JP5432720B2 - ２−［［６−［（３ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−１（２ｈ）−ピリミジニル］メチル］−４−フルオロベンゾニトリルを含む固形製剤 - Google Patents

Description

本発明は、２−［［６−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−４−フルオロベンゾニトリル（本明細書中、化合物（Ａ）と略記する場合がある）またはその塩を含む、固形製剤に関する。
（発明の背景）
化合物（Ａ）またはその塩は、インスリン分泌を高めるホルモンであるグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）を分解する酵素であるジペプチジルペプチダーゼ（ＤＰＰ−ＩＶ）の阻害薬として報告されている（特許文献１）。
米国特許公開公報２００５／０２６１２７１号

本発明は、化合物（Ａ）またはその塩を医薬活性成分として含む固形製剤（「化合物（Ａ）の固形製剤」ともいう）を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記課題を解決すべく、鋭意研究を行った結果、製剤分野において慣用的に用いられる添加剤である結晶セルロースが、製剤中の化合物（Ａ）の安定性に影響を及ぼし得ること、また一方で、結晶セルロースは、製剤化の過程で、化合物（Ａ）の性質に起因して生じ得る打錠障害を抑制することを初めて見出し、さらなる研究の結果、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、
［１］化合物（Ａ）またはその塩および添加剤（該添加剤は結晶セルロースを含まない）からなる顆粒、
［２］上記［１］記載の顆粒を含む、固形製剤、
［３］固形製剤中に、化合物（Ａ）を、１〜２５重量％含む、上記［２］記載の固形製剤、
［４］以下の（ａ）および（ｂ）を含む錠剤：
（ａ）化合物（Ａ）またはその塩および結晶セルロースを含む顆粒；および
（ｂ）ステアリン酸マグネシウムおよび結晶セルロースを含む打錠助剤、
［５］前記（ａ）の結晶セルロースおよび前記（ｂ）の結晶セルロースの錠剤中の含量が、（ａ）の結晶セルロースが５〜４０重量％であり、（ｂ）の結晶セルロースが２〜２０重量％である、上記［４］記載の錠剤、
［６］錠剤中に、化合物（Ａ）を、２５重量％超から４０重量％以下含む、上記［４］記載の錠剤、
［７］（ａ）化合物（Ａ）またはその塩および結晶セルロースを含む顆粒と、（ｂ）ステアリン酸マグネシウムおよび結晶セルロースを含む打錠助剤とを混合し、ついで打錠することを特徴とする、錠剤の製造方法、
［８］前記（ａ）の結晶セルロースおよび前記（ｂ）の結晶セルロースの錠剤中の含量が、（ａ）の結晶セルロースが５〜４０重量％であり、（ｂ）の結晶セルロースが２〜２０重量％である、上記［７］記載の製造方法、
［９］錠剤中に、化合物（Ａ）を、２５重量％超から４０重量％以下含む、上記［７］記載の製造方法、
［１０］上記［７］記載の方法により得られる錠剤、
などに関する。

以下、上記の顆粒、固形製剤および錠剤をまとめて、「本発明の製剤」と略記する場合がある。

本発明によれば、成形性、化合物（Ａ）の溶出性および保存安定性などに優れた、化合物（Ａ）の固形製剤を提供できる。
（発明の詳細な説明）
以下、本発明について詳細に説明する。

化合物（Ａ）の塩としては、薬理学的に許容し得る塩、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。

無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。

有機酸との塩の好適な例としては、安息香酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。

塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。

化合物（Ａ）の塩の好適な例としては、トリフルオロ酢酸、コハク酸、塩酸などとの塩が挙げられる。なかでも、化合物（Ａ）のコハク酸塩が好ましい。

化合物（Ａ）は、溶媒和物（例えば、水和物）であっても、無溶媒和物であってもよい。

化合物（Ａ）は、同位元素（例、^３Ｈ、^１４Ｃ、^３５Ｓ、^１２５Ｉ）で標識されていてもよい。

さらに、^１Ｈを^２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も化合物（Ａ）に含まれる。

本明細書中、「打錠障害」とは、例えば、スティッキング（杵に粉末が付着）、バインディング（臼と錠剤の摩擦の増加）、キャッピング（錠剤が帽子状に剥離）、ラミネーティング（錠剤が層状に剥離）などの、打錠時に生じる好ましくない現象を意味する。

本明細書中、「顆粒」とは、粉状、塊状、溶液あるいは溶融液状などの原料を、湿式造粒法、乾式造粒法あるいは加熱造粒法等により造粒することによって得られる、ほぼ均一な形状と大きさを持つ粒を意味する。

本発明で用いられる顆粒（後述の顆粒（Ａ）および顆粒（Ｂ））は、通常、１０００μｍ以上が２０％以下、１５０μｍ以下が６５％以下（１６Ｍ篩において、ｏｎ（篩上に残留）：２０％以下；１００Ｍ篩において、ｐａｓｓ（篩を通過）：６５％以下）、好ましくは１０００μｍ以上が５％以下、１５０μｍ以下が４０％以下（１６Ｍ篩において、ｏｎ：５％以下；１００Ｍ篩において、ｐａｓｓ：４０％以下）の粒度を有する。ここで、粒度は、例えば、標準篩で篩分けした際に篩上に残った顆粒重量を測定して得られる値を示す。

なお、該顆粒は、本発明の製剤を得るための製剤化の過程（例、打錠工程）で、その大きさや形状が変化していてもよい。

１つの局面では、本発明は、化合物（Ａ）またはその塩および添加剤（結晶セルロースを含まない）からなる顆粒（本明細書中、「顆粒（Ａ）」と略記する場合がある）に関する。

顆粒（Ａ）は、添加剤として結晶セルロースを含む顆粒と比較して、化合物（Ａ）またはその塩の分解を生じ難い。このことから、顆粒（Ａ）を用いれば、保存安定性などに優れた化合物（Ａ）の固形製剤を提供することができる。

一般的に、固形製剤は、取扱いや投与のし易さから、その大きさや重量が制限されるので、該製剤中の化合物（Ａ）の含量を減らす場合、その減分を各種添加剤の含量を増やすことで補完する必要があり得る。換言すれば、該製剤中の化合物（Ａ）の含量が減れば、それに反比例して添加剤の含量が増える。その結果、化合物（Ａ）は、該製剤中でより多くの添加剤に曝されることになる。このことから、製剤中の化合物（Ａ）の含量が低い固形製剤（例えば、化合物（Ａ）として（即ち、フリー体として）、２５重量％以下）を製造する場合に、添加剤に起因する化合物（Ａ）の分解を抑制するために顆粒（Ａ）を用いることは、有利である。

この局面はまた、顆粒（Ａ）を含む固形製剤（本明細書中、「固形製剤（Ａ）」と略記する場合がある）に関する。

顆粒（Ａ）は、それ自体を製剤として用いてもよい（このような態様も、本発明の固形製剤（Ａ）に含まれる）。

以下、顆粒（Ａ）および固形製剤（Ａ）についてより詳細に説明する。

本発明の固形製剤（Ａ）中の化合物（Ａ）またはその塩の量は、化合物（Ａ）（フリー体）として、通常、０．１〜５０重量％、好ましくは、１〜２５重量％、さらに好ましくは、１〜２０重量％である。

顆粒（Ａ）における添加剤としては、結晶セルロース以外の、製剤分野において慣用の添加剤が用いられる。該添加剤としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、安定化剤、酸味料、香料、流動化剤、コーティング基剤、コーティング添加剤などが挙げられる（顆粒（Ａ）に関する局面では、特に述べない限り、結晶セルロースは、これらの添加剤に含まれない）。これら添加剤は、特に述べない限り、製剤分野において慣用の量が用いられる。

賦形剤の好適な例としては、マンニトール；コーンスターチ、馬鈴薯デンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン、有孔デンプンなどのデンプン類；無水リン酸カルシウム；沈降炭酸カルシウム；ケイ酸カルシウムなどが挙げられる。

顆粒（Ａ）における賦形剤としては、マンニトールが好ましい。

本発明の固形製剤（Ａ）中の顆粒（Ａ）に含まれる賦形剤の量は、好ましくは１０〜９９．９重量％、さらに好ましくは３５〜８０重量％である。

崩壊剤の好適な例としては、コーンスターチ、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム（例、アクジゾル）、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルスターチなどが挙げられる。

顆粒（Ａ）における崩壊剤としては、コーンスターチが好ましい。

本発明の固形製剤（Ａ）中の顆粒（Ａ）に含まれる崩壊剤の量は、好ましくは１〜５０重量％、さらに好ましくは８〜４０重量％である。

結合剤の好適な例としては、ヒドロキシプロピルセルロース［例、グレード：Ｌ、ＳＬ、ＳＬ−Ｔ、ＳＳＬ（商品名）；日本曹達（株）］、ヒドロキシプロピルメチルセルロース［例、ヒプロメロース２９１０、ＴＣ−５（グレード：ＭＷ、Ｅ、ＥＷ、Ｒ、ＲＷ）（商品名）；信越化学（株）］、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、コポビドンなどが挙げられる。

顆粒（Ａ）における結合剤としては、化合物（Ａ）の安定性への影響を抑えるという観点から、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、コポビドンが好ましく、さらに、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。

本発明の固形製剤（Ａ）中の顆粒（Ａ）に含まれる結合剤の量は、好ましくは１〜３０重量％、さらに好ましくは２〜２０重量％である。

滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、蔗糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。

着色剤の好適な例としては、食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素、食用レーキ色素、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄などが挙げられる。

ｐＨ調整剤の好適な例としては、クエン酸またはその塩、リン酸またはその塩、炭酸またはその塩、酒石酸またはその塩、フマル酸またはその塩、酢酸またはその塩、アミノ酸またはその塩などが挙げられる。

界面活性剤の好適な例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコールなどが挙げられる。

安定化剤の好適な例としては、コハク酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、酢酸、および酸性アミノ酸（例、グルタミン酸、アスパラギン酸）、これらの酸の無機塩（例、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩）、これらの酸の無機塩基(例、アンモニウム)または有機塩基（例えば、メグルミン）、塩基性アミノ酸（例、アルギニン、リジン、オルニチン）との塩、これらの水和物、溶媒和物などが挙げられる。

化合物（Ａ）の安定性を向上することを目的として、顆粒（Ａ）に上記安定化剤を加えてもよい。

顆粒（Ａ）における安定化剤としては、コハク酸が好ましい。

本発明の固形製剤（Ａ）中の顆粒（Ａ）に含まれる安定化剤の量は、好ましくは１〜３５重量％、さらに好ましくは３〜１０重量％である。

酸味料の好適な例としては、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。

香料の好適な例としては、メントール、ハッカ油、レモン油、バニリンなどが挙げられる。

流動化剤の好適な例としては、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素などが挙げられる。

コーティング基剤の好適な例としては、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などが挙げられる。

糖衣基剤としては、例えば、白糖が挙げられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウなどから選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。

水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース［例、グレード：Ｌ、ＳＬ、ＳＬ−Ｔ、ＳＳＬ（商品名）；日本曹達（株）］、ヒドロキシプロピルメチルセルロース［例、ヒプロメロース２９１０、ＴＣ−５（グレード：ＭＷ、Ｅ、ＥＷ、Ｒ、ＲＷ）（商品名）；信越化学（株）］、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）〕、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子；プルランなどの多糖類などが挙げられる。

腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）〕などのアクリル酸系高分子；セラックなどの天然物などが挙げられる。

徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロースなどのセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）〕、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）〕などのアクリル酸系高分子などが挙げられる。

コーティング添加剤の好適な例としては、酸化チタンなどの遮光剤；タルクなどの流動化剤；三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄などの着色剤；ポリエチレングリコール（例、マクロゴール６０００）、クエン酸トリエチル、ヒマシ油、ポリソルベート類などの可塑剤；クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸などの有機酸；などが挙げられる。

上記添加剤は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。

顆粒（Ａ）は、好ましくは、化合物（Ａ）またはその塩、賦形剤（好ましくは、マンニトール）、崩壊剤（好ましくは、コーンスターチ）、および結合剤（好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ならびに、必要に応じて、安定化剤（好ましくは、コハク酸）からなる組成物である。

固形製剤（Ａ）の剤形としては、例えば、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤、トローチ剤等の経口剤；外用剤（例、経皮製剤，軟膏剤）、坐剤（例、直腸坐剤，膣坐剤）、ペレット等の非経口剤が挙げられる。これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤などの放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセル）であってもよい。

また、固形製剤（Ａ）の形状は、丸形、キャプレット形、オブロング形等のいずれであってもよい。

固形製剤（Ａ）は、顆粒（Ａ）を、必要によりさらなる添加剤と共に、製剤技術分野において慣用の方法にしたがって製剤化することによって製造することができる。

ここで、さらなる添加剤としては、前記した添加剤と同様のものが挙げられる。このさらなる添加剤は、固形製剤の成形性を改善すること、固形製剤の硬度を上げることなどを目的として、結晶セルロースを含んでもよい。

結晶セルロースは、医薬品添加物として使用される物であれば特に限定されず、例えば、結晶セルロース［例、セオラス（グレード：ＫＧ−８０２）（商品名）；アビセル（グレード：ＰＨ−３０２）（商品名）；旭化成ケミカルズ（株）］、結晶セルロース（粒）、結晶セルロース（微粒子）などの中から、１種類を単独で用いてもよいし、あるいは２種以上を混合して用いてもよい。

上記さらなる添加剤は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。

固形製剤（Ａ）は、造粒、混合、カプセル充填、圧縮成形、コーティングなどの操作を適宜組み合わせることにより製造される。

造粒は、例えば、撹拌造粒機、流動造粒機などの造粒機を用いて行われる。混合は、例えば、Ｖ型混合機、タンブラー混合機などの混合機を用いて行われる。

圧縮成形は、例えば、単発錠剤機、ロータリー式打錠機などを用いて、通常０．３〜３５ｋＮ/ｃｍ^２の圧力で打錠することにより行われる。また、コーティングは、例えば、フィルムコーティング装置を用いて行われる。ここで、コーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などが用いられる。

糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤、コーティング添加剤としては、各々、顆粒（Ａ）の添加剤として記載したものが挙げられる。

上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、コーティング添加剤を用いてもよい。

また、固形製剤（Ａ）には、識別性のためのマークまたは文字を刻印または印刷してあってもよく、分割用の割線を付してあってもよい。

固形製剤（Ａ）の具体例としては、
１）顆粒（Ａ）を、必要により、上記さらなる添加剤と共に混合することにより得られる混合末；
２）顆粒（Ａ）を、必要により、上記さらなる添加剤と共に混合し、そしてこの混合物をカプセル（例、ゼラチンカプセル）に充填することによって得られるカプセル剤；
３）顆粒（Ａ）を、必要により、上記さらなる添加剤と共に混合し、そしてこの混合物を圧縮成形することによって得られる成形品（例、錠剤）；
などが挙げられる。

固形製剤（Ａ）は、通常、本発明の顆粒（Ａ）を、好ましくは７５〜１００重量％、より好ましくは７５〜９５重量％、さらに好ましくは８０〜９０重量％含む。

好適な実施形態では、固形製剤（Ａ）は、錠剤（本明細書中、「錠剤（Ａ）」と略記する場合がある）である。

この実施形態において、錠剤（Ａ）は、顆粒（Ａ）のほかに、打錠助剤（本明細書中、「打錠助剤（Ａ）」と略記する場合がある）を含む。

本明細書中、「打錠助剤」とは、錠剤の製造において、打錠工程の前に、化合物（Ａ）またはその塩を含む顆粒と混合される成分のことを意味する。該成分は、後述する添加剤の１または２種以上を含んでいてもよい。

打錠助剤（Ａ）は、製剤分野において慣用の添加剤を含む。該添加剤としては、例えば、前述のさらなる添加剤などが挙げられる。これらの添加剤は、特に述べない限り、製剤分野において慣用の量が用いられる。また、打錠助剤（Ａ）は、これらの添加剤の２種以上を、適宜の割合で含んでもよい。

打錠助剤（Ａ）は、好ましくは、滑沢剤（好ましくは、ステアリン酸マグネシウム）、結晶セルロース（該結晶セルロースは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、カルメロースカルシウム（カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ））などから選ばれる１以上の崩壊剤と置き換えてもよい）、および崩壊剤（好ましくは、クロスカルメロースナトリウム）からなる、組成物である。

本発明の錠剤（Ａ）中の打錠助剤（Ａ）に含まれる滑沢剤の量は、好ましくは０．５〜２重量％、さらに好ましくは０．５〜１．５重量％である。

本発明の錠剤（Ａ）中の打錠助剤（Ａ）に含まれる結晶セルロース（または、該結晶セルロースの代替となる、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、カルメロースカルシウムなどから選ばれる１以上の崩壊剤）の量は、好ましくは２〜２０重量％、さらに好ましくは２〜１５重量％である。

本発明の錠剤（Ａ）中の打錠助剤（Ａ）に含まれる崩壊剤の量は、好ましくは１〜１５重量％、さらに好ましくは１〜１０重量％である。

本発明の錠剤（Ａ）は、通常、本発明の顆粒（Ａ）を、好ましくは７５〜９５重量％、さらに好ましくは８０〜９０重量％含み、そして打錠助剤（Ａ）を、好ましくは５〜２５重量％、さらに好ましくは１０〜２０重量％含む。

錠剤（Ａ）の好適な具体例としては、以下が挙げられる。

以下の（ａ）および（ｂ）を含む錠剤：
（ａ）化合物（Ａ）またはその塩（好ましくは、コハク酸塩）；結晶セルロース以外の、賦形剤（好ましくは、マンニトール）、崩壊剤（好ましくは、コーンスターチ）、および結合剤（好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）；ならびに、必要に応じて安定化剤（好ましくは、コハク酸）からなる、顆粒（Ａ）；
（ｂ）滑沢剤（好ましくは、ステアリン酸マグネシウム）、結晶セルロース（該結晶セルロースは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、カルメロースカルシウムなどから選ばれる１以上の崩壊剤と置き換えてもよい）、および崩壊剤（好ましくは、クロスカルメロースナトリウム）からなる、打錠助剤（Ａ）。

本発明の錠剤（Ａ）は、服用性、製剤強度などの改善を目的として、フィルムコーティングされていてもよい。

フィルムコーティングに用いられる、コーティング基剤およびコーティング添加剤の好適な例としては、前記顆粒（Ａ）に用いられるのと同様のものが挙げられる。

錠剤（Ａ）がフィルムコーティングされる場合、フィルムコーティング層は、該錠剤１００重量部に対して、通常、１〜１０重量部、好ましくは２〜６重量部の割合で形成される。

本発明の錠剤（Ａ）は、顆粒（Ａ）と打錠助剤（Ａ）とを混合し、ついで打錠することによって製造することができる。

好適な具体例として、錠剤（Ａ）は、以下の製造工程にしたがって製造することができる。以下の製造工程における各原料は、最終的に得られる錠剤中の含量が前述の量となるように使用される。
１）顆粒（Ａ）は、例えば、化合物（Ａ）またはその塩と、添加剤（結晶セルロースを含まない；例、賦形剤、崩壊剤、必要に応じて、安定化剤）と共に混合し、そしてこの混合物を造粒することによって製造することができる。より具体的には、流動層造粒乾燥機内で結合剤の溶媒（例、水、アセトン、エチルアルコール、プロピルアルコール、およびこれらの適宜の割合での混合液；好ましくは、水）分散液を噴霧して造粒する。次いで生成物を乾燥し、得られた造粒物を解砕して整粒末を得る。
２）該整粒末に、打錠助剤（Ａ）（例、滑沢剤、結晶セルロース（または、該結晶セルロースの代替として、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、カルメロースカルシウムなどから選ばれる１以上の崩壊剤）、および崩壊剤）を加え、混合して打錠用顆粒とする。
３）この顆粒を打錠機で打錠して裸錠を得る。
４）所望により得られた裸錠に、例えば、フィルムコーティング機中で、フィルムコーティング液を噴霧しフィルムコーティング錠を得る。

なお、上記分散液は、溶液あるいは懸濁液のいずれであってもよく、本明細書中の「分散液」は、溶液および懸濁液のいずれをも含む。

本発明の錠剤（Ａ）は、服用性、製剤強度などの改善を目的として、フィルムコーティングされていることが好ましい。また該錠剤（Ａ）を、カプセル（例、ゼラチンカプセル）に充填することによってカプセル剤としてもよい。

本発明の錠剤（Ａ）には、識別性のためのマークまたは文字を刻印または印刷してあってもよく、分割用の割線を付してあってもよい。

上記製造工程において、混合、打錠、コーティングなどの操作は、前述のような製剤技術分野において慣用の方法にしたがって行われる。

別の局面では、本発明は、
（ａ）化合物（Ａ）またはその塩および結晶セルロースを含む顆粒；および
（ｂ）ステアリン酸マグネシウムおよび結晶セルロースを含む打錠助剤、
を含む錠剤（本明細書中、「錠剤（Ｂ）」と略記することがある）に関する。

本発明の錠剤（Ｂ）は、化合物（Ａ）またはその塩を含む顆粒部分と打錠助剤の両方に結晶セルロースを含むことにより、化合物（Ａ）の性質に起因して生じ得る打錠障害を抑制することができ、その結果、成形性、化合物（Ａ）の溶出性などに優れた錠剤を提供することができる。

前述のように、一般的に、固形製剤（錠剤を含む）は、取扱いや投与のし易さから、その大きさや重量が制限されるので、該製剤中の化合物（Ａ）の含量を増やす場合、その増分を各種添加剤の含量を減らすことで補完する必要があり得る。換言すれば、該製剤中の化合物（Ａ）の含量が増えれば、それに反比例して添加剤の含量が減る。その結果、化合物（Ａ）に起因して生じる打錠障害の程度が増す。このことから、製剤中の化合物（Ａ）の含量が高い（例えば、化合物（Ａ）として（即ち、フリー体として）、２５重量％を超える）固形製剤を製造する場合に、化合物（Ａ）に起因して生じる打錠障害を抑制し得る錠剤（Ｂ）は、有利である。

以下、本発明の錠剤（Ｂ）について説明する。

錠剤（Ｂ）における成分（ａ）は、化合物（Ａ）またはその塩および結晶セルロースを含む、顆粒（以下、「顆粒（Ｂ）」と略記することがある）である。

本発明の錠剤（Ｂ）中の化合物（Ａ）またはその塩の量は、化合物（Ａ）（フリー体）として、通常、０．１〜５０重量％、好ましくは２５重量％超から４０重量％以下である。

顆粒（Ｂ）に用いられる結晶セルロースは、医薬品添加物として使用される物であれば特に限定されず、前記さらなる賦形剤として例示したものが挙げられる。

本発明の錠剤（Ｂ）中の顆粒（Ｂ）に含まれる結晶セルロースの量は、好ましくは５〜４０重量％、さらに好ましくは５〜２０重量％である。

顆粒（Ｂ）は、結晶セルロースの他に、さらに製剤分野において慣用の添加剤を含有していてもよい。該添加剤としては、前記顆粒（Ａ）で例示したものが挙げられる。該添加剤は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また該添加剤は、特に述べない限り、製剤分野において慣用の量が用いられる。

賦形剤であるマンニトールは、通常、打錠障害を誘引しやすい賦形剤である。しかし、本発明の錠剤（Ｂ）では、マンニトールにより誘引される打錠障害をも防ぐことができるので、医薬活性成分である化合物（Ａ）（またはその塩）の水溶性、保存安定性などを改善することを目的として、本発明の顆粒（Ｂ）に賦形剤としてマンニトールを添加することが好ましい。

本発明の錠剤（Ｂ）中の顆粒（Ｂ）に含まれる賦形剤の量は、好ましくは１０〜９９．９重量％、さらに好ましくは１０〜３５重量％である。

顆粒（Ｂ）における結合剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。

本発明の錠剤（Ｂ）中の顆粒（Ｂ）に含まれる結合剤の量は、好ましくは１〜３０重量％、さらに好ましくは２〜２０重量％である。

化合物（Ａ）の安定性を向上することを目的として、顆粒（Ｂ）に前記安定化剤を加えることが好ましい。

顆粒（Ｂ）における安定化剤としては、コハク酸が好ましい。

本発明の錠剤（Ｂ）中の顆粒（Ｂ）に含まれる安定化剤の量は、好ましくは１〜３５重量％、より好ましくは１〜１０重量％である。

顆粒（Ｂ）は、好ましくは、化合物（Ａ）またはその塩および結晶セルロース、賦形剤（好ましくは、マンニトール）、および結合剤（好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ならびに、必要に応じて安定化剤（好ましくは、コハク酸）からなる、組成物である。

錠剤（Ｂ）における成分（ｂ）とは、ステアリン酸マグネシウムおよび結晶セルロースを含む打錠助剤（以下、「打錠助剤（Ｂ）」と略記することがある）である。

打錠助剤（Ｂ）に用いられるステアリン酸マグネシウムとしては、医薬品添加物として使用されている物であれば特に限定されない。

本発明の錠剤（Ｂ）中の打錠助剤（Ｂ）に含まれるステアリン酸マグネシウムの量は、好ましくは０．５〜２重量％、さらに好ましくは０．５〜１．５重量％である。

打錠助剤（Ｂ）に用いられる結晶セルロースとしては、前述の顆粒（Ｂ）に用いられるのと同様のものが挙げられる。ここで、該顆粒（Ｂ）に用いられる結晶セルロースの種類と該打錠助剤に用いられる結晶セルロースの種類は、同一でも異なっていてもよい。

本発明の錠剤（Ｂ）中の打錠助剤（Ｂ）に含まれる結晶セルロースの量は、好ましくは２〜２０重量％、さらに好ましくは２〜１５重量％である。

打錠助剤（Ｂ）は、ステアリン酸マグネシウムと結晶セルロース以外に、さらに製剤分野において慣用の添加剤を含有していてもよい。該添加剤としては、例えば、上記顆粒（Ａ）の添加剤と同様のものが挙げられる。該添加剤は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また該添加剤は、特に述べない限り、製剤分野において慣用の量が用いられる。

打錠助剤（Ｂ）は、ステアリン酸マグネシウムおよび結晶セルロース以外に、好ましくは、崩壊剤（好ましくは、クロスカルメロースナトリウムまたは低置換度ヒドロキシプロピルセルロース）からなる、組成物である。

本発明の錠剤（Ｂ）中の打錠助剤（Ｂ）に含まれる崩壊剤の量は、好ましくは１〜１５重量％、さらに好ましくは１〜１０重量％である。

本発明の錠剤（Ｂ）は、通常、本発明の顆粒（Ｂ）を、好ましくは７５〜９５重量％、さらに好ましくは８０〜９０重量％含み、そして本発明の打錠助剤（Ｂ）を、好ましくは５〜２５重量％、さらに好ましくは１０〜２０重量％含む。

本発明の錠剤（Ｂ）は、通常、本発明の顆粒（Ｂ）中の結晶セルロースを、好ましくは５〜４０重量％、さらに好ましくは５〜２０重量％含み、そして本発明の打錠助剤（Ｂ）中の結晶セルロースを、好ましくは２〜２０重量％、さらに好ましくは２〜１５重量％含む。

さらに、本発明の錠剤（Ｂ）は、通常、本発明の打錠助剤（Ｂ）中のステアリン酸マグネシウムを好ましくは０．５〜２重量％、さらに好ましくは０．５〜１．５重量％含む。

錠剤（Ｂ）の好適な具体例としては、以下が挙げられる。

以下の（ａ）および（ｂ）を含む錠剤：
（ａ）化合物（Ａ）またはその塩（好ましくは、コハク酸塩）、結晶セルロース、賦形剤（好ましくは、マンニトール）、および結合剤（好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ならびに、必要に応じて安定化剤（好ましくは、コハク酸）からなる、顆粒（Ｂ）；および
（ｂ）ステアリン酸マグネシウム、結晶セルロース、崩壊剤（好ましくは、クロスカルメロースナトリウムまたは低置換度ヒドロキシプロピルセルロース）からなる、打錠助剤（Ｂ）。

本発明の錠剤（Ｂ）は、服用性、製剤強度などの改善を目的として、フィルムコーティングされていてもよい。該錠剤（Ｂ）のコーティングは、前記錠剤（Ａ）のフィルムコーティングと同様に行うことが出来る。

錠剤（Ｂ）がフィルムコーティングされる場合、フィルムコーティング層は、錠剤１００重量部に対して、通常、１〜１０重量部、好ましくは２〜６重量部の割合で形成される。

本発明の錠剤（Ｂ）は、顆粒（Ｂ）と打錠助剤（Ｂ）とを混合し、ついで打錠することによって製造することができる。

具体的には、錠剤（Ｂ）は、以下の製造工程にしたがって製造することができる。なお、以下の製造工程における各原料は、最終的に得られる錠剤中の含量が前述の量となるように使用される。
１）顆粒（Ｂ）は、例えば、化合物Ａまたはその塩と結晶セルロースを、必要に応じて添加剤（例、賦形剤、必要に応じて、安定化剤）と共に混合し、そしてこの混合物を造粒することによって製造することができる。より具体的には、流動層造粒乾燥機内で結合剤の溶媒（例、水、アセトン、エチルアルコール、プロピルアルコール、およびこれらの適宜の割合での混合液；好ましくは、水）分散液を噴霧して造粒する。次いで生成物を乾燥し、得られた造粒物を解砕して整粒末を得る。
２）該整粒末に、打錠助剤（Ｂ）として、ステアリン酸マグネシウムおよび結晶セルロース、ならびに必要に応じて、添加剤（例、崩壊剤）を加え、混合して打錠用顆粒とする。
３）この顆粒を打錠機で打錠して裸錠を得る。
４）所望により得られた裸錠に、例えば、フィルムコーティング機中で、フィルムコーティング液を噴霧しフィルムコーティング錠を得る。

なお、上記分散液は、溶液あるいは懸濁液のいずれであってもよい。

本発明の錠剤（Ｂ）は、服用性、製剤強度などの改善を目的として、フィルムコーティングされていることが好ましい。また該錠剤（Ｂ）を、カプセル（例、ゼラチンカプセル）に充填することによってカプセル剤としてもよい。

また、本発明の錠剤（Ｂ）には、識別性のためのマークまたは文字を刻印または印刷してあってもよく、分割用の割線を付してあってもよい。

上記製造工程において、混合、打錠、コーティングなどの操作は、固形製剤（Ａ）で述べたような製剤技術分野において慣用の方法にしたがって行われる。

本発明の製剤は、哺乳動物（例、マウス、ラット、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、サル、ヒト）に対して、経口的あるいは非経口的に安全に投与することができる。

本発明の製剤は、例えば、糖尿病［例、１型糖尿病、２型糖尿病、１.５型糖尿病（ＬＡＤＡ(Latent Autoimmune Diabetes in Adults)）、妊娠糖尿病、インスリン分泌不全型糖尿病、肥満型糖尿病、耐糖能不全(ＩＧＴ(Impaired Glucose Tolerance))、ＩＦＧ(Impaired Fasting Glucose)、ＩＦＧ(Impaired Fasting Glycaemia)］、糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、動脈硬化症、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害］、肥満症、高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症）、動脈硬化症（例、アテローム性動脈硬化症）、高血圧、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中）、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、代謝不全症候群などの予防または治療に有用である。

また、本発明の製剤は、上記した各種疾患の２次予防（例、心筋梗塞などの心血管イベントの２次予防）または進展抑制［例、耐糖能不全から糖尿病への進展抑制；糖尿病から糖尿病性合併症（好ましくは、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、動脈硬化症）への進展抑制］にも有用である。

本発明の製剤の投与量は、医薬活性成分として含まれる化合物（Ａ）の有効量であればよい。

具体例として、化合物（Ａ）またはその塩の有効量は、例えば、成人（体重６０ｋｇ）１人あたり、２４時間以内の間隔（例えば、１日あたり１〜３回）で投与する場合、化合物（Ａ）（フリー体）として、１投与あたり、通常、１ｍｇ〜５０ｍｇ、好ましくは、１ｍｇ〜２５ｍｇであり、１日を超える間隔（例えば、３日〜１週間に１回）で投与する場合、通常、１投与あたり、１ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは、１ｍｇ〜４００ｍｇ、より好ましくは、１〜２５０ｍｇ、さらにより好ましくは、２５ｍｇ〜２００ｍｇである。

なお、本発明の顆粒（Ａ）、固形製剤（Ａ）、および錠剤（Ａ）は、化合物（Ａ）またはその塩の安定性の観点から、上記２４時間以内の間隔での投与に好適であり得、また、本発明の錠剤（Ｂ）は、錠剤の成形性や化合物（Ａ）の溶出性の観点から、上記１日を超える間隔での投与に好適であり得る。

本発明の錠剤（Ａ）の特に好ましい具体例としては、
「１錠あたり、化合物（Ａ）（フリー体）として３．１２５ｍｇを含有する錠剤」；
「１錠あたり、化合物（Ａ）（フリー体）として１２.５ｍｇを含有する錠剤」；および
「１錠あたり、化合物（Ａ）（フリー体）として２５ｍｇを含有する錠剤」；
が挙げられる。

本発明の錠剤（Ｂ）の特に好ましい具体例としては、
「１錠あたり、化合物（Ａ）（フリー体）として５０ｍｇを含有する錠剤」；
「１錠あたり、化合物（Ａ）（フリー体）として１００ｍｇを含有する錠剤」；および
「１錠あたり、化合物（Ａ）（フリー体）として２００ｍｇを含有する錠剤」；
が挙げられる。

化合物（Ａ）またはその塩は、１以上の別の種類の薬剤（以下、「併用薬剤」と略記することがある）と組み合わせて用いることができる。

具体例として、化合物（Ａ）またはその塩は、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、抗血栓剤などから選ばれる１以上の薬剤（併用薬剤）と組み合わせて用いることができる。

ここで、糖尿病治療剤としては、例えば、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌またはイーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、INS-1）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）、テサグリタザール、ラガグリタザール、ムラグリタザール、エダグリタゾン、メタグリダセン、ナベグリタザール、AMG-131、THR-0921）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物］、化合物（Ａ）以外のジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、アログリプチンまたはその塩（好ましくは、安息香酸塩）、ヴィルダグリプチン、シタグリプチン、サクサグリプチン、T-6666、TS-021）、β３アゴニスト（例、AJ-9677）、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト［例、GLP-1、GLP-1MR剤、NN-2211、AC-2993(exendin-4)、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH₂、CJC-1131］、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤）、ＳＧＬＵＴ（sodium-glucose cotransporter）阻害剤（例、T-1095）、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498）、アジポネクチンまたはその作動薬、ＩＫＫ阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、Ro-28-1675）、ＧＩＰ（Glucose-dependent insulinotropic peptide）などが挙げられる。

糖尿病性合併症治療剤としては、例えば、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、CT-112）、神経栄養因子およびその増加薬（例、NGF、NT-3、BDNF、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾール））、神経再生促進薬（例、Y-128）、ＰＫＣ阻害剤（例、ルボキシスタウリン メシレート）、ＡＧＥ阻害剤（例、ALT946、ピマゲジン、N-フェナシルチアゾリウム ブロマイド（ALT766）、ALT-711、EXO-226、ピリドリン、ピリドキサミン）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ-1（ASK-1）阻害薬が挙げられる。

高脂血症治療剤としては、例えば、HMG−CoA還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、ラパキスタットまたはその塩（好ましくは、酢酸塩））、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、ＡＣＡＴ阻害剤（例、アバシマイブ、エフルシマイブ）、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール、ニセリトロール）、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール、ガンマ−オリザノール）などが挙げられる。

降圧剤としては、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル）、アンジオテンシンII受容体拮抗剤（例、カンデサルタン シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、1-[[2'-(2,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]-2-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン）、カリウムチャンネル開口薬（例、レブクロマカリム、L-27152、AL 0671、NIP-121）、クロニジンなどが挙げられる。

抗肥満剤としては、例えば、中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；MCH受容体拮抗薬（例、SB-568849；SNAP-7941；WO01/82925およびWO01/87834に記載の化合物）；ニューロペプチドY拮抗薬（例、CP-422935）；カンナビノイド受容体拮抗薬（例、SR-141716、SR-147778）；グレリン拮抗薬）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、セティリスタット）、β３アゴニスト（例、AJ-9677）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、CNTF（毛様体神経栄養因子））、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、FPL-15849）、摂食抑制薬（例、P-57）などが挙げられる。

利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミドなどが挙げられる。

抗血栓剤としては、例えば、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ、チソキナーゼ、アルテプラーゼ、ナテプラーゼ、モンテプラーゼ、パミテプラーゼ）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン)、シロスタゾール、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム、塩酸サルポグレラート）などが挙げられる。

上記併用薬剤のなかでも、インスリン抵抗性改善剤（好ましくは、塩酸ピオグリタゾン）、インスリン製剤、α−グルコシダーゼ阻害剤（好ましくは、ボグリボース、アカルボース）、ビグアナイド剤（好ましくは、塩酸メトホルミン）、スルホニルウレア剤（好ましくは、グリメピリド）などが好ましい。

本発明の製剤と併用薬剤とを組み合わせて用いる場合、これらの投与時期は限定されず、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。

また、投与対象に対して、本発明の製剤と併用薬剤とを別々の製剤として投与してもよいし、本発明の製剤と併用薬剤とを含む単一の製剤として投与してもよい。

併用薬剤の投与量は、各薬剤の臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の製剤と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明の製剤１重量部に対し、併用薬剤を０．０１ないし１００重量部用いればよい。

このように、併用薬剤を用いることにより、1）化合物（Ａ）（もしくはその塩）または併用薬剤の作用の増強効果（薬剤作用の相乗効果）、2）化合物（Ａ）（もしくはその塩）または併用薬剤の投与量の低減効果（単独投与時と比較した場合の薬剤投与量の低減効果）、3）化合物（Ａ）（もしくはその塩）または併用薬剤の二次的な作用の低減効果などの優れた効果が得られる。

以下に、比較例、実施例、試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。

なお、以下の比較例、実施例において、製剤添加物としては、日本薬局方第15改正、日本薬局方外医薬品規格または医薬品添加物規格2003の収載品を用いた。

（比較例１Ａ）
化合物（Ａ）のコハク酸塩（２６．６ｍｇ）を、ガラス瓶に秤量し、比較例１Ａとした。
（比較例２Ａ）
化合物（Ａ）のコハク酸塩と結晶セルロースを１：１０の割合で乳鉢中にて均一に混合を行い、この混合物（２２６．６ｍｇ）をガラス瓶に秤量し、比較例２Ａとした。
（比較例３Ａ）
化合物（Ａ）のコハク酸塩とコーンスターチを１：５の割合で乳鉢中にて均一に混合を行い、この混合物（１２６．６ｍｇ）をガラス瓶に秤量し、比較例３Ａとした。
（実施例１Ａ）
流動層造粒乾燥機(ＬＡＢ−１、(株)パウレック)中で、表１Ａの処方に従い、化合物（Ａ）のコハク酸塩、マンニトールおよびコーンスターチを均一に混合後、混合物をヒプロメロース２９１０を溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた造粒物を篩(１６Ｍ)で篩過し整粒末を得た。この整粒末にクロスカルメロースナトリウム、結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを加え、袋混合し打錠用顆粒とした。この顆粒をロータリー打錠機(コレクト１９Ｋ、菊水製作所)で６．５ｍｍφの杵を用いて重量１２１ｍｇに打錠し裸錠を得た。一方、ヒプロメロース２９１０水溶液に、酸化チタン、黄色三二酸化鉄およびタルクを分散してフィルムコーティング液を調製した。上記裸錠に、フィルムコーティング機(ハイコーターＨＣＰ−７５、フロイント産業(株))中で前記したコーティング液を噴霧し、１錠当たり化合物（Ａ）（フリー体）を３．１２５ｍｇ含有するフィルムコーティング錠を２５００錠得た。

（実施例２Ａ）
表２Ａに示す処方の錠剤は、最初に、化合物（Ａ）のコハク酸塩、マンニトール、コーンスターチおよびコハク酸を均一に混合する以外、実施例１Ａと同様の方法で製造することができる。

（実施例３Ａ）
表３Ａに示す処方の錠剤は、結晶セルロースを低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）に変更すること以外、実施例１Ａと同様の方法で製造することができる。

（実施例４Ａ）
表４Ａに示す処方の錠剤は、最初に、化合物（Ａ）のコハク酸塩、マンニトール、コーンスターチおよびコハク酸を均一に混合すること、ならびに結晶セルロースを低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）に変更すること以外、実施例１Ａと同様の方法で製造することができる。

（実施例５Ａ）
流動層造粒乾燥機（ＦＤ−５Ｓ、（株）パウレック）中で、表５Ａの処方に従い、化合物（Ａ）のコハク酸塩、マンニトールおよびコーンスターチを均一に混合後、混合物をヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５ＲＷ；信越化学（株））を溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた造粒物を整粒機（パワーミルＰ−３、昭和化工（株））を用いて整粒し、整粒末を得た。この整粒末にクロスカルメロースナトリウム、結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを加え、混合機（タンブラー１５Ｌ、昭和化工（株））で混合し打錠用顆粒とした。この顆粒をロータリー打錠機（コレクト１２ＨＵＫ、菊水製作所）で６．５ｍｍφの杵を用いて重量１２１ｍｇに打錠し裸錠を得た。一方、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５ＲＷ；信越化学（株））水溶液に、酸化チタン、黄色三二酸化鉄およびタルクを分散してフィルムコーティング液を調製した。上記裸錠に、フィルムコーティング機（ドリアコーターＤＲＣ５００、（株）パウレック）中で前記したコーティング液を噴霧し、１錠当たり化合物（Ａ）（フリー体）を１２．５ｍｇ含有するフィルムコーティング錠を２６，０００錠得た。

（実施例６Ａ）
流動層造粒乾燥機（ＦＤ−５Ｓ、（株）パウレック）中で、表６Ａの処方に従い、化合物（Ａ）のコハク酸塩、マンニトールおよびコーンスターチを均一に混合後、混合物をヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５ＲＷ；信越化学（株））を溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた造粒物を整粒機（パワーミルＰ−３、昭和化工（株））を用いて整粒し、整粒末を得た。この整粒末にクロスカルメロースナトリウム、結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを加え、混合機（タンブラー１５Ｌ、昭和化工（株））で混合し打錠用顆粒とした。この顆粒をロータリー打錠機（コレクト１２ＨＵＫ、菊水製作所）で６．５ｍｍφの杵を用いて重量１２１ｍｇに打錠し裸錠を得た。一方、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５ＲＷ；信越化学（株））水溶液に、酸化チタン、黄色三二酸化鉄およびタルクを分散してフィルムコーティング液を調製した。上記裸錠に、フィルムコーティング機（ドリアコーターＤＲＣ５００、（株）パウレック）中で前記したコーティング液を噴霧し、１錠当たり化合物（Ａ）（フリー体）を２５ｍｇ含有するフィルムコーティング錠を２６，０００錠得た。

（比較例１Ｂ）
流動層造粒乾燥機(ＬＡＢ−１、(株)パウレック)中で、表１Ｂの処方に従い、化合物（Ａ）のコハク酸塩、マンニトール、結晶セルロースを均一に混合後、混合物をヒプロメロース２９１０を溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた造粒物を篩(１６Ｍ)で篩過し整粒末を得た。この整粒末にクロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを加え、袋混合し打錠用顆粒とした。この顆粒をロータリー打錠機(コレクト１９Ｋ、菊水製作所)で9.0ｍｍφの杵を用いて重量300ｍｇに打錠を行ったが、打錠障害（スティッキングおよびキャッピング）が生じ裸錠を製造することができなかった。

（実施例１Ｂ）
流動層造粒乾燥機(ＬＡＢ−１、(株)パウレック)中で、表２Ｂの処方に従い、化合物（Ａ）のコハク酸塩、マンニトールおよび結晶セルロースを均一に混合後、混合物をヒプロメロース２９１０を溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた造粒物を篩(１６Ｍ)で篩過し整粒末を得た。この整粒末にクロスカルメロースナトリウム、結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを加え、袋混合し打錠用顆粒とした。この顆粒をロータリー打錠機(コレクト１９Ｋ、菊水製作所)で9.0ｍｍφの杵を用いて重量300ｍｇに打錠し裸錠を得た。一方、ヒプロメロース２９１０およびマクロゴール６０００を溶解させた水溶液に、酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄およびタルクを分散してフィルムコーティング液を調製した。上記裸錠に、フィルムコーティング機(ハイコーターＨＣＰ−７５、フロイント産業(株))中で前記したコーティング液を噴霧し、１錠当たり化合物（Ａ）（フリー体）を１００ｍｇ含有するフィルムコーティング錠を１０００錠得た。本実施例において、キャッピングおよびスティッキングなどの打錠障害は観察されなかった。

（試験例１Ａ）
比較例１Ａ、２Ａおよび３Ａを、40℃75％ＲＨにて、ガラス瓶開栓の条件下に２週間保存し、化合物（Ａ）の分解に起因する類縁物質の量を測定することにより、保存安定性を評価した。結果を以下の表１２Ａに示す。

類縁物質の量は、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）を用い、表１１Ａの条件にて測定した。その結果、相対保持時間（RRT）約1.65において特異的に増加する類縁物質が認められた。

以上の結果は、結晶セルロースを含まない本発明の顆粒（Ａ）を含む固形製剤（Ａ）が、化合物（Ａ）またはその塩の安定性に優れることを示す。
（試験例２Ａ）
実施例５Ａおよび６Ａの錠剤を、40℃75％ＲＨにて、ガラス瓶開栓の条件下に１ヶ月保存し、化合物（Ａ）の分解に起因する類縁物質の量を測定することにより、保存安定性を評価した。結果を以下の表１３Ａに示す。

類縁物質の量は、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）を用いて、試験例１Ａと同様の条件で測定した。

以上の結果は、結晶セルロースを含まない本発明の顆粒（Ａ）を含む固形製剤（Ａ）が、化合物（Ａ）またはその塩の安定性に優れることを示す。
（試験例１Ｂ）
日局パドル法(回転数５０ｒｐｍ、３７℃、０．０１Ｎ ＨＣｌ ９００ｍＬ、ｎ＝３)に従い、実施例１Ｂで得た裸錠(１００ｍｇ錠；打錠圧１０ｋＮ)からの化合物（Ａ）の溶出挙動を測定した。溶出試験15分後における薬物溶出率の結果を以下の表１１Ｂに示す。

以上の結果より、本発明の錠剤（Ｂ）は、打錠障害を生じることなく製造でき、かつ医薬活性成分の溶出性に優れることが示された。

本発明は、成形性、ならびに化合物（Ａ）の溶出性および保存安定性などに優れた固形製剤を提供することができるという利点を有する。

本出願は、日本で出願された特願２００７−０６４２４５を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。

Claims (3)

1. ２−［［６−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−４−フルオロベンゾニトリルまたはその塩および添加剤（該添加剤は結晶セルロースを含まない）からなる顆粒。
2. 請求項１記載の顆粒を含む、固形製剤。
3. 製剤中に、２−［［６−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−４−フルオロベンゾニトリルを、１〜２５重量％含む、請求項２記載の固形製剤。