JP5213089B2 - アルキルアミノピリジン類の製造方法。 - Google Patents

Description

本発明は、医農薬原料及び中間体として有用なアルキルアミノピリジン類の製造方法に関する。

従来、アルキルアミノピリジン類の製造方法としては、アルキルニトロピリジン類を水素還元して製造する方法（例えば特許文献１又は２参照）が知られている。
ＷＯ９８０６７２０ Ａ１ ＵＳ６４９２５２９ Ｂ１

しかしながらこの方法は、変異原性を有する恐れのあるアルキルニトロピリジン類を原料として使用するため、工業的に実施するには安全性の面で大きな問題がある。

本発明は、変異原性を示さない化合物を出発原料とし、工業的に安全に種々のアルキルアミノピリジン類を得ることができる製造方法を提供することを課題とする。

本発明は、式（１）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれ同じであっても異なっていても良く、水素原子又はアルキル基を表す。）で示されるピリジンカルボキシアミド類（以下、ピリジンカルボキシアミド類（１）という。）と式（２）：

（式中、Ｒ^４は置換されていてもよいアルキル基を表す。）で示されるカルボン酸類（以下、カルボン酸類（２）という。）とを、過硫酸類及び銀触媒の存在下で反応させて、式（３）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、上記と同一の意味を表す。）で示されるアルキルピリジンカルボキシアミド類（以下、アルキルピリジンカルボキシアミド類（３）という。）を得、該アルキルピリジンカルボキシアミド類（３）をアルカリ存在下、ハロゲン化物又は次亜ハロゲン化酸と反応させることを特徴とする式（４）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、上記と同一の意味を表す。）で示されるアルキルアミノピリジン類（以下、アルキルアミノピリジン類（４）という。）の製造方法に関する。

本発明の方法によって、アルキルアミノピリジン類（４）が安全に製造できるので、本発明方法は工業的利用可能性大なるものである。

以下、本発明を詳細に説明する。

初めに、ピリジンカルボキシアミド類（１）とカルボン酸類（２）とを、過硫酸類及び銀触媒の存在下で反応させて、アルキルピリジンカルボキシアミド類（３）を得る工程について説明する。

ピリジンカルボキシアミド類（１）の式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれ同じであっても異なっていても良く、水素原子又はアルキル基を表す。

アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、ｎ−ヘプチル基、１−メチルヘキシル基、２−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル基、４−メチルヘキシル基、５−メチルヘキシル基、１，１−ジメチルヘキシル基、２，２−ジメチルヘキシル基、３，３−ジメチルヘキシル基、４，４−ジメチルヘキシル基、１−エチルヘキシル基、２−エチルヘキシル基、３−エチルヘキシル基、ｎ−オクチル基又はシクロヘキシル基等の直鎖状、分枝鎖状もしくは環状の炭素数１〜８のアルキル基等が挙げられる。

かかるピリジンカルボキシアミド類（１）としては、例えば、ニコチンアミド、２−メチルニコチンアミド、４−メチルニコチンアミド、５−メチルニコチンアミド、２−エチルニコチンアミド、４−エチルニコチンアミド、５−エチルニコチンアミド、２−ｎ−プロピルニコチンアミド、４−ｎ−プロピルニコチンアミド、５−ｎ−プロピルニコチンアミド、２−イソプロピルニコチンアミド、４−イソプロピルニコチンアミド、５−イソプロピルニコチンアミド、２−ｎ−ブチルニコチンアミド、４−ｎ−ブチルニコチンアミド、５−ｎ−ブチルニコチンアミド、２−ｓｅｃ−ブチルニコチンアミド、４−ｓｅｃ−ブチルニコチンアミド、５−ｓｅｃ−ブチルニコチンアミド、２−ｔｅｒｔ−ブチルニコチンアミド、４−ｔｅｒｔ−ブチルニコチンアミド、５−ｔｅｒｔ−ブチルニコチンアミド、２−ｎ−ペンチルニコチンアミド、４−ｎ−ペンチルニコチンアミド、５−ｎ−ペンチルニコチンアミド、２−ｎ−ヘキシルニコチンアミド、４−ｎ−ヘキシルニコチンアミド、５−ｎ−ヘキシルニコチンアミド、２−ｎ−ヘプチルニコチンアミド、４−ｎ−ヘプチルニコチンアミド、５−ｎ−ヘプチルニコチンアミド、２−ｎ−オクチルニコチンアミド、４−ｎ−オクチルニコチンアミド、５−ｎ−オクチルニコチンアミド、２−シクロヘキシルニコチンアミド、４−シクロヘキシルニコチンアミド、５−シクロヘキシルニコチンアミド、２，４−ジメチルニコチンアミド、２，５−ジメチルニコチンアミド、４，５−ジメチルニコチンアミド、２，４−ジエチルニコチンアミド、２，５−ジエチルニコチンアミド、４，５−ジエチルニコチンアミド、２，４−ジ−ｎ−プロピルニコチンアミド、２，５−ジ−ｎ−プロピルニコチンアミド、４，５−ジ−ｎ−プロピルニコチンアミド、２，４，５−トリメチルニコチンアミド、２，４，５−トリエチルニコチンアミド又は２，４，５−トリ−ｎ−プロピルニコチンアミド等が挙げられる。

かかるピリジンカルボキシアミド類（１）は、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩等の酸付加塩を用いても良いし、フリー体を用いても良い。

カルボン酸類（２）の式中、Ｒ^４は置換されていても良いアルキル基を表す。

置換されていても良いアルキル基としては、一つ又は二つ以上の水素原子が、メトキシ基、エトキシ基等のアルコキシ基、フェニル基、ナフチル基等のアリール基、フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子、水酸基、シアノ基等の置換基で置換されていても良い、直鎖状、分枝鎖状もしくは環状の炭素数１〜８のアルキル基等が挙げられる。具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、ｎ−ヘプチル基、１−メチルヘキシル基、２−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル基、４−メチルヘキシル基、５−メチルヘキシル基、１，１−ジメチルヘキシル基、２，２−ジメチルヘキシル基、３，３−ジメチルヘキシル基、４，４−ジメチルヘキシル基、１−エチルヘキシル基、２−エチルヘキシル基、３−エチルヘキシル基、ｎ−オクチル基、シクロヘキシル基メトキシメチル基、トリフルオロメチル基、ベンジル基又は２−メトキシエチル基等が挙げられる。

かかるカルボン酸類（２）としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸、２−メチル酪酸、３−メチル酪酸、２−エチル酪酸、２，２−ジメチル酪酸、２，３−ジメチル酪酸、３，３−ジメチル酪酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、吉草酸、イソ吉草酸、２−メチル吉草酸、３−メチル吉草酸、４−メチル吉草酸、２−エチル吉草酸、３−エチル吉草酸、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、シクロヘキシル酢酸、フェニル酢酸、フェノキシ酢酸、クロロ酢酸、ブロモ酢酸、シアノ酢酸又はグリコール酸等が挙げられる。

カルボン酸類（２）の使用量は、ピリジンカルボキシアミド類（１）１モルに対して、通常１〜５モル倍、好ましくは１〜３モル倍である。

本工程は、通常溶媒中で、ピリジンカルボキシアミド類（１）とカルボン酸類（２）とを接触、混合させることにより実施される。

溶媒としては、例えば、アセトニトリル等の有機溶媒、硫酸、塩酸又は硝酸等の酸性溶媒等の単独もしくは混合溶媒が挙げられる。溶媒の使用量は特に制限されないが、容積効率や反応液の性状等を考慮すると、ピリジンカルボキシアミド類（１）１重量部に対して、通常１〜５０重量部、好ましくは２〜１０重量部である。

かかる反応温度は、通常、室温から還流温度の範囲であり、好ましくは５０〜１００℃の範囲であり、より好ましくは６０〜８０℃の範囲である。

本発明で用いられる過硫酸類としては、例えば過硫酸、過硫酸アンモニウム、過硫酸ナトリウム又は過硫酸カリウム等が挙げられる。これらは、１種単独で使用しても良いし、２種以上を併用しても良い。過硫酸類の使用量としては、カルボン酸類（２）１モルに対して、通常１モル倍以上であり、その上限は特にないが、経済的な面も考慮すると、実用的には３モル倍以下である。

本発明で用いられる銀触媒としては、例えば硝酸銀、硫酸銀又は塩化銀等が挙げられる。その使用量としては、特に制限されるものではないが、ピリジンカルボキシアミド類（１）１モルに対して、０．００５〜２モル倍、好ましくは０．０１〜０．２モル倍である。

本発明においては、ピリジンカルボキシアミド類（１）、カルボン酸類（２）、銀触媒及び溶媒を混合した反応液に、過硫酸類を連続的に供給することが好ましい。過硫酸類を連続的に供給する時間としては特に制限されないが、通常３０分〜１０時間程度が効率的である。過硫酸類を連続的に供給する手段としては特に制限はなく、公知の手段をいずれも採用することができる。具体的には、過硫酸類の水溶液を反応液にポンプ等で供給する方法、過硫酸類の結晶をそのまま反応液に投入する方法等が挙げられる。

反応圧としては、一定の温度に保持した内容物の蒸気圧以上であれば十分であるが、好ましくは０．１〜０．５ＭＰａ程度の範囲である。

反応終了後、例えば反応液をアンモニア等で中和後、有機溶媒で抽出し濃縮することにより、アルキルピリジンカルボキシアミド類（３）を取り出すことができる。取り出したアルキルピリジンカルボキシアミド類（３）は、例えば、カラムクロマトグラフィー又は再結晶等の通常の精製手段により単離、精製することができる。

かくして得られるアルキルピリジンカルボキシアミド類（３）は、例えば、６−メチルピリジン−３−カルボキシアミド、６−エチルピリジン−３−カルボキシアミド、６−ｎ−プロピルピリジン−３−カルボキシアミド、６−イソプロピルピリジン−３−カルボキシアミド、６−ｎ−ブチルピリジン−３−カルボキシアミド、６−イソブチルピリジン−３−カルボキシアミド、６−ｓｅｃ−ブチルピリジン−３−カルボキシアミド、６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−カルボキシアミド、６−ｎ−ペンチルピリジン−３−カルボキシアミド、６−（１−メチルブチル）ピリジン−３−カルボキシアミド、６−（２−メチルブチル）ピリジン−３−カルボキシアミド、６−（３−メチルブチル）ピリジン−３−カルボキシアミド、６−（１−エチルプロピル）ピリジン−３−カルボキシアミド、６−（１，１−ジメチルプロピル）ピリジン−３−カルボキシアミド、６−（１，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−カルボキシアミド、６−（２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−カルボキシアミド、６−ｎ−ヘキシルピリジン−３−カルボキシアミド、６−（１−メチルペンチル）ピリジン−３−カルボキシアミド、６−（２−メチルペンチル）ピリジン−３−カルボキシアミド、６−（３−メチルペンチル）ピリジン−３−カルボキシアミド、６−（４−メチルペンチル）ピリジン−３−カルボキシアミド、６−（１，１−ジメチルブチル）ピリジン−３−カルボキシアミド、６−（２，２−ジメチルブチル）ピリジン−３−カルボキシアミド、６−（３，３−ジメチルブチル）ピリジン−３−カルボキシアミド、６−（１，２−ジメチルブチル）ピリジン−３−カルボキシアミド、６−（１，３−ジメチルブチル）ピリジン−３−カルボキシアミド、６−（２，３−ジメチルブチル）ピリジン−３−カルボキシアミド、６−（１−エチルブチル）ピリジン−３−カルボキシアミド、６−（２−エチルブチル）ピリジン−３−カルボキシアミド、６−（３−エチルブチル）ピリジン−３−カルボキシアミド、６−ｎ−ヘプチルピリジン−３−カルボキシアミド、６−（１−メチルヘキシル）ピリジン−３−カルボキシアミド、６−（２−メチルヘキシル）ピリジン−３−カルボキシアミド、６−（３−メチルヘキシル）ピリジン−３−カルボキシアミド、６−（４−メチルヘキシル）ピリジン−３−カルボキシアミド、６−（５−メチルヘキシル）ピリジン−３−カルボキシアミド、６−（１，１−ジメチルヘキシル）ピリジン−３−カルボキシアミド、６−（２，２−ジメチルヘキシル）ピリジン−３−カルボキシアミド、６−（３，３−ジメチルヘキシル）ピリジン−３−カルボキシアミド、６−（４，４−ジメチルヘキシル）ピリジン−３−カルボキシアミド、６−（１−エチルヘキシル）ピリジン−３−カルボキシアミド、６−（２−エチルヘキシル）ピリジン−３−カルボキシアミド、６−（３−エチルヘキシル）ピリジン−３−カルボキシアミド、６−ｎ−オクチルピリジン−３−カルボキシアミド、２，６−ジメチルピリジン−３−カルボキシアミド、４，６−ジメチルピリジン−３−カルボキシアミド、５，６−ジメチルピリジン−３−カルボキシアミド、２−エチル−６−メチルピリジン−３−カルボキシアミド、４−エチル−６−メチルピリジン−３−カルボキシアミド、５−エチル−６−メチルピリジン−３−カルボキシアミド、６−メチル−２−ｎ−プロピルピリジン−３−カルボキシアミド、６−メチル−４−ｎ−プロピルピリジン−３−カルボキシアミド、６−メチル−５−ｎ−プロピルピリジン−３−カルボキシアミド、６−メチル−２−イソプロピルピリジン−３−カルボキシアミド、６−メチル−４−イソプロピルピリジン−３−カルボキシアミド、６−メチル−５−イソプロピルピリジン−３−カルボキシアミド、２−ｎ−ブチル−６−メチルピリジン−３−カルボキシアミド、４−ｎ−ブチル−６−メチルピリジン−３−カルボキシアミド、５−ｎ−ブチル−６−メチルピリジン−３−カルボキシアミド、２−ｓｅｃ−ブチル−６−メチルピリジン−３−カルボキシアミド、４−ｓｅｃ−ブチル−６−メチルピリジン−３−カルボキシアミド、５−ｓｅｃ−ブチル−６−メチルピリジン−３−カルボキシアミド、２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メチルピリジン−３−カルボキシアミド、４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メチルピリジン−３−カルボキシアミド、５−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メチルピリジン−３−カルボキシアミド、２，４，６−トリメチルピリジン−３−カルボキシアミド、２，５，６−トリメチルピリジン−３−カルボキシアミド、４，５，６−トリメチルピリジン−３−カルボキシアミド、２，４，５、６−テトラメチルピリジン−３−カルボキシアミド、６−シクロヘキシルピリジン−３−カルボキシアミド、６−ベンジルピリジン−３−カルボキシアミド、６−フェノキシメチルピリジン−３−カルボキシアミド、６−クロロメチルピリジン−３−カルボキシアミド、６−ブロモメチルピリジン−３−カルボキシアミド、６−シアノメチルピリジン−３−カルボキシアミド、６−ヒドロキシメチルピリジン−３−カルボキシアミド又は６−ベンジル−３−ピリジンカルボキシアミド等が挙げられる。

次に上記で得られたアルキルピリジンカルボキシアミド類（３）をアルカリ存在下、ハロゲン化物又は次亜ハロゲン化酸と反応させて、アルキルアミノピリジン類（４）を製造する工程について説明する。

本工程は、上記で得られたアルキルピリジンカルボキシアミド類（３）のカルボキシアミド基をアミノ基に変換する工程であり、上記で得られたアルキルピリジンカルボキシアミド類（３）をクロマトグラフィー又は再結晶等により精製してから用いても良いし、未精製のまま用いても良い。

アルキルピリジンカルボキシアミド類（３）のカルボキシアミド基をアミノ基に変換する方法としては、例えば、アルカリ存在下でアルキルピリジンカルボキシアミド類（３）と次亜塩素酸ナトリウムもしくは塩素を反応させる方法等の公知のアミド化合物からアミノ化合物を得る方法が挙げられる。

用いられるアルカリとしては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化カルシウム等の水酸化物塩が挙げられる。その使用量は、アルキルピリジンカルボキシアミド（３）１モルに対して、通常１〜１０モル倍、好ましくは１〜３モル倍である。

かかる溶媒は、反応に不活性のものであれば特に制限されず、またその使用量も特に制限されないが、具体的には水等が挙げられる。

次亜ハロゲン化酸としては、次亜塩素酸ナトリウム又は次亜塩素酸カリウム等が挙げられる。その使用量は、アルキルピリジンカルボキシアミド類（３）１モルに対して、通常１〜１０モル倍、好ましくは１〜３モル倍である。

ハロゲン化物としては、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素等が挙げられる。その使用量は、アルキルピリジンカルボキシアミド類（３）１モルに対して、通常１〜１０モル倍、好ましくは１〜３モル倍である。

反応温度は、通常、−３０〜１００℃の範囲であり、好ましくは６０〜１００℃の範囲である。

反応終了後、例えば反応液を有機溶媒等で抽出し濃縮処理することにより、アルキルアミノピリジン類（４）を取り出すことができる。取り出したアルキルアミノピリジン類（４）は、例えば、蒸留、カラムクロマトグラフィー又は再結晶等の通常の精製手段により単離、精製することができる。

かくして得られるアルキルアミノピリジン類（４）として具体的には、３−アミノ−６−メチルピリジン、３−アミノ−６−エチルピリジン、３−アミノ−６−ｎ−プロピルピリジン、３−アミノ−６−イソプロピルピリジン、３−アミノ−６−ｎ−ブチルピリジン、３−アミノ−６−ｓｅｃ−ブチルピリジン、３−アミノ−６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン、３−アミノ−６−ｎ−ペンチルピリジン、３−アミノ−６−（１−メチルブチル）ピリジン、３−アミノ−６−（２−メチルブチル）ピリジン、３−アミノ−６−（３−メチルブチル）ピリジン、３−アミノ−６−（１−エチルプロピル）ピリジン、３−アミノ−６−（１，１―ジメチルプロピル）ピリジン、３−アミノ−６−（１，２−ジメチルプロピル）ピリジン、３−アミノ−６−（２，２−ジメチルプロピル）ピリジン、３−アミノ−６−ｎ−ヘキシルピリジン、３−アミノ−６−（１−メチルペンチル）ピリジン、３−アミノ−６−（２−メチルペンチル）ピリジン、３−アミノ−６−（３−メチルペンチル）ピリジン、３−アミノ−６−（４−メチルペンチル）ピリジン、３−アミノ−６−（１，１−ジメチルブチル）ピリジン、３−アミノ−６−（２，２−ジメチルブチル）ピリジン、３−アミノ−６−（３，３−ジメチルブチル）ピリジン、３−アミノ−６−（１，２−ジメチルブチル）ピリジン、３−アミノ−６−（１，３−ジメチルブチル）ピリジン、３−アミノ−６−（２，３−ジメチルブチル）ピリジン、３−アミノ−６−（１−エチルブチル）ピリジン、３−アミノ−６−（２−エチルブチル）ピリジン、３−アミノ−６−（３−エチルブチル）ピリジン、３−アミノ−６−ｎ−ヘプチルピリジン、３−アミノ−６−（１−メチルヘキシル）ピリジン、３−アミノ−６−（２−メチルヘキシル）ピリジン、３−アミノ−６−（３−メチルヘキシル）ピリジン、３−アミノ−６−（４−メチルヘキシル）ピリジン、３−アミノ−６−（５−メチルヘキシル）ピリジン、３−アミノ−６−（１，１−ジメチルヘキシル）ピリジン、３−アミノ−６−（２，２−ジメチルヘキシル）ピリジン、３−アミノ−６−（３，３−ジメチルヘキシル）ピリジン、３−アミノ−６−（４，４−ジメチルヘキシル）ピリジン、３−アミノ−６−（１−エチルヘキシル）ピリジン、３−アミノ−６−（２−エチルヘキシル）ピリジン、３−アミノ−６−（３−エチルヘキシル）ピリジン、３−アミノ−６−ｎ−オクチルピリジン、３−アミノ−２，６−ジメチルピリジン、３−アミノ−４，６−ジメチルピリジン、３−アミノ−５，６−ジメチルピリジン、３−アミノ−２−エチル−６−メチルピリジン、３−アミノ−４−エチル−６−メチルピリジン、３−アミノ−５−エチル−６−メチルピリジン、３−アミノ−６−メチル−２−ｎ−プロピルピリジン、３−アミノ−６−メチル−４−ｎ−プロピルピリジン、３−アミノ−６−メチル−５−ｎ−プロピルピリジン、３−アミノ−６−メチル−２−イソプロピルピリジン、３−アミノ−６−メチル−４−イソプロピルピリジン、３−アミノ−６−メチル−５−イソプロピルピリジン、３−アミノ−２−ｎ−ブチル−６−メチルピリジン、３−アミノ−４−ｎ−ブチル−６−メチルピリジン、３−アミノ−５−ｎ−ブチル−６−メチルピリジン、３−アミノ−２−ｓｅｃ−ブチル−６−メチルピリジン、３−アミノ−４−ｓｅｃ−ブチル−６−メチルピリジン、３−アミノ−５−ｓｅｃ−ブチル−６−メチルピリジン、３−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メチルピリジン、３−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メチルピリジン、３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メチルピリジン、３−アミノ−２，４，６−トリメチルピリジン、３−アミノ−２，５，６−トリメチルピリジン、４，５，６−トリメチルピリジン−３−カルボキシアミド、３−アミノ−２，４，５、６−テトラメチルピリジン、３−アミノ−６−シクロヘキシルピリジン、３−アミノ−６−ベンジルピリジン、３−アミノ−６−フェノキシメチルピリジン、３−アミノ−６−クロロメチルピリジン、３−アミノ−６−ブロモメチルピリジン、３−アミノ−６−シアノメチルピリジン又は３−アミノ−６−ヒドロキシメチルピリジン等が挙げられる。

以下に実施例を示し、本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれら実施例により限定されるものではない。なお、質量分析は質量分析計ＱＰ５０５０Ａ（株式会社島津製作所製）を使用した電子衝撃イオン化（ＥＩ）法又は化学イオン化（ＣＩ）法を、融点は自動融点測定器ＦＰ８０（メトラー株式会社製）を、^１Ｈ−ＮＭＲ及び^１３Ｃ−ＮＭＲは核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光計ＤＰＸ４００（ブルカー株式会社製）を、それぞれ使用して測定した。

実施例１
６−（１−エチルプロピル）ピリジン−３−カルボキシアミドの製造
ニコチンアミド２０．００ｇ（１６３．８ミリモル）、２−エチル酪酸２０．９３ｇ（１８０．２ミリモル）、硝酸銀（Ｉ）０．２８ｇ（１．６ミリモル）及び２０％硫酸水溶液７９．８３ｇの混合物に、４０％過硫酸アンモニウム水溶液１０４．８５ｇ（１８０．１ミリモル）を７０〜７４℃で１時間かけて滴下した。滴下終了後、同温度でさらに２時間攪拌して反応させた。反応終了後、得られた反応混合物を室温まで冷却し、２５％アンモニア水でｐＨ９とした後、酢酸エチル６０ｇで３回抽出、飽和食塩水６０ｇで１回洗浄し、得られたオイル層をエバポレーターで濃縮して、濃縮物１６．４４ｇを得た。得られた濃縮物１５．４５ｇをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液 酢酸エチル）で精製し、クロマト精製物９．４０ｇを得、このうち８．１２ｇをトルエン／酢酸エチル＝１／１（重量／重量）から再結晶後、さらに酢酸エチルで再結晶し、６−（１−エチルプロピル）ピリジン−３−カルボキシアミド４．１７ｇを収率１７．５％で得た（融点１１３．４〜１１３．６℃）。以下に、６−（１−エチルプロピル）ピリジン−３−カルボキシアミドのスペクトルデータを示す。

ＭＡＳＳ ｍ／ｚ １９２（Ｍ^＋・）

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl_３）δ ｐｐｍ：０．７７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ），１．７２（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）

^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：１２．０５，２８．１２，５１．５５，１２２．６８，１２６．５８，１３５．５２，１４７．９０，１６７．８５，１６９．２９

実施例２
３−アミノ−６−（１−エチルプロピル）ピリジンの製造
５％水酸化ナトリウム水溶液１８．２３ｇ（２２．７９ミリモル）、１２．７５％次亜塩素酸ナトリウム水溶液１０．０３ｇ（１７．１８ミリモル）の混合物に、実施例１で得られた６−（１−エチルプロピル）ピリジン−３−カルボキシアミド３．００ｇ（１５．５９ミリモル）を０〜２℃、２０分で分割添加した。この反応液を同温度で２０分間攪拌した後、８０℃でさらに２時間攪拌して反応させた。得られた反応混合物を室温まで冷却した後、トルエン９ｇで３回抽出、飽和食塩水９ｇで洗浄し、得られたオイル層をエバポレーターで濃縮して、濃縮物２．５５ｇを得た。得られた濃縮物２．４９ｇを蒸留し、３−アミノ−６−（１−エチルプロピル）ピリジン２．２２ｇを収率８８．０％で得た。以下に、３−アミノ−６−（１−エチルプロピル）ピリジンのスペクトルデータを示す。

ＭＡＳＳ ｍ／ｚ １６４（Ｍ^＋・）

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl_３）δ ｐｐｍ：０．７６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ），１．６０−１．６８（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｂｒｓ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）

^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：１２．１４，２８．３５，５０．４６，１２２．３２，１２２．５４，１３６．９５，１４０．００，１５５．２４

実施例３
６−（１，１−ジメチルプロピル）ピリジン−３−カルボキシアミドの製造
ニコチンアミド２０．００ｇ（１６３．８ミリモル）、２，２−ジメチル酪酸２０．９３ｇ（１８０．２ミリモル）、硝酸銀（Ｉ）０．２８ｇ（１．６ミリモル）及び２０％硫酸水溶液７９．８３ｇの混合物に、４０％過硫酸アンモニウム水溶液１０４．８４ｇ（１８０．１ミリモル）を７０〜７４℃で１時間かけて滴下した。滴下終了後、同温度でさらに２時間攪拌して反応させた。反応終了後、得られた反応混合物を室温まで冷却し、２５％アンモニア水でｐＨ９とした後、酢酸エチル６０ｇで３回抽出、飽和食塩水６０ｇで１回洗浄し、得られたオイル層をエバポレーターで濃縮して、濃縮物２６．００ｇを得た。得られた濃縮物２３．９０ｇを水／エタノール＝３．８／１（重量／重量）から再結晶し、結晶１３．８４ｇを得た。さらに得られた結晶８．７８ｇを水／エタノール＝３．８／１（重量／重量）から再結晶し、６−（１，１−ジメチルプロピル）ピリジン−３−カルボキシアミド７．８５ｇを収率４１．９％で得た（融点１１８．０〜１１８．３℃）。以下に、６−（１，１−ジメチルプロピル）ピリジン−３−カルボキシアミドのスペクトルデータを示す。

ＭＡＳＳ ｍ／ｚ １９２（Ｍ^＋・）

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl_３）δ ｐｐｍ：０．６８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ），１．７６（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．１７（ｂｒｓ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ）

^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：９．０５，２７．２５，３５．７４，４１．１３，１２０．０２，１２５．９０，１３５．５５，１４７．１９，１６７．７７，１７２．３２

実施例４
３−アミノ−６−（１，１−ジメチルプロピル）ピリジンの製造
実施例３で得られた６−（１，１−ジメチルプロピル）ピリジン−３−カルボキシアミド３．００ｇに対し、実施例２と同様の操作を行い、３−アミノ−６−（１，１−ジメチルプロピル）ピリジン２．１６ｇを収率８９．１％で得た（融点３１．９〜３２．５℃）。以下に、３−アミノ−６−（１，１−ジメチルプロピル）ピリジンのスペクトルデータを示す。

ＭＡＳＳ ｍ／ｚ １６４（Ｍ^＋・）

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl_３）δ ｐｐｍ：０．６７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６８（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ），３．５９（ｂｒｓ，２Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）

^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：９．１１，２７．５５，３５．９０，３９．６６，１２０．０１，１２２．１１，１３６．３４，１３９．５５，１５８．３６

実施例５
６−（２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−カルボキシアミドの製造
ニコチンアミド２０．００ｇ（１６３．８ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸２０．９３ｇ（１８０．２ミリモル）、硝酸銀（Ｉ）０．２８ｇ（１．６ミリモル）及び２０％硫酸水溶液７９．８３ｇの混合物に、４０％過硫酸アンモニウム水溶液１０５．１６ｇ（１８０．６ミリモル）を７０〜７４℃で１時間かけて滴下した。滴下終了後、同温度でさらに２時間攪拌して反応させた。反応終了後、得られた反応混合物を室温まで冷却し、２５％アンモニア水でｐＨ９とした後、酢酸エチル６０ｇで３回抽出、飽和食塩水６０ｇで１回洗浄し、得られたオイル層をエバポレーターで濃縮して、濃縮物２０．４１ｇを得た。得られた濃縮物１８．８４ｇに対して、酢酸エチル５６．５２ｇ、水５６．５２ｇを加え溶解させた後、濃硫酸でｐＨ１とし、水層とオイル層を分液した。得られた水層を２５％アンモニア水でｐＨ９とし、酢酸エチル５０．００ｇと水３４．７６ｇを加えた後、ろ過、洗浄、乾燥し、結晶２．２８ｇを得た。得られた結晶２．０７ｇを水／アセトニトリル＝１／１（重量／重量）６．２１ｇで懸濁洗浄、ろ過、乾燥して、６−（２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−カルボキシアミド１．５０ｇを収率７．８％で得た（融点１８９．３〜１８９．６℃）。以下に、６−（２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−カルボキシアミドのスペクトルデータを示す。

ＭＡＳＳ ｍ／ｚ １９３（ＭＨ^＋）

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ：０．９５（ｓ，９Ｈ），２．７６（ｓ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）

^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ：２９．９５，３３．１２，５２．１３，１２６．１９，１２８．８３，１３６．９２，１４８．６７，１６４．５０，１７０．０６

実施例６
３−アミノ−６−（２，２−ジメチルプロピル）ピリジンの製造
実施例５で得られた６−（２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−カルボキシアミド１．００ｇに対し、実施例２と同様の操作を行い、３−アミノ−６−（２，２−ジメチルプロピル）ピリジン０．８１ｇを収率９３．７％で得た（融点５５．３〜５５．７℃）。以下に、３−アミノ−６−（２，２−ジメチルプロピル）ピリジンのスペクトルデータを示す。

ＭＡＳＳ ｍ／ｚ １６４（Ｍ^＋・）

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl_３）δ ｐｐｍ：０．９２（ｓ，９Ｈ），２．５７（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｂｒｓ，２Ｈ），６．８８−６．９３（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）

^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：２９．４８，３１．９５，５１．０４，１２１．８４，１２４．５７，１３６．４３，１４０．０６，１５０．２８

実施例７
６−ベンジルピリジン−３−カルボキシアミドの製造
ニコチンアミド２０．００ｇ（１６３．８ミリモル）、フェニル酢酸２４．７８ｇ（１８０．２ミリモル）、硝酸銀（Ｉ）０．２８ｇ（１．６ミリモル）及び２０％硫酸水溶液７９．８３ｇの混合物に、４０％過硫酸アンモニウム水溶液１０４．７０ｇ（１７９．９ミリモル）を７０〜７７℃で１時間かけて滴下した。滴下終了後、同温度でさらに２時間攪拌して反応させた。反応終了後、得られた反応混合物を室温まで冷却し、２５％アンモニア水でｐＨ９とした後、酢酸エチル６０ｇで３回抽出、飽和食塩水６０ｇで１回洗浄し、得られたオイル層をエバポレーターで濃縮して、濃縮物３０．６９ｇを得た。得られた濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液 メタノール）で精製し、クロマト精製物２２．３３ｇを得、さらにアセトニトリル４４．６６ｇで懸濁洗浄、ろ過、洗浄、乾燥し、結晶６．１１ｇを得た。得られた結晶５．９３ｇをさらに水／アセトニトリル＝１／１（重量／重量）１１．８６ｇで懸濁洗浄、ろ過、洗浄、乾燥し、６−ベンジルピリジン−３−カルボキシアミド３．８９ｇを収率１２．３％で得た（融点１８３．０〜１８４．０℃）。以下に、６−ベンジルピリジン−３−カルボキシアミドのスペクトルデータを示す。

ＭＡＳＳ ｍ／ｚ ２１２（Ｍ^＋・）

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ：４．１８（ｓ，２Ｈ），７．１８−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）

^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ：４４．８１，１２４．５６，１２７．７２，１２９．０２，１２９．７６，１３０．０８，１３７．９０，１４０．０６，１４９．２２，１６５．５０，１６９．８８

実施例８
３−アミノ−６−ベンジルピリジンの製造
実施例７で得られた６−ベンジルピリジン−３−カルボキシアミド３．００ｇに対し、実施例２と同様の操作を行い、３−アミノ−６−ベンジルピリジン１．１２ｇを収率４４．２％で得た。以下に、３−アミノ−６−ベンジルピリジンのスペクトルデータを示す。

ＭＡＳＳ ｍ／ｚ １８４（Ｍ^＋・）

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl_３）δ ｐｐｍ：３．５７（ｂｒｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１７−７．３０（ｍ，５Ｈ），８．０４（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）

^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：４３．６７，１２２．６２，１２３．１３，１２６．１２，１２８．４７，１２８．９３，１３６．８５，１４０．３６，１５１．０３

Claims (1)

1. 式（１）：
   

   

   （式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は水素原子を表す。）で示されるピリジンカルボキシアミド類と式（２）：
   

   

   （式中、Ｒ^４は２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基又はベンジル基を表す。）で示されるカルボン酸類とを、過硫酸類及び銀触媒の存在下で反応させて、式（３）：
   

   

   （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、上記と同一の意味を表す。）で示されるアルキルピリジンカルボキシアミド類を得、該式（３）で示されるアルキルピリジンカルボキシアミド類をアルカリ存在下、ハロゲン化物又は次亜ハロゲン化酸と反応させることを特徴とする式（４）：
   

   

   （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、上記と同一の意味を表す。）で示されるアルキルアミノピリジン類の製造方法。