JP5192234B2 - 化学修飾オリゴヌクレオチド - Google Patents
化学修飾オリゴヌクレオチド Download PDFInfo
- Publication number
- JP5192234B2 JP5192234B2 JP2007525790A JP2007525790A JP5192234B2 JP 5192234 B2 JP5192234 B2 JP 5192234B2 JP 2007525790 A JP2007525790 A JP 2007525790A JP 2007525790 A JP2007525790 A JP 2007525790A JP 5192234 B2 JP5192234 B2 JP 5192234B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- complex
- ligand
- oligonucleotide
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 title claims description 362
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 357
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 206
- -1 C 1 -C 4 alkoxy Chemical group 0.000 claims description 147
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 claims description 135
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 71
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol group Chemical group [C@@H]1(CC[C@H]2[C@@H]3CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)[C@H](C)CCCC(C)C HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 62
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 56
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 49
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 45
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 42
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 42
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 33
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 27
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims description 26
- 108091070501 miRNA Proteins 0.000 claims description 25
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical group OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 24
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 16
- 125000002811 oleoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 16
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- QTNLALDFXILRQO-UHFFFAOYSA-N nonadecane-1,2,3-triol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)CO QTNLALDFXILRQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 13
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 12
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 12
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 claims description 10
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 claims description 10
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 claims description 10
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 claims description 10
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000011719 vitamin A Chemical group 0.000 claims description 10
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Chemical group OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Chemical group OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 claims description 9
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical group OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 claims description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 9
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 claims description 9
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 claims description 9
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical group CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 claims description 8
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical group C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 claims description 8
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical group C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 8
- REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N (-)-isopinocampheol Chemical group C1C(O)C(C)C2C(C)(C)C1C2 REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Chemical group OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940035437 1,3-propanediol Drugs 0.000 claims description 8
- MZMNEDXVUJLQAF-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 2-o-methyl 4-hydroxypyrrolidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1CC(O)CN1C(=O)OC(C)(C)C MZMNEDXVUJLQAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 claims description 8
- AOTQGWFNFTVXNQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)acetic acid Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(CC(=O)O)C3 AOTQGWFNFTVXNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Chemical group CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- SMEROWZSTRWXGI-UHFFFAOYSA-N Lithocholsaeure Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 SMEROWZSTRWXGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 claims description 8
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 claims description 8
- CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N borneol Chemical group C1CC2(C)C(C)CC1C2(C)C CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940116229 borneol Drugs 0.000 claims description 8
- DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N dl-isoborneol Chemical group C1CC2(C)C(O)CC1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- SMEROWZSTRWXGI-HVATVPOCSA-N lithocholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 SMEROWZSTRWXGI-HVATVPOCSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002960 margaryl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 claims description 8
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Chemical group 0.000 claims description 8
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 claims description 8
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical group 0.000 claims description 8
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 claims description 8
- TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 10H-phenoxazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3OC2=C1 TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 125000000837 carbohydrate group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims description 7
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000003929 folic acid group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000001117 oleyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000000946 retinyl group Chemical group [H]C([*])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])=C([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])=C([H])/C1=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- HIAJCGFYHIANNA-QIZZZRFXSA-N 3b-Hydroxy-5-cholenoic acid Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]1(C)CC2 HIAJCGFYHIANNA-QIZZZRFXSA-N 0.000 claims description 3
- 108091033773 MiR-155 Proteins 0.000 claims description 3
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 claims description 3
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 claims description 3
- 108091093189 Mir-375 Proteins 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 108091027943 miR-16 stem-loop Proteins 0.000 claims description 2
- 108091062762 miR-21 stem-loop Proteins 0.000 claims description 2
- 108091041631 miR-21-1 stem-loop Proteins 0.000 claims description 2
- 108091044442 miR-21-2 stem-loop Proteins 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 108091007780 MiR-122 Proteins 0.000 claims 1
- 108091062170 Mir-22 Proteins 0.000 claims 1
- FDJOLVPMNUYSCM-WZHZPDAFSA-L cobalt(3+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical group [Co+3].N#[C-].N([C@@H]([C@]1(C)[N-]\C([C@H]([C@@]1(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=C(\C)/C1=N/C([C@H]([C@@]1(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=C\C1=N\C([C@H](C1(C)C)CCC(N)=O)=C/1C)[C@@H]2CC(N)=O)=C\1[C@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP([O-])(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](N2C3=CC(C)=C(C)C=C3N=C2)O[C@@H]1CO FDJOLVPMNUYSCM-WZHZPDAFSA-L 0.000 claims 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims 1
- 108091051828 miR-122 stem-loop Proteins 0.000 claims 1
- 108091086416 miR-192 stem-loop Proteins 0.000 claims 1
- 108091054642 miR-194 stem-loop Proteins 0.000 claims 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 130
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 130
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 120
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 107
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 106
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 101
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 99
- 108700011259 MicroRNAs Proteins 0.000 description 90
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 79
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 79
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 77
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 77
- 239000002585 base Substances 0.000 description 75
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 70
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 65
- 125000002467 phosphate group Chemical class [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 62
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 53
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 52
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 52
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 51
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 49
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 48
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 44
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 44
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 43
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 40
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 35
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 35
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 34
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 34
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 34
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 30
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 30
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 29
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 28
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 28
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Chemical class Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 26
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 26
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 26
- IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Asp Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 25
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 25
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 25
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 25
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 25
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 25
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 24
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 24
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 24
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 23
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 22
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 22
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 21
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 21
- 229940107161 cholesterol Drugs 0.000 description 21
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 21
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 21
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 20
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 20
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 19
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 19
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 19
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 19
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 19
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical group C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 19
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 19
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 19
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 18
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 18
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 17
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 17
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 17
- 125000005241 heteroarylamino group Chemical group 0.000 description 17
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 17
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 16
- 125000004986 diarylamino group Chemical group 0.000 description 16
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 16
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 16
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 15
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 15
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 15
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 15
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 15
- 230000006870 function Effects 0.000 description 15
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 15
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 14
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 14
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 14
- 125000005240 diheteroarylamino group Chemical group 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 14
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 14
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 14
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 14
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 14
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 13
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 13
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 13
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 13
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 13
- 108060002716 Exonuclease Proteins 0.000 description 12
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- 102000013165 exonuclease Human genes 0.000 description 12
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 12
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 12
- BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N pyrene Chemical compound C1=CC=C2C=CC3=CC=CC4=CC=C1C2=C43 BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 11
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 11
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 11
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 11
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 11
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 11
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 11
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 11
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 11
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 108091093037 Peptide nucleic acid Proteins 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical group OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108010072041 arginyl-glycyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 10
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 10
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 10
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 10
- NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-K dioxido-sulfanylidene-sulfido-$l^{5}-phosphane Chemical compound [O-]P([O-])([S-])=S NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 10
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 10
- 238000011191 terminal modification Methods 0.000 description 10
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N trans-decahydronaphthalene Natural products C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FZWGECJQACGGTI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-methyl-1,7-dihydro-6H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC(O)=C2N(C)C=NC2=N1 FZWGECJQACGGTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminophenol Chemical compound CN(C)C1=CC=C(O)C=C1 JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminopyridine Substances CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 9H-purine-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 9
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 9
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 9
- YQVISGXICTVSDQ-UHFFFAOYSA-O [c-]1nn[nH]n1.CC(C)[NH2+]C(C)C Chemical compound [c-]1nn[nH]n1.CC(C)[NH2+]C(C)C YQVISGXICTVSDQ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 9
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 9
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 9
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 9
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 9
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 9
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 9
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 9
- OIVLITBTBDPEFK-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydrouracil Chemical compound O=C1CCNC(=O)N1 OIVLITBTBDPEFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PEHVGBZKEYRQSX-UHFFFAOYSA-N 7-deaza-adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1C=CN2 PEHVGBZKEYRQSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 8
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 8
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 8
- BVIAOQMSVZHOJM-UHFFFAOYSA-N N(6),N(6)-dimethyladenine Chemical compound CN(C)C1=NC=NC2=C1N=CN2 BVIAOQMSVZHOJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 8
- 101710149951 Protein Tat Proteins 0.000 description 8
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 8
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 125000005426 adeninyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1N)* 0.000 description 8
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 8
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 8
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 8
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 8
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 description 8
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 8
- 238000002515 oligonucleotide synthesis Methods 0.000 description 8
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 8
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 8
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 8
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 8
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 8
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 8
- RKVHNYJPIXOHRW-UHFFFAOYSA-N 3-bis[di(propan-2-yl)amino]phosphanyloxypropanenitrile Chemical compound CC(C)N(C(C)C)P(N(C(C)C)C(C)C)OCCC#N RKVHNYJPIXOHRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000035657 Abasia Diseases 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N N-Acetyl-D-Galactosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N 0.000 description 7
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-D-galactosamine Natural products CC(=O)NC(C=O)C(O)C(O)C(O)CO MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 7
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 7
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 7
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 description 7
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 7
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 7
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 241000894007 species Species 0.000 description 7
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 7
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 7
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 7
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 7
- UJBCLAXPPIDQEE-UHFFFAOYSA-N 5-prop-1-ynyl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC#CC1=CNC(=O)NC1=O UJBCLAXPPIDQEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 108010051109 Cell-Penetrating Peptides Proteins 0.000 description 6
- 102000020313 Cell-Penetrating Peptides Human genes 0.000 description 6
- 102100031780 Endonuclease Human genes 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 6
- 102000004144 Green Fluorescent Proteins Human genes 0.000 description 6
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 6
- 150000001251 acridines Chemical class 0.000 description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 6
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 6
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 6
- GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N fluoranthrene Natural products C1=CC(C2=CC=CC=C22)=C3C2=CC=CC3=C1 GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 6
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 description 6
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 6
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 6
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 6
- 150000008300 phosphoramidites Chemical class 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- ZCCUUQDIBDJBTK-UHFFFAOYSA-N psoralen Chemical compound C1=C2OC(=O)C=CC2=CC2=C1OC=C2 ZCCUUQDIBDJBTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 6
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 6
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 6
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 6
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 5
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 5
- OBOHMJWDFPBPKD-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro(diphenyl)methyl]-4-methoxybenzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OBOHMJWDFPBPKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 2-aminopurine Chemical compound NC1=NC=C2N=CNC2=N1 MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IEOFTSWYFAYRQT-UHFFFAOYSA-N 6-[(1,3-dioxoisoindol-2-yl)amino]hexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(NCCCCCC(=O)O)C(=O)C2=C1 IEOFTSWYFAYRQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 description 5
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 5
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 5
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 5
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 5
- 108091081021 Sense strand Proteins 0.000 description 5
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical group OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 5
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 5
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 5
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 5
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 5
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 5
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 5
- 239000000138 intercalating agent Substances 0.000 description 5
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 5
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 5
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 5
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M naproxen(1-) Chemical compound C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M 0.000 description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 5
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 5
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 5
- 239000002342 ribonucleoside Substances 0.000 description 5
- 125000000548 ribosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 5
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical compound C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QSHACTSJHMKXTE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopropyl)-7h-purin-6-amine Chemical compound CC(N)CC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 QSHACTSJHMKXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YSAJFXWTVFGPAX-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,4-dioxo-1h-pyrimidin-5-yl)oxy]acetic acid Chemical class OC(=O)COC1=CNC(=O)NC1=O YSAJFXWTVFGPAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VKRFXNXJOJJPAO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(2,4-dioxo-1h-pyrimidin-3-yl)butanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCN1C(=O)C=CNC1=O VKRFXNXJOJJPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 2-deoxy-D-ribose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)CC=O ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 4
- KOLPWZCZXAMXKS-UHFFFAOYSA-N 3-methylcytosine Chemical compound CN1C(N)=CC=NC1=O KOLPWZCZXAMXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VPLZGVOSFFCKFC-UHFFFAOYSA-N 3-methyluracil Chemical compound CN1C(=O)C=CNC1=O VPLZGVOSFFCKFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LOJNBPNACKZWAI-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-1h-pyrrole Chemical class [O-][N+](=O)C=1C=CNC=1 LOJNBPNACKZWAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OVONXEQGWXGFJD-UHFFFAOYSA-N 4-sulfanylidene-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound SC=1C=CNC(=O)N=1 OVONXEQGWXGFJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical class C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WPQLFQWYPPALOX-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopropyl)-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC(N)CC1=CNC(=O)NC1=O WPQLFQWYPPALOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KELXHQACBIUYSE-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical class COC1=CNC(=O)NC1=O KELXHQACBIUYSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLAQATDNGLKIEV-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical class CC1=CNC(=S)NC1=O ZLAQATDNGLKIEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 5-methylcytosine Chemical compound CC1=CNC(=O)N=C1N LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OZFPSOBLQZPIAV-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1h-indole Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=C2NC=CC2=C1 OZFPSOBLQZPIAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DCPSTSVLRXOYGS-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1h-pyrimidine-2-thione Chemical compound NC1=CC=NC(S)=N1 DCPSTSVLRXOYGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QNNARSZPGNJZIX-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-prop-1-ynyl-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound CC#CC1=CNC(=O)N=C1N QNNARSZPGNJZIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CKOMXBHMKXXTNW-UHFFFAOYSA-N 6-methyladenine Chemical compound CNC1=NC=NC2=C1N=CN2 CKOMXBHMKXXTNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 9beta-Ribofuranosyl-7-deazaadenin Natural products C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 4
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101100240516 Caenorhabditis elegans nhr-10 gene Proteins 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 4
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 4
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 description 4
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 4
- IJCKBIINTQEGLY-UHFFFAOYSA-N N(4)-acetylcytosine Chemical compound CC(=O)NC1=CC=NC(=O)N1 IJCKBIINTQEGLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N Pyridoxal Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(C=O)=C1O RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910004856 P—O—P Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 4
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 4
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 230000004700 cellular uptake Effects 0.000 description 4
- RPKLZQLYODPWTM-KBMWBBLPSA-N cholanoic acid Chemical compound C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]1(C)CC2 RPKLZQLYODPWTM-KBMWBBLPSA-N 0.000 description 4
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004855 decalinyl group Chemical group C1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 4
- 150000001985 dialkylglycerols Chemical class 0.000 description 4
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 4
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 4
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 4
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 4
- PGBHMTALBVVCIT-VCIWKGPPSA-N framycetin Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O2)N)O[C@@H]1CO PGBHMTALBVVCIT-VCIWKGPPSA-N 0.000 description 4
- 229960003704 framycetin Drugs 0.000 description 4
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 4
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 230000034217 membrane fusion Effects 0.000 description 4
- DJLUSNAYRNFVSM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2,4-dioxo-1h-pyrimidin-5-yl)acetate Chemical class COC(=O)CC1=CNC(=O)NC1=O DJLUSNAYRNFVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 4
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 4
- FZQMZXGTZAPBAK-UHFFFAOYSA-N n-(3-methylbutyl)-7h-purin-6-amine Chemical compound CC(C)CCNC1=NC=NC2=C1NC=N2 FZQMZXGTZAPBAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 4
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 4
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 4
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 4
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical class OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 4
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 4
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HDZZVAMISRMYHH-KCGFPETGSA-N tubercidin Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O HDZZVAMISRMYHH-KCGFPETGSA-N 0.000 description 4
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 4
- WZPWTXZSQHIABL-UHFFFAOYSA-N (2,3,4,5,6-pentafluorophenyl) benzoate Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1 WZPWTXZSQHIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZIZMDHZLHJBNSQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrophenazine Chemical compound C1=CC=C2N=C(C=CCC3)C3=NC2=C1 ZIZMDHZLHJBNSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CCZMQYGSXWZFKI-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-dichlorophosphoryloxybenzene Chemical compound ClC1=CC=C(OP(Cl)(Cl)=O)C=C1 CCZMQYGSXWZFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KSXTUUUQYQYKCR-LQDDAWAPSA-M 2,3-bis[[(z)-octadec-9-enoyl]oxy]propyl-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(C[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC KSXTUUUQYQYKCR-LQDDAWAPSA-M 0.000 description 3
- VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid (2S,3S)-3,4-dimethyl-2-phenylmorpholine Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.C[C@H]1[C@@H](OCCN1C)c1ccccc1 VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 0.000 description 3
- AZUHIVLOSAPWDM-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-2-yl)-1h-imidazole Chemical compound C1=CNC(C=2NC=CN=2)=N1 AZUHIVLOSAPWDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- VXGRJERITKFWPL-UHFFFAOYSA-N 4',5'-Dihydropsoralen Natural products C1=C2OC(=O)C=CC2=CC2=C1OCC2 VXGRJERITKFWPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1C=CN2 CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LOSIULRWFAEMFL-UHFFFAOYSA-N 7-deazaguanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1CC=N2 LOSIULRWFAEMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 102000013392 Carboxylesterase Human genes 0.000 description 3
- 108010051152 Carboxylesterase Proteins 0.000 description 3
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 3
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 3
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 3
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000005698 Diels-Alder reaction Methods 0.000 description 3
- 102000004533 Endonucleases Human genes 0.000 description 3
- 101000587313 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase Srms Proteins 0.000 description 3
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical group O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 3
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012097 Lipofectamine 2000 Substances 0.000 description 3
- WINFHLHJTRGLCV-BZSNNMDCSA-N Lys-Tyr-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 WINFHLHJTRGLCV-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000636 Northern blotting Methods 0.000 description 3
- WSDRAZIPGVLSNP-UHFFFAOYSA-N O.P(=O)(O)(O)O.O.O.P(=O)(O)(O)O Chemical compound O.P(=O)(O)(O)O.O.O.P(=O)(O)(O)O WSDRAZIPGVLSNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 3
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 102100029654 Tyrosine-protein kinase Srms Human genes 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 3
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002431 aminoalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 3
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 3
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 3
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Chemical group OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 3
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 3
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 3
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 3
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 3
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical group C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 3
- 108010045397 lysyl-tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- DGRUIWRQODIJRI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-oxo-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-5-yl)acetate Chemical class COC(=O)CC1=CNC(=S)NC1=O DGRUIWRQODIJRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical class CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 3
- XJVXMWNLQRTRGH-UHFFFAOYSA-N n-(3-methylbut-3-enyl)-2-methylsulfanyl-7h-purin-6-amine Chemical compound CSC1=NC(NCCC(C)=C)=C2NC=NC2=N1 XJVXMWNLQRTRGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 3
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 3
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L phosphoramidate Chemical compound NP([O-])([O-])=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical class C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005575 polycyclic aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 3
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 3
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 description 3
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 3
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 3
- BJBUEDPLEOHJGE-UHFFFAOYSA-N (2R,3S)-3-Hydroxy-2-pyrolidinecarboxylic acid Natural products OC1CCNC1C(O)=O BJBUEDPLEOHJGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGVQZRDQPDLHHV-DPAQBDIFSA-N (3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-3-thiol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](S)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 QGVQZRDQPDLHHV-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- MDAXKAUIABOHTD-UHFFFAOYSA-N 1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane Chemical compound C1CNCCNCCCNCCNC1 MDAXKAUIABOHTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFJNVIPVOCESGZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dipyridin-2-ylpyridine Chemical compound N1=CC=CC=C1C1=CC=CN=C1C1=CC=CC=N1 JFJNVIPVOCESGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- DXMDWMBMSSCYKI-UHFFFAOYSA-N 3,10-dimethyl-1,3,5,8,10,12-hexazacyclotetradecane Chemical compound CN1CNCCNCN(C)CNCCNC1 DXMDWMBMSSCYKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-M 4-bromobenzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-M 4-nitrobenzenesulfonate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical compound O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020003589 5' Untranslated Regions Proteins 0.000 description 2
- 108091027075 5S-rRNA precursor Proteins 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100032187 Androgen receptor Human genes 0.000 description 2
- 108700042778 Antimicrobial Peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000044503 Antimicrobial Peptides Human genes 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 2
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 2
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical compound NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 2
- 108091033380 Coding strand Proteins 0.000 description 2
- 108020004394 Complementary RNA Proteins 0.000 description 2
- NBSCHQHZLSJFNQ-QTVWNMPRSA-N D-Mannose-6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 2
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010023321 Factor VII Proteins 0.000 description 2
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 2
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical group C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000595923 Homo sapiens Placenta growth factor Proteins 0.000 description 2
- 108010070875 Human Immunodeficiency Virus tat Gene Products Proteins 0.000 description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000251752 Myxine glutinosa Species 0.000 description 2
- HYVABZIGRDEKCD-UHFFFAOYSA-N N(6)-dimethylallyladenine Chemical compound CC(C)=CCNC1=NC=NC2=C1N=CN2 HYVABZIGRDEKCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 2
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 2
- SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N Nitrogen mustard N-oxide hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC[N+]([O-])(C)CCCl SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091092724 Noncoding DNA Proteins 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- KPKZJLCSROULON-QKGLWVMZSA-N Phalloidin Chemical compound N1C(=O)[C@@H]([C@@H](O)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C[C@@](C)(O)CO)NC(=O)[C@H](C2)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](O)CN3C(=O)[C@@H]1CSC1=C2C2=CC=CC=C2N1 KPKZJLCSROULON-QKGLWVMZSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100035194 Placenta growth factor Human genes 0.000 description 2
- 108010069381 Platelet Endothelial Cell Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 2
- 102100024616 Platelet endothelial cell adhesion molecule Human genes 0.000 description 2
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 230000007022 RNA scission Effects 0.000 description 2
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 2
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 2
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 2
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 2
- GMBQZIIUCVWOCD-WWASVFFGSA-N Sarsapogenine Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@H](O)C[C@H]4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@H](C)CO1 GMBQZIIUCVWOCD-WWASVFFGSA-N 0.000 description 2
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 2
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000005215 alkyl ethers Chemical group 0.000 description 2
- 125000005600 alkyl phosphonate group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005116 aryl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 2
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 2
- 210000002449 bone cell Anatomy 0.000 description 2
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 2
- POIUWJQBRNEFGX-XAMSXPGMSA-N cathelicidin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C1=CC=CC=C1 POIUWJQBRNEFGX-XAMSXPGMSA-N 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 2
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 229940124447 delivery agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 2
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 2
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 2
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 108091006047 fluorescent proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000034287 fluorescent proteins Human genes 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 2
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 2
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 2
- 150000002390 heteroarenes Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 2
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 2
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 2
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 2
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 2
- 108010050905 lactosylated LDL Proteins 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000031864 metaphase Effects 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 2
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- 229940046166 oligodeoxynucleotide Drugs 0.000 description 2
- 210000004738 parenchymal cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- MCYTYTUNNNZWOK-LCLOTLQISA-N penetratin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 MCYTYTUNNNZWOK-LCLOTLQISA-N 0.000 description 2
- 239000000863 peptide conjugate Substances 0.000 description 2
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 150000004713 phosphodiesters Chemical group 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- USISRUCGEISZIB-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-one Chemical compound O=C1CCCNC1 USISRUCGEISZIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010011110 polyarginine Proteins 0.000 description 2
- 108010064470 polyaspartate Proteins 0.000 description 2
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 230000001124 posttranscriptional effect Effects 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 2
- 229960003581 pyridoxal Drugs 0.000 description 2
- 235000008164 pyridoxal Nutrition 0.000 description 2
- 239000011674 pyridoxal Substances 0.000 description 2
- 150000003236 pyrrolines Chemical class 0.000 description 2
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 210000005084 renal tissue Anatomy 0.000 description 2
- 125000006853 reporter group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000003579 shift reagent Substances 0.000 description 2
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N spermidine Chemical compound NCCCCNCCCN ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N spermine Chemical compound NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 210000002437 synoviocyte Anatomy 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABZLKHKQJHEPAX-UHFFFAOYSA-N tetramethylrhodamine Chemical compound C=12C=CC(N(C)C)=CC2=[O+]C2=CC(N(C)C)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C([O-])=O ABZLKHKQJHEPAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 2
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 2
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 2
- BJBUEDPLEOHJGE-IMJSIDKUSA-N trans-3-hydroxy-L-proline Chemical compound O[C@H]1CC[NH2+][C@@H]1C([O-])=O BJBUEDPLEOHJGE-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-MGCOHNPYSA-N trans-decalin Chemical compound C1CCC[C@@H]2CCCC[C@H]21 NNBZCPXTIHJBJL-MGCOHNPYSA-N 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 239000012096 transfection reagent Substances 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- 125000005039 triarylmethyl group Chemical group 0.000 description 2
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003648 triterpenes Chemical class 0.000 description 2
- DNHDRUMZDHWHKG-UHFFFAOYSA-N wieland–miescher ketone Chemical compound C1CC(=O)C=C2CCCC(=O)C21C DNHDRUMZDHWHKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N (2s,3r)-2-[[(2r)-1-[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N 0.000 description 1
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical group C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 2-ethylacrylic acid Chemical compound CCC(=C)C(O)=O WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYSRRFNXTXNWCD-UHFFFAOYSA-N 3-(2-phenylethenyl)furan-2,5-dione Chemical compound O=C1OC(=O)C(C=CC=2C=CC=CC=2)=C1 PYSRRFNXTXNWCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 1
- HVYWMOMLDIMFJA-UHFFFAOYSA-N 3-cholesterol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ASFAFOSQXBRFMV-LJQANCHMSA-N 3-n-(2-benzyl-1,3-dihydroxypropan-2-yl)-1-n-[(1r)-1-(4-fluorophenyl)ethyl]-5-[methyl(methylsulfonyl)amino]benzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound N([C@H](C)C=1C=CC(F)=CC=1)C(=O)C(C=1)=CC(N(C)S(C)(=O)=O)=CC=1C(=O)NC(CO)(CO)CC1=CC=CC=C1 ASFAFOSQXBRFMV-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- NBAKTGXDIBVZOO-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydrothymine Chemical compound CC1CNC(=O)NC1=O NBAKTGXDIBVZOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIUOBAHGBPSRKY-UHFFFAOYSA-N 5-(4-nitrophenyl)-2h-tetrazole Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C1=NNN=N1 MIUOBAHGBPSRKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFTVVHMKHFDYBV-UHFFFAOYSA-N 5-(methylaminomethyl)-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CNCC1=CNC(=S)NC1=O HFTVVHMKHFDYBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYPMNPOMWIIZPS-XHGCHNAGSA-N 5-[(3aS,4S,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]-2-morpholin-4-ylpentanoic acid Chemical compound O1CCN(CC1)C(C(O)=O)CCC[C@@H]1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12 FYPMNPOMWIIZPS-XHGCHNAGSA-N 0.000 description 1
- RPKLZQLYODPWTM-LVVAJZGHSA-N 5beta-cholanic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)CCC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RPKLZQLYODPWTM-LVVAJZGHSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040352 A family Human genes 0.000 description 1
- 108091072132 A family Proteins 0.000 description 1
- 108010062307 AAVALLPAVLLALLAP Proteins 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 101800002011 Amphipathic peptide Proteins 0.000 description 1
- 108700031308 Antennapedia Homeodomain Proteins 0.000 description 1
- 102000006991 Apolipoprotein B-100 Human genes 0.000 description 1
- 108010008150 Apolipoprotein B-100 Proteins 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 108060000903 Beta-catenin Proteins 0.000 description 1
- 102000015735 Beta-catenin Human genes 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710117545 C protein Proteins 0.000 description 1
- GZVGZNZUTVHRBN-LXNQBTANSA-N C1CC=CN1.OC1CN[C@H](C(O)=O)C1 Chemical compound C1CC=CN1.OC1CN[C@H](C(O)=O)C1 GZVGZNZUTVHRBN-LXNQBTANSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- YGIXXDXDTHEOMS-UHFFFAOYSA-N CP(O)(O)=O.P(O)(O)=O Chemical compound CP(O)(O)=O.P(O)(O)=O YGIXXDXDTHEOMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLEBSZVUTSATHB-UHFFFAOYSA-N CSC1(N=C(C2=NC=NC2=N1)N)N Chemical compound CSC1(N=C(C2=NC=NC2=N1)N)N GLEBSZVUTSATHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100516572 Caenorhabditis elegans nhr-8 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100079984 Caenorhabditis elegans nhr-9 gene Proteins 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 108050004290 Cecropin Proteins 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100023804 Coagulation factor VII Human genes 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- 102100021934 Cyclin-D1-binding protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100033270 Cyclin-dependent kinase inhibitor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100033233 Cyclin-dependent kinase inhibitor 1B Human genes 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008102 DNA aptamers Proteins 0.000 description 1
- 241000238557 Decapoda Species 0.000 description 1
- 108091027757 Deoxyribozyme Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700006830 Drosophila Antp Proteins 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- QOLRLLFJMZLYQJ-LOBDNJQFSA-N Hecogenin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(C(=O)C[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@H](O)C[C@@H]4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 QOLRLLFJMZLYQJ-LOBDNJQFSA-N 0.000 description 1
- OXLGJTRVVNGJRK-UHFFFAOYSA-N Hecogenin Natural products CC1CCC2(CC3CC4C5CCC6CC(O)CCC6(C)C5CC(=O)C4(C)C3C2C)OC1 OXLGJTRVVNGJRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000897488 Homo sapiens Cyclin-D1-binding protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000944380 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000944361 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase inhibitor 1B Proteins 0.000 description 1
- 101001046870 Homo sapiens Hypoxia-inducible factor 1-alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000651236 Homo sapiens NCK-interacting protein with SH3 domain Proteins 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000257303 Hymenoptera Species 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 102100022875 Hypoxia-inducible factor 1-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 1
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N L-Homoarginine Natural products OC(=O)C(N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N L-homoarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- 108010021099 Lamin Type A Proteins 0.000 description 1
- 102000008201 Lamin Type A Human genes 0.000 description 1
- 101710128836 Large T antigen Proteins 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 239000002879 Lewis base Substances 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 108060003100 Magainin Proteins 0.000 description 1
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 108010007013 Melanocyte-Stimulating Hormones Proteins 0.000 description 1
- 108010036176 Melitten Proteins 0.000 description 1
- 108090000301 Membrane transport proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003939 Membrane transport proteins Human genes 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001410 Microfiber Polymers 0.000 description 1
- 108091027766 Mir-143 Proteins 0.000 description 1
- 108091028684 Mir-145 Proteins 0.000 description 1
- 102100023482 Mitogen-activated protein kinase 14 Human genes 0.000 description 1
- 108010063954 Mucins Proteins 0.000 description 1
- 102000015728 Mucins Human genes 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 1
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 1
- UVLDESQWQRMYKD-UHFFFAOYSA-N Neobotogenin Natural products CC1C(C2(C(=O)CC3C4(C)CCC(O)CC4=CCC3C2C2)C)C2OC11CCC(C)CO1 UVLDESQWQRMYKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000048850 Neoplasm Genes Human genes 0.000 description 1
- 108700019961 Neoplasm Genes Proteins 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 101100208473 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) lcm-2 gene Proteins 0.000 description 1
- KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N Nocodazole Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 108010043958 Peptoids Proteins 0.000 description 1
- 229920001774 Perfluoroether Polymers 0.000 description 1
- 108010009711 Phalloidine Proteins 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 229920000805 Polyaspartic acid Polymers 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- 102000007615 Pulmonary Surfactant-Associated Protein A Human genes 0.000 description 1
- 108010007100 Pulmonary Surfactant-Associated Protein A Proteins 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000026279 RNA modification Effects 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000251576 Styela clava Species 0.000 description 1
- 229920000147 Styrene maleic anhydride Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- RTMWIZOXNKJHRE-UHFFFAOYSA-N Tigogenin Natural products CC1COC2CC(C)(OC12)C3CCC4C5CCC6CC(O)CCC6(C)C5CCC34C RTMWIZOXNKJHRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- 101800001690 Transmembrane protein gp41 Proteins 0.000 description 1
- DWCSNWXARWMZTG-UHFFFAOYSA-N Trigonegenin A Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CCC(O)C=C4CCC3C2C2)C)C2OC11CCC(C)CO1 DWCSNWXARWMZTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 206010060755 Type V hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 229930003270 Vitamin B Natural products 0.000 description 1
- 241000269370 Xenopus <genus> Species 0.000 description 1
- NBLHOLNNKJBEDC-XOGQCRKLSA-N [(2r,3s,4s,5r,6r)-2-[(2r,3s,4s,5s,6s)-2-[(1r,2s)-2-[[6-amino-2-[(1s)-3-amino-1-[[(2s)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[[(2r,3s,4s)-5-[[(2s,3r)-1-[2-[4-[4-[4-(diaminomethylideneamino)butylcarbamoyl]-1,3-th Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCCN=C(N)N)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C NBLHOLNNKJBEDC-XOGQCRKLSA-N 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- PPQRONHOSHZGFQ-LMVFSUKVSA-N aldehydo-D-ribose 5-phosphate Chemical group OP(=O)(O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PPQRONHOSHZGFQ-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 238000005865 alkene metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 102000018568 alpha-Defensin Human genes 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108050007802 alpha-defensin Proteins 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- LDDQLRUQCUTJBB-UHFFFAOYSA-N ammonium fluoride Chemical compound [NH4+].[F-] LDDQLRUQCUTJBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012265 beta-defensin Human genes 0.000 description 1
- 108050002883 beta-defensin Proteins 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 108700004675 bleomycetin Proteins 0.000 description 1
- QYOAUOAXCQAEMW-UTXKDXHTSA-N bleomycin A5 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCNCCCCN)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C QYOAUOAXCQAEMW-UTXKDXHTSA-N 0.000 description 1
- NBLHOLNNKJBEDC-UHFFFAOYSA-N bleomycin B2 Natural products N=1C(C=2SC=C(N=2)C(=O)NCCCCN=C(N)N)=CSC=1CCNC(=O)C(C(O)C)NC(=O)C(C)C(O)C(C)NC(=O)C(C(OC1C(C(O)C(O)C(CO)O1)OC1C(C(OC(N)=O)C(O)C(CO)O1)O)C=1NC=NC=1)NC(=O)C1=NC(C(CC(N)=O)NCC(N)C(N)=O)=NC(N)=C1C NBLHOLNNKJBEDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 108060001132 cathelicidin Proteins 0.000 description 1
- 102000014509 cathelicidin Human genes 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000005859 cell recognition Effects 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- BHONFOAYRQZPKZ-LCLOTLQISA-N chembl269478 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BHONFOAYRQZPKZ-LCLOTLQISA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- QSHQKIURKJITMZ-BRPMRXRMSA-N cholane Chemical class C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCC)[C@@]1(C)CC2 QSHQKIURKJITMZ-BRPMRXRMSA-N 0.000 description 1
- 150000001841 cholesterols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- BJBUEDPLEOHJGE-DMTCNVIQSA-N cis-3-hydroxy-L-proline Chemical compound O[C@@H]1CC[NH2+][C@@H]1C([O-])=O BJBUEDPLEOHJGE-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- NNBZCPXTIHJBJL-AOOOYVTPSA-N cis-decalin Chemical compound C1CCC[C@H]2CCCC[C@H]21 NNBZCPXTIHJBJL-AOOOYVTPSA-N 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- JVHIPYJQMFNCEK-UHFFFAOYSA-N cytochalasin Natural products N1C(=O)C2(C(C=CC(C)CC(C)CC=C3)OC(C)=O)C3C(O)C(=C)C(C)C2C1CC1=CC=CC=C1 JVHIPYJQMFNCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMAODHOXRBLOQO-UHFFFAOYSA-N cytochalasin-A Natural products N1C(=O)C23OC(=O)C=CC(=O)CCCC(C)CC=CC3C(O)C(=C)C(C)C2C1CC1=CC=CC=C1 ZMAODHOXRBLOQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 239000005549 deoxyribonucleoside Substances 0.000 description 1
- YFHLIDBAPTWLGU-CTKMSOPVSA-N dermaseptin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)N)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CN=CN1 YFHLIDBAPTWLGU-CTKMSOPVSA-N 0.000 description 1
- 108090000454 dermaseptin Proteins 0.000 description 1
- 229940049701 dermaseptin Drugs 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000000368 destabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WQLVFSAGQJTQCK-VKROHFNGSA-N diosgenin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@H](O)CC4=CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 WQLVFSAGQJTQCK-VKROHFNGSA-N 0.000 description 1
- WQLVFSAGQJTQCK-UHFFFAOYSA-N diosgenin Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CCC(O)CC4=CCC3C2C2)C)C2OC11CCC(C)CO1 WQLVFSAGQJTQCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-N dithiophosphoric acid Chemical class OP(O)(S)=S NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002121 endocytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008290 endocytic mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001159 endocytotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229940052303 ethers for general anesthesia Drugs 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 229940012413 factor vii Drugs 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 229920000370 gamma-poly(glutamate) polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000012226 gene silencing method Methods 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 229940075529 glyceryl stearate Drugs 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-O guanidinium Chemical compound NC(N)=[NH2+] ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- FLYFLESWJKLOMD-UHFFFAOYSA-N henicosane-1,2,3-triol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)CO FLYFLESWJKLOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006517 heterocyclyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009815 homocoupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- USSYUMHVHQSYNA-SLDJZXPVSA-N indolicidin Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 USSYUMHVHQSYNA-SLDJZXPVSA-N 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 229910001506 inorganic fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 description 1
- 229940029339 inulin Drugs 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- DDVBPZROPPMBLW-ZJBINBEQSA-N latrunculin a Chemical compound C([C@H]1[C@@]2(O)C[C@H]3C[C@H](O2)CC[C@@H](/C=C\C=C/CC\C(C)=C/C(=O)O3)C)SC(=O)N1 DDVBPZROPPMBLW-ZJBINBEQSA-N 0.000 description 1
- DDVBPZROPPMBLW-UHFFFAOYSA-N latrunculin-A Natural products O1C(=O)C=C(C)CCC=CC=CC(C)CCC(O2)CC1CC2(O)C1CSC(=O)N1 DDVBPZROPPMBLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091023663 let-7 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091063478 let-7-1 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091049777 let-7-2 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007527 lewis bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- VDXZNPDIRNWWCW-JFTDCZMZSA-N melittin Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(N)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 VDXZNPDIRNWWCW-JFTDCZMZSA-N 0.000 description 1
- 230000009061 membrane transport Effects 0.000 description 1
- 210000001704 mesoblast Anatomy 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000006362 methylene amino carbonyl group Chemical group [H]N(C([*:2])=O)C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 108091031326 miR-15b stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 108091007426 microRNA precursor Proteins 0.000 description 1
- 239000003658 microfiber Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 108091005601 modified peptides Proteins 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000107 myocyte Anatomy 0.000 description 1
- QNILTEGFHQSKFF-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylprop-2-enamide Chemical compound CC(C)NC(=O)C=C QNILTEGFHQSKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 239000002071 nanotube Substances 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 229950006344 nocodazole Drugs 0.000 description 1
- 108091027963 non-coding RNA Proteins 0.000 description 1
- 102000042567 non-coding RNA Human genes 0.000 description 1
- 125000003518 norbornenyl group Chemical group C12(C=CC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 102000044158 nucleic acid binding protein Human genes 0.000 description 1
- 108700020942 nucleic acid binding protein Proteins 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 description 1
- 108010068338 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000008186 parthenogenesis Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBIRZFNPWYRWOG-UHFFFAOYSA-N phosphane;phosphoric acid Chemical group P.OP(O)(O)=O IBIRZFNPWYRWOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical compound O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008301 phosphite esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000005731 phosphitylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008298 phosphoramidates Chemical class 0.000 description 1
- SXADIBFZNXBEGI-UHFFFAOYSA-N phosphoramidous acid Chemical group NP(O)O SXADIBFZNXBEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHDXSLLGPJSSGW-VEGRVEBRSA-N phosphoric acid;(2r,3r,4r)-2,3,4,5-tetrahydroxypentanal Chemical group OP(O)(O)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O RHDXSLLGPJSSGW-VEGRVEBRSA-N 0.000 description 1
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical class [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005543 phthalimide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229920000724 poly(L-arginine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 229920002627 poly(phosphazenes) Polymers 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229920000447 polyanionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 239000005373 porous glass Substances 0.000 description 1
- 230000023603 positive regulation of transcription initiation, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 1
- 230000004952 protein activity Effects 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002212 purine nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003834 purine nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001725 pyrenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002718 pyrimidine nucleoside Substances 0.000 description 1
- HBCQSNAFLVXVAY-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-thiol Chemical compound SC1=NC=CC=N1 HBCQSNAFLVXVAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940079889 pyrrolidonecarboxylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000014891 regulation of alternative nuclear mRNA splicing, via spliceosome Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 1
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 1
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 1
- 150000003290 ribose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- COFLCBMDHTVQRA-UHFFFAOYSA-N sapphyrin Chemical compound N1C(C=2NC(C=C3N=C(C=C4NC(=C5)C=C4)C=C3)=CC=2)=CC=C1C=C1C=CC5=N1 COFLCBMDHTVQRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- JRPHGDYSKGJTKZ-UHFFFAOYSA-N selenophosphoric acid Chemical compound OP(O)([SeH])=O JRPHGDYSKGJTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002924 silencing RNA Substances 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004513 sizing Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229940063673 spermidine Drugs 0.000 description 1
- 229940063675 spermine Drugs 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical compound [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUUPQKDIAURBJP-UHFFFAOYSA-N sulfinic acid Chemical compound OS=O BUUPQKDIAURBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004354 sulfur functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003447 supported reagent Substances 0.000 description 1
- RJVBVECTCMRNFG-ANKJNSLFSA-N swinholide a Chemical compound C1[C@H](OC)C[C@H](C)O[C@H]1CC[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](OC)C[C@H](CC=C2)O[C@@H]2C[C@@H](O)C/C=C(\C)/C=C/C(=O)O[C@H]([C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CC[C@@H]2O[C@@H](C)C[C@H](C2)OC)[C@@H](C)[C@H](O)C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](OC)C[C@H](CC=C2)O[C@@H]2C[C@@H](O)C/C=C(\C)/C=C/C(=O)O1 RJVBVECTCMRNFG-ANKJNSLFSA-N 0.000 description 1
- GDACDJNQZCXLNU-UHFFFAOYSA-N swinholide-A Natural products C1C(OC)CC(C)OC1CCC(C)C(O)C(C)C1C(C)C(O)CC(O)C(C)C(OC)CC(CC=C2)OC2CC(O)CC=C(C)C=CC(=O)O1 GDACDJNQZCXLNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- QSUJAUYJBJRLKV-UHFFFAOYSA-M tetraethylazanium;fluoride Chemical compound [F-].CC[N+](CC)(CC)CC QSUJAUYJBJRLKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005942 tetrahydropyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003553 thiiranes Chemical class 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- RSPCKAHMRANGJZ-UHFFFAOYSA-N thiohydroxylamine Chemical compound SN RSPCKAHMRANGJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007944 thiolates Chemical group 0.000 description 1
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 1
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009752 translational inhibition Effects 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- BBIUWPMGWINSFC-UHFFFAOYSA-N tridecane-1,2,3-triol Chemical group CCCCCCCCCCC(O)C(O)CO BBIUWPMGWINSFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940048102 triphosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000002192 type b synovial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009452 underexpressoin Effects 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 description 1
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- SFVVQRJOGUKCEG-OPQSFPLASA-N β-MSH Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H]2C(COC(=O)[C@@](O)([C@@H](C)O)C(C)C)=CCN21 SFVVQRJOGUKCEG-OPQSFPLASA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/713—Double-stranded nucleic acids or oligonucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/543—Lipids, e.g. triglycerides; Polyamines, e.g. spermine or spermidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
- A61K47/551—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds one of the codrug's components being a vitamin, e.g. niacinamide, vitamin B3, cobalamin, vitamin B12, folate, vitamin A or retinoic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/554—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being a steroid plant sterol, glycyrrhetic acid, enoxolone or bile acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/111—General methods applicable to biologically active non-coding nucleic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/87—Introduction of foreign genetic material using processes not otherwise provided for, e.g. co-transformation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/10—Type of nucleic acid
- C12N2310/11—Antisense
- C12N2310/113—Antisense targeting other non-coding nucleic acids, e.g. antagomirs
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/10—Type of nucleic acid
- C12N2310/14—Type of nucleic acid interfering N.A.
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/35—Nature of the modification
- C12N2310/351—Conjugate
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/35—Nature of the modification
- C12N2310/351—Conjugate
- C12N2310/3515—Lipophilic moiety, e.g. cholesterol
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2320/00—Applications; Uses
- C12N2320/30—Special therapeutic applications
- C12N2320/32—Special delivery means, e.g. tissue-specific
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2320/00—Applications; Uses
- C12N2320/50—Methods for regulating/modulating their activity
- C12N2320/51—Methods for regulating/modulating their activity modulating the chemical stability, e.g. nuclease-resistance
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Botany (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Virology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
Description
ほとんどの場合、実施形態は多数のヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド剤に関して説明されているが、本発明は、以下の構造を有するモノマーサブユニットを含む。
本発明には、モノマーを作製してオリゴヌクレオチド剤中に組み込む方法、およびそれらの薬剤を使用する方法が含まれる。
Xは、N(CO)R7、NR7、またはCH2であり、
Yは、NR8、O、S、CR9R10であるか、または存在せず、
Zは、CR11R12であるか、または存在せず、
R1、R2、R3、R4、R9、およびR10はそれぞれ独立して、H、ORa、ORb、(CH2)nORa、または(CH2)nORbであるが、R1、R2、R3、R4、R9、およびR10のうちの少なくとも一つはORaまたはORbであり、R1、R2、R3、R4、R9、およびR10のうちの少なくとも一つは(CH2)nORaまたは(CH2)nORb(SRMSが末端の場合、R1、R2、R3、R4、R9、およびR10のうちの一つがRaを含み、一つがRbを含み、SRMSSが内部にある場合、R1、R2、R3、R4、R9、およびR10のうちの2つはそれぞれRbを含む)であり、さらに、好ましくはORaは(CH2)nORbとのみ存在することがあり、(CH2)nORaはORbとのみ存在することがあり、
R5、R6、R11、およびR12はそれぞれ独立して、H、1〜3個のR13で任意に置換されたC1〜C6アルキル、もしくはC(O)NHR7であるか、またはR5およびR11はともに、R14で任意に置換されたC3〜C8シクロアルキルであり、
R7はリガンドでもよく、例えばR7は、Rdでもよく、または例えば繋留構成成分、例えばNRcRdで置換されたC1〜C20アルキル、もしくはNHC(O)Rdで置換されたC1〜C20アルキルを介して担体に間接的に繋留されたリガンドでもよく、
R8は、C1〜C6アルキルであり、
R13は、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシ、またはハロであり、
R14は、NRcR7であり、
Raは、
Rbは、
AおよびCのそれぞれは独立して、OまたはSであり、
Bは、OH、O−、または
Rcは、HまたはC1〜C6アルキルであり、
Rdは、Hまたはリガンド、例えば親油性リガンド、例えばコレステロールであり、
nは、1〜4である。
R1はCH2ORaであるとともにR3はORbでもよいし、R1はCH2ORaであるとともにR9はORbでもよいし、またはR1はCH2ORaであるとともにR2はORbでもよい。
R3はCH2ORbであるとともにR9はORbでもよいし、R3はCH2ORbであるとともにR4はORbでもよいし、R3はCH2ORbであるとともにR9はORaでもよいし、R3はCH2ORbであるとともにR4はORaでもよい。
R9はCH2ORaであるとともにR10はORbでもよい。
好ましい一実施形態では、リボースはピロリン骨格または4−ヒドロキシプロリン由来骨格で置き換えられており、XはN(CO)R7またはNR7であり、YはCR9R10であり、Zは存在しない。
nは1でもよい。
AはOまたはSでもよい。
R7は(CH2)5NHRdまたは(CH2)5NHRdでもよい。Rdは、葉酸基、コレステロール基、炭水化物基、ビタミンA基、ビタミンE基、ビタミンK基から選択され得る。好ましくは、Rdはコレステロール基である。
R1はORaであるとともにR9は(CH2)nORbでもよいし、R1は(CH2)nORbであるとともにR9はORbでもよいし、R1は(CH2)nORaR9はORbでもよいし、R1はORbであるとともにR9は(CH2)nORbでもよいし、R1はORbであるとともにR9は(CH2)nORaでもよい。
好ましい他の実施形態では、リボースはピペリジン骨格で置き換えられており、XはN(CO)R7またはNR7であり、YはCR9R10であり、ZはCR11R12である。
nは1または2でもよい。
R9は(CH2)nORbであるとともにR10はORbでもよいし、R9は(CH2)nORaであるとともにR10はORbでもよい。
R7は、(CH2)5NHRdまたは(CH2)5NHRdでもよい。Rdは、葉酸基、コレステロール基、炭水化物基、ビタミンA基、ビタミンE基、ビタミンK基から選択され得る。好ましくは、Rdはコレステロール基である。
R3およびR9はシス型でもよいし、R3およびR9はトランス型でもよい。
R3は(CH2)nORbであるとともにR9はORbでもよいし、R3は(CH2)nORbであるとともにR9はORaでもよいし、R3は(CH2)nORaであるとともにR9はORbでもよい。
R1およびR3はシス型でもよいし、R1およびR3はトランスでもよい。
R3はORaであるとともにR9は(CH2)nORbでもよい。
好ましい他の実施形態では、リボースはピペラジン骨格で置き換えられており、XはN(CO)R7またはNR7であり、YはNR8であり、ZはCR11R12である。
R1およびR3はシス型でもよいし、R1およびR3はトランス型でもよい。
nは1でもよい。
Aは、OまたはSでもよく、好ましくはSである。
R1はORaであるとともにR3は(CH2)nORbでもよい。
好ましい他の実施形態では、リボースはモルホリノ骨格で置き換えられており、XはN(CO)R7またはNR7であり、YはOであり、ZはCR11R12である。
R1およびR3はシス型でもよいし、R1およびR3はトランス型でもよい。
nは1でもよい。
AはOまたはSでもよい。
R1はORaであるとともにR3は(CH2)nORbでもよい。
好ましい他の実施形態では、リボースはデカリン骨格で置き換えられており、XはCH2であり、YはCR9R10であり、ZはCR11R12であり、R5およびR11はともにC6シクロアルキルである。
R12は水素でもよい。
R6およびR12はトランス型でもよい。
R3およびR9はシス型でもよいし、R3およびR9はトランス型でもよい。
nは1または2でもよい。
AはOまたはSでもよい。
R12は水素でもよい。
R6およびR12はトランス型でもよい。
R3およびR9はシス型でもよいし、R3およびR9はトランス型でもよい。
nは1または2でもよい。
AはOまたはSでもよい。
R1およびR2はそれぞれ独立して、ORa、ORb、(CH2)nORa、または(CH2)nORbであるが、R1およびR2の一方はORaまたはORbであり、他方は(CH2)nORaまたは(CH2)nORb(SRMSが末端の場合、R1またはR2の一方がRaを含み、もう一方がRbを含み、SRMSSが内部にある場合、R1およびR2は両方ともそれぞれRbを含む)であり、好ましくは、ORaは(CH2)nORbとのみ存在することがあり、(CH2)nORaはORbとのみ存在することがあり、
R7は、NRcRdで置換されたC1〜C20アルキルであり、
R8は、C1〜C6アルキルであり、
R13は、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシ、またはハロであり、
R14は、NRcR7であり、
Raは、
Rbは、
AおよびCはそれぞれは独立して、OまたはSであり、
Bは、OH、O−、または
Rcは、HまたはC1〜C6アルキルであり、
Rdは、Hまたはリガンドであり、
nは、1〜4である。
他の態様では、本発明は、式(I)または式(II)からなる少なくとも1つのサブユニットを有するオリゴヌクレオチド剤を特徴とする。
他の態様では、本発明は、式(I)および/または式(II)からなる少なくとも一つのサブユニットを有する、本願に記載されているオリゴヌクレオチド剤を作製する方法を提示する。さらに他の態様では、本発明は、標的遺伝子の発現を調節する方法を提示する。本発明は、式(I)および/または式(II)からなる少なくとも一つのサブユニットを有する、本願に記載されているオリゴヌクレオチド剤を対象に投与する工程を含む。
他の実施形態では、オリゴヌクレオチド剤は、SRMSを内部の位置に持つことが可能である。他の実施形態では、オリゴヌクレオチド剤は、SRMSを3’末端に、またSRMSを内部の位置に持つことが可能である。
オリゴヌクレオチド剤は、本願に記載されているアーキテクチャまたは構造を取ることができる。
好ましい一実施形態では、オリゴヌクレオチド剤は、本願に記載されているアーキテクチャ(アーキテクチャは全長の1つまたは複数を指す)を有する。本願に記載されているオリゴヌクレオチド剤のSRMS含有塩基に加えて、ヌクレアーゼ耐性モノマー(NRM)を含むことができる。
「オリゴヌクレオチド剤」は、標的に関するアンチセンスである、リボ核酸(RNA)またはデオキシリボ核酸(DNA)またはその両方の1本鎖オリゴマーまたはポリマー、あるいはその修飾形態を指す。この用語は、天然に存在する核酸塩基、糖類、および共有インターヌクレオシド(骨格)結合、さらには類似の機能を持つ天然に存在しない部分を有するオリゴヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドを含む。このような修飾された、または置換されたオリゴヌクレオチドは多くの場合、例えば細胞取り込みの増強、核酸標的の親和力の増大、およびヌクレアーゼの存在下での安定性の増大などの望ましい特性があることから天然型よりも好ましい。
オリゴヌクレオチド剤はミクロRNA(miRNA)を含む。ミクロRNAは、翻訳阻止または標的mRNAの分解などにより、細胞中の特定の遺伝子の転写後サイレンシングを引き起こすことが可能な小さな非コーディングRNA分子である。miRNAは、完全相補的であるか、または標的核酸との非相補性を有する領域を持つ可能性があり、その結果、非相補性を有する領域に「バルジ」が生じる。非相補性の領域(バルジ)は、十分な相補性、好ましくは2本鎖を形成できる完全な相補性を持つ領域によりその両脇を固めることができる。好ましくは、相補性を持つ領域は、少なくとも8から10ヌクレオチド長である(例えば、8、9、または10ヌクレオチド長)。miRNAは、ミクロRNAが標的核酸に対し完全には相補的でない場合などに翻訳を抑制することにより、またはmiRNAが完全な相補性を有する標的を結合する場合にのみ発生すると信じられる標的RNA分解を引き起こすことにより、遺伝子発現を阻害することができる。本発明はさらに、標的に結合された場合にバルジを形成する場合もしない場合もあるmiRNAの2本鎖前駆体を含むことができる。
本発明で特徴とされている1本鎖オリゴヌクレオチド剤は、アンチセンス核酸を含む。「アンチセンス」核酸は、遺伝子発現産物をコードする「センス」核酸に相補的である、例えば、2本鎖cDNA分子のコード鎖に相補的な、またはRNA配列、例えばプレmRNA、mRNA、miRNA、またはプレmiRNAに相補的なヌクレオチド配列を含む。したがって、アンチセンス核酸はセンス核酸標的と水素結合を形成することができる。
デコイ型オリゴヌクレオチド剤
本発明において特徴としているオリゴヌクレオチド剤は、デコイ核酸、例えばデコイRNAでもよい。デコイ核酸は天然核酸に類似しているが、天然核酸の活性を阻害または遮断するような形で修飾されている。例えば、デコイRNAは、リガンドに対する天然の結合領域を模倣することができる。したがって、デコイRNAは、特定のリガンドの結合について天然の結合標的と競合する。天然の結合標的は、内因性核酸、例えばプレmiRNA、miRNA、プレmRNA、mRNA、またはDNAでもよい。例えば、HIVトランス活性化応答(TAR)RNAの過剰発現は「デコイ」として作用し、HIV tatタンパク質を効率よく結合し、それによりHIV RNA内でコードされたTAR配列に結合するのを防止することができることがわかった。
miRNAおよびアンチセンスRNAについて上で説明され、本願の別のところで説明されている化学修飾も、デコイ核酸で使用するのに適している。
本発明において特徴とされているオリゴヌクレオチド剤は、アプタマーでもよい。アプタマーは、小さな有機分子またはタンパク質、例えば転写または翻訳因子などの非核酸リガンドに結合し、その後、活性を修飾(例えば阻害)する。アプタマーは、非核酸リガンド上の標的結合部位の認識を導く特定の構造内に畳み込まれることができる。アプタマーは、本願に記載されている修飾のどれでも含むことができる。
miRNAおよびアンチセンスRNAについて上で説明され、本願の別のところで説明されている化学修飾も、デコイ核酸で使用するのに適している。
定義
「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素の基を指す。
オリゴヌクレオチド剤、例えば好ましいが限定されないリガンド複合モノマーサブユニットを含む複合オリゴヌクレオチド剤は、以下および図1のスキームに式(II)として提示されている。担体(いくつかの実施形態では「リンカー」とも呼ばれる)は環式または非環式構成部分でもよく、2つの「骨格結合点」(例えば、ヒドロキシル基)およびリガンドを含む。リガンドは、担体に直接結合される(例えば、複合される)か、または介在するテザー(例えば1つまたは複数の原子の非環式鎖、または核酸塩基、例えば1つまたは複数の化学修飾、例えば異常塩基を適宜有する天然に存在する核酸塩基、またはユニバーサル塩基)により担体に間接的に結合される(例えば複合される)ことが可能である。したがって、担体はさらに、それぞれリガンドおよびテザー/テザー・リガンドに対する「リガンドまたは繋留結合点」を含む。
いくつかの実施形態では、担体分子は酸素含有複素環である。好ましくは、担体は、以下の構造式LCM−Iで示されているようなリボース糖である。この実施形態では、リガンド複合モノマーは、ヌクレオシドである。
2−メチルアデニニル(methyladeninyl)、
N6−メチルアデニニル、
2−メチルチオ−N6−メチルアデニニル、
N6−イソペンテニルアデニニル、
2−メチルチオ−N6−イソペンテニルアデニニル、
N6−(シス−ヒドロキシイソペンテニル)アデニニル、
2−メチルチオ−N6−(シス−ヒドロキシイソペンテニル)アデニニル、
N6−グリシニルカルバモイルアデニニル、
N6−トレオニルカルバモイルアデニニル、
2−メチルチオ−N6−トレオニルカルバモイルアデニニル、
N6−メチル−N6−トレオニルカルバモイルアデニニル、
N6−ヒドロキシノルバリルカルバモイルアデニニル、
2−メチルチオ−N6−ヒドロキシノルバリルカルバモイルアデニニル、
N6,N6−ジメチルアデニニル、
3−メチルシトシニル、
5−メチルシトシニル、
2−チオシトシニル、
5−ホルミルシトシニル、
5−ヒドロキシメチルシトシニル、
1−メチルグアニニル、
N2−メチルグアニニル、
7−メチルグアニニル、
N2,N2−ジメチルグアニニル、
N2,N2,7−トリメチルグアニニル、
1−メチルグアニニル、
7−シアノ−7−デアザグアニニル、
7−アミノメチル−7−デアザグアニニル、
プソイドウラシリル、
ジヒドロウラシリル、
5−メチルウラシリル、
1−メチルプソイドウラシリル、
2−チオウラシリル、
4−チオウラシリル、
2−チオチミニル
5−メチル−2−チオウラシリル、
3−(3−アミノ−3−カルボキシプロピル)ウラシリル、
5−ヒドロキシウラシリル、
5−メトキシウラシリル、
ウラシリル5−オキシ酢酸、
ウラシリル5−オキシ酢酸メチルエステル、
5−(カルボキシヒドロキシメチル)ウラシリル、
5−(カルボキシヒドロキシメチル)ウラシリルメチルエステル、
5−メトキシカルボニルメチルウラシリル、
5−メトキシカルボニルメチル−2−チオウラシリル、
5−アミノメチル−2−チオウラシリル、
5−メチルアミノメチルウラシリル、
5−メチルアミノメチル−2−チオウラシリル、
5−メチルアミノメチル−2−セレノウラシリル、
5−カルバモイルメチルウラシリル、
5−カルボキシメチルアミノメチルウラシリル、
5−カルボキシメチルアミノメチル−2−チオウラシリル、
3−メチルウラシリル、
1−メチル−3−(3−アミノ−3−カルボキシプロピル)プソイドウラシリル、
5−カルボキシメチルウラシリル、
5−メチルジヒドロウラシル、または
3−メチルプソイドウラシリル。
「オキシ」置換基の例としては、アルコキシまたはアリールオキシ(OR、例えばR=H、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、糖、または保護基)、ポリエチレングリコール(PEG)、O(CH2CH2O)nCH2CH2OR、2’ヒドロキシルが、例えばメチレン架橋により同じリボース糖の4’炭素に連結されている「ロックト」核酸(LNA)、O−PROTECTED AMINE(AMINE=NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、またはジヘテロアリールアミノ、エチレンジアミン、ポリアミノ)、およびアミノアルコキシ、O(CH2)nPROTECTED AMINE、(例えば、AMINE=NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、またはジヘテロアリールアミノ、エチレンジアミン、ポリアミノ)、およびオルトエステルがある。アミン保護基は、ホルミル、アミド、ベンジル、アリルなどを含むことができる。
PGは、トリアリールメチル基(例えば、ジメトキシトリチル基)またはSi(X5’)(X5’’)(X5’’’)でもよく、(X5’)、(X5’’)、および(X5’’’)は他のところで説明されている通りである。
環式糖置換に基づくモノマー、例えば糖置換に基づくリガンド複合モノマーは、本願では糖置換モノマーサブユニット(SRMS)モノマー化合物ともいう。好ましい担体は、以下に示す一般式(LCM−2)を有する。その構造において、好ましい骨格結合点は、R1またはR2、R3またはR4、あるいはYがCR9R10の場合にR9およびR10から選択可能である(2つの位置は、2つの骨格結合点、例えばR1およびR4、またはR4およびR9を与えるように選択される)。好ましい繋留結合点は、R7、XがCH2の場合にR5またはR6を含む。担体は、以下では、鎖中に組み込むことができる構成要素として説明されている。そのため、これらの構造はさらに、結合点の1つ(末端位置の場合)または2つ(内部位置の場合)、例えばR1またはR2、R3またはR4、あるいはR9またはR10(YがCR9R10の場合)がホスフェート、もしくは修飾ホスフェート、例えば硫黄含有、骨格に連結されている状況も含む。例えば、上記のR基の1つは−CH2−でもよいが、一方の結合は担体に連結され、他方は骨格原子、例えば結合酸素または中心リン原子に連結される。
Xは、N(CO)R7、NR7、またはCH2であり、
Yは、NR8、O、S、CR9R10であり、
Zは、CR11R12であるか、または存在せず、
R1、R2、R3、R4、R9、およびR10はそれぞれ独立して、H、ORa、または(CH2)nORbであり、R1、R2、R3、R4、R9、およびR10のうちの少なくとも2つはORaおよび/または(CH2)nORbであり、
R5、R6、R11、およびR12はそれぞれ独立して、リガンド、H、1〜3個のR13で任意に置換されたC1〜C6アルキル、またはC(O)NHR7であるか、またはR5およびR11はともに、R14で任意に置換されたC3〜C8シクロアルキルであり、
R7はリガンドでもよく、例えばR7はRdでもよく、R7は例えば繋留構成成分、例えばNRcRdで置換されたC1〜C20アルキル、またはNHC(O)Rdで置換されたC1〜C20アルキルを介して担体に間接的に繋留されたリガンドでもよく、
R8は、HまたはC1〜C6アルキルであり、
R13は、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシ、またはハロであり、
R14は、NRcR7であり、
R15は、シアノで任意に置換されたC1〜C6アルキル基、またはC2〜C6アルケニルであり、
R16は、C1〜C10アルキルであり、
R17は、液相または固相担体試薬であり、
Lは、−C(O)(CH2)qC(O)−、または−C(O)(CH2)qS−であり、
Raは、保護基、例えばCAr3(例えば、ジメトキシトリチル基)またはSi(X5’)(X5’’)(X5’’’)であり、(X5’)、(X5’’)、および(X5’’’)は他のところで説明されている通りであり、
Rbは、P(O)(O−)H、P(OR15)N(R16)2、またはL−R17であり、
Rcは、HまたはC1〜C6アルキルであり、
Rdは、Hまたはリガンドであり、
各Arは独立して、C1〜C4アルコキシで任意に置換されたC6〜C10アリールであり、
nは1〜4であり、qは0〜4である。
糖置換に基づくモノマー(非環式)
非環式糖置換に基づくモノマー、例えば糖置換に基づくリガンド複合モノマーは、本願では糖置換モノマーサブユニット(SRMS)モノマー化合物ともいう。好ましい非環式担体は、以下に示す式LCM−3またはLCM−4を有することができる。
いくつかの実施形態では、構成成分、例えばリガンドは、介在テザーの仲介を介して担体に間接的に連結することが可能である。テザーは、繋留結合点(TAP)のところで担体に連結され、C1〜C100炭素含有構成成分(例えば、C1〜C75、C1〜C50、C1〜C20、C1〜C10、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、またはC10)、好ましくは少なくとも一つの窒素原子を有するものを含むことができる。好ましい実施形態では、窒素原子は、テザー上に末端アミノまたはアミド(NHC(O)−)基の一部を形成し、これは、リガンドの連結点として使用されることができる。好ましいテザー(「TAP」の後の部分)としては、TAP−(CH 2 ) n NH−、TAP−C(O)(CH 2 ) n NH−、TAP−NR’’’’(CH 2 ) n NH−、TAP−C(O)−(CH 2 ) n C(O)−、TAP−C(O)−(CH 2 ) n −C(O)O−、TAP−C(O)−O−、TAP−C(O)−(CH 2 ) n −NH−C(O)−、TAP−C(O)−(CH 2 ) n −、TAP−C(O)−NH−、TAP−C(O)−、TAP−(CH 2 ) n −C(O)−、TAP−(CH 2 ) n −C(O)O−、TAP−(CH 2 ) n −、またはTAP−(CH 2 ) n −NH−C(O)−があり、式中、nは、1〜20(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20)であり、R’’’’はC1〜C6アルキルである。好ましくは、nは、5、6、または11である。他の実施形態では、窒素は末端オキシアミノ基、例えば−ONH2、またはヒドラジノ基、−NHNH2の一部を形成することが可能である。テザーは、例えばヒドロキシ、アルコキシ、ペルハロアルキルで任意に置換可能であり、および/または1つまたは複数の追加ヘテロ原子、例えば、N、O、またはSを挿入可能である。好ましいテザー・リガンドとしては、例えばTAP−(CH 2 ) n NH(リガンド)、TAP−C(O)(CH 2 ) n NH(リガンド)、TAP−NR’’’’(CH 2 ) n NH(リガンド)、TAP−(CH 2 ) n ONH(リガンド)、TAP−C(O)(CH 2 ) n ONH(リガンド)、TAP−NR’’’’(CH 2 ) n ONH(リガンド)、TAP−(CH 2 ) n NHNH 2 (リガンド)、TAP−C(O)(CH 2 ) n NHNH 2 (リガンド)、TAP−NR’’’’(CH 2 ) n NHNH 2 (リガンド)、TAP−C(O)−(CH 2 ) n −C(O)(リガンド)、TAP−C(O)−(CH 2 ) n −C(O)O(リガンド)、TAP−C(O)−O(リガンド)、TAP−C(O)−(CH 2 ) n −NH−C(O)(リガンド)、TAP−C(O)−(CH 2 ) n (リガンド)、TAP−C(O)−NH(リガンド)、TAP−C(O)(リガンド)、TAP−(CH 2 ) n −C(O)(リガンド)、TAP−(CH 2 ) n −C(O)O(リガンド)、TAP−(CH 2 ) n (リガンド)、またはTAP−(CH 2 ) n −NH−C(O)(リガンド)が考えられる。いくつかの実施形態では、アミノ末端テザー(例えば、NH2、ONH2、NH2NH2)は、リガンドとイミノ結合(つまり、C=N)を形成することができる。いくつかの実施形態では、アミノ末端テザー(例えば、NH2、ONH2、NH2NH2)は、例えばC(O)CF3でアシル化可能である。
さまざまな化学物質を、オリゴヌクレオチド剤に、例えばリガンド複合モノマーの担体に繋留することができる。実施例は、リガンド複合モノマーとの関連で以下に説明されているが、好ましい実施形態の1つにすぎない。化学物質は、オリゴヌクレオチド剤に他の位置で結合することができる。
好ましい構成成分は、好ましくは共有結合的に、直接的または介在テザーを介して間接的にリガンド複合担体に結合されるリガンドである。好ましいいくつかの実施形態では、リガンドは、介在テザーを介して担体に結合される。上述のように、リガンドまたはテザー・リガンドは、モノマーが成長する鎖内に組み込まれる場合にモノマー上に存在することができる。いくつかの実施形態では、リガンドは、「前駆体」であるリガンド複合モノマーが成長する鎖に組み込まれた後に「前駆体」であるリガンド複合モノマーサブユニット内に組み込まれることができる。例えばアミノ末端テザー、例えばTAP−(CH2)nNH2を有するモノマーは、成長するオリゴヌクレオチド鎖内に組み込まれることができる。その後の動作において、つまり前駆体モノマーを鎖に組み込んだ後、電子吸引性基、例えばペンタフルオロフェニルエステルまたはアルデヒド基を有するリガンドは、リガンドの電子吸引性基を前駆体モノマーサブユニット・テザーの末端求核基と結合することにより前駆体モノマーサブユニットに結合することができる。
いくつかの実施形態では、リガンドは、本願に記載されている核酸塩基のどれかでもよい。
本願に記載されている異常塩基を含むリボヌクレオシドのリストは、ユタ大学(University of Utah)[84112米国ユタ州ソルトレークシティー(Salt Lake City)所在]のDepartments of Medicinal Chemistry and Biochemistryのパメラ エフ.クレイン(Pamela F.Crain)、ジェフ・ロゼンスキ(Jef Rozenski)、およびジェームス エー.マックロスキー(James A.McCloskey)により保持されている「The RNA Modification Database」で説明されている。
ピロリンシリーズと同様に、ピペリジンシリーズを合成することができる。
ピロリンシリーズと同様に、ピペリジンシリーズを合成することができる。
市販のシス−3−ヒドロキシプロリンおよび(s)−ピロリドンカルボン酸から
オリゴヌクレオチド剤、例えばmiRNAまたはpre−miRNAを標的とするオリゴヌクレオチド剤へのリガンドの複合は、該オリゴヌクレオチド剤の調節作用に有益な効果を及ぼすことができる。例えば、該オリゴヌクレオチド剤は、薬物動態、安定性、および/または組織特異性を改善することができる。
コレステロール
チオコレステロール
5β−コラン酸
コール酸
リトコール酸
ビオチン
ビタミンE
ナプロキセン
イブプロフェン
アミン(モノアミン、ジアミン、トリアミン、テトラアルキルアミンまたはアリールアミン)
葉酸
糖(N−アセチルガラクトサミン、ガラクトサミン、ガラクトース、マンノース)
−(CH2)nNQ1Q2(式中、n=0〜40、Q1、Q2=H、MeまたはEt;Q1=H、Q2=H、Me、Etまたはアリール)
−(CH2)pCH=CH(CH2)qNQ1Q2(式中、pおよび/またはq=0〜40、Q1、Q2=H、MeまたはEt;Q1=H、Q2=H、Me、Etまたはアリール(Eおよび/またはZ配置を有する。))
−(CH2)pCH=CH(CH2)qNQ1Q2(式中、pおよび/またはq=0〜40、Q1、Q2=H、MeまたはEt;Q1=H、Q2=H、Me、Etまたはアリール)
−(CH2)pCH=CH(CH2)qCH=CH(CH2)rNQ1Q2(式中、p、qおよび/またはr=0〜40、Q1、Q2=H、MeまたはEt;Q1=H、Q2=H、Me、Etまたはアリール(Eおよび/またはZ配置を有する。))
−O(CH2)m(OCH2CH2)n−OR(式中、m、n=0〜40およびR=H、Me、NQ1Q2、−C(O)NR’R’’−C(S)NR’R’’)
−NH(CH2)m(OCH2CH2)n−OR(式中、m、n=0〜40およびR=H、Me、NQ1Q2、−C(O)NR’R’’−C(S)NR’R’’)
−O(CH2)m(NHCH2CH2)n−R(式中、m、n=0〜40およびR=H、OH、Me、NQ1Q2、−C(O)NR’R’’−C(S)NR’R’’)
−NH(CH2)m(NHCH2CH2)n−R(式中、m、n=0〜40およびR=H、OH、Me、NQ1Q2、−C(O)NR’R’’−C(S)NR’R’’)
ジアルキルグリセロール(sn3、sn1、sn2およびラセミ)(メチレンの数は0〜40で変動する。)
ジアルキルグリセロール(sn3、sn1、sn2およびラセミ)(メチレンの数は0〜40で変動する。)
ジアルキルグリセロール(sn3、sn1、sn2およびラセミ)(メチレンの数は0〜40で変動し、およびアルキル鎖はEおよび/またはZ異性体1つまたは複数の二重結合を含む。)
ジアルキルグリセロール(sn3、sn1、sn2およびラセミ)(メチレンの数は0〜40で変動し、およびアルキル鎖はEおよび/またはZ異性体1つまたは複数の二重結合を含む。)
脂質
例示的X、YおよびZ部分を表5に示す。該X、YおよびZ部分は相互に独立して選択されることができる。
ある種の化合物の合成を以下のスキーム2に記載する。工程(i)はダボウチックとラディア(Dubowchik and Radia)(Tetrahedron Lett.、第38巻:5257、1997年)に報告されているように実施される。工程(ii)はコーレイとベンカテスワール(Corey and Venkateswarlu)(J.Am.Chem.Soc.第94巻:6190、1972年)に報告されているように実施される。工程(iii)はフレイザーら(Fraser et al.)(Tetrahedron Lett.第41巻:1523、2000年)に報告されているように実施され、工程(iv)はミラーら(Miller et al.)(Current Protocol in Nucleic Acids Chemistry、2000年、2.5.1〜2.5.36、ジョンワイリーアンドサンズ社[John Wiley and Sons,Inc.])に記載されているように実施される。
ある種の化合物の合成は以下のスキーム3に記載のように実施される。工程(i)はミラーら(Miller et al.)(Current Protocol in Nucleic Acids Chemistry、2000年、2.5.1〜2.5.36、ジョンワイリーアンドサンズ社[John Wiley and Sons,Inc.])に記載されているように実施される。工程(ii)はコーレイとベンカテスワール(Corey and Venkateswarlu)(J.Am.Chem.Soc.第94巻:6190、1972年)に報告されているように実施される。工程(iii)はフレイザーら(Fraser et al.)(Tetrahedron Lett.第41巻:1523、2000年)に報告されているように実施される。
ある種の化合物の合成は以下のスキーム4に記載のように実施される。工程(ii)はコーレイとベンカテスワール(Corey and Venkateswarlu)(J.Am Chem.Soc.第94巻:6190、1972年)に報告されているように実施され、工程(iii)はフレイザーら(Fraser et al.)(Tetrahedron Lett.第41巻:1523、2000年)に報告されているように実施される。
ある種の化合物の合成を以下のスキーム5に記載する。工程(i)はミラーら(Miller et al.)(Current Protocol in Nucleic Acids Chemistry、2000年、2.5.1−2.5.36、ジョンワイリーアンドサンズ社[John Wiley and Sons,Inc.])に報告されているように実施される。工程(ii)はコーレイとベンカテスワール(Corey and Venkateswarlu)(J.Am Chem.Soc.第94巻:6190、1972年)に記載されているように実施され、工程(iii)はフレイザーら(Fraser et al.)(Tetrahedron Lett.第41巻:1523、2000年)に報告されているように実施される。
ある種の化合物の合成を以下のスキーム6に記載する。スキーム6に記載の化合物130は、リウとオースチン(Liu and Austin)、J.Org.Chem.66:8643、2001年)に報告されているように得られる。工程(i)および(iii)(b)は、文献(Chem.rev.,1954、54,1)に報告されているように実施される。工程(ii)(a)は文献の手順(J.Org.Chem.,1993年、58、2334)に従って実施される。工程(ii)(b)、(iii)(a)および(iv)(b)は、文献(Bioorg.Med.Chem.Lett.,2003年、第13巻、1713)に報告されているように実施される。工程(iii)(c)はダボウチックとラディア(Dubowchik and Radia)(Tetrahedron Lett.第38巻:5257、1997年)に報告されているように実施される。工程(iv)(a)は文献(Organic Lett.,2001年、3、1809)に報告されているように実施される。工程(v)はコーレイとベンカテスワール(Corey and Venkateswarlu)(J.Am Chem.Soc.第94巻:6190、1972年)に報告されているように実施され、工程(vi)はフレイザーら(Fraser et al.)(Tetrahedron Lett.第41巻:1523、2000年)に報告されているように実施される。
ある種の化合物の合成を以下のスキーム7に記載する。化合物146はリウとオースチン(Liu and Austin)(J.Org.Chem.66:8643、2001年)に報告されているように得られる。工程(i)(b)および(iii)(c)は、文献(Chem.Rev.,1954、54,1)に報告されているように実施される。工程(ii)(a)は文献の手順(J.Org.Chem.,1993年、58、2334)に従って実施される。工程(ii)(b)、(iii)(b)および(iv)(b)は文献(Bioorg.Med.Chem.Lett.,2003年、第13巻、1713)に報告されているように実施される。工程(iii)(d)はダボウチックとラディア(Dubowchik and Radia)(Tetrahedron Lett.1997年、第38巻、5257)に報告されているように実施される。工程(iv)(a)は文献(Organic Lett.,2001年、3、1809)に報告されているように実施される。工程(v)はコーレイとベンカテスワール(Corey and Venkateswarlu)(J.Am Chem.Soc.1972年、第94巻、6190)に報告されているように実施され、工程(vi)はフレイザーら(Fraser et al.)(Tetrahedron Lett.2000年、第41巻、1523)に報告されているように実施される。
ある種の化合物を合成を以下のスキーム8に記載する。化合物163はリウとオースチン(Liu and Austin)(J.Org.Chem.2001年、66、8643)に報告されているように得られる。
ある種の化合物の合成を以下のスキーム9に記載する。化合物180はリウとオースチン(Liu and Austin)(J.Org.Chem.2001年、66、8643)に報告されているように得られる。
ターゲティング
本発明において特徴付けられるオリゴヌクレオチド剤、例えばmiRNAまたはpre−miRNAを標的にするオリゴヌクレオチド剤は、特定の組織型または細胞型を標的にすることができる。例えば、オリゴヌクレオチド剤は、肝臓、腎臓、神経系細胞、または筋細胞を標的にすることができる。肝臓へのターゲティングのために、例えば、あるオリゴヌクレオチド剤は肝臓、例えば親油性部分をターゲティングするリガンドを含んだSRMSを含むことができる。親油性部分としては、脂質、コレステロール、オレイル、レチニルまたはコレステリル残基が挙げられる。肝ターゲティング剤として機能することができる他の親油性部分には、コール酸、アダマンタン酢酸、1−ピレン酪酸、ジヒドロテストステロン、1,3−ビス−O(ヘキサデシル)グリセロール、ゲラニルオキシヘキシル基、ヘキサデシルグリセロール、ボルネオール、メントール、1,3−プロパンジオール、ヘプタデシル基、パルミチン酸、ミリスチン酸、O3−(オレオイル)リトコール酸、O3−(オレオイル)コラン酸、ジメトキシトリチル、またはフェノキサジンが挙げられる。オリゴヌクレオチド剤は、例えばラクトシル化されたLDLなどの低密度リポタンパク質(LDL)と組み合わされることによって肝臓をターゲティングすることができる。糖残基と混成されたポリマー担体も肝臓に対してオリゴヌクレオチド剤をターゲティングするように機能することができる。
本願に記載のSRMSターゲティング部分によって組織を標的にするオリゴヌクレオチド剤は、該組織に発現した遺伝子を標的にすることができる。例えば、肝臓をターゲティングするオリゴヌクレオチド剤は、肝癌を治療するためなど、p21(WAF1/DIP1)、P27(KIP1)、βカテニン、またはc−METをターゲティングすることができる。別の実施形態では、該オリゴヌクレオチド剤は、HDL/LDLコレステロールの不均衡;異常脂質血症、例えば家族性混合型高脂血症(FCHL)または後天性高脂血症;高コレステロール血症;スタチン耐性高コレステロール血症;冠動脈疾患(CAD);冠動脈心疾患(CHD);またはアテローム性動脈硬化症の治療のためなどに、apoB−100を標的とすることができる。
本願に記載のSRMSターゲティング部分によって腎臓をターゲティングするオリゴヌクレオチド剤は、腎臓に発現した遺伝子をターゲティングすることができる。
リガンドとの複合により細胞への進入を促進する
miRNAまたはpre−miRNAをターゲティングするmiRNAオリゴヌクレオチド剤などのオリゴヌクレオチド剤は、細胞、例えばエンドサイトーシス機構または非エンドサイトーシス機構への進入を増強するように修飾可能である。細胞透過性を増大させるリガンドが、SRMS、例えばピロリンをベースにしたSRMSへの結合などによる多数の方法でオリゴヌクレオチド剤に結合可能である。
NAT(「核酸ターゲティング」)であるオリゴヌクレオチド剤は、標的遺伝子に対して十分に相補性のある領域を含み、ヌクレオチドとしては十分に長いことから、該オリゴヌクレオチド剤は標的核酸とともに2本鎖を形成する。該オリゴヌクレオチド剤は標的分子の機能を調節することができる。例えば、標的分子がmRNAまたはpre−mRNAである場合、該NATは遺伝子発現を抑制することができる。標的がmiRNAである場合、該NATはmiRNA機能を抑制し、故に、特定のmiRNAによってターゲティングされたmRNAの発現をアップレギュレーションする。標的がpre−mRNAの領域でスプライシングに影響する場合、該NATはスプライス部位の選択を、故にmRNA配列を改変することができる。該NATがmiRNAとして機能する場合、ターゲティングされたmRNAの発現が抑制される。わかり易いように、オリゴヌクレオチド剤の1つまたは複数の単量体サブユニットに関連して、「ヌクレオチドまたはリボヌクレオチド」という用語を、本願において用いることがある。本願の「リボヌクレオチド」または「ヌクレオチド」という用語は、修飾されたRNAまたは代替ヌクレオチドの場合、修飾ヌクレオチドまたは1つまたは複数の位置の代替置換部分も指すことを理解されたい。
(1)オリゴヌクレオチド剤は以下の式1、2、3または4である。
(2)オリゴヌクレオチド剤は、1つまたは複数のリン酸基またはリン酸基の1つまたは複数の類似体を含む5’修飾を有する。
2’−OH、2’−O−Me、2’−O−メトキシエチル、2’−O−アミノプロピル、2’−F、2’−O−CH2−CO−NHMe、2’−O−CH2−CH2−O−CH2−CH2−N(Me)2、LNA
(5)修飾の性質に関係なく、またオリゴヌクレオチド剤がデオキシヌクレオチドまたは修飾デオキシヌクレオチドを含むことが可能であっても、DNA分子、分子中のヌクレオチドの50、60または70%より多くがデオキシリボヌクレオチドである任意の分子、または2’位置がデオキシである修飾デオキシリボヌクレオチドは、オリゴヌクレオチド剤の定義から除外されることが好ましい。
2’−H、2’−Me、2’−S−Me、2’−エチニル、2’−アラ−F。
糖修飾にはL−糖および2’−5’結合糖も含むことができる。
(i)非結合(XおよびY)リン酸酸素の一方または両方および/または結合(WおよびZ)リン酸酸素の一方または両方の改変、例えば置換(リン酸が末端位置にある場合、位置WまたはZの一方は天然リボ核酸中の付加的な要素にリン酸を結合しない。しかし、別途記載する場合を除き、用語をわかり易くするために、核酸の5’末端にあるW位置および核酸の3’末端にあるZ末端位置は、本願で用いられるような「リン酸酸素を結合する」という用語の範囲にある。)、
(ii)リボース糖の成分の、例えばリボース糖上の2’ヒドロキシルの改変、例えば置換、あるいは例えば本願に記載したようなリボース糖のリボース以外の構造とのホールセール置換、
(iii)リン酸部分(括弧I)の「脱リン酸」リンカーとのホールセール置換、
(iv)天然塩基の修飾または置換、
(v)リボース−リン酸骨格(括弧II)の置換または修飾、
(vi)RNAの3’末端または5’末端の修飾、例えば末端リン酸基の除去、修飾または置換、あるいはRNAの3’末端または5’末端のいずれかへの、部分、例えば蛍光標識部分の複合。
リン酸基
該リン酸基は負電荷の種である。この電荷は2個の非結合酸素原子(すなわち、上の式1のXおよびY)にわたって等しく分布される。しかし、このリン酸基を酸素原子の一方を異なる置換基と置換することによって修飾することができる。RNAリン酸骨格に対するこの修飾の1つの結果として、核酸分解に対するオリゴリボヌクレオチドの耐性が増大されることができる。したがって、理論によって拘束しようとするものではないが、いくつかの実施形態では、非荷電リンカーまたは非対称の電荷分布を有する荷電リンカーが結果的に得られる改変を導入することが望まれる。
糖基
修飾RNAは、リボ核酸の糖基の全部または一部の修飾を含むことができる。例えば、2’ヒドロキシル基(OH)を、多数の異なる「オキシ」または「デオキシ」置換基を用いて修飾または置換することができる。理論によって拘束しようとするものではないが、ヒドロキシルは脱プロトン化されて2’アルコキシドイオンを最早形成することができないことから、安定性の増強が期待される。該2’アルコキシドはリンカーリン原子に対する分子内求核攻撃によって分解を触媒することができる。また、理論によって拘束しようとするものではないが、いくつかの実施形態に対しては、2’位のアルコキシド形成が不可能である改変を導入することが望ましいであろう。
ヌクレアーゼ耐性を最大化するために、1つまたは複数のリン酸リンカー修飾(例えば、ホスホロチオエート)と組み合わせて2’修飾を用いることができる。いわゆる「キメラ」オリゴヌクレオチドとは、2つ以上の異なる修飾を含むオリゴヌクレオチドである。
リン酸基の置換
リン酸基を非リン酸含有連結基(参考、上記式1の括弧I)によって置換することができる。理論によって拘束しようとするものではないが、荷電リン酸ジエステル基は核酸分解における反応中心であることから、中性の構造上の模倣体と該荷電リン酸ジエステル基とを置換すれば、ヌクレアーゼ安定性は増強されるはずであると考えられる。また、理論によって拘束しようとするものではないが、いくつかの実施形態では、荷電リン酸基が中性部分によって置換される改変を導入することは、中性部分によって置換されることが望ましい。
リボリン酸骨格の置換
リン酸リンカーおよびリボース糖がヌクレアーゼ耐性ヌクレオシドまたは代替ヌクレオチドによって置換された、オリゴヌクレオチドを模倣する骨格を構成することも可能である(上記式1の括弧IIを参照)。理論によって拘束しようとするものではないが、繰り返し荷電された骨格が存在しないことでポリアニオン(例えば、ヌクレアーゼ)を認識するタンパク質への結合が縮小されると考えられる。また、理論によって拘束しようとするものではないが、いくつかの実施形態では、塩基が中性の代替骨格によって繁留される改変を導入することが望ましいことがある。
候補修飾を以下のように評価することができる。
オリゴヌクレオチドの3’末端および5’末端を修飾することができる。このような修飾は、分子の3’末端、5’末端またはこの両方であってよい。修飾は、末端リン酸全体またはリン酸基の原子の1つまたは複数を修飾または置換することを含むことができる。例えば、オリゴヌクレオチドの3’末端および5’末端を、標識部分、例えばフルオロフォア(例えば、ピレン、TAMRA、フルオレセイン、Cy3またはCy5染料)または保護基(例えば、硫黄基、シリコン基、ホウ素基またはエステル基に基づく)などの他の機能分子実体に複合することができる。該機能分子実体をリン酸基および/またはスペーサを介して糖に結合することができる。該スペーサの末端原子は、リン酸基の結合原子または糖のC−3’またはC−5’O、N、SまたはC基に連結するか、またはこれらを置換することができる。あるいは、該スペーサは、代替ヌクレオチド(例えば、PNA)の末端原子に連結するか、またはこれを置換することができる。これらのスペーサまたはリンカーには、例えば−(CH2)n−、−(CH2)nN−、−(CH2)nO−、−(CH2)nS−、0(CH2CH2O)nCH2CH2OH(例えば、n=3または6)、非塩基糖、アミド、カルボキシ、アミン、オキシアミン、オキシイミン、チオエーテル、ジスルフィド、チオ尿素、スルホンアミドまたはモルホリノ、またはビオチン試薬およびフルオレセイン試薬を挙げることができる。理論によって拘束しようとするものではないが、ある種の部分を複合すれば、輸送性、ハイブリダイゼーション性および特異性を改善することができると考えられる。また、理論によって拘束しようとするものではないが、ヌクレアーゼ耐性を改善する末端改変を導入することが望ましいと思われる。末端修飾の他の例には、染料、相互作用剤(例えば、アクリジン)、架橋剤(例えば、ソラレン、マイトマイシンC)、ポルフィリン(TPPC4、テキサフィリン、Sapphyrin)、多環芳香族炭化水素(例えば、フェナジン、ジヒドロフェナジン)、人工エンドヌクレアーゼ(例えば、EDTA)、親油性担体(例えば、コレステロール、コール酸、アダマンタン酢酸、1−ピレン酪酸、ジヒドロテストステロン、1,3−ビス−O(ヘキサデシル)グリセロール、ゲラニルオキシヘキシル基、ヘキサデシルグリセロール、ボルネオール、メントール、1,3−プロパンジオール、ヘプタデシル基、パルミチン酸、ミリスチン酸、O3−(オレオイル)リソコール酸、03−(オレオイル)コラン酸、ジメトキシトリチルまたはフェノキサジン)およびペプチド複合体(例えば、アンテナペディアペプチド、Tatペプチド)、アルキル化剤、リン酸、アミノ、メルカプト、PEG(例えば、PEG−40K)、MPEG、[MPEG]2、ポリアミノ、アルキル、置換アルキル、放射性標識マーカー、酵素、ハプテン(例えば、ビオチン)、輸送/吸収促進剤(例えば、アスピリン、ビタミンE、葉酸)、合成リボヌクレアーゼ(例えば、イミダゾール、ビスイミダゾール、ヒスタミン、イミダゾール・クラスター、アクリジン−イミダゾール複合体、テトラアザマクロサイクルのEu3+混成物)が挙げられる。
塩基
アデニン、グアニン、シトシンおよびウラシルはRNAに見出される最も一般的な塩基である。これらの塩基を修飾または置換して特性が改善されたRNAを提供することができる。例えば、ヌクレアーゼ耐性オリゴリボヌクレオチドはこれらの塩基を用いて、または合成および天然核酸塩基(例えば、イノシン、チミン、キサンチン、ハイポキサンチン、ヌブラリン、イソグアニシンまたはツベルシジン)および上記修飾のいずれか1つを用いて調製することができる。あるいは、上記塩基、例えば本願に記載の「特異な塩基」および「一般的な塩基」のいずれかの置換または修飾類似体を用いてよい。例としては、これに限定するものではないが、2−アミノプロピルアデニン、5−プロピニルウラシルおよび5−プロピニルシトシン、ジヒドロウラシル、3−デアザ−5−アザシトシン、2−アミノプリン、5−アルキルウラシル、7−アルキルグアニン、5−アルキルシトシン、7−デアザアデニン、N6,N6−ジメチルアデニン、2,6−ジアミノプリン、5−アミノ−アリル−ウラシル、N3−メチルウラシル、置換1,2,4−トリアゾール、2−ピリジノン、5−ニトロインドール、3−ニトロピロール、5−メトキシウラシル、ウラシル−5−オキシ酢酸、5−メトキシカルボニルメチルウラシル、5−メチル−2−チオウラシル、5−メトキシカルボニルメチル−2−チオウラシル、5−メチルアミノメチル−2−チオウラシル、3−(3−アミノ−3カルボキシプロピル)ウラシル、3−メチルシトシン、5−メチルシトシン、N4−アセチルシトシン、2−チオシトシン、N6−メチルアデニン、N6−イソペンチルアデニン、2−メチルチオ−N6−イソペンテニルアデニン、N−メチルグアニン、またはO−アルキル化塩基を含む、2−アミノアデニン、6−メチル誘導体およびアデニンおよびグアニンの他のアルキル誘導体、2−プロピルおよびアデニンおよびグアニンの他のアルキル誘導体、5−ハロウラシルおよびシトシン、5−プロピニルウラシルおよびシトシン、6−アゾウラシル、シトシンおよびチミン、5−ウラシル(プソイドウラシル)、4−チオウラシル、5−ハロウラシル、5−(2−アミノプロピル)ウラシル、5−アミノアリルウラシル、8−ハロ、アミノ、チオール、チオアルキル、ヒドロキシルおよび他の8−置換アデニンおよびグアニン、5−トリフルオロメチルおよび他の5−置換ウラシルおよびシトシン、7−メチルグアニン、5−置換ピリミジン、6−アザピリミジンおよびN−2、N−6およびO−6置換プリンが挙げられる。さらなるプリンおよびピリミジンには、米国特許第3687808号明細書に開示のもの、Concise Encyclopedia Of Polymer Science And Engineering,858〜859頁、クロシュヴィッツ、ジェイ.エル編集(Kroschwitz,J.L,ed.)John Wiley & Sons、1990年に記載のもの、およびイングリッシュら(Englisch et al.)、Angewandte Chemie,International Edition,1991年、30、613に開示されたものが挙げられる。
候補オリゴヌクレオチド剤の評価
候補オリゴヌクレオチド剤、例えば修飾オリゴヌクレオチド剤に関して、該オリゴヌクレオチド剤または修飾分子および対照分子を適した条件に曝露し、選択された特性の存在を評価することによって、選択された特性を評価することができる。例えば、分解耐性を次のように評価することが可能である。候補修飾RNA(および好適には対照分子、一般には非修飾形態)を分解性の条件に曝露すること、例えば分解剤、例えばヌクレアーゼを含んだある環境に曝露することができる。例えば、生物試料、例えば治療的使用、例えば血液または細胞分画、例えば無細胞ホモジネートまたは分解細胞において遭遇するかもしれない環境に類似する試料を用いることができる。次いで、該候補および対照に関して、多数のアプローチのいずれかを用いて分解耐性を評価することができる。例えば、該候補および対照は、例えば放射性標識または酵素標識、あるいはCy3またはCy5などの蛍光標識を用いて、好適には曝露前に標識することができる。対照および修飾RNAを分解剤とともにインキュベートすることができ、場合によって、対照、例えば不活化された例えば熱不活性化された分解剤とともにインキュベートすることができる。次いで、修飾分子および対照分子の物理的パラメータ、例えば大きさが決定される。それらを物理的方法、例えばポリアクリルアミドゲル電気泳動またはサイジングカラムによって決定し、分子がその元の長さを維持しているかどうかを検定することができるか、または機能検定することができる。あるいは、ノーザンブロット分析を用いて未標識の修飾分子の長さを検定することができる。
一般的な参照文献
本発明に従って用いられるオリゴリボヌクレオチドおよびオリゴリボヌクレオシドは、固相合成を用いたものでもよい(例えば、「Oligonucleotide synthesis,a practical approach」、エム.ジェイ.ゲイト(M.J.Geit)編集、IRL Press、1984年;「Oligonucleotides and Analogues,A Practical Approach」、エフ.エクスタイン(F.Eckstein)編集、IRL Press、1991年(特にChapter 1、Modern machine−aided methods of oligodeoxyribonucleotide synthesis、Chapter 2、Oligoribonucleotide synthesis、Chapter 3、2’−O−Methyloligoribonucleotide−s:synthesis and applications、Chapter 4、phosphorothioate oligonucleotides、Chapter 5、Synthesis of oligonucleotide phosphorodithioates、Chapter 6、Synthesis of oligo−2’−deoxyribonucleoside methylphosphonates、およびChapter 7、Oligodeoxynucleotides containing modified basesを参照されたい。)。特に有用な他の合成手順、試薬、保護基および反応条件は、マルチン、ピー.(Martin,P.)、HeIv.Chim.Acta、1995年、78、486〜504頁;ビューケージ、エス.エル.とイエール、アール.ピー.(Beaucage,S.L.and Iyer,R.P.)、Tetrahedron、1992年、48、2223〜2311頁およびビューケージ、エス.エル.とイエール、アール.ピー.(Beaucage,S.L.and Iyer,R.P.)、Tetrahedron、1993年、49、6123〜6194頁、またはそれらに引用されている参考文献に記載されている。
リン酸基の参考文献
ホスフィン酸オリゴリボヌクレオチドの調製法は、米国特許第5508270号明細書に記載されている。アルキルホスホネートオリゴリボヌクレオチドの調製法は、米国特許第4469863号明細書に記載されている。ホスホロアミダイト・オリゴリボヌクレオチドの調製法は、米国特許第5256775号明細書または米国特許第5366878号明細書に記載されている。リン酸トリエステルオリゴリボヌクレオチドの調製法は、米国特許第5023243号明細書に記載されている。ボラノリン酸オリゴリボヌクレオチドの調製法は米国特許第5130302号明細書および同第5177198号明細書に記載されている。3’−デオキシ−3’−アミノホスホロアミデートオリゴリボヌクレオチドの調製法は、米国特許第5476925号明細書に記載されている。3’−デオキシ−3’−メチレンホスホネートオリゴリボヌクレオチドは、アン、エッチら(An,H,et al.)、J.Org.Chem.、2001年、66、2789〜2801頁に記載されている。硫黄架橋ヌクレオチドの調製法は、スプロートら(Sproat et.al.)、Nucleosides Nucleotides 1988年、7,651およびクロスチックら(Crosstick et al.)、Tetrahedron Lett.1989年、30,4693に記載されている。
2’修飾に対する修飾については、ベルマ、エス.ら(Verma,S.et al.)、Annu.Rev.Biochem.1998年、67、99〜134頁およびその中の全参考文献に見ることができる。リボースに対する具体的な修飾については、以下の参考文献:2’−フルオロ(カワサキら(Kawasaki et.al.)、J.Med.Chem.、1993年、36、831〜841頁)、2’−MOE(マルチン、ピー.(Martin,P.)、HeIv.Chim.Acta、1996年、79、1930〜1938頁)、「LNA」(ヴェンゲル、ジェイ.(Wengel,J.)、Acc.Chem.Res.1999年、32、301〜310頁)に見ることができる。
本願ではMMI結合オリゴリボヌクレオシドとも呼ばれるメチレンメチルイミノ結合オリゴリボヌクレオシド、本願ではMDH結合オリゴリボヌクレオシドとも呼ばれるメチレンジメチルヒドラゾ結合オリゴリボヌクレオシド、および本願ではアミド−3結合オリゴリボヌクレオシドとも呼ばれるメチレンカルボニルアミノ結合オリゴヌクレオシド、本願ではアミド−4結合5オリゴリボヌクレオシドとも呼ばれるメチレンアミノカルボニル結合オリゴヌクレオシド、ならびに例えばMMIおよびPOまたはPS結合が交互になっている混合された骨格化合物は、米国特許第5378825号明細書、同5386023号明細書、同5489677号明細書および国際出願公開PCT/US92/04294号および同PCT/US92/04305号(国際出願公開第92/20822号パンフレットおよび同第92/20823号パンフレットとしてそれぞれ公開されている)に記載されているように調製することができる。ホルムアセタールおよびチオホルムアセタール結合オリゴリボヌクレオシドは、米国特許第5264562号明細書および同第5264564号明細書に記載されているように調製することができる。エチレンオキシド結合オリゴリボヌクレオシドは、米国特許第5223618号明細書に記載されているように調製することができる。シロキサン置換はコルミエール、ジェイ.エフ.ら(Cormier,J.F.et al.)、Nucleic Acids Res.、1988年、16、4583頁に記載されている。炭酸塩置換はチッテンソル、ジェイ.アール.ら(Tittensor,J.R.)、J.Chem.Soc.C 1971、1933に記載されている。カルボキシメチル置換は、エッジ、エム.ディー.ら(Edge,M.D.et al.)、J.Chem.Soc.Perkin Trans.1 1972、1991に記載されている。カルバメート置換は、スティアチャック、イー.ピー.(Stirchak,E.P.)、Nucleic Acids Res.1989、17、6129に記載されている。
シクロブチル糖代替化合物は、米国特許第5359044号明細書に記載されているように調製することができる。代替ピロリジン糖は、米国特許第5519134号明細書に記載されているように調製することができる。代替モルホリノ糖は米国特許第5142047号明細書および同5235033号明細書および関連する他の特許の開示に記載されているように調製することができる。ペプチド核酸(PNA)は周知であり、Peptide Nucleic Acids(PNAs):Synthesis,Properties and Potential Applications,Bioorganic & Medicinal Chemistry、1996、4、5−23で参照した種々の手順のいずれかに従って調製することができる。ペプチド核酸は、米国特許第5539083号明細書に従って調製してもよい。
末端修飾はモノハラン、エムら(Manoharan,M.et al.)、Antisense and Nucleic Acid Drug Development 12、103〜128頁(2002年)およびその中の参照に記載されている。
N−2置換プリンヌクレオシドアミダイトは、米国特許第5459255号明細書に記載されているように調製することができる。3−デアザプリンヌクレオシドアミダイトは、米国特許第5457191号明細書に記載されているように調製することができる。5,6−置換ピリミジンヌクレオシドアミダイトは、米国特許第5614617号明細書に記載されているように調製することができる。5−プロピニルピリミジンヌクレオシドアミダイトは、米国特許第5484908号明細書に記載されているように調製することができる。付加的な参考文献については、塩基修飾に関する上記のセクションに開示されている。
好適なオリゴヌクレオチド剤は以下の構造を有する(以下の式2を参照)。
A1は
(好適なA1は、特にアンチセンス鎖に関して、5’−1リン酸((HO)2(O)P−O−5’)、5’−2リン酸((HO)2(O)P−O−P(HO)(O)−O−5’)、5’−3リン酸((HO)2(O)P−O−(HO)(O)P−O−P(HO)(O)−O−5’)、5’−グアノシン・キャップ(7−メチル化または非メチル化)(7m−G−O−5’−(HO)(O)P−O−(HO)(O)P−O−P(HO)(O)−O−5’)、5’−アデノシン・キャップ(Appp)およびあらゆる修飾または非修飾ヌクレオチド・キャップ構造(N−0−5’−(HO)(O)P−O−(HO)(O)P−O−P(HO)(O)−O−5’)、5’−モノチオリン酸(ホスホロチオエート;(HO)2(S)P−O−5’)、5’−モノジチオリン酸(ホスホロジチオエート;(HO)(HS)(S)P−O−5’)、5’−ホスホロチオール酸((HO)2(O)P−S−5’);酸素/硫黄置換1リン酸、2リン酸および3リン酸(例えば、5’−α−チオ3リン酸、5’−γ−チオ3リン酸等)、5’−ホスホルアミデート((HO)2(O)P−NH−5’、(HO)(NH2)(O)P−O−5’)、5’−アルキルホスホネート(R=アルキル=メチル、エチル、イソプロピル、プロピル等、例えば、RP(OH)(O)−O−5’−、(OH)2(O)P−5’−CH2−)、5’−アルキルエーテルホスホネート(R=アルキルエーテル=メトキシメチル(MeOCH2−)、エトキシメチル等、例えば、RP(OH)(O)−O−5’−))のあらゆる組合せから選択される。
A3は
およびA4は
Y1、Y2、Y3およびY4は各々独立してOH、O−、OR8、S、Se、BH3 −、H、NHR9、N(R9)2アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、各々任意に置換されていてもよい。
R7はHであるか;あるいはR4、R5またはR6とともに結合して糖2’炭素と4’炭素との間に[−O−CH2−]共有結合橋を形成する。
R70はHであるか;あるいはR40、R50またはR60とともに結合して糖2’炭素と4’炭素との間に[−O−CH2−]共有結合橋を形成する。
ヌクレアーゼ耐性モノマー
本願に記載のモノマーおよび方法を用いて、ヌクレアーゼ耐性モノマー(NRM)を組み込んだオリゴヌクレオチド剤を調製することができる。
(v)L−RNA、2’−5’結合、反転結合、a−ヌクレオシド。したがって、他の好適なNRMは:LヌクレオシドおよびL−ヌクレオシド由来の2量体ヌクレオチド;2’−5’リン酸、非リン酸および修飾リン酸結合(例えば、チオリン酸、ホスホルアミドエートおよびリン酸ホウソ);反転結合、例えば、3’−3’または5’−5’結合を含む2量体;糖上の1’位にα結合を有するモノマー、例えば、α結合を有する本明細書に記載の構造が挙げられる。
修飾には非結合(XおよびY)リン酸酸素の一方または両方および/または結合(WおよびZ)リン酸酸素の1つまたは複数を改変すること、例えば置換することを含むことができる。以下の式Xは、2つの糖/糖代替−塩基部分であるSB1およびSB2を結合するリン酸部分を表す。
修飾は、糖、塩基、および/またはリン酸のリン原子または修飾リン酸骨格部分に1つまたは複数のカチオン基に結合することも含むことができる。天然塩基、特異な塩基または一般的な塩基上で置換が可能な任意の原子にもカチオン基を結合することができる。好適な位置とは、ハイブリダイゼーションに干渉しない位置、すなわち塩基対合に必要な水素結合相互作用に干渉しない位置である。例えば糖のC2’位置または環状または非環状代替糖の類似する位置を介して、カチオン基を結合することができる。カチオン基には、例えば例えばO−AMINE(AMINE=NH2;アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、またはジヘテロアリールアミノ、エチレンジアミン、ポリアミノ)由来のプロトン化アミノ基;アミノアルコキシ、例えば、O(CH2)nAMINE、(例えば、AMINE=NH2;アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、またはジヘテロアリールアミノ、エチレンジアミン、ポリアミノ);アミノ(例えば、NH2;アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、またはアミノ酸);あるいはNH(CH2CH2NH)nCH2CH2−AMINE(AMINE=NH2;アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、またはジヘテロアリールアミノ)が挙げられる。
修飾は、非リン酸結合をある鎖の5’および/または3’末端に組み込むことも含むことができる。リン酸基を置換し得る非リン酸結合の例には、メチルホスホネート、ヒドロキシルアミノ、シロキサン、炭酸塩、カルボキシメチル、カルバメート、アミド、チオエーテル、エチレンオキシドリンカー、スルホン酸塩、スルホンアミド、チオホルムアセタール、ホルムアセタール、オキシム、メチレンイミノ、メチレンメチルイミノ、メチレンヒドラゾ、メチレンジメチルヒドラゾおよびメチレンオキシメチルイミノが挙げられる。好適な置換基には、メチルホスホネートおよびヒドロキシルアミノ基が挙げられる。
オリゴヌクレオチド剤は以下を含むことができる。
5’末端または5’末端から1、2、3、4、5または6位置以内でのNMR修飾(5’末端NRM修飾は選択的にはその末端ではなく、むしろオリゴヌクレオチド剤の5’末端から位置1、2、3、4、5または6離れている。)、
3’末端または3’末端から1、2、3、4、5または6位置以内であり、5’末端または5’末端から1、2、3、4、5または6位置以内にNMR修飾を有するNMR修飾、
切断部位または切断領域におけるNRM修飾、
切断部位または切断領域におけるNRM修飾であり、NRM修飾の1つまたは複数は3’末端または3’末端から1、2、3、4、5または6位置以内であるか、NRM修飾が5’末端または5’末端から1、2、3、4、5または6位置以内であるか、NRM修飾が3’および5’末端または3’および5’末端から1、2、3、4、5または6位置以内である(5’末端NRM修飾は選択的にはその末端ではなく、むしろオリゴヌクレオチド剤の5’末端から位置1、2、3、4、5または6離れている。)。
本願に記載のモノマーおよび方法を用いて、リボース模倣体を組み込んだオリゴヌクレオチド剤を調製することができる。
オリゴヌクレオチド剤送達モジュールの1サブセットでは、Aは直接的または間接的にオリゴヌクレオチド剤の末端3’または5’リボース糖炭素を介して連結されることができる
オリゴヌクレオチド剤送達モジュールの別のサブセットでは、X、WおよびZはOであり、YはSである。
本願に記載のモノマーおよび方法を用いて、薬物送達複合またはモジュールとともに用いることができるオリゴヌクレオチド剤、例えば本願に記載の複合化オリゴヌクレオチド剤を調製することができる。
(a)縮合剤(例えば例えばイオン相互作用を介して、核酸を引き付けることのできる、例えば核酸を結合することのできる剤)、
(b)膜融合剤(例えば細胞膜、例えばエンドソーム膜を融合することが可能な、剤および/または細胞膜、例えばエンドソーム膜を介して輸送されることが可能な剤)、
(c)腎細胞などの指定の細胞型に結合する、ターゲティング基、例えば細胞または組織ターゲティング剤、例えばレクチン、糖タンパク質、脂質またはタンパク質、例えば抗体。ターゲティング基は甲状腺刺激ホルモン、メラニン細胞刺激ホルモン、レクチン、糖タンパク質、サーファクタント・タンパク質A、ムチン糖質、多価ラクトース、多価ガラクトース、N−アセチル−ガラクトサミン、N−アセチル−グルコサミン多価マンノース、多価フコース、グリコシル化ポリアミノ酸、多価ガラクトース、トランスフェリン、ビスホスホネート、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、脂質、コレステロール、ステロイド、胆汁酸、葉酸、ビタミンB12、ビオチン、ネプロキシン、またはRGDペプチドまたはRGDペプチド模倣体。
本願に記載のモジュール混成物の担体剤は、縮合剤、膜融合剤およびターゲティング基の1つまたは複数を結合するための基質でもよい。該担体剤には内在性酵素活性がないことが好ましいであろう。該担体剤は生体分子であることが好ましく、高分子が好ましいであろう。ポリマー性の生物学的担体が好ましい。該担体分子は生分解性であることも好ましいであろう。
本願に記載のモジュール混成物の膜融合剤は、例えばpH環境に応じた荷電の変化に反応する剤でもよい。あるエンドソームのpHに遭遇すると、膜融合剤は物理的変化、例えばエンドソーム膜の浸透性を破壊または増大する浸透圧特性の変化を生ずることができる。該膜融合剤は、生理学的範囲未満のpHで電荷を変化させる、例えばプロトン化されることが好ましい。例えば、該膜融合剤をpH4.5〜6.5でプロトン化することができる。該膜融合剤は、細胞による例えばエンドサイトーシスによって混成物が取り込まれた後で、細胞の細胞質にオリゴヌクレオチド剤を放出するように働き、これによってオリゴヌクレオチド剤の細胞内濃度をその細胞内で増大させることができる。
本願に記載のモジュール混成物の縮合剤はオリゴヌクレオチド剤と相互作用(例えば、引き付け、保持または結合する)し、(a)縮合、例えばオリゴヌクレオチド剤の大きさ、または電荷を低減させ、および/または(b)オリゴヌクレオチド剤を保護するように、例えば分解に対してオリゴヌクレオチド剤を保護するように働くことができる。該縮合剤は、例えばイオン相互作用によって核酸、例えばオリゴヌクレオチド剤と相互作用することができる部分、例えば荷電部分を含むことができる。該縮合剤は、荷電ポリマー、例えばポリカチオン鎖であることが好ましいであろう。該縮合剤は、ポリリシン(PLL)、スペルミン、スペルミジン、ポリアミン、プソイドペプチド−ポリアミン、ペプチド模倣ポリアミン、デンドリマーポリアミン、アルギニン、アミジン、プロタミン、カチオン性脂質、カチオン性ポルフィリン、ポリアミンの四級塩、またはアルファヘリックスペプチドでもよい。
本願に記載のオリゴヌクレオチド剤は、本願に記載のもの、および2003年3月13日出願の同一譲受人の同時係属米国特許仮出願シリアル番号第60/455050号および2004年3月8日出願の国際出願シリアル番号第PCT/US04/07070号に記載のものなどの両親媒性送達複合体またはモジュールとともに用いることができる。これらを本願に援用する。
オリゴヌクレオチド剤は種々の方法によって、例えば大量製造可能である。例示的方法は、有機合成およびRNA切断、例えばインビトロでの切断を含む。
大型のバイオリアクタ、例えばファルマシア バイオテック エービー社(Pharmacia Biotec AB)[スウェーデン、ウプサラ(Uppsala)所在]からのOligoPilot IIを用いて、大量のオリゴヌクレオチド剤を製造することができる。このOligoPilot IIリアクタは、1.5モルだけ過剰なホスホルアミダイトヌクレオチドを用いてヌクレオチドを効果的にカップリングすることができる。RNA鎖を作製するために、リボヌクレオチドアミダイトが使用される。標準的周期でモノマーを添加して、オリゴヌクレオチド剤を合成することができる。
製剤
本願に記載のオリゴヌクレオチド剤は、対象に投与するために配合されることができる。
わかり易いように、このセクションの製剤、組成物および方法は、主に非修飾オリゴヌクレオチド剤に関して考察する。しかし、これらの製剤、組成物および方法を、他のオリゴヌクレオチド剤、例えば修飾オリゴヌクレオチド剤を用いて実施することができ、このような実施は本発明の範囲内にあることを理解されたい。
腎臓は遺伝子発現の重要な部位である。本発明の諸態様は、例えば、腎臓に関連する疾患を治療するための腎臓に発現するサイレンシング遺伝子に関する。したがって、本発明は、オリゴヌクレオチド剤を腎臓に送達するため組成物および方法を含む。本発明はオリゴヌクレオチド剤の腎臓への送達を最小化する組成物および方法も含む。
一実施形態では、該オリゴヌクレオチド剤はアンジオテンシンIIなどの血管収縮またはアンジオテンシン受容体Iなどの血管収縮受容体をターゲティングし、ヒトはアンジオテンシンII依存性高血圧症またはII型糖尿病を有するか、またはそれを有するリスクがあるか、あるいはヒトは高血糖性状態である。
別の実施形態では、該リガンドは、ポリエチレングリコール(PEG)またはその誘導体である。PEGは、例えばオリゴヌクレオチド剤の循環を維持させることを可能にすることができる。PEGは本質的に両親媒性であり、該オリゴヌクレオチド剤3’末端にカップリングされた場合特に、安定性を促進することができる。
別の有用なターゲティング剤は、糖、例えばガラクトースおよび/またはそれらの類似体を組み込んだものである。これらは肝臓、特に肝実質細胞をターゲティングするので有用である。好適な実施形態では、該ターゲティング剤は1つまたは複数のガラクトース部分、好適には2または3個のガラクトース部分を含む。該ターゲティング剤は、例えば相互に約15Å離間された3ガラクトース部分を含むことが好ましい。該ターゲティング剤はラクトースでもよい。ラクトースは、ガラクトースにカップリングされたグルコースである。該ターゲティング剤は3個のラクトースを含むことが好ましい。該ターゲティング剤は、N−アセチル−ガラクトサミン、N−Ac−グルコサミンでもよい。マンノース、またはマンノース−6−リン酸ターゲティング剤をマクロファージ・ターゲティングに用いることができる。
本願で用いられる場合「複合する」とは、例えば2つの実体間の結合の治療上の有益性が実現されるような十分な親和性で2つの実体を結合することを意味する。複合には、共有結合または非共有結合のほか、例えばミセルなどの、他方の実体の上または内の1つの実体の、あるいは第3の実体の上または内の実体のいずれかまたは両方の封入といった他の結合の形態を含むことができる。複合の特に好適な形態は、共有結合、例えば本願に記載したものによる。ある実体を、オリゴヌクレオチド剤の例えば3’または5’末端あるいは内部に複合することができる。遺伝子発現の阻害を媒介するという該オリゴヌクレオチド剤の能力を保持するような様式で、ある実体をオリゴヌクレオチド剤に複合することが好ましい。
本発明の特徴であるオリゴヌクレオチド剤を用いて、加齢性黄斑変性症(AMD)、緑内障、白内障、視神経萎縮、糖尿病性網膜症(DR)、または網膜色素変性症などの眼疾患を治療することができる。表9は眼疾患の治療のために、本明細書に記載のオリゴヌクレオチド剤用の遺伝子標的をまとめたものである。
一実施形態では、オリゴヌクレオチド剤は、サイクリンD1をターゲティングして、例えば眼の細胞、例えば網膜色素上皮細胞における細胞増殖を低減させる。
本発明の態様は、肝臓に発現するサイレンシング遺伝子に関連するか、または1つもしくは複数の内在性miRNAによって調節された遺伝子をアップレギュレーションすることに関する。したがって、本発明は、例えば肝臓の障害または肝臓に関連する障害を治療するために、オリゴヌクレオチド剤を肝臓に送達するための組成物および方法を含む。
本発明の特徴であるオリゴヌクレオチド剤を、肺疾患、例えば慢性気管支炎(慢性気管支炎を含む)、肺気腫、喘息(小児喘息を含む)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺癌、または呼吸器感染症を有すると診断された患者を治療するのに用いることができる。
一実施形態では、オリゴヌクレオチド剤は、例えば肺における肺系統の組織に発現したmiRNAを標的にする。別の実施形態では、ヒトは、肺におけるmiRNAの過剰発現または蓄積あるいは肺に発現したmiRNAの標的である核酸の発現の減少が特徴である障害に罹患している。オリゴヌクレオチド剤を対象に、または対象の肺細胞に投与すれば、該オリゴヌクレオチド剤を標的miRNAと対にすることができ、続いてmiRNAを下方調節することができる。
ウイルス感染症の治療
オリゴヌクレオチド剤、例えば複合オリゴヌクレオチド剤を用いて、ウイルス遺伝子、例えばC型肝炎ウイルス(HCV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、A型肝炎ウイルス(HAV)、HIV、エプスタインバーウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、サイトメガロウイルス(CMV)、ヒトパピローマウイルス(HPV)、またはインフルエンザ、例えばA型インフルエンザの遺伝子をターゲティングすることができる。
オリゴヌクレオチド剤、例えば本願に記載の複合化オリゴヌクレオチド剤は、細胞接着に関与する遺伝子、例えばICAM−1、VCAM−1、またはELAM−1を阻害することができる。
オリゴヌクレオチド剤は、病原体によって引き起こされる疾患の発症機序に関与する遺伝子を阻害することができる。例えば、マラリア原虫はマラリアPS1またはPSIIを引き起こし、日本住血吸虫は住血吸虫感染症を引き起こす可能性がある。該病原体の遺伝子をターゲティングするアリゴヌクレオチド剤を用いて、その疾患を治療することができる。
神経疾患または神経障害、例えばアルツハイマー病またはパーキンソン病のリスクがあるか、それに苦しんでいるヒトに、オリゴヌクレオチド剤を投与することができる。例えば、オリゴヌクレオチド剤はアミロイド−ファミリー遺伝子、例えばAPP;プレセニリン遺伝子、例えばPSENlおよびPSEN2、またはα−シヌクレインをターゲティングすることができる。
送達経路
本願に記載のオリゴヌクレオチド剤を、種々の送達経路、例えば、2004年4月16日出願の国際特許出願シリアル番号PCT/US2004/11829号に記載されているような、例えば眼球、肺、静脈内、局所、直腸、肛門または膣送達によって投与することができる。この参照の内容を全体的に本願に援用する。
一態様では、本発明は、オリゴヌクレオチド剤を対象(例えば、ヒト対象)に投与する方法を特徴とする。該方法は、該オリゴヌクレオチド剤、RNA、例えば対象のmiRNA、またはタンパク質(例えば、内在性または病原性標的RNAまたはタンパク質)を標的とする、例えばミクロRNA、アンチセンスRNA、デコイRNAまたはアプタマーの単位用量を投与する工程を含む。一実施形態では、該単位用量は1.4mg/kg体重未満、または10、5、2、1、0.5、0.1、0.05、0.01、0.005、0.001、0.0005、0.0001、0.00005または0.00001mg/kg体重未満、オリゴヌクレオチド剤(例えば、約4.4×1016個)/kg体重の200nM未満、あるいはオリゴヌクレオチド剤/kg体重1500、750、300、150、75、15、7.5、1.5、0.75、0.15、0.075、0.015、0.0075、0.0015、0.00075、0.00015nM未満を含む。
2−アザブタン−1,4−ジカルボン酸ジエチルAA
3−{エトキシカルボニルメチル−[6−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニル−アミノ)−ヘキサノイル]−アミノ}−プロピオン酸エチルエステルAB
3−[(6−アミノ−ヘキサノイル)−エトキシカルボニルメチル−アミノ]プロピオン酸エチルエステルAC
3−({6−[17−(1,5−ジメチル−ヘキシル)−10,13−ジメチル−2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−テトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3−イルオキシカルボニルアミノ]−ヘキサノイル}エトキシカルボニルメチル−アミノ)−プロピオン酸エチルエステルAD
1−{6−[17−(1,5−ジメチル−ヘキシル)−10,13−ジメチル−2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−テトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3−イルオキシカルボニルアミノ]−ヘキサノイル}−4−オキソ−ピロリジン−3−カルボン酸エチルエステルAE
[6−(3−ヒドロキシ−4−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−6−オキソ−ヘキシル]−カルバミン酸17−(1,5−ジメチル−ヘキシル)−10,13−ジメチル−2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−テトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3−イルエステルAF
(6−{3−[ビス−4−メトキシ−フェニル)−フェニル−メトキシメチル]−4−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル}−6−オキソ−ヘキシル)−カルバミン酸17−(1,5−ジメチル−ヘキシル)−10,13−ジメチル−2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−テテトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3−イルエステルAG
コハク酸モノ−(4−[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−フェニル−メトキシメチル]−1−{6−[17−(1,5−ジメチル−ヘキシル)−10,13−ジメチル2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−テトラデカヒドロ−1Hシクロペンタ[a]フェナントレン−3−イルオキシカルボニルアミノ]−ヘキサノイル}−ピロリジン3−イル)エステルAH
コレステロール誘導CPG AI
(4−[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−フェニル−メトキシメチル]−1−{6−[17−(1,5−ジメチル−ヘキシル)−10,13−ジメチル2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−テトラデカヒドロ−1Hシクロペンタ[a]フェナントレン−3−イルオキシカルボニルアミノ]−ヘキサノイル}−ピロリジン−3−イル)ホスホロアミダイトAJ
RNA合成、脱保護および精製プロトコル
1.合成:
RNA分子を、以下に記載するような2〜3の待機段階の変更を加え、製造業者によって記載された標準的な93ステップ・サイクルを用いて、394ABI機器で合成した。固体支持体は細孔性ガラスであり(CPG、1μMm、500Å、グレンリサーチ社(Glen Research)、[米国バージニア州スターリング所在]、モノマーは、標準的な保護基(マサチューセッツ州所在のChemgenes社からの、N6−ベンゾイル−5’−O−ジメトキシトリチルアデノシン−2’tブチルジメチルシリル−3’−O−N,N’−ジイソプロピル−2−シアノエチルホスホロアミダイト、5’−O−ジメトキシトリチルウリジン−2’tブチルジメチルシリル−3’−O−N,N’−ジイソプロピル−2−シアノエチルホスホロアミダイト、N2−イソブチリル−5’−O−ジメトキシトリチルグアノシン−2’tブチルジメチルシリル,3’−O−N,N’−ジイソプロピル−2−シアノエチルホスホロアミダイト、およびN4−ベンゾイル−5’−O−ジメトキシトリチルシチジン−2’tブチルジメチルシリル−3’−O−N,N’−ジイソプロピル−2−シアノエチルホスホロアミダイト)を有するRNAホスホロアミダイト(ケムジーン社(Chemegenes Corp)[米国マサチューセッツ州所在])で、アセトニトリル(CH3CN)中0.15Mの濃度および7.5分のカップリング時間で用いた。賦活剤をチオテトラゾール(0.25M)とした。PO−酸化にはヨウ素/水/ピリジンを用い、PS−酸化にはアセトニトリル中のBeaucage試薬0.5M溶液を用いた。合成のための試薬もすべて、グレンリサーチ社(Glen Research)のものとした。
合成完了後、細孔性ガラス(CPG)をねじ蓋付きバイアル内((フィッシャー社(Fisher)、カタログ番号03−340−5N)またはねじ蓋付きのRNaseを含まない微量遠沈管中に移した。オリゴヌクレオチドをCPGから切断し、これと同時に、エタノール・アンモニア[アンモニア:エタノール(3:1)]の混合物1.0mLを用いて55℃で6時間から一晩、塩基およびリン酸基を脱保護した。バイアルを短時間氷冷し、次いで、エタノール・アンモニア混合物を新しい微量遠沈管に移した。CPGを50%アセトニトリル0.25mLで3回洗浄した(コレステロールおよびそのような疎水性複合オリゴマーに対しては70%CH3CN)。約1.75mLのこの溶液を2つの微量遠沈管に等しく分け、しっかり蓋をして、−80℃で15分間冷却してから、speed vac凍結乾燥機で約90分間乾燥させた。
得られた白色残渣を200μLのトリエチルアミントリヒドロフルオライド(TEA、3HF、Aldrich社)に再懸濁させ、65℃で1.5時間加熱し、2’位置のテルトブチルジメチルシリル(TBDMS)基を除去した。次いで、この反応物を400μLのイソプロポキシトリメチルシラン(ιPrOMe3Si、Aldrich社)でクエンチし、15分間キャップを開けたままにして加熱ブロック上でさらにインキュベートした(これによって揮発性のイソプロポキシトリメチルシリルフルオライド付加化合物を蒸発させた)。Speed vac中で乾燥させることによって、残ったクエンチ試薬を除去した。次いで、オリゴマーを無水メタノール(MeOH、800μL)に沈殿させた。使用可能な最高速度で5分間遠心分離した後、非常に注意深く液体を取り出した。−80℃で凍結させた後、残ったメタノールをSpeed vac中において短時間で乾燥させて除去した。粗RNAがふわふわした白色物質として微量遠沈管中に得られた。
試料を50%アセトニトリル(0.5mL)水溶液に溶解し、以下のように定量化した。まず、50%アセトニトリル水溶液(1mL)のみを用いてブランク測定を行った。
粗オリゴマーを分析し、HPLC(Mono Q Pharmacia Biotech5/50)によって精製した。この緩衝系は、A=100mMトリスHCl、10%HPLCグレードのアセトニトリルpH=8、B=100mMトリスHClpH8、10%HPLCグレードのアセトニトリル1MNaClであり、流速1.0mL/分、波長260nmである。非修飾RNA21merについては、0〜0.6MNaClの勾配が一般に適切である。CGEまたはMSによって、少量(約5OD)の材料を精製し、分析することができる。この物質の同定がいったん確認されると、より大きな量の材料、すなわち、操作当たり40OD、流速1mL/分および検出器が飽和しないように感度の弱い280nmの波長を用いて、粗オリゴマーを精製することができる。次いで、完全長オリゴヌクレオチドを含んだ断片を一緒にプールし、蒸発させ、最後に以下のように脱塩した。
次いで、C−18Sepakカートリッジ(Waters社)またはSephadex G−25M(Amersham Biosciences社)のいずれかを用いて、精製したオリゴマーを脱塩した。このカートリッジを各々10mLのアセトニトリル、次に50%アセトニトリル、100mM緩衝液(これは酢酸トリエチルアンモニウム、酢酸ナトリウム、または酢酸アンモニウムでもよい)で調整した。最後に、RNAseを含まない水10mLに完全に溶解させた精製オリゴマーを、非常にゆっくりと滴状を溶出させながらカートリッジに入れた。カートリッジを水(10mL)で洗浄して、塩を除去した。最後に、塩を含まないオリゴマーを50%アセトニトリルまたは50%メタノールでねじ蓋付きバイアル内に直接溶離させた。
約0.04ODのオリゴマー1μLをまずドライダウンさせ、水(2μL)に再溶解し、次いで、CGEおよび液体クロマトグラフィー質量分析用の特別なバイアルにピペットで分注した。一般には、分析前に脱塩を行うべきである。
5’コレステロール−CUUACGCUGAGUACUUCGAdTdT−3’(配列番号24)
化合物14−aを用いて、コレステロールがRNA分子の5’末端に複合されたオリゴヌクレオチド複合体を合成した。
siRNA修飾による2本鎖安定性の増強
siRNA2本鎖の血清安定性をモニターするための放射性標識法:センス(S)またはアンチセンス鎖(AS)のいずれか微量の5’−32Pで標識した材料を(例えば、32P−S/ASおよびS/32P−AS)を含んだsiRNA2本鎖を1μMのストック濃度で調製した。末端標識センスまたはアンチセンス鎖が存在することは、siRNA2本鎖に関連して個々の鎖をモニターすることが可能にした。したがって、2つの2本鎖調製物を試験される各siRNA配列について作製した。100nM2本鎖の最終濃度でsiRNA2本鎖を90%ヒト血清中でインキュベートした。試料を取り出し、停止混合物中で適時急冷した。典型的な経時変化として、10秒、15分、30分、1時間、2時間および4時間の時間ポイントを選択した。対照試料(4時間緩衝液のみでインキュベート)およびマーカーとして標識したセンスまたはアンチセンス鎖の部分アルカリ加水分解ラダーと一緒に、変性ポリアクリルアミドゲル電気泳動によって試料を分析した。Fujiホスフォイメージャーを用いて該ゲルを画像化し、インキュベート中に血清ヌクレアーゼによって生成された分解フラグメントと一緒に完全長センスおよびアンチセンス鎖を検出した。
適した1本鎖iRNA剤を用いたマイクロRNAのサイレンシング
化学的に安定化させた、miRNAに対して相補的なコレステロール−複合1本鎖RNAを設計し、合成した。これらの1本鎖修飾RNAを本明細書では「antagomir」と呼ぶ(以下参照)。これらの合成RNAの可能性を探って内在性miRNAをサイレンシングするために、antagomir−122を設計して、肝臓に発現したmiR−122、miRNAを標的とした。antagomir−122の配列を表15に示す。antagomir−122をマウスに少量(0.2ml、80mg/kg、連続3日)、常圧で静脈内投与した。antagomir−122を投与したところ、ノーザンブロット分析によって検出されたように内在性miR−122レベルは著しく低減された(図23A)。非修飾1本鎖RNA(抗−122)の投与は肝miR−122発現レベルに影響を及ぼさず(図23A)、複合していないが、部分(pS)または完全(fS)ホスホロチオエート骨格および2’−O−メチル糖修飾(抗−122fS、抗−22pS、表15参照)で化学的に安定化させた1本鎖鎖RNAは不完全な効果をもたらした(図23A)。4つのミスマッチ変異を有する対照antagomir−122誘導体(mm−antagomir−122)を注射した動物は肝のmiR−122発現に効果を及ぼさなかったように、antagomir−122の作用は特異的であることが認められた。さらに、antagomir−122およびmm−antagomir−122で処理したマウスではmiR−let7およびmiR−22の発現レベルは影響を受けず、このことはサイレンシングがmiRNA特異的であることを示唆している(図23B)。マウスに注射した1本鎖RNAの構造を表15に記載する。
antagomirの合成 RNAは市販の6−N−ベンゾイルアデノシン(ABz)、4−N−ベンゾイルシチジン(CBz)、2−N−イソブチルグアノシン(GiBu)およびウリジン(U)の5’−O−(4,4’−ジメトキシトリチル)−2’−O−メチル−3’−O−(2−シアノエチル−N,N−ジイソプロピル)RNAホスホロアミダイトモノマーを用い、標準的な固相オリゴヌクレオチド合成プロトコル(ダムハとオギルビー(Damha and Ogilvie)、Methods Mol.Biol.20:81〜114頁、1993年)に従って合成した。antagomir、すなわちコレステロール複合RNAに関し、合成はコレステロール−ヒドロキシ・プロリノールリンカー担持細孔性ガラス固体支持体(マノハランら(Manoharan et al.,)、米国特許出願公開第20050107325号)から開始した。オリゴヌクレオチド合成中にフェニルアセチルジスルフィド(PADS)で亜リン酸エステルを酸化させることによってホスホロチオエート骨格を所与の位置に有するantagomirを得た(シェルバラスら(Cheruvallath et al.,)、Nucleosides Nucleotides、18:485〜492頁、1999年)。切断および脱保護後、antagomirを逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製し、非複合RNAオリゴヌクレオチドをアニオン交換高速液体クロマトグラフィーによって精製した。ES質量分析およびキャピラリーゲル電気泳動によって、精製オリゴヌクレオチドを特徴付けた。
他の実施形態
本発明の多数の実施形態を記載した。しかし、種々の修飾は本発明の精神および範囲から逸脱せずになされ得ることを理解されたい。したがって、他の実施形態は添付の特許請求の範囲にある。
Claims (36)
- 式(I)を有する少なくとも一つのサブユニットが組み込まれているオリゴヌクレオチド剤、およびリガンドを備え、前記オリゴヌクレオチド剤は、相補的なmiRNAを標的とすることができる複合体。
Xは、N(CO)R7またはNR7であり、
Yは、NR8、O、S、CR9R10であるか、または存在せず、
Zは、CR11R12であるか、または存在せず、
R1、R2、R3、R4、R9、およびR10はそれぞれ独立して、H、ORa、ORb、(CH2)nORa、または(CH2)nORbであるが、R1、R2、R3、R4、R9、およびR10のうちの少なくとも一つはORaまたはORbであり、R1、R2、R3、R4、R9、およびR10のうちの少なくとも一つは(CH2)nORaまたは(CH2)nORbであり、R1、R2、R3、R4、R9、およびR10のうちの少なくとも一つはRbを含み、
R5、R6、R11、およびR12はそれぞれ独立して、H、1〜3個のR13で任意に置換されたC1〜C6アルキル、もしくはC(O)NHR7であるか、またはR5およびR11はともに、R14で任意に置換されたC3〜C8シクロアルキルであり、
R7は、Rd、またはNRcRdもしくはNHC(O)Rdで置換されたC1〜C20アルキルであり、
R8は、C1〜C6アルキルであり、
R13は、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシ、またはハロであり、
R14は、NRcR7であり、
Raは、
Rbは、
AおよびCはそれぞれ独立して、OまたはSであり、
Bは、OH、O−、または
Rcは、HまたはC1〜C6アルキルであり、
Rdは、リガンドであり、
nは、1〜4である) - YはCR9R10であり、Zは存在しない請求項1に記載の複合体。
- R7は(CH2)5NHRdまたは(CH2)5NHC(O)Rdである請求項2に記載の複合体。
- Rdは、葉酸基、コレステロール基、炭水化物基、ビタミンA基、ビタミンE基、ビタミンK基、およびビタミンB12基からなる群から選択される請求項3に記載の複合体。
- Rdはコレステロール基である請求項4に記載の複合体。
- R1は(CH2)nORbであり、R9はORaである請求項2に記載の複合体。
- R1およびR9はトランス型である請求項6に記載の複合体。
- nは1である請求項6に記載の複合体。
- R1は(CH2)nORbであり、R9はORbである請求項2に記載の複合体。
- R1は(CH2)nORaであり、R9はORbである請求項2に記載の複合体。
- R3は(CH2)nORbであり、R9はORaである請求項2に記載の複合体。
- R3は(CH2)nORbであり、R9はORbである請求項2に記載の複合体。
- R3は(CH2)nORaであり、R9はORbである請求項2に記載の複合体。
- R3はORaであり、R9は(CH2)nORbである請求項2に記載の複合体。
- R3はORbであり、R9は(CH2)nORbである請求項2に記載の複合体。
- R3はORbであり、R9は(CH2)nORaである請求項2に記載の複合体。
- YはCR9R10であり、ZはCR11R12である請求項1に記載の複合体。
- YはNR8であり、ZはCR11R12である請求項1に記載の複合体。
- YはOであり、ZはCR11R12である請求項1に記載の複合体。
- YはCR9R10であり、ZはCR11R12であり、R5およびR11はともにC6シクロアルキルを形成する請求項1に記載の複合体。
- YはCR9R10であり、ZはCR11R12であり、R5およびR11はともにC5シクロアルキルを形成する請求項1に記載の複合体。
- 前記リガンドは、脂質、コレステロール、オレイル、レチニル、コレステリル残基、コール酸、アダマンタン酢酸、1−ピレン酪酸、ジヒドロテストステロン、1,3−ビス−O(ヘキサデシル)グリセロール、ゲラニルオキシヘキシル基、ヘキサデシルグリセロール、ボルネオール、メントール、1,3−プロパンジオール、ヘプタデシル基、パルミチン酸、ミリスチン酸、O3−(オレオイル)リトコール酸、O3−(オレオイル)コレン酸、ジメトキシトリチル、またはフェノキサジンからなる群から選択された親油性部分を備える請求項1に記載の複合体。
- 前記リガンドは3’末端サブユニットに結合している請求項1に記載の複合体。
- 前記リガンドは5’末端サブユニットに結合している請求項1に記載の複合体。
- 前記リガンドは内部サブユニットに結合している請求項1に記載の複合体。
- 前記miRNAは、miR−21、miR−16、miR−22、miR−122、miR−155、miR−192、miR−194及びmiR−375からなる群より選ばれる、請求項1に記載の複合体。
- 標的遺伝子を阻害するのに使用される、請求項1に記載の複合体。
- 生物に投与して使用される、請求項27に記載の複合体。
- 請求項1に記載の複合体を、生物の外にある細胞に与える工程を備える標的遺伝子を阻害する方法。
- 前記細胞は細胞系の一細胞である請求項29に記載の方法。
- 請求項1に記載の複合体を非ヒト動物に投与する工程を備える、非ヒト動物の標的遺伝子の発現を調節する方法。
- 請求項1に記載の複合体、および薬剤として許容される担体を備える薬剤組成物。
- 請求項1に記載の複合体、該複合体が封じ込められている滅菌容器、および使用説明書を備えるキット。
- 腎臓の障害を治療するための薬剤の製造に請求項1に記載の複合体を使用する方法。
- 眼障害を治療するための薬剤の製造に請求項1に記載の複合体を使用する方法。
- ウイルス性障害を治療するための薬剤の製造に請求項1に記載の複合体を使用する方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US60070304P | 2004-08-10 | 2004-08-10 | |
US60/600,703 | 2004-08-10 | ||
PCT/US2005/028550 WO2006020768A2 (en) | 2004-08-10 | 2005-08-10 | Chemically modified oligonucleotides |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008509670A JP2008509670A (ja) | 2008-04-03 |
JP2008509670A5 JP2008509670A5 (ja) | 2008-07-10 |
JP5192234B2 true JP5192234B2 (ja) | 2013-05-08 |
Family
ID=35908139
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007525790A Active JP5192234B2 (ja) | 2004-08-10 | 2005-08-10 | 化学修飾オリゴヌクレオチド |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US7582744B2 (ja) |
EP (2) | EP2990410A1 (ja) |
JP (1) | JP5192234B2 (ja) |
AU (1) | AU2005272816B2 (ja) |
CA (1) | CA2576233C (ja) |
WO (1) | WO2006020768A2 (ja) |
Families Citing this family (204)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6706474B1 (en) | 2000-06-27 | 2004-03-16 | Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Nucleic acid enzyme biosensors for ions |
DE60231868D1 (de) * | 2001-04-24 | 2009-05-20 | Purdue Research Foundation | Folat-mimetika und deren folatrezeptorbindende konjugate |
US20070178477A1 (en) * | 2002-01-16 | 2007-08-02 | Nanomix, Inc. | Nanotube sensor devices for DNA detection |
US20030134433A1 (en) * | 2002-01-16 | 2003-07-17 | Nanomix, Inc. | Electronic sensing of chemical and biological agents using functionalized nanostructures |
US20060228723A1 (en) * | 2002-01-16 | 2006-10-12 | Keith Bradley | System and method for electronic sensing of biomolecules |
US20060009409A1 (en) | 2002-02-01 | 2006-01-12 | Woolf Tod M | Double-stranded oligonucleotides |
US20030166282A1 (en) | 2002-02-01 | 2003-09-04 | David Brown | High potency siRNAS for reducing the expression of target genes |
ATE556714T1 (de) | 2002-02-01 | 2012-05-15 | Life Technologies Corp | Doppelsträngige oligonukleotide |
US6890719B2 (en) | 2002-05-10 | 2005-05-10 | The Board Of Trustess Of The University Of Illinois | Fluorescence based biosensor |
WO2003097647A1 (en) * | 2002-05-15 | 2003-11-27 | Endocyte, Inc. | Vitamin-mitomycin conjugates |
US7948041B2 (en) | 2005-05-19 | 2011-05-24 | Nanomix, Inc. | Sensor having a thin-film inhibition layer |
NZ541846A (en) | 2003-01-27 | 2008-12-24 | Endocyte Inc | Vitamin receptor binding drug delivery conjugates |
US8017762B2 (en) * | 2003-04-17 | 2011-09-13 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Modified iRNA agents |
US7851615B2 (en) * | 2003-04-17 | 2010-12-14 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Lipophilic conjugated iRNA agents |
US7723509B2 (en) * | 2003-04-17 | 2010-05-25 | Alnylam Pharmaceuticals | IRNA agents with biocleavable tethers |
EP2660322A3 (en) * | 2003-04-17 | 2013-11-13 | Alnylam Pharmaceuticals Inc. | Modified iRNA agents |
US8796436B2 (en) | 2003-04-17 | 2014-08-05 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Modified iRNA agents |
US8969314B2 (en) * | 2003-07-31 | 2015-03-03 | Regulus Therapeutics, Inc. | Methods for use in modulating miR-122a |
CA2546669C (en) | 2003-11-26 | 2021-08-03 | University Of Massachusetts | Sequence-specific inhibition of small rna function |
EP2471924A1 (en) | 2004-05-28 | 2012-07-04 | Asuragen, INC. | Methods and compositions involving microRNA |
US8153111B2 (en) * | 2004-06-18 | 2012-04-10 | Ceramoptec Industries, Inc. | Photo-triggered release of active substances from dendrimer-photosensitizer complexes |
EP1789391B1 (en) * | 2004-07-23 | 2017-06-28 | Endocyte, Inc. | Bivalent linkers and conjugates thereof |
EP2990410A1 (en) | 2004-08-10 | 2016-03-02 | Alnylam Pharmaceuticals Inc. | Chemically modified oligonucleotides |
CN105251024A (zh) * | 2004-08-23 | 2016-01-20 | 西伦蒂斯私人股份公司 | 眼病的治疗 |
EP1802644B1 (en) * | 2004-09-24 | 2012-11-07 | Alnylam Pharmaceuticals Inc. | Rnai modulation of apob and uses thereof |
EP2298894B1 (en) | 2004-11-12 | 2014-07-16 | Asuragen, Inc. | Methods and compositions involving miRNA and miRNA inhibitor molecules |
US20060185027A1 (en) * | 2004-12-23 | 2006-08-17 | David Bartel | Systems and methods for identifying miRNA targets and for altering miRNA and target expression |
TW200639252A (en) * | 2005-02-01 | 2006-11-16 | Alcon Inc | RNAi-mediated inhibition of ocular hypertension targets |
JP5289935B2 (ja) * | 2005-03-16 | 2013-09-11 | エンドサイト,インコーポレイテッド | プテロイン酸およびその結合体の合成と精製 |
US8153435B1 (en) | 2005-03-30 | 2012-04-10 | Tracer Detection Technology Corp. | Methods and articles for identifying objects using encapsulated perfluorocarbon tracers |
DK2002003T3 (en) * | 2005-05-27 | 2016-03-21 | Ospedale San Raffaele Srl | Gene vector comprising miRNA |
CA2614049C (en) * | 2005-07-06 | 2014-12-02 | Molly S. Shoichet | Method of biomolecule immobilization on polymers using click-type chemistry |
US7892734B2 (en) | 2005-08-11 | 2011-02-22 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Aptamer based colorimetric sensor systems |
JP2009504783A (ja) * | 2005-08-19 | 2009-02-05 | エンドサイト,インコーポレイテッド | ビンカアルカロイド、類似体および誘導体のリガンド結合体 |
JP5475992B2 (ja) * | 2005-08-19 | 2014-04-16 | エンドサイト,インコーポレイテッド | 多剤リガンド結合体 |
WO2007027894A2 (en) * | 2005-08-29 | 2007-03-08 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense compounds having enhanced anti-microrna activity |
EP1937312B1 (en) * | 2005-08-30 | 2016-06-29 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Chimeric oligomeric compounds for modulation of splicing |
GB0521351D0 (en) * | 2005-10-20 | 2005-11-30 | Genomica Sau | Modulation of TRPV expression levels |
GB0521716D0 (en) * | 2005-10-25 | 2005-11-30 | Genomica Sau | Modulation of 11beta-hydroxysteriod dehydrogenase 1 expression for the treatment of ocular diseases |
BRPI0618857B1 (pt) | 2005-11-25 | 2022-07-19 | Zoetis Belgium S.A | Oligonucleotídeo de rna isolado, e método para regular negativamente células reguladoras cd4+ imunossupressoras |
US7799554B2 (en) | 2006-03-16 | 2010-09-21 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Lateral flow devices |
WO2007109350A2 (en) * | 2006-03-23 | 2007-09-27 | California Institute Of Technology | Modulation of innate immunity receptors' signaling by micrornas mir-146a and mir-146b |
SG10201406016SA (en) * | 2006-04-03 | 2014-11-27 | Stella Aps | Pharmaceutical composition comprising anti-mirna antisense oligonucleotides |
US20100004320A1 (en) * | 2006-04-03 | 2010-01-07 | Santaris Pharma A/S | Pharmaceutical Composition |
US20090023221A1 (en) * | 2006-05-19 | 2009-01-22 | Exigon A/S | Oligonucleotide probes useful for detection and analysis of microrna precursors |
WO2008033285A2 (en) * | 2006-09-15 | 2008-03-20 | The Trustees Of Culumbia University In The City Of New York | Delivery of double-stranded rna into the central nervous system |
WO2008036741A2 (en) * | 2006-09-19 | 2008-03-27 | Asuragen, Inc. | Mir-200 regulated genes and pathways as targets for therapeutic intervention |
GB0624302D0 (en) * | 2006-12-05 | 2007-01-17 | Istituto Superiore Di Sanito | Micro RNA |
US8415461B2 (en) * | 2007-01-19 | 2013-04-09 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Amphiphilic substances and functionalized lipid vesicles including the same |
US20100104626A1 (en) | 2007-02-16 | 2010-04-29 | Endocyte, Inc. | Methods and compositions for treating and diagnosing kidney disease |
WO2008104978A2 (en) * | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Quark Pharmaceuticals, Inc. | Novel sirna structures |
NZ599239A (en) * | 2007-03-14 | 2013-10-25 | Endocyte Inc | Binding ligand linked drug delivery conjugates of tubulysins |
EP2126079A1 (en) | 2007-03-22 | 2009-12-02 | Santaris Pharma A/S | Rna antagonist compounds for the inhibition of apo-b100 expression |
WO2008113832A2 (en) | 2007-03-22 | 2008-09-25 | Santaris Pharma A/S | SHORT RNA ANTAGONIST COMPOUNDS FOR THE MODULATION OF TARGET mRNA |
US8877917B2 (en) | 2007-04-23 | 2014-11-04 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Glycoconjugates of RNA interference agents |
EP2173358B1 (en) * | 2007-06-22 | 2015-10-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Double strand compositions comprising differentially modified strands for use in gene modulation |
US9877965B2 (en) | 2007-06-25 | 2018-01-30 | Endocyte, Inc. | Vitamin receptor drug delivery conjugates for treating inflammation |
US20090082297A1 (en) * | 2007-06-25 | 2009-03-26 | Lioy Daniel T | Compositions and Methods for Regulating Gene Expression |
EP2176293B1 (en) * | 2007-06-25 | 2019-04-03 | Endocyte, Inc. | Conjugates containing hydrophilic spacer linkers |
WO2009026574A2 (en) * | 2007-08-23 | 2009-02-26 | Keren Pharmaceutical, Inc. | Immunogenic compositions and uses thereof |
WO2009036332A1 (en) | 2007-09-14 | 2009-03-19 | Asuragen, Inc. | Micrornas differentially expressed in cervical cancer and uses thereof |
RU2487716C2 (ru) * | 2007-10-03 | 2013-07-20 | Кварк Фармасьютикалс, Инк. | Новые структуры малых интерферирующих рнк (sirna) |
EP3492594A1 (en) | 2007-10-04 | 2019-06-05 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Micromirs |
US9187521B2 (en) | 2007-10-25 | 2015-11-17 | Endocyte, Inc. | Tubulysins and processes for preparing |
WO2009058907A2 (en) | 2007-10-29 | 2009-05-07 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Targeting micrornas for the treatment of liver cancer |
KR20100099158A (ko) | 2007-11-09 | 2010-09-10 | 보드 오브 리전츠 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 | 심근세포 생존과 심장 회복을 제어하는 MIR-15 집단의 마이크로RNAs |
CN102076852A (zh) * | 2007-11-09 | 2011-05-25 | Isis药物公司 | 因子7表达的调节 |
WO2009070805A2 (en) | 2007-12-01 | 2009-06-04 | Asuragen, Inc. | Mir-124 regulated genes and pathways as targets for therapeutic intervention |
AU2008333811B2 (en) * | 2007-12-04 | 2014-05-01 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Carbohydrate conjugates as delivery agents for oligonucleotides |
AU2014208251B2 (en) * | 2007-12-04 | 2016-07-14 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Carbohydrate conjugates as delivery agents for oligonucleotides |
US8507455B2 (en) | 2007-12-04 | 2013-08-13 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Folate conjugates |
WO2009074990A2 (en) * | 2007-12-12 | 2009-06-18 | Quark Pharmaceuticals, Inc. | Rtp801l sirna compounds and methods of use thereof |
US8614311B2 (en) | 2007-12-12 | 2013-12-24 | Quark Pharmaceuticals, Inc. | RTP801L siRNA compounds and methods of use thereof |
WO2009090639A2 (en) * | 2008-01-15 | 2009-07-23 | Quark Pharmaceuticals, Inc. | Sirna compounds and methods of use thereof |
US8188060B2 (en) | 2008-02-11 | 2012-05-29 | Dharmacon, Inc. | Duplex oligonucleotides with enhanced functionality in gene regulation |
CN102015027A (zh) * | 2008-02-28 | 2011-04-13 | 俄亥俄州立大学研究基金会 | 与人慢性淋巴细胞性白血病(ccl)相关的微rna特征和其用途 |
US8404659B2 (en) | 2008-03-07 | 2013-03-26 | Santaris Pharma A/S | Pharmaceutical compositions for treatment of MicroRNA related diseases |
CA2718765A1 (en) * | 2008-03-20 | 2009-09-24 | Quark Pharmaceuticals, Inc. | Novel sirna compounds for inhibiting rtp801 |
EP3604533A1 (en) | 2008-04-11 | 2020-02-05 | Arbutus Biopharma Corporation | Site-specific delivery of nucleic acids by combining targeting ligands with endosomolytic components |
US8278287B2 (en) * | 2008-04-15 | 2012-10-02 | Quark Pharmaceuticals Inc. | siRNA compounds for inhibiting NRF2 |
WO2009137807A2 (en) | 2008-05-08 | 2009-11-12 | Asuragen, Inc. | Compositions and methods related to mirna modulation of neovascularization or angiogenesis |
US20110172293A1 (en) * | 2008-07-08 | 2011-07-14 | Fish Jason E | Methods and Compositions for Modulating Angiogenesis |
WO2010012667A1 (en) | 2008-08-01 | 2010-02-04 | Santaris Pharma A/S | Micro-rna mediated modulation of colony stimulating factors |
EP2414521B1 (en) * | 2009-03-31 | 2016-10-26 | The General Hospital Corporation | Regulation of mir-33 micrornas in the treatment of cholesterol-related disorders |
ES2599979T3 (es) | 2009-04-24 | 2017-02-06 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de pacientes de VHC que no responden al interferón |
WO2010134992A2 (en) * | 2009-05-18 | 2010-11-25 | Chemgenes Corporation | Synthesis labile base protected - modified deoxy & modified ribo nucleosides, corresponding phosphoramidites and supports and their use in high purity oligonucleotide synthesis |
US8592388B2 (en) | 2009-05-20 | 2013-11-26 | Eth Zurich | Targeting MicroRNAs for metabolic disorders |
ES2804764T3 (es) | 2009-06-01 | 2021-02-09 | Halo Bio Rnai Therapeutics Inc | Polinucleótidos para la interferencia de ARN multivalente, composiciones y métodos de uso de los mismos |
SG176716A1 (en) * | 2009-06-08 | 2012-01-30 | Miragen Therapeutics | CHEMICAL MODIFICATION MOTIFS FOR miRNA INHIBITORS AND MIMETICS |
WO2011009697A1 (en) | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Santaris Pharma A/S | Antisense oligomers targeting pcsk9 |
AU2010324860A1 (en) * | 2009-11-25 | 2012-06-14 | Dharmacon, Inc. | Minor groove binder (MGB)-oligonucleotide miRNAs antagonists |
CN102597239A (zh) | 2009-11-26 | 2012-07-18 | 夸克医药公司 | 包含末端取代的sirna化合物 |
CA2781896C (en) * | 2009-12-09 | 2021-03-30 | Nitto Denko Corporation | Modulation of hsp47 expression |
WO2011084193A1 (en) | 2010-01-07 | 2011-07-14 | Quark Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotide compounds comprising non-nucleotide overhangs |
US20130059906A1 (en) * | 2010-02-17 | 2013-03-07 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Methods and compositions for influencing tumors using microrna-185 as a tumor suppressor |
WO2012027601A2 (en) | 2010-08-25 | 2012-03-01 | The General Hospital Corporation | Methods targeting mir-33 micrornas for regulating lipid metabolism |
WO2012030745A1 (en) * | 2010-08-30 | 2012-03-08 | Access Pharmaecuticals, Inc | MULTIVITAMIN TARGETING OF RNAi THERAPEUTICS |
JP5765790B2 (ja) * | 2010-10-21 | 2015-08-19 | ドイッチェス・クレープスフォルシュングスツェントルムDeutsches Krebsforschungszentrum | ラットパルボウイルスh−1pvのそのカプシドの遺伝子操作による癌細胞への再標的化 |
RU2611195C2 (ru) * | 2010-10-27 | 2017-02-21 | Курна, Инк. | Лечение заболеваний, связанных с интерферон- связанным регулятором развития 1 (ifrd1), путем ингибирования природного антисмыслового транскрипта к ifrd1 |
WO2012059612A1 (es) | 2010-11-04 | 2012-05-10 | Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) | Derivados de pequeños arn de interferencia y su uso |
CN103298939A (zh) * | 2010-12-06 | 2013-09-11 | 夸克医药公司 | 包含位置修饰的双链寡核苷酸化合物 |
WO2012100142A2 (en) * | 2011-01-20 | 2012-07-26 | Cornell University | Treatments for retinal disorders |
EP2691101A2 (en) | 2011-03-31 | 2014-02-05 | Moderna Therapeutics, Inc. | Delivery and formulation of engineered nucleic acids |
CN103620035B (zh) | 2011-04-25 | 2021-04-23 | 赛诺菲 | 用于调节mir-21活性的微rna化合物以及方法 |
DK2751270T3 (en) | 2011-08-29 | 2018-10-29 | Ionis Pharmaceuticals Inc | OLIGOMER-CONJUGATE COMPLEXES AND THEIR USE |
WO2013040251A2 (en) | 2011-09-13 | 2013-03-21 | Asurgen, Inc. | Methods and compositions involving mir-135b for distinguishing pancreatic cancer from benign pancreatic disease |
US8846633B2 (en) | 2011-11-07 | 2014-09-30 | Taipei Veterans General Hospital | Method for inhibiting cancer stem cell like properties and chemoradioresistant properties of cancer or tumor cells with microRNA145 |
WO2013071079A1 (en) | 2011-11-09 | 2013-05-16 | President And Fellows Of Harvard College | Lin28/let-7 crystal structures, purification protocols, and molecular probes suitable for screening assays and therapeutics |
US10080805B2 (en) | 2012-02-24 | 2018-09-25 | Purdue Research Foundation | Cholecystokinin B receptor targeting for imaging and therapy |
US20140080175A1 (en) | 2012-03-29 | 2014-03-20 | Endocyte, Inc. | Processes for preparing tubulysin derivatives and conjugates thereof |
UA117098C2 (uk) | 2012-04-25 | 2018-06-25 | Рег'Юлес Терап'Ютікс Інк. | Сполука, що містить модифікований олігонуклеотид |
US9163235B2 (en) | 2012-06-21 | 2015-10-20 | MiRagen Therapeutics, Inc. | Inhibitors of the miR-15 family of micro-RNAs |
ES2750125T3 (es) | 2012-09-05 | 2020-03-25 | Sylentis Sau | ARNip y su uso en métodos y composiciones para el tratamiento y/o la prevención de afecciones oculares |
GB201215857D0 (en) | 2012-09-05 | 2012-10-24 | Sylentis Sau | siRNA and their use in methods and compositions for the treatment and/or prevention of eye conditions |
UA116639C2 (uk) | 2012-10-09 | 2018-04-25 | Рег'Юлес Терап'Ютікс Інк. | Способи лікування синдрому альпорта |
AR092982A1 (es) | 2012-10-11 | 2015-05-13 | Isis Pharmaceuticals Inc | Modulacion de la expresion de receptores androgenicos |
IN2015DN04147A (ja) | 2012-10-16 | 2015-10-16 | Endocyte Inc | |
SMT202200337T1 (it) | 2012-11-26 | 2022-09-14 | Modernatx Inc | Rna modificato al livello del terminale |
US10731161B2 (en) | 2013-03-11 | 2020-08-04 | The Johns Hopkins University | Influenza-activated constructs and methods of use thereof |
EP2971165A4 (en) | 2013-03-15 | 2016-11-23 | Moderna Therapeutics Inc | DISSOLUTION OF DNA FRAGMENTS IN MRNA MANUFACTURING METHODS |
EP3578652B1 (en) | 2013-03-15 | 2023-07-12 | ModernaTX, Inc. | Ribonucleic acid purification |
WO2014140856A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Graham Lord | Mir-142 and antagonists thereof for treating disease |
WO2014144767A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Moderna Therapeutics, Inc. | Ion exchange purification of mrna |
EP2971033B8 (en) | 2013-03-15 | 2019-07-10 | ModernaTX, Inc. | Manufacturing methods for production of rna transcripts |
EA201592074A1 (ru) | 2013-04-29 | 2016-02-29 | Мемориал Слоан Кеттеринг Кэнсер Сентер | Композиции и способы изменения сигнальной системы вторичного мессенджера |
PL2992009T3 (pl) | 2013-05-01 | 2020-11-30 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Kompozycje i sposoby modulowania ekspresji apolipoproteiny(a) |
SI3013959T1 (sl) | 2013-06-27 | 2020-04-30 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Protismiselni oligomeri in konjugati, ki ciljajo PCSK9 |
ES2896755T3 (es) | 2013-07-11 | 2022-02-25 | Modernatx Inc | Composiciones que comprenden polinucleótidos sintéticos que codifican proteínas relacionadas con CRISPR y ARNsg sintéticos y procedimientos de uso |
US10144928B2 (en) | 2013-08-23 | 2018-12-04 | Quark Pharmaceuticals, Inc. | Double stranded oligonucleotide compounds comprising positional modifications |
EP2845607A1 (en) * | 2013-09-09 | 2015-03-11 | University of Vienna | Antisense oligonucleotides with improved pharmacokinetic properties |
EP3052511A4 (en) | 2013-10-02 | 2017-05-31 | Moderna Therapeutics, Inc. | Polynucleotide molecules and uses thereof |
US9994846B2 (en) | 2013-10-25 | 2018-06-12 | Regulus Therapeutics Inc. | MicroRNA compounds and methods for modulating miR-21 activity |
EP3065731B1 (en) | 2013-11-05 | 2018-10-24 | Hill's Pet Nutrition, Inc. | Methods and compositions for improving kidney function |
KR102688720B1 (ko) | 2013-11-22 | 2024-07-29 | 미나 테라퓨틱스 리미티드 | C/ebp 알파 짧은 활성화 rna 조성물 및 사용 방법 |
CN106715695B (zh) | 2014-02-05 | 2020-07-31 | 耶达研究及发展有限公司 | 用于治疗和诊断的微rna和包含所述微rna的组合物 |
US10011837B2 (en) | 2014-03-04 | 2018-07-03 | Sylentis Sau | SiRNAs and their use in methods and compositions for the treatment and/or prevention of eye conditions |
WO2015168172A1 (en) | 2014-04-28 | 2015-11-05 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Linkage modified oligomeric compounds |
MX2016014102A (es) | 2014-05-01 | 2017-05-03 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Composiciones y metodos para modular la expresion de similar a la angiopoyetina tipo 3. |
CN106459969B (zh) | 2014-05-01 | 2019-11-15 | Ionis制药公司 | 用于调节生长激素受体表达的组合物和方法 |
BR112016022593B1 (pt) | 2014-05-01 | 2022-04-26 | Ionis Pharmaceuticals, Inc | Compostos oligoméricos, composições que os compreendem, e usos dos mesmos |
EP3137091B1 (en) | 2014-05-01 | 2020-12-02 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Conjugates of modified antisense oligonucleotides and their use for modulating pkk expression |
WO2015179693A1 (en) | 2014-05-22 | 2015-11-26 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Conjugated antisense compounds and their use |
WO2015196128A2 (en) | 2014-06-19 | 2015-12-23 | Moderna Therapeutics, Inc. | Alternative nucleic acid molecules and uses thereof |
WO2016011222A2 (en) | 2014-07-16 | 2016-01-21 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
TW201613949A (en) | 2014-08-07 | 2016-04-16 | Regulus Therapeutics Inc | Targeting microRNAs for metabolic disorders |
BR112017004056A2 (pt) | 2014-09-12 | 2017-12-05 | Biogen Ma Inc | composições e métodos para detecção da proteína smn em um indivíduo e tratamento de um indivíduo |
JOP20200092A1 (ar) | 2014-11-10 | 2017-06-16 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | تركيبات iRNA لفيروس الكبد B (HBV) وطرق لاستخدامها |
CA2980975A1 (en) * | 2015-04-22 | 2016-10-27 | Mina Therapeutics Limited | C/ebp alpha sarna compositions and methods of use |
CA2986949C (en) | 2015-06-05 | 2020-07-21 | MiRagen Therapeutics, Inc. | Mir-155 inhibitors for treating cutaneous t cell lymphoma (ctcl) |
KR102640776B1 (ko) | 2015-07-10 | 2024-02-23 | 아이오니스 파마수티컬즈, 인코포레이티드 | 디아실글리세롤 아실전이효소 2(dgat2) 조절제 |
JP2018525037A (ja) | 2015-08-24 | 2018-09-06 | ハロー−バイオ・アールエヌエーアイ・セラピューティックス、インコーポレイテッド | 遺伝子発現の調節のためのポリヌクレオチドナノ粒子及びその使用 |
WO2017049286A1 (en) * | 2015-09-17 | 2017-03-23 | Moderna Therapeutics, Inc. | Polynucleotides containing a morpholino linker |
CA2998370A1 (en) | 2015-09-17 | 2017-03-23 | Moderna Therapeutics, Inc. | Polynucleotides containing a stabilizing tail region |
CA2998382A1 (en) | 2015-09-24 | 2017-03-30 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of kras expression |
SI4119569T1 (sl) | 2015-11-06 | 2024-10-30 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Konjugirane protismiselne spojine za uporabo v terapiji |
US10557137B2 (en) | 2015-11-06 | 2020-02-11 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Modulating apolipoprotein (a) expression |
EP3181698A1 (en) | 2015-12-16 | 2017-06-21 | European Molecular Biology Laboratory (EMBL) | Microrna mir-142 as stem cell marker |
TWI783434B (zh) | 2016-03-07 | 2022-11-11 | 美商愛羅海德製藥公司 | 治療性化合物之標靶性配體 |
EP4206213A1 (en) | 2016-07-15 | 2023-07-05 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for modulation of smn2 |
KR20230115344A (ko) | 2016-09-02 | 2023-08-02 | 애로우헤드 파마슈티컬스 인코포레이티드 | 표적화 리간드 |
KR20190065341A (ko) | 2016-10-06 | 2019-06-11 | 아이오니스 파마수티컬즈, 인코포레이티드 | 올리고머 화합물들의 접합 방법 |
US10874688B2 (en) * | 2016-10-31 | 2020-12-29 | Gifu University | Double-stranded nucleic acid molecule and use thereof |
EP4035659A1 (en) | 2016-11-29 | 2022-08-03 | PureTech LYT, Inc. | Exosomes for delivery of therapeutic agents |
JOP20190215A1 (ar) | 2017-03-24 | 2019-09-19 | Ionis Pharmaceuticals Inc | مُعدّلات التعبير الوراثي عن pcsk9 |
US11324820B2 (en) | 2017-04-18 | 2022-05-10 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the treatment of subjects having a hepatitis b virus (HBV) infection |
CA3075205A1 (en) | 2017-09-08 | 2019-03-14 | Mina Therapeutics Limited | Stabilized hnf4a sarna compositions and methods of use |
EP4219715A3 (en) | 2017-09-08 | 2023-09-06 | MiNA Therapeutics Limited | Stabilized cebpa sarna compositions and methods of use |
AU2018359515B2 (en) | 2017-11-01 | 2024-09-19 | Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. | Integrin ligands and uses thereof |
US11414661B2 (en) | 2017-12-01 | 2022-08-16 | Suzhou Ribo Life Science Co., Ltd. | Nucleic acid, composition and conjugate containing nucleic acid, preparation method therefor and use thereof |
CN110997919B (zh) | 2017-12-01 | 2024-04-02 | 苏州瑞博生物技术股份有限公司 | 双链寡核苷酸、含双链寡核苷酸的组合物与缀合物及制备方法和用途 |
EP3718572B1 (en) | 2017-12-01 | 2024-07-31 | Suzhou Ribo Life Science Co., Ltd. | Nucleic acid, composition and conjugate containing nucleic acid, preparation method and use |
WO2019105419A1 (zh) | 2017-12-01 | 2019-06-06 | 苏州瑞博生物技术有限公司 | 一种核酸、含有该核酸的组合物与缀合物及制备方法和用途 |
JP7360716B2 (ja) | 2017-12-01 | 2023-10-13 | スーチョウ リボ ライフ サイエンス カンパニー、リミテッド | 核酸、当該核酸を含む組成物および複合体ならびに調製方法と使用 |
WO2019128611A1 (en) | 2017-12-29 | 2019-07-04 | Suzhou Ribo Life Science Co., Ltd. | Conjugates and preparation and use thereof |
US20200392510A1 (en) | 2018-01-15 | 2020-12-17 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of dnm2 expression |
CA3090901A1 (en) | 2018-02-12 | 2019-08-15 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Modified compounds and uses thereof |
US11566246B2 (en) | 2018-04-12 | 2023-01-31 | Mina Therapeutics Limited | SIRT1-saRNA compositions and methods of use |
AU2019266261A1 (en) | 2018-05-09 | 2020-11-05 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for reducing FXI expression |
US20210292768A1 (en) | 2018-08-08 | 2021-09-23 | Arcturus Therapeutics, Inc. | Compositions and agents against nonalcoholic steatohepatitis |
BR112021001613A2 (pt) | 2018-08-13 | 2021-05-04 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | agentes de ácido ribonucleico de fita dupla, célula, composições farmacêuticas, métodos de inibição da expressão gênica, de inibição da replicação e de tratar um sujeito, métodos para reduzir o nível de um antígeno e para reduzir a carga viral e uso de um agente de dsrna |
JP2021533800A (ja) | 2018-08-21 | 2021-12-09 | スーチョウ リボ ライフ サイエンス カンパニー、リミテッドSuzhou Ribo Life Science Co., Ltd. | 核酸、当該核酸を含む薬物組成物及び複合体ならびにその使用 |
TWI856973B (zh) | 2018-09-19 | 2024-10-01 | 美商Ionis製藥公司 | Pnpla3表現之調節劑 |
TW202028465A (zh) * | 2018-09-28 | 2020-08-01 | 美商阿尼拉製藥公司 | 甲狀腺素運載蛋白(TTR)iRNA組成物及其治療或預防TTR相關眼部疾病之使用方法 |
CN111655297A (zh) | 2018-09-30 | 2020-09-11 | 苏州瑞博生物技术有限公司 | 一种siRNA缀合物及其制备方法和用途 |
WO2020208361A1 (en) | 2019-04-12 | 2020-10-15 | Mina Therapeutics Limited | Sirt1-sarna compositions and methods of use |
JP2022539327A (ja) * | 2019-06-25 | 2022-09-08 | アムジエン・インコーポレーテツド | 炭水化物に連結されたオリゴヌクレオチドのための精製方法 |
WO2021032777A1 (en) | 2019-08-19 | 2021-02-25 | Mina Therapeutics Limited | Oligonucleotide conjugate compositions and methods of use |
EP4045062A1 (en) | 2019-10-14 | 2022-08-24 | Astrazeneca AB | Modulators of pnpla3 expression |
CR20220485A (es) | 2020-02-28 | 2022-11-10 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Compuestos y métodos para modular smn2 |
EP4138857A4 (en) | 2020-04-21 | 2024-05-15 | Flagship Pioneering, Inc. | BIFUNCTIONAL MOLECULES AND METHODS OF USE THEREOF |
PL4136092T3 (pl) | 2020-11-18 | 2024-12-09 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Związki i sposoby modulowania ekspresji angiotensynogenu |
EP4314292A1 (en) | 2021-03-26 | 2024-02-07 | MiNA Therapeutics Limited | Tmem173 sarna compositions and methods of use |
WO2023034561A2 (en) * | 2021-09-02 | 2023-03-09 | Vanderbilt University | Lipophilic oligonucleotide conjugates |
PE20241209A1 (es) | 2021-10-01 | 2024-06-06 | Adarx Pharmaceuticals Inc | Composiciones moduladoras de precalicreina y metodos de uso de estas |
JP2024535445A (ja) * | 2021-10-08 | 2024-09-30 | レグルス セラピューティクス インコーポレイテッド | オフターゲット効果を回避するための方法及び組成物 |
WO2023099884A1 (en) | 2021-12-01 | 2023-06-08 | Mina Therapeutics Limited | Pax6 sarna compositions and methods of use |
WO2023170435A1 (en) | 2022-03-07 | 2023-09-14 | Mina Therapeutics Limited | Il10 sarna compositions and methods of use |
TW202400787A (zh) | 2022-03-16 | 2024-01-01 | 美商安彼瑞可股份有限公司 | 改良siRNA生物可利用性之GalNAc組合物 |
WO2024134199A1 (en) | 2022-12-22 | 2024-06-27 | Mina Therapeutics Limited | Chemically modified sarna compositions and methods of use |
WO2024220930A2 (en) | 2023-04-20 | 2024-10-24 | Adarx Pharmaceuticals, Inc. | Mapt-modulating compositions and methods of use thereof |
WO2024238396A1 (en) | 2023-05-12 | 2024-11-21 | Adarx Pharmaceuticals, Inc. | Nmda ligand conjugated compounds and uses thereof |
WO2024249328A2 (en) | 2023-05-26 | 2024-12-05 | Adarx Pharmaceuticals, Inc. | Sod1-modulating compositions and methods of use thereof |
WO2024259134A1 (en) | 2023-06-13 | 2024-12-19 | Arnatar Therapeutics, Inc | Advanced rna targeting (arnatar) for angiotensinogen |
WO2024263694A1 (en) | 2023-06-20 | 2024-12-26 | Adarx Pharmaceuticals, Inc. | Lrrk2-modulating compositions and methods of use thereof |
Family Cites Families (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3687808A (en) | 1969-08-14 | 1972-08-29 | Univ Leland Stanford Junior | Synthetic polynucleotides |
US4469863A (en) | 1980-11-12 | 1984-09-04 | Ts O Paul O P | Nonionic nucleic acid alkyl and aryl phosphonates and processes for manufacture and use thereof |
US5023243A (en) | 1981-10-23 | 1991-06-11 | Molecular Biosystems, Inc. | Oligonucleotide therapeutic agent and method of making same |
EP0216860B1 (en) | 1985-03-15 | 1992-10-28 | SUMMERTON, James | Stereoregular polynucleotide-binding polymers |
US5235033A (en) | 1985-03-15 | 1993-08-10 | Anti-Gene Development Group | Alpha-morpholino ribonucleoside derivatives and polymers thereof |
US5256775A (en) | 1989-06-05 | 1993-10-26 | Gilead Sciences, Inc. | Exonuclease-resistant oligonucleotides |
US5264562A (en) | 1989-10-24 | 1993-11-23 | Gilead Sciences, Inc. | Oligonucleotide analogs with novel linkages |
US5264564A (en) | 1989-10-24 | 1993-11-23 | Gilead Sciences | Oligonucleotide analogs with novel linkages |
US5177198A (en) | 1989-11-30 | 1993-01-05 | University Of N.C. At Chapel Hill | Process for preparing oligoribonucleoside and oligodeoxyribonucleoside boranophosphates |
US5130302A (en) | 1989-12-20 | 1992-07-14 | Boron Bilogicals, Inc. | Boronated nucleoside, nucleotide and oligonucleotide compounds, compositions and methods for using same |
US5459255A (en) | 1990-01-11 | 1995-10-17 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | N-2 substituted purines |
US5457191A (en) | 1990-01-11 | 1995-10-10 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 3-deazapurines |
US5149797A (en) | 1990-02-15 | 1992-09-22 | The Worcester Foundation For Experimental Biology | Method of site-specific alteration of rna and production of encoded polypeptides |
US5386023A (en) | 1990-07-27 | 1995-01-31 | Isis Pharmaceuticals | Backbone modified oligonucleotide analogs and preparation thereof through reductive coupling |
US5223618A (en) | 1990-08-13 | 1993-06-29 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 4'-desmethyl nucleoside analog compounds |
JPH0874B2 (ja) | 1990-07-27 | 1996-01-10 | アイシス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド | 遺伝子発現を検出および変調するヌクレアーゼ耐性、ピリミジン修飾オリゴヌクレオチド |
US5489677A (en) | 1990-07-27 | 1996-02-06 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleoside linkages containing adjacent oxygen and nitrogen atoms |
US5378825A (en) | 1990-07-27 | 1995-01-03 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Backbone modified oligonucleotide analogs |
WO1992003464A1 (en) * | 1990-08-28 | 1992-03-05 | Microprobe Corporation | Solid support synthesis of 3'-tailed oligonucleotides via a linking molecule |
US5484908A (en) | 1991-11-26 | 1996-01-16 | Gilead Sciences, Inc. | Oligonucleotides containing 5-propynyl pyrimidines |
US5359044A (en) | 1991-12-13 | 1994-10-25 | Isis Pharmaceuticals | Cyclobutyl oligonucleotide surrogates |
US5476925A (en) | 1993-02-01 | 1995-12-19 | Northwestern University | Oligodeoxyribonucleotides including 3'-aminonucleoside-phosphoramidate linkages and terminal 3'-amino groups |
GB9304620D0 (en) | 1993-03-06 | 1993-04-21 | Ciba Geigy Ag | Compounds |
US5652359A (en) * | 1993-12-02 | 1997-07-29 | Epoch Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotides containing n-methyl thiolated bases having antiviral activity |
US5519134A (en) | 1994-01-11 | 1996-05-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolidine-containing monomers and oligomers |
US5539083A (en) | 1994-02-23 | 1996-07-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Peptide nucleic acid combinatorial libraries and improved methods of synthesis |
US5646126A (en) | 1994-02-28 | 1997-07-08 | Epoch Pharmaceuticals | Sterol modified oligonucleotide duplexes having anticancer activity |
WO1996037194A1 (en) | 1995-05-26 | 1996-11-28 | Somatix Therapy Corporation | Delivery vehicles comprising stable lipid/nucleic acid complexes |
US5898031A (en) | 1996-06-06 | 1999-04-27 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligoribonucleotides for cleaving RNA |
AU731909B2 (en) * | 1997-07-01 | 2001-04-05 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for the delivery of oligonucleotides via the alimentary canal |
US6245427B1 (en) | 1998-07-06 | 2001-06-12 | DüZGüNES NEJAT | Non-ligand polypeptide and liposome complexes as intracellular delivery vehicles |
EP2314700A1 (en) | 1999-01-28 | 2011-04-27 | Medical College of Georgia Research Institute, Inc | Composition and method for in vivo and in vitro attenuation of gene expression using double stranded RNA |
DE19956568A1 (de) | 1999-01-30 | 2000-08-17 | Roland Kreutzer | Verfahren und Medikament zur Hemmung der Expression eines vorgegebenen Gens |
GB9927444D0 (en) | 1999-11-19 | 2000-01-19 | Cancer Res Campaign Tech | Inhibiting gene expression |
KR20080023768A (ko) | 2000-03-30 | 2008-03-14 | 화이트헤드 인스티튜트 포 바이오메디칼 리서치 | Rna 간섭의 rna 서열 특이적인 매개체 |
KR100909681B1 (ko) | 2000-12-01 | 2009-07-29 | 막스-플랑크-게젤샤프트 츄어 푀르더룽 데어 비쎈샤프텐 에.파우. | Rna 간섭을 매개하는 작은 rna 분자 |
US20030175950A1 (en) * | 2001-05-29 | 2003-09-18 | Mcswiggen James A. | RNA interference mediated inhibition of HIV gene expression using short interfering RNA |
US7232806B2 (en) | 2001-09-28 | 2007-06-19 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Foerderung Der Wissenschaften E.V. | MicroRNA molecules |
AU2003266014B2 (en) * | 2002-05-06 | 2009-05-14 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Methods for delivery of nucleic acids |
CN1156336C (zh) | 2002-07-12 | 2004-07-07 | 清华大学 | 柔性基底材料表面负载二氧化钛薄膜光催化剂的制备方法 |
ATE427352T1 (de) * | 2002-07-26 | 2009-04-15 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Modifizierte kleine irns molekule und methoden zu deren anwendung |
US8729036B2 (en) | 2002-08-07 | 2014-05-20 | University Of Massachusetts | Compositions for RNA interference and methods of use thereof |
US20040152112A1 (en) * | 2002-11-13 | 2004-08-05 | Thomas Jefferson University | Compositions and methods for cancer diagnosis and therapy |
EP3450559A1 (en) | 2003-03-07 | 2019-03-06 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic compositions |
EP2660322A3 (en) | 2003-04-17 | 2013-11-13 | Alnylam Pharmaceuticals Inc. | Modified iRNA agents |
WO2005013901A2 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-17 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds and compositions for use in modulation of small non-coding rnas |
EP2990410A1 (en) * | 2004-08-10 | 2016-03-02 | Alnylam Pharmaceuticals Inc. | Chemically modified oligonucleotides |
CA2618995A1 (en) | 2005-08-10 | 2007-02-22 | The Rockefeller University | Antagomirs for use in inhibiting mir-122 |
-
2005
- 2005-08-10 EP EP15002237.4A patent/EP2990410A1/en not_active Withdrawn
- 2005-08-10 EP EP05786618.8A patent/EP1791567B1/en active Active
- 2005-08-10 AU AU2005272816A patent/AU2005272816B2/en active Active
- 2005-08-10 CA CA2576233A patent/CA2576233C/en active Active
- 2005-08-10 US US11/200,703 patent/US7582744B2/en active Active
- 2005-08-10 JP JP2007525790A patent/JP5192234B2/ja active Active
- 2005-08-10 WO PCT/US2005/028550 patent/WO2006020768A2/en active Application Filing
-
2009
- 2009-07-02 US US12/497,262 patent/US8404862B2/en active Active
- 2009-09-17 US US12/561,529 patent/US8017763B2/en active Active
-
2012
- 2012-10-19 US US13/656,365 patent/US8957223B2/en active Active
-
2014
- 2014-12-24 US US14/582,284 patent/US9453222B2/en active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US7582744B2 (en) | 2009-09-01 |
EP1791567A2 (en) | 2007-06-06 |
US20060058266A1 (en) | 2006-03-16 |
WO2006020768A2 (en) | 2006-02-23 |
EP2990410A1 (en) | 2016-03-02 |
WO2006020768A3 (en) | 2007-07-05 |
EP1791567B1 (en) | 2015-07-29 |
US20150191726A1 (en) | 2015-07-09 |
CA2576233A1 (en) | 2006-02-23 |
EP1791567A4 (en) | 2009-12-23 |
AU2005272816A1 (en) | 2006-02-23 |
AU2005272816B2 (en) | 2011-08-11 |
US8404862B2 (en) | 2013-03-26 |
US8957223B2 (en) | 2015-02-17 |
JP2008509670A (ja) | 2008-04-03 |
US20130184328A1 (en) | 2013-07-18 |
US20100069471A1 (en) | 2010-03-18 |
US20090286973A1 (en) | 2009-11-19 |
US9453222B2 (en) | 2016-09-27 |
CA2576233C (en) | 2016-03-15 |
US8017763B2 (en) | 2011-09-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5192234B2 (ja) | 化学修飾オリゴヌクレオチド | |
US12005074B2 (en) | Extrahepatic delivery | |
US11312957B2 (en) | Modified iRNA agents | |
US10131907B2 (en) | Glycoconjugates of RNA interference agents | |
CA3044980A1 (en) | Site-specific delivery of nucleic acids by combining targeting ligands with endosomolytic components | |
US20160264968A1 (en) | MODIFIED iRNA AGENTS | |
US20230257745A1 (en) | Circular siRNAs | |
WO2023220744A2 (en) | Single-stranded loop oligonucleotides | |
AU2011250733C1 (en) | Chemically modified oligonucleotides | |
WO2024073732A1 (en) | Modified double-stranded rna agents |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080512 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080512 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110329 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110629 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120306 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120605 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120612 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120706 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120713 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120803 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20121030 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20121121 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130108 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130131 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Ref document number: 5192234 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20160208 Year of fee payment: 3 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |