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JP5507045B2 - アントラニルアミド系化合物の製造方法 - Google Patents

アントラニルアミド系化合物の製造方法 Download PDF

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JP5507045B2 JP2007321073A JP2007321073A JP5507045B2 JP 5507045 B2 JP5507045 B2 JP 5507045B2 JP 2007321073 A JP2007321073 A JP 2007321073A JP 2007321073 A JP2007321073 A JP 2007321073A JP 5507045 B2 JP5507045 B2 JP 5507045B2
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Description

本発明は、アントラニルアミド系化合物の製造方法に関する。
アントラニルアミド系化合物に関しては、農園芸分野の有害生物防除剤として優れた効果を示すことが、例えば特許文献１に開示されている。一方、特許文献２及び３には一定のアントラニルアミド系化合物の製造方法が記載されている。
国際公開公報 ＷＯ ２００５／０７７９３４ 国際公開公報 ＷＯ ２００３／０１６２８３ 国際公開公報 ＷＯ ２００４／０１１４５３
従来から、アントラニルアミド系化合物の製造方法については、種々の方法が提案されているが、後記式（Ｉ）の特定の置換基パターンのアントラニルアミド系化合物又はその塩をより効率的且つ安価に製造する方法が希求されていた。
本発明者らは、前述の課題を解決すべく鋭意検討した結果、式(II)で表される化合物の選択的なハロゲン化により式（Ｉ）で表されるアントラニルアミド系化合物又はその塩を高収率で製造できることを見出すと共に、その原料の一つである式(II-1)の化合物を効率的に製造できる方法を見出し、本発明を完成した。即ち、本発明は、式（II）：
Figure 0005507045
（式中、Ｒ１a及びＲ３は各々独立に、ハロゲン又はハロアルキルであり；Ｒ２はシクロプロピルアルキル又はシクロブチルアルキルである）で表される化合物と、ハロゲン化剤を反応させることを特徴とする式（I）：
Figure 0005507045
（式中、Ｈａｌは塩素原子又は臭素原子であり；Ｒ１a、Ｒ２及びＲ３は前述の通りである）で表されるアントラニルアミド系化合物又はその塩の製造方法に関する。また、本発明は、前記式（Ｉ）のＲ３が臭素原子である式（Ｉ-１）：
Figure 0005507045
（式中、Ｒ1a、Ｒ２及びＨａｌは前述の通りである）の化合物の製造方法であって、式（II-1）：
Figure 0005507045
（式中、Ｒ1a及びＲ２は前述の通りである）で表される化合物をハロゲン化剤と反応させることを特徴とする前記アントラニルアミド系化合物又はその塩の製造方法に関する。
また、本発明は、式(III-1)：
Figure 0005507045
（式中、Ｒ１a及びＲ２は前述の通りである）で表される化合物と酸化剤とを反応させるか、或いは、式（IＶ-1）：
Figure 0005507045
（式中、Ｒ４はＣ5-Ｃ10アルキルオキシ、置換可フェノキシ、置換可ベンジルオキシ、アルキルチオ、置換可フェニルチオ又は置換可ベンジルチオである）で表される化合物と、式(Ｖ−１)：
Figure 0005507045
（式中、Ｒ1a及びＲ２は前述の通りである）で表される化合物を反応させることにより得られる式（II-1）の化合物と、ハロゲン化剤を反応させる前記式（Ｉ−１）の化合物製造方法に関する。又、本発明は、前記反応の原料である式（II-1）：
Figure 0005507045
 （式中、Ｒ1a及びＲ２は前述の通りである）で表される化合物の製造方法であって、式（ＶI-1）：
Figure 0005507045
（式中、Ｒ1a及びＲ２は前述の通りである）で表される化合物と式（ＶII）：
Figure 0005507045
（式中、Ｘは塩素原子又は臭素原子である）で表される化合物とを反応させて式（ＶIII-1）：
Figure 0005507045
 （式中、Ｒ1a及びＲ2は前述の通りである）で表される化合物を製造し、得られた式（ＶIII-1）の化合物と；スルホン酸塩化物、塩素化剤又は酸塩化物とを反応させて；式（IＸ-1）：
Figure 0005507045
（式中、Ｌはアルキルスルホニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ又は塩素原子であり；Ｒ1a及びＲ2は前述の通りである）で表される化合物を製造し、次に、得られた式（IＸ-1）の化合物と臭素化剤とを反応させて式（III-1）：
Figure 0005507045
（式中、Ｒ1a及びＲ２は前述の通りである）で表される化合物を製造し、更に、得られた式（III-1）の化合物と酸化剤とを反応させる式（II−１）の化合物の製造方法に関する。また、本発明は、式（II−１）：
Figure 0005507045
 （式中、Ｒ1a及びＲ２は前述の通りである）で表される化合物又はその塩、式（Ｖ-1）：
Figure 0005507045
（式中、Ｒ1a及びＲ２は前述の通りである）で表される化合物又はその塩、式（ＶI-1）：
Figure 0005507045
（式中、Ｒ1a及びＲ２は前述の通りである）で表される化合物又はその塩、式（ＶIII-1）:
Figure 0005507045
（式中、Ｒ1a及びＲ２は前述の通りである）で表される化合物又はその塩、式（IＸ-1）：
Figure 0005507045
 （式中、Ｒ1a、Ｒ２及びＬは前述の通りである）の化合物又はその塩、式（III-1）：
Figure 0005507045
 （式中、Ｒ1a及びＲ２は前述の通りである）で表される化合物又はその塩、式（Ｘ-1）:
Figure 0005507045
（式中、Ｒ５はアルキルであり、Ｒ1a及びＲ２は前述の通りである）で表される化合物又はその塩；及び、式（ＸI-1）：
Figure 0005507045
（式中、Ｒ1a及びＲ５は前述のとおりである）で表される化合物又はその塩に関する。
Ｒ１a、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５中のアルキル又はアルキル部分としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ターシャリーブチル、ペンチル、ヘキシルのような、直鎖又は分岐状のＣ１-Ｃ6のアルキルが挙げられる。又、Ｒ４の「Ｃ5−Ｃ10アルキルオキシ」におけるアルキル部分は直鎖であっても分岐状であってもよい。
Ｒ１a又はＲ３中のハロゲン又は置換基としてのハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子が挙げられる。置換基としてのハロゲンの数は１又は２以上であってもよく、２以上の場合、各ハロゲンは同一でも相異なっても良い。又、ハロゲンの置換位置はいずれの位置でもよい。
Ｒ４のフェノキシ、ベンジルオキシ、フェニルチオ及びベンジルチオの置換基としては、塩素原子、臭素原子、メチル、メトキシ又はニトロが挙げられる。
式（Ｘ−１）及び（ＸI−１）の化合物には、シス体及びトランス体の異性体が存在するが、いずれか一方であってもその混合物であっても構わない。
前記化合物の塩としては、農薬上許容されるものであればあらゆるものが含まれる。例えば、ナトリウム塩、カリウム塩のようなアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；ジメチルアンモニウム塩、トリエチルアンモニウム塩のようなアンモニウム塩；塩酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、硝酸塩のような無機塩；酢酸塩、メタンスルホン酸塩のような有機酸塩などが挙げられる。
本発明の方法によれば、ベンゼン環及びピラゾール環の特定の位置にハロゲン原子を持つアントラニルアミド系化合物又はその塩を効率的に製造することができる。
以下に本発明に係わるアントラニルアミド系化合物又はその塩の製造方法につき詳述する。
式（Ｉ）のアントラニルアミド系化合物又はその塩は、以下の反応〔Ａ〕と、通常の塩の製造方法に従って製造することができる。
Figure 0005507045
式中、Ｒ1a、Ｒ２、Ｒ３及びＨａｌは前述のとおりである。
反応〔Ａ〕は、式（II）の化合物を通常、塩基及び溶媒の存在下でハロゲン化剤と処理することにより行うことができる。
式（II）の化合物としては、３−ブロモ−Ｎ−[４−クロロ−２−（１−シクロプロピルエチルカルバモイル）フェニル]−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、３−ブロモ−Ｎ−[４−クロロ−２−（シクロプロピルメチルカルバモイル）フェニル]−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、Ｎ−[４−クロロ−２−（１−シクロプロピルエチルカルバモイル）フェニル]−３−トリフルオロメチル−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドなどを挙げることができる。
ハロゲン化剤としては、塩素又は臭素を選択することができる。
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムのような金属水酸化物、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第３級ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシドなどから１種又は２種以上を適宜選択することができる。塩基は、化合物（II）に対して０．８〜５倍モル、望ましくは１〜３．５倍モル使用することができる。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えば、ジエチルエーテル、ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；アセトン、メチルエチルケトン、シクロヘキサノンのようなケトン類；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、スルホラン、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンのような極性非プロトン性溶媒などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
反応〔Ａ〕は、通常−２０〜１２０℃、望ましくは０〜８０℃で行うことができ、その反応時間は、通常０.５〜４８時間程度、望ましくは１〜２４時間程度とすることができる。
上記反応において、Ｒ３が臭素原子である式（Ｉ−１）の化合物は、式（II-1）の化合物から製造することができる。
Figure 0005507045
式中、Ｒ1a、Ｒ２及びＨａｌは前述の通りである。
反応〔Ａ〕で使用する式（II−１）の化合物を含む式（II-A）の化合物は、〔Ｂ〕〜〔Ｍ〕又は、〔Ｎ〕〜〔Ｑ〕の方法で製造することができる。
Figure 0005507045
式中、Ｒ１はアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ニトロ、ホルミル又はシアノであり、ＡはＹで置換されたアルキルであり；Ｙはハロゲン、アルキル及びハロアルキルからなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されてもよいC３−４シクロアルキルであり、ｍは０〜４である。
Ｒ１、Ａ又はＹ中のアルキル又はアルキル部分は直鎖又は分岐状のいずれでもよい。その具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ターシャリーブチル、ペンチル、ヘキシルのようなＣ１−６のものなどが挙げられる。
Ｒ１中のアルケニル又はアルケニル部分は直鎖又は分岐状のいずれでもよい。その具体例としては、ビニル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニル、１−ブテニル、１,３−ブタジエニル、１−ヘキセニルのようなＣ２−６のものなどが挙げられる。
Ｒ１中のアルキニル又はアルキニル部分は直鎖又は分岐状のいずれでもよい。その具体例としては、エチニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、３−ヘキシニルのようなＣ２−６のものなどが挙げられる。
Ｒ１又はＹ中のハロゲン又は置換基としてのハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子が挙げられる。置換基としてのハロゲンの数は１又は２以上であってもよく、２以上の場合、各ハロゲンは同一でも相異なっても良い。又、ハロゲンの置換位置はいずれの位置でもよい。
反応〔Ｂ〕は、通常、溶媒の存在下で式（III）の化合物と酸化剤とを処理することにより行なうことができ、式（II-Ａ）で表されるアントラニルアミド系化合物を製造できる。
式（III）の化合物としては、３−ブロモ−Ｎ−(４−クロロ−２−(１−シクロプロピルエチルカルバモイル)フェニル)−１−（３−クロロピリジン−２−イル)−４,５−ジヒドロ−1Ｈ−ピラゾール−5−カルボキサミド、３−ブロモ−Ｎ−(２−ブロモ−４−クロロ−６−(１−シクロプロピルエチルカルバモイル)フェニル)−１−（３−クロロピリジン−２−イル)−４,５−ジヒドロ−1Ｈ−ピラゾール−5−カルボキサミド、３−ブロモ−Ｎ−(４−クロロ−２−(１−シクロプロピルエチルカルバモイル)−６−メチルフェニル)−１−（３−クロロピリジン−２−イル)−４,５−ジヒドロ−1Ｈ−ピラゾール−5−カルボキサミド、３−ブロモ−Ｎ−(２−ブロモ−４−クロロ−６−(シクロプロピルメチルカルバモイル)フェニル)−１−（３−クロロピリジン−２−イル)−４,５−ジヒドロ−1Ｈ−ピラゾール−5−カルボキサミド、３−ブロモ−Ｎ−(４−クロロ−２−(シクロプロピルメチルカルバモイル)フェニル)−１−（３−クロロピリジン−２−イル)−４,５−ジヒドロ−1Ｈ−ピラゾール−5−カルボキサミドなどを挙げることができる。
酸化剤としては、２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノン、クロラニル、o−クロラニル、過酸化水素、過酸化二硫酸アンモニウム、過酸化二硫酸ナトリウム、過酸化二硫酸カリウム、過マンガン酸カリウム、OXONE(商品名)、次亜塩素酸ナトリウム、亜塩素酸ナトリウム、過酸化ベンゾイル、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、酸素などが挙げられる。酸化剤は、式（III）の化合物に対して１〜１０倍モル、望ましくは１〜４.５倍モル使用することができる。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、スルホラン、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンのような極性非プロトン性溶媒、酢酸あるいは水などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
反応〔Ｂ〕は、通常０〜１５０℃、望ましくは１５〜１２０℃で行うことができ、その反応時間は、通常０.５〜５０時間程度である。
上記反応において、式（II-1）の化合物は式（III-1）の化合物から製造できる。
Figure 0005507045
 式中、Ｒ１a及びＲ2は前述の通りである。
前記式（III）の化合物は、反応〔Ｃ〕に従い製造することができる。
Figure 0005507045
式中、Ｒ１、Ａ、Ｌ及びｍは前述の通りである。
反応〔Ｃ〕は、通常、溶媒の存在下で、式（IＸ）の化合物と、等モル以上臭素化剤を処理することにより行なうことができる。
式（IＸ）の化合物としては、５−(４−クロロ−２−(１−シクロプロピルエチルカルバモイル)フェニルカルバモイル)−１−（３−クロロピリジン−２−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ４−メチルベンゼンスルホナート、５−(２−ブロモ−４−クロロ−６−(１−シクロプロピルエチルカルバモイル)フェニルカルバモイル)−１−（３−クロロピリジン−２−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ４−メチルベンゼンスルホナート、５−(４−クロロ−２−(１−シクロプロピルエチルカルバモイル)−６−メチルフェニルカルバモイル)−１−（３−クロロピリジン−２−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ４−メチルベンゼンスルホナート、５−(２−ブロモ−４−クロロ−６−(シクロプロピルメチルカルバモイル)フェニルカルバモイル)−１−（３−クロロピリジン−２−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ４−メチルベンゼンスルホナート、５−(４−クロロ−２−(１−シクロプロピルエチルカルバモイル)フェニルカルバモイル)−１−（３−クロロピリジン−２−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル メタンスルホナート、５−(２−ブロモ−４−クロロ−６−(１−シクロプロピルエチルカルバモイル)フェニルカルバモイル)−１−（３−クロロピリジン−２−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル メタンスルホナート、５−(４−クロロ−２−(１−シクロプロピルエチルカルバモイル)−６−メチルフェニルカルバモイル)−１−（３−クロロピリジン−２−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル メタンスルホナート、５−(２−ブロモ−４−クロロ−６−(シクロプロピルメチルカルバモイル)フェニルカルバモイル)−１−（３−クロロピリジン−２−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル メタンスルホナート、５−(４−クロロ−２−(シクロプロピルメチルカルバモイル)フェニルカルバモイル)−１−（３−クロロピリジン−２−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル メタンスルホナートなどを挙げることができる。
臭素化剤としては、臭素や臭化ナトリウム、臭化カリウム、臭化リチウム、臭化アンモニウム、臭化マグネシウム、臭化カルシウム、臭化バリウム、臭化アルミニウム、三臭化リン、五臭化リン、臭化鉄、臭化銅、臭化亜鉛などの金属臭化物などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えばジエチルエーテル、ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；アセトン、メチルエチルケトン、シクロヘキサノン、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、スルホラン、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンのような極性非プロトン性溶媒；酢酸のようなプロトン性溶媒などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
反応〔Ｃ〕は、通常−１０〜１５０℃、望ましくは０〜１２０℃で行うことができ、その反応時間は、通常０.１〜２４時間程度である。
上記反応において、式（III-1）の化合物は式（IＸ-1）の化合物から製造できる。
Figure 0005507045
 式中、Ｒ１a、Ｒ2及びＬは前述の通りである。
前記式（IＸ）の化合物は、反応〔Ｄ〕に従い製造することができる。
Figure 0005507045
式中、Ｒ１、Ａ、Ｌ及びｍは前述の通りである。
反応〔Ｄ〕は、通常、塩基及び溶媒の存在下で式（ＶIII）の化合物と、等モル以上のスルホン酸塩化物、塩素化剤又は酸塩化物を処理することにより行なうことができる。
式（ＶIII）の化合物としては、Ｎ−(４−クロロ−２−(１−シクロプロピルエチルカルバモイル)フェニル)−１−(３−クロロピリジン−２−イル)−３−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、Ｎ−(２−ブロモ−４−クロロ−６−(１−シクロプロピルエチルカルバモイル)フェニル)−１−(３−クロロピリジン−２−イル)−３−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、Ｎ−(４−クロロ−２−(１−シクロプロピルエチルカルバモイル)−６−メチルフェニル)−１−（３−クロロピリジン−２−イル)−３−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、Ｎ−(２−ブロモ−４−クロロ−６−(シクロプロピルメチルカルバモイル)フェニル)−１−(３−クロロピリジン−２−イル)−３−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、Ｎ−(４−クロロ−２−(シクロプロピルメチルカルバモイル)フェニル)−１−(３−クロロピリジン−２−イル)−３−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドなどを挙げることができる。
スルホン酸塩化物としては、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリドなどが挙げられる。塩素化剤としてはｐ−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、チオニルクロリド、シュウ酸ジクロリド、三塩化リン、五塩化リンなどが挙げられる。酸塩化物としては塩化アセチル、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチルなどが挙げられる。
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような無機塩基；ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、２,６−ジメチルピリジン、４−ピロリジノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアニリン、１,８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕−７−ウンデセン、１,４−ジアザビシクロ〔２.２.２〕オクタンのような第三級アミン類などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。塩基は、式（ＶIII）の化合物に対して１〜５倍モル、望ましくは１〜３倍モル使用することができる。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えばジエチルエーテル、ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドのような極性非プロトン性溶媒などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
反応〔Ｄ〕は、通常−２０〜１４０℃、望ましくは−１０〜１２０℃で行うことができ、その反応時間は、通常０.１〜１０時間程度である。
上記反応において、式（IＸ-1）の化合物は式（VIII-1）の化合物から製造できる。
Figure 0005507045
 式中、Ｒ１a、Ｒ2及びＬは前述の通りである。
前記式（VIII）の化合物は、反応〔Ｅ〕に従い製造することができる。
Figure 0005507045
式中、Ｒ１、Ａ、Ｘ及びｍは前述のとおりである。
反応〔Ｅ〕は、式（ＶI）の化合物に通常、不活性ガスの雰囲気条件下で、塩基及び溶媒の存在下で式（ＶII）の化合物を処理することにより行なうことができる。
式（ＶI）の化合物としては、例えばＮ−(４−クロロ−２−(１−シクロプロピルエチルカルバモイル)フェニル)−５−オキソピラゾリジン−３−カルボキサミド、Ｎ−(２−ブロモ−４−クロロ−６−(１−シクロプロピルエチルカルバモイル)フェニル)−５−オキソピラゾリジン−３−カルボキサミド、Ｎ−(４−クロロ−２−(１−シクロプロピルエチルカルバモイル)−６−メチルフェニル)−５−オキソピラゾリジン−３−カルボキサミド、Ｎ−(２−ブロモ−４−クロロ−６−(シクロプロピルメチルカルバモイル)フェニル)−５−オキソピラゾリジン−３−カルボキサミド、Ｎ−(４−クロロ−２−(シクロプロピルメチルカルバモイル)フェニル)−５−オキソピラゾリジン−３−カルボキサミドなどを挙げることができる。
不活性ガスとしては、窒素又はアルゴンのようなガスが挙げられる。
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リン酸三カリウム・水和物のような無機塩基；ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、２,６−ジメチルピリジン、４−ピロリジノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアニリン、１,８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕−７−ウンデセン、１,４−ジアザビシクロ〔２.２.２〕オクタンのような有機塩基などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。塩基は、式（ＶI）の化合物に対して１〜５倍モル、望ましくは１〜３.５倍モル使用することができる。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、イソプロピルアルコール、２−メチル−２−プロパノールのようなアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、スルホラン、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンのような極性非プロトン性溶媒などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
本反応を促進するために金属触媒を添加することもできる。金属触媒としては、パラジウム−炭素、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリドのようなパラジウム触媒から１種又は２種以上を適宜選択することができる。金属触媒は、式（ＶI）の化合物に対して０．００５〜２．５倍モル、望ましくは０．０１〜１倍モル使用することができる。
反応〔Ｅ〕は、通常０〜１５０℃、望ましくは２５〜１２０℃で行うことができ、その反応時間は、通常０.５〜５０時間程度である。
上記反応において、式（VIII-1）の化合物は式（VI-1）の化合物から製造できる。
Figure 0005507045
 式中、Ｒ１a、Ｒ2及びＸは前述の通りである。
前記式（ＶI）の化合物は、通常、溶媒の存在下で式（Ｘ）の化合物とヒドラジンとを処理することにより製造することができる。
Figure 0005507045
式中、Ｒ１、Ｒ５、Ａ及びｍは前述の通りである。
式（Ｘ）の化合物には、シス体及びトランス体の異性体が存在するが、いずれか一方であってもその混合物であっても構わない。
式（Ｘ）の化合物としては、４−(４−クロロ−２−(１−シクロプロピルエチルカルバモイル)フェニルアミノ)−４−オキソクロトン酸メチル、４−(２−ブロモ−４−クロロ−６−(１−シクロプロピルエチルカルバモイル)フェニルアミノ)−４−オキソクロトン酸メチル、４−(２−ブロモ−４−クロロ−６−(１−シクロプロピルエチルカルバモイル)フェニルアミノ)−４−オキソクロトン酸エチル、４−(４−クロロ−２−(１−シクロプロピルエチルカルバモイル)−６−メチルフェニルアミノ)−４−オキソクロトン酸メチル、４−(２−ブロモ−４−クロロ−６−(シクロプロピルメチルカルバモイル)フェニルアミノ)−４−オキソクロトン酸メチル、４−(４−クロロ−２−(１−シクロプロピルエチルカルバモイル)フェニルアミノ)−４−オキソイソクロトン酸メチル、４−(２−ブロモ−４−クロロ−６−(１−シクロプロピルエチルカルバモイル)フェニルアミノ)−４−オキソイソクロトン酸メチル、４−(２−ブロモ−４−クロロ−６−(１−シクロプロピルエチルカルバモイル)フェニルアミノ)−４−オキソイソクロトン酸エチル、４−(４−クロロ−２−(１−シクロプロピルエチルカルバモイル)−６−メチルフェニルアミノ)−４−オキソイソクロトン酸メチル、４−(２−ブロモ−４−クロロ−６−(シクロプロピルメチルカルバモイル)フェニルアミノ)−４−オキソイソクロトン酸メチル、４−(４−クロロ−２−(１−シクロプロピルエチルカルバモイル)フェニルアミノ)−４−オキソクロトン酸エチル、４−(４−クロロ−２−(シクロプロピルメチルカルバモイル)フェニルアミノ)−４−オキソクロトン酸エチル、４−(４−クロロ−２−(１−シクロプロピルエチルカルバモイル)フェニルアミノ)−４−オキソイソクロトン酸メチルなどを挙げることができる。
ヒドラジンは、式（Ｘ）の化合物に対して０．９〜１．５倍モル、望ましくは１〜１．２倍モル使用することができる。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、イソプロピルアルコール、２−メチル−２−プロパノール、水のようなプロトン性溶媒；ジエチルエーテル、ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、スルホラン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンのような極性非プロトン性溶媒などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
本反応は、通常−１０〜１５０℃、望ましくは０〜１２０℃で行うことができ、その反応時間は、通常０.２〜２０時間程度である。
上記反応において、式（VI-1）の化合物は式（Ｘ-1）の化合物から製造できる。
Figure 0005507045
 式中、Ｒ１a、Ｒ2及びＲ５は前述の通りである。
前記式（Ｘ）の化合物は、〔Ｇ〕に従い製造することができる。
Figure 0005507045
式中、Ｒ１、Ｒ５、Ａ及びｍは前述の通りである。
化合物(Ｘ)及び（ＸI）にはシス体及びトランス体の異性体が存在するが、いずれか一方であってもその混合物であっても構わない。
反応〔Ｇ〕は、通常、溶媒の存在下で式（ＸI）の化合物と式（ＸII）の化合物とを処理するか、または溶媒および塩基の存在下で式（ＸI）の化合物と式（ＸII）の化合物の塩とを処理することにより行うことができる。
式（ＸI）の化合物としては、(Ｅ)−３−（６−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）アクリル酸メチル、(Ｅ)−３−（８−ブロモ−６−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）アクリル酸メチル、(Ｅ)−３−（８−ブロモ−６−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）アクリル酸エチル、(Ｅ)−３−（６−クロロ−８−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）アクリル酸メチル、(Ｚ)−３−（６−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）アクリル酸メチル、(Ｚ)−３−（８−ブロモ−６−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）アクリル酸メチル、(Ｚ)−３−（８−ブロモ−６−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）アクリル酸エチル、(Ｚ)−３−（６−クロロ−８−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）アクリル酸メチル、(Ｅ)−３−（６−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）アクリル酸エチルなどを挙げることができる。
又、式（ＸII）の化合物としては、α−メチル−シクロプロピルメチルアミン、α−メチル−シクロブチルメチルアミン、シクロプロピルメチルアミンなどを使用することができる。式（ＸII）の化合物の塩としては、塩酸塩、硫酸塩などの無機酸の塩；酢酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸の塩などを使用することができる。式（ＸII）の化合物またはその塩は、式（ＸI）の化合物に対して等モル以上、望ましくは１〜５倍モル使用することができる。
式（ＸII）の化合物の塩を使用する場合は、塩基を用いることが望ましい。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのような無機塩基；ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、２,６−ジメチルピリジン、４−ピロリジノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアニリン、１,８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕−７−ウンデセン、１,４−ジアザビシクロ〔２.２.２〕オクタンのような有機塩基などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。塩基は、式（ＸII）の化合物の塩に対して０．７〜５倍モル、望ましくは１〜１．５倍モル使用することができる。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドのような極性非プロトン性溶媒などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
本反応は、通常−２０〜１２０℃、望ましくは０〜８０℃で行うことができ、その反応時間は、通常０．５〜２４時間程度である。
上記反応において、式（Ｘ-1）の化合物は式（XI-1）の化合物から製造できる。
Figure 0005507045
 式中、Ｒ１a、Ｒ2及びＲ５は前述の通りである。
上記式（Ｘ）の化合物は、反応〔Ｈ〕又は〔Ｉ〕の方法でも製造することができる。
Figure 0005507045
式中、Ｒ１、Ｒ５、Ａ及びｍは前述の通りである。化合物(Ｘ)及び（ＸIII）にはシス体及びトランス体の異性体が存在するが、いずれか一方であってもその混合物であってもよい。
上記反応で使用できる式（Ｖ）の化合物としては、２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（１−シクロプロピルエチル）ベンズアミド、２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−（１−シクロプロピルエチル）ベンズアミド、２−アミノ−５−クロロ−３−メチル−Ｎ−（１−シクロプロピルエチル）ベンズアミド、２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ベンズアミドなどを挙げることができる。
反応〔Ｈ〕の一段階目の反応は、通常、溶媒の存在下で式（Ｖ）の化合物と無水マレイン酸とを処理することにより行うことができる。
無水マレイン酸は、式（Ｖ）の化合物に対して０．９〜３倍モル、望ましくは１〜１．５倍モル使用することができる。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、スルホラン、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンのような極性非プロトン性溶媒や酢酸などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
本反応は、所望により塩基の存在下で行うこともできる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような無機塩基；ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、２,６−ジメチルピリジン、４−ピロリジノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアニリン、１,８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕−７−ウンデセン、１,４−ジアザビシクロ〔２.２.２〕オクタンのような有機塩基などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。塩基は、式（Ｖ）の化合物に対して０．７〜５倍モル、望ましくは１〜２.５倍モル使用することができる。
本反応は、通常０〜１５０℃、望ましくは２０〜１１０℃で行うことができ、その反応時間は、通常０.５〜２４時間程度である。
反応〔Ｈ〕の二段階目の反応は、通常、酸の存在下で式（ＸIII）の化合物と、等モル以上のＲ５-ＯＨで表されるアルコールとを処理することにより行うことができる。
アルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、イソプロピルアルコールなどから適宜選択することができる。
酸としては、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素のようなハロゲン化水素；硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、ホウ酸、塩素酸、亜塩素酸、次亜塩素酸のような無機酸；ハロゲン化チタン、ハロゲン化アルミニウム、ハロゲン化鉄、ハロゲン化スズ、ハロゲン化亜鉛、ハロゲン化マグネシウム、ハロゲン化ケイ素、ハロゲン化銅、トリフルオロボラン-エーテル錯体のようなルイス酸；ギ酸、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボン酸、芳香族カルボン酸、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホン酸、芳香族スルホン酸のような有機酸などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。酸は化合物（XIII）に対して０．０５〜１０倍モル、望ましくは０．１〜５倍モル使用することができる。
本反応は、所望により溶媒の存在下で行うこともできる。溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、スルホラン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンのような極性非プロトン性溶媒などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
本反応は、通常０〜１００℃、望ましくは１０〜５０℃で行うことができ、その反応時間は、通常１〜５０時間程度である。
Figure 0005507045
式中、Ｒ6は塩素原子又は臭素原子であり、Ｒ１、Ｒ５、Ａ及びｍは前述の通りである。式（Ｘ）、（XIV）及び（XV）の化合物にはシス体及びトランス体の異性体が存在するが、いずれか一方であってもその混合物であっても構わない。
反応〔Ｉ〕の一段階目の反応は、通常、溶媒の存在下で式（Ｖ）の化合物と式（XIV）の化合物とを処理することにより行うことができる。式（XIV）の化合物は、式（Ｖ）の化合物に対して０．９〜３倍モル、望ましくは１〜１．５倍モル使用することができる。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、スルホラン、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンのような極性非プロトン性溶媒などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
本反応は、所望により塩基の存在下で行うこともできる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような無機塩基；ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、２,６−ジメチルピリジン、４−ピロリジノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアニリン、１,８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕−７−ウンデセン、１,４−ジアザビシクロ〔２.２.２〕オクタンのような有機塩基などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。塩基は、式（Ｖ）の化合物に対して０．７〜５倍モル、望ましくは１〜２.５倍モル使用することができる。
本反応は、通常−１０〜１５０℃、望ましくは０〜５０℃で行うことができ、その反応時間は、通常０.５〜２４時間程度である。
反応〔Ｉ〕の二段階目の反応は、通常、溶媒の存在下、式（ＸＶ）の化合物と、等モル以上のＲ５−ＯＨで表されるアルコールとを処理することにより行うことができる。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、スルホラン、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンのような極性非プロトン性溶媒などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
本反応は、所望により塩基の存在下で行うこともできる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような無機塩基；ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、２,６−ジメチルピリジン、４−ピロリジノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアニリン、１,８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕−７−ウンデセン、１,４−ジアザビシクロ〔２.２.２〕オクタンのような有機塩基などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。塩基は、アルコールに対して０．７〜５倍モル、望ましくは１〜２.５倍モル使用することができる。
本反応は、通常−１０〜１５０℃、望ましくは０〜５０℃で行うことができ、その反応時間は、通常０.５〜２４時間程度である。
また、前記反応〔Ｇ〕で使用される式（ＸI）の化合物は、〔Ｊ〕や〔Ｋ〕の反応に従って製造することができる。
Figure 0005507045
式中、Ｒ１、Ｒ５及びｍは前述の通りである。式（XVI）及び（XVII）の化合物にはシス体及びトランス体の異性体が存在するが、いずれか一方であってもその混合物であっても構わない。
反応〔Ｊ〕は、通常、式（XVII）の化合物を塩基および溶媒の存在下で酸クロリドと反応させて活性誘導体に変換させた後、塩基の存在下で式（XVI）の化合物と反応させ、更に活性化剤を加えて反応させることにより行なうことができる。
上記反応で使用できる式（XVI）の化合物としては、５−クロロアントラニル酸、３−ブロモ−５−クロロアントラニル酸、５−クロロ−３−メチルアントラニル酸などを挙げることができ、式（XVII）の化合物としては、マレイン酸モノメチルエステル、マレイン酸モノエチルエステル、マレイン酸モノプロピルエステルなどを使用することができる。
上記反応は溶媒の存在下で行なうことができ、同一の溶媒中で一連の反応を行なうことができる。溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；アセトン、２−ブタノン、４−メチル−２−ペンタノンのようなケトン類；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
酸クロリドとしては、クロロ炭酸エステル類やスルホニルクロリドあるいはカルボン酸クロリド等を使用することができる。クロロ炭酸エステルとしては、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソプロピルなどが挙げられ、スルホニルクロリドとしては、メタンスルホニルクロリド、プロパンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリドなどが挙げられ、カルボン酸クロリドとしては、塩化アセチル、塩化プロピオニルなどが挙げられ、なかでもメタンスルホニルクロリドが好ましい。この試薬は、式（XVII）の化合物に対して１．０から３．０倍モル、望ましくは１．１から２．０倍モルである。
塩基としてはピリジン、２−ピコリン、３−ピコリン、２，６−ルチジン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンなどが挙げられる。塩基は式（XVI）の化合物に対して１．０から２．０倍モル、望ましくは１．２から１．７倍モルである。
反応は、通常−３０〜６０℃、望ましくは−１０〜４０℃で行うことができ、反応時間は、通常５分〜１時間程度である。
式（XVII）の化合物を活性誘導体に変換させた後、反応させる式（XVI）の化合物は、前記式（XVII）の化合物に対して０．９から１．２倍モル、望ましくは１．０から１．０５倍モルである。
塩基は、上記活性誘導体化の際に使用したものを用いることができ、前記式（XVI）の化合物に対して２から４倍モル、望ましくは２．９から３．５倍モルである。式（XVI）の化合物及び塩基は溶媒との混合溶液にして加えることもできる。
反応は、通常−３０〜６０℃、望ましくは−１０〜４０℃で行うことができ、反応時間は、通常５分〜１時間程度である。
活性化剤としては、クロロ炭酸エステルやスルホニルクロリド等を使用することができる。クロロ炭酸エステルとしては、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソプロピルが、スルホニルクロリドとしては、メタンスルホニルクロリド、プロパンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリドなどが挙げられるが、なかでもメタンスルホニルクロリドが好ましい。活性化剤は、前記式（XVI）の化合物の１．０から１．５倍モル、さらに望ましくは１．１から１．３倍モルである。活性化剤は前述の酸クロリドと同一のものを使用することが望ましく、溶媒との混合物にして加えることもできる。
反応は、通常−３０〜６０℃、望ましくは−１０〜４０℃で行うことができ、反応時間は、通常１〜２４時間程度である。
Figure 0005507045
式中、Ｒ１、Ｒ５及びｍは前述の通りである。
式（ＸI）の化合物は、式（XVIII）の化合物を溶媒の存在下で活性誘導体に変換し、環化反応を行なうことによっても製造することができる。
活性誘導体に変換させる試薬として、クロロ炭酸エステル類やスルホニルクロリド、塩化チオニル、カルボン酸クロリド、カルボン酸無水物、塩化リン等を使用することができる。クロロ炭酸エステルとしては、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソプロピルなどが挙げられ、スルホニルクロリドとしては、メタンスルホニルクロリド、プロパンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリドなどが挙げられ、カルボン酸無水物としては無水酢酸、無水プロピオン酸などが挙げられるが、なかでもメタンスルホニルクロリドや無水酢酸が好ましい。
上記活性化試薬は、前記式（XVIII）の化合物の１．０から１．５倍モル、さらに望ましくは１．１から１．３倍モルであるが、カルボン酸無水物を溶媒として用いる場合には前記式（XVIII）の化合物の３から２０倍重量を使うこともできる。活性化剤は溶媒との混合物にして加えることもできる。また、硫酸、塩酸などの酸を添加することによっても反応を行なうことができる。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；アセトン、２−ブタノン、４−メチル−２−ペンタノンのようなケトン類；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒；無水酢酸、無水プロピオン酸などのカルボン酸無水物などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
反応は、通常−３０〜１００℃、望ましくは−１０〜６０℃で行うことができ、反応時間は、通常１〜２４時間程度である。
式（ＸI）の化合物のシス体は、塩酸などの酸で処理することによりトランス体に異性化することができる。
上記式（XVIII）の化合物は、〔Ｌ〕又は〔Ｍ〕の方法に従って製造することができる。
Figure 0005507045
式中、Ｒ１、Ｒ５及びｍは前述の通りである。化合物(XVIII)及び（XIX）にはシス体及びトランス体の異性体が存在するが、それぞれ一方であってもその混合物であってもよい。
反応〔Ｌ〕の一段階目の反応は、通常、溶媒の存在下で式（XVI）の化合物と無水マレイン酸とを処理することにより行うことができる。無水マレイン酸は、式（XVI）の化合物に対して０．９〜３倍モル、望ましくは１〜１．５倍モル使用することができる。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、スルホラン、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンのような極性非プロトン性溶媒や酢酸などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
本反応は、所望により塩基の存在下で行うこともできる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような無機塩基；ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、２,６−ジメチルピリジン、４−ピロリジノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアニリン、１,８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕−７−ウンデセン、１,４−ジアザビシクロ〔２.２.２〕オクタンのような有機塩基などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。塩基は、式（XVI）の化合物に対して０．７〜５倍モル、望ましくは１〜２.５倍モル使用することができる。
本反応は、通常０〜１５０℃、望ましくは２０〜１１０℃で行うことができ、その反応時間は、通常０.５〜２４時間程度である。
反応〔Ｌ〕の二段階目の反応は、通常、酸の存在下で式（XIX）の化合物と、等モル以上のＲ5−ＯＨで表されるアルコールとを処理することにより行うことができる。
アルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、イソプロピルアルコールなどから適宜選択することができる。
酸としては、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素のようなハロゲン化水素；硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、ホウ酸、塩素酸、亜塩素酸、次亜塩素酸のような無機酸；ハロゲン化チタン、ハロゲン化アルミニウム、ハロゲン化鉄、ハロゲン化スズ、ハロゲン化亜鉛、ハロゲン化マグネシウム、ハロゲン化ケイ素、ハロゲン化銅、トリフルオロボラン-エーテル錯体のようなルイス酸；ギ酸、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボン酸、芳香族カルボン酸、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホン酸、芳香族スルホン酸のような有機酸などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。酸は式（XIX）の化合物に対して０．０５〜１０倍モル、望ましくは０．１〜５倍モル使用することができる。
本反応は、所望により溶媒の存在下で行うこともできる。溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、スルホラン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンのような極性非プロトン性溶媒などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
本反応は、通常０〜１００℃、望ましくは１０〜５０℃で行うことができ、その反応時間は、通常１〜５０時間程度である。
Figure 0005507045
式中、Ｒ６は塩素原子又は臭素原子であり、Ｒ１、Ｒ５及びｍは前述の通りである。化合物(XIV)、(XVIII)及び(XX)には、シス体及びトランス体の異性体が存在するが、各一方の異性体であってもその混合物であってもよい。
反応〔Ｍ〕の一段階目の反応は、通常、溶媒の存在下で式（XVI）の化合物と式（XIV）の化合物とを処理することにより行うことができる。式（XIV）の化合物は、式（XVI）の化合物に対して０．９〜３倍モル、望ましくは１〜１．５倍モル使用することができる。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、スルホラン、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンのような極性非プロトン性溶媒などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
本反応は、所望により塩基の存在下で行うこともできる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような無機塩基；ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、２,６−ジメチルピリジン、４−ピロリジノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアニリン、１,８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕−７−ウンデセン、１,４−ジアザビシクロ〔２.２.２〕オクタンのような有機塩基などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。塩基は、式（XVI）の化合物に対して０．７〜５倍モル、望ましくは１〜２.５倍モル使用することができる。
本反応は、通常−１０〜１５０℃、望ましくは０〜５０℃で行うことができ、その反応時間は、通常０.５〜２４時間程度である。
反応〔Ｍ〕の二段階目の反応は、通常、溶媒の存在下で、式（XX）の化合物と、等モル以上のＲ5-ＯＨで表されるアルコールとを処理することにより行うことができる。
式中、Ｒ5は前述の通りである。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、スルホラン、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンのような極性非プロトン性溶媒などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
本反応は、所望により塩基の存在下で行うこともできる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような無機塩基；ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、２,６−ジメチルピリジン、４−ピロリジノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアニリン、１,８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕−７−ウンデセン、１,４−ジアザビシクロ〔２.２.２〕オクタンのような有機塩基などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。塩基は、式（XX）の化合物に対して０．７〜５倍モル、望ましくは１〜２.５倍モル使用することができる。
本反応は、通常−１０〜１５０℃、望ましくは０〜５０℃で行うことができ、その反応時間は、通常０.５〜２４時間程度である。
前記式（II-1）の化合物を含む式（II）化合物は、以下の反応〔Ｎ〕〜〔Ｑ〕に従って製造することができる。
Figure 0005507045
式中、Ｒ１a、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前述の通りである。
上記反応で使用できる式（IV）の化合物としては、ペンチル ３−ブロモ−１−（３−クロロピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート、ペンチル ３−クロロ−１−（３−クロロピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート、フェニル ３−ブロモ−１−（３−クロロピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート、Ｓ−ベンジル ３−ブロモ−１−（３−クロロピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボチオエートなどを挙げることができる。
式（Ｖ-1）の化合物としては、２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（１−シクロプロピルエチル）ベンズアミド、２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ベンズアミド、２−アミノ−５−クロロ−３−トリフルオロメチル−Ｎ−（１−シクロプロピルエチル）ベンズアミドなどを挙げることができる。
反応〔Ｎ〕は通常、塩基及び溶媒の存在下、式（IＶ）の化合物と式（Ｖ−１）の化合物を処理することにより行うことができる。
塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第３級ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、２,６−ジメチルピリジン、４−ピロリジノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアニリン、１,８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕−７−ウンデセン、１,４−ジアザビシクロ〔２.２.２〕オクタンのような第三級アミン類などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。塩基は、化合物（Ｖ−１）に対して０．５〜５倍モル、望ましくは１〜３倍モル使用することができる。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えば、ジエチルエーテル、ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、スルホラン、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンのような極性非プロトン性溶媒などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
反応中の加水分解を防ぐために、反応系内に脱水剤を添加してもよい。脱水剤としては無水硫酸ナトリウム、無水硫酸マグネシウムなどが上げられ、化合物（Ｖ−１）に対し１倍〜１００倍モル加えることができる。
反応〔Ｎ〕は、通常０〜１２０℃、望ましくは５〜８０℃で行うことができ、その反応時間は、通常０.２５〜２４時間程度、望ましくは０．５〜１２時間程度とすることができる。
上記反応において、式（II-1）の化合物は式（IV-1）の化合物から製造できる。
Figure 0005507045
 式中、Ｒ１a、Ｒ2及びＲ４は前述の通りである。
上記反応で使用できる式（IV-1）の化合物としては、ペンチル ３−ブロモ−１−（３−クロロピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート、フェニル ３−ブロモ−１−（３−クロロピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート、Ｓ−ベンジル ３−ブロモ−１−（３−クロロピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボチオエートなどを挙げることができる。
反応〔Ｎ〕で使用する化合物（IＶ）においてＲ４がＣ５−Ｃ１０アルキルオキシ、置換可フェノキシ又は置換可ベンジルオキシである化合物（IＶ−２）は、以下の反応〔Ｏ〕に従って製造することができる。
Figure 0005507045
式中、Ｒ4aはＣ5-Ｃ10アルキルオキシ、置換可フェノキシ又は置換可ベンジルオキシであり、Ｒ３は前述の通りである。
反応〔Ｏ〕は通常、酸及び溶媒の存在下、式（XXI）の化合物を酸化剤により処理することで行うことができる。
酸化剤としては、過酸化水素、過硫酸カリウム、過硫酸ナトリウム、モノ過硫酸カリウム、過マンガン酸カリウムなどがあげられ、１種又は２種以上を適宜選択することができる。酸化剤は、化合物（XXI）に対して１〜５倍モル、望ましくは１〜２.５倍モル使用することができる。
酸としては硫酸、リン酸、酢酸などがあげられる。酸は、化合物(XXI)に対して０．５〜５倍モル使用することができる。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、スルホラン、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンのような極性非プロトン性溶媒あるいは水などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
反応〔Ｏ〕は、通常０〜１５０℃、望ましくは１５〜１２０℃で行うことができ、その反応時間は、通常０.５〜２４時間程度、望ましくは１〜４時間程度とすることができる。
反応〔Ｏ〕で使用する化合物（XXI）においてＲ３が塩素原子又は臭素原子である式（ＸＸI−１）の化合物は、以下の反応〔Ｐ〕に従って製造することができる。
Figure 0005507045
式中、Ｒ3aは塩素原子又は臭素原子であり、Ｒ4aは前述の通りである。
反応〔Ｐ〕は通常、式（XXII）の化合物を溶媒の存在下でハロゲン化剤と処理することで行うことができる。
ハロゲン化剤としては、オキシ臭化リン、オキシ塩化リンのようなオキシハロゲン化リンを用いることができる。ハロゲン化剤は、式（XXII）の化合物に対して０．３３〜３倍モル、望ましくは０．５〜２倍モル使用することができる。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えば、ジエチルエーテル、ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、スルホラン、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンのような極性非プロトン性溶媒などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
反応〔Ｐ〕は、通常０〜１２０℃、望ましくは５〜１００℃で行うことができ、その反応時間は、通常０.２〜８時間程度、望ましくは０．５〜４時間程度とすることができる。
化合物（XXII）は、以下の反応〔Ｑ〕に従って合成することができる。
Figure 0005507045
式中、Ｒ4aは前述の通りである。
反応〔Ｑ〕は通常、塩基及び溶媒の存在下で３−クロロ−２−ヒドラジニルピリジンと、フマル酸エステルまたはマレイン酸エステル、あるいはそれらの混合物と処理することで行うことができる。
塩基としては、ナトリウムペントキシド、カリウムペントキシドのようなアルカリ金属アルコキシドを用いることができる。これらアルカリ金属アルコキシドは水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物；水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物及びナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属と、アルコールから調製することができる。塩基は、３−クロロ−２−ヒドラジニルピリジンに対して０．７〜３倍モル、望ましくは１〜１.５倍モル使用することができる。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、スルホラン、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンのような極性非プロトン性溶媒；１−ペンタノール、２−ペンタノール、１−ヘキサノールのようなアルコール類などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。アルコールが望ましく、特にフマル酸エステルまたはマレイン酸エステル及びアルコキシド塩基を構成するアルコールと同一のものが望ましい。
反応〔Ｑ〕は、通常０〜１５０℃、望ましくは２０〜１３０℃で行うことができ、その反応時間は、通常０.５〜２４時間程度、望ましくは１〜４時間程度とすることができる。
また、前記式（Ｉ）で表される化合物は、以下の反応〔Ｒ〕と、通常の塩の製造方法に従っても製造することができる。
Figure 0005507045
式中、Ｒ1a、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＨａｌは前述の通りである。
反応〔Ｒ〕は通常、塩基及び溶媒の存在下で式（IＶ）の化合物と式（XXIV）の化合物を処理することにより行うことができる。
塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第３級ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、２,６−ジメチルピリジン、４−ピロリジノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアニリン、１,８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕−７−ウンデセン、１,４−ジアザビシクロ〔２.２.２〕オクタンのような第三級アミン類などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。塩基は、化合物（IＶ）に対して０．５〜５倍モル、望ましくは１〜３倍モル使用することができる。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えば、ジエチルエーテル、ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、スルホラン、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンのような極性非プロトン性溶媒などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
反応中の加水分解を防ぐために、反応系内に脱水剤を添加してもよい。脱水剤としては無水硫酸ナトリウム、無水硫酸マグネシウムなどが挙げられ、式（XXIV）の化合物に対し１倍〜１００倍モル加えることが出きる。
反応〔Ｒ〕は、通常０〜１２０℃、望ましくは５〜８０℃で行うことができ、その反応時間は、通常０.５〜２４時間程度、望ましくは１〜１２時間程度とすることができる。
更に、反応〔Ｒ〕に準じれば、式（Ｉ−Ｂ）の化合物を反応〔Ｓ〕に従って製造することができる。
Figure 0005507045
式中、Ｒ７は水素原子、ハロゲン、アルキル又はハロアルキルであり、Ｒ1a、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前述の通りである。
反応〔Ｓ〕は通常、塩基及び溶媒の存在下、式（IＶ）の化合物と式（XXV）の化合物を処理することにより行うことができる。
塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第３級ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、２,６−ジメチルピリジン、４−ピロリジノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアニリン、１,８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕−７−ウンデセン、１,４−ジアザビシクロ〔２.２.２〕オクタンのような第三級アミン類などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。塩基は、化合物（IV）に対して０．５〜５倍モル、望ましくは１〜３倍モル使用することができる。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えば、ジエチルエーテル、ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、スルホラン、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンのような極性非プロトン性溶媒などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
反応中の加水分解を防ぐために、反応系内に脱水剤を添加してもよい。脱水剤としては無水硫酸ナトリウム、無水硫酸マグネシウムなどが挙げられ、化合物（XXV）に対し１倍〜１００倍モル加えることが出きる。
反応〔Ｓ〕は、通常０〜１２０℃、望ましくは５〜８０℃で行うことができ、その反応時間は、通常０.５〜２４時間程度、望ましくは１〜１２時間程度とすることができる。
化合物（IＶ）は、以下の反応〔Ｔ〕に従って製造することができる。
Figure 0005507045
式中、Ｚは塩素原子、メトキシカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基、メチルスルホニルオキシ基、フェニルスルホニルオキシ基又はｐ−トルエンスルホニルオキシ基であり、Ｒ３及びＲ４は前述の通りである。
反応〔Ｔ〕の第一工程は、式（XXVI）の化合物を等モル以上の塩素化剤、酸塩素化物などと処理することにより行なうことができる。
塩素化剤としては例えば塩化チオニル、シュウ酸ジクロリド、三塩化リン、五塩化リンなどがあげられる。酸塩化物としてはクロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、メチルスルホニルクロリド、フェニルスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、などが挙げられる。
この反応では溶媒を用いてもよく、溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えばジエチルエーテル、ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
反応〔Ｔ〕の第一工程は、通常−２０〜１４０℃、望ましくは−１０〜１２０℃で行うことができ、その反応時間は、通常０.１〜１０時間程度、望ましくは０.５〜５時間程度とすることができる。
式(XXVII)の化合物においてＺがアルコキシカルボニルオキシ基、メチルスルホニルオキシ基、フェニルスルホニルオキシ基又はｐ−トルエンスルホニルオキシ基である場合、第一工程は塩基の存在下で行うこともできる。
塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩；水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、２,６−ジメチルピリジン、４−ピロリジノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアニリン、１,８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕−７−ウンデセン、１,４−ジアザビシクロ〔２.２.２〕オクタンのような第三級アミン類などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。塩基は、式（XXVI）の化合物に対して１〜５倍モル、望ましくは１〜２.５倍モル使用することができる。
反応〔Ｔ〕の第二工程は通常、塩基及び溶媒の存在下で式（XXVII）の化合物と式（XXVIII）の化合物を処理することにより行うことができる。
塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第３級ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、２,６−ジメチルピリジン、４−ピロリジノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアニリン、１,８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕−７−ウンデセン、１,４−ジアザビシクロ〔２.２.２〕オクタンのような第三級アミン類などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。塩基は、式（XXVIII）の化合物に対して０．８〜３倍モル、望ましくは１〜１.５倍モル使用することができる。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えば、ジエチルエーテル、ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、スルホラン、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンのような極性非プロトン性溶媒；ペンタノール、ヘキサノール、イソアミルアルコール、のようなアルコール類、水などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。ペンタノール、ヘキサノール、イソアミルアルコール、のようなアルコール類は化合物（XXVIII）の一例でもあり反応試剤を溶媒として利用することもできる。
反応〔Ｔ〕の第二工程は、通常−２０〜１２０℃、望ましくは０〜４０℃で行うことができ、その反応時間は、通常０.２５〜２４時間程度、望ましくは０．５〜１２時間程度とすることができる。
化合物（XXVI）は式（IＶ）の化合物の加水分解により得られるＷＯ０３／０１６２８３などに記載の公知の化合物であり、当業者は既知の方法により得ることが可能である。式（XXVIII）の化合物も市販されていて容易に入手可能な公知の化合物である。
前記反応〔Ｈ〕及び〔Ｎ〕で使用する式（Ｖ−１）の化合物及び前記反応〔Ｒ〕で使用する式（XXIV）の化合物は、以下の反応〔Ｕ〕に従って製造することができる。

Figure 0005507045
式中、Ｚａは塩素原子、メトキシカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基又はｐ−トルエンスルホニルオキシ基であり、Ｒ1a、Ｒ２及びＨａｌは前述の通りである。
反応〔Ｕ〕の第一工程は、化合物（XXIX）に等モル以上の塩素化剤、酸塩化物などを作用させて行なうことができる。
塩素化剤としては例えば塩化チオニル、シュウ酸ジクロリド、三塩化リン、五塩化リンなどがあげられる。酸塩化物としてはクロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチルなどがあげられる。
この反応では溶媒を用いてもよく、溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えばジエチルエーテル、ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
反応〔Ｕ〕の第一工程は、通常−２０〜１４０℃、望ましくは−１０〜１２０℃で行うことができ、その反応時間は、通常０.１〜１０時間程度、望ましくは０.５〜５時間程度とすることができる。
化合物(XXX)においてＺaがメトキシカルボニルオキシ基又はエトキシカルボニルオキシ基である場合、第一工程は塩基の存在下で行うこともできる。
塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩；水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、２,６−ジメチルピリジン、４−ピロリジノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアニリン、１,８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕−７−ウンデセン、１,４−ジアザビシクロ〔２.２.２〕オクタンのような第三級アミン類などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。塩基は、式（XXIX）の化合物に対して１〜５倍モル、望ましくは１〜２.５倍モル使用することができる。
反応〔Ｕ〕の第二工程は、通常溶媒の存在下で式（XXX）の化合物と等モル以上の置換アミン（XII-1）を作用させて行なうことができる。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えばジエチルエーテル、ブチルエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
反応〔Ｕ〕の第二工程は、通常−１０〜１００℃、望ましくは０〜５０℃で行うことができ、その反応時間は、通常０.１〜２４時間程度、望ましくは０.５〜１２時間程度とすることができる。
反応〔Ｕ〕の第二工程は、塩基の存在下で行うこともできる。
塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩；水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、２,６−ジメチルピリジン、４−ピロリジノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアニリン、１,８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕−７−ウンデセン、１,４−ジアザビシクロ〔２.２.２〕オクタンのような第三級アミン類などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。塩基は、式（XXX）の化合物に対して１〜５倍モル、望ましくは１〜２.５倍モル使用することができる。
反応〔Ｕ〕の第三工程は、通常、溶媒の存在下、式（XXXI）の化合物を、常圧〜数気圧の水素雰囲気下、金属触媒により接触水素化するか、又は酸性溶媒中で金属触媒を作用させて還元することにより行なうことができる。前記金属触媒としては、例えば，パラジウム炭素、酸化白金、ラネーニッケル、鉄、塩化第二スズなどから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
反応〔Ｕ〕第三工程の水素は、式（XXXI）の化合物に対して１〜２００倍モル、望ましくは１〜５０倍モル使用することができる。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えば水、酢酸、酢酸エチル；メタノール、エタノール、プロパノール、ノルマルブタノール、ターシャリーブタノールのようなアルコール類；ジエチルエーテル、ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
反応〔Ｕ〕の第三工程は、通常−１０〜１００℃、望ましくは０〜８０℃で行うことができ、その反応時間は、通常０.５〜２４時間程度、望ましくは１〜１２時間程度とすることができる。
反応〔Ｕ〕の第四工程は、式（Ｖ-1）の化合物を通常、溶媒の存在下、ハロゲン化剤で処理することにより行うことができる。又、ハロゲン化剤として塩素又は臭素を使う場合、塩基及び溶媒の存在下で行うことができる。
ハロゲン化剤としては、塩素、臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド又はＮ−クロロスクシンイミドを選択することができる。
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムのような金属水酸化物、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第３級ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシドなどから１種又は２種以上を適宜選択することができる。塩基は、化合物（Ｖ-1）に対して０．８〜５倍モル、望ましくは１〜３倍モル使用することができる。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えば、ジエチルエーテル、ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、スルホラン、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンのような極性非プロトン性溶媒；メタノール、エタノール、プロパノール、ノルマルブタノール、ターシャリーブタノールのようなアルコール類などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
反応〔Ｕ〕の第四工程は、通常−２０〜１２０℃、望ましくは０〜８０℃で行うことができ、その反応時間は、通常０.５〜２４時間程度、望ましくは１〜１２時間程度とすることができる。
また、化合物（Ｖ-1）の化合物の内、Ｒ１ａが塩素原子又は臭素原子の化合物は以下の反応〔Ｖ〕に従っても製造することができる。
Figure 0005507045
式中、Ｒ1ｂは塩素原子又は臭素原子であり、Ｒ２は前述の通りである。
式〔Ｖ〕の第一工程は、前記反応〔Ｕ〕の第二工程と同様に行なうことができる。すなわち、化合物(XXXIII)は通常、溶媒の存在下で化合物（XXXII）と等モル以上の置換アミン（XII-1）を作用させることにより行なうことができる。
式〔Ｖ〕の第二工程は、前記反応〔Ｕ〕の第三工程と同様に行なうことができる。すなわち、化合物(XXXIV)は通常、溶媒の存在下で化合物（XXXIII）を常圧〜数気圧の水素雰囲気下、金属触媒により接触水素化するか、又は酸性溶媒中で金属触媒を作用させて還元することで合成することができる。
反応〔Ｖ〕の第三工程は、化合物（XXXIV）を通常、溶媒の存在下でハロゲン化剤と作用させることにより合成することができる。
ハロゲン化剤としては、例えば塩素、臭素のようなハロゲン類；トリクロロイソシアヌル酸、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミドのような活性ハロゲン化剤；過酸化水素と塩化水素あるいは臭化水素の混合水溶液などから適宜選択することができる。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えばジエチルエーテル、ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
反応〔Ｖ〕の第三工程は、通常−１０〜＋１００℃、望ましくは０〜５０℃で行うことができ、その反応時間は、通常０.１〜１２時間程度、望ましくは０.５〜６時間程度とすることができる。
前記反応〔Ｕ〕及び〔Ｖ〕で使用される化合物（XII-1）等のシクロアルキルアルキルアミンは公知化合物であり、例えば、J. Am. Chem. Soc.、1966年、88巻、2267頁に記載された方法、J. Med. Chem.、1997年、40巻、3215頁 等公知資料に準じて製造することができる。又、式（XXXVII）の化合物は、Eur.J.Med.Chem、2001年、265-286頁に記載された方法（Leuckart法）又はそれに準じて、以下の反応〔Ｗ〕に従っても製造することができる。
Figure 0005507045
式中、Ｒ８はシクロプロピル、シクロプロピルアルキル、シクロブチル又はシクロブチルアルキルであり、Ｊは水素又はアルキルである。
反応〔Ｗ〕の第一工程は、酸存在下、式（XXXV）の化合物にホルムアミドを作用させて行うことができる。
溶媒としては、ホルムアミドを用いて行なうが、反応に不活性な溶媒であればホルムアミドと併せて利用でき、例えば、ジエチルエーテル、ブチルエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、スルホラン、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンのような極性非プロトン性溶媒；メタノール、エタノール、プロパノール、ノルマルブタノール、ターシャリーブタノールのようなアルコール類や水などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
酸としては、ギ酸、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボン酸、芳香族カルボン酸、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホン酸、芳香族スルホン酸のような有機酸；塩化アンモニウム、トリメチルアミン塩酸塩、トリエチルアミン塩酸塩、ピリジン塩酸塩、４−ジメチルアミノピリジン塩酸塩、２,６−ジメチルピリジン塩酸塩、４−ピロリジノピリジン塩酸塩、Ｎ−メチルモルホリン塩酸塩、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン塩酸塩、のようなアミン塩酸塩類；ハロゲン化チタン、ハロゲン化アルミニウム、ハロゲン化鉄、ハロゲン化スズ、ハロゲン化亜鉛、ハロゲン化マグネシウム、ハロゲン化ケイ素、ハロゲン化銅、トリフルオロボラン-エーテル錯体のようなルイス酸などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。酸は化合物（XXXV）に対して０．０５〜１０倍モル、望ましくは０．１〜５倍モル使用することができる。
反応〔Ｗ〕の第一工程は、通常０〜２００℃、望ましくは３０〜１８０℃で行うことができ、その反応時間は、通常１〜２４時間程度、望ましくは２〜１２時間程度とすることができる。
反応〔Ｗ〕の第二工程は、通常、溶媒の存在下、式（XXXVI）の化合物を、酸もしくは塩基を用いて加水分解することにより行うことができる。前記酸としては、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、フッ化水素のようなハロゲン化水素；硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、ホウ酸、塩素酸、亜塩素酸、次亜塩素酸のような無機酸；ハロゲン化チタン、ハロゲン化アルミニウム、ハロゲン化鉄、ハロゲン化スズ、ハロゲン化亜鉛、ハロゲン化マグネシウム、ハロゲン化ケイ素、ハロゲン化銅、トリフルオロボラン-エーテル錯体のようなルイス酸；ギ酸、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボン酸、芳香族カルボン酸、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホン酸、芳香族スルホン酸のような有機酸などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第３級ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシドなどから１種又は２種以上を適宜選択することができる。酸あるいは塩基は、化合物（XXXVI）に対して０．１〜５倍モル、望ましくは１〜２.５倍モル使用することができる。この場合の溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えば、ジエチルエーテル、ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、スルホラン、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸のような極性溶媒；メタノール、エタノール、プロパノール、ノルマルブタノール、ターシャリーブタノールのようなアルコール類や水などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
反応〔Ｗ〕の第二工程は、通常−１０〜１５０℃、望ましくは０〜１００℃で行うことができ、その反応時間は、通常０.１〜１０時間程度、望ましくは０．５〜２時間程度とすることができる。
前記式（XXXVII）の化合物は製造工程で反応液に塩化水素、塩酸、硫酸などの酸を加えることによって、塩として取り出すこともできる。
さらに、化合物（XXXVII）は、以下に示す方法に準じても製造することができる。
Figure 0005507045
式中、Ｒ８及びＪは前述の通りであり、Ｍは−ＯＨ又は−ＯＧ（Ｇはエーテル残基）であり、Ｇとしては、例えばメチル、エチルのようなＣ1-Ｃ6アルキル、Ｃ1-Ｃ6アルキルで置換されてもよいフェニルなどである。
反応〔Ｘ〕の第一工程は、通常溶媒の存在下で，化合物（XXXV）と化合物（XXXVIII）を作用させて行うことができる。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えば、ジエチルエーテル、ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、スルホラン、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンのような極性非プロトン性溶媒；メタノール、エタノール、プロパノール、ノルマルブタノール、ターシャリーブタノールのようなアルコール類や水などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
反応〔Ｘ〕の第１工程は、通常０〜１５０℃、望ましくは３０〜１１０℃で行うことができ、その反応時間は、通常０.５〜２４時間程度、望ましくは１〜１２時間程度とすることができる。
反応〔Ｘ〕の第二工程は、通常、溶媒の存在下、式（XXXIX）の化合物を、還元剤を用いて還元することにより行うことができる。
還元剤としては、例えば，水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウムなどから１種又は２種以上を適宜選択することができる。還元剤として水素化ホウ素ナトリウムを用いる場合には、三酸化モリブデン、四塩化チタン、塩化コバルト、塩化ニッケルなどのルイス酸を添加して反応性を高めることができる。
この場合の溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えば、ジエチルエーテル、ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
また、反応〔Ｘ〕の第二工程は通常、溶媒の存在下で式（XXXIX）の化合物を、常圧〜数気圧の水素雰囲気下で、金属触媒と接触水素化により還元することもできる。金属触媒としては、例えば，パラジウム炭素、酸化白金、ラネーニッケルなどから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
この場合の溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えば水、酢酸、酢酸エチル；メタノール、エタノール、プロパノール、ノルマルブタノール、ターシャリーブタノールのようなアルコール類；ジエチルエーテル、ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
反応〔Ｘ〕の第二工程は通常、−１０〜１００℃、望ましくは０〜８０℃で行うことができ、その反応時間は、通常０.５〜２４時間程度、望ましくは２〜１２時間程度とすることができる。
前述の反応〔Ａ〕〜〔Ｘ〕で得られる化合物には、光学異性体、幾何異性体のような異性体が存在する場合があるが、本発明には各異性体及び異性体混合物の双方が含まれる。 尚、本発明には、当該技術分野における技術常識の範囲内において、前記したもの以外の各種異性体も含まれる。また、異性体の種類によっては、前記反応式に記載した構造と異なる化学構造となる場合があるが、当業者であればそれらが異性体の関係にあることが十分認識できる為、本発明の範囲内であることは明らかである。
また、本発明には以下の方法が含まれる。
（１）前記反応〔Ｂ-1〕により、式（II-1）の化合物を製造する方法。
（２）前記反応〔Ｃ-1〕により、式（III-1）の化合物を製造する方法。
（３）前記反応〔Ｄ-1〕により、式（IX-1）の化合物を製造する方法。
（４）前記反応〔Ｅ-1〕により、式（VIII-1）の化合物を製造する方法。
（５）前記反応〔Ｆ-1〕により、式（VI-1）の化合物を製造する方法。
（６）前記反応〔Ｇ-1〕により、式（X-1）の化合物を製造する方法。
（７）前記反応〔Ｂ-1〕及び〔Ａ-1〕により、式（II-1）の化合物を製造し、式（Ｉ-1）の化合物を製造する方法。
（８）前記反応〔Ｅ-1〕、〔Ｄ-1〕、〔Ｃ-1〕及び〔Ｂ-1〕により、式（VIII-1）の化合物を製造し、式（IX-1）の化合物を製造し、式（III-1）の化合物を製造し、式（II-1）の化合物を製造する方法。
（９）前記反応〔Ｅ-1〕、〔Ｄ-1〕、〔Ｃ-1〕、〔Ｂ-1〕及び〔Ａ-1〕により、式（VIII-1）の化合物を製造し、式（IX-1）の化合物を製造し、式（III-1）の化合物を製造し、式（II-1）の化合物を製造し、式（Ｉ-1）の化合物を製造する方法。
（10）前記反応〔Ｆ-1〕、〔Ｅ-1〕、〔Ｄ-1〕、〔Ｃ-1〕及び〔Ｂ-1〕により、式（VI-1）の化合物を製造し、式（VIII-1）の化合物を製造し、式（IX-1）の化合物を製造し、式（III-1）の化合物を製造し、式（II-1）の化合物を製造する方法。
（11）前記反応〔Ｇ-1〕、〔Ｆ-1〕、〔Ｅ-1〕、〔Ｄ-1〕、〔Ｃ-1〕及び〔Ｂ-1〕により、式（Ｘ-1）の化合物を製造し、式（VI-1）の化合物を製造し、式（VIII-1）の化合物を製造し、式（IX-1）の化合物を製造し、式（III-1）の化合物を製造し、式（II-1）の化合物を製造する方法。
(12)前記反応〔Ｎ-1〕により、式（II-1）の化合物を製造する方法。
(13)前記反応〔Ｎ-1〕及び〔Ａ-1〕により、式（II-1）の化合物を製造し、式（Ｉ-1）の化合物を製造する方法。
本発明をより詳しく述べるために、以下に実施例を記載するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１ (Ｅ)−３−（６−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）アクリル酸メチルの合成（１）
メタンスルホニルクロリド１．４９ｇとアセトニトリル１０ｍｌの混合溶液を氷冷し、マレイン酸モノメチルエステル１．３ｇとピリジン１．３４ｇのアセトニトリル１０ｍｌ溶液を氷冷下にて５分かけて滴下したあと、同温度で５分間攪拌した。氷冷下、５−クロロアントラニル酸１．７２ｇ、ピリジン２．７７ｇのアセトニトリル溶液１０ｍｌを２分かけて加えた後、アセトニトリル５ｍｌでリンスし同温度で２０分間攪拌した。メタンスルホニルクロリド１．４９ｇを氷冷下で２分かけて加えアセトニトリル２ｍｌでリンスし、３０分間攪拌した後、室温に戻して４時間反応した。反応液を水２０ｍｌに投入した後３０分攪拌した。結晶を濾過し、水、アセトニトリル：水（２:１）混合液で洗浄した後、乾燥し褐色の目的物１．８２ｇ（融点：１６２〜１６４℃）を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 8.20(dd,1H), 7.77(dd,1H), 7.61(dd,1H), 7.23(d,1H), 7.01(d,1H), 3.84(s,3H)
実施例２ (Ｅ)−３−（６−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）アクリル酸メチルの合成（２）
（１）（Ｚ）−５−クロロ−２−（４−メトキシー4−オキソー2−ブテンアミド）安息香酸の合成
室温で１２０ｍｌのメタノールに３．７ｇの塩化水素ガスを吸収させた後、（Ｚ）−２−（３−カルボキシアクリルアミド）−５−クロロ安息香酸３０．２ｇを加え、３０〜３５℃で２時間攪拌した。反応液に１５０ｍｌの水を加え、析出した結晶を吸引ろ過した。ろ過物を水で洗い、乾燥して、目的物２５．４ｇを得た。
（２）(Ｅ)−３−（６−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）アクリル酸メチルの合成
(Ｚ)−５−クロロ−２−(４−メトキシー4−オキソー2−ブテンアミド) 安息香酸１５．２ｇと酢酸エチル６１ｍｌの混合溶液に無水酢酸１５．２ｍＬと濃硫酸０．１５ｍＬを加え、室温下に４５分間攪拌した。濃塩酸０．３ｍｌを加えた後、同温度で１時間攪拌した。結晶を濾過し、酢酸エチルで洗浄した後、乾燥し白色の目的物１３．３ｇを得た
実施例３ ４−（４−クロロ−２−（１−シクロプロピルエチルカルバモイル）フェニルアミノ)−4−オキソクロトン酸メチルの合成
α−メチル−シクロプロピルメチルアミン塩酸塩０．７３ｇ、トリエチルアミン０．９１ｇのアセトニトリル１２ｍｌの混合溶液を室温で１時間攪拌した後、前工程で得た（Ｅ）−３−（６−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）アクリル酸メチルの粗結晶０．５３ｇを室温で加え、３時間室温で反応した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜８／２）で精製して、淡黄色の目的物０．２２ｇ（融点：１５４．４℃）を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 11.62(br,1H), 8.69-8.66(m,1H), 7.46-7.43(m,2H), 7.05(d,1H), 6.88(d,2H), 6.21(brd,1H), 3.80(s,3H), 3.53-3.48(m,1H), 1.32(d,3H), 0.96-0.90(m,1H),0.62-0.48(m,2H),0.42-0.36(m,1H), 0.34-0.29(m,1H)
実施例４ Ｎ−(４−クロロ−２−(１−シクロプロピルエチルカルバモイル)フェニル)−５−オキソピラゾリジン−３−カルボキサミドの合成 （１）
４−(４−クロロ−２−(１−シクロプロピルエチルカルバモイル)フェニルアミノ)−４−オキソクロトン酸メチル０．５６ｇ及びエタノール３ｍｌの混合液に、ヒドラジン一水和物９０ｍｇとエタノール３ｍｌの混合液を加え、エタノール２ｍｌでリンスした後、６時間加熱還流した。反応液を放冷後、析出した結晶を吸引ろ過し、結晶をエタノールで洗浄、風乾して目的物０．１６ｇ（融点：２４８℃）を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ: 11.83(s,1H), 9.14(d,1H), 8.53(d,1H), 8.36(dd,1H), 7.57(t,1H), 7.38(dd,1H), 5.99(dd,1H), 3.99(t,1H), 3.30(m,1H), 2.56(dd,1H), 2.27-2.32(m,1H), 1.04(q,3H), 0.81(m,1H), 0.00-0.40(m,4H)
実施例５ Ｎ−(４−クロロ−２−(１−シクロプロピルエチルカルバモイル)フェニル)−１−(３−クロロピリジン−２−イル)−３−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成（１）
Ｎ−(４−クロロ−２−(１−シクロプロピルエチルカルバモイル)フェニル)−５−オキソピラゾリジン−３−カルボキサミド０.１０ｇ及び２,３−ジクロロピリジン０．０９ｇの２−メチル−２−プロパノール３ｍｌ混合液に、パラジウム−炭素(アルドリッチ社製,ＤｅＧｕｓｓａ ｔｙｐｅＥ１０５ＣＡ／Ｗ)を１５ｗｔ％加え、次いでナトリウムｔ−ブトキシド０．０４５ｇを加えた。混合液を還流下に９時間反応させた。放冷後、反応液を１ＭＨＣｌ水溶液に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。セライト濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／０〜１／１）で精製して、目的物０.１１ｇ（融点：１６５〜１６７℃）を得た。
1H-NMR (300MHz,CDCl3) δ: 12.17(s,1H), 8.58(d,1H), 8.25(dd,1H), 7.82(br,1H), 7.72(d,1H), 7.42(ds,2H), 7.10(dd,1H), 6.26(d,1H), 4.93(m,1H), 3.45(m,1H), 2.93(ds,2H), 1.24(d,3H), 0.89(m,1H), 0.12-0.64(m,4H)
実施例６ Ｎ−(４−クロロ−２−(１−シクロプロピルエチルカルバモイル)フェニル)−１−(３−クロロピリジン−２−イル)−３−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成（２）
Ｎ−（４−クロロ−２−（１−シクロプロピルエチルカルバモイル)フェニル）−5−オキソピラゾリジン−３−カルボキサミド１．０ｇを１０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、２，３−ジクロロピリジン ４６０ｍｇ、次いで水素化ナトリウム ３５０ｍｇを加え、窒素雰囲気下に約７０℃で約７時間攪拌した後、放冷した。反応液に水を加えて攪拌した後、酢酸エチルで抽出して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル/メタノール＝9/1）で精製し、目的物１．１５ｇを得た。
実施例７ ５−(４−クロロ−２−(１−シクロプロピルエチルカルバモイル)フェニルカルバモイル)−１−（３−クロロピリジン−２−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ４−メチルベンゼンスルホナートの合成
Ｎ−(４−クロロ−２−(１−シクロプロピルエチルカルバモイル)フェニル)−１−(３−クロロピリジン−２−イル)−３−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド２．０ｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４１ｍｌの混合液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム(６０％オイルサスペンション)０．２ｇを加えた。１時間撹拌後、０℃でｐ−トルエンスルホン酸クロリド１．２ｇを加えた。１．５時間撹拌後、反応液を１ＭＨＣｌ水溶液１２０ｍｌに注入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／０〜１／１）で精製して、ペースト状の目的物２．４５ｇを得た。
1H-NMR (300MHz,CDCl3) δ: 11.16(d,1H), 8.48(m,1H), 8.25(dd,1H), 8.08(dd,1H), 8.00(d,2H), 7.61(d,1H), 7.36(m,4H), 6.83(m,1H), 6.04(t,1H), 5.49(ddd,1H), 3.28-3.46(m,3H), 2.45(s,3H), 1.23(dd,3H), 0.86(m,1H), 0.23-0.63(m,4H)
実施例８ ３−ブロモ−Ｎ−(４−クロロ−２−(１−シクロプロピルエチルカルバモイル)フェニル)−１−（３−クロロピリジン−２−イル)−４,５−ジヒドロ−1Ｈ−ピラゾール−5−カルボキサミドの合成（１）
５−(４−クロロ−２−(１−シクロプロピルエチルカルバモイル)フェニルカルバモイル)−１−（３−クロロピリジン−２−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ４−メチルベンゼンスルホナート１．０ｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５ｍｌの混合液に臭化アンモニウム０．５４ｇを加え、９３℃に加熱した。１時間後、反応液を水５０ｍｌに注入し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／０〜１／１）で精製して、ペースト状の目的物０．１１ｇを得た。
1H-NMR (300MHz,CDCl3) δ: 11.48(d,1H), 8.50(dd,1H), 8.13(t,1H), 7.67(d,1H), 7.4(ds,2H), 6.9(m,1H), 6.03(t,1H), 5.50(ddd,1H), 3.35-3.58(m,3H),1.17(d,3H), 0.85(m,1H), 0.23-0.6(m,4H)
実施例９ ３−ブロモ−Ｎ−(４−クロロ−２−(１−シクロプロピルエチルカルバモイル)フェニル)−１−（３−クロロピリジン−２−イル)−４,５−ジヒドロ−1Ｈ−ピラゾール−5−カルボキサミドの合成（２）
氷冷下、５−(４−クロロ−２−(１−シクロプロピルエチルカルバモイル)フェニルカルバモイル)−１−（３−クロロピリジン−２−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ４−メチルベンゼンスルホナート１．０ｇ及びテトラヒドロフラン９ｍｌの混合液に三臭化リン０．１６ｇのテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液を滴下した。５分撹拌後、４５℃に加熱した。５時間後、反応液を水５０ｍｌに注入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／０〜１／１）で精製して、ペースト状の目的物０．７３ｇを得た。
実施例１０ ３−ブロモ−Ｎ−(４−クロロ−２−(１−シクロプロピルエチルカルバモイル)フェニル)−１−（３−クロロピリジン−２−イル)−４,５−ジヒドロ−1Ｈ−ピラゾール−5−カルボキサミドの合成（３）
５−(４−クロロ−２−(１−シクロプロピルエチルカルバモイル)フェニルカルバモイル)−１−（３−クロロピリジン−２−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ４−メチルベンゼンスルホナート１．０ｇ及びトルエン１０ｍｌの混合液に臭化カルシウム・２水和物０．２５ｇを加え、約９０℃で６．５時間加熱した。放冷後、反応液に炭酸水素ナトリウム０．４１ｇ、水１０ｍｌを加え、攪拌した。分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、粗製の目的物０．９６ｇを得た。
実施例１１ ３−ブロモ−Ｎ−(４−クロロ−２−(１−シクロプロピルエチルカルバモイル)フェニル)−１−(３−クロロピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成（１）
２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン０．１４ｇの１，４−ジオキサン６ｍｌ溶液に、３−ブロモ−Ｎ−(４−クロロ−２−(１−シクロプロピルエチルカルバモイル)フェニル)−１−(３−クロロピリジン−２−イル)−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド０．１３ｇを加え、１８時間加熱還流した。放冷後、反応液を水に投入し、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８／２〜７／３）で精製して、目的物３３ｍｇ（融点：２３１−２３３℃）を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 12.25(br, 1H), 8.48(dd, 1H), 8.44(d, 1H), 7.89(dd, 1H), 7.45-7.33(m, 3H), 7.01 (s, 1H), 6.23(d, 1H), 3.57-3.54(m, 1H), 1.34(d, 3H),0.95-0.90(m, 1H), 0.63-0.51(m, 2H), 0.43-0.32(m, 2H)
実施例１２ ３−ブロモ−Ｎ−(４−クロロ−２−(１−シクロプロピルエチルカルバモイル)フェニル)−１−(３−クロロピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成（２）
３−ブロモ−Ｎ−(４−クロロ−２−(１−シクロプロピルエチルカルバモイル)フェニル)−１−(３−クロロピリジン−２−イル)−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド０．１０ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌ溶液に、ペルオキソ二硫酸カリウム０．２４ｇと硫酸０．０２ｇを加えて、加熱還流した。１．５時間後、放冷し、反応液を水１０ｍｌに注入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／０〜１／２）で精製して目的物０．０９ｇを得た。
実施例１３ ３−ブロモ−Ｎ−(４−クロロ−２−(１−シクロプロピルエチルカルバモイル)フェニル)−１−(３−クロロピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成（３）
３−ブロモ−Ｎ−(４−クロロ−２−(１−シクロプロピルエチルカルバモイル)フェニル)−１−(３−クロロピリジン−２−イル)−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド０．５３ｇの酢酸エチル１２ｍｌ溶液に、３０％過酸化水素水１．１３ｇを加えて、加熱還流した。３０時間後、放冷し、反応液を水に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製して目的物０．３２ｇを得た。
実施例１４ ３−ブロモ−Ｎ−[２−ブロモ−４−クロロ−６−[[(１−シクロプロピルエチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−１−(３−クロロピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成（１）
３−ブロモ−Ｎ−(４−クロロ−２−(１−シクロプロピルエチルカルバモイル)フェニル)−１−(３−クロロピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド６．０ｇと酢酸エチル７５ｍｌの混合溶液を氷冷し、水酸化ナトリウム（フレーク状）１．４ｇを加えた後、臭素２．８ｇを２時間かけて加えた。室温で１８時間撹拌後、反応液に水６０ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、析出した結晶を酢酸エチルとヘキサンの混合溶液（１：５）２０ｍｌで洗浄後、ろ過して、白色結晶の目的物６．２ｇを得た。
実施例１５ Ｎ−(４−クロロ−２−(１−シクロプロピルエチルカルバモイル)フェニル)−５−オキソピラゾリジン−３−カルボキサミドの合成 （２）
（１） (Ｚ)−２−(３−カルボキシアクリルアミド)−５−クロロ安息香酸の合成
５−クロロアントラニル酸１５ｇ及び無水マレイン酸１０．３ｇにジオキサン１５０ｍｌを加え加熱還流した。５時間攪拌後、反応液を放冷し、析出した結晶を吸引ろ過した。ろ過物をヘキサン：酢酸エチル（３：１）混合液で洗浄した後風乾して、淡黄色の目的物１５ｇ（融点：１９４．４℃）を得た。
1H-NMR (400MHz,Acetone-d6) δ: 11.62(br,1H), 8.67(d,1H), 8.08(d,1H), 7.70(dd,1H), 6.67(d,1H), 6.39(d,1H)
（２） (Ｚ)−５−クロロ−２−(４−メトキシー4−オキソー2−ブテンアミド) 安息香酸の合成
(Ｚ)−２−(３−カルボキシアクリルアミド)−５−クロロ安息香酸１．０ｇのメタノール20mlの混合液に硫酸を１０滴加え、室温で４．５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、目的物０．９１ｇ（融点：１３６．９℃）を得た。
1H-NMR (400MHz,DMSO−d6) δ: 11.17(s,1H), 8.44(d,1H), 7.92(d,1H), 7.68(dd,1H), 6.65(d,1H), 6.43(d,1H), 3.64(s,3H)
（３）(Ｚ)−３−（６−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）アクリル酸メチルの合成
(Ｚ)−５−クロロ−２−(４−メトキシー4−オキソー2−ブテンアミド) 安息香酸０．３５ｇと無水酢酸２ｍｌの混合液を室温で３０分攪拌し、さらに無水酢酸３ｍｌを加え６．５時間室温で反応した。反応液を水に投入し、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜８／２）で精製して、目的物０.２４ｇ（融点：１１７-１１８℃）を得た。
1H-NMR (400MHz,DMSO−d6) δ: 8.09(d,1H), 7.97(d,1H), 7.65(dd,1H), 6.80(d,1H), 6.59(d,1H), 3.76(s,3H)
（４）Ｎ−(４−クロロ−２−(１−シクロプロピルエチルカルバモイル)フェニル)−５−オキソピラゾリジン−３−カルボキサミドの合成
前工程で得られた(Ｚ)―メチル ３−（６−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）アクリルレートを用いて、前記実施例３及び実施例４の方法に準じて、Ｎ−(４−クロロ−２−(１−シクロプロピルエチルカルバモイル)フェニル)−５−オキソピラゾリジン−３−カルボキサミドを製造することができる。
実施例１６ Ｎ−(４−クロロ−２−(１−シクロプロピルエチルカルバモイル)フェニル)−５−オキソピラゾリジン−３−カルボキサミドの合成（３）
（１） ４−(４−クロロ−２−シクロプロピルエチルカルバモイル)フェニルアミノ)−４−オキソイソクロトン酸の合成
２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（１−シクロプロピルエチル）ベンズアミド１００ｇ及びＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド３００ｍｌの混合液を６５℃に加熱した。これに撹拌下、無水マレイン酸４９．５ｇ加えた。１時間後、撹拌下９００ｍｌの水に反応液を注いだ。１０分攪拌後、析出した結晶を吸引ろ過した。ろ過物を酢酸エチル２５０ｍｌで洗い、風乾して、目的物１３５ｇ（融点：１７３℃）を得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3) δ: 12.39(s,1H), 8.60(d,1H), 7.54(s,1H), 7.51(d,1H), 6.43(q,2H), 6.09(br,1H), 3.5(m,1H), 1.34(d,3H), 0.95(m,1H), 0.29-0.69(m,4H)
（２）４−(４−クロロ−２−(１−シクロプロピルエチルカルバモイル)フェニルアミノ)−４−オキソイソクロトン酸メチルの合成
４−(４−クロロ−２−シクロプロピルエチルカルバモイル)フェニルアミノ)−４−オキソイソクロトン酸９７．７ｇのメタノール９５０ｍｌの混合液を０℃に冷却した。撹拌下、硫酸を滴下した。反応液を徐々に室温に戻しながら２０時間攪拌した。反応液に１．４Ｌの飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、目的物９５．０ｇ（融点：１３１℃）を得た。
1H-NMR (300MHz CDCl3) δ: 11.19(s,1H), 8.57(d,1H), 7.44(d,1H), 7.4(dd,1H), 6.38(br,1H), 6.29(q,2H), 3.77(s,3H), 3.48(m,1H), 1.31(d,3H), 0.94(m,1H), 0.27-0.69(m,4H)
(３) Ｎ−(４−クロロ−２−(１−シクロプロピルエチルカルバモイル)フェニル)−５−オキソピラゾリジン−３−カルボキサミドの合成
４−(４−クロロ−２−(１−シクロプロピルエチルカルバモイル)フェニルアミノ)−４−オキソイソクロトン酸メチル２５ｇ及びエタノール２５０ｍｌの混合液に、ヒドラジン一水和物３．５８ｇを滴下し、加熱還流した。５．５時間攪拌後、反応液を放冷した。析出した結晶を吸引ろ過した。ろ過物を酢酸エチル、次いでヘキサンで洗い、風乾して、目的物１３ｇを得た。
実施例１７ ３−ブロモ−Ｎ−(４−クロロ−２−(１−シクロプロピルエチルカルバモイル)フェニル)−１−(３−クロロピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成（４）
（１）ペンチル ２−(３−クロロピリジン−２−イル)−５−オキソピラゾリジン−３−カルボキシレートの合成
１−ペンタノール１５ｍｌとトルエン３０ｍｌの混合溶液に水酸化ナトリウム０．７５ｇを加え、共沸脱水装置を用いて加熱還流しながら脱水した後、トルエンを留去した。さらに、トルエン２０ｍｌを系内に加えた後、再度トルエンを加熱留去して、ナトリウムペントキシドの１−ペンタノール溶液を得た。この反応液に３−クロロ−２−ヒドラジニルピリジン２．５ｇを７０〜８０℃で５分間かけて少しずつ加えた後、１−ペンタノール５ｍｌを加えて７０〜８０℃で２５分間、加熱したあと、マレイン酸ペンチル５．１ｇと１−ペンタノール５ｍｌの混合溶液を１５分かけて滴下し、さらに７０〜８０℃で２時間反応した。放冷後、反応液に酢酸を加えて中和したあと、減圧下で濃縮した。残渣に水を加えて、酢酸エチルで抽出した後、有機層を希塩酸及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６／４〜０／１）で精製して、褐色結晶の目的物（融点：６６〜６８℃）１．２９ｇを得た。
（２）ペンチル ３−ブロモ−１−(３−クロロピリジン−２−イル)−４、５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートの合成
ペンチル ２−(３−クロロピリジン−２−イル)−５−オキソピラゾリジン−３−カルボキシレート１．２ｇ、オキシ臭化リン０．５９ｇとアセトニトリル１８ｍｌの混合溶液を徐々に加温して２５分後に加熱還流させ、１時間還流をした。放冷した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に反応液をゆっくり加え５分間攪拌した。この混合液を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜８／２）で精製して、淡黄色結晶の目的物（融点：３９〜４２℃）１．０６ｇを得た。
（３）ペンチル ３−ブロモ−１−（３−クロロピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートの合成
ペンチル ３−ブロモ−１−(３−クロロピリジン−２−イル)−４、５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート１．０ｇとアセトニトリル２０ｍｌの混合溶液に濃硫酸０．５ｍｌとペルオキソ二硫酸カリウム１．４ｇを加え３時間２０分加熱還流した。放冷した後、水に反応液をゆっくり加え、１５分間攪拌した。この混合液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８．５／１．５〜８／２）で精製して、油状の目的物０．４７ｇを得た。
（４）３−ブロモ−Ｎ−(４−クロロ−２−(１−シクロプロピルエチルカルバモイル)フェニル)−１−(３−クロロピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（１−シクロプロピルエチル)ベンズアミド０．１９ｇ、ペンチル ３−ブロモ−１−(３−クロロピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート０．３０ｇとジメチルスルホキシド３ｍｌの混合溶液にカリウム第３級ブトキシド０．１１ｇを加え、室温で４５分間反応した。希塩酸４０ｍｌ中に反応液をゆっくり加えた。この混合液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８／２〜７．５／２．５）で精製して、白色結晶の目的物（融点：２３１〜２３３℃）０．０５８ｇを得た。
実施例１８ ３−ブロモ−Ｎ−[２−ブロモ−４−クロロ−６−[[(１−シクロプロピルエチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−１−(３−クロロピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成（２）
３−ブロモ−Ｎ−(４−クロロ−２−(１−シクロプロピルエチルカルバモイル)フェニル)−１−(３−クロロピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド０．２４ｇとジメチルホルムアミド５ｍｌの混合溶液を氷冷し、６０％水素化ナトリウム４６ｍｇを加えた後、室温に戻して２５分間攪拌した。反応液を再度氷冷し、臭素０．１５ｇとジメチルホルムアミド１ｍｌの混合溶液を１分間で滴下した後、室温で２時間４５分反応した。反応終了後、希塩酸６０ｍｌ中に反応液をゆっくり加えた。この混合液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８／２〜０／１）で精製して、白色結晶の目的物（融点：２４４〜２４７℃）０．２０ｇを得た。
実施例１９ ３−ブロモ−Ｎ−(４−クロロ−２−(１−シクロプロピルエチルカルバモイル)フェニル)−１−(３−クロロピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成（５）
（１）フェニル ３−ブロモ−１−(３−クロロピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートの合成
３−ブロモ−１−(３−クロロピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸３．０ｇとトルエン３０ｍｌの混合溶液に塩化チオニル３ｍｌとジメチルホルムアミド５滴を加え１時間加熱還流した後、塩化チオニルとトルエンを留去して、３−ブロモ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸クロリドの粗製物を得た。
フェノール１．０３ｇとテトラヒドロフラン３０ｍｌの混合溶液に氷冷下で６０％水素化ナトリウム０．４８ｇを加え室温で２０分反応した後、再度氷浴で冷却した。この混合液に前記粗製物とトルエン２０ｍｌの混合溶液を氷冷下で滴下し、トルエン１０ｍｌで反応容器をリンスした。氷冷下で１５分、室温で１時間反応した後、反応液を水にゆっくり加えた。この混合液を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９．５／０．５〜７／３）で精製して、白色結晶の目的物（融点：６５〜６７℃）２．３７ｇを得た。
（２）３−ブロモ−Ｎ−(４−クロロ−２−(１−シクロプロピルエチルカルバモイル)フェニル)−１−(３−クロロピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（１−シクロプロピルエチル)ベンズアミド０．２３ｇ、フェニル ３−ブロモ−１−(３−クロロピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート０．３０ｇとジメチルスルホキシド５ｍｌの混合溶液に、カリウム第３級ブトキシド０．１８ｇを加え、室温で１時間反応した。希塩酸に反応液をゆっくり加え、この混合液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８／２〜７．５／２．５）で精製して、目的物０．１６ｇを得た。
実施例２０ ３−ブロモ−Ｎ−(２−ブロモ−４−クロロ−６−(１−シクロプロピルエチルカルバモイル)フェニル)−１−(３−クロロピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成（３）
２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)ベンズアミド０．２３ｇ、フェニル ３−ブロモ−１−(３−クロロピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート０．２７ｇとジメチルスルホキシド５ｍｌの混合溶液に、室温下で無水硫酸ナトリウム０．４５ｇを加えた後、カリウム第３級ブトキシド０．１６ｇを加え、１時間反応した。次に、水に反応液をゆっくり加えた。この混合液を酢酸エチルで抽出した後、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８／２〜４／６）で精製して、目的物０．２４ｇを得た。
実施例２１ フェニル ３−ブロモ−１−(３−クロロピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートの合成
（１）エチル １−（３−クロロピリジン−２−イル）−５−フリル−１H−ピラゾール−３−カルボキシレートの合成
エチル ２−フロイルピルベート１１．１９ｇの酢酸（１５０ｍｌ）溶液に、3−クロロ−２−ヒドラジニルピリジン７．６４ｇを室温で加えた後、更に室温で1時間攪拌した。次に、反応溶液を１００℃に加熱し、3時間反応させた。反応終了後、酢酸を減圧下で留去し、酢酸エチルと水を加えて抽出した。有機層を(1)炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、(2)水、(3)飽和食塩水の順に洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、目的物結晶（融点１１６．７℃）１４．５ｇを得た。
（２）１−（３−クロロピリジン−２−イル）−５−フリル−１H−ピラゾール−３−カルボン酸の合成
前工程（１）で得たエチル １−（３−クロロピリジン−２−イル）−５−フリル−４，５−ジヒドロ−１H−ピラゾール−３−カルボキシレート１４．５ｇをメタノール９０ｍｌと水４５ｍｌの混合溶媒に溶解した後、水酸化ナトリウム２．２ｇを加え、還流下に３時間反応させた。反応終了後、溶媒を留去し、残渣に水を加えた後、エチルエーテルで洗浄した。水層を濃塩酸でｐＨ３にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、目的物結晶１１．９ｇ（融点１７９．３℃）を得た。
（３）３−N−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−５−フリル−１H−ピラゾールの合成
前工程(２)で得た１−（３−クロロ−２−ピリジル）−５−フリル−１H−ピラゾール−３−カルボン酸１１．９ｇ、ベンジルアルコール４．８９ｇ、ジフェニルホスホリルアジド１２．４ｇ及びトリエチルアミン５．０ｇをジオキサン１００ｍｌに加えた後、９０℃で３時間反応させた。反応終了後、溶媒を減圧下で留去し、酢酸エチルと水を加えて抽出した。有機層を(1)５%塩酸、(2)飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、(3)水、(4)飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して目的物結晶１１．０ｇ（融点１３３．４℃）を得た。
（４）３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１H−５−ピラゾールカルボン酸の合成
前工程(３)で得た３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−５−フリル−１H−ピラゾール８．９ｇをアセトニトリル７０ｍｌ及び四塩化炭素７０ｍｌの混合溶媒に溶解した後、ルテニウムクロリド０．７０ｇ及び過よう素酸ナトリウム２１．５ｇの水溶液（１５０ｍｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応終了後、反応溶液をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮後、残渣に酢酸エチルと１N塩酸を加えて抽出した。有機層を水洗後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、水層を濃塩酸でpH３にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、目的物結晶４．４ｇ（融点７９．１℃）を得た。
（５）３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１H−５−ピラゾールカルボン酸フェニルエステルの合成
前工程(４)で得た３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１H−５−ピラゾールカルボン酸２．９７ｇをアルミナでメタノールを除いた塩化メチレン３０ｍｌに溶解した後、塩化オキサリル０．８ｍｌとジメチルホルムアミド一滴を加え、室温で３０分間攪拌後、２時間還流させた。反応終了後、溶媒を減圧下で留去して３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１H−５−ピラゾールカルボン酸クロリドを得た。この酸クロリドのテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を、フェノール０．７５ｇと水素化ナトリウム（６０%オイル懸濁物）０．３５ｇのテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）懸濁溶液に氷冷下で、徐々に滴下した後、室温で８時間攪拌した。反応終了後、テトラヒドロフランを減圧下で留去し、残渣に酢酸エチルと水を加えて抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して目的物結晶２．８ｇ（融点：１５０．２℃）を得た。
（６）３−アミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１H−５−ピラゾールカルボン酸フェニルエステルの合成
前工程(５)を繰り返すことにより得た３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１H−５−ピラゾールカルボン酸フェニルエステル３．０ｇの酢酸（５０ｍｌ）溶液に、１０%Pd-C粉末０．６ｇを加え、水素雰囲気下、室温で１２時間攪拌した。反応溶液をセライトで濾過後、濾液と、セライト洗浄液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル）で精製して目的物結晶１．１ｇ（融点：１４０．４℃）を得た。
（７）３−ブロモ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１H−５−ピラゾールカルボン酸フェニルエステルの合成
臭化銅（II）０．７２ｇとｔ−ブチルナイトライト（９０%）０．５５ｇのアセトニトリル（２０ｍｌ）溶液に、前工程(６)で得た３−アミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１H−５−ピラゾールカルボン酸フェニルエステル１．０ｇのアセトニトリル（１５ｍｌ）溶液を０℃で滴下し、同温度で更に２時間攪拌を続けた後、徐々に室温に戻した。反応終了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して目的物結晶 ０．８８ｇ（融点：６４．３℃）を得た。
実施例２２
（１）ベンジル ３−ブロモ−１−(３−クロロピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートの合成
３−ブロモ−１−(３−クロロピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸１．０ｇとトルエン１０ｍｌの混合溶液に塩化チオニル１．５ｍｌとジメチルホルムアミド２滴を加え１時間加熱還流した後、塩化チオニルとトルエンを留去して、３−ブロモ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸クロリドの粗製物を得た。
ベンジルアルコール０．４３ｇ、トリエチルアミン０．４０ｇとトルエン１０ｍｌの混合溶液に氷冷下で前記粗製物とトルエン１０ｍｌの混合溶液を氷冷下で滴下した。室温下で１時間反応した後、水に反応液をゆっくり加えた。この混合液を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）で精製して、油状の目的物１．１３ｇを得た。
（２）３−ブロモ−Ｎ−(４−クロロ−２−(１−シクロプロピルエチルカルバモイル)フェニル)−１−(３−クロロピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（１−シクロプロピルエチル)ベンズアミド０．１２ｇ、ベンジル ３−ブロモ−１−(３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート０．２０ｇとジメチルスルホキシド５ｍｌの混合溶液に無水硫酸ナトリウム０．４２ｇを室温下で加え５分攪拌した後、カリウム第３級ブトキシド０．０７２ｇを加え、室温で１時間反応した。次に、水中に反応液をゆっくり加えた。この混合液を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８／２〜７／３）で精製して、目的物０．０５０ｇを得た。
実施例２３ ４−メトキシベンジル ３−ブロモ−１−(３−クロロピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートの合成
３−ブロモ−１−(３−クロロピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸１．５２ｇを１０ｍｌのクロロホルムに溶かし、塩化チオニル０．５５ｍｌを滴下し、ＤＭＦを０．０５ｍｌ加え３０分間還流した。放冷後、溶媒を減圧下留去し、３−ブロモ−１−(３−クロロピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸クロライドの粗製物を得た。 ４−メトキシベンジルアルコール０．８５ｇ、トリエチルアミン１．１１ｍｌとクロロホルム２０ｍｌの混合溶液に氷冷下で前記粗製物とクロロホルム５ｍｌの混合溶液を氷冷下で滴下した。５分攪拌した後、室温下で１．５時間反応した。反応溶媒を減圧留去し、水５０ｍｌを加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／０〜３／１）で精製して、目的物１．６ｇ（融点：８３℃）を得た。
実施例２４
（１）Ｓ−ベンジル ３−ブロモ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボチオエートの合成
３−ブロモ−１−(３−クロロピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸１．５ｇとトルエン１０ｍｌの混合溶液に塩化チオニル１．５ｍｌとジメチルホルムアミド２滴を加えて１時間加熱還流した後、塩化チオニルとトルエンを留去して、３−ブロモ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸クロリドの粗製物を得た。
ベンジルメルカプタン０．６８ｇ、トリエチルアミン０．６１ｇとトルエン２０ｍｌの混合溶液に氷冷下で前記粗製物とトルエン５ｍｌの混合溶液を氷冷下で滴下した。室温で１時間反応した後、反応液を水にゆっくり加え、この混合液を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜７／３）で精製して、油状の目的物１．６５ｇを得た。
（２）３−ブロモ−Ｎ−(４−クロロ−２−(１−シクロプロピルエチルカルバモイル)フェニル)−１−(３−クロロピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（１−シクロプロピルエチル)ベンズアミド０．２４ｇ、Ｓ−ベンジル ３−ブロモ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボチオエート０．４１ｇとジメチルスルホキシド５ｍｌの混合溶液に室温で無水硫酸ナトリウム０．８５ｇを加え５分攪拌した後、カリウム第３級ブトキシド０．１４ｇを加え、室温で１時間反応した。反応液を水にゆっくり加え、この混合液を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜７．５／２．５）で精製して、目的物０．２２ｇを得た。
実施例２５
（１）Ｓ−エチル ３−ブロモ−１−(３−クロロピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボチオエートの合成
３−ブロモ−１−(３−クロロピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸１．５２ｇを１０ｍｌのクロロホルムに溶かし、塩化チオニル０．５５ｍｌを滴下し、ＤＭＦを０．０５ｍｌ加え３０分間還流した。放冷後、溶媒を減圧下留去し、３−ブロモ−１−(３−クロロピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸クロライドの粗製物を得た。次に、エタンチオール０．５ｍｌ、トリエチルアミン１．１１ｍｌとクロロホルム２０ｍｌの混合溶液に氷冷下で前記粗製物とトルエン５ｍｌの混合溶液を氷冷下で滴下した。５分攪拌した後、室温で１４時間反応した。反応溶媒を減圧留去し、水５０ｍｌを加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／０〜３／１）で精製して、橙赤色結晶の目的物１．４ｇ（融点：９４℃）を得た。
（２）３−ブロモ−Ｎ−(４−クロロ−２−(１−シクロプロピルエチルカルバモイル)フェニル)−１−(３−クロロピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
Ｓ−エチル ３−ブロモ−１−(３−クロロピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボチオエート０．３５ｇと２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)ベンズアミド０．２４ｇをジメチルスルホキシド５ｍｌに溶かし、無水硫酸ナトリウム０．８５ｇを加えて５分攪拌した。これにカリウム第３級ブトキシド０．１４ｇを室温で加え１．５時間攪拌した。反応液を水に加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／０〜１／１）で精製して、目的物０．２４ｇを得た。
実施例２６ １−シクロプロピルエチルアミンの合成（Leuckart法を用いた方法）
（１）Ｎ−（１−シクロプロピルエチル）ホルムアミドの合成
１−シクロプロピルメチルケトン３０ｇとホルムアミド６６．２ｇの混合溶液を室温で攪拌し、ギ酸７．５ｇを加えた後、１８０℃で加熱還流しながら１時間毎にギ酸７．５ｇを追加し８時間反応した。反応終了後、反応混合物を水中に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、酢酸エチルを減圧留去して粗製のＮ−（１−シクロプロピルエチル）ホルムアミドの油状物を得た。
（２）１−シクロプロピルエチルアミンの合成
（１）で得られた粗製のＮ−（１−シクロプロピルエチル）ホルムアミドの油状物に濃塩酸１１５ｍｌを加え１時間加熱還流した。系内を冷却した後、減圧留去し得られた塩酸塩を水に溶解した。系内を氷冷し水酸化ナトリウムで塩酸塩から１−シクロプロピルエチルアミンを遊離化したあと、常圧蒸留を行い、沸点が８０〜１００℃の画分から目的物を含む留分２０ｇを得た。
実施例２７ １−シクロプロピルエチルアミンの合成（ＰｔＯ２を用いた合成）
シクロプロピルメチルケトン５０ｇの水溶液２００ｍｌに塩化ヒドロキシルアンモニウム５４．７ｇを加え、激しく攪拌しながら炭酸ナトリウム３３．６ｇを少しずつ加えた後、４時間還流した。放冷後、エーテルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、粗シクロプロピルメチルケトオキシム５０ｇを得た。
次に、得られた粗シクロプロピルメチルケトオキシム１０ｇを酢酸エチル１００ｍｌに溶かして、酸化白金(IV) １ｇを加え、反応器内を水素ガス置換した後、激しく攪拌した。１６時間攪拌後攪拌を停止し、沈殿した白金をろ別した。上澄みに濃塩酸１０ｍｌを加え、分液ロートで激しく振り混ぜ、両溶媒を７０℃加熱下で減圧留去し、粗１−シクロプロピルエチルアミン塩酸塩１０ｇを得た（純度５０％）。
粗１−シクロプロピルエチルアミン塩酸塩１０ｇを水１０ｍｌに溶かして０℃に冷却した。これに水酸化ナトリウムを５℃以下でゆっくり加えてｐＨを１４にした。ドライアイスコンデンサーを装着した蒸留装置を組み、常圧下で沸点９２〜９４℃の１−シクロプロピルエチルアミンを５ｇ得た。
実施例２８ ２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)ベンズアミドの合成
（１）５−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−２−ニトロベンズアミドの合成
５−クロロ−２−ニトロ安息香酸２５ｇ、トルエン２５ｍｌ、塩化チオニル２２．２ｇ、ジメチルホルムアミド０．１ｍｌの混合液を１時間加熱還流し、酸クロライドを合成した。１−シクロプロピルエチルアミン１３．７５ｇ、テトラヒドロフラン３７５ｍｌの混合溶液にトリエチルアミン１８．０ｇを加え氷冷した。氷冷下、上記で合成した酸クロライドをトルエン３０ｍｌに溶解し滴下した。滴下終了後、室温で１５時間反応させた。反応終了後、反応混合物を水中に投入し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、酢酸エチルを減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、淡黄色の目的物２５ｇ（融点：１３７−１４１℃）を得た。
（２）２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)ベンズアミドの合成
５−クロロ―Ｎ―（１−シクロプロピルエチル)−２−ニトロベンズアミド５．８ｇをエタノール８８ｍｌに溶解し、氷冷下、濃塩酸１２．６ｍｌを滴下した。同温度で０．５時間攪拌後、還元鉄４．０ｇを数回に分けて加えた。室温で３時間攪拌した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、酢酸エチルを減圧留去した。残渣にヘキサン／酢酸エチルを加え攪拌後、ろ取して淡黄色の目的物３．５ｇ（融点：１３５℃）を得た。
（３）２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)ベンズアミドの合成
２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)ベンズアミド０．１ｇをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌに溶かして０℃に冷却した。これに水素化ナトリウム０．０２ｇを加えて１時間攪拌後、臭素０．０９ｇを加えて２時間攪拌した。反応液を１Ｍ−ＨＣｌ水溶液に加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／０〜１／１）で精製して、淡黄色の目的物０．０８ｇ（融点：１７７℃）を得た。
本発明は、農園芸分野の有害生物防除剤として優れた効果を示す、ベンゼン環及びピラゾール環の特定の位置にハロゲン原子を持つ新規なアントラニルアミド系化合物又はその塩、を提供すると共にそれらの効率的製造方法も提供する。
なお、２００６年１２月１５日に出願された日本特許出願２００６−３３９１００号および２００７年６月８日に出願された日本特許出願２００７−１５２７１８号の明細書、特許請求の範囲及び要約書の全内容をここに引用し、本発明の明細書の開示として、取り入れるものである。

Claims (7)

  1. 式（I）：
    Figure 0005507045
     （式中、Ｒ1a及びＲ３は各々独立に、ハロゲン又はハロアルキルであり；Ｒ２はシクロプロピルアルキル又はシクロブチルアルキルであり；Ｈａｌは塩素原子又は臭素原子である）で表されるアントラニルアミド系化合物の製造方法であって、式（II）：
    Figure 0005507045
     （式中、Ｒ1a、Ｒ２及びＲ３は前述の通りである）で表される化合物を塩基の存在下でハロゲン化剤と反応させることを特徴とする前記アントラニルアミド系化合物又はその塩の製造方法。
  2. 式（Ｉ-１）：
    Figure 0005507045
     （式中、Ｒ1aはハロゲン又はハロアルキルであり；Ｒ２はシクロプロピルアルキル又はシクロブチルアルキルであり；Ｈａｌは塩素原子又は臭素原子である）で表されるアントラニルアミド系化合物の製造方法であって、式（II-1）：
    Figure 0005507045
     （式中、Ｒ1a及びＲ２は前述の通りである）で表される化合物を塩基の存在下でハロゲン化剤と反応させることを特徴とする前記アントラニルアミド系化合物又はその塩の製造方法。
  3. 式（III-1）：
    Figure 0005507045
     （式中、Ｒ1aはハロゲン又はハロアルキルであり；Ｒ２はシクロプロピルアルキル又はシクロブチルアルキルである）で表される化合物と酸化剤とを反応させるか；或いは、式(IV-1)：
    Figure 0005507045
     （式中、Ｒ４はＣ5-Ｃ10アルキルオキシ、置換可フェノキシ、置換可ベンジルオキシ、アルキルチオ、置換可フェニルチオ又は置換可ベンジルチオである）で表される化合物と、式(Ｖ−１)：
    Figure 0005507045
     （式中、Ｒ1a及びＲ２は前述の通りである）で表される化合物を反応させることにより得られる式（II-1）：
    Figure 0005507045
     （式中、Ｒ1a及びＲ２は前述の通りである）で表される化合物と、ハロゲン化剤とを塩基の存在下で反応させることを特徴とする請求項２に記載の製造方法。
  4. 式（II-1）：
    Figure 0005507045
     （式中、Ｒ1aはハロゲン又はハロアルキルであり；Ｒ２はシクロプロピルアルキル又はシクロブチルアルキルである）で表される化合物の製造方法であって、式（ＶI-1）：
    Figure 0005507045
     （式中、Ｒ1a及びＲ２は前述の通りである）で表される化合物と式（ＶII）：
    Figure 0005507045
     （式中、Ｘは塩素原子又は臭素原子である）で表される化合物とを反応させて式（ＶIII-1）：
    Figure 0005507045
     （式中、Ｒ1a及びＲ2は前述の通りである）で表される化合物を製造し、得られた式（ＶIII-1）の化合物と、スルホン酸塩化物、塩素化剤又は酸塩化物とを反応させて式（IＸ-1）：
    Figure 0005507045
     （式中、Ｌはアルキルスルホニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ又は塩素原子であり；Ｒ1a及びＲ2は前述の通りである）で表される化合物を製造し、次に、得られた式（IＸ-1）の化合物と臭素化剤とを反応させて式（III-1）：
    Figure 0005507045
     （式中、Ｒ1a及びＲ２は前述の通りである）で表される化合物を製造し、更に、得られた式（III-1）の化合物と酸化剤とを反応させることを特徴とする前記式（II−１）の化合物の製造方法。
  5. 式（Ｘ-1）：
    Figure 0005507045
     （式中、Ｒ1aはハロゲン又はハロアルキルであり、Ｒ２はシクロプロピルアルキル又はシクロブチルアルキルであり、Ｒ５はアルキルである）で表される化合物とヒドラジンとを反応させて式（ＶI-1）：
    Figure 0005507045
     （式中、Ｒ1a及びＲ2は前述の通りである）で表される化合物を製造し；式（VI-1）の化合物と式（ＶII）：
    Figure 0005507045
     （式中、Ｘは塩素原子又は臭素原子である）で表される化合物とを反応させて式（ＶIII-1）：
    Figure 0005507045
     （式中、Ｒ1a及びＲ2は前述の通りである）で表される化合物を製造し；
    式（ＶIII-1）の化合物と、スルホン酸塩化物、塩素化剤又は酸塩化物とを反応させて式（IＸ-1）：
    Figure 0005507045
     （式中、Ｌはアルキルスルホニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ又は塩素原子であり；Ｒ1a及びＲ2は前述の通りである）で表される化合物を製造し；式（IＸ-1）の化合物と臭素化剤とを反応させて式（III-1）：
    Figure 0005507045
     （式中、Ｒ1a及びＲ２は前述の通りである）で表される化合物を製造し；更に、得られた式（III-1）の化合物と酸化剤とを反応させることを特徴とする請求項４に記載の製造方法。
  6. 式（ＶI−１）：
    Figure 0005507045
     （式中、Ｒ1aはハロゲン又はハロアルキルであり、Ｒ２はシクロプロピルアルキル又はシクロブチルアルキルである）で表される化合物又はその塩。
  7. 式（Ｘ-1）:
    Figure 0005507045
     （式中、Ｒ1aはハロゲン又はハロアルキルであり、Ｒ２はシクロプロピルアルキル又はシクロブチルアルキルであり、Ｒ５はアルキルである）で表される化合物又はその塩。
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