JP5240899B2

JP5240899B2 - トリアゾロフタラジン

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Publication number: JP5240899B2
Application number: JP2007548843A
Authority: JP
Inventors: シュミットベアーテ; ヴァインブレンナーシュテフェン; フロッケルツィディーター; キュルツァーライムント; テノールヘルマン; クライハンス−ペーター
Original assignee: Takeda GmbH
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 2005-01-05
Filing date: 2006-01-04
Publication date: 2013-07-17
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Description

本発明は、医薬組成物の製造のための医薬品工業で使用できる新規のトリアゾロフタラジン誘導体に関する。

公知の背景技術
トリアゾロフタラジンは、当該技術分野から公知である。例えば、ＥＰ８５８４０号、Ｗ０９８／０４５５９号、Ｗ０９８／５０３８５号、Ｗ０９９／０６４０７号（ＵＳ６３１３１２５号に相当）、Ｗ００２／０８３１４０号、ＷＯ００／２６２１８号（ＵＳ６５２５０５５号に相当）、ＥＰ０７２８７５９号（ＵＳ６００１８３０号に相当）；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，（１９８８），３１．１１１５−１１２３；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（２００４），４７，１８０７−１８２２及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（２００４）．４７，２１７６−２１７９は、種々の置換型を有するトリアゾロフタラジンを記載している。

しかしながら、本発明の意味内のアニリノ置換されたトリアゾロフタラジン誘導体は、それらには決して開示されていなかった。

ＷＯ０１／４７９２９号は、ＰＤＥ２阻害活性を有するトリアゾロトリアジノンを記載している。

しかしながら更に、トリアゾロフタラジン誘導体は、ＰＤＥ２インヒビターとしては決して説明されていなかった。

発明の開示
目下、以下に非常に詳細に説明する新規のトリアゾロフタラジン誘導体が意想外かつ特に有利な特性を有することが判明した。

従って本発明は、式Ｉ

［式中、
Ｒ１は、−Ｕ−Ａであり、その際、
Ｕは、直接的な結合又はメチレン（−ＣＨ₂−）であり、
Ａは、フェニル、ピリジニル、チオフェニル又はＲ１１及び／又はＲ１１１で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ１１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、フェノキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、モルホリノ又はジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノであり、
Ｒ１１１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
Ｒ２は、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）₂−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５又はシアノ、テトラゾール−５−イル又はＲ６で置換されたテトラゾール−５−イルであり、その際、
Ｒ３は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、フェニル、Ｒ３１及び／又はＲ３１１で置換されたフェニル、フェニル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、−Ｎ（Ｒ３２）Ｒ３３、Ｈａｒ１又はＨａｒ２であり、その際、
Ｒ３１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニル、アミノ、モルホリノ又はモノもしくはジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルアミノであり、
Ｒ３１１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ヒドロキシル又はＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３１１は、一緒になって、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキレンジオキシ基であり、
Ｒ３２は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
Ｒ３３は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであるか、又は
Ｒ３２及びＲ３３は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、Ｒ３４によって置換されていてよく、かつＲ３２及びＲ３３が結合される窒素原子と、場合により窒素、酸素及び硫黄から選択される更なる１個のヘテロ原子とを有する３員ないし７員の単環式の完全飽和の複素環式の環基であり、その際、
Ｒ３４は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
Ｈａｒ１は、Ｒ３５によって置換されていてよく、かつ窒素、酸素及び硫黄から無関係に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員の単環式の芳香族のヘテロアリール基であり、その際、前記Ｈａｒ１基は、親分子基に環炭素原子を介して結合されており、その際、
Ｒ３５は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
Ｈａｒ２は、Ｒ３６によって置換されていてよく、かつ１又は２個の窒素原子を有する６員の単環式の芳香族のヘテロアリール基であり、その際、前記Ｈａｒ２基は、親分子基に環炭素原子を介して結合されており、その際、
Ｒ３６は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、アミノ、モルホリノ又はモノもしくはジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ピリジニル又はピリミジニルであり、
Ｒ５は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであるか、又は
Ｒ４及びＲ５は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環基Ｈｅｔ２又はＨａｒ３を形成し、その際、
Ｈｅｔ２は、Ｒ４１によって置換されていてよく、かつＲ４及びＲ５が結合される窒素原子と、場合により窒素、酸素及び硫黄から選択される更なる１個のヘテロ原子とを有する３員ないし７員の単環式の完全飽和の複素環式の環基であり、その際、
Ｒ４１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
Ｈａｒ３は、Ｒ４２によって置換されていてよく、かつＲ４及びＲ５が結合される窒素原子と、場合により更なる１個の窒素原子とを有する５員の単環式の不飽和の芳香族のヘテロアリール基であり、その際、
Ｒ４２は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
Ｒ６は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はアリール又はアリール−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、その際、
アリールは、フェニル又はＲ６１及び／又はＲ６２で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ６１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ヒドロキシル又はハロゲンであり、
Ｒ６２は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ又はハロゲンである］で示される化合物並びにこれらの化合物の塩に関する。

Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルは、直鎖状又は分枝鎖状の１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である。例は、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、プロピル基、イソプロピル基、特にエチル基及びメチル基である。

本発明の意味上の範囲内ではハロゲンは、ヨウ素又は、特に臭素、塩素又はフッ素である。

Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシは、酸素原子の他に直鎖状又は分枝鎖状の１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を有する基を表す。挙げられる例は、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基及び、特にエトキシ基及びメトキシ基である。

Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニルは、前記Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基の１つが結合されているカルボニル基である。例は、メトキシカルボニル（ＣＨ₃Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）及びエトキシカルボニル（ＣＨ₃ＣＨ₂Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）基である。

Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを表し、そのうちシクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルが有利である。

Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルは、前記のＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基の１つであって、それが前記のＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル基の１つによって置換されている基を表す。挙げられる例は、シクロプロピルメチル基、シクロヘキシルエチル基及びシクロヘキシルメチル基である。

Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシは、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ及びシクロヘプチルメトキシを表し、そのうちシクロプロピルメトキシ及びシクロペンチルメトキシが強調されるべきである。

Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキレンジオキシは、例えばメチレンジオキシ（−Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ−）基又はエチレンジオキシ（−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−）基を表す。

完全にもしくは大部分がフッ素で置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシは、例えば２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ基、ペルフルオロエトキシ基、１，２，２−トロフルオロエトキシ基、特に１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、トリフルオロメトキシ基及びジフルオロメトキシ基であり、そのうちジフルオロメトキシ基が好ましい。この関連での"大部分が"とは、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基中の水素原子の半分より多くがフッ素原子により置換されていることを意味する。

ジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノは、前記の２個の異なる又は２個の同一のＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基によって置換されたアミノ基を示す。例は、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基及びジイソプロピル基である。

ジ−（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ）−フェニルは、任意の可能な位置で、同一又は異なってよい前記のＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基の２個によって置換されているフェニル基を表す。

モノ−もしくはジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ基は、窒素原子の他に、前記のＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基の１つ又は２つを含有する。ジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ基、特にジメチルアミノ、ジエチルアミノ及びジイソプロピルアミノ基が有利である。

フェニル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルは、フェニル基によって置換されている前記のＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基の１つを表す。挙げられる例は、ベンジル基及びフェネチル基である。

Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルは、カルボニル基であって、そこに前記のＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基の１つが結合されている基である。一例は、アセチル基（ＣＨ₃Ｃ（Ｏ）−）である。

Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルアミノは、例えばプロピオニルアミノ（Ｃ₃Ｈ₇Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）及びアセチルアミノ基（ＣＨ₃Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）である。

４Ｎ−（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）−ピペラジン−１−イルは、ピペラジン−１−イル基であって、その窒素原子で４位において前記のＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基の１つによって置換された基、例えば４Ｎ−メチル−ピペラジン−１−イルを表す。

１Ｎ−（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）−イミダゾリルは、その１位の窒素原子で前記のＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基の１つによって置換されたイミダゾリル基、例えばイミダゾール−４−イルを表し、例えば１Ｎ−メチル−イミダゾール−４−イルである。

アリール単独又は他の基の一部としてのアリールは、フェニル又はＲ６１及び／又はＲ６２で置換されたフェニルを表す。

アリール−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルは、アリール基によって置換されている前記のＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基の１つを表す。挙げられる例は、アリールメチル基及び２−アリールエチル基である。

本発明の意味においては、本発明による化合物の２個の構造部が"結合"を意味する構成を介して結合されている場合には、前記の２個の部は、単結合を介して互いに直接結合されていると解されるべきである。

Ｈｅｔ１は、Ｒ３４によって置換されていてよく、かつＲ３２及びＲ３３が結合される窒素原子と、場合により窒素、酸素及び硫黄から選択される更なる１個のヘテロ原子とを有する３員ないし７員の単環式の完全飽和の複素環式の環基を表す。

一実施態様においては、Ｈｅｔ１は、Ｒ３２及びＲ３３が結合される窒素原子と、場合によりＮＨ、Ｎ（Ｒ３４）、酸素及び硫黄から選択される更なる１個のヘテロ原子とを有する３員ないし７員の単環式の完全飽和の複素環式の環基を表す。

Ｈｅｔ１は、例えばこれらに制限されないが、アジリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリノ−４−イル、ピペラジン−１−イル及びホモピペラジン−１−イルを含んでよい。

本発明によるＨｅｔ１についての更なる例としては、これらに制限されないが、前記の例示したＨｅｔ１基のＲ３４で置換された誘導体、例えば４Ｎ−（Ｒ３４）−ピペラジン−１−イル又は４Ｎ−（Ｒ３４）−ホモピペラジン−１−イルを挙げることができる。

例証すると、好適なＨｅｔ１基の例としては、これらに制限されないが、モルホリン−４−イルを挙げることができる。

Ｈａｒ１は、Ｒ３５によって置換されていてよく、かつ窒素、酸素及び硫黄から無関係に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員の単環式の芳香族のヘテロアリール基を表し、その際、前記のＨａｒ１基は、親分子基（−ＳＯ₂−）に環炭素原子を介して結合されている。

一実施態様においては、Ｈａｒ１は、ＮＨ、Ｎ（Ｒ３５）、酸素及び硫黄から無関係に選択される１〜４個の、特に１又は２個のヘテロ原子を有する５員の単環式の芳香族のヘテロアリール基を表し、その際、前記のＨａｒ１基は、親分子基（−ＳＯ₂−）に環炭素原子を介して結合されている。

Ｈａｒ１は、例えば、これらに制限されないが、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル（例えば１，２，４−トリアゾリル又は１，２，３−トリアゾリル）、チアジアゾリル（例えば１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル又は１，２，４−チアジアゾリル）、オキサジアゾリル（例えば１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル又は１，２，４−オキサジアゾリル）及びテトラゾリルを含んでよい。

本発明によるＨａｒ１についての更なる例としては、これらに制限されないが、前記の例示したＨａｒ１基のＲ３５で置換された誘導体、例えば１Ｎ−（Ｒ３５）−イミダゾリル、１Ｎ−（Ｒ３５）−ピラゾリル又は１Ｎ−（Ｒ３５）−ピロリルを挙げることができる。

例証すると、好適なＨａｒ１基の例としては、これらに制限されないが、チオフェニル又は１Ｎ−（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）−イミダゾリル、例えばチオフェン−２−イル又は１Ｎ−（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）−イミダゾール−４−イルを挙げることができる。

Ｈａｒ２は、Ｒ３６によって置換されていてよく、かつ１又は２個の窒素原子を有する６員の単環式の芳香族のヘテロアリール基を表し、その際、前記のＨａｒ１基は、親分子基（−ＳＯ₂−）に環炭素原子を介して結合されている。

Ｈａｒ２は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルを含んでよい。

例証すると、好適なＨａｒ２基の例としては、これらに制限されないが、ピリジニル、例えばピリジン−３−イル基を挙げることができる。

Ｈａｒ２は、親分子基（−ＳＯ₂−）に環炭素原子を介して結合されており、その際、あらゆる位置異性体が考慮される。

Ｈｅｔ２は、Ｒ４１によって置換されていてよく、かつＲ４及びＲ５が結合される窒素原子と、場合により窒素、酸素及び硫黄から選択される更なる１個のヘテロ原子とを有する３員ないし７員の単環式の完全飽和の複素環式の環基を表す。

一実施態様においては、Ｈｅｔ２は、Ｒ４及びＲ５が結合される窒素原子と、場合によりＮＨ、Ｎ（Ｒ４１）、酸素及び硫黄から選択される更なる１個のヘテロ原子とを有する３員ないし７員の単環式の完全飽和の複素環式の環基を表す。

Ｈｅｔ２は、例えばこれらに制限されないが、アジリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリノ−４−イル、ピペラジン−１−イル及びホモピペラジン−１−イルを含んでよい。

本発明によるＨｅｔ２についての更なる例としては、これらに制限されないが、前記の例示したＨｅｔ２基のＲ４１で置換された誘導体、例えば４Ｎ−（Ｒ４１）−ピペラジン−１−イル又は４Ｎ−（Ｒ４１）−ホモピペラジン−１−イルを挙げることができる。

例証すると、好適なＨｅｔ２基の例としては、これらに制限されないが、モルホリン−４−イルを挙げることができる。

Ｈａｒ３は、Ｒ４２によって置換されていてよく、かつＲ４及びＲ５が結合される窒素原子と、場合により更なる１個の窒素原子とを有する５員の単環式の不飽和の芳香族のヘテロアリール基を表す。

Ｈａｒ３は、例えばこれらに制限されないが、ピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル又はイミダゾール−１−イルを含んでよい。

本発明によるＨａｒ３についての更なる例としては、これらに制限されないが、前記の例示したＨａｒ３基のＲ４２で置換された誘導体を挙げることができる。

本願で挙げられる複素環基は、特に示されない限りは、その全ての可能な異性形を指す。

本願で挙げられる複素環基は、特に示されない限りは、特にその全ての可能な位置異性体を指す。例えば、ピリジル又はピリジニルという用語は、単独で又は別の基の部分として、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イルを含み、又はチオフェニルという用語は、単独で又は別の基の部分として、チオフェン−２−イル又はチオフェン−３−イルを含む。

テトラゾール−５−イルは、特に記載がない限り、１Ｈ−テトラゾール−５−イル又は２Ｈ−テトラゾール−５−イルのようなそのあらゆる可能な互変異性体であって、純粋形並びにそれらの任意の混合比での混合物における互変異性体を指す。

２−（Ｒ６）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルは、その２位の窒素原子でＲ６の意味の１つによって置換された２Ｈ−テトラゾール−５−イル基を表す。

本願に示されるように置換された成分は、特に記載がない限り任意の可能な位置で置換されていてよい。

本願に挙げられる複素環基は、単独で又は他の基の部分として、所定の置換基によって、特に示されない限りは、任意の可能な位置で、例えば任意の置換可能な環炭素原子又は環窒素原子で置換されていてよい。

特に挙げられない限りは、第４級化可能なイミノ型の環窒素原子（−Ｎ＝）を有する環は、有利には、これらのイミノ型の環窒素原子上で前記の置換基によって置換されていなくてよい。

特に示されない限りは、本願に挙げられる原子価が満たされていない複素環の任意のヘテロ原子は、水素原子を有することで原子価が満たされると見なす。

任意の置換基が任意の成分中に１回以上存在する場合には、各定義は無関係である。

式Ｉの化合物の置換基Ｒ２は、フェニル環がアミノ基に結合される結合位置に対してオルト位、メタ位又はパラ位で結合されてよく、その際、メタ位又はパラ位での結合が好ましい。

本発明による化合物についての適当な塩（置換基に依存して）は全ての酸付加塩又は塩基との全ての塩である。薬学で慣用に使用される薬理学的に認容性の無機及び有機の酸及び塩基のそれが特に挙げられる。これらの好適なものは、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸のような酸との、一方では、水不溶性の酸付加塩、特に水溶性の酸付加塩であり、その際、前記の酸は塩調製において（一塩基酸又は多塩基酸のどちらが考慮されるかに依存して、そしてどの塩が望ましいかに依存して）等モル量比又はそれとは異なる比で使用される。

他方で、置換によっては塩基との塩も適当である。塩基との塩の例としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、マグネシウム、チタン、アンモニウム、メグルミン又はグアニジニウムの塩であり、その際、この場合にも塩基は塩調製において等モル量比又はそれとは異なる比で使用される。

本発明による化合物の工業的規模での製造の間に、例えばプロセス生成物として得ることができる薬理学的に非認容性の塩は当業者に公知の方法によって薬理学的に認容性の塩に変換される。

専門知識によれば、本発明による化合物並びにそれらの塩は、例えば結晶形で単離された場合に、種々の量の溶剤を含有してよい。従って本発明の範囲内では、本発明による化合物の全ての溶媒和物及び、特に全ての水和物、及びまた本発明による化合物の塩の全ての溶媒和物及び、特に全ての水和物が包含される。本発明による挙げるに値する化合物は、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、−Ｕ−Ａであり、その際、
Ｕは、直接的な結合又はメチレン（−ＣＨ₂−）であり、
Ａは、フェニル、ピリジニル、チオフェニル又はＲ１１及び／又はＲ１１１で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ１１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、フェノキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、モルホリノ又はジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノであり、
Ｒ１１１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
Ｒ２は、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ３又は−Ｓ（Ｏ）₂−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５であり、その際、
Ｒ３は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、フェニル、Ｒ３１及び／又はＲ３１１で置換されたフェニル、フェニル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、−Ｎ（Ｒ３２）Ｒ３３、Ｈａｒ１又はＨａｒ２であり、その際、
Ｒ３１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニル、アミノ、モルホリノ又はモノもしくはジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルアミノであり、
Ｒ３１１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ヒドロキシル又はＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３１１は、一緒になって、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキレンジオキシ基であり、
Ｒ３２は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
Ｒ３３は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであるか、又は
Ｒ３２及びＲ３３は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、Ｒ３４によって置換されていてよく、かつＲ３２及びＲ３３が結合される窒素原子と、場合により窒素、酸素及び硫黄から選択される更なる１個のヘテロ原子とを有する３員ないし７員の単環式の完全飽和の複素環式の環基であり、その際、
Ｒ３４は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
Ｈａｒ１は、Ｒ３５によって置換されていてよく、かつ窒素、酸素及び硫黄から無関係に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員の単環式の芳香族のヘテロアリール基であり、その際、前記Ｈａｒ１基は、親分子基に環炭素原子を介して結合されており、その際、
Ｒ３５は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
Ｈａｒ２は、Ｒ３６によって置換されていてよく、かつ１又は２個の窒素原子を有する６員の単環式の芳香族のヘテロアリール基であり、その際、前記Ｈａｒ２基は、親分子基に環炭素原子を介して結合されており、その際、
Ｒ３６は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、アミノ、モルホリノ又はモノもしくはジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ピリジニル又はピリミジニルであり、
Ｒ５は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであるか、又は
Ｒ４及びＲ５は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環基Ｈｅｔ２又はＨａｒ３を形成し、その際、
Ｈｅｔ２は、Ｒ４１によって置換されていてよく、かつＲ４及びＲ５が結合される窒素原子と、場合により窒素、酸素及び硫黄から選択される更なる１個のヘテロ原子とを有する３員ないし７員の単環式の完全飽和の複素環式の環基であり、その際、
Ｒ４１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
Ｈａｒ３は、Ｒ４２によって置換されていてよく、かつＲ４及びＲ５が結合される窒素原子と、場合により更なる１個の窒素原子とを有する５員の単環式の不飽和の芳香族のヘテロアリール基であり、その際、
Ｒ４２は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルである化合物並びにこれらの化合物の塩である。

本発明による挙げるに値する化合物は、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、−Ｕ−Ａであり、その際、
Ｕは、直接的な結合又はメチレン（−ＣＨ₂−）であり、
Ａは、フェニル、ピリジニル、チオフェニル、ジ−（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ）−フェニル又はＲ１１で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ１１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、フェノキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、モルホリノ又はジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノであり、
Ｒ２は、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ３又は−Ｓ（Ｏ）₂−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５であり、その際、
Ｒ３は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、フェニル、Ｒ３１で置換されたフェニル、フェニル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、−Ｎ（Ｒ３２）Ｒ３３、Ｈａｒ１又はＨａｒ２であり、その際、
Ｒ３１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニル、モルホリノ、モノ−もしくはジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルアミノであり、
Ｒ３２は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
Ｒ３３は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであるか、又は
Ｒ３２及びＲ３３は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、Ｒ３２及びＲ３３が結合される窒素原子と、場合によりＮ（Ｒ３４）、酸素及び硫黄から選択される更なる１個のヘテロ原子とを有する３員ないし７員の単環式の完全飽和の複素環式の環基であり、その際、
Ｒ３４は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
Ｈａｒ１は、Ｎ（Ｒ３５）、酸素及び硫黄から無関係に選択される１又は２個のヘテロ原子を有する５員の単環式の芳香族のヘテロアリール基であり、その際、前記のＨａｒ１基は、親分子基に環炭素原子を介して結合されており、その際、
Ｒ３５は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
Ｈａｒ２は、Ｒ３６によって置換されていてよく、かつピリジニルであり、その際、
Ｒ３６は、モルホリノ又はモノ−もしくはジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ピリジニル又はピリミジニルであり、
Ｒ５は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであるか、又は
Ｒ４及びＲ５は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環基Ｈｅｔ２又はＨａｒ３であり、その際、
Ｈｅｔ２は、Ｒ４１によって置換されていてよく、かつＲ４及びＲ５が結合される窒素原子と、場合によりＮ（Ｒ４１）、酸素及び硫黄から選択される更なる１個のヘテロ原子とを有する３員ないし７員の単環式の完全飽和の複素環式の環基であり、その際、
Ｒ４１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
Ｈａｒ３は、Ｒ４２によって置換されていてよく、かつピロール−１−イル又はイミダゾール−１−イルであり、その際、
Ｒ４２は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルである化合物並びにこれらの化合物の塩である。

本発明によるより挙げるに値する化合物は、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、−Ｕ−Ａであり、その際、
Ｕは、直接的な結合又はメチレン（−ＣＨ₂−）であり、
Ａは、フェニル、ピリジニル、チオフェニル、ジメトキシフェニル又はＲ１１で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ１１は、メチル、ｔ−ブチル、塩素、フッ素、臭素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、メトキシカルボニル、モルホリノ又はジメチルアミノであり、
Ｒ２は、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ３又は−Ｓ（Ｏ）₂−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５であり、その際、
Ｒ３は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｒ３１で置換されたフェニル、フェニル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、−Ｎ（Ｒ３２）Ｒ３３、Ｈａｒ１又はＨａｒ２であり、その際、
Ｒ３１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルアミノであり、
Ｒ３２は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
Ｒ３３は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであるか、又は
Ｒ３２及びＲ３３は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル又は４Ｎ−（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）−ピペラジン−１−イルであり、
Ｈａｒ１は、チオフェニル、オキサゾリル、チアゾリル又は１Ｎ−（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）−イミダゾリルであり、
Ｈａｒ２は、Ｒ３６によって置換されており、かつピリジニルであり、その際、
Ｒ３６は、モルホリン−４−イルであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ピリジニル又はピリミジニルであり、
Ｒ５は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであるか、又は
Ｒ４及びＲ５は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環基Ｈｅｔ２又はＨａｒ３を形成し、その際、
Ｈｅｔ２は、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル又は４Ｎ−（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）−ピペラジン−１−イルであり、
Ｈａｒ３は、ピロール−１−イル又はイミダゾール−１−イルである化合物並びにこれらの化合物の塩である。

本発明による特に挙げるに値する化合物は、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、−Ｕ−Ａであり、その際、
Ｕは、直接的な結合又はメチレン（−ＣＨ₂−）であり、
Ａは、フェニル又はＲ１１で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ１１は、メチル、塩素、フッ素、臭素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、フェノキシ、メトキシカルボニル又はジメチルアミノであり、その際、特に
Ａは、４−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、２−ブロモ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、２−（トリフルオロメチル）−フェニル、３−メトキシ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、３−フルオロ−フェニル又は３−（トリフルオロメチル）−フェニルであり、
Ｒ２は、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ３又は−Ｓ（Ｏ）₂−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５であり、その際、
Ｒ３は、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキル、Ｒ３１で置換されたフェニル、フェニル−Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキル、−Ｎ（Ｒ３２）Ｒ３３、Ｈａｒ１又はＨａｒ２であり、その際、
Ｒ３１は、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキルカルボニル又はＣ₁〜Ｃ₂−アルキルカルボニルアミノであり、
Ｒ３２は、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキルであり、
Ｒ３３は、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキルであるか、又は
Ｒ３２及びＲ３３は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、モルホリン−４−イルであり、
Ｈａｒ１は、チオフェニル又は１Ｎ−メチル−イミダゾリルであり、
Ｈａｒ２は、Ｒ３６によって置換されており、かつピリジニルであり、その際、
Ｒ３６は、モルホリン−４−イルであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキル又はピリミジニルであり、
Ｒ５は、水素又はＣ₁〜Ｃ₂−アルキルであるか、又は
Ｒ４及びＲ５は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環基Ｈｅｔ２を形成し、その際、
Ｈｅｔ２は、モルホリン−４−イルである化合物並びにこれらの化合物の塩である。

本発明による特に挙げるに値する化合物は、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、−Ｕ−Ａであり、その際、
Ｕは、直接的な結合又はメチレン（−ＣＨ₂−）であり、
Ａは、４−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、２−ブロモ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、２−（トリフルオロメチル）−フェニル、３−メトキシ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、３−フルオロ−フェニル又は３−（トリフルオロメチル）−フェニルであり、
Ｒ２は、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ３又は−Ｓ（Ｏ）₂−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５であり、その際、
Ｒ３は、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキル、Ｒ３１で置換されたフェニル、フェニル−Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキル、−Ｎ（Ｒ３２）Ｒ３３、Ｈａｒ１又はＨａｒ２であり、その際、
Ｒ３１は、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキルカルボニル又はＣ₁〜Ｃ₂−アルキルカルボニルアミノであり、
Ｒ３２は、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキルであり、
Ｒ３３は、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキルであるか、又は
Ｒ３２及びＲ３３は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、モルホリン−４−イルであり、
Ｈａｒ１は、チオフェニル又は１Ｎ−メチル−イミダゾリルであり、
Ｈａｒ２は、Ｒ３６によって置換されており、かつピリジニルであり、その際、
Ｒ３６は、モルホリン−４−イルであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキル又はピリミジニルであり、
Ｒ５は、水素又はＣ₁〜Ｃ₂−アルキルであるか、又は
Ｒ４及びＲ５は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環基Ｈｅｔ２を形成し、その際、
Ｈｅｔ２は、モルホリン−４−イルである化合物並びにこれらの化合物の塩である。

本発明による殊に挙げるに値する化合物は、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、−Ｕ−Ａであり、その際、
Ｕは、直接的な結合であり、
Ａは、フェニル又はＲ１１で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ１１は、フッ素、臭素、トリフルオロメチル又はメトキシであり、その際、特に
Ｒ１は、４−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、２−ブロモ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、２−（トリフルオロメチル）−フェニル又は３−（トリフルオロメチル）−フェニルであり、かつ殊に
Ｒ１は、４−メトキシ−フェニル又は２−ブロモ−フェニルであり、
Ｒ２は、フェニル基がトリアゾロフタラジン骨格のアミノ基に結合されている結合位置に対してメタ位又はパラ位で結合されており、かつ−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ３又は−Ｓ（Ｏ）₂−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５であり、その際、
Ｒ３は、メチル、３−（Ｒ３１）−フェニル、４−（Ｒ３１）−フェニル、ベンジル、−Ｎ（Ｒ３２）Ｒ３３、Ｈａｒ１又はＨａｒ２であり、その際、
Ｒ３１は、メトキシ、メチル、アセチル又はアセチルアミノであり、
Ｒ３２は、メチルであり、
Ｒ３３は、メチルであるか、又は
Ｒ３２及びＲ３３は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、モルホリン−４−イルであり、
Ｈａｒ１は、チオフェニル又は１Ｎ−メチル−イミダゾリル、例えばチオフェン−２−イル又は１Ｎ−メチル−イミダゾール−４−イルであり、
Ｈａｒ２は、６−（モルホリン−４−イル）−ピリジニル、例えば６−（モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イルであり、
Ｒ４は、水素であり、かつ
Ｒ５は、水素であるか、又は
Ｒ４は、メチルであり、かつ
Ｒ５は、メチルであるか、又は
Ｒ４は、ピリミジニルであり、かつ
Ｒ５は、水素であるか
のいずれかであるか、又は
Ｒ４及びＲ５は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環基Ｈｅｔ２を形成し、その際、
Ｈｅｔ２は、モルホリン−４−イルである化合物並びにこれらの化合物の塩である。

本発明による特に挙げるに値する化合物は、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、フェニル、４−メトキシ−フェニル、２−ブロモ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、２−ジメチルアミノ−フェニルであり、
Ｒ２は、フェニル基がトリアゾロフタラジン骨格のアミノ基に結合される結合位置に対してメタ位又はパラ位で結合されており、かつ−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ３又は−Ｓ（Ｏ）₂−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５であり、その際、
Ｒ３は、メチル、３−（Ｒ３１）−フェニル、４−（Ｒ３１）−フェニル、ベンジル、−Ｎ（Ｒ３２）Ｒ３３、Ｈａｒ１又はＨａｒ２であり、その際、
Ｒ３１は、メトキシ、メチル、アセチル又はアセチルアミノであり、
Ｒ３２は、メチルであり、
Ｒ３３は、メチルであるか、又は
Ｒ３２及びＲ３３は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、モルホリン−４−イルであり、
Ｈａｒ１は、チオフェン−２−イル又は１Ｎ−メチル−イミダゾール−４−イルであり、
Ｈａｒ２は、６−（モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イルであり、
Ｒ４は、水素であり、かつ
Ｒ５は、水素であるか、又は
Ｒ４は、メチルであり、かつ
Ｒ５は、メチルであるか、又は
Ｒ４は、ピリミジニルであり、かつ
Ｒ５は、水素であるか
のいずれかであるか、又は
Ｒ４及びＲ５は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環基Ｈｅｔ２を形成し、その際、
Ｈｅｔ２は、モルホリン−４−イルである化合物並びにこれらの化合物の塩である。

本発明による特に挙げるに値する化合物は、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、フェニル、４−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、２−ブロモ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、２−（トリフルオロメチル）−フェニル又は２−ジメチルアミノ−フェニルであり、
Ｒ２は、フェニル基がトリアゾロフタラジン骨格のアミノ基に結合される結合位置に対してメタ位又はパラ位で結合されており、かつ−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ３又は−Ｓ（Ｏ）₂−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５であり、その際、
Ｒ３は、メチル、３−（Ｒ３１）−フェニル、４−（Ｒ３１）−フェニル、ベンジル、−Ｎ（Ｒ３２）Ｒ３３、Ｈａｒ１又はＨａｒ２であり、その際、
Ｒ３１は、メトキシ、メチル、アセチル又はアセチルアミノであり、
Ｒ３２は、メチルであり、
Ｒ３３は、メチルであるか、又は
Ｒ３２及びＲ３３は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イルであり、
Ｈａｒ１は、チオフェン−２−イル又は１Ｎ−メチル−イミダゾール−４−イルであり、
Ｈａｒ２は、６−（モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イルであり、
Ｒ４は、水素であり、かつ
Ｒ５は、水素であるか、又は
Ｒ４は、メチルであり、かつ
Ｒ５は、メチルであるか、又は
Ｒ４は、ピリミジニルであり、かつ
Ｒ５は、水素であるか
のいずれかであるか、又は
Ｒ４及びＲ５は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環基Ｈｅｔ２を形成し、その際、
Ｈｅｔ２は、モルホリン−４−イルである化合物並びにこれらの化合物の塩である。

本発明による特に挙げるに値する化合物は、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、４−メトキシ−ベンジルであり、
Ｒ２は、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）₂−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５又はシアノ、テトラゾール−５−イル又はＲ６で置換されたテトラゾール−５−イルであり、その際、
Ｒ３は、−Ｎ（Ｒ３２）Ｒ３３であり、その際、
Ｒ３２は、メチルであり、
Ｒ３３は、メチルであり、
Ｒ４及びＲ５は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環基Ｈｅｔ２を形成し、その際、
Ｈｅｔ２は、ピペリジン−１−イルであり、
Ｒ６は、メチルである化合物並びにこれらの化合物の塩である。

本発明による挙げるに値する化合物は、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、−Ｕ−Ａであり、その際、
Ｕは、直接的な結合又はメチレン（−ＣＨ₂−）であり、
Ａは、フェニル、ピリジニル、チオフェニル又はＲ１１及び／又はＲ１１１で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ１１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、フェノキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、モルホリノ又はジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノであり、
Ｒ１１１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
Ｒ２は、シアノ、テトラゾール−５−イル又はＲ６で置換されたテトラゾール−５−イルであり、その際、
Ｒ６は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はアリール又はアリール−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、その際、
アリールは、フェニル又はＲ６１及び／又はＲ６２で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ６１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ヒドロキシル又はハロゲンであり、
Ｒ６２は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ又はハロゲンである化合物並びにこれらの化合物の塩である。

本発明による挙げるに値する化合物は、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、−Ｕ−Ａであり、その際、
Ｕは、直接的な結合又はメチレン（−ＣＨ₂−）であり、
Ａは、フェニル、ピリジニル、チオフェニル、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ）−フェニル又はＲ１１で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ１１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、フェノキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、モルホリノ又はジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノであり、
Ｒ２は、シアノ、テトラゾール−５−イル又はＲ６で置換されたテトラゾール−５−イルであり、その際、
Ｒ６は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はアリール−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、その際、
アリールは、フェニル又はＲ６１及び／又はＲ６２で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ６１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ヒドロキシル又はハロゲンであり、
Ｒ６２は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ又はハロゲンである化合物並びにこれらの化合物の塩である。

本発明によるより挙げるに値する化合物は、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、−Ｕ−Ａであり、その際、
Ｕは、直接的な結合又はメチレン（−ＣＨ₂−）であり、
Ａは、フェニル、ピリジニル、チオフェニル、ジメトキシフェニル又はＲ１１で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ１１は、メチル、ｔ−ブチル、塩素、フッ素、臭素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、メトキシカルボニル、モルホリノ又はジメチルアミノであり、
Ｒ２は、シアノ、テトラゾール−５−イル又はＲ６で置換されたテトラゾール−５−イルであり、その際、
Ｒ６は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はフェニル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルである化合物並びにこれらの化合物の塩である。

本発明による特に挙げるに値する化合物は、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、−Ｕ−Ａであり、その際、
Ｕは、直接的な結合又はメチレン（−ＣＨ₂−）であり、
Ａは、フェニル又はＲ１１で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ１１は、メチル、塩素、フッ素、臭素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、フェノキシ、メトキシカルボニル又はジメチルアミノであり、その際、特に
Ａは、４−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、２−ブロモ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、２−（トリフルオロメチル）−フェニル、３−メトキシ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、３−フルオロ−フェニル又は３−（トリフルオロメチル）−フェニルであり、
Ｒ２は、シアノ、テトラゾール−５−イル又は２−（Ｒ６）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、その際、
Ｒ６は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はフェニル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルである化合物並びにこれらの化合物の塩である。

請求項１記載の式Ｉの化合物であって、その式中、
Ｒ１は、４−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、２−ブロモ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、２−（トリフルオロメチル）−フェニル、３−メトキシ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、３−フルオロ−フェニル又は３−（トリフルオロメチル）−フェニルであり、
Ｒ２は、シアノ、テトラゾール−５−イル又は２−（Ｒ６）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、その際、
Ｒ６は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はフェニル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルである化合物並びにこれらの化合物の塩。

本発明によるより特に挙げるに値する化合物は、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、−Ｕ−Ａであり、その際、
Ｕは、直接的な結合であり、
Ａは、フェニル又はＲ１１で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ１１は、フッ素、臭素、トリフルオロメチル又はメトキシであり、その際、特に
Ａは、４−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシフェニル、２−ブロモ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、２−（トリフルオロメチル）−フェニル又は３−（トリフルオロメチル）−フェニルであり、かつ殊に
Ｒ１は、４−メトキシ−フェニル又は２−ブロモ−フェニルであり、
Ｒ２は、シアノ、テトラゾール−５−イル又は２−（Ｒ６）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、その際、
Ｒ６は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルである化合物並びにこれらの化合物の塩である。

請求項１記載の式Ｉの化合物であって、その式中、
Ｒ１は、４−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、２−ブロモ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、２−（トリフルオロメチル）−フェニル又は３−（トリフルオロメチル）−フェニルであり、
Ｒ２は、シアノ、テトラゾール−５−イル又は２−（Ｒ６）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、その際、
Ｒ６は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルである化合物並びにこれらの化合物の塩。

本発明による化合物において特に関心が持たれるのは、本発明の範囲内で、以下の実施態様の１つ又は可能であれば、それより多くにより包含される式Iの化合物である：
本発明による化合物の特定の一実施態様（実施態様１）は、式Ｉで示され、その式中、Ｕが直接的な結合であり、かつＡがフェニル又はＲ１１で置換されたフェニルである化合物を指す。本発明による化合物の特定のもう一つの実施態様（実施態様２）は、式Ｉで示され、その式中、Ｕが直接的な結合であり、かつＡがピリジニル又はチオフェニル、例えばピリジン−４−イルである化合物を指す。

本発明による化合物の特定のもう一つの実施態様（実施態様３）は、式Ｉで示され、その式中、Ｕがメチレンであり、かつＡがフェニル又はＲ１１で置換されたフェニルである化合物を指す。

本発明による化合物の特定のもう一つの実施態様（実施態様４）は、式Ｉで示され、その式中、Ｕがメチレンであり、かつＡがピリジニル又はチオフェニル、例えばチオフェン−２−イルである化合物を指す。

本発明による化合物の特定のもう一つの実施態様（実施態様５）は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ２が−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ３である化合物を指す。

本発明による化合物の特定のもう一つの実施態様（実施態様６）は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ２が−Ｓ（Ｏ）₂−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５である化合物を指す。

本発明による化合物の特定のもう一つの実施態様（実施態様６ａ）は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ２が２−（Ｒ６）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルである化合物を指す。

本発明による化合物の特定のもう一つの実施態様（実施態様６ｂ）は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ２がテトラゾール−５−イル、例えば１Ｈ−テトラゾール−５−イル又は２Ｈ−テトラゾール−５−イル又はそれらの混合物である化合物を指す。

本発明による化合物の特定のもう一つの実施態様（実施態様６ｃ）は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ２が２−（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、例えば２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルである化合物を指す。

本発明による化合物の特定のもう一つの実施態様（実施態様７）は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１が（４−メトキシ−フェニル）−メチル又は４−メトキシ−フェニルである化合物を指す。

本発明による化合物の特定のもう一つの実施態様（実施態様８）は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１が４−メトキシ−フェニルである化合物を指す。

本発明による化合物の特定のもう一つの実施態様（実施態様９）は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１が（４−メトキシ−フェニル）−メチル、２−ヒドロキシ−フェニル、フェニル、３−メトキシカルボニル−フェニル又は４−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、２−ブロモ−フェニル、２−フルオロ−フェニル又は２−（トリフルオロメチル）−フェニル又は２−クロロ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、２−メチル−フェニルである化合物を指す。

本発明による化合物の特定のもう一つの実施態様（実施態様１０）は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１が４−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、２−ブロモ−フェニル、２−フルオロ−フェニル又は２−（トリフルオロメチル）−フェニルである化合物を指す。

本発明による化合物の特定のもう一つの実施態様（実施態様１１）は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１が２−ブロモ−フェニルである化合物を指す。

本発明による特定のもう一つの実施態様（実施態様１２）は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ２が−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ３であり、その際、Ｒ３が−Ｎ（Ｒ３２）Ｒ３３であり、その際、Ｒ３２がＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、例えばメチルであり、Ｒ３３がＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、例えばメチルであり、特にＲ３がジメチルアミノである化合物を指す。

本発明による特定のもう一つの実施態様（実施態様１３）は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ２が、フェニル環がトリアゾロフタラジン骨格のアミノ基に結合されている結合位置に対してメタ位で結合されている化合物を指す。

本発明による特定のもう一つの実施態様（実施態様１４）は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ２が、フェニル環がトリアゾロフタラジン骨格のアミノ基に結合されている結合位置に対してパラ位で結合されている化合物を指す。

本発明による化合物の特定の一群（実施態様１５）は、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、４−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、２−ブロモ−フェニル、２−フルオロ−フェニル又は２−（トリフルオロメチル）−フェニルであり、
Ｒ２は、フェニル環がトリアゾロフタラジン骨格のアミノ基に結合されている結合位置に対してパラ位又は、特にメタ位で結合されており、かつ−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ３であり、その際、
Ｒ３は、−Ｎ（Ｒ３２）Ｒ３３であり、その際、
Ｒ３２は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、例えばメチルであり、
Ｒ３３は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、例えばメチルである化合物を指す。

本発明による化合物の特定の一群（実施態様１６）は、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、４−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、２−ブロモ−フェニル、２−フルオロ−フェニル又は２−（トリフルオロメチル）−フェニルであり、
Ｒ２は、フェニル環がトリアゾロフタラジン骨格のアミノ基に結合されている結合位置に対してパラ位又は、特にメタ位で結合されており、かつテトラゾール−５−イル又は２−（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、例えば２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルである化合物を指す。

本発明による化合物は、例えば以下のようにして、かつ以下に特記される反応工程に従って、又は特に以下の実施例に例として記載されるようにして、又はそれと同様にもしくは類似に当業者に公知の製造手法又は合成ストラテジーに従って製造することができる。

以下の反応式１に示されるように、式Ｉで示される化合物であって、その式中、Ｒ１及びＲ２がそれらが構成される求核置換反応の条件に適した前記の意味を有する化合物、例えば式Ｉで示され、その式中、Ｒ１がメトキシであり、かつＲ２が−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ４）Ｒ５であるスルホンアミド又は、例えば特に式Ｉで示され、その式中、Ｒ１がメトキシであり、かつＲ２がシアノである化合物は、式ＩＩで示され、その式中、Ｘが好適な離脱基、特に塩素である相応の化合物から、式ＩＩＩの相応のアニリン誘導体との反応によって得ることができる。

前記の求核置換反応は、以下の実施例に記載されるように又は当業者に公知のように実施することができ；従って、反応物の反応性に依存して、該反応は、それらの反応相手を溶剤を用いずに一緒に溶解させるか又はそれらの反応相手を好適な溶剤、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、好適な塩基、例えば水素化ナトリウム又は炭酸カリウムの存在下で、反応を進行可能にする温度（この温度は、例えば反応物、周囲温度、高められた温度又は使用される溶剤の還流温度に応じて、又は好適な条件下で、それを上回ってよい）で、場合によりマイクロ波照射下で実施することができる。式ＩＩＩの化合物は公知であるか、市販されているか、又は公知のように得ることができる。

式ＩＩの化合物は、ここで後に記載されるようにして得ることができる。

反応式１

以下に示される式Ｉ′で示され、その式中、Ｒ１及びＲ２が前記の意味、殊に前記の反応式１で示された合成戦略によって到達できない意味を有するイソスルホンアミドは、以下の反応式２に示されるように、式Ｉａで示され、その式中、Ｒ１が前記の意味を有し、かつＲがアミノ（−ＮＨ₂）である化合物を、式Ｒ３−Ｓ（Ｏ）₂Ｙで示され、その式中、Ｙが好適な離脱基、特に塩素である化合物（例えば塩化スルホニル又は塩化スルファモイル）により、当業者に自体慣用の条件下でスルホニル化又はスルファモイル化することによって得ることができる。

反応式２

式Ｒ３−Ｓ（Ｏ）₂Ｙの化合物は公知であるか、又は公知のようにして得ることができる。

式Ｉａの化合物は、反応式１に示され、かつ前記のようにしてフェニレンジアミンを用いることによって直接的に得ることができるか、又はこれらの化合物は、式Ｉａで示され、その式中、Ｒ１が前記の意味を有し、かつＲがニトロである化合物のニトロ基を、好適な還元剤、例えば二塩化スズを用いて還元することによって得ることができる。式Ｉａで示され、その式中、Ｒ１が前記の意味を有し、かつＲ２がニトロである化合物は、反応式１に従って前記のようにして得ることができる。

式Ｉで示され、その式中、Ｒ１が前記の意味を有し、かつＲ２がテトラゾリル基である化合物は、以下の反応式２に示されるように、式Ｉａで示され、その式中、Ｒ１が前記の意味を有する化合物を、有機の又は、特に無機の式ＭＮ₃で示され、その式中、Ｍが好適な金属カチオン、例えばナトリウムであるアジドにより、当業者に自体慣用の条件下で又は以下の実施例に記載されるようにして［３＋２］環付加反応させることによって得ることができる。

反応式３

式Ｉで示され、その式中、Ｒ１が前記の意味を有し、かつＲ２がＲ６で置換されたテトラゾール−５−イルであり、その際、Ｒ６がアリール以外である化合物は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ２が非置換のテトラゾール−５−イルである相応の化合物を、式Ｒ６−Ｙで示され、その式中、Ｙが好適な離脱基、例えばヨウ素又は臭素である相応の化合物により、好適な有機もしくは無機の塩基、例えば炭酸カリウムの存在下でＮ−アルキル化することによって得ることができる。前記のテトラゾール−５−イル基のＮ−アルキル化は、当業者に自体慣用のようにして、例えば相転移条件下で、好適な溶剤、例えばアセトン中で又は以下の実施例に記載されるようにして実施することができる。前記の反応条件下で、２−（Ｒ６）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル異性体は、１−（Ｒ６）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル異性体と比較して優勢的に得られる。

式Ｉで示され、その式中、Ｒ１が前記の意味を有し、かつＲ２がＲ６で置換されたテトラゾール−５−イルであり、その際、Ｒ６がアリールである化合物は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ２が非置換のテトラゾール−５−イルである相応の化合物のＮ−アリール化によって、例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ４３（２００２）６２２１−６２２３に記載されるようにして、式アリール−Ｉ⁺−アリールの相応のジアリールヨードニウム塩を用いたパラジウム及び銅を触媒とするＮ−アリール化によって得ることができる。

式ＩＩの出発化合物は、反応式４に示されるようにして又は以下の実施例に明記されるようにして得ることができるか、又はこれらの化合物は、例えばＲ．Ｗ．Ｃａｒｌｉｎｇｅｔａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．４７，Ｎｏ．７，１８０７−１８２２（２００４）から当該技術分野で公知であるか、又はこれらの化合物は、公知の手順に従って又は当該技術分野に記載される化合物と同様にもしくは類似にして製造することができる。

反応式４

式ＩＩで示され、その式中、Ｒ１が前記の意味を有し、かつＸが好適な離脱基、特に塩素である化合物は、式ＩＶの相応の化合物から、一段階で、式Ｒ１−Ｃ（Ｏ）Ｚで示され、その式中、Ｚが好適な離脱基、例えば塩素である相応の化合物による環化反応によって、又は、二段階で、式ＩＩＩで示される単離可能な中間体であって、式ＩＶの化合物のアシル化によって得ることができ、かつ縮合反応によって式ＩＩの所望の化合物へと更に反応させることができる中間体を介して、それらのいずれかで得ることができる。前記反応は、以下の実施例に記載されるようにして、又は当業者に公知の条件下で、又はそれに類似の当該技術分野で公知の反応と同様にして実施することができる。このように、前記の一工程の環化反応は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．３１，１９８８，ｐ．１１１５に記載されるのと同様にして、好適な溶剤、例えばトルエン、ピリジン又はジオキサン中で、好適な塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下に、高められた温度又は使用される溶剤の還流温度で実施することができる。

式ＩＶの化合物は、式Ｖで示され、その式中、Ｘ及びＸ′が同じであってよく、かつ好適な離脱基である、特にＸ及びＸ′が両者とも塩素である化合物及びヒドラジンの求核置換によって得ることができる。

式Ｒ１−Ｃ（Ｏ）Ｚの化合物及び式Ｖの化合物は、公知であるか又は公知のようにして得ることができる。

場合により式Ｉの化合物をその塩に変換できるか、又は場合により式Ｉの化合物の塩を遊離の化合物に変換することができる。更に当業者には、多数の反応中心が出発化合物又は中間体化合物に存在する場合には、１つ以上の反応中心を反応が所望の反応中心だけで行われるように保護基で封鎖する必要があることもあることは知られている。多数の証明された保護基の使用のための詳細な記載は、例えば"ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ"、Ｔ．ＧｒｅｅｎｅａｎｄＰ．Ｗｕｔｓ著（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ & Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９９，３ｒｄＥｄ）又は"ＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｓ（ＴｈｉｅｍｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎｓＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙＳｅｒｉｅｓＮＧｒｏｕｐ）"、Ｐ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ著（ＴｈｉｅｍｅＭｅｄｉｃａｌＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，２０００）で述べられている。

本発明による式Ｉの物質は、自体公知の方法で、例えば減圧下で溶剤を留去し、そして得られた残留物を適当な溶剤から再結晶させるか、又は慣用の精製法の１つ、例えば適当な担体材料上でのカラムクロマトグラフィーを実施することによって単離及び精製される。

塩は、遊離の化合物を所望の酸又は塩基を含有する適当な溶剤（例えばケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトン、エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン、塩素化炭化水素、塩化メチレン又はクロロホルム又は低分子量の脂肪族アルコール、例えばエタノール又はイソプロパノール）中に、又は所望の酸又は塩基がその後に添加される溶剤中に溶解させることによって得られる。塩は、付加塩のための非溶剤を用いる濾過、再沈殿、沈殿又は溶剤の蒸発によって得られる。得られた塩を、遊離の化合物に変換してよく、該化合物はまたアルカリ性化又は酸性化によって塩に変換してもよい。前記のように、薬理学的に非認容性の塩を薬理学的に認容性の塩に変換できる。

適宜、本発明に挙げられる転化は、当業者に自体公知の方法と類似して又は同様にして実施することができる。

当業者はその知識に基づいて、本発明の明細書中に示され記載されたこれらの合成経路に基づいて、式Ｉの化合物に関して他の可能な合成経路をどのように見いだすかを知っている。全てのこれらの他の可能な合成経路もまた本発明を構成する部分である。

本発明を詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらの記載される特性又は実施態様のみに制限されるものではない。当業者に明らかなように、記載される本発明に対する改変、類推、変更、誘導、対応及び適合はこの分野で知られる知識及び／又は、特に本発明の開示（例えば明示、暗示又は本来の開示）に基づき、付随する特許請求の範囲の範囲によって定義される本発明の主旨及び範囲から逸脱することなくなされてよい。

以下の実施例は本発明を更に説明するものであり、それを制限するものではない。同様に製造方法が明記されていない他の式Ｉの化合物は、同様又は類似に又は当業者に公知の方法で慣用の処理技術を用いて製造できる。

以下の実施例に挙げられる本発明による式Ｉの化合物並びにそれらの塩は、本発明の有利な対象である。

実施例において、ＭＳは、質量スペクトルを表し、ｃａｌｃ．は計算値を表し、ｆｏｕｎｄは、実測値を表し、かつ他の略語は、当業者に自体慣用の意味を有する。

実施例
最終化合物：
Ｎ−［３−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−ベンゼン−１，４−ジアミン（化合物Ａ１）及び好適な当該技術分野で公知の塩化スルホニル又は塩化スルファモイルから出発して、以下の化合物１〜８は、化合物１３に記載されるのと同様にして得ることができる。

１．チオフェン−２−スルホン酸｛４−［３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルアミノ］−フェニル｝−アミド
融点：３５１〜３５３℃

２．１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛４−［３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルアミノ］−フェニル｝−アミド
融点：３４６〜３４８℃

３．Ｎ−｛４−［３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルアミノ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
融点：３１８〜３２０℃

４．Ｎ−｛４−［３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルアミノ］−フェニル｝−１−フェニル−メタンスルホンアミド
融点：３０４〜３０６℃

５．３−メトキシ−Ｎ−｛４−［３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルアミノ］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド
融点：２９０℃

６．モルホリン−４−スルホン酸｛４−［３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルアミノ］−フェニル｝−アミド
融点２６６〜２７０℃

７．［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−フェニル］−［３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−アミン
融点：２７６〜２７８℃

８．Ｎ−｛４−［３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルアミノ］−フェニル｝−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド

Ｎ−［３−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−ベンゼン−１，３−ジアミン（化合物Ａ２）及び好適な当該技術分野で公知の塩化スルホニル又は塩化スルファモイルから出発して、以下の化合物９〜１９は、化合物１３に記載されるのと同様にして得ることができる。

９．Ｎ−｛３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルアミノ］−フェニル｝−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド
融点：３３６〜３４６℃（分解）

１０．４−メトキシ−Ｎ−｛３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルアミノ］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド
融点：３２８〜３３１℃（分解）

１１．１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルアミノ］−フェニル｝−アミド
融点：１８４〜１８７℃

１２．４−アセチル−Ｎ−｛３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルアミノ］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド
融点：３５２〜３５４℃

１３．［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−フェニル］−［３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−アミン
Ｎ−［３−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−ベンゼン−１，３−ジアミン（化合物Ａ２）（１．９０ｇ）及びＤＭＡＰ（３０４ｍｇ）を、無水ピリジンと無水アセトニトリルと無水ジクロロメタンとの３：１：１混合物（１００ｍＬ）中に入れた懸濁液に、塩化ジメチルスルファモイル（２．６７ｍＬ）を添加する。該混合物を室温で３日間撹拌し、そして濾過する。濾液を真空中で濃縮し、そしてその残留物にＮａＨＣＯ₃の非飽和溶液（２５０ｍＬ）を添加する。該懸濁液を濾過し、そして固体を最少量のＭｅＯＨ及びＡｃＯＥｔで洗浄する。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ、９８：２）により精製することで、１．４３ｇの表題化合物が白色粉末として得られる。

融点：２５４〜２５７℃
１４．３−メトキシ−Ｎ−｛３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルアミノ］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド
融点：３２８〜３３２℃

１５．Ｎ−｛３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルアミノ］−フェニル｝−１−フェニル−メタンスルホンアミド
融点：２８９〜２９２℃

１６．６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホン酸｛３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルアミノ］−フェニル｝−アミド
融点：３２３〜３２９℃

１７．チオフェン−２−スルホン酸｛３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルアミノ］−フェニル｝−アミド
融点：３２７〜３３１℃

１８．Ｎ−（４−｛３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルアミノ］−フェニルスルファモイル｝−フェニル）−アセトアミド
融点：３２８〜３３１℃

１９．Ｎ−｛３−［３−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルアミノ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
融点：３０４．９℃

６−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン（化合物Ｂ１）及び好適な当該技術分野で公知のアニリン誘導体から出発して、以下の化合物２０〜２５は、化合物Ａ１について記載した手順の１つと同様にして得ることができる。

２０．４−［３−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド

２１．４−［３−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルアミノ］−Ｎ−ピリミジン−２−イル−ベンゼンスルホンアミド
融点：＞３５０℃

２２．［３−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−［４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−アミン
融点：３３０℃

２３．３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド
融点：３４２〜３４９℃

２４．３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
融点：２２０〜２２７℃

２５．［３−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−［３−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−アミン
融点：２６５．４℃

化合物Ａ９、Ａ１４及びＡ１５から選択される好適なジアミン及び当該技術分野で公知の塩化スルファモイルから出発して、以下の化合物２６〜２８は、化合物１３について記載したのと同様にして得ることができる。

２６．［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−フェニル］−［３−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−アミン
融点：２３５〜２３９℃

２７．［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−フェニル］−［３−（２−ブロモ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−アミン
融点：２３６〜２３８℃

２８．［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−フェニル］−［３−（４−ブロモ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−アミン
融点：２９０〜２９３℃

化合物２０〜２５と同様に、６−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン（化合物Ｂ１）及び好適な当該技術分野で公知のアニリン誘導体から出発して、以下の化合物２９及び３０は、化合物Ａ１について記載した手順の１つと同様にして得ることができる。

２９．［３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−［３−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−アミン
融点：２９２〜２９５℃

３０．［３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−［３−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−アミン
融点：２７５〜２８０℃

化合物Ａ８、Ａ７、Ａ１０及びＡ２から選択される好適なジアミン及び当該技術分野で公知の塩化スルファモイルから出発して、以下の化合物３１〜３４は、化合物１３について記載したのと同様にして得ることができる。

３１．［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−フェニル］−［３−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−アミン
融点：２５２〜２５６℃

３２．［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−フェニル］−［３−（２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−アミン
融点：２２９〜２３３℃

３３．［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−フェニル］−［３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−アミン
融点：２５１〜２５４℃

３４．モルホリン−４−スルホン酸｛３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルアミノ］−フェニル｝−アミド
融点：２６４℃（分解）

６−クロロ−３−（４−メトキシベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン（化合物Ｃ１０）及び好適な当該技術分野で公知のアニリン誘導体から出発して、以下の化合物３５は、化合物Ａ１について記載した手順の１つによって化合物２０〜２５と同様にして得ることができる。

３５．［３−（４−メトキシ−ベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−［４−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−アミン

６−クロロ−３−（４−メトキシベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン（化合物Ｃ１０）及びｍ−フェニレン−ジアミンから出発して、化合物３６は、化合物Ａ１について記載した手順の１つと同様にして得ることができる。

３６．Ｎ−［３−（４−メトキシベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−ベンゼン−１，３−ジアミン
Ｎ−［３−（４−メトキシベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−ベンゼン−１，３−ジアミン（化合物３６）及び好適な当該技術分野で公知の塩化スルホニル又は塩化スルファモイルから出発して、以下の化合物３７及び３８は、化合物１３に記載されるのと同様にして得ることができる。

３７．［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−フェニル］−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−アミン

３８．Ｎ−｛３−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルアミノ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド

更に、最終化合物Ｔ１〜Ｔ９は、以下のようにして合成される：
Ｔ１．３−［３−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルアミノ］−ベンゾニトリル
その表題化合物は、実施例Ｔ２について記載したのと同様にして得ることができる。

Ｔ２．４−［３−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルアミノ］−ベンゾニトリル
２９５ｍｇの４−アミノ−ベンゾニトリル及び６ｍｇの水素化ナトリウム（６０％）を、２．５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、１００ｍｇの６−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン（化合物Ｂ１）で、周囲温度で処理する。１０分後に、該反応混合物を水に添加し、その沈殿物を吸引濾過し、そして該固体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で再結晶化させることで、１０７ｍｇの表題化合物が得られる。

融点：３１４℃

Ｔ３．［３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミン
３−［３−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルアミノ］ベンゾニトリル（化合物Ｔ１）（５．０ｇ、１２．７ミリモル）をＮ−メチルピロリジノン（８０ｍＬ）中に入れた懸濁液に、ナトリウムアジド（２．９０ｇ、４４．６ミリモル）及びトリエチルアミン塩酸塩（６．１４ｇ、４４．６ミリモル）を添加する。該混合物を１００℃で２日間撹拌する。冷却した後に、その反応混合物に水（４００ｍＬ）を添加し、そして得られた沈殿物を濾過する。その固体を、連続的にＭｅＯＨ、ＡｃＯＥｔ、ＮＨ₄Ｃｌ、そして水で洗浄する。

残留物を、トルエンを用いて共沸的に乾燥させることで、２．９７ｇ（５４％）の表題化合物が淡褐色の固体として得られる。

融点：３０５〜３０８℃

Ｔ４．［３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミン
化合物Ｔ２から出発して、表題化合物は、実施例３に記載されるのと同様にして得ることができる。

融点：２８１〜２８４℃
Ｔ５．［３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−［３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミン
［３−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］アミン（化合物Ｔ３）（１１１ｍｇ、０．２５ミリモル）を、ＤＭＦ／アセトンの１：１混合物（８ｍＬ）中に入れた懸濁液に、ヨウ化メチル（７９μｇ、１．２５ミリモル）及びＫ₂ＣＯ₃（５３ｍｇ、０．３７ミリモル）を添加する。該混合物を、室温で一晩撹拌する。該反応混合物を濃縮させ、そして水を添加する。得られた沈殿物を濾過し、そしてメタノールで洗浄することで、２３ｍｇの表題化合物が白色粉末として得られる。

融点：２５６〜２５９℃

Ｔ６．［３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−［４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミン
化合物Ｔ４から出発して、表題化合物は、実施例Ｔ５に記載されるのと同様にして得ることができる。精製は、ＣＨ₂Ｃｌ₂／メタノールを溶出剤として用いたフラッシュクロマトグラフィーによって得ることができる。

融点：２８９〜２９３℃

Ｔ７．３−［３−（４−メトキシベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルアミノ］−ベンゾニトリル
Ｃ１０及び３−アミノベンゾニトリルから出発して、表題化合物は、実施例Ｔ２に記載されるのと同様にして黄褐色の固体として得ることができる。

Ｔ８．［３−（４−メトキシ−ベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミン
化合物Ｔ７から出発して、表題化合物は、実施例Ｔ３に記載されるのと同様にして得ることができる。

融点：２９２〜２９３℃

Ｔ９．［３−（４−メトキシ−ベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−［３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミン
化合物Ｔ８から出発して、表題化合物は、実施例Ｔ５に記載されるのと同様にして得ることができる。

出発化合物
融点：２６２〜２６４℃

Ａ１．Ｎ−［３−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−ベンゼン−１，４−ジアミン
１．０ｇの６−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン（化合物Ｂ１）及び２．７ｇのｐ−フェニレン−ジアミンを、１７０℃で５時間撹拌する。該反応混合物を、６ｍｌのエタノールで希釈し、そして沈殿物を吸引濾過する。該固体を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから再結晶化させて、１．０４ｇの表題化合物（融点：２９５℃）が得られる。

選択的な反応手順Ｉ：
１００ｍｇの６−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン（化合物Ｂ１）、１〜３ミリモルの好適なアニリン誘導体及び３０ｍｇの炭酸カリウムを、２．５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、１４０℃で４時間又は２００℃で１０分間、マイクロ波照射下に撹拌する。該反応混合物を、ジクロロメタン／水又は水酸化ナトリウム溶液で希釈し、その沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄し、そしてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから再結晶化させる。

選択的な反応手順ＩＩ：
２．５ミリモルの好適なアニリン誘導体及び２．５ミリモルの水素化ナトリウム（６０％）を、２．５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、１００ｍｇの６−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン（化合物Ｂ１）で、周囲温度で処理する。１０分後に、該反応混合物を水に添加し、その沈殿物を吸引濾過し、そして該固体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で再結晶化させる。

選択的な後処理手順：
その生成物をカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルを介して精製する。

Ａ２．Ｎ−［３−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−ベンゼン−１，３−ジアミン
６−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン（化合物Ｂ１）及びｍ−フェニレン−ジアミンから出発して、表題化合物は、化合物Ａ１について記載した手順の１つと同様にして得ることができる。

融点：２９５℃

Ｂ２〜Ｂ９から選択される好適な出発化合物から出発して、以下の化合物Ａ３〜Ａ１０は、化合物Ａ１１について記載したのと同様の還元反応によって得ることができ、又は選択的に、好適な出発化合物Ｃ７又はＣ８及び好適なフェニレンジアミンから出発して、以下の化合物Ａ３〜Ａ１１は、化合物Ａ１について記載したのと同様にして得ることができる。

Ａ３．Ｎ−［３−（２−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−ベンゼン−１，４−ジアミン
融点：１５０〜１５４℃

Ａ４．Ｎ−［３−（２−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−ベンゼン−１，４−ジアミン
Ａ５．Ｎ−［３−（２−ブロモフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−ベンゼン−１，４−ジアミン
融点：２００〜２１０℃

Ａ６．Ｎ−［３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−ベンゼン−１，４−ジアミン
融点：１６０〜１７０℃

Ａ７．Ｎ−［３−（２−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−ベンゼン−１，３−ジアミン
融点：１３０〜１３５℃

Ａ８．Ｎ−［３−（２−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−ベンゼン−１，３−ジアミン
Ａ９．Ｎ−［３−（２−ブロモフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−ベンゼン−１，３−ジアミン
融点：１３７〜１４２℃

Ａ１０．Ｎ−［３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−ベンゼン−１，３−ジアミン
Ａ１１．Ｎ−［３−（２−メチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−ベンゼン−１，３−ジアミン
（３−ニトロ−フェニル）−（３−ｏ−トリル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］−フタラジン−６−イル）−アミン（化合物Ｂ１０）（２６３ｍｇ、０．６６ミリモル）を氷酢酸と３７％塩酸との２：１混合物（１８ｍｌ）中に入れた懸濁液に、塩化スズ二水和物（４５０ｍｇ、１．９９ミリモル）を添加する。該混合物を９０℃で２日間撹拌する。冷却した後に、その沈殿物を濾過し、そして濾液を濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ、９５：５）によって精製することで、２０５ｍｇのオフホワイト色の固体が得られ、それをイソプロパノールと石油エーテルとの１：１混合物で磨りつぶすことで、７７ｍｇの表題化合物がオフホワイト色の針状物として得られる。

Ｂ１１〜Ｂ１４から選択される好適な出発化合物から出発して、以下の化合物Ａ１２〜Ａ１５は、化合物Ａ１１について記載したのと同様の還元反応によって得ることができ、又は選択的に、好適な出発化合物Ｃ２〜Ｃ６及び好適なフェニレンジアミンから出発して、以下の化合物Ａ１２〜Ａ１５は、化合物Ａ１について記載したのと同様にして得ることができる。

Ａ１２．Ｎ−［３−（４−ブロモフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−ベンゼン−１，４−ジアミン
Ａ１３．Ｎ−［３−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−ベンゼン−１，４−ジアミン
Ａ１４．Ｎ−［３−（４−ブロモフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−ベンゼン−１，３−ジアミン
融点：３２７〜３３２℃
Ａ１５．Ｎ−［３−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−ベンゼン−１，３−ジアミン
Ｂ１．６−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
６．０ｇの（４−クロロ−フタラジン−１−イル）−ヒドラジン（化合物Ｃ１）を、１６０ｍｌのトルエンと１８ｍｌのトリエチルアミンとの混合物中に６０℃で懸濁し、そして６．０ｇの４−メトキシ−ベンゾイルクロリドを４８ｍｌのトルエン中に溶かした溶液で処理する。該混合物を１１０℃で６時間撹拌し、周囲温度に冷却し、吸引濾過し、そしてトルエンですすぐ。該固体を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから再結晶化させ、沈殿物を水で洗浄し、そして乾燥させることで、５．２ｇの表題化合物（ｍ．ｐ．：１９２〜１９３℃）が得られる。

選択的な後処理手順：
その生成物をカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルを介して精製してよい。

好適な出発化合物Ｃ２〜Ｃ８及び好適なアニリン誘導体から出発して、以下の化合物Ｂ２〜Ｂ１４は、化合物Ａ１について記載した手順の１つと同様にして得ることができる。

Ｂ２．（４−ニトロ−フェニル）−｛３−（２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル｝−アミン
Ｂ３．（４−ニトロ−フェニル）−｛３−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル｝−アミン
Ｂ４．（４−ニトロ−フェニル）−｛３−（２−ブロモ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル｝−アミン
Ｂ５．（４−ニトロ−フェニル）−｛３−（２−オリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル｝−アミン
Ｂ６．（３−ニトロ−フェニル）−｛３−（２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル｝−アミン
Ｂ７．（３−ニトロ−フェニル）−｛３−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル｝−アミン
Ｂ８．（３−ニトロ−フェニル）−｛３−（２−ブロモ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル｝−アミン
Ｂ９．（３−ニトロ−フェニル）−｛３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル｝−アミン
Ｂ１０．（３−ニトロ−フェニル）−（３−ｏ−トリル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル）−アミン
Ｂ１１．（４−ニトロ−フェニル）−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル｝−アミン
Ｂ１２．（４−ニトロ−フェニル）−｛３−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル｝−アミン
Ｂ１３．（３−ニトロ−フェニル）−｛３−（４−ブロモ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル｝−アミン
Ｂ１４．（３−ニトロ−フェニル）−｛３−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル｝−アミン
Ｃ１．（４−クロロ−フタラジン−１−イル）−ヒドラジン
１０ｇの市販のジクロロフタラジンを、９０℃で、５０ｍｌのエタノールと２０ｍｌのヒドラジン水和物との溶液に滴加する。１０分後に、該反応混合物を周囲温度に冷却し、その沈殿物を吸引濾過し、そしてエタノールですすぐことで、８．４ｇの表題化合物が得られる。

（４−クロロ−フタラジン−１−イル）−ヒドラジン（化合物Ｃ１）及び好適な安息香酸誘導体から出発して、以下の化合物Ｃ２〜Ｃ８は、化合物Ｂ１又はＣ９について記載した手順と同様にして得ることができる。化合物Ｃ２〜Ｃ８は、本発明による更なる化合物の製造のための出発化合物として使用することができる。

Ｃ２．６−クロロ−３−（２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
融点：１３６〜１４０℃

Ｃ３．６−クロロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
融点：１８５〜１８８℃

Ｃ４．６−クロロ−３−（２−ブロモ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
融点：１９７〜２００℃

Ｃ５．６−クロロ−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
融点：２２５〜２２８℃

Ｃ６．６−クロロ−３−（２−メチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
融点：１８９〜１９１℃
Ｃ７．６−クロロ−３−（４−ブロモ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
融点：１９１〜１９５℃

Ｃ８．６−クロロ−３−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
融点：１８０〜１８５℃

Ｃ９．６−クロロ−３−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
工程１：
２．５ｇの（４−クロロ−フタラジン−１−イル）−ヒドラジン（化合物Ｃ１）を、２５０ｍｌのトルエン中に懸濁し、そして１．７ｍｌの安息香酸塩化物を５０ｍｌのトルエン中に溶かした溶液で還流温度において処理する。２時間後に、該反応混合物を周囲温度に冷却し、そして吸引濾過する。その濾液を減圧下で濃縮し、そしてその残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから再結晶化させることで、１．２ｇの安息香酸（４−クロロ−２Ｈ−フタラジン−１−イリデン）−ヒドラジドが得られる。

融点：１６２℃

工程２：
２．５ｇの安息香酸（４−クロロ−２Ｈ−フタラジン−１−イリデン）−ヒドラジド及び１ｇのトリエチルアミン塩酸塩を、６０ｍｌのエチレングリコール中に懸濁し、そして１３０℃で３時間撹拌する。該反応混合物を周囲温度に冷却し、そして６００ｍｌの水に添加する。該生成物を、ジクロロメタンで抽出し、その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下に濃縮する。その残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから再結晶化させることで、表題化合物が得られる。

選択的な後処理手順：その生成物をカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルを介して精製してよい。

同様にして、（４−クロロ−フタラジン−１−イル）−ヒドラジン（化合物Ｃ１）及び４−メトキシ−フェニルアセチルクロリドから出発して、以下の化合物Ｃ１０は、化合物Ｂ１又はＣ９について記載したのと同様にして得ることができる。

Ｃ１０．６−クロロ−３−（４−メトキシベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン

産業上利用可能性
本発明による化合物は、工業的利用を可能にする有用な薬理学的特性を有する。選択的環状ＧＭＰ加水分解性ホスホジエステラーゼ、有利には２型のホスホジエステラーゼのインヒビター（ｃＧＭＰ−ＰＤＥインヒビター）として、前記化合物は一方で病理学的に高められた内皮活性及び減退した内皮遮蔽機能の状態、例えば敗血症ショック、血管浮腫又は望ましくない血管新生に関連する疾病のための治療剤として適している。他方で、神経組織においてＰＤＥ２が発現されると、該化合物は神経変性状態にも有用なことがある。更にＰＤＥ２はヒト血小板で発現され、そしてＰＤＥ２阻害剤は血小板機能を抑制することが示された。従って、該化合物は抗血栓剤／血小板凝集阻害剤として使用することができる。更に、ＰＤＥ２は心筋層中に見られるので、該化合物は不整脈に対する保護能力を提供する。

それらのｃＧＭＰ−ＰＤＥ（有利にはＰＤＥ２）阻害特性のため、本発明による化合物はヒト医学及び獣医学において療法剤として使用でき、その際、これらは、例えば以下の疾患の治療及び予防のために使用できる：（１）全ての病理学的に高められた内皮活性／減退した内皮遮蔽機能の状態、例えば多器官不全、特に敗血症ショックにおける急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺炎、種々の器官の急性気道疾患及び慢性気道疾患（鼻炎、気管支炎、気管支喘息、肺気腫、ＣＯＰＤ）、例えば外傷によるか又は卒中発作後の血管性浮腫、末梢性浮腫、脳浮腫；（２）病理学的に高められた血管新生に関連する全ての状態、例えば血管新生に関連する全ての種類の腫瘍（良性又は悪性）及び血管新生に関連する全ての種類の炎症性疾病、例えば関節炎型の疾患（リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症及び他の関節炎状態）、全ての型の乾癬、網膜性盲、気管支喘息、炎症性腸疾患、移植拒絶、同種移植拒絶、アテローム性動脈硬化症；（３）血小板凝集阻害と一緒に高められた内皮活性化を低下させることが望ましい全ての状態、例えば塞栓性疾患及び心筋梗塞を包含する虚血、脳梗塞、一過性虚血発作、狭心症、末梢循環障害、血栓崩壊治療、経皮経管的動脈形成術（ＰＴＡ）、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）及びバイパス手術後の再狭窄の予防；（４）全ての種類の認知障害、特に認知疾患、例えば軽度認知疾患（ＭＣＩ）、アルツハイマー病、レビ小体痴呆、パーキンソン病及び脳血管性痴呆；及び（５）心不整脈及び（６）骨粗鬆症、骨折及び／又は骨欠損、骨内植。

更に本発明は前記の疾患の１つ以上に罹患するヒトを含む哺乳動物の治療のための方法に関する。本方法は、治療学的に有効な、かつ薬理学的に有効かつ認容性の量の本発明による１種以上の化合物を病気の哺乳動物に投与することを特徴とする。

本発明は、更に、ＰＤＥ、特にＰＤＥ２を阻害するための方法において、前記のＰＤＥと効果的な量の本発明による化合物とを接触させることを含む方法に関する。

更に本発明は、ＰＤＥ、特にＰＤＥ２を阻害するための方法において、薬理学的に有効でかつ治療学的に効果的かつ認容される量の本発明による少なくとも１種の化合物を、かかる阻害を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法に関する。

更に本発明は病気、特に前記の病気の治療及び／又は予防における使用のための本発明による化合物に関する。

更に本発明は、ＰＤＥ阻害特性、ＰＤＥ２阻害特性を有する本発明による化合物に関する。

また本発明は、前記の病気の治療及び／又は予防のために使用される医薬品組成物の製造のための、本発明による化合物の使用に関する。

また本発明は、本発明による化合物を、ＰＤＥ、特にＰＤＥ２に関連する疾病の治療及び／又は予防のために使用される医薬組成物の製造のために用いる使用に関する。

更に本発明は、前記の病気の治療及び／又は予防のための、１種以上の本発明による化合物を含有する医薬組成物に関する。

更に本発明は、ＰＤＥ、特にＰＤＥ２阻害活性を有する医薬組成物に関する。

更に、本発明は、包装材料及びその包装材料中に包含される医薬品からなる製品であって、該医薬品は２型の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ２）の作用に拮抗するため、ＰＤＥ２に媒介される疾患の症状の改善のために治療学的に有効であり、かつ該包装材料は、該医薬品がＰＤＥ２に媒介される疾患の予防又は治療のために有用である旨を示すラベル又は添付文書を含み、かつ前記の医薬品が本発明による式Ｉの少なくとも１種の化合物を含有する製品に関する。包装材料、ラベル及び添付文書は、その他の点で、関連の利用性を有する医薬品のための標準的な包装材料、ラベル及び添付文書として一般に考慮されるものに対応又は類似している
本発明による医薬組成物の投与は、この分野で利用できる一般的に許容される任意の様式で実施できる。好適な投与様式の実例は、例えば静脈内、経口、経鼻、非経口、局所、経皮及び直腸内の送達である。静脈内及び経口の送達が好ましい。

該医薬品は、自体公知かつ当業者によく知られた方法によって製造される。医薬組成物としては、本発明による化合物（＝有効化合物）はそれ自体で、又は有利には適当な医薬品助剤及び／又は賦形剤と組み合わせて、例えば錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、カプレット剤、坐剤、パッチ剤（例えばＴＴＳ）、乳剤、懸濁剤、ゲル剤又は液剤の形で使用され、その際、有効化合物の含有率は有利には０．１〜９５％であり、かつ助剤及び／又は賦形剤の適当な選択によって、有効化合物に厳密に適合された、及び／又は作用の所望の開始に厳密に適合された医薬品投与形（例えば遅延放出形又は腸溶形）を達成できる。

当業者はその専門知識により所望の医薬品製剤に適した助剤又は賦形剤に精通している。溶剤、ゲル形成剤、軟膏基材及び他の有効化合物の他に、賦形剤、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、保存剤、溶解剤、着色剤、錯化剤又は侵透促進剤を使用してよい。

呼吸管の疾患の治療のために、本発明による化合物を、有利には吸入によってエーロゾルの形で投与する；固体、液体又は混合組成のエーロゾル粒子は有利には０．５〜１０μｍ、有利には２〜６μｍの直径を有する。

エーロゾルの発生は、例えば圧力駆動のジェット噴霧器又は超音波噴霧器、有利には噴射剤駆動の計量供給エーロゾルによるか、又は吸入カプセルからの微粉化有効化合物の噴射剤不使用の投与によって実施できる。

使用される吸入系に依存して、有効化合物の他に該投与形は付加的に所望の助剤、例えば噴射剤（例えば定量噴霧式エーロゾルの場合にＦｒｉｇｅｎ）、界面活性剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、フレーバー又は増量剤（例えば粉末吸入器の場合にラクトース）又は、適宜更なる有効化合物を含有する。

吸入の目的のために、多くの装置を利用でき、それを用いて最適な粒度を有するエーロゾルを発生させ、かつ患者にできる限り正しい吸入技術を使用して投与できる。アダプタ（スペーサ、エキスパンダ）及び洋ナシ型容器（例えばＮｅｂｕｌａｔｏｒ（登録商標）、Ｖｏｌｕｍａｔｉｃ（登録商標））並びに計量供給エーロゾルのための、特に粉末吸入器の場合に吹き付け噴霧（ｐｕｆｆｅｒｓｐｒａｙ）を放出する自動装置（Ａｕｔｏｈａｌｅｒ（登録商標））を使用する他に、種々の技術的解決策（例えばＤｉｓｋｈａｌｅｒ（登録商標）、Ｒｏｔａｄｉｓｋ（登録商標）、Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ（登録商標）又はＥＰ０５０５３２１号に記載される吸入器）が利用でき、それを用いて有効化合物の最適な投与を達成できる。

皮膚病の治療のためには、本発明による化合物を、特に局所適用のために適当な医薬品組成物の形で適用する。該医薬組成物の製造のために、本発明による化合物（＝有効化合物）を有利には適当な製薬学的賦形剤と混合し、更に加工して適当な医薬品製剤を得る。適当な医薬品製剤は、例えば粉剤、乳剤、懸濁剤、スプレー剤、オイル剤、軟膏剤、脂肪軟膏剤、クリーム剤、ペースト剤、ゲル剤又は液剤である。

本発明による医薬組成物は自体公知の方法によって製造される。有効化合物の投与は、ＰＤＥインヒビターについて慣用のオーダーで行われる。従って皮膚病の治療のための局所適用形（例えば軟膏）は有効化合物を、例えば０．１〜９９％の濃度で含有する。吸入による投与のための用量は慣用に１日あたり０．１〜３ｍｇである。全身治療（経口又は静脈内）の場合の慣用の用量は１日あたり０．０３〜３ｍｇ／ｋｇである。

生物学的調査
ＰＤＥ活性の阻害の測定方法
略語：
ＰＤＥ：ホスホジエステラーゼ、ＰＣＲ：ポリメラーゼ連鎖反応、ＲＴ−ＰＣＲ：逆転写ポリメラーゼ連鎖反応、ｄＮＴＰ：デオキシヌクレオシド三リン酸、ＲＮＡ：リボ核酸、ｃＤＮＡ：相補的デオキシリボ核酸、ｂｐ：塩基対、（ｄＴ）₁₅：ペンタデカチミジル酸、ＯＲＦ：開放読み枠、ＧＢｎｏ：ＧｅｎＢａｎｋデータベースアクセッション番号、ｒＢＶ：組み換えバキュウロウイルス、ｗｔ：野生型、ａａ：アミノ酸、ＵＣＲ：上流保存領域、ＰＡＡ：ポリアクリルアミド
アミノ酸は一文字記号で略す：Ａはアラニン、Ｃはシステイン、Ｄはアスパラギン酸、Ｅはグルタミン酸、Ｆはフェニルアラニン、Ｇはグリシン、Ｈはヒスチジン、Ｉはイソロイシン、Ｋはリジン、Ｌはロイシン、Ｍはメチオニン、Ｎはアスパラギン、Ｐはプロリン、Ｑはグルタミン、Ｒはアルギニン、Ｓはセリン、Ｔはトレオニン、Ｖはバリン、Ｗはトリプトファン、Ｙはチロシン。

組み換えＰＤＥをクローニングするための一般的方法
ＲＮＡは細胞系からＲＮｅａｓｙＭｉｎｉＫｉｔ（キアゲン社製）を用いて精製した。１μｇのＲＮＡを２０μｌの反応物においてＥｘｐａｎｄＲｅｖｅｒｓｅＴｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ（ロシュ社）を用いて５０ｐＭのプライマー（ｄＴ）₁₅及び１ｍＭのｄＮＴＰ（両者ともロシュ社製）により一本鎖ｃＤＮＡに転写させた。後続のＰＣＲ反応のために５μｌのｃＤＮＡをテンプレートとして使用した。ヒトの組織由来のｃＤＮＡは、クロンテック社又はインビトロジェン社から購入した。ＰＣＲ反応のためには１μｌを用いた。

ＰＣＲはＳｔｒａｔａｇｅｎｅ社製のＲｏｂｏｃｙｃｌｅｒ４０又はＭＷＧＰｒｉｍｕｓ９６ｐｌｕｓ型のサーマルサイクラー中で実施した。一般に、ＰＣＲはロシュ社製のＥｘｐａｎｄＬｏｎｄＴｅｍｐｌａｔｅＰＣＲシステムを用いてバッファー３と０．７５ｍＭのＭｇＣｌ₂、０．３μＭの各プライマー、５００μＭのｄＮＴＰ中で実施した。

ＰＣＲ産物は、ＨｉｇｈＰｕｒｅＰＣＲＰｒｏｄｕｃｔＰｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎＫｉｔ（ロシュ社）を用いて精製するか、又はアガロースゲルからキアゲン社製のＱＩＡｑｕｉｃｋＧｅｌＥｘｔｒａｃｔｉｏｎｋｉｔを用いて精製し、そしてそれをインビトロジェン社製のｐＣＲ２．１−ＴＯＰＯベクター中にクローニングした。ＯＲＦを、バキュウロウイルス発現ベクター（トランスファープラスミド）中でサブクローニングした。ｐＣＲ−ＢａｃとｐＶＬというベクターはインビトロジェン社製である。ｐＢａｃＰａｋベクター（ｐＢＰ８又はｐＢＰ９）はクロンテック社製である。制限エンドヌクレアーゼはロシュ社及びＭＢＩＦｅｒｍｅｎｔａｓ社製である。修飾酵素とＴ４ＤＮＡリガーゼはＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＢｉｏｌａｂｓ社製である。ＤＮＡの配列決定は、ＧＡＴＣＧｍｂＨ社（コンスタンツ、ドイツ、ｗｗｗ．ｇａｔｃ．ｄｅ）によって又はＡＬＴＡＮＡＰｈａｒｍａの研究所において、ＡＢＩＰＲＩＳＭ３１０及びＢｉｇｄｙｅｔｅｒｍｉｎａｔｏｒｃｙｃｌｅｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇｖ２ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（アプライドバイオシステムズ社）を用いて行った。配列分析は日立のソフトウェアＤＮＡＳＩＳバージョン２．５又はＶｅｃｔｏｒＮＴＩ７を用いて実施した。必要であれば、インビトロ突然変異誘発を最後にＱｕｉｃｋＣｈａｎｇｅＳｉｔｅ−ＤｉｒｅｃｔｅｄＭｕｔａｇｅｎｅｓｉｓＫｉｔ（ストラタジーン社）で実施した。

ヒトＰＤＥ２Ａ３のクローニング
ＰＤＥ２Ａ３（ＧＢｎｏ：Ｕ６７７３３）を脳由来のｃＤＮＡからＰＣＲを用いて２段階で増幅させた。Ｎ末端断片は、プライマーＣＰ１ＰＤ２ＡＳ（５′−ＧＡＧＧＡＧＴＧＡＴＧＧＧＧＣＡＧＧＣ−３′）及びＰＲ９ＰＤ２ＡＡ（５′−ＧＣＧＡＡＧＴＧＧＧＡＧＡＣＡＧＡＡＡＡＧ−３′）を用いて単離し、Ｃ末端断片はプライマーＰＲ７ＰＤ２ＡＳ（５′−ＧＡＴＣＣＴＧＡＡＣＡＴＣＣＣＴＧＡＣＧ−３′）及びＣＰ３ＰＤ２ＡＡ（５′−ＧＧＧＡＴＣＡＣＴＣＡＧＣＡＴＣＡＡＧＧＣ−３′）を用いて単離した。そのＰＣＲ産物をベクターｐＣＲ２．１−ＴＯＰＯベクター中へクローニングした。Ｎ末端断片をまずＥｃｏＲＩを用いてｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔＩＩＫＳ（−）中にサブクローニングし、その後に、Ｂｓｔ１１０７Ｉ／ＥｃｏＲＶ断片を相応のＣ末端クローンからの相応の制限断片と交換し、完全なＯＲＦを得た。ＰＤＥ２Ａ３のためのＯＲＦをＸｂａＩ及びＫｐｎＩを用いてｐＢＰ８中にサブクローニングした。

組み換えＰＤＥ２の発現
ｒＢＶをＳｆ９昆虫細胞で相同組み換えによって作成した。発現プラスミドを標準的プロトコール（ファーミンジェン社）を使用してＢａｃ−Ｎ−Ｂｌｕｅ（インビトロジェン社）又はＢａｃｕｌｏ−ＧｏｌｄＤＮＡ（ファーミンジェン社）と一緒に同時トランスフェクションさせた。野生型のウイルス不含の組み換えウイルス上清をプラークアッセイ法を用いて選択した。次いで、高力価のウイルス上清を３回増幅することによって製造した。ＰＤＥ２を、血清不含のＳｆ９００培地（ライフテクノロジーズ社）中で１〜１０のＭＯＩ（感染多重度）で２×１０⁶細胞／ｍｌで感染させることによってＳＦ２１細胞中に発現させた。細胞は２８℃で一般に４８時間培養し、次いでこれらを１０００ｇ及び４℃で５〜１０分間かけてペレット化した。スピナーフラスコにおいて、回転速度７５ｒｐｍで細胞を培養した。ＳＦ２１昆虫細胞を約１０⁷細胞／ｍｌの濃度で氷冷（４℃）均質化バッファー（２０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ８．２、以下のものを含有する：１４０ｍＭのＮａＣｌ、３．８ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＭｇＣｌ₂、１ｍＭのβ−メルカプトエタノール、２ｍＭのベンズアミジン、０．４ｍＭのＰｅｆａｂｌｏｃｋ、１０μＭのロイペプチン、１０μＭのペプスタチンＡ、５μＭのトリプシンインヒビター）中で再懸濁させ、そして超音波により破砕させた。均質物を次いで１０００×ｇで１０分間遠心分離し、そして上清を引き続きの使用まで−８０℃で貯蔵した（以下参照）。タンパク質含量をブラッドフォード法（バイオラド社、ミュンヘン）によってスタンダードとしてＢＳＡを用いて測定した。組み換えタンパク質の完全性及びサイズをウェスタンブロットによって分析した。

ＳＰＡ技術による組み換えヒトＰＤＥ２Ａ３阻害の測定
組み換えヒトＰＤＥ２Ａ３の活性を、試験試料によって、アマシャムファルマシアバイオテック社によって提供される、９６ウェルのマイクロタイタープレート（ＭＴＰ）中で実施する改変されたＳＰＡ（シンチレーション近接アッセイ）試験（手順説明書"ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ［３Ｈ］ｃＡＭＰＳＰＡｅｎｚｙｍｅａｓｓａｙ，ｃｏｄｅＴＲＫＱ７０９０"を参照のこと）において阻害する。試験容量は１００μｌであり、これは２０ｍＭのＴｒｉｓバッファー（ｐＨ７．４）、０．１ｍｇのＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）／ｍｌ、５ｍＭのＭｇ²⁺、０．５μＭのｃＡＭＰ（約５００００ｃｐｍの［３Ｈ］ｃＡＭＰを含む）、５μＭのｃＧＭＰ（ＰＤＥ２Ａ３を活性化させるため）、２μｌのそれぞれの物質のＤＭＳＯ中希釈物及び効率的な組み換えＰＤＥ（１０００×ｇ上清、上記参照）を含有し、１５〜２０％のｃＡＭＰが前記の試験条件下に変換されることを保証した。３７℃で５分間プレインキュベートした後に、基質（ｃＡＭＰ）を添加することによって反応を開始させ、そしてアッセイ物を更に１５分間インキュベートし、次いでＳＰＡビーズ（５０μｌ）を添加することによって反応を停止させた。製造元の指示に従って、ＳＰＡビーズを予め水中に再懸濁させ、次いで１：３（ｖ／ｖ）に希釈し、希釈溶液はまた３ｍＭのＩＢＭＸを含有する。これらのビーズが沈殿した後に（＞３０分）、ＭＴＰを市販の測定機器において分析し、ＰＤＥ活性の阻害に関する該化合物の相応のＩＣ₅₀を濃度−効果曲線から線形回帰によって定めた。

ＨＵＶＥＣ単層の巨大分子透過性の阻害評価法
内皮細胞単層の巨大分子透過性の測定手順は、ＬａｎｇｅｌｅｒとＨｉｎｓｂｅｒｇｈ（１９８８）によって記載された方法に変更を加えて従った。ヒト臍静脈内皮細胞を、臍帯から標準的な手法（Ｊａｆｆｅｅｔａｌ．１９７３）に従って単離し、それを内皮細胞基本培地（ＥＢＭ）であって２％ＰＣＳ、０．５ｎｇ／ｍｌのＶＥＧＦ、１０ｎｇ／ｍｌのｂＦＧＦ、５ｎｇ／ｍｌのＥＧＦ、２０ｎｇ／ｍｌのＬｏｎｇＲ３ＩＧＦ−１、０．２μｇ／ｍｌのヒドロコルチゾン、１μｇ／ｍｌアスコルビン酸、２２．５μｇ／ｍｌのヘパリン、５０μｇ／ｍｌのゲンタマイシン、５０ｎｇ／ｍｌのアンフォテリシンＢを補った培地中で培養した（ＰｒｏｍｏｃｅｌｌＧｍｂＨ社（ドイツ・ハイデルベルク在）から購入したＥＧＭ２）。集密に達したら、細胞をトリプシン処理し、そして１０μｇｃｍ^2-1のフィブロネクチン（シグマ社、タウフキルヒェン、ドイツ）で予備被覆された３μｍのポリカーボネートフィルタＴｒａｎｓｗｅｌｌｉｎｓｅｒｔ（ＣｏｓｔａｒＧｍｂＨ社、ボーデンハイム、ドイツ）上に１ウェルあたり７３０００細胞で再度プレーティングした。ＨＵＶＥＣを試験前にＥＧＭ（ウェル上部に１００μｌ、そしてウェル下部に６００μｌ）中で４日間培養し、培地は隔日で変更した。試験当日に、培養培地を、ヒト血清アルブミン１％を有するＭ１９９と交換した。内皮細胞を環状ヌクレオチド修飾剤（選択的ＰＤＥ３阻害剤のモタピゾン、選択的ＰＤＥ４阻害剤のＲＰ７３４０１、ｃＧＭＰ生成剤のＡＮＰ又はＳＮＰ、及びＰＤＥ２阻害剤）と一緒に１５分間プレインキュベートした。次いでＨＵＶＥＣをトロンビン（１Ｕｍｌ^-1）（シグマ社、タウフキルヒェン、ドイツ）により刺激し、そしてセイヨウワサビペルオキシダーゼ（５μｇ／ｍｌ）（シグマ社、タウフキルヒェン、ドイツ）を巨大分子マーカータンパク質として上部ウェルに添加した。１時間のインキュベート時間後に、Ｔｒａｎｓｗｅｌｌを取り出し、そして透過したセイヨウワサビペルオキシダーゼの活性を下部ウェル中でシグマ社（タウフキルヒェン、ドイツ）製の３，３′，５，５′−テトラメチルベンジジン液体基質システムを用いて測定した。

結果
前記のアッセイで測定された代表的なＩＣ₅₀値［−ｌｏｇＩＣ₅₀（モル／ｌ）として測定される］は、以下の表Ａとなり、そこでは化合物の番号は実施例の番号に相当する。

表Ａ
ＰＤＥ２活性の阻害

並行して、本発明による化合物は、巨大分子マーカーとしてのセイヨウワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）についてのトロンビンに誘発されるＨＵＶＥＣ単層の透過性を阻害しうる。従って、ＰＤＥ２阻害剤は、多くの状態、例えば急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）又は重度の肺炎で減退する内皮遮蔽機能を改善することが示唆される。ＰＤＥ２阻害剤の細胞効果の測定系により、ｃＡＭＰについてかなり高いＫｍを示し、ｃＧＭＰによって活性が活性化されるＰＤＥ２の酵素学的特性が観察された。トロンビンに誘発されるＨＲＰ透過性の増大は、ＰＤＥ３（１０μＭのモタピゾン）及びＰＤＥ４（１μＭのＰＲ７３４０１）の完全な阻害によって完全に廃止された。しかしながら、ｃＧＭＰの増大のためのＡＮＰ（１００ｎＭ）又はＳＮＰ（１ｍＭ）の付加的な存在において、ＰＤＥ３及びＰＤＥ４の阻害による透過性の阻害は部分的に逆転した。ＰＤＥ２阻害剤は、１μＭのＲＰ７３４０１、１０μＭのモタピゾン、１００ｎＭのＡＮＰ又は１ｍＭのＳＮＰが存在する場合にトロンビンにより刺激されるＨＲＰ透過性を阻止し、これは生成するｃＧＭＰによりＡＮＰ又はＳＮＰがＰＤＥ２を活性化することを示している。種々の濃度での濃度依存性のＨＲＰ透過性の阻害を、ＰＤＥ２阻害剤の存在及び不在での阻害率と１μＭのＲＰ７３４０１、１０μＭのモタピゾン及び１００ｎＭのＡＮＰの存在下の阻害率とから評価した。ＰＤＥ３及びＰＤＥ４阻害の不在、ＡＮＰ又はＳＮＰの不在において、ＰＤＥ２阻害剤はトロンビンに誘発される巨大分子過剰透過性において殆ど大きな効果を示さなかった。

ＨＵＶＥＣ単層のＳＮＰ又はＡＮＰで誘導される透過性の阻害：
ＨＵＶＥＣ細胞を、３μｍのポリカーボネートフィルタ（Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ）上で、１μＭのＲＰ７３４０１（ＰＤＥ４の遮断のため）及び１０μＭのモタピゾン（ＰＤＥ３の遮断のため）、１ｍＭのＳＮＰ又は１００ｎＭのＡＮＰ及び試験試料と一緒に１５分にわたりプレインキュベートし、次いで１Ｕ／ｍｌのトロンビンで刺激した。ＨＲＰがウェル下部中に通過したことは、６０分後に評価された。ＲＰ７３４０１及びモタピゾンは、トロンビン誘導透過性亢進を完全に遮断し、それはＳＮＰ及びＡＮＰによって部分的に逆転された。

本発明による化合物は、ＳＮＰ又はＡＮＰに誘導される透過性増加を、濃度依存的に阻害しうる。

前記のアッセイで測定された代表的なＩＣ₅₀値［−ｌｏｇＩＣ₅₀（モル／ｌ）として測定される］は、以下の表Ｂとなり、そこでは化合物の番号は実施例の番号に相当する。

表Ｂ
ＳＮＰ又はＡＮＰに誘導される透過性の阻害

Claims

式Ｉ

［式中、
Ｒ１は、−Ｕ−Ａであり、その際、
Ｕは、直接的な結合又はメチレン（−ＣＨ₂−）であり、
Ａは、フェニル、ピリジニル、チオフェニル又はＲ１１及び／又はＲ１１１で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ１１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、フェノキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、モルホリノ又はジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノであり、
Ｒ１１１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
Ｒ２は、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）₂−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５又はシアノ、テトラゾール−５−イル又はＲ６で置換されたテトラゾール−５−イルであり、その際、
Ｒ３は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、フェニル、Ｒ３１及び／又はＲ３１１で置換されたフェニル、フェニル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、−Ｎ（Ｒ３２）Ｒ３３、Ｈａｒ１又はＨａｒ２であり、その際、
Ｒ３１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニル、アミノ、モルホリノ又はモノもしくはジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルアミノであり、
Ｒ３１１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ヒドロキシル又はＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３１１は、一緒になって、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキレンジオキシ基であり、
Ｒ３２は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
Ｒ３３は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであるか、又は
Ｒ３２及びＲ３３は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、Ｒ３４によって置換されていてよく、かつＲ３２及びＲ３３が結合される窒素原子と、場合により窒素、酸素及び硫黄から選択される更なる１個のヘテロ原子とを含む３員ないし７員の単環式の完全飽和の複素環式の環基であり、その際、
Ｒ３４は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
Ｈａｒ１は、Ｒ３５によって置換されていてよく、かつ窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員の単環式の芳香族のヘテロアリール基であり、その際、前記Ｈａｒ１基は、親分子基に環炭素原子を介して結合されており、その際、
Ｒ３５は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
Ｈａｒ２は、Ｒ３６によって置換されていてよく、かつ１又は２個の窒素原子を有する６員の単環式の芳香族のヘテロアリール基であり、その際、前記Ｈａｒ２基は、親分子基に環炭素原子を介して結合されており、その際、
Ｒ３６は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、アミノ、モルホリノ又はモノもしくはジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ピリジニル又はピリミジニルであり、
Ｒ５は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであるか、又は
Ｒ４及びＲ５は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環基Ｈｅｔ２又はＨａｒ３を形成し、その際、
Ｈｅｔ２は、Ｒ４１によって置換されていてよく、かつＲ４及びＲ５が結合される窒素原子と、場合により窒素、酸素及び硫黄から選択される更なる１個のヘテロ原子とを有する３員ないし７員の単環式の完全飽和の複素環式の環基であり、その際、
Ｒ４１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
Ｈａｒ３は、Ｒ４２によって置換されていてよく、かつＲ４及びＲ５が結合される窒素原子と、場合により更なる１個の窒素原子とを含む５員の単環式の不飽和の芳香族のヘテロアリール基であり、その際、
Ｒ４２は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
Ｒ６は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はアリール又はアリール−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、その際、
アリールは、フェニル又はＲ６１及び／又はＲ６２で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ６１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ヒドロキシル又はハロゲンであり、
Ｒ６２は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ又はハロゲンである］で示される化合物並びにこれらの化合物の塩。
式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、−Ｕ−Ａであり、その際、
Ｕは、直接的な結合又はメチレン（−ＣＨ₂−）であり、
Ａは、フェニル、ピリジニル、チオフェニル、ジ−（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ）−フェニル又はＲ１１で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ１１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、フェノキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、モルホリノ又はジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノであり、
Ｒ２は、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ３又は−Ｓ（Ｏ）₂−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５であり、その際、
Ｒ３は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、フェニル、Ｒ３１で置換されたフェニル、フェニル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、−Ｎ（Ｒ３２）Ｒ３３、Ｈａｒ１又はＨａｒ２であり、その際、
Ｒ３１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニル、モルホリノ、モノ−もしくはジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルアミノであり、
Ｒ３２は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
Ｒ３３は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであるか、又は
Ｒ３２及びＲ３３は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、Ｒ３２及びＲ３３が結合される窒素原子と、場合によりＮ（Ｒ３４）、酸素及び硫黄から選択される更なる１個のヘテロ原子とを有する３員ないし７員の単環式の完全飽和の複素環式の環基であり、その際、
Ｒ３４は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
Ｈａｒ１は、Ｎ（Ｒ３５）、酸素及び硫黄から選択される１又は２個のヘテロ原子を有する５員の単環式の芳香族のヘテロアリール基であり、その際、前記のＨａｒ１基は、親分子基に環炭素原子を介して結合されており、その際、
Ｒ３５は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
Ｈａｒ２は、Ｒ３６によって置換されていてよく、かつピリジニルであり、その際、
Ｒ３６は、モルホリノ又はモノ−もしくはジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ピリジニル又はピリミジニルであり、
Ｒ５は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであるか、又は
Ｒ４及びＲ５は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環基Ｈｅｔ２又はＨａｒ３を形成し、その際、
Ｈｅｔ２は、Ｒ４１によって置換されていてよく、かつＲ４及びＲ５が結合される窒素原子と、場合によりＮ（Ｒ４１）、酸素及び硫黄から選択される更なる１個のヘテロ原子とを有する３員ないし７員の単環式の完全飽和の複素環式の環基であり、その際、
Ｒ４１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
Ｈａｒ３は、Ｒ４２によって置換されていてよく、かつピロール−１−イル又はイミダゾール−１−イルであり、その際、Ｒ４２は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルである、
請求項１記載の化合物並びにこれらの化合物の塩。
式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、−Ｕ−Ａであり、その際、
Ｕは、直接的な結合又はメチレン（−ＣＨ₂−）であり、
Ａは、フェニル、ピリジニル、チオフェニル、ジメトキシフェニル又はＲ１１で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ１１は、メチル、ｔ−ブチル、塩素、フッ素、臭素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、メトキシカルボニル、モルホリノ又はジメチルアミノであり、
Ｒ２は、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ３又は−Ｓ（Ｏ）₂−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５であり、その際、
Ｒ３は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｒ３１で置換されたフェニル、フェニル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、−Ｎ（Ｒ３２）Ｒ３３、Ｈａｒ１又はＨａｒ２であり、その際、
Ｒ３１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルアミノであり、
Ｒ３２は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
Ｒ３３は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであるか、又は
Ｒ３２及びＲ３３は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル又は４Ｎ−（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）−ピペラジン−１−イルであり、
Ｈａｒ１は、チオフェニル、オキサゾリル、チアゾリル又は１Ｎ−（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）−イミダゾリルであり、
Ｈａｒ２は、Ｒ３６によって置換されており、かつピリジニルであり、その際、
Ｒ３６は、モルホリン−４−イルであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ピリジニル又はピリミジニルであり、
Ｒ５は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであるか、又は
Ｒ４及びＲ５は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環基Ｈｅｔ２又はＨａｒ３を形成し、その際、
Ｈｅｔ２は、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル又は４Ｎ−（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）−ピペラジン−１−イルであり、
Ｈａｒ３は、ピロール−１−イル又はイミダゾール−１−イルである、請求項１記載の化合物並びにこれらの化合物の塩。
式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、−Ｕ−Ａであり、その際、
Ｕは、直接的な結合又はメチレン（−ＣＨ₂−）であり、
Ａは、フェニル、４−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、２−ブロモ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、２−（トリフルオロメチル）−フェニル、３−メトキシ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、３−フルオロ−フェニル又は３−（トリフルオロメチル）−フェニルであり、
Ｒ２は、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ３又は−Ｓ（Ｏ）₂−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５であり、その際、
Ｒ３は、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキル、Ｒ３１で置換されたフェニル、フェニル−Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキル、−Ｎ（Ｒ３２）Ｒ３３、Ｈａｒ１又はＨａｒ２であり、その際、
Ｒ３１は、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキルカルボニル又はＣ₁〜Ｃ₂−アルキルカルボニルアミノであり、
Ｒ３２は、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキルであり、
Ｒ３３は、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキルであるか、又は
Ｒ３２及びＲ３３は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、モルホリン−４−イルであり、
Ｈａｒ１は、チオフェニル又は１Ｎ−メチル−イミダゾリルであり、
Ｈａｒ２は、Ｒ３６によって置換されており、かつピリジニルであり、その際、
Ｒ３６は、モルホリン−４−イルであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキル又はピリミジニルであり、
Ｒ５は、水素又はＣ₁〜Ｃ₂−アルキルであるか、又は
Ｒ４及びＲ５は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環基Ｈｅｔ２を形成し、その際、
Ｈｅｔ２は、モルホリン−４−イルである、請求項１記載の化合物並びにこれらの化合物の塩。
式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、フェニル、４−メトキシ−フェニル、２−ブロモ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、２−ジメチルアミノ−フェニルであり、
Ｒ２は、フェニル基がトリアゾロフタラジン骨格のアミノ基に結合される結合位置に対してメタ位又はパラ位で結合されており、かつ−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ３又は−Ｓ（Ｏ）₂−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５であり、その際、
Ｒ３は、メチル、３−（Ｒ３１）−フェニル、４−（Ｒ３１）−フェニル、ベンジル、−Ｎ（Ｒ３２）Ｒ３３、Ｈａｒ１又はＨａｒ２であり、その際、
Ｒ３１は、メトキシ、メチル、アセチル又はアセチルアミノであり、
Ｒ３２は、メチルであり、
Ｒ３３は、メチルであるか、又は
Ｒ３２及びＲ３３は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、モルホリン−４−イルであり、
Ｈａｒ１は、チオフェン−２−イル又は１Ｎ−メチル−イミダゾール−４−イルであり、
Ｈａｒ２は、６−（モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イルであり、
Ｒ４は、水素であり、かつ
Ｒ５は、水素であるか、又は
Ｒ４は、メチルであり、かつ
Ｒ５は、メチルであるか、又は
Ｒ４は、ピリミジニルであり、かつ
Ｒ５は、水素であるか
のいずれかであるか、又は
Ｒ４及びＲ５は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環基Ｈｅｔ２を形成し、その際、
Ｈｅｔ２は、モルホリン−４−イルである、請求項１記載の化合物並びにこれらの化合物の塩。
式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、フェニル、４−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、２−ブロモ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、２−フルオロ−フェニル又は２−（トリフルオロメチル）−フェニル又は２−ジメチルアミノ−フェニルであり、
Ｒ２は、フェニル基がトリアゾロフタラジン骨格のアミノ基に結合される結合位置に対してメタ位又はパラ位で結合されており、かつ−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ３又は−Ｓ（Ｏ）₂−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５であり、その際、
Ｒ３は、メチル、３−（Ｒ３１）−フェニル、４−（Ｒ３１）−フェニル、ベンジル、−Ｎ（Ｒ３２）Ｒ３３、Ｈａｒ１又はＨａｒ２であり、その際、
Ｒ３１は、メトキシ、メチル、アセチル又はアセチルアミノであり、
Ｒ３２は、メチルであり、
Ｒ３３は、メチルであるか、又は
Ｒ３２及びＲ３３は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イルであり、
Ｈａｒ１は、チオフェン−２−イル又は１Ｎ−メチル−イミダゾール−４−イルであり、
Ｈａｒ２は、６−（モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イルであり、
Ｒ４は、水素であり、かつ
Ｒ５は、水素であるか、又は
Ｒ４は、メチルであり、かつ
Ｒ５は、メチルであるか、又は
Ｒ４は、ピリミジニルであり、かつ
Ｒ５は、水素であるか
のいずれかであるか、又は
Ｒ４及びＲ５は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環基Ｈｅｔ２を形成し、その際、
Ｈｅｔ２は、モルホリン−４−イルである、請求項１記載の化合物並びにこれらの化合物の塩。
式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、４−メトキシ−ベンジルであり、
Ｒ２は、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）₂−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５又はシアノ、テトラゾール−５−イル又はＲ６で置換されたテトラゾール−５−イルであり、その際、
Ｒ３は、−Ｎ（Ｒ３２）Ｒ３３であり、その際、
Ｒ３２は、メチルであり、
Ｒ３３は、メチルであり、
Ｒ４及びＲ５は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環基Ｈｅｔ２を形成し、その際、
Ｈｅｔ２は、ピペリジン−１−イルであり、
Ｒ６は、メチルである、請求項１記載の化合物並びにこれらの化合物の塩。
式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、−Ｕ−Ａであり、その際、
Ｕは、直接的な結合又はメチレン（−ＣＨ₂−）であり、
Ａは、フェニル、ピリジニル、チオフェニル又はＲ１１及び／又はＲ１１１で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ１１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、フェノキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、モルホリノ又はジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノであり、
Ｒ１１１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
Ｒ２は、シアノ、テトラゾール−５−イル又はＲ６で置換されたテトラゾール−５−イルであり、その際、
Ｒ６は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はアリール又はアリール−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、その際、
アリールは、フェニル又はＲ６１及び／又はＲ６２で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ６１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ヒドロキシル又はハロゲンであり、
Ｒ６２は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ又はハロゲンである、請求項１記載の化合物並びにこれらの化合物の塩。
式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、−Ｕ−Ａであり、その際、
Ｕは、直接的な結合又はメチレン（−ＣＨ₂−）であり、
Ａは、フェニル、ピリジニル、チオフェニル、ジ−（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ）−フェニル又はＲ１１で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ１１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、フェノキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、モルホリノ又はジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノであり、
Ｒ２は、シアノ、テトラゾール−５−イル又はＲ６で置換されたテトラゾール−５−イルであり、その際、
Ｒ６は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はアリール−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、その際、
アリールは、フェニル又はＲ６１及び／又はＲ６２で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ６１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ヒドロキシル又はハロゲンであり、
Ｒ６２は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ又はハロゲンである、請求項１記載の化合物並びにこれらの化合物の塩。
式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、−Ｕ−Ａであり、その際、
Ｕは、直接的な結合又はメチレン（−ＣＨ₂−）であり、
Ａは、フェニル、ピリジニル、チオフェニル、ジメトキシフェニル又はＲ１１で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ１１は、メチル、ｔ−ブチル、塩素、フッ素、臭素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、メトキシカルボニル、モルホリノ又はジメチルアミノであり、
Ｒ２は、シアノ、テトラゾール−５−イル又はＲ６で置換されたテトラゾール−５−イルであり、その際、
Ｒ６は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はフェニル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルである、請求項１記載の化合物並びにこれらの化合物の塩。
式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、４−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、２−ブロモ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、２−（トリフルオロメチル）−フェニル、３−メトキシ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、３−フルオロ−フェニル又は３−（トリフルオロメチル）−フェニルであり、
Ｒ２は、シアノ、テトラゾール−５−イル又は２−（Ｒ６）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、その際、
Ｒ６は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はフェニル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルである、請求項１記載の化合物並びにこれらの化合物の塩。
式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、４−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、２−ブロモ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、２−（トリフルオロメチル）−フェニル又は３−（トリフルオロメチル）−フェニルであり、
Ｒ２は、シアノ、テトラゾール−５−イル又は２−（Ｒ６）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、その際、
Ｒ６は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルである、請求項１記載の化合物並びにこれらの化合物の塩。
式Ｉで示される化合物であって：
チオフェン−２−スルホン酸｛４−［３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルアミノ］−フェニル｝−アミド
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛４−［３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルアミノ］−フェニル｝−アミド
Ｎ−｛４−［３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルアミノ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
Ｎ−｛４−［３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルアミノ］−フェニル｝−１−フェニル−メタンスルホンアミド
３−メトキシ−Ｎ−｛４−［３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルアミノ］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド
モルホリン−４−スルホン酸｛４−［３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルアミノ］−フェニル｝−アミド
［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−フェニル］−［３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−アミン
Ｎ−｛４−［３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルアミノ］−フェニル｝−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−｛３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルアミノ］−フェニル｝−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド
４−メトキシ−Ｎ−｛３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルアミノ］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルアミノ］−フェニル｝−アミド
４−アセチル−Ｎ−｛３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルアミノ］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド
［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−フェニル］−［３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−アミン
３−メトキシ−Ｎ−｛３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルアミノ］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−｛３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルアミノ］−フェニル｝−１−フェニル−メタンスルホンアミド
６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホン酸｛３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルアミノ］−フェニル｝−アミド
チオフェン−２−スルホン酸｛３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルアミノ］−フェニル｝−アミド
Ｎ−（４−｛３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルアミノ］−フェニルスルファモイル｝−フェニル）−アセトアミド
Ｎ−｛３−［３−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルアミノ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
４−［３−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド
４−［３−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルアミノ］−Ｎ−ピリミジン−２−イル−ベンゼンスルホンアミド
［３−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−［４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−アミン
３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド
３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
［３−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−［３−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−アミン
［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−フェニル］−［３−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−アミン
［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−フェニル］−［３−（２−ブロモ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−アミン
［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−フェニル］−［３−（４−ブロモ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−アミン
［３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−［３−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−アミン
［３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−［３−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−アミン
［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−フェニル］−［３−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−アミン
［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−フェニル］−［３−（２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−アミン
［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−フェニル］−［３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−アミン
モルホリン−４−スルホン酸｛３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルアミノ］−フェニル｝−アミド
［３−（４−メトキシ−ベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−［４−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−アミン
［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−フェニル］−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−アミン
Ｎ−｛３−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルアミノ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
３−［３−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルアミノ］−ベンゾニトリル
４−［３−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルアミノ］−ベンゾニトリル
［３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミン
［３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミン
［３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−［３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミン
［３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−［４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミン
３−［３−（４−メトキシベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルアミノ］−ベンゾニトリル
［３−（４−メトキシ−ベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミン
［３−（４−メトキシ−ベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−［３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミン
から選択される化合物並びにこれらの化合物の塩。
請求項１から１３までのいずれか１項記載の１種以上の式Ｉの化合物と一緒に慣用の医薬品賦形剤及び／又は助剤を含有する、敗血症ショック及び血管浮腫のような病理学的に高められた内皮活性及び減退した内皮遮断機能の状態を含むＰＤＥ２活性に関連する疾病の治療用又は（１）全ての種類の良性又は悪性の腫瘍を含む病理学的に高められた血管新生に関連する状態又は（２）関節炎型の疾患を含む血管新生に関連する全ての種類の炎症性疾病の治療用の医薬組成物。
請求項１から１３までのいずれか１項記載の１種以上の式Ｉの化合物と一緒に慣用の医薬品賦形剤及び／又は助剤を含有する、肺炎又は敗血症ショックにおける急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）の治療用の医薬組成物。
請求項１から１３までのいずれか１項記載の１種以上の式Ｉの化合物と一緒に慣用の医薬品賦形剤及び／又は助剤を含有する、急性気道疾患及び慢性気道疾患の治療用の医薬組成物。
請求項１から１３までのいずれか１項記載の１種以上の式Ｉの化合物と一緒に慣用の医薬品賦形剤及び／又は助剤を含有する、鼻炎、気管支炎、気管支喘息、肺気腫又はＣＯＰＤの治療用の医薬組成物。