JP5154433B2 - 皮内送出装置 - Google Patents

Description

本発明は、概略的には、薬物注入装置に関する。特定的には、本発明は、注射装置、および、マイクロニードル及び注入のための最適なインタフェースを提供する皮膚伸張システムを組み込む方法に関する。本出願は、２００３年３月２５日にフィリスパーマーに対して特許された”薬物の皮内サンプリングまたは投与のための部材の貫入を強化するための方法と装置”と題する、米国特許番号６,５３７,２４２の主題、ロナルドペティコートらにより２００２年９月１１日に出願され、”薬物移送のためのマイクロニードルに基くペン器具及びそれを用いる方法”と題する米国特許出願番号１０/２３８,９５８の主題と関連する主題を含み、参照によりそれぞれの全体の内容がここに組み込まれる。

現在、薬物を経皮的にモニターし、サンプリングし、注入するための種々の器具が提案されている。調合薬剤及び薬物を移送するためのニードルを使用する従来の皮下注入方法は、多くの用途に有効であるけれども、ニードルにより通常的に引き起こされる痛みは、痛みの少ない注入方法の開発を促した。経皮的な注入は、ニードルを用いる皮下のサンプリング及び注入により起こされる痛みを避ける１つの方法である。

近年、サンプリングおよび薬物および他の薬剤の経皮的な注入のためのマイクロニードルへの増大する需要が存在する。マイクロニードルは、（一般に、３ｍｍ以下の）短いニードルであり、薬剤が表皮に注入され得る深さに皮膚を貫入し、薬剤が速やかに身体に吸収されることを可能にする。マイクロニードルの使用の利点は、標準のニードルに比べて、患者への不快感がより少ない状態で皮膚の最も外側のレイヤーを貫く能力である。

当業者に知られているように、皮膚はいくつかのレイヤーにより構成され、上部複合レイヤーは上皮レイヤーである。皮膚の最も外側のレイヤーは、角質層であり、これは、分子やほとんどの調合薬剤を含む種々の薬物が体内に侵入するのを防ぎ、さらに、被検体が体内に残存するのを防ぐ、周知のバリア性を有する。角質層は、約１０−３０ミクロンの厚さを有する、圧縮され角質化した細胞残渣の複合組織である。

皮膚を通して薬物を注入する種々の方法は、一般に、角質層を通じて微小孔又はマイクロポアまたは傷口を形成する。角質層を貫入し、薬物を角質層の中また下の皮膚に注入することによって、多くの薬物は効果的に投与される。角質層を貫入するための器具は、一般的には、表皮を完全には通過しないで角質層を貫入する長さを有する複数のマイクロニードルまたはブレードを含む。これらの器具の例は、特許文献１ないし３に開示され、その全体内容は参照によりここに組み込まれる。

従って、マイクロニードルを用いることにより、種々の薬物に関して経皮的または皮内的に注入される際に有効である成功例がいくつかある。しかし、現在入手可能な従来のマイクロニードル器具の多くは、マイクロニードルの表面を横切って皮膚を均一に貫入することができず、それにより、薬物の注入のために利用可能な表面積が減少する。すなわち、皮膚は一般に伸縮自在で、マイクロニードルが貫入する前に、皮膚はしばしば変形する。いくつかの例において、マイクロニードルは皮膚を変形させるけれども、薬物を注入するのに十分な深さまでは皮膚を貫入しない。

例えば、いくつかの現在のマイクロニードル器具は、ニードルからいくらか離れた器具の一の領域上の接着剤またはテープによって、皮膚内にマイクロニードルを保持するリジットホルダである。これらの器具は皮膚の局所的形状を十分には補正せず、ニードルを適切な距離に正確には挿入できない。

皮膚の透過性を強化し、薬物が身体により利用できるように皮膚を通して種々の薬物の拡散を増大させるために、多数の他の方法及び器具が提案されている。一般に、皮膚を通じた薬物の注入は、皮膚の透過性を増大させること、または、皮膚を通して薬物を導くために用いられた力またはエネルギーを増大させることによって強化される。

さらに、上記問題に対する他の提案された解決策は、特許文献４に開示され、その全体内容は参照によりここに組み込まれる。特許文献４は、皮膚の少なくとも一のレイヤーを通じて薬物を注入する、または、抜き取るための装置を開示している。例えば、特許文献４は、薬物を１または２つの異なる深さ、特定的には、浅い皮下および皮内などの２つの違う生理学的組織区域へ送るための器具を開示する。被験者の皮膚は、皮膚アクセス部材による貫入に抗する弾性特性を有するので、皮膚は、器具の皮膚アクセス部材が皮膚を貫入する前に皮膚が張るまで、器具の隆起した第１の表面エリアにより伸ばされる。貫入圧力は、第１の表面エリアが皮膚に接触するまで、器具に印加される。これは、それぞれの皮膚アクセス部材による皮膚の均一な貫入を促す。

米国特許第５,８７９,３２６号明細書 米国特許第５,２５０,０２３号明細書 国際公開第９７/４８４４０号パンフレット 米国特許第６,８０８,５０６号明細書

しかしながら、薬の経皮的な投与のためのこれらの従来の方法と装置は、特に漏れ率に関して、成果が限定されていた。その結果、最低限の漏れ率で薬剤を注入するための改良された器具に対する継続的ニーズがこの業界には存在する。

本発明の目的は、注入のための最適なインタフェースを形成する、マイクロニードル及び皮膚伸張システムを組み込んだ注入装置を提供することである。

本発明の他の目的は、最小限の漏れ薬物を皮膚の目標領域に送出する注入器具を提供することである。

本発明の他の目的は、皮膚伸張システムを使うことにより、最小限の漏れで薬剤を皮膚の目標領域に注入する注入器具に提供することであり、この皮膚伸張システムは、いかに深くニードルが組織に挿入されるかをコントロールするリミッターと、いかに深く注入物が注入されるかに関してニードル長さが主要な決定ファクターとなるように、注入付近の組織の歪みを防止する安定化リングとを備えている。

本発明の他の目的は、皮膚レイヤーに十分に適合する可撓性ニードルホルダーを使用することにより、最小限の漏れで薬剤を皮膚の目標領域に注入する注入器具を提供することである。

本発明の他の目的は、初期の挿入の間にニードルを押すためのスプリング付の圧子を備える可撓性ニードルホルダーを提供することである。

本発明の他の目的は、ニードルホルダーの周りにエアスペース又は真空スペースを提供することによるニードル注入の領域における部分圧力を減らすためのニードルホルダーの使用により、最小限の漏れで薬剤を皮膚の目標領域に注入する注射器具を提供することである。

本発明の他の目的は、浮動ニードルホルダー又は傾斜ニードルホルダーを提供することによるニードル注入領域における部分プレッシャーを減らすためのニードルホルダーを使用することで、薬物を最小限の漏れで皮膚の目標領域に注入する注射器具を提供することである。

これらおよび他の目的は、実質的に、薬剤送出装置のためのシステム及び方法を提供することにより達成され、この薬剤送出装置は、注入の間に皮膚表面の変形を最小化するための多くの観点を含み、最小限の漏れで薬剤を皮膚の目標領域に注入する。このシステム及び方法は、リミッター、肩、または柱を備え、それはニードルの組織への挿入物の深さをコントロールする。リミッターは、ニードルの完全な挿入を過度に制限することなく、組織に対するニードルの最大挿入深さをコントロールするのに応じた寸法となっている。このシステム及び方法は、ニードル長さがどれほど深く薬物が送出されるかについて主要な決定ファクターとなるように、挿入部位の付近の組織の歪みを防止する平準化または安定化リングをさらに含む。

本発明の実施形態においては、安定化リングのサイズと注入される薬物の量との間、および、リミッターの高さと安定化リングの高さとの間で、相互関係が存在する。

これらおよび他の目的は薬剤送出装置のためのシステム及び方法を提供することにより実質的に達成され、この装置は、注射器具が皮膚に適合するようにする可撓性ニードルホルダーを有し、又は、挿入部位におけるニードルの周りのエアスペースをさらに提供し、最小限の漏れで薬物を皮膚の目標領域に送出する。この方法において、ニードル挿入部位のまわりの領域にはサポート器具が接触しない。

典型的な実施形態の構造に加えて、さらなる目的及び利点、及び、新規な特徴が以下の説明、図面、および実施例を考慮することにより明らかになる。

本発明のこれら及び他の目的、利点、及び、新規な特徴は、添付図面と関連させて読むと、以下の詳細な説明からただちに理解される。

図面において、同様の符号は、同様の要素、機能、および構造を参照していると理解される。送出装置に対して、種々のマイクロニードルシステムを、薬物排出口及び患者またはエンドユーザとの生物学的インタフェースとして機能するように組み込むことができる。以下に記述される本発明の典型的な実施形態においては、マイクロニードル器具は、単一の又はマルチニードル配列のニードルヘッドまたはハブアセンブリを含み、これは注入器具との一体化、簡単なアタッチメントとしての使用、及び、現在製造されている各種の器具への適合が可能である。

本発明の典型的な実施形態は、リミッターおよびリングの構成を組み込み、アセンブリの個々のニードルは、窪みまたはギャップにより取り囲まれた、柱などのような制限部材から突出し、そして、リミッターに関連する高さと直径のリングなどのような付加的皮膚伸張部材により取り囲まれている。この配置は、皮膚の伸張をアシストし、ニードルの貫入を制限し、注入漏れが最小化されるように注入の間に皮内のブレブまたは小さな腫れの形成のための領域を許容する。

本発明の実施形態に係る、典型的なヘッドまたはハブアセンブリ１０の図は、図１に示される。図１は、本発明の一実施形態に係るマイクロニードルシステムと共に使用するための、薬物排出口および生物学的インタフェースの斜視図である。特定的には、典型的な薬物排出口および生物学的インタフェース、すなわち、ハブアセンブリ１０は、リミッターおよびリングの構成を備え、アセンブリの個々のニードルは、窪みまたはギャップにより取り囲まれた柱１６のような制限部材から突出し、そして、リミッターに関連する高さと直径のリング１２などのような付加的皮膚伸張部材により取り囲まれている。溝付スナップフィット機構などのアタッチメント機構１８は、ハブアセンブリ１０を送出装置に固定するためにさらに備わる。上述したようにたように、送出装置と共に使われる時には、この配置は、皮膚の伸張をアシストし、ニードルの貫入を制限し、および、注入漏れが最小化されるように注入の間に皮内のブレブ又は小さな腫れの形成のための領域を許容する。典型的な実施形態の詳細な説明は、図２、図３、および図４を参照して提供される。

以下の議論のために、図２、図３、および図４は参照され、そして、必要に応じて特定の図面に注意が向けられる。図２は、本発明の一実施形態に係る、リミッターと安定化リングとを有する皮膚伸張システムの拡大断面図である。図４は、本発明の実施形態に係る、リミッターと安定化リングとを有する皮膚伸張システムの他の拡大断面図であり、図５は、皮膚変形を説明するためのリミッターの拡大断面図である。

図２、図３、および図４は、本発明の一実施形態に係る典型的なヘッドまたはハブアセンブリ１０を図解している。ハブアセンブリ１０は、安定化リング１２、皮膚表面１５を貫入しているところが示されている少なくとも一のマイクロニードル１４、および、リミッター１６を含む。ハブアセンブリ１０は、器具（図示されない）の近位端に配置され、リミッター１６から軸線方向に延在するマイクロニードル１４を提供する。また、ハブアセンブリ１０は、軸線方向に延在し、マイクロニードル１４とリミッター１６のまわりで同心状に配置された安定化リング１２を提供する。図４に示ように、リミッター１６は、距離”Ａ”だけタビライザーリング１２を越えて軸線方向に延在する。また、マイクロニードル１４は、図３に示すように、距離”Ｂ”だけリミッター１６を越えて軸線方向に延在する。

ハブアセンブリ１０、安定化リング１２、およびリミッター１６は、提供される内容物と互換性のある適当な材料によって構成できる。これには、安価で成形及び製造しやすい、射出成形ポリマー、ポリカーボネート、ＣＯＣポリマー、および同様な材料を含まれる。マイクロニードル１４も適当な材料で構成できるが、好適には、スチールで構成される。

図２において、ヘッドまたはハブアセンブリ１０が皮膚のような患者の表面１５と接触をする時には、皮膚伸張平準化又は安定化リング１２は、マイクロニードル１４が貫入に先がけて表面を変形させはじめた直後に、表面に接触する。安定化リング１２は、表面１５の変形を最小化し、マイクロニードル１４の貫入において、より高い精度を可能にする。皮膚表面１５は、挿入深さを制限するリミッター１６の肩または柱に接触する。図５に示すように、伸張部材を欠いているマイクロニードルの挿入は、皮膚表面１５のより大きな変形および薄化をもたらし、好ましくないマイクロニードルの挿入および不正確な組織深さ目標を生み出す。

図２および図４の実施形態は、注入の間の、皮膚表面１５の変形を最小化し、ニードル１４を通じて皮内及び浅い皮下組織の中への注入を改善して漏れを最小化する。これらの実施形態は少なくとも２つの部品を備えている。

第１の部品は、ニードル１４の組織への挿入物の深さをコントロールする肩または柱を有するリミッター１６を備える。リミッター１６は、ニードルの完全な挿入を過度に規制せずに組織にニードル１４の最大の挿入深さをコントロールする寸法となっている。

第２の部品が、ニードル長さが、いかに深く注入物が送出されるかに関する主要な決定ファクターとなるように、注入の付近の組織の歪みを防止する平準化または安定化リング１２を備える。図２と図４に示された例において、安定化リング１２は、連続するリングという形態で提供されるが、どのような形態でも使用可能である。

ニードル１４の貫入の深さを制限するために、リミッター１６は、好適には、皮内（ＩＤ）のニードル器具に組み込まれる。このようなリミッター１６は、ニードル１４の肩として構成され、ニードル１４の直径より少し大きい直径を有する。

リミッター１６は、ニードル１４が特定のポイントを越えて挿入されるのを防止する。従来から、リミッター１６は、ニードルよりかなり大きい直径がある、ニードルハブまたは他の器具の部分であった。短い（すなわち、３mm以下）マイクロニードルについては、マイクロニードルが完全に挿入されることを可能にするために十分に小さい直径のリミッター１６を作ることが重要となる。

ニードル１４が皮膚表面１５に貫入しはじめる時には、皮膚表面１５は、力が正常にニードル１４の貫入力を越えるまでゆがむ。ニードルの貫入力は、べベル形状、ニードル直径、および潤滑に依存する。大きなリミッター１６の直径は、皮膚がニードル１４が完全には貫入しないポイントまでゆがむのを防止することができる。すなわち、肩またはリミッター１６は、減少した貫入量に影響する。従って、より小さいリミッター１６の直径は、リミッター１６がニードル１４が過貫入するのをもはや防止しないポイントまでニードル１４がより完全に貫入するのを保証する。９０度ステップを持ち、ニードル１４の２倍の直径を有するリミッター１６は、通常、ニードル１４の過貫入を防止するのに十分である。

図３に例示する典型的な実施形態において、ニードル１４がリミッター１６により取り囲まれていることが示されている。リミッター１６は、貫入深さ”Ｂ”を最適にコントロールするために、名目上、ニードル１４の直径の２倍であってもよい。小さすぎる（すなわち、ニードル１４の直径の、０．１倍未満）リミッター１６は、さらなる貫入を許容する可能性がある。大きすぎる（ニードル１４の直径の例えば、２０倍）リミッター１６は、表面の凹凸が貫入深さを減少させる可能性がある。しかしながら、製造方法上、リミッター１６直径が好適なものより大きい場合もあるが、リミッター直径は好適には、実用上最小に保持されるべきである。例えば、３１〜３４ゲージニードル１４については、０．０２０インチから０．０４０インチまでの直径リミッター１６が、貫入深さを制限するのに十分である。従って、本発明の典型的な実施形態では、０．０４０インチの直径のリミッター１６が貫入深さを制限するのに好適である。さらに、皮膚の接触面と注射器具との間のリミッター１６の本体は、器具（例えば、好適な離型剤を提供する）の製造を簡素化するために、実質的に円筒形状またはわずかに円錐形の形状で提供され得るが、しかし、四角形や星形等のリミッターのような適当な本体形状を使用可能である。しかしながら、四角のリミッターよりは円形のリミッター１６のほうがより好適である。

リミッター１６は、好適には、器具１０の本体から十分に延在すべきであり、その結果、器具１０の本体が事実上のリミッターにはならない。ニードル１４の皮膚表面１５への挿入の間に、組織は、ニードル貫入力に達するのに十分な角度までゆがむ。もしこの角度が組織が器具１０の本体を押すことを生じさせる場合には、器具は、リミッター１６というよりもむしろ深さリミッターになる。理想的なリミッター１６の延長長さはニードル形状に実質的に依存する。より鋭いニードルであると組織の歪みはより少なく、ニードル１４を確実にすえつけるためのリミッター１６の延長部は短くてよい。

図４に示すように、リミッター１６は、軸線方向に距離”Ａ”だけ安定化リング１２を越えて延在し、顕微針１４は距離”Ｂ”だけリミッター１６を越えて軸線方向に延在する。針１４の長さと同じ、あるいは、幾分短いリミッタ１６の延長長さは、通常、ニードルを確実にすえつけるのに十分である。上記したように、リミッター１６の高さと安定化リング１２の高さの間には相互関係が存在する。従って、本発明の実施形態のキーファクターは、リミッター１６と安定化リング１２との間の延長部の高さ関係である。従って、本発明の好適な実施形態において、リミッター１６は、+０．０４０インチの距離だけ安定化リング１２を越えて軸線方向に延在する。

ニードル１４を確実にすえつけることによって、皮内器具１０は、漏れによる不具合が少なくて確実に作動し、目標深さへの注入剤の送出に関して良好にコントロールする。例えば、ハンドヘルドな皮内（ＩＤ）注射器具を使う時には、器具は、注入の間に皮膚からのニードルの後退を防ぐために十分な力で皮膚に対して保持される。ＩＤニードルにおいては固有の小さな寸法が原因で、この力は、図５に示すように、貫入深さ“Ｃ”だけ減少した歪みにより注入に影響するのに十分な肩部幅で組織を広げ得る。図５は、過剰な肩部幅のため、減少した貫入の例である。安定化リング１２が存在しない場合には、ユーザーは、リミッター１６を押して皮膚を薄化することでさえ難しい。

組織の伸張は、皮膚を局所的に薄くするか、または、皮膚を圧縮し、従って、ニードル１４が皮下（ＳＣ）に貫入することを可能にする。ニードル先端もまた、組織で閉塞され得る。ニードル１４の閉塞は、注入剤を注入するために必要な力を相当に増大できる。ニードル挿入ポイントで組織の伸張／圧縮を最小化するために、安定化リング１２を採用できる。注入の間の皮膚からのニードル１４の後退を防止するのに十分な力で、ユーザーが器具を皮膚に対して保持したとき、平準化または安定化リング１２は組織圧縮をニードル１４の部位から逃がすことができ、図２に示すように適切な貫入深さを可能にし、注入部位での不適切なニードルの貫入、および／または、組織の歪みによる漏れを最小化する。

安定化リング１２は、ニードル１４を取り囲んでいる組織の過度な屈曲を防止するための機能を提供する。ニードル１４が組織に挿入される時には、皮膚表面１５へ貫入しニードルをすえつけるための最小の力が必要とされる。この力は、ニードル１４の先鋭度（すなわち、べベル形状、仕上げ等）とニードル１４の直径に依存する。

最小の貫入力が達成されると、それを越える力であればニードル１４とリミッター１６のまわりの組織を変形させ得る。皮内のニードルは短く、小さな力が適用された場合には容易に抜き取られるので、抜き取りを防ぐには、より大きな力が好ましい。しかし、大きな力は、組織も過度に変形させ、注入の際に、（高い注入力による）送出を困難にし、（組織圧縮による）深すぎる貫入を生み、あるいは、（切り込みの伸張による）漏れを生じさせる可能性がある。ニードル１４のリミッター１６の周囲に安定化リング１２を追加することによって、組織の特別な変形がニードル１４から離れた領域に逃がされる。

安定化リング１２は、ニードル１４の適切なすえつけを妨げるほどニードル１４に接近させるべきでなく、また、その部位から組織変形を逃げすその注入部位での漏れが最小化されないほど注入ポイントから離すべきではない。また、上記したように、注入部位における漏れを防ぐための、安定化リングのサイズと注入される薬剤の量との相関関係が存在する。従って、本発明の実施形態の他のキーファクターは、安定化リング１２、リミッター１６と注入される薬物の量との間の距離関係である。安定化リング１２の形状は、注入の間に皮からニードル１４の後退を防止するために、ユーザーが十分な力によって皮膚に対して器具を保持するときに、挿入ポイントのまわりで組織変形を均一に逃がすのに十分なものでなければならない。そのような形状の１つは、図１に示す注入システムの典型的な実施形態において図解される連続するリング形状である。しかしながら、本発明の他の実施形態では、安定化リング１２は、挿入ポイントのまわりで組織変形を均一に逃がすことが可能なリミッター１６を取り囲む適当な連続する、または、非連続な形状として構成され得る。

上述したように、安定化リング１２は、皮膚の凹凸との干渉を避けるため、および、ニードル１４の深さ貫入をコントロールするために、リミッター１６から十分なクリアランスを有するべきである。図４の典型的な実施形態に示すように、リミッター１６の肩は、好適には、安定化リング１２をわずかに越える距離”Ａ”だけ延在し（すなわち、ニードル先端の方向に）、約０．０２０から約０．１００インチの距離だけ延在し、約０．０２０および約０．０６０インチの間の延長部が最も好適である。図４に示すように、安定化リング１２は、好適には、約０．１００から約１．００インチまでの内径“Ｄ”をもつべきであり、約０．２５０および約０．５００インチの間の内径が最も好ましい。本発明の実施形態では、上述したように、安定化リングの内径と注入される薬物の量の間では相互関係が存在し得る。例えば、多量の注入（例えば、０．２５ccから０．５０cc）のためには、安定化リング１２の内側の直径“Ｄ”は１．００インチの最大値の付近にあるべきである。少量の注入（例えば、５０マイクロリットルから１００マイクロリットル）のためには、安定化リング１２の内側の直径“Ｄ”は０．１０インチの最小値の付近にあるべきである。従って、本発明の典型的な実施形態では、安定化リング１２は約０．２５０インチの内径“Ｄ”がより好適である。そのような構成では、安定化リング１２の内径とリミッター１６との間で提供された距離が、リミッター１６の直径より大きい。例えば、図１に示した典型的な実施形態では、安定化リング１２は、ハブアセンブリ１０の外周のまわり（すなわち、最大内径Ｄ）で延在しているが、これに限定されない。図２において示された典型的な実施形態において、安定化リング１２は、ハブアセンブリ１０の外周より小さい距離（すなわち、最大より小さい内径Ｄ）において延在している。安定化リング１２はどのような適当な材料からでも構成され得るが、好適には、安定化リング１２が皮膚表面との接触によって変形しないようなリジットな材料から構成される。

安定化リング１２の機能は、腫れの拡大を許容し、注入部位の付近の組織の圧縮または変形を防止することである。これを達成するために、マイクロニードル１４が皮膚表面１５を変形しはじめたすぐ後に、安定化リング１２は皮膚表面に接触する。特に、ニードル１４は、最初に皮膚表面１５に接触する。これは組織変形を結果として生じさせ、角度は皮膚の変形の程度を規定するように形成される。このポイントで、ニードル１４は皮膚表面１５に貫入し、先に形成された皮膚変形の程度を概ね維持する。皮膚変形の程度を規定する角度は、皮膚表面１５がリミッター１６に接触するまで維持される。このポイントで、安定化リング１２は、より大きい体積の組織を移動させ、皮下に進行、あるいは、ニードル１４を変位させることなく、ユーザーが固くても皮膚表面に対して器具を押し付けることを可能にする。すなわち、皮膚表面１５との接触を通じて、安定化リング１２は、適切な貫入深さを許容し、注入部位での漏れを最小化するために、組織変形を防止しているニードル１４の部位から離れるように組織圧縮を移す。従って、安定化リング１２の内径“Ｄ”は、腫れの拡大を許容するのに十分な大きさであるべきであるが、組織の圧縮を防ぐ際に効果がなくなるほど大きすぎるべきでない。

適切な注入についての他のファクターは、ニードル構成である。短いべベルを利用するニードルは、組織の局所的な膨脹または歪みが原因で皮膚に完全に貫入しない可能性がある。ニードルが非常に鋭くない限り（すなわち、必要な貫入力がゼロ）、組織の歪みは図５に示すように起こる。以下で詳述するように、ニードルの先鋭度（すなわちべベル）は、歪みを減らすために最適化されるべきである。

最小直径のリミッター１６を使うことにより、組織歪みが原因の減少貫入深さも最小化される。同時に、リミッター１６の直径がリミッター１６がニードル１４に続いて皮膚表面１５に入ることを防止するのに十分大きくすべきであり、また、ニードルべベルは、皮膚表面に漏らずに、または、皮下（ＳＣ）の組織に過剰となることなく注入剤を皮膚に送出するために、十分に短くすべきである。

従って、上記の機能のそれぞれが組み込まれた本発明の典型的な実施形態において、短いニードル１４は、円形の安定化リング１２と共に円筒形または円錐形のマウントまたはリミッター１６にセットされる。リミッター１６は、好適には、先端で約０．０４０インチの直径である。それは満足いくリミッターとして作動する。安定化リング１２は、好適には、０．２５インチ内径（ＩＤ）を有する。リミッター１６は、好適には、図４に示すように、約０．０４０インチ安定化リング１２の平面を越えて延在する。ニードル１４が鋭いほど、延長の必要性が少ない。しかし、鋭いニードルは、一般的には、より長いべベル長さを有する。それは、漏れを防止するために、組織へのより深い挿入を必要とする。べベルが非常に長いと、または漏れ無く皮内に注入することが困難になる、あるいは、不可能になる。

本発明の実施形態のための用途は、これらに限定されないが、シリンジ、自動自己注射器、あるいは、ペンニードルである。シリンジに使われる時には、本発明の実施形態は、使用されるシリンジのガラスシリンジの先端の部分として一体化されるか、または、プラスチックのシリンジの端部に成形される。本発明の実施形態は、ガラスまたはプラスチックのシリンジの端部に装着あるいはねじ込まれるルアーアダプターなどのように、図１に示す別個の部品としても提供される。他の方法は、スナップオン装着、接着、超音波溶接などのシリンジに対して別体のアダプタ、あるいは、その他の標準の製造法を本発明の実施形態を装着するのに用いることができる。

別個のアダプターは、ニードル１４、リミッター１６および／または安定化リング１２を組み込んだ一または複数の部品であり、薬物送出装置とインタフェースできる。本発明の実施形態は、自己シリンジなどの自己注射器の一部であってもよい。ペンタイプインジェクタ（例えば、インシュリンペン）において使われる分離可能なニードルは、また、本発明の実施形態の恩恵を受ける。さらに、浅い（すなわち、４mm以下）注入を送出するように設計された器具も本発明の実施形態の恩恵を受ける。

リミッター１６と安定化リング１２は現在の皮内の注入システムを越える重要な利点を提供できる。リミッター１６は、延長部のないより大きいリミッターに比べると、どれだけ深くニードル１４が挿入されるかについて遥かに良好なコントロールを提供できる。少ない漏れで目標組織深さへより正確な注入がもたらされる。安定化リング１２は、ユーザーにより適用される様々な適用力を補償することに加えて、実質的に同じ理由で、安定化リングのない現在のデザインに比べて性能を改善できる。

テストにおいて、+０．０４０インチのリミッター１６の突出部（すなわち、安定化リング１２を越えるリミッター１６の突出部“Ａ”）を持つ安定化リング１２、+０．０２０インチのリミッター突出部をもつ安定化リング、-０．０２０インチのリミッター突出部（すなわち、０．０２０インチ凹んでいる）を持つ安定化リング、及び、リミッターを持っているけれども安定化リングのない器具であって、各々が２８度べベルを持つ１．５mm、３１ゲージのニードルを有し、これらが多くの注入に関して比較された。コントロール器具も提供され、これは、５．５mmのリミッターキャップによりコントロールされる３つの角度べベルを備え、１．５mm、３０ゲージのニードルをもつ。

テストでは、安定化リング１２を越える最も長いリミッタ１６の突出部をもつ器具が最も良い性能を示した。これには、０．０４０インチおよびより大きいリミッター突出部を有する器具を包含することができる。特に、いくつかの第１のテストにおいて、漏れなくＩＤ注入を一貫して与えた時に、テストは、０．０４０インチのリミッター突出部を有する安定化リングを有する器具が好ましい結果を示した。

第１のテストはさらに、０．０２０インチリミッター１６突出部を持つ安定化リング１２を備える器具が、０４０インチリミッター突出部をもつ安定化リングを備える器具に対して、漏れのある多数の注入をもつことが示された。−０．０２０インチの（すなわち、０．０２０インチ凹んだ）リミッター１６の突出部を持つ安定化リング１２を備える器具は、ほとんどの注入において漏れがあった。安定化リング１２を持たない器具は、ほとんどの注入において漏れがなかったが、その注入は、注入が皮下（ＳＣ）となるように見えることを示すブランチングされた腫れを欠いていた。一方で、０．０４０インチのリミッター１６の突出部をもつ安定化リング１２を備える器具の注入は、各々が適切なＩＤ注入を示している明確なブランチングされた腫れを持っていた。このコントロール器具は、相対的に漏れが無いが、注入深さはコントロールが困難で、しばしばＳＣになった。種々の器具の結果比較は、図１７のグラフにおいて図解されている。

図１７は、５つの器具についての漏れ値の比較を図解するグラフである。グラフが図解する１０回の注入からなるテストに関して、漏れが測定された時には、０．０４０インチのリミッター１６の突出部をもつ安定化リング１２を備える器具が好適であった。

０．０４０インチのリミッター１６の突出部を持つ安定化リング１２を備える器具の適切なＩＤ注入は、１つには、ニードルに２８度のべベルを使用していることに起因している。しかしながら、このベベルは、３つの角度のべベルよりも貫入能力が低いかもしれない。より長いニードルがよりＳＣを注入しそうであるので、他のファクターは、実際のニードル長さのバリエーションである。さらに他のファクターは皮膚圧縮の程度である。例えば、安定化リング１２を備えない器具において、注入リークは、皮膚がかなり薄くなったポイントに対する組織の圧縮に起因する可能性があり、より広い設置面積をもつ器具におけるよりもより遠くにニードルが延在することを許容する。

上述したように、安定化リング１２を越える最も長いリミッター１６の突出部をもつ器具は、最高の性能を示す。これは、０．０６０インチ、０．０８０インチ、および０．１０インチのリミッター１６の突出部を有する器具を含めることができるかもしれない。従って、そのような追加の実施形態のテストにおいて、以下の結果は得られた。

いくつかの２番目のテストでは、０．０３０インチのリミッター１６の突出部（器具１）を備える安定化リング１２、０．０４０インチのリミッター突出部（器具２）を備える安定化リング、および、０．０６０インチのリミッター突出部（器具３）を備える安定化リングは、それぞれ、３つの角度、０．４８mmのべベル長さを持ち、１．５mm、３１ゲージのニードルを備えるものが、いくつかの注入について比較された。

第２のテストでは、これらの器具がリークしにくく、より深く注入することが示された。０．０４０インチのリミッター１６の突出部をもつ安定化リング１２を備える器具は、使用されたニードルのタイプに起因して、非常に少ないブランチングを有する。３つの角度のべベルは、より鋭く、貫入において優れている。そして、よりしばしばＳＣになる。安定化リング１２を越えて延在するリミッター１６の長さは、ブランチングにおける効果も示した。安定化リング１２を越えて延在するリミッター１６の長さは長いほど、ブランチングされた腫れが発生しにくい。このことは、優れたニードルの貫入にも起因する。

平準化または安定化リング１２が存在しない所では、深いＩＤ注入が達成された。注入のために必要な努力もより高かく、安定化リング１２が無いので、ニードルの近辺で組織のより多くの圧縮が存在した。

下の表１に示すように、ブランチング（すなわち、浅いＩＤ注入）は、短いリミッター１６（０．０３０インチおよびすなわち、０．０４０インチ）を使用する器具１及び２で起こりやすい。従って、好適な実施形態は、針１４の貫入の深さをコントロールするために小さい直径のリミッター１６、および、組織の過剰な圧縮を防止する安定化リング１２を提供する。安定化リング１２を通過するリミッター１６の好適な高さは、針の先鋭度に実質的に依存する。

例えば、人間以外のテストにおいて、好適な実施形態は、単一の角度の２８度、ＥＤＭべベル、３１のゲージのニードル１４、および、少なくとも０．２５インチのＩＤを有する安定化リング１２を越えて延びる０．０４０インチのリミッター１６延長部を含む。この構成は、第１のファクター、すなわち、安定化リング１２を越えて延びるリミッター１６の延長部の高さを満たし、そして、第２のファクター、すなわち、注入部位での漏れを最小化する、安定化リング１２とリミッター１６との間の距離を満たしている。

３角度べベル、３１ゲージ（すなわち、０．４８mmべベル）ＩＤニードル１４は、０．０４０インチ以下のリミッター１６の延長部とより良好に働く。
によっての作品をよりよくで縫います。安定化リング１２の内径“Ｄ”は、腫れの拡大を許容するほどに大きいが、組織の圧縮防止が無効になるほど大きすぎない。

従って、ＩＤ（皮内）ニードル１４は、注入剤が少量の漏れまたはゼロの漏れで目標深さに送出されるように、使用されるべきである。上記したように、皮膚は、約２ｍｍの厚さの組織の層であり、従って、２ｍｍ未満で貫入するニードル１４が好ましい。０．５から１．５mmまで貫入するニードル長さが、最も好ましい。０．５mm未満で貫入するニードル長さは、ゲージに依存して漏れが生じる可能性があり、１．５mmを越えて貫入するニードル長さは、しばしば皮下（ＳＣ）に送出（注入）する可能性がある。

短いべベルを備える３１から３４までゲージのスチール製ニードルゲージが好ましい。より大きい直径ニードル（すなわち、３０を超えるゲージ）は、過剰なべベル長さを必要とし、ニードルに漏れおよび／またはＳＣ注入を生じさせやすくする。べベル長さ０．７５mm以下は、漏れまたはＳＣ貫入なしで対象となる皮膚を許容する。しかし、０．７５mm以下のべベルを３０ゲージニードルまたはそれより大きい直径のニードルに配置すると、信頼できる貫入を得るには不十分な鋭さのニードルをもたらす。しかしながら、スチール製の３１ゲージニードルは相対的により短いべベルを使用でき、さらに皮膚を貫入可能である。スチール製の３４ゲージのニードルは、相対的により短いべベルを有し、さらに良好な貫入をも生み出すことが可能である。

べベル形状およびリミッター１６のサイズは、器具の実施形態の信頼性に影響する可能性がある。スチール製３４ゲージニードル上のＥＤＭ単一角度２８度べベルは、約０．３３mmのべベル長さを生み出す。他のニードル材料は、一般的には、要求された特徴を有する十分に鋭いニードルを生み出すことができないので、スチールニードルはより好ましい。３４ゲージニードルは、皮膚に貫入するのに十分に鋭く、そして、ＩＤ（皮内）スペースを対象とするために十分に短い。３１ゲージニードルの同じＥＤＭ単一角度２８度のべベルは、約０．５mmの長さである。貫入力はより高く、対象とされたスペースはより広く、それゆえ、皮膚のうちの約１／３を含む。しかしながら、研磨された３つの角度のべベルは、貫入力を減らし、スチール製の３１ゲージのニードル上で約０．５mmのべベル長さを維持する。３１ゲージのニードルにおけるより長いべベルは、０．７４mmのべベル長さをもつニードルのように、より鋭いニードルを生み出す。この０．７４mmべベル長さは、典型的なIVべベルよりさらに短い。０．５mmから０．７５mmまでのべベル長さは、３１ゲージニードルを使う時に、ＩＤ（皮内）注入のための好適な範囲である。従って、本発明の典型的な実施形態では、スチール製３４ゲージニードルにおけるＥＤＭ単一角度２８度べベルが好ましい。本発明のさらに他の実施形態では、スチール３１ゲージのニードルの研磨された３角度べベルが使用可能である。

上述したように、現在の器具が皮膚の形状を十分には補正せず、図６、図７および図８に示すように、ニードルを適切な距離に正確には挿入できない可能性がある。図６は、リジットホルダの拡大断面図であり、図７は、不十分なニードル挿入を図解している図６のリジットホルダの拡大断面図であり、図８は、最小プリロードを図解している図６のリジットホルダの拡大断面図である。この例において、図６の器具のニードル３２のまわりに配置されたリジットホルダ３０は、皮膚表面３４に適合せず、その結果、低い注入性能をもたらす。

これは、図９、図１０、図１１および図１２に示すように、１以上のスプリング部材でニードルをわずかにプリロードすることによって改善され得る。ニードル５６は、皮膚表面に対して過度な力を及ぼさずに皮膚表面５４とともに浮上し移動することを許容されている。図９、図１０、図１１および図１２に示すような可撓性ホルダー用いることにより、ホルダーおよびニードルは、皮膚に適合する。

図９は、本発明の実施形態に係る可撓性ホルダー５０の拡大断面図であり、図１０及び図１１は、第１および第２の適合位置におけるの図９の可撓性ホルダーの拡大断面図である。可撓性ホルダー５０は、ニードル５６及びリミッター５８をサポートするために、スプリング部材５２を含み、上記したように実質的に器具の近位端に配置される。図９の使用前位置に示ように、スプリング部材５２はニードル５６を基端部方向にわずかにプリロードできる。従って、図１０及び図１１に示す使用の間は、可撓性ホルダー５０は、適切な注入を保証するために皮膚表面５４とより容易に適合可能である。

図１２は、本発明の一実施形態に係る一体化したスプリング付きの圧子６０をさらに含む可撓性ホルダー５０の拡大断面図である。圧子６０は、ニードル５６が初期の適用において十分に挿入され得ることを保証するため付加されている。圧子６０は瞬時接触式あり、通常はニードルホルダーを押圧しない。

他の皮膚伸張方法が、上記した安定化リング及び柱リミッターシステムに対する代替物として組み込み可能である。そのような皮膚伸張の方法は、短い初期の真空引きを注入部位に一時的に適用し、手動または機械的に皮膚を引っ張るまたは伸張し、あるいは、機械的にコントロールされた急速な挿入を用いること、を含むことができる。例えば、バリスティックインサーターは皮膚の短い初期の硬化をもたらし、それによって、効果的な弾力性を減らす。従って、これらの機構は、単独、組み合わせ、あるいは、当業者に知られている他の技術と共に用いられ得る。

本発明の実施形態の適用は、輸液用器具にさらに適用可能である。しかしながら、ＩＤ（皮内）注入の間に、プレッシャーをニードル挿入部位のエリアに適用すると、注入の背圧、すなわち、皮内への注入物の注入に必要な圧力を増加させることができる。それゆえ、注入の部位への圧力を減少又は除去することにより、注入に必要な背圧も減少する。従って、本発明のさらに他の実施形態は、注入適用に関して注入部位へのプレッシャーを取り除くために適用できる。

これを達成する方法及び装置は、図１３、図１４および図１５において示される。図１３は、本発明の一実施形態に係る、空気スペース包囲ニードルの拡大断面図である。図１４は、本発明の一実施形態に係る真空包囲ニードルの拡大断面図であり、図１５は、本発明の他の一実施形態に係る、移動自在のニードルの拡大断面図である。

図１３において、器具７０は、ニードル７２、皮膚表面７５上の空隙７４及び粘着性レイヤー７６を含み、上記したように、実質的に器具の近位端部に配置され、あるいは、より好適には、粘着性取付注入器具として適用される。小さいゲージニードル７２は、リミッター７８に固定され、器具７０の近位端部において凹状の開口から延在しているように示されている。ニードル７２は空隙７４を通って皮膚表面７５の中へ延びる。 粘着性レイヤー７６は、凹状の開口と皮膚表面７５との間の接触がシール可能な空隙７４をその間に形成し、さらに、器具７０が皮膚表面７５に固定されることを保証するように、器具７０の皮膚接触面に配置される。本発明のこの実施形態では、ニードル７２の挿入部位のまわりのエリアにはサポート器具７０による接触がない。図１４に示された本発明のさらに他の実施形態では、器具は、注入部位で真空をさらに形成するためにアクセス可能である。図１４の器具９５は、実質的に、図１３について説明したとおり、器具９５への真空ポート９６の付加によって空間７４内に真空の形成を可能にする。本発明のこの実施形態では、また、ニードル７２の挿入部位のまわりのエリアは、サポート器具９５による接触がなく、形成された真空は、注射または注入のために必要なプレッシャーを減らすのに役立つ。

注入器具に使用するための本発明のさらに他の実施形態では、移動自在なニードルが、挿入部位での器具の影響を最小化するために提供され得る。図１５には、器具８０は、ニードル８２および少なくとも１つのサスペンダー８４、およびリミッター８５を備える。粘着性レイヤー８６は、皮膚表面８８に器具８０を固定するために提供される。器具８０において、移動自在なニードル８２が設けられ、サスペンダー８４を介して近位端部で器具８０により吊るされている。上記のように、この実施形態において、ニードル８２は挿入部位でリミッター８５とサスペンダー８４により支持されているので、ニードル８２の挿入部位のエリアはサポート器具８０には影響されない。その際に、移動自在なニードル８２及びリミッター８５の軽く柔軟な移動が提供される。リミッター８５は、実質的に上記したように提供され、あるいは、図１５に示すように、ニードル８２のまわりの接触エリアをさらに最小化するために、円錐形状で提供され得る。

本発明のさらに他の実施形態では、サポート器具８０は、ニードル８２を完全に取り囲む必要はない。例えば、サポート器具８０およびサスペンダー８４は、ニードル８２の一方側にのみ設けてもよい。図１５の実施形態は、好適には、携帯器具の一部ではないが、粘着性により定位置に保持されるので、サポート器具８０は、要求された結果を達成するためにニードル８２を完全に取り囲む必要はない。さらに、接着剤は器具を安定化し、そして一定に保持し、一方で、サスペンダー８４により与えられる軽く柔軟な動きにより不要な力及び注入プレッシャーを防ぐが、さらに、漏れを防止するためのいくらかの力を組織に与える。

本発明のさらに他の実施形態では、ニードル位置決めは、挿入部位で器具の影響を最小化するように構成できる。図１６において、角度付けられたニードルの挿入が示されている。図１６の器具９０は、ニードル９２及びリミッター９４を含む。ニードル９２は角度”E”で器具９０のリミッター９４から延在する（例えば、３０度）。この実施形態では、角度”E”は、注入による挿入部位への影響を減らすのに十分である。本発明のさらに他の実施形態は、同様な結果を達成させるために、ばね付のニードルに挿入されたニードルのような修正されたニードルを含むことができる。

皮内のまたは浅い皮下（下皮）のスペースに、効果的な薬物注入のためのマイクロニードル基づいたシステムに関して上述された本発明の実施形態は、過剰なプレッシャーまたは閉塞を必要とせずに、液体の速やかな移送又は器具からマイクロニードルまでのサスペンションを可能にする、十分に開いている流体の通路等の構造をさらに含めることも可能である。また、角質層を貫通可能な１つ以上の中空のカニューレからなる生物学的インタフェースを含めてもよく、これは、皮膚における所望の組織深さに正確にアクセスでき、そして、所望の流体容積をインタフェースの本体を通して、特定のまたは目標とする組織空間に正確に、表面又は目標としない組織への組織からの流体のロスが最小又は無い状態で、効率的に、器具のユーザ及び受容者に従う方法で移送することが可能である。注入システムは、また、点滴による痛みを軽減するのに役立ち、また、所望の組織スペースへのよりよいアクセスを提供する。

本発明のいくつかの典型的な実施形態を上で詳細に説明したが、当業者は、この発明の新規な教示と利点から実質的に逸脱することなく、典型的な実施形態において多くの変形が可能であることを容易に理解するであろう。従って、すべての変形は、特許請求の範囲に規定されるこの発明およびその均等の範囲内に含まれることを意図する。

本発明の一実施形態に係るマイクロニードルシステムとともに使用するための、薬物排出部および生物学的インタフェースの斜視図である。 本発明の一実施形態に係る、リミッターと安定化リングを有する皮膚伸張システムの拡大断面図である。 図２の典型的なリミッターの拡大断面図である。 本発明の一実施形態に係る、リミッターと安定化リングを有する皮膚伸張システムの拡大断面図である。 皮膚の変形を説明するためのリミッターの拡大断面図である。 リジットホルダーの拡大断面図である。 ニードルの乏しい挿入を図解する図６のリジットホルダーの拡大断面図である。 最小のプリロードを図解する図６のリジットホルダーの拡大断面図である。 本発明の一実施形態に係る、可撓性ホルダーの拡大断面図である。 第１の適合位置にある図９の可撓性ホルダーの拡大断面図である。 第２の適合位置にある図９の可撓性ホルダーの拡大断面図である。 本発明の一実施形態に係る、スプリング付の圧子をさらに含む可撓性ホルダーの拡大断面図である。 本発明の一実施形態に係る、空気スペース包囲ニードルの拡大断面図である。 本発明の一実施形態に係る、真空スペース包囲ニードルの拡大断面図である。 本発明の一実施形態に係る、浮動ニードルの拡大断面図である。 本発明の一実施形態に係る、角度付けされたニードルの拡大断面図である。 漏れの比較を図解するグラフである。

Claims (14)

1. 患者の皮膚表面に、薬物を注入するための皮内深さに貫入するのに十分な長さを有する少なくとも一のニードルと、
   ニードルの完全な挿入を制限することなく、前記皮膚表面内への最大挿入深さをコントロールする、ニードル挿入深さをコントロールするためのリミッターと、
   前記少なくとも一のニードルの周囲に設けられ、ニードル挿入部付近の組織の歪み、圧縮、または薄化を防ぎつつ、前記リミッターの増大する適用力を許容するリジットスタビライザーと、を備え、
   前記リジットスタビライザーは、前記少なくとも一のニードルが患者の皮膚表面に貫入されて、前記リミッターと前記リジットスタビライザーとが前記皮膚表面に接触した際に、皮内に注入された物質により生じる前記皮膚表面の腫れの拡大を許容する空間を画定すし、前記空間は、注入の間前記腫れの拡大の進行を妨げることなく、当該腫れの拡大を受け入れる、ことを特徴とする、注入薬物送出装置。
2. 前記リミッターは、本体および外側面を備え、前記ニードルは前記外側面から軸方向に延在していることを特徴とする、請求項１に記載の注入薬物送出装置。
3. 前記リミッターの前記本体は、実質的に円筒形状であり、前記リミッターの直径は、前記ニードルの外径の約２倍であることを特徴とする、請求項２に記載の注入薬物送出装置。
4. 前記リミッターの直径は、約０．０４０インチであることを特徴とする、請求項１に記載の注入薬物送出装置。
5. 前記ニードルは、前記リミッターを越えて軸線方向に沿って延在することを特徴とする、請求項１に記載の注入薬物送出装置。
6. 前記スタビライザーは、前記リミッターのまわりで約０．１０５インチの距離に同心円状に配置された連続するリング部材を備えることを特徴とする、請求項１に記載の注入薬物送出装置。
7. 前記リング部材は、約０．１０インチと約１．００インチとの間の内径を備えることを特徴とする、請求項６に記載の注入薬物送出装置。
8. 前記リング部材が約０．２５インチの内径を備えることを特徴とする請求項６に記載の注入薬物送出装置。
9. 前記ニードルが３１ゲージと３４ゲージとの間のニードルを備えることを特徴とする請求項１に記載の注入薬物送出装置。
10. 前記ニードルが単一角度２８度、ＥＤＭべベル、３１ゲージのニードルを備えることを特徴とする請求項１に記載の注入薬物送出装置。
11. 前記ニードルが単一角度２８度、ＥＤＭべベル、３４ゲージのニードルを備えることを特徴とする請求項１に記載の注入薬物送出装置。
12. 前記ニードルが、３つの角度、グラウンドべベル、３１ゲージのニードルを備えることを特徴とする請求項１に記載の注入薬物送出装置。
13. 前記ニードルが、前記皮膚表面を約０．５ mmと約１．５mmの間の深さまで貫入するのに十分な長さを有するニードルを含むことを特徴とする請求項１に記載の注入薬物送出装置。
14. 前記ニードルは、ステンレス鋼，タングステン鋼，シリコン，セラミック,ガラスポリマー，非反応性の金属，ならびに、ニッケル、モリブデン、クロム、コバルトおよびチタンの合金のうちの少なくとも一つで構成されたニードルを含み、前記リミッターおよびリジットスタビライザーは、射出成形ポリマー、ポリカーボネート、ＣＯＣポリマー、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、およびポリアミドのうちの少なくとも一つから構成されることを特徴とする、請求項１に記載の注入薬物送出装置。

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