JP5362590B2 - 医療機器の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、表面にコーティング層を備えた医療機器の製造方法に関するものである。また、本発明は、コーティング層を備えた、眼内レンズの挿入器具に関するものである。

コンタクトレンズや眼内レンズ、眼内レンズの挿入器具、内視鏡、カテーテル、チューブなどの各種の医療機器は、使用中に医療機器の表面と生体組織等とが相互に滑動して直接に接することが多い。しかしながら、医療機器の多くは金属や樹脂等の素材でできているために、生体組織等と接触する際の潤滑性が低く、親水性にも乏しいことから、摩擦による医療装置の劣化や、炎症等の問題が生じるおそれがあった。

そこで、従来から、引用文献１乃至４に記載の如き、カテーテルや、眼内レンズの挿入器具等の医療機器の表面に対して、各種の親水性のポリマーによるコーティングを施すことりより医療機器表面の潤滑性や親水性を向上させる技術が考えられている。

ところが、金属やポリプロピレン等の疎水性の基材の表面に対して、親水性のコーティング層を安定的に形成することは容易ではなく、コーティングの強度や耐久性、潤滑性等を充分に得ることができないという問題があった。

具体的には、特許文献１や特許文献２に記載の如きコーティング技術においては、医療機器の表面に形成したコーティング層が親水性のポリマーにより形成されているために、コーティング層が水等と接すると、ポリマーが溶液中に溶出してコーティング効果が失われてしまうという問題があった。また、コーティング層とコーティング対象面との密着性が悪く、均一なコーティング層を形成するのが困難であり、さらにコーティング層全体がすぐにはがれてしまうという問題があった。

さらに、特許文献３に記載の技術は、医療機器であるステントの表面にポリウレタン等のポリマーからなる一次層を形成した上に、更に、ヘパリン分子を結合させたポリマーによる二次層をすることで、コーティングの耐久性等の向上を試みたものであるが、コーティング層を二重に形成する必要があるため、コーティング処理にかかる手間やコストが大きいという問題があった。

一方、医療機器の一種である眼内レンズの挿入器具は、角膜などの眼組織に設けた微小な切開創から眼内レンズを眼内に挿入するために、細い管状の挿入筒部を通じて眼内レンズを小さく折りたたんだ状態で眼内に押し出すものであるが、眼科用粘弾性物質を潤滑剤として使用したとしても、この押し出し操作の際に、疎水性の素材でできた挿入筒部の内面と眼内レンズとの間の潤滑性が適当でなかったり、欠如している結果、眼内レンズがスムーズに押し出されなくなることが問題とされていた。

このため、従来、特許文献４に記載の技術のように、眼内レンズの挿入器具の内部にコーティング層を施して、眼内レンズとの潤滑性を向上させることが考案されていたが、コーティング層の成分として水溶性のセルロース等の親水性ポリマーを採用しているために、引用文献１及び２に記載の技術と同じく、疎水性の挿入器具の表面とコーティング層との接着性乃至は密着性が弱く、コーティング層が容易に剥離してしまうという問題を有していた。さらに、使用時にコーティング層に水分が接触すると水溶性のコーティング成分が溶液中にすぐさま溶け出してしまうため、表面の潤滑性を維持できないという問題も有していた。また、コーティング液が水系の溶液となるため、表面エネルギーが大きく凝集してしまい、均一な薄膜状のコーティング層を形成することが困難であった。そのため、眼内レンズの挿入器具において、レンズの送り出しに際して必要な、充分な潤滑性や親水性を提供し得なかったのである。

特表２００６−５１０７５６号公報 特表２００５−５３７０９７号公報 特表２００６−５００９８７号公報 特表平１０−５１２１７２号公報

ここにおいて、上述の如き事情を背景として為された医療機器の製造方法に関する本発明の解決課題とするところは、親水性や潤滑性に優れしかも耐久性の高いコーティング層を簡単な方法で形成することにより、医療機器表面に優れた親水性及び潤滑性を付与し得る医療機器の製造方法を提供することである。また、眼内レンズの挿入器具に関する本発明の解決課題とするところは、挿入部の表面に親水性及び潤滑性に優れたコーティング層が形成されていることにより、眼内レンズを良好に送り出し得る眼内レンズの挿入器具を提供することである。

以下、医療機器の製造方法に関する本発明及び眼内レンズの挿入器具に関する本発明の態様を記載する。なお、以下に記載の態様において採用される構成要素は、可能な限り任意の組み合わせで採用可能である。また、本発明の態様乃至は技術的特徴は、以下に記載のものに限定されることなく、明細書全体及び図面に記載されたもの、或いはそれらの記載から当業者が把握することが出来る発明思想に基づいて認識されるものであることが理解されるべきである。

先ず、医療機器の製造方法に係る本発明は、医療機器の表面にコーティング層を形成することにより該医療機器表面に親水性及び潤滑性を付与せしめる医療機器の製造方法であって、少なくとも、（ａ）カルボキシル基を有する水不溶性ポリマーであって、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸酢酸セルロース及びこれらの混合物から選択されるものと（ｂ）多官能反応性化合物とを、有機溶剤に溶解せしめてコーティング溶液を得るコーティング溶液製造工程と、該コーティング溶液を前記医療機器の表面に塗布して該コーティング層を形成する塗布工程と、該コーティング層を架橋せしめる架橋工程と、架橋せしめた該コーティング層を親水化せしめる化学反応処理であるアルカリ処理を行う化学反応工程とを有することを特徴とする。

このような本発明に従う医療機器の製造方法においては、コーティング溶液において、カルボキシル基を有する水不溶性のポリマーが有機溶剤に対して容易に溶解せしめられており、医療機器の表面上に対して均一なコーティング層が有利に形成され得る。ここで、医療機器には、カテーテル類、内視鏡類、喉頭鏡類、チューブ類、体外血管類、コンタクトレンズ、眼内レンズ、眼内レンズの挿入器具等が含まれる。また、医療機器の表面とは、医療行為に際して、生体組織および医療装置間の潤滑性が求められる、各種医療器具の内側面、外側面、筒状内周面等を含む部材表面を含む概念である。

さらに、コーティング溶液において、多官能反応性化合物により、水不溶性ポリマーを相互に架橋せしめるようにしたことにより、何等かの要因によって長鎖状の水不溶性ポリマーの結合の一部が切れてしまったとしても、分解したポリマー分子が解離することを防ぎ得て、コーティング層の強度や耐久性が大きく向上され得る。

そして、本発明においては、カルボキシル基を有する水不溶性ポリマーを含むコーティング層を親水化せしめる化学反応処理を行うだけの簡単な作業工程により、コーティング層を容易に親水化せしめ得る。しかも、水不溶性ポリマーは多官能反応性化合物により相互に架橋せしめられていることから、コーティング層が水分と接触しても、親水化されたポリマーがコーティング層から溶出することが抑制されている。また、コーティング層の外側表面のみが親水化され、医療機器との表面との接触面は親水化されないので、コーティング層の接着性、密着性、強度が損なわれず剥離されにくくなる。その結果、簡単な工程で、耐久性に優れた親水性コーティングが容易に完成され得るのである。

また、本発明においては、前記カルボキシル基を有する水不溶性ポリマーが、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸酢酸セルロース及びこれらの混合物から選択されることが望ましい。

これらの物質は、何れも、溶液のｐＨ値を酸性から中性〜アルカリ性へと上昇させると、ｐＨ値に依存して分子中のカルボキシル基が解離することで水溶性となることから、一般に腸溶性セルロースと呼ばれているものである。そして、本発明は、このような性質を利用することで、コーティングの形成が有利に行われるようになっている。すなわち、コーティング溶液製造工程や塗布工程においては、これらの物質が水不溶性であることにより、アセトン等の有機溶媒への混合や医療機器の表面への塗布が良好に実施され得る一方、その後の化学反応処理によって、これらの物質が簡単に親水化せしめられることにより、コーティング層が容易な操作のみで親水性とされて、医療機器表面に優れた潤滑性や親水性を提供し得るのである。

また、本発明においては、前記コーティング溶液において、前記カルボキシル基を有する水不溶性ポリマーが０．１〜１０重量部、前記多官能反応性化合物が０．０１〜５重量部、前記有機溶剤が１〜１００重量部含まれることが望ましい。このような配合に従えば、コーティング層の形成がより有利に行われ得る。

また、本発明においては、前記多官能反応性化合物が、イソシアネート、エポキシ、酸塩化物、酸無水物、トリアジン、活性エステル及びこれらの混合物から選択されることが望ましい。

これらの物質のうちの何れかを多官能反応性化合物として採用することにより、各水不溶性ポリマー同士の間が好適に架橋せしめられ得て、コーティング層の耐久性が向上され得る。即ち、カルボキシル基を有する水不溶性ポリマーが化学反応処理により親水性とされた後においても、各ポリマーの分子が多官能反応性化合物により架橋されていることにより、ポリマー分子の溶出が有利に抑制され得る。

さらに、本発明においては、コーティング溶液が、界面活性剤を含んで構成されることが望ましい。

コーティング溶液に界面活性剤を添加することにより、コーティング層の親水性がより向上され得る。また、界面活性剤を加えることによって、化学反応処理がより好適に実施され得る。さらに、医療機器に対してコーティング溶液を塗布する際においては、レベリング（膜を広くし均一にする）効果も発揮される。また界面活性剤は、医療機器の基材中にあらかじめ添加しておくことも可能である。

また、本発明においては、上述の塗布工程において、医療機器の表面にコーティング溶液を載置した後、コーティング溶液を吸引することによって、又は、医療機器を回転させてコーティング溶液に遠心力を及ぼすことによって、コーティング溶液を医療機器の表面上に層状に展開せしめると共に余分なコーティング溶液を医療機器の表面から除去せしめることが、望ましい。

このような処理を施すことにより、コーティング層が均一な厚みで平滑に形成され得ることとなるため、医療機器表面の潤滑性がより向上され得る。

また、本発明においては、化学反応工程における化学反応処理として、中和処理が採用されることが望ましい。

これにより、水不溶性ポリマーのカルボキシル基を中和するという極めて簡単な操作によって、水不溶性ポリマーを容易に親水化せしめることが可能となる。

一方、眼内レンズの挿入器具に関する本発明は、眼内レンズを収容状態でセットする略筒形状を有する器具本体を備えており、該器具本体内に軸方向の後方から挿入された押出部材で該眼内レンズを軸方向前方に移動させつつ小さく変形せしめて該器具本体の軸方向先端部に設けられた挿入筒部を通じて押し出すことにより眼内に挿入する眼内レンズの挿入器具であって、前記挿入筒部の内部の表面にコーティング層が形成されて親水性及び潤滑性が付与せしめられていると共に、該コーティング層が、少なくとも、カルボキシル基を有する水不溶性ポリマーであって、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸酢酸セルロース及びこれらの混合物から選択されるものと多官能反応性化合物とを有機溶剤に溶解せしめてコーティング溶液を得るコーティング溶液製造工程と、該コーティング溶液を前記医療機器の表面に塗布して該コーティング層を形成する塗布工程と、該コーティング層を架橋せしめる架橋工程と、架橋せしめた該コーティング層に対して親水性を向上せしめる化学反応処理であるアルカリ処理を行う化学反応工程とにより形成された架橋化学処理膜によって構成されていることを、特徴とする。

このような眼内レンズの挿入器具に関する本発明によれば、眼内レンズの挿入筒部の内面に、前述の医療機器の製造方法に係る本発明において形成されるコーティング層と同様なコーティング層が形成され得る。即ち、眼内レンズ挿入部分において、親水性や潤滑性に優れ、且つ、耐久性にも優れたコーティング層を形成され得ることから、眼内レンズの挿入時における眼内レンズと挿入器具との固着や眼内レンズの不正な変形が防止され得て、眼内レンズの送り出しが円滑に安定して行われ得る。

本発明の一実施形態としての眼内レンズの挿入器具を示す斜視図。 図１に示した挿入器具の要部拡大断面図。

１０：挿入器具、１２：器具本体、１４：プランジャ、２０：ステージ、２６：眼内レンズ、３４：ノズル部

始めに、医療機器の製造方法に関する本発明を更に具体的に明らかにするために、医療機器の製造方法に関する本発明の一実施形態について、以下に説明する。

先ず、本発明が製造に適用され得る医療機器としては、コンタクトレンズ、眼内レンズ、眼内レンズの挿入器具、カテーテル、ステント等の、各種の公知の医療機器であって、金属製や樹脂製のものが挙げられる。なお、眼内レンズとは白内障等の治療のために水晶体に替わって眼内に挿入されるレンズであり、後述するように、本発明は眼内レンズの挿入器具の製造において、特に好適に採用され得る。

そして、本発明は、これらの医療機器の表面に対してコーティング層を形成することにより、親水性や潤滑性が向上された医療機器を製造することができるのである。以下に、医療機器の表面にコーティング層を形成する具体的な方法について説明する。

先ず、本発明におけるコーティング溶液は、カルボキシル基を有する水不溶性ポリマーと、多官能反応性化合物とを含んで構成される。そして、カルボキシル基を有する水不溶性ポリマーとしては、本発明の課題を達成し得るものであれば、各種の公知のカルボキシル基を有する水不溶性ポリマーが何れも採用され得るが、望ましくは、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸酢酸セルロースのうち少なくとも一つが採用される。また、その他の具体例としては、（メタ）アクリル酸と他のラジカル重合可能なモノマーとの共重合体などが挙げられ、例えば、アクリル酸アクリル酸オクチル共重合体や、日光ケミカルズ株式会社製のＰＥＭＵＬＥＮＴＲ−１（商品名）及びＥＭＵＬＥＮＴＲ−２（商品名）などがあるが、水不溶の（メタ）アクリル酸共重合体であれば特にこの限りではない。また、アクリロイルオキシエチルフタル酸モノエステルなどのフタル酸含有（メタ）アクリレートの単独もしくは共重合可能なモノマーとの共重合体なども挙げられる。さらに、ポリイミドの前駆体であり、テトラカルボン酸２無水物とジアミノ化合物の重合体であるポリアミド酸なども挙げられる。具体的には、例えばピロメリット酸二無水物と４，４' −ジアミノジフェニルエーテルから製造される芳香族ポリイミドや、３，３' ，４，４' −ビフェニルテトラカルボン酸二無水物とｐ−フェニレンジアミンから製造される芳香族ポリイミドなどが挙げられる。なお、本発明のカルボキシル基を有する水不溶性ポリマーとしては、各種のカルボキシル基を有する水不溶性ポリマーのうち、何れか一つが単独で採用されても良いし、複数種類のカルボキシル基を有する水不溶性ポリマーが組み合わせて採用されても良い。

なお、本発明におけるカルボキシル基を有する水不溶性ポリマーとして採用される、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸酢酸セルロースは、何れも、腸溶性セルロースと呼ばれる一群のセルロースの一種である。腸溶性セルロースとは、人が経口摂取した場合に、胃では溶けずに、腸では溶けるという特殊な性質を示すセルロースの呼称であり、換言すれば、胃酸等のｐＨ値の低い酸性の環境下では疎水性となる一方、腸内等のよりｐＨ値の高い、即ちアルカリ性の強い環境下では、分子中のカルボキシル基の水素原子が解離することで親水性となる性質を有するものである。

本発明においては、コーティング溶液において、特に、このような腸溶性セルロースを選択することにより、後述するコーティング溶液製造工程及び塗布工程では、未処理状態での溶剤に溶けやすい性質を利用してコーティング層の形成を有利に行う一方、化学反応工程により容易に中和して親水化されて、コーティング層が親水化され得るのである。

また、本発明においては、コーティング溶液に、多官能反応性化合物が配合されている。多官能性反応性化合物としては、具体的な例として挙げると、イソシアネート、エポキシ、酸塩化物、酸無水物、トリアジン、活性エステルといった、複数の官能基を含み反応性に富む公知の物質が何れも好適に採用され得る。なお、酸塩化物の具体的な例としては、アジピン酸ジクロライド等が挙げられる。また、酸無水物としては、無水マレイン酸、無水シトラコン酸、無水イタコン酸などの不飽和カルボン酸無水物や、四カルボン酸二無水物、ダイセル化学製ＶＥＭＡ（ベマ）等が挙げられる。なお、本発明の多官能反応性化合物としては、このような各種の多官能反応性化合物のうち、何れか一つが単独で採用されても良いし、複数種類の多官能反応性化合物を組み合わせた混合物が採用されても良い。

また、本発明におけるコーティング溶液には、上述のカルボキシル基を有する水不溶性ポリマーと多官能反応性化合物に加えて、界面活性剤が配合されることが望ましい。本発明における界面活性剤としては、界面活性作用を有する各種の公知の物質が何れも採用され得るが、前記多官能反応性化合物との反応が可能な官能基を有するものが好ましい。例えば、グリセリンモノセチルエーテル、グリセリンモノオレイルエーテルなどのアルキルグリセリルエーテル、モノステアリン酸グリセリル、ミリスチン酸グリセリルなどのグリセリン脂肪酸エステル、モノステアリン酸ＰＯＥ（５）グリセリル、モノステアリン酸ＰＯＥ（１５）グリセリル、モノオレイン酸ＰＯＥ（５）グリセリル、などのポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、モノラウリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタンなどのソルビタン脂肪酸エステル、モノヤシ油脂肪酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ２０）、モノパルミチン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ４０）、モノステアリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ６０）、などのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ＰＯＥ（１０）硬化ヒマシ油、ＰＯＥ（２０）硬化ヒマシ油などのポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ＰＯＥ（９）ラウリルエーテル、ＰＯＥ（２５）ラウリルエーテル、ＰＯＥ（１０）セチルエーテル、ＰＯＥ（２０）ステアリルエーテルなどのポリオキシエチレンアルキルエーテル、ＰＯＥ（１０）ＰＯＰ（４）セチルエーテル、ＰＯＥ（１２）ＰＯＰ（６）デシルテトラデシルエーテルなどのポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、モノラウリン酸ポリエチレングリコール （１０Ｅ．Ｏ）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（１０Ｅ．Ｏ）などのポリエチレングリコール脂肪酸エステル、などがある。なお、界面活性剤は、ポリプロピレン等の樹脂製の基材からなる医療機器を製造する際に、基材中にあらかじめ添加しておくことも可能である。

そして、本発明においては、コーティング溶液製造工程として、上述のカルボキシル基を有する水不溶性ポリマーと多官能反応性化合物と界面活性剤とを、有機溶剤に対して混合し、コーティング溶液とする。本発明において採用される有機溶剤としては、アセトン、トルエン、キシレン、メチルエチルケトン、酢酸エトキシエチル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトニトリル等の各種の公知の有機溶剤が採用され得るが、ここでは、特に、上述のカルボキシル基を有する水不溶性ポリマーを良好に溶解し得、適度な揮発性を有し、さらに前記多官能反応性化合物に対して不活性な有機溶剤が選択されることが望ましい。例えば、カルボキシル基を有す水不溶性ポリマーとしてフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸酢酸セルロースを採用する場合には、アセトンが選択されることが望ましい。

また、本実施形態におけるコーティング溶液としては、本発明の課題を解決し得る範囲であれば具体的な配合成分や配合比率は任意に選択され得るが、望ましくは、カルボキシル基を有する水不溶性ポリマーが０．１〜１０重量部、好ましくは０．５〜５重量部、更に好ましくは１〜２重量部と、多官能反応性化合物が０．０１〜５重量部、好ましくは０．０５〜３重量部、更に好ましくは０．１〜１重量部と、界面活性剤が０．０１〜５重量部、好ましくは０．０５〜１重量部と、有機溶剤が１〜１００重量部、好ましくは２〜９９重量部、更に好ましくは２０〜３１重量部とが、それぞれ配合される。

次に、上述のコーティング溶液製造工程により得られたコーティング溶液を、医療機器の表面に対して層状に塗布する塗布工程が実施されるのであるが、かかる塗布工程に先立って、医療機器の表面に、プラズマ処理や、紫外線照射処理、エキシマレーザー光照射処理等の表面処理を施す表面処理工程を施すことができる。

次に、医療機器の表面に対して塗布工程が実施されて、コーティング溶液が医療機器の表面に層状に塗布されることとなる。本発明における塗布工程としては、ディッピング、スプレー、刷毛類、ローラー類等の公知の塗布方法が採用され得るが、望ましくは、次のような手順が採用される。

すなわち、先ず、コーティング対象面となる医療機器の表面上に、先ほど準備したコーティング溶液を充分な量だけ滴下する。そして、表面上にコーティング溶液を載置した状態で医療機器全体を回転台等に固定して回転させる。これにより、コーティング溶液に遠心力を作用させて回転中心から外側に向かってコーティング溶液を広く展開させると共に、コーティング対象面を覆うのに必要な量以外の余剰なコーティング溶液を、遠心力の作用により機器の表面から取り除く。このような塗布方法を用いることにより、医療機器の表面上に、高い精度で所定の厚みとされて、且つ、表面が平滑なコーティング層が容易に形成されることとなる。なお、かかる塗布方法においては、回転による遠心力を利用する方法のほかに、コーティング溶液を吸引することにより余剰なコーティング溶液を取り除きつつ展開させる方法も採用され得る。また、遠心力を作用させるにあたっては、１回の回転操作でコーティング溶液の展開及び余剰分の除去を完了させても良いし、同一のあるいは異なる回転数において複数回の回転操作を行ってもよい。また、複数回の回転操作によって、それぞれ異なる方向に遠心力を作用させても良い。更にまた、回転操作と吸引操作を組み合わせて実施しても良い。

次に、本発明における架橋工程として、医療機器の表面に塗布されたコーティング溶液に対する架橋処理を実施する。本発明における架橋処理は、コーティング層に含まれる水不溶性ポリマーや多官能反応性化合物の種類や組み合わせ等に応じて、放射線照射処理、ＵＶ照射処理、熱処理、化学処理等の各種の公知の処理が適宜に選択される。なお、本発明における架橋処理としては、熱処理等の一種類の処理だけを採用しても良いし、複数の処理を組み合わせて採用してもよい。そして、本発明における多官能反応性化合物としてイソシアネートを採用する場合には、架橋処理として、熱処理が実施されることが望ましい。このとき、望ましい温度範囲及び処理時間は、４０〜１００℃にて１分間〜２４時間である。

このような架橋処理を実施することにより、多官能反応性化合物による架橋反応が促進されて、カルボキシル基を有する水不溶性ポリマーからなる各ポリマー同士が架橋されて、相互に固定されることとなる。これにより、コーティング層の強度及び耐久性が大きく向上され得る。

このような架橋工程が終了した後、コーティング層に対して、親水性を付与せしめる化学反応処理を行う化学反応工程が実施される。本発明において採用される化学反応処理としては、本発明の課題を解決し得るものであれば、各種の化学処理が採用され得るが、望ましくは、中和処理（アルカリ処理）が採用される。このようにコーティング層に対して中和処理を施すことにより、水不溶性ポリマーのカルボキシル基の水素原子が解離、又は中和されることから、結果として、コーティング層が親水化されることとなるのである。なお、具体的な中和処理方法としては、例えば、コーティングされた医療機器の表面を、０．１〜５％炭酸水素ナトリウム水溶液中に１秒〜１２０分間浸漬すること等が採用され得る。また、かかる中和処理剤としては、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、その他アルカリ金属やアルカリ土類金属の塩等も、選択され得る。

そして、このような化学反応工程に続いて、公知の手法により、水洗工程及び乾燥工程が実施されて、医療機器の表面上にコーティング層が完成されることとなる。

そして、本実施形態においては、カルボキシル基を有する水不溶性ポリマーによりコーティング層を形成して、それを中和処理等により親水化するだけの簡単な操作により、医療機器の表面に親水性のコーティング層が完成されている。即ち、親水性のコーティングを施すために、ベースとなるポリマー層と親水性のポリマー層の多重のコーティングを施す必要がなく、１層だけの単純なコーティング構造により潤滑性の高い優れた親水性コーティング性能が得られることから、製造工程の増加を抑えつつ、優れた親水性や潤滑性を有する医療機器を得ることができる。

また、コーティング溶液が多官能反応性化合物により架橋されていることにより、コーティング層が溶液に触れても、コーティング成分が溶液中に溶出してしまうことが防がれている。これにより、コーティング性能が有利に維持され得るのである。

なお、このような医療機器の製造方法に関する本発明は、特に、眼内レンズの挿入器具の製造に対して適応されることが望ましい。即ち、本発明に従い、眼内レンズの挿入器具の表面にコーティング層を形成せしめることにより、眼内レンズの送り出し時における眼内レンズと挿入器具との潤滑性に優れた眼内レンズの挿入器具を、容易に提供し得るのである。

以下に、眼内レンズの挿入器具に関する本発明の一実施形態について、図面を参照しつつ、詳細に説明する。

先ず、図１に、本発明の一実施形態としての眼内レンズの挿入器具１０を示す。挿入器具１０は、略筒形状を有する器具本体１２の内部に、押出部材としてのプランジャ１４が挿通されて構成されている。なお、以下の説明において、前方とは、挿入器具１０の延出方向（図１中、左下方向）をいうものとし、上方とは、図１中、上方向をいうものとする。また、左右方向とは、挿入器具１０の背面視における左右方向（図１中、右下方向が左、左上方向が右）をいうものとする。なお、本実施形態における挿入器具１０としては、ポリプロピレンを主原料とする基材に、あらかじめステアリン酸モノグリセロールを添加して成形したものが用いられている。

より詳細には、器具本体１２は、略筒形状とされた本体筒部１６を有している。本体筒部１６の内部には、略矩形断面形状をもって軸方向に貫通する貫通孔１５が形成されている。

一方、器具本体１２における本体筒部１６の前方には、ステージ２０が形成されている。図１に示すように、ステージ２０には、眼内レンズ２６の本体部２７の径寸法より僅かに大きな幅寸法をもって軸方向に延びる凹状溝２２が形成されて、上方に開口せしめられており、その底面が眼内レンズ２６の載置面３０とされている。

なお、本実施形態における挿入器具１０に収容される眼内レンズ２６は、図１にも示すように、光学領域を備える本体部２７と、本体部２７から外周側に突出せしめられて、眼内において本体部２７を位置決めする一対の保持部２８，２８を含んで構成されている。

そして、眼内レンズ２６が開口部２９から載置面３０に載置される。なお、開口部２９の側方（本実施形態においては、右側）には、蓋部としてのカバー部３２が器具本体１２と一体として形成されており、眼内レンズ２６を所定位置に載置した後に、開口部２９がカバー部３２により覆蓋せしめられるようになっている。

さらに、ステージ２０の前方で、器具本体１２の軸方向先端部には、挿入筒部としてのノズル部３４が一体成形されている。ノズル部３４は、器具本体１２側の基端部から延出方向の先端部に行くに連れて次第に先細となる外形形状をもって形成されていると共に、延出方向の全長に亘って貫通する貫通孔３６が形成されている。

図２に示すように、貫通孔３６は、器具本体１２側に開口せしめられた基端開口部３８がステージ２０と接続されることによって、ステージ２０と連通せしめられている。そして、貫通孔３６は、基端開口部３８側から先端開口部４０へ向けて断面積が次第に小さくされている。また、ノズル部３４における底面の幅方向中央部には、僅かに上方に突出して器具本体１２の軸方向に線状に延びる導入突部４２が形成されている。

以上のように、本実施形態における器具本体１２は、本体筒部１６、ステージ２０、カバー部３２、およびノズル部３４が一体形成されて、単一の部材として構成されている。なお、器具本体１２は光透過性を有する部材で形成されており、ステージ２０がカバー部３２で覆蓋せしめられた状態においても、カバー部３２を通して、器具本体１２に収容された眼内レンズ２６が視認可能とされている。

ところで、本実施形態においては、器具本体１２はポリプロピレンにより形成されているが、器具本体１２の材質は、その他の樹脂や金属等の様々な素材から任意に選択され得る。そして、かかる器具本体１２のノズル部３４内の貫通孔３６の内面に対して、上述の医療機器の製造方法に関する本発明の実施形態に記載された各工程を経て、コーティング層が形成されている。

すなわち、先ず、コーティング層の形成に用いられるコーティング溶液が、別途に用意される。本実施形態におけるコーティング溶液としては、本発明の課題を解決し得る範囲であれば具体的な配合成分や配合比率は任意に選択され得るが、また、本実施形態におけるコーティング溶液としては、本発明の課題を解決し得る範囲であれば具体的な配合成分や配合比率は任意に選択され得るが、望ましくは、カルボキシル基を有する水不溶性ポリマーが０．１〜１０重量部、好ましくは０．５〜５重量部、更に好ましくは１〜２重量部と、多官能反応性化合物が０．０１〜５重量部、好ましくは０．０５〜３重量部、更に好ましくは０．１〜１重量部と、界面活性剤が０．０１〜５重量部、好ましくは０．０５〜１重量部と、有機溶剤が１〜１００重量部、好ましくは２〜９９重量、更に好ましくは２０〜３１重量部とが、それぞれ配合される。

そして、コーティング溶液製造工程として、これらのフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースとポリイソシアネートと界面活性剤とを、公知の手法によりアセトンに混合して溶解せしめることにより、コーティング溶液を得る。

そして、本実施形態においては、次のようにして塗布工程を実施する。先ず、コーティング溶液を開口部２９からノズル部３４内に所望する量だけ滴下する。

しかるのち、図示しないスピンコーターによって、ノズル部３４よりも軸方向後方を中心として器具本体１２を水平方向に回転せしめることにより、ステージ２０側からノズル部３４の先端開口部４０側へ向けて遠心力を作用させる。これにより、コーティング溶液が基端開口部３８側から先端開口部４０へ向けて遠心力により移動して、表面張力によって貫通孔３６の表面全体に広がるように延ばされると共に、余分なコーティング溶液は、先端開口部４０から排出される。その結果、ノズル部３４内の貫通孔３６の表面全体に、略均一な厚さでコーティング溶液が塗布されるのである。

そして、かかるコーティング層に対して、架橋工程が実施される。本実施形態においては、８０℃、１時間の加熱処理を施すことにより、コーティング溶液中のポリイソシアネートによる架橋反応が促進される。

続いて、コーティング層を親水化せしめる化学反応工程として、ノズル部３４の全体を１％炭酸水素ナトリウム水溶液に１０分間浸漬させることにより、コーティング層を中和する。これにより、コーティング層内のフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースのカルボキシル基が中和せしめられることにより、コーティング層が親水化せしめられるのである。

中和処理が完了したら、ノズル部３４を含む器具本体１２に対して洗浄処理と乾燥処理が行われることにより、挿入器具１０に対するコーティング層の形成が完了することとなる。

なお、このようなコーティング層の形成操作はあくまでも一例であり、挿入器具１０に対するコーティング層の形成には、前述の医療機器の製造方法に関する本発明の実施形態として記載した各種の態様が、好適に適用され得る。また、本実施形態ではノズル部３４における貫通孔３６の表面のみにコーティング層を形成したが、かかるコーティング層を、挿入器具１０の表面全体や、別の一部のみに対して形成するようにしても良い。

このようにして貫通孔３６に対するコーティングが完了された器具本体１２の後方から、押出部材としてのプランジャ１４が挿し入れられて、貫通孔１５に挿通されている。さらに、プランジャ１４の先端縁部には、上面視において略ループ状に、チューブ４４が取り付けられる。ここにおいて、チューブ４４は、プランジャ１４の先端に位置せしめられる長さ方向の中間部分が変形容易とされている。

このような構造とされた挿入器具１０は、先ず、プランジャ１４の先端部分が器具本体１２の後方から挿入されて、初期位置（前述の、図１に示す位置）に位置せしめられた状態で、載置面３０に、眼内レンズ２６が載置せしめられるようになっている。そして、カバー部３２によってステージ２０の開口部２９が覆蓋せしめられて、眼内レンズ２６が、器具本体１２内に収容状態でセットされる。

さらに、本実施形態における挿入器具１０は、眼内レンズ２６を収容した状態で殺菌処理等がなされた後に、梱包されて配送される。

そして、本実施形態における挿入器具１０を用いて眼内レンズ２６を眼内に挿入するには、先ず、眼組織に設けた切開創にノズル部３４の先端部分を挿入せしめた状態で、プランジャ１４を器具本体１２側に押し込む。これにより、載置面３０に載置せしめられた眼内レンズ２６の保持部２８にプランジャ１４のチューブ４４が当接せしめられて、眼内レンズ２６が基端開口部３８に向けて案内される。

なお、眼内レンズ２６の押し出しの前に、必要に応じて、適宜の潤滑剤をステージ２０やノズル部３４の内部に注入されることが望ましい。特に本実施形態においては、カバー部３２に、厚さ方向に貫通する注入孔４６が形成されており、かかる注入孔４６を通じて、カバー部３２を閉じた状態で注入出来るようにされている。また、潤滑剤としては、ヒアルロン酸ナトリウムが採用されることが望ましい。

そして、基端開口部３８からノズル部３４内に案内された眼内レンズ２６は、本体部２７の幅方向中央部分に導入突部４２が当接せしめられることによって、本体部２７が上方に凸となるように湾曲変形せしめられる。これにより、眼内レンズ２６は、貫通孔３６内で、貫通孔３６の形状に沿う初期変形が加えられて、先端開口部４０に向かって押し込まれる。

そして、プランジャ１４が更に押し込まれることによって、眼内レンズ２６は、更に小さく変形せしめられた後に、先端開口部４０から挿入器具１０の外部に押し出されて、眼内に挿入されることとなる。

ここにおいて、本実施形態の挿入器具１０は、ノズル部３４における貫通孔３６の表面に対してコーティング層が形成されていることにより、貫通孔３６内の潤滑性が向上されており、ノズル部３４の表面と眼内レンズ２６との固着や不正な変形が防止され得るようになっている。これにより、プランジャ１４を押し込んだ際に眼内レンズ２６が貫通孔３６の内部で詰まって動かなくなったり、眼内レンズ２６の変形状態が崩れたりする不具合が解消されて、眼内レンズ２６の挿入が安定してスムーズに行われるようになっているのである。

また、本実施形態においては、カルボキシル基を有する水不溶性ポリマーによりコーティング層を形成して、それを中和処理により親水化するだけの簡単な操作により、挿入器具１０の表面に親水性のコーティング層が完成されている。即ち、親水性のコーティングを施すために、ベースとなるポリマー層と親水性のポリマー層の２層のコーティングを施す必要がなく、１層だけの単純なコーティング構造により潤滑性の高い優れた親水性コーティング性能が得られることから、製造工程の増加を抑えつつ、優れた潤滑性を有する眼内レンズの挿入器具１０を得ることができる。

また、コーティング溶液が多官能反応性化合物であるポリイソシアネートにより架橋されていることにより、コーティング層が潤滑剤等の溶液に触れても、コーティング成分が溶液中に溶出してしまうことが防がれている。これにより、使用時におけるコーティング性能が有利に維持され得るのである。

以上、医療機器の製造方法に関する本発明の一実施形態、及び、眼内レンズの挿入器具に関する本発明の一実施形態について詳述してきたが、これらはあくまでも例示であって、本発明は、かかる実施形態における具体的な記載によって、何等、限定的に解釈されるものではない。

例えば、上述の各実施形態においては、コーティング層に対する化学反応処理として、炭酸水素ナトリウム水溶液等による中和処理が実施されていたが、このような中和処理に替えて、コーティング層の表面に対してヒアルロン酸ナトリウムを層状に塗布することにより、更なる親水性を付加するようにしてもよい。あるいは、上述の中和処理における中和処理液にヒアルロン酸ナトリウムを加えることで、更に優れた潤滑性を付与してもよい。

その他、一々列挙はしないが、本発明は、当業者の知識に基づいて種々なる変更，修正，改良等を加えた態様において実施され得るものであり、また、そのような実施態様が、本発明の趣旨を逸脱しない限り、何れも、本発明の範囲内に含まれるものであることは、言うまでもない。

以下に、本発明の幾つかの実施例を示し、本発明を更に具体的に明らかにすることとするが、本発明が、そのような実施例の記載によって、何等の制約をも受けるものでないことは、言うまでもないところである。また、本発明には、以下の実施例の他にも、更には上記の具体的記述以外にも、本発明の趣旨を逸脱しない限りにおいて、当業者の知識に基づいて、種々なる変更、修正、改良等を加え得るものであることが、理解されるべきである。

先ず、図１に示される如き構造とされた、ポリプロピレン製の眼内レンズの挿入器具１０を用意する。次に、以下の表１に示す組成のコーティング材料をそれぞれ用意した。

即ち、実施例１〜６においては、カルボキシル基を有する水不溶性ポリマーとして、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースが１〜１．２５重量部、又は、フタル酸酢酸セルロースが１．５〜２重量部が配合されている。また、多官能性反応物としては、何れもポリイソシアネートが０．２〜１重量部配合されており、より詳細には、水分散型ポリイソシアネートである日本ポリウレタン工業株式会社製のアクアネート１００、又は、ヘキサメチレンジイソシアネートの多量体である日本ポリウレタン工業株式会社製のコロネートＨＸＲがそれぞれ用いられている。さらに、有機溶剤としては、何れもアセトンが２０〜３１重量部配合されている。また、実施例３，４，６には、界面活性剤として、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレートである日光ケミカルズ株式会社製のＴＬ−１０と、ステアリン酸モノグリセリドとが、それぞれ０．０５〜１重量部の範囲で配合されている。

このような組成とされた各コーティング材料を混合してコーティング溶液を調整したのち、分注機を用いて、挿入器具１０のノズル部３４内に１００μＬずつ分注した。分注後は速やかにスピンコーターにて１５００ｒｐｍで５秒間回転させることにより、ノズル部３４の内面全体に溶液を広げると共に、余剰のコーティング溶液を先端開口部４０から取り除いた。その後、８０℃で１時間加熱処理を行い架橋を促進させた後、ノズル部３４を１％炭酸水素ナトリウム水溶液に１０分間浸漬せしめて、中和処理を行った。その後、挿入器具１０を水洗いして乾燥させた。

このようにして得られたコーティング済みの眼内レンズの挿入器具１０を用いて、眼内レンズ２６の押し出し実験を行った。具体的には、先ず、ノズル部３４に、眼科手術用粘弾性物質としてのヒアルロン酸ナトリウム製剤として、昭和薬品化工業株式会社製のビスコキング０．８５（商品名）を適量塗布し、そこに、アクリル製のフォールダブル眼内レンズ２６をセットし、プランジャ１４により押し出した。

なお、本試験においては、実施例１〜６のほかに、比較例１及び２として、実施例１と同じ成分のコーティング材料を用いたが化学反応処理を行わなかったものと、コーティング層を全く形成せず、挿入器具１０に対するアルカリ処理をのみを行ったものを用意して、実施例１〜６と同様に押し出し時の潤滑性を調査した。

表１に、実施例１〜６及び比較例１，２における、眼内レンズ２６押し出した際の潤滑性を評価した結果が、◎、○、△、×の記号により示されている。なお、表１においては、潤滑性がきわめて良好であり、スムーズに押し出されるものを◎、潤滑性に問題はないが、押し出しの際に若干抵抗があるものを○、潤滑性はあるものの、ノズル部３４内で眼内レンズ２６を停留させると密着することがあるものを△、潤滑性が全くなく、眼内レンズ２６がノズル部３４内で密着して押し出すことができなかったものを×と評価した。

表１に示された結果から、実施例１〜６においては、何れも良好な潤滑性が得られる一方、比較例１，２では、何れも、潤滑性が全く得られないことがわかる。

すなわち、実施例１〜６の如き特定のコーティング材料の組成と、化学反応処理としてのアルカリ処理とを組み合わせることにより、優れた親水性及び潤滑性が発揮されることが確認され得た。

Claims (7)

1. 医療機器の表面にコーティング層を形成することにより該医療機器表面に親水性及び潤滑性を付与せしめる医療機器の製造方法であって、
   少なくとも、カルボキシル基を有する水不溶性ポリマーであって、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸酢酸セルロース及びこれらの混合物から選択されるものと多官能反応性化合物とを、有機溶剤に溶解せしめてコーティング溶液を得るコーティング溶液製造工程と、
   該コーティング溶液を前記医療機器の表面に塗布して該コーティング層を形成する塗布工程と、
   該コーティング層を架橋せしめる架橋工程と、
   架橋せしめた該コーティング層を親水化せしめる化学反応処理であるアルカリ処理を行う化学反応工程と
   を有することを特徴とする医療機器の製造方法。
2. 前記コーティング溶液において、前記カルボキシル基を有する水不溶性ポリマーが０．１〜１０重量部、前記多官能反応性化合物が０．０１〜５重量部、前記有機溶剤が１〜１００重量部含まれている請求項１に記載の医療機器の製造方法。
3. 前記多官能反応性化合物が、イソシアネート、エポキシ、酸塩化物、酸無水物、トリアジン、活性エステル及びこれらの混合物から選択される請求項１又は２に記載の医療機器の製造方法。
4. 前記コーティング溶液が界面活性剤を含んで構成されている請求項１乃至３の何れか一項に記載の医療機器の製造方法。
5. 前記塗布工程において、前記医療機器の表面に前記コーティング溶液を載置した後、該コーティング溶液を吸引することによって、又は、該該医療機器を回転させて該コーティング溶液に遠心力を及ぼすことによって、該コーティング溶液を該医療機器の表面上に層状に展開せしめると共に余分な該コーティング溶液を該医療機器の表面から除去せしめるようにした請求項１乃至４の何れか一項に記載の医療機器の製造方法。
6. 前記医療機器が眼内レンズの挿入器具である、請求項１乃至５の何れか一項に記載の医療機器の製造方法。
7. 眼内レンズを収容状態でセットする略筒形状を有する器具本体を備えており、該器具本体内に軸方向の後方から挿入された押出部材で該眼内レンズを軸方向前方に移動させつつ小さく変形せしめて該器具本体の軸方向先端部に設けられた挿入筒部を通じて押し出すことにより眼内に挿入する眼内レンズの挿入器具であって、
   前記挿入筒部の内部の表面にコーティング層が形成されて親水性及び潤滑性が付与せしめられていると共に、該コーティング層が、少なくとも、カルボキシル基を有する水不溶性ポリマーであって、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸酢酸セルロース及びこれらの混合物から選択されるものと多官能反応性化合物とを、有機溶剤に溶解せしめてコーティング溶液を得るコーティング溶液製造工程と、該コーティング溶液を前記医療機器の表面に塗布して該コーティング層を形成する塗布工程と、該コーティング層を架橋せしめる架橋工程と、架橋せしめた該コーティング層に対して親水性を向上せしめる化学反応処理であるアルカリ処理を行う化学反応工程と、により形成された架橋後化学処理膜によって構成されていることを特徴とする眼内レンズの挿入器具。

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