JP5502358B2

JP5502358B2 - 口腔内速崩壊性錠剤およびその製造方法

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Publication number: JP5502358B2
Application number: JP2009088842A
Authority: JP
Inventors: 隆夫島谷; 葉子高橋; 貴博川岸
Original assignee: Teika Pharamaceutical Co Ltd
Current assignee: Teika Pharamaceutical Co Ltd
Priority date: 2009-04-01
Filing date: 2009-04-01
Publication date: 2014-05-28
Anticipated expiration: 2029-04-01
Also published as: JP2010241695A

Description

本発明は、医薬品、食品等の分野において利用される、口腔内の唾液又は少量の水の存在下において速やかにかつ良好に崩壊する口腔内速崩壊性錠剤及びその製造方法に関する。

医薬品、食品等の分野における経口固形製剤の剤形としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等が一般的に知られている。しかしながら、これらの剤形で取り扱い性が良く、かつ服用しやすいものは少ない。例えば、錠剤及びカプセル剤に関しては、その形状が大きくなるにつれ飲み込みにくくなるという問題があり、また、顆粒剤及び散剤に関しては、服用時にむせるという問題や歯の間に入り込むという問題がある。更に、これらの剤形はいずれも服用時に水を必要とし、緊急時や、重症患者が寝ながらにして服用することは困難であるという問題もある。

また、水なしで服用できる剤形としては、錠剤を噛み砕いて服用するチュアブル錠が知られているが、現在提供されているものは崩壊性が低く、咀嚼力の弱い老人や小児には適しているとは言い難いものである。すなわち、崩壊性を上げるためには、錠剤の硬度を低下させることが考えられるが、錠剤の製造作業中や輸送中などでの破損を防ぐためには、ある程度の硬度が必要であり、このために崩壊性が高いチュアブル錠の提供が困難であった。

従って、上記に示した観点から、患者が水なしでも容易に服用することができ、また手軽に何時、何処でも随時服用することのできる口腔内速崩壊性錠剤の開発が要望されており、この目的を達成する技術もいくつか知られている。

このような口腔内速崩壊性錠剤を製造する技術としては、活性成分及び糖類を寒天水溶液に懸濁させたものをＰＴＰ包装用樹脂フィルムシートの鋳型に充填した後、ゼリー状に固化させ、更に減圧乾燥若しくは通風乾燥して製造する方法（特許文献１参照）や薬剤、水溶性結合剤及び水溶性賦形剤を含む乾燥状態の錠剤材料を必要最低限の低圧力で加圧成形した後、成形された錠剤を加湿し、更に加湿された錠剤を乾燥させて製造する方法（特許文献２）が知られている。しかしながら、これらの方法においては、特殊な製造設備を必要し、更にそれに関わる製造工程が煩雑であるという問題があった。

そのため、通常の製造設備により製造可能であり、かつ口腔内で優れた崩壊性を示すと共に実用上問題のない適度な硬度を有する製剤の開発が望まれていた。

特許第２８０７３４６号特許第２９１９７７１号

従って、本発明は複雑な製造工程や特殊な装置を使用しないで製造でき、且つ使用時に口腔内で速やかな崩壊性を有するとともに実用上問題とならない錠剤硬度を有する医薬として優れた口腔内速崩壊性錠剤及びその製造方法の提供をその課題とするものである。

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、医薬有効成分と、Ｄ−マンニトール及び／又は乳糖水和物と、ポビドンと、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、軽質無水ケイ酸及び結晶セルロースから選ばれる１種または２種以上と、クロスポビドンを含有する医薬担体との造粒品又は混合品を製造し、次いでこれを圧縮成型することにより、複雑な製造工程や特殊な装置を使用することなく、硬度及び崩壊時間の点において、公知の方法によって製造された製剤と同等もしくはそれ以上の性能を有する口腔内速崩壊性錠剤が製造可能であることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、医薬有効成分と、下記の成分（ａ）〜（ｄ）を含有する医薬担体との造粒品又は混合品を製造し、次いでこれを圧縮成型することを特徴とする口腔内速崩壊性錠剤の製造方法を提供するものである。
（ａ）Ｄ−マンニトール及び／又は乳糖水和物
（ｂ）ポビドン
（ｃ）メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、軽質無水ケイ酸
及び結晶セルロースから選ばれる１種または２種以上
（ｄ）クロスポビドン

本発明の口腔内速崩壊性錠剤は、口腔内で優れた崩壊性を示すと共に実用上問題のない適度な硬度を有する製剤であるため、服用性にも優れたものである。

本発明の口腔内速崩壊性錠剤（以下、「本錠剤」という）は、医薬有効成分と医薬担体により構成されるものである。

本錠剤の医薬有効成分は、口腔内で嚥下困難でない程度に、苦み、渋み等の不快感を有せず、経口投与可能な薬物であれば特に制限無く使用することができる。また、これらの薬物は本発明の効果に支障のない範囲で配合することができ、その配合できる範囲は薬物の性質等によって異なる。

また、本錠剤の医薬担体のうち、成分（ａ）であるＤ−マンニトールは、糖アルコール類として、また、乳糖水和物は、糖類として各々よく知られているものである。これらは、製剤分野で一般的に使用され得るものであれば、いずれも使用することができる。この成分（ａ）の配合量は、医薬担体全体に対し、１０ないし９０質量％（以下単に「％」で示す）程度であり、２０ないし８０％が好ましい。

また、本錠剤の医薬担体のうち、成分（ｂ）であるポビドンは、ポリビニルピロリドンとも呼ばれる高分子化合物である。このポビドンは、製剤分野で一般的に使用され得るものであれば、いずれも使用することができる。このポビドンとしては、例えばプラスドンＫ−２５（Ｋ値：２５）、プラスドンＫ−２９／３２（Ｋ値：２９〜３２）、プラスドンＫ−９０（Ｋ値：９０）、プラスドンＫ−９０Ｄ（Ｋ値：９０）、プラスドンＫ−９０Ｍ（Ｋ値：９０）（いずれも商品名、ＩＳＰジャパン）、コリドン２５（Ｋ値：２５）、コリドン３０（Ｋ値：３０）、コリドン９０Ｆ（Ｋ値：９０）（いずれも商品名、ＢＡＳＦジャパン）等が挙げられる。この成分（ｂ）の配合量は、医薬担体全体に対し、０．１ないし２０％程度であり、１ないし１０％が好ましい。

更に、本錠剤の医薬担体のうち、成分（ｃ）は、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、軽質無水ケイ酸および結晶セルロースから選ばれるものである。このうち、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムとしては、ノイシリン、ノイシリンＵＦＬ２（いずれも商品名、富士化学工業）等が、合成ケイ酸アルミニウムとしては、重質、軽質、特軽質の合成ケイ酸アルミニウム（協和化学工業）等が、軽質無水ケイ酸としては、アドソリダー１０１（商品名、フロイント産業）が、結晶セルロースとしては、セオラスＵＦ−７０２、セオラスＵＦ−７１１、セオラスＫＧ−８０２、セオラスＫＧ−１０００、セオラスＰＨ−１０１、セオラスＰＨ−１０１Ｄ、セオラスＰＨ−１０２、セオラスＰＨ−３０１、セオラスＰＨ−３０１Ｄ、セオラスＰＨ−３０１Ｚ、セオラスＰＨ−３０２、セオラスＰＨ−Ｆ２０ＪＰ（いずれも商品名、旭化成ケミカルズ）等が挙げられる。これらの成分は、ここに列挙されたものに限らず、製剤分野で一般的に使用され得るものであれば、いずれも使用することができる。この成分（ｃ）の配合量は、医薬担体全体に対し、０．１ないし２０％程度であり、１ないし１０％が好ましい。

更にまた、本錠剤の医薬担体の成分（ｄ）であるクロスポビドンは、架橋型のポリビニルピロリドンであり、製剤分野で一般的に使用され得るものであれば、いずれも使用することができる。この成分（ｄ）の配合量は、医薬担体全体に対し、０．１ないし２０％程度であり、１ないし１０％が好ましい。

上記した各成分を用いて、本錠剤を製造するには、まず、上記医薬有効成分と医薬担体との造粒品又は混合品を製造し、次いでこれを圧縮成型すればよい。

上記製造における造粒処理としては湿式造粒処理、乾式造粒処理及び流動層造粒処理が挙げられ、特に湿式造粒処理が好ましい。

湿式造粒処理は、医薬有効成分と医薬担体とを混合した後、これを溶媒と練合し、次いでこれを造粒する処理である。この処理においては、破砕造粒法、押出し造粒法、攪拌造粒法、転動造粒法等の一般的な製剤の製造に用いられる方法や装置を使用することができる。また、この処理で用いられる溶媒として、一般的な製剤の製造に用いられるエタノール、イソプロパノール等のアルコール類や水を溶媒として使用することができる。

乾式造粒処理は、医薬有効成分と医薬担体とを混合した後、これを篩過し、次いでこれを造粒する処理である。この処理においては、圧縮造粒法等の一般的な製剤の製造に用いられる方法や装置を使用することができる。

流動層造粒処理は、医薬有効成分と医薬担体とを混合した後、これと溶媒もしくは溶媒と結合剤との混合液等を噴霧しながら造粒する処理である。この処理においては、流動層造粒法等の一般的な製剤の製造に用いられる方法や装置を使用することができる。

上記の造粒処理により得られた造粒品の圧縮成型には、例えばロータリー式打錠機や単発打錠機の一般に錠剤の成型に使用される方法や装置を使用することができる。また、この圧縮成型における圧縮圧としては、１００ｋｇｆ／ｃｍ^２〜２０００ｋｇｆ／ｃｍ^２が好ましい。

なお、上記圧縮成型に先立ち、造粒品を、例えば、流動層乾燥機や棚式乾燥装置を用いた乾燥、スクリーンミル、ジェットミル、ハンマーミル、ピンミルを用いた整粒、振動ふるいを用いた篩過等の製剤の製造に必要な操作に付しても良い。

更に、本錠剤には発明の効果に支障のない限り、製剤分野で一般的に使用され得る添加剤を配合しても良い。これらの添加剤は、主に医薬担体中に配合されるが、その例としては、賦形剤、結合剤、嬌味剤、流動化剤、滑沢剤、着色剤、香料、甘み剤等が挙げられる。このうち、賦形剤としては、例えば果糖、ショ糖、ブドウ糖、トレハロース等の糖類、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン等のデンプン類、キシリトール、エリスリトール、ソルビトール、マルチトール等の糖アルコール類、粉末セルロース等のセルロース類、結合剤としては、例えばカルメロースナトリウム、エチルセルロース、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、デキストリン、ゼラチン、プルラン、ヒプロメロース、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、カルボキシビニルポリマー等が、矯味剤としては、例えばクエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、塩化ナトリウム等が挙げられる。また、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル等が、着色剤としては、例えば食用色素、食用レーキ色素、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄等が挙げられる。更に、香料としては、例えばウイキョウ油、オレンジ油、カミツレ油、スペアミント油、ケイヒ油、チョウジ油、ハッカ油、ベルガモット油、ユーカリ油、ラベンダー油、レモン油、ローズ油、ローマカミツレ油、メントール等が、甘味剤としては、例えばアスパルテーム、アセスルファムカリウム、サッカリン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、ステビア、ソーマチン、スクラロース等が挙げられる。これらの添加剤は単独あるいは併用して使用することができる。

このようにして得られる本錠剤は、実用上問題ない適度な硬度、好ましくは５ｋｇｆ以上の硬度を有し、更に口腔内での優れた崩壊性、好ましくは日本薬局方の崩壊試験による崩壊時間が３０秒以内の崩壊性を有しているものである。

以下、実施例および比較例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を何ら限定するものではない。

実施例１
下記表１に示す処方および下記製法により、本発明品１ないし５の本錠剤および比較品１ないし５の比較錠剤を製造した。得られた本発明品および比較品について、下記試験方法により、その硬度および崩壊時間を測定した。この結果も表１中に示す。

なお、使用した商品名またはグレード、並びにメーカーまたは取扱業者は次のとおりである。Ｄ−マンニトール（マンニット−Ｓ、三菱商事フードテック）、乳糖水和物（２００Ｍ、ＤＭＶ）、トレハロース（トレハロースＰ、旭化成ケミカルズ）、エリスリトール（微粉、三菱化学フーズ）キシリトール（キシリットＰ、東和化成工業）、ソルビトール（ソルビットＤＰ−５０Ｍ、物産フードサイエンス）、グリシン（微粉、有機合成薬品工業）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ノイシリンＵＦＬ２、富士化学工業）、軽質無水ケイ酸（アドソリダー１０１、フロイント産業）合成ケイ酸アルミニウム（軽質、協和化学工業）、結晶セルロース（セオラスＰＨ―１０１、旭化成ケミカルズ）、ポビドン（プラスドンＫ−２９／３０、ＩＳＰジャパン）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達）、クロスポビドン（コリドンＣＬ−Ｆ、ＢＡＳＦジャパン）、クロスカルメロースナトリウム（キッコレートＮＤ−２００、ニチリン化学工業）、カルメロース（ＮＳ−３００、ニチリン化学工業）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−１１、信越化学工業）、カルメロースカルシウム（ＥＣＧ−５０５、ニチリン化学工業）、クエン酸水和物（１００Ｍ、小松屋化学）

＜製法＞
表中の有効成分及び（ａ）成分を撹拌造粒機で混合した後、造粒溶媒であるエタノール２５０ｇを徐々に加えて練合した。次に、この練合品を棚式乾燥機で乾燥した後、この乾燥品を整粒した。更に、この整粒品に上記以外の成分を加えて、混合した後、打錠機を用い、１０００ｋｇｆ／ｃｍ^２の打錠圧で、１錠の直径が８．５ｍｍで、その質量が２４０ｍｇの錠剤を得た。

＜試験方法＞
硬度試験：
試験は、錠剤硬度計（富山産業製）を用いて実施し、試験数は１０錠とし、その硬度の平均値で評価した。

崩壊試験：
試験は、日本薬局方による崩壊試験法を参考に、崩壊試験器（富山産業製）を用いて実施し、試験数は６錠とし、その崩壊時間の平均値で評価した。

表１の結果から明らかなように、本発明品１ないし５は、いずれも５ないし６ｋｇｆ程度の実用上問題ない硬度と、日本薬局方の崩壊試験による崩壊時間が１１ないし１６秒程度と優れた崩壊性を示すものであった。これに対し、比較品では、錠剤硬度が高いものは、崩壊性が悪く（比較品１、３、４）、逆に崩壊性が良いものは、錠剤硬度が極めて低く（比較品２、５）、実用性のあるものではなかった。

この結果から、本発明の口腔内速崩壊型錠剤には、（ａ）Ｄ−マンニトール及び／又は乳糖水和物が極めて重要であることが示された。

比較例１
本発明の各担体成分の作用を確認するため、表２の処方、実施例１の製法により、比較品６ないし１１の比較錠剤を製造した。得られた各比較錠剤について、実施例１と同様にその硬度および崩壊時間を測定した。この結果も表２中に示す。

表２の結果から明らかなように、比較品６ないし１１では、ある程度の崩壊性は得られるものの、錠剤の硬度が５ｋｇｆ以下と低く、本発明品１のように、崩壊性と錠剤の硬度を両立させることはできなかった。

この結果から、本発明の口腔内速崩壊型錠剤には、（ｂ）ポビドンと、（ｃ）メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、軽質無水ケイ酸及び結晶セルロースから選ばれる１種または２種以上と、（ｄ）クロスポビドンの配合が必須であることが判明した。

実施例２
有効成分および成分（ａ）の配合量を表３に示すように変更し、実施例１に示す製法で本発明品６〜８の本錠剤を調製した。得られた錠剤について、実施例１と同様にしてその硬度および崩壊時間を測定した。この結果も表３中に示す。

この結果から明らかなように医薬有効成分を代えても、（ａ）Ｄ−マンニトール及び／又は乳糖水和物と、（ｂ）ポビドンと、（ｃ）メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、軽質無水ケイ酸及び結晶セルロースから選ばれる１種または２種以上と、（ｄ）クロスポビドンを配合することで、崩壊性と錠剤硬度を両立させた口腔内速崩壊型錠剤が得られることが示された。

本発明の口腔内速崩壊型錠剤は、複雑な製造工程や特殊な装置を使用しないで製造できるものであり、かつ、優れた成型性と崩壊性を兼ね備えたものである。

従って、このものは、工業的な大規模生産に適すると同時に、口腔内で優れた崩壊性を示すと共に実用上問題のない適度な硬度を有する製剤として、種々の医薬有効成分を配合することのできる口腔内崩壊剤として、広く利用可能なものである。

Claims

医薬有効成分と、下記の成分（ａ）〜（ｄ）を含有する医薬担体との造粒品又は混合品を製造し、次いでこれを圧縮成型のみすることにより得られ、硬度が５ｋｇｆ以上であり、かつ、日本薬局方による崩壊試験における崩壊時間が３０秒以内である口腔内速崩壊性錠剤（ただし、結晶セルロースを含むものを除く）。
（ａ）Ｄ−マンニトール及び／又は乳糖水和物
（ｂ）ポビドン
（ｃ）メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム及び軽質無水ケイ酸から選ばれる１種または２種以上
（ｄ）クロスポビドン
医薬有効成分と、下記の成分（ａ）〜（ｄ）を含有する医薬担体との造粒品又は混合品を製造し、次いでこれを圧縮成型のみすることを特徴とする硬度が５ｋｇｆ以上であり、日本薬局方による崩壊試験における崩壊時間が３０秒以内である口腔内速崩壊性錠剤（ただし、結晶セルロースを含むものを除く）の製造方法。
（ａ）Ｄ−マンニトール及び／又は乳糖水和物
（ｂ）ポビドン
（ｃ）メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム及び軽質無水ケイ酸から選ばれる１種または２種以上
（ｄ）クロスポビドン