JP5303132B2 - がん細胞の存否を判定する方法及び装置 - Google Patents
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Description
がんマーカーの発現量に基づいて得られるがん細胞の存否の判定結果は、例えば医師が、患者のがん細胞の特定組織への転移を診断する指標とすることができる。
即ち、正規化を行った結果に基づく判定方法は、研究レベルで培養細胞のように均質な細胞を試料として用いた場合には有効な方法であるが、臨床検体のように患者から採取された試料には、正常細胞が混入することが通常であるため、そのまま適用することには問題があった。特に、がん転移の判定のために採取される試料は、がん細胞が存在するか否かが不明な試料であり、正規化を行った結果に基づく判定方法をそのまま適用することは困難であった。
前記測定工程で得られたがんマーカー遺伝子の発現量に関する値と、第1の閾値とを比較する第1比較工程;
前記測定工程で得られたハウスキーピング遺伝子の発現量に関する値に基づいて、がんマーカー遺伝子の発現量に関する値を正規化する正規化工程;
前記正規化工程で得られた正規化した値と、第2の閾値とを比較する第2比較工程;及び
前記第1比較工程及び前記第2比較工程で得られた比較結果に基づいて、試料中のがん細胞の存否を判定する判定工程
を含む、がん細胞の存否を判定する方法を提供する。
前記測定工程で得られたがんマーカー遺伝子の発現量に関する値と、第1の閾値とを比較する第1比較工程;
前記測定工程で得られたハウスキーピング遺伝子の発現量に関する値に基づいて、がんマーカー遺伝子の発現量に関する値を正規化する正規化工程;
前記正規化工程で得られた正規化した値と、第2の閾値とを比較する第2比較工程;
前記第1比較工程で得られた比較結果に基づいて、試料中のがん細胞の存否を判定する第1判定工程;及び
前記第2比較工程で得られた比較結果に基づいて、試料中のがん細胞の存否を判定する第2判定工程
を含む、がん細胞の存否を判定する方法を提供する。
前記測定工程で得られたがんマーカー遺伝子の発現量に関する値と、第1の閾値とを比較する第1比較工程;
前記第1比較工程において、前記がんマーカー遺伝子の発現量に関する値が第1の閾値よりも低い場合に、前記測定工程で得られたハウスキーピング遺伝子の発現量に関する値に基づいて、がんマーカー遺伝子の発現量に関する値を正規化する正規化工程;
前記正規化工程で得られた正規化した値と、第2の閾値とを比較する第2比較工程;及び
前記第1比較工程又は第2比較工程で得られた比較結果に基づいて、試料中のがん細胞の存否を判定する工程
を含む、がん細胞の存否を判定する方法を提供する。
前記測定手段により得られたがんマーカー遺伝子の発現量に関する値と、第1の閾値とを比較する第1比較手段;
前記測定手段により得られたハウスキーピング遺伝子の発現量に関する値に基づいて、がんマーカー遺伝子の発現量を正規化する正規化手段;
前記正規化手段で得られた正規化した値と、第2の閾値とを比較する第2比較手段;
第1比較手段及び第2比較手段により得られた比較結果に基づいて、試料中のがん細胞の存否を判定する判定手段;及び
前記判定手段により得られた判定結果を出力する出力手段
を含む、がん細胞の存否を判定する装置も提供する。
上記の試料がリンパ節組織である場合、上記の測定用試料は、リンパ節組織を処理液により処理して得ることができる。該処理液は、DMSO(ジメチルスルホキシド)を含むことが好ましい。該処理液中のDMSOの濃度は、約5〜30容量%が好ましく、約10〜25容量%がより好ましい。
該緩衝剤は、該処理液のpHを2.5〜5.0程度に保つことができるものであればよく、例えばグリシン−塩酸緩衝剤などが挙げられる。緩衝剤の濃度は、該処理液のpHを上記の範囲に保つことができるものであれば特に限定されない。
上記の界面活性剤は、当該分野で通常用いられる界面活性剤であれば特に限定されないが、非イオン性界面活性剤が好ましく、ポリオキシエチレン系非イオン性界面活性剤がより好ましい。特に、次のような一般式:
R1−R2−(CH2CH2O)n−H
(ここで、R1は、炭素数10〜22のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基又はイソオクチル基であり;R2は、−O−又は−(C6H4)−O−であり;nは、8〜120の整数である)
で表されるポリオキシエチレン系非イオン性界面活性剤が好適であり、その例としては、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンミリスチリルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンイソオクチルフェニルエーテルなどが挙げられる。具体的には、Brij35(ポリオキシエチレン(35)ラウリルエーテル)などが好適である。界面活性剤の濃度は、当該分野で通常用いられるものであれば特に限定されず、例えば処理液の0.1〜6容量%が好ましく、より好ましくは1〜5容量%である。
本明細書において、「がんマーカー遺伝子」とは、がん細胞に発現する量が正常な細胞で発現する量よりも有意に多い分子マーカー遺伝子を意味する。よって、がんマーカー遺伝子はmRNA、DNAなどの核酸であるのが好ましく、より好ましくはmRNAである。
上記のがんマーカー遺伝子は、CK18、CK19、CK20などのサイトケラチン(CK)、癌胎児性抗原(CEA)、MUC1ムチン、マンマグロビン(MMG)などのタンパク質の遺伝子が好ましい。
上記の核酸増幅法は、具体的には、上記の試料に、がんマーカー遺伝子又はハウスキーピング遺伝子に対応するcDNAを増幅させるためのプライマー、RNA依存性DNAポリメラーゼ(逆転写酵素)、DNA依存性DNAポリメラーゼ(以下、単にDNAポリメラーゼともいう)などを添加して反応液を調製して核酸増幅を行い、増幅されたcDNAに関する値を測定することができる。
本明細書において「正規化」とは、ハウスキーピング遺伝子の発現量に関する値を基準として、がんマーカー遺伝子の発現量に関する値を、相対的な値に変換することを意味する。より具体的な例としては、がんマーカー遺伝子の発現量に関する値を、ハウスキーピング遺伝子の発現量に関する値で除することが挙げられる。
上記の第2の閾値は、がんマーカー遺伝子の種類、ハウスキーピング遺伝子の種類及び測定工程で用いられる方法、特に核酸増幅法の種類に応じて適宜設定され得る値である。該第2の閾値は、がん細胞を含むことが確認された試料、特にがんの転移が確認された試料(陽性試料)に含まれるがんマーカー遺伝子の発現量に関する値を、該陽性試料中のハウスキーピング遺伝子の発現量に関する値に基づいて正規化した正規化値以下であって、がん細胞を含まないことが確認された試料、特にがんの転移がないことが確認された試料(陰性試料)に含まれるがんマーカー遺伝子の発現量に関する値を、該陰性試料中のハウスキーピング遺伝子の発現量に関する値に基づいて正規化した値よりも高い値に設定することができる。該第2の閾値は、複数の陽性試料のがんマーカー遺伝子の発現量に関する値の正規化した値と、複数の陰性試料のがんマーカー遺伝子の発現量に関する値の正規化した値とを測定し、最も高確率に陽性試料と陰性試料とを区別できる値に設定することが好ましい。
該判定工程は、第1比較工程におけるがんマーカー遺伝子の発現量に関する値が第1の閾値以上である場合、及び/又は前記第2比較工程における正規化した値が第2の閾値以上である場合に、試料中にがん細胞が存在すると判定することが好ましい。
(A)第1比較工程の比較結果が
(がんマーカー遺伝子の発現量に関する値)≧(第1の閾値)
であるが、第2比較工程の比較結果が
(正規化した値)<(第2の閾値)
である場合、
(B)第1比較工程の比較結果が
(がんマーカー遺伝子の発現量に関する値)<(第1の閾値)
であるが、第2比較工程の比較結果が
(正規化した値)≧(第2の閾値)
である場合、
(C)第1比較工程の比較結果が
(がんマーカー遺伝子の発現量に関する値)≧(第1の閾値)
であり、第2比較工程の比較結果が
(正規化した値)≧(第2の閾値)
である場合
のいずれも、試料中にがん細胞が存在すると判定されることが好ましい。
上記の第1判定工程は、第1比較工程におけるがんマーカー遺伝子の発現量に関する値が第1の閾値以上である場合に、試料中にがん細胞が存在すると判定する。
上記の第2判定工程は、第2比較工程における正規化した値が第2の閾値以上である場合に、試料中にがん細胞が存在すると判定する。
本発明の装置は、図4に示すように、患者から採取された細胞を含む試料中の、がんマーカー遺伝子及びハウスキーピング遺伝子の発現量に関する値を測定する測定手段100;
前記測定手段により得られたがんマーカー遺伝子の発現量に関する値と、第1の閾値とを比較する第1比較手段200;
前記測定手段により得られたハウスキーピング遺伝子の発現量に関する値に基づいて、がんマーカー遺伝子の発現量を正規化する正規化手段300;
前記正規化手段で得られた正規化した値と、第2の閾値とを比較する第2比較手段400;
第1比較手段及び第2比較手段により得られた比較結果に基づいて、試料中のがん細胞の存否を判定する判定手段500;及び
前記判定手段により得られた判定結果を出力する出力手段600
を含む。
(1)腹腔洗浄液の採取及び試料の調製
50名の胃がんの患者の手術の際に、胃がんの転移の検査のために腹腔洗浄液を採取した。具体的には、開腹後、生理食塩水100mLを腹腔内(肝下面、左横隔膜下及び/又はダグラス窩)に注入して洗浄し、この液を回収した。回収した腹腔洗浄液を約3,000×gで10分間遠心分離した後、上清を除去し、約50〜100μLの試料を得た。
なお、これらの50名の患者は、細胞組織診により胃がんの転移が認められた患者17名、及び転移が認められない患者33名からなる。
(1)で調製した試料を、RNeasy Mini Kit(キアゲン社製)を製造業者の使用説明に従って処理して精製RNA溶液50μLを得た。
得られた精製RNA溶液について、以下のプライマーを用い、下記の組成で反応液を調製し、がんマーカー遺伝子としてのCEA及びハウスキーピング遺伝子としてのβ−アクチンのmRNA量をそれぞれ定量RT−PCR法(TaqMan(登録商標)RT-PCR)により測定した。
フォワードプライマー:5'-agacaatcacagtctctgcgga-3'(配列番号1)
リバースプライマー:5'-atccttgtcctccacgggtt-3'(配列番号2)
TaqManプローブ:5'-FAM-agctgcccaagccct-TAMRA-3'(配列番号17)
フォワードプライマー:5'-ccacactgtgcccatctacg-3'(配列番号13)
リバースプライマー:5'-aggatcttcatgaggtagtcagtcag-3'(配列番号14)
TaqManプローブ:5'-FAM-atgccctcccccatgccatcctgcgt-TAMRA-3'(配列番号18)
1×One-step TaqMan(登録商標)RT-PCR Master mix(アプライドバイオシステムズ社製)
フォワードプライマー:300nM
リバースプライマー:300nM
TaqManプローブ:250nM
精製RNA溶液:1μL
合計:25μL
予め、培養細胞から各遺伝子をクローニングし、インビトロ転写により調製した既知量のmRNA溶液をスタンダードとして蛍光強度に対して標準曲線を作成しておき、該標準曲線に基づいて、試料中のCEA及びβ−アクチンのmRNAの量を定量した。単位は、mRNAのコピー数/μLである。
また、表2の結果を、横軸を「CEA絶対値」とし、縦軸を「CEA/アクチン正規化値」としてグラフに表した結果を、図8に示す。
10 分注機構部
11 アーム部
12 シリンジ部
20 試料セット部
21a〜j 試料容器セット孔
21k 酵素試薬容器セット孔
21l CEAのプライマー試薬容器セット孔
21m β−アクチンのプライマー試薬容器セット孔
24 陽性コントロールを収容した容器
25 陰性コントロールを収容した容器
26 酵素試薬容器
27 CEAのプライマー試薬容器
28 β−アクチンのプライマー試薬容器
30 チップセット部
40 チップ廃棄部
50 反応検出部
50a 反応検出ブロック
51 反応部
52 濁度検出部
52a LED光源部
52b フォトダイオード受光部
53 蓋閉機構部
54 検出セル
55a、55b 基板
60 移送部
61、64 直動ガイド
62、65 ボールネジ
63、66 ステッピングモータ
100 測定手段
101 核酸増幅測定装置
102 パーソナルコンピュータ
102c 表示部
102d CPU
111 ツールバー
112 測定用試料情報表示部
113 測定結果表示部
200 第1比較手段
300 正規化手段
400 第2比較手段
500 判定手段
600 出力手段
Claims (7)
- 患者から採取された細胞を含む試料中の、がんマーカー遺伝子及びハウスキーピング遺伝子の発現量に関する値を測定する測定工程;
前記測定工程で得られたがんマーカー遺伝子の発現量に関する値と、第1の閾値とを比較する第1比較工程;
前記測定工程で得られたハウスキーピング遺伝子の発現量に関する値に基づいて、がんマーカー遺伝子の発現量に関する値を正規化する正規化工程;
前記正規化工程で得られた正規化した値と、第2の閾値とを比較する第2比較工程;及び
前記第1比較工程及び前記第2比較工程で得られた比較結果に基づいて、試料中のがん細胞の存否を判定する工程であって、前記第1比較工程におけるがんマーカー遺伝子の発現量に関する値が第1の閾値以上である場合、又は前記第2比較工程における正規化した値が第2の閾値以上である場合に、試料中にがん細胞が存在すると判定する判定工程
を含む、がん細胞の存否を判定する方法。 - 患者から採取された細胞を含む試料中の、がんマーカー遺伝子及びハウスキーピング遺伝子の発現量に関する値を測定する測定工程;
前記測定工程で得られたがんマーカー遺伝子の発現量に関する値と、第1の閾値とを比較する第1比較工程;
前記測定工程で得られたハウスキーピング遺伝子の発現量に関する値に基づいて、がんマーカー遺伝子の発現量に関する値を正規化する正規化工程;
前記正規化工程で得られた正規化した値と、第2の閾値とを比較する第2比較工程;
前記第1比較工程で得られた比較結果に基づいて、試料中のがん細胞の存否を判定する第1判定工程;及び
前記第2比較工程で得られた比較結果に基づいて、試料中のがん細胞の存否を判定する第2判定工程
を含む、がん細胞の存否を判定する方法。 - 前記患者から採取された細胞が、リンパ節組織、血液、又は体腔洗浄液に含まれる細胞である請求項1又は2に記載の方法。
- 前記測定工程において、がんマーカー遺伝子及びハウスキーピング遺伝子の発現量に関する値が、それぞれの遺伝子のmRNAを核酸増幅法により増幅させて測定される値である請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記がんマーカー遺伝子が、サイトケラチン、がん胎児性抗原、MUC1ムチン、又はマンマグロブリンの遺伝子である請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ハウスキーピング遺伝子が、グリセルアルデヒド3−リン酸デヒドロゲナーゼ遺伝子、シクロフィリン遺伝子、β−アクチン遺伝子又はα−チューブリン遺伝子である請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 患者から採取された細胞を含む試料中の、がんマーカー遺伝子及びハウスキーピング遺伝子の発現量に関する値を測定する測定手段;
前記測定手段により得られたがんマーカー遺伝子の発現量に関する値と、第1の閾値とを比較する第1比較手段;
前記測定手段により得られたハウスキーピング遺伝子の発現量に関する値に基づいて、がんマーカー遺伝子の発現量を正規化する正規化手段;
前記正規化手段で得られた正規化した値と、第2の閾値とを比較する第2比較手段;
第1比較手段及び第2比較手段により得られた比較結果に基づいて、試料中のがん細胞の存否を判定する判定手段;及び
前記判定手段により得られた判定結果を出力する出力手段
を含む、がん細胞の存否を判定する装置。
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