JP5187534B2 - Process for producing N-tert-butoxycarbonyl-4-formylpiperidine - Google Patents
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Description
本発明は、医薬、農薬等の原料として有用であるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ホルミルピペリジンの製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing N- tert-butoxycarbonyl -4-formylpiperidine which is useful as a raw material for pharmaceuticals, agricultural chemicals and the like.
従来、Ｎ−置換−４−ホルミルピペリジンの製造方法としては、（１）Ｎ−置換−４−ヒドロキシメチルピペリジン類を酸化する方法、（２）Ｎ−置換−４−ピペリジンカルボン酸エステル誘導体を還元する方法、（３）Ｎ−置換−４−ピペリドン類を原料とする方法が知られている。
このうち（１）の酸化方法としては、［１−ａ］塩化オキサリルとジメチルスルホキシドを用いる方法（特許文献１）、［１−ｂ］三硫化硫黄ピリジン錯体を用いる方法（特許文献２）、［１−ｃ］クロロクロム酸ピリジニウムを用いる方法（特許文献３）、［１−ｄ］デス・マーチン・ペルヨージナンを用いる方法（特許文献４）、［１−ｅ］過ルテニウム酸テトラアルキルアンモニウムとＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドを用いる方法（特許文献５）、［１−ｆ］ニトロキシド化合物と次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩を用いる方法（特許文献６）などが知られている。
Conventionally, as a method for producing N-substituted-4-formylpiperidine, (1) a method of oxidizing N-substituted-4-hydroxymethylpiperidines, and (2) reduction of N-substituted-4-piperidinecarboxylic acid ester derivatives (3) A method using N-substituted-4-piperidones as a raw material is known.
Among these, as the oxidation method (1), [1-a] a method using oxalyl chloride and dimethyl sulfoxide (Patent Document 1), [1-b] a method using sulfur trisulfide pyridine complex (Patent Document 2), [ 1-c] A method using pyridinium chlorochromate (Patent Document 3), a method using [1-d] Dess-Martin periodinane (Patent Document 4), [1-e] tetraalkylammonium perruthenate and N- A method using methylmorpholine-N-oxide (Patent Document 5), a method using [1-f] nitroxide compound and alkali metal hypohalite (Patent Document 6), and the like are known.
しかしながら、［１−ａ］は、毒性のある塩化オキサリルを使用するうえ、反応温度として−７８℃等の極低温を必要とするため工業的方法として好ましくない。［１−ｂ］［１−ｃ］も毒性の高い試剤を使用し、有害な廃棄物を生じるなど、工業的方法として好ましくない。［１−ｄ］で用いる試剤は高価なうえ、ヨウ素の高原子価化合物であることから潜在的な危険を有するため、工業的方法として好ましくない。［１−ｅ］の方法は、ルテニウム含有触媒が高価であるうえ、収率６７％と低く、満足できるものではない。また、［１−ｆ］の方法ではこのような問題はないものの収率は７１％と低く、満足できるものではない。 However, [1-a] is not preferred as an industrial method because it uses toxic oxalyl chloride and requires a very low temperature such as −78 ° C. as a reaction temperature. [1-b] [1-c] is also unfavorable as an industrial method in that a highly toxic reagent is used to generate harmful waste. The reagent used in [1-d] is expensive and has a potential danger because it is a high-valence compound of iodine, which is not preferable as an industrial method. The method [1-e] is not satisfactory because the ruthenium-containing catalyst is expensive and has a low yield of 67%. Further, although the method [1-f] does not have such a problem, the yield is as low as 71%, which is not satisfactory.
（２）の還元方法としては、［２−ａ］ Ｎ−置換−４−ピペリジンカルボン酸エチルエステルやＮ−置換−４−ピペリジンカルボン酸アミドを水素化ジイソブチルアルミニウムで還元する方法（特許文献７）がある。しかし、水素化ジイソブチルアルミニウムは発火性、引火性が高いため工業的方法としては好ましくない。これを回避する方法として、［２−ｂ］ Ｎ−置換−４−ピペリジンカルボン酸エチルエステルを、環状アミンを作用させた水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムを用いて還元する方法（特許文献８）が知られているが、還元剤を１等量以上必要とするため、反応後に相応量のアルミニウムを含有する廃棄物を処理しなければならないという問題がある。 As a reduction method of (2), [2-a] a method of reducing N-substituted-4-piperidinecarboxylic acid ethyl ester or N-substituted-4-piperidinecarboxylic acid amide with diisobutylaluminum hydride (Patent Document 7). There is. However, diisobutylaluminum hydride is not preferable as an industrial method because of its high ignitability and flammability. As a method to avoid this, [2-b] N-substituted-4-piperidinecarboxylic acid ethyl ester is reduced using sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride treated with a cyclic amine (patent) Although literature 8) is known, since it requires 1 equivalent or more of a reducing agent, there is a problem that waste containing an appropriate amount of aluminum must be treated after the reaction.
（３）の方法としては、［３−ａ］ Ｎ−置換−４−ピペリドンにジメチルオキソスルホニウムメチリドを反応させた後、三フッ化ホウ素・エーテル錯体で処理する方法（非特許文献１）、［３−ｂ］ Ｎ−置換−４−ピペリドンにメトキシメチルトリフェニルホスホニウム塩を反応させた後、加水分解する方法（特許文献９、非特許文献１）、［３−ｃ］ Ｎ−置換−４−ピペリドンに塩基の存在下、トリメチルシリルジアゾメタンを反応させる方法（特許文献１０）、［３−ｄ］塩基存在下、Ｎ−置換−４−ピペリドンにハロゲン化酢酸エステルを反応させた後、酸性水で処理する方法（特許文献１１）が知られている。しかしながら、［３−ａ］は不安定で市販もされていないジメチルオキソスルホニウムメチリドを用いるため、工業的方法として好ましくない。［３−ｂ］は非常に高価なトリフェニルホスホニウム塩を用いるうえ、収率が４０％と低く、満足できるものではない。［３−ｃ］はヘキサン溶液として市販されているトリメチルシリルジアゾメタンを用いるが、引火性が高いため、工業的方法として好ましくない。［３−ｄ］は工程が多段階にわたり、総収率は４０％と低く、満足できるものではない。このように従来の方法は、毒性の強いまたは取り扱いに危険を伴う原料の使用、有害な廃棄物の発生、さらに収率の点で問題点を有しており、安全で取扱いが容易な原料から、有害な廃棄物を副生せず、工業的に容易に収率良く、Ｎ-置換-４-ホルミルピペリジンを製造できる方法が求められていた。 As a method of (3), after reacting [3-a] N-substituted-4-piperidone with dimethyloxosulfonium methylide, a treatment with boron trifluoride / ether complex (Non-patent Document 1), [3-b] N-substituted-4-piperidone is reacted with methoxymethyltriphenylphosphonium salt and then hydrolyzed (Patent Document 9, Non-Patent Document 1), [3-c] N-substituted-4 -A method of reacting piperidone with trimethylsilyldiazomethane in the presence of a base (Patent Document 10), and reacting a halogenated acetate with N-substituted-4-piperidone in the presence of a [3-d] base, followed by acidic water A processing method (Patent Document 11) is known. However, since [3-a] uses dimethyloxosulfonium methylide which is unstable and not commercially available, it is not preferable as an industrial method. [3-b] is not satisfactory because it uses a very expensive triphenylphosphonium salt and the yield is as low as 40%. [3-c] uses trimethylsilyldiazomethane, which is commercially available as a hexane solution, but is not preferable as an industrial method because of its high flammability. [3-d] is unsatisfactory because the process is multistage and the total yield is as low as 40%. As described above, the conventional method has problems in terms of the use of raw materials that are highly toxic or dangerous to handle, generation of harmful waste, and yields. Therefore, there has been a demand for a method capable of producing N-substituted-4-formylpiperidine without producing harmful wastes as a by-product and easily industrially in good yield.
本発明の目的は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ホルミルピペリジンを収率よく容易に得ることができる工業的な新規ルートによる製造方法を提供することである。 The objective of this invention is providing the manufacturing method by the industrial novel route which can obtain N- tert-butoxycarbonyl -4-formyl piperidine easily with a sufficient yield.
本発明者らは、前述の課題を解決するため、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ホルミルピペリジンを工業的に収率よく製造する方法について鋭意検討を重ねた結果、４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体を原料として、そのＮ位にアミノ基の保護基であるｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を導入した後、該化合物を選択的に脱アセタール化することにより、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ホルミルピペリジンを製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。 In order to solve the above-mentioned problems, the present inventors have conducted extensive studies on a method for producing N- tert-butoxycarbonyl -4-formylpiperidine in an industrially high yield. As a result, 4-formylpiperidine acetal derivatives have been obtained. As a raw material, after introducing a tert-butoxycarbonyl group , which is a protective group for an amino group, into the N-position, the compound is selectively deacetalized to produce N- tert-butoxycarbonyl -4-formylpiperidine. The present inventors have found that this can be done and have completed the present invention.
すなわち、本発明は、下記一般式（１）
で表される４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体に対して、そのＮ位にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を導入することにより、下記一般式（２）
で表されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体を得た後、該化合物の脱アセタール化を行うことにより、下記一般式（３）
で表されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ホルミルピペリジンを製造する方法に関する。
That is, the present invention provides the following general formula (1)
By introducing a tert-butoxycarbonyl group into the N-position of the 4-formylpiperidine acetal derivative represented by the following general formula (2)
After obtaining an N- tert-butoxycarbonyl -4-formylpiperidine acetal derivative represented by the formula, the compound is deacetalized to give the following general formula (3):
The present invention relates to a process for producing N- tert-butoxycarbonyl -4-formylpiperidine represented by the formula:
本発明により、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ホルミルピペリジンを工業的な方法で収率よく、容易に製造することができる。 According to the present invention, N- tert-butoxycarbonyl -4-formylpiperidine can be easily produced in good yield by an industrial method.
以下、本発明を詳細に説明する。下記一般式（１）
で表される４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体において、Ｒ１とＲ２は、同一又は異なっても良いアルキル基を示し、また、相互に結合して環を形成しても良い。アルキル基としては炭素数１〜１０の直鎖または分岐状の炭化水素基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。アルキル基が相互に結合して環を形成した場合としては、１，３−ジオキソラニル基、４−メチル−１，３−ジオキソラニル基、１，３−ジオキサニル基などが挙げられる。
Hereinafter, the present invention will be described in detail. The following general formula (1)
In the 4-formylpiperidine acetal derivative represented by the formula ( 1) , R 1 and R 2 may be the same or different and may be bonded to each other to form a ring. The alkyl group is a linear or branched hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms, and examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, and a tert-butyl group. Can be mentioned. Examples of the case where an alkyl group is bonded to each other to form a ring include a 1,3-dioxolanyl group, a 4-methyl-1,3-dioxolanyl group, and a 1,3-dioxanyl group.
４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体の具体的化合物としては、４−ホルミルピペリジンジメチルアセタール、４−ホルミルピペリジンジエチルアセタール、４−ホルミルピペリジンジプロピルアセタール、４−ホルミルピペリジンジイソプロピルアセタール、４−ホルミルピペリジンジブチルアセタール、４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピペリジン、４−（４−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピペリジン、４−（１，３−ジオキサン−２−イル）ピペリジンなどが挙げられる。 Specific compounds of 4-formylpiperidine acetal derivatives include 4-formylpiperidine dimethylacetal, 4-formylpiperidinediethylacetal, 4-formylpiperidinedipropylacetal, 4-formylpiperidinediisopropylacetal, 4-formylpiperidinedibutylacetal, 4 -(1,3-dioxolan-2-yl) piperidine, 4- (4-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) piperidine, 4- (1,3-dioxan-2-yl) piperidine and the like It is done.
本発明で用いられる４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体の入手源又は製造方法は限定されないが、たとえば、本出願人と同一の出願人に係る特願２０１０−０２８５１２に記載の方法で製造することができる。当該特許出願によれば、容易に入手可能な４−ホルミルピリジン又は４−シアノピリジンを出発原料として４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体を製造することができる。
なお、得られた４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体は、単離精製して後工程に使用するほか、後工程に悪影響を与えない限り、未単離の状態で使用することもできる。
Although the acquisition source or manufacturing method of 4-formyl piperidine acetal derivative used by this invention is not limited, For example, it can manufacture by the method as described in Japanese Patent Application No. 2010-028512 based on the same applicant as this applicant. According to this patent application, 4-formylpiperidine acetal derivatives can be produced using 4-formylpyridine or 4-cyanopyridine, which are readily available, as starting materials.
The obtained 4-formylpiperidine acetal derivative can be isolated and purified and used in the subsequent step, or can be used in an unisolated state as long as it does not adversely affect the subsequent step.
４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体は、そのＮ位にアミノ基の保護基であるｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を導入することにより、下記一般式（２）
で表されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体を得ることができる。
The 4-formylpiperidine acetal derivative has the following general formula (2) by introducing a tert-butoxycarbonyl group , which is a protecting group for an amino group, at the N-position.
N- tert-butoxycarbonyl -4-formylpiperidine acetal derivative represented by the following formula can be obtained.
アミノ基の保護基であるｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の導入は、公知の文献記載の方法（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｆｏｕｒｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ、２００７年、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）により行うことができる。 Introduction of a tert-butoxycarbonyl group , which is a protective group for an amino group , is carried out by a method described in known literature (for example, Green's Protective Groups in organic synthesis edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc.). Can do.
得られたＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体は、脱アセタール化を行うことにより、下記一般式（３）
で表されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ホルミルピペリジンを製造することができる。
The obtained N- tert-butoxycarbonyl -4-formylpiperidine acetal derivative is subjected to deacetalization to give the following general formula (3)
N- tert-butoxycarbonyl -4-formylpiperidine represented by the formula can be produced.
脱アセタール化は、公知の文献記載の方法（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｆｏｕｒｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ、２００７年、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）により行うことができる。たとえば、本発明における脱アセタール化反応には、酸触媒を用いることができる。 Deacetalization can be performed by a method described in a known literature (for example, Green's Protective Groups in organic synthesis edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc.). For example, your Keru deacetalization reaction to the present invention can be used an acid catalyst.
しかし、アミノ基の保護基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の場合には、脱アセタール化の酸触媒の条件下で脱離する懸念があるため、本化合物への適用が難しいと考えられた。しかしながら、驚くことに酸触媒を用いる方法でも高選択的に脱アセタール化を行えることを本発明者らは見出した。その結果、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の場合でも高収率でＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ホルミルピペリジンを製造することができる。
以下、その製造方法について説明する。
However, when the amino- protecting group is a tert-butoxycarbonyl group, there is a concern that the amino group may be eliminated under the conditions of an acid catalyst for deacetalization , and thus it was considered difficult to apply to this compound. However, the present inventors have surprisingly found that deacetalization can be carried out with high selectivity even by a method using an acid catalyst. As a result, it is possible to produce a high yield N-tert- butoxycarbonyl-4-formyl piperidine in the case of tert- butoxycarbonyl group.
Hereinafter, the manufacturing method will be described.
＜第１工程＞
前記一般式（１）で表される４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体を二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと反応させて、下記一般式（２）
で表されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体を得ることができる。
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの使用量は、４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体に対して化学量論量、すなわち等モルあればよく、好ましくは１〜２倍モルである。
反応の進行を助けるためにトリエチルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの塩基を用いてもよい。塩基を用いる場合、その使用量は少量でよく、通常、０．１〜２倍モルである。
<First step>
A 4-formylpiperidine acetal derivative represented by the general formula (1) is reacted with di-tert-butyl dicarbonate to give the following general formula ( 2 ):
N-tert-butoxycarbonyl-4-formylpiperidine acetal derivative represented by the formula can be obtained.
The amount of di-tert-butyl dicarbonate used may be a stoichiometric amount, that is, equimolar to the 4-formylpiperidine acetal derivative.
A base such as triethylamine, pyridine, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate may be used to assist the progress of the reaction. When a base is used, the amount used may be small, and is usually 0.1 to 2 moles.
反応は通常、溶媒を用いて行うことができる。溶媒を用いる際は、反応を阻害しないものであれば特に制限されないが、例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキソラン、ジオキサンなどのエーテル類、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、２−ピロリドンなどのアミド類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、クロロホルム、ジクロロメタン、クロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類が挙げられる。これらは単独で用いても、複数を組み合わせて用いても良い。
反応温度は、原料（溶媒を含む）によって異なるが、通常、０〜５０℃である。
The reaction can usually be carried out using a solvent. When the solvent is used, it is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. For example, water, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, isobutanol, tert-butanol, etc. Alcohols such as diethyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, tert-butyl methyl ether, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, dioxolane, dioxane and other ethers, pentane, cyclopentane, hexane, cyclohexane, heptane, methylcyclohexane, etc. Aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, amides such as N, N-dimethylformamide and 2-pyrrolidone, nitriles such as acetonitrile, N, N-dimethyl Sulfoxides such as Rusuruhokishido, chloroform, dichloromethane, and halogenated hydrocarbons such as chlorobenzene. These may be used alone or in combination.
The reaction temperature varies depending on the raw materials (including the solvent), but is usually 0 to 50 ° C.
＜第２工程＞
前記一般式（２）で表されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体を酸触媒存在下で脱アセタール化することにより下記一般式（３）
で表されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ホルミルピペリジンを製造することができる。
酸触媒としては、塩酸、硫酸、パラトルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸などが挙げられる。酸触媒の使用量は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体に対して触媒量あればよいが、溶媒を兼ねて酸性水溶液を使用する場合など、反応操作の都合上、一定量用いてもよい。酸触媒の使用量は、通常、アセタール誘導体に対して、０．１〜１倍モルである。
<Second step>
The following general formula by deacetalization in the presence of an acid catalyst to N-tert-butoxycarbonyl-4-formyl piperidine acetal derivative represented by the general formula (2) (3)
N-tert-butoxycarbonyl-4-formylpiperidine represented by the formula can be produced.
Examples of the acid catalyst include hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, formic acid and the like. The amount of the acid catalyst used may be a catalytic amount relative to the N-tert-butoxycarbonyl-4-formylpiperidine acetal derivative, but a certain amount for the convenience of the reaction operation, such as when an acidic aqueous solution is used also as a solvent. It may be used. The usage-amount of an acid catalyst is 0.1-1 times mole normally with respect to an acetal derivative.
反応は通常、溶媒を用いて行うことができる。溶媒を用いる際は、反応を阻害しないものであれば特に制限されないが、例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、ジオキサンなどのエーテル類、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、クロロホルム、ジクロロメタン、クロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類が挙げられる。これらは単独で用いても、複数を組み合わせて用いても良い。
反応温度は、原料（溶媒を含む）によって異なるが、通常、０℃〜還流温度である。反応の進行を促進するために、生成するアルコールを留去しながら反応させることもできる。
The reaction can usually be carried out using a solvent. When the solvent is used, it is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. For example, water, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, isobutanol, tert-butanol, etc. Alcohols such as diethyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, tert-butyl methyl ether, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, 1,3-dioxolane, dioxane and the like, pentane, cyclopentane, hexane, cyclohexane, heptane , Aliphatic hydrocarbons such as methylcyclohexane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ketones such as acetone, methyl ethyl ketone and methyl isobutyl ketone, and nitriles such as acetonitrile N, sulfoxides such as N- dimethyl sulfoxide, chloroform, dichloromethane, and halogenated hydrocarbons such as chlorobenzene. These may be used alone or in combination.
The reaction temperature varies depending on the raw materials (including the solvent), but is usually 0 ° C. to reflux temperature. In order to promote the progress of the reaction, the reaction can be carried out while distilling off the produced alcohol.
本発明の各反応において反応終了後、常法に従って目的物を単離、精製することができる。例えば、反応液をろ過して不要物を除去したり、目的物を分液抽出し、溶媒を留去した後、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィーなどにより、目的物を精製することができる。
また、単離精製して後工程へ使用するほか、後工程に影響を与えない限り、未単離の状態で使用することもできる。
In each reaction of the present invention, after completion of the reaction, the target product can be isolated and purified according to a conventional method. For example, the reaction solution can be filtered to remove unnecessary substances, or the target product can be separated and extracted, and the solvent can be distilled off, and then the target product can be purified by distillation, recrystallization, column chromatography, or the like.
In addition to isolation and purification, it can be used in a subsequent step, or can be used in an unisolated state as long as it does not affect the subsequent step.
以下、調製例及び実施例により本発明を更に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、以下の調製例および実施例中のＧＣ面百値とはガスクロマトグラフィーの分析による当該化合物の面積百分率を表す。 EXAMPLES Hereinafter, although this invention is further demonstrated by a preparation example and an Example, this invention is not limited to these. In addition, the GC area percentage in the following preparation examples and examples represents the area percentage of the compound by gas chromatography analysis.
〔調製例１〕４−ホルミルピペリジンジエチルアセタールの合成
（ｉ）４−ホルミルピリジンジエチルアセタールの合成
３００Ｌ反応槽に攪拌下、４−ホルミルピリジン３０ｋｇ（２８０モル）、エタノール１２９ｋｇ（２８０モル）、濃硫酸２７．５ｋｇ（２８０モル）を仕込み、８０℃で２時間反応を行った。反応混合物を濃縮後、オルトギ酸トリエチルを加え、７０℃で１時間反応を行った。２０％水酸化ナトリウム水溶液１１２ｋｇ、トルエン７５ｋｇを用いて中和抽出・分液を行い、得られた有機層を濃縮することにより、橙色液体の４−ホルミルピリジンジエチルアセタール４６．２ｋｇを含有する溶液（２５５モル、収率９１％）を得た。
（ii）４−ホルミルピペリジンジエチルアセタールの合成
２００Ｌの反応槽に、上記（ｉ）で得られた４−ホルミルピリジンジエチルアセタールを含有する溶液１９ｋｇ（４−ホルミルピリジン仕込み基準 １１２モル）、エタノール５１．０ｋｇ、水３０．６ｋｇ、５％ロジウムカーボン触媒（含水率５０質量％）２．０ｋｇ（金属換算で原料に対して０．２５質量％）を仕込み、攪拌下、水素圧０．８ＭＰａ、反応温度８０℃で８時間反応した。反応混合物から触媒をろ別し、濃縮することにより、褐色液体の粗の４−ホルミルピペリジンジエチルアセタール１７．８ｋｇ（９４．８モル、粗収率８５％）を得た。ＧＣ分析の結果、目的とする４−ホルミルピペリジンジエチルアセタールの面百値は９５％であり、副生物の４−エトキシメチルピペリジンの面百値は４％であった。本粗製物を蒸留することにより、面百値９８％の４−ホルミルピペリジンジエチルアセタールを得た。
[Preparation Example 1 ] Synthesis of 4-formylpiperidine diethyl acetal (i) Synthesis of 4-formylpyridine diethyl acetal 30 kg (280 mol) of 4-formylpyridine, 129 kg of ethanol (280 mol), concentrated sulfuric acid while stirring in a 300 L reaction vessel 27.5 kg (280 mol) was charged and reacted at 80 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was concentrated, triethyl orthoformate was added, and the reaction was carried out at 70 ° C. for 1 hour. A solution containing 46.2 kg of 4-formylpyridine diethyl acetal as an orange liquid is obtained by neutralizing extraction / separation using 112 kg of 20% aqueous sodium hydroxide and 75 kg of toluene, and concentrating the resulting organic layer ( 255 mol, yield 91%).
(Ii) Synthesis of 4-formylpiperidine diethyl acetal In a 200 L reaction vessel, 19 kg of a solution containing 4-formylpyridine diethyl acetal obtained in (i) above (4-formylpyridine charging standard 112 mol), ethanol 51. 0 kg, water 30.6 kg, 5% rhodium carbon catalyst (moisture content 50 mass%) 2.0 kg (0.25 mass% with respect to the raw material in terms of metal) were charged, hydrogen pressure 0.8 MPa, reaction temperature under stirring The reaction was carried out at 80 ° C. for 8 hours. The catalyst was filtered off from the reaction mixture and concentrated to obtain 17.8 kg (94.8 mol, crude yield 85%) of crude 4-formylpiperidine diethyl acetal as a brown liquid. As a result of GC analysis, the surface percentage of the target 4-formylpiperidine diethyl acetal was 95%, and the surface percentage of the byproduct 4-ethoxymethylpiperidine was 4%. The crude product was distilled to obtain 4-formylpiperidine diethyl acetal having a surface percentage of 98%.
〔実施例１〕Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ホルミルピペリジンの合成
（ｉ）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ホルミルピペリジンジエチルアセタールの合成
３Ｌ反応フラスコに攪拌下、調製例１で得られた４−ホルミルピペリジンジエチルアセタール３００ｇ（１．６モル）、トルエン６００ｇを仕込み、２５〜６０℃で二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３５０ｇ（１．６モル）を滴下し、室温で１時間反応を行った。反応混合物を濃縮することにより、淡黄色液体の粗のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ホルミルピペリジンジエチルアセタール４８０ｇ（１００％仮換算で１．６モル）を得た。
（ii）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ホルミルピペリジンの合成
２Ｌ反応フラスコに攪拌下、上記（ｉ）で得られたＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ホルミルピペリジンジエチルアセタール粗製物全量にアセトン４６０ｇ、１Ｎ塩酸４６０ｇ（０．４モル）を仕込み、内温１５〜４０℃で１時間反応を行った。トルエン９２０ｇを用いて分液し、得られた水層にトルエン９２０ｇを添加して分液した。得られた有機層を合し、濃縮、蒸留することにより、無色液体のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ホルミルピペリジン２５６ｇ（１．２モル、ＧＣ面百値９７％、収率７５％）を得た。
Example 1 Synthesis of N-tert-butoxycarbonyl-4-formylpiperidine (i) Synthesis of N-tert-butoxycarbonyl-4-formylpiperidine diethyl acetal Obtained in Preparation Example 1 while stirring in a 3 L reaction flask. 4-Formylpiperidine diethyl acetal (300 g, 1.6 mol) and toluene (600 g) were charged, di-tert-butyl dicarbonate (350 g, 1.6 mol) was added dropwise at 25-60 ° C., and the reaction was performed at room temperature for 1 hour. . By concentrating the reaction mixture, 480 g (1.6 mol in terms of 100% provisional conversion) of crude N-tert-butoxycarbonyl-4-formylpiperidine diethyl acetal as a pale yellow liquid was obtained.
(Ii) Synthesis of N-tert-butoxycarbonyl-4-formylpiperidine With stirring in a 2 L reaction flask, 460 g of acetone was added to the entire N-tert-butoxycarbonyl-4-formylpiperidine diethylacetal crude product obtained in (i) above. 460 g (0.4 mol) of 1N hydrochloric acid was charged, and the reaction was performed at an internal temperature of 15 to 40 ° C. for 1 hour. 920 g of toluene was used for liquid separation, and 920 g of toluene was added to the obtained aqueous layer for liquid separation. The obtained organic layers were combined, concentrated and distilled to obtain 256 g (1.2 mol, GC area percentage 97%, yield 75%) of N-tert-butoxycarbonyl-4-formylpiperidine as a colorless liquid. Obtained.
Claims (1)
で表される４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体に対して、そのＮ位にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を導入することにより、下記一般式（２）
で表されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ホルミルピペリジンアセタール誘導体を得た後、該化合物の脱アセタール化を行うことにより、下記一般式（３）
で表されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ホルミルピペリジンを製造する方法。 The following general formula (1)
By introducing a tert-butoxycarbonyl group into the N-position of the 4-formylpiperidine acetal derivative represented by the following general formula (2)
After obtaining an N- tert-butoxycarbonyl -4-formylpiperidine acetal derivative represented by the formula, the compound is deacetalized to give the following general formula (3):
A method for producing N- tert-butoxycarbonyl -4-formylpiperidine represented by the formula:
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