JP5498796B2 - 置換ピラゾロ−キナゾリン誘導体、これらの調製方法及びキナーゼ阻害剤としてのこれらの使用 - Google Patents
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Description
過剰増殖疾患の治療用縮合二環式ピリミジン誘導体は、Pfizer Inc.の名前で国際公開第96/40042号に開示されている。
R1はオルト置換アリールアミノであり、
R2は、水素であり、又は直鎖若しくは分枝C1−C6アルキル、直鎖若しくは分枝C2−C6アルケニル、直鎖若しくは分枝C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル及びヘテロシクリルから選択される置換されていてもよい基であり、
R3はCO−OR’又はCO−NR’R”であり(式中、R’及びR”は、各々独立に、水素であり、又は直鎖若しくは分枝C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル及びヘテロシクリルから選択される置換されていてもよい基であり、又はR’及びR”は、これらが結合している窒素原子と一緒に、N、O若しくはSから選択される1個の追加のヘテロ原子を含んでもよい、置換されていてもよいヘテロシクリル基を形成し得る。)、ただし、
エチル1−メチル−8−(2−メトキシ−フェニルアミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキシラート及び1−メチル−8−(2−メトキシフェニルアミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミドは除外される。
別段の記載がないかぎり、式(I)の化合物自体、及びその任意の薬剤組成物、又はそれらを含む任意の治療処置に言及するときには、本発明は、本発明の化合物の水和物、溶媒和化合物、複合体、代謝産物、プロドラッグ、担体、N酸化物及び医薬として許容される塩のすべてを含む。
2) 1−メチル−8−(2−メチルアミノ−フェニルアミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(A27B1C1Z)、
3) 8−(2−アセチル−フェニルアミノ)−1−(2−フルオロ−エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(A2B2C1Z)、
4) 8−[2−アセチル−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(A39B1C1Z)、
5) 8−[2−アセチル−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−1−(2−フルオロ−エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(A39B2C1Z)、
6) 1−メチル−8−(2−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(A45B1C1Z)、
7) 1−メチル−8−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(A51B1C1Z)、
8) エチル1−メチル−8−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキシラート(A51B1C2Z)、
9) 1−メチル−8−[2−メトキシ−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(A85B1C1Z)、
10) 8−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ]−1−(2−フルオロ−エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(A51B2C1Z)、
11) 1−メチル−8−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(A48B1C1Z)、
12) 1−メチル−8−(2−トリフルオロメトキシ−5−ピペラジン−1−イル−フェニルアミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(A97B1C1Z)、
13) 1−メチル−8−[2−メチル−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(A98B1C1Z)、
14) 1−メチル−8−[5−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−2−トリフルオロメトキシフェニルアミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(A99B1C1Z)、
15) 1−メチル−8−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボン酸メチルアミド(A51B1C4Z)、
16) 1−メチル−8−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボン酸メチルアミド(A85B1C4Z)、
17) 1−メチル−8−[2−メチル−5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニルアミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(A87B1C1Z)、
18) 1−メチル−8−[2−メチル−4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニルアミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(A86B1C1Z)、
19) 1−メチル−8−{2−トリフルオロメトキシ−5−[(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−アミノ]−フェニルアミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(A82B1C1Z)、
20) エチル1−メチル−8−(2−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキシラート(A45B1C2Z)、
21) カリウム8−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ]−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキシラート(A51B1C3Z)、
22) カリウム8−(2−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキシラート(A45B8C3Z)、
23) 1−(2−ヒドロキシ−エチル)−8−(2−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(A45B5C1Z)、
24) 1−エチル−8−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(A51B7C1Z)、
25) 1−メチル−8−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド(A51B1C7Z)、
26) 1−(2−ヒドロキシ−エチル)−8−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(A51B5C1Z)、
27) 8−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ]−1−ビニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(A51B10C1Z)、
28) 1−(2−クロロ−エチル)−8−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(A51B9C1Z)、
29) 8−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(A51B8C1Z)、
30) カリウム1−(2−ヒドロキシ−エチル)−8−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキシラート(A51B5C3Z)、
31) エチル1−(2−ヒドロキシ−エチル)−8−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキシラート(A51B5C2Z)、
32) 1−メチル−8−[5−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(A113B1C1Z)、
33) 1−メチル−8−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−2−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(A114B1C1Z)、
34) 8−(5−ブロモ−2−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(A49B1C1Z)、及び
35) 8−(5−ブロモ−2−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(A49B8C1Z)。
st.1) 式(II)の化合物を、
R2が水素である式(IV)の化合物を式(V)の化合物でアルキル化して、
R2−Y (V)
(式中、Yはメシル、トシル、ハロゲンなどの適切な脱離基であり、R2は、上で定義したとおりであるが、水素ではない。)
R2が上で定義したとおりであるが、水素ではない式(IV)の化合物を生成させること、
st.2) 式(IV)の化合物をジメチルホルムアミド−ジ−tert−ブチルアセタール又はジメチルホルムアミド−ジイソプロピルアセタールと反応させて、式(VI)の化合物を生成させること、
st3.) 択一的段階(st.3a)又は(st.3b)のどちらか一方に従って、式(VI)の化合物を反応させること
st.3a) グアニジンと反応させて、式(VII)の化合物(式中、R2は、上で定義したとおりである。)を生成させ、生成した式(VII)の化合物のアミノ基をヨウ素に転化し、次いで生成した式(VIII)のヨウ素誘導体を式R1−H(IX)のオルト置換アリールアミン(式中、R1は上で定義したとおりである。)と反応させて、式(I)の化合物を生成させること、
st.3b) 式(X)のグアニジン誘導体と反応させて、
R1−C(=NH)NH2 (X)
(式中、R1は上で定義したとおりである。)
式(I)の化合物を生成させること、及び
場合によっては、式(I)の化合物を式(I)の別の誘導体及び/又は医薬として許容されるその塩に転化すること
を含むことを特徴とする、上記式(I)の化合物を調製する方法も提供する。
st.4.) 上で定義した式(VIII)の化合物のエトキシカルボニル基を酸性又は塩基性加水分解によって式(XIII)の化合物又は対応する塩に転化すること、生成した式(XIII)の化合物又は対応する塩を、塩基性条件下及び適切な縮合剤の存在下での式R’R”−NH(XI)のアミン(式中、R’及びR”は上で定義したとおりである。)との反応によって式(XIV)の化合物に転化すること、式(XIV)の化合物を式R1−H(IX)のオルト置換アリールアミン(式中、R1は上で定義したとおりである。)と反応させて式(I)の化合物を生成させること、及び
場合によっては、式(I)の化合物を式(I)の別の誘導体及び/又は医薬として許容されるその塩に転化すること
を含むことを特徴とする、上記式(I)の化合物を調製する方法も提供する。
R1はオルト置換アリールアミノであり、
R2は、水素であり、又は直鎖若しくは分枝C1−C6アルキル、直鎖若しくは分枝C2−C6アルケニル、直鎖若しくは分枝C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル及びヘテロシクリルから選択される置換されていてもよい基であり、
R3はCO−OR’又はCO−NR’R”であり(式中、R’及びR”は、各々独立に、水素であり、又は直鎖若しくは分枝C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル及びヘテロシクリルから選択される置換されていてもよい基であり、又はR’及びR”は、それらが結合した窒素原子と一緒に、N、O若しくはSから選択される1個の追加のヘテロ原子を含んでもよい、置換されていてもよいヘテロシクリル基を形成し得る。)、ただし、
エチル1−メチル−8−(2−メトキシ−フェニルアミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキシラート及び1−メチル−8−(2−メトキシフェニルアミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミドは除外される。
R1’−H (IX’)
式中、R1’は
式(I)の化合物は、プロテインキナーゼ阻害剤として活性であり、したがって、例えば、腫よう細胞の未制御の増殖を制限するのに有用である。
DMSO ジメチルスルホキシド
KDa キロダルトン
microCi マイクロキュリー
mg ミリグラム
microg マイクログラム
ng ナノグラム
L リットル
mL ミリリットル
microL マイクロリットル
M モル
mM ミリモル
microM マイクロモル
nM ナノモル
Et エチル
(完全長配列の残基2−345に対応する)PLK1キナーゼドメイン(Swiss−Prot受託番号P53350参照)を、imaGenesからクローンIRATp970A078Dとして購入した完全長ヒトPLK1遺伝子からPCR増幅した。
5’GGGGACAAGTTTGTACAAAAAAGCAGGCTTATTCGAAAACCTGTATTTTCAGGGCCCTAGTGCTGCAGTGACTGCAGGGAAG3’[配列番号1]
及び以下の逆方向オリゴヌクレオチド
5’GGGGACCACTTTGTACAAGAAAGCTGGGTTTCACTATTTATTGAGGACTGTGAGGGGCTT−3’[配列番号2]
を用いて増幅を実施した。
推定上のキナーゼ阻害剤の阻害活性、及び選択した化合物の効力を、トランスリン酸化アッセイによって求めた。
i. Dowex樹脂調製
ウェット樹脂500g(SIGMA、特注で調製された樹脂DOWEX 1x8 200−400メッシュ、2.5Kg)を計量し、150mMギ酸ナトリウム、pH3.00で2Lに希釈する。
キナーゼ緩衝剤は、10mM MgCl2を含む50mM HEPES pH7.9、1mM DTT、3microM NaVO3及び0.2mg/mL BSA、10mM βグリセロリン酸で構成された。
キナーゼアッセイを、40microM ATP、3nM 33P−γ−ATP及び85microM基質アルファカゼイン、SIGMA、#C−3240の存在下で、最終酵素濃度PLK−1 3nMで実施した。
1) 3×酵素混合物(キナーゼ緩衝剤中で3回実施)、5microL/ウェル
2) 33P−γ−ATP、5microL/ウェルと一緒に、3×基質及びATP混合物(ddH2O中で実施)
3) 3×試験化合物(ddH2O−3%DMSO中に希釈)−5microL/ウェル
100%DMSO中の試験化合物の10mM原液を96ウェル12×8形式マイクロタイタープレートに分配した。
384ウェルプレート、V底(試験プレート)を化合物希釈物(dilution)(3×)5microLを用いて調製し、次いで1個の酵素混合物(3×)用貯蔵器及び1個のATP混合物(3×)用貯蔵器と一緒に、PlateTrak 12ロボット化ステーション(Perkin Elmer。ロボットは、アッセイを開始する1個の384チップピペッティングヘッドと、樹脂を分注する1個の96チップヘッドを有する。)上に置く。運転開始時、ロボットは、ATP混合物5microLを吸引し、チップ内部に空隙(3microL)を設け、PLK1混合物5microLを吸引する。プレートへの次の分注によって、ロボット自体によって行われる3サイクルの混合後にキナーゼ反応が開始する。
一次アッセイの阻害%を提供する、又は二次アッセイ/ヒット確認ルーチンのためのIC50測定用の10個の希釈物(ten−dilutions)の曲線のS字形フィッティングを提供する、SWパッケージ「Assay Explorer」の所内改良バージョンによって、データを解析する。
インビトロでのキナーゼ阻害アッセイを、PLK−1酵素の場合と同様に実施した。
キナーゼ緩衝剤は、50mM HEPES、pH7.0、10mM MgCl2、1mM DTT、3microM NaVO3及び0.2mg/mL BSAで構成された。
酵素濃度2.5nM、10microM ATP、1nM 33P−γ−ATP、及び4つのLRRWSLG繰り返しで構成される8microM基質を用いて、キナーゼアッセイを実施した。
キナーゼ反応:最終体積100microLの緩衝剤(TRIS HCl 10mM pH7.5、MgCl2 10mM、7.5mM DTT)中の1.5microMヒストンH1基質、25microM ATP(0.2microCi P33γ−ATP)、バキュロウイルスによって同時発現されるCdk2/サイクリンA 30ng、10microM阻害剤を96U底ウェルプレートの各ウェルに添加した。37℃で10分間温置後、反応を20microL EDTA 120mMによって停止させた。
A2780ヒト卵巣及びMCF7ヒト乳癌細胞(1250細胞/ウェル)を白色384ウェルプレート中の完全培地(RPMI1640又はEMEM+10%ウシ胎児血清)に接種し、接種から24時間後に、0.1%DMSOに溶解した化合物で処理した。細胞を37℃及び5%CO2で温置し、72時間後にプレートをCellTiter−Gloアッセイ(Promega)を用いて製造者の指示に従って処理した。
本発明の式(I)の幾つかの化合物の合成調製を以下の実施例に記載する。化合物はすべて、コードシステムによって都合よく明確に識別され(下表IV参照)、その一部はその化学名によっても列挙され、示されたが、別の化合物は、その1H−NMRデータ又はHPLC/Massデータと一緒にコードシステムによって都合よく明確に識別された(下表VからXX参照)。各コードは、式(I)の単一の特定の化合物を明確に識別し、4個の単位A−B−C−Zからなる。
HPLC装置は、2996 Waters PDA検出器を備えたWaters Acquity(商標)UPLCシステムと、エレクトロスプレー(ESI)イオン源を備えたMicromass mod.ZQ単一四重極質量分析計とからなった。装置制御、データ収集及びデータ処理をEmpower及びMassLynx 4.0ソフトウェアによって行った。
HPLC装置は、2996 Waters PDA検出器を備えたWaters 2795 Alliance HTシステムと、エレクトロスプレー(ESI)イオン源を備えたMicromass mod.ZQ単一四重極質量分析計とからなった。装置制御、データ収集及びデータ処理をEmpower及びMassLynx 4.0ソフトウェアによって行った。
HPLC装置は、2996 Waters PDA検出器を備えたWaters Acquity(商標)UPLCシステムと、エレクトロスプレー(ESI)イオン源を備えたMicromass mod.ZQ単一四重極質量分析計とからなった。装置制御、データ収集及びデータ処理をEmpower及びMassLynx 4.0ソフトウェアによって行った。
HPLC装置は、996 Waters PDA検出器を備えたWaters 2790 HPLCシステムと、エレクトロスプレー(ESI)イオン源を備えたMicromass mod.ZQ単一四重極質量分析計とからなった。装置制御、データ収集及びデータ処理をEmpower及びMassLynx 4.0ソフトウェアによって行った。
HPLC装置は、996 Waters PDA検出器を備えたWaters 2790 HPLCシステムと、エレクトロスプレー(ESI)イオン源を備えたMicromass mod.ZQ単一四重極質量分析計とからなった。装置制御、データ収集及びデータ処理をEmpower及びMassLynx 4.0ソフトウェアによって行った。
HPLC装置は、996 Waters PDA検出器を備えたWaters 2790 HPLCシステムと、エレクトロスプレー(ESI)イオン源を備えたMicromass mod.ZQ単一四重極質量分析計とからなった。装置制御、データ収集及びデータ処理をEmpower及びMassLynx 4.0ソフトウェアによって行った。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 1.12(t、J=6.89Hz、3H)1.51(t、J=6.94Hz、3H)2.06−2.58(m、4H)3.57(m、1H)3.86(q、J=6.83Hz、2H)4.38(q、J=6.94Hz、2H)6.09(m、1H)。
エチル1−(2−ヒドロキシエチル)−7−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキシラート
1H NMR(400MHz)、DMSO−d6)δ ppm 1.3(t、J=7.20Hz、3H)1.9−2.9(3m、6H)3.7(m、2H)4.3(q、J=7.20Hz、2H)4.53(t、J=5.85、2H)4.77(t、J=5.73、OH)、
エチル1−(2−フルオロエチル)−7−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキシラート、
エチル1−エチル−7−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキシラート
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 1.32(t、J=7.13Hz、3H)1.38−1.42(m、3H)2.73−2.79(m、2H)2.90−2.96(m、2H)4.30(q、J=7.07Hz、2H)4.81(q、J=7.19Hz、2H)6.59(bs、2H)8.19(s、1H)、
エチル1−イソプロピル−7−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキシラート。
段階1. エチル7−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキシラート
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 1.28(t、J=7.07Hz、3H)2.04(m、2H)2.51(m、2H)2.87(t、J=6.10Hz、2H)4.27(q、J=7.11Hz、2H)14.39(s、1H)。
エチル7−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキシラート2.08g(10.0mmol)をジクロロメタン100mLに溶解させ、トリエチルアミン0.76mL及び塩化トリフェニルメチル3.07g(11.0mmol)を添加した。溶液を室温で6時間撹拌した。次いで、溶液をジクロロメタンで更に希釈し、水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で処理し、蒸発乾固させた。ジエチルエーテルから結晶化させて、最終生成物を得た(3.24g、収率72%)。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 1.25(t、J=7.01Hz、3H)2.16(m、2H)2.48(m、2H)2.98(t、J=6.10Hz、2H)4.25(q、J=7.01Hz、2H)6.92−7.33(2m、15H)。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 1.31(t、J=7.07Hz、3H)2.83(m、2H)2.92(m、2H)3.13(s、6H)4.14(s、3H)4.24(q、J=7.07Hz、2H)7.49及び7.52(2s、1H)。
エチル6−[(ジメチルアミノ)メチレン]−7−オキソ−1−トリチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキシラート
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 1.30(t、J=7.07Hz、3H)2.75(m、2H)2.91(m、2H)2.94(s、6H)4.21(q、J=7.07Hz、2H)6.90−7.30(m、15H)7.47及び7.54(2s、1H)、
エチル6−[(ジメチルアミノ)メチレン]−1−(2−ヒドロキシエチル)−7−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキシラート
1H NMR(400MHz)、DMSO−d6)δ ppm 2.80(t、J=6.34Hz、2H)2.88(t、J=6.21、2H)3.70(m、2H)4.24(q、J=7.07Hz、3H)4.58(t、J=5.97Hz、2H)4.79(bs、OH)7.47(bs、1H)、
エチル6−[(ジメチルアミノ)メチレン]−1−(2−フルオロエチル)−7−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキシラート
エチル6−[(ジメチルアミノ)メチレン]−1−エチル−7−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキシラート
エチル6−[(ジメチルアミノ)メチレン]−1−イソプロピル−7−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボキシラート。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm: 1.32(t、J=7.07Hz、3H)2.76(m、2H)2.93(m、2H)4.25(q、J=7.07Hz、2H)4.30(s、3H)6.57(bs、2H)8.19(m、1H)。
エチル8−アミノ−1−トリチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキシラート
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm: 1.29(t、J=7.07Hz、3H)2.62(m、2H)2.98(m、2H)4.26(q、J=7.07Hz、2H)6.45(bs、2H)7.06−7.45(m、15H)7.94(s、1H)、
エチル8−アミノ−1−(2−ヒドロキシエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキシラート
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 1.32(t、J=7.07Hz、3H)2.76(t、J=7.68Hz、2H)2.94(t、J=7.50Hz、2H)3.79−3.88(m、2H)4.30(q、J=7.07Hz、2H)4.80(t、J=5.79Hz、1H)4.84(t、J=5.97Hz、2H)6.55(s、2H)8.19(s、1H)、
エチル8−アミノ−1−(2−フルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキシラート
エチル8−アミノ−1−エチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキシラート
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 1.32(t、J=7.13Hz、3H)1.38−1.42(m、3H)2.73−2.79(m、2H)2.90−2.96(m、2H)4.30(q、J=7.07Hz、2H)4.81(q、J=7.19Hz、2H)6.59(bs、2H)8.19(s、1H)、
エチル8−アミノ−1−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキシラート(arboxylate)
エチル8−(5−ブロモ−2−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキシラート(A49B8C2Z)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 1.34(t、J=7.13Hz、3H)2.89(m、2H)2.99(m、2H)4.33(q、J=7.13Hz、2H)7.34(m、2H)8.31(s、1H)8.43(m、1H)8.70(s、1H)9.06(s、1H)14.28(br.s.、1H)、
エチル8−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキシラート(A51B8C2Z)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 1.32(t、J=1.1Hz、3H)2.25(s、3H)2.46(m、4H)2.84(m、2H)2.98(m、2H)3.15(m、4H)4.19(s、3H)4.31(q、J=7.1Hz、2H)6.79(m、1H)7.20(m、1H)7.30(m、1H)8.38(bs、1H)8.94(s、1H)、
エチル8−[2−メトキシ−5−ブロモ−フェニルアミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキシラート(A118B1C2Z)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 1.32(t、J=7.07Hz、3H)2.88(d、J=7.93Hz、2H)2.96−3.03(m、2H)3.88(s、3H)4.30(q、J=7.15Hz、2H)4.34(s、3H)7.03(d、J=8.78Hz、1H)7.19(dd、J=8.66、2.44Hz、1H)8.26(s、1H)8.37(d、J=2.44Hz、1H)8.47(s、1H)。
1H NMR(400MHz)、DMSO−d6)、δ ppm 1.28(t、J=7.07Hz、3H)2.81−3.07(2t、J=8.90Hz、4H)4.24(s、3H)4.27(q、J=7.07Hz、2H)8.5(bs、1H)。
エチル8−ヨード−1−トリチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキシラート
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm: 1.28(t、J=7.07Hz、3H)2.77(m、2H)3.06(m、2H)4.28(q、J=7.07Hz、2H)7.06−7.28(m、15H)8.21(s、1H)、
エチル8−ヨード−1−(2−ヒドロキシエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキシラート
エチル8−ヨード−1−(2−フルオロエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキシラート
エチル8−ヨード−1−エチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキシラート
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 1.28−1.35(m、3H)1.42(t、J=7.19Hz、3H)2.89−2.97(m、2H)2.99−3.05(m、2H)4.26−4.34(m、2H)4.69(q、J=7.19Hz、2H)8.48(s、1H)、
エチル8−ヨード−1−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキシラート。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 1.32(t、J=7.1Hz、3H)1.46(s、9H)2.84(m、4H)2.96(m、2H)4.20(s、3H)4.30(q、J=7.1Hz、2H)7.12(m、2H)7.51(m、1H)7.71(m、1H)8.38(s、1H)8.65(s、1H)8.60(s、1H)。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm(遊離塩基として)1.32(t、J=7.1Hz、3H)2.82(m、4H)2.96(m、2H)4.19(s、3H)4.28(q、J=7.1Hz、2H)4.85(bs、2H)6.58(m、1H)6.76(m、1H)6.90(m、1H)7.32(m、1H)8.32(s、1H)8.52(s、1H)。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 0.93(d、J=6.6Hz、6H)1.32(t、J=7.07Hz、3H)2.06(m、1H)2.24(d、J=7.2Hz、2H)2.84(m、2H)2.97(m、2H)4.18(s、3H)4.30(q、J=7.12Hz、1H)7.21(m、1H)7.23(m、1H)7.43(d、J7.7Hz、1H)7.80(d、J=7.7Hz、1H)8.37(s、1H)8.47(bs、1H)9.68(bs、1H)。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 1.33(t、J=7.1Hz、3H)2.87(m、2H)2.99(m、2H)4.32(q、J=7.1Hz、2H)7.17(m、1H)7.40(m、2H)8.20(m、1H)8.37(s、1H)8.70(s、1H)。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 1.25(m、1H)1.45(m、1H)1.61(m、1H)1.92(m、1H)2.21(m、1H)2.69(m、1H)2.80(m、2H)2.95(m、2H)3.64(m、1H)3.98(s、3H)7.12(m、1H)7.23(m、2H)7.33(m、1H)7.45(m、1H)8.02(m、1H)8.36(s、1H)。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 2.81(m、2H)2.98(m、2H)4.19(s、3H)7.24(bs、1H)7.42(bs、1H)7.60(m、1H)7.62(m、1H)7.92(m、1H)8.39(s、1H)9.19(s、1H)。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 2.79(m、2H)2.96(m、2H)4.10(s、3H)8.34(s、1H)。
カリウム8−ヨード−1−トリチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキシラート
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 2.66(m、2H)3.04(m、2H)7.15−7.25(m、15H)8.10(s、1H)、
カリウム8−アミノ−1−トリチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキシラート
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 2.54(m、2H)2.94(m、2H)4.99(bs 2H)7.12−7.18(m、15H)8.57(s、1H)、
カリウム8−アミノ−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキシラート
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 2.70(m、2H)2.94(m、2H)4.10(s、3H)4.98(bs 2H)8.55(s、1H)。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 2.99(m、4H)4.25(s、3H)7.31(s、1H)7.51(s、1H)8.47(s、1H)。
8−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 2.68及び2.90(2m、4H)4.28(s、3H)6.50(bs、2H)7.32(bs、2H)8.15(s、1H)。
8−ヨード−1−トリチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm: 2.76(m、2H)3.08(m、2H)6.63(s、1H)7.08−7.30(m、15H)7.43(s、1H)8.21(s、1H)。
8−ヨード−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボン酸メチルアミド
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 2.75(d、J=4.63Hz、3H)2.90(m、2H)3.03(m、2H)4.24(s、3H)6.14(q、J=4.63Hz、1H))8.47(s、1H)。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 2.93(m、2H)3.04(m、2H)7.27(s、1H)7.58(s、1H)8.44(s、1H)14.25(s、1H)。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 2.92(m、2H)3.05(m、2H)4.86(m、1H)4.96(m、2H)5.05(m、1H)7.36(s、1H)7.55(s、1H)8.49(s、1H)。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 2.69(s、3H)2.87(t、J=7.68Hz、2H)3.02(t、J=7.68Hz、2H)4.36(s、3H)7.10(ddd、J=8.08、7.10、1.16Hz、1H)7.28(s、1H)7.51(s、1H)7.65(ddd、J=8.54、7.19、1.46Hz、1H)8.08(dd、J=7.99、1.52Hz、1H)8.52(s、1H)8.75(dd、J=8.54、0.98Hz、1H)11.61(s、1H)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 2.80(m、2H)2.98(m、2H)3.67(m、2H)4.66(m、2H)7.22(m、1H)7.24(bs、1H)7.39(m、2H)7.43(bs、1H)7.87(m、1H)8.36(s、1H)9.0(s、1H)。
1−(2−ヒドロキシ−エチル)−8−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(A51B5C1Z)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 2.24(s、3H)2.46(br.s.、4H)2.80(t、J=7.62Hz、2H)2.98(t、J=7.62Hz、2H)3.15(br.s.、4H)3.64(q、J=5.49Hz、2H)4.59(t、J=5.79Hz、1H)4.63(t、J=5.37Hz、2H)6.79(dd、J=8.96、2.99Hz、1H)7.19−7.24(m、1H)7.24(br.s.、1H)7.25(d、J=2.93Hz、1H)7.43(s、1H)8.34(s、1H)8.85(s、1H)。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 1.02−1.07(m、3H)2.32−2.64(m、6H)2.77−2.83(m、2H)2.97(t、J=7.80Hz、2H)3.14(bs、4H)4.16(s、3H)6.76(dd、J=9.08、2.99Hz、1H)7.17−7.22(m、1H)7.24(bs、1H)7.31(d、J=2.93Hz、1H)7.43(br.s、1H)8.35(s、1H)8.88(s、1H)。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 2.80(t、J=7.68Hz、2H)2.97(t、J=7.44Hz、2H)3.19−3.43(m、8H)4.17(s、3H)6.83(dd、J=9.02、3.05Hz、1H)7.25−7.29(m、2H)7.38(d、J=3.05Hz、1H)7.39(bs、1H)8.35(s、1H)8.97(bs、2H)9.02(s、1H)。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 2.81(t、J=7.68Hz、2H)2.98(t、J=7.68Hz、2H)3.03(d、J=7.68Hz、2H)3.14(s、3H)3.44−3.53(m、6H)4.18(s、3H)6.83(dd、J=9.08、2.99Hz、1H)7.23(d、J=1.34Hz、1H)7.25(bs、1H)7.39(d、J=3.05Hz、1H)7.43(s、1H)8.37(s、1H)8.94(s、1H)。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 4.24(s、3H)7.54(dd、J=2.07、1.46Hz、1H)7.84(dd、J=3.78、3.41Hz、1H)8.44(s、1H)8.94(d、J=2.56Hz、1H)9.29(s、1H)。
1−(2−ヒドロキシ−エチル)−8−(2−トリフルオロメトキシ−5−(4−メチル−1,4−ジオキシ−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(A103B5C1Z)。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 2.82(t、J=7.62Hz、2H)2.97(t、J=7.56Hz、2H)3.08(t、J=9.57Hz、4H)3.23(s、3H)3.68(q、J=6.38Hz、2H)4.25(td、J=11.67、2.01Hz、2H)4.52−4.76(m、4H)6.53(t、J=5.30Hz、1H)7.25(br.s.、1H)7.42(br.s.、1H)7.56(dq、J=9.08、1.40Hz、1H)7.78(dd、J=9.14、2.80Hz、1H)8.44(s、1H)8.77(d、J=2.80Hz、1H)9.26(s、1H)。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 2.80(t、J7.74Hz、2H)2.97(t、J=7.56Hz、2H)4.20(s、3H)5.31(bs、2H)6.34(dd、J=8.78及び2.68Hz、1H)7.00(dq、J=8.79、1.37及び1.33Hz、1H)7.07(d、J=2.70Hz、1H)7.23(bs、1H)7.44(bs、1H)8.35(s、1H)8.65(s、1H)。
この場合、「樹脂」は、Rinkアミド、4−(2’,4’−ジメトキシフェニル−fmoc−アミノメチル)フェノキシ(コポリスチレン−1%DVB)である。
Argonaut Trident合成装置カセット4mLを用いて、上記段階1から得られた樹脂200mg(0.11mmol)を別々のバイアルに充填した。アルゴンを流した反応器バイアルの各々に、炭酸カリウム微粉(0.15g、1.1mmol)、酢酸パラジウム[Pd(OAc)2](2.5mg、0.011mmol、10%)、(±)−BINAP(6.8mg、0.011mmol、10%)、及び(アルゴン)脱気したジメチルアセトアミド(2mL)中の対応するアミン(0.22mmol、2当量)を添加した。生成した混合物をArgonaut Trident Automated Library Synthesizer(ALS)ステーション上で60℃で10時間撹拌した。窒素ガスを「注入(sparge)」して、難溶性炭酸カリウムを再懸濁させながら、樹脂を60℃で連続的に機械撹拌するようにTrident ALSステーションをプログラムした。16時間の加熱サイクルを通して、毎時1回30秒間窒素ガスを注入した。
各Argonaut Trident反応器バイアルに、以下の樹脂切断カクテル2mLを添加した:ジクロロメタン(100mL)、トリフルオロ酢酸(98mL)及び水(2mL)。切断カクテル中に懸濁させた樹脂をArgonaut Trident EATU合成ステーション上で室温で2時間振とうした。粗生成物含有溶液を別々のバイアルに捕捉した。樹脂を上記切断カクテルの第2のサイクルに処理し、ジクロロメタン(各2mL)を用いた3回の追加の樹脂洗浄物も同じ対応するバイアルに捕捉した。
ワインレブアミドアシル化化学反応の改変プロトコル(Tetrahedron Lett. 1977, 48, 4171)を、固体支持体に連結されたメチルエステル化合物から所望のカルボキサミドを直接生成するのに適用した。Biotage/Personal Chemistry、Smith Creator 0.5−2mLマイクロ波反応器バイアルに、上記段階2(触媒アミノ化)で調製された乾燥樹脂200mg(1.1mmol)を充填した。バイアルをアルゴンガスでパージし、放置した。無水DCM 2mLを含むアルゴンガスパージされた1ドラムバイアルに、適切なアミン0.045g(0.44mmol、4当量)、続いてトリメチルアルミニウム溶液225microL(2Mトルエン溶液)を充填した。バイアルをボルテックス撹拌機で30秒間撹拌し、室温で15分間放置し、その後全内容物を、乾燥樹脂を含むマイクロ波反応器バイアルに充填した。冷却しながらバイアルを110℃で10分間照射するようにプログラムされたSmith Creatorマイクロ波システム中にマイクロ波バイアルを置いた。加熱冷却サイクルの終了後、反応物をメタノール/水(1:1)でクエンチし、DMF(3×2mL、5min)、メタノール(3×2mL、5min)及びDCM(3×2mL、5min)で洗浄した。
各反応器バイアルに、以下の樹脂切断カクテル2mLを添加した:ジクロロメタン(100mL)、トリフルオロ酢酸(98mL)及び水(2mL)。切断カクテル中に懸濁させた樹脂を室内で2時間振とうした。粗生成物含有溶液を別々のバイアルに捕捉した。樹脂を上記切断カクテルの第2のサイクルに処理し、ジクロロメタン(各2mL)を用いた3回の追加の樹脂洗浄物も同じ対応するバイアルに捕捉した。
Argonaut Trident合成装置カセット4mLに、上記段階2(触媒アミノ化)で調製した乾燥樹脂200mg(0.11mmol)を仕込んだ。バイアルをアルゴンガスでパージし、無水THF 1mLを添加して、樹脂を前もって膨潤させた。懸濁した樹脂にリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.0M THF溶液)1.1mL(1.1mmol、10当量)、続いて塩化アンモニウム0.058g(1.1mol、10当量)を充填した。カセットを室温で60分間撹拌し、その後カセットの内容物を濾し、DMF(3×2mL、5min)、メタノール(3×2mL、5min)及びDCM(3×2mL、5min)で洗浄した。
各Argonaut Trident反応器バイアルに、以下の樹脂切断カクテル2mLを添加した:ジクロロメタン(100mL)、トリフルオロ酢酸(98mL)及び水(2mL)。切断カクテル中に懸濁させた樹脂をArgonaut Trident EATU合成ステーション上で室温で2時間振とうした。粗生成物含有溶液を別々のバイアルに捕捉した。樹脂を上記切断カクテルの第2のサイクルに処理し、ジクロロメタン(各2mL)を用いた3回の追加の樹脂洗浄物も同じ対応するバイアルに捕捉した。
ヒドロキシメチル基を種々の置換基を有するアミノメチル基に転化する場合、上記段階2(触媒アミノ化)から得られた樹脂200mg(0.11mmol)を含む4mL Argonaut Trident合成装置カセットを利用した。反応器バイアルの各々に塩化メタンスルホニル(0.085mL、1.1mmol、10当量)、及びジクロロメタン(2mL)中のトリエチルアミン(0.11mL、1.1mmol、10当量)を添加した。生成した混合物をArgonaut Trident Automated Library Synthesizer(ALS)ステーション上で周囲温度で2時間撹拌した。反応サイクルの終了後、樹脂から合成カクテルを抜き、Argonaut Trident EATU合成ステーションを用いて、DMF(3×2mL、5min)、メタノール(3×2mL、5min)、DCM(3×2mL、5min)及びTHF(3×2mL、5min)で洗浄した。
上記段階1で調製したメシル酸塩化合物をTHF 2mL中の適切なアミン(0.11mL、1.1mmol、10当量)に添加した。生成した混合物をArgonaut Trident Automated Library Synthesizer(ALS)ステーション上で60℃で5時間撹拌した。反応サイクルの終了後、樹脂を合成カクテルから濾し、Argonaut Trident EATU合成ステーションを用いて、DMF(3×2mL、5min)、メタノール(3×2mL、5min)及びDCM(3×2mL、5min)で洗浄した。
各Argonaut Trident反応器バイアルに、以下の樹脂切断カクテル2mLを添加した:ジクロロメタン(100mL)、トリフルオロ酢酸(98mL)及び水(2mL)。切断カクテル中に懸濁させた樹脂をArgonaut Trident EATU合成ステーション上で室温で2時間振とうした。粗生成物含有溶液を別々のバイアルに捕捉した。樹脂を上記切断カクテルの第2のサイクルに処理し、ジクロロメタン(各2mL)を用いた3回の追加の樹脂洗浄物も同じ対応するバイアルに捕捉した。下記は、幾つかの代表的化合物の分析HPLC/Massデータである。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 1.55(dq、J=3.90、3.54Hz、2H)1.73(d、J=14.51Hz、2H)1.92−2.03(m、2H)2.19(bs、3H)2.79(d、J=10.73Hz、2H)3.69(m、1H)5.89(bs、1H)6.78(d、J=8.54Hz、1H)7.61(dd、J=1.95Hz、1H)7.64(m、1H)7.93(d、J=7.56Hz、1H)。
EtOH(50mL)中の5−ブロモ−2−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン(5.12g、20mmol)の溶液に、EtOH(10mL)中の無水酢酸(4.7mL、50mmol)の溶液を0℃で添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発乾固(drieness)させ、ジエチルエーテルを用いて固体をすりつぶし(tritured)、ろ過して、N−(5−ブロモ−2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アセトアミド5.64gを得た(収率95%)。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm: 2.11(s、3H)7.39(m、2H)8.21(s、1H)9.87(s、1H)。
N−(4−ブロモ−2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アセトアミド
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 2.09(s、3H)7.57(dd、J=8.8及び2.2Hz、1H)7.63(m、1H)7.90(d、J=8.8Hz、1H)9.80(s、1H)、
N−(4−ブロモ−2−メトキシ−フェニル)−アセトアミド
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 2.07(s、3H)3.84(s、3H)7.07(dd、J=8.5及び2.2Hz、1H)7.20(d、J=2.2Hz、1H)7.89(d、J=8.5Hz、1H)9.17(s、1H)、
N−(2−アセチル−4−ブロモ−フェニル)−アセトアミド
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 2.10(s、3H)2.60(s、3H)7.75(dd、J=8.9及び2.4Hz、1H)8.04(d、J=2.4Hz、1H)8.11(d、J=8.9Hz、1H)10.94(s、1H)。
Pd2(dba)3(155mg、0.17mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)−ビフェニル(133mg、0.34mmol)、N−(5−ブロモ−2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アセトアミド(5.05g、17mmol))を、アルゴンを流した丸底フラスコに充填した。フラスコを排気し、アルゴンを充填した。LiN(TMS)2溶液(1M THF溶液、37.6mL)及びN−メチルピペラジン(2.3mL、20.5mmol)を添加し、反応混合物を3時間還流させた。次いで、反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。粗製固体を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/EtOH 90/10)によって精製して、N−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−トリフルオロメトキシ−フェニル]−アセトアミド4.78gを得た(収率88%)。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 2.06(s、3H)2.22(s、3H)2.45(m、4H)3.11(m、4H)6.75(dd、J=9.15及び3.05Hz、1H)7.17(dd、J=9.15及び1.46Hz、1H)7.41(bs、1H)9.54(s、1H)。
N−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−トリフルオロメトキシ−フェニル]−アセトアミド
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 2.01(s、3H)2.31(s、3H)2.54(m、4H)3.18(m、4H)6.85(bs、1H)6.93(dd、J=8.90及び2.68Hz、1H)7.51(d、J=8.90Hz、1H)9.43(s、1H)、
N−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アセトアミド
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 2.01(s、3H)2.26(s、3H)2.52(m、4H)3.12(m、4H)3.80(s、3H)6.42(dd、J=8.66及び2.56Hz、1H)6.58(d、J=2.56Hz、1H)7.59(d、J=8.66、1H)8.89(s、1H)。
EtOH(100mL)中のN−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−トリフルオロメトキシ−フェニル]−アセトアミド(4.75g、15mmol)の溶液をHCl 37%(35mL)で処理した。1時間還流後、混合物を濃縮し、ヘキサンを用いてすりつぶして、5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン三塩酸塩5.74gを定量収率で得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 2.82(d、J=4.76Hz 3H)3.1(m、4H)3.48(m、4H)6.24(dd、J=8.90及び2.93Hz、1H)6.40(d、J=2.93Hz、1H)6.98(dd、J=8.90及び1.34Hz、1H)10.31(bs、1H)。
4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン三塩酸塩
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 2.83(d、J=4.02Hz、3H)3.01(m、4H)3.47(m、4H)6.90(m、2H)7.01(m、1H)10.44(bs、1H)、
2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミン二塩酸塩
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 2.83(bs、3H)3.13(m、4H)3.47(m、4H)3.91(s、3H)6.62(dd、J=8.78及び2.56Hz、1H)6.80(d、J=2.56Hz、1H)7.27(d、J=8.78Hz、1H)9.77(bs、3H)10.72(bs、1H)、
1−[2−アミノ−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−エタノン塩酸塩
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 2.53(s、3H)2.82(bs、3H)2.98(m、4H)3.61(m、4H)6.84(d、J=8.54Hz、1H)7.15(dd、J=8.54及び2.56Hz、1H)7.27(d、J=2.56Hz、1H)10.40(bs、1H)。
1−(4−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−エタノン(4.5g、29.22mmol)をN−メチルピペラジン(5mL)を用いて130℃で3時間処理して、1−[2−ヒドロキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−エタノンを定量収率で得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 2.20(s、3H)2.39(m、4H)2.47(s、3H)3.35(m、4H)6.27(d、J=2.6Hz、1H)6.52(dd、J=9.15及び2.6Hz、1H)7.66(d、J=9.15Hz、1H)12.73(s、1H)。
5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−ニトロ−ベンゾニトリル
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 2.23(s、3H)2.43(m、4H)3.55(m、4H)7.28(d、J=9.63及び2.93Hz、1H)7.56(d、J=2.93Hz、1H)8.18(d、J=9.63Hz、1H)。
DMA(50mL)中の1−[2−ヒドロキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−エタノン(5.22g、22.2mmol)の溶液に、NaOH(2.67g、66.6mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、その後2−ブロモ−2−メチルプロパンアミド11.1g(66.7mmol)を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。NaOH 8.01g(200mmol)を添加し、生成した混合物を100℃で2時間撹拌し、次いで水50mLを添加し、混合物を100℃で1時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を濃縮し、次いでDCMで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、濃縮した。粗製固体を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/EtOH 95/5)によって精製して、標記化合物1.51gを得た(収率30%)。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 2.22(s、3H)2.37(m、4H)2.42(s、3H)3.23(m、4H)6.09(d、J=2.56Hz、1H)6.23(dd、J=9.15及び2.56Hz、1H)7.08(bs、2H)7.53(d、J=9.15Hz、1H)。
THF(50mL)中のPd(OAc)2(85mg、0.38mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)−ビフェニル(225mg、0.57mmol)、K3PO4(2.26g、10.68mmol)、4−ブロモ−1−メトキシ−2−ニトロ−ベンゼン(1.77g、7.63mmol)を、アルゴンを流した丸底フラスコに充填した。フラスコを排気し、アルゴンを充填した。N−メチルピペラジン(1.01mL、9.15mmol)を添加し、反応混合物を72時間還流させた。次いで、反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。粗製固体を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/EtOH 90/10)によって精製して、標記化合物1.05gを得た(収率55%)。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 2.22(s、3H)2.45(m、4H)3.09(m、4H)3.83(s、3H)7.22(d、J=9.27Hz、1H)7.26(dd、J=9.27及び2.93Hz、1H)7.35(d、J=2.93Hz、1H)。
MeOH(100mL)中の1−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−4−メチル−ピペラジン(1.0g、4.0mmol)の溶液をPd/C 10%(150mg)の存在下で35psiで2時間水素化した。混合物をセライトパッドによってろ過し、溶液を濃縮して、標記化合物0.8gを得た(収率90%)。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 2.21(s、3H)2.43(m、4H)2.94(m、4H)3.68(s、3H)4.55(s、2H)6.09(dd、J=8.66及び2.80Hz、1H)6.30(d、J=2.80Hz、1H)6.64(d、J=8.66Hz、1H)。
5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−アミノ−ベンゾニトリル
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 2.25(bs、3H)2.95(bs、4H)5.49(s、2H)6.74(d、J=9.02Hz、1H)6.85(d、J=2.80Hz、1H)7.10(dd、J=9.08、2.87Hz、1H)。
円筒状石英管に、4−フルオロ−1−メチル−2−ニトロ−ベンゼン(20.0g、129mmol)及びN−メチル−ピペラジン(26g、258mmol)を仕込んだ。反応物を200℃で48時間加熱した。溶媒を減圧除去し、残留物をDCMに溶解させた。溶液を水で2回洗浄し、有機相を無水Na2SO4を用いて脱水し、溶媒を減圧除去した。最終化合物(14.65g、収率48%)を褐色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 2.10(s、3H)2.82(s、3H)2.91−3.01(m、2H)3.06−3.21(m、2H)3.49(d、J=14.02Hz、2H)3.66(d、J=12.44Hz、2H)6.57(bs、1H)6.63(bs、1H)7.01(d、J=7.68Hz、1H)10.21(bs、1H)。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 5.40(s、4H)6.98(dd、J=8.72、2.38Hz、1H)7.05(d、J=1.83Hz、1H)7.11(m、1H)。
THF(50mL)中のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、Pd2(dba)3(1.1g、1.2mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)−ビフェニル(0.94g、2.4mmol)、5−ブロモ−2−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン(30.7g、120mmol)を、アルゴンを流した丸底フラスコに充填した。フラスコを排気し、アルゴンを充填した。LiN(TMS)2溶液(1M THF溶液、288mL)及びN−メチルピペラジン(26.7mL、194mmol)を添加し、反応物を1時間還流させた。次いで、反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドによってろ過した。有機相を濃縮し、残留物をDCM(200ml)に溶解させ、水(1×100ml)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4を用いて脱水し、溶媒を減圧蒸発させ、粗製固体をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/EtOH 90/10)によって精製して、5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン21.1gを淡褐色粉体として得た(収率64%)。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 2.23(s、3H)2.42−2.47(m、4H)3.02−3.08(m、4H)5.10(s、2H)6.16(dd、J=8.90、2.93Hz、1H)6.33(d、J=2.93Hz、1H)6.90(dd、J=8.90、1.46Hz、1H)。
N−[2−アミノ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アセトアミド
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 2.03(s、3H)2.23(s、3H)2.42−2.47(m、4H)3.02−3.08(m、4H)5.10(s、2H)6.70(dd、J=8.72、2.74Hz、1H)7.22(d、J=9.02Hz、1H)7.34(d、J=2.80Hz、1H)、
5−((S)−2−ベンジルオキシメチル−4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 2.87(s、3H)4.46−4.50(m、1H)4.52−4.56(m、1H)6.21(dd、J=9.02、2.93Hz、1H)6.37(d、J=3.05Hz、1H)6.93−6.97(m、1H)7.22−7.38(m、5H)10.19(br.s.、1H)、
5−((R)−2−ベンジルオキシメチル−4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン。
HCl 6N(1mL)中の5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン(275mg、1mmol)の溶液に、シアナミド(336mg、8.0mmol)を添加し、反応物を60℃で1時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水(3mL)で希釈し、DCM(10mL)で抽出した。NaOH 2NをpH>11まで添加した。水相をEt2O(3×10mL)で抽出し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、濃縮した。残留物をジエチルエーテルから結晶化させて、標記化合物(240mg、収率76%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 2.21(s、3H)2.39−2.45(m、4H)3.05−3.11(m、4H)6.40(br.s.、1H)6.45(dd、J=8.90、3.05Hz、1H)6.99(dd、J=8.96、1.16Hz、1H)。
1H NMR(401MHz、DMSO−d6)δ ppm 1.31(t、J=7.07Hz、3H)2.23(s、3H)2.43−2.48(m、4H)2.83(t、J=7.68Hz、2H)2.94−3.00(m、2H)3.12−3.18(m、4H)3.55−3.64(m、2H)4.29(q、J=7.15Hz、2H)4.59(t、J=5.67Hz、1H)4.65(t、J=5.37Hz、2H)6.80(dd、J=9.15、3.05Hz、1H)7.21(s、1H)7.21−7.24(m、1H)8.36(s、1H)8.90(s、1H)。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)β ppm 2.22(s、3H)2.42−2.48(m、4H)2.72(t、J=7.74Hz、2H)2.93(t、J=7.62Hz、2H)3.12−3.17(m、4H)3.57−3.63(m、2H)4.53−4.59(m、3H)6.76(dd、J=9.15、3.05Hz、1H)7.20(dd、J=9.02、1.34Hz、1H)7.32(d、J=2.93Hz、1H)8.26(s、1H)8.65(s、1H)。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 2.24(s、3H)2.46(br.s.、4H)2.80(t、J=7.62Hz、2H)2.98(t、J=7.62Hz、2H)3.15(br.s.、4H)3.64(q、J=5.49Hz、2H)4.59(t、J=5.79Hz、1H)4.63(t、J=5.37Hz、2H)6.79(dd、J=8.96、2.99Hz、1H)7.19−7.24(m、1H)7.24(br.s.、1H)7.25(d、J=2.93Hz、1H)7.43(s、1H)8.34(s、1H)8.85(s、1H)。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 2.22(s、3H)2.45−2.48(m、4H)2.84(t、J=7.62Hz、2H)3.00(t、J=7.50Hz、2H)3.16−3.20(m、4H)6.71(br.s.、1H)7.19(dd、J=9.02、1.34Hz、1H)7.32(br.s.、1H)7.49(br.s.、1H)8.34(br.s.、1H)8.36(s、1H)。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 2.22(s、3H)2.42−2.48(m、4H)2.81(t、J=7.68Hz、2H)2.99(t、J=7.80Hz、2H)3.12−3.18(m、4H)3.84(t、J=5.91Hz、2H)4.87(t、J=5.91Hz、2H)6.81(dd、J=9.08、2.99Hz、1H)7.19(d、J=2.93Hz、1H)7.21−7.26(m、1H)7.29−7.33(m、1H)7.46(s、1H)8.36(s、1H)8.92(s、1H)。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 2.22(s、3H)2.39−2.47(m、4H)2.83(t、J=7.80Hz、2H)3.01(t、J=7.74Hz、2H)3.12−3.20(m、4H)4.90(d、J=8.7Hz、1H)5.89(d、J=15.4Hz、1H)6.81(dd、J=9.15、2.93Hz、1H)7.18−7.32(m、2H)7.43(s、1H)7.66(s、1H)8.33(dd、J=15.4、8.7Hz、1H)8.39(s、1H)9.05(s、1H)。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 1.89−2.01(m、2H)2.63−2.72(m、2H)2.79−2.86(m、2H)2.84(d、J=4.63Hz、3H)2.96−3.04(m、2H)3.07−3.24(m、4H)3.38−3.42(m、2H)3.84(d、J=11.83Hz、2H)4.71(t、J=6.46Hz、2H)6.89(dd、J=9.21、2.99Hz、1H)7.30(dd、J=8.96、1.16Hz、1H)7.33−7.37(m、2H)7.46(br.s.、1H)7.92(br.s.、3H)8.38(s、1H)9.09(s、1H)。
1−(3−アミノ−エチル)−8−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド塩酸塩(A51B12C1Z)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 2.80−2.84(m、2H)2.86(d、J=4.76Hz、3H)2.97−3.03(m、2H)3.06−3.28(m、4H)3.81(d、J=0.61Hz、2H)4.90−4.96(m、2H)6.87(dd、J=9.08、2.99Hz、2H)7.28−7.33(m、2H)7.38(br.s.、2H)7.41(d、J=2.68Hz、1H)7.75(br.s.、1H)8.19(br.s.、3H)8.38(s、1H)9.17(s、1H)。
無水DMF(20mL)中の5−ブロモ−2−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン(0.43g、1.68mmol)、炭酸セシウム(1.65g、5.06mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(ii)ジクロリドとジクロロメタンの複合体(1:1)(0.08g、0.1mmol)を、アルゴンを流した丸底フラスコに充填した。フラスコを排気し、アルゴンを充填した。無水DMF(10mL)中の1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン(0.45g、2.01mmol)の溶液を懸濁液に添加し、反応混合物を80℃で3時間加温した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水(100mL)で希釈し、DCM(2×50mL)で抽出し、混合有機相を1N HCl溶液(50mL)で抽出した。炭酸水素ナトリウムを添加して水層を塩基性にし、EtOAc(2×50mL)で抽出した。混合有機相を無水Na2SO4を用いて脱水し、溶媒を減圧除去し、粗製固体をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH 90/10)によって精製して、中間体を淡褐色固体(0.3g、収率65%)として得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 2.29(s、3H)2.38−2.44(m、2H)2.58(t、J=5.55Hz、2H)3.02(d、J=2.32Hz、2H)5.29(s、2H)6.03(t、J=3.48Hz、1H)6.64(dd、J=8.54、2.19Hz、1H)6.86(d、J=2.32Hz、1H)7.03(dd、J=8.54、1.34Hz、1H)。
EtOH(20mL)中の5−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン(0.3g、1.10mmol)、10%Pd/C触媒(100mg)の懸濁液をParr装置中に40psiで6時間水素化した。混合物をセライトパッドによってろ過し、溶媒を減圧除去し、粗製残留物をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/MeOH/NH3 95/05/005)によって精製して、標記化合物を淡褐色固体(0.17g、収率56%)として得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 1.56(qd、J=12.32、3.54Hz、2H)1.68(d、J=11.80Hz、2H)1.93(t、J=11.20Hz、2H)2.18(s、3H)2.30(tt、J=12.00、3.66Hz、1H)2.84(d、J=11.34Hz、2H)5.22(s、2H)6.43(dd、J=8.41、2.07Hz、1H)6.67(d、J=2.19Hz、1H)6.98(dq、J=8.37、1.50Hz、1H)。
無水DMF(43mL)中のサルコシンメチルエステル塩酸塩(2.8g、18.6mmol)の溶液に、DIPEA(3ml、16.9mmol)を添加し、混合物を室温で20分間撹拌した。次いで、THF(160mL)、EDDQ塩酸塩(3.2g、16.9mmol)及びBOC−D−セリン(5.0g、16.9mmol)を添加し、反応混合物を同じ温度で2時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残留物をAcOEtに溶解させた。溶液を水、1N HCl及びNaHCO3飽和溶液で洗浄し、有機相を無水Na2SO4を用いて脱水した。溶液を濃縮して、無色オイル5g(収率75%)を得、DCM(325mL)で希釈した。TFA(325mL)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残留物をMeOH(400mL)に溶解させた。TEA(21.5mL、149mmol)を添加し、溶液をN2雰囲気下で2時間還流させた。溶媒を減圧除去し、残留物をDCMに溶解させた。溶液を水で2回洗浄し、有機相を無水Na2SO4を用いて脱水した。溶媒を減圧除去し、粗製物をEt2Oで希釈し、上澄みを流して、最終化合物(1.93g、収率63%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 2.83(s、3H)3.56(dd、J=9.63、2.80Hz、1H)3.77−3.83(m、2H)3.87−3.92(m、1H)3.95(q、J=2.68Hz、1H)4.45−4.53(m、2H)7.25−7.31(m、3H)7.33−7.38(m、2H)8.23(br.s.、1H)。
(S)−3−ベンジルオキシメチル−1−メチル−ピペラジン−2,5−ジオン
THF(30mL)中の(R)−3−ベンジルオキシメチル−1−メチル−ピペラジン−2,5−ジオン(1.93g、7.78mmol)の溶液に、THF中のLiAlH4 1M(15mL、15.5mmol)を30分間滴下し、溶液をN2雰囲気下で3時間還流させた。反応物を0℃に冷却し、水(100mL)で希釈した。次いで、15%NaOH水溶液4mLを添加した。1時間後、水100mLを添加し、反応物を終夜撹拌した。白色沈殿をろ別し、DCMで洗浄した。溶媒を減圧除去し、残留物をEt2Oで希釈し、上澄みを流した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH/メタノール中の7N NH3、90:9:1)によって精製して、所望の化合物(1.43g、収率83.5%)を黄色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 1.61(t、J=10.12Hz、1H)1.85(td、J=10.82、3.23Hz、1H)2.13(s、3H)2.57−2.67(m、4H)2.83−2.89(m、1H)3.29−3.34(m、2H)4.47(s、2H)7.23−7.40(m、5H)。
(R)−3−ベンジルオキシメチル−1−メチル−ピペラジン
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 2.79−2.84(m、2H)2.87(s、3H)2.95−3.02(m、2H)4.17(s、3H)6.82(dd、J=9.15、2.93Hz、1H)7.25−7.29(m、1H)7.32(d、J=3.05Hz、1H)8.36(s、1H)9.00(s、1H)。
8−[5−((R)−2−ヒドロキシメチル−4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ]−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(A115B1C1Z)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 2.79(t、J=7.68Hz、2H)2.97(t、J=7.68Hz、2H)3.34(t、J=11.50Hz、2H)3.50(s、3H)3.65(t、J=5.42Hz、2H)3.69(t、J=11.70Hz、2H)3.71−3.75(m、2H)3.77(t、J=10.30Hz、2H)4.63(t、J=5.42Hz、2H)6.88(dd、J=9.08、2.99Hz、1H)7.24(br.s.、1H)7.28(dq、J=9.02、1.10Hz、1H)7.36(d、J=2.93Hz、1H)7.39(m、1H)8.34(s、1H)8.95(s、1H)。
Claims (14)
- 式(I)の化合物、又はその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、水和物、溶媒和化合物、N酸化物、若しくは医薬として許容される塩。
R1は、式:
のオルト置換アリールアミノであり、
R2は、水素であり、又は直鎖若しくは分枝C1−C6アルキル、直鎖若しくは分枝C2−C6アルケニル、直鎖若しくは分枝C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル及びヘテロシクリルから選択される置換されていてもよい基であり、
R3はCO−OR’又はCO−NR’R”である(式中、R’及びR”は、各々独立に、水素であり、又は直鎖若しくは分枝C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル及びヘテロシクリルから選択される置換されていてもよい基であり、又はR’及びR”は、それらが結合した窒素原子と一緒に、N、O若しくはSから選択される1個の追加のヘテロ原子を含んでもよい、置換されていてもよいヘテロシクリル基を形成し得る。)。) - R3がCO−OH又はCO−NR’R”である(R’及びR”は請求項1に定義されたとおりである。)、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- R2が、置換されていてもよい直鎖又は分枝の、C1−C6アルキル又はC2−C6アルケニルである、請求項1又は2に記載の式(I)の化合物。
- R3がCO−NR’R”である(R’及びR”は請求項1に定義されたとおりである。)、請求項1から3のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- 以下からなる群から選択される化合物、又は医薬として許容されるその塩
8−[2−アセチル−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(A39B1C1Z)、
8−[2−アセチル−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−1−(2−フルオロ−エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(A39B2C1Z)、
1−メチル−8−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(A51B1C1Z)、
エチル1−メチル−8−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキシラート(A51B1C2Z)、
1−メチル−8−[2−メトキシ−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(A85B1C1Z)、
8−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ]−1−(2−フルオロ−エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(A51B2C1Z)、
1−メチル−8−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(A48B1C1Z)、
1−メチル−8−(2−トリフルオロメトキシ−5−ピペラジン−1−イル−フェニルアミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(A97B1C1Z)、
1−メチル−8−[2−メチル−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(A98B1C1Z)、
1−メチル−8−[5−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−2−トリフルオロメトキシフェニルアミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(A99B1C1Z)、
1−メチル−8−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボン酸メチルアミド(A51B1C4Z)、
1−メチル−8−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボン酸メチルアミド(A85B1C4Z)、
1−メチル−8−[2−メチル−5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニルアミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(A87B1C1Z)、
1−メチル−8−[2−メチル−4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニルアミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(A86B1C1Z)、
1−メチル−8−{2−トリフルオロメトキシ−5−[(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−アミノ]−フェニルアミノ}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(A82B1C1Z)、
カリウム8−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ]−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキシラート(A51B1C3Z)、
1−エチル−8−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(A51B7C1Z)、
1−メチル−8−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド(A51B1C7Z)、
1−(2−ヒドロキシ−エチル)−8−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(A51B5C1Z)、
8−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ]−1−ビニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(A51B10C1Z)、
1−(2−クロロ−エチル)−8−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(A51B9C1Z)、
8−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(A51B8C1Z)、
カリウム1−(2−ヒドロキシ−エチル)−8−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキシラート(A51B5C3Z)、
エチル1−(2−ヒドロキシ−エチル)−8−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキシラート(A51B5C2Z)、
1−メチル−8−[5−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−2−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(A113B1C1Z)、
1−メチル−8−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−2−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(A114B1C1Z)、
8−(5−ブロモ−2−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(A49B1C1Z)、及び
8−(5−ブロモ−2−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(A49B8C1Z)。 - st.1) 式(II)の化合物を、
R2−NHNH2 (III)
(式中、R2は請求項1に定義されたとおりである。)
酢酸の存在下で反応させて式(IV)の化合物を生成させること、
場合によっては、R2が水素である式(IV)の化合物を式(V)の化合物でアルキル化して、
R2−Y (V)
(式中、Yは適切な脱離基であり、R2は、上で定義されたとおりであるが、水素ではない。)
R2が上で定義されたとおりであるが、水素ではない式(IV)の化合物を生成させること、
st.2) 式(IV)の化合物をジメチルホルムアミド−ジ−tert−ブチルアセタール又はジメチルホルムアミド−ジイソプロピルアセタールと反応させて、式(VI)の化合物を生成させること
st3.) 択一的段階(st.3a)又は(st.3b)のどちらか一方に従って、式(VI)の化合物を
st.3a) グアニジンと反応させて、式(VII)の化合物(式中、R2は、上で定義されたとおりである。)を生成させ、生成した式(VII)の化合物のアミノ基をヨウ素に転化し、次いで生成した式(VIII)のヨウ素誘導体を式R1−H(IX)のオルト置換アリールアミン(式中、R1は請求項1に定義されたとおりである。)と反応させて、式(I)の化合物を生成させること、
st.3b) 式(X)のグアニジン誘導体と反応させて、
R1−C(=NH)NH2 (X)
(式中、R1は上で定義されたとおりである。)
式(I)の化合物を生成させること
場合によっては、式(I)の化合物を式(I)の別の誘導体及び/又は医薬として許容されるその塩に転化すること
を含む、請求項1に定義された式(I)の化合物を調製する方法。 - 式(I)の化合物が、
st.4.) 請求項6で定義された式(VIII)の化合物のエトキシカルボニル基を酸性又は塩基性加水分解によって式(XIII)の化合物又は対応する塩に転化すること、生成した式(XIII)の化合物又は対応する塩を、塩基性条件下及び適切な縮合剤の存在下での式R’R”−NH(XI)のアミン(式中、R’及びR”は請求項1に定義されたとおりである。)との反応によって式(XIV)の化合物に転化すること、式(XIV)の化合物を式R1−H(IX)のオルト置換アリールアミン(式中、R1は請求項1に定義されたとおりである。)と反応させて式(I)の化合物を得ること
場合によっては、式(I)の化合物を式(I)の別の誘導体及び/又は医薬として許容されるその塩に転化すること
を含む方法によって調製されることを特徴とする、請求項6に記載の式(I)の化合物を調製する方法。 - 式(I)の化合物から式(I)の別の化合物への任意選択の転化が、以下の反応の1つ以上によって実施されることを特徴とする、請求項6又は7に記載の式(I)の化合物を調製する方法:
a) R3がエトキシカルボニルである式(I)の化合物を水酸化アンモニウム処理によって、R3がアミノカルボニルである式(I)の化合物に転化すること、
である式(I)の化合物を、式R’R”−NH(XI)のアミン(式中、R’及びR”は請求項1に定義されたとおりである。)で処理して、R’4、R”4又はR’’’4が基−NR’R”である式(I)の化合物に転化すること。 - 請求項1に記載の式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩の治療有効量並びに少なくとも1種類の医薬として許容される賦形剤、担体及び/又は希釈剤を含む、薬剤組成物。
- 抗癌治療における同時、別個又は逐次使用のための複合製剤として、請求項1に記載の式(I)の化合物若しくは医薬として許容されるその塩又は請求項9に記載のその薬剤組成物及び1種類又はそれ以上の化学療法剤とを含む、製品又はキット。
- 医薬品として使用するための、請求項1に記載の式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩。
- 癌治療方法用の、請求項1に記載の式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩。
- 抗癌活性を有する医薬品の製造における、請求項1に記載の式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩の使用。
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