JP5448557B2

JP5448557B2 - Eye drops for nonionic silicone hydrogel contact lenses

Info

Publication number: JP5448557B2
Application number: JP2009112177A
Authority: JP
Inventors: 一宏福嶋
Original assignee: Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2008-05-29
Filing date: 2009-05-01
Publication date: 2014-03-19
Anticipated expiration: 2029-05-01
Also published as: JP2010120922A

Description

本発明は、非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ表面への角膜細胞の接着を抑制することができる非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤に関する。 The present invention relates to an eye drop for a nonionic silicone hydrogel contact lens capable of suppressing adhesion of corneal cells to the surface of the nonionic silicone hydrogel contact lens.

近年、コンタクトレンズ（CL）の装用者が増えており、中でもソフトコンタクトレンズ（SCL）の装用者が増えている。一般的に、ソフトコンタクトレンズを装用した場合には、大気からの酸素供給量が低下し、その結果として角膜上皮細胞の分裂抑制や角膜肥厚につながる場合があることが指摘されている。そのため、より高い酸素透過性を有するソフトコンタクトレンズの開発が進められてきた。 In recent years, the number of wearers of contact lenses (CL) has increased, and in particular, the number of wearers of soft contact lenses (SCL) has increased. In general, it has been pointed out that when a soft contact lens is worn, the amount of oxygen supplied from the atmosphere decreases, which may result in suppression of corneal epithelial cell division and thickening of the cornea. Therefore, development of soft contact lenses having higher oxygen permeability has been advanced.

シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズは、そのような背景の下、高酸素透過性を有するソフトコンタクトレンズとして近年開発されてきたものである。シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズは、ハイドロゲルにシリコーンを配合することにより、従来のハイドロゲルコンタクトレンズの数倍の酸素透過性を実現する。従って、ソフトコンタクトレンズの弱点である酸素供給不足を改善することができ、酸素不足に伴う角膜に対する悪影響を大幅に抑制できるものとして、大きく期待されている。 Under such circumstances, silicone hydrogel contact lenses have been developed in recent years as soft contact lenses having high oxygen permeability. Silicone hydrogel contact lenses achieve oxygen permeability several times that of conventional hydrogel contact lenses by blending silicone with hydrogel. Therefore, it is highly expected that the oxygen supply shortage, which is a weak point of the soft contact lens, can be improved and the adverse effects on the cornea due to the oxygen shortage can be greatly suppressed.

一般に、ソフトコンタクトレンズ装用者の眼に適用される点眼剤については、安全性等の影響を十分に考慮して設計することが不可欠である。特に、ソフトコンタクトレンズは、素材によってイオン性の有無や含水率の高低等が種々異なるため、ソフトコンタクトレンズ装用者の眼に適用される点眼剤は、適用されるソフトコンタクトレンズの性質に応じて製剤設計を行うことが肝要である。従来、ケトチフェン及びその塩は、抗アレルギー効果の付与を目的として点眼剤に使用されているが（特許文献１−２参照）、これらがシリコーンハイドロゲルコンタクトレンズに及ぼす影響については報告されていない。ましてや、従来技術からは、特定量以上のケトチフェン及び／又はその塩が、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ装用者の眼組織に及ぼす影響については、推認すらできないのが現状である。 In general, it is indispensable to design eye drops applied to the eyes of a soft contact lens wearer with sufficient consideration of safety and other effects. In particular, soft contact lenses vary in the presence or absence of ionicity and the level of moisture content depending on the material, so eye drops applied to the eyes of soft contact lens wearers depend on the nature of the applied soft contact lens. It is important to design the drug product. Conventionally, ketotifen and salts thereof have been used in eye drops for the purpose of imparting an antiallergic effect (see Patent Document 1-2), but the effect of these on silicone hydrogel contact lenses has not been reported. Moreover, from the prior art, the influence of a specific amount or more of ketotifen and / or a salt thereof on the eye tissue of the silicone hydrogel contact lens wearer cannot be inferred.

特開２００４−１７５７７１号公報JP 2004-175771 A 特開２００４−３１５３６５号公報JP 2004-315365 A

本発明者等は、各種ソフトコンタクトレンズについて種々の検討を行っていたところ、全く予想していなかったことに、非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ（以下、非イオン性SHCLと略記する）のレンズ表面は、角膜上皮細胞の接着性が著しく高いという全く新しい知見を得た。このような角膜上皮細胞の接着性が高いコンタクトレンズは、コンタクトレンズの装用時（装用中）にレンズに角膜細胞が接着して角膜上でレンズが動く度に、又はレンズを外す際等に、眼組織から該細胞を剥離させて、角膜表面の損傷やそれに伴う痛みを発生させる恐れがあり、ひいてはコンタクトレンズ使用者のＱＯＬ（Quality of Life）を著しく低下させることにもなる。更に、SHCLは、他のソフトコンタクトレンズに比して比較的長期に亘って連続装用される場合が多いことを考慮すると、長期間の連続装用によって生じる角膜上皮細胞の非イオン性SHCLへの接着は、重大な眼疾患又は眼粘膜症状を引き起こす一因にもなりかねない。 The present inventors have conducted various studies on various soft contact lenses and have not anticipated them at all. A lens of a nonionic silicone hydrogel contact lens (hereinafter abbreviated as nonionic SHCL). The surface obtained a completely new finding that the adhesion of corneal epithelial cells was remarkably high. Such a contact lens with high adhesion of corneal epithelial cells, when the contact lens is worn (during wearing), the corneal cell adheres to the lens every time the lens moves on the cornea, or when the lens is removed, The cells may be detached from the eye tissue to cause damage to the corneal surface and pain associated therewith, and as a result, the QOL (Quality of Life) of the contact lens user is significantly reduced. Furthermore, considering that SHCL is often continuously worn over a relatively long period of time compared to other soft contact lenses, adhesion of corneal epithelial cells to nonionic SHCL caused by long-term continuous wear Can contribute to serious eye disease or ocular mucosal symptoms.

そこで、角膜上皮細胞の非イオン性SHCLへの接着を抑制できる非イオン性SHCL用点眼剤、とりわけ、非イオン性SHCLの装用時（装用中）に点眼可能であって非イオン性SHCL表面への角膜上皮細胞接着を抑制できる点眼剤の開発が求められている。 Therefore, non-ionic SHCL eye drops that can inhibit the adhesion of corneal epithelial cells to non-ionic SHCL, especially when non-ionic SHCL is worn (during wearing) and can be applied to the surface of non-ionic SHCL. There is a demand for the development of eye drops that can suppress corneal epithelial cell adhesion.

本発明者は、前記課題を解決するために鋭意検討した結果、０．０１ｗ／ｖ％以上のケトチフェン及び／又はその塩を使用することにより、角膜上皮細胞の非イオン性SHCLへの接着を著しく抑制できることを見出した。更に、本発明者は、界面活性剤単独では非イオン性SHCLへの角膜上皮細胞の接着を抑制できないものの、０．０１ｗ／ｖ％以上のケトチフェン及び／又はその塩と共に、界面活性剤を用いることによって、角膜上皮細胞の非イオン性SHCLへの接着抑制効果が相乗的に著しく高められることを見出した。そして更に、０．０１ｗ／ｖ％以上のケトチフェン及び／又はその塩と共に、アズレンスルホン酸及び／又はその塩を用いることによっても、格段顕著に、角膜上皮細胞の非イオン性SHCLへの接着抑制効果を向上できることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて、更に改良を重ねることにより完成したものである。 As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventor remarkably adhered corneal epithelial cells to nonionic SHCL by using 0.01 w / v% or more of ketotifen and / or a salt thereof. It was found that it can be suppressed. Furthermore, although the present inventors cannot suppress the adhesion of corneal epithelial cells to nonionic SHCL with a surfactant alone, the present inventors use a surfactant together with 0.01 w / v% or more of ketotifen and / or a salt thereof. It was found that the effect of suppressing the adhesion of corneal epithelial cells to nonionic SHCL is remarkably enhanced. Furthermore, by using azulenesulfonic acid and / or a salt thereof together with 0.01 w / v% or more of ketotifen and / or a salt thereof, the effect of suppressing the adhesion of corneal epithelial cells to nonionic SHCL is remarkably remarkable. It was found that can be improved. The present invention has been completed by making further improvements based on such findings.

即ち、本発明は、下記に掲げる非イオン性SHCL用点眼剤を提供する。
項１．ケトチフェン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種のケトチフェン類を０．０１ｗ／ｖ％以上の割合で含有することを特徴とする、非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤。
項２．ケトチフェン類としてフマル酸ケトチフェンを含む、項１に記載の非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤。
項３．非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズの含水率が３５％以下である、項１又は２に記載の非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤。
項４．更に界面活性剤を含有する、項１乃至３のいずれかに記載の非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤。
項５．界面活性剤として非イオン性界面活性剤を含む、項４に記載の非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤。
項６．界面活性剤として、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類からなる群より選択される少なくとも１種を含む、項４又は５に記載の非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤。
項７．更にアズレンスルホン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種のアズレンスルホン酸類を含有する、項１乃至６のいずれかに記載の非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤。
項８．アズレンスルホン酸類として、アズレンスルホン酸ナトリウムを含む、項７に記載の非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤。 That is, the present invention provides the following eye drops for nonionic SHCL.
Item 1. An ophthalmic solution for nonionic silicone hydrogel contact lenses, comprising at least one ketotifen selected from the group consisting of ketotifen and a salt thereof in a proportion of 0.01 w / v% or more.
Item 2. Item 2. The ophthalmic solution for nonionic silicone hydrogel contact lenses according to Item 1, comprising ketotifen fumarate as ketotifens.
Item 3. Item 3. The eye drop for a nonionic silicone hydrogel contact lens according to Item 1 or 2, wherein the water content of the nonionic silicone hydrogel contact lens is 35% or less.
Item 4. Item 4. The ophthalmic solution for nonionic silicone hydrogel contact lenses according to any one of Items 1 to 3, further comprising a surfactant.
Item 5. Item 5. An ophthalmic solution for nonionic silicone hydrogel contact lenses according to Item 4, comprising a nonionic surfactant as a surfactant.
Item 6. Item 5. An ophthalmic solution for nonionic silicone hydrogel contact lenses according to item 4 or 5, which contains at least one selected from the group consisting of polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters and polyoxyethylene hydrogenated castor oil as a surfactant. Agent.
Item 7. Item 7. The ophthalmic solution for nonionic silicone hydrogel contact lenses according to any one of Items 1 to 6, further comprising at least one azulenesulfonic acid selected from the group consisting of azulenesulfonic acid and a salt thereof.
Item 8. Item 8. An ophthalmic solution for nonionic silicone hydrogel contact lenses according to Item 7, comprising sodium azulenesulfonate as azulenesulfonic acids.

また、本発明は、下記に掲げる、非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズに対する角膜上皮細胞の接着抑制方法を提供する。
項９．ケトチフェン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種のケトチフェン類を０．０１ｗ／ｖ％以上の割合で含有する非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤と、非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズとを接触させることを特徴とする、非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズに対する角膜上皮細胞の接着抑制方法。
項１０．ケトチフェン類としてフマル酸ケトチフェンを含む、項９に記載の接着抑制方法。
項１１．非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズの含水率が３５％以下である、項９又は１０に記載の接着抑制方法。
項１２．非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤が、更に界面活性剤を含むものである、項９乃至１１のいずれかに記載の接着抑制方法。
項１３．界面活性剤として非イオン性界面活性剤を含む、項１２に記載の接着抑制方法。
項１４．界面活性剤として、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類からなる群より選択される少なくとも１種を含む、項１２又は１３に記載の接着抑制方法。
項１５．非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤が、更にアズレンスルホン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種のアズレンスルホン酸類を含むものである、項９乃至１４のいずれかに記載の接着抑制方法。
項１６．アズレンスルホン酸類として、アズレンスルホン酸ナトリウムを含む、項１５に記載の接着抑制方法。 Moreover, this invention provides the adhesion suppression method of the corneal epithelial cell with respect to a nonionic silicone hydrogel contact lens hung up below.
Item 9. Eye drops for a nonionic silicone hydrogel contact lens containing at least one ketotifen selected from the group consisting of ketotifen and a salt thereof at a ratio of 0.01 w / v% or more, and a nonionic silicone hydrogel contact A method for suppressing adhesion of corneal epithelial cells to a nonionic silicone hydrogel contact lens, comprising contacting the lens.
Item 10. Item 10. The adhesion suppression method according to Item 9, comprising ketotifen fumarate as ketotifen.
Item 11. Item 11. The adhesion suppression method according to Item 9 or 10, wherein the water content of the nonionic silicone hydrogel contact lens is 35% or less.
Item 12. Item 12. The adhesion suppression method according to any one of Items 9 to 11, wherein the eye drop for a nonionic silicone hydrogel contact lens further contains a surfactant.
Item 13. Item 13. The adhesion suppression method according to Item 12, comprising a nonionic surfactant as the surfactant.
Item 14. Item 14. The adhesion suppression method according to Item 12 or 13, comprising at least one selected from the group consisting of polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters and polyoxyethylene hydrogenated castor oil as a surfactant.
Item 15. Item 15. The adhesion suppression according to any one of Items 9 to 14, wherein the eye drop for a nonionic silicone hydrogel contact lens further comprises at least one azulene sulfonic acid selected from the group consisting of azulene sulfonic acid and a salt thereof. Method.
Item 16. Item 16. The adhesion suppression method according to Item 15, comprising sodium azulenesulfonate as azulenesulfonic acids.

また、本発明は、下記に掲げる、点眼剤に非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズに対する角膜上皮細胞の接着抑制効果を付与する方法を提供する。
項１７．非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤に、ケトチフェン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種のケトチフェン類を０．０１ｗ／ｖ％以上の割合で配合することを特徴とする、非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤に非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズに対する角膜上皮細胞の接着抑制効果を付与する方法。
項１８．ケトチフェン類としてフマル酸ケトチフェンを含む、項１７に記載の付与方法。
項１９．非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズの含水率が３５％以下である、項１７又は１８に記載の付与方法。
項２０．非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤に、更に界面活性剤を配合する、項１７乃至１９のいずれかに記載の付与方法。
項２１．界面活性剤として非イオン性界面活性剤を含む、項２０に記載の付与方法。
項２２．界面活性剤として、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類からなる群より選択される少なくとも１種を含む、項２０又は２１に記載の付与方法。
項２３．非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤に、更にアズレンスルホン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種のアズレンスルホン酸類を配合する、項１７乃至２２のいずれかに記載の付与方法。
項２４．アズレンスルホン酸類として、アズレンスルホン酸ナトリウムを含む、項２３に記載の付与方法。 Moreover, this invention provides the method of providing the adhesion | attachment inhibitory effect of the corneal epithelial cell with respect to a nonionic silicone hydrogel contact lens to the eyedrops hung up below.
Item 17. A nonionic silicone hydrogel contact lens ophthalmic solution is formulated with at least one ketotifen selected from the group consisting of ketotifen and a salt thereof at a ratio of 0.01 w / v% or more, A method of imparting an adhesion inhibitory effect of corneal epithelial cells to a nonionic silicone hydrogel contact lens on an eye drop for an ionic silicone hydrogel contact lens.
Item 18. Item 18. The application method according to Item 17, comprising ketotifen fumarate as ketotifen.
Item 19. Item 19. The application method according to Item 17 or 18, wherein the water content of the nonionic silicone hydrogel contact lens is 35% or less.
Item 20. Item 20. The application method according to any one of Items 17 to 19, wherein a surfactant is further added to the ophthalmic solution for nonionic silicone hydrogel contact lenses.
Item 21. Item 21. The application method according to Item 20, comprising a nonionic surfactant as the surfactant.
Item 22. Item 22. The application method according to Item 20 or 21, comprising as the surfactant, at least one selected from the group consisting of polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters and polyoxyethylene hydrogenated castor oil.
Item 23. Item 23. The application method according to any one of Items 17 to 22, wherein the ophthalmic solution for nonionic silicone hydrogel contact lenses is further blended with at least one azulenesulfonic acid selected from the group consisting of azulenesulfonic acid and a salt thereof. .
Item 24. Item 24. The application method according to Item 23, comprising sodium azulenesulfonate as azulenesulfonic acids.

更に、本発明は、下記に掲げる使用をも提供する。
項２５．０．０１ｗ／ｖ％以上の、ケトチフェン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種のケトチフェン類の、非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤の製造のための使用。
項２６．０．０１ｗ／ｖ％以上の、ケトチフェン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種のケトチフェン類の、非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズに対する角膜上皮細胞の接着を抑制するための点眼剤の製造のための使用。
項２７．ケトチフェン類としてフマル酸ケトチフェンを含む、項２５又は２６のいずれかに記載の使用。
項２８．非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズの含水率が３５％以下である、項２５乃至２７のいずれかに記載の使用。
項２９．非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤が、更に界面活性剤を含有する、項２５乃至２８のいずれかに記載の使用。
項３０．界面活性剤として非イオン性界面活性剤を含む、項２９に記載の使用。
項３１．界面活性剤として、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類からなる群より選択される少なくとも１種を含む、項２９又は３０のいずれかに記載の使用。
項３２．非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤が、更にアズレンスルホン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種のアズレンスルホン酸類を含有する、項２５乃至３１のいずれかに記載の使用。
項３３．アズレンスルホン酸類として、アズレンスルホン酸ナトリウムを含む、項３２に記載の使用。 Furthermore, the present invention also provides the uses listed below.
Item 25. Use of at least one ketotifen selected from the group consisting of ketotifen and a salt thereof in an amount of 0.01 w / v% or more for the preparation of eye drops for nonionic silicone hydrogel contact lenses.
Item 26. An ophthalmic solution for suppressing adhesion of corneal epithelial cells to a nonionic silicone hydrogel contact lens of at least one ketotifen selected from the group consisting of ketotifen and a salt thereof at 0.01 w / v% or more Use for manufacturing.
Item 27. Item 27. The use according to any one of Items 25 or 26, which includes ketotifen fumarate as ketotifen.
Item 28. Item 28. The use according to any one of Items 25 to 27, wherein the water content of the nonionic silicone hydrogel contact lens is 35% or less.
Item 29. Item 29. The use according to any one of Items 25 to 28, wherein the eye drop for a nonionic silicone hydrogel contact lens further contains a surfactant.
Item 30. Item 30. The use according to Item 29, which comprises a nonionic surfactant as the surfactant.
Item 31. Item 31. The use according to any one of Items 29 and 30, wherein the surfactant includes at least one selected from the group consisting of polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters and polyoxyethylene hydrogenated castor oil.
Item 32. Item 32. The use according to any one of Items 25 to 31, wherein the eye drop for a nonionic silicone hydrogel contact lens further contains at least one azulene sulfonic acid selected from the group consisting of azulene sulfonic acid and a salt thereof.
Item 33. Item 33. The use according to Item 32, comprising sodium azulenesulfonate as azulenesulfonic acids.

更に、本発明は、下記に掲げる、非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズへの角膜上皮細胞接着を抑制するための剤をも提供する。
項３４．０．０１ｗ／ｖ％以上の、ケトチフェン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種のケトチフェン類を含有する、非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズへの角膜上皮細胞接着を抑制するための剤。
項３５．ケトチフェン類としてフマル酸ケトチフェンを含む、項３４に記載の剤。
項３６．非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズの含水率が３５％以下である、項３４又は３５に記載の剤。
項３７．更に界面活性剤を含有する、項３４乃至３６のいずれかに記載の剤。
項３８．界面活性剤として非イオン性界面活性剤を含む、項３７に記載の剤。
項３９．界面活性剤として、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類からなる群より選択される少なくとも１種を含む、項３７又は３８に記載の剤。
項４０．更にアズレンスルホン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種のアズレンスルホン酸類を含有する、項３４乃至３９のいずれかに記載の剤。
項４１．アズレンスルホン酸類として、アズレンスルホン酸ナトリウムを含む、項４０に記載の剤。 Furthermore, the present invention also provides the following agents for suppressing corneal epithelial cell adhesion to nonionic silicone hydrogel contact lenses.
Item 34. An agent for suppressing corneal epithelial cell adhesion to a nonionic silicone hydrogel contact lens, comprising at least one ketotifen selected from the group consisting of ketotifen and a salt thereof at 0.01 w / v% or more .
Item 35. Item 35. The agent according to Item 34, comprising ketotifen fumarate as ketotifens.
Item 36. Item 36. The agent according to Item 34 or 35, wherein the water content of the nonionic silicone hydrogel contact lens is 35% or less.
Item 37. Item 37. The agent according to any one of Items 34 to 36, further comprising a surfactant.
Item 38. Item 38. The agent according to Item 37, which contains a nonionic surfactant as the surfactant.
Item 39. Item 39. The agent according to Item 37 or 38, which contains at least one selected from the group consisting of polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters and polyoxyethylene hydrogenated castor oil as a surfactant.
Item 40. Item 40. The agent according to any one of Items 34 to 39, further comprising at least one azulenesulfonic acid selected from the group consisting of azulenesulfonic acid and a salt thereof.
Item 41. Item 41. The agent according to Item 40, comprising sodium azulenesulfonate as the azulenesulfonic acid.

更に、本発明は、下記に掲げる角膜上皮細胞接着抑制物質のスクリーニング方法を提供する。
項３２．非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズへの角膜上皮細胞の接着を抑制できる角膜上皮細胞接着抑制物質をスクリーニングする方法であって、
(a)被験物質の存在下で非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズを角膜上皮細胞と接触させる工程、
(b)非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズへの角膜上皮細胞の接着量を測定する工程、及び
(c)前記工程(b)の測定結果に基づき、非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズへの角膜上皮細胞接着の抑制が認められた被験物質を、上記角膜上皮細胞接着抑制物質として選択する工程
を含むスクリーニング方法。 Furthermore, the present invention provides a screening method for a corneal epithelial cell adhesion inhibitor described below.
Item 32. A method for screening for a corneal epithelial cell adhesion inhibitor capable of suppressing adhesion of corneal epithelial cells to a nonionic silicone hydrogel contact lens,
(a) contacting a nonionic silicone hydrogel contact lens with corneal epithelial cells in the presence of a test substance;
(b) measuring the amount of adhesion of corneal epithelial cells to the nonionic silicone hydrogel contact lens, and
(c) a step of selecting, as the corneal epithelial cell adhesion inhibiting substance, a test substance in which inhibition of corneal epithelial cell adhesion to a nonionic silicone hydrogel contact lens is recognized based on the measurement result of the step (b). A screening method comprising.

本発明の非イオン性SHCL用点眼剤によれば、非イオン性SHCLに対して角膜上皮細胞が接着するのを効果的に抑制できるので、非イオン性SHCLの使用による角膜表面の損傷やそれに伴う痛みを改善することできる。 According to the eye drop for nonionic SHCL of the present invention, it is possible to effectively suppress adhesion of corneal epithelial cells to nonionic SHCL. Can improve pain.

また、SCL装用時には角膜は障害が起きても自覚し難いことが知られているため、非イオン性SHCLの長期間の連続装用を繰り返すと、重症になるまで放置してしまうことがある。これに対して、本発明の非イオン性SHCL用点眼剤によれば、このような悪影響についても改善でき、高い安全性をもって非イオン性SHCLを長期間連続装用することをも可能になる。 In addition, since it is known that the cornea is difficult to recognize even when a failure occurs during SCL wearing, if the long-term continuous wearing of nonionic SHCL is repeated, it may be left until it becomes severe. On the other hand, according to the eye drop for nonionic SHCL of the present invention, such adverse effects can be improved, and it becomes possible to wear nonionic SHCL continuously for a long period of time with high safety.

参考試験例１において、各種ソフトコンタクトレンズの角膜上皮細胞の接着性を評価した結果を示す図である。In the reference test example 1, it is a figure which shows the result of having evaluated the adhesiveness of the corneal epithelial cell of various soft contact lenses. 試験例１において、試験液（実施例１−３及び比較例１−２）の非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞接着抑制効果を評価した結果を示す図である。In Test Example 1, it is a figure which shows the result of having evaluated the corneal epithelial cell adhesion inhibitory effect with respect to nonionic SHCL of a test liquid (Example 1-3 and Comparative Example 1-2). 試験例２において、試験液（実施例３−５及び比較例２−４）の非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞接着抑制効果を評価した結果を示す図である。In Test Example 2, it is a figure which shows the result of having evaluated the corneal epithelial cell adhesion inhibitory effect with respect to nonionic SHCL of a test liquid (Example 3-5 and Comparative Example 2-4). 試験例３において、試験液（実施例６−９）の非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞接着抑制効果を評価した結果を示す図である。In Test Example 3, it is a figure which shows the result of having evaluated the corneal epithelial cell adhesion inhibitory effect with respect to nonionic SHCL of a test liquid (Example 6-9). 試験例４において、試験液（実施例１０−１１及び比較例６−７）の非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞接着抑制効果を評価した結果を示す図である。In Test Example 4, it is a figure which shows the result of having evaluated the corneal epithelial cell adhesion inhibitory effect with respect to nonionic SHCL of a test liquid (Example 10-11 and Comparative Example 6-7).

(I) 非イオン性SHCL用点眼剤
本発明の非イオン性SHCL用点眼剤は、ケトチフェン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種のケトチフェン類を含有する。ケトチフェンは、４，９−ジヒドロ−４−（１−メチル−４−ピペリジリデン）−１０Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェン−１０−オンとも称される化合物である。ケトチフェン及びその塩は、抗アレルギー剤として公知の化合物であり、公知の方法により合成してもよく市販品として入手することもできる。 (I) Eye drops for nonionic SHCL The eye drops for nonionic SHCL of the present invention contain at least one ketotifen selected from the group consisting of ketotifen and its salts. Ketotifen is a compound also referred to as 4,9-dihydro-4- (1-methyl-4-piperidylidene) -10H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-10-one. Ketotifen and its salts are known compounds as antiallergic agents, and may be synthesized by known methods or obtained as commercial products.

本発明で使用されるケトチフェン類の内、ケトチフェンの塩としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されないが、具体的には、有機酸塩［例えば、モノカルボン酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酪酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩等）、多価カルボン酸塩（フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩等）、オキシカルボン酸塩（乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等）、有機スルホン酸塩（メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩等）等］、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等）、有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、トリピリジン、ピコリン等の有機アミンとの塩等）、無機塩基との塩［例えば、アンモニウム塩；アルカリ金属（ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）、アルミニウム等の金属との塩等］等が挙げられる。これらの塩の中でも、好ましくは有機酸塩及び／又は無機酸塩、より好ましくは有機酸塩、更に好ましくは多価カルボン酸塩、より更に好ましくはフマル酸塩及び／又はマレイン酸塩、特に好ましくはフマル酸塩が挙げられる。これらのケトチフェンの塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。 Of the ketotifens used in the present invention, the salt of ketotifen is not particularly limited as long as it is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable. Specifically, Organic acid salts [e.g., monocarboxylate (acetate, trifluoroacetate, butyrate, palmitate, stearate, etc.), polyvalent carboxylate (fumarate, maleate, succinate, Malonate, etc.), oxycarboxylate (lactate, tartrate, citrate, etc.), organic sulfonate (methanesulfonate, toluenesulfonate, tosylate, etc.)], inorganic acid salt ( For example, hydrochloride, sulfate, nitrate, hydrobromide, phosphate, etc.), salt with organic base (eg, methylamine, triethylamine, triethanolamine, morpholine, piperazine, pyrrolidine, tripi Salts with organic amines such as gin and picoline), salts with inorganic bases [eg ammonium salts; alkali metals (sodium, potassium, etc.), alkaline earth metals (calcium, magnesium, etc.), metals such as aluminum, etc. Salt, etc.]. Among these salts, an organic acid salt and / or an inorganic acid salt, preferably an organic acid salt, more preferably a polyvalent carboxylate, still more preferably a fumarate and / or maleate, particularly preferably Includes fumarate. These ketotifen salts may be used alone or in any combination of two or more.

本発明の非イオン性SHCL用点眼剤には、ケトチフェン類として、ケトチフェン及びその塩の中から、１種のものを選択して単独で使用してもよく、２種以上のものを任意に組み合わせて使用してもよい。本発明に使用されるケトチフェン類として、好ましくはケトチフェンの塩、より好ましくはケトチフェンの有機酸塩及び／又は無機酸塩、より好ましくはケトチフェンの有機酸塩、更に好ましくはケトチフェンの多価カルボン酸塩、より更に好ましくはケトチフェンのフマル酸塩及び／又はマレイン酸塩、特に好ましくはケトチフェンのフマル酸塩（フマル酸ケトチフェン）が挙げられる。 The non-ionic SHCL eyedrops of the present invention may be used alone as ketotifens, selected from ketotifen and its salts, or in any combination of two or more. May be used. The ketotifen used in the present invention is preferably a salt of ketotifen, more preferably an organic acid salt and / or inorganic acid salt of ketotifen, more preferably an organic acid salt of ketotifen, and still more preferably a polyvalent carboxylate of ketotifen. More preferred is ketotifen fumarate and / or maleate, and particularly preferred is ketotifen fumarate (ketotifen fumarate).

本発明の非イオン性SHCL用点眼剤において、ケトチフェン類の配合割合は、該点眼剤の総量に対してケトチフェン類が総量で０．０１ｗ／ｖ％以上となるように設定されていればよい。このような配合割合でケトチフェン類を含むことによって、非イオン性SHCLに対して角膜上皮細胞が接着するのを抑制することが可能になる。非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着抑制効果をより一層顕著ならしめるとの観点から、ケトチフェン類の配合割合として、好ましくは０．０１〜１w/v％、より好ましくは０．０２〜０．７w/v％、更に好ましくは０．０３〜０．５w/v％、特に好ましくは０．０５〜０．１w/v％となる濃度が例示される。 In the eye drop for nonionic SHCL of the present invention, the blending ratio of ketotifen may be set so that the total amount of ketotifen is 0.01 w / v% or more with respect to the total amount of the eye drop. By containing ketotifen in such a blending ratio, it becomes possible to suppress adhesion of corneal epithelial cells to nonionic SHCL. From the viewpoint of making the adhesion suppressing effect of corneal epithelial cells to nonionic SHCL even more remarkable, the blending ratio of ketotifen is preferably 0.01 to 1 w / v%, more preferably 0.02 to 0. Examples of the concentration are 7 w / v%, more preferably 0.03 to 0.5 w / v%, and particularly preferably 0.05 to 0.1 w / v%.

本発明の非イオン性SHCL用点眼剤には、上記ケトチフェン類成分に加えて、更に界面活性剤を含有していてもよい。このように、界面活性剤を含むことによって、非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着抑制効果をより一層有効に奏させ得る。本発明の非イオン性SHCL用点眼剤に配合可能な界面活性剤としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されることを限度として特に制限されず、非イオン性界面活性剤、両性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤のいずれであってもよい。 The eye drops for nonionic SHCL of the present invention may further contain a surfactant in addition to the ketotifen components. Thus, by containing a surfactant, the adhesion suppressing effect of corneal epithelial cells on nonionic SHCL can be more effectively exhibited. The surfactant that can be incorporated into the nonionic SHCL eye drops of the present invention is not particularly limited as long as it is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable, and is nonionic. Any of a surfactant, an amphoteric surfactant, an anionic surfactant, and a cationic surfactant may be used.

本発明の非イオン性SHCL用点眼剤に配合可能な非イオン性界面活性剤としては、具体的には、モノラウリン酸POE(20)ソルビタン（ポリソルベート20）、モノパルミチン酸POE（20）ソルビタン（ポリソルベート40）、モノステアリン酸POE（20）ソルビタン（ポリソルベート60）、トリステアリン酸POE（20）ソルビタン（ポリソルベート65）、モノオレイン酸POE(20)ソルビタン(ポリソルベート80)、等のPOEソルビタン脂肪酸エステル類；ポロクサマー407、ポロクサマー235、ポロクサマー188、ポロクサマー403、ポロクサマー237、ポロクサマー124等のPOE・POPブロックコポリマー類； POE(60)硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60）等のPOE硬化ヒマシ油類；POE(9)ラウリルエーテル等のPOEアルキルエーテル類；POE(20)POP(4)セチルエーテル等のPOE-POPアルキルエーテル類；POE(10)ノニルフェニルエーテル等のPOEアルキルフェニルエーテル類等が挙げられる。なお、上記で例示する化合物において、POEはポリオキシエチレン、POPはポリオキシプロピレン、及び括弧内の数字は付加モル数を示す。また、本発明の非イオン性SHCL用点眼剤に配合可能な両性界面活性剤としては、具体的には、アルキルジアミノエチルグリシン等が例示される。また、上記本発明の非イオン性SHCL用点眼剤に配合可能な陽イオン性界面活性剤としては、具体的には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等が例示される。また、本発明の非イオン性SHCL用点眼剤に配合可能な陰イオン性界面活性剤としては、具体的には、アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンアルキル硫酸塩、脂肪族α−スルホメチルエステル、αオレフィンスルホン酸等が例示される。 Specific examples of the nonionic surfactant that can be blended in the nonionic SHCL eye drops of the present invention include POE (20) sorbitan monolaurate (polysorbate 20), POE monopalmitate POE (20) sorbitan (polysorbate) 40), POE sorbitan fatty acid esters such as monostearic acid POE (20) sorbitan (polysorbate 60), tristearic acid POE (20) sorbitan (polysorbate 65), monooleic acid POE (20) sorbitan (polysorbate 80); POE / POP block copolymers such as poloxamer 407, poloxamer 235, poloxamer 188, poloxamer 403, poloxamer 237, poloxamer 124; POE cured castor oils such as POE (60) hydrogenated castor oil (polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60); POE alkyl ethers such as POE (9) lauryl ether; POE-POP alkyl ethers such as POE (20) POP (4) cetyl ether Ethers; POE (10) POE alkylphenyl ethers such as nonylphenyl ether. In the compounds exemplified above, POE is polyoxyethylene, POP is polyoxypropylene, and the numbers in parentheses indicate the number of moles added. Specific examples of amphoteric surfactants that can be incorporated into the nonionic SHCL eye drops of the present invention include alkyldiaminoethylglycine. Specific examples of the cationic surfactant that can be added to the nonionic SHCL eye drops of the present invention include benzalkonium chloride and benzethonium chloride. Specific examples of anionic surfactants that can be incorporated into the nonionic SHCL eye drops of the present invention include alkylbenzene sulfonates, alkyl sulfates, polyoxyethylene alkyl sulfates, aliphatic α- Examples include sulfomethyl ester and α-olefin sulfonic acid.

本発明の非イオン性SHCL用点眼剤において、上記界面活性剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。 In the eye drop for nonionic SHCL of the present invention, the surfactant may be used alone or in combination of two or more.

上記の界面活性剤の中でも、好ましくは非イオン性界面活性剤；更に好ましくはPOEソルビタン脂肪酸エステル類、POE硬化ヒマシ油類、POE-POPブロックコポリマー類；特に好ましくはポリソルベート80、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、POE-POPブロックコポリマー；より好ましくはポリソルベート80、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60が用いられる。これらの好ましい界面活性剤によれば、眼粘膜に対する高い安全性を備えさせ、且つ非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着抑制効果をより一層向上せしめ得ることが可能になる。 Among the above surfactants, preferably nonionic surfactants; more preferably POE sorbitan fatty acid esters, POE hydrogenated castor oil, POE-POP block copolymers; particularly preferably polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor Oil 60, POE-POP block copolymer; more preferably polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 is used. According to these preferable surfactants, it is possible to provide high safety to the ocular mucosa and further improve the adhesion-suppressing effect of corneal epithelial cells on nonionic SHCL.

本発明の非イオン性SHCL用点眼剤に界面活性剤を配合する場合、該界面活性剤の配合割合については、該界面活性剤の種類、他の配合成分の種類や量、該点眼剤の用途等に応じて適宜設定できる。界面活性剤の配合割合の一例として、非イオン性SHCL用点眼剤の総量に対して、該界面活性剤が総量で、０．００１〜１．０w/v％、好ましくは０．００５〜０．５w/v％、より好ましくは０．０１〜０．３w/v％、更に好ましくは０．０１〜０．１w/v％が例示される。 When a surfactant is blended in the nonionic SHCL eyedrops of the present invention, the blending ratio of the surfactant is the type of the surfactant, the type and amount of other blended components, and the use of the eyedrop. It can set suitably according to etc. As an example of the blending ratio of the surfactant, the total amount of the surfactant is 0.001 to 1.0 w / v%, preferably 0.005 to 0.00. Examples are 5 w / v%, more preferably 0.01 to 0.3 w / v%, and still more preferably 0.01 to 0.1 w / v%.

本発明の非イオン性SHCL用点眼剤において、上記ケトチフェン類に対する上記界面活性剤の比率については、前述する配合割合を満たす限り特に制限されるものではないが、非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着抑制効果をより一層顕著ならしめるという観点から、上記ケトチフェン類の総量１重量部当たり、上記界面活性剤の総量が、好ましくは１〜１０００重量部、更に好ましくは３〜６００重量部、特に好ましくは３〜２００重量部となる比率を充足することが望ましい。 In the ophthalmic solution for nonionic SHCL of the present invention, the ratio of the surfactant to the ketotifen is not particularly limited as long as the above-mentioned blending ratio is satisfied, but the corneal epithelial cell to nonionic SHCL From the viewpoint of making the adhesion suppressing effect even more remarkable, the total amount of the surfactant is preferably 1 to 1000 parts by weight, more preferably 3 to 600 parts by weight, particularly preferably 1 part by weight of the total amount of the ketotifens. It is desirable to satisfy the ratio of 3 to 200 parts by weight.

更に、本発明の非イオン性SHCL用点眼剤には、更に、アズレンスルホン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも1種のアズレンスルホン酸類を含有してもよい。このように、アズレンスルホン酸類を含むことによって、ケトチフェン及び／又はその塩による非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着抑制効果を著しく増強させ得る。本発明の非イオン性SHCL用点眼剤に配合可能なアズレンスルホン酸類の内、アズレンスルホン酸の塩としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、有機酸塩［例えば、モノカルボン酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酪酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩等）、多価カルボン酸塩（フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩等）、オキシカルボン酸塩（乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等）、有機スルホン酸塩（メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩等）等］、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等）、有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、トリピリジン、ピコリン等の有機アミンとの塩等）、無機塩基との塩［例えば、アンモニウム塩；アルカリ金属（ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）、アルミニウム等の金属との塩等］等の各種の塩が挙げられる。これらの塩の中でも、好ましくは有機塩基との塩及び／又は無機塩基との塩、より好ましくは無機塩基との塩、更に好ましくはアルカリ金属塩、特に好ましくはナトリウム塩が挙げられる。これらのアズレンスルホン酸の塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。 Furthermore, the eye drop for nonionic SHCL of the present invention may further contain at least one azulene sulfonic acid selected from the group consisting of azulene sulfonic acid and salts thereof. Thus, by including azulene sulfonic acids, the adhesion-suppressing effect of corneal epithelial cells on nonionic SHCL by ketotifen and / or a salt thereof can be remarkably enhanced. Among the azulene sulfonic acids that can be blended in the nonionic SHCL eye drops of the present invention, the salt of azulene sulfonic acid is limited to pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable. Although not particularly limited, for example, organic acid salts [for example, monocarboxylate (acetate, trifluoroacetate, butyrate, palmitate, stearate, etc.), polyvalent carboxylate (fumarate, maleate) Acid salt, succinate, malonate, etc.), oxycarboxylate (lactate, tartrate, citrate, etc.), organic sulfonate (methanesulfonate, toluenesulfonate, tosylate, etc.) Etc.], inorganic acid salts (eg, hydrochloride, sulfate, nitrate, hydrobromide, phosphate, etc.), salts with organic bases (eg, methylamine, triethylamine, triethanolamine, morpholine) , Salts with organic amines such as piperazine, pyrrolidine, tripyridine, picoline, etc.), salts with inorganic bases [eg ammonium salts; alkali metals (sodium, potassium, etc.), alkaline earth metals (calcium, magnesium, etc.), aluminum And various salts such as salts with metals such as]. Among these salts, a salt with an organic base and / or a salt with an inorganic base, preferably a salt with an inorganic base, more preferably an alkali metal salt, and particularly preferably a sodium salt. These azulenesulfonic acid salts may be used alone or in any combination of two or more.

本発明の非イオン性SHCL用点眼剤にアズレンスルホン酸類を配合する場合、アズレンスルホン酸及びその塩の中から、１種のものを選択して単独で使用してもよく、２種以上のものを任意に組み合わせて使用してもよい。アズレンスルホン酸類として、好ましくはアズレンスルホン酸の塩、より好ましくはアズレンスルホン酸の有機塩基との塩及び／又は無機塩基との塩、更に好ましくはアズレンスルホン酸の無機塩基との塩、より更に好ましくはアズレンスルホン酸のアルカリ金属塩、特に好ましくはアズレンスルホン酸のナトリウム酸塩（アズレンスルホン酸ナトリウム）が挙げられる。 When blending azulene sulfonic acids with the non-ionic SHCL eye drops of the present invention, one of azulene sulfonic acid and its salt may be selected and used alone, or two or more May be used in any combination. As azulene sulfonic acids, preferably a salt of azulene sulfonic acid, more preferably a salt of azulene sulfonic acid with an organic base and / or a salt with an inorganic base, still more preferably a salt of azulene sulfonic acid with an inorganic base, still more preferable. Is an alkali metal salt of azulene sulfonic acid, particularly preferably a sodium salt of azulene sulfonic acid (sodium azulene sulfonate).

本発明の非イオン性SHCL用点眼剤にアズレンスルホン酸類を配合する場合、該アズレンスルホン酸類の配合割合については、該アズレンスルホン酸類の種類、他の配合成分の種類や量、該点眼剤の用途等に応じて適宜設定できる。アズレンスルホン酸類の配合割合の一例として、非イオン性SHCL用点眼剤の総量に対して、該アズレンスルホン酸類が総量で、０．００４w/v％以上、好ましくは０．００４〜０．１w/v％、より好ましくは０．００５〜０．０５w/v％、更に好ましくは０．０１〜０．０２w/v％が例示される。 When blending azulene sulfonic acids with the nonionic SHCL eye drops of the present invention, the blending ratio of the azulene sulfonic acids is the type of the azulene sulfonic acids, the type and amount of other blended components, and the use of the eye drops. It can set suitably according to etc. As an example of the blending ratio of the azulene sulfonic acids, the total amount of the azulene sulfonic acids is 0.004 w / v% or more, preferably 0.004 to 0.1 w / v with respect to the total amount of the nonionic SHCL eye drops. %, More preferably 0.005 to 0.05 w / v%, still more preferably 0.01 to 0.02 w / v%.

本発明の非イオン性SHCL用点眼剤において、上記ケトチフェン類に対する上記アズレンスルホン酸類の比率については、前述する配合割合を満たす限り特に制限されるものではないが、非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着抑制効果をより一層顕著ならしめるという観点から、上記ケトチフェン類の総量１重量部当たり、上記アズレンスルホン酸類の総量が、好ましくは０．１〜２００重量部、更に好ましくは０．２〜１００重量部、特に好ましくは０．５〜４０重量部となる比率を充足することが望ましい。 In the ophthalmic solution for nonionic SHCL of the present invention, the ratio of the azulene sulfonic acids to the ketotifens is not particularly limited as long as the above-mentioned blending ratio is satisfied, but the corneal epithelial cells to the nonionic SHCL are not limited. From the viewpoint of making the adhesion suppressing effect even more remarkable, the total amount of the azulene sulfonic acids is preferably 0.1 to 200 parts by weight, more preferably 0.2 to 100 parts by weight per 1 part by weight of the total amount of the ketotifens. Part, particularly preferably 0.5 to 40 parts by weight.

本発明の非イオン性SHCL用点眼剤は、上記成分に加えて、更に緩衝剤を含有していてもよい。本発明の非イオン性SHCL用点眼剤に配合できる緩衝剤としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。かかる緩衝剤の一例として、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、イプシロン−アミノカプロン酸、アスパラギン酸、アスパラギン酸塩等が挙げられる。これらの緩衝剤は組み合わせて使用しても良い。好ましい緩衝剤は、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤及びクエン酸緩衝剤である。特に好ましい緩衝剤は、ホウ酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤又はリン酸緩衝剤である。ホウ酸緩衝剤としては、ホウ酸アルカリ金属塩、ホウ酸アルカリ土類金属塩等のホウ酸塩が挙げられる。リン酸緩衝剤としては、リン酸アルカリ金属塩、リン酸アルカリ土類金属塩等のリン酸塩が挙げられる。クエン酸緩衝剤としては、クエン酸アルカリ金属塩、クエン酸アルカリ土類金属塩等が挙げられる。また、ホウ酸緩衝剤又はリン酸緩衝剤として、ホウ酸塩又はリン酸塩の水和物を用いてもよい。より具体的な例として、ホウ酸又はその塩(ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウム、ホウ酸アンモニウム、ホウ砂等)、リン酸又はその塩(リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム等)、炭酸又はその塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム等）、クエン酸又はその塩（クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸カルシウム、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二ナトリウム等）、酢酸又はその塩（酢酸アンモニウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸ナトリウム等）、アスパラギン酸又はその塩（アスパラギン酸ナトリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アスパラギン酸カリウム等）等が例示できる。これらの緩衝剤は１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。 The eye drops for nonionic SHCL of the present invention may further contain a buffering agent in addition to the above components. The buffer that can be blended in the nonionic SHCL eye drop of the present invention is not particularly limited as long as it is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable. Examples of such buffers include borate buffer, phosphate buffer, carbonate buffer, citrate buffer, acetate buffer, epsilon-aminocaproic acid, aspartic acid, aspartate and the like. These buffering agents may be used in combination. Preferred buffering agents are borate buffer, phosphate buffer, carbonate buffer and citrate buffer. Particularly preferred buffering agents are borate buffer, citrate buffer or phosphate buffer. Examples of the boric acid buffer include borates such as alkali metal borate and alkaline earth metal borate. Examples of the phosphate buffer include phosphates such as alkali metal phosphates and alkaline earth metal phosphates. Examples of the citrate buffer include alkali metal citrate and alkaline earth metal citrate. Moreover, you may use the borate or the hydrate of a phosphate as a borate buffer or a phosphate buffer. As more specific examples, boric acid or a salt thereof (sodium borate, potassium tetraborate, potassium metaborate, ammonium borate, borax, etc.), phosphoric acid or a salt thereof (disodium hydrogen phosphate, dihydrogen phosphate) Sodium, potassium dihydrogen phosphate, trisodium phosphate, dipotassium phosphate, calcium monohydrogen phosphate, calcium dihydrogen phosphate), carbonic acid or a salt thereof (sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, ammonium carbonate, potassium carbonate, Calcium carbonate, potassium hydrogen carbonate, magnesium carbonate, etc.), citric acid or a salt thereof (sodium citrate, potassium citrate, calcium citrate, sodium dihydrogen citrate, disodium citrate, etc.), acetic acid or a salt thereof (ammonium acetate) , Potassium acetate, calcium acetate, sodium acetate, etc.), asparagus Examples thereof include formic acid or a salt thereof (sodium aspartate, magnesium aspartate, potassium aspartate, etc.). These buffering agents may be used alone or in any combination of two or more.

本発明の非イオン性SHCL用点眼剤に緩衝剤を配合する場合、該緩衝剤の配合割合については、使用する緩衝剤の種類、他の配合成分の種類や量、該点眼剤の用途等に応じて異なり、一律に規定することはできないが、例えば、該点眼剤の総量に対して、該緩衝剤が総量で０．０１〜１０w/v％、好ましくは０．１〜５w/v％、更に好ましくは０．５〜２w/v％となる割合が例示される。 When a buffering agent is blended in the nonionic SHCL eyedrops of the present invention, the blending ratio of the buffering agent depends on the type of buffering agent used, the type and amount of other blending components, and the use of the eyedrops Depending on the total amount of the eye drops, for example, the total amount of the buffer is 0.01 to 10 w / v%, preferably 0.1 to 5 w / v%. More preferably, the ratio of 0.5 to 2 w / v% is exemplified.

本発明の非イオン性SHCL用点眼剤のｐＨについては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される範囲内であれば特に限定されるものではない。本発明の非イオン性SHCL用点眼剤のｐＨの一例として、４．０〜９．５、好ましくは５．０〜８．５、より好ましくは６．０〜８．０、更に好ましくは６．０〜７．５となる範囲が挙げられる。本発明の非イオン性SHCL用点眼剤をかかるｐＨ範囲となるように調整すれば、非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着抑制効果を有効に保持させ、且つ眼粘膜に対する刺激を低減して高い安全性を備えることができる。 The pH of the nonionic SHCL eyedrops of the present invention is not particularly limited as long as it is within a pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutical) or physiologically acceptable range. As an example of the pH of the nonionic SHCL eye drops of the present invention, 4.0 to 9.5, preferably 5.0 to 8.5, more preferably 6.0 to 8.0, and still more preferably 6. The range which becomes 0-7.5 is mentioned. By adjusting the ophthalmic solution for nonionic SHCL of the present invention so as to be in such a pH range, the effect of suppressing adhesion of corneal epithelial cells to nonionic SHCL can be effectively maintained, and irritation to the ocular mucosa can be reduced. Safety can be provided.

また、本発明の非イオン性SHCL用点眼剤の浸透圧については、生体に許容される範囲内であれば、特に制限されない。本発明の非イオン性SHCL用点眼剤の浸透圧比の一例として、好ましくは０．７〜５．０、更に好ましくは０．９〜３．０、特に好ましくは１．０〜２．０となる範囲が挙げられる。浸透圧の調整は無機塩、多価アルコール、糖アルコール、糖類等を用いて、当該技術分野で既知の方法で行うことができる。浸透圧比は、第十五改正日本薬局方に基づき0.9w/v％塩化ナトリウム水溶液の浸透圧に対する試料の浸透圧の比とし、浸透圧は日本薬局方記載の浸透圧測定法（氷点降下法）を参考にして測定する。浸透圧比測定用標準液は、塩化ナトリウム（日本薬局方標準試薬）を500〜650℃で40〜50分間乾燥した後、デシケーター（シリカゲル）中で放冷し、その0.900ｇを正確に量り、精製水に溶かし正確に100ｍＬとして調製するか、市販の浸透圧比測定用標準液（0.9w/v％塩化ナトリウム水溶液）を用いる。 Further, the osmotic pressure of the nonionic SHCL eye drop of the present invention is not particularly limited as long as it is within a range acceptable for a living body. As an example of the osmotic pressure ratio of the nonionic SHCL eye drop of the present invention, it is preferably 0.7 to 5.0, more preferably 0.9 to 3.0, and particularly preferably 1.0 to 2.0. A range is mentioned. The osmotic pressure can be adjusted by a method known in the art using inorganic salts, polyhydric alcohols, sugar alcohols, saccharides and the like. The osmotic pressure ratio is the ratio of the osmotic pressure of the sample to the osmotic pressure of 0.9w / v% sodium chloride aqueous solution based on the 15th revised Japanese Pharmacopoeia. The osmotic pressure is the osmotic pressure measurement method described in the Japanese Pharmacopoeia (freezing point depression method) Measure with reference to. The standard solution for measuring the osmotic pressure ratio was sodium chloride (Japanese Pharmacopoeia standard reagent) dried at 500-650 ° C for 40-50 minutes, and then allowed to cool in a desiccator (silica gel). Dissolve in water to prepare exactly 100 mL, or use a commercially available standard solution for osmotic pressure ratio measurement (0.9 w / v% sodium chloride aqueous solution).

本発明の非イオン性SHCL用点眼剤は、本発明の効果を妨げない限り、上記成分の他に、種々の薬理活性成分や生理活性成分を組み合わせて適当量含有してもよい。かかる成分は特に制限されず、例えば、一般用医薬品製造（輸入）承認基準２０００年版（薬事審査研究会監修）に記載された眼科用薬における有効成分が例示できる。具体的には、眼科用薬において用いられる成分としては、次のような成分が挙げられる。
抗ヒスタミン剤：例えば、イプロヘプチン、ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン等。
充血除去剤：テトラヒドロゾリン、ナファゾリン、エピネフリン、エフェドリン、メチルエフェドリン等。
殺菌剤：例えば、アクリノール、セチルピリジニウム、ベンザルコニウム、ベンゼトニウム、クロルヘキシジン、ポリヘキサメチレンビグアニド等。
ビタミン類：フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、塩酸ピリドキシン、パンテノール、パントテン酸カルシウム、酢酸トコフェロール等。
アミノ酸類：アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アミノエチルスルホン酸等。
消炎剤：例えば、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸、プラノプロフェン、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、アラントイン、アズレン、グアイアズレン、トラネキサム酸、ε−アミノカプロン酸、ベルベリン、リゾチーム、甘草等。収斂剤：例えば、亜鉛華、乳酸亜鉛、硫酸亜鉛等。
その他：例えば、クロモグリク酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、スルファメトキサゾール、インドメタシン、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ブフェキサマク、フルフェナム酸ブチル、ベンダザック、ピロキシカム、ケトプロフェン、フェルビナク、紫根、セイヨウトチノキ、及びこれらの塩等。 The eye drops for nonionic SHCL of the present invention may contain an appropriate amount of various pharmacologically active components and physiologically active components in addition to the above components, as long as the effects of the present invention are not hindered. Such an ingredient is not particularly limited, and examples thereof include an active ingredient in an ophthalmic drug described in the over-the-counter drug manufacturing (import) approval standard 2000 edition (supervised by the Pharmaceutical Affairs Research Committee). Specifically, the following components are listed as components used in ophthalmic drugs.
Antihistamines: for example, iproheptin, diphenhydramine, chlorpheniramine maleate and the like.
Decongestant: Tetrahydrozoline, naphazoline, epinephrine, ephedrine, methylephedrine, etc.
Bactericides: for example, acrinol, cetylpyridinium, benzalkonium, benzethonium, chlorhexidine, polyhexamethylene biguanide and the like.
Vitamins: flavin adenine dinucleotide sodium, cyanocobalamin, retinol acetate, retinol palmitate, pyridoxine hydrochloride, panthenol, calcium pantothenate, tocopherol acetate, etc.
Amino acids: potassium aspartate, magnesium aspartate, aminoethylsulfonic acid and the like.
Anti-inflammatory agents: for example, glycyrrhetinic acid, glycyrrhizic acid, pranoprofen, methyl salicylate, glycol salicylate, allantoin, azulene, guaiazulene, tranexamic acid, ε-aminocaproic acid, berberine, lysozyme, licorice, etc. Astringent: For example, zinc white, zinc lactate, zinc sulfate and the like.
Other: for example, sodium cromoglycate, sodium chondroitin sulfate, sodium hyaluronate, sulfamethoxazole, indomethacin, ibuprofen, ibuprofen piconol, bufexamac, butyl fenfenamic acid, bendazac, piroxicam, ketoprofen, felbinac, purple root, tochinoki, And salts thereof.

また、本発明の非イオン性SHCL用点眼剤には、発明の効果を損なわない範囲であれば、その用途や形態に応じて、常法に従い、様々な添加物を適宜選択し、１種又はそれ以上を併用して適当量含有させてもよい。それらの添加物として、例えば、医薬品添加物事典２００５（日本医薬品添加剤協会編集）に記載された各種添加物が例示できる。代表的な成分として次の添加物が挙げられる。
担体：例えば、水、含水エタノール等の水性担体。
増粘剤：例えば、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、アルギン酸、ポリビニルアルコール（完全、又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム等。
糖類：例えば、グルコース、シクロデキストリン等。
糖アルコール類：例えば、キシリトール、ソルビトール、マンニトールなど。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤：例えば、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、安息香酸ナトリウム、エタノール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、ビグアニド化合物（具体的には、ポリヘキサメチレンビグアニド等）、グローキル（ローディア社製商品名）等。
ｐＨ調節剤：例えば、塩酸、ホウ酸、アミノエチルスルホン酸、イプシロン−アミノカプロン酸、クエン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、ホウ砂、トリエタノールアミン、モノエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、硫酸、リン酸、ポリリン酸、プロピオン酸、シュウ酸、グルコン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、グルコノラクトン、酢酸アンモニウム等。等張化剤：例えば、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、グリセリン、プロピレングリコール等。
安定化剤：ジブチルヒドロキシトルエン、トロメタモール、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート（ロンガリット）、トコフェロール、ピロ亜硫酸ナトリウム、モノエタノールアミン、モノステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリン等。
香料又は清涼化剤：メントール、アネトール、オイゲノール、カンフル、ゲラニオール、シネオール、ボルネオール、リモネン、リュウノウ等。これらは、ｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよく、また精油（ハッカ油、クールミント油、スペアミント油、ペパーミント油、ウイキョウ油、ケイヒ油、ベルガモット油、ユーカリ油、ローズ油等）として配合してもよい。 In addition, the non-ionic SHCL eyedrops of the present invention can be appropriately selected from various additives according to conventional methods, depending on the use and form, as long as the effects of the invention are not impaired. An appropriate amount may be added in combination. Examples of such additives include various additives described in Pharmaceutical Additives Encyclopedia 2005 (edited by Japan Pharmaceutical Additives Association). Typical additives include the following additives.
Carrier: An aqueous carrier such as water or hydrous ethanol.
Thickeners: for example, carboxyvinyl polymer, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, alginic acid, polyvinyl alcohol (completely or partially saponified), polyvinylpyrrolidone, macrogol, sodium chondroitin sulfate, sodium hyaluronate and the like.
Sugars: for example, glucose, cyclodextrin and the like.
Sugar alcohols: For example, xylitol, sorbitol, mannitol and the like. These may be d-form, l-form or dl-form.
Preservatives, bactericides or antibacterial agents: for example, alkyldiaminoethylglycine hydrochloride, sodium benzoate, ethanol, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, chlorhexidine gluconate, chlorobutanol, sorbic acid, potassium sorbate, sodium dehydroacetate, paraoxy Methyl benzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate, oxyquinoline sulfate, phenethyl alcohol, benzyl alcohol, biguanide compounds (specifically, polyhexamethylene biguanide, etc.), Glowyl (manufactured by Rhodia) Name) etc.
pH adjuster: for example, hydrochloric acid, boric acid, aminoethylsulfonic acid, epsilon-aminocaproic acid, citric acid, acetic acid, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, sodium bicarbonate, sodium carbonate, boro Sand, triethanolamine, monoethanolamine, diisopropanolamine, sulfuric acid, phosphoric acid, polyphosphoric acid, propionic acid, oxalic acid, gluconic acid, fumaric acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, succinic acid, gluconolactone, ammonium acetate etc. Isotonizing agents: for example, sodium bisulfite, sodium sulfite, potassium chloride, calcium chloride, sodium chloride, magnesium chloride, potassium acetate, sodium acetate, sodium bicarbonate, sodium carbonate, sodium thiosulfate, magnesium sulfate, dihydrogen phosphate Sodium, sodium dihydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, glycerin, propylene glycol and the like.
Stabilizer: Dibutylhydroxytoluene, trometamol, sodium formaldehyde sulfoxylate (Longalite), tocopherol, sodium pyrosulfite, monoethanolamine, aluminum monostearate, glyceryl monostearate, etc.
Perfume or refreshing agent: menthol, anethole, eugenol, camphor, geraniol, cineol, borneol, limonene, ryuno and the like. These may be either d-form, l-form or dl-form, and are formulated as essential oils (mint oil, cool mint oil, spearmint oil, peppermint oil, fennel oil, cinnamon oil, bergamot oil, eucalyptus oil, rose oil, etc.) May be.

本発明の非イオン性SHCL用点眼剤は、例えば、精製水、生理食塩水等の水性担体等に、上記所望量のケトチフェン類、必要に応じて他の配合成分を所望の濃度となるように添加し、常法に準じて調製される。 The non-ionic SHCL eyedrops of the present invention are, for example, in an aqueous carrier such as purified water and physiological saline, and the like so that the desired amount of ketotifen and other compounding components as required are at a desired concentration. It is added and prepared according to a conventional method.

本発明の非イオン性SHCL用点眼剤において、適用対象となる非イオン性SHCLの種類については特に制限されず、現在市販されている、或いは将来市販される全ての非イオン性SHCLを適用対象にできる。なお、ここで非イオン性とは、当業者が通常理解するように、米国FDA（米国食品医薬品局）基準に則り、コンタクトレンズ素材中のイオン性成分含有率が1mol%未満であることをいう。また、適用対象となる非イオン性SHCLの含水率についても特に制限されず、例えば、９０%以下、好ましくは６０%以下、更に好ましくは５０%以下、特に好ましくは３５%以下が挙げられる。なお、SHCLはハイドロゲル素材を含むものであるため、少なくとも０％より多い水分を含む。含水率が３５％以下の非イオン性SHCLは特に角膜上皮細胞に対する接着性が強い傾向がある。本発明の非イオン性SHCL用点眼剤によれば、このように角膜上皮細胞に対する接着性が強い非イオン性SHCLに対しても、角膜上皮細胞の接着抑制効果を有効に奏することができる。かかる本発明の効果に鑑みれば、本発明の非イオン性SHCL用点眼剤の好適な適用対象の一例として、含水率が３５％以下の非イオン性SHCLが挙げられる。 In the eye drops for nonionic SHCL of the present invention, the type of nonionic SHCL to be applied is not particularly limited, and all nonionic SHCL currently marketed or marketed in the future are targeted for application. it can. In addition, nonionicity here means that the ionic component content rate in a contact lens material is less than 1 mol% according to the US FDA (US Food and Drug Administration) standard so that those skilled in the art usually understand. . Further, the moisture content of the nonionic SHCL to be applied is not particularly limited, and examples thereof include 90% or less, preferably 60% or less, more preferably 50% or less, and particularly preferably 35% or less. Since SHCL contains a hydrogel material, it contains at least more than 0% moisture. Nonionic SHCL having a water content of 35% or less tends to have strong adhesion to corneal epithelial cells. According to the ophthalmic solution for nonionic SHCL of the present invention, the effect of suppressing the adhesion of corneal epithelial cells can be effectively exhibited even for nonionic SHCL having strong adhesion to corneal epithelial cells. In view of the effect of the present invention, an example of a suitable application target of the eye drop for nonionic SHCL of the present invention is nonionic SHCL having a water content of 35% or less.

ここでSHCLの含水率とは、SHCL中の水の割合を示し、具体的には以下の計算式により求められる。
含水率（%）=（含水した水の重量／含水状態のSHCLの重量）×100
かかる含水率はISO18369-4:2006の記載に従って、重量測定方法により測定され得る。 Here, the moisture content of SHCL indicates the ratio of water in SHCL, and is specifically determined by the following calculation formula.
Moisture content (%) = (weight of hydrated water / weight of hydrated SHCL) x 100
Such moisture content can be measured by a gravimetric method according to the description of ISO18369-4: 2006.

非イオン性SHCL用点眼剤の使用形態には、非イオン性SHCLを装着した眼（装用中の眼）に直接点眼する形態に加えて、非イオン性SHCLを装着する前に眼に点眼する形態が包含される。 Non-ionic SHCL eye drops can be applied directly to eyes wearing non-ionic SHCL (in-wearing eyes), or instilled into the eye before wearing non-ionic SHCL. Is included.

従来、ポリメチルメタクリレート（PMMA）素材のハードコンタクトレンズの装着によって、角膜へのレンズの固着等に起因して角膜上皮障害（３時−９時ステイニング）が惹起され易いことが知られている。また、SCLの装用でも、目が乾く症状等を有する者（例えば、ドライアイ患者）ではレンズにより角膜が損傷され易く、角膜ステイニングが生じ易い傾向があることが知られている。後述の試験例で示すように、本発明者の研究によって非イオン性SHCLは角膜上皮細胞を著しく接着することが確認されており、更にSHCLは通常の非シリコーンSCLよりも一般に固いことが分かっている。このような非イオン性SHCLの特性を鑑みれば、非イオン性SHCLの装用によっても上述のような角膜上皮障害を生じさせ易いことが明らかである。これに対して、本発明の非イオン性SHCL用点眼剤によれば、角膜上皮細胞の非イオン性SHCLへの接着を効果的に抑制できるので、非イオン性SHCLの装用によって引き起こされる角膜上皮障害を予防することができる。従って、本発明の非イオン性SHCL用点眼剤は、非イオン性SHCLの装用により生じる角膜上皮障害の予防剤として用いられることができ、とりわけ、目が乾く症状を有する者用（例えば、ドライアイ患者用）として好適に用いられる。 Conventionally, it is known that wearing a hard contact lens made of polymethylmethacrylate (PMMA) material easily causes corneal epithelial disorder (3 o'clock to 9 o'clock staining) due to fixation of the lens to the cornea. . In addition, it is known that even when wearing SCL, a person who has symptoms such as dry eyes (for example, a dry eye patient) tends to damage the cornea due to the lens and tends to cause corneal staining. As shown in the test examples to be described later, the present inventors' research has confirmed that nonionic SHCL significantly adheres to corneal epithelial cells, and that SHCL is generally harder than normal non-silicone SCL. Yes. In view of the characteristics of such nonionic SHCL, it is apparent that the above-described corneal epithelial disorder is easily caused even by wearing nonionic SHCL. On the other hand, according to the ophthalmic solution for nonionic SHCL of the present invention, it is possible to effectively suppress adhesion of corneal epithelial cells to nonionic SHCL, so that corneal epithelial disorder caused by wearing nonionic SHCL Can be prevented. Therefore, the eye drop for nonionic SHCL of the present invention can be used as a preventive agent for corneal epithelial disorder caused by wearing nonionic SHCL, and particularly for those having symptoms of dry eyes (for example, dry eye For patients).

また、角膜上皮細胞はアレルゲンに対するバリアー機能も有しているので、上述のような非イオン性SHCL装用により引き起こされる角膜上皮障害は、そのバリアー機能を低下させ、目のアレルギー症状等を発症させ易くする畏れがある。従って、本発明の非イオン性SHCL用点眼剤は、非イオン性SHCLを使用する者が、アレルギー症状を始めとする種々の眼病に対して抵抗力を高めて予防するための眼病予防剤（例えば、アレルギー症状の予防剤）として好適に用いられる。 In addition, since the corneal epithelial cells also have a barrier function against allergens, the corneal epithelial disorder caused by the nonionic SHCL wearing as described above tends to decrease the barrier function and cause allergic symptoms of the eye. There is a fear to do. Therefore, the eye drop for nonionic SHCL of the present invention is an eye disease preventive agent (for example, for a person who uses nonionic SHCL to increase and prevent various eye diseases including allergic symptoms) It is preferably used as a preventive agent for allergic symptoms).

また、本発明の非イオン性SHCL用点眼剤は、ケトチフェン類に基づいて抗アレルギー作用をも発揮できるので、アレルギー症状の緩和剤としても有用である。 In addition, the eye drop for nonionic SHCL of the present invention can also exert an antiallergic action based on ketotifens, and is therefore useful as a alleviating agent for allergic symptoms.

(II) 非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着抑制方法、非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着抑制効果の付与方法、及び点眼剤の製造のための使用
前述するように、０．０１ｗ／ｖ％以上のケトチフェン類を配合した非イオン性SHCL用点眼剤を使用することによって、非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着を抑制することができる。 (II) Method for inhibiting adhesion of corneal epithelial cells to nonionic SHCL, method for imparting adhesion inhibiting effect of corneal epithelial cells to nonionic SHCL, and use for producing eye drops As described above, 0.01 w / Adhesion of corneal epithelial cells to nonionic SHCL can be suppressed by using eye drops for nonionic SHCL containing v% or more of ketotifen.

従って、本発明は、更に別の観点から、ケトチフェン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種のケトチフェン類を０．０１ｗ／ｖ％以上の割合で含有する非イオン性SHCL用点眼剤と、非イオン性SHCLとを接触させることを特徴とする、非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着抑制方法を提供する。更には、非イオン性SHCL用点眼剤に、ケトチフェン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種のケトチフェン類を０．０１ｗ／ｖ％以上の割合で配合することを特徴とする、非イオン性SHCL用点眼剤に非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着抑制効果を付与する方法を提供する。 Therefore, the present invention provides a nonionic SHCL eye drop containing at least one ketotifen selected from the group consisting of ketotifen and a salt thereof in a ratio of 0.01 w / v% or more from another viewpoint. A method for inhibiting adhesion of corneal epithelial cells to nonionic SHCL is provided, which comprises contacting nonionic SHCL. Furthermore, the nonionic SHCL eye drops are formulated with at least one ketotifen selected from the group consisting of ketotifen and a salt thereof in a proportion of 0.01 w / v% or more, Provided is a method for imparting an adhesion inhibitory effect of corneal epithelial cells to nonionic SHCL on an eyedrop for sexual SHCL.

また本発明は、更に別の観点から、０．０１ｗ／ｖ％以上の、ケトチフェン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種のケトチフェン類の、非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤の製造のための使用を提供する。また本発明は、０．０１ｗ／ｖ％以上の、ケトチフェン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種のケトチフェン類の、非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズに対する角膜上皮細胞の接着を抑制するための点眼剤の製造のための使用を提供する。 Moreover, the present invention provides an ophthalmic solution for nonionic silicone hydrogel contact lenses of at least one ketotifen selected from the group consisting of ketotifen and a salt thereof at 0.01 w / v% or more from another viewpoint. Provide use for the manufacture of. Further, the present invention suppresses adhesion of corneal epithelial cells to nonionic silicone hydrogel contact lenses of at least one ketotifen selected from the group consisting of ketotifen and a salt thereof at 0.01 w / v% or more. Provided is a use for the manufacture of eye drops.

これらの方法及び使用において、使用するケトチフェンの塩の種類、ケトチフェン及び／又はその塩の非イオン性SHCL用点眼剤中の配合割合、その他の配合成分の種類や濃度、非イオン性SHCL用点眼剤の製剤形態や適用対象となる非イオン性SHCLの種類等については、前記「(I) 非イオン性SHCL用点眼剤」と同様である。 In these methods and uses, the type of ketotifen salt used, the proportion of ketotifen and / or its salt in the non-ionic SHCL eye drops, the type and concentration of other ingredients, and the non-ionic SHCL eye drops The formulation form, the type of nonionic SHCL to be applied, and the like are the same as in the above “(I) Eye drops for nonionic SHCL”.

(III) 非イオン性SHCLへの角膜上皮細胞接着を抑制するための剤
前述するように、０．０１ｗ／ｖ％以上のケトチフェン類を配合した点眼剤を使用することによって、非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着を抑制することができる。 (III) Agent for suppressing corneal epithelial cell adhesion to nonionic SHCL As described above, by using an eye drop containing 0.01% w / v or more ketotifen, Adhesion of corneal epithelial cells can be suppressed.

従って、本発明は、更に別の観点から、ケトチフェン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種のケトチフェン類を０．０１ｗ／ｖ％以上の割合で含有する、非イオン性ＳＨＣＬに対する角膜上皮細胞の接着抑制剤を提供する。 Therefore, the present invention, from yet another viewpoint, contains at least one ketotifen selected from the group consisting of ketotifen and a salt thereof at a ratio of 0.01 w / v% or more, and the corneal epithelium against nonionic SHCL A cell adhesion inhibitor is provided.

該剤において、使用するケトチフェンの塩の種類、ケトチフェン及び／又はその塩の配合割合、その他の配合成分の種類や濃度、該剤の製剤形態、適用対象となる非イオン性SHCLの種類等については、前記「(I) 非イオン性SHCL用点眼剤」と同様である。 In this agent, the type of ketotifen salt used, the proportion of ketotifen and / or its salt, the type and concentration of other ingredients, the formulation form of the agent, the type of nonionic SHCL to be applied, etc. The same as “(I) Eye drops for nonionic SHCL”.

(IV) 非イオン性SHCLへの角膜上皮細胞の接着を抑制できる物質のスクリーニング方法
前述するように、本発明者によって、角膜上皮細胞が非イオン性SHCLに対して特異的に著しく接着するという新たな知見が得られている。そこで、更に、本発明は、非イオン性SHCLへの角膜上皮細胞の接着を抑制できる角膜上皮細胞接着抑制物質をスクリーニングする方法をも提供する。具体的には、本スクリーニング方法は、下記（a）乃至（c）工程を包含する方法である：
(a)被験物質の存在下で非イオン性SHCLを角膜上皮細胞と接触させる工程、
(b)非イオン性SHCLへの角膜上皮細胞の接着量を測定する工程、及び
(c)前記工程(b)の測定結果に基づき、非イオン性SHCLへの角膜上皮細胞接着の抑制が認められた被験物質を、上記角膜上皮細胞接着抑制物質として選択する工程。 (IV) A screening method for a substance capable of suppressing adhesion of corneal epithelial cells to nonionic SHCL As described above, the present inventor newly proposed that corneal epithelial cells specifically and specifically adhere to nonionic SHCL. Knowledge has been obtained. Therefore, the present invention further provides a method of screening for a corneal epithelial cell adhesion inhibitor capable of suppressing adhesion of corneal epithelial cells to nonionic SHCL. Specifically, this screening method is a method including the following steps (a) to (c):
(a) contacting nonionic SHCL with corneal epithelial cells in the presence of a test substance;
(b) measuring the amount of corneal epithelial cell adhesion to nonionic SHCL; and
(c) A step of selecting, as the corneal epithelial cell adhesion-suppressing substance, a test substance in which inhibition of corneal epithelial cell adhesion to nonionic SHCL is recognized based on the measurement result of the step (b).

本スクリーニング方法において、被験物質とは、スクリーニングに供される上記角膜上皮細胞接着抑制物質の候補物質である。また、候補物質は、非イオン性SHCL用点眼剤に配合できるように、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであることが望ましい。 In the present screening method, the test substance is a candidate substance for the corneal epithelial cell adhesion inhibitor used for screening. Moreover, it is desirable that the candidate substance is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable so that it can be incorporated into a nonionic SHCL eye drop.

また、上記(a)工程において、使用される角膜上皮細胞については、その由来は特に制限されず、脊椎動物等の任意の生物に由来するものが用いられ得るが、ヒト、ウサギ、マウス、ラット等の哺乳動物に由来するものが特に好ましい。 In addition, the origin of the corneal epithelial cells used in the step (a) is not particularly limited, and those derived from any organism such as a vertebrate can be used, but humans, rabbits, mice, rats Those derived from mammals such as are particularly preferred.

上記(a)工程において、被験物質の存在下で非イオン性SHCLを角膜上皮細胞と接触させるには、被験物質、非イオン性SHCL及び角膜上皮細胞を所定時間共存させればよい。上記(a)工程の具体的実施態様として、角膜上皮細胞が生育できる（或いは死滅しない）ように調製された培養溶液（細胞増殖用培地、緩衝液等）に、予め被験物質で処理した非イオン性SHCLと適当量の角膜上皮細胞とを添加する方法、或いは該培養溶液に、適当量の被験物質と、非イオン性SHCL、及び適当量の角膜上皮細胞を添加する方法が例示される。ここで、前者の方法に用いられる、予め被験物質で処理した非イオン性SHCLを作製する方法としては、具体的には、先ず、水や緩衝剤等の液性担体に被験物質を適当量添加することにより調製された被験溶液中に、例えば１〜４０℃で１２〜３６時間程度、非イオン性SHCLを浸漬させる方法等が挙げられる。ここで、被験物質は、添加される被験溶液中又は培養溶液中において段階的に希釈しておき、複数の濃度の被験物質を工程(a)に供することが望ましい。また、上記培養溶液中の角膜上皮細胞の添加量は、特に制限されるものではないが、例えば最終濃度が１×１０^３〜１×１０^５cells/mL程度となるように設定することが望ましい。 In the step (a), in order to bring the nonionic SHCL into contact with the corneal epithelial cells in the presence of the test substance, the test substance, the nonionic SHCL, and the corneal epithelial cells may be allowed to coexist for a predetermined time. As a specific embodiment of the above step (a), a non-ion previously treated with a test substance in a culture solution (cell growth medium, buffer, etc.) prepared so that corneal epithelial cells can grow (or not die). Examples include a method of adding sex SHCL and an appropriate amount of corneal epithelial cells, or a method of adding an appropriate amount of a test substance, nonionic SHCL, and an appropriate amount of corneal epithelial cells to the culture solution. Here, as a method for preparing a nonionic SHCL previously treated with a test substance used in the former method, specifically, first, an appropriate amount of a test substance is added to a liquid carrier such as water or a buffer. For example, a method of immersing nonionic SHCL at 1 to 40 ° C. for about 12 to 36 hours may be mentioned. Here, it is desirable that the test substance is diluted stepwise in the added test solution or culture solution, and the test substance having a plurality of concentrations is supplied to the step (a). The amount of corneal epithelial cells added to the culture solution is not particularly limited, but it is desirable to set the final concentration to be about 1 × 10 ³ to 1 × 10 ⁵ cells / mL, for example. .

上記工程(a)は、上記の如く、被験物質、非イオン性SHCL及び角膜上皮細胞を共存させた状態で、例えば５％CO₂の好気的条件下で３２〜４２℃で１２〜７２時間程度保持すればよい。 In the step (a), the test substance, nonionic SHCL and corneal epithelial cells coexist as described above, for example, 12 to 72 hours at 32 to 42 ° C. under aerobic conditions of 5% CO _2. It is sufficient to hold the degree.

上記(b)工程において、(a)工程で接触させた非イオン性SHCLへの角膜上皮細胞の接着量を測定する。非イオン性SHCLへの角膜上皮細胞接着量の測定は、非イオン性SHCLに接着した角膜上皮細胞数を公知の方法により計測すればよく、例えば、市販の細胞数測定キット（Cell Counting Kit；(株)同仁化学研究所製）等により測定される。 In the step (b), the adhesion amount of corneal epithelial cells to the nonionic SHCL contacted in the step (a) is measured. Measurement of the amount of corneal epithelial cell adhesion to nonionic SHCL may be performed by measuring the number of corneal epithelial cells adhered to nonionic SHCL by a known method. For example, a commercially available cell counting kit (Cell Counting Kit; ( Measured by Dojindo Laboratories).

上記(c)工程において、上記(b)工程の測定結果に基づき、非イオン性SHCLへの角膜上皮細胞接着の抑制が認められる被験物質を選択するには、スクリーニングに供した被験物質の内、上記(b)工程において非イオン性SHCLに角膜上皮細胞が接着されていないもの、或いは非イオン性SHCLに接着した角膜上皮細胞数が少ないものを選択すればよい。また、本(c)工程において、非イオン性SHCLへの角膜上皮細胞の接着の抑制が認められる被験物質を正確に選ぶために、被験物質を添加しないこと以外は上記(a)工程及び(b)工程と同条件で、非イオン性SHCLと角膜上皮細胞とを接触させて測定した場合の非イオン性SHCLへの角膜上皮細胞の接着量と比較してもよい。即ち、被験物質を添加しなかった場合に比して、細胞接着量が少ない場合には、該被験物質が非イオン性SHCLへの角膜上皮細胞の接着を抑制していると判定される。 In the step (c), based on the measurement result of the step (b), in order to select a test substance in which suppression of corneal epithelial cell adhesion to nonionic SHCL is selected, among the test substances subjected to screening, In the step (b), a non-ionic SHCL that does not have corneal epithelial cells adhered thereto or a corneal epithelial cell that has a small number of corneal epithelial cells adhered to the nonionic SHCL may be selected. In addition, in this step (c), in order to accurately select a test substance in which the suppression of adhesion of corneal epithelial cells to nonionic SHCL is accurately selected, the above-described steps (a) and (b) except that the test substance is not added. It may be compared with the amount of adhesion of corneal epithelial cells to nonionic SHCL when measured by bringing nonionic SHCL into contact with corneal epithelial cells under the same conditions as in the step). That is, when the amount of cell adhesion is small compared to the case where the test substance is not added, it is determined that the test substance suppresses the adhesion of corneal epithelial cells to nonionic SHCL.

斯くして選ばれた被験物質が、非イオン性SHCLへの角膜上皮細胞の接着を抑制できる物質（角膜上皮細胞接着抑制物質）として選択される。 The test substance thus selected is selected as a substance capable of suppressing the adhesion of corneal epithelial cells to nonionic SHCL (corneal epithelial cell adhesion inhibiting substance).

本スクリーニング方法により得られる角膜上皮細胞接着抑制剤は、非イオン性SHCLへの角膜上皮細胞の接着を抑制するために、非イオン性SHCL用点眼剤に配合することができる。 The corneal epithelial cell adhesion inhibitor obtained by the present screening method can be blended with eye drops for nonionic SHCL in order to suppress adhesion of corneal epithelial cells to nonionic SHCL.

以下に、試験例、実施例等に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in detail based on test examples, examples, and the like, but the present invention is not limited thereto.

参考試験例１：各種SCLの角膜上皮細胞の接着性評価
表１に示す５種類のソフトコンタクトレンズを用いて以下の実験を実施し、ソフトコンタクトレンズ表面の角膜上皮細胞接着性を評価した。なお、本試験に使用したソフトコンタクトレンズは、いずれも市販品である。 Reference Test Example 1: Evaluation of Adhesion of Corneal Epithelial Cells of Various SCLs The following experiment was conducted using five types of soft contact lenses shown in Table 1, and the adhesion of corneal epithelial cells on the soft contact lens surface was evaluated. The soft contact lenses used in this test are all commercially available products.

具体的に以下の方法により評価した。増殖用培地（１０％ウシ胎児血清含有DMEM培地）を９００μＬづつ入れた２４ウェルマイクロプレートに、各ソフトコンタクトレンズをそれぞれ凸面が上になるように一枚づつ浸漬させた。各ウェルに、増殖用培地を用いて調整したウサギ角膜上皮細胞株SIRC（ATCC number:CCL-60）の細胞懸濁液（1×10⁵cell/ml）を１００μLづつ播種し、３７℃、５％CO_２条件下で４８時間培養後、ソフトコンタクトレンズに接着した生存細胞数を計測した。なお、コントロールとして、いずれのレンズも浸漬させず、マイクロプレートの底面で細胞を培養し、ウェル中の生細胞数を計測した（コントロール群）。なお、生存細胞数の測定にはCell Counting Kit（(株)同仁化学研究所）を用いた。コントロール群のウェル中に含まれる生存細胞の総数に対して、各ソフトコンタクトレンズ表面に接着している生存細胞数の割合（コントロール群に対する生存細胞数の割合；％）をそれぞれ算出した。 Specifically, it was evaluated by the following method. Each soft contact lens was immersed in a 24-well microplate containing 900 μL of a growth medium (10% fetal bovine serum-containing DMEM medium) with the convex surface facing upward. In each well, 100 μL of a cell suspension (1 × 10 ⁵ cell / ml) of a rabbit corneal epithelial cell line SIRC (ATCC number: CCL-60) prepared using a growth medium was seeded at 37 ° C., 5 ° C. After culturing for 48 hours under% CO ₂ conditions, the number of viable cells adhered to the soft contact lens was counted. As a control, cells were cultured on the bottom of the microplate without immersing any lens, and the number of viable cells in the wells was counted (control group). In addition, Cell Counting Kit (Dojindo Laboratories) was used for the measurement of the number of viable cells. The ratio of the number of viable cells adhering to the surface of each soft contact lens (ratio of the number of viable cells to the control group;%) was calculated with respect to the total number of viable cells contained in the wells of the control group.

得られた結果を図１に示す。図１から明らかなように、非イオン性SHCLであるレンズＡ及びＢは、イオン性のシリコーンハイドロゲルコンタクトレンズであるレンズＣや非シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズであるレンズＤまたはＥと比較して、顕著な角膜上皮細胞接着性があることが確認された。また、細胞のソフトコンタクトレンズへの接着状況を顕微鏡で観察したところ、レンズＣ、Ｄ及びＥには細胞接着が殆ど確認できなかったものの、レンズＡ及びＢの表面には一面に角膜上皮細胞が接着していることが確認された。以上の結果より、非イオン性SHCLは、角膜上皮細胞の接着性が他の種類のレンズと比較して顕著に高いことが確認され、非イオン性SHCLの装用は角膜表面に損傷等の悪影響を与え得ることが明らかとなった。 The obtained results are shown in FIG. As is clear from FIG. 1, the lenses A and B, which are nonionic SHCL, are compared with the lens C, which is an ionic silicone hydrogel contact lens, and the lens D, or E, which is a nonsilicone hydrogel contact lens. It was confirmed that there was remarkable corneal epithelial cell adhesion. In addition, when the adhesion state of the cells to the soft contact lens was observed with a microscope, cell adhesion was hardly confirmed in the lenses C, D, and E, but corneal epithelial cells were present on the entire surfaces of the lenses A and B. It was confirmed that they were adhered. From the above results, it was confirmed that nonionic SHCL has significantly higher adhesion of corneal epithelial cells than other types of lenses, and wearing nonionic SHCL has adverse effects such as damage to the corneal surface. It became clear that it could be given.

試験例１：非イオン性SHCLへの角膜上皮細胞の接着抑制試験（１）：
表２に示す試験液（実施例１−３及び比較例１−２）を用いて、非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着抑制効果を以下の方法により評価した。 Test Example 1: Corneal epithelial cell adhesion inhibition test to nonionic SHCL (1):
Using the test solutions shown in Table 2 (Example 1-3 and Comparative Example 1-2), the adhesion inhibitory effect of corneal epithelial cells on nonionic SHCL was evaluated by the following method.

表１に示すレンズＡ（非イオン性SHCL）を、表２に示す試験液（実施例１−３及び比較例１−２）１０ｍｌに一枚づつ浸漬し、３４℃条件下で２４時間静置した。各試験液から取り出したレンズＡを生理食塩水で軽く洗浄後、水分を拭い去り、増殖用培地（１０％ウシ胎児血清含有ＤＭＥＭ培地）が９００μＬ入った２４ウェルプレートに凸面が上になるように一枚づつ浸漬させた。各ウェルに、増殖用培地を用いて調整したウサギ角膜上皮細胞株SIRC（ATCC number:CCL-60）の細胞懸濁液（1×10⁵cell/ml）を１００μLづつ播種し、３７℃、５％CO_２条件下で４８時間培養した後、レンズに接着した生存細胞数を計測した（サンプル群）。また、コントロールとして、いずれの試験液でも浸漬処理していないレンズＡを用いて、上記と同条件でウサギ角膜上皮細胞株の細胞懸濁液を播種して培養を行って、レンズＡに接着した生存細胞数を計測した（コントロール群）。更に、ブランクとして、ウサギ角膜上皮細胞を播種せずに増殖用培地（１０％ウシ胎児血清含有ＤＭＥＭ培地）１０００μＬのみを添加したウェルを作製し、３７℃、５％CO_２条件下で４８時間静置した（ブランク群）。なお、生存細胞数の計測には、Cell Counting Kit（（株）同仁化学研究所）を用い、下式に従って細胞接着抑制率（％）を算出した。その結果、比較例２で処理しても、細胞接着抑制効果は殆ど認められないことが明らかとなった。 The lenses A (nonionic SHCL) shown in Table 1 are immersed one by one in 10 ml of the test solutions shown in Table 2 (Examples 1-3 and Comparative Example 1-2) and allowed to stand at 34 ° C. for 24 hours. did. The lens A taken out from each test solution is gently washed with physiological saline, then wiped off, and the convex surface is placed on a 24-well plate containing 900 μL of a growth medium (DMEM medium containing 10% fetal bovine serum). It was immersed one by one. In each well, 100 μL of a cell suspension (1 × 10 ⁵ cell / ml) of a rabbit corneal epithelial cell line SIRC (ATCC number: CCL-60) prepared using a growth medium was seeded at 37 ° C., 5 ° C. After culturing for 48 hours under% CO ₂ conditions, the number of viable cells adhered to the lens was counted (sample group). In addition, as a control, using a lens A that was not soaked in any of the test solutions, a cell suspension of a rabbit corneal epithelial cell line was seeded and cultured under the same conditions as described above, and adhered to the lens A. The number of viable cells was counted (control group). Furthermore, as a blank, a well containing only 1000 μL of growth medium (DMEM medium containing 10% fetal bovine serum) without seeding rabbit corneal epithelial cells was prepared, and the well was allowed to stand still at 37 ° C. and 5% CO ₂ for 48 hours. (Blank group). In addition, the cell adhesion suppression rate (%) was computed according to the following formula using Cell Counting Kit (Dojindo Laboratories) for the measurement of the number of living cells. As a result, it was revealed that even when treated in Comparative Example 2, the cell adhesion inhibitory effect was hardly recognized.

各実施例及び比較例で算出された細胞接着抑制率を基に、比較例２の細胞接着抑制率を100とした場合の細胞接着抑制率の相対比を求めた。得られた結果を図２に示す。図２から明らかなように、フマル酸ケトチフェン濃度が０．０１ｗ／ｖ％以上である実施例１−３で処理した場合には、非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズに対する角膜上皮細胞の接着抑制率が顕著に高い値を示すことが判明した。しかしながら、フマル酸ケトチフェン濃度が０．００１ｗ／ｖ％である比較例１で処理しても、細胞接着抑効果は殆ど認められなかった。以上の結果から、非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着抑制は、特定量以上のケトチフェン及び／又はその塩、即ち０．０１ｗ／ｖ％以上のケトチフェン及び／又はその塩によって可能になることが明らかとなった。 Based on the cell adhesion inhibition rate calculated in each Example and Comparative Example, the relative ratio of the cell adhesion inhibition rate when the cell adhesion inhibition rate of Comparative Example 2 was set to 100 was determined. The obtained results are shown in FIG. As is apparent from FIG. 2, when treated with Example 1-3 in which the concentration of ketotifen fumarate is 0.01 w / v% or higher, the inhibition rate of corneal epithelial cell adhesion to nonionic silicone hydrogel contact lenses Was found to be significantly higher. However, even if it processed by the comparative example 1 whose ketotifen fumarate density | concentration is 0.001 w / v%, the cell adhesion suppression effect was hardly recognized. From the above results, suppression of adhesion of corneal epithelial cells to nonionic SHCL can be made possible by a specific amount or more of ketotifen and / or a salt thereof, that is, 0.01 w / v% or more of ketotifen and / or a salt thereof. It became clear.

試験例２：非イオン性SHCLへの角膜上皮細胞の接着抑制試験（２）：
表３に示す試験液（実施例３−５及び比較例２−４）及び表１に示すレンズＡ（非イオン性SHCL）を用いて、非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着抑制効果を上記試験例１と同様の方法で評価した。 Test example 2: Adhesion inhibition test of corneal epithelial cells to nonionic SHCL (2):
Using the test solutions shown in Table 3 (Example 3-5 and Comparative Example 2-4) and the lens A (nonionic SHCL) shown in Table 1, the adhesion inhibitory effect of corneal epithelial cells on nonionic SHCL is described above. Evaluation was performed in the same manner as in Test Example 1.

その結果、上記試験例１と同様、比較例２で処理しても細胞接着抑制効果は殆ど認められないことが明らかとなった。また、各実施例及び比較例で算出された細胞接着抑制率を基に、比較例２の細胞接着抑制率を100とした場合の細胞接着抑制率の相対比を求めた。得られた結果を図３に示す。図３に示すように、界面活性剤自体には細胞接着抑制効果が殆ど無いことが明らかとなった（比較例３−４）。一方、フマル酸ケトチフェンに界面活性剤（ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０）を組み合わせて用いると、非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着抑制率が相乗的に著しく高められることが明らかとなった（実施例４−５）。 As a result, it was revealed that the cell adhesion inhibitory effect was hardly observed even when the treatment in Comparative Example 2 was performed as in Test Example 1. Moreover, based on the cell adhesion inhibition rate calculated in each Example and Comparative Example, the relative ratio of the cell adhesion inhibition rate when the cell adhesion inhibition rate of Comparative Example 2 was set to 100 was determined. The obtained results are shown in FIG. As shown in FIG. 3, it was revealed that the surfactant itself has almost no cell adhesion inhibitory effect (Comparative Example 3-4). On the other hand, when ketotifen fumarate is used in combination with a surfactant (polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60), it is clear that the adhesion inhibition rate of corneal epithelial cells to nonionic SHCL is remarkably enhanced. (Example 4-5).

試験例３：非イオン性SHCLへの角膜上皮細胞の接着抑制試験（３）：
表４に示す試験液（実施例６〜９及び比較例５）を用いて、非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着抑制効果を以下の方法により評価した。 Test Example 3: Adhesion inhibition test of corneal epithelial cells to nonionic SHCL (3):
Using the test solutions shown in Table 4 (Examples 6 to 9 and Comparative Example 5), the effect of suppressing corneal epithelial cell adhesion to nonionic SHCL was evaluated by the following method.

表１に示すレンズＢ（非イオン性SHCL）を、表４に示す試験液（実施例６〜９及び比較例５）５ｍｌに一枚づつ浸漬し、３４℃条件下で１８時間振盪処理を行った。各試験液から取り出したレンズＢを生理食塩水で十分に洗浄後、水分を拭い去り、増殖用培地（１０％ウシ胎児血清含有ＤＭＥＭ培地）が９５０μＬ入った２４ウェルプレートに凸面が上になるように一枚づつ浸漬させた。各ウェルに、増殖用培地を用いて調整したウサギ角膜上皮細胞株SIRC（ATCC number:CCL-60）の細胞懸濁液（8×10^４cell/ml）を５０μLづつ播種し、３７℃、５％CO_２条件下で７２時間培養した後、レンズに接着した生存細胞数を計測した（サンプル群）。また、コントロールとして、いずれの試験液でも浸漬処理していないレンズＢを生理食塩水で洗浄したものを用いて、上記と同条件でウサギ角膜上皮細胞株の細胞懸濁液を播種して培養を行って、レンズＢに接着した生存細胞数を計測した（コントロール群）。更に、ブランクとして、ウサギ角膜上皮細胞を播種せずに増殖用培地（１０％ウシ胎児血清含有ＤＭＥＭ培地）１０００μＬのみを添加したウェルを作製し、３７℃、５％CO_２条件下で７２時間静置した（ブランク群）。上記試験例１と同様の方法で、生存細胞数の計測及び細胞接着抑制率（％）の算出を行った。 Lens B (nonionic SHCL) shown in Table 1 is immersed one by one in 5 ml of the test solutions shown in Table 4 (Examples 6 to 9 and Comparative Example 5) and shaken for 18 hours at 34 ° C. It was. Lens B taken out from each test solution is thoroughly washed with physiological saline, wiped off the water, and the convex surface is placed on a 24-well plate containing 950 μL of growth medium (DMEM medium containing 10% fetal bovine serum). Soaked one by one. Each well is seeded with 50 μL of a cell suspension (8 × 10 ⁴ cell / ml) of a rabbit corneal epithelial cell line SIRC (ATCC number: CCL-60) prepared using a growth medium at 37 ° C., 5 ° C. After culturing for 72 hours under% CO ₂ conditions, the number of viable cells adhered to the lens was counted (sample group). In addition, as a control, a lens B that has not been immersed in any test solution is washed with physiological saline, and a cell suspension of a rabbit corneal epithelial cell line is seeded and cultured under the same conditions as described above. The number of viable cells adhered to the lens B was counted (control group). Furthermore, as a blank, a well containing only 1000 μL of a growth medium (DMEM medium containing 10% fetal bovine serum) without seeding rabbit corneal epithelial cells was prepared and allowed to stand for 72 hours under conditions of 37 ° C. and 5% CO _2. (Blank group). In the same manner as in Test Example 1, the number of viable cells was measured and the cell adhesion inhibition rate (%) was calculated.

各実施例及び比較例で算出された細胞接着抑制率を基に、実施例６の細胞接着抑制率を100とした場合の細胞接着抑制率の相対比を求めた。実施例６〜９について得られた結果を図４に示す。アズレンスルホン酸ナトリウム単独（比較例５）の細胞接着抑制率は、フマル酸ケトチフェン単独（実施例６）よりもはるかに低い値を示した（図４では省略）。一方、フマル酸ケトチフェンにアズレンスルホン酸ナトリウムを組み合わせて用いると、例えば実施例７及び８において、非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着抑制率がフマル酸ケトチフェン単独の場合（実施例６）よりも２倍以上になるなど、非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着抑制効果が相乗的に著しく高められることが明らかとなった。 Based on the cell adhesion inhibition rate calculated in each Example and Comparative Example, the relative ratio of the cell adhesion inhibition rate when the cell adhesion inhibition rate of Example 6 was set to 100 was determined. The results obtained for Examples 6-9 are shown in FIG. The cell adhesion inhibition rate of sodium azulenesulfonate alone (Comparative Example 5) was much lower than that of ketotifen fumarate alone (Example 6) (omitted in FIG. 4). On the other hand, when ketotifen fumarate is used in combination with sodium azulenesulfonate, for example, in Examples 7 and 8, the adhesion inhibition rate of corneal epithelial cells to nonionic SHCL is higher than in the case of ketotifen fumarate alone (Example 6). It became clear that the adhesion inhibitory effect of the corneal epithelial cell with respect to nonionic SHCL is synergistically enhanced, such as more than twice.

試験例４：非イオン性SHCLへの角膜上皮細胞の接着抑制試験（４）：
表５に示す試験液（実施例１０−１１及び比較例６−７）を用いて、非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着抑制効果を以下の方法により評価した。 Test Example 4: Adhesion inhibition test of corneal epithelial cells to nonionic SHCL (4):
Using the test solutions shown in Table 5 (Examples 10-11 and Comparative Examples 6-7), the adhesion inhibitory effect of corneal epithelial cells on nonionic SHCL was evaluated by the following method.

表１に示すレンズＢ（非イオン性SHCL）を、表５に示す各試験液８ｍｌに一枚づつ浸漬し、３４℃条件下で２４時間静置した。各試験液から取り出したレンズＢを生理食塩水で軽く洗浄後、水分を拭い去り、増殖用培地（１０％ウシ胎児血清含有ＤＭＥＭ培地）が９５０μＬ入った２４ウェルプレートにレンズの凸面が上になるように一枚づつ浸漬させた。各ウェルに、増殖用培地を用いて調整したウサギ角膜上皮細胞株SIRC（ATCC number:CCL-60）の細胞懸濁液（1×10⁵cell/ml）を５０μLづつ播種し、３７℃、５％CO_２条件下で２日間培養した後、レンズに接着した生存細胞数を計測した（サンプル群）。また、コントロールとして、いずれの試験液でも浸漬処理していないレンズＢを用いて、上記と同条件でウサギ角膜上皮細胞株の細胞懸濁液を播種して培養を行って、レンズBに接着した生存細胞数を計測した（コントロール群）。更に、ブランクとして、ウサギ角膜上皮細胞を播種せずに増殖用培地（１０％ウシ胎児血清含有ＤＭＥＭ培地）１０００μＬのみを添加したウェルを作製し、３７℃、５％CO_２条件下でサンプル群と同時間静置した（ブランク群）。上記試験例１と同様の方法で、生存細胞数の計測及び細胞接着抑制率（％）の算出を行った。 Lens B (nonionic SHCL) shown in Table 1 was immersed one by one in 8 ml of each test solution shown in Table 5, and allowed to stand at 34 ° C. for 24 hours. The lens B taken out from each test solution is gently washed with physiological saline, then wiped off, and the convex surface of the lens is placed on a 24-well plate containing 950 μL of growth medium (DMEM medium containing 10% fetal bovine serum). Soaked one by one. Each well is seeded with 50 μL of a cell suspension (1 × 10 ⁵ cell / ml) of a rabbit corneal epithelial cell line SIRC (ATCC number: CCL-60) prepared using a growth medium at 37 ° C., 5 ° C. After culturing for 2 days under% CO ₂ conditions, the number of viable cells adhered to the lens was counted (sample group). In addition, as a control, the lens B not soaked in any test solution was used to inoculate and culture a cell suspension of a rabbit corneal epithelial cell line under the same conditions as described above, and adhered to the lens B. The number of viable cells was counted (control group). Furthermore, as a blank, a well was prepared by adding only 1000 μL of a growth medium (DMEM medium containing 10% fetal bovine serum) without seeding rabbit corneal epithelial cells, and the sample group was obtained under conditions of 37 ° C. and 5% CO _2. It left still for the same time (blank group). In the same manner as in Test Example 1, the number of viable cells was measured and the cell adhesion inhibition rate (%) was calculated.

各実施例及び比較例で算出された細胞接着抑制率を基に、比較例６における細胞接着抑制率を１００とした場合の実施例１０の細胞接着抑制率の相対比、及び比較例７における細胞接着抑制率を１００とした場合の実施例１１の細胞接着抑制率の相対比をそれぞれ求めた。結果を図５に示す。図５から明らかなように、ｐＨ５〜６程度の酸性条件下でも、フマル酸ケトチフェンにポリソルベート８０を組み合わせて用いることにより、またフマル酸ケトチフェンにアズレンスルホン酸ナトリウムを組み合わせて用いることにより、著しく高い角膜上皮細胞接着抑制効果が奏されることが確認された。 Based on the cell adhesion inhibition rate calculated in each Example and Comparative Example, the relative ratio of the cell adhesion inhibition rate of Example 10 when the cell adhesion inhibition rate in Comparative Example 6 is 100, and the cells in Comparative Example 7 The relative ratio of the cell adhesion inhibition rate of Example 11 when the adhesion inhibition rate was 100 was determined. The results are shown in FIG. As is clear from FIG. 5, even under acidic conditions of about pH 5-6, by using ketotifen fumarate in combination with polysorbate 80, and by using ketotifen fumarate in combination with sodium azulene sulfonate, the cornea is extremely high. It was confirmed that the epithelial cell adhesion inhibitory effect was exhibited.

製剤例
表６に記載の処方で、非イオン性SHCL用点眼剤（実施例１２−２６）が調製される。 Formulation Example A nonionic SHCL eye drop (Examples 12-26) is prepared according to the formulation described in Table 6.

Claims

An ophthalmic solution for nonionic silicone hydrogel contact lenses, comprising at least one ketotifen selected from the group consisting of ketotifen and a salt thereof in a proportion of 0.01 w / v% or more.

The ophthalmic solution for nonionic silicone hydrogel contact lenses according to claim 1, comprising ketotifen fumarate as ketotifens.

The eye drop for a nonionic silicone hydrogel contact lens according to claim 1 or 2, wherein the water content of the nonionic silicone hydrogel contact lens is 35% or less.

The ophthalmic solution for nonionic silicone hydrogel contact lenses according to any one of claims 1 to 3, further comprising a surfactant.

The eye drop for a nonionic silicone hydrogel contact lens according to any one of claims 1 to 4, further comprising at least one azulene sulfonic acid selected from the group consisting of azulene sulfonic acid and a salt thereof.