JP5315337B2 - トポテカン塩酸塩の結晶形およびその製造方法 - Google Patents
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Description
この発明は、トポテカン（topotecan）塩酸塩の結晶形およびその製造方法に関するものである。
トポテカン塩酸塩は、式（Ｉ）：
の化合物、(10-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-エチル-4,9-ジヒドロキシ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,14(4H,12H)ジオン塩酸塩である。
米国特許第5,004,758 号は、水溶性のカンプトテシン（camptothecin）類似体を開示しており、それはトポテカン、(9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシカンプトテシン)、好ましくは(S)-トポテカンおよびその塩酸塩を含む。
PCT出願第WO2005/046608号は、図１に示されたＸ線回折パターンを有する、トポテカンモノ塩酸塩５水和物の結晶形を開示している。本明細書では、この結晶形をフォームＡという。
本発明は、種々の結晶化方法を用いて生成するトポテカン塩酸塩の新規な結晶形に関する。これらの結晶形は、フォームB、C、D、E、F、G、H、I、JおよびKと呼ばれる。
上記の結晶形は、それらの粉末Ｘ線回折パターンおよびそれらのIRスペクトルにより特徴づけられる。
本発明の一つの観点によれば、6.1、8.1、23.4、25.5および26.3 °2θ (±0.2°)に特徴的なピークのあるXRPDパターンを有する、トポテカン塩酸塩の結晶性フォームＢが提供される。
本発明のもう一つの観点によれば、6.9、7.5、15.1、16.3、25.1および 26.0 °2θ (±0.2°) に特徴的なピークのあるXRPDパターンを有する、トポテカン塩酸塩の結晶性フォームＣが提供される。
好ましくは、トポテカン塩酸塩の結晶性フォームＣは、1754、1723、1658、1597および1508 cm-1に特徴的なFT-IRピークを有する。
好ましくは、トポテカン塩酸塩の結晶性フォームＣは、1754、1723、1658、1597および1508 cm-1に特徴的なFT-IRピークを有する。
本発明のさらなる観点によれば、5.9、13.9、22.6、23.2および26.5 °2θ (±0.2°) に特徴的なピークのあるXRPDパターンを有する、トポテカン塩酸塩の結晶性フォームＤが提供される。
好ましくは、トポテカン塩酸塩の結晶性フォームＤは、1742、1654、1586、1510および1467 cm-1に特徴的なFT-IRピークを有する。
好ましくは、トポテカン塩酸塩の結晶性フォームＤは、1742、1654、1586、1510および1467 cm-1に特徴的なFT-IRピークを有する。
本発明のもう一つのさらなる観点によれば、14.0、18.8、22.5、25.4および25.7 °2θ (±0.2°) に特徴的なピークのあるXRPDパターンを有する、トポテカン塩酸塩の結晶性フォームＥが提供される。
好ましくは、トポテカン塩酸塩の結晶性フォームＥは、1752、1649、1584、1567および1513 cm-1に特徴的なFT-IRピークを有する。
好ましくは、トポテカン塩酸塩の結晶性フォームＥは、1752、1649、1584、1567および1513 cm-1に特徴的なFT-IRピークを有する。
本発明のさらなる観点によれば、6.7、12.4、24.9、25.4、25.7および 26.8 °2θ (±0.2°) に特徴的なピークのあるXRPDパターンを有する、トポテカン塩酸塩の結晶性フォームＦが提供される。
好ましくは、トポテカン塩酸塩の結晶性フォームＦは、1740、1655、1590、1507および1467 cm-1に特徴的なFT-IRピークを有する。
好ましくは、トポテカン塩酸塩の結晶性フォームＦは、1740、1655、1590、1507および1467 cm-1に特徴的なFT-IRピークを有する。
本発明のさらにもう一つの観点によれば、6.2、8.1、21.2、23.4、25.5、 26.3および28.0 °2θ (±0.2°) に特徴的なピークのあるXRPDパターンを有する、トポテカン塩酸塩の結晶性フォームＧが提供される。
好ましくは、トポテカン塩酸塩の結晶性フォームＧは、1745、1657、1597および1507 cm-1に特徴的なFT-IRピークを有する。
好ましくは、トポテカン塩酸塩の結晶性フォームＧは、1745、1657、1597および1507 cm-1に特徴的なFT-IRピークを有する。
本発明のさらにもう一つの観点によれば、6.6、10.2、18.7、20.5、25.9および29.2 °2θ (±0.2°) に特徴的なピークのあるXRPDパターンを有する、トポテカン塩酸塩の結晶性フォームＨが提供される。
好ましくは、トポテカン塩酸塩の結晶性フォームＨは、1756、1657、1613 および1537 cm-1に特徴的なFT-IRピークを有する。
好ましくは、トポテカン塩酸塩の結晶性フォームＨは、1756、1657、1613 および1537 cm-1に特徴的なFT-IRピークを有する。
本発明のさらにもう一つの観点によれば、7.0、10.2、20.8、22.1および27.9 °2θ (±0.2°) に特徴的なピークのあるXRPDパターンを有する、トポテカン塩酸塩の結晶性フォームＩが提供される。
好ましくは、トポテカン塩酸塩の結晶性フォームＩは、1746、1656、1608、1535および1495 cm-1に特徴的なFT-IRピークを有する。
好ましくは、トポテカン塩酸塩の結晶性フォームＩは、1746、1656、1608、1535および1495 cm-1に特徴的なFT-IRピークを有する。
本発明のさらにもう一つの観点によれば、7.8、10.0、16.4、17.0、20.2および27.1 °2θ (±0.2°) に特徴的なピークのあるXRPDパターンを有する、トポテカン塩酸塩の結晶性フォームＪが提供される。
好ましくは、トポテカン塩酸塩の結晶性フォームＪは、1745、1657、1598および1508 cm-1に特徴的なFT-IRピークを有する。
好ましくは、トポテカン塩酸塩の結晶性フォームＪは、1745、1657、1598および1508 cm-1に特徴的なFT-IRピークを有する。
本発明のさらなる観点によれば、6.0、14.1、22.8、25.9および30.0 °2θ (±0.2°) に特徴的なピークのあるXRPDパターンを有する、トポテカン塩酸塩の結晶性フォームＫが提供される。
好ましくは、トポテカン塩酸塩の結晶性フォームＫは、1753、1653、1584、1567および1512 cm-1に特徴的なFT-IRピークを有する。
好ましくは、トポテカン塩酸塩の結晶性フォームＫは、1753、1653、1584、1567および1512 cm-1に特徴的なFT-IRピークを有する。
本発明を特徴づける新規性の種々の特性は、本明細書に付随し、かつその一部を形成する特許請求の範囲における特徴で指摘されている。
本発明、その操作の有利性およびそれを用いて達せられる特定の課題をより良く理解するために、本発明の好ましい実施形態が図解され、記述されている図面および記載事項が参照されなければならない。
本発明、その操作の有利性およびそれを用いて達せられる特定の課題をより良く理解するために、本発明の好ましい実施形態が図解され、記述されている図面および記載事項が参照されなければならない。
図面において、
フォームＡの特徴的な粉末Ｘ線回折パターンである（WO 2005／046608）。
フォームＣの特徴的な粉末Ｘ線回折パターンである。
フォームＣの赤外線拡散反射パターンである。
フォームＤの特徴的な粉末Ｘ線回折パターンである。
フォームＤの赤外線拡散反射パターンである。
フォームＥの特徴的な粉末Ｘ線回折パターンである。
フォームＥの赤外線拡散反射パターンである。
フォームＦの特徴的な粉末Ｘ線回折パターンである。
フォームＦの赤外線拡散反射パターンである。
フォームＧの特徴的な粉末Ｘ線回折パターンである。
フォームＧの赤外線拡散反射パターンである。
フォームＨの特徴的な粉末Ｘ線回折パターンである。
フォームＨの赤外線拡散反射パターンである。
フォームＩの特徴的な粉末Ｘ線回折パターンである。
フォームＩの赤外線拡散反射パターンである。
フォームＪの特徴的な粉末Ｘ線回折パターンである。
フォームＪの赤外線拡散反射パターンである。
フォームＫの特徴的な粉末Ｘ線回折パターンである。
フォームＫの赤外線拡散反射パターンである。
フォームＢの特徴的な粉末Ｘ線回折パターンである。
好ましい実施態様の詳細な説明
さらに、本発明のいくつかの観点による結晶性のフォームは、それらの水分含量、クロライドの含量および溶媒残渣により特徴づけられた。
さらに、本発明のいくつかの観点による結晶性のフォームは、それらの水分含量、クロライドの含量および溶媒残渣により特徴づけられた。
フォームＤおよびＥからの乾燥による溶媒の除去は、フォームＦ〜Ｊより容易である。また、フォームＤの水／Cl 含量は、フォームＥのそれより安定である。
いくつかの結晶性フォームの安定性が、種々の条件下に試験された。
トポテカン塩酸塩の分解の度合いを測定するためにHPLCが用いられた。異なったフォームの試料が特定の期間、室温に保持された。これらの試料の純度をHPLCにより試験し、それらの純度の変化を観察した。
トポテカン塩酸塩の分解の度合いを測定するためにHPLCが用いられた。異なったフォームの試料が特定の期間、室温に保持された。これらの試料の純度をHPLCにより試験し、それらの純度の変化を観察した。
フォームＤ〜Ｉの純度の変化をまとめると、以下のとおりである。
(a) フォームＤの純度の変化：
(a) フォームＤの純度の変化：
(b) フォームＥの純度の変化：
(c) フォームＦの純度の変化：
(d) フォームＧの純度の変化：
(e) フォームＨの純度の変化：
(f) フォームＩの純度の変化：
HPLCピークの保持時間に基づく結果は、結晶性フォームＤ〜Ｇのトポテカン塩酸塩が室温で３０日以上実質的に安定であることを示している。そして、結晶性フォームＨおよびＩのトポテカン塩酸塩は、室温で２０日以上安定である。
上記の情報によれば、フォームＤの水分およびクロライド含量は、フォームＥのそれより安定であり、フォームＤの溶媒残渣はフォームＦ〜Ｊのそれより低い。
さらに、フォームＤの室温での安定性は、他のフォームより良好である。
さらに、フォームＤの室温での安定性は、他のフォームより良好である。
以下の２つの実験で、フォームＤをフォームＡと比較した。
実験１
トポテカン塩酸塩(1.75 g)、99.5%エタノール(約12 ml)、異なる当量の水[(1)3.3、(2)4.3、(3)4.5、(4)4.7、(5)4.8、(6)5.1 ml]、および異なる当量の2N HCl溶液[(1)1.91、(2)0.96、(3)0.76、(4)0.57、(5)0.48、(6)0.19 ml]を、適当な反応器中で混合する。次いで、この混合物を約５０℃に加熱して溶解する。酢酸エチル(約38 ml)を加え、次いで約10℃に冷却し、この温度で１時間以上(NLT)撹拌する。固形物を濾取し、酢酸エチルで洗浄する。室温で真空下に乾燥する。
実験１
トポテカン塩酸塩(1.75 g)、99.5%エタノール(約12 ml)、異なる当量の水[(1)3.3、(2)4.3、(3)4.5、(4)4.7、(5)4.8、(6)5.1 ml]、および異なる当量の2N HCl溶液[(1)1.91、(2)0.96、(3)0.76、(4)0.57、(5)0.48、(6)0.19 ml]を、適当な反応器中で混合する。次いで、この混合物を約５０℃に加熱して溶解する。酢酸エチル(約38 ml)を加え、次いで約10℃に冷却し、この温度で１時間以上(NLT)撹拌する。固形物を濾取し、酢酸エチルで洗浄する。室温で真空下に乾燥する。
実験２
トポテカン塩酸塩(4.0gフォームＡまたはフォームＤ)を酢酸エチル(40mL)中で、長時間(40、80または200時間)室温で撹拌する。固形物を濾取し、冷酢酸エチルで洗浄する。室温で真空下に乾燥する。
トポテカン塩酸塩(4.0gフォームＡまたはフォームＤ)を酢酸エチル(40mL)中で、長時間(40、80または200時間)室温で撹拌する。固形物を濾取し、冷酢酸エチルで洗浄する。室温で真空下に乾燥する。
上記の２つの実験の結果をまとめると、次のとおりである。
「-」は、当該試料について、水分／Cl 含量試験が行われなかったことを意味する。
上記の２つの実験の結果によれば、フォームＤはより低いｐＨ条件下で形成され、フォームＡはより高いｐＨ条件下で形成される。
フォームＤの水分含量は、結晶化のための異なったｐＨ条件下で、フォームＡのそれより安定している。
さらに、フォームＤは、結晶化前の長時間撹拌に対してフォームＡより安定である。
さらに、フォームＤは、結晶化前の長時間撹拌に対してフォームＡより安定である。
酢酸エチル中で８０時間撹拌した後、フォームＡはフォームＥに変わる。しかしながら、フォームＤは、酢酸エチル中で２００時間以上撹拌しても安定である。
フォームＡおよびＤの外観、HCl含量、および乾燥による溶媒除去性能を次の表に示す。
フォームＤのHCl含量はフォームＡのそれより高く、フォームＤの乾燥後の溶媒残渣はフォームＡのそれより低い。
以下の実施例は、本発明によるトポテカン塩酸塩の結晶多形の製造方法を説明するためのものである。
以下の実施例は、本発明によるトポテカン塩酸塩の結晶多形の製造方法を説明するためのものである。
実施例１
水(7.5 kg)およびアセトニトリル(2.4 kg)を適当な反応器中に入れた。 得られた混合物を約5℃に加熱した。トポテカンHCl(1.5 kg)を得られた混合物に45℃で加え、次いでアセトニトリル(約21 kg)を得られた混合物に加えた。加え終わった後、混合物を約10℃に冷却し、３０分以上撹拌し、次いで濾過した。次いで、湿ったケーキをアセトン(約9 kg)で洗浄した。湿った固形物を真空下に乾燥して、約1.3 kgのトポテカンHClのフォームＢを得た。
水(7.5 kg)およびアセトニトリル(2.4 kg)を適当な反応器中に入れた。 得られた混合物を約5℃に加熱した。トポテカンHCl(1.5 kg)を得られた混合物に45℃で加え、次いでアセトニトリル(約21 kg)を得られた混合物に加えた。加え終わった後、混合物を約10℃に冷却し、３０分以上撹拌し、次いで濾過した。次いで、湿ったケーキをアセトン(約9 kg)で洗浄した。湿った固形物を真空下に乾燥して、約1.3 kgのトポテカンHClのフォームＢを得た。
実施例２
トポテカンHCl (1.5 kg)、エタノール(約8 kg)および水(約4 kg)を適当な反応器中に入れた。得られたスラリーを約50℃に加熱し、次いでシリカゲルおよびセライトベッドを通して濾過した。熱い(約50℃)エタノール-水(体積比7:3、約2.5 kg)の混液、および酢酸エチル(約5 kg)を加えてすすぎ、次いで約35℃に冷却した。酢酸エチル(約23 kg)を得られた混合物に加えた。加え終わった後、混合物を約10℃に冷却し、撹拌し、次いで濾過した。次いで、湿ったケーキを冷アセトン(約9 kg)で洗浄した。湿った固形物を真空下に乾燥して、約0.8 kgのトポテカンHClのフォームＣを得た。
トポテカンHCl (1.5 kg)、エタノール(約8 kg)および水(約4 kg)を適当な反応器中に入れた。得られたスラリーを約50℃に加熱し、次いでシリカゲルおよびセライトベッドを通して濾過した。熱い(約50℃)エタノール-水(体積比7:3、約2.5 kg)の混液、および酢酸エチル(約5 kg)を加えてすすぎ、次いで約35℃に冷却した。酢酸エチル(約23 kg)を得られた混合物に加えた。加え終わった後、混合物を約10℃に冷却し、撹拌し、次いで濾過した。次いで、湿ったケーキを冷アセトン(約9 kg)で洗浄した。湿った固形物を真空下に乾燥して、約0.8 kgのトポテカンHClのフォームＣを得た。
実施例３
トポテカンHCl (1.75 g)、エタノール(約12 ml)および水(約5 ml)を適当な反応器中に入れた。得られたスラリーを約50℃に加熱した。混合物が澄明な溶液になったとき、この溶液を約40℃に冷却し、2N HCl (ａｑ)でｐＨ値を＜1.2に調整した。酢酸エチル(約18 ml)を加えた。加え終わった後、混合物を約10℃に冷却し、１時間撹拌した。固形物を濾取し、冷アセトン(約14 ml)で洗浄した。この固形物を真空下に乾燥して、約1.5 gのトポテカンHClのフォームＤを得た。
トポテカンHCl (1.75 g)、エタノール(約12 ml)および水(約5 ml)を適当な反応器中に入れた。得られたスラリーを約50℃に加熱した。混合物が澄明な溶液になったとき、この溶液を約40℃に冷却し、2N HCl (ａｑ)でｐＨ値を＜1.2に調整した。酢酸エチル(約18 ml)を加えた。加え終わった後、混合物を約10℃に冷却し、１時間撹拌した。固形物を濾取し、冷アセトン(約14 ml)で洗浄した。この固形物を真空下に乾燥して、約1.5 gのトポテカンHClのフォームＤを得た。
実施例４
結晶化
水(約8 kg)およびアセトニトリル(約2 kg)を適当な反応器中に入れた。得られた混合物を約40℃に加熱した。トポテカンHCl (約1.5 kg)を得られた混合物に加え、次いでアセトニトリル(約21 kg)を得られた混合物に加えた。加え終わった後、混合物を10℃以下に冷却し、次いで濾過した。次いで、湿ったケーキをアセトン(約9 kg)で洗浄した。湿った固形物を乾燥して、約1.3 kgのトポテカンHClを得た。
結晶化
水(約8 kg)およびアセトニトリル(約2 kg)を適当な反応器中に入れた。得られた混合物を約40℃に加熱した。トポテカンHCl (約1.5 kg)を得られた混合物に加え、次いでアセトニトリル(約21 kg)を得られた混合物に加えた。加え終わった後、混合物を10℃以下に冷却し、次いで濾過した。次いで、湿ったケーキをアセトン(約9 kg)で洗浄した。湿った固形物を乾燥して、約1.3 kgのトポテカンHClを得た。
再結晶
エタノール(約8 kg)および水(約4 kg)を適当な反応器中に入れ、35〜50℃に加熱し、次いで実施例３の結晶化で得られたトポテカンHCl(約1.0 kg)を得られた混合物 (ｐＨが1.2より高いときにはHCl水溶液を加える) に加え、次いでシリカゲルおよびセライトベッドを通して濾過した。エタノール／水の混液(体積比7:3、約2.5 kg)および酢酸エチル(約5 kg)を加えてすすぎ、次いで30〜45℃に冷却した。酢酸エチル(約23 kg)を得られた混合物に加えた。加え終わった後、混合物を10℃以下に冷却し、次いで濾過した。次いで、湿ったケーキを酢酸エチル(約11 kg)で洗浄した。湿った固形物を乾燥して、0.7〜0.9 kgのトポテカンHClのフォームＤを得た。
エタノール(約8 kg)および水(約4 kg)を適当な反応器中に入れ、35〜50℃に加熱し、次いで実施例３の結晶化で得られたトポテカンHCl(約1.0 kg)を得られた混合物 (ｐＨが1.2より高いときにはHCl水溶液を加える) に加え、次いでシリカゲルおよびセライトベッドを通して濾過した。エタノール／水の混液(体積比7:3、約2.5 kg)および酢酸エチル(約5 kg)を加えてすすぎ、次いで30〜45℃に冷却した。酢酸エチル(約23 kg)を得られた混合物に加えた。加え終わった後、混合物を10℃以下に冷却し、次いで濾過した。次いで、湿ったケーキを酢酸エチル(約11 kg)で洗浄した。湿った固形物を乾燥して、0.7〜0.9 kgのトポテカンHClのフォームＤを得た。
実施例４で得られたトポテカンHClのフォームＤの２つの試料を分析して、それらの不純物の含量、水分含量およびCl含量を測定した。
結果を次の表に示す。
結果を次の表に示す。
実施例５
結晶化
トポテカン塩酸塩(1 g)を15 mLのN,N-ジメチルホルムアミドに懸濁し、50℃に加熱して、オフ−ホワイトのスラリーを得た。これを10分間撹拌し、次いで40 mLの酢酸エチルを加えた。この混合物を還流下に15分間撹拌し、次いで30分間に室温まで冷却した。沈殿物を濾取し、乾燥して、約0.5 gのトポテカン塩酸塩HClを得た。
結晶化
トポテカン塩酸塩(1 g)を15 mLのN,N-ジメチルホルムアミドに懸濁し、50℃に加熱して、オフ−ホワイトのスラリーを得た。これを10分間撹拌し、次いで40 mLの酢酸エチルを加えた。この混合物を還流下に15分間撹拌し、次いで30分間に室温まで冷却した。沈殿物を濾取し、乾燥して、約0.5 gのトポテカン塩酸塩HClを得た。
再結晶
エタノール(約4 g)および水(約2 g)を適当な反応器中に入れ、35-50℃に加熱し、次いで実施例４の結晶化で得られたトポテカンHCl(約0.5 g)を得られた混合物(ｐＨが1.2より高ければHCl水溶液を加える)に加え、次いでシリカゲルおよびセライトベッドを通して濾過した。エタノール／水の混液(体積比7:3、約1.2 g)および酢酸エチル(約2.5 g)を加えてすすぎ、次いで30-45℃に冷却した。酢酸エチル(約11.5 g)を得られた混合物に加えた。 加え終わった後、混合物を10℃以下に冷却し、次いで濾過した。次いで、湿ったケーキを酢酸エチル(約5.5 g)で洗浄した。湿った固形物を乾燥して、0.35〜0.45 gのトポテカンHClのフォームＤを得た。
エタノール(約4 g)および水(約2 g)を適当な反応器中に入れ、35-50℃に加熱し、次いで実施例４の結晶化で得られたトポテカンHCl(約0.5 g)を得られた混合物(ｐＨが1.2より高ければHCl水溶液を加える)に加え、次いでシリカゲルおよびセライトベッドを通して濾過した。エタノール／水の混液(体積比7:3、約1.2 g)および酢酸エチル(約2.5 g)を加えてすすぎ、次いで30-45℃に冷却した。酢酸エチル(約11.5 g)を得られた混合物に加えた。 加え終わった後、混合物を10℃以下に冷却し、次いで濾過した。次いで、湿ったケーキを酢酸エチル(約5.5 g)で洗浄した。湿った固形物を乾燥して、0.35〜0.45 gのトポテカンHClのフォームＤを得た。
実施例６
トポテカンHCl (8.0 g)および酢酸エチル中の約0.04% HCl (約240 ml)を適当な反応器中に入れた。得られたスラリーを8０時間以上撹拌した。固形物を濾取し、酢酸エチル(80 ml)で洗浄した。この固形物を真空下に乾燥して、約7 gのトポテカンHClのフォームＥを得た。
トポテカンHCl (8.0 g)および酢酸エチル中の約0.04% HCl (約240 ml)を適当な反応器中に入れた。得られたスラリーを8０時間以上撹拌した。固形物を濾取し、酢酸エチル(80 ml)で洗浄した。この固形物を真空下に乾燥して、約7 gのトポテカンHClのフォームＥを得た。
実施例７
トポテカンHCl (約1.6 g)および水(約10 ml)を適当な反応器中に入れて、濃厚なスラリーを形成させ、アセトニトリル (約3 ml)を加えた。得られたスラリーを30-40℃に加熱した。2N HCl(aq)によりｐＨ値を2に調整した。次いで、スラリーを約45℃に加熱した。固形物が溶解したとき、アセトニトリル(約30 ml)を加えた。このスラリーを約10℃に冷却し、１時間撹拌した。固形物を濾取し、冷アセトニトリル(約8 ml)で洗浄した。この固形物を真空下に乾燥して、約1.5 gのトポテカンHClのフォームＦを得た。
トポテカンHCl (約1.6 g)および水(約10 ml)を適当な反応器中に入れて、濃厚なスラリーを形成させ、アセトニトリル (約3 ml)を加えた。得られたスラリーを30-40℃に加熱した。2N HCl(aq)によりｐＨ値を2に調整した。次いで、スラリーを約45℃に加熱した。固形物が溶解したとき、アセトニトリル(約30 ml)を加えた。このスラリーを約10℃に冷却し、１時間撹拌した。固形物を濾取し、冷アセトニトリル(約8 ml)で洗浄した。この固形物を真空下に乾燥して、約1.5 gのトポテカンHClのフォームＦを得た。
実施例８
トポテカンHCl (2.0 g)、メタノール(約16 ml)および水(約4 ml)を適当な反応器中に入れた。得られたスラリーを約50℃に加熱した。固形物が溶解したとき、酢酸エチル(約36 ml)を室温で加えた。このスラリーを約10℃に冷却し、１時間撹拌した。固形物を濾取し、冷酢酸エチル(約10 ml)で洗浄した。この固形物を真空下に乾燥して、約1 gのトポテカンHClのフォームＧを得た。
トポテカンHCl (2.0 g)、メタノール(約16 ml)および水(約4 ml)を適当な反応器中に入れた。得られたスラリーを約50℃に加熱した。固形物が溶解したとき、酢酸エチル(約36 ml)を室温で加えた。このスラリーを約10℃に冷却し、１時間撹拌した。固形物を濾取し、冷酢酸エチル(約10 ml)で洗浄した。この固形物を真空下に乾燥して、約1 gのトポテカンHClのフォームＧを得た。
実施例９
トポテカンHCl (約1 g)、メタノール中の3% HCl(g) (約22 ml)およびアセトニトリル(約16 ml)を適当な反応器中に入れた。スラリーを約50℃に加熱し、１時間維持した。次いで、スラリーを約10℃に冷却し、１時間撹拌した。固形物を濾取し、冷酢酸エチル(約10 ml)で洗浄した。この固形物を真空下に乾燥して、約0.8 gのトポテカンHClのフォームＨを得た。
トポテカンHCl (約1 g)、メタノール中の3% HCl(g) (約22 ml)およびアセトニトリル(約16 ml)を適当な反応器中に入れた。スラリーを約50℃に加熱し、１時間維持した。次いで、スラリーを約10℃に冷却し、１時間撹拌した。固形物を濾取し、冷酢酸エチル(約10 ml)で洗浄した。この固形物を真空下に乾燥して、約0.8 gのトポテカンHClのフォームＨを得た。
実施例１０
トポテカンHCl (約1.7 g)、メタノール中の1% HCl(g) (約34 ml)およびアセトニトリル(約25 ml)を適当な反応器中に入れた。スラリーを約50℃に加熱し、酢酸エチル(約67 ml)を加えた。このスラリーを約10℃に冷却し、１時間撹拌した。固形物を濾取し、冷酢酸エチル(約10 ml)で洗浄した。この固形物を真空下に乾燥して、約1.5 gのトポテカンHClのフォームＩを得た。
トポテカンHCl (約1.7 g)、メタノール中の1% HCl(g) (約34 ml)およびアセトニトリル(約25 ml)を適当な反応器中に入れた。スラリーを約50℃に加熱し、酢酸エチル(約67 ml)を加えた。このスラリーを約10℃に冷却し、１時間撹拌した。固形物を濾取し、冷酢酸エチル(約10 ml)で洗浄した。この固形物を真空下に乾燥して、約1.5 gのトポテカンHClのフォームＩを得た。
実施例１１
トポテカンHCl(約2.0 g)、メタノール(約40 ml)およびアセトニトリル(約 30 ml)を適当な反応器中に入れた。スラリーを約50℃に加熱し、次いで30分以上撹拌した。このスラリーを約10℃に冷却し、１時間撹拌した。固形物を濾取し、冷酢酸エチル(約20 ml)で洗浄した。固形物を真空下に乾燥して、約1.8 gのトポテカンHClのフォームＪを得た。
トポテカンHCl(約2.0 g)、メタノール(約40 ml)およびアセトニトリル(約 30 ml)を適当な反応器中に入れた。スラリーを約50℃に加熱し、次いで30分以上撹拌した。このスラリーを約10℃に冷却し、１時間撹拌した。固形物を濾取し、冷酢酸エチル(約20 ml)で洗浄した。固形物を真空下に乾燥して、約1.8 gのトポテカンHClのフォームＪを得た。
実施例１２
トポテカンHCl (約20 g)および酢酸エチル中の約0.04% HCl(約600 ml)を適当な反応器中に入れた。得られたスラリーを約３０時間撹拌した。固形物を濾取し、酢酸エチル(約100 ml)で洗浄した。この固形物を真空下に乾燥して、約17.6 gのトポテカンHClのフォームＫを得た。
トポテカンHCl (約20 g)および酢酸エチル中の約0.04% HCl(約600 ml)を適当な反応器中に入れた。得られたスラリーを約３０時間撹拌した。固形物を濾取し、酢酸エチル(約100 ml)で洗浄した。この固形物を真空下に乾燥して、約17.6 gのトポテカンHClのフォームＫを得た。
さらに、結晶化／再結晶では、トポテカンHClの製造工程から生じた不純物を除去することもできる。粗トポテカンHCl中に含まれる不純物を結晶化により１回で除去できないとき、該トポテカンHClについて再結晶を行うことができる。最終のトポテカンHClの結晶性フォームは、最後の結晶化まで一定である。
したがって、トポテカンHCl中に含まれる不純物を除去するために、上記の例およびそれらのいかなる組合せも行うことができる。
特に、トポテカンHClの製造工程および水の存在下に行われる精製工程で生じ得る、一つの同定された不純物、9-ヒドロキシメチル-10-ヒドロキシカンプトテシン(MW=394)は、実施例４および５の方法により効果的に除去することができる。
特に、トポテカンHClの製造工程および水の存在下に行われる精製工程で生じ得る、一つの同定された不純物、9-ヒドロキシメチル-10-ヒドロキシカンプトテシン(MW=394)は、実施例４および５の方法により効果的に除去することができる。
上記の9-ヒドロキシメチル-10-ヒドロキシカンプトテシンは、結晶化により除去することができ、それに続く再結晶は、目標とするトポテカンHClの結晶性フォームをコントロールすることができる。
粗トポテカンHClを、極性の高い溶媒系（アンチ溶媒より極性）に溶解して結晶化させ、極性の低いアンチ溶媒を加えて析出させると、該トポテカンHClから9-ヒドロキシメチル-10-ヒドロキシカンプトテシンを効果的に除去することができる。
最終のトポテカン塩酸塩の上記の不純物は、最終のトポテカン塩酸塩の全重量に基づいて、0.10%より低いのが好ましい。
本発明は、単なる実施例として示された上記の実施態様により限定されるものでなく、特許請求の範囲に規定された保護範囲内で、いろんなやり方で、修正することができる。
関連出願
この出願は、2007年4月19日に出願された米国仮出願第60/925,280号の優先権を主張するものである。その米国仮出願第60/925,280号の全内容がここに参照として組み込まれる。
この出願は、2007年4月19日に出願された米国仮出願第60/925,280号の優先権を主張するものである。その米国仮出願第60/925,280号の全内容がここに参照として組み込まれる。
Claims (8)
- 5.9、13.9、22.6、23.2および26.5 °2θ (±0.2°)にピークを有する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられるトポテカン塩酸塩の結晶性フォームＤ。
- 1742、1654、1586、1510および1467 cm-1付近にピークを有する赤外線拡散反射パターンによりさらに特徴づけられる、請求項１に記載の結晶性フォームＤ。
- 図４に示されるのと同じＸ線回折パターンを有する、請求項１に記載の結晶性フォームＤ。
- 図５に示されるのと同じ赤外線拡散反射パターンを有する、請求項１に記載の結晶性フォームＤ。
- フォームＤの水分含量が７〜１１重量％である、請求項１に記載の結晶性フォームＤ。
- フォームＤのクロライド含量が８．５〜１０．５重量％である、請求項１に記載の結晶性フォームＤ。
- （ａ）トポテカン塩酸塩をＣ 1 〜Ｃ 6 アルコールおよび水の混合溶媒に溶解すること；
（ｂ）工程（ａ）で得られる混合物のｐＨを１．２より低く調整すること；
（ｃ）工程（ｂ）の混合物に酢酸エチルを加えること、そして
（ｄ）トポテカン塩酸塩の結晶性フォームＤを工程（ｃ）で得られる混合物から結晶化させること
を含む、請求項１に記載のトポテカン塩酸塩のフォームＤの製造方法。 - Ｃ 1〜Ｃ6アルコールがエタノールである、請求項７に記載の方法。
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