polyamide graft copolymer (PP-PA GP) and the like. Further, it contains at least one group selected from the group consisting of alkoxy groups, amino groups, mercapto groups, vinyl groups, epoxy groups, acetal groups, maleic acid groups, oxazoline groups and carboxylic acid groups, and has a melt flow rate of 1 or more Specifically, methyl methacrylate-butadiene-styrene resin, acrylonitrile-butadiene rubber, EVA / PVC / graft copolymer, vinyl acetate-ethylene copolymer resin, ethylene- Examples include α-olefin copolymers, propylene-α-olefin copolymers, hydrogenated styrene-isopropylene-block copolymers, and the like.

本発明の高分子組成物には必要により反応性相溶化剤を添加することもでき、その具体例としては、二重結合、カルボキシル基、エポキシ基、イソシアネート基などを有する化合物（低分子化合物又は高分子）であって、成形加工工程で相溶化させようとする高分子の一方または両方と反応してグラフトまたはブロック構造に基づく界面活性剤的な働きをして相溶化剤として機能するものである（参考文献：「高分子ロイ」基礎と応用、高分子学会編、１９９３年発行）。本発明に使用できる反応性相溶化剤としては、例えば、エチレングリシジルメタクリレート共重合体（Ｅ−ＧＭＡ；共重合重量組成、例えばＥ／ＧＭＡ＝１００／６〜１２）、エチレングリシジルメタクリレート−ビニルアルコール共重合体（Ｅ−ＧＭＡ−ＶＡ；共重合重量組成、例えばＥ／ＧＭＡ／ＶＡ＝１００／３〜１２／８〜５）、エチレングリシジルメタクリレート−メタクリレート共重合体（Ｅ−ＧＭＡ−ＭＡ；共重合重量組成、例えばＥ／ＧＭＡ／ＭＡ＝１００／３〜６／３０）等が挙げられる。具体的には、住友化学製、ボンドファーストＥ、ボンドファースト２Ｃ；日本ポリオレフィン製、レクスパールＲＡ、レクスパールＥＴ、レクスパールＲＣ、エチレン無水マレイン酸エチルアクリレート共重合体（Ｅ−ＭＡＨ−ＥＡ；住友化学製、ボンダイン）、エチレングリシジルメタクリレート−アクリロニトリルスチレン（ＥＧＭＡ−ＡＳ；共重合重量組成、例えばＥＧＭＡ／ＡＳ＝７０／３０）、エチレングリシジルメタクリレート−ポリスチレン（ＥＧＭＡ−ＰＳ；共重合重量組成、例えばＥＧＭＡ／ＰＳ＝７０／３０）、エチレングリシジルメタクリレート−ポリメチルメタクリレート（ＥＧＭＡ−ＰＭＭＡ、例えばＥＧＭＡ／ＰＭＭＡ＝７０／３０）、酸変性型ポリエチレンワックス（ＡＰＥＷ；三井化学製、ハイワックス）、ＣＯＯＨ化ポリエチレングラフト高分子、ＣＯＯＨ化ポリプロピレングラフト高分子、イソシアネート基を５〜３０質量％含むポリイソシアネート、具体的には、デグサ（ｄｅｇｕｓｓａ）社製、ＶＥＳＴＡＮＡＴＴ１８９０）が挙げられる。これら反応性相溶化剤のうちの１種のみを用いてもよく、必要に応じて２種以上を混合して用いてもよい。 If necessary, a reactive compatibilizing agent can be added to the polymer composition of the present invention. Specific examples thereof include a compound having a double bond, a carboxyl group, an epoxy group, an isocyanate group, etc. (low molecular compound or Polymer), which reacts with one or both of the polymers to be compatibilized in the molding process and acts as a surfactant based on the graft or block structure to function as a compatibilizer. Yes (Reference: "Polymer Roy" Fundamentals and Applications, edited by Polymer Society, published in 1993). Examples of the reactive compatibilizer that can be used in the present invention include ethylene glycidyl methacrylate copolymer (E-GMA; copolymer weight composition, for example, E / GMA = 100/6 to 12), ethylene glycidyl methacrylate-vinyl alcohol copolymer. Polymer (E-GMA-VA; copolymer weight composition, for example, E / GMA / VA = 100/3 to 12/8 to 5), ethylene glycidyl methacrylate-methacrylate copolymer (E-GMA-MA; copolymer weight) Composition, for example, E / GMA / MA = 100/3 to 6/30). Specifically, Sumitomo Chemical, Bond First E, Bond First 2C; Nippon Polyolefin, Lexpearl RA, Lexpearl ET, Lexpearl RC, ethylene maleic anhydride ethyl acrylate copolymer (E-MAH-EA; Sumitomo) Chemical, Bondine), ethylene glycidyl methacrylate-acrylonitrile styrene (EGMA-AS; copolymer weight composition, eg EGMA / AS = 70/30), ethylene glycidyl methacrylate-polystyrene (EGMA-PS; copolymer weight composition, eg EGMA / PS = 70/30), ethylene glycidyl methacrylate-polymethyl methacrylate (EGMA-PMMA, for example, EGMA / PMMA = 70/30), acid-modified polyethylene wax (APEW; manufactured by Mitsui Chemicals, high wax) COOH polyethylene graft polymer, COOH polypropylene graft polymers, polyisocyanates containing 5-30% by weight of isocyanate groups, specifically, Degussa (degussa) Co., VESTANAT T1890) and the like. Only one of these reactive compatibilizers may be used, or two or more thereof may be mixed and used as necessary.

本発明において、生分解性高分子１００質量部に対して、前記相溶化剤を好ましくは０．１〜１００質量部、より好ましくは１〜２０質量部配合する。相溶化剤を複数種用いる場合には、それらの合計量が前記範囲となるようにするとよい。相溶化剤の配合量が０．１質量部未満であると、生分解性高分子とそれ以外の高分子との相溶化効果が得られにくく、高分子による改善効果が発現されにくい。一方、相溶化剤が１００質量部を超えると、相溶化効果は飽和し、得られる生分解性高分子材料としての生分解性が低下する。生分解性高分子材料の用途を考慮して、相溶化剤の使用量を適宜決めるとよい。 In the present invention, the compatibilizer is preferably blended in an amount of 0.1 to 100 parts by mass, more preferably 1 to 20 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the biodegradable polymer. In the case where a plurality of compatibilizers are used, the total amount thereof should be within the above range. When the compounding amount of the compatibilizer is less than 0.1 parts by mass, it is difficult to obtain a compatibilizing effect between the biodegradable polymer and the other polymer, and an improvement effect due to the polymer is hardly exhibited. On the other hand, when the amount of the compatibilizing agent exceeds 100 parts by mass, the compatibilizing effect is saturated and the biodegradability of the resulting biodegradable polymer material is lowered. The amount of the compatibilizer used should be determined appropriately in consideration of the use of the biodegradable polymer material.

本発明において、生分解性高分子材料には、さらに他の添加剤、例えば、有機又は無機フィラー、難燃剤、アンチブロッキング剤、結晶化促進剤、ガス吸着剤、老化防止剤（エステル、アミド等）、酸化防止剤、オゾン劣化防止剤、紫外線吸収剤、光安定剤、粘着付与剤、可塑剤（ステアリン酸、オレイン酸等の脂肪酸又はそれらの金属塩等）、軟化剤（鉱物油、ワックス、パラフィン類等）、安定剤、滑剤、離型剤、帯電防止剤、変性剤、着色剤、カップリング剤、防腐剤、防カビ剤等の添加剤を適宜配合してもよい。 In the present invention, the biodegradable polymer material further includes other additives such as organic or inorganic fillers, flame retardants, anti-blocking agents, crystallization accelerators, gas adsorbents, anti-aging agents (esters, amides, etc.) ), Antioxidants, ozone degradation inhibitors, UV absorbers, light stabilizers, tackifiers, plasticizers (fatty acids such as stearic acid and oleic acid or their metal salts), softeners (mineral oil, wax, Paraffins, etc.), stabilizers, lubricants, mold release agents, antistatic agents, modifiers, colorants, coupling agents, preservatives, antifungal agents and the like may be appropriately blended.

配合方法は、特に限定されることなく、通常の溶融混練方法により行うことができる。例えば、生分解性高分子、生分解性高分子以外の高分子、相溶化剤、及びその他の任意成分を、ロールニーダー、バンバリーミキサー、インターミックス、１軸押出機、２軸押出機などの混練機で混練すると良い。混練は、前記混練機のうちから選ばれる１種の混練機を用いて行ってもよく、又は２種以上の混練機を用いて行ってもよい。 The blending method is not particularly limited and can be carried out by an ordinary melt kneading method. For example, a biodegradable polymer, a polymer other than a biodegradable polymer, a compatibilizer, and other optional components are kneaded in a roll kneader, a Banbury mixer, an intermix, a single screw extruder, a twin screw extruder, etc. Kneading with a machine is recommended. Kneading may be performed using one kind of kneader selected from the kneaders, or may be performed using two or more kinds of kneaders.

生分解性高分子、生分解性高分子以外の高分子、相溶化剤を含む生分解性高分子材料を常法により成形して各種成形品とする。また、前記生分解性高分子材料にさらに必要に応じて添加剤を加えて、被覆材料、コーティング材料又は接着材料とすることも可能である。 A biodegradable polymer, a polymer other than a biodegradable polymer, and a biodegradable polymer material containing a compatibilizing agent are molded into various molded products by conventional methods. Further, if necessary, an additive may be added to the biodegradable polymer material to form a coating material, a coating material, or an adhesive material.

前記生分解性高分子材料からの各種成形品は、常法の成形法により製造することができる。例えば、押出成形品、射出成形品、ブロー成形品、Ｔダイから押出成形されたシート或いはフィルム、インフレーションフィルム、溶融紡糸法による繊維、糸、紐、ロープ、マルチフィラメント、モノフィラメント、フラットヤーン、ステープルファイバー、スパンボンド不織布、フラッシュ紡糸不織布等の繊維状構造物、各種発泡成形品、細胞又は組織培養用容器が得られる。
さらに本発明で得られた成形物に、創傷治癒促進剤、抗炎症剤、抗感染症剤、および活性酸素消去剤（アスコルビン酸又はその誘導体を除く）からなる群から選ばれる一種以上を同時に配合することにより、炎症が発生しにくい本発明の構造物を作成することができる。本発明で使用できる創傷治癒促進剤、抗炎症剤、抗感染症剤、アスコルビン酸又はその誘導体以外の活性酸素消去剤としては、ＥＧＦ、ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−α、ＦＧＦ、ＶＥＧＦ、ＰＤＧＦ−ＢＢ、ＴＧＦ−β１、ＰＤＧＦ−ＡＢ、ＩＧＦ、ＫＧＦ、ＰＤＧＦ、ＴＧＦ−β２、ＴＧＦ−β３、ＦＧＦ−２、Ｕ−ＰＡ、ｔ−ＰＡ、インテグリン、接着因子、ｄｌ−α−トコフェロール、ｄｌ−α−トコフェロール酢酸エステル、ｄｌ−α−トコフェロールリン酸のナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩若しくはカルシウム塩、ｄｌ−α−トコフェロール酢酸エステル、ビタミンＥニコチネート等のビタミンＥ若しくはその誘導体、ユビキノン、エリソルビン酸、茶抽出物、ポリフェノール類、エトキシキシ等の酸化防止剤、アスタキサンチン等のカロチノイド類、クエン酸、リン酸、メタリン酸、グリシン、システイン等の有機酸類、カテキン等のポリフェノール等またはこれらのナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ金属、アルカリ土類金属の塩から適宜選択されるが、中でもカロチン、アスタキサンチン、ルテイン、ｄｌ−α−トコフェロール酢酸エステル、α−トコフェロール、ＳＯＤ、グルタチオン、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、カテキン類またはこれらのナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ金属、アルカリ土類金属の塩から選択される一種以上の物質、及びアクリノール、アルキルポリアミノエチルグリシン、イソプロパノール、エタノール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩酸化フェノール、オキシドール、過マンガン酸カリウム、グルコン酸クロルヘキシジン、クレゾール石鹸、次亜塩素酸Ｎａ、チオ硫酸Ｎａグラニオール変性アルコール、チメロサール、フェノール、ブロノポール、ポビドンヨード、ホルマリン、マーキュロクロム、ヨウ素、ヨードチンキ、ヨードホルム、レゾルシン、アルミニュームクロロヒドロキシアラントイネート、酸化亜鉛、白色ワセリン、豚皮、エリスロマイシン、塩酸オキシテトラサイクリン、塩酸オキシテトラサイクリン硫酸ポリミキシンＢ、塩酸グラミシジンＳ硫酸ストレプトマイシン、塩酸テトラサイクリン、塩酸デメチルクロルテトラサイクリン、グラマイコーチゾン、クロマイ−Ｐ、クロラムフェニコール、スルファジアジン、スルファジアジン銀、スルフィソミジン、テトラサイクリン、ナジフロキサシン、パシトラシン硫酸フラジオマイシン、フシジン酸ナトリウム、硫酸カナマイシン、硫酸ゲンタマイシン、硫酸コリスチン硫酸フラジオマイシン、硫酸フラジオマイシン、硫酸フラジオマイシントリプシン、硫酸ポリミキシンＢ、アクリノールチンク油、アズレン、アミノ安息香酸エチル、アムシノニド、アルミニウムクロロヒドロキシアラントイネート、アンモニア水、インドメタシン、ウフェナマート、エキザルベ、塩酸イソチペンシル、塩酸オキシテトラシクリンヒドロコルチゾン、塩酸テトラサイクリン酢酸ヒドロコルチゾン、オイリッチ、外皮用消炎鎮痛配合剤、カラミン、カルバゾクロム塩酸アルキルポリアミノエチルグリシン、カンフル、吉草酸酢酸プレドニゾロン、吉草酸ジフルコルトロン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン硫酸ゲンタマイシン、強力レスタミンコーチゾン、グリチルレチン酸、クロタミトン、ケトプロフェン、ケナコルト−Ａ、ケナコルト−ＡＧ、酢酸ジフロラゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸鉛、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸メチルプレドニゾロン、サリチル酸メチル、塩化亜鉛、紫雲膏、ジフェンヒドラミン、ジフルプレドナート、ジプロピオン酸ベタメタゾン、次没食子酸ビスマス、水酸化カルシウム、スプロフェン、セイヨウトチノキ種子エキス、脱脂大豆乾留タール、脱脂大豆乾留タールジフェンヒドラミン、タンニン酸、デキサメタゾン、デキサメタゾン脱脂大豆乾留タール、トウガラシチンキ、トコフェロールビタミンＡ油、トリアムシフロンアセトニド、ハルシノニド、ビタミンＡ、ヒドロコルチゾンクロタミトン、ピバル酸フフメタゾン、ピリドレチン、ピロキシカム、フェノール亜鉛華リニメント、フェルビナク、プデソニド、ブフェニキサマク、フランカルボン酸モメタゾン、フルオシノニド、フルオシノロンアセエトニド、フルドロキシコルチド、フルルビプロフェン、プレドニゾロン、プロピオン酸アルクロメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、プロピオン酸デキサメタゾン、プロピオン酸デプロドン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ヘパリン類似物質、ベンダザッグ、モビラート、ラウリル硫酸ジフェンヒドラミン、酪酸クロベタゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、硫酸アルミニウムカリウム、硫安フラジオマイシン吉草酸ベタメタゾン、硫安フラジオマイシンフルオシノロンアセトニド、硫安フラジオマイシンプレドニゾロン、イオウ、ウンデシレン酸、ウンデシレン酸亜鉛、ウンデシレン酸ウンデシレン酸亜鉛、ウンデシレン酸サリチル酸、塩酸アモロルフィン、塩酸クロコナゾール、塩酸テルビナフィン、塩酸ネチコナゾール、塩酸ブテナフィン、クロトリマゾール、ケトコナゾール、サリチル酸シクロピロクスオラミン、シッカニン、硝酸イナコゾール、硝酸エコナゾール、硝酸オキシコナゾール、硝酸スルコナゾール、水銀軟膏、チオコナゾール、トリコマイシン、トリシクラート、トルナフタート、トルナフタート塩酸クロルヘキシジン、ナイスタチン、バリオチン、ビホナゾール、フェニルヨードウンデシノエート、ミコナゾール、モクタール、ラフコナゾール、イオウカンフル、カリ石鹸、カンタリス、グリセリンカリ、酢酸、サリチル酸、硝酸銀、尿素、塩酸カプロニウム、アルプロルタジル、ジアフェニルスルホン、精製白糖ポンピドンヨード、タカルシトール、トリチノイントコフェリル、ブクラデシンナトリウム、ヘパリンナトリウム、メトキサレン、メラジニン、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、幼生血液抽出物、ヨウ素等の成分を挙げることができる。それらの成分は、１ｐｐｍ〜５質量％の範囲で併用添加することが好ましい。
アスコルビン酸誘導体と、上記のアスコルビン酸又はその誘導体を除く活性酸素消去剤との併用により、生分解性樹脂の耐熱性、耐薬剤性、耐強度性能を格段に向上させることができる。
上記の薬剤は、必要に応じて直接あるいはゼラチン、油脂類等の被膜剤で被膜したもの、あるいはマイクロカプセル、デキストリン等で包摂したものを本発明の高分子組成物やその構造体に混入することもできる。マイクロカプセルとしては、通常の製法で作られた公知のリポソーム製剤や、公知の製法により調製されたリポソームなどをいずれも好適に使用することができ、具体的には、特開平７−３１６０７９号公報、特開平８−１５１３３４号公報、特開平９−２７８７２６号公報などに記載されたリポソームなどを使用することができる。
さらに、本発明の構造物、生体組織用創傷治癒用高分子組成物が多孔質構造や中空繊維構造である構造物であれば、前記の創傷治癒促進剤、抗炎症剤、抗感染症剤、活性酸素消去剤（アスコルビン酸又はその誘導体を除く）を同時に配合した際に、これらの薬品が多孔質構造内や中空繊維構造内に取り込まれて除放効果を発揮でき、これらの薬剤の効果発揮時間を延長でき、さらに、線維芽細胞などが多孔質構造の中に入り込みやすくなり、本発明による創傷治癒効果が促進される。細胞の入植を考慮すると、多孔質又は中空構造の直径が1ｍｍから０．１ミクロンの範囲であることが望ましい。薬剤の序徐放性を考慮すると多孔質又は中空構造の直径が１ミクロンから１０ｎｍの範囲であることが望ましい。そして、これらの大きさの異なるサイズが混在するものでもよい。 Various molded products from the biodegradable polymer material can be produced by a conventional molding method. For example, extrusion molded products, injection molded products, blow molded products, sheets or films extruded from T dies, inflation films, fibers by melt spinning, yarns, strings, ropes, multifilaments, monofilaments, flat yarns, staple fibers , Fibrous structures such as spunbond nonwoven fabrics and flash spun nonwoven fabrics, various foam-molded articles, and cells or tissue culture containers are obtained.
Furthermore, at least one selected from the group consisting of a wound healing promoter, an anti-inflammatory agent, an anti-infective agent, and an active oxygen scavenger (excluding ascorbic acid or a derivative thereof) is blended simultaneously with the molded product obtained in the present invention. By doing so, the structure of the present invention in which inflammation hardly occurs can be created. Examples of active oxygen scavengers other than wound healing promoter, anti-inflammatory agent, anti-infective agent, ascorbic acid or derivatives thereof usable in the present invention include EGF, TGF-β1, TGF-α, FGF, VEGF, PDGF-BB. , TGF-β1, PDGF-AB, IGF, KGF, PDGF, TGF-β2, TGF-β3, FGF-2, U-PA, t-PA, integrin, adhesion factor, dl-α-tocopherol, dl-α- Tocopherol acetate, sodium salt, potassium salt, magnesium salt or calcium salt of dl-α-tocopherol phosphate, vitamin E such as dl-α-tocopherol acetate, vitamin E nicotinate or its derivatives, ubiquinone, erythorbic acid, tea extraction , Antioxidants such as polyphenols and ethoxyxy, astaxanth As appropriate from carotenoids such as citric acid, phosphoric acid, metaphosphoric acid, organic acids such as glycine and cysteine, polyphenols such as catechin, or alkali metal such as sodium, potassium, magnesium and calcium, and salts of alkaline earth metals. Carotene, astaxanthin, lutein, dl-α-tocopherol acetate, α-tocopherol, SOD, glutathione, dibutylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole, propyl gallate, catechins or their sodium, potassium, magnesium One or more substances selected from alkali metal, alkaline earth metal salts such as calcium, and acrinol, alkylpolyaminoethylglycine, isopropanol, ethanol, benzalkoni chloride , Benzethonium chloride, chlorinated phenol, oxidol, potassium permanganate, chlorhexidine gluconate, cresol soap, sodium hypochlorite, Na thiosulfate graniole, alcohol, thimerosal, phenol, bronopol, povidone iodine, formalin, mercurochrome, iodine, Iodine tincture, iodoform, resorcin, aluminum chlorohydroxy allantoate, zinc oxide, white petrolatum, pig skin, erythromycin, oxytetracycline hydrochloride, polymyxin B oxytetracycline sulfate, gramicidin S streptomycin hydrochloride, tetracycline hydrochloride, demethylchlortetracycline hydrochloride , Gramai cortisone, chromi-P, chloramphenicol, sulfadiazine, sulfa Azin silver, sulfisomidine, tetracycline, nadifloxacin, pacitracin sulfate fradiomycin, sodium fusidate, kanamycin sulfate, gentamicin sulfate, fradiomycin sulfate, fradiomycin sulfate, fradiomycin sulfate trypsin, polymyxin B sulfate, acrinol tink oil, azulene, amino Ethyl benzoate, amsinonide, aluminum chlorohydroxy allantoinate, ammonia water, indomethacin, ufenamate, exalbe, isothipencil hydrochloride, oxytetracycline hydrocortisone hydrochloride, hydrocortisone tetracycline acetate, eurich, anti-inflammatory analgesic for skin, calamine, carbazochrome Alkylpolyaminoethylglycine hydrochloride, camphor, valeric acid acetic acid predo Nizolone, diflucortron valerate, dexamethasone valerate, betamethasone valerate, betamethasone valerate, gentamicin sulfate sulfate, strong lestamine cortisone, glycyrrhetinic acid, crotamiton, ketoprofen, kenacort-A, kenacort-AG, diflorazone acetate, dexamethasone acetate, lead acetate, Hydrocortisone acetate, methylprednisolone acetate, methyl salicylate, zinc chloride, purple cloud, diphenhydramine, diflupredonate, betamethasone dipropionate, bismuth subgallate, calcium hydroxide, suprofen, horse chestnut seed extract, defatted soybean dry tar, defatted soybean Dry distillation tar diphenhydramine, tannic acid, dexamethasone, dexamethasone defatted soybean dry distillation tar, red pepper tincture, tocopherol vitamin A oil, Liam Ciflon Acetonide, Halcinonide, Vitamin A, Hydrocortisone Crotamiton, Fufumetasone Pivalate, Pyridretin, Piroxicam, Phenol Zinc Hua Liniment, Felbinac, Pudesonide, Bufenixamac, Francarboxylate Mometasone, Fluocinonide, Fluocinolone Acetotide , Flurbiprofen, prednisolone, alclomethasone propionate, clobetasol propionate, dexamethasone propionate, deprodon propionate, beclomethasone propionate, betamethasone, heparin analogues, bendazag, mobilate, diphenhydramine lauryl sulfate, clobetasone butyrate, butyric acid, clobetasone butyrate, butyric acid Betamethasone propionate, hydrocortisone butyrate propionate Aluminum potassium sulfate, ammonium sulfate fradiomycin betamethasone valerate, ammonium fradiomycin fluocinolone acetonide, ammonium fradiomycin prednisolone, sulfur, undecylenic acid, zinc undecylenate, zinc undecylenate, salicylic acid undecylenate, amorolfine hydrochloride, croconazole hydrochloride Terbinafine hydrochloride, neticonazole hydrochloride, butenafine hydrochloride, clotrimazole, ketoconazole, cyclopyroxolamine salicylate, siccanin, inacazole nitrate, econazole nitrate, oxyconazole nitrate, sulconazole nitrate, mercury ointment, thioconazole, tricomycin, tricyclate, tolnaphthalate, tolnaphthalate Chlorhexidine hydrochloride, nystatin, variotin, bifonazole, phenyl Iodoundecinoate, miconazole, moctal, lafuconazole, sulfur camphor, potash soap, cantalis, glycerin potash, acetic acid, salicylic acid, silver nitrate, urea, capronium hydrochloride, alprolutadil, diaphenylsulfone, purified white sugar pompidone iodine, tacalcitol, tritinotoco Mention may be made of components such as ferryl, bucladecin sodium, heparin sodium, methoxalene, melazinin, ibuprofen, ibuprofen piconol, larval blood extract, iodine and the like. These components are preferably added together in the range of 1 ppm to 5 mass%.
By using the ascorbic acid derivative in combination with the active oxygen scavenger excluding the above ascorbic acid or its derivative, the heat resistance, chemical resistance and strength resistance performance of the biodegradable resin can be remarkably improved.
If necessary, the above-mentioned drugs may be mixed directly or with a coating agent such as gelatin or oil, or those encapsulated with microcapsules or dextrin into the polymer composition of the present invention or its structure. You can also. As the microcapsules, any of known liposome preparations produced by a conventional production method, liposomes prepared by a known production method, and the like can be preferably used. Specifically, JP-A-7-316079 Liposomes described in JP-A-8-151334, JP-A-9-278726 and the like can be used.
Further, if the structure of the present invention and the wound healing polymer composition for living tissue are structures having a porous structure or a hollow fiber structure, the wound healing promoter, anti-inflammatory agent, anti-infective agent, When active oxygen scavengers (excluding ascorbic acid or its derivatives) are blended at the same time, these chemicals can be incorporated into the porous structure and hollow fiber structure to exert a controlled release effect. The time can be extended, and further, fibroblasts and the like can easily enter the porous structure, and the wound healing effect according to the present invention is promoted. In view of cell implantation, it is desirable that the porous or hollow structure has a diameter in the range of 1 mm to 0.1 microns. In consideration of the sustained release of the drug, the diameter of the porous or hollow structure is desirably in the range of 1 micron to 10 nm. And the size from which these magnitude | sizes differ may be mixed.

本発明で用いられるアスコルビン酸誘導体は、コラーゲン合成促進作用があり、創傷治癒作用を有すると共に、抗炎症作用、活性酸素消去作用、抗菌活性、抗ウイルス活性も有することが知られている。このアスコルビン酸誘導体を生体組織用創傷治癒用高分子組成物に含有させることにより、より高い創傷治癒促進作用を有すると共に、より高い組織創傷治癒作用、抗炎症作用、活性酸素消去作用、抗菌活性、抗ウイルス活性をもつ生体組織用創傷治癒用高分子組成物が得られる。 Ascorbic acid derivatives used in the present invention are known to have collagen synthesis promoting action, have wound healing action, and also have anti-inflammatory action, reactive oxygen scavenging action, antibacterial activity, and antiviral activity. By containing this ascorbic acid derivative in a wound healing polymer composition for living tissue, it has a higher wound healing promoting effect, and higher tissue wound healing action, anti-inflammatory action, reactive oxygen scavenging action, antibacterial activity, A polymer composition for wound healing for living tissue having antiviral activity is obtained.

（参考例１）
本発明の以下の参考例及び実施例で使用したアスコルビン酸誘導体を以下に示すが特にこれに限定されない。
昭和電工製
１）Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルマグネシウム
２）Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム
３）Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステル亜鉛
４）Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミテートナトリウム
アイティーオー製
５）Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルマグネシウム亜鉛
和光純薬製
６）Ｌ−アスコルビン酸−２−グルコシド
販売元：ケミコスクリエーション
７）Ｌ−アスコルビン酸エチル
千寿製薬製
８）Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸トコフェロール
９）Ｌ−アスコルビン酸−２−マレイン酸トコフェロール
和光純薬製
１０）Ｌ−アスコルビン酸−６−パルミテート
１１）Ｌ−アスコルビン酸−２，６−ジパルミテート
東洋ビューティー社製
１２）イソステアリル２−０−Ｌ−アスコルビン酸リン酸ナトリウム
日光ケミカル製
１３）Ｌ−アスコルビル−２，３，５，６−テトライソパルミテート (Reference Example 1)
The ascorbic acid derivatives used in the following Reference Examples and Examples of the present invention are shown below, but not particularly limited thereto.
1) L-ascorbic acid-2-phosphate magnesium 2) L-ascorbic acid-2-phosphate sodium 3) L-ascorbic acid-2-phosphate zinc 4) L-ascorbic acid-2 -Phosphoric acid-6-palmitate sodium manufactured by ITO, Inc. 5) L-ascorbic acid-2-phosphate ester, magnesium zinc, Wako Pure Chemical Co., Ltd. 6) L-ascorbic acid-2-glucoside Distributor: Chemicoscreation 7) L -Ethyl ascorbate manufactured by Senju Pharmaceutical 8) L-ascorbic acid-2-phosphate tocopherol 9) L-ascorbic acid-2-tocopherol maleate manufactured by Wako Pure Chemicals 10) L-ascorbic acid-6-palmitate 11) L-ascorbine Acid-2,6-dipalmitate manufactured by Toyo Beauty Co., Ltd. 12) Isostearyl 2-0-L- Ascorbic acid sodium phosphate Nikko Chemicals Co. 13) L-ascorbyl-2,3,5,6-isobutyl palmitate

（実施例１）
参考例１の１）のアスコルビン酸誘導体５ｇを精製水５０ｍｌに溶解した。ＰＧＡ系高分子からなる縫合糸であるＤａｖｉｓ＆Ｇｒｅｃｋ社製、商品名「Ｄｅｘｏｎ」の１．０ｇをこの溶液に浸漬した後、取り出した。風乾後、本発明のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物の実施例である縫合糸を得た。この糸の重量増加は４．９ｍｇであった。
（実施例２）
参考例１の1３）のアスコルビン酸誘導体５ｇをそれぞれエタノール（ナカライテスク社製）５０ｍｌに溶解した。ＰＧＡ系高分子からなる縫合糸であるＥｔｈｉｃｏｎ社製、商品名「Ｖｉｃｒｙｌ」の１．０ｇをこの溶液に浸漬した後、取り出した。風乾後、本発明のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物の実施例である縫合糸を得た。この糸の重量増加はそれぞれ５ｍｇであった。
（実施例３）
参考例１の６）のアスコルビン酸誘導体５ｇを精製水５０ｍｌに溶解した。ポリジオキサノン系高分子からなる縫合糸であるＥｔｈｉｃｏｎ社製、商品名「ＰＤＳ」の１．０ｇをこの溶液に浸漬した後、取り出した。風乾後、本発明のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物の実施例である縫合糸を得た。この糸の重量増加は４ｍｇであった。
（実施例４）
参考例１の1０）から１３）までのアスコルビン酸誘導体５ｇをそれぞれエタノール（ナカライテスク社製）５０ｍｌに溶解した。ＰＧＡ系高分子からなる縫合糸であるＥｔｈｉｃｏｎ社製、商品名「Ｖｉｃｒｙｌ」の１．０ｇをこの溶液に浸漬した後、取り出した。風乾後、本発明のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物の実施例である縫合糸を得た。この糸の重量増加はそれぞれ５ｍｇであった。
（実施例５）
参考例１の１）から９）のアスコルビン酸誘導体５ｇをそれぞれ精製水５０ｍｌに溶解した。ポリジオキサノン系高分子からなる縫合糸であるＥｔｈｉｃｏｎ社製、商品名「ＰＤＳ」の１．０ｇをこの溶液に浸漬した後、取り出した。風乾後、本発明のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物の実施例である縫合糸を得た。この糸の重量増加はそれぞれ４ｍｇであった。
なお、上記実施例１〜５の縫合糸については、さらに、その１ｇ中に、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）１０μｇ、グリチルリチン酸２Ｋ１０ｍｇ、塩化ベンザルコニウム１ｍｇ、ｄｌ−α―トコフェリルリン酸Ｎａ１０ｍｇを均一に分散したものも別途作成した。
（実施例６〜１０）
上記実施例1から５の糸を原料に常法により布を織りガーゼを作成した。このガーゼは常法によりエチレンオキサイトガスで滅菌し、本発明のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物の実施例であるガーゼとした。
（実施例１１〜１５）
上記実施例1から５の糸を原料に常法により不織布を作成しガーゼを作成した。このガーゼは常法によりエチレンオキサイトガスで滅菌し、本発明のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物の実施例である不織布ガーゼとした（実施例１１〜１５）。
さらに、上記の構造物１ｇ中に、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）１０μｇ、グリチルリチン酸２Ｋ１０ｍｇ、塩化ベンザルコニウム１ｍｇ、ｄｌ−α―トコフェリルリン酸Ｎａ１０ｍｇを均一に分散したものも別途作成した。 Example 1
5 g of the ascorbic acid derivative of 1) of Reference Example 1 was dissolved in 50 ml of purified water. 1.0 g of the product name “Dexon” manufactured by Davis & Greck, which is a suture made of PGA polymer, was immersed in this solution and then taken out. After air-drying, the suture which is an Example of the polymer composition for wound healing for biological tissues containing an ascorbic acid derivative of the present invention was obtained. The weight increase of the yarn was 4.9 mg.
(Example 2)
5 g of the ascorbic acid derivative of 13) of Reference Example 1 was dissolved in 50 ml of ethanol (manufactured by Nacalai Tesque). 1.0 g of a trade name “Vicryl” manufactured by Ethicon, which is a suture made of PGA polymer, was immersed in this solution and then taken out. After air-drying, the suture which is an Example of the polymer composition for wound healing for biological tissues containing an ascorbic acid derivative of the present invention was obtained. The yarn weight increase was 5 mg each.
(Example 3)
5 g of the ascorbic acid derivative of 6) of Reference Example 1 was dissolved in 50 ml of purified water. 1.0 g of a trade name “PDS” manufactured by Ethicon, which is a suture made of a polydioxanone polymer, was immersed in this solution and then taken out. After air-drying, the suture which is an Example of the polymer composition for wound healing for biological tissues containing an ascorbic acid derivative of the present invention was obtained. The increase in weight of this yarn was 4 mg.
Example 4
5 g of the ascorbic acid derivative of Reference Example 1 from 10) to 13) was dissolved in 50 ml of ethanol (Nacalai Tesque). 1.0 g of a trade name “Vicryl” manufactured by Ethicon, which is a suture made of PGA polymer, was immersed in this solution and then taken out. After air-drying, the suture which is an Example of the polymer composition for wound healing for biological tissues containing an ascorbic acid derivative of the present invention was obtained. The yarn weight increase was 5 mg each.
(Example 5)
5 g of the ascorbic acid derivative of 1) to 9) of Reference Example 1 was dissolved in 50 ml of purified water. 1.0 g of a trade name “PDS” manufactured by Ethicon, which is a suture made of a polydioxanone polymer, was immersed in this solution and then taken out. After air-drying, the suture which is an Example of the polymer composition for wound healing for biological tissues containing an ascorbic acid derivative of the present invention was obtained. The yarn weight increase was 4 mg each.
In addition, about the suture thread of the said Examples 1-5, 10 micrograms of fibroblast growth factor (FGF), glycyrrhizic acid 2K10mg, benzalkonium chloride 1mg, dl- (alpha) -tocopheryl phosphate 10mg in 1g. Separately prepared was also dispersed.
(Examples 6 to 10)
A gauze was prepared by weaving a cloth using the yarns of Examples 1 to 5 as usual. This gauze was sterilized with ethylene oxide gas by a conventional method to obtain a gauze as an example of the polymer composition for wound healing for living tissue of the present invention containing an ascorbic acid derivative.
(Examples 11 to 15)
A nonwoven fabric was prepared by a conventional method using the yarns of Examples 1 to 5 as raw materials to prepare a gauze. This gauze was sterilized with ethylene oxide gas by a conventional method to obtain non-woven gauze which is an example of the ascorbic acid derivative-containing polymer composition for wound healing of living tissue of the present invention (Examples 11 to 15).
Furthermore, 10 g of fibroblast growth factor (FGF), 10 mg of glycyrrhizic acid, 1 mg of benzalkonium chloride, and 10 mg of dl-α-tocopheryl phosphate were uniformly prepared separately in 1 g of the above structure.

以下の耐抗張力試験のコントロールとしては、次のような、参考例１のアスコルビン酸誘導体溶液に浸漬しなかった縫合糸と誘導体ではないＬ−アスコルビン酸を浸漬した縫合糸を用いた。
（比較例１）
ＰＧＡ系高分子からなる縫合糸であるＤａｖｉｓ＆Ｇｒｅｃｋ社製、商品名「Ｄｅｘｏｎ」。
（比較例２）
ＰＧＡ系高分子からなる縫合糸であるＥｔｈｉｃｏｎ社製、商品名「Ｖｉｃｒｙｌ」。
（比較例３）
ポリジオキサノン系高分子からなる縫合糸であるＥｔｈｉｃｏｎ社製、商品名「ＰＤＳ」。
（比較例４）
Ｌ−アスコルビン酸５ｇを精製水５０ｍｌに溶解し、上記Ｄａｖｉｓ＆Ｇｒｅｃｋ社製、商品名「Ｄｅｘｏｎ」の１．０ｇをこの溶液に浸漬した後取り出した。風乾後、この糸の重量増加は４．８ｍｇであった。
（比較例５）
Ｌ−アスコルビン酸５ｇを精製水５０ｍｌに溶解し、上記Ｅｔｈｉｃｏｎ社製、商品名「Ｖｉｃｒｙｌ」の１．０ｇをこの溶液に浸漬した後、取り出した。風乾後、Ｌ−アスコルビン酸含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物の比較例である縫合糸を得た。この糸の重量増加は５ｍｇであった。
（比較例６）
Ｌ−アスコルビン酸５ｇを精製水５０ｍｌに溶解し、上記Ｅｔｈｉｃｏｎ社製、商品名「ＰＤＳ」の１．０ｇをこの溶液に浸漬した後、取り出した。風乾後、Ｌ−アスコルビン酸含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物の比較例である縫合糸を得た。この糸の重量増加は４ｍｇであった。
（比較例７〜１２）
上記比較例1〜６の糸を原料に常法により布を織りガーゼを作成した。このガーゼは常法によりエチレンオキサイトガスで滅菌し、比較例であるガーゼとした。
（比較例１３〜１８）
上記比較例1〜６の糸を原料に常法により不織布を作成しガーゼを作成した。このガーゼは常法によりエチレンオキサイトガスで滅菌し、比較例である不織布ガーゼとした。 As controls for the following tensile strength tests, sutures that were not dipped in the ascorbic acid derivative solution of Reference Example 1 and sutures that were dipped in L-ascorbic acid that was not a derivative were used.
(Comparative Example 1)
“Dexon”, a product name made by Davis & Greck, which is a suture made of PGA polymer.
(Comparative Example 2)
Product name “Vicryl” manufactured by Ethicon, which is a suture made of PGA polymer.
(Comparative Example 3)
Trade name “PDS” manufactured by Ethicon, which is a suture made of polydioxanone polymer.
(Comparative Example 4)
5 g of L-ascorbic acid was dissolved in 50 ml of purified water, and 1.0 g of the trade name “Dexon” manufactured by Davis & Greck was immersed in this solution and taken out. After air drying, the weight increase of the yarn was 4.8 mg.
(Comparative Example 5)
5 g of L-ascorbic acid was dissolved in 50 ml of purified water, and 1.0 g of the above-mentioned Ethicon product name “Vicryl” was immersed in this solution and then taken out. After air drying, a suture which is a comparative example of the L-ascorbic acid-containing wound tissue healing polymer composition for living tissue was obtained. The yarn weight increase was 5 mg.
(Comparative Example 6)
5 g of L-ascorbic acid was dissolved in 50 ml of purified water, and 1.0 g of the product name “PDS” manufactured by Ethicon Co. was immersed in this solution and then taken out. After air drying, a suture which is a comparative example of the L-ascorbic acid-containing wound tissue healing polymer composition for living tissue was obtained. The increase in weight of this yarn was 4 mg.
(Comparative Examples 7-12)
A gauze was prepared by weaving a cloth using the yarns of Comparative Examples 1 to 6 as a raw material by a conventional method. This gauze was sterilized with ethylene oxide gas by a conventional method to obtain a gauze as a comparative example.
(Comparative Examples 13-18)
A nonwoven fabric was prepared by a conventional method using the yarns of Comparative Examples 1 to 6 as raw materials to prepare a gauze. This gauze was sterilized with ethylene oxide gas by a conventional method to obtain a nonwoven fabric gauze as a comparative example.

（実施例１６〜１８、比較例１９〜２４）
性能評価上記実施例１〜３のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用縫合糸および比較例１〜６の縫合糸について、以下の方法により性能評価した。
１０週齢のモルモットの背部を毛刈りし、背部正中線に垂直な方向にメスで長さ２ｃｍの切創を作成した。各実施例、比較例の糸を用いて、この切創部を等間隔で５ケ所縫合して傷を修復させた。この処置の１週間後にモルモットをエーテル麻酔下で、切創中央部から左右に１ｃｍ幅の短冊状の皮膚組織を切除しレオメーターを用いて切創部の耐抗張力（ｇ／ｃｍ）を測定した。それぞれの実施例および比較例について１０匹のモルモットを用いて行い、耐抗張力（ｇ／ｃｍ）はこれらモルモットについて得られた値の平均値を取った。結果を表１に示した。 (Examples 16-18, Comparative Examples 19-24)
Performance evaluation The performance of the ascorbic acid derivative-containing biological tissue wound healing sutures of Examples 1 to 3 and the sutures of Comparative Examples 1 to 6 were evaluated by the following methods.
The back of a 10-week old guinea pig was shaved and a 2 cm long cut was made with a scalpel in a direction perpendicular to the midline of the back. Using the yarns of each Example and Comparative Example, the wound was repaired by stitching the cut portions at five equal intervals. One week after this treatment, a strip-like skin tissue having a width of 1 cm from the center of the cut was excised from the center of the cut under ether anesthesia, and the tensile strength (g / cm) of the cut was measured using a rheometer. Ten guinea pigs were used for each example and comparative example, and the tensile strength (g / cm) was the average of the values obtained for these guinea pigs. The results are shown in Table 1.

表１より、本発明のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物の実施例である縫合糸を使用した群では、比較例のアスコルビン酸誘導体を含まない縫合糸を使用した群及びＬ−アスコルビン酸区よりも、耐抗張力が大きく上昇したことが分かる。
さらに、本発明の縫合糸を使用した区では、特別な炎症反応や組織異常は認められなかったが、比較例では、縫合糸周辺の組織が盛り上がり赤みを帯び軽度の炎症が見られた。
さらに、上記結果には数値が記載されていないが、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、グリチルリチン酸２Ｋ、塩化ベンザルコニウム、ｄｌ−α―トコフェリルリン酸Ｎａを均一に分散したものも、結果が比較例より格段に良好であった。 From Table 1, in the group using the suture which is an example of the polymer composition for wound healing of an ascorbic acid derivative-containing biological tissue of the present invention, the group using the suture containing no ascorbic acid derivative of the comparative example and It can be seen that the tensile strength is greatly increased as compared with the L-ascorbic acid group.
Further, in the group using the suture of the present invention, no special inflammatory reaction or tissue abnormality was observed, but in the comparative example, the tissue around the suture was raised and reddish and mild inflammation was observed.
Furthermore, although the numerical value is not described in the above result, a result obtained by uniformly dispersing fibroblast growth factor (FGF), glycyrrhizic acid 2K, benzalkonium chloride, and dl-α-tocopheryl phosphate Na Was significantly better than the comparative example.

（実施例１９〜２１、比較例２５〜３０）
性能評価上記実施例１１〜１３のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用不織布ガーゼおよび比較例１３〜１８の不織布ガーゼについて、以下の方法により性能評価した。
１０週齢のモルモットの背部を毛刈りし、背部正中線に垂直な方向にメスで長さ２ｃｍの切創を作成した。この切創部を比較例１の縫合糸で等間隔で５ケ所縫合し、その切創部の中心から半径３ｃｍの範囲を、上記記載のガーゼを０．１ｇ／平方ｃｍの割合で使用して覆い傷を修復させた。この処置の１週間後にモルモットをエーテル麻酔下で、切創中央部から左右に１ｃｍ幅の短冊状の皮膚組織を切除しレオメーターを用いて切創部の耐抗張力（ｇ／ｃｍ）を測定した。それぞれの実施例および比較例について１０匹のモルモットを用いて行い、耐抗張力（ｇ／ｃｍ）はこれらモルモットについて得られた値の平均値を取った。結果を表２に示した。 (Examples 19 to 21, Comparative Examples 25 to 30)
Performance Evaluation About the nonwoven fabric gauze for wound healing of the ascorbic acid derivative containing biological tissue of Examples 11-13 and the nonwoven fabric gauze of Comparative Examples 13-18, the performance was evaluated by the following methods.
The back of a 10-week old guinea pig was shaved and a 2 cm long cut was made with a scalpel in a direction perpendicular to the midline of the back. The cut portion was stitched at five points at equal intervals with the suture of Comparative Example 1, and a range of a radius of 3 cm from the center of the cut portion was used to cover the wound using the gauze described above at a rate of 0.1 g / square cm. Was repaired. One week after this treatment, a strip-like skin tissue having a width of 1 cm from the center of the cut was excised from the center of the cut under ether anesthesia, and the tensile strength (g / cm) of the cut was measured using a rheometer. Ten guinea pigs were used for each example and comparative example, and the tensile strength (g / cm) was the average of the values obtained for these guinea pigs. The results are shown in Table 2.

表２より、本発明のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物の実施例である不織布ガーゼを使用した群では、比較例のアスコルビン酸誘導体を含まない縫合糸を使用した群及びＬ−アスコルビン酸区よりも、耐抗張力が大きく上昇したことが分かる。さらに、本発明の縫合糸を使用した区では特別な炎症反応や組織異常は認められなかった。
さらに、上記結果には数値が記載されていないが、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、グリチルリチン酸２Ｋ、塩化ベンザルコニウム、ｄｌ−α―トコフェリルリン酸Ｎａを均一に分散したものも結果が比較例より格段に良好であった。 From Table 2, in the group using the nonwoven fabric gauze which is an example of the ascorbic acid derivative-containing biological tissue-containing wound healing polymer composition of the present invention, the group using the suture without the ascorbic acid derivative of the comparative example and It can be seen that the tensile strength is greatly increased as compared with the L-ascorbic acid group. Furthermore, no special inflammatory reaction or tissue abnormality was observed in the section using the suture of the present invention.
Furthermore, although the numerical value is not described in the above result, the result obtained by uniformly dispersing fibroblast growth factor (FGF), glycyrrhizic acid 2K, benzalkonium chloride, and dl-α-tocopheryl phosphate Na is also obtained. It was much better than the comparative example.

（実施例２２、比較例３５〜３６）
参考例１の１）のアスコルビン酸リン酸マグネシウムと和光純薬のＬ−アスコルビン酸５ｇをそれぞれ精製水５０ｍｌに溶解した。合成吸収性縫合糸ラクトマーコーティッドブレイド４−０、ＰＯＬＹＳＯＲＢの１．０ｇをこれら溶液にそれぞれ浸漬した後、取り出した。また、コントロールとして精製水のみに浸漬したものも作成し取り出した。風乾後、本発明のアスコルビン酸リン酸マグネシウム含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物の実施例である縫合糸（実施例２２）を得た。この糸の重量増加は５ｍｇであった。一方、コントロールのL−アスコルビン酸含有縫合糸（比較例３５）の重量増加は４．９ｍｇであり、精製水のみのコントロールの縫合糸（比較例３６）の重量増加は無かった。
さらに、実施例２２の縫合糸については、その１ｇ中に、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）１０μｇ、グリチルリチン酸２Ｋ１０ｍｇ、塩化ベンザルコニウム１ｍｇ、ｄｌ−α―トコフェリルリン酸Ｎａ１０ｍｇを均一に分散したものも別途作成した。 (Example 22, Comparative Examples 35-36)
Reference Example 1 1) magnesium ascorbate phosphate and 5 g of Wako Pure Chemical L-ascorbic acid were dissolved in 50 ml of purified water. Synthetic absorbent suture lactomer coated blade 4-0 and 1.0 g of POLYSORB were dipped in these solutions, respectively, and then taken out. Moreover, what was immersed only in purified water as a control was also created and taken out. After air drying, a suture (Example 22) was obtained which was an example of the wound-healing polymer composition for biological tissue containing magnesium ascorbate of the present invention. The yarn weight increase was 5 mg. On the other hand, the weight increase of the control L-ascorbic acid-containing suture (Comparative Example 35) was 4.9 mg, and the weight of the control suture (Comparative Example 36) containing only purified water was not increased.
Further, with respect to the suture thread of Example 22, 10 μg of fibroblast growth factor (FGF), 10 mg of glycyrrhizic acid, 1 mg of benzalkonium chloride, and 10 mg of dl-α-tocopheryl phosphate were uniformly dispersed in 1 g of the suture thread. A thing was also made separately.

（実施例２３、比較例３７〜３８）
上記実施例２２、比較例３５〜３６の糸を原料に、常法により布を織りガーゼを作成した。これらのガーゼは常法によりエチレンオキサイトガスで滅菌し、本発明のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物の実施例であるガーゼ、および比較例であるガーゼとした（実施例２３、比較例３７〜３８）。
さらに、実施例２３のガーゼについては、その１ｇ中に、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）１０μｇ、グリチルリチン酸２Ｋ１０ｍｇ、塩化ベンザルコニウム１ｍｇ、ｄｌ−α―トコフェリルリン酸Ｎａ１０ｍｇを均一に分散したものも別途作成した。
さらに、上記ガーゼを適当な長さに切断し、同様に滅菌し包帯、絆創膏を作成した。絆創膏は、この布１ｃｍ×１ｃｍに幅１ｃｍ長さ３ｃｍの接着テープを組み合わせて作成した。これらは常法によりエチレンオキサイトガスで滅菌し、本発明のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物の実施例である包帯、絆創膏、および比較例である包帯、絆創膏とした。 (Example 23, Comparative Examples 37 to 38)
Using the yarns of Example 22 and Comparative Examples 35 to 36 as raw materials, a gauze was woven using a conventional method. These gauze were sterilized with ethylene oxide gas by a conventional method to obtain gauze which is an example of the polymer composition for wound healing of biological tissue containing an ascorbic acid derivative of the present invention and a gauze which is a comparative example (Examples) 23, Comparative Examples 37-38).
Further, with respect to the gauze of Example 23, 10 g of fibroblast growth factor (FGF), 10 mg of glycyrrhizic acid, 1 mg of benzalkonium chloride, and 10 mg of dl-α-tocopheryl phosphate Na were uniformly dispersed in 1 g of the gauze. Was also created separately.
Further, the gauze was cut into an appropriate length and sterilized in the same manner to prepare a bandage and a bandage. An adhesive bandage was prepared by combining this cloth 1 cm × 1 cm with an adhesive tape having a width of 1 cm and a length of 3 cm. These were sterilized with ethylene oxide gas by a conventional method to obtain bandages and bandages as examples of wound healing polymer compositions for biological tissues containing ascorbic acid derivatives of the present invention, and bandages and bandages as comparative examples.

（実施例２４、比較例３９〜４０）
上記実施例２２、比較例３５〜３６の糸を原料に、不織布を作成しガーゼを作成した。これらのガーゼは常法によりエチレンオキサイトガスで滅菌し、本発明のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物の実施例である不織布ガーゼ、および比較例である不織布ガーゼとした。
さらに、実施例２４の不織布ガーゼについては、その１ｇ中に、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）１０μｇ、グリチルリチン酸２Ｋ１０ｍｇ、塩化ベンザルコニウム１ｍｇ、ｄｌ−α―トコフェリルリン酸Ｎａ１０ｍｇを均一に分散したものも別途作成した。 (Example 24, Comparative Examples 39 to 40)
Using the yarns of Example 22 and Comparative Examples 35 to 36 as raw materials, a nonwoven fabric was prepared to prepare a gauze. These gauze were sterilized with ethylene oxide gas by a conventional method to obtain a non-woven gauze as an example of a wound tissue healing polymer composition containing an ascorbic acid derivative of the present invention and a non-woven gauze as a comparative example.
Further, for the nonwoven gauze of Example 24, 10 μg of fibroblast growth factor (FGF), 10 mg of glycyrrhizic acid, 1 mg of benzalkonium chloride, and 10 mg of dl-α-tocopheryl phosphate were uniformly dispersed in 1 g of the non-woven gauze. A thing was also made separately.

（実施例２５、比較例４１〜４２）
生後８週のウイスターラット雄を使用し、腹壁皮膚を切開し皮膚切開創より両縁の皮下を１ｃｍ剥離した後、剥離した部位を５ｍｍ間隔で上記実施例２２、比較例３５〜３６の３種の縫合糸にてそれぞれマットレス縫合した。術後１週間後に縫合部を中心に幅１．５ｃｍの皮膚を皮下の脂肪層を切除して摘出し、縫合皮膚より残存糸を抜去し、縫合創の引張剪断強度をＵＳＳｕｒｇｉｃａｌ社製のｔｅｎｓｉｌｅｍｅｔｅｒにて測定し、引張剪断強度の平均値を求めたところ、表３に示す結果が得られた。 (Example 25, Comparative Examples 41-42)
Using an 8 week old male Wistar rat, the skin of the abdominal wall was incised and the skin on both sides was exfoliated 1 cm from the skin incision, and the exfoliated sites were separated at 5 mm intervals from Example 22 and Comparative Examples 35 to 36. Each mattress was sutured with a suture thread. One week after the operation, the skin having a width of 1.5 cm centering on the sutured part was excised by excising the subcutaneous fat layer, the remaining thread was removed from the sutured skin, and the tensile shear strength of the suture wound was changed to tensurile manufactured by US Surgical. When measured with a meter and the average value of tensile shear strength was determined, the results shown in Table 3 were obtained.

表４より、本発明のＬ−アスコルビン酸リン酸マグネシウム含有縫合糸区（実施例２５）は、比較例である無処理の縫合糸区（比較例４２）及びＬ−アスコルビン酸含有縫合糸区（比較例４１）よりも平均引張剪断強度が極めて高く、皮膚の縫合創の治癒に高い効果を発揮することが確認された。
さらに、本発明の縫合糸を使用した区では特別な炎症反応や組織異常は認められなかったが、比較例では、縫合糸周辺の組織が盛り上がり赤みを帯び軽度の炎症が見られた。
さらに、上記結果には数値が記載されていないが、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、グリチルリチン酸２Ｋ、塩化ベンザルコニウム、ｄｌ−α―トコフェリルリン酸Ｎａを均一に分散したものも結果が比較例より格段に良好であった。 From Table 4, the L-ascorbic acid phosphate-containing suture section of the present invention (Example 25) is an untreated suture section (Comparative Example 42) and an L-ascorbic acid-containing suture section (Comparative Example 42). It was confirmed that the average tensile shear strength was much higher than that of Comparative Example 41) and exhibited a high effect on healing of the skin suture wound.
Furthermore, no special inflammatory reaction or tissue abnormality was observed in the section using the suture of the present invention, but in the comparative example, the tissue around the suture was raised and reddish and mild inflammation was observed.
Furthermore, although the numerical value is not described in the above result, the result obtained by uniformly dispersing fibroblast growth factor (FGF), glycyrrhizic acid 2K, benzalkonium chloride, and dl-α-tocopheryl phosphate Na is also obtained. It was much better than the comparative example.

（実施例２６〜２７、比較例４３〜４６）
上記実施例２３〜２４、比較例３７〜４０のガーゼの効果を以下の実験より確認した。１０週齢のモルモットの背部を毛刈りし、背部正中線に垂直な方向にメスで長さ２ｃｍの切創を作成した。この切創部を比較例１の縫合糸で等間隔で５ケ所縫合し、その切創部の中心から半径３ｃｍの範囲を、上記記載のガーゼを０．１ｇ／平方ｃｍの割合で使用して覆い、傷を修復させた。この処置の１週間後にモルモットをエーテル麻酔下で、切創中央部から左右に１ｃｍ幅の短冊状の皮膚組織を切除しレオメーターを用いて切創部の耐抗張力（ｇ／ｃｍ）を測定した。それぞれの実施例および比較例について１０匹のモルモットを用いて行い、耐抗張力（ｇ／ｃｍ）はこれらモルモットについて得られた値の平均値を取った。結果を表４に示した。 (Examples 26 to 27, Comparative Examples 43 to 46)
The effects of the gauze of Examples 23 to 24 and Comparative Examples 37 to 40 were confirmed from the following experiments. The back of a 10-week old guinea pig was shaved and a 2 cm long cut was made with a scalpel in a direction perpendicular to the midline of the back. This cut portion was sutured at five regular intervals with the suture of Comparative Example 1, and the range of a radius of 3 cm from the center of the cut portion was covered using the gauze described above at a rate of 0.1 g / square cm. He repaired the wound. One week after this treatment, a strip-like skin tissue having a width of 1 cm from the center of the cut was excised from the center of the cut under ether anesthesia, and the tensile strength (g / cm) of the cut was measured using a rheometer. Ten guinea pigs were used for each example and comparative example, and the tensile strength (g / cm) was the average of the values obtained for these guinea pigs. The results are shown in Table 4.

表４より、本発明のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物の実施例であるガーゼを使用した群では、比較例のアスコルビン酸誘導体を含まないガーゼを使用した群及びＬ−アスコルビン酸を配合したガーゼ群よりも、耐抗張力が大きく上昇したことが分かる。
さらに、本発明のガーゼを使用した区では特別な炎症反応や組織異常は認められなかった。
さらに、上記結果には数値が記載されていないが、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、グリチルリチン酸２Ｋ、塩化ベンザルコニウム、ｄｌ−α―トコフェリルリン酸Ｎａを均一に分散したものも結果が比較例より格段に良好であった。 From Table 4, in the group using the gauze which is an example of the ascorbic acid derivative-containing biological tissue-containing wound healing polymer composition of the present invention, the group using the gauze not containing the ascorbic acid derivative of the comparative example and L- It can be seen that the tensile strength was greatly increased as compared with the gauze group containing ascorbic acid.
Furthermore, no special inflammatory reaction or tissue abnormality was observed in the group using the gauze of the present invention.
Furthermore, although the numerical value is not described in the above result, the result obtained by uniformly dispersing fibroblast growth factor (FGF), glycyrrhizic acid 2K, benzalkonium chloride, and dl-α-tocopheryl phosphate Na is also obtained. It was much better than the comparative example.

（実施例２８）
ポリブチレンサクシネートＰＢＳ（ビオノーレ１００１、昭和高分子製）８４質量部、ポリエチレンテレフタレートＰＥＴ（ダイヤナイトＰＡ−５００、三菱レイヨン製）１０質量部、及びエチレングリシジルメタクリレート共重合体Ｅ−ＧＭＡ（反応性相溶化剤、ボンドファーストＥ、住友化学製）１質量部、Ｌ−アスコルビル−２，３，５，６−テトライソパルミテート（日光ケミカル製）５質量部を、２軸押出機（株式会社テクノベル製、ＫＺＷ１５−３０ＭＧ）を用いて、２４０℃にて常法にて溶融混練し、約３ｍｍの直径で水中に押し出し・固化し、次いで３ｍｍ長に切断し、樹脂チップを得た。
さらに、別途溶融時に、このペースト中に窒素からなるマイクロバブルを吹き込み中空構造体も作成した。
さらに、これら構造物１ｇ中に、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）１０μｇ、グリチルリチン酸２Ｋ１０ｍｇ、塩化ベンザルコニウム１ｍｇ、ｄｌ−α―トコフェリルリン酸Ｎａ１０ｍｇを均一に分散したものも別途作成した。 (Example 28)
84 parts by mass of polybutylene succinate PBS (Bionore 1001, Showa High Polymer), 10 parts by mass of polyethylene terephthalate PET (Dianite PA-500, manufactured by Mitsubishi Rayon), and ethylene glycidyl methacrylate copolymer E-GMA (reactive phase) 1 part by mass of a solubilizer, Bond First E, manufactured by Sumitomo Chemical Co., Ltd., and 5 parts by mass of L-ascorbyl-2,3,5,6-tetraisopalmitate (manufactured by Nikko Chemical Co., Ltd.) , KZW15-30MG) at 240 ° C. in a conventional manner, extruded and solidified in water with a diameter of about 3 mm, and then cut into 3 mm lengths to obtain resin chips.
Furthermore, when melted separately, microbubbles made of nitrogen were blown into the paste to create a hollow structure.
Furthermore, 10 g of fibroblast growth factor (FGF), 10 mg of glycyrrhizic acid, 1 mg of benzalkonium chloride, and 10 mg of dl-α-tocopheryl phosphate were uniformly prepared separately in 1 g of these structures.

得られたチップをプレス成形し、本発明のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物の実施例である大腿骨補強材料、骨折修復用ビスを作製した。
同様に、上記の構造物１ｇ中に、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）１０μｇ、グリチルリチン酸２Ｋ１０ｍｇ、塩化ベンザルコニウム１ｍｇ、ｄｌ−α―トコフェリルリン酸Ｎａ１０ｍｇを均一に分散したものを作成した。 The obtained chip was press-molded to produce a femoral reinforcing material and a fracture repair screw as examples of the ascorbic acid derivative-containing polymer composition for wound healing of the present invention.
Similarly, 10 μg of fibroblast growth factor (FGF), 10 mg of glycyrrhizic acid, 1 mg of benzalkonium chloride and 10 mg of dl-α-tocopheryl phosphate Na were uniformly dispersed in 1 g of the above structure.

（実施例２９）
１ｗｔ％のアルギン酸ナトリウム水溶液に、スプレードライにより粒径５０μｍ程度に調製した水酸アパタイト（ＨＡ）を１０ｗｔ％になるように混合し、均一なスラリーとした。このスラリーを、１ｗｔ％の塩化カルシウム水溶液に３μｌずつ滴下することにより、球状に成形した。上記のように成型した球状ＨＡを６０℃で１２時間乾燥した後、１２５０℃で１時間焼結することにより、直径０．８±０．２の多孔質球状骨材粒子を得た。この多孔質球状骨材粒子を真空減圧し超純水にＬ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミテート（昭和電工製）を１０％重量で溶解した水溶液を０．２μｍのメンブランフィルターで滅菌ろ過したものを１：１で添加した後、凍結乾燥し、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミテートが取り込まれた本発明のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物の実施例である骨修復用の多孔質球状骨材粒子を得た。
一方、第四リン酸カルシウム（ＴｅＣＰ）と第二リン酸カルシウム（ＤＣＰ）を等モルずつ混合したものに１０％重量のＬ−アスコルビン酸−２−グルコシド（和光純薬製）を含む超純水で練和することにより本発明のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物の実施例である骨修復用の自己硬化型リン酸カルシウムセメントペーストを調製した。モルモット骨欠損モデルで試験したところ、従来のアスコルビン酸誘導体を含まない同素材及びアスコルビン酸誘導体の代わりにＬ−アスコルビン酸を同量添加した区と比較して、本発明の上記ペーストを用いた場合、無添加区の従来物より約３．５倍、Ｌ−アスコルビン酸を同量添加した区より約２．４倍速い骨形修復スピードで骨欠損が治癒した。
さらに、上記ペースト１ｇ中に、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）１０μｇ、グリチルリチン酸２Ｋ１０ｍｇ、塩化ベンザルコニウム１ｍｇ、ｄｌ−α―トコフェリルリン酸Ｎａ１０ｍｇを均一に分散したものも別途作成した。
上記結果には数値が記載されていないが、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、グリチルリチン酸２Ｋ、塩化ベンザルコニウム、ｄｌ−α―トコフェリルリン酸Ｎａを均一に分散したもの、及び前記多孔質球状骨材粒子も、結果が比較例より格段に良好であった。 (Example 29)
Hydroxyapatite (HA) prepared to a particle size of about 50 μm by spray drying was mixed with 1 wt% sodium alginate aqueous solution so as to be 10 wt% to obtain a uniform slurry. This slurry was formed into a spherical shape by dropping 3 μl each into a 1 wt% calcium chloride aqueous solution. The spherical HA molded as described above was dried at 60 ° C. for 12 hours and then sintered at 1250 ° C. for 1 hour to obtain porous spherical aggregate particles having a diameter of 0.8 ± 0.2. The porous spherical aggregate particles were evacuated under reduced pressure, and an aqueous solution prepared by dissolving L-ascorbic acid-2-phosphate-6-palmitate (manufactured by Showa Denko) at 10% by weight in ultrapure water was sterilized with a 0.2 μm membrane filter. The filtered composition is added at 1: 1, freeze-dried, and the ascorbic acid derivative-containing polymer composition for wound healing of living tissue according to the present invention in which L-ascorbic acid-2-phosphate-6-palmitate is incorporated. Porous spherical aggregate particles for bone repair, which are examples of the present invention, were obtained.
On the other hand, an equimolar mixture of quaternary calcium phosphate (TeCP) and dicalcium phosphate (DCP) is mixed with ultrapure water containing 10% by weight of L-ascorbic acid-2-glucoside (manufactured by Wako Pure Chemical Industries). Thus, a self-hardening calcium phosphate cement paste for bone repair, which is an example of the polymer composition for wound healing of biological tissue containing an ascorbic acid derivative of the present invention, was prepared. When tested with a guinea pig bone defect model, when the above-mentioned paste of the present invention was used in comparison with the same material containing no conventional ascorbic acid derivative and the same amount of L-ascorbic acid added instead of the ascorbic acid derivative The bone defect was healed at a bone shape repair speed that was approximately 3.5 times faster than the conventional product in the additive-free group and approximately 2.4 times faster than the group in which the same amount of L-ascorbic acid was added.
Further, 10 g of fibroblast growth factor (FGF), 10 mg of glycyrrhizic acid, 1 mg of benzalkonium chloride, and 10 mg of dl-α-tocopheryl phosphate Na were separately prepared separately in 1 g of the paste.
Although no numerical values are described in the above results, a fibroblast growth factor (FGF), glycyrrhizic acid 2K, benzalkonium chloride, dl-α-tocopheryl phosphate Na uniformly dispersed, and the porous The result of spherical aggregate particles was much better than that of the comparative example.

次いで、上記自己硬化型リン酸カルシウムセメントペーストに上記骨材粒子を８０ｖｏｌ％になるように混合したものを、ペースト内に気泡を取り込むように練和し、骨欠損部のＣＴデータを基に作製された骨欠損部位形状の印象型に充填し、大気中、室温で２４時間放置して、骨欠損部位形状のセメント硬化体とした。上記方法により本発明のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物の実施例である骨欠損部位形状のリン酸カルシウム多孔体を得ることができた。このリン酸カルシウム多孔体内には１００μｍ程度のマクロポアと数ミクロンのミクロポアが分布していた。また、上記マクロポアは、隣接する骨材粒子内のミクロポアにより結合しており、連通孔ネットワークを形成していた。モルモット骨欠損モデルで試験したところ、従来のアスコルビン酸誘導体を含まない同素材及びアスコルビン酸誘導体の代わりにＬ−アスコルビン酸を同量添加した区と比較して、本発明の多孔体を用いた場合、無添加区の従来物より約３．０倍、Ｌ−アスコルビン酸を同量添加した区より約１．９倍速い骨形修復スピードで骨欠損が治癒した。
さらに、上記結果には数値が記載されていないが、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、グリチルリチン酸２Ｋ、塩化ベンザルコニウム、ｄｌ−α―トコフェリルリン酸Ｎａを均一に分散したものも結果が比較例より格段に良好であった。 Next, the self-hardening calcium phosphate cement paste mixed with the aggregate particles so as to be 80 vol% was kneaded so as to incorporate air bubbles into the paste, and prepared based on the CT data of the bone defect portion. It was filled in an impression mold having a bone defect site shape and allowed to stand at room temperature in the air for 24 hours to obtain a cemented body having a bone defect site shape. By the above method, a calcium phosphate porous body having a bone defect site shape, which is an example of the ascorbic acid derivative-containing polymer composition for wound healing of living tissue of the present invention, could be obtained. In this calcium phosphate porous body, macropores of about 100 μm and micropores of several microns were distributed. Moreover, the said macropore was couple | bonded by the micropore in adjacent aggregate particle | grains, and formed the communicating-hole network. When tested with a guinea pig bone defect model, the porous material of the present invention was used in comparison with the same material that does not contain the conventional ascorbic acid derivative and the group to which the same amount of L-ascorbic acid was added instead of the ascorbic acid derivative. The bone defect was healed at a bone shape repair speed that was approximately 3.0 times faster than the conventional product in the additive-free group and approximately 1.9 times faster than the group to which the same amount of L-ascorbic acid was added.
Furthermore, although the numerical value is not described in the above result, the result obtained by uniformly dispersing fibroblast growth factor (FGF), glycyrrhizic acid 2K, benzalkonium chloride, and dl-α-tocopheryl phosphate Na is also obtained. It was much better than the comparative example.

（実施例３０）
１ｗｔ％のアルギン酸ナトリウム水溶液に、粒径５０μｍ以下に調製した水酸アパタイト（ＨＡ）を１０ｗｔ％になるように混合し、均一なスラリーとした。このスラリーを、１ｗｔ％の塩化カルシウム水溶液に４μｌずつ滴下することにより、球状に成形した。上記のように成型した球状ＨＡを６０℃で１２時間乾燥した後、１２５０℃で１時間焼結することにより、直径１±０．２の球状骨材粒子を得た。この骨材粒子を、市販の自己硬化型リン酸カルシウムセメント粉に約５５ｖｏｌ％及び１ｗｔ％のＬ−アスコルビン酸−２−グルコシド（和光純薬製）になるように混合し、ネジ口を持つラミネートチューブに充填し、ネジ口をシーリングし本発明のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物の実施例である骨修復用の高分子組成物を得た。さらに、上記の構造物１ｇ中に、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）１０μｇ、グリチルリチン酸２Ｋ１０ｍｇ、塩化ベンザルコニウム１ｍｇ、ｄｌ−α―トコフェリルリン酸Ｎａ１０ｍｇを均一に分散したものも別途作成した。そして、セメント練和液を、注射器を用いてシーリング部分から上記ラミネートチューブ内に注入し、ラミネートチューブ内においてセメントをペースト状にし、本発明のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物の実施例である骨修復用のチューブ充填物とした。上記のように調製したチューブ充填物のネジ口に１６Ｇの注射針を装着し、注入器とした。上記セメント注入器においては、チューブを圧迫することにより、内包する骨材複合セメントペーストを容易に吐出することができた。また、チューブ充填物をシリンジ内に装填し、本発明のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物の実施例である骨修復用の高分子組成物注入器とした。上記セメント注入器においては、通常のシリンジと同様の方法で、内包する骨材複合セメントペーストを吐出することができた。さらにこのペースト中に窒素からなるマイクロバブルを吹き込み中空構造体が形成できるようにした。
モルモット骨折モデルで本発明の骨材複合セメントペーストを骨折部の中心から１ｃｍの円筒形の範囲に０．５ｇ／平方ｃｍの割合で塗布し試験した。その結果、従来のアスコルビン酸誘導体を含まない同素材及びアスコルビン酸誘導体の代わりにＬ−アスコルビン酸を同量添加した区と比較して、無添加区の従来物より約３．２倍、Ｌ−アスコルビン酸を同量添加した区より約２．１倍速い骨折修復スピードで骨折が治癒した。
さらに、上記結果には数値が記載されていないが、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、グリチルリチン酸２Ｋ、塩化ベンザルコニウム、ｄｌ−α―トコフェリルリン酸Ｎａを均一に分散したもの及び中空構造体を有するものも結果が比較例より格段に良好であった。 (Example 30)
Hydroxyapatite (HA) prepared to a particle size of 50 μm or less was mixed with 1 wt% sodium alginate aqueous solution so as to be 10 wt% to obtain a uniform slurry. This slurry was formed into a spherical shape by dropping 4 μl each into a 1 wt% calcium chloride aqueous solution. The spherical HA molded as described above was dried at 60 ° C. for 12 hours and then sintered at 1250 ° C. for 1 hour to obtain spherical aggregate particles having a diameter of 1 ± 0.2. The aggregate particles are mixed with commercially available self-hardening calcium phosphate cement powder so as to be about 55 vol% and 1 wt% L-ascorbic acid-2-glucoside (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). After filling, the screw mouth was sealed, and a polymer composition for bone repair, which is an example of the polymer composition for wound healing for living tissue of the present invention containing an ascorbic acid derivative, was obtained. Furthermore, 10 g of fibroblast growth factor (FGF), 10 mg of glycyrrhizic acid, 1 mg of benzalkonium chloride, and 10 mg of dl-α-tocopheryl phosphate were uniformly prepared separately in 1 g of the above structure. Then, the cement kneading liquid is injected into the laminate tube from the sealing portion using a syringe, the cement is made into a paste in the laminate tube, and the ascorbic acid derivative-containing polymer composition for wound healing according to the present invention is used. It was set as the tube filling for bone repair which is an Example of this. A 16G injection needle was attached to the screw mouth of the tube filling prepared as described above to obtain an injector. In the cement injector, the aggregate composite cement paste contained therein could be easily discharged by pressing the tube. Moreover, the tube filling material was loaded into a syringe, and a polymer composition injector for bone repair, which is an example of the ascorbic acid derivative-containing biological tissue wound healing polymer composition of the present invention, was used. In the cement injector, the aggregate composite cement paste to be included could be discharged by the same method as that for a normal syringe. Further, microbubbles made of nitrogen were blown into the paste so that a hollow structure could be formed.
In the guinea pig fracture model, the aggregate composite cement paste of the present invention was applied to a cylindrical region 1 cm from the center of the fracture portion at a rate of 0.5 g / square cm and tested. As a result, compared to the same material containing no conventional ascorbic acid derivative and the group to which the same amount of L-ascorbic acid was added instead of the ascorbic acid derivative, about 3.2 times the L-ascorbic acid derivative, The fracture healed at a fracture repair speed approximately 2.1 times faster than the group to which the same amount of ascorbic acid was added.
Further, although no numerical value is described in the above results, a fibroblast growth factor (FGF), glycyrrhizic acid 2K, benzalkonium chloride, dl-α-tocopheryl phosphate Na uniformly dispersed and a hollow structure The result with the body was much better than the comparative example.

（実施例３１）
市販のゼラチン、スターチ（でんぷん）、アルギン酸ソーダ、寒天、セルロース、ポリグルタミン酸、キチンキトサン、こんにゃく、紙、綿織布、シルク織布からそれぞれ作られている厚さ０．１から１ｍｍの一辺５ｃｍの正方形のそれぞれのシートをＬ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸ナトリウム（昭和電工製）１０％水溶液に２４時間浸漬したのち、凍結乾燥し、本発明のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物の実施例である組織保護用シートを作成した。又、別にＬ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸ナトリウムに代わり、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルマグネシウム、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステル亜鉛、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルマグネシウム亜鉛、Ｌ−アスコルビン酸−２−グルコシド、Ｌ−アスコルビン酸エチル、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸トコフェロール、Ｌ−アスコルビン酸−２−マレイン酸トコフェロール、Ｌ−アスコルビン酸−６−パルミテート、Ｌ−アスコルビン酸−２，６−ジパルミテート、イソステアリル２−０−Ｌ−アスコルビン酸リン酸ナトリウム、L−アスコルビル−２，３，５，６−テトライソパルミテートのそれぞれの誘導体を用いて、同様な方法で本発明の組織保護用シートを作成した。上記の誘導体の内で水に溶けないものについては、その１０％質量をオリーブオイルに分散させたものを１０％水溶液の代わりに使用した。さらにこれらのシートに、コラーゲン又はベンジルアルコール、ひまし油、酢酸エチル、エタノールからなる接着成分を塗布して、生体接着用フィルムとした。さらに、上記の構造物１ｇ中に、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）１０μｇ、グリチルリチン酸２Ｋ１０ｍｇ、塩化ベンザルコニウム１ｍｇ、ｄｌ−α―トコフェリルリン酸Ｎａ１０ｍｇを均一に分散したものを作成した。 (Example 31)
Each piece is made from commercially available gelatin, starch (starch), sodium alginate, agar, cellulose, polyglutamic acid, chitin chitosan, konjac, paper, cotton woven fabric, silk woven fabric, and a thickness of 0.1 to 1 mm and a side of 5 cm. Each of the square sheets is immersed in a 10% aqueous solution of sodium L-ascorbyl-2-phosphate-6-palmitate (manufactured by Showa Denko) for 24 hours, and then freeze-dried for the ascorbic acid derivative-containing living tissue of the present invention. A tissue protecting sheet as an example of a polymer composition for wound healing was prepared. Separately, instead of sodium L-ascorbyl-2-phosphate-6-palmitate, magnesium L-ascorbate-2-phosphate, sodium L-ascorbate-2-phosphate, L-ascorbic acid- 2-phosphate zinc, L-ascorbic acid-2-phosphate magnesium zinc, L-ascorbic acid-2-glucoside, ethyl L-ascorbate, L-ascorbic acid-2-phosphate tocopherol, L-ascorbic acid 2-tocopherol maleate, L-ascorbic acid-6-palmitate, L-ascorbic acid-2,6-dipalmitate, isostearyl 2-0-L-ascorbic acid sodium phosphate, L-ascorbyl-2,3,5 , 6-Tetraisopalmitate with the same derivative The tissue protective sheet of the present invention was prepared by the method. Among the above-mentioned derivatives that do not dissolve in water, 10% by mass of the derivatives dispersed in olive oil was used in place of the 10% aqueous solution. Furthermore, an adhesive component consisting of collagen or benzyl alcohol, castor oil, ethyl acetate, and ethanol was applied to these sheets to obtain bioadhesive films. Further, 10 μg of fibroblast growth factor (FGF), 10 mg of glycyrrhizic acid, 1 mg of benzalkonium chloride, and 10 mg of dl-α-tocopheryl phosphate Na were uniformly dispersed in 1 g of the above structure.

本発明のガーゼの前記試験で用いたものと同様のモルモット切創モデルに対して、本発明の皮膚保護用シートを、切創部の中心から半径３ｃｍの円形の範囲に０．５ｇ／平方ｃｍの割合で付着させ試験した。その結果、従来のアスコルビン酸誘導体を含まない同素材及びアスコルビン酸誘導体の代わりにＬ−アスコルビン酸を同量添加した区と比較して、無添加区の従来物より約３．１倍、Ｌ−アスコルビン酸を同量添加した区より約２．２倍速いスピードで切創創傷部が治癒した。本発明のシートで試験した治癒後の切創には特に炎症反応は認められなかった。
さらに、上記結果には数値が記載されていないが、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、グリチルリチン酸２Ｋ、塩化ベンザルコニウム、ｄｌ−α―トコフェリルリン酸Ｎａを均一に分散したものも結果が比較例より格段に良好であった。 For a guinea pig cut model similar to that used in the above test of the gauze of the present invention, the skin protection sheet of the present invention is applied to a circular region having a radius of 3 cm from the center of the cut portion at a rate of 0.5 g / square cm. Tested for adhesion at a rate. As a result, compared to the conventional material containing no ascorbic acid derivative and the group to which the same amount of L-ascorbic acid was added instead of the ascorbic acid derivative, about 3.1 times as much as the conventional product in the additive-free group, L- The cut wound was healed at a speed approximately 2.2 times faster than the group to which the same amount of ascorbic acid was added. No particular inflammatory reaction was observed in the wounds after healing tested with the sheet of the present invention.
Furthermore, although the numerical value is not described in the above result, the result obtained by uniformly dispersing fibroblast growth factor (FGF), glycyrrhizic acid 2K, benzalkonium chloride, and dl-α-tocopheryl phosphate Na is also obtained. It was much better than the comparative example.

（実施例３２）
市販のゼラチン、スターチ（でんぷん）、アルギン酸ソーダ、寒天、セルロース、ポリグルタミン酸、キチンキトサン、こんにゃく、紙、綿織布、シルク織布、セロファンからそれぞれ作られている厚さ０．１から１ｍｍの一辺５ｃｍの正方形のそれぞれのシートを、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミテートＮａ（昭和電工製）１０％水溶液に２４時間浸漬したのち、凍結乾燥し本発明のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物の実施例である組織保護用シートを作成した。
さらに、上記の構造物１ｇ中に、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）１０μｇ、グリチルリチン酸２Ｋ１０ｍｇ、塩化ベンザルコニウム１ｍｇ、ｄｌ−α―トコフェリルリン酸Ｎａ１０ｍｇを均一に分散したものも作成した。
モルモットの肝臓切除モデル（肝臓の１／３重量をレーザーメスで切除）に対して、本発明の皮膚保護用シートを用い、肝臓切除部位を含む肝臓全体を０．５ｇ／平方ｃｍの割合で完全に覆い、肝臓が完全再生するまでの期間を測定し、従来のアスコルビン酸誘導体を含まない同素材及びアスコルビン酸誘導体の代わりにＬ−アスコルビン酸を同量添加した区と比較した。その結果、無添加区の従来物より約２．５倍、Ｌ−アスコルビン酸を同量添加した区より約１．５倍速いスピードで肝臓が完全再生した。
さらに上記結果には数値が記載されていないが、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、グリチルリチン酸２Ｋ、塩化ベンザルコニウム、ｄｌ−α―トコフェリルリン酸Ｎａを均一に分散したものも結果が比較例より格段に良好であった。 (Example 32)
Each side made from commercially available gelatin, starch (starch), sodium alginate, agar, cellulose, polyglutamic acid, chitin chitosan, konjac, paper, cotton woven fabric, silk woven fabric, cellophane Each 5 cm square sheet was immersed in a 10% aqueous solution of L-ascorbic acid-2-phosphate-6-palmitate Na (manufactured by Showa Denko) for 24 hours, and then freeze-dried to contain the ascorbic acid derivative-containing biological tissue of the present invention. A tissue protecting sheet which is an example of the wound healing polymer composition was prepared.
Furthermore, 10 g of fibroblast growth factor (FGF), 10 mg of glycyrrhizic acid, 1 mg of benzalkonium chloride, and 10 mg of dl-α-tocopheryl phosphate Na were also uniformly prepared in 1 g of the above structure.
For the guinea pig liver resection model (1/3 weight of the liver is excised with a laser scalpel), using the skin protection sheet of the present invention, the entire liver including the liver resection site is completely completed at a rate of 0.5 g / square cm. And the period until the liver was completely regenerated was measured and compared with the same material containing no conventional ascorbic acid derivative and a group in which the same amount of L-ascorbic acid was added instead of the ascorbic acid derivative. As a result, the liver was completely regenerated at a speed about 2.5 times faster than the conventional product in the non-added group and about 1.5 times faster than the group to which the same amount of L-ascorbic acid was added.
Furthermore, although the numerical value is not described in the above-mentioned result, the result is also obtained by uniformly dispersing fibroblast growth factor (FGF), glycyrrhizic acid 2K, benzalkonium chloride, and dl-α-tocopheryl phosphate Na. It was much better than the examples.

上記実施例１から３２に示された本発明は、アスコルビン酸の生体内での生理活性を保持するばかりでなく、ペプチド、創傷治癒効果のある生理活性物質の酸化分解を防ぎ、医薬材料として必要な滅菌工程での薬剤の酸化分解の問題を解決し、創傷治癒促進剤を安定に長期間配合できることが確認された。また、アスコルビン酸誘導体の配合により生分解性プラスチック等の耐熱性や薬剤耐性も高めることが可能となり、アスコルビン酸の自然酸化に伴うアスコルビン酸ラジカルの発生を抑制し、炎症などの副作用の発生を抑制しつつ安定に配合することができ、生分解性プラスチックに配合した創傷治癒促進剤の効果を滅菌後も安定に長期に持続させることができた。さらに、これらの薬剤が糸や樹脂表面から長時間持続して生体内に供給され創傷治癒効果が十分に発揮され、ケロイドや炎症などの副作用の発生も激減することが確認された。 The present invention described in Examples 1 to 32 above not only retains the biological activity of ascorbic acid in vivo, but also prevents oxidative degradation of peptides and physiologically active substances having a wound healing effect, and is necessary as a pharmaceutical material. It was confirmed that the problem of oxidative degradation of drugs in a sterilization process could be solved, and a wound healing promoter could be blended stably over a long period of time. In addition, the combination of ascorbic acid derivatives can increase the heat resistance and drug resistance of biodegradable plastics, etc., suppress the generation of ascorbic acid radicals associated with the natural oxidation of ascorbic acid, and suppress the occurrence of side effects such as inflammation. However, it was possible to blend stably, and the effect of the wound healing promoter blended in the biodegradable plastic could be stably maintained for a long time even after sterilization. Furthermore, it was confirmed that these drugs are supplied from the thread or the resin surface for a long time into the living body and the wound healing effect is sufficiently exhibited, and the occurrence of side effects such as keloid and inflammation is drastically reduced.

Claims

L-ascorbic acid-2-phosphate magnesium, L-ascorbyl-2,3,5,6-tetraisopalmitate, L-ascorbic acid-2-glucoside, L-ascorbic acid-6-palmitate, L-ascorbine Acid-2,6-dipalmitate, isostearyl 2-0-L-ascorbic acid sodium phosphate, L-ascorbic acid-2-phosphate sodium, L-ascorbic acid-2-phosphate zinc, L-ascorbic acid 2-phosphate-6-palmitate sodium, L-ascorbyl-2-phosphate magnesium zinc, L-ascorbate ethyl, L-ascorbate-2-phosphate tocopherol and L-ascorbate-2-malein One or more ascorbic acids selected from the group consisting of acid tocopherols And the conductor,
One or more drugs selected from the group consisting of fibroblast growth factor, dipotassium glycyrrhizinate, benzalkonium chloride and dl-α-tocopheryl sodium phosphate,
Gelatin, starch, sodium alginate, agar, Po Li glutamic acid, chitin chitosan and in vivo tissue for wound healing film comprising carried on a sheet consisting of one or more selected from the group consisting of konjac.

The wound healing film for in vivo tissue according to claim 1, wherein the living tissue is a liver.

A film for in vivo adhesion obtained by applying an adhesive component comprising collagen, benzyl alcohol, castor oil, ethyl acetate or ethanol to the wound healing film for in vivo tissue according to claim 1 or 2 .