JP5507567B2 - Ccr1受容体拮抗薬としてのアザインダゾール化合物 - Google Patents
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Description
本出願は、2008年9月26日出願の米国特許仮出願第61/100,401号の利益を主張する。
本発明は、CCR1活性の拮抗薬として有用であり、したがって、関節リウマチおよび多発性硬化症等の自己免疫疾患を含む、CCR1の活性により媒介または持続される様々な疾患および障害の治療に有用であるアザインダゾールに関する。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、様々な疾患および障害の治療においてこれらの化合物を使用する方法、これらの化合物を調製するためのプロセスならびにこれらのプロセスにおいて有用な中間体に関する。
RAに関連した慢性炎症の発現および拡大におけるCCR1のインビボでの検証もまた重要である。例えば、コラーゲン誘導関節炎モデル(CIA)におけるCCR1拮抗薬のDBA/1マウスへの投与は、滑膜炎および関節破壊の低減において効果的であることが示されている(Plater−Zyberkら(1997)、Immunology Letters)。別の出版物は、経口投与された場合にLPS促進コラーゲン誘導関節炎(CIA)における重症度を低減する(58%)マウスCCR1の強力な拮抗薬を説明している(Biorganic and Medicinal Chemistry Letters第15巻(2005)、5160〜5164頁)。経口CCR1拮抗薬を用いた第Ib相臨床試験の公開された結果は、有害な副作用なしに臨床的改善へ向かう傾向を実証した(Haringmanら(2003)、Ann.Rheum.Dis.)。患者の3分の1が、関節リウマチの兆候および症状(ACR20)において18日目に20%の改善を達成し、処置後の患者の滑液においてCCR1陽性細胞が70%低減され、CD4+T細胞における50%低減、CD8+T細胞における50%低減、およびマクロファージにおける34%低減等、特定の細胞型において有意な低減が見られた。
Wは炭素でYは窒素であるか、またはWは窒素でYは炭素であり、
Ar1は、炭素環、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、それぞれ1〜3個のRaで置換されていてもよく、
Ar2は、炭素環、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、それぞれ1〜3個のRbで置換されていてもよく、
R2、R3は、それぞれ独立して、水素、C1-6アルキルまたはC1-6アルケニルであり、C1-6アルキルまたはアルケニルは、部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、または、シアノ、C1-6アルコキシ、ヒドロキシル、−CO2C1-6アルキル、−C(O)N(Re)(Rf)、−N(Re)(Rf)、およびオキソで置換されていてもよいヘテロシクリルから独立して選択される、1〜3個の基で置換されていてもよく、
Raは、C1−6アルキル、C3-10シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ、C3−6シクロアルキルアミノ、C1−6アルキルアミノカルボニル、C1−6アシル、C1−6アシルアミノ、C1−6ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、R4−S(O)m−NH−、R4−NH−S(O)m−、アリールまたはカルボキシルであり、
各Rc、Rdは、独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6アシル、C3-10シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、シアノ−C1−6アルキル、C1−6アルキルC1−6アルコキシ、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルコキシカルボニルC0-3アルキル、−(CH2)n−C(O)−NReRfまたは−(CH2)n−NReRfであり、
各Re、Rfは、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、モノ−もしくはジC1-6アルキルアミノC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキルまたはC1-6アシルであり、
R4は、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル(CH2)0-1、モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−またはジ−1-6アルキルアミノ(CH2)2-3N(Re)−、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれ1〜3個のC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、カルボキシル、−C(O)NReRf、アミノ、モノ−もしくはジ−C1-6アルキルアミノ、C1-6アルコキシカルボニルまたはC1-6アシルアミノで置換されていてもよく、
各n、xは、独立して、0〜3であり、
各mは、独立して、0〜2である)
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
R2、R3が、それぞれ独立して、水素、C1-6アルキルまたはC1-6アルケニルであり、C1-6アルキルまたはアルケニルは、部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、または、ヒドロキシル、−CO2C1-6アルキル、−C(O)N(Re)(Rf)、−N(Re)(Rf)、およびヘテロシクリルから独立して選択される、1〜3個の基で置換されていてもよく、
各Rc、Rdが、独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6アシル、C3-10シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルC1−6アルコキシ、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルコキシカルボニルC0-3アルキルまたは−(CH2)n−NReRfである、すぐ上に記載の式(I)の化合物が提供される。
Wが炭素でYが窒素であり、
Ar1が、フェニル、シクロヘキシルまたはテトラヒドロピラニルであり、それぞれ1〜3個のRaで置換されていてもよく、
Ar2が、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、チオフェニル、チアゾリル、シクロヘキシル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルであり、それぞれ1〜3個のRbで置換されていてもよく、
R1が、水素であり、
R2が、水素、C1-6アルキルまたはC1-6アルケニルであり、C1-6アルキルまたはアルケニルは、部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、または、ヒドロキシル、−CO2C1-6アルキル、−C(O)N(Re)(Rf)、−N(Re)(Rf)、モルホリニル、チオモルホリニルおよびピペリジニルから独立して選択される1〜3個の基で置換されていてもよく、
R3が、水素であり、
Rbが、ヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン、−(CH2)n−CN、−(CH2)n−CO2C1-6アルキル、ニトロ、−SO3H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1-6アルキルC(O)−、−(CH2)n−NRcRd、R4−S(O)m(CH2)0-1−、R4−S(O)m−NRe−、R4−NRe−S(O)m(CH2)0-1−、−NRf−C(O)−Re、−(CH2)x−C(O)−(CH2)n−NRcRd、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各Rbは、可能な場合ハロゲン化されていてもよく、または、1〜3個のC1-6アルキル、C1-6アシル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキル−S(O)m−、アリールまたはカルボキシルで置換されていてもよく、
各Rc、Rdが、独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6アシル、C3-10シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルC1−6アルコキシ、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルコキシカルボニルC0-3アルキルまたは−(CH2)n−NReRfであり、
R4が、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル(CH2)0-1、モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−またはジ−1-6アルキルアミノ(CH2)2-3N(C1-6アルキル)−、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれ1〜2個のC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、カルボキシル、−C(O)NReRf、アミノ、モノ−もしくはジ−C1-6アルキルアミノ、C1-6アルコキシカルボニルまたはC1-6アシルアミノで置換されていてもよい、すぐ上に記載の式(I)の化合物が提供される。
Ar1が、1〜2個のRaで置換されたフェニルであり、
Ar2が、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、チオフェニル、チアゾリル、シクロヘキシルまたはピペリジニルであり、それぞれ1個または2個のRbで置換されていてもよく、
R2が、水素、C1-3アルキル、−CH2−CH=CH2、または−CF3であり、C1-3アルキルは、ヒドロキシル、−CO2C1-6アルキル、−C(O)N(Re)(Rf)、−N(Re)(Rf)およびモルホリニルから独立して選択される1〜3個の基で置換されていてもよく、
Raが、モノ−もしくはジ−C1-3アルキルアミノ、ハロゲンまたはニトロであり、
Rbが、ヒドロキシル、カルボキシル、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CN、−SO3H、−CH3、−OCH3、CH3C(O)−、−(CH2)n−CO2C1-6アルキル、−NRcRd、R4−S(O)m(CH2)0-1−、R4−S(O)2−NRe−、R4−NRe−S(O)2(CH2)0-1−、−NRf−C(O)−Re、−C(O)2NH2、モルホリニルまたはテトラゾリルであり、
各Rc、Rdが、独立して、水素、C1-3アルキル、C1-3アシルまたはC1-6アルコキシカルボニルC0-3アルキルであり、
各Re、Rfが、独立して、水素、C1-3アルキル、C1-3アルコキシC1-3アルキルまたはモノ−もしくはジC1-3アルキルアミノC1-3アルキルであり、
R4が、水素、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、−N(CH3)2、(CH3)2NCH2CH2N(CH3)−、またはヘテロシクリル(CH2)0-1であり、ヘテロシクリルは、ピペリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニルおよび1,1,−ジオキソ−ペルヒドロ−1,2−チアジン−2−イルから選択され、各R4は、−OCH3、ヒドロキシル、オキソ、カルボキシル、−C(O)NH2、アミノ、−N(CH3)2またはC1-2アルコキシカルボニルで置換されていてもよい、すぐ上に記載の式(I)の化合物が提供される。
R2が、水素、C1アルキル、C2アルキル、C3アルキル、−CH2−CH=CH2、または−CF3であり、C1アルキル、C2アルキル、またはC3アルキルは、ヒドロキシルおよび−CO2C1-3アルキルから独立して選択される1〜3個の基で置換されていてもよく、
Raが、−Fまたは−Clであり、
Rbが、ヒドロキシル、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CN、−SO3H、−OCH3、CH3C(O)−、−(CH2)n−CO2C1-6アルキル、−NRcRd、R4−S(O)m−、R4−S(O)2−NRe−、R4−NRe−S(O)2(CH2)0-1−、−C(O)2NH2モルホリニルまたはテトラゾリルであり、
各Rc、Rdが、独立して、水素、CH3またはCH3C(O)−であり、
各Re、Rfが、独立して、水素、−CH3、または−CH2CH2OCH3であり、
R4が、水素、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、−N(CH3)2、(CH3)2NCH2CH2N(CH3)−、またはヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、ピペリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニルおよび1,1,−ジオキソ−ペルヒドロ−1,2−チアジン−2−イルから選択され、各R4は、−OCH3、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、−N(CH3)2またはC1-2アルコキシカルボニルで置換されていてもよい、すぐ上に記載の式(I)の化合物が提供される。
R2、R3が、それぞれ独立して、水素、あるいは、部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、または、シアノ、C1-6アルコキシ、およびオキソで置換されていてもよいヘテロシクリルから選択される1〜3個の基で置換されていてもよい、C1-6アルキルである、上記の他の任意の実施形態と組み合わされた、最も広い一般的実施形態において記載される式(I)の化合物が提供される。
R2、R3が、それぞれ独立して、水素、あるいは、部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、または、シアノ、C1-3アルコキシ、ならびにそれぞれオキソで置換されていてもよい、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニルおよびベンゾジオキソリルから選択されるヘテロシクリルから選択される1個の基で置換されていてもよい、C1-3アルキルである、すぐ上に記載の式(I)の化合物が提供される。
R2、R3が、それぞれ独立して、水素、あるいは、部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、または、シアノ、C1-3アルコキシ、およびオキソで置換されていてもよいジオキソラニルから選択される1個の基で置換されていてもよい、C1-3アルキルである、すぐ上に記載の式(I)の化合物が提供される。
本発明の別の実施形態において、
Rcが、水素またはC1-6アルキルであり、Rdは、シアノ−C1-6アルキルまたは−(CH2)n−C(O)−NReRfであり、
各Re、Rfが、独立して、水素、C1-6アルキルである、上記の他の任意の実施形態と組み合わされた、最も広い一般的実施形態において記載される式(I)の化合物が提供される。
Ar2が、ピリジルであり、
Rbが、ヒドロキシルで置換されていてもよいC1-6アルキルである、上記の他の任意の実施形態と組み合わされた、最も広い一般的実施形態において記載される式(I)の化合物が提供される。
本発明の別の実施形態において、Ar2が、
i)式(II)(式中、X1およびX2は、それぞれ独立して、BrおよびIから選択されるハロゲンである)の化合物を、式(III)の化合物(遊離塩基または塩酸塩等の好適な塩形態)と反応させて、式(IV)の化合物を得るステップであって、
ii)グリニャール試薬R−MgCl等の好適な試薬およびCO2により、THF、MTBE、Et2O、DMEまたはジオキサン等の極性非プロトン性溶媒中で、IVをカルボキシル化するステップであって、
Rは、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチルおよびシクロヘキシルから選択され、好ましくはイソプロピルであり、
反応は、−70〜30℃の温度範囲で、最も好ましくは約−20℃で行われる、ステップと、
X1およびX2は、それぞれ独立して、BrおよびIから選択されるハロゲンであり、
Ar1は、上に定義された通りである)の化合物を作製する方法であって、
反応は、NMP、DMF、DMAC、またはDMPU等の好適な極性非プロトン性溶媒中、好ましくはNMP中で、好ましくは、KOH、NaOH、LiOHもしくはCsOH等の水酸化物塩基水溶液、またはNaOMe、NaOEt、KOt−BuもしくはKOt−アミル等のアルコキシド塩基等の好適な塩基、最も好ましくはKOHと、20〜100℃の温度範囲、最も好ましくは約80℃で行われ、
式(IV)の化合物が提供され、続いて(IV)が単離されてもよい、方法が提供される。
本発明の別の態様において、塩、好ましくはHCl塩の形態の、式(VIa):
i)化合物(VII)を、NaS−R(式中、Rは、C1−10アルキルおよびアリールから選択される)と、THF、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン、メチルtert−ブチルエーテル、NMP、DMF、DMAC等の極性溶媒、好ましくはTHFの存在下、0〜100℃、好ましくは55℃で反応させ、続いてAcOH中でNaBO3で酸化させて、式(VIII)のスルホンを得るステップと、
NMP=N−メチルピロリジノン
DMAC=N,N−ジメチルアセトアミド
DMPU=N,N’−ジメチルプロピレン尿素
MTBE=メチルtert−ブチルエーテル
DME=1,2−ジメトキシエタン
本発明の化合物はまた、その同位体標識化形態を含む。本発明の組合せの活性薬剤の同位体標識化形態は、前記活性薬剤の1個または複数の原子が、通常天然に見られる前記原子の原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子(複数可)により置換されている点を除いて、前記活性薬剤と同一である。商業的に容易に入手可能であり、十分確立された手順に従い本発明の組合せの活性薬剤中に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、および36Clが含まれる。上記同位体および/または他の原子のその他の同位体の1つまたは複数を含有する、本発明の組合せの活性薬剤、そのプロドラッグ、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩は、本発明の範囲に含まれることが企図される。
本発明の化合物のいくつかは、複数の互変異性型で存在し得る。本発明は、すべてのそのような互変異性体を使用する方法を含む。
本明細書において使用されるすべての用語は、特に指定されない限り、当技術分野において知られるその通常の意味で理解されたい。例えば、「C1-4アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等の末端酸素を有するC1-4アルキルである。すべてのアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、構造的に可能な場合であって特に指定されない限り、分岐または非分岐であると理解されたい。他のより具体的な定義は以下の通りである。
「複素環」という用語は、安定な非芳香族4〜8員(ただし好ましくは5員もしくは6員)単環式または非芳香族8〜11員二環式もしくはスピロ環式複素環基を指し、飽和または不飽和であってもよい。各複素環は、炭素原子と、窒素、酸素および硫黄から選択される1個または複数の、好ましくは1〜4個のヘテロ原子とからなる。複素環は環の任意の原子で結合していてもよく、それにより安定な構造が形成される。
「ヘテロアリール」という用語は、N、OおよびS等の1〜4個のヘテロ原子を含有する芳香族5〜8員単環式または8〜11員二環を意味すると理解されたい。
すべてのアルキル基または炭素鎖において、1個または複数の炭素原子は、ヘテロ原子O、SまたはNで置換されていてもよいが、Nが置換されていない場合NHであることを理解されたく、またヘテロ原子は、分岐または非分岐炭素鎖内の末端炭素原子または内部炭素原子と置換されてもよいことを理解されたい。そのような基は、上述のようにオキソ等の基で置換されてもよく、これらに限定されないが、アルコキシカルボニル、アシル、アミドおよびチオキソ等の定義が得られる。
「アルキル」という用語は、1〜10個の炭素原子を含有する飽和脂肪族基または2〜12個の炭素原子を含有する単不飽和もしくは多不飽和脂肪族炭化水素基を指す。単不飽和または多不飽和脂肪族炭化水素基は、それぞれ、少なくとも1つの二重結合または三重結合を含有しなければならない。「アルキル」は、分岐および非分岐アルキル基の両方を指す。「アルク」または「アルキル」の接頭辞を使用した任意の合成語は、「アルキル」の上記定義に従う類似体を指すことを理解されたい。例えば、「アルコキシ」、「アルキルチオ(alkythio)」等の用語は、酸素または硫黄原子を介して第2の基に結合したアルキル基を指す。「アルカノイル」は、カルボニル基(C=O)に結合したアルキル基を指す。
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」という用語は、臭素、塩素、フッ素またはヨウ素、好ましくはフッ素を意味すると理解されたい。「ハロゲン化」、「部分的または完全にハロゲン化された」、部分的または完全にフッ素化された、「1個または複数のハロゲン原子で置換された」の定義には、例えば、1個または複数の炭素原子上のモノ、ジまたはトリハロ誘導体が含まれる。アルキルの場合、制限されない例は、−CH2CHF2、−CF3等である。
本明細書に記載の各アルキル、炭素環、複素環もしくはヘテロアリール、またはこれらの類似体は、部分的または完全にハロゲン化されていてもよいことを理解されたい。
式Iの化合物は、これも本発明の一部を構成する後述の一般的合成法を使用して作製することができる。
本発明はさらに、式Iの化合物を作製するための方法を提供する。本発明の化合物は、以下に示す一般的方法および例、ならびに当業者に知られた方法および化学文献に報告されている方法により調製することができる。特に指定されない限り、溶媒、温度、圧力、およびその他の反応条件は、当業者により容易に選択され得る。具体的な手順を合成例の項に記載する。中間体ベンジルアミンは市販されており、あるいは、対応するアリールニトリルのPd/C(Van Rompaey,K.ら、Tetrahedron、2003、第59巻(24)、4421頁)もしくはラネーNi(Gould,F.ら、J.Org.Chem.、1960、第25巻、1658頁)による触媒還元により、または臭化ベンジルのアジ化ナトリウムによる置換および還元により合成され得る。中間体アミノメチルピリジンもまた市販されており、または当業者に知られた方法により調製され得る。例えば、アルデヒドまたはケトンから1−置換−1−(ピリジル)メチルアミンを調製する方法が知られており(Kuduk,S.D.ら、Tetrahedron Lett.2004、第45巻、6641頁およびChelucci,G.、Tetrahedron:Asymmetry 2006、第17巻、3163頁を参照されたい)、また、ホモアリル第一級アミンを調製する方法が知られている(Kobayashi,S.ら、J.Am.Chem.Soc.2006、第128巻、11038頁を参照されたい)。2,2,2−トリフルオロ−1−ピリジル−エチルアミンを調製する方法が知られている(Olah,G.A.ら、Angew.Chem.Int.Ed.2001、第40巻、589頁を参照されたい)。中間体カルボシクリルまたはヘテロシクリルヒドラジンもまた市販されており、または当業者に知られた方法により調製され得る(例えば、Nishino,S.ら、(2006)EP1661894およびInoue,H.ら、(2004)EP1454897を参照されたい)。当技術分野において周知の標準的カップリング条件により、例えば1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDC)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下でカルボン酸とアミンとを反応させることにより、アミド結合形成を行うことができる(例えば、参照することによりその全内容が本明細書に組み込まれる、M.Bodanszky、The Practice of Peptide Synthesis(Springer−Verlag:1984)を参照されたい)。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー(TLC)等の従来の方法により監視することができる。中間体および生成物は、カラムクロマトグラフィー、HPLCまたは再結晶法を含む当技術分野において知られた方法により精製することができる。
スキームI
スキームII
スキームIII
スキームIV
上記方法により調製された式I(IaおよびIbを含む)の化合物は、当技術分野において知られた方法および以下の合成例の項で例示された方法により、式Iの追加的な化合物にさらに変換されてもよい。
一般的方法:特に指定されない限り、反応はすべて室温で行った。化合物はすべて、以下の方法のうちの1つまたはすべてにより特性決定した:1H NMR、HPLC、HPLC−MS、および融点。
以下の中間体4−ブロモ−1−置換6−アザインダゾールもまた、例1に記載の方法により調製した。
4−ブロモ−1−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン、
4−ブロモ−1−(テトラヒドロピラン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン、および
4−ブロモ−1−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸3−メタンスルホニル−ベンジルアミド。
例2:1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸2−メタンスルホニル−ベンジルアミド(2)の合成
1−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸、
1−(テトラヒドロピラン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸、および
1−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸(2−シアノ−ピリジン−4−イルメチル)−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸(6−ブロモピリジン−3−イルメチル)−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸2−クロロ−4−メチルスルファモイル−ベンジルアミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸4−メチルスルファモイル−ベンジルアミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸4−メタンスルホニル−ベンジルアミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸4−(イソプロピルスルファモイル−メチル)−ベンジルアミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸4−メチルスルファモイルメチル−ベンジルアミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸4−(2−ジメチルアミノ−エチルスルファモイル)−ベンジルアミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸(5−ブロモピリジン−3−イルメチル)−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸(2−ブロモピリジン−4−イルメチル)−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸4−(ピペリジン−1−スルホニルメチル)−ベンジルアミド、
[5−({[1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボニル]−アミノ}−メチル)−ピリジン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸4−(モルホリン−4−スルホニルメチル)−ベンジルアミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸4−シクロヘキシルスルファモイルメチル−ベンジルアミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニルメチル)−ベンジルアミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸4−[(シクロヘキシルメチル−スルファモイル)−メチル]−ベンジルアミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸4−{[(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−スルファモイル]−メチル}−ベンジルアミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸3−メタンスルホニルメチル−ベンジルアミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸(6−ジメチルアミノ−ピリジン−3−イルメチル)−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸4−[メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−スルファモイル]−ベンジルアミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[6−(メタンスルホニル−メチル−アミノ)−ピリジン−3−イルメチル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸(6−シクロプロパンスルホニルアミノ−ピリジン−3−イルメチル)−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[6−(ジメチルアミノ−スルホニルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸4−(2−ヒドロキシ−エチルスルファモイル)−ベンジルアミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸4−(3−オキソ−ピペラジン−1−スルホニル)−ベンジルアミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸3−メタンスルホニル−5−トリフルオロメチル−ベンジルアミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸{6−[(2−ジメチルアミノ−エチル)−メタンスルホニル−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[6−(2−ジメチルアミノエチル−1−メチルアミノ−スルホニルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸(6−ジメチルスルファモイル−ピリジン−3−イルメチル)−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸{6−[メタンスルホニル−(2−メトキシ−エチル)−アミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[1−(2−ブロモピリジン−4−イル)−プロピル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(5−ブロモピリジン−3−イル)−エチル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[1−(6−ブロモピリジン−3−イル)−エチル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(R)−1−(2−メタンスルホニル−ピリジン−4−イル)−ブト−3−エニル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(6−ブロモピリジン−2−イル)−エチル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(5−ブロモピリジン−3−イル)−ブチル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[1−(2−ブロモピリジン−4−イル)−エチル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(2−ブロモピリジン−4−イル)−ブト−3−エニル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(2−ブロモピリジン−4−イル)−エチル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(3−ブロモフェニル)−プロピル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(6−ブロモピリジン−2−イル)−プロピル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルメチル)−アミド、
3−(1−{[1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、
4−(1−{[1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル)−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(5−ブロモ−チオフェン−2−イル)−プロピル]−アミド、および
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸4−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチルスルファモイル)−ベンジルアミド
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸4−(テトラヒドロピラン−4−イルスルファモイル)−ベンジルアミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−ベンジルアミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸4−(モルホリン−4−スルホニル)−ベンジルアミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸3,5−ジメチル−ベンジルアミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸3,5−ジクロロ−ベンジルアミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸4−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−スルファモイル]−ベンジルアミド、
[4−({[1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボニル]−アミノ}−メチル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−酢酸メチルエステル、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸4−{[メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−スルファモイル]−メチル}−ベンジルアミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸4−[(1−メチル−ピペリジン−4−イルスルファモイル)−メチル]−ベンジルアミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸3−メトキシ−4−メチルスルファモイル−ベンジルアミド、
1−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(5−ブロモピリジン−3−イル)−エチル]−アミド、
1−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(5−ブロモピリジン−3−イル)−プロピル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(R)−1−(2−ブロモピリジン−4−イル)−ブト−3−エニル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸4−((R)−2−ヒドロキシ−プロピルスルファモイル)−ベンジルアミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸4−((S)−2−ヒドロキシ−プロピルスルファモイル)−ベンジルアミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(3−ブロモ−4−メトキシ−フェニル)−プロピル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(R)−1−(3−ブロモ−4−メトキシ−フェニル)−プロピル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(3−ブロモ−4−メトキシ−フェニル)−ブチル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(R)−1−(3−ブロモ−4−メトキシ−フェニル)−ブチル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸4−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルスルファモイル)−ベンジルアミド、
2−[5−({[1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボニル]−アミノ}−メチル)−ピリジン−2−イルアミノ]−プロピオン酸エチルエステル、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(4−ブロモ−3−メトキシ−フェニル)−プロピル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(2−メチルスルファニル−オキサゾール−5−イル)−エチル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−プロピル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(R)−1−(1H−ピラゾール−4−イル)−プロピル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(1H−ピラゾール−4−イル)−プロピル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[2−(メタンスルホニル−メチル−アミノ)−ピリミジン−5−イルメチル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸(2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−5−イルメチル)−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(4−メタンスルホニル−1H−ピロール−2−イル)−プロピル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸{(R)−1−[1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−プロピル}−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸{(S)−1−[1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−プロピル}−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸{(S)−1−[5−ブロモ−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロール−3−イル]−プロピル}−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[2−(アセチル−メチル−アミノ)−ピリミジン−5−イルメチル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸(2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチル)−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[2−(メタンスルホニル−メチル−アミノ)−ピリミジン−4−イルメチル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸{1−[2−(メタンスルホニル−メチル−アミノ)−ピリミジン−5−イル]−プロピル}−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸{(S)−1−[4−ブロモ−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロール−2−イル]−プロピル}−アミド、および
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸{(R)−1−[4−ブロモ−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロール−2−イル]−プロピル}−アミド
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(2−メチルスルファニル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[1−(6−メタンスルホニル−1−オキシ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[1−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−プロピル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−プロピル]−アミド、
1−(テトラヒドロピラン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(2−メタンスルホニル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸((S)−1−チオフェン−3−イル−プロピル)−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸((R)−1−チオフェン−3−イル−プロピル)−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸(2−メタンスルホニル−1−オキシ−ピリジン−4−イルメチル)−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(2−メタンスルホニル−チアゾール−5−イル)−プロピル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(4−メタンスルホニル−チオフェン−2−イル)−プロピル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(2−ブロモピリジン−4−イル)−ブト−3−エニル]−アミド、
1−(テトラヒドロピラン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(5−メタンスルホニル−ピリジン−3−イル)−プロピル]−アミド、
1−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(2−メタンスルホニル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(2−メタンスルホニル−チアゾール−4−イル)−プロピル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(4−ブロモ−チアゾール−2−イル)−プロピル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(4−ブロモ−チアゾール−2−イル)−エチル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(2−ブロモ−ピリジン−4−イル)−2−シアノ−エチル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(R)−1−(2−ブロモ−ピリジン−4−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸(2−ブロモ−6−メチル−ピリジン−4−イルメチル)−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルメチル)−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸(1−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルメチル)−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(2−メタンスルホニル−ピリジン−4−イル)−エチル−2,2,2−D3]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(2−メタンスルホニル−ピリジン−4−イル)−エチル−1,2,2,2−D4]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(3−ブロモ−イソオキサゾール−5−イル)−プロピル]−アミド、および
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸(3−ブロモ−イソオキサゾール−5−イルメチル)−アミド
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸(2−メタンスルホニル−6−メトキシ−ピリジン−4−イルメチル)−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(5−メタンスルホニル−フラン−2−イル)−プロピル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(2−クロロ−6−メタンスルホニル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−プロピル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸(5−ブロモ−チオフェン−2−イルメチル)−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸(4−ブロモ−チオフェン−2−イルメチル)−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸(2−ブロモ−チアゾール−4−イルメチル)−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸(2−ブロモ−チアゾール−5−イルメチル)−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[1−エチル−1−(2−メタンスルホニル−チアゾール−5−イル)−プロピル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸((S)−1−チアゾール−2−イル−プロピル)−アミド、および
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(5−メタンスルホニル−チオフェン−3−イル)−プロピル]−アミド
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸(5−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルメチル)−アミド、
1−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(5−メタンスルホニル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド、
1−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(5−メタンスルホニル−ピリジン−3−イル)−プロピル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[1−(2−メタンスルホニル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(R)−1−(2−メタンスルホニル−ピリジン−4−イル)−ブト−3−エニル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[2,2,2−トリフルオロ−1−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[1−(2−メタンスルホニル−ピリジン−4−イル)−エチル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イル)−プロピル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イル)−ブチル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(R)−1−(3−メタンスルホニル−4−メトキシ−フェニル)−プロピル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(3−メタンスルホニル−4−メトキシ−フェニル)−プロピル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(3−メタンスルホニル−4−メトキシ−フェニル)−ブチル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(R)−1−(3−メタンスルホニル−4−メトキシ−フェニル)−ブチル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(3−メタンスルホニル−フェニル)−プロピル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(3−メタンスルホニル−フェニル)−エチル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(4−メタンスルホニル−ピリジン−2−イル)−プロピル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(5−メタンスルホニル−チオフェン−2−イル)−プロピル]−アミド、および
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(2−メタンスルホニル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−アミド
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸(6−シクロプロパンスルホニル−ピリジン−3−イルメチル)−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸(5−エタンスルホニル−ピリジン−3−イルメチル)−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸(2−エタンスルホニル−ピリジン−4−イルメチル)−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸(2−シクロプロパンスルホニル−ピリジン−4−イルメチル)−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(5−エタンスルホニル−ピリジン−3−イル)−プロピル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(2−エタンスルホニル−ピリジン−4−イル)−ブト−3−エニル]−アミド
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸((S)−1−ピリジン−4−イル−ブト−3−エニル)−アミド。
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(5−エタンスルホニル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(2−エタンスルホニル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イル)−プロピル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(6−エタンスルホニル−ピリジン−2−イル)−エチル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(2−エタンスルホニル−ピリジン−4−イル)−エチル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(6−エタンスルホニル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(6−エタンスルホニル−ピリジン−2−イル)−プロピル]−アミド
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(R)−1−(5−メタンスルホニル−ピリジン−3−イル)−プロピル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(5−メタンスルホニル−ピリジン−3−イル)−プロピル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[1−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(5−メタンスルホニル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(5−メタンスルホニル−ピリジン−3−イル)−ブチル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(6−メタンスルホニル−ピリジン−2−イル)−エチル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(2−メタンスルホニル−ピリジン−4−イル)−エチル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(6−メタンスルホニル−ピリジン−2−イル)−プロピル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(4−メタンスルホニル−3−メトキシ−フェニル)−プロピル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(2−メタンスルホニル−ピリジン−4−イル)−ブト−3−エニル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸(5−メタンスルホニル−チオフェン−2−イルメチル)−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸(4−メタンスルホニル−チオフェン−2−イルメチル)−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸(2−メタンスルホニル−チアゾール−4−イルメチル)−アミド、および
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸(2−メタンスルホニル−チアゾール−5−イルメチル)−アミド
3−[4−({[1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボニル]−アミノ}−メチル)−ピリジン−2−スルホニル]−プロピオン酸メチルエステル、
3−[5−(1−{[1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチル)−ピリジン−3−スルホニル]−プロピオン酸メチルエステル、
3−[5−((S)−1−{[1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチル)−ピリジン−3−スルホニル]−プロピオン酸メチルエステル
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸((S)−1−ピリジン−3−イル−ブチル)−アミド、および
3−[5−((S)−1−{[1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチル)−ピリジン−3−スルホニル]−プロピオン酸、
3−[5−((S)−1−{[1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−ピリジン−3−スルホニル]−プロピオン酸メチルエステル
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸((S)−1−ピリジン−3−イル−プロピル)−アミド、および
3−[5−((S)−1−{[1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−ピリジン−3−スルホニル]−プロピオン酸、
3−[6−((S)−1−{[1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボニル]−アミノ}−エチル)−ピリジン−2−スルホニル]−プロピオン酸メチルエステル
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸((S)−1−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド、
3−[4−((S)−1−{[1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−ピリジン−2−スルホニル]−プロピオン酸メチルエステル、
3−[4−((S)−1−{[1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボニル]−アミノ}−エチル)−ピリジン−2−スルホニル]−プロピオン酸メチルエステル
3−[4−((S)−1−{[1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボニル]−アミノ}−エチル)−ピリジン−2−スルホニル]−プロピオン酸、
3−[5−((S)−1−{[1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボニル]−アミノ}−エチル)−ピリジン−3−スルホニル]−プロピオン酸メチルエステル、および
3−[6−((S)−1−{[1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−ピリジン−2−スルホニル]−プロピオン酸メチルエステル
以下の化合物もまた、例8に記載の方法から、3−[6−((S)−1−{[1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−ピリジン−2−スルホニル]−プロピオン酸メチルエステルの調製中に単離した。
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸((S)−1−ピリジン−2−イル−プロピル)−アミド
以下の化合物もまた、例9に記載の方法により調製した。
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[1−(1−アセチル−ピペリジン−3−イル)−プロピル]−アミド、および
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[1−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−プロピル]−アミド
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸{(S)−1−[2−(3−ヒドロキシ−プロパン−1−スルホニル)−ピリジン−4−イル]−エチル}−アミド
例11:1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[6−(2−メトキシ−エチルスルファモイル)−ピリジン−3−イルメチル]−アミド(11)の合成
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(6−シクロプロピルスルファモイル−ピリジン−3−イル)−プロピル]−アミド、および
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[6−(テトラヒドロピラン−4−イルスルファモイル)−ピリジン−3−イルメチル]−アミド
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[1−(5−メチルスルファモイル−ピリジン−3−イル)−ブチル]−アミド、および
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(5−メチルスルファモイル−ピリジン−3−イル)−ブチル]−アミド
以下の化合物もまた、例11に記載の方法から、1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(5−メチルスルファモイル−ピリジン−3−イル)−ブチル]−アミドの調製中に単離した。
5−((S)−1−{[1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチル)−ピリジン−3−スルホン酸
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[1−(5−スルファモイル−ピリジン−3−イル)−ブチル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(5−スルファモイル−ピリジン−3−イル)−ブチル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(5−スルファモイル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(5−スルファモイル−ピリジン−3−イル)−プロピル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(6−スルファモイル−ピリジン−2−イル)−プロピル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(2−スルファモイル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(2−スルファモイル−ピリジン−4−イル)−エチル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(6−スルファモイル−ピリジン−2−イル)−エチル]−アミド
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(4−ヒドロキシ−3−メタンスルホニル−フェニル)−ブチル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(R)−1−(4−ヒドロキシ−3−メタンスルホニル−フェニル)−ブチル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[6−(2−ヒドロキシ−エチルスルファモイル)−ピリジン−3−イルメチル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(4−ヒドロキシ−3−メタンスルホニル−フェニル)−プロピル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(3−ヒドロキシ−4−メタンスルホニル−フェニル)−プロピル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸3−ヒドロキシ−4−メタンスルホニル−ベンジルアミド、および
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸2−ヒドロキシ−4−メタンスルホニル−ベンジルアミド
例18:[4−({[1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボニル]−アミノ}−メチル)−ピリジン−2−スルホニル]−酢酸エチルエステル(18)の合成
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(2−モルホリン−4−イル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−アミド
例20:1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸{(S)−1−[2−(アセチル−メチル−アミノ)−ピリジン−4−イル]−プロピル}−アミド(20)の合成
以下の化合物もまた、エタノールを反応溶媒として使用した例23に記載の方法により調製した。
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸((S)−1−チオフェン−2−イル−プロピル)−アミド。
例24:1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸(1−ピペリジン−3−イル−プロピル)−アミド(24)の合成
以下の化合物もまた、例24に記載の方法により調製した。
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸(1−ピペリジン−4−イル−プロピル)−アミド。
以下の化合物もまた、例25に記載の方法により調製した。
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[1−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル)−プロピル]−アミド
以下の化合物もまた、例26に記載の方法により調製した。
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[1−(1−カルバモイル−ピペリジン−4−イル)−プロピル]−アミド
例27:1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(2−メタンスルフィニル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−アミド(27)の合成
以下の化合物もまた、例27に記載の方法により調製した。
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[1−(1−メチル−ピペリジン−3−イル)−プロピル]−アミド
例33:1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−3−ヒドロキシ−1−(2−メタンスルホニル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−アミド(33)の合成
以下の化合物もまた、例35に記載の方法により調製した。
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸{(S)−1−(2−メタンスルホニル−ピリジン−4−イル)−3−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−プロピル}−アミド
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−3−アジド−1−(2−メタンスルホニル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−アミド(86mg、0.17mmol)のTHF(7mL)中の室温溶液に、トリフェニルホスフィン(57mg、0.22mmol)を添加し(ガスが発生した)、続いて水(700μL)を添加した。75時間後、混合物を濃縮し、アセトニトリルを添加し、溶液を0.45umナイロンAcrodiscを通して濾過し、H2O(0.1%TFA)中5〜95%MeCN(0.1%TFA)の20分勾配を使用する逆相HPLC(流速=25mL/分)で精製した。所望の分画を凍結乾燥すると、表題化合物が黄色固体として得られた。
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン5−オキシド(0.300g、1.31mmol)のアセトニトリル(10mL)中の溶液に、シアン化トリメチルシリル(TMSCN)(931μL、6.99mmol)、続いてEt3N(0.930mL、6.69mmol)を添加し、混合物を還流で加温した。3時間後、混合物を水で希釈し、水で洗浄しながら濾過により固体を回収した。次いでフレーク状の固体をメタノールに溶解し、濃縮すると、1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−カルボニトリルが得られた。
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−カルボニトリル(140mg、0.59mmol)のEtOH(10mL)および6N KOH水溶液(1.5mL)中の混合物を、80℃で加温した。一晩撹拌後、混合物を室温に冷却し、水で希釈し、濃縮した。追加の水、続いて酢酸を添加し、濾過により固体を回収すると、表題化合物が得られた。
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−カルボン酸4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニルメチル)−ベンジルアミド
例39:1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(1H−ピラゾール−3−イル)−プロピル]−アミド(39)の合成
以下の化合物もまた、例38に記載の方法により、(S)−1−[1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−イミダゾール−4−イル]−プロピルアミンを使用して調製した。
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(1H−イミダゾール−4−イル)−プロピル]−アミド
1−(5−メタンスルホニル−フラン−2−イル)−プロパン−1−オン(1.1g、5.5mmol)のTHF(30mL)中の溶液に、(R)−(+)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミド(0.750g、6.06mmol)およびチタン(IV)イソプロポキシド(6mL、25mmol)を添加し、混合物を還流で加温した。18時間後、混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル(100mL)および水(6mL)で希釈した。混合物を10分間撹拌し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を0〜80%EtOAc−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[1−(5−メタンスルホニル−フラン−2−イル)−プロプ−(E)−イリデン]−アミドが得られた。
例44:(S)−1−(2−クロロ−6−メタンスルホニル−ピリジン−4−イル)−プロピルアミン(44)の合成
例45:(S)−1−(2−メチルスルファニル−オキサゾール−5−イル)−プロピルアミン塩酸塩(45)の合成
2−エチルスルファニル−オキサゾール−5−カルボン酸エチルエステル(4.6g、24.57mmol)のエタノール(100mL)の溶液に、水酸化ナトリウムの2N水溶液(37mL、74mmol)を添加した。混合物を80℃で4時間加熱し、次いで真空下で濃縮してエタノールを除去した。次いで、残りの水溶液を1N HClで酸性化し、酢酸エチル(4×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、2−メチルスルファニル−オキサゾール−5−カルボン酸が得られた。
例43に記載の方法と同じ方法を使用して、ワインレブアミドを介して2−メチルスルファニル−オキサゾール−5−カルボン酸を(S)−1−(2−メチルスルファニル−オキサゾール−5−イル)−プロピルアミン塩酸塩(45)に変換した。
例43に記載の方法と同じ方法を使用して、ワインレブアミドを介して2−メチルスルファニル−オキサゾール−4−カルボン酸を(S)−1−(2−メチルスルファニル−オキサゾール−4−イル)−プロピルアミン塩酸塩に変換した。
例46:1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(2−メタンスルホニル−オキサゾール−5−イル)−プロピル]−アミド(46)の合成
例46に記載の方法と同じ方法を使用して、1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(2−メチルスルファニル−オキサゾール−5−イル)−エチル]−アミドを、1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(2−メタンスルホニル−オキサゾール−5−イル)−エチル]−アミドに変換した。
例47:(S)−1−(2−メタンスルホニル−6−メトキシ−ピリジン−4−イル)−プロピルアミン塩酸塩の合成
2−クロロ−6−メトキシ−イソニコチン酸メチルエステル(8.5g、42mmol)のDMF(100mL)中の撹拌溶液に、ナトリウムチオメトキシド(3.22g、41.6mmol)を添加すると、黄色溶液が得られた。18時間後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(4×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮すると、2−メトキシ−6−メチルスルファニル−イソニコチン酸メチルエステルが得られた。
2−メタンスルホニル−6−メトキシ−イソニコチン酸メチルエステル(4.3g、17.5mmol)のエタノール(75mL)中の溶液に、2N水酸化ナトリウム水溶液(35mL、70mmol)を添加した。混合物を80℃で4時間加温し、次いで真空下で濃縮してエタノールを除去した。残りの水溶液を1N HCl水溶液で酸性化し、酢酸エチル(4×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、2−メタンスルホニル−6−エトキシ−イソニコチン酸が得られた。
以下の化合物もまた、例48に記載の方法により調製した。
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(6−メタンスルホニル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−エチル]−アミド
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(2−メタンスルホニル−6−メチルアミノ−ピリジン−4−イル)−エチル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(2−ジメチルアミノ−6−メタンスルホニル−ピリジン−4−イル)−エチル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(2−ジメチルアミノ−6−メタンスルホニル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(2−イソプロピルアミノ−6−メタンスルホニル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸{(S)−1−[2−(カルバモイルメチル−アミノ)−6−メタンスルホニル−ピリジン−4−イル]−プロピル}−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸{(S)−1−[2−(カルバモイルメチル−メチル−アミノ)−6−メタンスルホニル−ピリジン−4−イル]−プロピル}−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[2−(カルバモイルメチル−メチル−アミノ)−6−メタンスルホニル−ピリジン−4−イルメチル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[2−(カルバモイルメチル−アミノ)−6−メタンスルホニル−ピリジン−4−イルメチル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸{(S)−1−[2−(カルバモイルメチル−メチル−アミノ)−6−メタンスルホニル−ピリジン−4−イル]−エチル}−アミド、および
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸{(S)−1−[2−(カルバモイルメチル−アミノ)−6−メタンスルホニル−ピリジン−4−イル]−エチル}−アミド
最終ステップにおいてメチルアミンの代わりにアミノ−2−メチル−プロパン−2−オールを使用して、1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸(6−メタンスルホニル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イルメチル)−アミドを、1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルアミノ)−6−メタンスルホニル−ピリジン−4−イルメチル]−アミドに変換した。
以下の化合物は、例54に記載のCDIカップリング法を使用して調製した。
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(4−メタンスルホニル−フラン−2−イル)−プロピル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(2−メチルスルファニル−オキサゾール−5−イル)−プロピル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(2−メタンスルホニル−6−メトキシ−ピリジン−4−イル)−エチル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(2−メタンスルホニル−チアゾール−4−イル)−エチル]−アミド、および
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(2−メタンスルホニル−チアゾール−5−イル)−エチル]−アミド
2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[1−(2−メタンスルホニル−チアゾール−5−イル)−プロプ−(Z)−イリデン]−アミド(93mg、0.29mmol)のTHF(5mL)中の冷却(−78℃)溶液に、リチウムトリ−sec−ブチルボロヒドリド(L−セレクトリド)のTHF中1M溶液(0.58mL、0.58mmol)を滴下により添加した。2.5時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)でクエンチし、水層を分離した。水層を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をヘキサン中0〜100%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(S)−1−(2−メタンスルホニル−チアゾール−5−イル)−プロピル]−アミドが得られた。
2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(S)−1−(2−メタンスルホニル−チアゾール−5−イル)−プロピル]−アミド(80mg、0.3mmol)のメタノール(5mL)中の溶液に、塩酸のジオキサン中4N溶液(1mL、4mmol)を添加した。1時間後、混合物を濃縮し、ジクロロメタン(2mL)、続いてヘキサン(10mL)で希釈し、濃縮すると、(S)−1−(2−メタンスルホニル−チアゾール−5−イル)−プロピルアミン塩酸塩が得られた。
(S)−1−(2−メタンスルホニル−チアゾール−4−イル)−エチルアミン、および
(S)−1−(2−メタンスルホニル−チアゾール−4−イル)−プロピルアミン
(S)−1−(2−メタンスルホニル−チアゾール−5−イル)−エチルアミン。
適切なワインレブアミドへのエチルグリニャール付加を介して中間体ケトンを得た以外(方法は例43のステップ3および4に記載されている)、上述のように以下の中間体を合成した。対応する出発材料2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸は、J.Am.Chem.Soc.、1954、第76巻、2445頁に記載のように合成した。
(S)−1−(5−メタンスルホニル−チオフェン−3−イル)−プロピルアミン
メチルスルホン官能基の導入なしに中間体4−ブロモチアゾールが得られた以外は、上述のように以下の中間体を合成した。4−ブロモ−2−ホルミルチアゾール出発材料は、Bioorg.Med.Chem.、1999、第7巻、665〜697頁に記載のように、2,4−ジブロモチアゾールから合成した。
(S)−1−(4−ブロモ−チアゾール−2−イル)−プロピルアミン、および
(S)−1−(4−ブロモ−チアゾール−2−イル)−エチルアミン
R,S−ジアステレオマーのメタノール(5mL)中の溶液に、HClのジオキサン中4N溶液(1mL、4mmol)を添加した。18時間後、混合物を濃縮し、ジエチルエーテルで希釈した。濾過により固体を回収すると、表題化合物が得られた。
(2S,3R)−2−(2−{[1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリルアミノ)−3−トリチルオキシ−酪酸メチルエステル(1.47g、2.10mmol)のCH2Cl2(100mL)中の冷却(0℃)溶液に、HClのエーテル中1M溶液(6.30mL、6.30mmol)を添加した。30分後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)でクエンチし、室温に加温した。30分後、水層をCH2Cl2(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、塩化メチレン中0〜10%メタノールの勾配で溶出しながらシリカゲルのパッドに通過させると、(2S,3R)−2−(2−{[1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボニル]−アミノ}−ブチリルアミノ)−3−ヒドロキシ−酪酸メチルエステルが白色固体として得られた。MS m/z 458.76(MH+)。
Fmoc−DL−ABU−L−Cys(Trt)−OMe(2.60g、3.80mmol)のアセトニトリル(20mL)中の撹拌溶液を、ジエチルアミン(20mL)で処理した。30分後、混合物を真空下で濃縮し、残渣をアセトニトリル(10mL)に溶解して真空下で濃縮すると(このプロセスを3回繰り返した)、DL−ABU−L−Cys(Trt)−OMeが組成生物として得られ、これを精製することなく使用した。
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(4−カルバモイル−チアゾール−2−イル)−プロピル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[1−(4−カルバモイル−オキサゾール−2−イル)−プロピル]−アミド、および
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸{1−[4−(カルバモイルメチル−カルバモイル)−5−メチル−オキサゾール−2−イル]−プロピル}−アミド
以下の化合物もまた、例61に記載の方法により調製した。
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(4−メチルカルバモイル−チアゾール−2−イル)−プロピル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[1−(4−メチルカルバモイル−オキサゾール−2−イル)−プロピル]−アミド、および
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸{1−[5−メチル−4−(メチルカルバモイルメチル−カルバモイル)−オキサゾール−2−イル]−プロピル}−アミド
以下の化合物もまた、例62に記載の方法により調製した。
2−(1−{[1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−チアゾール−4−カルボン酸、および
2−(1−{[1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−オキサゾール−4−カルボン酸
以下の化合物もまた、例63に記載の方法により調製した。
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸{1−[4−(シアノメチル−カルバモイル)−オキサゾール−2−イル]−プロピル}−アミド、および
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸{1−[4−(シアノメチル−カルバモイル)−5−メチル−オキサゾール−2−イル]−プロピル}−アミド
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(R)−2−ヒドロキシ−1−(2−メタンスルホニル−ピリジン−4−イル)−エチル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸(2−メタンスルホニル−6−メチル−ピリジン−4−イルメチル)−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[1−(2−メタンスルホニル−ピリジン−4−イル)−1−メチル−エチル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[1−(2−メタンスルホニル−ピリジン−4−イル)−1−メチル−プロピル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[1−エチル−1−(2−メタンスルホニル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−アミド、および
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(R)−1−(2−メタンスルホニル−ピリジン−4−イル)−2−メトキシ−エチル]−アミド
メタンスルホン酸2−ブロモ−6−メチル−ピリジン−4−イルメチルエステル(410mg、1.46mmol)のDMF(2.0mL)中の溶液に、アジ化ナトリウム(238mg、3.66mmol)を添加した。15時間後、反応物を水(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をヘプタン中30%酢酸エチルで溶出しながらシリカゲルのパッドに通過させると、4−アジドメチル−2−ブロモ−6−メチル−ピリジンが得られた。
(1−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルメチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(100mg、0.307mmol)のCH2Cl2(2mL)中の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.600mL、7.80mmol)を添加した。14時間後、反応物を真空下で濃縮すると、表題化合物が得られ、これを精製することなく使用した。MS m/z 226.42(MH+)。
(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[1−(2−ブロモ−ピリジン−4−イル)−エト−2,2,2−D3−イリデン]−アミド(1.00g、3.26mmol)のTHF(30.0mL)中の冷却(−78℃)溶液に、L−セレクトリドのTHF中1M溶液(6.53mL、6.53mmol)を添加した。3時間後、混合物を塩化アンモニウム水溶液(10mL)でクエンチした。水相を分離し、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をCH2Cl2中0〜5%メタノールの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(S)−1−(2−ブロモ−ピリジン−4−イル)−エチル−2,2,2−D3]−アミドが透明な油として得られた。
例64に記載の手順に従い、(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(S)−1−(2−メタンスルホニル−ピリジン−4−イル)−エチル−1,2,2,2−D4]−アミドを、(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(S)−1−(2−ブロモ−ピリジン−4−イル)−エチル−1,2,2,2−D4]−アミド(175mg、0.566mmol)から調製した。
(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(S)−1−(2−メタンスルホニル−ピリジン−4−イル)−エチル−1,2,2,2−D4]−アミド(93.6mg、0.303mmol)のメタノール(1.0mL)中の溶液に、ジオキサン中の4N HClの溶液(79.6μL、0.319mmol)を添加した。1時間後、混合物を半分の体積まで真空下で濃縮し、トルエン(4mL)で希釈し、乾燥するまで濃縮すると(このプロセスを3回繰り返した)、表題化合物がオフホワイトの固体として得られ、これをさらに操作することなく使用した。
例70:1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(2−メタンスルホニル−ピリジン−4−イル)−2−(2−オキソ−1,3−ジオキソラン−4−イル)−エチル]−アミド(70)の合成
2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸(3−ブロモ−イソオキサゾール−5−イルメチル)−アミド(128mg、0.455mmol)のMeOH(5mL)中の溶液に、HClのジオキサン中4M溶液(0.350mL、1.40mmol)を滴下により添加した。2時間10分後、反応混合物を真空下で濃縮すると、表題化合物が得られ、これをそれ以上精製することなく使用した。
1−[1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−プロパン−1−オン(2.10g、7.55mmol)のジクロロエタン中の溶液に、(R)−(+)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミド(1.45g、12.00mmol)およびチタン(IV)イソプロポキシド(4.26g、15.00mmol)を添加し、混合物を一晩還流で加温した。冷却後、溶媒を真空下で濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、飽和NaCl水溶液を滴下により添加した。20分後、溶液を珪藻土に通過させた。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で濃縮すると、2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[1−[1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−プロプ−(E)−イリデン]−アミドが得られた。
2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸{(S)−1−[1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピル}−アミド(1.00g、2.61mmol)のMeOH中の溶液に、HClのジオキサン中4M溶液(1mL、4mmol)を添加した。2時間後、溶媒を真空下で濃縮した。残渣を飽和NaHCO3水溶液で塩基性とし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮すると、表題化合物が得られた。
実験73に記載の方法に従い、(S)−1−[1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−イミダゾール−4−イル]−プロピルアミンも1H−イミダゾール−4−カルバルデヒドから調製し、
(S)−1−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピルアミンは4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルバルデヒドから調製した。
[1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−メタノール(5.20g、20.61mmol)のTHF中の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン(15.00g、35.37mmol)を添加した。3時間後、混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、珪藻土を通して濾過した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をヘプタン中20〜50%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。主要な分画を合わせ、溶媒を真空下で濃縮すると、1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒドが得られた。
2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸{(S)−1−[1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−プロピル}−アミド(2.00g、5.22mmol)のMeOH中の溶液に、HClのジオキサン中4M溶液(5.0mL、20mmol)を添加した。12時間後、溶媒を真空下で濃縮した。残渣を飽和NaHCO3水溶液で塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮すると、表題化合物が得れた。
(S)−1−[4−ブロモ−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロール−2−イル]−プロピルアミン、および
(S)−1−[5−ブロモ−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロール−2−イル]−プロピルアミン
密閉管内に、無水DMF中のN−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−N−メチル−アセトアミド(0.70g、3.04mmol)、Zn(CN)2(0.59g、5.00mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.35g、0.30mmol)を加え、アルゴンで5分間脱気し、次いで120℃で加温した。5時間後、混合物を冷却し、飽和NH4Cl水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をヘプタン中20%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。主要な分画を合わせ、溶媒を真空下で濃縮すると、N−(5−シアノ−ピリミジン−2−イル)−N−メチル−アセトアミドが得られた。
N−(5−シアノ−ピリミジン−2−イル)−N−メチル−アセトアミド(0.08g、0.45mmol)のMeOHおよび28%水酸化アンモニア水溶液(0.80mL、0.45mmol)中の溶液を、連続流水素化装置(条件:流速1mL/分、25℃、10バール)を使用して、ラネー−Ni触媒上で水素化した。2時間後、溶媒を真空下で濃縮した。残渣をCH2Cl2中5%MeOHで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。主要な分画を合わせ、溶媒を真空下で濃縮すると、表題化合物が得られた。
以下の中間体もまた、例76に記載の方法により調製した。
N−(5−アミノメチル−ピリミジン−2−イル)−N−メチル−メタンスルホンアミド、および
C−(2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−5−イル)−メチルアミン
N−(4−シアノ−ピリミジン−2−イル)−N−メチル−メタンスルホンアミド(0.15g、0.71mmol)のMeOHおよび28%水酸化アンモニア水溶液(1.2mL、0.70mmol)中の溶液を、連続流水素化装置(条件:1mL/分、25℃、10バール)を使用して、ラネー−Ni触媒上で水素化した。2時間後、溶媒を真空下で濃縮した。残渣をCH2Cl2中5%MeOHで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。主要な分画を合わせ、溶媒を真空下で濃縮すると、表題化合物が得られた。
塩化メチレン(20mL)中の84%4−((S)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル)−2−カルバモイル−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(0.7g、1.4mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(2mL)を添加した。1時間後、反応物をHPLC−MSで監視した。追加のTFA(1mL)を添加した。30分後、反応物を濃縮すると、4−((S)−1−アミノ−プロピル)−2−カルバモイル−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステルが得られた。
あるいは、中間体ケトン、1−(2−ブロモ−ピリジン−4−イル)−プロパン−1−オンを、市販の2−ブロモ−イソニコチン酸から得られたワインレブアミドへのグリニャール付加により調製することができる。
2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(S)−1−(2−メタンスルホニル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−アミド(26g、82mmol)のメタノール(150mL)中の溶液に、ジオキサン中の4N HClの溶液(22.5ml、89.8mmol)を添加し、1時間撹拌した。溶液を元の体積の半分まで濃縮し、トルエン(100mL)で希釈し、濃縮した。粗材料をトルエン(3×100mL)から共蒸発させ、真空下で18時間乾燥させると、表題化合物がオフホワイトの固体として得られた。
例84:1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(R)−1−(2−ブロモ−ピリジン−4−イル)−2−メトキシ−エチル]−アミド(84)の合成
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[1−(2−ブロモ−ピリジン−4−イル)−1−メチル−エチル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[1−(2−ブロモ−ピリジン−4−イル)−1−メチル−プロピル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[1−(2−ブロモ−ピリジン−4−イル)−1−エチル−プロピル]−アミド、および
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(2−メタンスルホニル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−アミド
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(4−メタンスルホニル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4’−イル)−プロピル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(4,4−ジフルオロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4’−イル)−プロピル]−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸((S)−1−{2−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ピリジン−4−イル}−プロピル)−アミド、
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸{(S)−1−[2−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−プロピル}−アミド、および
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸{(S)−1−[2−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−ピリジン−4−イル]−プロピル}−アミド
1−(2−ブロモ−ピリジン−4−イル)−エタノン(8.0g、40mmol)、R−(+)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(5.8g、48mmol)およびチタン(IV)イソプロポキシド(25.7mL、87.8mmol)の無水ジクロロメタン(10mL)中の溶液を、60℃で加熱した。18時間後、混合物を冷却し、濃縮した。残渣をEtOAc(300mL)で希釈し、撹拌混合物にブライン(50mL)を徐々に添加した。15分後、混合物を珪藻土を通して濾過し、EtOAc(100mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。生成物をヘキサン中0〜50%EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[1−(2−ブロモ−ピリジン−4−イル)−エト−(E)−イリデン]−アミドが得られた。
2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(S)−1−(2−メタンスルホニル−ピリジン−4−イル)−エチル]−アミド(29.9g、98.2mmol)のメタノール(160mL)中の溶液に、ジオキサン中の4N HClの溶液(25.8mL、103mmol)を添加した。1時間後、溶液を元の体積の半分まで濃縮し、トルエン(100mL)で希釈し、濃縮した。粗材料をトルエン(3×100mL)で希釈し、真空下で濃縮し、真空下で18時間乾燥させると、表題化合物がオフホワイトの固体として得られ、これをそれ以上精製することなく使用した。
(S)−1−(4−ブロモ−ピリジン−2−イル)−プロピルアミン(600mg、1.88mmol)の3N HCl水溶液中の混合物を、16時間撹拌した。出発材料の消失について、反応物をTLCで監視した(酢酸エチル−エーテル3:7)。次いで、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(15mL)に添加し、酢酸エチル(5×15mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、表題化合物が得られ、これを精製することなく使用した。
上記方法に従い、6−ブロモ−ピリジン−3−カルバルデヒドをプロピルマグネシウムクロリドと反応させると、以下の類似体が得られた。
1−(6−ブロモ−ピリジン−3−イル)−ブタン−1−オール
上記方法に従い、(1−(6−ブロモ−ピリジン−3−イル)−ブタン−1−オールを反応させると、以下の類似体が得られた。
1−(6−ブロモ−ピリジン−3−イル)−ブタン−1−オン
2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[1−(6−ブロモ−ピリジン−3−イル)−ブト−(E)−イリデン]−アミド
上記方法に従い、2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[1−(6−ブロモ−ピリジン−3−イル)−ブト−(E)−イリデン]−アミドを反応させると、以下の類似体が得られた。
2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(S)−1−(6−ブロモ−ピリジン−3−イル)−ブチル]−アミド
上記方法に従い、2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(S)−1−(6−ブロモ−ピリジン−3−イル)−ブチル]−アミドを反応させると、以下の類似体が得られた。
(S)−1−(6−ブロモ−ピリジン−3−イル)−ブチルアミン
2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[1−(6−ブロモ−ピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エチル]−アミド(1.17g、3.26mmol)のメタノール(15mL)中の溶液に、HClのジオキサン中4N溶液(2mL、8.0mmol)を添加した。反応物をTLC(酢酸エチル−ヘキサン3:7)で監視した。混合物を飽和炭酸カリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(3×15mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗材料を酢酸エチル−ヘキサン(1:9、次いで2:8)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物が透明油として得られた。
1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(2−アセチル−ピリジン−4−イル)−プロピル]−アミド(32mg、0.08mmol)の無水THF(2mL)中の冷却(−78℃)溶液に、ジエチルエーテル中1.6Nメチルリチウム(0.29mL、0.46mmol)を添加した。反応混合物を徐々に室温まで温めた。18時間後、混合物を−78℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、EtOAc(4×60mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を0.1%TFA含有水中15〜65%アセトニトリルの勾配を使用する逆相HPLC(Sunfire PrepC18 OBD 5μM 30×150mmカラム)で精製した。クロマトグラフィーからの分画を濃縮し、飽和NaHCO3水溶液で塩基性とし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。固体をEtOAc−ヘキサンで磨砕すると、表題化合物が得られた。
メチルマグネシウムブロミドをグリニャール試薬として、またトルエンを溶媒として使用して、2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[1−(2−ブロモ−ピリジン−4−イル)−エト−(E)−イリデン]−アミドから1−(2−ブロモ−ピリジン−4−イル)−1−メチル−エチルアミンを調製した。
トルエンを溶媒として使用して、2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[1−(2−ブロモ−ピリジン−4−イル)−エト−(E)−イリデン]−アミドから1−(2−ブロモ−ピリジン−4−イル)−1−メチル−プロピルアミンを調製した。
トルエンを溶媒として使用して、2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[1−(2−ブロモ−ピリジン−4−イル)−プロプ−(E)−イリデン]−アミドから1−(2−ブロモ−ピリジン−4−イル)−1−エチル−プロピルアミンを調製した。
CCR1トランスフェクト細胞におけるカルシウム流を測定する機能細胞アッセイにおいて、CCR1およびMIP−1αの相互作用をブロックする能力について化合物を評価した。
本発明の代表的化合物が上記アッセイの変型例のうちの1つまたは両方において試験され、CCR1拮抗薬としての活性を示したが、これは本発明の別の実施形態を表す。
本発明の化合物は、CCR1とそのケモカインリガンドとの間の相互作用の効果的な拮抗薬であり、したがってCCR1媒介活性を阻害する。したがって、本発明の一実施形態において、本発明の化合物を使用して自己免疫障害を治療する方法が提供される。別の実施形態において、本発明の化合物を使用して炎症性障害を治療する方法が提供される。
医薬品として使用される場合、本発明の化合物は、典型的には、医薬組成物の形態で投与される。そのような組成物は、医薬分野において周知の手順を使用して調製することができ、本発明の少なくとも1種の化合物を含む。本発明の化合物はまた、単独で、または、例えば本発明の化合物の安定性を向上させ、ある特定の実施形態においてそれらを含有する医薬組成物の投与を容易化し、増加した溶解性もしくは分散性、増加した拮抗活性を提供し、補助療法を提供するようなアジュバントと組み合わせて投与することができる。本発明による化合物は、それ自体で、または本発明による他の活性物質と併せて使用することができ、また、他の薬理学的に活性な物質と併せて使用されてもよい。一般に、本発明の化合物は、治療有効量または薬学的に効果的な量で投与されるが、診断またはその他の目的でより低い量で投与されてもよい。
Claims (18)
- 式(I)
Wは炭素でYは窒素であるか、またはWは窒素でYは炭素であり、
Ar1は、炭素環、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、それぞれ1〜3個のRaで置換されていてもよく、
Ar2は、炭素環、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、それぞれ1〜3個のRbで置換されていてもよく、
R1は、水素、C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシC1-6アルキルであり、
R2、R3は、それぞれ独立して、水素、C1-6アルキルまたはC1-6アルケニルであり、C1-6アルキルまたはアルケニルは、部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、または、シアノ、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、−CO2C1-6アルキル、−C(O)N(Re)(Rf)、−N(Re)(Rf)、およびオキソで置換されていてもよいヘテロシクリルから独立して選択される、1〜3個の基で置換されていてもよく、
Raは、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−またはジ−C1-6アルキルアミノ、C3-6シクロアルキルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニル、C1-6アシル、C1-6アシルアミノ、C1-6ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、R4−S(O)m−NH−、R4−NH−S(O)m−、アリールまたはカルボキシルであり、
Rbは、ヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン、−(CH2)n−CN、−(CH2)n−CO2C1-6アルキル、ニトロ、−SO3H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルC(O)−、−(CH2)n−NRcRd、R4−S(O)m(CH2)0-1−、R4−S(O)m−NRe−、R4−NRe−S(O)m(CH2)0-1−、−NRf−C(O)−Re、−(CH2)x−C(O)−(CH2)n−NRcRd、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各Rbは、可能な場合ハロゲン化されていてもよく、または、1〜3個のC1-6アルキル、ヒドロキシル、C1-6アシル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキル−S(O)m−、アリールまたはカルボキシルで置換されていてもよく、
各Rc、Rdは、独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6アシル、C3-10シクロアルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、シアノ−C1-6アルキル、C1-6アルキルC1-6アルコキシ、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシカルボニルC0-3アルキル、−(CH2)n−C(O)−NReRfまたは−(CH2)n−NReRfであり、
各Re、Rfは、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、モノ−またはジC1-6アルキルアミノC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキルまたはC1-6アシルであり、
R4は、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル(CH2)0-1、モノ−またはジ−C1-6アルキルアミノ、モノ−またはジ−C1-6アルキルアミノ(CH2)2-3N(Re)−、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれ1〜3個のC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、カルボキシル、−C(O)NReRf、アミノ、モノ−もしくはジ−C1-6アルキルアミノ、C1-6アルコキシカルボニルまたはC1-6アシルアミノで置換されていてもよく、
各n、xは、独立して、0〜3であり、
各mは、独立して、0〜2である)、
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - R2、R3が、それぞれ独立して、水素、C1-6アルキルまたはC1-6アルケニルであり、C1-6アルキルまたはアルケニルは、部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、または、ヒドロキシル、−CO2C1-6アルキル、−C(O)N(Re)(Rf)、−N(Re)(Rf)、およびヘテロシクリルから独立して選択される、1〜3個の基で置換されていてもよく、
各Rc、Rdが、独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6アシル、C3-10シクロアルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルキルC1-6アルコキシ、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシカルボニルC0-3アルキルまたは−(CH2)n−NReRfである、請求項1に記載の化合物。 - Wが炭素でYが窒素であり、
Ar1が、フェニル、シクロヘキシルまたはテトラヒドロピラニルであり、それぞれ1〜3個のRaで置換されていてもよく、
Ar2が、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、チオフェニル、チアゾリル、シクロヘキシル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルであり、それぞれ1〜3個のRbで置換されていてもよく、
R1が、水素であり、
R2が、水素、C1-6アルキルまたはC1-6アルケニルであり、C1-6アルキルまたはアルケニルは、部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、または、ヒドロキシル、−CO2C1-6アルキル、−C(O)N(Re)(Rf)、−N(Re)(Rf)、モルホリニル、チオモルホリニルおよびピペリジニルから独立して選択される1〜3個の基で置換されていてもよく、
R3が、水素であり、
Raが、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、メチルスルホニル、モノ−またはジ−C1-3アルキルアミノ、C1-3アシル、C1-3アシルアミノ、C1-3ジアルキルアミノカルボニル、ハロゲン、シアノまたはニトロであり、
Rbが、ヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン、−(CH2)n−CN、−(CH2)n−CO2C1-6アルキル、ニトロ、−SO3H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルC(O)−、−(CH2)n−NRcRd、R4−S(O)m(CH2)0-1−、R4−S(O)m−NRe−、R4−NRe−S(O)m(CH2)0-1−、−NRf−C(O)−Re、−(CH2)x−C(O)−(CH2)n−NRcRd、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各Rbは、可能な場合ハロゲン化されていてもよく、または、1〜3個のC1-6アルキル、C1-6アシル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキル−S(O)m−、アリールまたはカルボキシルで置換されていてもよく、
各Rc、Rdが、独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6アシル、C3-10シクロアルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルキルC1-6アルコキシ、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシカルボニルC0-3アルキルまたは−(CH2)n−NReRfであり、
各Re、Rfが、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、モノ−またはジC1-6アルキルアミノC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキルまたはC1-6アシルであり、
R4が、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル(CH2)0-1、モノ−またはジ−C1-6アルキルアミノ、モノ−またはジ−1-6アルキルアミノ(CH2)2-3N(C1-6アルキル)−、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれ1〜2個のC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、カルボキシル、−C(O)NReRf、アミノ、モノ−またはジ−C1-6アルキルアミノ、C1-6アルコキシカルボニルまたはC1-6アシルアミノで置換されていてもよい、請求項2に記載の化合物。 - Ar1が、1〜2個のRaで置換されたフェニルであり、
Ar2が、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、チオフェニル、チアゾリル、シクロヘキシルまたはピペリジニルであり、それぞれ1個または2個のRbで置換されていてもよく、R2が、水素、C1-3アルキル、−CH2−CH=CH2、または−CF3であり、C1-3アルキルは、ヒドロキシル、−CO2C1-6アルキル、−C(O)N(Re)(Rf)、−N(Re)(Rf)およびモルホリニルから独立して選択される1〜3個の基で置換されていてもよく、
Raが、モノ−もしくはジ−C1-3アルキルアミノ、ハロゲンまたはニトロであり、
Rbが、ヒドロキシル、カルボキシル、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CN、−SO3H、−CH3、−OCH3、CH3C(O)−、−(CH2)n−CO2C1-6アルキル、−NRcRd、R4−S(O)m(CH2)0-1−、
R4−S(O)2−NRe−、R4−NRe−S(O)2(CH2)0-1−、−NRf−C(O)−Re、−C(O)2NH2、モルホリニルまたはテトラゾリルであり、
各Rc、Rdが、独立して、水素、C1-3アルキル、C1-3アシルまたはC1-6アルコキシカルボニルC0-3アルキルであり、
各Re、Rfが、独立して、水素、C1-3アルキル、C1-3アルコキシC1-3アルキルまたはモノ−もしくはジC1-3アルキルアミノC1-3アルキルであり、
R4が、水素、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、−N(CH3)2、(CH3)2NCH2CH2N(CH3)−、またはヘテロシクリル(CH2)0-1であって、前記ヘテロシクリルはピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニルおよび1,1,−ジオキソ−ペルヒドロ−1,2−チアジン−2−イルから選択され、各R4は、−OCH3、ヒドロキシル、オキソ、カルボキシル、−C(O)NH2、アミノ、−N(CH3)2またはC1-2アルコキシカルボニルで置換されていてもよい、請求項3に記載の化合物。 - R2が、水素、C1アルキル、C2アルキル、C3アルキル、−CH2−CH=CH2、または−CF3であって、前記C1アルキル、C2アルキル、またはC3アルキルは、ヒドロキシルおよび−CO2C1-3アルキルから独立して選択される1〜3個の基で置換されていてもよく、
Raが、−Fまたは−Clであり、
Rbが、ヒドロキシル、−F、−Cl、−Br、−CF3、−CN、−SO3H、−OCH3、CH3C(O)−、−(CH2)n−CO2C1-6アルキル、−NRcRd、R4−S(O)m−、R4−S(O)2−NRe−、R4−NRe−S(O)2(CH2)0-1−、−C(O)2NH2モルホリニルまたはテトラゾリルであり、
各Rc、Rdが、独立して、水素、CH3またはCH3C(O)−であり、
各Re、Rfが、独立して、水素、−CH3、または−CH2CH2OCH3であり、
R4が、水素、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、−N(CH3)2、(CH3)2NCH2CH2N(CH3)−、またはヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニルおよび1,1,−ジオキソ−ペルヒドロ−1,2−チアジン−2−イルから選択され、各R4は、−OCH3、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、−N(CH3)2またはC1-2アルコキシカルボニルで置換されていてもよい、請求項4に記載の化合物。 - R2、R3が、それぞれ独立して、水素、あるいは、部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、または、シアノ、C1-6アルコキシ、およびオキソで置換されていてもよいヘテロシクリルから選択される1〜3個の基で置換されていてもよい、C1-6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R2、R3が、それぞれ独立して、水素、あるいは、部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、または、シアノ、C1-3アルコキシ、ならびにそれぞれオキソで置換されていてもよい、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニルおよびベンゾジオキソリルから選択されるヘテロシクリルから選択される1個の基で置換されていてもよい、C1-3アルキルである、請求項6に記載の化合物。
- R2、R3が、それぞれ独立して、水素、あるいは、部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、または、シアノ、C1-3アルコキシ、およびオキソで置換されていてもよいジオキソラニルから選択される1個の基で置換されていてもよい、C1-3アルキルである、請求項7に記載の化合物。
- Rcが、水素またはC1-6アルキルであり、Rdが、シアノ−C1-6アルキルまたは−(CH2)n−C(O)−NReRfであり、
各Re、Rfが、独立して、水素、C1-6アルキルである、請求項1に記載の化合物。 - Ar2が、ピリジルであり、
Rbが、ヒドロキシルで置換されていてもよいC1-6アルキルである、請求項1に記載の化合物。 - 薬学的有効量の請求項1に記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 薬学的有効量の請求項1に記載の化合物を含む、慢性炎症、アレルギー、接触皮膚炎、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、1型糖尿病、炎症性腸疾患、ギラン−バレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、移植片対宿主病、アルツハイマー病、喘息、慢性腎疾患、敗血症、自己免疫性心筋炎および全身性エリテマトーデスを治療するための医薬組成物。
- 前記治療が、関節リウマチおよび多発性硬化症に対するものである、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記治療が、関節リウマチに対するものである、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記治療が、多発性硬化症に対するものである、請求項15に記載の医薬組成物。
- 式(I):
i)式(II)(式中、X1およびX2は、それぞれ独立して、BrおよびIから選択されるハロゲンである)の化合物を、遊離塩基または塩形態である、式(III)(式中、Ar1は、請求項1から10において上記式(I)に関して定義されている通りである)の化合物と反応させて、式(IV)(式中、X2は、BrおよびIから選択されるハロゲンであり、Ar1は、請求項1から10において上記式(I)に関して定義されている通りである)の化合物を得るステップであって、
ii)グリニャール試薬R−MgClおよびCO2により、極性非プロトン性溶媒中で、IVをカルボキシル化するステップであって、
Rは、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチルおよびシクロヘキシルから選択され、反応は、−70〜30℃の温度範囲で行われる、ステップと、
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