JP5315253B2 - ラセミ型イラプラゾールの固体形 - Google Patents
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Description
本願は、2006年12月29日に出願された米国仮出願第60/877,608号、および2007年1月31日に出願された米国仮出願第60/887,499号の合衆国法典第35巻第119条(e)に基づく利益を主張し、これらの出願は、参照することによりその全体が本明細書に援用される。
[発明の分野]
本発明は、キラル硫黄原子を有する置換ベンゾイミダゾールであるイラプラゾール、2[[(4−メトキシ−3−メチル−2−ピリジニル)−メチル]スルフィニル]−5−(1H−ピロール−1−イル)1H−ベンゾイミダゾールに関する。より具体的には、本発明は、ラセミ型イラプラゾールの固体形に関する。イラプラゾールは、プロトンポンプ阻害剤であり、様々な酸関連胃腸疾患の治療に有用である。
[本発明の背景]
プロトンポンプ阻害剤は、1980年代後半に導入されて以来、胃食道逆流症(GERD)、消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン症候群(ZES)、潰瘍、および非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)起因性胃疾患を含む様々な酸関連胃腸(GI)疾患の治療を改善してきている。GERDは、非びらん性胃食道逆流症(NERD)、びらん性食道炎、およびバレット食道の3つの疾患カテゴリーを含んでいる。ZESは、胃の酸分泌細胞を刺激して最大活性化する膵臓のガストリン産生腫瘍によって引き起こされる。プロトンポンプ阻害剤は、例えば、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、およびNSAID関連の胃/十二指腸潰瘍等の潰瘍の治療にも用いられてきた。
で、望ましい治療効果の組み合わせを有し、且つ製造が比較的容易な1つ以上の剤型を特定できる。固体結晶形は、非結晶形よりも好ましい薬効薬理を有し得り、または加工が容易となり得る。また、固体結晶形は、より高い貯蔵安定性を有し得る。
[発明の概要]
本発明は、ラセミ型イラプラゾール、2[[(4−メトキシ−3−メチル−2−ピリジニル)−メチル]スルフィニル]−5−(lH−ピロール−l−イル)lH−ベンゾイミダゾールの固体形に関する。また、本発明は、胃酸分泌の抑制に有効な量の本発明のラセミ型イラプラゾールの結晶形と、薬学的に許容可能な担体とを含む、胃酸分泌を阻害する医薬組成物にも関する。また、本発明は、前述のような様々な酸関連胃腸(GI)病の治療方法も提供する。
イラプラゾール、2[[(4−メトキシ−3−メチル−2−ピリジニル)−メチル]スルフィニル]−5−(1H−ピロール−1−イル)1H−ベンゾイミダゾールは、プロトンポンプ阻害剤として機能する置換ベンゾイミダゾールである。イラプラゾールは、水素−カリウム−アデノシン・トリホスファターゼ(H+K+−ATPase)(プロトンポンプ)機構の阻害により、選択的且つ不可逆的に胃酸分泌を阻害する。プロトンポンプの阻害は、酵素上の接近可能なシステインとのジスルフィド共有結合の形成により生じる。イラプラゾールは作用時間が長く、血漿からの消失後も存続する。例えば、参照によって本明細書に援用される、米国特許第5,703,097号および6,280,773号を参照のこと。
rackett等の同時係属米国出願連続番号第11/966,808号の実施例7を参照のこと。
スペクトルを比較することにより特定または特徴付けることができる。例えば、XRPDピークが15.8°2θ±0.2°2θで共通する等の、類似点も見受けられ得る。各イラプラゾール形が出発原料と化学的に同一であることを示すのにプロトンNMRスペクトルは有用である。各形を特定するために用いられ得る各結晶形に関するデータは、以下の実施例において提示されている。ここで開示される各形は、例えば特定の処方または処理のための、他の形と比べ有利な点を有している。
料の分析が、50/50ラセミ混合物と一致した。周囲温度でラセミ型溶液から結晶化される場合、個々の結晶はRとSの異性体の混合物を含み得る固溶体として、形Aを特徴付けることができる。この性質は、コングロマリットが同数の純粋なS結晶と純粋なR結晶とから成ることを除けば、コングロマリットによって説明される性質と類似する。
[医薬組成物および方法]
イラプラゾールは、胃酸分泌を阻害し、且つヒトを含む哺乳類において胃腸細胞保護作用をもたらすのに有用である。より一般的な意味では、イラプラゾールは、例えば胃炎、胃潰瘍、および十二指腸潰瘍等の、哺乳類における胃腸炎症性疾患の予防および治療に用いることができる。上述のように、このようなGI病は、例えば胃食道逆流症(GERD)、消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン症候群(ZES)、潰瘍、および非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)性胃疾患を含む。また、ガストリノーマ患者、急性上部消化管出血患者、および慢性過剰飲酒歴を持つ患者等、細胞保護作用および/または胃分泌抑制作用が望ましい他の胃腸病の予防および治療にも、イラプラゾールを用いることができる
。
ールの結晶形の吸収が遅れ、バイオアベイラビリティが上昇し得ることがわかっている。高脂質の食事の約1時間前にラセミ型イラプラゾールの結晶形を投与すると、絶食状態での投与中に見られる結果と同様の結果が得られる。これらの結果は、プロトンポンプ阻害剤の他の錠剤処方を用いて行われた同様の研究と一致する。
リエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム等の潤滑剤、およびj)コロイド状二酸化ケイ素等の流動促進剤を含む、1つ以上の当該技術で周知の医薬担体/賦形剤を含んでもよい。また、固形剤型は緩衝剤も含んでもよい。固形剤型は任意に乳白剤を含んでもよく、さらに場合によっては優先的に、腸管の特定の部分で、および/または任意に遅延させて、固形剤型が有効成分のみを放出するような組成物の種類であってもよい。参照によって全体が本明細書に援用される、レミントンの医薬品科学、第16版、E.W.Martin(Mack Publishing Co.、ペンシルベニア州イーストン、1980)は、医薬組成物の処方に用いられる様々な担体およびその担体の調製に関する既知の技術を開示している。また、本発明の医薬組成物の固形剤型は、原薬(API)の延長放出をもたらすように設計された製剤およびコーティングを含む、腸溶コーティングやその他の医薬品処方技術で周知のコーティング等のコーティングやシェルを用いて調製することも可能である。例えば、参照によって本明細書に援用される米国特許第6,605,303号は、プロトンポンプ阻害剤オメプラゾールの経口用延長放出製剤を記載している。したがって、固形剤型は、延長放出性または遅延放出性の製剤であってもよい。遅延放出性錠剤処方例を以下において実施例8で説明する。
[実施例]
実施例1は、イラプラゾールの調製について説明している。実施例2〜4は、ラセミ型イラプラゾールの3つの結晶形、形A、FおよびIの調製および特徴付けについて説明している。これらの固体形は、様々な技術によって特徴付けられた。各技術について以下に記載されている。実施例5は、ラセミ型イラプラゾール形AおよびFの溶解度研究について記載している。実施例6および7は、2つのさらなるラセミ型イラプラゾールの結晶形、形BおよびEの調製および特徴付けについて記載している。実施例8は、ラセミ型イラプラゾール形A、B、およびFを含有する遅延放出性錠剤処方について記載している。実施例9は、前記遅延放出性錠剤を用いたヒトのバイオアベイラビリティ研究について記載している。
島津製XRD−6000回折装置:Cu Kα放射を用いて島津製XRD−6000X線粉末回折装置上で分析が行われた。この機器には、長い微小焦点X線管が装備されている。管電圧および管電流はそれぞれ、40kVと40mAとに設定された。発散および散乱スリットは1°で設定され、受光スリットは0.15mmで設定された。回折される電
磁波は、NaIシンチレーション検出器により検出された。2.5〜40°2θ、3°/分(0.4秒/0.02°ステップ)で、θ−2θ連続走査を用いた。機器の調整を確認するため、シリコン標準が分析された。分析用試料は、アルミニウム/シリコン試料ホルダーに当該分析用試料を入れて調製された。
フラスコに3%NH4OH/アセトニトリル(MeCN)(6.00kg、15.0重量部)が入れられた。温度を5℃(2〜8℃)に調整した後、イラプラゾール(0.400kg)が入れられ、内容物は1時間攪拌された。このスラリーは濾別され、濾過ケーキは3%NH4OH/MeCN(2×0.400kg、2×1.00重量部)ですすがれた。
0.5%NH4OH/EtOH(0.200kg、0.500重量部)、EtOH(0.200kg、0.500重量部)およびMTBE(2×0.200kg、2×0.500重量部)ですすがれた。濾過ケーキは2時間引上乾燥され、さらに92時間、最大温度53℃で真空下において乾燥された。ラセミ型イラプラゾール、形Aの収率:0.338kg(85%)。粒径:206。
アセトンおよびトリエチルアミンにイラプラゾールを含む飽和溶液が、ナイロン製フィルターを介してガラス製の小瓶に濾過された。この開放された小瓶はその後、密室内でヘキサン蒸気に曝された。試料は周囲温度および周囲湿度で平衡化されてもよかった。デカンテーションにより回収された結晶は、複屈折性を有するクラスター化された針およびプレートの形態を有することが発見され、ラセミ型イラプラゾール形Aとして特定された。
図7は、ラセミ型イラプラゾール、形AのDSCサーモグラムである。吸熱開始は167℃(最大170℃)であった。
NMRスペクトルで観察された。148.4ppmでのピークは形AとFとで一致するものの、表5では形Fに関連付けられたピークは記録されていない。
スペクトルにおける吸収ピークを記録している。
ORNL−6895,Oak Ridge National Laboratory,TN,U.S.A.1996; OPTEP−3 for Windows Vl.05,. Farrugia,L.J.,J.Appl.Cryst.1997,30,565)、CAMERON(Watkin,D.J.;Prout,C.K.;Pearce,L.J.CAMERON,Chemical Crystallography Laboratory,University of Oxford,Oxford,1996)、およびMercury(Bruno,I.J. Cole,J.C.Edgington,P.R.Kessler,M.K.Macrae,C.F.McCabe,P.Pearson,J.およびTaylor,R.Acta Crystallogr.,2002 B58,389)のプログラムを用いて、得られた。
表8には、ラセミ型イラプラゾール形Aの結晶データおよび結晶学的データ収集パラメータの概要が与えられている。単斜晶セル・パラメータおよび算出量は、a=10.8006(9)Å、b=7.3333(3)Å、c=11.5247(10)Å、α=90.00°、β=107.261(4)°、γ=90.00°、V=871.69(11)Å3である。イラプラゾール形Aの式量は366.44g/molで、Z=2の場合の算出密度は1.396g cm-3である。空間群はP21と決定された。得られた構造の品質は、R−値0.041(4.1%)が示すように、高い。ほとんどの信頼性をもって決定された構造では、R−値は、通常、0.02〜0.06の範囲が引用される。
約153.4mgのラセミ型イラプラゾール形Aが、3mLのジクロロメタン(DCM)と10μLのトリエチルアミン(TEA)とを含む溶液に加えられた。この固体は、超音波処理を用いて溶解された。この溶液は、0.2ミクロンのナイロン製フィルタを介してガラス製の小瓶に濾過され、周囲室温で蒸発するまで放置された。約1日後、わずかに着色した固体が得られ、この固体は、形Fとして特定された。
図21は、ラセミ型イラプラゾール、形FのDSCサーモグラムである。吸熱開始は、170℃(最大173℃)であった。
Cu−Kα放射に関する、算出されたXRPDパターンは、Mercury v1.3(Bruno,I.J.Cole,J.C.Edgington,P.R.Kessler,M.K.Macrae,C.F.McCabe,P.Pearson,J.およびTaylor,R.Acta Crystallogr.,2002 B58,389)と、単結晶データからの原子座標、空間群、および単位格子パラメータとを用いて、生成された。
7(19)Å3である。イラプラゾール形Fの式量は、366.44g/molであり、Z=4の場合、算出密度は1.391g cm-3である。空間群はP2l/nと決定された。得られた構造の品質は、R−値0.066(6.6%)が示すように、中程度である。ほとんどの信頼性をもって決定された構造では、R−値は通常0.02〜0.06が見積もられる。Glusker,Jenny Pickworth;Trueblood,Kenneth N.結晶構造分析:A Primer,2nd ed.;Oxford University press:New York,1985;p.87。
%確率の異方性熱楕円体で表されている。単位格子中に双方のエナンチオマーが存在するため、スルフィニル基の酸素原子は不規則である。エナンチオマーの占有は、約86:14の比率に補正された。ORTEP図(図27)は、S2とO10aとの間の固体結合を有する主エナンチオマーと、S2とO10bとの間の中空結合を有する副エナンチオマーとをそれぞれ強調している。原料は、2つのエナンチオマーの化学量論比が1:1ではない「特異な」ラセミ体と呼ばれる稀な種類の化合物の例であると考えられる。
約3分間余剰固体で超音波分解することにより、3mLのメタノール(MeOH)と10μLのトリエチルアミン(TEA)とを含む溶液は、ラセミ型イラプラゾール、形Aで飽和された。得られたスラリーは、0.2ミクロンのナイロン製フィルターを介してガラス製の小瓶に濾過された。この小瓶はふたをして、冷凍庫に入れられた。約2日後、得られた白い固体は、可変溶媒和物と考えられるメタノール溶媒和物、形Gとして、真空濾過
により収集された。小さなへら一杯の形G(例えば、>30mg)が、1ドラムのガラス製の小瓶に入れられた。開放された小瓶は、真空下で周囲温度に曝された。約1日後、白い固体が形Iとして得られた。
図36は、ラセミ型イラプラゾール、形IのDSCサーモグラムである。吸熱開始は113℃(最大134℃)で生じた。
ンスペクトルにおける吸収ピークを記録している。
周囲温度で約5分間余剰固体を用いて超音波分解することにより、10mLのアセトンを含む溶液は、イラプラゾール、形Aで飽和された。得られたスラリーは、0.2ミクロンのナイロン製フィルターを介してガラス製の小瓶に濾過された。この小瓶はふたをして、冷蔵庫に入れられた。11日後、得られた白い固体は、真空濾過により形Bとして収集された。
2θ±0.2°2θ、および31.4 2θ±0.2°2θでのピークを含んでいる。
図44は、ラセミ型イラプラゾール、形BのプロトンNMRスペクトルである。5.32ppm近辺のあらゆるピークは、イラプラゾールに起因するものではなく、溶媒に起因するものである。1.0ppmおよび2.5ppm近辺のピークは、溶液中のイラプラゾ
ールを安定化させるのに用いられるTEAに起因するものであり、イラプラゾールに起因するものではない。
ンスペクトルにおける吸収ピークを記録している。
ラセミ型イラプラゾール、形A、B、およびFを様々なpHを有する様々なエタノール溶液に1時間曝すことにより、ラセミ型イラプラゾール、形A、B、およびFの溶解度が分析された。2日目に各試料に対して二重分析が行われた。最初の列に、100%エタノール(pH調整なし)の溶解度が示されている。様々な見かけのpH(7、8、9、10、および11)を有する様々な他の水溶液(87.5%、75%、62.5%、および50%エタノール)も評価された。以下の数値は全て、異なる日に分析された2つの二重調製の平均値である。表24に結果が示されている。
約82.0mgのラセミ型イラプラゾール形Aが、6mLのMeOHと6μLのトリエチルアミンとを含む溶液に加えられた。この固体は、超音波処理を用いて溶解された。この溶液は、0.2ミクロンのナイロン製フィルターを介してガラス製の小瓶に濾過された。この小瓶の開口部は、5つのピンホールを含むアルミ箔で覆われ、周囲室温で蒸発するまで放置された。約6日後、濃緑色の固体が得られ、形Eとして特定された。
量減少が観察される。
40mgのラセミ型イラプラゾール、形A、B、またはFを含有する遅延放出性錠剤が
調製され、その錠剤の溶出速度が調べられた。これらの錠剤は、イラプラゾールの結晶形を除き、同一であった。表30に、ラセミ型イラプラゾール遅延放出性錠剤(形A、B、およびFを用いて作成された組成物を含む)40mgの定性的、且つ定量的な組成が示されている。遅延放出性錠剤40mgが、図55に示された製造工程に従って調製された。
ラセミ型イラプラゾール、形A、B、およびFを含有する遅延放出性錠剤からのイラプラゾールのバイオアベイラビリティ研究は、実施例8に記載されたように製造されたイラプラゾール40mg遅延放出性錠剤からのイラプラゾールのバイオアベイラビリティを評価するものであった。
13C CP/MAS ssNMRを用いて、40mgのラセミ型イラプラゾール、形A、B、およびFを含有する遅延放出性錠剤が研究された。主形態中の少量の不純物としての各形の推測検出レベルは、3つの形全てで約15%であった。3つの形全てでほぼ同じ反応が確実に得られるようにするために、且つ観察される各形が高反応性または低反応性を確実に有さないようにするために、緩和遅延および交差分極接触時間は、イラプラゾールの結晶形ごとに個別に最適化された。3つの形全てで、最適緩和遅延は10秒、および最適交差分極接触時間は4ミリ秒で、これらの条件がこの研究に用いられた。図57に示すように、13C CP/MAS ssNMRは、各形の優れた特異性を示している。図57は、3つの形の最良の特異性を有する領域が40mgの賦形剤のみのプラセボ混合物のピークと重ならないことを表している。表35に、各形およびプラセボ混合物のピーク位置がまとめられている。純粋なAPIで錠剤形の形特定に適した4つの特徴的ピークが、各形ごとに選択され、表36に記載されている。
Claims (7)
- 139.1および12.6でピークを有する固体13C CP/MAS NMRスペクトルにより特徴付けられ、さらに、8.0°2θ±0.2°2θ、13.2°2θ±0.2°2θ、24.1°2θ±0.2°2θ、および32.0°2θ±0.2°2θでピークを有する粉末X線回折パターンによりさらに特徴付けられる、ラセミ型イラプラゾールの結晶形。
- 167℃の開始温度を有する示差走査熱量測定サーモグラムによりさらに特徴付けられる、請求項1のラセミ型イラプラゾールの結晶形。
- 治療に有効な量の請求項1のラセミ型イラプラゾールの結晶形と薬学的に許容可能な担体とを含む、胃酸分泌を阻害するための医薬組成物。
- 10mg〜50mgのラセミ型イラプラゾールを含有する、請求項3の医薬組成物。
- 前記医薬組成物は、遅延放出性医薬組成物であることを特徴とする、請求項4の医薬組成物。
- 治療に有効な量の請求項1のラセミ型イラプラゾールの結晶形を、必要とする患者に投与することを含む、哺乳類における胃腸炎症性疾患の治療のための医薬組成物。
- 投与されるラセミ型イラプラゾールの量は、1日当たり被験者の体重の0.001mg/kg〜50mg/kgの範囲であることを特徴とする、請求項6の医薬組成物。
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