JP5271895B2 - 抗糖尿病性の二環式化合物 - Google Patents

Description

本発明は、二環式の環に縮合したシクロプロピルカルボン酸又はカルボン酸誘導体を含む、三環式化合物（医薬的に許容される塩及びそのプロドラッグを含む）に関し、これは、Ｇ−タンパク質共役受容体４０（ＧＰＲ４０）の作動薬であり、並びに治療用化合物として、特に２型糖尿病の、及びこの糖尿病としばしば関連される状態（これは、肥満及び脂質障害を含む）の、治療において有用である。

糖尿病は、複合的な原因因子に由来する疾患であり、及び空腹状態における、又は経口的ブドウ糖負荷試験の間のグルコースの投与後の、血漿グルコースのレベルの上昇（高血糖）により特徴づけられる。糖尿病の２つの一般に認識される形態がある。１型糖尿病、あるいはインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）において、患者は殆ど又はまったくインスリン（グルコース利用を調節するホルモン）を産生できない。２型糖尿病、あるいはインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）において、インスリンはなお体内において産生される。２型糖尿病を有する患者は、主なインスリン感受性組織（これは、筋肉、肝臓、及び脂肪組織である）においてグルコース及び脂質代謝を刺激する際にインスリンの影響に耐性を有する。これらの患者はしばしば、インスリンの正常なレベルを有し、そして、彼らは、増加した量のインスリンを分泌することによりインスリンの低減された有効性を補うので、高インスリン血症（血漿インスリンレベルの上昇）を有し得る。インスリン耐性は、インスリン受容体の減少した数により主に生じるのではなく、むしろ未だ完全には理解されていないポスト−インスリン受容体結合欠陥により引き起こされる。このインスリンに対する応答性の喪失は、筋肉におけるグルコースの取り込み、酸化、及び保存の不十分なインスリン媒介性の活性化、並びに脂肪組織における脂肪分解、及び肝臓におけるグルコース産生及び分泌の不十分なインスリン媒介性の抑制を生じる。

糖尿病とともに生じる持続性又は非制御性の高血糖は、増加した及び早期の、罹患率及び死亡率と関連づけられる。しばしば異常なグルコース恒常性は、肥満、高血圧、並びに脂質、リポタンパク質、及びアポリポタンパク質代謝の変化、並びに他の代謝及び血行動態の疾患と、直接的及び間接的の両方で、関連づけられる。２型糖尿病を伴う患者は、大血管及び微小血管の合併症（これは、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心臓病、脳梗塞、末梢血疾患、高血圧、腎症、神経障害、及び網膜症を含む）の有意に増加した危険性を有する。それゆえ、グルコース恒常性、脂質代謝、肥満、及び高血圧の治療的制御は、糖尿病の臨床管理及び治療において非常に重要である。

インスリン耐性を有する患者はしばしば、Ｘ症候群、あるいはメタボリック・シンドロームとして共に言及される、いくつかの症状を有する。１つの広範に使用される定義によれば、メタボリック・シンドロームを有する患者は以下の群の５つの症状：（１）異常な肥満；（２）高トリグリセリド血症；（３）低い高比重リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ）；（４）高血圧；及び（５）上昇した空腹時グルコース（これは、患者がまた糖尿病である場合、２型糖尿病に特徴的な範囲内にあり得る）から選択される３つ以上の症状を有するとして特徴づけられる。これらの症状のそれぞれは、成人の高血中コレステロールの検出、評価、及び治療に対する全米コレステロール教育プログラム専門委員会の第３回目の報告書（Ａｄｕｌｔ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｐａｎｅｌ ＩＩＩ、あるいはＡＴＰＩＩＩ）、国立衛生研究所、２００１年、ＮＩＨ出版番号０１−３６７０において臨床的に定義される。メタボリック・シンドロームを伴う患者は、彼らが明白な糖尿病を有していても有していなくても、又は発症していても発症していなくても、２型糖尿病とともに生じる、アテローム性動脈硬化症及び冠状動脈性心臓病のような大血管及び微小血管の合併症を発症する増加した危険性を有する。

２型糖尿病についていくつかの利用可能な治療があり、そのそれぞれは、それ自身、制限及び潜在的な危険性を有する。運動及び食事摂取のカロリーの減少はしばしば、糖尿病の状態を劇的に改善し、そして２型糖尿病の、及びインスリン耐性と関連される前−糖尿病状態の、通常推奨される第一選択の治療法である。この処置でのコンプライアンスは、十分に確立されたあまり体を動かさない生活形態及び過剰な食糧消費のために、特に高量の脂肪及び炭水化物を含有する食糧のために、非常に不十分である。薬理学的な治療は、病態生理学の３つの分野：（１）肝臓グルコース産生（ビグアニド）、（２）インスリン耐性（ＰＰＡＲ作動薬）、及び（３）インスリン分泌に焦点を当てた。

ビグアニドは、２型糖尿病を治療するために広範に使用される１つのクラスの薬物である。２つの最も知られるビグアニドの、フェンホルミン及びメトホルミンは、高血糖のいくらかの是正を引き起こす。ビグアニドは、肝臓のグルコース産生を阻害することにより主に作用し、そしてそれらはまた、インスリン感受性をやや改善すると考えられている。ビグアニドは、単独治療として、又は他の抗糖尿病薬物（例えば、インスリン若しくはインスリン分泌促進剤）との組み合わせにおいて、高血圧の危険性を増加することなく使用され得る。しかし、フェンホルミン及びメトホルミンは、乳酸アシドーシス及び吐き気／下痢を誘導し得る。メトホルミンは、フェンホルミンよりも副作用の低い危険性を有し、そして２型糖尿病の治療のために広範に処方される。

グリタゾン（すなわち、５−ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン）は、２型糖尿病の高血糖及び他の症状を緩和し得る新規なクラスの化合物である。現在市販されるグリタゾン（ロシグリタゾン及びピオグリタゾン）は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）ガンマサブタイプの作動薬である。ＰＰＡＲ−Ａガンマ作動薬は、２型糖尿病のいくつかの動物モデルにおける筋肉、肝臓、及び脂肪組織中で、インスリン感受性を実質的に増加し、低血糖症の発生を伴わずに、上昇した血漿グルコースレベルの部分的な又は完全な補正を生じる。ＰＰＡＲ−ガンマ作動薬は、グリタゾンで治療されるヒト患者において観察される、改善したインスリン感作を担うと考えられる。新規なＰＰＡＲ作動薬が現在開発されている。より最新のＰＰＡＲ化合物の多くは、１つ以上のＰＰＡＲアルファ、ガンマ、及びデルタのサブタイプの作動薬である。ＰＰＡＲアルファ及びＰＰＡＲガンマの両方のサブタイプの作動薬である化合物（ＰＰＡＲアルファ／ガンマ二重作動薬）が創製され、そして試験されたが、これまでのところ、どれも規制当局により承認されていない。現在市販のＰＰＡＲガンマ作動薬は血漿グルコース及びヘモグロブリンＡ１Ｃを減少することにおいてそこそこ効果的である。現在市販の化合物は、脂質代謝を非常には改善しないが、脂質状態に対するネガティブな効果を実質的に有し得る。選択的なＰＰＡＲガンマ部分作動薬（ＳＰＰＡＲＭ）が現在開発されており、等しく有効であり得、体重増加及び浮腫のような副作用がより少ない。従って、ＰＰＡＲ化合物は糖尿病治療において重要な進歩を示す。

別の広範に使用される薬物処置は、スルホニル尿素のようなインスリン分泌促進剤（例えば、トルブタミド及びグリピジド）の投与を包含する。これらの薬物は、膵臓β−細胞を刺激してより多くのインスリンを分泌することにより、インスリンの血漿レベルを増加させる。膵臓β細胞におけるインスリン分泌は、グルコース、並びに一連の代謝、神経、及びホルモンのシグナルによる厳密な調節下にある。グルコースは、その代謝を介して、インスリンの産生及び分泌を刺激して、ＡＴＰ及び他のシグナル伝達分子を生成し、一方、他の細胞外シグナルは、血漿膜上のＧＰＣＲの存在を介して、インスリン分泌の増強因子又は阻害因子として作用する。スルホニル尿素及び関連のインスリン分泌促進剤は、β−細胞におけるＡＴＰ−依存性のＫ＋チャンネルをブロックすることにより作用し、これは細胞の脱分極化及び電圧依存性のＣａ２＋チャンネルの開口を引き起こし、インスリン放出の刺激を伴う。この機構は、グルコース非依存性であり、従ってインスリン分泌は周囲のグルコースレベルにかかわらず生じ得る。このことは、グルコースレベルが低い場合であってもインスリン分泌を引き起こし得、低血糖を生じ、これは重篤な場合において致死的であり得る。それゆえ、インスリン分泌促進剤の投与は、注意深く制御されなくてはならない。インスリン分泌促進剤はしばしば、２型糖尿病の第一選択の薬物治療として使用される。

ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、デナグリプチン、及びサクサグリプチン）は、食料消費に応答してインスリン分泌を増加するための新規な経路を提供する。ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−４）は、広範な組織分布を伴う細胞表面タンパク質であり、広範な生物学的機能に関与している。ＤＰＰ−４は、Ｔ細胞活性化マーカーＣＤ２６に同一であり、そして多くの免疫調節性の、内分泌性の、及び神経学的なペプチドをインビトロで切断し得る。インクレチンであるＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）及びＧＩＰ（グルコース依存性インスリン分泌促進ペプチド；胃抑制ペプチドとしてもまた知られる）はインスリン分泌を刺激し、そしてＤＰＰ−４によりインビボで迅速に不活化される。これらのペプチジルホルモンは、小腸の上皮に位置した内分泌細胞により分泌される。これらの内分泌細胞が消化管の管腔におけるグルコースの濃度の増加を感知すると、これらはインクレチン放出についての誘発因子として作用する。インクレチンは、膵臓におけるβ細胞への循環を介して運搬され、そして消化食事から生じる血中グルコースの増加を見越して、β細胞により多くのインスリンを分泌させる。ＤＰＰ−４（−／−）欠損マウスでの研究、及びＤＰＰ４阻害剤での臨床治験は、ＤＤＰ−４阻害は、ＧＬＰ−１及びＧＩＰの定常状態の濃度を増加し、改善した耐糖能を生じることを示す。ＤＰＰ−４によるこれらのペプチドの不活性化は、グルコース恒常性においてある役割を果たす。それゆえ、ＤＰＰ−４阻害剤は、２型糖尿病の治療において、並びに２型糖尿病にしばしば付随する多数の状態（これは、メタボリック・シンドローム、反応性低血症、及び糖尿病性脂質異常症を含む）の治療及び予防において、有用性を有する。ＧＬＰ−１は、血中グルコースを低くすることを助け、そしてグルコース恒常性に寄与する、他の効果を有する。ＧＬＰ−１は、肝臓からのグルカゴン分泌を阻害する。グルカゴンは、肝臓中のグリコーゲン保存からのグルコース産生を刺激することにより血中グルコースレベルを増加するホルモンである。ＧＬＰ−１はまた、胃の空腹化を遅延し、これは経時的にグルコース吸収が広がることを助け、従って高血糖を制限する。また、動物における研究は、ＧＬＰ−１が、β細胞の数を、増殖を促進することを介して、又はアポトーシスを阻害することによるかのいずれかで、増加し得ることを示した。従って、ＧＬＰ−１作用の、その分解を妨げることによる増強作用は、２型糖尿病と関連した高血糖を軽減するためのいくつかの機構を提示する。

グルコース依存性のインスリン分泌により制御される膵島ベースのインスリン分泌が新たに注目されている。このアプローチはβ細胞機能の安定化及び修復についての可能性を有する。この点に関して、いくつかのオルファンＧ−タンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）が近年同定され、これはβ−細胞において優先的に発現され、そしてグルコース刺激性インスリン分泌（ＧＳＩＳ）に関与している。ＧＰＲ４０は、ヒト（及びげっ歯類）膵島において、並びにインスリン分泌細胞株において、高度に発現される細胞表面ＧＰＣＲである。長鎖脂肪酸（ＦＡ）及び合成化合物（これは、ＰＰＡＲγ作動薬のチアゾリジンジオンのいくつかのメンバーを含む）に対するいくつかの天然に存在する媒体が、近年、ＧＰＲ４０についてのリガンドとして同定された（Ｉｔｏｈ，Ｙ．ら、Ｎａｔｕｒｅ．４２２：１７３［２００３］；Ｂｒｉｓｃｏｅ，Ｃ．Ｐ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８：１１３０３［２００３］；Ｋｏｔａｒｓｋｙ，Ｋら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．３０１：４０６［２００３］）。高血糖状態下、ＧＰＲ４０作動薬は膵島からのインスリンの放出を増加し得る。この応答の特異性は、ｓｉＲＮＡによるＧＰＲ４０活性の阻害が、ＧＳＩＳのＦＡ誘導性の増幅を軽減することを示す結果により示唆される。これらの知見は、インスリン放出を促進すると考えられるＦＡの脂質誘導体の細胞内産生に加えて、ＦＡ（及び他の合成ＧＰＲ４０作動薬）はまた、ＦＡ誘導性インスリン分泌を媒介することにおいてＧＰＲ４０に結合する細胞外リガンドとして作用するかもしれないということを示す。２型糖尿病の治療のための可能性のある標的としての、ＧＰＲ４０のいくつかの潜在的な利点がある。第一に、ＧＰＲ４０媒介性のインスリン分泌はグルコース依存性であるので、低血糖症の危険性は殆ど又は全くない。第二に、ＧＰＲ４０の制限される組織分布（おもに膵島において）は、他の組織におけるＧＰＲ４０の活性と関連した副作用が少ないことを示唆する。第三に、膵島において活性であるＧＰＲ４０作動薬は、膵島機能を修復又は保存する可能性を有し得る。このことは非常に有利である。なぜなら、長期間の糖尿病治療はしばしば、膵島活性の漸減を導き、従って長期間の治療後に、２型糖尿病の患者を、毎日のインスリン注射で処置することがしばしば必要であるからである。膵島機能を修復及び保存することにより、ＧＰＲ４０作動薬は、２型糖尿病患者における膵島機能の低減及び喪失を遅延又は予防するかもしれない。

発明の要旨
本明細書において記載される化合物のクラスは、ＧＰＲ４０作動薬の新規なクラスである。この化合物はＧＰＲ４０作動薬により調節される疾患（これは、２型糖尿病、２型糖尿病又は前糖尿病インスリン耐性と関連され得る高血糖症、及びまた肥満を含む）の治療において有用である。

本発明は、式Ｉの化合物、又は医薬的に許容されるその塩に関し、その個々のジアステレオマー及びエナンチオマー、並びにそのジアステレオマー及び／又はエナンチオマーの混合物を含む：

式Ｉにおいて、Ａｒは、フェニル、ナフチル、５員ないし６員の単環式の芳香族複素環（これは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１個ないし３個のヘテロ原子を有する）、及びベンゾ芳香族複素環基（これは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１個ないし３個のヘテロ原子を有する、５員ないし６員の芳香族複素環に縮合したフェニル基を含んでなる）からなる群より選択される。

式Ｉにおいて、Ａｒは、フェニル、フェノキシ、ベンジル、及び５員ないし６員の芳香族複素環（これは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１個ないし３個のヘテロ原子を有する）から独立に選択される１個ないし２個の芳香族基で置換されていてもよく、並びにハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−ＮＲ^１３Ｒ^１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１３）（Ｒ^１４）、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１３Ｒ^１４、及び−ＯＣ_３−６シクロアルキルから独立に選択される１個ないし５個の置換基で置換されていてもよく、ここで（ａ）Ｃ_１−６アルキルは、すべての場合において、１個ないし５個のハロゲンで置換されていてもよく、並びにＯＨ及び−ＯＣ_１−４アルキル（これは、１個ないし５個のハロゲンで置換されていてもよい）から選択される１個の基で置換されていてもよく、（ｂ）−Ｃ_３−６シクロアルキルは、すべての場合において、ハロゲン及びＣＨ_３から独立に選択される１個ないし２個の置換基で置換されていてもよく、並びに（ｃ）芳香族置換基であるフェニル、フェノキシ、ベンジル、及び５員ないし６員の芳香族複素環（これは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１個ないし３個のヘテロ原子を有する）は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、ＮＲ^１３Ｒ^１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１３）（Ｒ^１４）、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１３Ｒ^１４、及び−Ｏ（ＣＨ_２）ｑ（４員ないし６員の複素環（これは、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立に選択される１個ないし２個のヘテロ原子を有する））から独立に選択される１個ないし５個の基で置換されていてもよく、ここでＣ_１−６アルキルは、すべての場合において、１個ないし５個のハロゲンで置換されていてもよく、並びにＯＨ及び−ＯＣ_１−４アルキル（これは、１個ないし５個のハロゲンで置換されていてもよい）から選択される１個の基で置換されていてもよく、並びに４員ないし６員の複素環（これは、Ｏ、Ｓ，及びＮから独立に選択される１個ないし２個のヘテロ原子を有する）は、ハロゲン、ＣＨ_３、及びＣＦ_３から独立に選択される１個ないし２個の基で置換されていてもよく；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ^５−、−ＯＣＲ^１０Ｒ^１１−、−ＳＣＲ^１０Ｒ^１１−、−ＮＲ^５ＣＲ^１０Ｒ^１１−、−ＣＲ^１０Ｒ^１１Ｏ−、−ＣＲ^１０Ｒ^１１Ｓ−、−ＣＲ^１０Ｒ^１１ＮＲ^５−、及びＣＲ^６Ｒ^７ＣＲ^８Ｒ^９Ｏ−からなる群より選択され；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ^５−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＲ^６Ｒ^７−、−ＯＣＲ^６Ｒ^７−、−ＳＣＲ^６Ｒ^７−、及び−ＣＲ^６Ｒ^７ＣＲ^８Ｒ^９−からなる群より選択され；
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、及び５−テトラゾリルからなる群より選択され；
Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、それぞれ独立にＨ、ハロゲン、Ｃ_１−３アルキル、及び−ＯＣ_１−３アルキルからなる群より選択され、ここでＣ_１−３アルキル及び−ＯＣ_１−３アルキルはそれぞれ１個ないし３個のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ^４は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−ＮＲ^１３Ｒ^１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１３）（Ｒ^１４）、及び−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１３Ｒ^１４からなる群より選択され、ここでＣ_１−６アルキルは、すべての場合において、１個ないし５個のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ^５、Ｒ^１３、及びＲ^１４は、それぞれ独立にＨ、Ｃ_１−５アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−５アルキル、及び−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１−５アルキルからなる群より選択され、ここでＣ_１−５アルキルは、すべての場合において、１個ないし５個のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、及びＲ^１１は、それぞれ独立にＨ、ハロゲン、−ＯＨ、及びＣ_１−３アルキル（これは、１個ないし５個のハロゲンで置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ^１２は、Ｈ及びＣ_１−７アルキル（これは、１個ないし５個のハロゲンで置換されていてもよい）からなる群より選択され；
ｐは、０ないし３の整数であり；並びに
ｑは、０又は１である。

アルキル基は、別に定義されていない限り、アルコキシのような他の置換基のアルキル部分を含み、直鎖又は分枝している。

発明の詳細な記載
本発明は多数の実施態様を有し、これは以下にまとめられる。本発明は、明細書に示されるような化合物を包含し、そしてまた化合物の個々のジアステレオマー、エナンチオマー、及びエピマー、並びにそのジアステレオマー及び／又はエナンチオマーの混合物（ラセミ混合物を含む）を包含する。本発明はまた、該化合物の医薬的に許容される塩、並びに該化合物と医薬的に許容される担体とを含んでなる医薬組成物を包含する。該化合物は特に、インスリン耐性、２型糖尿病、並びに２型糖尿病及びインスリン耐性と関連づけられる脂質異常症を治療するにおいて有用である。

１つの実施態様は、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩に関し、ここでＡｒは、フェニル、ナフチル、５員ないし６員の単環式の芳香族複素環基（これは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１個ないし３個のヘテロ原子を有する）からなる群より選択され、
ここでＡｒは、フェニル、フェノキシ、及び５員ないし６員の芳香族複素環（これは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１個ないし３個のヘテロ原子を有する）から選択される１つの芳香族基で置換されていてもよく、並びにハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ_１−５アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＯＣ_１−３アルキル、−ＳＣ_１−３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−３アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１−３アルキル、−ＮＲ^１３Ｒ^１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１３）（Ｒ^１４）、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１３Ｒ^１４、及び−ＯＣ_３−６シクロアルキルから独立に選択される１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで（ａ）Ｃ_１−３アルキルは、すべての場合において、１個ないし５個のハロゲンで置換されていてもよく、並びに−ＯＨ及び−ＯＣ_１−３アルキル（これは、１個ないし５個のハロゲンで置換されていてもよい）から選択される１個の基で置換されていてもよく、（ｂ）Ｃ_１−５アルキルは、１個ないし５個のハロゲンで置換されていてもよく、（ｃ）−Ｃ_３−６シクロアルキルは、すべての場合において、ハロゲン及びＣＨ_３から独立に選択される１個ないし２個の置換基で置換されていてもよく、並びに（ｄ）フェニル、フェノキシ、及び５員ないし６員の芳香族複素環（これはＮ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１個ないし３個のヘテロ原子を有する）から選択される芳香族置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ_１−５アルキル、−ＯＣ_１−３アルキル、−ＳＣ_１−３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−３アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１−３アルキル、ＮＲ^１３Ｒ^１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１３）（Ｒ^１４）、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１３Ｒ^１４、及びＯ（ＣＨ_２）ｑ（４員ないし６員の複素環（これは、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立に選択される１個ないし２個のヘテロ原子を有する））から独立に選択される１個ないし３個の基で置換されていてもよく、ここでＣ_１−３アルキルは、すべての場合において、１個ないし５個のハロゲンで置換されていてもよく、並びにＯＨ及び−ＯＣ_１−３アルキル（これは、１個ないし５個のハロゲンで置換されていてもよい）から選択される１個の基で置換されていてもよく、−Ｃ_１−５アルキルは、１個ないし５個のハロゲンで置換されていてもよく、並びに４員ないし６員の複素環（これは、Ｏ、Ｓ，及びＮから独立に選択される１個ないし２個のヘテロ原子を有する）は、ハロゲン、ＣＨ_３、及びＣＦ_３から独立に選択される１個ないし２個の基で置換されていてもよい。

別の実施態様は、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩に関し、ここでＡｒは、フェニル、ナフチル、キノリル、ピリジル、及びチアゾイルからなる群より選択され、これは、フェニル、フェノキシ、及びオキサジアゾリルから選択される１つの芳香族基で置換されていてもよく、並びにハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、−ＯＣ_１−２アルキル、及び−ＯＣ_３−６シクロアルキルから独立に選択される１個ないし３個の基で置換されていてもよく、ここでＣ_１−４アルキル及び−ＯＣ_１−２アルキルは、１個ないし５個のハロゲンで置換されていてもよく、並びに置換基であるフェニル、フェノキシ、及びオキサジアゾリルは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ_１−４アルキル、−ＯＣ_１−４アルキル、及び−Ｏ（ＣＨ_２）ｑ（４員ないし６員の環状エーテル）から独立に選択される１個ないし３個の基で置換されていてもよく、ここでＣ_１−４アルキルは、すべての場合において、１個ないし５個のハロゲンで置換されていてもよく、並びに−ＯＨ及び−ＯＣ_１−３アルキル（これは、１個ないし５個のハロゲンで置換されていてもよい）から選択される１個の基で置換されていてもよく、そして４員ないし６員の環状エーテルは、ハロゲン、ＣＨ_３、及びＣＦ_３から独立に選択される１個ないし２個の基で置換されていてもよい。４員ないし６員の環状エーテルはモノエーテルを意味する。例としては、オキセタン、テトラヒドロフラン、及びテトラヒドロピランである。

上記のような化合物のサブグループにおいて、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１−３アルキル、及びＣＦ_３からなる群より選択される。

上記のような化合物のサブグループにおいて、Ｒ^４は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ_１−４アルキル、−ＯＣ_１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−４アルキル、及び−ＮＲ^１３Ｒ^１４からなる群より選択され、ここでＣ_１−４アルキルは、すべての場合において、１個ないし５個のハロゲンで置換されていてもよい。

上記のような化合物のサブグループにおいて、Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１−３アルキル、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−３アルキルからなる群より選択され、ここでＣ_１−３アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−３アルキルは、１個ないし５個のＦで置換されていてもよい。

上記のような化合物のサブグループにおいて、Ｒ^６、Ｒ^８、及びＲ^１０は、それぞれ独立にＨ、−ＯＨ、及びＣＨ_３からなる群より選択される。

上記のような化合物のサブグループにおいて、Ｒ^７、Ｒ^９、及びＲ^１１は、それぞれ独立にＨ及びＣＨ_３からなる群より選択される。

上記のような化合物のサブグループにおいて、Ｒ^１３及びＲ^１４は、それぞれ独立にＨ、Ｃ_１−５アルキル、及び−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１−５アルキルからなる群より選択される。

上記のような化合物のサブグループにおいて、ｐは、０又は１である。

式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩のサブグループにおいて、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＣＨＲ^１１Ｏ−、−ＣＨ_２ＮＨ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−、及び−ＯＣＨ_２−からなる群より選択される。

上記のようなサブグループにおいて、Ｙは、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｏ−、−ＯＣＨ_２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨＲ^６−、−ＮＲ_５−、及び−ＣＨ_２ＣＨ_２−からなる群より選択される。

上記のようなサブグループにおいて、Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１２及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４からなる群より選択される。

上記のようなサブグループにおいて、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、それぞれ独立にＨ、ＣＨ_３、及びＣＦ_３からなる群より選択される。

上記のようなサブグループにおいて、Ｒ^４は、ハロゲン、ＣＨ_３、及びＣＦ_３からなる群より選択される。

上記のようなサブグループにおいて、Ｒ^５は、Ｈ及びＣＨ_３からなる群より選択される。

上記のようなサブグループにおいて、Ｒ^６は、Ｈ及び−ＯＨからなる群より選択される。

上記のようなサブグループにおいて、Ｒ^１１は、Ｈ及びＣＨ_３から選択される。

上記のようなサブグループにおいて、Ｒ^１２は、Ｈ及びＣ_１−５アルキル（これは、１個ないし５個のハロゲンで置換されていてもよい）からなる群より選択される。

上記のようなサブグループにおいて、Ｒ^１３は、Ｈ、Ｃ_１−３アルキル、及び−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１−３アルキルからなる群より選択される。

上記のようなサブグループにおいて、Ｒ^１４はＨである、

上記のようなサブグループにおいて、ｐは０である。

好ましいサブグループは、式Ｉの化合物を含んでなり、ここで
Ａｒは、フェニル、ナフチル、ピリジル、及びチアゾリルからなる群より選択され、並びにＡｒはフェニル、フェノキシ、及びオキサジアゾリルから選択される１つの芳香族基で置換されていてもよく、並びにハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、−ＯＣ_１−２アルキル、及び−ＯＣ_３−６シクロアルキルから独立に選択される１個ないし３個の基で置換されていてもよく、ここでＣ_１−４アルキル及び−ＯＣ_１−２アルキルは、１個ないし５個のハロゲンで置換されていてもよく、そして置換基であるフェニル、フェノキシ、及びオキサジアゾリルは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＨ、Ｃ_１−３アルキル、−ＯＣ_１−３アルキル、及び−Ｏ（ＣＨ_２）ｑ（４員ないし６員の環状エーテル）から独立に選択される１個ないし３個の基で置換されていてもよく、ここでＣ_１−３アルキルは、１個ないし３個のハロゲンで置換されていてもよく、及び−ＯＣ_１−３アルキルは、１個ないし３個のハロゲンで置換されていてもよく、並びにＯＨ及び−ＯＣ_１−３アルキル（これは、１個ないし３個のハロゲンで置換されていてもよい）から選択される１個の基で置換されていてもよく、並びに４員ないし６員の環状エーテルは、ハロゲン、ＣＨ_３、及びＣＦ_３から独立に選択される１個ないし２個の基で置換されていてもよく；
Ｘは、−Ｏ−、−ＣＨＲ^１１Ｏ−、−ＣＨ_２ＮＨ−、−ＯＣＨ_２−、及び−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−からなる群より選択され；
Ｙは、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｏ−、−ＯＣＨ_２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨＲ^６−、及び−ＣＨ_２ＣＨ_２−からなる群より選択され；
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、及び５−テトラゾリルからなる群より選択され；
Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、それぞれ独立にＨ及びＣＨ_３からなる群より選択され；
Ｒ^６は、Ｈ及びＯＨからなる群より選択され；
Ｒ^１１は、Ｈ及びＣＨ_３から選択され；
Ｒ^１２は、Ｈであり；
Ｒ^１３は、Ｈ、Ｃ_１−３アルキル、及び−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１−３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^１４は、Ｈであり；
ｐは、０であり；並びに
ｑは、０又は１である。

本明細書において記載される化合物のサブグループにおいて、Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１２及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４からなる群より選択される。

化合物の好ましいサブグループにおいて、Ａｒは、１個ないし３個の置換基で置換される。

化合物の好ましいサブグループにおいて、ｐは０である。

明細書中に記載される化合物のサブグループにおいて、Ａｒは、
（ａ）フェニル（これは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、−ＯＣ_１−２アルキル、及び−ＯＣ_３−６シクロアルキルから独立に選択される１個ないし３個の基で置換されていてもよく、ここでＣ_１−４アルキル及び−ＯＣ_１−２アルキルは、１個ないし３個のハロゲンで置換されていてもよく；並びに（ｉ）フェニル（これは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣ_１−２アルキル、及び−Ｏ（ＣＨ_２）ｑ（オキセタン及びテトラヒドロピランから選択される４員ないし６員の環状エーテル）から独立に選択される１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで４員ないし６員の環状エーテルは、ハロゲン、ＣＨ_３、及びＣＦ_３から選択される１個の基で置換されていてもよい）；（ｉｉ）フェノキシ（これは、ＣＨ_３、ＣＦ_３、及びハロゲンから独立に選択される１個ないし３個の基で置換されていてもよい）；並びに（ｉｉｉ）１，２，４−オキサジアゾール−３−イル（これは、１個ないし２個のＣＨ_３基で置換されていてもよい）から選択される１個の基で置換されていてもよい）；
（ｂ）ナフチル（これは、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ハロゲン、及び−ＣＮから独立に選択される１個ないし２個の基で置換されていてもよい）；
（ｃ）ピリジル（これは、ＣＨ_３、ＣＦ_３、及びハロゲンから独立に選択される１個ないし２個の基で置換されていてもよい）；並びに
（ｄ）１，３−チアゾール−５−イル（これは、フェニル、ＣＨ_３、及びハロゲンから独立に選択される１個ないし２個の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択される。

本明細書において記載される化合物のサブグループにおいて、Ｘは、−Ｏ−、−ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ_２ＮＨ−、及び−ＯＣＨ_２−からなる群より選択される。

本明細書において記載される化合物のサブグループにおいて、Ｙは、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｏ−、−ＯＣＨ_２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ_２−、及び−ＣＨ_２ＣＨ_２−からなる群より選択される。

本明細書において記載される化合物のサブグループにおいて、Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、及び５−テトラゾリルからなる群より選択される。

本明細書において記載される化合物のサブグループにおいて、Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４からなる群より選択される。

本明細書において記載される化合物のサブグループにおいて、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、それぞれ独立にＨ及びＣＨ_３からなる群より選択される。

本明細書において記載される化合物のサブグループにおいて、Ｒ^１３は、Ｈ、Ｃ_１−３アルキル、及びＳ（Ｏ）_２Ｃ_１−３アルキルからなる群より選択される。

本明細書において記載される化合物のサブグループにおいて、Ｒ^１４は、Ｈである。

本明細書において記載される化合物のサブグループにおいて、ｐは、０である。

本明細書において記載される化合物のサブグループにおいて、Ａｒは、フェニル（これは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣ_１−２アルキル、及び−Ｏ−シクロプロピルから独立に選択される１個ないし３個の基で置換されていてもよい）であり；並びに（ｉ）フェニル（これは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣ_１−２アルキル、及び−Ｏ（ＣＨ_２）ｑ（オキセタン及びテトラヒドロピランから選択される４員ないし６員の環状エーテル）から独立に選択される１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで４員ないし６員の環状エーテルは、ＣＨ_３、及びＣＦ_３から選択される１個の基で置換されていてもよい）；（ｉｉ）フェノキシ（これは、ＣＨ_３、ＣＦ_３、及びハロゲンから独立に選択される１個ないし３個の基で置換されていてもよい）；並びに（ｉｉｉ）１，２，４−オキサジアゾール−３−イル（これは、１個ないし２個のＣＨ_３基で置換されていてもよい）から選択される１個の基で置換されていてもよい）から選択される１個の基で置換されていてもよい。

本明細書において記載される化合物のサブグループにおいて、Ｘは、−Ｏ−及び−ＣＨ_２Ｏ−からなる群より選択される。他のサブグループにおいて、Ｘは、Ｏである。

本明細書において記載される化合物のサブグループにおいて、Ｙは、Ｏである。

本明細書において記載される化合物のサブグループにおいて、Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４からなる群より選択される。他のサブグループにおいて、Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。

本明細書において記載される化合物のサブグループにおいて、Ｒ^１３は、Ｈ、ＣＨ_３、及び−Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３からなる群より選択される。

本明細書において記載される化合物のサブグループにおいて、Ｒ^１４は、Ｈである。

本明細書において記載される化合物のサブグループにおいて、Ａｒは、フェニル（これは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣ_１−２アルキル、及び−Ｏ−シクロプロピルから独立に選択される１個ないし３個の基で置換されていてもよい）であり、並びに１つのフェニル基（これは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣ_１−２アルキル、及び−Ｏ（ＣＨ_２）ｑ（オキセタン及びテトラヒドロピランから選択される４員ないし６員の環状エーテル）から独立に選択される１個ないし３個の置換基で置換されていてもよい）で置換されていてもよく、ここで４員ないし６員の環状エーテルは、ＣＨ_３、及びＣＦ_３から選択される１個の基で置換されていてもよい。

上記の特定の立体化学が好ましいが、他の立体異性体（ジアステレオマー、エナンチオマー、エピマー、及びこれらの混合物を含む）もまた、ＧＰＲ４０媒介性疾患を治療することにおける有用性を有し得る。不活性な又は活性が低いジアステレオ異性体及びエナンチオマーは、受容体及び活性化の機構に関する科学的研究に有用である。

特定の化合物の構造、及び合成法、及び化合物を調製するためのスキームは以下の実施例において開示される。合成の詳細が実施例において提供されない場合、該化合物は、医化学又は合成有機化学の当業者により、本明細書において提供されるスキーム及び合成情報を適用することにより、容易に調製される。立体化学的な中心が規定されない場合、構造はその不斉中心における立体異性体の混合物を示す。このような化合物について、個々の立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー、及びこれらの混合物を含む）はまた、本発明の化合物である。本発明の化合物は、医薬的に許容される塩を包含する。

本発明の化合物は、（ａ）該化合物又はその医薬的に許容される塩、及び（ｂ）医薬的に許容される担体を含んでなる医薬組成物において使用されていてもよい。本発明の化合物は１つ以上の他の活性な医薬成分を含む医薬組成物において使用されていてもよい。本発明の化合物はまた、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩が唯一の活性成分である医薬組成物において使用されていてよい。

式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩は、ヒト又は他の哺乳動物患者における２型糖尿病の治療のための薬剤の製造において使用されてもよい。

２型糖尿病を治療する方法は、かかる処置は必要な患者へ、式Ｉの化合物、若しくはその医薬的に許容される塩、又は該化合物を含んでなる医薬組成物の治療上有効量を投与することを含む。式Ｉの化合物の他の医療的用途は以下に記載される。

定義
「Ａｃ」はアセチルであり、これはＣＨ_３Ｃ（＝Ｏ）−である。

「アルキル」は、炭素鎖が別に定義されない限り、直鎖状であってもよく、又は分枝されていてもよく、又はその組み合わせであってもよい、飽和炭素鎖を意味する。接頭辞「ａｌｋ」（例えば、アルコキシ（ａｌｋｏｘｙ）及びアルカノイル（ａｌｋａｎｏｙｌ））を有する他の基はまた、炭素鎖が別に定義されない限り、直鎖状であってもよく、又は分枝されていてもよく、又はその組み合わせであってもよい。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペプチル、オクチル、ノニルなどが挙げられる。

「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む炭素鎖を意味し、及びこれは、別に定義されない限り、直鎖状であってもよく、又は分枝されていてもよく、又はその組み合わせであってもよい。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル，２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどが挙げられる。

「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む炭素鎖を意味し、及びこれは、別に定義されない限り、直鎖状であってもよく、又は分枝されていてもよく、又はその組み合わせであってもよい。アルキニルの例としては、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニルなどが挙げられる。

「シクロアルキル」は、飽和炭素環を意味し、特定された数の炭素原子を有する。用語は又、アリール基に縮合した炭素環を記載するために使用されてもよい。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。シクロアルケニル環は環中に二重結合を含む。

「アリール」は、一般に、炭素環式芳香族構造を言及するために使用される。最も一般的なアリール基は、フェニル及びナフチルである。フェニルは、概して、最も好ましいアリール基である。

「複素環」は、Ｎ、Ｓ、及びＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、飽和又は部分的不飽和環又は環系を意味し、ここでヘテロ原子の数及び環の大きさ、並びに不飽和の程度（もしあれば）は、本明細書において定義される。複素環の例としては、テトラヒドロフラン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、オキセタン（４員の環状エーテル）、及びテトラヒドロピラン（６員の環状エーテル）が挙げられる。

「ヘテロアリール」は、本明細書においてより具体的に定義されるように、Ｎ、Ｏ、及びＳ（ＳＯ及びＳＯ_２を含む）から選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含む芳香族複素環を意味する。ヘテロアリールの例としては、ピロリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル（Ｓ−オキシド及びジオキシドを含む）、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリル、キナゾリニル、ジベンゾフラニルなどが挙げられる。

「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素が挙げられる。

「Ｍｅ」はメチルを表す。

用語「医薬的に許容される」は、適切な医学的判断を使用して、及び全ての適用される政府規制に従って、ヒト又は動物への投与に安全及び適切である、該化合物、材料、組成物、塩、及び／又は投薬形態を言及するために本明細書において用いられる。

用語「組成物」は、医薬組成物におけるように、活性成分と、担体を構成する不活性成分とを含んでなる生成物、及び任意の２つ以上の成分の組み合わせ、錯体形成、若しくは凝集から、又は１つ以上の成分の解離から、又は１つ以上の成分の他のタイプの反応若しくは相互作用から、直接的に又は間接的に、得られる任意の生成物を包含する。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の組成物と、医薬的に許容される担体とを混合することにより調製される任意の組成物を包含する。

置換基「テトラゾール（テトラゾリル）」は、２Ｈ−テトラゾール−５−イル置換基及びその互変異体を意味する。

光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異体
式Ｉの化合物は、１つ以上の不斉中心を含んでもよく、従ってラセミ体、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、個々のジアステレオマー、並びにジアステレオマー及び／又はエナンチオマーの混合物として存在してもよい。本発明は、式Ｉの化合物のすべてのこのような異性体形態を含むことが意図される。具体的には、本発明の化合物は、少なくとも３つの不斉中心を有する。さらなる不斉中心が、分子上の種々の置換基の性質に依存して存在してもよい。混合物中の、及び純粋な又は部分的に精製された化合物としての、すべての可能性のある光学異性体、立体異性体、及びジアステレオマーが、本発明の範囲内に含まれることが意図される（すなわち、純粋な化合物としての、又は混合物中の、不斉中心のすべての可能性のある組み合わせ）。

本明細書において記載される化合物のいくつかは、オレフィン二重結合を含んでもよく、そして別途特定されない限り、Ｅ及びＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。

本明細書において記載される化合物のいくつかは、水素の結合の異なる点を伴って存在してもよく、互変異体と言及される。例は、ケトン及びそのエノール形態であり、ケト−エノール互変異体として知られる。個々の互変異体及びその混合物が、式Ｉの化合物とともに包含される。

１つ以上の不斉中心を有する式Ｉの化合物は、当該技術分野において周知の方法によりジアステレオ異性体、エナンチオマーなどに分離し得る。

あるいは、エナンチオマー及びキラル中心を有する他の化合物は、光学的に純粋な出発材料及び／又は公知の配座の試薬を使用する立体特異的合成により、合成されてもよい。

塩
用語「医薬的に許容される塩」は、医薬的に許容される非毒性の塩基又は酸（これは、無機塩基又は有機塩基、及び無機酸又は有機酸を含む）から調製される塩を言及する。無機塩基に由来する塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などをが挙げられる。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、及びナトリウムの塩である。固体形態における塩は、１つよりも多い結晶構造において存在してもよく、及びまた水和物の形態にあってもよい。医薬的に許容される有機非毒性塩基に由来する塩としては、第一、第二、及び第三アミン、置換アミン（これは、天然に存在する置換アミンを含む）、環状アミンの塩、並びに塩基性イオン交換樹脂（例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなど）が挙げられる。

本発明の化合物が塩基性である場合、又はこれがその構造において塩基性の置換基を有する場合、塩は、医薬的に許容される非毒性の酸（無機酸及び有機酸を含む）から調製されてもよい。このような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。特に好ましいのは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、及び酒石酸である。

本明細書において使用する、式Ｉの化合物に対する言及は、医薬的に許容される塩をまた含むことが意図される。

代謝物−プロドラッグ
本発明は治療的に活性な代謝物を包含し、ここで代謝物自体は請求の範囲内にある。本発明はまた、プロドラッグを包含し、これはそれらが患者に投与されるときに、又はそれらが患者に投与された後に、請求の範囲の化合物に変換される化合物である。いくつかの場合において、本出願の請求の範囲の化学構造は、それ自身プロドラックであってもよい。

有用性
本明細書において記載される化合物は、ＧＰＲ４０受容体の強力な作動薬である。該化合物、及びその医薬的に許容される塩は、ＧＰＲ４０受容体リガンドにより調節される疾患の治療において有効であってもよく、これは一般に作動薬である。これらの疾患の多くは以下にまとめられる。

１つ以上の以下の疾患は、式Ｉの化合物又はその医薬的に受容される塩の治療上有効量を、かかる処置の必要な患者へ投与することにより、治療され得る。また、式Ｉの化合物は、１つ以上のこれらの疾患を治療するための薬剤の製造のために使用されてもよい：
（１）インスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）；
（２）高血糖症；
（３）メタボリック・シンドローム；
（４）肥満；
（５）高コレステロール血症；
（６）高グリセロール血症（トリグリセリド高含有リポタンパク質の上昇したレベル）；
（７）混合性又は糖尿病性の脂質異常症；
（８）低ＨＤＬコレステロール；
（９）高ＬＤＬコレステロール；
（１０）高アポＢタンパク質血症；及び
（１１）アテローム性動脈硬化症。

該化合物の好ましい使用は、かかる処置の必要な患者に、治療上有効量を投与することによる、１つ以上の以下の疾患の治療についてである。該化合物は、１つ以上のこれらの疾患の治療のための薬剤を製造するために使用されてもよい：
（１）２型糖尿病、及び特に２型糖尿病と関連される高血糖症；
（２）メタボリック・シンドローム；
（３）肥満；及び
（４）高コレステロール血漿。

該化合物は、糖尿病患者において、並びに耐糖能異常を有するか、及び／又は前糖尿病状態にある、非糖尿病患者において、グルコース及び脂質を低下するのに有効であると期待される。該化合物は、高インスリン血症（これはしばしば糖尿病又は前糖尿病患者において生じる）を、これらの患者においてしばしば生じる血清グルコースのレベルにおける揺れを調節することにより、改善し得る。該化合物はまた、インスリン耐性を治療又は減少するにおいて有効であってもよい。該化合物は妊娠性糖尿病を、治療する、又は予防するにおいて有効であってもよい。

本明細書において記載されるような化合物、組成物、及び薬剤はまた、メタボリック・シンドロームと関連した有害な続発症の危険性を減少することにおいて、並びにアテローム性動脈硬化症を発症する危険性を減少し、アテローム性動脈硬化症の発症を遅延し、及び／又はアテローム性動脈硬化症の続発症の危険性を減少することにおいて、有効であってもよい。アテローム性動脈硬化症の続発症としては、狭心症、跛行、心臓発作、脳梗塞などが挙げられる。

高血糖をコントロールし続けることによって、該化合物はまた、血管再狭窄及び糖尿病性網膜症を、遅延する、又は予防するのに有効であってもよい。

脳中のインスリン及びインスリン様増殖因子における障害は、認知症及びアルツハイマー病と関連づけられる。ｄｅ ｌａ Ｍｏｎｔｅら、Ｊ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，１０（１）：８９−１０９、２００６年９月を参照のこと。本明細書において開示される化合物は、アルツハイマー病を、治療し、予防し、又はその進行を遅延することにおける有用性を有してもよい。

本発明の化合物はまた、β−細胞の機能を改善し、又は修復することにおける有用性を有していてもよく、それによりそれらは、１型糖尿病を治療することにおいて、又は２型糖尿病患者を、インスリン療法を必要とすることから遅延し、又は予防することにおいて、有用であってもよい。

該化合物は一般に、１つ以上の以下の疾患を処置するにおいて効果的であってもよい：（１）２型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病、あるいはＮＩＤＤＭとしてもまた知られる）、（２）高血糖症、（３）耐糖能異常、（４）インスリン耐性、（５）肥満、（６）脂質異常、（７）脂質異常症、（８）高脂質血症、（９）高トリグリセリド血症、（１０）高コレステロール血症、（１１）低ＨＤＬレベル、（１２）高ＬＤＬレベル、（１３）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１４）血管再狭窄、（１５）異常な肥満、（１６）網膜症、（１７）メタボリック・シンドローム、（１８）高血圧、並びに（１９）インスリン耐性。

本発明の１つの態様は、混合性又は糖尿病性の脂質異常症、高コレステロール血漿、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂質血症、及び／又は高トリグリセリド血症の治療及び制御のための方法を提供し、これは式Ｉを有する化合物の治療上有効量を、かかる処置の必要な患者に、投与することを包含する。該化合物は、単独で使用されてもよく、又は有利には、コレステロール生合成阻害剤、特にＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、又はイタバスタチン）とともに投与されてもよい。該化合物はまた、他の脂質を低下する薬物（例えば、コレステロール吸収阻害剤（例えば、スタノールエステル、ステロールグリコシド（例えば、チクエシド）、及びアゼチジノン（例えば、エゼチミブ））、ＡＣＡＴ阻害剤（例えば、アバシミブ）、ＣＥＴＰ阻害剤（例えば、トルセトラピブ、並びに公開された出願ＷＯ２００５／１００２９８、ＷＯ２００６／０１４４１３、及びＷＯ２００６／０１４３５７において記載される阻害剤）、ナイアシン及びナイアシン受容体作動薬、胆汁酸抑制薬、ミクロソームトリグリセリド輸送阻害剤、並びに胆汁酸再取り込み阻害剤）と組み合わせて有利に使用されてもよい。これらの組み合わせ治療は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高脂質血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、高ＬＤＬ、及び低ＨＤＬからなる群より選択される１つ以上の関連した状態の治療又は制御に有効であり得る。

投与及び用量範囲
投与の任意の適切な経路が、哺乳動物（特にヒト）に、本発明の化合物の有効量を提供するために用いられてもよい。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼、肺、鼻などが用いられてもよい。投薬形態としては、錠剤、トローチ、分散剤、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアゾールなどが挙げられる。好ましくは式Ｉの化合物は、経口で投与される。

用いられる活性成分の有効な投薬量は、用いられる特定の化合物、投与の態様、治療される状態、及び治療される状態の重篤度に非常に依存して変えてもよい。このような投薬量は、当業者により容易に確認され得る。

糖尿病、及び／又は高血糖症若しくは高トリグリセリド血症、又は式Ｉの化合物が処方される他の疾患を、処置又は制御する場合、概して、本発明の化合物が、動物の体重の１キログラム当たり、約０．１ミリグラムないし１００ミリグラムの１日投薬量で投与され、好ましくは単回の１日量として、又は１日２回ないし６回の分割された用量において又は徐放性形態で与えられる場合に、十分な結果が得られる。最も大きな哺乳動物について、１日の総投薬量は、約１．０ミリグラムないし約１０００ミリグラムである。７０ｋｇの成人ヒトの場合において、１日の総用量は一般に、約１ミリグラムないし約５００ミリグラムである。特に強力な化合物について、成人ヒトについての投薬量は、０．１ｍｇほどの低さであってもよい。いくつかの場合において、１日用量は１ｇｍほどであってもよい。投薬レジメはこの範囲内に調整されてもよく、又は至適な治療応答を提供するためにさらにこの範囲外に調整されてもよい。

経口投与は、通常、錠剤又はカプセルを使用して行われる。錠剤及びカプセル中の用量の例は、０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、及び７５０ｍｇである。他の経口形態はまた、同じ又は類似の投薬量を有してもよい。

医薬組成物
本発明の別の局面は、式Ｉの化合物と医薬的に許容される担体とを含んでなる医薬的組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、活性成分として式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩と、医薬的に受容される担体と、必要に応じて他の治療的な成分とを含んでなる。用語「医薬的に許容される塩」は、医薬的に許容される非毒性の塩基又は酸（これは無機塩基又は無機酸、及び有機塩基又は有機酸を含む）から調製される塩を言及する。医薬組成物はまた、プロドラッグが投与される場合、プロドラッグ、又はその医薬的に許容される塩を含んでもよい。

組成物は、経口、直腸、局所、非経口（これは、皮下、筋肉内、及び静脈内を含む）、眼（眼科用）、肺（鼻腔又は口腔）、経鼻投与（例えば、液滴又はスプレイ）に適切な組成物を含むが、任意の所定の場合における最も適切な経路は、治療される状態の性質及び重篤度に、並びに活性成分の性質に依存する。これらは、簡便に単位投薬形態にあってもよく、薬学の当該分野において周知の任意の方法により調製されてもよい。

実際の使用において、式Ｉの化合物は、従来の医薬の調合技術に従って、医薬担体との密接な混合剤中の活性成分として混合されてもよい。担体は、投与（例えば、経口又は非経口（これは、静脈内を含む））に所望される製剤の形態に依存して、広範に多様な形態をとってもよい。経口投薬形態として組成物を調製する際に、任意の有用な医薬媒体（例えば、経口液体製剤（例えば、懸濁液、エリキシル、及び溶液）の場合において、水、グリコール、油、アルコール、香料、保存剤、着色剤など；又は経口固体製剤（例えば、粉末、硬カプセル及び軟カプセル、並びに錠剤）の場合において、担体（例えば、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤など）が用いられてもよく、固体経口製剤は、液体製剤よりも好ましい。

それらの投与の容易さのために、錠剤及びカプセルは最も便利な経口投薬単位形態を示し、この場合において、固体の医薬担体が用いられる。所望される場合、錠剤は標準的な水性又は非水性技術により被覆されてもよい。このような組成物及び製剤は、少なくとも０．１パーセントの活性化合物を含むべきである。これらの組成物中の活性な化合物のパーセンテージは変化してもよく、そして簡便には、単位重量の約２パーセントないし約６０パーセントの間である。このような治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な用量が得られるような量である。

錠剤、ピル、カプセルなどはまた、結合剤（例えば、トラガカントゴム、アカシア、コーンスターチ、又はゼラチン）；腑形剤（リン酸二カルシウム）；崩壊剤（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；及び甘味剤（例えば、スクロース、ラクトース、又はサッカリン）を含んでもよい。投薬単位形態がカプセルである場合、これは上述のタイプの材料に加えて、液体担体（例えば、油脂）を含んでもよい。

いくつかの場合において、投与される化合物又は塩の溶解度に依存して、該化合物又は塩を、油（例えば、１つ以上の中鎖脂肪酸のトリグリセリド）、親油性溶媒（例えば、トリアセチン）、親水性溶媒（例えば、プロピレングリコール）、又はこれらの２つ以上の混合物中に、溶液として処方することが有利であってもよく、また１つ以上のイオン性又は非イオン性の界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ポリエトキシル化トリグリセリド、並びに１つ以上の中鎖脂肪酸のモノ及び／又はジグリセリド）を含んでもよい。界面活性剤（特に２つ以上の界面活性剤）を含む溶液は、水との接触の際にエマルジョン又はマイクロエマルジョンを形成する。該化合物はまた、水溶性のポリマー中に処方されてもよく、ここではこれは、熱溶解押し出し及びスプレイ乾燥のような方法により非晶質相として分散しており、このようなポリマーは、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、及びポリビニルピロリジノンを含み、単独重合体及び共重合体を含む。

種々の他の材料が、投薬単位の物理的形態を改変するためのコーティング剤として存在していてもよい。例えば、錠剤は、セラック、糖、又はその両方で被覆されてもよい。シロップ又はエリキシルは、、活性成分に加えて、甘味剤としてスクロースを、保存剤としてメチル及びプロピルパラベン、色素、及び香料（例えば、サクランボ又はオレンジ風味）を含んでもよい。

式Ｉの化合物はまた、非経口的に投与されてもよい。これらの活性化合物の溶液又は懸濁液は、１つの界面活性剤、又は界面活性剤の混合物（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリソルベート８０、並びに中鎖脂肪酸及び長鎖脂肪酸のモノグリセリド及びジグリセリド）とともに適切に混合される水中に調製されてもよい。分散剤はまた、油中の、グリセロール、液体、ポリエチレングリコール、及びそれらの混合物中に調製されてもよい。保存及び使用の通常の条件下、これらの製剤は微生物の増殖を防止するために保存剤を含む。

注射可能な使用に適切な医薬形態としては、滅菌水溶液又は分散剤、及び滅菌の注射可能な溶液又は分散剤の即席調合製剤のための滅菌粉末が挙げられる。すべての場合において、形態は滅菌でなくてはならず、及び容易な注射能力が存在する程度に流動性でなくてはならない。これは、製造及び保存の条件下で安定でなくてはならず、並びに微生物（例えば、細菌及び真菌）の汚染作用に対して保護されなくてはならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリセロール、及び液体ポリエチレングリコール）、それらの適切な混合物、及び植物油を含む、溶媒又は分散媒体であってよい。

併用療法
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有用である疾患及び状態の治療又は緩和においてまた有用であってもよい他の薬物と組み合わせて、使用されてもよい。このような他の薬物は、それらについて通常使用される経路により、及び量において、式Ｉの化合物と同時に又は連続的に、投与されてもよい。２型糖尿病、インスリン耐性、肥満、メタボリック・シンドローム、及びこれらの疾患に付随する併存疾患を有する患者の治療において、１つよりも多い薬物が、通常、投与される。本発明の化合物は、一般に、これらの状態についての１つ以上の他の薬物を既に服用する患者に投与されてもよい。しばしば、該化合物は、１つ以上の抗糖尿病化合物（例えば、メトホルミン、スルホニル尿素、及び／又はＰＰＡＲ作動薬）で処置された患者に、患者の血糖レベルが処置に対して十分には応答しない場合に投与される。

式Ｉの化合物が１つ以上の他の薬物と同時に使用される場合、このような他の薬物と、式Ｉの化合物とを含む単位投薬形態における医薬組成物が好ましい。しかし、組み合わせの治療はまた、式Ｉの化合物と、１つ以上の他の薬物とが、異なる重複スケジュールにおいた投与される治療をまた包含する。１つ以上の他の活性成分との組み合わせにおいて使用される場合、本発明の化合物及び他の活性成分は、それぞれが単独で使用される場合よりも低い用量において使用されてもよい。従って、本発明の医薬組成物は、１つ以上の他の活性成分を、式Ｉの化合物と組み合わせて含む医薬組成物を包含する。

式Ｉの化合物と組み合わせて、及び別々に又は同じ医薬組成物中でのいずれかで、投与されてもよい他の活性成分の例としては以下が挙げられるが、これらに制限されない：
（ａ）ＰＰＡＲガンマ作動薬及び部分作動薬（これは、グリタゾン及び非グリタゾンの両方を含む（例えば、ピオグリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、ネトグリタゾン、Ｔ−１３１、及びＷＯ０２／０８１８８；ＷＯ２００４／０２０４０８、ＷＯ２００４／０２０４０９、及びＷＯ２００６／０９６５１４において開示される化合物））；
（ｂ）ビグアニド（例えば、メトホルミン及びフェンホルミン）；
（ｃ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；
（ｄ）ジペプチジルペプチターゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤（例えば、シタグリプチン、サクサグリプチン、及びビルダグリプチン）；
（ｅ）インスリン又はインスリン模倣剤；
（ｆ）スルホニル尿素（例えば、トルブタミド、グリメピリド、グリピジド、及び関連物質）；
（ｇ）α−グリコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）；
（ｈ）患者の脂質状態を改善する薬剤（例えば、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、及び他のスタチン）、（ｉｉ）胆汁抑制薬（コレスチルアミン、コレスチポール、及び架橋されたデキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ナイアシン受容体作動薬、ニコチンアルコール、ニコチン酸、又はその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲα作動薬（例えば、フェノフィブリン酸誘導体（ゲンフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート、及びベンザフィブレート））、（ｖ）コレステロール吸収阻害剤（例えば、エゼチミブ）、（ｖｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤（例えば、アバシミブ）、（ｖｉｉ）ＣＥＴＰ阻害剤（例えば、ＷＯ２００６／０１４３５７、ＷＯ２００５／１００２９８、及びＷＯ２００６／０１４４１３において開示される化合物）、及び（ｖｉｉｉ）フェノール系酸化防止剤（例えば、プロブコール））；
（ｉ）ＰＰＡＲα／γ二重作動薬、
（ｊ）ＰＰＡＲδ作動薬（例えば、ＧＷ５０１５１６）；
（ｋ）抗肥満化合物（フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンチラミン、シブトラミン、オルリスタット、神経ペプチドＹ５阻害剤、Ｍｃ４ｒ作動薬、カンナビノイド受容体（ＣＢ−１）作動薬／逆作動薬、及びβ３アドレナリン受容体作動薬；
（ｌ）回腸胆汁酸輸送体阻害剤；
（ｍ）炎症状態における使用するための薬剤（例えば、アスピリン、非ステロイド抗炎症薬、グルココルチコイド、アズルフィジン、及びシクロ−オキシゲナーゼ２選択性阻害剤）；
（ｎ）グルカゴン受容体作動薬；
（ｏ）ＧＬＰ−１；
（ｐ）ＧＩＰ−１；
（ｑ）ＧＬＰ−１アナログ（例えば、エクセジン（例えば、エクセナチド（Ｂｙｅｔｔａ）；並びに
（ｒ）ヒドロキシステロールデヒドロゲナーゼ−１（ＨＳＤ−１）阻害剤。

上記の組み合わせは、１つの他の活性化合物とのみでなく、また２つ以上の他の活性化合物と、本発明の化合物との組み合わせを包含する。制限されない例としては、ビグアニド、スルホニル尿素、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、他のＰＰＡＲ作動薬、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤、ＤＰ−ＩＶ阻害剤、及び抗肥満化合物から選択される２つ以上の活性な化合物と、式Ｉを有する化合物との組み合わせが挙げられる。

生物学的アッセイ
ＧＰＲ４０を発現する細胞の作製
ヒト及びマウスのＧＰＲ４０の安定な細胞株が、ＮＦＡＴ ＢＬＡ（β−ラクタマーゼ）を安定に発現するＣＨＯ細胞において作製された。ヒトＧＰＲ４０の安定な細胞株は、エクオリン発現レポーターを安定に発現するＨＥＫ細胞において作製された。発現プラスミドは、製造業者の指示に従ってリポフェクタミン（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用してトランスフェクトされた。安定な細胞株は、薬物選択後に作製された。

ＦＬＩＰＲアッセイ
ＦＬＩＰＲ（Ｆｌｕｏｒｉｍｅｔｒｉｃ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）アッセイが、安定なクローンの作動薬誘導性のカルシウム動員を測定するために行われた。ＦＬＩＰＲアッセイについて、アッセイの１日前に、ＧＰＲ４０／ＣＨＯ ＮＦＡＴ ＢＬＡ細胞を、壁面が黒色で底面が透明な３８４−ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ）に、１．４×１０ｅ４細胞／２０μｌ培地／ウェルにて播種した。細胞は、２０μｌ／ウェルのアッセイ緩衝液（ＨＢＳＳ、０．１％ＢＳＡ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭ プロベネシド、ｐＨ７．４）（これは、８μＭ フルオ−４、ＡＭ、０．０８％ プルロン酸を含有する）とともに、室温で、１００分間、インキュベートされた。蛍光出力が、ＦＬＩＰＲを使用して測定された。化合物はＤＭＳＯ中に溶解され、そしてアッセイ緩衝液で所望される濃度に希釈された。１３．３μｌ／ウェルの化合物溶液が添加された。

リン酸イノシトール転換アッセイ
アッセイは、９６−ウェル形式において行われる。ヒトＣＰＲ４０を安定に発現するＨＥＫ細胞は、７２時間以内に６０ないし８０％の集密度になるようにプレートされる。７２時間後、プレートは吸引され、そして細胞はイノシトール非含有ＤＭＥＭ（ＩＣＮ）で洗浄される。洗浄培地は、１５０μＬの３Ｈ−イノシトール標識化培地（０．４％ヒトアルブミン又は０．４％マウスアルブミン、１×ペニシリン／ストレプトマイシン抗生物質、グルタミン、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳを含有するイノシトール非含有培地、これに３Ｈ−ミオ−イノシトール ＮＥＮ 番号ＮＥＴ１１４Ａ １ｍＣｉ／ｍＬ、２５Ｃｉ／ｍｍｏｌ（ローディング培地中で１：１５０希釈される）が添加され、１μＣｉ／１５０μＬの最終の比放射能である）で置き換えられる。あるいは、ヒト及びマウスのアルブミンは、ＬｉＣｌの添加の前に、一晩の標識化工程後に添加されてもよい。

アッセイは典型的に、１８時間の標識化後、翌日に行われる。アッセイの日に、５μＬの３００ｍＭ ＬｉＣｌがすべてのウェルに添加され、そして３７℃にて２０分間、インキュベートされる。０．７５μＬの２００×化合物が添加され、そして６０分間、３７℃にて、細胞とともにインキュベートされる。次いで、培地は吸引して除かれ、そしてアッセイは６０μＬ １０ｍＭギ酸の添加で終結される。細胞は、室温にて６０分間、溶解される。１５ないし３０μＬの溶解物は、７０μＬ／１ｍｇ ＹＳｉ ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）と、透明な底面のＩｓｏｐｌａｔｅ中で混合される。プレートは２時間室温にて、振盪される。ビーズは沈められ、そしてプレートはＷａｌｌａｃ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ中で計測される。

インビボ研究
雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｎマウス（７ないし１２週齢）は、ケージあたり１０匹で飼育され、そして通常の食餌（げっ歯類の食物）及び水への随意の接近を与えられる。マウスは無作為に処置群に割り当てられ、そして４ないし６時間、絶食される。基準の血中グルコース濃度が、尾部の傷の血液から糖測定器により決定される。次いで、動物は、ビヒクル（０．２５％メチルセルロース）又は試験化合物で経口的に処置される。血中グルコース濃度は、処置（ｔ＝０分）後の設定された時点にて測定され、次いでマウスは、デキストロース（２ｇ／ｋｇ）で腹腔内負荷試験される。ビヒクル処置されたマウスの１つの群は、ネガティブコントロールとして、生理食塩水で負荷試験される。血中グルコースのレベルはデキストロース負荷試験の２０、４０、６０分後にて採血された尾部出血から決定される。ｔ＝０からｔ＝６０分までの血中グルコース排除プロフィールが、各処置についての曲線下面積（ＡＵＣ）を積分するために使用される。各処置についての阻害パーセントの値は、生理食塩水で負荷試験されたコントロール対して正規化されたＡＵＣデータから作成される。

以下の実施例は、本発明を説明するために提供され、本発明をいかようにも制限するとして解釈されるべきではない。本発明の範囲は添付の請求の範囲により規定される。

これらの実施例における化合物はすべて、上記の結合アッセイを使用して、１ｎＭないし４μＭの範囲にあるＩＣ５０値を有する。好ましい化合物は、１ｎＭないし１００ｎＭの範囲にあるＩＣ５０を有する。

本発明の化合物を調製するためのいくつか方法が、以下のスキーム及び実施例において説明される。出発材料は、市販されるか、又は文献における公知の手順により、若しくは説明されるように、調製されるかのいずれかである。本発明はさらに、上述で規定されるような式Ｉの化合物の調製のためのプロセスを提供する。いくつかの場合において、前述の反応スキームを行う順序は、反応を容易にするために、又は不要な反応生成物を回避するために、変化してもよい。以下の実施例は、説明の目的のためのみに提供され、そして開示される発明に対する制限として解釈されるべきではない。

三環式酸ＧＰＲ４０作動薬についての一般的な手順

１−ベンゾフラン−６−オール中間体の合成

工程１．６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−ベンゾフラン−３（２Ｈ）−オン
ＤＭＦ（３７５ｍＬ）中の６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−オン（３０ｇ、０．２ｍｏｌ）の攪拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（３９．２ｇ、０．２６ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４２ｍＬ、０．３ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、これをジエチルエーテル（１．５Ｌ）で希釈し、塩化アンモニウム（７５０ｍＬ、水溶液、飽和）及びブライン（４５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウ上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ６５ｉシリカゲルカラム上で精製し、酢酸エチル及びヘキサン（３：７）で溶出した。最終生成物を黄色固体として回収した。

工程２．６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オール
窒素下、−７８℃にて、ジクロロメタン（１．４Ｌ）中の６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−オン（４２ｇ、１５８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ジクロロメタン中のＤＩＢＡＬ−Ｈ（２３８ｍＬ、１．０Ｍ、２３８ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加した。反応を、−７８℃にて１時間攪拌し、次いで酢酸エチル（１．０Ｌ）で注意深く反応を停止した。冷水浴を除去し、そしてＲｏｃｈｅｌｌｅ塩溶液（４００ｍＬ、１０％）を、２時間にわたって攪拌しながら連続的に添加した。次いで、混合物をＭＴＢＥ（４．０Ｌ）で希釈し、ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、黄色油として最終生成物を生じた。

工程３．１−ベンゾフラン−６−オール
ＴＨＦ（１．３Ｌ）中の６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−オール（３５．２ｇ、０．２ｍｏｌ）の攪拌溶液に、塩酸（３２３ｍＬ、１．０Ｎ）を添加した。混合物を、６５℃にて２時間、攪拌した。室温への冷却後、これをブライン（２．０Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（４．０Ｌ）で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラム上で精製し、ヘプタン中の酢酸エチル（１ないし３０％）で溶出した。最終生成物を淡褐色の固体として回収した。

１−ベンゾフラン−６−オールの代替合成
１−ベンゾフラン−６−オールはまた、市販の材料又は公知の方法により容易に得られる材料を用いて、以下の３工程手順を使用して作製される。

工程１．２−クロロ−１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）エタノン２

３４．０Ｌの１，４−ジオキサンを含有する１００Ｌの丸底フラスコ（ＲＢＦ）を、ｓｕｂｓｕｒｆａｃｅ ｌｉｎｅを介して５．０ｋｇのＨＣｌガスで充填した。次いでレゾルシノール（１０．０ｋｇ）を固体として添加し、続いて固体ＺｎＣｌ_２（６．２０ｋｇ）を添加した。２１ないし２９℃のわずかな発熱が、ＺｎＣｌ_２の添加後に生じた。混合物を氷／水浴で冷却し、そしてクロロアセトニトリル（７．５０ｋｇ）を、２時間にわたって、温度を４０℃未満に維持しながら、分けて添加した。反応混合物を、室温で９時間熟成させ、次いで水（３４Ｌ）を、０．５時間にわたって充填した。４０℃への発熱が水の添加の開始時に生じ、そして反応は、添加の終結により２７℃に最終的に冷却した。得られたスラリーを、１１時間室温で熟成させた。さらなる水（１４Ｌ）を添加し、そしてスラリーを０℃に冷却した。スラリーを濾過し、水で洗浄し（４×２０Ｌ）、次いで窒素の高速流下で乾燥した。乾燥の５日後、クロロケトン２が、紅梅色の固体として単離された。

工程２．２の、６−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−３（２Ｈ）−オン３への環状化

固体ＮａＯＭｅ（６１３４ｇ）を、４９Ｌのメタノール（ＭｅＯＨ）中のクロロケトン２（７０６２ｇ）の０℃の溶液に、２時間にわたって、温度を２０℃未満に維持しながら、分けて添加した。スラリーを、室温で１時間熟成させ、その時点で環状化が完全であることをＨＰＬＣにより決定した。混合物を０℃に冷却し、そして２Ｎ ＨＣｌ（４９Ｌ）を、温度を２０℃未満に維持しながら添加した。スラリーを５〜１０℃に冷却し、ろ過し、そして先ず冷却１：１ＭｅＯＨ／水（５Ｌ）で、次いで水（１６Ｌ）で洗浄した。湿式濾過ケーキを、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）（１８Ｌ）でスラリー洗浄し、次いでヘプタンで最終的に洗浄した。次いでろ過ケーキを、窒素の高速流下で乾燥した。ケトン３が白色の固体として単離された。

工程３．１−ベンゾフラン−６−オール４へのケトンの還元／脱離

酢酸（ＨＯＡｃ）（３．１１Ｌ、３当量）を、２３℃にて６時間にわたって、４１．０Ｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のＮａＢＨ_４（１３６８ｇ）のスラリーに添加した。活発なガス発生が生じ、そして温度を３０℃未満にて維持するために氷／水浴を使用した。混合物を少なくとも８時間、周囲温度にて維持した。ケトン３（２７１５ｇ、１当量）を固体として、１時間にわたって分けて添加して、ガス発生を最小にし、そして氷／水浴を温度を３０℃未満にて維持するために使用した。得られた混合物を室温にて６時間熟成した。水（６Ｌ）を、温度を３０℃未満に維持するように冷却を伴い、２時間にわたって添加した。活発なガス発生が、特に水添加の最初に生じた。スラリーは、水添加の間に厚くなった。スラリーに５Ｎ ＨＣｌ（５Ｌ）を１時間にわたって添加し、そして混合物を０．５時間熟成させた。解離を、ＨＰＬＣにより完全としてアッセイした。反応混合物を１００Ｌ抽出容器に移し、そして２６Ｌのメチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）及び１７Ｌの水を添加した。次いで１０Ｎ ＮａＯＨ（５Ｌ）を添加し、そして混合物を十分に混合した。暗色水溶液層（ｐＨ約９）を分離した。有機層を１０重量％Ｎａ_２ＣＯ_３（５Ｌ）で洗浄した。洗浄水溶液のｐＨは約１０であった。次いで、有機層を２０％ブライン（５Ｌ）で洗浄した。有機層を回転式エバポレーター上で濃縮し、次いでトルエン（６Ｌ）でフラスコからリンスした。次いで、トルエン（４Ｌ）を添加し、そして得られた薄層スラリーを濾過して不純物を除いた。濾液を回転式エバポレータ上で油に濃縮し、これは最終的に１−ベンゾフラン−６−オール４に、薄いオレンジ色の固体として固化された。

実施例１

工程１．６−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−ベンゾフラン
６ｍｌのＤＭＦ中の１−ベンゾフラン−６−オール（４１８．５ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、３−クロロ−４−フルオロベンゾトリフルオリド（６８１．４ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃にて２時間加熱した。室温への冷却後、これを酢酸エチルで希釈し、水（２×）及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム上で精製し、ヘキサン中の酢酸エチル（０ないし３０％）で溶出した。最終生成物を、無色の油として回収した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δｐｐｍ）：６．８（ｓ，１Ｈ），７．０（ｔｗｏ ｄ，２Ｈ），７．２（ｓ，１Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ）。

工程２．エチル−４−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−１−エキソ−カルボキシレート
ジクロロメタン（４．５ｍｌ）中の上述のフェノキシベンゾフラン（２５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、酢酸ロジウム二量体（４２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、続いてジクロロメタン（４．５ｍｌ）中のエチルジアゾ酢酸水溶液（０．５０ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を、５．５時間にわたってシリンジポンプを介してゆっくりと添加した。添加後、反応混合物を室温で一晩、攪拌した。沈殿物を濾過して除き、そして溶媒をエバポレートした。残渣を、分取ＴＬＣによりシリカゲルプレート上で精製し、微量生成物としてのシス（又はエンド−）ジアステレオマーとともに、トランス（又はエキソ−）ジアステレオマーを得た。トランス（エキソ）ジアステレオマーの^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δｐｐｍ）：１．３（ｔ，３Ｈ），１．４（ｍ，１Ｈ），３．３（ｍ，１Ｈ），４．２（ｑ，２Ｈ），５．２（ｍ，１Ｈ），６．６（ｍ，２Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ）。シス（又はエンド）ジアステレオマーの^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δｐｐｍ），：１．１（ｔ，３Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），３．３（ｍ，１Ｈ），４．０（ｑ，２Ｈ），５．２（ｍ，１Ｈ），６．６（ｍ，２Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ）。

工程３．（１Ｒ，１ａＲ，６ｂＳ）−４−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−１−カルボン酸
ＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１．６ｍｌないし０．８ｍｌ）中の上述のトランスエステル（４４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＬｉＯＨ（０．８３ｍＬ、２Ｎ水溶液）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をＨＣｌ（０．５Ｎ）で酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し、そして濃縮して、粗生成物を得、これをＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈ準分取カラム上で精製し、ヘプタン中の４ないし７％エタノールで溶出した。上述で示される所望されるエナンチオマーが単離された。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δｐｐｍ）：１．４（ｍ，１Ｈ），３．４（ｍ，１Ｈ），５．２（ｍ，１Ｈ），６．６（ｍ，２Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ）。他のエナンチオマーがまた単離された：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δｐｐｍ）：１．９（ｍ，１Ｈ），３．４（ｍ，１Ｈ），５．２（ｍ，１Ｈ），６．６（ｍ，２Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ：３６９．１（Ｍ−１）。

実施例２

工程１．［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−ベンゾフラン
ジオキサン（６ｍＬ）及びＤＭＦ（１２ｍＬ）中の１−ベンゾフラン−６−オール（３０９ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のスラリー溶液に、２−メチル−４−トリフルオロメチルフェニルヨウ化物（６００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１０８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ジメチルグリシン塩酸塩（２４３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１．８８ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、１１０℃にて２２時間攪拌した。室温への冷却後、溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチル中に溶解し、水及びブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム上で精製し、ヘキサン中の酢酸エチル（０ないし１０％）で溶出した。最終生成物を、淡黄色の油として回収した。

工程２．４−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−１−エキソ−カルボン酸
実施例１、工程２及び３の方法に従う。ＭＳ：３４９．２（Ｍ−１）。

実施例３

工程１．２−（ジフルオロメトキシ）−１−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゼン
１００ｍｌのＤＭＦ（１００ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−１−フェノール（９．９ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（２０．９ｇ、１３７．２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２６．８ｇ、８２．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃にて２時間攪拌した。これを室温に冷却した後、これを酢酸エチル（７００ｍｌ）で希釈し、水（３×）及びブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物（無色の油、揮発性）をさらなる処理を伴わずに次の工程に使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δｐｐｍ）：６．６（ｔ，１Ｈ），７．３（ｍ，１Ｈ），７．６（ｍ，２Ｈ）。

工程２．６−［２−（ジフルオロメトキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−ベンゾフラン
ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の１−ベンゾフラン−６−オール（１３．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）及び２−（ジフルオロメトキシ）−１−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゼン（２９．９ｇ、１３０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、炭酸セシウム（６５．２ｇ、２００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７５℃にて１６時間（又は１１０℃にて２時間）攪拌した。室温への冷却後、これを酢酸エチルで希釈し、水（２×）及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラム上で精製し、ヘキサン中の酢酸エチル（０ないし２０％）で溶出した。最終生成物を、無色の油として回収した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δｐｐｍ）：６．７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７４Ｈｚ），６．８（ｓ，１Ｈ），７．０（ｍ，２Ｈ），７．２（ｓ，１Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ），７．６（ｍ，３Ｈ）。

工程３．エチル４−［２−（ジフルオロメトキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−１−エキソ−カルボン酸塩
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の銅（１）トリフラート（トルエン錯体、Ａｌｄｒｉｃｈ、２５ｍｇ、０．０５ｍｏｌ）及び（Ｒ，Ｒ）−２，２’−イソプロピリデン−ビス（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキサゾリン）（ＤＬ Ｃｈｉｒａｌ、３５ｍｇ、０．１２モル）の溶液を室温で２時間攪拌した。ジアゾ酢酸エチル（原液、１滴）を添加し、そして溶液を一時的に茶色にした。ジクロロメタン（約５ｍＬ）中の前述の工程からのベンゾフラン（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、続いてジクロロメタン（５ｍＬ）中のジアゾ酢酸エチル（１．２５ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）の溶液を、８時間にわたってゆっくりと添加した。添加の完了後、反応物を室温で一晩攪拌した。沈殿物を濾過して除き、そして溶媒をエバポレートした。残渣をシリカゲルカラム上で精製し、ヘキサン中の酢酸エチル（５ないし４０％）で溶出して、所望されるトランス（又はエキソ−）ジアステレオマーを、淡黄色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δｐｐｍ）：１．３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４（ｍ，１Ｈ），３．３（ｍ，１Ｈ），４．２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．２（ｍ，１Ｈ），６．６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７４Ｈｚ），６．６（ｍ，１Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ）。

工程４．（１Ｒ，１ａＲ，６ｂＳ）−４−［２−（ジフルオロメトキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−１−カルボン酸
ＴＨＦ（３０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の上述のエステル（０．７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水酸化リチウム（１６ｍＬ、１．０Ｎ、１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をＨＣｌ（２Ｎ水溶液）で酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、所望される酸（７０％鏡像体過剰率（ｅｅ））を白色の結晶性固体として得た。最終生成物を、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈ準分取カラム上で精製し、ヘプタン中の４ないし７％エタノールで溶出し、所望されるエナンチオマーを得た。生成物は、実施例２９の後に記載されるプロセスにより調製される生成物と同じ結晶形態学を有する、結晶性無水物である。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δｐｐｍ）：１．４（ｍ，１Ｈ），３．４（ｍ，１Ｈ），５．２（ｍ，１Ｈ），６．６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７４Ｈｚ），６．６（ｄ，１Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：４０１．１（Ｍ−１）。

実施例４

工程１．典型的な手順は以下のようである：１−ブロモ−４−フルオロナフタレン（１当量）、ＣｕＩ（２５．０モル％）、ラセミトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルクロロヘキサン−１，２−ジアミン（５０モル％）、及びＮａＩ（２．５当量）を密封された管に添加し、脱気し、次いでジオキサンを添加した。反応混合物を再度脱気し、窒素で洗い流し、そして１１０℃にて２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして固体試薬を濾過して除いた。濾液を濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、所望の生成物を提供した。

工程２．典型的な実験において、１−ヨード−４−フルオロナフタレン（１当量）、ＣｕＩ（１．５ないし２．５当量）、ＭＦＳＤＡ（７ないし１０当量）、ＤＩＥＡ（７ないし１０当量）を、密封された管に添加し、脱気し、次いでＤＭＦを添加した。次いで、反応混合物を再度脱気し、そして窒素で洗い流し、そして７５℃にて１２時間加熱した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして濾過した。濾液を水で洗浄し、そして水相を酢酸エチルで抽出した（３×）。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、所望の生成物を得た。

工程３．４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１−ナフチル］オキシ｝−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−１−エキソ−カルボン酸
実施例１の方法に従う。最終生成物をＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈ準分取カラム上で精製し、ヘプタン中の４ないし７％のエタノールで溶出した。ＭＳ：３８５．１（Ｍ−１）。

実施例５

４−（４−シアノ−２−メチルフェノキシ）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−１−カルボン酸
実施例３の方法に従う。最終生成物を、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈ準分取カラム上で精製し、ヘプタン中の４ないし７％のエタノールで溶出した。ＭＳ：３０８．３（Ｍ＋１）。

実施例６

４−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−１−エキソ−カルボン酸
実施例３の方法に従う。最終生成物を、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈ準分取カラム上で精製し、ヘプタン中の４ないし７％のエタノールで溶出した。ＭＳ：３６５．１（Ｍ−１）。

実施例７

工程１．２−クロロ−３−ブロモ−６−フルオロトルエン（６７０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１４３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ラセミトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（２１３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、及びＮａＩ（１．１２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を、密封された管に添加し、脱気し、次いでジオキサン（６ｍＬ）を添加した。反応混合物を再度脱気し、窒素で洗い流し、そして１１０℃にて７２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして固体試薬を濾過して除去した。濾液を濃縮して残渣を得、これを短いシリカゲルカラムを通過させて、所望の生成物を提供した。

工程２．工程１において得られた物質（６００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６２８ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、ＭＦＳＤＡ（２．９６ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（２．７ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）を密封された管に添加し、脱気し、次いでＤＭＦ（２ｍＬ）を添加した。次いで、反応混合物を再度脱気し、そして窒素で洗い流し、そして７５℃にて１６時間加熱した。次いで反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして濾過した。濾液を水で洗浄し、そして水槽を酢酸エチルで抽出した（３×）。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、そして濃縮して、粗生成物を得、これをさらなる精製を伴わずに次の工程において使用した。

工程３．４−［３−クロロ−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−１−エキソ−カルボン酸
実施例１、又は実施例３の方法に従う。ＭＳ：３８５．０（Ｍ＋１）。

実施例８

工程１．ＡｃＯＨ（１２ｍＬ）中の２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェノール（１０８０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフル酸（ｔｒｉｆｌｉｃ ａｃｉｄ）（０．２６５ｍＬ、３ｍｍｏｌ）及びＮＣＳ（８８１ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を、６０℃にて２０時間、加熱した。ＡｃＯＨを除去し、そして残渣を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、そして濃縮した。次いで、粗生成物を、溶出液として水中のＭｅＣＮ／０．５％ＴＦＡ（２０ないし７０％）を用いて、逆相ＨＰＬＣにより分離して、所望の生成物を得た。

工程２．クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（１７８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２２８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、１０容量％の水を含有するＤＭＦ（１ｍＬ）中の６−フルオロ−２−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノールの溶液に添加し、そして反応混合物を１時間１００℃にて加熱した。室温への冷却後、反応混合物を酢酸エチルで洗浄し、そして水（３×）、ブライン（１×）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、そして濃縮して粗生成物を得、これをさらなる精製を伴わずに次の工程に使用した。

工程３．４−［３−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−１−エキソ−カルボン酸
実施例１又は実施例３の方法に従う。ＭＳ：４３７．０（Ｍ＋１）。

実施例９

工程１．ジクロロメタン（８ｍＬ）中の３−ヨード−フェニルボロン酸（９９１ｍｇ、４ｍｍｏｌ）及び１−ベンゾフラン−６−オール（２６９ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸銅（３６３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）及び４Ａ分子ふるい（３００ｍｇ）を添加した。反応混合物を脱気し、そして酸素バルーン下で一晩、攪拌した。次いでこれを、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラム上で精製し、ヘキサン中の酢酸エチル（０ないし１０％）で溶出して、所望の生成物を得た。

工程２．６−［（４’−メトキシ−２’−メチルビフェニル−３−イル）オキシ］−１−ベンゾフラン
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の上述のヨウ化フェニル（３１８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及び対応するボロン酸（１８８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ_２ｄｐｐｆ（７７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及びＫ_３ＰＯ_４（５０２ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃にて２０時間加熱した。室温への冷却及び通常の水性後処理の後、粗生成物をシリカゲルカラム上で精製し、ヘキサン中の酢酸エチル（０〜１０％）で溶出して、所望の生成物を無色の油として得た。

工程３．４−［（４’−メトキシ−２’−メチルビフェニル−３−イル）オキシ］−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−１−エキソ−カルボン酸
実施例１、又は実施例３を参照のこと。ＭＳ：３８７．３（Ｍ−１）。

実施例１０

工程１．ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェノールの溶液に、臭化シクロプロピル（２当量）、ＮａＩ（１０ｍｏｌ％）、及び炭酸セシウム（３当量）を添加した。反応混合物を１５０℃にて一晩、圧力管中で加熱した。反応の完了をＬＣＭＳにより確認した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、そして酢酸エチルで抽出した（３×）。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得、これをさらなる精製を伴わずに次の工程において使用した。

工程２．４−［２−（シクロプロピルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−１−エキソ−カルボン酸
実施例１又は実施例３の方法に従う。ＭＳ：３９３．０（Ｍ＋１）。

実施例１１

工程１．メタノール（４０ｍＬ）中の３−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノール（３ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ素（５．５８ｇ、２２ｍｍｏｌ）を分けて添加し、そして混合物を、４８時間、室温で攪拌した。溶媒を除去し、そして残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に溶解した。溶液をＮａ_２ＳＯ_３（３×）及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、そして濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１０ないし２０％）を溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得た。

工程２．クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（４ｇ、２６．１７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５．１ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を、１０容量％の水を含有するＤＭＦ（２２ｍＬ）中の５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ヨード−１−フェノール（２．８９ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして反応混合物を、密封された管中で、３日間１００℃にて加熱した。室温への冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水（３×）及びブライン（１×）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、そして濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（０ないし１０％）を溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得た。

工程３．４−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ］−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−１−エキソ−カルボン酸
実施例２の方法に従う。ＭＳ：３９１．０（Ｍ＋１）。

実施例１２

工程１．１−ブロモ−２−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）ベンゼン
実施例３、工程１の方法に従う。

工程２．４−［２−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ］−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−１−エキソ−カルボン酸
実施例２の方法に従う。ＭＳ：３６９．２（Ｍ＋１）。

実施例１３

工程１．ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェノールの溶液に、ヨードエタン（２当量）及び炭酸セシウム（３当量）を添加した。反応混合物を、７５℃にて一晩加熱した。反応の完了をＬＣＭＳにより確認した。次いで反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、そして酢酸エチルで抽出した（３×）。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得、これをさらなる精製を伴わずに次の工程において使用した。

工程２．４−［２−エトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−１−エキソ−カルボン酸
実施例１又は実施例３の方法に従う。ＭＳ：３８１．０（Ｍ＋１）。

実施例１４

４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−１−エキソ−カルボン酸
実施例２の方法に従う。ＭＳ：４０３．９（Ｍ＋１）。

実施例１５

工程１．２−ブロモ−５−クロロアニソール（４６１ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解し、そして０℃に冷却した。冷却した溶液に、三臭化ホウ素溶液（ジクロロメタン中の１Ｍ、２当量）を添加した。反応混合物を、０℃にて５分間攪拌し、室温に加温し、そして室温で２時間攪拌した。次いで、反応混合物を氷水中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した（３×）。次いで合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗フェノールを得、これをさらなる精製を伴わずに次の工程において使用した。

工程２．クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（２．５当量）及び炭酸セシウム（１．５当量）を、１０容量％の水を含有するＤＭＦ中の２−ブロモ−５−クロロフェノールの溶液に添加し、そして反応混合物を、３時間１００℃にて加熱した。室温への冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水（３×）、次いでブライン（１×）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これをさらなる精製を伴わずに次の工程において使用した。

工程３．４−［４−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ］−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−１−エキソ−カルボン酸
実施例２の方法に従う。ＭＳ：３６９．２（Ｍ＋１）。

実施例１６

工程１．クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（６９２ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（８８８ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を、１０容量％の水を含有するＤＭＦ（３ｍＬ）中の６−フルオロ−３−トリフルオロメチル−４−クロロフェノールの溶液に添加し、そして反応混合物を、１時間１００℃にて加熱した。室温への冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水（３×）、ブライン（１×）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、そして濃縮して、粗生成物を得、これをさらなる精製を伴わずに次の工程に使用した。

工程２．４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−１−エキソ−カルボン酸
実施例１又は実施例３の方法に従う。ＭＳ：４３７．１（Ｍ＋１）。

実施例１７

工程１．４−フルオロ−３−メトキシベンゾニトリル（１ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解し、そして０℃に冷却した（氷浴）。冷却した溶液に、ジクロロメタン中の三臭化ホウ素溶液（１Ｍ、２当量）を添加した。反応混合物を０℃にて５分間攪拌し、室温に加温し、そして室温にて一晩攪拌した。反応混合物のＬＣＭＳは、いくらかの出発物質がなお存在することを示した。さらに２当量の三臭化ホウ素溶液を添加し、そして反応物を室温にて一晩攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が進行したことを示したが、いくらかの出発物質がなお存在した。次いで、反応混合物を４５℃にて一晩加熱して、ＬＣＭＳにより確認されたように、反応を完了した。次いで、反応混合物を氷水中に注ぎ、室温に加温し、そして酢酸エチルで抽出した（３×）。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗フェノールを得、これをさらなる精製を伴わずに次の工程において使用した。

工程２．クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（２．５当量）及び炭酸セシウム（１．５当量）を、１０容量％の水を含有するＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−フルオロ−５−シアノフェノールの溶液に添加し、そして反応混合物を、３時間１００℃にて加熱した。室温への冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水（３×）で、次いでブライン（１×）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮して、粗生成物を得、これをさらなる精製を伴わずに次の工程において使用した。

工程３．４−［４−シアノ−２−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ］−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−１−エキソ−カルボン酸
実施例１又は実施例３の方法に従う。ＭＳ：３５９．９（Ｍ＋１）。

実施例１８

４−［（４−シアノ−１−ナフチル）オキシ］−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−１−エキソ−カルボン酸
実施例１の方法に従う。ＭＳ：３４４．０（Ｍ＋１）。

実施例１９

工程１．６−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−ベンゾフラン
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の実施例１６の工程２から得られた物質（５０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ボロン酸メチル（１２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（３０．５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を脱気し、窒素で洗い流し、そして１２０℃にて５時間、加熱した。溶媒を除去し、そして残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（１０／１）を溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、所望される化合物を得た。

工程２．４−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−１−エキソ−カルボン酸
実施例１、工程２及び３、並びに実施例３、工程３及び４の方法に従う。ＭＳ：４１７．０（Ｍ＋１）。

実施例２０

（１Ｒ，１ａＲ，６ｂＳ）−４−［２−（ジフルオロメトキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−（メチルスルホニル）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−１−カルボキサミド
アセトニトリル（１．５ｍＬ）中の対応する酸（実施例３、３０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（９．５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（１５．７ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３日間攪拌し、そしてＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル中間体（３０ｍｇ）を単離した。これを、ジクロロメタン（１ｍＬ）中に溶解し、そしてＤＭＡＰ（触媒量）及びメタンスルホンアミド（１１．４ｍｇ、０．１２ｍｇ）で処理した。反応物を５０℃にて一晩攪拌した。最終生成物を、Ｃ１８カラム上での逆相ＬＣにより、続いてシリカゲル上での分取ＴＬＣにより単離し、これをジクロロメタン中の１０％ＭｅＯＨ中で展開した。ＭＳ：４８０．１（Ｍ＋１）。

実施例２１

（１Ｒ，１ａＲ，６ｂＳ）−４−［２−（ジフルオロメトキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−１−カルボキサミド
アセトニトリル（１５ｍＬ）中の対応する酸（実施例３、４０２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（１２６．６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（２１０．９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで水酸化アンモニウム（０．２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間攪拌した。沈殿物を濾過して除き、粗生成物をシリカゲルカラム上で精製し、ジクロロメタン中のメタノール（０ないし１０％）で溶出した。最終生成物を白色固体として回収した。ＭＳ：４０２．３（Ｍ＋１）。

実施例２２

工程１．５−｛（１Ｓ，１ａＲ，６ｂＳ）−４−［２−（ジフルオロメトキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−１−カルボニトリル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の対応するアミド（実施例２１、３８６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、塩化シアヌル（ｃｙａｎｕｒｉｃ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（８９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間攪拌した。水性後処理の後、粗生成物をシリカゲルカラム上で精製し、ヘキサン中の酢酸エチル（０ないし３０％）で溶出した。最終生成物を無色の油として得た。

工程２．５−｛（１Ｓ，１ａＲ，６ｂＳ）−４−［２−（ジフルオロメトキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−１−イル｝−２Ｈ−テトラゾール
２−プロパノール（１．２５ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）中の上述のニトリル（８２．８ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、アジ化ナトリウム（７０．２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及び臭化亜鉛（７３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃にて一晩攪拌した。粗生成物を濾過により、黄色がかった沈殿物として回収した。純粋な生成物を、Ｃ１８カラム上での逆相ＬＣにより、白色固体として単離した。

実施例２３

工程１．６−ヒドロキシ−２−メチル−１−ベンゾフラン−３（２Ｈ）−オン
メタンスルホン酸（７５ｍＬ）中のレゾルシノール（５．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２−ブロモプロピオン酸（４．７ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）及びＰ_２Ｏ_５（４．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合物を３０分間８０℃にて攪拌した。室温への冷却後、反応混合物を氷上に注ぎ、そしてクロロホルムで抽出した（２×）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。オレンジ色の粗生成物（約１２ｇ）を注意深く、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ、２４５ｍＬ）中に０ないし５℃にて取り出し、そして得られた混合物を室温で一晩乾燥した。濃茶色の溶液を０℃に冷却し、そして濃ＨＣｌで、注意深くｐＨ約３に酸性化した。次いでこれを酢酸エチルで抽出した（３×）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム上で精製し、ヘキサン中の酢酸エチル（２０ないし７５％）で溶出した。室温に置いた際に、最終生成物を結晶性の塩として得た。ＮＭＲは互変異性体の混合物を示した（殆どがエノール形態）。

工程２．６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−メチル−１−ベンゾフラン−３（２Ｈ）−オン
アセトニトリル（４０ｍＬ）中の上述のケトン（３．６ｇ、２１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（３．４ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて１８時間攪拌した。通常の水性後処理の後、粗生成物をシリカゲルカラム上で精製し、ヘキサン中の酢酸エチル（１０ないし５０％）で溶出した。最終生成物を無色の油として回収した。

工程３．２−メチル−１−ベンゾフラン−６−オール
エタノール（５ｍＬ）中の上述のケトン（２５０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ホウ化水素ナトリウム（１００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて一晩攪拌した。塩酸（５ｍＬ、３Ｎ）を注意深く添加し、そして反応を室温にてもう一日攪拌した。通常の水性後処理の後、粗生成物をシリカゲルカラム上で精製し、ヘキサン中の酢酸エチル（５ないし４５％）で溶出した。最終生成物を結晶性の固体として回収した。

工程４．４−［２−（ジフルオロメトキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１ａ−メチル−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−１−エキソ−カルボン酸
実施例３の方法に従う。最終生成物を、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈ準分取カラム上で精製し、ヘプタン中の４ないし７％エタノールで抽出した。ＭＳ：４１７．３（Ｍ＋１）。

実施例２４

工程１．１−［３−（ベンジルオキシ）フェノキシ］アセトン
実施例１、工程１の方法に従う。

工程２．３−メチル−１−ベンゾフラン−６−オール
ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中の上述のケトン（１．６ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の三フッ化ホウ素エーテル（０．９５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液を１時間にわたってゆっくりと添加した。得られた紺青色の溶液を室温でさらに１時間攪拌した。重炭酸ナトリウム（水溶液、飽和）で注意深く反応を停止した。通常の水性後処理の後、粗生成物をシリカゲルカラム上で精製して、ヘキサン中の酢酸エチル（５ないし２５％）で溶出した。最終生成物を白色固体として回収した。

工程３．４−［２−（ジフルオロメトキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−６ｂ−メチル−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−１−エキソ−カルボン酸
実施例３の方法に従う。最終生成物を、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈ準分取カラム上で精製し、ヘプタン中の４ないし７％エタノールで溶出した。ＭＳ：４１７．２（Ｍ＋１）。

実施例２５

４−［（３−フェノキシベンジル）オキシ］−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−１−エキソ−カルボン酸
実施例１の方法に従う。ＭＳ：３７５．３（Ｍ＋１）。

実施例２６

４−［（２’，６’−ジメチルビフェニル−４−イル）オキシ］−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−１−エキソ−カルボン酸
実施例１の方法に従う。最終生成物を、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈ準分取カラム上で精製し、ヘプタン中の４ないし７％エタノールで溶出した。ＭＳ：３８７．２（Ｍ＋１）。

実施例２７

４−｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メトキシ｝−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−１−エキソ−カルボン酸
実施例３の方法に従う。最終生成物を、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈ準分取カラム上で精製し、ヘプタン中の４ないし７％エタノールで溶出した。ＭＳ：４７３．３（Ｍ−１）。

実施例２８

工程１．６−［（３−ヨードベンジル）オキシ］−１−ベンゾフラン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−ベンゾフラン−６−オール（１．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）及び３−ヨード臭化ベンジル（２．７ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、炭酸カリウム（１．５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素下、室温で３日間攪拌した。反応を酢酸エチルで希釈し、水（２×）及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム上で精製し、ヘキサン中の酢酸エチル（１０〜５０％）で溶出した。最終生成物を、淡黄色の粘性油として回収した。

工程２．エチル４−［（３−ヨードベンジル）オキシ］−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−１−エキソ−カルボン酸（中間体Ａ）
実施例３、工程３の方法に従う。所望のトランス（又はエキソ−）ジアステレオマーを淡黄色の結晶性の固体として得た。

工程３．４−［（３−ヨードベンジル）オキシ］−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−１−エキソ−カルボン酸
実施例１、工程３の方法に従う。最終生成物を、わずかに着色された固体として得た。ＭＳ：４０９．１（Ｍ＋１）。

実施例２９

（１Ｒ，１ａＲ，６ｂＳ）−４−［（４’−メトキシ−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）メトキシ］−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−１−カルボン酸
ジオキサン（２ｍＬ）中の実施例２８、工程２からのエチルエステル（中間体Ａ）（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｄｐｐｆ（１０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）及び２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンボロン酸（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＬｉＯＨ（０．６ｍＬ、２Ｎ ０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を密封し、そして８０℃にて一晩攪拌した。室温への冷却後、塩化アンモニウム（水溶液、飽和）で反応を停止した。有機層を分離し、そしてＣ１８逆相カラム上に直接的に注入し、水中のアセトニトリル及び０．１％ＴＦＡで溶出した。所望の生成物を、凍結乾燥後に薄青色の固体として単離した。ＭＳ：４１７．３（Ｍ＋１）。

２−（ジフルオロメトキシ）−１−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゼンの代替の合成

上向き攪拌棒、熱温度計、窒素注入口、コンデンサー、及び水蒸気浴を備える１００Ｌの丸底フラスコに、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノール（５．５０ｋｇ）、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（９．３１ｋｇ）、及びＤＭＦ（４Ｌ）を充填した。４ＬのＤＭＦをフラスコに充填した場合、４６．７℃への発熱があった。反応物の温度を、氷／水浴で迅速に冷却することにより、即座に１９℃に下げた。次いで、さらなる３７．３ＬのＤＭＦ（合計ＤＭＦ、４１．３Ｌ）をゆっくりと充填し、内部温度を３０℃を下回って維持した。周囲の温度への冷却後、水（５．５Ｌ）を充填し、１０℃の発熱を生じた。次いで、炭酸カリウム（５．２８ｋｇ）を添加した。氷水浴を取り出し、そして水蒸気浴を使用して、バッチを９７℃に加熱した。反応を、２時間９７℃への熟成後に完了し、ＨＰＬＣアッセイにより確認されたように、１％未満の開始材料が残存した。反応物を周囲の温度に冷却し、そして水（４２Ｌ）をゆっくりと添加した。バッチを１７０Ｌ抽出器に移し、ＭＴＢＥ（２×１８Ｌ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１×１１Ｌ）及びブライン（１×１１Ｌ）で洗浄した。ＭＴＢＥ溶液を、熱温度計、蒸留装置、及び加熱マントルを備える２２Ｌフラスコにポンプで注入した。ＭＴＢＥを、５５ないし１１８℃及び大気圧で、蒸留して除いた。所望の生成物を、１２０ないし１５７℃及び大気圧での蒸留により精製し、透明な油として単離した。

６−［２−（ジフルオロメトキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−ベンゾフランの代替の合成

１３．８ＬのＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）中の２−（ジフルオロメトキシ）−１−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゼン（５２０７ｇ）、１−ベンゾフラン−６−オール（２７６７ｇ）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（１３．４４ｋｇ）を、１００Ｌ ＲＢＦに充填した。それらが混合された後、４０℃への発熱が生じた。混合物を１０５℃に加温し、そしてその温度で７時間熟成した。混合物を周囲の温度に冷却し、次いでトルエン（３４Ｌ）及び水（３４Ｌ）を添加した。有機層を、１Ｎ ＮａＯＨ（７．５Ｌ）で先ず洗浄し、次いで１５重量％ブライン（６Ｌ）で洗浄した。有機層を約２８Ｌに濃縮した。Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ滴定により水の量は２００μｇ／ｍＬ未満であった。トルエン溶液をＳｉＯ_２（５．０ｋｇ）のプラグを介して濾過した。シリカをトルエン（１４，２Ｌ）で洗浄した。濾液を回転式エバポレーター上で濃縮して、６−［２−（ジフルオロメトキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−ベンゾフランビアリールエーテルを、薄いオレンジ色の油として得た。

（１Ｒ，１ａＲ，６ｂＳ）−４−［（２−ジフルオロメトキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−１−カルボン酸の代替の合成
工程１．エチル（１Ｒ，１ａＲ，６ｂＳ）−４−［２−（ジフルオロメトキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−１−カルボン酸を得るための非対称性のシクロプロパン化

ジクロロメタン（１８Ｌ）、リガンド（Ｒ）−（＋）−２，２’−イソプロピリデン−ビス−（４Ｒ）−４−フェニル−２−オキサゾリン（６６．８ｇ）、及び（ＣｕＯＴｆ）２−トルエン複合体（４１．３ｇ）を、１００Ｌシリンダーに充填し、これは上向き攪拌棒、熱温度計、滴下漏斗、及び窒素注入口を備えていた。反応混合物を２３℃にて、これが殆ど均一な緑色の溶液になるまで熟成し、底に少量の固体を伴った（典型的に２ないし６時間を必要とした）。フェノキシベンゾフラン（６．０３１ｋｇ、９１．３５重量％、９２．０アッセイ％純度、２６．９ｐｐｍ水（Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ滴定による）を、ジクロロメタン（４Ｌ）で反応器中でリンスした。反応混合物を室温で０．５時間熟成し、次いで−９ないし−１２℃に冷却した。ジクロロメタン中のジアゾ酢酸エチル（８５重量％、５．６４ｋｇ、２．６３当量）を、−９ないし−１２℃にて３０時間にわたってゆっくりと反応混合物に添加し、所望の生成物への９６Ａ％の変換を生じさせ、エキソ：エンドの比率は約２９．３：１であった。反応混合物を周囲の温度にゆっくりと加温し、そして０．５時間熟成させた。ＥＤＴＡ二ナトリウム塩溶液（０．０５Ｍ、１８Ｌ）を添加し、そして反応混合物を１時間２０℃にて熟成した。相を分離し、そして有機層をさらなる０．０５Ｍ ＥＤＴＡナトリウム塩溶液（８Ｌ）で洗浄した。有機層中の所望されるエキソ生成物をアッセイして、６．１７ｋｇ（９０％収率、９２，１％鏡像体過剰率）であった。溶液を濃縮し、そして溶媒を、次の工程のためにメタノール（２５Ｌ、総容量）に切り替えた。

工程２．エステル加水分解、シス−アミノインダノール（ＣＩＡ）塩としての単離

ＴＨＦ（３０Ｌ）、水（１５Ｌ）、及びＬｉＯＨ（５当量）を、ＭｅＯＨ中の以前の工程からのエステルの溶液を含有する１００Ｌ ＲＢＦに添加した。混合物は迅速に暗色になり、３８℃発熱した。反応を３時間、周囲の温度にて熟成させ、次いで円筒状の反応容器に移した。トルエン（３０Ｌ）及び５Ｎ ＨＣｌ（１．１当量）を添加し、そして層を分離した。有機層を水（２×３０Ｌ）で洗浄した。次いで有機層を、水の共沸除去により約２９Ｌに濃縮した。ＬｉＣｌ沈殿物が、濃縮の間に形成された。Ｅｃｏｓｏｒｂ Ｃ９０５（５０重量％、２．８９ｋｇ）を薄層スラリーに添加し、次いで混合物を周囲の温度にて２時間熟成させ、ｓｏｌｋａ ｆｌｏｃを介して濾過し、そしてトルエン（２３Ｌ）でリンスした。濾液を２９Ｌに濃縮し、そして（Ｒ，Ｓ）−ＣＡＩ，（Ｒ，Ｓ）−シス−アミノインダノール（加水分解したエステルのアッセイされた量と比較して０．９６当量）を添加した。混合物を８５℃に加温してすべての固体を溶解した。次いで混合物を７５℃に冷却し、そしてＣＡＩ塩は結晶化を開始した。混合物を１５分間、７５℃にて熟成し、次いでヘプタン（１３．５Ｌ）を１時間にわたって添加した。混合物を、室温にゆっくりと冷却させた。混合物を濾過した。固体生成物を２：１トルエン／ヘプタン（１８Ｌ）で洗浄し、次いで窒素下で５日間、乾燥した。単離した生成物は９８．６％純粋な固体、９８．０％ｅｅ（鏡像体過剰率）であった。

ＣＡＩ塩（上述からの５９００ｇの９８．６重量％生成物）を、８５℃にてトルエン（５３Ｌ）中に溶解し、次いで７０℃に冷却して、薄層スラリーを得た。
ヘプタン（１８Ｌ）を、温度を６５ないし７０℃に維持しながら、１時間にわたって添加した。混合物を室温に３時間にわたって冷却させ、次いで濾過した。濾過ケーキを、窒素下で２日間乾燥した。単離された生成物の純度は、９９Ａ％を越え、及び９８．８％ｅｅ（鏡像体過剰率）であった。

工程３．（１Ｒ，１ａＲ，６ｂＳ）−４−［２−（ジフルオロメトキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−１−カルボン酸

以前の工程からのＣＡＩ塩（５４６３ｇ）を、ＭＴＢＥ（２７．３Ｌ）と１０．９Ｌの１Ｎ ＨＣｌ（１．１当量）との混合物を含む１００Ｌの円筒状の容器に添加した。１５分間の十分な攪拌後、水層を安定させ、そして層を分離した。有機層を１１．８Ｌの水で洗浄した。次いで、有機層をＩＰＡ（１６Ｌ）に切り替えた。水（８Ｌ）を一回で添加し、次いで１％種晶（初期のバッチから得た）を添加した。（生成物は、種晶を伴わずに（何も利用可能でない場合）、結晶化する）。１５分後、水（３２Ｌ）を１時間にわたって添加した。混合物を１４時間熟成させ、次いで濾過し、２：３ ＩＰＡ／水（１５Ｌ）で洗浄し、そして窒素下で２０時間乾燥した。生成物の純度は９９．７８Ａ％、９８．６％ee（鏡像体透過率）であった。生成物は、結晶性無水遊離酸であり、これは以下に記載の方法により特徴づけられる。結晶性の生成物は、実施例３において単離された生成物と同じ結晶形態学を有する。

実施例３の結晶性遊離酸の特徴付け
Ｘ−線粉末回析研究は、分子構造、結晶化度、及び多形を特徴付けするために広範に使用される。上記のプロセスにより調製される実施例３の結晶性無水遊離酸のＸ−線粉末回析パターンは、ＰＷ３０４０／６０コンソールを備えるＰｈｉｌｉｐｓ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲｏ Ｘ−ｒａｙ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍにおいて調製された。ＰＷ３３７３／００セラミックＣｕ ＬＥＦ Ｘ−線チューブＫ−Ａｌｐｈａ放射線を、供給源として使用した。

図１は、上記のプロセスにより調製される実施例３の結晶性無水遊離酸のＸ−線回析パターンを示す。結晶性無水遊離酸は９．７、６．１、及び５．６オングストロームのｄ−間隔に対応する特徴的な回析ピークを示した。これはさらに、４．８、４．４、及び４．１オングストロームのｄ−間隔により特徴づけられた。これはさらに、３．７、３．４、及び３．２オングストロームのｄ−間隔により特徴づけられた。

上記のプロセスにより調製される実施例３の結晶性無水遊離酸はさらに、その固体炭素−１３核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルにより特徴づけられた。固体炭素−１３ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ ４ｍｍ Ｈ／Ｘ／Ｙ ＣＰＭＡＳプローブを使用して、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＳＸ ５００ＷＢ ＮＭＲシステムにおいて得た。炭素−１３ＮＭＲスペクトルは、変動振幅交差分極、総サイドバンド抑制、及び１００ｋＨｚでのＳＰＩＮＡＬ減結合とともに、プロトン／炭素−１３交差分極マジック角回転を利用する。サンプルを１０．０ｋＨｚにてスピンし、そして３０秒間の遅れの再循環で、合計５１２回のスキャンを収集した。１０Ｈｚの線幅拡大を、ＦＴが行われる前にスペクトルに適用した。化学シフトは、二次参照として、グリシンのカルボニル炭素を使用して、ＴＭＳ規模で報告される（１７６．０３ｐ．ｐ．ｍ．）。

図２は、上記のプロセスにより調製される生成物の結晶性無水遊離酸の固体炭素−１３ ＣＰＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを示す。結晶性無水遊離酸は、１８０．９、１５３．７、６９．７、及び２３．０ｐ．ｐ．ｍ．の化学シフト値を伴う、特徴的なシグナルを示した。結晶性遊離酸のさらなる特徴は、１６０．９、１２３．５、及び３１．５ｐ．ｐ．ｍ．の化学シフト値を伴うシグナルである。なおさらに結晶性遊離酸は、１２５．８、１１２．９、及び１１５．２ｐ．ｐ．ｍ．の化学シフト値を伴うシグナルにより特徴づけられる。

上記のプロセスにより調製される実施例３の結晶性遊離酸のＤＳＣデータを、ＴＡ装置ＤＳＣ２９１０又は等価な装置を使用して、密封化皿において、窒素雰囲気下、１０℃／分の加熱速度で獲得した。

図３は、結晶性無水遊離酸の異なる示差走査熱量測定を示す。結晶性無水遊離酸は、融解に起因して吸熱を示し、１２１．０℃の開始温度、１２２．８℃のピーク温度、及び６４．４Ｊ／ｇのエンタルピー変化を伴った。

実施例３０

４−［（４−ヨードベンジル）オキシ］−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−１−エキソ−カルボン酸
実施例２８を参照のこと。ＭＳ：４０９．２（Ｍ＋１）。

実施例３１

４−［（４’−メトキシ−２’−メチルビフェニル−４−イル）メトキシ］−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−１−エキソ−カルボン酸
実施例２９を参照のこと。ＭＳ：４０３．１（Ｍ＋１）

実施例３２

４−｛［２’，６’−ジメチル−４’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ビフェニル−３−イル］メトキシ｝−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−１−エキソ−カルボン酸
実施例３、工程３及び４を参照のこと。最終生成物を、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈ準分取カラム上で精製し、ヘプタン中の４ないし７％エタノールで溶出した。ＭＳ：４８５．４（Ｍ−１）。

実施例３３

４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−１−エキソ−カルボン酸
実施例２８を参照のこと。ＭＳ：３５１．２（Ｍ＋１）。

実施例３４

４−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−１−エキソ−カルボン酸
実施例２８を参照のこと。ＭＳ：３５１．３（Ｍ＋１）。

実施例３５

４−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−１−エキソ−カルボン酸
実施例３、工程３及び４を参照のこと。最終生成物を、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈ準分取カラム上で精製し、ヘプタン中の４ないし７％エタノールで溶出した。ＭＳ：４８７．３（Ｍ＋１）。

実施例３６

４−［２−（４−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）エトキシ］−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−１−エキソ−カルボン酸
実施例３を参照のこと。ＭＳ：３９４．０（Ｍ＋１）。

実施例３７

４−｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−１−エキソ−カルボン酸
実施例２８を参照のこと。ＭＳ：３６９．０（Ｍ＋１）。

実施例３８

４−｛［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−１−エキソ−カルボン酸
実施例２８を参照のこと。ＭＳ：３６５．０（Ｍ＋１）。

実施例３９

４−｛［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−１−エキソ−カルボン酸
実施例２８を参照のこと。ＭＳ：３６９．３（Ｍ＋１）。

実施例４０

４−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−１−エキソ−カルボン酸
実施例２８を参照のこと。ＭＳ：３６９．３（Ｍ＋１）。

実施例４１

４−｛［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−１−エキソ−カルボン酸
実施例２８を参照のこと。ＭＳ：３６９．３（Ｍ＋１）。

実施例４２

４−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−１−エキソ−カルボン酸
実施例２８を参照のこと。ＭＳ：３５１．３（Ｍ＋１）。

実施例４３

４−［（３−ニトロベンジル）オキシ］−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−１−エキソ−カルボン酸
実施例２８を参照のこと。ＭＳ：３２８．３（Ｍ＋１）。

実施例４４

４−｛［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］オキシ｝−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−１−エキソ−カルボン酸
実施例２８を参照のこと。ＭＳ：３６５．１（Ｍ＋１）。

実施例４５

４−［（３−シアノベンジル）オキシ］−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−１−エキソ−カルボン酸
実施例２８を参照のこと。ＭＳ：３０８．１（Ｍ＋１）。

実施例４６

工程１

６−［１−（３−フェノキシフェニル）エトキシ］−１−ベンゾフラン
実施例６２、工程２を参照のこと。

工程２

４−［１−（３−フェノキシフェニル）エトキシ］−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−１−エキソ−カルボン酸
実施例３、工程３及び４を参照のこと。ＭＳ：３８９．１（Ｍ＋１）。

実施例４７

４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−１−エキソ−カルボン酸
実施例４６を参照のこと。ＭＳ：３６５．０

実施例４８

４−｛１−［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］エトキシ｝−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−１−エキソ−カルボン酸
実施例４６を参照のこと。ＭＳ：４８９．１（Ｍ＋１）。

実施例４９

工程１

５−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］インダン−１−オン
実施例１、工程１を参照のこと。

工程２

５−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］インダン−１−オール
上述のインダノン（２．０ｇ、６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ホウ化水素ナトリウムを数回に分けて添加した。３０分後、塩酸（２Ｎ）で注意深く反応を停止した。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、そしてシリカゲルカラム上で精製し、ヘキサン中の酢酸エチル（０ないし４０％）で溶出して、最終生成物を無色の油として得た。

工程３

２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル１Ｈ−インデン−６−イルエーテル
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の上述のインダノール（１．０５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃にて、塩化メタンスルホニル（０．３ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．１ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に２時間にわたって加温し、そして一晩攪拌した。通常の水性後処理の後、粗生成物をシリカゲルカラム上で精製し、ヘキサン中の酢酸エチル（０ないし３０％）で溶出した。最終生成物をわずかに黄ばんだ油として得た。

工程４

最終生成物を、実施例１、工程２及び工程３の方法を使用して、工程３からのインデニルエーテルから得た。ＭＳ：３６７．１（Ｍ−１）。

実施例５０

４−［２−（ジフルオロメトキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ａ］インデン−１−エキソ−カルボン酸
実施例３及び４９を参照のこと。最終生成物を、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈ準分取カラム上で精製し、ヘプタン中の４ないし７％で溶出した。ＭＳ：４０１．３（Ｍ＋１）。

実施例５１

４−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−１−エキソ−カルボン酸
実施例３及び４９を参照のこと。最終生成物を、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈ準分取カラム上で精製し、ヘプタン中の４ないし７％エタノールで溶出した。ＭＳ：３７０．１（Ｍ−１）。

実施例５２

工程１

６−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］インダン−１−オン
３０ｍｌのＤＭＦ中の６−ヒドロキシインダン−１−オン（１．４８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、３−クロロ−４−フルオロベンゾトリフルオリド（２．４６ｇ、１２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（８．４０ｇ、２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃にて１２時間加熱した。室温への冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（２×）及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の酢酸エチル（２ないし４０％）で溶出した。最終生成物を黄褐色の油として回収した。

工程２

６−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−インデン−１−オン
トルエン（５．０ｍＬ）中の６−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］インダン−１−オン（２００ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃にて窒素下、トリエチルアミン（０．１０４ｍＬ、０．７３４ｍｍｏｌ）、続いてトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（０．１４０ｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に加温し、そして１０分間攪拌し、次いでジエチルエーテル及び飽和化重炭酸ナトリウムで希釈した。水層をジエチルエーテルで抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（１．０ｍＬ）中に溶解し、そして室温にて暗所中、カニューレを介して、アセトニトリル（４．０ｍＬ）中のＰｄ（ＯＡｃ）_２（１３４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた反応混合物を１．２５時間攪拌し、次いでジエチルエーテルで希釈し、セリットを介して濾過し、そして濃縮して最終生成物を黄色の油として得、これはさらなる精製を伴わずに進めた。

工程３

エチル４−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−６−オキソ−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ａ］インデン−１−エキソ−カルボキシレート
トルエン（２．０ｍＬ）中の（ジメチルスルフラニリデン）酢酸エチル（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，５２８，１６８ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＢＵ（０．１１１ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を１時間攪拌し、その後トルエン（０．５ｍＬ）中の６−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−インデン−１−オン（０．１８８ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液を暗所中で添加した。反応混合物を１２時間室温で攪拌し、次いで飽和化塩化アンモニウムで反応を停止し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム上で精製し、ヘキサン中の酢酸エチル（４ないし６０％）で溶出した。生成物を透明な油として回収した。

工程４

４−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−６−オキソ−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ａ］インデン−１−エキソ−カルボン酸
実施例１を参照のこと。逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ／アセトニトリル勾配）による精製は、生成物を白色固体として提供した。ＭＳ：３８３．０（Ｍ＋１）。

実施例５３

４−［２−（ジフルオロメトキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−６−オキソ−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ａ］インデン−１−エキソ−カルボン酸
実施例５２を参照のこと。ＭＳ：４１４．０（Ｍ＋１）。

実施例５４

工程１

エチル４−［２−（ジフルオロメトキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−６−ヒドロキシ−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ａ］インデン−１−エキソ−カルボキシレート
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の対応するケトエステル（２４ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＨＦ中のホウ化水素リチウム溶液（２．０Ｍ、０．０６５ｍＬ）を、０℃にて添加した。１時間後、飽和化重炭酸ナトリウムで反応を停止し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。ヘキサン中の酢酸エチル（４％ないし６０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーは、生成物（ジアステレオマーの４：１混合物）を無色の油として提供した。

工程２

４−［２−（ジフルオロメトキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−６−ヒドロキシ−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ａ］インデン−１−エキソ−カルボン酸
実施例１を参照のこと。最終生成物（ジアステレオマーの４：１混合物）を白色固体として回収した。ＭＳ：４１６．１（Ｍ＋１）。

実施例５５

工程１

５−アミノインダン−１−オール
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５−ヒドロキシインダン−１−オン（４ｇ、０．２７モル）の攪拌溶液に、ＴＨＦ（２０ｍｌ、０．２モル）中の水素化アルミニウムリチウムの１Ｍ溶液を、氷浴で冷却して、約２０分間内に滴下して添加した。次いで混合物を室温で２ないし４時間攪拌した。次いで、気体がもはや発生しなくなるまで、１．０Ｎ ＮａＯＨ溶液で反応を停止し、そして室温で３０分間、攪拌を維持した。懸濁液を濾過し、残渣を酢酸エチルで洗浄した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、生成物を油として得た。粗生成物をさらなる精製を伴わずに次の工程において使用した。

工程２

１Ｈ−インデン−６−アミン
メタノール（１００ｍＬ）中の５−アミノ−１−ヒドロキシインダン（４．２ｇ、０．２６ｍｏｌ）の攪拌溶液に、塩酸（１００ｍＬ、１．０Ｎ）を添加した。混合物を４０℃にて２時間攪拌し、次いで灰色粉末としての生成物に、減圧下で乾燥に濃縮した。

工程３

Ｎ−１Ｈ−インデン−６−イル−２’，６’−ジメチルビフェニル−４−アミン
実施例１、工程１を参照のこと。最終生成物を、無色の油として回収した。

工程４

Ｎ−（２’，６’−ジメチルビフェニル−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−１Ｈ−インデン−６−イルアセタミド
ジクロロメタン（４．０ｍｌ）中の４−［（２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチルアミノ］−インデン（１７０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（１００ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）を氷浴中で添加した。混合物を０℃にて４時間攪拌し、乾燥に濃縮し、そしてシリカゲルカラム上で精製し、ヘキサン中の酢酸エチル（０ないし３０％）で溶出した。最終生成物を無色の油として回収した。

工程５

４−［（２’，６’−ジメチルビフェニル−４−イル）アミノ］−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ａ］インデン−１−エキソ−カルボン酸
実施例１、工程２及び３を参照のこと。シクロプロパン化を、ジクロロエタン中で、８０℃にて行った。ＭＳ：３８４．２（Ｍ＋１）。

実施例５６

５−［（２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）メトキシ］−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−１−エキソ−カルボン酸
実施例５５を参照のこと。ＭＳ：３９８．２（Ｍ＋１）。

実施例５７

工程１

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３，３’−ジヒドロキシジフェニルジスルフィド（１．０１ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（３．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、３−クロロ−４−フルオロベンゾトリフルオリド（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応を１００℃にて一晩加熱した。次いで、混合物を冷却し、そしてエーテル（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間に分配した。水層をさらにエーテルで抽出した（２×１００ｍＬ）。有機層を合わせ、水（１×１００ｍＬ）、ブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。得られた油を次の工程において直接使用した。

工程２

ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の工程１からの生成物（約３．６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素を介して３０分間泡立てることにより脱気した。次いで、ｎ−Ｂｕ_３Ｐ（８９６μＬ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温にて１時間攪拌した。完成した反応物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）との間に分配した。水層をさらにＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１×１００ｍＬ）、ブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。次いで混合物をフラッシュクロマトグラフィー（０％ないし５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望のチオールを得た。

工程３

ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の工程２からの生成物（２．４ｇ、８ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（鉱物油中の６０％、３４５ｍｇ）を添加した。３０分間室温での攪拌後、透明な溶液を得た。次いで、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（１０ｍｍｏｌ、１．５５ｍＬ）を反応物に添加した。反応を室温で１時間後に完了した。合わせた反応物を、ＭＴＢＥ（２００ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）との間に分配した。水層をさらにＭＴＢＥ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１×１００ｍＬ）、ブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。次いで、混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％ないし１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物を得た。

工程４

ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）中のＢＦ_３．Ｅｔ_２Ｏ（３．５５ｍｍｏｌ、０．４５ｍＬ）の攪拌溶液に、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）中の工程３からの生成物（１．３６ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を、室温で１時間にわたってゆっくりと添加した。添加後、反応を室温にて一晩攪拌し、その後、飽和化ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）で反応を停止した。有機層を分離し、そして水槽をさらに、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１×１００ｍＬ）、ブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。次いで、混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％ないし１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物を得た。

工程５

４−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾチオフェン−１−エキソ−カルボン酸
実施例１、工程２及び３を参照のこと。シクロプロパン化を、ジクロロエタン中で８０℃にて行った。ＭＳ：３８７．０（Ｍ＋１）。

実施例５８

４−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾチオフェン−１−エキソ−カルボン酸２，２−ジオキシド
ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．５ｍＬ）中の実施例５７（３ｍｇ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１０ｍｇ）を添加した。室温で１時間後、有機溶媒を真空下で除去し、そして残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８．５ミクロン、２０％ないし８０％のＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）により精製した。合わせた純粋な画分を一晩凍結乾燥して所望の生成物を得た。ＭＳ：４１８．７（Ｍ＋１）。

実施例５９

４−［２−（ジフルオロメトキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾチオフェン−１−エキソ−カルボン酸
実施例５７を参照のこと。最終生成物を、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈ準分取カラム上で精製し、ヘプタン中の４ないし７％エタノールで溶出した。ＭＳ：４１８．９（Ｍ＋１）。

実施例６０

（１Ｓ，１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−１−カルボン酸
実施例４９を参照のこと。最終生成物を、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈ準分取カラム上で精製し、ヘプタン中の４ないし７％エタノールで溶出した。ＭＳ：３６３．３（Ｍ＋１）。

実施例６１

（１Ｒ，１ａＲ，７ｂＳ）−５−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン−１−カルボン酸
実施例４９を参照のこと。最終生成物を、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈ準分取カラム上で精製し、ヘプタン中の４ないし７％エタノールで溶出した。ＭＳ：３８５．１（Ｍ＋１）。

実施例６２

工程１

１−ベンゾフラン−６−イルメタノール
ＴＨＦ（５ｍｌ）中のメチル１−ベンゾフラン−６−カルボキシレート（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，３０９４；１４２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液を、−１０℃にて、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の水酸化アルミニウムリチウム（９２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に滴下して添加した。混合物を室温で３０分間攪拌し、０℃に冷却し、そして水（１ｍＬ）でゆっくり処理した。混合物を、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ１にし、そして酢酸エチルで抽出した（３×）。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮して最終生成物を得た。

工程２

６−｛［３−トリフルオロメチル］フェノキシ｝メチル｝−１−ベンゾフラン
１，１’−［（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルジカルボニル］ジペリジン、（３０４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、０℃にて、トルエン（１１ｍＬ）中の１−ベンゾフラン−６−イルメタノール（１１９ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．３ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）、及び３−（トリフルオロメチル）フェノール（０．１ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。混合物を室温にて１８時間攪拌し、ヘキサン（６ｍＬ）で希釈し、そして濾過した。濾液を濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラム上で精製して、１ないし４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出して、最終生成物を白色固体として得た。

工程３

４−［（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）メチル］−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−１−エキソ−カルボン酸
実施例３、工程３及び４を参照のこと。

実施例６３

工程１
メチル化して、（１Ｒ，１ａＲ，６ｂＳ）−エチル４−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−１−メチル−１−カルボキシレート、及び（１Ｓ，１ａＲ，６ｂＳ）−エチル４−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−１−メチル−１−カルボキシレートを得る。

窒素下、−７８℃にて、ヨードメタン（６１．４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、続いてシクロヘキサン中のＬＤＡ（０．２３ｍＬ、１．５Ｍ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（４ｍｌ）中のスキーム１１におけるシクロプロピルカルボン酸エステル（１１５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。添加後、濃茶色の反応溶液を−７８℃にて２時間攪拌した。次いで、塩化アンモニア飽和水溶液で反応を停止し、そして得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣を、シリカゲルプレート上で分取ＴＬＣにより精製して、１Ｒ−（又はエキソ−）ジアステレオマー（開始材料との混合物において）、ＭＳ：４１３．２（Ｍ＋１）；及び１Ｓ−（又はエンド−）ジアステレオマー（出発物質との混合物において）、ＭＳ：４１３．１（Ｍ＋１）を得た。

工程２Ａ

実施例６３（ａ）
（１Ｒ，１ａＲ，６ｂＳ）−４−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−１−メチル−１−カルボン酸
ＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１．５ｍｌ〜０．５ｍｌ）中の上述の１Ｒエステル（１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＬｉＯＨ（１ｍＬ、１Ｎ水溶液）を添加した。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。ギ酸（約４０％）で反応を停止した。得られた弱酸性の溶液を、分取ＨＰＬＣ逆相（Ｃ−１８）カラム上で精製し、アセトニトリル／水＋０．１％ギ酸で溶出して、所望の生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δｐｐｍ）：０．９（ｓ，３Ｈ），３．５（ｄ，１Ｈ），５．２（ｄ，１Ｈ），６．６（ｍ，２Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），７．３（ｍ，１Ｈ），７．５（ｍ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ）。

工程２Ｂ

実施例６３（ｂ）
（１Ｓ，１ａＲ，６ｂＳ）−４−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］［１］ベンゾフラン−１−メチル−１−カルボン酸。

ＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１．５ｍｌ〜０．５ｍｌ）中の上述の１Ｓエステル（２０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＬｉＯＨ（１ｍＬ、１Ｎ水溶液）を添加した。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。ギ酸（約４０％）で反応を停止した。得られた弱酸性の溶液を、分取ＨＰＬＣ逆相（Ｃ−１８）カラム上で精製し、アセトニトリル／水＋０．１％ギ酸で溶出して、所望の生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δｐｐｍ）：１．４（ｓ，３Ｈ），３．１（ｍ，１Ｈ），４．９（ｍ，１Ｈ），６．６（ｍ，２Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ），７．５（ｍ，１Ｈ），７．８（ｍ，１Ｈ）。

実施例３の結晶性無水遊離酸の特徴的なＸ線回析パターンである。 実施例３の結晶性無水遊離酸の典型的な炭素−１３交差分極マジック角回転（ＣＰＭＡＳ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルである。 実施例３の結晶性無水遊離酸の典型的なＤＳＣ曲線である。

Claims (6)

1. 以下の構造を有する化合物：
   

   

   

   

   

   

   

   からなる群より選択される化合物、又はその医薬的に許容される塩。
2. 以下の構造を有する請求項１に記載の化合物：
   
   

   

   又は、その医薬的に許容される塩。
3. 請求項２に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体とを含んでなる、医薬組成物。
4. ２型糖尿病の治療のための薬剤を製造するための、請求項２に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩の使用。
5. 請求項２に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の治療上有効量と、医薬的に許容される担体を含んでなる、２型糖尿病の治療用医薬組成物。
6. （１）請求項２に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩；
   （２）以下；
   （ａ）ＰＰＡＲガンマ作動薬及び部分作動薬；
   （ｂ）ビグアニド；
   （ｃ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；
   （ｄ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤；
   （ｅ）インスリン又はインスリン模倣剤；
   （ｆ）スルホニル尿素；
   （ｇ）α−グルコシダーゼ阻害剤；
   （ｈ）患者の脂質状態を改善する薬剤（当該薬剤は、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、（ｉｉ）胆汁抑制薬、（ｉｉｉ）ニコチンアルコール、ニコチン酸、又はその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲα作動薬、（ｖ）コレステロール吸収阻害剤、（ｖｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、（ｖｉｉ）ＣＥＴＰ阻害剤、及び（ｖｉｉｉ）フェノール系酸化防止剤からなる群より選択される）；
   （ｉ）ＰＰＡＲα／γ二重作動薬、
   （ｊ）ＰＰＡＲδ作動薬
   （ｋ）抗肥満化合物；
   （ｌ）回腸胆汁輸送体阻害剤；
   （ｍ）抗炎症剤；
   （ｎ）グルカゴン受容体作動薬；
   （ｏ）ＧＬＰ−１；
   （ｐ）ＧＩＰ−１；
   （ｑ）ＧＬＰ−１アナログ；並びに
   （ｒ）ＨＳＤ−１阻害剤からなる群より選択される１つ以上の化合物；
   （３）医薬的に許容される担体、を含んでなる、医薬組成物。

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