JP5570212B2 - 治療用シクロペンタン誘導体 - Google Patents
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Description
眼圧降下剤は、術後およびレーザー線維柱帯切除術後の高眼圧症状発現、緑内障のような多くの各種高眼圧症状の治療において、さらに、術前補助薬として有用である。
緑内障は、眼圧上昇に特徴を有する眼の疾患である。その病因に基づき、緑内障は、原発性または続発性として分類されている。例えば、成人における原発性緑内障(先天性緑内障)は、開放隅角または急性もしくは慢性閉塞隅角のいずれかであり得る。続発性緑内障は、ブドウ膜炎、眼球腫瘍または膨化白内障のような先在眼疾患に由来する。
原発性緑内障の根底にある原因は、今のところ未知である。眼圧上昇は、房水流出の障害に基づく。慢性開放隅角緑内障においては、前眼房およびその解剖構造は正常のようであるが、房水の排出が阻害されている。急性または慢性閉塞隅角緑内障においては、前眼房が浅く、濾過胞角が狭窄し、虹彩が小柱網をシュレム管の入口で遮断し得る。瞳孔散大は、虹彩の根元を隅角の前方へ押し得、また、瞳孔ブロックを発生させ得、従って、急性発作が生ずる。狭前眼房角を有する目は、種々の重症度の急性閉塞隅角緑内障発作にかかりやすい。
続発性緑内障は、房水の後眼房から前眼房への、そして、その後のシュレム管への流れによる何らかの干渉に起因する。前眼部の炎症性疾患は、膨隆虹彩内に完全虹彩後癒着を生じることによって房水散逸を妨げ得、排出チャンネルを滲出液で閉塞し得る。他の一般的な病因は、眼球腫瘍、膨化白内障、網膜中心静脈閉塞症、眼の外傷、術式および眼内出血である。
全てのタイプをまとめて検討すると、緑内障は、40歳以上の全人口の約2%において発症し、急速な失明に進行する前の数年間は無症状であり得る。手術が適応でない場合においては、局所β-アドレナリン受容体拮抗薬が、伝統的に、緑内障治療における選択薬物である。
本明細書においては、下記の構造を有する化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグを開示する:
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-、または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて、1個または2個の炭素原子は、SまたはOによって置換し得;或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインター(中間)アリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換し得;
そして、
Bは、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである)。
そして、
Bは、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである)。
限定するつもりはないが、有機酸官能基は、カルボン酸のバイオイソスターである。1つの有機酸官能基は、有機分子上の酸性官能基である。限定するつもりはないが、有機酸官能基は、炭素、イオウまたはリンの酸化物を含み得る。従って、本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、ある種の化合物においては、Yは、カルボン酸、スルホン酸またはホスホン酸官能基である。
さらに、上記で示した有機酸の1つの14個までの炭素原子を含むアミドまたはエステルもまた意図する。エステルにおいては、ヒドロカルビル成分により、カルボン酸エステル、例えば、CO2Me、CO2Et等におけるような酸の水素原子を置換する。
アミドにおいては、アミン基により、上記酸のOHを置換する。アミドの例としては、CON(R2)2、CON(OR2)R2、CON(CH2CH2OH)2およびCONH(CH2CH2OH)があり、R2は、個々に、H、C1〜C6アルキル、フェニルまたはビフェニルである。また、CONHSO2R2のような成分は、スルホン酸R2-SO3Hのアミドであるとみなし得るという事実にもかかわらずカルボン酸のアミドである。また、次のアミド類もとりわけ意図する:CONSO2-ビフェニル、CONSO2-フェニル、CONSO2-ヘテロアリールおよびCONSO2-ナフチル。ビフェニル、フェニル、ヘテロアリールまたはナフチルは、置換しても置換しなくてもよい。
Han等に従うカルボン酸バイオイソスター
“14個までの炭素原子”とは、カルボン酸エステルまたはアミドのカルボニル炭素、およびエーテルの-CH2O-C中の両炭素原子を含むY成分全体が0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13または14個の炭素原子を有することを意味する。
最後に、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、Yは、テトラゾリル官能基であり得る。
限定するつもりはないが、上記で示したYを有する化合物の例を、下記に示す。これらの例においては、Rは、本明細書において定義した限定を条件として、Hまたはヒドロカルビルである。下記の各構造は、個々に意図する特定の実施態様、並びに下記の構造によって示される化合物の製薬上許容し得る塩類およびプロドラッグを下記に示す。しかしながら、下記に示す構造の範囲に属し得ない他の例も可能である。
Orlek等に従うカルボン酸バイオイソスター
Kohara等に従うテトラゾールバイオイソスター
Drysdale等に従うカルボン酸バイオイソスター
限定するつもりはないが、Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-、または-CH2C≡C-(CH2)3-であり得る。
また、Aは、炭素のいずれかがSおよび/またはOによって置換されているこれら3つの成分の1つに関連する基であり得る。例えば、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、Aは、Sにより1個または2個の炭素原子を置換している下記の1つ等のような成分であり得る。
もう1つの実施態様においては、mとoの和は、2、3または4であり、1個のCH2は、SまたはOによって置換し得る。
もう1つの実施態様においては、mとoの和は、3であり、1個のCH2は、SまたはOによって置換し得る。
もう1つの実施態様においては、mとoの和は、2であり、1個のCH2は、SまたはOによって置換し得る。
もう1つの実施態様においては、mとoの和は、4であり、1個のCH2は、SまたはOによって置換し得る。
1つの実施態様においては、Arは、置換されたまたは置換されていないインターフェニレン、インターチエニレン、インターフリレン、インターピリジニレン、インターオキサゾリレンおよびインターチアゾリレンである。もう1つの実施態様においては、Arは、インターフェニレン(Ph)である。もう1つの実施態様においては、Aは、-(CH2)2-Ph-である。本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、置換基は、4個以下の重原子を有し得る;重原子は、任意の安定な組合せにおけるC、N、O、S、P、F、Cl、Brおよび/またはIである。また、特定の置換基において必要な任意の数の水素原子も含ませ得る。置換基は、当該化合物が本明細書において説明するように有用であるために十分に安定でなければならない。上記した原子以外に、置換基は、置換基が酸性でありその塩形が安定である場合、金属カチオンまたは上記していない原子を有する任意の他の安定なカチオンも有し得る。例えば、-OHは、-O-Na+塩を形成し得;或いは、CO2Hは、CO2-K+塩を形成し得る。上記塩の存在し得るカチオンは、上記“4個以下の重原子”には計数しない。即ち、置換基は、C4までのアルキル、アルケニル、アルキニル等のような、4個までの炭素原子を有するヒドロカルビル;C3までのヒドロカルビルオキシ;CO2H、SO3H、P(O)(OH)2等のような有機酸およびその塩類;CF3;F、ClまたはBrのようなハロ;ヒドロキシル;NH 2 およびC3までのアルキルアミン官能基;CN、NO2等のような他のNまたはS含有置換基等であり得る。
もう1つの実施態様においては、Aは、-CH2-Ar-OCH2-である。もう1つの実施態様においては、Aは-CH2-Ar-OCH2-であり、Arはインターフェニレンである。もう1つの実施態様においては、Arは、1および3位置で結合しており、或いは、Aが下記に示す構造を有するときのようなm-インターフェニレンとして知られる。
もう1つの実施態様においては、Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、1個または2個の炭素原子はSまたはOによって置換し得;或いは、Aは、-(CH2)2-Ph-である。
他の実施態様においては、Aは下記に示す構造の1つを有し、Yは、芳香環または芳香族複素環に結合している。
もう1つの実施態様においては、Aは、-CH2SCH2Arである。
もう1つの実施態様においては、Aは、-(CH2)3Arである。
もう1つの実施態様においては、Aは、-CH2O(CH2)4である。
もう1つの実施態様においては、Aは、-CH2S(CH2)4である。
もう1つの実施態様においては、Aは、-(CH2)6-である。
もう1つの実施態様においては、Aは、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-である。
もう1つの実施態様においては、Aは、-CH2C≡C-(CH2)3-である。
もう1つの実施態様においては、Aは、-S(CH2)3S(CH2)2-である。
もう1つの実施態様においては、Aは、-(CH2)4OCH2-である。
もう1つの実施態様においては、Aは、シス-CH2CH=CH-CH2OCH2-である。
もう1つの実施態様においては、Aは、-CH2CH≡CH-CH2OCH2-である。
もう1つの実施態様においては、Aは、-(CH2)2S(CH2)3-である。
もう1つの実施態様においては、Aは、-CH2-Ph-OCH2-であり、Phはインターフェニレンである。
もう1つの実施態様においては、Aは、-CH2-mPh-OCH2-であり、mPhはm-インターフェニレンである。
もう1つの実施態様においては、Aは、-CH2-O-(CH2)4-である。
もう1つの実施態様においては、Aは、-CH2-O-CH2-Ar-であり、Arは2,5-インターチエニレンである。
もう1つの実施態様においては、Aは、-CH2-O-CH2-Ar-であり、Arは、2,5-インターフリレンである。
もう1つの実施態様においては、Aは、(3-メチルフェノキシ)メチルである。
もう1つの実施態様においては、Aは、(4-ブト-2-イニルオキシ)メチルである。
もう1つの実施態様においては、Aは、2-(2-エチルチオ)チアゾール-4-イルである。
もう1つの実施態様においては、Aは、2-(3-プロピル)チアゾール-5-イルである。
もう1つの実施態様においては、Aは、3-(メトキシメチル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは、3-(3-プロピルフェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは、3-メチルフェネチルである。
もう1つの実施態様においては、Aは、4-(2-エチル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは、4-フェネチルである。
もう1つの実施態様においては、Aは、4-メトキシブチルである。
もう1つの実施態様においては、Aは、5-(メトキシメチル)フラン-2-イルである。
もう1つの実施態様においては、Aは、5-(メトキシメチル)チオフェン-2-イルである。
もう1つの実施態様においては、Aは、5-(3-プロピル)フラン-2-イルである。
もう1つの実施態様においては、Aは、5-(3-プロピル)チオフェン-2-イルである。
もう1つの実施態様においては、Aは、6-ヘキシルである。
もう1つの実施態様においては、Aは、(Z)-6-ヘキサ-4-エニルである。
ヘテロアリールは、環中に1個以上のN、OまたはS原子を有するアリールである、即ち、1個以上の環炭素は、N、Oおよび/またはSによって置換されている。限定するつもりはないが、ヘテロアリールの例としては、チエニル、ピリジニル、フリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、イミジゾールオリル(imidizololyl)、インドリル等がある。
アリールまたはヘテロアリール置換基は、任意の安定な組合せにおいて各々20個までの非水素原子と必然なだけの水素原子を有し得る;非水素原子は、任意の安定な組合せにおけるC、N、O、S、P、F、Cl、Brおよび/またはIである。しかしながら、組合せた全ての置換基における非水素原子の総数も、20個以下でなければならない。置換基は、当該化合物が本明細書において説明するように有用であるために十分に安定でなければならない。上記の原子以外に、置換基は、置換基が酸性でありその塩形が安定である場合、金属カチオンまたは上記していない原子を有する他の安定なカチオンも有し得る。例えば、-OHは、-O-Na+塩を形成し得;或いは、CO2Hは、CO2-K+塩を形成し得る。従って、本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、置換基は、ヒドロカルビル、即ち、線状、枝分れまたは環状のヒドロカルビルを含むアルキル、アルケニル、アルキニル等およびこれらの組合せのような炭素と水素のみからなる成分;OCH3、OCH2CH3、O-シクロヘキシル等のようなO-ヒドロカルビルを意味する、19個までの炭素原子のヒドロカルビルオキシ;CH2OCH3、(CH2)2OCH(CH3)2等のような他のエーテル置換基;S-ヒドロカルビルおよび他のチオエーテル置換基のようなチオエーテル置換基;CH2OH、C(CH3)2OH等のようなヒドロカルビル-OHを意味する、19個までの炭素原子のヒドロキシヒドロカルビル;NO2、CN等のような、また、NH2、NH(CH2CH3OH)、NHCH3等のようなアミノも包含する、19個までの炭素原子の窒素置換基;CO2H、エステル、アミド等のようなカルボニル置換基;クロロ、フルオロ、ブロモ等のようなハロゲン;CF3、CF2CF3等のようなフルオロカルビル;PO3 2-等のようなリン置換基;S-ヒドロカルビル、SH、SO3H、SO2-ヒドロカルビル、SO3-ヒドロカルビル等のようなイオウ置換基であり得る。
また、置換アリールまたは置換ヘテロアリールは、1個以上の環が芳香族であり、1個以上の環が芳香族ではない二環式または多環式環系も含む。例えば、インダノニル、インダニル、インダノリル、テトラロニル等は、置換アリールである。このタイプの多環式環系においては、非芳香環ではない芳香環または芳香族複素環は、分子の残余に結合していなければならない。換言すれば、本明細書において-B(-は結合である)を示すいずれの構造においても、その結合は、芳香族環への直接結合である。
1つの実施態様においては、Bは、置換アリールまたはヘテロアリールである。
もう1つの実施態様においては、Bは、置換フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Bは、ハロゲン原子を有さない。
もう1つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシブチル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシヘプチル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシヘキシル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシペンチル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシプロピル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Bは、4-(3-ヒドロキシ-2-メチルオクタン-2-イル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Bは、1-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルである。
もう1つの実施態様においては、Bは、2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルである。
もう1つの実施態様においては、Bは、3-(ヒドロキシ(1-プロピルシクロブチル)メチル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシ-5,5-ジメチルヘキシル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Bは、4-(ヒドロキシ(1-プロピルシクロブチル)メチル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Bは、4-tert-ブチルフェニルである。
もう1つの実施態様においては、Bは、4-ヘキシルフェニルである。
もう1つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシ-3-フェニルプロピル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシシクロブチル)フェニルである。 もう1つの実施態様においては、Bは、4-(2-シクロヘキシル-1-ヒドロキシエチル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Bは、4-(3-シクロヘキシル-1-ヒドロキシプロピル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Bは、4-(シクロヘキシル(ヒドロキシ)メチル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Bは、4-(シクロヘキシルメチル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Bは、4-(ヒドロキシ(フェニル)メチル)フェニルである。
もう1つの実施態様は、下記の構造に従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグである:
もう1つの実施態様は、下記の構造に従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグである:
もう1つの実施態様は、下記の構造に従う化合物である。
X1は、OまたはSであり;そして、
X2は、N、OまたはSである)。
もう1つの実施態様は、下記の構造を有する化合物である:
ヒドロカルビルは、炭素と水素のみからなる成分であり、限定するものではないが、アルキル、アルケニル、アルキニル等;ある場合にはアリール;およびこれらの組合せがある。
アルキルは、下記のような二重または三重結合を有さないヒドロカルビルである:
メチル、エチル、プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等のような線状アルキル;
イソプロピル、各枝分れブチル異性体(即ち、sec-ブチル、tert-ブチル等)、各枝分れペンチル異性体(即ち、イソペンチル等)、各枝分れヘキシル異性体およびより高級の枝分れアルキルフラグメントのような枝分れアルキル;
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等のようなシクロアルキル;および、
分子の残余に末端、内部または環炭素原子のような任意の利用可能な位置で結合し得る、線状または枝分れいずれかの環状および非環状成分の双方からなるアルキルフラグメント。
アルケニルは、線状アルケニル、枝分れアルケニル、環状アルケニルおよびこれらのアルキル同様の組合せのような、1個以上の二重結合を有するヒドロカルビルである。
アルキニルは、線状アルキニル、枝分れアルキニル、環状アルキニルおよびこれらのアルキル同様の組合せのような、1個以上の三重結合を有するヒドロカルビルである。
アリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニル等のような非置換または置換芳香族環または環系である。アリールは、アリールがヘテロ原子を含む置換基を有するかどうかによって、ヒドロカルビルであり得るか或いはあり得ない。
アリールアルキルは、アリールによって置換されたアルキルである。換言すれば、アルキルは、分子の残余部分にアリールを連結している。例としては、-CH2-フェニル、-CH2-CH2-フェニル等である。アリールアルキルは、アリールアルキルがヘテロ原子を含む置換基を有するかどうかによって、ヒドロカルビルであり得るか或いはあり得ない。
非共役ジエンまたはポリエン類は、共役していない1個以上の二重結合を有する。これらのジエンまたはポリエン類は、線状、枝分れまたは環状、或いはこれらの組合せであり得る。
また、上記の組合せも可能である。
1つの実施態様においては、xは、5であり;y + zは、11である。
もう1つの実施態様においては、xは、6であり;y + zは、13である。
もう1つの実施態様においては、xは、7であり;y + zは、15である。
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-3,5-ジクロロ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸(4);
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-3,5-ジクロロ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸イソプロピルエステル(5);
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-3,5-ジクロロ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル;
(Z)-7-{(1R,2S,3S,5R)-3,5-ジクロロ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸(8);
(Z)-7-{(1R,2S,3S,5R)-3,5-ジクロロ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル;および、
(Z)-7-{(1R,2S,3S,5R)-3,5-ジクロロ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸イソプロピルエステル。
以下は、有用な化合物の推定例である:
化合物例1:下記の構造を有する化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ:
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-、または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて、1個または2個の炭素原子はSまたはOによって置換し得;或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換し得;
そして、
Bは、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである)。
化合物例3:Bが置換フェニルである、化合物例1または2に従う化合物。
化合物例4:下記の構造を有する化合物例1または2に従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ:
化合物例6:Rがアリールアルキルである、化合物例4に従う化合物。
化合物例7:下記の構造を有する化合物例1〜6のいずれか1つの化合物例に従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ:
化合物例9:Aが(4-ブト-2-イニルオキシ)メチルである、化合物例1または2に従う化合物。
化合物例10:Aが2-(2-エチルチオ)チアゾール-4-イルである、化合物例1または2に従う化合物。
化合物例11:Aが2-(3-プロピル)チアゾール-5-イルである、化合物例1または2に従う化合物。
化合物例12:Aが3-(メトキシメチル)フェニルである、化合物例1または2に従う化合物。
化合物例13:Aが3-(3-プロピルフェニルである、化合物例1または2に従う化合物。
化合物例14:Aが3-メチルフェネチルである、化合物例1または2に従う化合物。
化合物例15:Aが4-(2-エチル)フェニルである、化合物例1または2に従う化合物。
化合物例16:Aが4-フェネチルである、化合物例1または2に従う化合物。
化合物例17:Aが4-メトキシブチルである、化合物例1または2に従う化合物。
化合物例18:Aが5-(メトキシメチル)フラン-2-イルである、化合物例1または2に従う化合物。
化合物例19:Aが5-(メトキシメチル)チオフェン-2-イルである、化合物例1または2に従う化合物。
化合物例20:Aが5-(3-プロピル)フラン-2-イルである、化合物例1または2に従う化合物。
化合物例21:Aが5-(3-プロピル)チオフェン-2-イルである、化合物例1または2に従う化合物。
化合物例22:Aが6-ヘキシルである、化合物例1または2に従う化合物。
化合物例23:Aが(Z)-6-ヘキサ4-エニルである、化合物例1または2に従う化合物。
化合物例25:Bが4-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)フェニルである、化合物例1、2および8〜23のいずれか1つに従う化合物。
化合物例26:Bが4-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)フェニルである、化合物例1、2および8〜23のいずれか1つに従う化合物。
化合物例27:Bが4-(1-ヒドロキシブチル)フェニルである、化合物例1、2および8〜23のいずれか1つに従う化合物。
化合物例28:Bが4-(1-ヒドロキシヘプチル)フェニルである、化合物例1、2および8〜23のいずれか1つに従う化合物。
化合物例29:Bが4-(1-ヒドロキシヘキシル)フェニルである、化合物例1、2および8〜23のいずれか1つに従う化合物。
化合物例30:Bが4-(1-ヒドロキシペンチル)フェニルである、化合物例1、2および8〜23のいずれか1つに従う化合物。
化合物例31:Bが4-(1-ヒドロキシプロピル)フェニルである、化合物例1、2および8〜23のいずれか1つに従う化合物。
化合物例32:Bが4-(3-ヒドロキシ-2-メチルヘプタン-2-イル)フェニルである、化合物例1、2および8〜23のいずれか1つに従う化合物。
化合物例33:Bが4-(3-ヒドロキシ-2-メチルオクタン-2-イル)フェニルである、化合物例1、2および8〜23のいずれか1つに従う化合物。
化合物例34:Bが1-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルである、化合物例1、2および8〜23のいずれか1つに従う化合物。
化合物例35:Bが2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルである、化合物例1、2および8〜23のいずれか1つに従う化合物。
化合物例36:Bが3-(ヒドロキシ(1-プロピルシクロブチル)メチル)フェニルである、化合物例1、2および8〜23のいずれか1つに従う化合物。
化合物例38:Bが4-(ヒドロキシ(1-プロピルシクロブチル)メチル)フェニルである、化合物例1、2および8〜23のいずれか1つに従う化合物。
化合物例39:Bが4-tert-ブチルフェニルである、化合物例1、2および8〜23のいずれか1つに従う化合物。
化合物例40:Bが4-ヘキシルフェニルである、化合物例1、2および8〜23のいずれか1つに従う化合物。
化合物例41:Bが4-(1-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)フェニルである、化合物例1、2および8〜23のいずれか1つに従う化合物。
化合物例42:Bが4-(1-ヒドロキシ-3-フェニルプロピル)フェニルである、化合物例1、2および8〜23のいずれか1つに従う化合物。
化合物例43:Bが4-(1-ヒドロキシシクロブチル)フェニルである、化合物例1、2および8〜23のいずれか1つに従う化合物。
化合物例44:Bが4-(2-シクロヘキシル-1-ヒドロキシエチル)フェニルである、化合物例1、2および8〜23のいずれか1つに従う化合物。
化合物例45:Bが4-(3-シクロヘキシル-1-ヒドロキシプロピル)フェニルである、化合物例1、2および8〜23のいずれか1つに従う化合物。
化合物例46:Bが4-(シクロヘキシル(ヒドロキシ)メチル)フェニルである、化合物例1、2および8〜23のいずれか1つに従う化合物。
化合物例47:Bが4-(シクロヘキシルメチル)フェニルである、化合物例1、2および8〜23のいずれか1つに従う化合物。
化合物例48:Bが4-(ヒドロキシ(フェニル)メチル)フェニルである、化合物例1、2および8〜23のいずれか1つに従う化合物。
そして、
Bは、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである)。
組成物例:
化合物例1〜49のいずれか1つの化合物例に従う化合物を含む組成物;該組成物は、眼科的に許容し得る液体である。
医薬品例:
化合物例1〜49のいずれか1つの化合物例に従う化合物の、哺乳類の緑内障または高眼圧症の治療用医薬品の製造における使用。
化合物例1〜49のいずれか1つの化合物例に従う化合物を含む医薬品;該組成物は、眼科的に許容し得る液体である。
方法例:
化合物例1〜49のいずれか1つの化合物例に従う化合物を哺乳類に緑内障または高眼圧症の治療のために投与することを含む方法。
キット例:
化合物例1〜49のいずれか1つの化合物例に従う化合物を含む組成物、容器、並びに緑内障または高眼圧症の治療のために上記組成物を哺乳類に投与することについての使用説明書を含むキット。
酸性官能基の製薬上許容し得る塩類は、有機または無機塩基から誘導し得る。塩は、一価または多価イオンを含み得る。とりわけ興味あるのは、無機イオンのリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムである。有機塩は、アミン類、とりわけモノ-、ジ-およびトリアルキルアミンまたはエタノールアミンのようなアンモニウム塩によって製造し得る。また、塩は、カフェイン、トロメタミンおよび同様な分子によっても形成し得る。塩酸またはある種の他の製薬上許容し得る酸は、アミンまたはピリジン環のような塩基性基を含有する化合物と塩を形成し得る。
“プロドラッグ”は投与後に治療活性化合物に転換する化合物であり、この用語は、当該技術において一般に理解されているように本明細書においても広く解釈すべきである。本発明の範囲を限定するつもりはないが、転換は、エステル基またはある種の他の生物学的に不安定な基の加水分解によって生じ得る。一般的には(必然的ではなく)、プロドラッグは、転換する治療活性化合物よりも不活性であるかまたはあまり活性でない。本明細書において開示する化合物のエステルプロドラッグを、とりわけ意図する。エステルは、C1のカルボン酸(即ち、天然プロスタグランジンの末端カルボン酸)から誘導し得、或いはエステルは、フェニル環上のような分子の他の部分上のカルボン酸官能基から誘導し得る。限定するつもりはないが、エステルは、アルキルエステル、アリールエステルまたはヘテロアリールエステルであり得る。用語アルキルとは、当業者が一般的に理解している意味を有し、線状、枝分れまたは環状アルキル成分を称する。エステルのアルキル成分が1〜6個の炭素原子を有するC1-6アルキルエステルは、とりわけ有用であり、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、t-ブチル、ペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび1〜6個の炭素原子を有するこれらの組合せ等がある。
固形の投与剤形または医薬品用には、無毒性固形担体としては、限定するものではないが、製薬級のマンニトール、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリン酸ナトリウム、ポリアルキレングリコール、タルカム、セルロース、グルコース、スクロースおよび炭酸マグネシウムがある。固形投与剤形は、コーティーングしてなくてもよく、或いは、既知の方法によってコーティーングして胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させ、それによって、長期に亘る持続作用を付与し得る。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を使用し得る。また、固形投与剤形は、米国特許第4,256,108号、第4,166,452号および第4,265,874号に記載された方法によってコーティーングして、制御放出用の浸透性治療用錠剤を調製することもできる。薬物投与可能な液体投与剤形は、例えば、例えば水、生理食塩水、含水デキストロース、グリセリン、エタノール等のような担体中の1種以上の現在有用な化合物および任意成分としての製薬用アジュバントの溶液または懸濁液を含み、それによって、溶液または懸濁液を調製することができる。必要に応じて、投与すべき製薬組成物は、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤等のような少量の無毒性補助物質もまた含有し得る。そのような助剤の典型的な例は、酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミン、酢酸ナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミン等である。そのような投与剤形の実際の調製方法は、既知であり、当業者にとっては明白であろう;例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 16th Edition, 1980を参照されたい。投与すべき製剤組成物は、いずれにしても、一定量の1種以上の現在有用な化合物を所望する治療効果を与える有効量で含有する。
投与する現在有用な化合物(1種以上)の量は、所望する治療効果(単数または複数の)、治療する特定の哺乳類、哺乳類症状の重篤度および性質、投与方式、使用する特定化合物(1種以上)の有効性および薬力学、並びに処方医師の判断による。現在有用な化合物(1種以上)の製薬上有効な投与量は、約0.5または約1〜約100mg/kg/日の範囲内であり得る。
眼科的に許容し得る液体を、眼に局所投与し得るように調合する。快適性を可能な限り最大限にするべきであるが、場合によって、製剤検討事項(例えば、薬物安定性)は、最適よりも低い快適性を必要とする。快適性を最大限にできない場合、液体は、液体が患者にとって局所眼科使用において寛容であるように調合すべきである。さらに、眼科的に許容し得る液体は、単回使用用に包装するか、或いは、多数回使用における汚染を防止するために防腐剤を含有しなければならない。
眼科用途においては、溶液または医薬品は、多くの場合、主ビヒクルとして生理食塩溶液を使用して調製し得る。眼科用溶液は、好ましくは、適切な緩衝系によって快適なpHに維持すべきである。また、製剤は、通常製薬上許容し得る防腐剤、安定剤および界面活性剤も含有し得る。
本発明の製薬組成物において使用し得る防腐剤は、限定するものではないが、塩化ベンズアルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀がある。有用な界面活性剤は、例えば、Tween 80である。同様に、各種の有用なビヒクルを、本発明の眼科用調製物において使用し得る。これらのビヒクルとしては、限定するものではないが、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび精製水がある。
pHを調整するための種々の緩衝液および手段は、得られる製剤が眼科的に許容し得る限り使用し得る。従って、緩衝液としては、酢酸塩緩衝液、クエン酸塩緩衝液、リン酸塩緩衝液およびホウ酸塩緩衝液がある。酸または塩基類は、これらの製剤のpHを必要に応じて調整するのに使用し得る。
同様な趣旨において、本発明において使用する眼科的に許容し得る酸化防止剤としては、限定するものではないが、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンがある。
眼科用製剤に含ませ得る他の賦形剤成分は、キレート剤である。有用なキレート剤は、エデト酸二ナトリウムであるが、他のキレート剤もエデト酸二ナトリウムの代りにまたは一緒に使用し得る。
上記の各成分は、通常、下記の量で使用する:
成分 量(質量/容量%)
活性成分 約0.001〜5
防腐剤 0〜0.10
ビヒクル 0〜40
張度調節剤 1〜10
緩衝液 0.01〜10
pH調節剤 適量 pH 4.5-7.5
酸化防止剤 必要に応じて
界面活性剤 必要に応じて
精製水 100%にするための必要量
本発明の活性化合物の実際の投与量は、特定の化合物および治療すべき症状による;適切な投与量の選択は、おそらくは熟練技術者の知識範囲内である。
また、本明細書において開示する化合物は、緑内障または他の症状の治療において有用な他の薬物との併用においても有用である。
緑内障の治療においては、下記の群の薬物との併用治療を意図する:
カルテオロール、レボブノロール、メチパラノロール(metiparanolol)、チモロール半水和物、マレイン酸チモロール、ベタキソロールのようなβ1-選択性拮抗薬等のようなβ-遮断薬(またはβ-アドレナリン拮抗薬)、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ;
下記のようなアドレナリン作用薬:
ホウ酸エピネフリン、塩酸エピネフリンおよびジピベフリン等のような非選択的アドレナリン作用薬、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ;および、
アプラクロニジン、ブリモニジン等のようなα 2 -選択性アドレナリン作用薬、またはその製薬上許容し得る塩またはそのプロドラッグ;
アセタゾラミド、ジクロフェナミド、メタゾラミド、ブリンゾラミド、ドルゾラミド等のような炭酸脱水酵素阻害薬、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ;
下記のようなコリン作用薬:
カルバコール、塩酸ピロカルピン、硝酸ピロカルビン、ピロカルピン等のような直接作用性コリン作用薬、またはその製薬上許容し得る塩、またはプロドラッグ;
デメカリウム、エコチオフェート、フィゾスチグミン等のようなコリンエステラーゼ抑制剤、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ;
メマンチン、アマンタジン、リマンタジン、ニトログリセリン、デキストロファン、デトロメトルファン、CGS-19755、ジヒドロピリジン、ベラパミル、エモパミル、ベンゾチアゼピン、ベプリジル、ジフェニルブチルピペリジン、ジフェニルピペラジン、HOE 166および関連薬、フルスピリレン、エリプロジル、イフェンプロジル、CP-101、606、チバロシン、2309BTおよび840S、フルナリジン、ニカルジピン、ニフェジンピン(nifedimpine)、ニモジピン、バルニジピン、ベラパミル、リドフラジン、乳酸プレニラミン、アミロリド等のようなグルタミン酸拮抗薬およびCa 2+ チャンネル遮断薬のような他の神経保護薬、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ;
ビマトプロストのようなプロスタミド類、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ;および、
トラボプロスト、UFO-21、クロプロステノール、フルプロステノール、13,14-ジヒドロ-クロプロステノール、イソプロピルウノプロストン、ラタノプロスト等のようなプロスタグランジン類。
WIN-55212-2およびCP-55940等のようなCB1作用薬を含むカンナビノイド類、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ。
緑内障の治療以外に、プロスタグランジンEP2選択性作用薬は、数種の医療用途を有するものと信じている。例えば、米国特許第6,437,146号は、プロスタグランジンEP2選択性作用薬の“関節および筋肉の炎症および疼痛(例えば、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎、若年性関節炎等)、炎症性皮膚症状(例えば、日焼け、火傷、湿疹、皮膚炎等)、炎症性眼症状(例えば、結膜炎等)、炎症に関与する肺疾患(例えば、喘息、気管支炎、ハト病(pigeon fancier's desease)、農夫肺等)、炎症に関連する胃腸管症状(例えば、アフター性潰瘍、クローン病、萎縮性胃炎、ガストリチス バリアロフォーム(gastritis varialofome)、潰瘍性大腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性腸症候群等)、歯肉炎、炎症、術後または負傷後の疼痛および腫れ、発熱、炎症に関連する疼痛および他の症状、アレルギー性疾患、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、腱炎、滑液包炎、結節性動脈周囲炎、リウマチ熱、シェーグレン症候群、ベーチェット病、甲状腺炎、I型糖尿病、糖尿病性合併症(糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性ネフロパシー等)、ネフローゼ症候群、再生不良性貧血、重症筋無力症、ブドウ膜炎接触性皮膚炎、乾癬、川崎病、サルコイドーシス、ホジキン病、アルツハイマー病、腎臓機能障害(腎炎、腎炎症候群等)、肝機能障害(肝炎、肝硬変等)、胃腸障害(下痢、炎症性腸疾患等)、ショック、骨粗しょう症のような異常骨代謝に特徴を有する骨疾患(とりわけ閉経後骨粗しょう症)、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、骨パジェット病、骨溶解、骨への転移を有するまたは有さない悪性腫瘍の高カルシウム血症、関節リウマチ、歯周炎、骨関節炎、骨痛、骨減少症、癌悪液質、結石症(calculosis)、結石症(lithiasis) (とりわけ、尿石症)、固形癌、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、浮腫(例えば、心臓性浮腫、脳水腫等)、悪性高血圧症等のような高血圧症、月経前緊張症、尿石、急性または慢性不全に起因する疾患のような乏尿症、高リン酸塩尿症等の治療および予防における”使用を教示している。
米国特許第6,710,072号は、EP2作用薬の“骨粗しょう症、便秘、腎障害、性機能障害、脱毛症、糖尿病、癌および免疫調節障害等;急性心筋梗塞、血管内血栓、高血圧症、肺高血圧症、虚血性心疾患、うっ血性心不全および狭心症のような種々の病態生理学的疾患”の治療および予防における使用を教示している。
また、これらの化合物は、喘息の治療においても有用である。
(Z)-7-{(1R,2S,3S,5R)-2-[4-(1-アセトキシ-ヘキシル)-フェニル]-5-クロロ-3-ヒドロキシ-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル(2):K2CO3(20mg、0.15ミリモル)を、メタノール(4mL)中の1(88mg、0.14ミリモル)の溶液に添加した。混合物を室温で45分間撹拌し、その後、飽和NH4Cl溶液(20mL)を添加した。得られた混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出し、混ぜ合せた酢酸エチル溶液を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残留物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(25%→40%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、2に相応するジオール(20mg、32%)と一緒に2を得た(34mg、51%)。
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-2-[4-(1-アセトキシ-ヘキシル)-フェニル]-3,5-ジクロロ-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル(3):化合物3は、以前に開示されたMsCl/(η-Bu)4NCl手順(2004年12月10日に出願された米国特許出願第11/009,298号;該出願は、参考として本明細書に明確に合体させる)。
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-3,5-ジクロロ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸(4):以前に開示されたLiOH水溶液手順(米国特許出願第11/009,298号)を使用した。
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-3,5-ジクロロ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸イソプロピルエステル(5):以前に開示された2-ヨードプロパン/DBU手順(米国特許出願第11/009,298号)を使用した。
(Z)-7-{(1R,2S,3S,5R)-2-[4-(1-アセトキシ-ヘキシル)-フェニル]-3,5-ジクロロ-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル(7):6に相応するメシラートを、以前に開示された手順(出願第17693号)を使用して調製した。粗メシラート(0.050ミリモル)を1mLのトルエンに入れ、(η-Bu)4NCl(150mg、0.54ミリモル)を添加し、得られた混合物を、55℃で2日間加熱した。この時点で、混合物を、シリカゲルパッド(酢酸エチル)により濾過し、濾濾液を蒸発させた。残留物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(15%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標示化合物を得た(10mg、6から41%)。
(Z)-7-{(1R,2S,3S,5R)- 3,5-ジクロロ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸(8):以前に開示されたLiOH水溶液手順(米国特許出願第11/009,298号)を使用した。
結合性データ
Ki
競合結合試験を、300μlの総容量中にハンクス緩衝塩溶液、Hepes 20mM、pH7.3、ヒトEP2レセプターを安定発現するHEK293細胞由来の膜(約60μgタンパク質)または2×105細胞、[3H]PGE2 (10nM)および各濃度の試験化合物を含有する培地中で実施した。反応混合物を23℃で60分間インキュベートし、Whatman GF/Bフィルター上で真空下に濾過した。フィルターを、50mM Tris/HClを含有する5mlの氷冷緩衝液(pH7.3)で3回洗浄した。非特異結合性は、過剰のラベル化していないPGE2(10μM)の存在下に評価した。結合性データを、非線形回帰分析を使用して、単一群の結合部位に対する結合性モデルに適合させた。そのようにして得られたIC50値を、Ki = (IC50/(1+[L]/KD)の等式 (式中、[L]はPGE2濃度(10nM)を示し、KDはヒトEP2レセプター(40nM)における[3H]PGE2の解離定数を示す)を使用してKiに変換した。
放射性リガンド結合性
EP 1 、EP 2 、EP 4 およびFPレセプターを安定発現する細胞
ヒトまたはネコFPレセプター、或いはEP1、EP2またはEP4レセプターを安定発現するHEK-293細胞を、TME緩衝液で洗浄し、フラスコ底部からすくい取り、ブリンクマン(Brinkman)PT 10/35ポリトロンを使用して30秒間均質化した。TME緩衝液を添加して、遠心分離チューブ内で最終の40ml容量を得た(TMEの組成は、100mM TRIS塩基、20mM MgCl2、2M EDTAである;10N HClを添加して7.4のpHを得る)。
細胞ホモジネートを、Beckman Ti-60ローターを使用して19000rpmにて4℃で20分間遠心分離した。得られたペレットを、TME緩衝液中に再懸濁させて、Bioradアッセイにより測定したときに1mg/mlの最終タンパク質濃度を得た。[3H-]17-フェニルPGF2α(5nM)に対する放射性リガンド結合性競合アッセイを、100μl容量で60分間実施した。結合反応は、原形質膜画分を添加することによって開始させた。反応を、4mlの氷冷TRIS-HCl緩衝液を添加し、Brandel細胞ハーベスターを使用してガラス繊維GF/Bフィルターにより急速濾過することによって終了させた。フィルターを氷冷緩衝液で3回洗浄し、1時間オーブン乾燥させた。
[3H-]PGE2(特異性活性180Ciミリモル)を、各EPレセプターに対する放射性リガンドとして使用した。[3H]17-フェニルPGF2αを、FPレセプター結合性試験において使用した。EP1、EP2、EP4およびFPレセプターを使用する結合性試験を、少なくとも3回の別々の試験において正副二通りで実施した。200μlのアッセイ容量を使用した。インキュベーションは、25℃で60分間であり、4mlの氷冷50mM TRIS-HClを添加することによって終了させ、その後、WhatmanGF/Bフィルターによる急速濾過および細胞ハーベスター(Brandel)内での3回のさらなる4ml洗浄を行った。競合試験は、5nM [3H]-PGE2または5nM [3H]17-フェニルPGF2αの最終濃度を使用して実施し、非特異結合性は、試験するレセプターサブタイプに応じて10-5Mのラベル化していないPGE2または17-フェニルPGF2αによって測定した。
(a)細胞培養
組換えヒトプロスタグランジンレセプターの1つのタイプまたはサブタイプを安定発現するHEK-293(EBNA)細胞(発現させるプロスタグランジンレセプター:hDP/Gqs5;hEP1;hEP2/Gqs5;hEP3A/Gqi5;hEP4/Gqs5;hFP;hIP;hTP)を、100mm培養皿内で、10%ウシ胎仔血清、2mMのl-グルタミン、選択的マーカーとして250□g/mlのジェネティシン(G418)および200□g/mlのハイグロマイシンB、並びに100単位/mlのペニシリンG、100□g/mlのストレプトマイシンおよび0.25□g/mのアンフォテリシンBを含有する高グルコースDMEM培地中で培養した。
(b)FLIPR TM 上のカルシウムシグナル試験
細胞を、ウェル当り5×104個の細胞数密度でBiocoatR Poly-D-リシンコーティーング黒壁透明底96-ウェルプレート(Becton-Dickinson社)中に接種し、37℃のインキュベーター内で1夜結合させた。その後、細胞を、Denley Cellwashプレート洗浄器(Labsystems社)を使用して、HBSS-HEPES緩衝液(重炭酸塩とフェノールレッドを含まないハンクス平衡塩溶液、20□M HEPES、pH7.4)で2回洗浄した。カルシウム感受性染料Fluo-4 AMを2μMの最終濃度で使用して暗中で45分間染料を負荷させた後、プレートを、HBSS-HEPES緩衝液によって4回洗浄して過剰の染料を除去し、各ウェル中に100□lを残存させた。プレートを数分間37℃に再平衡化させた。
細胞を488nmのアルゴンレーザーで励起し、発光を、510〜570nm帯域幅発光フィルター(FLIPRTM;Molecular Devices社、カリフォルニア州サニーベール)により測定した。薬物溶液を50□lの容量で各ウェルに添加して、所望の最終濃度を得た。蛍光強度のピーク上昇を各ウェルにおいて記録した。各プレートにおいて、各々4個のウェルが、陰性対照(HBSS-HEPES緩衝液)および陽性対照(標準作用薬:レセプターに応じてのBW245C(hDP);PGE2(hEP1;hEP2/Gqs5;hEP3A/Gqi5;hEP4/Gqs5);PGF2α(hFP);カルバサイクリン(hIP);U-46619(hTP))として機能した。その後、各薬物含有ウェルのピーク蛍光変化を、対照と対比して表した。
化合物を、高スループット(HTS)または濃度応答(CoRe)フォーマットで試験した。HTSフォーマットにおいては、プレート当り44種の化合物を、10-5M濃度で正副二通り試験した。濃度応答曲線を描くためには、プレート当り4種の化合物を、10-5〜10-11M範囲の濃度で正副二通り試験した。正副値を平均した。HTSまたはCoReフォーマットのいずれにおいても、各化合物を、種々の継代に由来する細胞を使用して少なくとも3つの別々のプレート上で試験して、n≧3を得た。
384ウェル薬物プレートを、Biomekステーションを使用して、3複製において、16回連続希釈で6種の試験化合物、PGE2およびcAMPを含有するように準備した。ターゲットPGレセプターサブタイプ(EP2またはEP4)を発現するHEK-EBNA細胞を、刺激緩衝液(HBSS、0.1% BSA、0.5mM IBMXおよび5mM HEPES、pH 7.4)中に104細胞個/5μlの密度で懸濁させた。反応を、ウェル中で5μLの薬物希釈物を5μlのHEK-EBNA細胞と混合することによって開始させ、室温で30分間実施し、その後、Tween-20を含む調整緩衝液(25mM NaCl、0.03% Tween-20、5mM HEPES、pH7.4)中の5μlの抗-cAMP受容体ビーズを添加した。室温で暗中の30分後、混合物を、溶解/検出緩衝液(0.1% BSA、0.3% Tween-20および5mM HEPES、pH7.4)中の15μlのビオチン化cAMP/ストレプトアビジン供与体ビーズと一緒に室温で45分間インキュベーションした。蛍光変化を、Fusion-alpha HTマイクロプレートリーダーを使用して読み取った。
下記の表1に示す結合性および活性試験の結果は、本明細書において開示する化合物が、選択性プロスタグランジンEP2作用薬であり、従って、緑内障、高眼圧症および他の疾患または症状の治療において有用であることを実証している。
本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、本明細書において開示する化合物の経口投与剤形による直腸への伝達は、当該技術において既知の任意の多くの方法によって達成し得る。例えば、J Pharm Pharmaceut Sci 6 (1): 33-66, 2003におけるChourasiaおよびJain並びにShareef等(AAPS PharmSci 2003; 5 (2) Article 17)による概説は、多くの有用な方法を説明している。本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、これらの方法は、1) アゾまたは炭水化物系プロドラッグのようなプロドラッグの投与;2) 薬物の結腸への伝達用に設計したポリマーによるコーティーング或いは薬物のそのようなポリマー中への封入または含浸;3) 薬物の時間遅延伝達;4) 生体接着剤系の使用等を含む。
何ら理論によって拘束するつもりはないが、腸管微生物叢がアゾ結合の還元的開裂を可能にし、2個の窒素原子をアミン官能基として残存させるものと信じている。本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、アゾプロドラッグ法は、炎症性腸疾患の治療のための臨床試験において、5-アミノサリチル酸をヒトの結腸に伝達するのに使用されている。また、下部GIの細菌がグリコシド、グルクロニド、シクロデキストリン、デキストランおよび他の炭水化物を消化し得る酵素を有することも信じられており、これらの炭水化物から調製したエステルプロドラッグは、親活性薬物を結腸に選択的に伝達することが証明されている。例えば、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾンおよびフルドロコルチゾンのプロドラッグによるラットまたはモルモットにおける生体内および生体外試験は、グリコシド接合体がステロイド類のヒト結腸への伝達において有用であり得ることを示唆している。他の生体内試験は、ステロイドまたは非ステロイド抗炎症薬のグルクロニド、シクロデキストリンおよびデキストランプロドラッグがこれらの薬物の下部GI管への伝達において有用であることを示唆している。サリチル酸およびグルタミン酸のアミドは、サリチル酸のウサギまたはイヌの結腸への伝達において有用であることが証明されている。
また、pHに対して感受性であるポリマーも、 結腸が上部GI管よりも高いpHを有するので使用し得る。そのようなポリマーは、商業的に入手可能である。例えば、Rohm Pharmaceuticals社(ドイツ国ダルムシュタット)は、ポリマー中の遊離カルボン酸基の数に基づき種々のpH範囲に亘って多様な溶解性を有するpH依存性メタクリレート系ポリマーおよびコポリマーを、商品名EudragitRとして商業的に提供している。数種のEudragitR投与剤形が、潰瘍性大腸炎およびクローン病の治療のためにサルサラジン(salsalazine)を伝達するのに現在使用されている。また、時間放出系、生体接着系および他の伝達系も研究されている。
Claims (7)
- Aが、-(CH 2 ) 6 -又はシス-CH 2 CH=CH-(CH 2 ) 3 -である、請求項1記載の化合物。
- 下記からなる群から選ばれる、請求項1記載の化合物:
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-3,5-ジクロロ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸;
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-3,5-ジクロロ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸イソプロピルエステル;
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-3,5-ジクロロ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル;
(Z)-7-{(1R,2S,3S,5R)-3,5-ジクロロ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸;
(Z)-7-{(1R,2S,3S,5R)-3,5-ジクロロ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル;および、
(Z)-7-{(1R,2S,3S,5R)-3,5-ジクロロ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸イソプロピルエステル。 - 請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物の、哺乳類の緑内障または高眼圧症の治療用医薬品の製造における使用。
- 請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物を含む、緑内障または高眼圧症の治療用医薬組成物。
- 請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物を含む組成物、容器、並びに前記組成物を緑内障または高眼圧症の治療のために哺乳類に投与するための使用説明書を含むキット。
- 請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物を含む医薬組成物であって、前記医薬組成物が眼科的に許容し得る液体であることを特徴とする、医薬組成物。
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